KR20040002839A - 구강내 신속 붕괴성 정제 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물, 희석제 및 약물과 희석제보다 상대적으로 융점이 낮은 당류를 함유하여 이루어지고, 융점이 낮은 당류가 정제 중에 균일하게 배합되고, 약물 및/또는 희석제 입자간에 융점이 낮은 당류의 용융 고화물에 의해 가교를 형성하여 이루어진 구강내 신속 붕괴성 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 종래의 구강내 신속 붕괴성 정제에 비하여 구강내에서 붕괴 시간을 연장시키지 않고 정제 강도를 높이며 마손도를 개선한 구강내 신속 붕괴성 정제 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

구강내 신속 붕괴성 정제 및 이의 제조방법{Tablets quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same}

최근, 고령자, 어린이가 물없이 복용할 수 있는 구강내 신속 붕괴 정제가 여러가지 개발되고 있다. 예를 들면, 국제공개 팜플렛 제WO 95/20380호(상응 미국 특허 제5,576,014호, 일본 특허 제3122141호)에는 성형성이 낮은 당류를 성형성이 높은 당류로 조립한 후, 당해 조립물을 통상적인 타정기로 압축 성형하여 이루어진 구강내 신속 붕괴성 정제가 개시되어 있다. 당해 발명은 성형성이 낮은 당류에 대해 성형성이 높은 당류를 결합제로서 분무하여 피복 및/또는 조립하는 것을 특징으로 하는 것이며, 정제 강도를 더욱 필요로 하는 경우, 가습 건조할 수 있는 발명을 개시하고 있다. 이러한 발명에서 성형성이 낮은 당류로서 유당, 만니톨, 포도당, 백당, 크실리톨 등이 개시되어 있으며 또한 성형성이 높은 당류로서 말토스, 말티톨, 소르비톨, 유당과당 등이 개시되어 있다. 또한, 국제공개 팜플렛 제WO 99/47124호에는 약물 및/또는 당류에 대해 비결정질이 될 수 있는 당류를 약제학적으로 허용되는 용매에 용해 및/또는 현탁하고 이를 분무하고 피복 및/또는 조립하여 이루어진 조립물을 성형한 후 또는 약물, 당류 및 비결정질이 될 수 있는 당류를 약제학적으로 허용되는 용매에 용해 및/또는 현탁하고 이를 분무건조하여 수득한 비결정질 당류를 성형한 후, 이러한 성형물을 가습 건조하여 이루어진 구강내 신속 붕괴성 정제가 개시되어 있다. 당해 발명은 약물과 당류 등 정제 원료를 결합시키기 위해 비결정질화할 수 있는 당류를 사용하며 성형 후에 가습 건조하는 것을 특징으로 하는 것이다. 즉, 당해 발명은 약물, 당류 및 비결정질화할 수 있는 당류를 성형한 후, 가습 건조함으로써 비결정질화할 수 있는 당류가 비결정질화한 다음, 정제 내부에서 결정화함으로써 정제 강도를 상승시키는 것을 특징으로 하는 것이다. 이러한 발명에서는 당류(결정성 당류)로서 만니톨, 말티톨, 에리트리톨,크실리톨 등을 개시하고 있으며, 또한 비결정질화할 수 있는 당류(비결정질화 후, 가습 건조함으로써 결정화하는 당류)로서 유당, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 말토스, 트레할로스, 락티톨, 프룩토스 등이 개시되어 있다. 이러한 방법에 따르면 실용상 충분한 정제 강도를 갖고 큰 장애는 적다고 생각되지만, 통상적인 경구용 의약 정제와 비교하여 정제 강도는 약간 작게, 특히 자동 분포기(分包機)를 사용하는 것을 고려하면 보다 정제 강도를 높이고 마손도를 작게 하는 것이 요구된다.

또한, 일본 공개특허공보 제(평)11-35451호에는 약효 성분, 당류 및 폴리에틸렌글리콜 등의 저융점 물질을 혼합하고 이 혼합물을 저압에서 타정하여 수득한 정제를 당해 저융점 물질이 용융되는 온도로 가온시킨 다음, 방냉함을 특징으로 하는 구강내 용해형 정제 및 이의 제조방법이 개시되어 있다. 그러나 당해 공보에는 약물 및 제제 원료의 주체가 되는 당류를 함유하여 이루어진 구강내 신속 붕괴성 정제에 관해서 정제 강도를 높이고 마손도를 작게 하는 구체적 수단에 관해서는 어떠한 기재나 시사도 되어 있지 않다. 또한, 정제 경도를 높이는 방법으로서 국제공개 팜플렛 제WO 93/13758호(상응 일본 특허 제2640570호)는 수용성 융해성 결합제, 하나 이상의 부형제 및 의약적 활성제를 조합하여 정제로 압축하는 공정(a), 수용성 융해성 결합제를 정제 중에서 융해시키는 공정(b) 및 수용성 융해성 결합제를 응고시키는 공정(c)을 포함하는 강도가 증가된 정제의 제조방법이 개시되어 있다. 이러한 방법에 따르면 일반적으로 개시된 수용성 융해성 결합제의 융점은 38 내지 62℃이며, 당해 융점의 결합제를 사용하는 제제를 여름철 공조 설비가 충분하게 정비되어 있지 않은 실내에 보존하는 경우, 경시적으로 결합제가 재융해됨으로서 정제 강도 또는 구강내 붕괴 시간에 변화를 초래하는 것이 우려되는 등의 제제 특성에 관련된 안정성에 관해서 지금 새로이 개선할 여지가 있다. 또한, 수용성 융해성 결합제로서 예시되는 폴리에틸렌 글리콜 등의 고분자, 수크로스 에스테르 등의 소수성 부형제에서는 구강내에서의 용해가 느리고 구강내 붕괴 시간이 지연되는 경향이 있다.

따라서 정제 강도를 높이고 정제의 마손도를 작게 하거나 구강내 붕괴시간 등의 제제 특성에 관련된 안정성을 개선하는 새로운 제조방법 및 당해 방법에 따라 제조되는 구강내 신속 붕괴 정제의 개발이 지금 새로이 의료 현장에서 요구되고 있다.

또한, 미국 특허 제6,083,438호[상응 일본 공개특허공보 제(평)11-113525호]에는 가열에 의해 공융하는 에리트리톨 및 소르비톨 등의 특정한 2종류의 당류가 용융되는 온도로 가열하고 냉각하여 수득된 생성물을 분쇄시켜 이루어진 직접 타정용의 부형제 및 당해 부형제로 이루어진 정제에 관한 발명이 개시되어 있다. 당해 발명은 통상적인 경구 투여용 정제의 제공을 목적으로 하고 가열에 의해 에리트리톨과 공융하는 폴리올이 선택되어 이루어진 용융 조립법에 의해 부형제를 제조하는 기술이다. 그러나 당해 공보에는 저압 타정후, 융점이 낮은 당만의 용융 고화물에 의해 입자간 가교를 형성하여 이루어진 다공성 구조를 갖는 구강내 신속 붕괴성 정제에 관해서는 어떠한 기재나 시사도 되어 있지 않다.

발명의 개시

이러한 상황하에서 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 종래 기술에서는 (1) 성형성이 낮은 당류, 즉 부형제로서 기능하는 당류이고 결합제로서 기능하는 당류가 아닌 당류 중에서 가열처리를 실시함으로써 약물 및/또는 희석제 입자 사이에 입자간 가교를 형성하고 입자들을 견고하게 고착함으로써 정제 강도를 높이는 당류(예: 에리트리톨)가 있고, (2) 비결정질화되지 않은 당류, 즉 부형제로서 기능하는 당류이고 결합제로서 기능하는 당류가 아닌 당류 중에서 가열처리를 실시함으로써 약물 및/또는 희석제 입자 사이에 입자간 가교를 형성하고 입자끼리를 견고하게 고착함으로써 정제 강도를 높이는 당류(예: 에리트리톨, 말티톨)가 있으며, (3) 예를 들면, 융점에 온도차가 있는 2종류의 당류를 사용하며 예를 들면, 『융점이 높은 당류』에 『융점이 낮은 당류』를 결합제로서 분무하며 피복조립하여 이루어진 조립물을 성형한 후에 가열하면 『융점이 낮은 당류』만을 용융시키고 약물 및/또는 『융점이 높은 당류』 입자간에 『융점이 낮은 당류』의 용융 고화물에 의해 입자간 가교를 형성하며 입자끼리를 견고하게 고착함으로써 정제 강도를 높이고 마손도를 저하시킨 구강내 신속 붕괴성 정제를 제조할 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은,

1. 약물, 희석제 및 당해 약물과 희석제보다 융점이 상대적으로 낮은 당류를 함유하여 이루어지고 융점이 낮은 당류가 정제 중에 균일하게 배합되며 약물 및/또는 희석제 입자를 융점이 낮은 당류의 용융 고화물에 의해 가교를 형성하여 이루어진 구강내 신속 붕괴성 정제,

2. 융점이 낮은 당류가 약물 및 희석제보다 10℃ 이상 융점이 낮은, 위의 1에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

3. 융점이 낮은 당류가 크실리톨, 트레할로스, 말토스, 소르비톨, 에리트리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당 및 이의 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 위의 1 또는 2에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

4. 융점이 낮은 당류의 배합량이 약물 및/또는 희석제에 대하여 0.5 내지 25w/w%인 위의 1 내지 3 중의 어느 하나에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

5. 추가로 결합제가 배합되어 이루어지는 위의 1 내지 4 중의 어느 하나에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

6. 희석제가 위의 1 내지 4에 기재된 융점이 낮은 당류보다 융점이 상대적으로 높은 당류인 위의 1 내지 5 중의 어느 하나에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

7. 위의 6에 기재된 융점이 높은 당류가 크실리톨, 트레할로스, 말토스, 소르비톨, 에리트리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당, 유당 및 이의 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 위의 6에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

8. 위의 7에 기재된 융점이 높은 당류가 만니톨, 백당, 유당 및 이의 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 위의 7에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

9. 융점이 낮은 당류가 트레할로스 및/또는 에리트리톨이고, 또한 융점이 높은 당류가 만니톨 및/또는 유당인 위의 1 내지 8 중의 어느 하나에 기재된 구강내신속 붕괴성 정제,

10. 융점이 낮은 당류가 에리트리톨이고, 융점이 높은 당류가 만니톨인 위의 9에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

11. 결합제로서 이의 일부가 성형성이 높은 당류 및/또는 수용성 고분자인 위의 5에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

12. 결합제가 말티톨 및/또는 코폴리비돈인 위의 11에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

13. 공극율이 10 내지 80%인 위의 1 내지 12 중의 어느 하나에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

14. 공극율이 20 내지 50%인 위의 13에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

15. 정제 경도가 3kp 이상이고, 마손도가 1% 이하인 위의 1 내지 4 중의 어느 하나에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

16. 정제 경도가 4kp 이상이고, 마손도가 0.8% 이하인 위의 15에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

17. 마손도가 0.5% 이하인 위의 16에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

18. 약물의 배합량이, 정제 중량에 대하여, 치료상 유효량 이상 80w/w% 이하인 위의 1 내지 17 중의 어느 하나에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제,

19. 약물, 희석제 및 상기 약물과 희석제보다 융점이 상대적으로 낮은 당류를 함유하여 이루어진 정제의 제조방법으로서, 약물, 희석제 및 당해 약물과 희석제보다 융점이 상대적으로 낮은 당류를 함유하는 정제 원료를 정제의 형상을 유지하기 위해서 필요한 저압에서 성형하는 공정(a), 공정(a)에서 수득한 성형물을 융점이 낮은 당류가 용융되는 온도 이상으로 가열하는 공정(b) 및 공정(b)에서 수득한 성형물을 용융된 융점이 낮은 당류가 고화되는 온도 이하로 냉각시키는 공정(c)으로 이루어진 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법,

20. 공정(a)에서 약물, 희석제 및 당해 약물과 희석제보다 융점이 상대적으로 낮은 당류를 물리 혼합하여 정제 원료로 하는 위의 19에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법,

21. 공정(a)에서 융점이 낮은 당류가 약제학적으로 허용되는 용매에 용해 및/또는 현탁되어 결합제로서 분무하여 피복 및/또는 조립되어 정제 원료로 하는 위의 19에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법,

22. 위의 19에 기재된 공정(a)에서 융점이 낮은 당류를 입자 및/또는 분말로서 약물 및 희석제와 혼합하고 결합제 용액을 사용하여 조립하여 정제 원료로 하는 위의 21에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법,

23. 위의 19에 기재된 공정(a)에서 정제 원료를 타정압 25 내지 800kg/저(杵)로 성형하는 위의 19에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법,

24. 위의 19에 기재된 공정(b)에서 융점이 낮은 당류의 융점 이상 약물 및 희석제의 융점 이하의 온도로 가열하는 위의 19에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법,

25. 성형물(d)을 가습 건조하는 공정(d)을 추가로 포함하는 위의 19에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법,

26. 위의 25에 기재된 공정(d)이 공정(a)와 공정(b) 사이 또는 공정(c) 다음인, 위의 25에 기재된 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 구강내 신속 붕괴성 정제는 약물, 희석제 및 상기 약물 및 희석제보다 상대적으로 융점이 낮은 당류를 함유하거나, 약물 및 상기 약물보다 상대적으로 융점이 낮은 당류를 함유하고 상대적으로 융점이 낮은 당류만을 용융 고화시켜 당해 용융 고화물에 의해 가교를 형성시키는 점을 특징으로 하는 것이고, 특히 당해 정제는 다공성 구조를 갖는 점에 특징을 갖는다. 이러한 특징점을 가짐으로써 다공성 구조를 유지한 채로 종래의 구강내 신속 붕괴 정제에 비하여 정제 강도, 마손도가 개선되는 등의 각종 구강내 신속 붕괴 정제가 개발되고 있는 중이고, 본 발명의 구강내 신속 붕괴성 정제는 신속한 구강내 붕괴 시간(약 1분 이내, 바람직하게는 약 40초 이내, 더욱 바람직하게는 약 30초 이내)을 유지한 채로 동일한 종류의 당류를 주체로 하는 정제에서 정제 강도를 높일 수 있고(3kp 이상, 바람직하게는 4kp 이상) 마손도를 낮게 억제할 수 있다는(1% 이하, 바람직하게는 0.8% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5% 이하) 특히 우수한 유리한 효과를 갖는다.

본 발명에서 『구강내 신속 붕괴성 정제』란 정제를 복용하기 위해서 물을 섭취하지 않으며 구강내에서 실질적으로 타액에 의해서만 1분 이내(바람직하게는 약 40초 이내, 보다 바람직하게는 약 30초 이내)에 붕괴하는 정제를 의미한다.

본 발명에서 『균일하게』란 융점이 낮은 당류가 정제 중에 전체적으로 평균적으로 분산하여 존재하고 있는 상태, 즉 편재하지 않은 상태를 의미한다. 도 1은 실시 형태의 일부를 나타내지만, 이러한 실시 형태로 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 『입자간 가교를 형성한다』란 약물 및/또는 희석제 입자 사이가 약물 및 희석제보다 상대적으로 융점이 낮은 당류의 용융 고화물에 의해 접착된 상태를 의미한다.

본 발명에서 『정제의 형상을 유지한다』란 경구용 의약 정제에서 통상적인 취급에 있어서 실질적으로 「깨어짐」,「이지러짐」이 생기지 않은 것을 의미한다.

본 발명에서 당류의『융점』이란 본 발명에 사용되는 융점이 낮은 당류가 융해하기 시작하는 온도를 의미한다.

본 발명에서 『가열』이란 본 발명에 사용되는 융점이 낮은 당류를 융점 이상의 온도가 되게 하는 것을 의미한다.

본 발명에서 『냉각』이란 본 발명에 사용되는 융점이 낮은 당류를 융점 이하의 온도가 되게 하여 고화시키는 것을 의미한다.

이하, 본 발명의 구강내 신속 붕괴성 정제 및 이의 제조방법에 관해서 상세하게 설명한다.

본 발명에 사용되는 약물로서는 치료학적으로 유효한 활성 성분 또는 예방학적으로 유효한 활성 성분이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 의약 활성 성분으로서는 예를 들면, 최면진정제, 수면도입제, 항불안제, 항간질제, 항우울증약, 항 파킨슨제, 정신신경용제, 중추신경계용 약제, 국소마취제, 골격근 이완제, 자율신경제, 해열진통소염제, 진경제, 진훈제, 강심제, 부정맥용제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈관수축제, 혈관확장제, 순환기관용 약제, 고지혈증제, 호흡촉진제, 진해제, 거담제, 진해거담제, 기관지확장제, 지사제, 정장제, 소화성 궤양용제, 건위소화제, 제산제, 하제, 이담제, 소화기관용 약제, 부신호르몬제, 호르몬제, 비뇨기관용제, 비타민제, 지혈제, 간장질환용 약제, 통풍치료제, 당뇨병용 약제, 항히스타민제, 항생물질, 항균제, 항악성종양제, 화학요법제, 종합감기제, 자양강장보건약, 골다공증약 등을 들 수 있다. 이러한 약물으로서 예를 들면, 인도메타신, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨, 코데인, 이부프로펜, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 메피리졸, 아스피린, 에텐스아미드, 아세트아미노펜, 아미노피린, 페나세틴, 부틸 스코폴라민 브로마이드, 모르핀, 에토미돌린, 펜타조신, 페노프로펜 칼슘, 나프록센, 셀레콕시브, 발데콕시브, 트라마돌 등의 소염, 해열, 진경 또는 진통약, 에토돌락 등의 항류마티즘약, 이소니아지드, 에탐부톨 클로라이드 등의 항결핵약, 이소소르비드 니트레이트, 니트로글리세린, 니페디핀, 바르니디핀 하이드로클로라이드, 니카르디핀 하이드로클로라이드, 디피리다밀, 암리논, 인데놀롤 하이드로클로라이드, 하이드랄라진 하이드로클로라이드, 메틸 도퍼, 푸로세미드, 스피로노락톤, 구아네티딘 니트레이트, 레스페린, 아모술랄롤 하이드로클로라이드, 리시노프릴, 메토프롤롤, 피로카르보핀, 타르사르탄 등의 순환기관용 약제, 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 아미트리프틸린 하이드로클로라이드, 네모나프리드, 할로페리돌, 모페론 하이드로클로라이드, 페르페나진, 디아제팜, 로라제팜, 클로르디아제폭시드, 아디나졸람, 알프라졸람, 메틸 페니데이트, 밀나시브란 퍼옥세틴, 리스페리돈, 나트륨 발프로에이트 등의 항정신약, 메토클로프라미드, 라모세트론 하이드로클로라이드, 그라니세트론 하이드로클로라이드, 온단세트론 하이드로클로라이드, 아자세트론 하이드로클로라이드 등의 구토방지제, 클로르페니라민 말레에이트, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 등의 항히스타민약, 티아민 니트레이트, 토코페롤 하이드로클로라이드, 시코티아민, 피리독살 포스페이트, 코밤아미드, 아스코르브산, 니코틴산아미드 등의 비타민약, 알로푸리놀, 콜키신, 프로벤아미드 등의 통풍약, 레보 도파, 세레길린 등의 파킨슨병약, 아모바르비탈, 브롬와렐릴 우레아, 미다졸람, 클로랄 하이드레이트 등의 최면진정약, 플루오로우라실, 카모푸르, 아크라루비신 하이드로클로라이드, 사이클로포스파미드, 티오테파 등의 항악성종양약, 부소이데페드린, 테르페나딘 등의 항알레르기약, 페닐 프로판올아민, 에페드린류 등의 항울혈약, 아세트헥사미드, 인슐린, 토루부타미드, 데스모프레신, 글리비지드 등의 당뇨병약, 하이드로클로르티아지드, 폴리티아지드, 트리아테렌 등의 이뇨제, 아미노피릴린, 포르모텔롤 푸마레이트, 테오피릴린 등의 기관지확장약, 코데인 포스페이트, 노스카핀, 디메모르판 포스페이트, 덱스트로메토르판 등의 진해약, 퀴니딘 니트레이트, 디기톡신, 프로파페논 하이드로클로라이드, 프로카인아미드 등의 항부정맥약, 아미노에틸 벤조에이트, 리도카인, 디부카인 하이드로클로라이드 등의 표면마취약, 페니토인, 에토석시미드, 프리미돈 등의 항간질약, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타존 등의 합성 부신 피질 스테로이드류, 파모티딘, 라니티딘 하이드로클로라이드, 디메티손, 스크랄페이트, 설피리드, 테프로논, 프라우노톨, 5-아미노살리실산, 설파살라진, 오메프라졸, 란소프라졸 등의 소화관용 약, 인델록사진, 이데베논, 티아프리드 하이드로클로라이드, 비페멜란 하이드로클로라이드, 칼슘 호파토테네이트 등의 중추신경계용 약, 프라바스타틴 나트륨, 신바스타틴, 로바스타틴, 프레바스타틴, 아토르바스타틴 등의 고지혈증 치료제, 암피실린 프탈리질 하이드로클로라이드, 세포테탄, 조사마이신 등의 항생 물질, 탐술로신, 독사조신 메실레이트, 테라조신 하이드로클로라이드 등의 BPH 치료제, 프란루카스트, 자피루카스트, 알부테롤, 암브로졸, 부데소나이드, 레버부텔롤 등의 항천식제, 베라프로스트 나트륨 등의 프로스타글란딘 I 유도체의 말초 순환개선제, 항혈전제, 혈압강하제, 심부전 치료제, 당뇨병의 각종 합병증의 치료제, 소화성 궤양 치료제, 피부 궤양 치료제, 고지혈증 치료제, 항천식제 등을 들 수 있다. 약물은 유리체 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 염 중의 어떤 것이라도 사용할 수 있다. 또한, 약물은 하나 이상 조합하여 사용할 수 있다.

이러한 약물의 배합량으로서는 통상적으로 치료상 유효한 양이면 특별히 제한되지 않지만 정제 중량에 대해 치료상 유효량 이상 80w/w% 이하, 바람직하게는 치료상 유효량 이상 70w/w% 이하이다. 본 발명에서는 다공성 구조를 유지한 채로 충분한 정제 강도가 수득되므로, 정제 중량에 대한 약물 배합량을 높일 수 있다. 또한 약물의 입자 직경이 큰 경우, 구강내에서 붕괴할 때, 따끔거리는 느낌의 원인으로 되므로 평균 입자 직경을 250㎛ 이하로 하는 것이 바람직하다. 따라서 약물의 평균 입자 직경이 250㎛ 이상인 경우, 미리 당해 약물을 해머 밀, 샘플 밀, 제트 밀 등의 적당한 분쇄기를 사용하여 통상적으로 평균 입자 직경 약 1 내지 약 200㎛, 바람직하게는 평균 입자 직경 약 5 내지 약 100㎛, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 30㎛의 크기로 분쇄하여 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 약물이 쓴 맛을 갖는 약물 및/또는 유동성이 불량한 약물인 경우, 의약적으로 허용되는 동시에 약물의 쓴 맛을 감소시키는 것 또는 약물의 유동성을개선시킬 수 있는 것이 담체로서 배합될 수 있다. 이러한 담체로서는 예를 들면, 고분자 물질로서 수불용성 고분자, 위용성 고분자, 장용성 고분자 또는 왁스상 물질 등을 들 수 있다. 수불용성 고분자로서는 에틸 셀룰로스, 아쿠아코트(Aquacoat)(상품명, 제조원: Asahi Kasei) 등의 수불용성 셀룰로스 에테르, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸 암모늄 클로라이드 에틸 메타크릴레이트 공중합체(예: 상품명 Eudragit RS, Eudragit RS30D, 제조원: Rohm), 메틸 메타크릴레이트-에틸 아크릴레이트 공중합체(예: 상품명 Eudragit NE30D, 제조원: Rohm) 등의 수불용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 위용성 고분자로서는 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트 등의 위용성 폴리비닐 유도체, 메틸 메타크릴레이트-부틸 메타크릴레이트-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체(예: 상품명 Eudragit E, 제조원: Rohm) 등의 위용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 장용성 고분자로서는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시메틸 에틸 셀룰로스 프탈레이트, 카복시메틸 에틸 셀룰로스 등의 장용성 셀룰로스 유도체, 메타크릴산 코폴리머 L(예: 상품명 Eudragit L, 제조원: Rohm), 메타크릴산 코폴리머 LD(예: 상품명 Eudragit L30D-55, 제조원: Rohm) 등의 장용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 왁스상 물질로서는 경화 피마자유, 경화 야자유, 우지 등의 고형 유지, 스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등의 고급 지방산, 세틸알콜, 스테아릴알콜 등의 고급 알콜을 들 수 있다. 이중에서도 pH 의존성이 없는 수불용성 고분자, 보다 바람직하게는 수불용성 셀룰로스에테르 또는 수불용성 아크릴산계 공중합체, 더욱 바람직하게는 에틸셀룰로스[최적으로는 아쿠아코트(상품명): 에틸셀룰로스 수분산액] 또는 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-염소화 트리메틸암모늄메틸메타크릴레이트 공중합체(최적으로는 상품명 Eudragit RS30D)이다. 본 발명의 담체에는 적절하게 가소제를 첨가하는 것이 바람직하다. 이러한 가소제로서는 예를 들면, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세리드, Eudragit NE30D(상품명, 제조원: Rohm) 등을 들 수 있다. 또한, 쓴 맛 또는 불쾌한 냄새를 나타내지 않는 약물에서는 유동성을 개선시킬 수 있으며, 이러한 경우, 수불용성 고분자, 위용성 고분자, 장용성 고분자 등의 고분자 물질 또는 왁스상 물질 등 이외에 수용성 고분자, 당류 등을 담체로서 사용할 수 있다. 이러한 담체로서는 수용성 고분자로서 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 코폴리비돈, 폴리비닐 알콜 등을 들 수 있다. 여기서 사용되는 담체의 배합량은 약물의 쓴 맛의 정도 또는 유동성의 정도에 따라 적절하게 조정할 수 있지만 통상적으로 약물에 대해 5 내지 300w/w%, 바람직하게는 10 내지 100w/w%, 보다 바람직하게는 20 내지 100w/w%이다. 약물이 파모티딘인 경우, 파모티딘에 대해 20 내지 100w/w%, 바람직하게는 30 내지 50w/w%이다. 또한, 본 발명에 서방화시키는 데 필요한 약물을 적용하는 경우, 자체 공지된 방법에 따라 약물의 방출을 제어하는 입자로 되도록 적당한 서방화 처리[예: 일본 공개특허공보 제(평)7-72129호 참조]를 실시하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명 정제는 구강내에서 붕괴하여 용해하는 점으로부터 구강 점막 흡수성이 있는 약물의 경우, 약물을 구강 흡수시킬 수 있다.

본 발명에 사용되는 희석제로서는 본 발명에 사용되는 용융 고화물을 형성하는 당류보다 상대적으로 융점이 높은 것이며 또한 당해 희석제을 성형하여 정제로 할 때에 구강내에서 신속하게 붕괴하는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 본 발명에 사용되는 당류보다 상대적으로 융점이 높은 당류, 무수 인산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘 등의 무기물, 결정 셀룰로스(예: 상품명 Avicel, 제조원: Asahi Kasei Co., Ltd.) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 융점이 높은 당류이다. 본 발명에 사용되는 『융점이 높은 당류』로서는 본 발명에 사용되는 융점이 낮은 당류보다 융점의 온도차가 10℃ 이상, 보다 바람직하게는 융점의 온도차가 20℃ 이상인 당류이다. 가열 장치에서 설정 온도와 가열 대상인 정제 온도와의 차를 고려하면 융점차가 보다 큰 당류의 선택이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 희석제의 배합량으로서는 약물의 용량 및/또는 정제의 크기에 따라 적절하게 조정되지만, 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』가 약물 및/또는 희석제 입자간의 가교를 형성함으로써 약물 및 희석제로 이루어진 정제의 형상을 유지할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 배합량에 관해서는 약물의 용량이 작은 경우, 배합량을 많게 하고 약물의 용량이 큰 경우, 배합량을 적게 하는 등으로 목적하는 크기의 정제로 되도록 적절하게 조정하지만, 통상적으로 정제 1정당 20 내지 1000mg, 바람직하게는 50 내지 500mg, 보다 바람직하게는 100 내지 400mg이다. 또한, 정제 중량에 대해 10 내지 99.5w/w%, 바람직하게는 20 내지 95w/w%이다. 또한, 본 발명에 사용되는 희석제의 배합 비율은 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』에 대해 바람직하게는 99.5:0.5 내지 75:25, 보다바람직하게는 98:2 내지 80:20이다.

본 발명에 사용되는 융점이 낮은 당류(이하, 『당류』라고 기재하는 경우도 있다)로서는 의약적으로 허용되며 본 발명에 사용되는 약물 및 희석제보다 상대적으로 융점이 낮은 것이며, 또한 용융 고화하여 정제의 형상을 유지하는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 융점이 약 80 내지 약 180℃, 보다 바람직하게는 약 90 내지 150℃인 당류이다. 이러한 당류로서는 예를 들면, 글루코스(1수화물, 융점 83℃), 크실리톨(융점 93℃), 트레할로스(2수화물, 융점 97℃), 소르비톨(수화물, 융점 100℃ 미만], 말토스(융점 102℃), 소르비톨(융점 110℃), 에리트리톨(융점 122℃), 글루코스(융점 146℃), 말티톨(융점 150℃), 만니톨(융점 166℃), 백당(융점 약 170℃) 등을 들 수 있다. 이러한 당류로서는 글루코스, 크실리톨, 트레할로스, 소르비톨, 말토스, 에리트리톨, 말티톨, 만니톨, 백당 및 이의 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 당류이다. 이러한 당류중에서 바람직하게는 글루코스, 크실리톨, 트레할로스, 소르비톨, 말토스, 에리트리톨, 말티톨 및 이의 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 당류이다. 최적으로는 당류 자체가 흡습하기 어려우므로 취급이 용이한 트레할로스, 말토스, 에리트리톨 또는 말티톨이며 특히 트레할로스 및/또는 에리트리톨이다. 본 발명의 당류는 적용되는 약물의 화학적 특성, 즉 약물의 온도에 대한 안정성을 고려하여 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 이러한 당류는 하나 이상 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 이들 당류는 수화물로서 사용할 수 있다. 수화물과 무수화물의 융점이 상이한 당류의 경우에는 이에 따라 가열온도를 적절하게 설정하면 양호하다.

본 발명에 사용되는 당류(『융점이 낮은 당류』)의 배합량은 약물의 용량 및/또는 정제의 크기에 따라 적절하게 조정되지만 융점이 낮은 당류의 용융 고화물에 의해 약물 및/또는 희석제 입자간의 가교를 형성함으로써 약물 및 희석제를 함유하여 이루어진 정제의 형상을 유지할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 배합량은 약물의 용량이 작은 경우, 본 발명에 사용되는 희석제를 많게 하고 또한 약물의 용량이 큰 경우, 본 발명에 사용되는 희석제의 배합량을 적게 하는 등으로 원하는 크기의 정제가 되도록 적절하게 조정된다. 따라서, 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』의 배합량은 통상적으로 약물 및/또는 본 발명에 사용되는 희석제의 중량에 대해 0.5 내지 25w/w%, 바람직하게는 2 내지 20w/w%, 보다 바람직하게는 5 내지 10w/w%이거나 제제 전체의 2 내지 20w/w%이다.

본 발명에 사용되는 융점이 낮은 당류보다 상대적으로 『융점이 높은 당류』로서는 크실리톨(융점 93℃), 트레할로스(2수화물, 융점 97℃), 소르비톨(수화물, 융점 100℃ 미만), 말토스(융점 102℃), 소르비톨(융점 110℃), 에리트리톨(융점 122℃), 글루코스(융점 146℃), 말티톨(융점 150℃), 만니톨(융점 166℃), 백당(융점 약 170℃), 유당(융점 202℃) 등을 들 수 있다. 이러한 당류로서는 크실리톨, 트레할로스, 소르비톨, 말토스, 소르비톨, 에리트리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당, 유당 및 이의 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 당류이다. 구체적인 예로서 설명하면 예를 들면, 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』로서 글루코스(1수화물, 융점 83℃)가 사용되는 경우, 『융점이 높은 당류』로서 크실리톨, 트레할로스, 소르비톨, 에리트리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당, 유당 또는 이의 수화물이 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』로서 크실리톨(융점 93℃), 트레할로스(2수화물, 97℃)가 사용되는 경우, 『융점이 높은 당류』로서 소르비톨, 에리트리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당, 유당 또는 그 수화물을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』로서 에리트리톨(융점 122℃)이 사용되는 경우, 『융점이 높은 당류』로서 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당 또는 유당을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』로서 말티톨(융점 150℃)이 사용되는 경우, 『융점이 높은 당류』로서 만니톨, 백당 또는 유당을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』로서 백당(융점 약 170℃)이 사용되는 경우, 『융점이 높은 당류』로서는 유당을 사용할 수 있다. 예시한 바와 같이 『융점이 높은 당류』는 본 발명에 사용되는 당류로서 사용되는 종류에 따라 적절하게 결정된다. 융점차가 보다 큰 당류를 선택하는 데 있어서 이러한 『융점이 높은 당류』로서 바람직하게는 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당 및 유당으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 당류이며, 보다 바람직하게는 만니톨, 백당 및 유당이다. 이들은 하나 이상 혼합하여 적절하게 적량 사용한다. 『융점이 높은 당류』에서 융점의 온도차가 작은 경우, 정제중의 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』 및 『 융점이 높은 당류』가 함께 용융 고화되며 정제 중에 함유되는 당류가 입자간 가교를 형성하므로 정제 강도가 필요 이상으로 증가하며 구강내에서 신속하게 붕괴되지 않는 것도 우려된다. 따라서, 융점의 온도차가 보다 큰 당류의 선택이 구강내 신속 붕괴성 정제를 제조하는 데 적절하다. 융점의 차로서는 바람직하게는 10℃ 이상, 보다 바람직하게는 20℃ 이상이다.

결합제는 약물, 희석제 및 『융점이 낮은 당류』, 다시 원하는 바에 따라 기타 의약 부형제를 조립하며 타정시에 피킹 또는 스티킹의 현상이 확인되지 않을 정도의 일정한 입자 강도가 수득되고 성형성을 높이는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 결합제로서는 예를 들면, 『성형성이 높은 당류』 또는 수용성 고분자를 들 수 있다. 여기서 『성형성이 높은 당류』란 당류 150mg을 직경 8mm의 저를 사용하여 타정압 10 내지 50kg/cm²로 타정하는 경우, 정제의 경도가 경도 2kp 이상을 나타냄을 의미한다[참조: 제WO 95/20380호(상응 미국 특허 제5,576,014호, 일본 특허 제3122141호)]. 이러한 당류로서 말토스, 말티톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 바람직하게는 가열 용융에 의해서도 결정성의 말티톨이다. 수용성 고분자로서는 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 코폴리비돈, 폴리비닐 알콜 등을 들 수 있다. 바람직하게는 원재료 및 제제로서의 보관시의 환경을 고려하여 흡습성이 낮은 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 코폴리비돈이며 최적으로는 코폴리비돈이다.

『융점이 낮은 당류』에 배합되는 『성형성이 높은 당류』 또는 수용성 고분자의 배합량은 약물 및 『융점이 낮은 당류』, 또한 원하는 바에 따라 결합제 이외의 의약 부형제를 조립하고 타정시에 피킹(picking) 또는 스티킹(sticking)의 현상이 확인되지 않을 정도의 일정한 입자 강도가 수득되고 성형성을 높이는 양이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 배합량은 정제당 통상적으로 0.5 내지 20w/w%이다. 『성형성이 높은 당류』의 배합량으로서는 바람직하게는 2 내지 20w/w%, 보다 바람직하게는 2 내지 10w/w%이다. 수용성 고분자의 배합량으로서는 바람직하게는 0.5 내지 5w/w%이며, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3w/w%이다.

본 발명의 『융점이 낮은 당류』, 『융점이 높은 당류』 및 결합제와의 조합에서 『융점이 낮은 당류』로서 에리트리톨을 선택하고 『융점이 높은 당류』로서 유당 및/또는 만니톨을 선택하고 다시 결합제(『성형성이 높은 당류』)로서 말티톨을 선택하거나 본 발명의 『융점이 낮은 당류』로서 에리트리톨을 선택하고 『융점이 높은 당류』로서 유당 및/또는 만니톨을 선택하고 다시 결합제(『수용성 고분자』)로서 코폴리피돈를 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 희석제, 결합제 이외의 의약 부형제로서는 의약적으로 허용되며 첨가물로서 사용되는 각종 부형제이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 의약 부형제으로서는 예를 들면, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공감미료, 향료, 활택(滑 澤)제, 착색제, 안정화제 등을 들 수 있다. 이러한 의약 부형제는 하나 이상 조합하여 사용된다.

붕괴제로서는 예를 들면, 옥수수 전분, 전분, 카멜로스 칼슘, 카멜로스 나트륨, 폴리비닐 알콜 등을 들 수 있다. 산미료로서는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다. 발포제로서는 예를 들면, 중조 등을 들 수 있다. 인공 감미료로서는 예를 들면, 사카린 나트륨, 글리시리지네이트 2칼륨, 아스파탐, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다. 향료로서는 예를 들면, 레몬, 레몬라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다. 활택제로서는 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 스테아르산 등을 들 수 있다. 착색제로서 예를 들면, 식용 황색 5호, 식용 적색 2호, 식용 청색 2호 등의 식용 색소; 식용 레이크 색소; 벤갈라 등을 들 수 있다. 안정화제는 약물마다 각종으로 검토한 후 선택된다. 이들 의약 첨가제는 하나 이상 조합하여 적절하게 적량 첨가할 수 있다. 의약 부형제의 배합량은 통상적으로 당업자가 약제학적으로 사용하는 범위내이면 특별히 제한되지 않는다.

이하, 본 발명의 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법에 이러한 공정, 특히 제조 조건등에 관해서 상술하여 설명한다.

본 발명의 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법은 약물, 희석제 및 약물과 희석제보다 상대적으로 『융점이 낮은 당류』를 함유하는 정제 원료를 정제의 형상을 유지하기 위해 필요한 저압으로 성형하는 공정(a), 공정(a)에서 수득한 성형물을 당해 융점이 낮은 당류가 용융되는 온도 이상으로 가열하는 공정(b), 공정(b)에서 수득한 성형물을 용융되는 융점이 낮은 당류가 고화하는 온도 이하로 냉각하는 공정(c)으로 이루어진다.

공정(a): 성형 공정

본 발명에서 『정제 원료』는 약물, 희석제 및 약물과 희석제보다 상대적으로 융점이 낮은 당류가 약제학적으로 균일하게 분산되어 있는 상태의 것이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 『정제 원료』는 예를 들면, 물리 혼합, 분무건조법또는 유동층 조립, 교반조립법, 전동(轉動)조립법 등의 각종 조립법을 사용하여 조제할 수 있다. 이중에서도 생산성의 면에서 유동층 조립법이 바람직하다. 유동층 조립법에서는 예를 들면, 희석제에 대해 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』를 결합제로서 약제학적으로 허용되는 용매에 용해 및/또는 현탁한 용액을 분무하여 피복 및/또는 조립하며 『정제 원료』를 조제하는 방법을 들 수 있다. 또한, 『융점이 낮은 당류』를 입자 및/또는 분말로서 약물 및/또는 희석제와 혼합하며 『성형성이 높은 당류』 또는 수용성 고분자의 용액을 사용하여 조립하며 『정제 원료』를 조제하는 방법을 들 수 있다. 이때에 약물의 배합은 예를 들면, 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』를 함유하여 이루어진 조립품과 약제학적으로 균일하게 혼합함으로써 『정제 원료』를 조제하는 공정 또는 약물과 희석제의 혼합물에 대해 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』를 결합제로서 약제학적으로 허용되는 용매에 용해 및/또는 현탁한 용액을 분무하여 피막 및/또는 조립하여 『정제 원료』를 조제하는 공정 등을 사용하여 실시할 수 있다. 또한, 『융점이 낮은 당류』를 입자 및/또는 분말로서 약물 및 희석제와 혼합하며 『성형성이 높은 당류』 또는 수용성 고분자의 용액을 사용하여 조립하며 『정제 원료』를 조제하는 방법을 들 수 있다. 또한, 약물은 국제공개 팜플렛 제WO 02/02083 A1호(미국 특허원 제09/896,820호: 우선권 미국 가특허원 제60/215,292호)에 기재된 방법으로 분무건조법에 의해 조제된 유동성이 개선된 약물 입자 또는 쓴 맛이 마스킹된 입자로서 사용할 수 있다.

본 발명에서 『성형』은 자체 공지된 방법으로 실시되지만 정제의 형상을 유지시키기 위해 필요 최소한의 압력 이상으로 정제의 형상으로 하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한『성형』은 선행 『정제 원료』에 활택제 등을 배합한 다음, 예를 들면, 단발 타정기 또는 로타리 타정기 등의 통상적인 타정기를 사용하여 실시할 수 있다. 이때에 타정압은 통상적으로 25 내지 800kg/저이며, 바람직하게는 50 내지 500kg/저이며, 보다 바람직하게는 50 내지 300kg/저이다.

공정(b): 가열 공정

본 발명에서 『가열』은 자체 공지된 방법으로 실시되지만 공정(a)에서 수득한 성형물을 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』의 융점 이상의 온도로 할 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 또한, 본 발명에 사용되는 당류의 일부를 융해, 용융시킨 것도 본 발명에 포함된다. 이러한 『가열』공정은 예를 들면, 통풍 오븐을 사용하여 실시할 수 있다. 온도 조건은 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』의 종류에 따라 적절하게 결정되지만 통상적으로 본 발명에서 사용되는 『융점이 낮은 당류』의 융점 이상, 희석제의 융점 이하이면 특별히 제한되지 않는다. 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』를 사용하는 경우, 약 80 내지 약 180℃이며, 바람직하게는 약 90 내지 약 150℃이다. 시간 조건은 사용되는 당류의 종류, 원하는 정제 강도, 구강내 붕괴성에 따라 적절하게 결정되지만 통상적으로 0.5 내지 120분이며, 바람직하게는 1 내지 60분이며, 보다 바람직하게는 2 내지 30분이다. 또한, 『가열』 및 『냉각』공정은 하기에 기재된 『가습』 및 『건조』공정 후에 실시할 수 있다.

공정(c): 냉각 공정

본 발명에서 『냉각』이란 자체 공지된 방법에 따라 실시되지만 본 발명에 사용되는 융점이 낮은 당류가 용융한 다음, 고화하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 『냉각』은 예를 들면, 실온하에서의 방치나 냉장고 등의 저온 환경하에서의 보존을 사용하여 실시할 수 있다.

본 발명에서 냉각 공정을 경유하여 용융 고화된 본 발명에 사용되는 융점이 낮은 당류가 비결정질로 되며 흡습에 의해 정제 강도가 저하되는 경우, 즉 본 발명에 사용되는 당류로서 글루코스, 소르비톨, 말토스 또는 트레할로스를 사용하는 경우, 하기의 가습 건조하는 공정을 채용하는 것이 바람직하다. 가습 건조하는 공정을 채용함으로써 가열에 의해 비결정질화한 당류를 결정화시키는 것에 따라 안정적인 정제로 할 수 있다. 또한, 비결정질화 상태를 안정적으로 유지할 수 있는 방법, 예를 들면, 비투습성 재료로 이루어진 적당한 포장 자재내에 밀봉함으로써 안정적인 제제로 할 수 있다.

본 발명에서 『가습』은 가습 공정의 다음 공정인 건조 공정과 조합하여 실시되는 경우, 본 발명에 사용되는 당류가 비결정질화로부터 결정화하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 『가습』방법은 약물, 본 발명에 사용되는 융점이 낮은 당류 및 본 발명에 사용되는 희석제를 함유하는 혼합물의 겉보기 임계 상대 습도에 의해 결정되지만 통상적으로 이러한 혼합물의 임계 상대 습도 이상으로 가습한다. 예를 들면, 습도로서 30 내지 100 RH%이며, 바람직하게는 50 내지 90RH%이다. 이때의 온도는 15 내지 50℃이며, 바람직하게는 20 내지 40℃이다. 처리 시간은 1 내지 36시간이며, 바람직하게는 12 내지 24시간이다.

본 발명에서 『건조』는 가습에 의해 흡수한 수분을 제거하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한『건조』공정로서는 통상적으로 10 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃, 보다 바람직하게는 25 내지 40℃이다. 처리 시간은 0.5 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 3시간이다.

이와 같이 수득된 본 발명의 구강내 신속 붕괴성 정제는 다공성 구조를 갖고 있다. 여기서 다공성 구조란 통상적으로 공극율이 약 20 내지 약 80%, 바람직하게는 약 20 내지 약 50%, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 50%인 것을 의미한다. 본 발명의 정제는 당류의 용융 고화물에 의해 가교를 형성함으로써 다공성 구조를 유지하여 구강내에서의 신속한 붕괴성을 유지하는 바, 자동 분포기에 견딜 수 있는 정제 경도 및 마손도를 갖을 수 있다.

본 발명은 약물, 희석제 및 약물과 희석제보다 상대적으로 융점이 낮은 당류를 함유하여 이루어지고 융점이 낮은 당류가 정제 중에 균일하게 배합되며, 약물 및/또는 희석제 입자를 융점이 낮은 당류의 용융 고화물에 의해 가교 형성하여 이루어진 구강내 신속 붕괴성 정제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약물, 희석제 및 약물과 희석제보다 상대적으로 융점이 낮은 당류를 함유하는 정제의 제조방법에 있어서, 약물, 희석제 및 약물과 희석제보다 상대적으로 융점이 낮은 당류를 함유하는 정제 원료를 정제의 형상을 유지하는 데 필요한 저압에서 성형하는 공정(a), 공정(a)에서 수득한 성형물을 당해 융점이 낮은 당류가 용융되는 온도 이상으로 가열하는 공정(b), 공정(b)에서 수득한 성형물을, 용융시킨 융점이 낮은 당류가 고화되는 온도 이하로 냉각하는 공정(c)으로 이루어진 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법에 관한 것이다.

도 1은 본 발명 정제의 가열처리 전후에 당류의 상태를 나타내는 모식도이지만 본 발명은 이들 도면에 한정되는 것이 아니며, (A)는 『융점이 낮은 당류』(저융점의 당류)가 예를 들면, 『융점이 높은 당류』(고융점의 당) 등의 희석제와 함께 정제 중에 균일하게 배합되며 가열 처리전의 상태를 나타내는 모식도이고, (B)는 가열 처리후의 상태를 나타내는 모식도이며, 용융/고화된 본 발명의『융점이 낮은 당류』(저융점의 당류)가 예를 들면, 『융점이 높은 당류』(고융점의 당) 등의희석제의 입자간을 결합시켜 그 결과로서 물리적인 강도를 향상시킨 것으로 생각된다. 이러한 상태를 정제 전체로서 파악하면 정제 강도의 향상으로서 나타난다. 여기서 균일하게 배합된다라는 것은 입자 수준으로 관찰하는 경우에는 각 성분이 입자로서 존재하며 평균적으로 분산되어 존재하지 않도록 보이는 상태라도 정제 전체로서는 각 성분이 평균적으로 분산되어 존재하는 상태인 것을 의미한다.

이하, 실시예를 들어 다시 본 발명을 설명하지만 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것이 아니다. 또한, 본 발명에 관해서 하기의 실시예에서는 정제 강도, 마손도 및 구강내 붕괴시간을 평가하고 있지만 이들 평가항목은 약물 첨가의 영향이 적다고 생각되므로 약물이 함유되지 않은 것도 있다.

평가방법

이하, 본 발명의 구강내 신속 붕괴성 정제의 평가방법에 관해서 설명한다.

[경도시험]

슐로이니거 정제 경도계(제조원: Schleuniger)를 사용하여 측정한다. 시험은 5정으로 실시하며 이의 평균치를 기재한다. 정제의 경도는 정제를 분쇄하는 데 요하는 힘(단위 kp)으로 나타내며 수치가 클수록 정제는 강하다.

[마손도]

마손 시험기(형 번호 PTFR-A, 제조원: PHARMA TEST)를 사용하여 측정한다.마손도는 6g의 정제를 취하고 25rpm의 회전 속도로써 100회전 후의 정제의 중량 손실의 백분률로 나타내며 당해 값이 작을수록 정제 표면은 강하다.

[구강내 붕괴시험]

건강한 성인 남자의 구강내에 수분을 입에 포함하지 않으며 구강내에 본 발명 정제를 포함시켜 정제가 타액만으로 완전하게 붕괴하여 용해하기까지의 시간을 측정한다.

[공극율]

정제의 공극율을 다음 수학식 1에 의해 산출하며 5정의 평균을 기재한다.

위의 수학식 1에서,

V는 정제의 체적이고,

W는 정제의 중량이며,

ρ는 정제를 구성하는 분체의 비중이다.

시험예 1당류의 가열처리에 의한 용융의 확인 및 이의 결정형 변화

(방법)

당류로서 트레할로스[제조원: Hayashibara Co., Ltd.], 말토스[상품명 Sunmalt-S, 제조원: Hayashibara Co., Ltd.], 소르비톨, 백당, 만니톨[제조원:Towa Kasei Co., Ltd.], 에리트리톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.], 크실리톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.]를 유발로 충분하게 분쇄한 다음, 유리 샬레에 옮기고, 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 140℃에서 5분 동안 가열처리한다.

당류의 융해는 육안으로 확인한다. 융해한 당류는 실온까지 방냉한 다음, 다시 유발을 사용하여 분쇄하며 시차주사열량분석장치(이하, DSC라고 약칭) 측정을 실시하여 결정형에 관해서 평가한다.

말토스는 다시 항온항습기[제조원: Tabaiespec, PR-35C]를 사용하여 25℃ 75% RH 조건하에서 하룻밤 가습처리한 다음, DSC 측정을 실시한다. 또한, 만니톨/말토스(9/1), 만니톨/트레할로스(9/1)의 물리 혼합품을 조제하며 가열 처리전, 가열 처리후, 가열 처리후 가습처리를 실시한 것의 DSC 측정을 각각 실시하며 결정형을 평가한다.

(결과)

가열처리에 의해 트레할로스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 에리트리톨은 융해되는 것이 확인된다. 한편, 백당, 만니톨은 융해가 확인되지 않는다. 융해한 당류에 관해서 트레할로스, 말토스는 결정 유래의 흡열 피크가 소실되며 비결정질화된 것이 확인된다. 또한, 비결정질화된 당을 가습처리함으로써 비결정질화된 당의 재결정화도 확인된다. 이에 대해 크실리톨, 에리트리톨은 가열전과 거의 동일한 흡열 피크가 존재하는 점으로부터 결정화가 확인된다. 만니톨/말토스, 만니톨/트레할로스의 물리 혼합품에 관해서는 모두 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』의 피크만이 소실되며 비결정질화된 것이 확인된다. 또한, 가습 처리후에는 본 발명에 사용되는 『융점이 낮은 당류』의 피크가 나타나며 재결정화한 것이 확인된다.

(고찰)

본 시험예에서 사용하는 당류를 140℃에서 가열처리할 때의 융해성에 관해서 평가한다. 그 결과, 『융점이 낮은 당류』에서는 융해가 확인되며 『융점이 높은 당류』에서는 외견상 아무런 변화가 확인되지 않는다. 또한, 물리 혼합품의 가열처리에 따라 『융점이 낮은 당류』의 흡열 피크만이 소실되는 점으로부터 『융점이 낮은 당류』만이 융해되어 있다고 생각된다. 즉, 이들 혼합물에서 『융점이 낮은 당류』만을 융해시켜 『융점이 높은 당류』 입자를 고착시킬 수 있다고 생각된다. 또한, 용융에 의해 당류가 비결정질화된 경우에는 가습처리에 의해 다시 결정으로 되는 것이 명백해졌다. 따라서 융점이 낮은 당류가 비결정질화되며 보존시의 흡습 등에 의해 경도 저하 등이 걱정되는 경우, 결정화에 따른 안정성 향상을 적용할 수 있는 것이 명백해졌다.

시험예 2모델 정제(만니톨/말토스)의 경도 상승에 관한 검토

(방법)

모델 정제 A(이하, 정제 A)는 아래와 같이 조제한다. 만니톨 450g을 체(20메쉬)에서 통과시켜 말토스 수용액(20w/w%) 250g을 결합제로서 유동층 조립기를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘을 0.5%w/w 첨가하며 혼합후 로타리 타정기를 사용하여 1정당 약 200mg의 정제를 제조한다. 타정압은 정제의 경도가 약 1kp로 되도록 적절하게 조정하지만 약 O.1t/punch이다. 정제 A는 아래와 같이 가열/가습처리한다(그룹 1: 가열처리만, 그룹 2: 가열 처리후 가습처리, 그룹 3: 가습처리후 가열처리, 또 한번 가습처리). 각 공정의 처리조건은 가열처리는 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 140℃에서 5분 동안, 가습처리는 항온항습기[제조원: Tabaiespec, PR-35C]를 사용하여 25℃ 75% RH 조건하에서 18시간 동안 가습한 다음, 30℃ 40% RH 조건하에서 3시간 동안 건조한다. 또한, 각 공정에서 적절하게 DSC 측정을 실시하여 결정형을 평가한다. 또한, 그룹 1에 관해서 25℃ 60% RH 조건에서 안정성을 평가한다.

(결과)

정제 A에서 가열 처리만으로는(그룹 1) 약 4배의 경도 상승이 확인되지만 이후의 안정성 평가(25℃ 60% RH 조건)에서는 경도 저하가 관찰된다(표 1). 가열 처리 후의 정제 A에서 DSC 측정을 실시한 바, 말토스가 비결정질화되어 있는 것이 확인되며 비결정질 말토스에 의한 흡습이 경도 저하의 원인이라고 생각된다. 비결정질화된 말토스를 결정화시킬 목적으로 가습처리를 실시한 정제(그룹 2)에 관해서 DSC 측정을 실시했지만 결정화는 확인되지 않는다. 또한, 그룹 3에 관해서는 1회째의 가습처리로 말토스의 결정화가 확인된다. 이것을 가열처리하는 것으로 말토스 결정 유래의 피크가 소실하는 점으로부터 정제에서도 말토스의 용융이 일어나는 것이 확인된다. 또한, 이것을 또 한번 가습처리해도 말토스의 결정화는 확인되지 않는다.

본 발명의 정제의 경도 변화(kp)

	정제 A(그룹 1)
가열처리 전	1.2
가열처리 후	5.7
25℃, 60% 보존 후 1시간	0.3
2시간	0.1
4시간	0.3
8시간	0.0
24시간	0.2
120시간	0.2

(고찰)

정제 A는 가열처리에 의해서 경도가 상승되는 것이 확인된다. 이러한 경도 상승은 DSC 측정에서 결정 말토스의 피크가 소실하는 점(그룹 3)으로부터 『융점이 낮은 당류』의 용융에 의해 『융점이 높은 당류』 입자의 견고한 고착이 일어난 것에 기인한다고 생각된다.

비결정질화된 말토스는 임계 상대 습도가 낮으며 흡습에 의한 경도 저하가 걱정되므로 25℃ 60% RH 조건에서의 안정성을 확인한다. 그 결과, 정제 A(그룹 1)의 경도 저하가 관찰된다. 말토스를 결정화시키는 것으로 임계 상대 습도를 높이고 안정성을 향상시키므로 가열처리한 정제를 가습처리하는 것을 시도한다(그룹 2). 그러나 말토스 결정 유래의 피크는 확인되지 않으며 결정화는 거의 일어나지 않는다. 시험예 1에 기재된 바와 같이 물리 혼합품에서는 결정화가 확인되므로 정제에서는 표면적이 상대적으로 작아지는 것으로 결정화가 지연된다고 생각한다. 따라서 말토스를 본 발명의 당류로서 사용하는 경우, 예를 들면, 비투습성 포장 자재내에 밀봉하면 상승된 정제 강도를 유지하는 제제를 제공할 수 있다.

시험예 3모델 정제(만니톨/트레할로스, 만니톨/에리트리톨)의 경도 상승에 관한 검토

(방법)

모델 정제 B 및 C를 아래와 같이 조제한다. 만니톨 450g을 체(20메쉬)에서 통과시켜 트레할로스 수용액(모델 정제 B, 이하 정제 B) 또는 에리트리톨 수용액(모델 정제 C, 이하 정제 C)(20w/w%) 250g을 결합제로서 유동층 조립기를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘을 0.5%w/w 첨가하며 혼합후에 로타리 타정기를 사용하여 1정당 약 200mg의 정제를 제조한다. 타정압은 정제의 경도가 약 1kp로 되도록 적절하게 조정하지만 정제 B는 약 0.1t/punch, 정제 C는 약 0.25t/punch이다. 모델 정제는 아래와 같이 가열/가습처리한다(그룹 1: 가열처리만, 그룹 2: 가열 처리후, 가습처리, 그룹 3: 가습처리). 또한, 정제 B의 가열 처리조건은 140℃ 9분, 정제 C의 가열 처리조건은 140℃ 5분이며, 가습 처리조건은 시험예 2와 동일하다. 이들 정제의 25℃ 60% RH 방치에서의 경도, 마손도 및 구강내 붕괴 시간의 안정성을 24시간까지 평가한다. 또한, 각 공정에서 적절하게 DSC 측정을 실시하여 결정형을 평가한다.

(결과)

정제 B, C모두 가열처리에 의해 2.5 내지 8배의 경도 상승이 관찰된다(표 2, 3). 이러한 시점에서 DSC를 사용하여 결정형을 평가한 바, 정제 B의 트레할로스는 비결정질, 정제 C의 에리트리톨은 결정이다. 정제 B의 25℃ 60% RH 조건에서의 안정성을 평가한 바, 정제 B에서는 흡습에 기인한다고 생각되는 일과성의 경도 저하가 관찰된다(표 2, 그룹 1). 그러나 이러한 경도 저하는 24시간으로 거의 회복된다. 이에 따라 트레할로스의 결정화가 일어나고 있는 것을 DSC에서 확인한다. 가열 처리후, 의도적으로 결정화를 촉진할 목적으로 가습처리한 그룹 2에 관해서는 경도 저하는 거의 일어나지 않으며 안정적인 것으로 나타난다. 또한, 그룹 2의 결정화에 관해서는 종래의 제조방법인 가습처리만으로 작성한 그룹 3과 거의 동일하다. 따라서 정제 B에서는 가열처리/가습처리를 사용하는 것으로 단순한 가습처리와 비교하여 특성이 우수한 정제를 수득할 수 있는 것이 명백해졌다. 정제 C에서는 에리트리톨이 결정이므로 흡습은 거의 일어나지 않으며 25℃ 60% RH 조건에서 거의 안정적인 것으로 나타난다(표 3). 따라서 가열후의 가습처리(그룹 2)은 실시하지 않는다. 에리트리톨은 결정성의 당이므로 단순한 가습처리로서는 경도 상승은 거의 일어나지 않는다(표 3, 그룹 3).

본 발명의 정제(정제 B)의 특성치

처리 그룹	그룹 1	그룹 2	그룹 3
	경도(kp)	마손도(%)	vivo(s)	경도(kp)	마손도(%)	vivo(s)	경도(kp)	마손도(%)	vivo(s)
가열 전	0.8	4.80	13	0.8	5.80	13	0.8	4.80	13
가열 후	6.4	0.66	23	6.4	0.66	23	↓	↓	↓
가온처리 후	↓	↓	↓	5.9	0.88	28	3.2	1.53	17
25℃, 60% 1시간	5.2	-	-	5.7	-	-	3.1	-	-
2시간	1.6	-	-	5.9	-	-	3.1	-	-
4시간	1.5	-	-	6.2	-	-	3.4	-	-
8시간	4.9	-	-	6.1	-	-	3.1	-	-
24시간	5.6	0.92	20	5.2	0.90	27	2.5	1.57	20

본 발명의 정제(정제 C)의 특성치

처리 그룹	그룹 1	그룹 3
	경도(kp)	마손도(%)	vivo(s)	경도(kp)	마손도(%)	vivo(s)
가열 전	2.1	1.34	24	2.1	1.34	24
가열 후	5.2	0.81	30	↓	↓	↓
가온처리 후	↓	↓	↓	2.3	1.03	32
25℃, 60% 1시간	4.6	-	-	3.4	-	-
2시간	5.7	-	-	3.6	-	-
4시간	7.5	-	-	2.6	-	-
8시간	4.0	-	-	2.9	-	-
24시간	4.6	0.72	45	2.5	1.00	20

(고찰)

트레할로스는 성형성이 높으며 비결정질로 되는 당류이다. 본 시험예의 결과, 트레할로스는 25℃ 60% RH 조건 및 종래의 가습 건조조건으로 용이하게 결정화되는 것이 명백해졌다. 또한, 트레할로스를 결정화시킨 후에는 25℃ 60% RH 조건에서 안정적이다. 따라서 가열처리를 사용하는 구강내 신속 붕괴성 정제의 조제에서 트레할로스는 유용한 당류의 한가지인 것으로 나타난다.

에리트리톨은 성형성이 낮은 동시에 결정성의 당이며 종래 방법에서는 결합제로서 기능하지 않는 당류이지만 본 발명에서는 융점이 낮으므로 용융을 일으키며 정제 강도를 상승시키는 것에 성공한다. 원래의 성질이 결정성의 당이므로 가습처리 등에 의한 결정화 조작이 불필요하며 생산성 향상에도 유용하다.

실시예 1(시험예 3, 정제 B, 그룹 1)

만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 450g을 체(20메쉬)에서 통과시킨 다음, 트레할로스[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(20w/v%) 250g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 타정압 약 0.1t/저로써 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(φ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 0.8kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 140℃에서 9분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치한다. 이때에 트레할로스 결정 유래의 흡열 피크의 소실을 DSC을 사용하여 확인하며 트레할로스가 비결정질인 것을 확인한다. 계속해서 본 정제를 항온항습기[제조원: Tabaiespec, PR-35C]를 사용하여 25℃/75% RH의 가온, 가습하에 18시간 동안 보존한다. 다음에 30℃(습도 40%)에서 3시간 동안 건조하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 6.4kp(n= 5), 마손도 0.66%(100회전), 구강내 붕괴 시간 20초(IF1), 공극율 30.6%이다. 또한, 수득된 정제에서 DSC를 사용하여 측정한 결과, 트레할로스 결정 유래의 흡열 피크가 확인되고 트레할로스가 결정화한 것이 확인된다.

비교예 1(시험예 3, 정제 B, 그룹 3)

실시예 1과 동일하게 조립, 타정하여 제조한 정제를 가열하지 않고 항온항습기[제조원: Tabaiespec, PR-35C]를 사용하여 25℃/75% RH의 가온, 가습하에 18시간 동안 보존한다. 다음에 30℃(습도 40%)에서 3시간 동안 건조한다. 수득된 정제는 경도 3.2kp(n= 5), 마손도 1.53%(100회전), 구강내 붕괴 시간 17초(n= 1), 공극율30.6%이다. 이 결과로부터 본 발명 정제는 가습 건조만으로 제조한 정제와 비교하여 신속한 구강내 붕괴 시간을 유지한 채로 경도, 마손도의 점에서 우수한 성질을 갖는 것이 명백해졌다.

실시예 2(시험예 3, 정제 C, 그룹 1)

만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 450g을 체(20메쉬)에서 체를 통과한 다음, 에리트리톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(20w/v%) 250g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 타정압 약 0.25t/저로써 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 1.0kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 140℃에서 2분 동안 가열하며 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 5.2kp(n= 5), 마손도 0.81%(100회전), 구강내 붕괴 시간 30초(n= 1), 공극율 25.5%이다.

비교예 2(시험예 3, 정제 C, 그룹 3)

실시예 2와 동일하게 조립, 타정하여 제조한 정제를 가열하지 않고 항온항습기[제조원: Tabaiespec, PR-35C]를 사용하여 25℃/75% RH의 가온, 가습하에 18시간 동안 보존한다. 다음에 30℃(습도 40%)에서 3시간 동안 건조한다. 수득된 정제는 경도 2.3kp(n= 5), 마손도 1.03%(100회전), 구강내 붕괴 시간32초(n= 1), 공극율25.5%이다. 이 결과로부터 본 발명 정제는 가습 건조만으로 제조한 정제와 비교하여 신속한 구강내 붕괴 시간을 유지한 채로 경도, 마손도의 점에서 우수한 성질을 갖는 것이 명백해졌다.

실시예 3

파모티딘 1500g, 아쿠아 코트(상품명, 제조원: Asahi Kasei) 2000g, 트리아세틴 150g 및 정제수 700g을 혼합하여 현탁액을 조제한다. 이러한 현탁액을 스프레이 드라이어(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd., L-8)로써 분무액량 30g/min, 흡기온도 120℃, 디스크 회전수 8000rpm에서 분무 건조하여 파모티딘 입자를 수득한다. 이때에 평균 입자 직경은 91㎛이다. 별도로 만니톨(제조원: Towa Kasei Co., Ltd.) 4578.6g, 아스파탐(아지노모토제) 60g, 페퍼민트 플레이버 분말(제조원: Hasegwa Co., Ltd.) 165.2g을 유동층 조립기(프로인트산교제, FLO-5) 중에서 244.2g의 말토스(제조원: Hayashibara Co., Ltd., 상품명: 산말트S)를 함유하는 15%w/w 수용액으로 조립한다. 이러한 조립품 3385.2g에 수득된 파모티딘 입자 574.8g 및 스테아르산칼슘 40g을 혼합한 다음, 로타리 타정기를 사용하여 1정당 파모티딘 20mg을 함유하는 200mg의 정제를 제조한다. 다음에 이러한 정제를 항온항습기(제조원: Tabaiespec, PR-35C)를 사용하여 25℃/75% RH의 가온, 가습하에 24시간 동안 보존한다. 다음에 30℃ 40% RH에서 3시간 동안 건조한다. 수득된 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 140℃에서 2분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 5.9kp(n= 5), 마손도 0.14%(100회전), 구강내 붕괴 시간 15초(n= 1), 공극율 25.5%이다.

비교예 3

실시예 3과 동일하게 조립, 타정, 가습 건조하여 정제를 수득한다. 가열을 하지 않고 수득된 정제는 경도 3.7kp(n= 5), 마손도 0.38%(100회전), 구강내 붕괴 시간 15초(n= 1), 공극율 25.5%이다. 이 결과로부터 본 발명 정제는 가습 건조만으로 제조한 정제와 비교하여 신속한 구강내 붕괴 시간을 유지한 채로 경도, 마손도의 점에서 우수한 성질을 갖는 것이 명백해졌다.

실시예 4

만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 450g을 체(20메쉬)에서 체를 통과한 다음, 말토스[상품명 Sunmalt-S, 제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(2w/v%) 250g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 타정압 약 0.15t/저로써 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 1.2kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 140에서 5분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 6.9kp(n= 5), 마손도 0.39%(100회전), 구강내 붕괴 시간 22초(n= 1), 공극율 35.6%이다.

실시예 5

만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 475g을 체(20메쉬)에서 통과시킨 다음, 말토스[상품명 Sunmalt-S, 제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(20w/v%) 125g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 타정압 약 0.1t/저로써 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 1.0kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 140℃에서 5분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 7.8kp(n= 5), 마손도 0.67%(100회전), 구강내 붕괴 시간 23초(n= 1), 공극율 33.2%이다.

실시예 6

만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 400g을 체(20메쉬)에서 통과시킨 다음, 말토스[상품명 Sunmalt-S, 제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(20w/v%) 500g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 타정압 약 0.03t/저로써 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 0.9kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 140℃에서 5분 동안 가열한 다음, 실온에서30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 4.4kp(n= 5), 구강내 붕괴 시간 20초(n= 1), 공극율 42.7%이다.

실시예 7

만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 490g을 체(20메쉬)에서 통과시킨 다음, 말토스[상품명 Sunmalt-S, 제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(15w/v%) 67g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 타정압 약 0.1t/저로써 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 0.8kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 140℃에서 10분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 3.9kp(n= 5), 구강내 붕괴 시간 20초(n= 1), 공극율 29.3%이다.

실시예 8

만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 450g을 체(20메쉬)에서 체를 통과한 다음, 에리트리톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 및 말티톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(각각 7.5w/v%, 전체로서 15w/v%) 333g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 타정압 약 0.04t/저로써 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 0.9kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 120℃에서 10분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 4.8kp(n= 5), 마손도 0.3% 이하(100회전), 구강내 붕괴 시간 20초(n= 1), 공극율 32.2%이다.

실시예 9

유당[제조원: Freund Industry Co., Ltd.] 450g을 체(20메쉬)에서 통과시킨 다음, 말티톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(20w/v%) 250g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 타정압 약 0.03t/저로써 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 0.9kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 160℃에서 2.5분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 5.6kp(n= 5), 마손도 0.3% 이하(100회전), 구강내 붕괴 시간 27초(n= 1), 공극율 42.1%이다.

실시예 10

만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 900g을 체(20메쉬)에서 통과시킨 다음, 에리트리톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(20w/v%) 400g 및 말티톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(15w/v%) 133.3g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 자당지방산에스테르[제조원: Mitsubishi-Kagaku Foods] 1%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 9.0mmR), 정제 경도 0.4kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 표 4에 기재된 각 조건으로 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다(공극율 34.1%). 수득된 정제의 특성치도 표 4에 기재한다.

실시예 10에서의 가열 처리조건과 정제 특성치

처리 온도/시간		5분	10분	20분	30분	60분
120℃	경도(kp)	3.3	5.6	5.6	5.0	5.5
	마손도(%)	0.31	0.17	0.12	0.08	0.15
	구강내 붕괴 시간(초)	12	17	16	17	16
130℃	경도(kp)	4.6	6.2	6.4
	마손도(%)	0.39	0.24	0.23
	구강내 붕괴 시간(초)	13	16	20
140℃	경도(kp)	6.3	7.6
	마손도(%)	0.16	0.10
	구강내 붕괴 시간(초)	13	29

실시예 11

아세트아미노펜[제조원: Yoshitomi Fine Chemicals] 250g 및 만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 200g을 체(24메쉬)에서 통과시킨 다음, 에리트리톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(20w/v%) 200g 및 말티톨[제조원: Hayashibara Co.,Ltd.] 수용액(15w/v%) 66.7g을 결합제로서 분무하며 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 자당지방산에스테르[제조원: Mitsubishi-Kagaku Foods] 1%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 9mmR), 정제 경도 0.4kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 120℃에서 10분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 6.9kp(n= 5), 마손도 0.23%(100회전), 구강내 붕괴 시간 26초(n= 1), 공극율 29.6%이다.

실시예 12

탄산칼슘[제조원: Nitto Funka Kogyo] 250g 및 만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 200g을 체(24메쉬)에서 통과시킨 다음, 버티컬 믹서에 투입하고 물 40g을 가하여 혼합한다. 이것을 체(16메쉬)에서 통과시킨 다음, 에리트리톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(20w/v%) 200g 및 말티톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(15w/v%) 66.7g을 결합제로서 분무하며 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 자당지방산에스테르[제조원: Mitsubishi-Kagaku Foods] 1%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 1정당 400mg의 정제를 제조한다[(ψ9.5mm, 11.4mmR), 정제 경도 0.4kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 130℃에서 10분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 4.6kp(n= 5), 마손도 0.48%(100회전), 구강내 붕괴 시간 25초(n= 1), 공극율 44.9%이다.

실시예 13

만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 450g 및 에리트리톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 40g을 체(20메쉬)에서 체를 통과한 다음, 코폴리비돈(Kollidon VA64, 제조원: BASF) 수용액(5w/v%) 200g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 0.6kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 120℃에서 10분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 7.3kp(n= 5), 마손도 0.20%(100회전), 구강내 붕괴 시간 18초(n= 1), 공극율 36.9%이다.

실시예 14

만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 475g 및 에리트리톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 15g을 체(20메쉬)에서 체를 통과한 다음, 코폴리비돈(Kolldon VA64, 제조원: BASF) 수용액(5w/v%) 200g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 0.7kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 120℃에서 10분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 6.2kp(n= 5), 마손도 0.37%(100회전), 구강내 붕괴 시간 15초(n= 1), 공극율 36.7%이다.

실시예 15

아세트아미노펜[제조원: Yoshitomi Fine Chemicals] 350g, 만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 100g 및 에리트리톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 40g을 체(20메쉬)에서 체를 통과한 다음, 코폴리비돈(Kollidon VA64, 제조원: BASF) 수용액(5w/v%) 200g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 0.8kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 120℃에서 10분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하여 본 발명 정제를 수득한다. 수득된 정제는 경도 8.3kp(n= 5), 마손도 0.36%(100회전), 구강내 붕괴 시간 31초(n= 1), 공극율 31.0%이다.

비교예 4

만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 360g을 체(20메쉬)에서 체를 통과한 다음, 말티톨[제조원: Hayashibara Co., Ltd.] 수용액(20w/v%) 200g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 타정압 약 0.1t/저로써 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 4.6kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 140℃에서 2분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방냉한다. 수득된 정제는 경도 4.0kp(n= 5), 공극율 33.2%이며, 말티톨의 융점(150℃) 이하의 가열처리에서는 경도 상승이 확인되지 않는다.

비교예 5

만니톨 800g에 대해 물 50g을 사용하며 버티컬 조립기로 조립한다. 조립물을 건조한 다음, 284.7g에 대해 PEG 6000을 15g, 스테아르산마그네슘을 0.3g 배합하고 로타리 타정기로써 타정압 약 0.1t/저로써 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 0.4kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 70℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방치한다. 수득된 정제는 경도 5.1kp(n= 5), 마손도 0.37%(100회전), 구강내 붕괴 시간 60초 이상(n= 1), 공극율 22.8%이다. 이 결과로부터 PEG 6000을 결합제로 하며 용융시켜 제조한 정제에서 본 발명품과 동등한 경도를 갖는 경우에는 구강내 붕괴 시간이 크게 지연되며 신속 붕괴성 정제로서의성질을 갖지 않는 것이 명백해졌다.

비교예 6

만니톨[제조원: Towa Kasei Co., Ltd.] 490g을 체(20메쉬)에서 통과시킨 다음, 코폴리비돈(Kollidon VA64, 제조원: BASF) 수용액(5w/v%) 200g을 결합제로서 유동층 조립기(제조원: Ohkawara Kakoki Co., Ltd.)를 사용하여 조립한다. 이러한 조립물에 스테아르산마그네슘 0.5%를 배합하며 로타리 타정기를 사용하여 1정당 200mg의 정제를 제조한다[(ψ8.5mm, 10.2mmR), 정제 경도 0.8kp(n= 5)]. 다음에 이러한 정제를 프로그램 오븐(형 번호 MOV-112P, 제조원: Sanyo)를 사용하여 120℃에서 10분 동안 가열한 다음, 실온에서 30분 동안 방냉한다. 수득된 정제는 경도 1.1kp(n= 5), 공극율 36.5%이며, 에리트리톨을 함유하지 않는 정제에서는 가열처리에서의 경도 상승이 확인되지 않는다.

본 발명의 구강내 신속 붕괴성 정제는 종래의 구강내 신속 붕괴성 정제에 비하여 구강내에서 붕괴시간을 연장시키지 않고 정제 강도를 높이며 특히 마손도를 낮게 억제하며 통상적인 경구 의약용 정제와 거의 동일한 특성을 겸비한 것이므로 자동 분포기에 적용할 수 있다. 또한, 본 발명의 구강내 신속 붕괴성 정제는 용량이 큰 약물에도 적용할 수 있다. 또한, 본 발명의 구강내 신속 붕괴성 정제는 통상적인 경구 의약용 정제와 동일하게 구강내에서 붕괴시키지 않고 복용하는 것이나물과 함께 복용할 수 있다. 또한, 본 발명의 정제를 컵 등에 넣은 물 등에 용해한 다음, 복용할 수 있다.

본 발명의 구강내 신속 붕괴성 정제 및 이의 제조방법은 통상적인 타정기에 의해 제조되며 각종 약물에 적용할 수 있으므로 범용성이 높은 제제 기술이다.

Claims (26)

1. 약물, 희석제 및 당해 약물과 희석제보다 융점이 상대적으로 낮은 당류를 함유하여 이루어지고 융점이 낮은 당류가 정제 중에 균일하게 배합되고 약물 및/또는 희석제 입자를 융점이 낮은 당류의 용융 고화물에 의해 가교를 형성하여 이루어진 구강내 신속 붕괴성 정제.
2. 제1항에 있어서, 융점이 낮은 당류가 약물 및 희석제보다 10℃ 이상 융점이 낮은 구강내 신속 붕괴성 정제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 융점이 낮은 당류가 크실리톨, 트레할로스, 말토스, 소르비톨, 에리트리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당 및 이의 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 구강내 신속 붕괴성 정제.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 융점이 낮은 당류의 배합량이 약물 및/또는 희석제에 대하여 0.5 내지 25w/w%인 구강내 신속 붕괴성 정제.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 결합제가 추가로 배합되어 이루어지는 구강내 신속 붕괴성 정제.
6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 희석제가 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 융점이 낮은 당류보다 융점이 상대적으로 높은 당류인 구강내 신속 붕괴성 정제.
7. 제6항에 있어서, 융점이 높은 당류가 크실리톨, 트레할로스, 말토스, 소르비톨, 에리트리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당, 유당 및 이의 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 구강내 신속 붕괴성 정제.
8. 제7항에 있어서, 융점이 높은 당류가 만니톨, 백당, 유당 및 이의 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 구강내 신속 붕괴성 정제.
9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 융점이 낮은 당류가 트레할로스 및/또는 에리트리톨이며, 또한 융점이 높은 당류가 만니톨 및/또는 유당인 구강내 신속 붕괴성 정제.
10. 제9항에 있어서, 융점이 낮은 당류가 에리트리톨이고, 또한 융점이 높은 당류가 만니톨인 구강내 신속 붕괴성 정제.
11. 제5항에 있어서, 결합제로서 이의 일부가 성형성이 높은 당류 및/또는 수용성 고분자인 구강내 신속 붕괴성 정제.
12. 제11항에 있어서, 결합제가 말티톨 및/또는 코폴리비돈인 구강내 신속 붕괴성 정제.
13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 공극율이 10 내지 80%인 구강내 신속 붕괴성 정제.
14. 제13항에 있어서, 공극율이 20 내지 50%인 구강내 신속 붕괴성 정제.
15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제 경도가 3kp 이상이고, 또한 마손도가 1% 이하인 구강내 신속 붕괴성 정제.
16. 제15항에 있어서, 정제 경도가 4kp 이상이고, 또한 마손도가 0.8% 이하인 구강내 신속 붕괴성 정제.
17. 제16항에 있어서, 마손도가 0.5% 이하인 구강내 신속 붕괴성 정제.
18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물의 배합량이, 정제 중량에 대하여, 치료상 유효량 이상 80w/w% 이하인 구강내 신속 붕괴성 정제.
19. 약물, 희석제 및 당해 약물과 희석제보다 융점이 상대적으로 낮은 당류를 함유하여 이루어진 정제의 제조방법으로서,

    약물, 희석제 및 당해 약물과 희석제보다 융점이 상대적으로 낮은 당류를 함유하는 정제 원료를 정제의 형상을 유지하기 위해서 필요한 저압에서 성형하는 공정(a),

    공정(a)에서 수득한 성형물을 융점이 낮은 당류가 용융되는 온도 이상으로 가열하는 공정(b) 및

    공정(b)에서 수득한 성형물을 용융된 융점이 낮은 당류가 고화되는 온도 이하로 냉각시키는 공정(c)으로 이루어진 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법.
20. 제19항에 있어서, 공정(a)에서 약물, 희석제 및 당해 약물과 희석제보다 융점이 상대적으로 낮은 당류를 물리 혼합하여 정제 원료로 하는 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법.
21. 제19항에 있어서, 공정(a)에서 융점이 낮은 당류가 약제학적으로 허용되는 용매에 용해 및/또는 현탁되고 결합제로서 분무하여 피복 및/또는 조립되어 정제 원료로 하는 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법.
22. 제21항에 있어서, 제19항에 따르는 공정(a)에서 융점이 낮은 당류를 입자 및/또는 분말로서 약물 및 희석제와 혼합하고 결합제 용액을 사용하여 조립하여 정제 원료로 하는 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법.
23. 제19항에 있어서, 공정(a)에서 정제 원료를 타정압 25 내지 800kg/펀치로 성형하는 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법.
24. 제19항에 있어서, 공정(b)에서 융점이 낮은 당류의 융점 이상 약물 및 희석제의 융점 이하의 온도로 가열하는 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법.
25. 제19항에 있어서, 성형물을 가습 건조하는 공정(d)을 추가로 포함하는 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법.
26. 제25항에 있어서, 공정(d)가 공정(a)와 공정(b) 사이 또는 공정(c) 다음에 수행되는 구강내 신속 붕괴성 정제의 제조방법.