CN110944632A - 睡眠障碍组合物及其治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含大麻属(Cannabis)提取物和任选地一种或更多种药学上可接受的载体、稀释剂、辅助剂、赋形剂或其任何组合，所述大麻属提取物包含大麻素级分和按提取物的重量计至少3％的量的萜烯级分，所述大麻素级分包含Δ⁹四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)和大麻酚(CBN)。本发明还涉及使用该药物组合物治疗睡眠障碍的方法。

Description

睡眠障碍组合物及其治疗

领域

本发明涉及一种用于治睡眠障碍的方法。本发明还涉及包含来自大麻属(Cannabis)植物的提取物的药物组合物及其在治疗睡眠障碍中的用途。

背景

大麻属的生物活性是众所周知的，并已促使其成为一种“娱乐性”药物。然而，随着一类大麻素(CB)受体的发现，以及管制大麻属使用的法律的放松-在一些合法化司法管辖区(jurisdictions decriminalisation)-现在存在探索大麻属作为新治疗剂来源的潜力的机会。

也存在越来越多的罹患慢性疾病诸如睡眠障碍的、寻求天然疗法作为替代或补充疗法的患者。

因此，对开发至少部分地来源于天然来源的、用于睡眠障碍的新治疗存在持续需求。

概述

本发明提供了一种治疗睡眠障碍的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用有效量的包含大麻属提取物的药物组合物。因此，还提供了一种包含大麻属提取物和任选地一种或更多种药学上可接受的载体、稀释剂、辅助剂、赋形剂或其任何组合的药物组合物。

大麻属提取物包含大麻素级分和萜烯级分。大麻素级分通常包含作为主要大麻素的Δ⁹-四氢大麻酚(THC)。大麻素级分还可以包含一种或更多种另外的大麻素，包括大麻二酚(CBD)和大麻酚(CBN)。萜烯级分通常包含β-月桂烯、芳樟醇和橙花叔醇。优选地，大麻属提取物不包含(或包含非常低水平的，诸如不多于约0.001wt％)Δ⁹-四氢次大麻酚(THCV)、α-蒎烯或β-蒎烯、萜品烯、石竹烯、蛇麻烯和柠檬烯。

在另外的方面，提供了大麻属提取物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。

在又另一个方面，提供了一种用于治疗睡眠障碍的药物组合物，其中该药物组合物包含大麻属提取物和任选地一种或更多种药学上可接受的载体、稀释剂、辅助剂、赋形剂或其任何组合。

实施方案描述

本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含大麻属提取物和任选地一种或更多种药学上可接受的载体、稀释剂、辅助剂、赋形剂或其任何组合。

大麻属植物产生各种各样的次要代谢物，包括大麻素、萜烯和类萜、甾醇、甘油三酯、烷烃、角鲨烯、生育酚、类胡萝卜素和生物碱。这些次要代谢物的混合物根据几个因素而不同，所述因素包括大麻属品种、提取的大麻属植物的部分、提取方法、提取物的加工和季节。

存在已根据两种不同的命名惯例进行描述的几个大麻属植物品种。这些惯例中的一种确认了大麻属植物的三个不同的种，即大麻(Cannabis sativa Linnaeus)、印度大麻(Cannabis indica LAM.)和莠草大麻(Cannabis ruderalis)。另一种惯例将所有大麻属植物都确认为属于大麻(Cannabis sativa L.)物种，其中不同品种被分成几个亚种，包括：大麻sativa亚种(Cannabis sativa ssp.)和印度亚种(ssp.indica)。如本文使用的，术语“大麻属”是指任何及所有这些植物品种。

提取物可以由大麻属植物的包含大麻素、萜烯和类萜化合物的任何部分形成。提取物可以通过将提取剂与叶、种子、毛状体(trichome)、花、大麻属晶体(keif)、花苞残片(shake)、芽、茎或其组合接触而形成。在一些实施方案中，提取物由大麻属植物的花和花苞残片形成。合适的提取剂包括，例如，醇类(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙二醇等)、水、烃类(例如，丁烷、己烷等)、油(例如，橄榄油、植物油、精油等)、溶剂(例如，乙酸乙酯、聚乙二醇等)或超临界流体(例如，液态CO₂)。

提取剂可以在将大麻属提取物掺入药物组合物之前被完全或部分去除，或者提取剂可以作为载体被包含在药物组合物中。提取剂可以通过任选地在减压下加热提取物来去除。在一些实施方案中，药物组合物包含残余量的提取剂(诸如乙醇)。在一些实施方案中，提取剂的残留量可以多达约10mg/g或约5mg/g。应当理解，一些易挥发性的植物代谢物(诸如萜烯)也可以用提取剂去除。因此，在一些实施方案中，去除提取剂可以富集提取物中的大麻素级分。

大麻属提取物包含大麻素级分，所述大麻素级分包含Δ⁹-四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)和大麻酚(CBN)。在这些大麻素中，THC和CBD在大麻属植物材料中不以较大浓度存在，而是在提取过程期间通过大麻属植物生物合成的这些大麻素的相应羧酸衍生物(或大麻素酸)的脱羧基作用形成。大麻属植物中的天然THC或CBD的准确浓度由于相应大麻素酸的脱羧的可能性而在分析期间难以定量。因此，当本发明的药物组合物包含来源于天然来源的THC或CBD时，该组合物包含脱羧的THC或CBD。

提取过程通常包括脱羧步骤。脱羧是指在大麻素的羧酸衍生物转化为大麻素本身期间羧基基团的失去。Δ⁹-四氢大麻酚酸(THC-A)和大麻二酚酸(CBD-A)不是热稳定的，并且可能因暴露于光或热而脱羧。一些研究还证明，THC-A和CBD-A在暴露于辅因子或某些溶剂时可以脱羧。通常，通过将提取物在提取剂的存在下加热到至少60℃的温度(例如至少80℃)进行脱羧。该加热步骤可以维持30分钟或更长。在一些实施方案中，脱羧基作用在提取剂去除期间发生。

另外，已经证明THC当被暴露于氧气和光时，包括在脱羧期间，被氧化为大麻酚(CBN)。因此，在一些实施方案中，提取包括将提取物在氧气气氛下暴露于光。在其他实施方案中，提取在氧气不存在的情况下，例如在氮气气氛下进行。

在一些实施方案中，例如通过使提取物通过滤纸或细筛(例如，具有5μm孔径的筛)过滤提取物以去除颗粒物。大麻属组合物可以包含按重量计多达约5％(例如，按重量计多达约2％)的可见颗粒。

在一些实施方案中，大麻属提取物通过对植物材料施加热和压力来形成。通常，在这些实施方案中，不需要提取剂。

在一些实施方案中，大麻属提取物是大麻属的油(Cannabis oil)。如本文使用的，“大麻属的油”是通过将大麻属植物的至少一部分与油接触而形成的提取物。提取性油可以任选地被去除。提取性油可以选自橄榄油、向日葵油、大麻油(hemp oil)、芝麻油、椰子油、植物油、菜籽油、葡萄籽油、杏仁油、中链甘油三酯(MCT)油和任何其他可食用油，或其组合。

如本文使用的术语“大麻素”涉及从大麻属植物分离的或合成产生的具有涉及内源性大麻素系统(endocannabinoid system)的活性的任何分子。

术语“大麻素级分”用于描述大麻属提取物中存在的大麻素化合物的组合。

如本文使用的术语“萜烯”和“类萜”是指通常提供独特的气味的一类烃分子。萜烯衍生自具有分子式C₅H₈的异戊二烯单元。萜烯的基本分子式是异戊二烯单元的倍数，即(C₅H₈)_n，其中n是连接的异戊二烯单元的数目。类萜是通常通过氧化过程在植物中被进一步代谢并且因此通常包含至少一个氧原子的萜烯化合物。

术语“萜烯级分”用于描述大麻属提取物中存在的萜烯和类萜化合物的组合。

发明人已经观察到当萜烯级分具有某些谱(profile)，即提取物中存在某些比例的特定萜烯/类萜时，药物组合物的效力得到增强。认为，效力的增加可以是协同的(即非加和性的)。还认为萜烯级分中特定组分的存在可以增强患者对大麻素疗法的耐受性。

在一些实施方案中，大麻属提取物包含大量(例如按重量计大于50％)的主要大麻素，通常为THC。在一些实施方案中，大麻属提取物可以包含按大麻属提取物的重量计约50％至约99.999％，例如按大麻属提取物的重量计约55％至约99.999％、约60％至约99.999％、约70％至约99.999％、约80％至约99.999％、约90％至约99.999％、约90％至约99.99％、约90％至约99.9％或约90％至约99.5％的量的大麻素级分。在一些实施方案中，大麻属提取物包含按重量计约0.001％至约50％的非大麻素，例如按重量计约0.001％至约20％或按重量计约0.001％至约10％的非大麻素。

在一些实施方案中，大麻素级分按药物组合物的重量计从约0.001％至约60％存在，例如按药物组合物的重量计约5％至约55％或约10％至约50％存在。在一些实施方案中，药物制剂由大麻属提取物组成。

在一些实施方案中，一种或更多种另外的化合物(例如，大麻素、萜烯或类萜化合物)可以被添加至大麻属提取物。添加一种或更多种另外的化合物可以补偿大麻属植物中表达的某些化合物的相对量的天然变化。添加的化合物可以是所期望化合物的合成形式，它们可以是从其他大麻属提取物获得的纯化的化合物，或者它们可以通过混合两种或更多种提取物来添加。

迄今，在大麻属提取物中已经鉴定出超过100种大麻素。这些大麻素的综合列表可以见于Handbook of Cannabis Roger Pertwee(编著)Oxford University Press(2014)(ISBN:9780199662685)中的Mahmoud A.El Sohly和Waseem Gul“Constituents ofCannabis Sativa.”。在大麻属提取物中已经鉴定出的大麻素包括：大麻萜酚(E)-CBG-C5、大麻萜酚单甲醚(E)-CBGM-C5 A、大麻萜酚酸A(Z)-CBGA-C5 A、次大麻萜酚(Cannabigerovarin)(E)-CBGV-C3、大麻萜酚酸A(E)-CBGA-C5 A、大麻萜酚酸A单甲醚(E)-CBGAM-C5 A和次大麻萜酚酸A(E)-CBGVA-C3 A；(±)-大麻色烯(Cannabichromene)CBC-C5、(±)-大麻色烯酸A CBCA-C5 A、(±)-次大麻色烯(Cannabivarichromene)、(±)-次大麻色酚(Cannabichromevarin)CBCV-C3、(±)-次大麻色酚酸(Cannabichromevarinic acid)ACBCVA-C3 A；(-)-大麻二酚CBD-C5、大麻二酚单甲醚CBDM-C5、大麻二酚-C4 CBD-C4、(-)-次大麻二酚CBDV-C3、Cannabidiorcol CBD-C1、大麻二酚酸CBDA-C5、次大麻二酚酸CBDVA-C3；脱氢大麻二酚CBND-C5、脱氢次大麻二酚(Cannabinodivarin)CBND-C3；Δ⁹-四氢大麻酚Δ⁹-THC-C5、Δ⁹-四氢大麻酚-C4Δ⁹-THCC4、Δ⁹-四氢次大麻酚Δ⁹-THCV-C3、Δ⁹-四氢cannabiorcolΔ⁹-THCO-C1、Δ⁹-四氢大麻酚酸AΔ⁹-THCA-C5 A、Δ⁹-四氢大麻酚酸BΔ⁹-THCA-C5 B、Δ⁹-四氢大麻酚酸-C4 A和/或BΔ⁹-THCA-C4 A和/或B、Δ⁹-四氢次大麻酚酸AΔ⁹-THCVA-C3 A、Δ⁹-四氢cannabiorcolic acidA和/或BΔ⁹-THCOA-C1 A和/或B、(-)-Δ⁸-反式-(6aR,10aR)-Δ⁸-四氢大麻酚Δ⁸-THC-C5、(-)-Δ⁸-反式-(6aR,10aR)-四氢大麻酚酸AΔ⁸-THCA-C5 A、(-)-(6aS,10aR)-Δ⁹-四氢大麻酚(-)-顺式-Δ⁹-THC-C5；大麻酚CBN-C5、大麻酚-C4 CBN-C4、次大麻酚(Cannabivarin)CBN-C3、大麻酚C2 CBN-C2、大麻酚CBN-C1、大麻酚酸A CBNA-C5 A、大麻酚甲醚CBNM-C5、(-)-(9R,10R)-反式-二羟基大麻酚(-)-反式-CBT-C5、(+)-(9S,10S)-二羟基大麻酚(+)-反式-CBT-C5、(±)-(9R,10S/9S,10R)-二羟基大麻酚(±)-顺式-CBT-C5、(-)-(9R,10R)-反式-10-O-乙基-二羟基大麻酚(-)-反式-CBT-OEt-C5、(±)-(9R,10R/9S,10S)-二羟基大麻酚-C3(±)-反式-CBT-C3、8,9-二羟基-Δ6a(10a)-四氢大麻酚8,9-Di-OH-CBT-C5、大麻二酚酸A二羟基大麻酚酯CBDA-C5 9-OH-CBT-C5酯、(-)-(6aR,9S,10S,10aR)-9,10-二羟基-六氢大麻酚、Cannabiripsol、Cannabiripsol-C5、(-)-6a,7,10a-三羟基-Δ⁹-四氢大麻酚(-)-大麻四醇、10-氧代-Δ6a(10a)四氢大麻酚OTHC；(5aS,6S,9R,9aR)-大麻艾尔松((5aS,6S,9R,9aR)-Cannabielsoin)CBE-C5、(5aS,6S,9R,9aR)-C3-大麻艾尔松CBE-C3、(5aS,6S,9R,9aR)-大麻艾尔松酸A CBEA-C5 A、(5aS,6S,9R,9aR)-大麻艾尔松酸B CBEA-C5 B；(5aS,6S,9R,9aR)-C3-大麻艾尔松酸B CBEA-C3 B、大麻环醚萜酚-C3 OH-异-HHCV-C3、脱氢大麻呋喃(Dehydrocannabifuran)DCBF-C5、大麻呋喃(Cannabifuran)CBF-C5、(-)-Δ⁷-反式-(1R,3R,6R)-异四氢大麻酚、(±)-Δ⁷-1,2-顺式-(1R,3R,6S/1S,3S,6R)-异四氢次大麻酚,(-)-Δ⁷-反式-(1R,3R,6R)-异四氢次大麻酚；(±)-(laS,3aR,8bR,8cR)-大麻环酚CBL-C5、(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-大麻环酚酸ACBLA-C5 A、(±)-(laS,3aR,8bR,8cR)-次大麻环酚CBLV-C3；大麻二吡喃环烷CBT-C5；大麻苯并二氢吡喃-4-酮(Cannabichromanone)CBCN-C5、大麻苯并二氢吡喃-4-酮C3 CBCN-C3和大麻苯并呋喃酮(Cannabicoumaronone)CBCON-C5。

大麻属提取物可以包含按基于提取物总重量的重量计0.005％-99％，例如，按基于提取物总重量的重量计0.005％-90％、0.005％-65％、0.005％-40％、0.005％-10％、0.005％-2％、0.005％-0.1％、0.005％-0.05％、0.01％-0.05％、0.01％-99％、0.01％-90％、0.01％-10％、0.01％-2％、0.01％-0.1％、0.01％-0.05％、0.015％-0.03％5％-90％、10％-90％、20％-90％、25％-85％、50％-99％、40％-90％、50％-90％或55％-85％的主要大麻素。主要大麻素可以是Δ⁹-四氢大麻酚(THC)。在一些实施方案中，大麻属提取物包含按大麻素级分的重量计5％-90％、10％-90％、20％-90％、25％-85％、50％-99％、55％-95％、70％-95％、75％-95％或80％-90％的主要大麻素。通常，大麻属提取物还包含一种或更多种次要大麻素。大麻二酚(CBD)和/或大麻酚(CBN)也可以作为次要大麻素存在于大麻属提取物中。通常，每种次要大麻素以按大麻素级分的重量计从约0.001％至约30％，例如，按基于大麻素级分总重量的重量计从0.001％-10％、1％-10％、2％-10％、3％-5％或8％-10％的量存在。其他大麻素也可以存在，但通常它们不构成活性成分的部分。

药物组合物可以包含浓度为约1mg/ml至约100mg/ml，例如，从约5mg/ml至约50mg/ml、约5mg/ml至约30mg/ml、约10mg/ml至约30mg/ml或约18mg/ml至约22mg/ml的THC。

在一些实施方案中，大麻属提取物包含按提取物或大麻素级分的重量计0.001％-20％，例如按提取物或大麻素级分的重量计从0.0001％-20％、0.001％-10％、1％-20％或1％-10％的作为次要大麻素的大麻二酚(CBD)。药物组合物可以包含浓度为约0.5mg/ml至约10mg/ml，例如，从约0.5mg/ml至约5mg/ml、约0.5mg/ml至约2.5mg/ml或约0.9mg/ml至约1.1mg/ml的CBD。

THC与CBD按重量计的比可以为从10:1至50:1，例如从10:1至30:1、15:1至25:1或约20:1。

在一些实施方案中，大麻属提取物包含按提取物或大麻素级分的重量计0.0001％-20％，例如，按提取物或大麻素级分的重量计0.001％-20％、0.001％-10％、1％-20％或1％-10％的大麻酚(CBN)。药物组合物可以包含浓度为约0.5mg/ml至约10mg/ml，例如，从约0.5mg/ml至约5mg/ml、约1mg/ml至约5mg/ml或约1.8mg/ml至约2.2mg/ml的CBN。

THC与CBN按重量计的比可以为从5:1至20:1，例如从5:1至15:1或约10:1。

CBN:CBD按重量计的比可以为从约1:1至约10:1，例如从约1:1至约5:1，约1.5:1至约3:1或约2:1。

通常，除了THC、CBN和CBD之外，大麻属提取物还包含其他大麻素。这些大麻素包括Δ⁹-四氢大麻酚酸(THCA)、(-)-次大麻二酚(CBDV)和大麻萜酚(CBG)。这些大麻素中的每一种可以以按提取物或大麻素级分的重量计从0.001％至30％的量存在。

在一些实施方案中，某些大麻素可以不存在，或者以检测不到的量(例如，按分析物的重量计少于0.001％)存在。在一些实施方案中，大麻属提取物可以不包括(或以按大麻素级分的重量计少于或等于0.5％的量包含)以下大麻素中的一种或更多种：Δ⁹-四氢次大麻酚(THCV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻萜酚酸(CBGA)和(-)-次大麻二酚(CBDV)。

大麻属提取物包含非大麻素级分，所述非大麻素级分通常包括萜烯级分。萜烯级分包含萜烯和类萜。大麻属提取物包含按提取物的重量计至少约3％，例如，按重量计至少约3.5％、4％或4.5％的量的萜烯级分。在一些实施方案中，大麻属提取物包含按提取物的重量计少于50％，例如，按提取物的重量计少于45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％或4％的量的萜烯级分。在一些实施方案中，大麻属提取物包含按提取物或组合物的重量计约3％至约50％，例如，按提取物或组合物的重量计约3％至约20％、按提取物或组合物的重量计约3％至约10％、按提取物或组合物的重量计约3％至约6％、或提取物或按组合物的重量计约3％至约5％的萜烯和类萜化合物。

大麻素级分与萜烯级分按重量计的比可以为从约8:1至约33:1，例如，从约10:1至约30:1，约10:1至约25:1或约15:1至约25:1。在一些实施方案中，主要大麻素与萜烯级分按重量的比可以为从约5:1至约30:1，例如，约10:1至约25:1或约15:1至约20:1。

通常，用于形成提取物的植物材料中的萜烯级分可以在萜烯级分中特定化合物的量和萜烯级分相对于其他组分的重量两方面具有与最终提取物中的萜烯级分谱不同的萜烯/类萜谱。例如，大麻属的花可以包含按重量计约20％的大麻素和按重量计约3％的萜烯，对应于大麻素级分:萜烯级分的比为约20:3(约7:1)。提取及浓缩(即，去除提取剂)后，大麻素的量可以增加至按重量计约50％-90％，并且萜烯级分可以总计达到按大麻属提取物的重量计约0.1％-6％，对应大麻素级分:萜烯级分的比的显著增加。这种典型情况显示，虽然当提取剂被去除时大麻素被浓缩，但萜烯级分的相对量被减少，这可能是由于萜烯级分中存在的许多萜烯/类萜的挥发性。因此，大麻属提取物中存在的萜烯级分的谱与自然界中存在的萜烯级分的谱显著不同。

已经在大麻属提取物中鉴定出多种萜烯和类萜，包括单萜烯、单类萜、倍半萜烯和倍半类萜。例如，在大麻属提取物中已经鉴定出以下萜烯和类萜：别香树烯(alloaromadendrene)、己酸烯丙酯、苯甲醛、(Z)-α-顺式-佛手柑油烯((Z)-α-cis-bergamotene)、(Z)-α-反式-佛手柑油烯、β-红没药醇、表-α-红没药醇、β-红没药烯、冰片(borneol)(龙脑(camphol))、顺式-γ-红没药烯、乙酸冰片酯(乙酸龙脑酯(bomylacetate))、α-杜松烯、莰烯、莰酮、顺式-香芹醇、石竹烯(β-石竹烯)、α-蛇麻烯(α-石竹烯)、γ-杜松烯、δ-3-蒈烯、石竹烯氧化物、1,8-桉叶素、柠檬醛A、柠檬醛B、肉桂醛、α-古巴烯(aglaiene)、γ-姜黄烯、β-伞花烃(β-cymene)、β-榄香烯(β-elemene)、γ-榄香烯、癸二烯酸乙酯、乙基麦芽酚、丙酸乙酯、乙基香兰素(ethylvanillin)、桉油精(eucalyptol)、α-桉叶醇(α-eudesmol)、β-桉叶醇、γ-桉叶醇、丁香酚、顺式-β-金合欢烯((Z)-β-法尼烯((Z)-β-farnesene))、反式-α-法尼烯、反式-β-金合欢烯、反式-γ-红没药烯、葑酮(fenchone)、葑醇(norbomanol、β-葑醇)、香叶醇、α-愈创木烯、愈创木醇、邻氨基苯甲酸甲酯、水杨酸甲酯、2-甲基-4-庚酮、3-甲基-4-庚酮、乙酸己酯、齿小蠹二烯醇(ipsdienol)、乙酸异戊酯、lemonol、柠檬烯、d-柠檬烯(柠檬烯)、芳樟醇(里哪基醇(linalyl alcohol)、β-芳樟醇)、α-长叶蒎烯(α-longipinene)、薄荷醇、γ-木罗烯(γ-muurolene)、月桂烯(β-月桂烯)、橙花叔醇、反式-橙花叔醇、橙花醇、β-罗勒烯(顺式-罗勒烯)、乙酸辛酯、α-水芹烯、叶绿醇、α-蒎烯(2-蒎烯)、β-蒎烯、胡薄荷酮、桧烯(sabinene)、顺式-水合桧烯(顺式-侧柏醇(cis-thujanol))、β-蛇床烯(β-selinene)、α-蛇床烯、γ-萜品烯、异萜品(isoterpine)、萜品醇(terpineol)(α萜品醇)、萜品醇-4-醇(terpineol-4-ol)、α-萜品烯(萜基烯(terpilene))、α-侧柏烯(α-thujene)(牛至烯(origanene))、香草醛、白千层烯烯(viridiflorene)(喇叭烯(ledene))、和α-ylange。

认为萜烯级分中特定萜烯/类萜化合物的存在与所使用药物组合物的有益作用相关。

萜烯级分通常包含β-月桂烯。认为，β-月桂烯增强提取物中存在的大麻素的生物可利用度并且/或者有助于允许大麻素通过血脑屏障。β-月桂烯可以以按提取物的重量计从0％至约40％的量存在。在一些实施方案中，β-月桂烯以按萜烯级分的重量计约0％-50％，例如，按萜烯级分的重量计从约0.001％至约45％、约0.001％至约25％、5.1％至29％、约5.5％至约25％、约20％至约50％、约20％至约45％或约30％至约45％的量存在。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度多达约10mg/ml，例如，多达约5mg/ml、约1mg/ml或约0.5mg/ml的β-月桂烯。

在一些实施方案中，THC与β-月桂烯按重量计的比可以为从20:1至约55:1，例如，从约30:1至约50:1或从约35:1至约45:1。

萜烯级分还可以包含芳樟醇和橙花叔醇中的一种或更多种。

芳樟醇是具有分子式C₁₀H₁₈O的类萜，存在于许多花卉和香料植物中。认为，当芳樟醇存在于大麻属提取物中时，其提供镇静作用。在一些实施方案中，芳樟醇可以以按萜烯级分的重量计至少0.05％的量存在。在一些优选的实施方案中，芳樟醇以按萜烯级分的重量计0-50％的量存在。在其他实施方案中，芳樟醇以按萜烯级分的重量计从约0.05％至50％，例如，按萜烯级分的重量计从约0.1％至约20％，约0.05％至约25％，约0.001％至约45％，约0.001％至约25％，约20％至约50％，约20％至约45％，或约30％至约45％的量存在。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度多达约10mg/ml，例如，多达约5mg/ml、约1mg/ml或约0.5mg/ml的芳樟醇。

在一些实施方案中，THC与芳樟醇按重量计的比可以为从20:1至约55:1，例如，从约30:1至约50:1或从约35:1至约45:1。

橙花叔醇是具有分子式C₁₅H₂₆O的倍半类萜。橙花叔醇在自然界中以两种异构形式，即橙花叔醇1和橙花叔醇2存在，它们在中心烯烃周围的几何结构不同，即，顺式或反式异构体。提取物可以包含按萜烯级分的重量计至少0.001％，例如，按萜烯级分的重量计从约0.01％至约30％或0.01％至20％的量的橙花叔醇(即，橙花叔醇1和橙花叔醇2两者)。通常，橙花叔醇1以相对于橙花叔醇2更大的量存在。在一些实施方案中，橙花叔醇1可以不存在(或以低于检测极限的量存在)。在一些实施方案中，橙花叔醇2可以不存在(或以低于检测极限的量存在)。在一些实施方案中，橙花叔醇1和橙花叔醇2都不存在(或以低于检测极限的量存在)。橙花叔醇1可以以按萜烯级分的重量计至少约0.001％，例如，按萜烯级分的重量计从0.001％至20％或0.001％至15％的量存在于提取物中。橙花叔醇2可以以按萜烯级分的重量计至少约0.001％，例如，按萜烯级分的重量计从0.001％至20％或0.001％至15％的量存在于提取物中。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度多达约5mg/ml，例如，多达约3mg/ml、约1mg/ml或约0.25mg/ml的橙花叔醇。

在一些实施方案中，THC与橙花叔醇按重量计的比可以为从50:1至约100:1，例如，从约60:1至约95:1或从约70:1至约90:1。

萜烯级分还可以包含β-石竹烯。β-石竹烯可以以按萜烯级分的重量计至少0.001％，例如，萜烯级分的从0.001％至20％或0.001％至15％的量存在。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度多达约1mg/ml，例如，多达约0.5mg/ml或约0.25mg/ml的β-石竹烯。

在一些实施方案中，提取物还包含蛇麻烯。认为，蛇麻烯增强提取物的镇静特性。蛇麻烯有时也被称为α-石竹烯。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度多达约1mg/ml，例如，多达约0.5mg/ml或约0.25mg/ml的蛇麻烯。

在一些实施方案中，大麻属提取物还包含罗勒烯。罗勒烯可以以按萜烯级分的重量计至少0.001％，例如，按萜烯级分的重量计从0.001％至20％或0.001％至5％的量存在。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度多达约1mg/ml，例如，多达约0.5mg/ml或约0.25mg/ml的罗勒烯。

在一些实施方案中，萜烯级分包含β-月桂烯、芳樟醇和橙花叔醇1。β-月桂烯与芳樟醇按重量计的比可以为约1:1(例如，从1:2至2:1)。β-月桂烯与橙花叔醇按重量计的比可以为约2:1(例如，从1:1至3:1)。芳樟醇与橙花叔醇按重量计的比可以为约2:1(例如，从1:1至3:1)。在一些实施方案中，β-月桂烯:芳樟醇:橙花叔醇按重量计的比为约2:2:1。

在一些实施方案中，萜烯级分可以以按提取物的重量计从3％至6％的量存在于组合物中，并且可以包含：

·按萜烯级分的重量计从0％至50％的量的β-月桂烯；

·按萜烯级分的重量计从0％至50％的量的芳樟醇；

·按萜烯级分的重量计从0％至20％的量的橙花叔醇1；以及

·按萜烯级分的重量计从0％至20％的量的橙花叔醇2。

在一些实施方案中，特定的萜烯或类萜可以不存在，或者以检测不到的量(例如，按分析物的重量计少于0.001％或少于或等于0.5mg/ml药物组合物)存在。在一些实施方案中，以下萜烯或类萜中的一种或更多种不存在，或以检测不到的量存在：α-蒎烯、β-蒎烯、柠檬烯、对伞花烃、莰烯、α-萜品烯、γ-萜品烯、δ-s-蒈烯、萜品油烯、异蒲勒醇、香叶醇和愈创木醇。

大麻素的量可以通过高效液相色谱术(HPLC)、包括超高效液相色谱术(UPLC)确定，并且萜烯的量可以通过HPLC和/或气相色谱术(GC)确定。应当理解，对于所有植物提取物，大麻属提取物中每种组分的量在一些情况下可以相差+/-10％、+/-25％或+/-50％。在一些实施方案中，大麻素和/或萜烯的量可以通过使用配有Waters光电二极管阵列检测器(PDA)的Waters Acquity UPLC系统的UPLC或质谱术检测来确定。使用UPLC，在分析物中可以检测到的THC、CBD和/或CBN或相关物质的定量极限(LoQ)可以为少于1μg/ml，例如，CBD的LoQ可以为≤0.086μg/ml，CBN的LoQ可以为≤0.038μg/ml和/或THC的LoQ可以为≤0.089μg/ml。因此，在一些实施方案中，药物组合物包含大于0.086μg/ml的量的CBD、大于0.038μg/ml的量的CBN和/或大于0.089μg/ml的量的THC。

大麻属提取物优选地不含与植物提取部分有关的毒素。例如，优选地大麻属提取物不含黄曲霉毒素(诸如黄曲霉毒素B1、B2、G1和G2)、真菌毒素(诸如赭曲霉毒素A)、重金属(诸如砷、镉、铅和汞)以及农药。在一些实施方案中，药物组合物包含少于4μg/ml的总黄曲霉毒素和/或少于2μg/ml的黄曲霉毒素A。在一些实施方案中，药物组合物可以包含少于20μg/ml的赭曲霉毒素。在一些实施方案中，药物组合物包含≤0.3ppm砷、≤0.5ppm镉、≤5ppm铅和/或≤0.5ppm汞。

在一些实施方案中，药物组合物可以包含按重量计不多于20％的总灰分。

药物组合物还可以包含一种或更多种药学上可接受的载体、稀释剂、辅助剂、赋形剂或其任何组合。

术语“药物组合物”涉及包含呈药学上可接受的形式的至少一种活性成分的组合物。术语“药物组合物”可以包括意图作为营养产品(例如，提供健康益处的补充剂)销售的组合物。在一些实施方案中，药物组合物是营养组合物。

药物组合物可以包含最大量多达为药物组合物的99wt％，例如，多达95wt％、90wt％、85wt％、80wt％、75wt％、70wt％、65wt％、60wt％、55wt％、50wt％、45wt％、40wt％、35wt％、30wt％、25wt％、20wt％、15wt％、10wt％、5wt％、4wt％、3wt％、2wt％、1wt％或更低的大麻属提取物。药物组合物中大麻属提取物的最小量可以为至少0.001wt％、0.005wt％、0.01wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.5wt％、1wt％、5wt％、10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％、50wt％或更高。药物组合物可以包含在这些最小量和最大量的任一个之间，诸如0.001wt％至99wt％、0.1wt％至65wt％或1wt％至50wt％的量的大麻属提取物。在一些实施方案中，一种或更多种药学上可接受的载体、稀释剂、辅助剂、赋形剂或其任何组合提供了药物组合物的重量平衡。

载体、稀释剂、辅助剂和/或赋形剂是“药学上可接受的”，意味着它们与组合物的其他成分相容，并且在施用时或施用后对受试者是无害的。药物组合物可以通过例如根据诸如药物制剂领域那些熟知的技术(参见，例如，Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,第21版,2005,Lippincott Williams&Wilkins)采用固体或液体媒介物或稀释剂，以及适于所期望施用模式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来配制。药学上可接受的载体可以是被包括在美国药典/国家处方集(USP/NF)、英国药典(BP)、欧洲药典(EP)或日本药典(JP)中的任何载体。在一些实施方案中，载体、稀释剂、辅助剂和/或赋形剂可以是非天然的(例如，合成产生的)。

药物组合物包括适于口服、舌下、含服、直肠、经鼻、局部、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施用的那些，或呈适于通过吸入或吹入法施用的形式的那些。

因此，大麻属提取物可以与常规辅助剂、载体、赋形剂或稀释剂一起被处置成药物组合物及其单位剂量的形式，并且以此类形式可以被用作固体诸如片剂或填充的胶囊，或者液体诸如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或填充有该液体的胶囊，全部用于口服使用，以栓剂的形式用于直肠施用；或者以无菌可注射溶液的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。

此类药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的具有或不具有另外的活性化合物或原理的常规成分，并且此类单位剂型可以包含与待采用的期望每日剂量范围相称的任何合适的有效量的活性成分。

为了从本文描述的大麻属提取物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制品包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂(cachet)、栓剂和可分配的颗粒。固体载体可以是一种或更多种物质，所述一种或更多种物质也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。

合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制品(preparation)”意图包括活性化合物与作为提供胶囊的运载体的包封材料的制剂，在所述制剂中，有或没有载体，活性组分都被运载体所包围，因此运载体与活性成分相关联。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适于口服施用的固体形式。

液体形式的制品包括溶液、分散体、悬浮液和乳液，例如，药学上可接受的油、水或水-丙二醇溶液。例如，舌下制品可以在包括药学上可接受的油的载体中制备，而肠胃外注射液体制品可以被配制为在聚乙二醇水溶液中的溶液。

无菌液体形式的组合物包括无菌溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。大麻属提取物可以悬浮于药学上可接受的载体，诸如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物中。

其他液体形式的制品包括通过将大麻属提取物与一种或更多种油(例如，精油)或蜡组合制备的那些。“精油”是从材料诸如植物材料提取(例如，蒸汽提取，或将植物材料与提取剂接触)或压榨获得的油，精油主要包含植物材料的疏水且通常是芳香性的组分。合适的油和蜡包括芝麻油、橄榄油、向日葵油、山金车精油(Arnica essential oil)、薰衣草精油、薰衣草穗精油(Lavender Spike essential oil)、乳香精油(Frankincense essentialoil)、柠檬草精油、肉桂叶精油、迷迭香桉树脑精油(Rosemary Cineole essential oil)、迷迭香精油、佛手柑精油(Bergamot essential oil)、没药精油(Myrrh essential oil)、鼠尾草精油(Sage essential oil)、椰子油、蜂蜡和大麻油。

药物组合物可以被配制为用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如团注(bolusinjection)或连续输注)，并且可以以单位剂型存在于安瓿、预填充注射器、小体积输注容器或任选地具有添加的防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的此类形式，并且可以包含配制剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，活性成分可以呈粉末形式，所述粉末形式通过无菌分离无菌固体或通过从溶液冻干获得，用于在使用之前用合适的媒介物，例如无菌、无热原水构制。

适于可注射使用的药物形式包括无菌可注射溶液或分散体，和用于临时制备无菌可注射溶液的无菌粉末。它们在制造和储存条件下应该是稳定的，并且可以保持抵抗氧化和微生物诸如细菌或真菌的污染作用。

用于可注射溶液或分散体的溶剂或分散介质可以包含任何常规溶剂或载体系统，并且可以包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。

适于可注射使用的药物形式可以通过任何合适的途径递送，包括静脉内、肌内、脑内、鞘内、硬膜外注射或输注。

无菌可注射溶液通过以下来制备：将所需量的大麻属提取物掺入根据需要具有诸如以上列举的那些的多种其他成分的合适的载体中，然后灭菌。通常，通过将各种无菌的活性成分掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物包含基础分散介质和所需的来自以上列举的那些的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥或冷冻干燥活性成分加上任何另外的所需成分的先前无菌的悬浮液。

活性成分可以例如通过惰性稀释剂或通过可吸收的可食用载体被口服施用，或者活性成分可以被包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者活性成分可以被压制成片剂，或者活性成分可以被直接掺入饮食的食物中。对于口服治疗施用，活性成分可以与赋形剂混合并以可摄入片剂、含服片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片(wafer)等形式使用。

在治疗上有用的组合物中活性成分的量应当是足够的，该量将获得合适的剂量。

片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可以包含如下文所列组分：粘合剂诸如树胶(gum)、阿拉伯树胶(acacia)、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如磷酸氢钙(dicalcium phosphate)；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂诸如硬脂酸镁；和甜味剂诸如可以被添加的蔗糖、乳糖或糖精或调味剂诸如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，它除了上述类型的材料之外还可以包含液体载体。

在一些实施方案中，药物组合物被配制为用于舌下施用。舌下施用涉及将制剂施用于受试者的舌下。在一些情况下，舌下施用可以被认为是口服施用或局部施用的一种形式。舌下施用可以被认为是口服施用的一种形式，因为制剂是“通过口”服用的，并且在一些情况下，在舌下施用后，受试者可能吞咽制剂，这可以允许活性成分的至少一部分通过消化道吸收。舌下施用可以被认为是局部施用的一种形式，因为它可以包括通过舌下的粘膜施用制剂中的活性成分。适于舌下施用的制剂包括片剂(例如可溶解的、可分散的、泡腾的和多用途的片剂)、条剂(strip)、滴剂、喷雾剂、锭剂及其组合。

多种其他材料可以作为包衣存在或以其他方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆或酏剂可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和诸如樱桃或橙子味道的调味剂。当然，在制备任何剂量单位形式中使用的任何材料应当是药学上纯的并且以所采用的量是基本上无毒的。另外，活性化合物可以被掺入到持续释放制品和制剂中，包括允许活性肽特异性递送至肠道特定区域的那些制品和制剂。

适于口服使用的水性溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适于口服使用的水性悬浮液可以通过将细分的(finely divided)活性成分与粘性材料分散在水中来制备，粘性材料诸如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他熟知的悬浮剂。

药学上可接受的载体和/或稀释剂包括任何以及全部溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。

还包括意图在使用之前不久转化为用于口服施用的液体形式制品的固体形式制品。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制品还可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

对于向表皮的局部施用，活性成分可以被配制为软膏、乳膏或乳液，或作为透皮贴剂。软膏和乳膏可以例如用水性或油性基底配制并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂。乳液可以用水性或油性基底配制并且通常还会包含一种或更多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。

适于在口中局部施用的制剂包括包含在调味基底(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶)中的活性剂的锭剂；包含在惰性基底诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的活性成分的笔剂(pastille)；以及包含在合适的液体载体中的活性成分的口腔清洁剂。

溶液或悬浮液通过常规手段例如通过滴管、移液器或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液器的后一种情况下，这可以通过患者施用适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。

在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量式雾化喷雾泵(metering atomisingspray pump)的方式来实现。为了改善鼻内递送和保留，根据本发明的化合物可以用环糊精包封，或者用预期会增强鼻粘膜递送和保留的其他剂配制。

对呼吸道的施用也可以通过气雾剂制剂的方式来实现，其中活性成分以具有合适的喷射剂的加压包装提供，所述喷射剂为诸如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。

气雾剂也可以方便地包含表面活性剂诸如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。

可选地，活性成分可以以干燥粉末，例如化合物在合适的粉末基底诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物的形式提供。方便地，粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在于例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒(cartridge)中，粉末可以通过吸入器从其中被施用。

在意图用于向呼吸道施用的制剂，包括鼻内制剂中，化合物通常会具有例如5微米至10微米或更小数量级的小粒径。此类粒径可以通过本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。

当需要时，可以采用适于给予活性成分持续释放的制剂。

药物制品优选地呈单位剂型。以此类形式，制品被细分为包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制品，该包装包含独立的量的制品，诸如包装于小瓶或安瓿中的片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其可以是包装形式的适当数目的这些中的任何。

为了容易施用和剂量的一致性，配制剂量单位形式的肠胃外组合物是特别有利的。如本文使用的剂量单位形式是指适于作为待治疗的受试者的单一剂量的物理上的独立的单位；每个单位包含与所需药物载体缔合的、经计算以产生所期望的治疗作用的预定量的活性材料。剂量单位形式的规格由以下决定并直接依赖于：(a)活性材料的独特特征和待实现的特定治疗作用，以及(b)本领域固有的配制此类活性材料用于治疗睡眠障碍的的局限性。

本文还描述了不含载体的组合物，其中组合物呈单位剂型。因此，还提供了包含大麻属提取物的药物。

在一些实施方案中，药物组合物还包含除了大麻属提取物之外的活性剂。可以使用任何合适的活性剂，条件是当被组合时活性剂和/或大麻属提取物的活性不被减弱。

治疗方法

在另一个方面，还提供了一种用于治疗睡眠障碍的方法。该方法包括向有相应需要的患者施用有效量的本文描述的药物组合物。

药物组合物可以用于治疗睡眠障碍。睡眠障碍在国际睡眠障碍分类(theInternational Classification of Sleep Disorders)(ICDS)中描述。ICDS-3于2014年公布，并将睡眠障碍表征为属于以下类别中的一种：(1)失眠(Insomnias)；(2)睡眠相关呼吸障碍；(3)中枢性过度嗜睡障碍(Central Disorders of Hypersomnolence)；(3)昼夜节律睡眠-觉醒障碍；(4)异态睡眠；(5)睡眠相关运动障碍。因此，待通过药物组合物治疗的睡眠障碍可以包括来自以下类别的任何睡眠障碍：(1)失眠；(2)睡眠相关呼吸障碍；(3)中枢性过度嗜睡障碍；(3)昼夜节律睡眠-觉醒障碍；(4)异态睡眠；(5)睡眠相关运动障碍。特别地，所述药物组合物可以有效治疗选自以下的睡眠障碍：失眠、嗜睡症、睡眠过度、睡眠呼吸暂停、周期性肢体运动障碍、不宁腿综合征、夜间饮食综合征(nocturnal eating(drinking)syndrome)、飞行时差(jet lag)、倒班工作睡眠障碍(shift work sleep disorder)、不规律的睡-醒型态(irregular sleep-wake pattern)、意识不清的觉醒、梦游、夜惊(sleepterrors)、梦语症(sleep talking)、梦魇、睡眠性麻痹、REM睡眠行为障碍、打鼾、昏睡病、与另一种疾病或状况相关的睡眠障碍或任何其他睡眠障碍。

“有效量”意指当向患者施用时提供一定量的药物以实现某种作用的足够量。在治疗方法的情况下，这种作用可以是对睡眠障碍的治疗。因此，“有效量”可以是“治疗有效量”。“治疗有效量”意指当向患者施用时提供一定量的药物以治疗疾病或疾病的症状的足够的量。

在一些实施方案中，该方法包括以从1mg/天至50mg/天，例如，从5mg/天至40mg/天、5mg/天至30mg/天、5mg/天至25mg/天或10mg/天至20mg/天的量施用THC。在一些实施方案中，该方法可以包括以10mg/天或20mg/天的量施用THC。该方法可以包括以从0.001mg/天至10mg/天，例如，从0.01mg/天至10mg/天或0.1mg/天至5mg/天的量施用CBD。在一些实施方案中，该方法可以包括以1mg/天的量施用CBD。该方法可以包括以从0.001mg/天至10mg/天，例如，从0.01mg/天至10mg/天或0.1mg/天至5mg/天的量施用CBN。在一些实施方案中，该方法包括以1mg/天或2mg/天的量施用CBN。该方法可以包括以这些每日剂量的任何组合施用THC、CBD和/或CBN。药物组合物优选地包含适于施用这些每日剂量中的任一种的量的THC、CBD和CBN。

如本文使用的，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”等意指影响受试者、组织或细胞以获得期望的药学的和/或生理学的作用。在完全或部分预防或减少疾病或相关症状的严重程度方面，该作用可以是预防性的，和/或在疾病的部分或完全治愈方面，该作用可以是治疗性的。因此，提及“治疗”睡眠障碍包括：(a)协助患者入睡；(b)在已经实现睡眠后，协助患者保持睡眠；(c)减轻或改善睡眠障碍的影响，例如增强在非睡眠时间的清醒感；或(d)预防睡眠障碍在易患睡眠障碍或处于睡眠障碍风险的受试者中发生，使得受试者中不发展或发生或以不太严重的形式发展睡眠障碍。

在一些实施方案中，睡眠障碍是失眠。失眠的症状和严重程度可以通过失眠严重程度指数(ISI)问卷来测量。通常，ISI由临床医生、护士或研究人员执行，或者可以由患者自己执行。ISI评价失眠的夜间和日间组成部分，并且可以若干种语言获得。ISI问及以下七个问题，在以0-4的量表上对每个问题评分：(1)入睡困难，(2)保持睡眠困难，(3)觉醒过早的问题，(4)对目前睡眠模式的满意度，(5)关于睡眠问题对于其他人有多明显的感知，(6)对睡眠问题的忧虑程度，以及(7)睡眠问题干扰日常功能的程度。该方法可以提供对失眠的这七个方面中的一个或更多个方面的改善。在治疗方法的一些实施方案中，待治疗的患者可以具有7或更高的初始ISI评分，在一些情况下，初始ISI评分可以是10或更高。在一些实施方案中，治疗失眠的方法可以提供患者ISI评分相对于初始ISI评分的降低。ISI评分的这种降低可以是ISI量表上的1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个单位，并且优选地导致患者在治疗后具有7或更低的ISI评分。

可以单独使用ISI评价患者失眠的严重程度，或者ISI可以与一种或更多种其他问卷，诸如生活质量享受和满意度问卷(Q-les-Q)、工作和社会适应量表(WSAS)、抑郁焦虑压力量表(DASS)问卷、功能失调性睡眠信念(DBAS)问卷、多维疲劳问卷和本领域已知的任何其他公认问卷一起使用。

通常，通过一种或更多种问卷在接受治疗之前对患者进行评价并且然后在治疗过程期间以规则的间隔(例如1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的间隔)通过一种或更多种问卷对患者进行评价。治疗期间的评价可在治疗开始后2周开始。

在一些实施方案中，治疗可以维持多达14天，例如，治疗可以维持1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。在一些实施方案中，治疗维持长于14天，例如，持续3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、12个月、18个月、24个月、36个月或更长时间。

通常，药物组合物每天施用一次，优选地在患者尝试睡眠之前的短时间内施用。在一些实施方案中，药物组合物在患者尝试睡眠之前约2小时内施用，例如，在睡眠之前约1.5小时内、约1小时内或约30分钟内施用。

在一些实施方案中，施用为舌下施用。在此类实施方案中，药物组合物可以作为舌下滴剂存在。

在一些实施方案中，可以通过测量一种或更多种客观睡眠测量值来评价失眠。客观睡眠测量值可以通过多导睡眠描记术(polysomnography)(PSG)和/或体动记录术(actigraphy)来测量。客观睡眠测量值可以包括测量：入眠时间(SO)；入眠后觉醒(WASO)；总睡眠时间(TST)；睡眠效率(SE)；REM对NREM睡眠模式，包括慢波睡眠模式和所有睡眠阶段的时间百分比；睡眠呼吸暂停；周期性肢体运动；及其组合。在一些实施方案中，治疗失眠的方法可以提供对一种或更多种客观睡眠测量值，例如，2种、3种、4种、5种、6种或多种客观睡眠测量值的改善。

需要失眠治疗的患者可以是罹患例如通过ISI评价的失眠的任何患者。然而，在一些实施方案中，并非所有患者都可以适合。例如，在一些实施方案中，符合以下因素中的一种或更多种的患者可以被排除：

a.未治疗的心血管疾病、心律失常(良好受控的心房颤动除外)、高血压或严重心力衰竭；或

b.过敏史，特别是对包含萜烯的基于植物的产品的过敏史，所述产品即调味剂和芳香族天然油，例如柑橘、芒果、熏衣草、百里香、杉木和松木产品；或

c.已知对大麻素的超敏反应；或

d.目前有规律地(每周3个或更多个夜/日)使用精神药物或CNS活性药物，诸如大麻属药物、阿片样物质、苯二氮卓类；或

e.在治疗前至少一周，不能戒断精神药物或CNS活性药物(包括大麻属药物、阿片样物质、苯二氮卓类)的使用；或

f.在治疗前至少一周，不能戒断细胞色素P450抑制剂的使用。实例包括大环内酯类抗生素(红霉素、克拉霉素)、唑类抗真菌药(伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑)、蛋白酶抑制剂(利托那韦、特拉匹韦、博赛泼维)、钙通道阻滞剂(氨氯地平(amlopdipine))、高胆固醇药物(吉非贝齐)、环孢素、达那唑、心动过速药物(胺碘酮)、高血压药物(维拉帕米、地尔硫卓)、烟酸(维生素B3>1g/天)和/或葡萄柚汁；或

g.未治疗的代谢紊乱，诸如糖尿病；或

h.存在严重抑郁、严重焦虑或其他严重精神病理学状况，基于自我报告、或DASS抑郁评分为11或更高、或DASS焦虑评分为8或更高；或

i.自杀未遂史；或

j.癫痫发作或癫痫史；或

k.药物或酒精滥用史；或

l.与睡眠相关的失眠(AHI，15次或更多次事件/小时)或运动障碍诸如不宁腿、周期性肢体运动(PLM)(30次或更多次事件/小时或者5次或更多次事件/小时，伴有相关的PLM觉醒)；或

m.目前进行了促进睡眠的行为疗法；或

n.目前使用大麻属药物(开始治疗之前2个月内)；或

o.妊娠或哺乳；或

p.不能戒断2标准杯或更多标准杯(standard drinks)/天的饮酒；或

q.不能戒断400mg/天或更多的咖啡因服用；或

r.作为其职业的一部分需要对大麻属产品进行测试和筛选的倒班工人或其他工人及运动员；或

s.需要在给药后10小时内驾驶的任何人，或自我报告有驾驶时入睡史的任何人；或

t.目前睡眠时相延迟综合征(delayed sleep phase syndrome)，其中觉醒时间通常晚于早上8点。

该方法还可以包括施用除了大麻属提取物之外的活性剂。该活性剂可以与大麻属提取物同时或相继施用。相继意指大麻属提取物和其他活性剂中的每一种被单独施用，并且可以在不同的时间施用。通常，当大麻属提取物和其他活性剂被相继施用时，它们在彼此的24小时内，或者在彼此的12小时、8小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时内被施用。大麻属提取物可以在其他活性剂之前或之后被施用。此外，大麻属提取物和其他活性剂的施用途径可以相同或不同。

在另一个方面，还提供了大麻属提取物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。

还提供了一种试剂盒，所述试剂盒以单独的部分包含：

(a)有效量的大麻属提取物；和

(b)药学上可接受的载体、稀释剂、辅助剂、赋形剂或其组合。

在一些实施方案中，试剂盒还包含含有(c)除了大麻属提取物之外的有效量的活性剂的部分。

在另一个方面，提供了用于治疗睡眠障碍的药物组合物。药物组合物可以是包括组分的任何以上描述的组合的以上描述的药物组合物中的任何一种，条件是它包含具有指定萜烯级分的大麻属提取物。睡眠障碍可以是以上描述的那些中的任何一种。

实施例

将通过非限制性实施例的方式进一步描述本发明。本发明的领域的技术人员将理解，可以进行许多修改而不偏离本发明的精神和范围。

实施例1-大麻属提取物

产生了以下印度大麻“bedita”提取物制剂：

·THC-20mg/ml，例如18mg/ml-22mg/ml

·CBN-2mg/ml，例如1mg/ml-3mg/ml

·CBD-1mg/ml，例如0.5mg/ml-1.5mg/ml

·芳樟醇-0.5mg/ml(或更少)

·月桂烯-0.5mg/ml(或更少)

·橙花叔醇-0.25mg/ml(或更少)

·其余植物材料由其他大麻素或其他萜烯组成(少于总量的10％或少于总量的15％)，其中每种其他大麻素或萜烯以低浓度(例如≤0.5％)存在未检测到α蒎烯和β蒎烯(≤0.5％)；

柠檬烯水平低，例如≤0.2％。

THCV处于低水平(≤0.5％)。

使用向日葵油作为载体油来完成配制。

实施例2-评价舌下基于大麻素的药物提取物与安慰剂相比对于治疗由于失眠引起的睡眠障碍的效力的研究。

本研究是随机化双盲安慰剂对照交叉研究，评价含有THC的药用大麻属提取物用于改善患有失眠的人的睡眠的效力。效力使用主观睡眠质量测量值、使用标准失眠严重程度指数、使用PSG和体动记录术确定的客观睡眠测量值，以及使用日常睡眠日记对睡眠结果和生活质量的主观测量以及对于生活质量、情绪、压力、焦虑、疲劳的标准问卷，包括抑郁焦虑压力量表(DASS)、功能失调性睡眠信念(DBAS)、多维疲劳量表(MFI)来评价。

本研究的主要目的是评价含有Δ-9-四氢大麻酚(THC)的舌下大麻素提取物(本发明的组合物1)用于改善患有失眠的人的睡眠的效力。

次要目的是评价使用本发明的组合物1当与安慰剂相比时患有失眠的人的睡眠质量和生活质量的改善。另一个次要目的是确定组合物1对患者的安全性，如通过研究过程期间不良事件的发生率测量的。

组合物1包含作为大麻属植物的提取物的20mg/mlΔ-9-四氢大麻酚(THC)、2mg/ml大麻酚(CBN)和1mg/ml大麻二酚(CBD)，与赋形剂向日葵油。使用向日葵油作为稳定包含大麻素的制剂的赋形剂以及作为植物提取物的稀释剂。

每个剂量舌下递送0.5ml大麻素提取物(10mg THC、1mg CBN及0.5mg CBD)。

患有慢性失眠的男性或女性参与者(年龄在25周岁和70周岁之间)将在研究的第一天接受筛查。

纳入研究的每个合格受试者都符合所有入选标准，且不符合任何排除标准。24名参与者被纳入本研究。本研究进行了9-12个月。本研究要求参与者在西澳大利亚大学睡眠科学中心(The University of Western Australia,Centre for Sleep Science)的医务室住3夜。参与者将被要求在家服用研究性产品两周和服用安慰剂两周。

本研究符合人类研究伦理行为国家声明(the National Statement on EthicalConduct in Human Research)，并符合ICH良好临床实践指南说明(Note for Guidance onGood Clinical Practice)(CPMP/ICH-135/95)和TGA的相关要求。

除非上下文另外要求，否则本文提及的所有百分比都是按药物组合物的重量计的百分比。相似地，除非上下文另外要求，否则本文提及的所有比都是按重量计的比。

参考特定值或值的范围描述和/或要求保护本发明的各种特征。意图这些值与各种合适的测量技术的结果相关，并因此应当被解释为包括任何特定测量技术固有的误差幅度。本文提及值中的一些以术语“约”表示，以至少部分解释这种可变性。术语“约”当用于描述值时优选地意指该值±25％、±10％、±5％、±1％或±0.1％内的量。

各个值以其相对于以下的总重量的其百分比描述：(i)药物组合物、(ii)大麻属提取物或(iii)提取物的级分(例如大麻素级分或萜烯级分)。例如，在不存在载体、稀释剂、辅助剂和赋形剂或其任何组合的情况下，大麻属提取物或其级分(例如大麻素级分或萜烯级分)中包含的组分的百分比意图表示特定化合物按重量计的百分比相对于在该提取物或特定级分中存在的其他化合物按重量计的百分比。例如，包含含有按提取物的重量计至少3％的量的萜烯级分的大麻属提取物的药物组合物意图表示这样的药物组合物，其中当与包括大麻素、萜烯、类萜和提取剂/残留提取剂的提取物中存在的化合物的累计重量相比时，萜烯和类萜的累计重量为按重量计3％或更多。此外，包含按大麻素级分的重量计约85％的THC的大麻属提取物意图表示包含相对于提取物中存在的所有大麻素的累计重量按重量计85％的量的THC的提取物。

除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明和所附的权利要求书中的上下文的术语“一(a)”、“一(an)”、“和(and)”和/或“该(the)”以及相似的指示物，应被解释为覆盖单数和复数两者。

应理解，无论是在澳大利亚或任何其他国家，如果本文提及任何现有技术出版物，这种提及不构成对所述出版物形成本领域公知常识的部分的承认。

在所附的权利要求书中以及本发明的前述说明书中，除了上下文由于表述语言或必要的含义而另外要求时，词语“包含(comprise)”或变化形式诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”以包括性意义被使用，即指定所陈述特征的存在但不排除另外特征在本发明不同实施方案中的存在或添加。

Claims (16)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含大麻属(Cannabis)提取物和任选地一种或更多种药学上可接受的载体、稀释剂、辅助剂、赋形剂或其任何组合，所述大麻属提取物包含大麻素级分和按提取物的重量计至少3％的量的萜烯级分，所述大麻素级分包含Δ⁹四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)和大麻酚(CBN)。

2.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含按所述提取物的重量计从5％至90％的量的THC。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，所述药物组合物包含按所述提取物的重量计从1％至20％的量的CBD。

4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含按所述提取物的重量计从1％至20％的量的CBN。

5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述萜烯级分包含芳樟醇、月桂烯和橙花叔醇中的一种或更多种。

6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述萜烯级分包含按所述萜烯级分的重量计从1％至50％的量的β-月桂烯。

7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述THC为主要的大麻素。

8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中THC:CBN的比为从5:1至20:1。

9.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中THC:CBD的比为从10:1至50:1。

10.如权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述大麻属提取物为大麻属的油。

11.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，所述大麻属提取物包含按所述提取物的重量计少于50％的量的萜烯级分。

12.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述大麻素级分:萜烯级分的比为约8:1至约33:1。

13.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗睡眠障碍。

14.一种药物，所述药物包含有效量的权利要求1至12中任一项所述的药物组合物。

15.一种用于治疗睡眠障碍的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用有效量的权利要求1至12中任一项所述的药物组合物。

16.大麻属提取物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途，其中所述大麻属提取物包含大麻素级分和按所述提取物的重量计至少3％的量的萜烯级分，所述大麻素级分包含Δ⁹四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)和大麻酚(CBN)。