CN113143995A - 一种大麻提取物舌下片及其制备工艺和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，更具体地，本发明提供了一种大麻提取物舌下片及其制备工艺和应用。本发明第一方面提供一种大麻提取物舌下片，按重量份计，按重量份计，制备原料至少包括5～30份大麻提取物、25.5～50.5份崩解剂、30～50份稀释剂、0.4～1份润滑剂、1.5～2.5份粘合剂。

Description

一种大麻提取物舌下片及其制备工艺和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体地，本发明提供了一种大麻提取物舌下片及其制备工艺和应用。
背景技术
目前，随着生活节奏加快，生活压力增大，睡眠障碍人群从中老年人向年轻化发展，人们也越来越重视睡眠障碍对生活质量的影响，目前药品市场上用于改善睡眠的药物主要有巴比妥类药物、苯二氮
Figure BDA0002910287280000011
类、非苯二氮
Figure BDA0002910287280000012
类、细胞因子及中药。巴比妥类药物有毒副作用，长期使用容易产生依耐受性和依赖性、有蓄积中毒，存在一定的安全隐患，临床现已不用于治疗失眠症；苯二氮氮类安眠药亦有一定程度的药物依赖性，并且有宿醉症状，可导致白天头晕、困倦、精神不振等，影响第二天的正常工作，精神和身体压力大；非苯二氮氮类药物长期服用突然停药可出现反跳性失眠、恶梦、恶心、呕吐、焦虑、肌痛、震颤，罕见有痉挛，肌肉颤抖，意识模糊等；细胞因子等基因疗法用于人体治疗失眠症已取得初步疗效，但是有许多问题尚待解决。
大麻(Cannabis sativa L.)，别称为汉麻、线麻、山丝苗等，是桑科大麻属一年生草本植物。因其成分四氢大麻酚(THC)在吸食或口服后有精神和生理的活性作用，它能让人兴奋、致幻，伤害神经系统，且有一定的成瘾性，因此，我国被允许种植的为工业大麻，其化学成分四氢大麻酚(THC)的含量要求低于0.3％；大麻二酚为大麻中存在的非精神活性物质，具有良好的神经保护作用、抗炎、抗氧化作用、抗肿瘤作用、抗肝损伤作用及免疫调节等作用，被广泛用于药品、保健品、功能饮料及化妆品等领域。对于含有大麻二酚、四氢大麻酚等的大麻提取物，具有脂溶性特性，使其给药方式受到较大限制，如果做成液体制剂，则需要加入增溶剂或助溶剂，贮藏条件严格，运输保存过程中容易造成产品制剂性状改变，同时本品大麻提取物在液体状态下容易氧化，造成药效降低，给药方式也必须在专业的医护人员保证情况下给药，增加患者的用药成本；另外，普通口服片剂，经胃肠道吸收，药物在胃肠道内的吸收会因为消化道酶的作用而导致大麻提取物的稳定性受到影响，胃肠道中的食物残渣等也会影响药物的吸收，且药物还需要经过肝脏的首过效应，结果造成药物的总体生物利用度大大降低。
目前，现有技术未发现有相关大麻提取物舌下片剂的研究，只有相关液体制剂及普通片剂的相关报道，鉴于大麻提取物的调节睡眠障碍的突出优势，本发明对大麻提取物的制剂进行研究，确定了舌下片剂型，在临床疗效和制剂特点方面都有其突出的优势。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供一种大麻提取物舌下片，1.按重量份计，按重量份计，制备原料至少包括5～30份大麻提取物、25.5～50.5份崩解剂、30～50份稀释剂、0.4～1份润滑剂、1.5～2.5份粘合剂。
作为本发明的一种优选技术方案，按重量份计，所述制备原料还包括7～13份升华剂、0.5～1.5份矫味剂。
作为本发明的一种优选技术方案，所述大麻提取物包括以下组分：大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚。
作为本发明的一种优选技术方案，所述大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚的质量比为(1.2～2)：(0～0.29)：(0～0.9)。
作为本发明的一种优选技术方案，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种组合。
作为本发明的一种优选技术方案，所述低取代羟丙基纤维素的比表面积为160～220m2/g。
作为本发明的一种优选技术方案，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种组合。
作为本发明的一种优选技术方案，所述微粉硅胶和硬脂酸镁的质量比1：(2～3)。
本发明的第二方面提供一种根据所述大麻提取物舌下片的制备工艺，至少包括以下步骤：
(1)分别将称取的大麻提取物、崩解剂、稀释剂、粘合剂、升华剂、矫味剂粉碎后过80～120目筛；称取的润滑剂粉碎后过100～120目筛；
(2)将过筛后的粘合剂加入到乙醇中配制得到8～12％的粘合剂溶液，加入到大麻提取物、崩解剂、稀释剂、升华剂、矫味剂的混合物中，混合均匀，得软材；
(3)将软材进行制粒，干燥，整粒，再与润滑剂混合后压片，烘干即得。
本发明的第三方面提供一种根据所述大麻提取物舌下片的应用，应用在调节睡眠障碍中。
有益效果：本发明以大麻提取物为有效成分，通过加入特定的崩解剂、稀释剂、粘合剂、升华剂、矫味剂以及润滑剂，制备得到的大麻提取物舌下片，压片成型好，硬度大，并且崩解也更为迅速，不会出现松片、裂片、压片黏结的情况；通过舌下给药的方式，不需要专业的设备和专业的人员，也不会因其中大麻提取物的脂溶性特性而影响药物成分的吸收，相对于口服给药，舌下片在舌下即可迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收会发挥全身作用，在2～3min内药物即可吸收完全，血药浓度达峰时间短，可避免食物残渣等的相互影响，不会因食谱不同，带来药效的改变；另外，能够使药物避免肝脏的首过效应，生物利用度高，可较好应用在调节睡眠障碍中。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显只指单数形式。
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供一种大麻提取物舌下片，按重量份计，制备原料至少包括5～30份大麻提取物、25.5～50.5份崩解剂、30～50份稀释剂、0.4～1份润滑剂、1.5～2.5份粘合剂。
在一种优选的实施方式中，按重量份计，所述制备原料还包括7～13份升华剂、0.5～1.5份矫味剂。
在一种更优选的实施方式中，按重量份计，制备原料至少包括5～10份大麻提取物、30～40份崩解剂、35～45份稀释剂、0.4～1份润滑剂、1.5～2.5份粘合剂、7～13份升华剂、0.5～1.5份矫味剂。
在一种更优选的实施方式中，按重量份计，制备原料至少包括8份大麻提取物、35份崩解剂、40份稀释剂、0.7份润滑剂、2粘合剂、10份升华剂、1份矫味剂。
<大麻提取物>
本发明所述大麻提取物包括以下组分：大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚。
在一种优选的实施方式中，所述大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚的质量比为(1.2～2)：(0～0.29)：(0～0.9)。
所述1.2～2包括1.2～2中的任意范围，包括但不限于1.2～1.5、1.2～1.8、1.2～1.9、1.5～1.8、1.8～2等，其具体值可列举的有：1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2等；所述0～0.29包括0～0.29中的任意范围，包括但不限于0～0.08、0～0.1、0～0.15、0～0.2、0～0.25、0.08～0.1、0.1～0.15、0.15～0.25、0.25～0.29、0.2～0.29等，其具体值可列举的有：0、0.08、0.1、0.15、0.18、0.2、0.22、0.25、0.29等；所述0～0.9包括0～0.9中的任意范围，包括但不限于0～0.2、0～0.5、0～0.7、0.2～0.5、0.5～0.7、0.7～0.9、0.4～0.9等，其具体值可列举的有：0、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9等。
在一种更优选的实施方式中，所述大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚的质量比为(1.2～2)：(0.2～0.29)：(0.4～0.9)；更优选的，所述大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚的质量比为1.6：0.24：0.65。
所述大麻二酚(Cannabidiol，CBD)，CAS：13956-29-1，是从大麻植物中提取的纯天然成分，是帮助抑郁症病人降低焦虑情绪的一种重要物质，存在于人体内。大麻二酚能够帮助内源性大麻素维持在一个合理的水平，让病人身体感觉良好、愉悦，又不会像四氢大麻酚一样成瘾；所述四氢大麻酚(Tetrahydrocannabinol，THC)，CAS：5957-75-5，是大麻植株中的精神活性成分，具有缓解压力、改善心情、缓解疼痛等作用，但不宜加入过多；所述大麻酚(Cannabinol，CBN)，CAS：521-35-7，存在于大麻叶中，有止咳、镇痉、止痛、镇静、安眠等活性。
大麻提取物用于改善睡眠的作用机制中除了抗焦虑作用外，还能减少正常大鼠的生理非快波睡眠和快波睡眠；对人的失眠、睡眠时间较短、深睡眠时间较浅、梦频、入眠后快速眼动等睡眠障碍有明显改善，在改善睡眠障碍方面总有效率超过70％。然而，大麻二酚对焦虑性睡眠障碍的影响尚不清楚，其改善睡眠障碍机理还有待研究；安全性方面，因大麻提取物为大麻中存在的非精神活性物质，使用后无伴随不良反应，断药后并无戒断反应，不会形成依赖，其长期使用安全性高，无依赖性，本发明发现采用大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚的质量比为(1.2～2)：(0～0.29)：(0～0.9)的大麻提取物，尤其是大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚的质量比为1.6：0.24：0.65的大麻提取物，可较好应用于改善睡眠障碍。
<崩解剂>
本发明所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种组合。
在一种优选的实施方式中，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
在一种更优选的实施方式中，所述低取代羟丙基纤维素的比表面积为160～220m2/g；更优选的，所述低取代羟丙基纤维素的比表面积为170～210m2/g。
所述低取代羟丙基纤维素可通过市售购买得到，包括但不限于购买自安徽山河药用辅料股份有限公司。
所述低取代羟丙基纤维素具有很大的表面积和孔隙度，能快速吸收水分且遇水膨胀度大，可使舌下片达到快速崩解的效果；在本方案体系中还可使得舌下片压缩成型好、硬度大。
<稀释剂>
本发明所述稀释剂选自糊精、乳糖、甘露醇中的一种或几种组合。
在一种优选的实施方式中，所述稀释剂为甘露醇。
所述甘露醇是山梨糖醇的同分异构体，两种醇类物质的二号碳原子上羟基朝向不同，无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒性好等特点；在本方案体系中甘露醇的加入可与体系中的升华剂、矫味剂相互协同，使得制备得到的舌下片放入舌下，口感清爽、舒服；另外还能够提高压片的成型性。
<润滑剂>
本发明所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种组合。
在一种优选的实施方式中，所述润滑剂包括微粉硅胶和硬脂酸镁。
在一种更优选的实施方式中，所述微粉硅胶和硬脂酸镁的质量比1：(2～3)；更优选的，所述微粉硅胶和硬脂酸镁的质量比为1：2.5。
申请在实验过程中发现，当同时选用质量比1：(2～3)的微粉硅胶和硬脂酸镁作为润滑剂，不仅可提高体系各组分间的润滑流动性，还可使得制备得到舌下片压片成型好，硬度大，并且崩解也更为迅速，不会出现松片、裂片、压片黏结的情况。
所述微粉硅胶也称胶态二氧化硅，可通过市售购买得到，包括但不限于购买自武汉海山科技有限公司。
<粘合剂>
本发明所述粘合剂选自微晶纤维素、淀粉、聚维酮K30中的一种或几种组合。
在一种优选的实施方式中，所述粘合剂为聚维酮K30(CAS：9003-39-8)。
所述聚维酮K30具有良好的低毒性、成膜性、化学稳定性、生理惰性和粘结能力等，在本方案体系中可与其它组分相作用使得舌下片硬度较大，崩解迅速。
<升华剂>
本发明所述升华剂选自薄荷脑、樱桃香精、桃香精、橙香精、苹果香精中的一种或几种组合。
在一种优选的实施方式中，所述升华剂为薄荷脑。
所述薄荷脑由薄菏油中得到的一种饱和的环状醇组成，具有疏风，清热，解毒的功效，在本方案体系中薄荷脑的加入可与体系中的稀释剂、矫味剂相互协同，使得制备得到的舌下片放入舌下，口感清爽、舒服；另外还能够提高压片的成型性。
<矫味剂>
本发明所述矫味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴坦、糖精钠、薄荷油中的一种或几种组合。
在一种优选的实施方式中，所述矫味剂为薄荷油(CAS：68917-18-0)。
所述薄荷油为唇形科植物薄荷或家薄荷的鲜茎叶经蒸馏而得的芳香油，在本方案体系中薄荷油的加入可与体系中的稀释剂、升华剂相互协同，使得制备得到的舌下片放入舌下，口感清爽、舒服；另外还能够提高压片的成型性。
所述薄荷油可通过市售购买得到，包括但不限于购买自西安天正药用辅料有限公司。
本发明的第二方面提供一种根据所述大麻提取物舌下片的制备工艺，至少包括以下步骤：
(1)分别将称取的大麻提取物、崩解剂、稀释剂、粘合剂、升华剂、矫味剂粉碎后过80～120目筛；称取的润滑剂粉碎后过100～120目筛；
(2)将过筛后的粘合剂加入到乙醇中配制得到8～12％的粘合剂溶液，加入到大麻提取物、崩解剂、稀释剂、升华剂、矫味剂的混合物中，混合均匀，得软材；
(3)将软材进行制粒，干燥，整粒，再与润滑剂混合后压片，烘干即得。
在一种优选的实施方式中，所述大麻提取物舌下片的制备工艺，至少包括以下步骤：
(1)分别将称取的大麻提取物、崩解剂、稀释剂、粘合剂、升华剂、矫味剂粉碎后过80～120目筛；称取的润滑剂粉碎后过100～120目筛；
(2)将过筛后的粘合剂加入到乙醇中配制得到8～12％(w/v)的粘合剂溶液，加入到大麻提取物、崩解剂、稀释剂、升华剂、矫味剂的混合物中，湿混0.5～1h，得软材；
(3)将软材以30目筛挤压制粒，在30～59℃下减压干燥0.5～2.5h，过30目筛整粒，再与润滑剂混合20～40min，在4～8kg压力下，用直径4～7mm的冲模压片，在30～59℃减压烘干12～36h即得。
在一种更优选的实施方式中，所述大麻提取物舌下片的制备工艺，至少包括以下步骤：
(1)分别将称取的大麻提取物、崩解剂、稀释剂、粘合剂、升华剂、矫味剂粉碎后过100目筛；称取的润滑剂粉碎后过110目筛；
(2)将过筛后的粘合剂加入到乙醇中配制得到10％(w/v)的粘合剂溶液，加入到大麻提取物、崩解剂、稀释剂、升华剂、矫味剂的混合物中，湿混0.5h，得软材；
(3)将软材以30目筛挤压制粒，在45℃下减压干燥1.5h，过30目筛整粒，再与润滑剂混合30min，在6kg压力下，用直径6mm的冲模压片，在45℃减压烘干24h即得。
在本发明大麻提取物舌下片的制备工艺中，在步骤(3)中的制粒后干燥、压片后烘干过程都选择了减压方式进行并确定使用30～59℃的温度范围，可使得制备得到的舌下片稳定性更高、性能更为优异。这可能是因为大麻二酚的熔点60℃，高于此温度大麻二酚性状不稳定、易于被氧化，温度太低又易导致干燥不充分，在30～59℃下干燥、烘干效果较为理想；减压方式去干燥、烘干可进一步去避免氧化反应的发生，保护产品的稳定性。
在本发明大麻提取物舌下片的制备工艺中，在步骤(3)中选择4～8kg压力去进行压片，能够保证最终制备得到的舌下片达到快速崩解的效果。
本发明通过选择特定的配方制备得到的大麻提取物舌下片，通过舌下给药的方式，不需要专业的设备和专业的人员，也不会因其中大麻提取物的脂溶性特性而影响药物成分的吸收，相对于口服给药，舌下片在舌下即可迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收会发挥全身作用，在2～3min内药物即可吸收完全，血药浓度达峰时间短，可避免食物残渣等的相互影响，不会因食谱不同，带来药效的改变；另外，能够使药物避免肝脏的首过效应，生物利用度高。
本发明的第三方面提供一种大麻提取物舌下片的应用，应用在调节睡眠障碍中。
实施例
为了更好的理解上述技术方案，下面将结合具体的实施方式对上述技术方案进行详细的说明。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的。
实施例1
本发明的实施例1提供一种大麻提取物舌下片，按重量份计，制备原料为8份大麻提取物、35份崩解剂、40份稀释剂、0.7份润滑剂、2份粘合剂、10份升华剂、1份矫味剂。
所述大麻提取物包括以下组分：大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚；所述大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚的质量比为1.6：0.24：0.65。
所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
所述稀释剂为甘露醇。
所述润滑剂包括微粉硅胶和硬脂酸镁；所述微粉硅胶和硬脂酸镁的质量比为1：2.5。
所述粘合剂为聚维酮K30。
所述升华剂为薄荷脑。
所述矫味剂为薄荷油。
所述大麻提取物舌下片的制备工艺，包括以下步骤：
(1)分别将称取的大麻提取物、崩解剂、稀释剂、粘合剂、升华剂、矫味剂粉碎后过100目筛；称取的润滑剂粉碎后过110目筛；
(2)将过筛后的粘合剂加入到乙醇中配制得到10％(w/v)的粘合剂溶液，加入到大麻提取物、崩解剂、稀释剂、升华剂、矫味剂的混合物中，湿混0.5h，得软材；
(3)将软材以30目筛挤压制粒，在45℃下减压干燥1.5h，过30目筛整粒，再与润滑剂混合30min，在6kg压力下，用直径6mm的冲模压片，在45℃减压烘干24h即得。
实施例2
本发明的实施例2提供一种大麻提取物舌下片，按重量份计，制备原料为8份大麻提取物、35份崩解剂、40份稀释剂、0.7份润滑剂、2份粘合剂、10份升华剂、1份矫味剂。
所述大麻提取物包括以下组分：大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚；所述大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚的质量比为1.2：0.2：0.4。
所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
所述稀释剂为甘露醇。
所述润滑剂包括微粉硅胶和硬脂酸镁；所述微粉硅胶和硬脂酸镁的质量比为1：2.5。
所述粘合剂为聚维酮K30。
所述升华剂为薄荷脑。
所述矫味剂为薄荷油。
所述大麻提取物舌下片的制备工艺，包括以下步骤：
(1)分别将称取的大麻提取物、崩解剂、稀释剂、粘合剂、升华剂、矫味剂粉碎后过100目筛；称取的润滑剂粉碎后过110目筛；
(2)将过筛后的粘合剂加入到乙醇中配制得到10％(w/v)的粘合剂溶液，加入到大麻提取物、崩解剂、稀释剂、升华剂、矫味剂的混合物中，湿混0.5h，得软材；
(3)将软材以30目筛挤压制粒，在45℃下减压干燥1.5h，过30目筛整粒，再与润滑剂混合30min，在6kg压力下，用直径6mm的冲模压片，在45℃减压烘干24h即得。
实施例3
本发明的实施例3提供一种大麻提取物舌下片，按重量份计，制备原料为8份大麻提取物、35份崩解剂、40份稀释剂、0.7份润滑剂、2份粘合剂、10份升华剂、1份矫味剂。
所述大麻提取物包括以下组分：大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚；所述大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚的质量比为2：0.29：0.9。
所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
所述稀释剂为甘露醇。
所述润滑剂包括微粉硅胶和硬脂酸镁；所述微粉硅胶和硬脂酸镁的质量比为1：2.5。
所述粘合剂为聚维酮K30。
所述升华剂为薄荷脑。
所述矫味剂为薄荷油。
所述大麻提取物舌下片的制备工艺，包括以下步骤：
(1)分别将称取的大麻提取物、崩解剂、稀释剂、粘合剂、升华剂、矫味剂粉碎后过100目筛；称取的润滑剂粉碎后过110目筛；
(2)将过筛后的粘合剂加入到乙醇中配制得到10％(w/v)的粘合剂溶液，加入到大麻提取物、崩解剂、稀释剂、升华剂、矫味剂的混合物中，湿混0.5h，得软材；
(3)将软材以30目筛挤压制粒，在45℃下减压干燥1.5h，过30目筛整粒，再与润滑剂混合30min，在6kg压力下，用直径6mm的冲模压片，在45℃减压烘干24h即得。
实施例4
本发明的实施例4提供一种大麻提取物舌下片，按重量份计，制备原料为8份大麻提取物、35份崩解剂、40份稀释剂、0.7份润滑剂、2份粘合剂、10份升华剂、1份矫味剂。
所述大麻提取物为大麻二酚。
所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
所述稀释剂为甘露醇。
所述润滑剂包括微粉硅胶和硬脂酸镁；所述微粉硅胶和硬脂酸镁的质量比为1：2.5。
所述粘合剂为聚维酮K30。
所述升华剂为薄荷脑。
所述矫味剂为薄荷油。
所述大麻提取物舌下片的制备工艺，包括以下步骤：
(1)分别将称取的大麻提取物、崩解剂、稀释剂、粘合剂、升华剂、矫味剂粉碎后过100目筛；称取的润滑剂粉碎后过110目筛；
(2)将过筛后的粘合剂加入到乙醇中配制得到10％(w/v)的粘合剂溶液，加入到大麻提取物、崩解剂、稀释剂、升华剂、矫味剂的混合物中，湿混0.5h，得软材；
(3)将软材以30目筛挤压制粒，在45℃下减压干燥1.5h，过30目筛整粒，再与润滑剂混合30min，在6kg压力下，用直径6mm的冲模压片，在45℃减压烘干24h即得。
实施例5
本发明的实施例5提供一种大麻提取物舌下片，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述崩解剂替换为羟丙基纤维素。
实施例6
本发明的实施例6提供一种大麻提取物舌下片，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述崩解剂替换为羧甲基淀粉钠。
实施例7
本发明的实施例7提供一种大麻提取物舌下片，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述微粉硅胶和硬脂酸镁的质量比为2.5：1。
实施例8
本发明的实施例8提供一种大麻提取物舌下片，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述硬脂酸镁替换为硬脂富马酸钠。
实施例9
本发明的实施例9提供一种大麻提取物舌下片，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，无微粉硅胶。
实施例10
本发明的实施例10提供一种大麻提取物舌下片，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，无硬脂酸镁。
性能测试
1.崩解速度测试
将实施例1～10制备得到的舌下片放置于盛有2mL水的试管中，水温控制在37℃，静止观察片剂完全崩解所需时间。其中，在60s内崩解记为A；在1～3min崩解记为B；在3～5min崩解记为C，在＞5min崩解记为D。
2.硬度测试
使用YD-IB智能片剂硬度仪对实施例1～10制备得到的舌下片进行硬度测试。其中，硬度值在40～45N记为A；硬度值在35～40N记为B；硬度值在30～35N记为C；硬度值在30N以下记为D。
3.压片成型性观察
观察实施例1～10制备得到的舌下片，是否出现松片、裂片的情况。
表1
崩解时间 硬度 是否出现松片、裂片
实施例1 A A 否
实施例2 A A 否
实施例3 A A 否
实施例4 A A 否
实施例5 C B 是
实施例6 C B 是
实施例7 B C 是
实施例8 B B 是
实施例9 D D 是
实施例10 D D 是
通过以上测试结果可看出，本发明通过加入特定的崩解剂、稀释剂、粘合剂、升华剂、矫味剂以及润滑剂，制备得到的大麻提取物舌下片，压片成型好，硬度大，并且崩解也更为迅速，不会出现松片、裂片、压片黏结等的情况。
4.对小鼠自主活动影响测试
将40只昆明种小鼠，雌雄各半，随机分成4组，每组10只，分别为空白对照组给予注射用水；给药组给予供试药液。各组小鼠分别置于YLS-1多功能小动物活动记录仪各仓室内，记录5min内的自主活动次数。空白对照组给予注射用水0.1ml，供试品组低、中、高剂量组分别给予供试药液(1mg/ml)0.05ml、0.1ml及0.2ml，其中供试药液是将实施例1制备得到的舌下片加入到水中得到。各实验组每天给药1次，连续给药7天，末次给药后观察给药后5min内的自主活动次数，并用统计学分析数据，用组间t检验，以平均值加减标准差计量，各剂量组与对照组的差别用t检验，以P值表示差异意义。
表2
组别 剂量mg/kg 活动次数(5min) P
空白对照组 — 750.7±53.1 —
低剂量组 2.5 668.4±67.7 P＜0.05
中剂量组 5 649.9±68.7 P＜0.01
高剂量组 7.5 630.3±63.1 P＜0.01
通过统计分析，大麻提取物对小鼠自主活动影响的实验，表明小鼠在2.5mg/kg剂量时，小鼠自主活动次数低于空白对照组，组间差异显著；中剂量组及高剂量组与空白对照组比较，小鼠自主活动次数低于空白对照组，组间差异极显著。且自主活动次数与剂量有一定的剂量相关性，随着剂量增加自主活动有下降趋势。由此可知，本发明制备得到的舌下片对自主活动具有抑制作用，可较好应用于改善睡眠障碍上。
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。

Claims (10)

1.一种大麻提取物舌下片，其特征在于，按重量份计，制备原料至少包括5～30份大麻提取物、25.5～50.5份崩解剂、30～50份稀释剂、0.4～1份润滑剂、1.5～2.5份粘合剂。
2.根据权利要求1所述大麻提取物舌下片，其特征在于，按重量份计，所述制备原料还包括7～13份升华剂、0.5～1.5份矫味剂。
3.根据权利要求2所述大麻提取物舌下片，其特征在于，所述大麻提取物包括以下组分：大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚。
4.根据权利要求3所述大麻提取物舌下片，其特征在于，所述大麻二酚、四氢大麻酚以及大麻酚的质量比为1.2～2：0～0.29：0～0.9。
5.根据权利要求2或4所述大麻提取物舌下片，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种组合。
6.根据权利要求5所述大麻提取物舌下片，其特征在于，所述低取代羟丙基纤维素的比表面积为160～220m2/g。
7.根据权利要求2所述大麻提取物舌下片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种组合。
8.根据权利要求7所述大麻提取物舌下片，其特征在于，所述微粉硅胶和硬脂酸镁的质量比1：2～3。
9.一种根据权利要求2～8任一项所述大麻提取物舌下片的制备工艺，其特征在于，至少包括以下步骤：
(1)分别将称取的大麻提取物、崩解剂、稀释剂、粘合剂、升华剂、矫味剂粉碎后过80～120目筛；称取的润滑剂粉碎后过100～120目筛；
(2)将过筛后的粘合剂加入到乙醇中配制得到8～12％的粘合剂溶液，加入到大麻提取物、崩解剂、稀释剂、升华剂、矫味剂的混合物中，混合均匀，得软材；
(3)将软材进行制粒，干燥，整粒，再与润滑剂混合后压片，烘干即得。
10.一种根据权利要求2～8任一项所述大麻提取物舌下片的应用，其特征在于，应用在调节睡眠障碍中。
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