DK142987B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofyranyl)-piperidin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofyranyl)-piperidin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK142987B DK142987B DK532176AA DK532176A DK142987B DK 142987 B DK142987 B DK 142987B DK 532176A A DK532176A A DK 532176AA DK 532176 A DK532176 A DK 532176A DK 142987 B DK142987 B DK 142987B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- bromo
- methoxy
- acid
- piperidine
- benzofuranyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i 142987
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte 4-(7-brom-5-methoxy- 2-benzofuranyl)-piperidin med formlen “V-n YJ-<z> (i>
Br 5 eller farmaceutisk acceptable additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer.
4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin og additionssalte deraf med uorganiske og organiske syrer har værdifulde farmakologiske egenskaber. Som det fremgår af resultaterne 10 af den isotopiske bestemmelse af enzymaktiviteten, hæmmmer de hos rotter og hos yderligere forsøgsdyrearter monoamin-oxidasen, især selektivt og reversibelt dennes A-form, efter oral eller subcutan indgift af doser fra 0,1 mg/kg.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.1101/74 kendes 15 visse substituerede benzofuranyl-tetrahydropyridin- og -piper-idinderivater med monoaminoxidasehaanmende virkning, herunder substituerede benzofuranyl-piperidinderivater svarende til den almene formel R4 3 4 20 hvor R og R hver for sig bl.a. kan betyde hydrogen, alk-oxy eller halogen. Forbindelsen med formlen I er imidlertid ikke kendt fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.
1101/74, og det har vist sig, at den har en overraskende god monoaminoxidasehæmmende virkning i forhold til de fra 25 beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.1101/74 kendte, snævert analoge substituerede benzofuranyl-piperidinderivater, 142987 2 hvilket illustreres i det følgende:
De efter oral indgift af 100 mg/kg af de nedennævnte forbindelser til rotter og aflivning af dyrene 2 timer senere fremstillede leverhomogenisater og hjernehomogenisater be-5 virkede en formindsket oxidation af isotopmærket 5-hydro-tryptamin svarende til de nedenfor efter forbindelserne angivne procentdele af den af lever- henholdsvis hjernehomogenisater fra ubehandlede kontroldyr fremkaldte oxidation: 4-(5-methoxy-2-benzofurany1)-piperidin-hydrochlorid (kendt), 10 leverhomogenisat 17%/hjernehomogenisat 20%; 4-(5-brom-2-benzofurapyl)-piperidinhydrochlorid (kendt) 12%/9%; 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidinhydrochlorid 4 %/2 %.
Tillige viser 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin også ep i sammenligning med den meget stærke MAO-A-hæmning 15 mindre udpræget hæmning af optagelsen af noradrenalin i hjertet hos rotter ved oral eller subcutan indgift af doser på 10 til 100 mg/kg og hæmmer også optagelsen af serotonin i mellemhjernesynaptosomerne hos rotter. Endvidere antagoni-serer det ved intraperitoneal indgift til rotter i doser 20 på 2 til 40 mg/kg den hypoterme virkning af reserpin. Sammen med et gunstigt terapeutisk indeks karakteriserer de ovennævnte egenskaber 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin og dets farmaceutisk antagelige salte med uorganiske og organiske syrer som antidepressiva, som f.eks. kan indgives 25 oralt eller parenteralt til behandling af depressioner.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man solvolyserer eller reducerer en forbindelse med den almene formel CH30-^\-- 3o UUk >-ac (ii)
Br 3 142987 hvori Ac betyder en ved solvolyse eller reduktion fraspaltelig acylgruppe eller en cyangruppe, og, om ønsket, overfører den opnåede forbindelse med formlen I i et farmaceutisk ac^ ceptabelt additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.
5 Den omhandlede solvolyse er især en hydrolyse. I de hertil egnede udgangsstoffer med den almene formel II kan Ac f.eks. være en vilkårlig organisk acylgruppe, f.eks. en lavalkanoyl-gruppe, såsom en acetylgruppe, en arencarbonylgruppe, såsom en benzoylgruppe, eller en alkansulfonyl- eller arensulfonyl-10 gruppe, såsom en methansulfonyl- eller en p-toluensulfonyl-gruppe. Dog foretrækkes acylgrupper, som sikrer en god tilgængelighed til de forbindelser med den almene formel II, der indeholder dem, og/eller som er relativt let fraspalte-lige. Efter disse synspunkter kommer i betragtning som acyl-15 grupper Ac på den ene side først og fremmmest acylgrupper af kulsyre- og thiokulsyrehalvestere, f.eks. lavalkoxycarbo-nylgrupper, såsom en methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl- og tert-butoxycarbonylgruppe, endvidere en phenoxycarbonyl-og en benzyloxycarbonylgruppe samt en methoxythiocarbonyl-20 og en methylthio-thiocarbonylgruppe, og på den anden side acylgrupper af yderligere derivater af kulsyre, såsom en chlorcarbonylgruppe og især en cyanogruppe.
Hydrolysen af forbindelser med den almene formel II kan gennemføres i alkalisk eller surt medium. F.eks. udføres 25 den ved længere tids opvarmning med et alkalimetalhydroxid, især natrium- eller kaliumhydroxid, i en hydroxyforbindelse i nærværelse af lidt vand ved temperaturer mellem ca. 80°C og 200°C. Som reaktionsmedium egner sig f.eks. ethylenglycol eller en lavere monoalkylether deraf, endvidere ved gennem-30 førelse af hydrolysen i en lukket beholder også en lavalkanol, såsom methanol, ethanol eller butanol. Endvidere kan især forbindelsen med den almene formel II, hvor Ac er en cyanogruppe eller en chlorcarbonylgruppe, også hydrolyseres ved opvarmning med en mineralsyre i et organisk-vandigt eller 35 vandigt medium, f.eks. ved flere timers kogning i en bian- 4 4 162987 ding af 85%'s phosphorsyre og myresyre, eller ved flere timers opvarmning i 48%'s hydrogenbromid eller i en hydrogen-bromid-eddikesyre-blanding til 60-100°C, fortrinsvis 60-70°C, eller kogning i fortyndet, f.eks. 0,5 N, saltsyre.
5 En ved anden solvolyse fraspaltelig gruppe er f.eks. en tert. butoxycarbonylgruppe, der kan fraspaltes under vandfri betingelser ved behandling med en egnet syre, såsom trifluor-eddikesyre·
Ved reduktion fraspaltelige acylgrupper Ac er f.eks. a-ar-10 alkoxycarbonylgrupper, såsom benzyloxycarbonylgrupper, som kan fraspaltes på sædvanlig måde ved hydrogenolyse, især med katalytisk aktiveret hydrogen, såsom med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. platin, palladium eller Raney-nikkel. Yderligere ved reduktion fraspalte-15 lige grupper er f.eks. 2-halogen-alkoxycarbonylgrupper, såsom en 2,2,2-trichlorethoxycarbonylgruppe eller en 2-iod-ethoxy- eller 2,2,2-tribromethoxycarbonylgruppe, som kan fraspaltes på sædvanlig måde, især ved metallisk reduktion (såkaldt nascerende hydrogen). Nascerende hydrogen kan fås ved 20 indvirkning af metal eller metallegeringer, såsom amalgamer, på hydrogenafgivende midler, såsom carboxylsyrer, alkoholer eller vand, idet især zink eller zinklegeringer sammen med eddikesyre kommer i betragtning. Reduktionen af 2-halogen-alkoxycarbonylgrupper kan endvidere ske med chrom(II)-for-25 bindeiser, såsom chrom(II)-chlorid eller chrom(II)-acetat.
En ved reduktion fraspaltelig gruppe Ac kan også være en sulfonylgruppe, såsom en lavalkansulfonylgruppe eller aryl-suLfonylgruppe,f.eks. methansulfonyl eller p-toluensulfonyl, som kan fraspaltes på sædvanlig måde ved reduktion med 30 nascerende hydrogen, f.eks. med et alkalimetal, såsom lithium eller natrium, i flydende ammoniak, eller også elektroly-tisk.
Udgangsstofferne med den almene formel II kan fremstilles 5 142987 i et eller flere trin ud fra 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzo-furanyl)-pyridin. Sidstnævnte forbindelse kan på sin side f.eks. fremstilles ved, at man omsætter 3-brom-5-methoxy-salicylaldehyd med en 4-(halogenmethyl)-pyridin, især 4-5 (chlormethyl)- eller 4-(brommethyl)-pyridin, i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. kaliumcarbonat, samt eventuelt natrium- eller kaliumiodid under opvarmning i et organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, idet der udover etherdannelsen til det intermediære 2-[(4-pyridyl)-10 methoxy]-3-brom-5-methoxybenzaldehyd også sker dannelse af benzofuranringen under vandfraspaltning.
Ud fra 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin får man forbindelserne med den almene formel II på i og for sig kendt måde ved kvaternisering med methylhalogenider til de 15 tilsvarende N-methyl-pyridiniumhalogenider. Kvaterniserin-gen kan gennemføres på sædvanlig måde i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. i methanol, ethylmethylketon, ethyl-acetat, tetrahydrofuran eller dioxan, ved stuetemperatur eller moderat forhøjede temperaturer indtil ca. 100°C.
20 Ved partiel reduktion af de ovennævnte kvaternære halogeni-der ved hjælp af natrium- eller kaliumborhydrid i organiskvandigt medium, f.eks. i en lavalkanol, såsom methanol eller ethanol eller blandinger deraf med vand, hvorved man lidt efter lidt sætter en vandig opløsning af natriumborhydrid 25 og derefter lader reagere videre endnu nogen tid og overholder en reaktionstemperatur på ca. 5 til 60°C, fortrinsvis stuetemperatur til 35°C, fremstilles l-methyl-4-(7-brom- 5-methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Ved katalytisk hydrogenering deraf under anvendelse af sæd-30 vanlige hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. af ædelmetal-katalysatorer, såsom palladium på kul eller platinoxid, af rhodiumkatalysatorer, såsom rhodium på kul eller på aluminiumoxid, eller af legeringsskelet-katalysatorer, såsom Raney-nikkel, i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol eller dioxan, og eventuelt under tilsæt- 142987 6 ning af hydrogenbromid, ved stuetemperatur og normaltryk eller moderat forhøjede temperaturer indtil ca. 100°C og forhøjede tryk indtil ca. 100 bar, får man l-methyl-4-(7-brom- 5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin.
5 Udgangsstoffer med den almene formel II, hvori Ac er acyl-resten af en kulsyre- eller thiokulsyrehalvester eller en cyanogruppe eller en chlorcarbonylgruppe, kan sluttelig fremstilles ud fra 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-piperidin ved omsætning med chlormyresyreestere el-10 ler -thioestere, fremfor alt med chlormyresyreethylester, -tert.butylester, -benzylester, -phenylester eller chlorthio-myresyre-S-methyfester, eller med bromcyan eller phosgen i et inaktivt organisk opløsningsmiddel i varmen, f.eks. i toluen eller benzen ved disses kogetemperatur. I stedet for 15 de førnævnte kulsyrederivater kan man f.eks. også anvende carboxylsyrehalogenider, f.eks. acetylbromid eller benzoyl-chlorid, dog kræver den tilsvarende omsætning til fraspalt-ning af methylgruppen mere energiske betingelser og er mindre fuldstændig end f.eks. ved anvendelse af chlormyresyre-20 ethylester og især bromcyan.
Alt efter fremgangsmådebetingelser og udgangsstoffer får man slutstoffet i fri form eller i form af dets syreadditionssalte. Syreadditionssaltene af forbindelsen med formlen I kan på i og for sig kendt måde overføres til den frie base, 25 f.eks. med basiske midler, såsom baser eller ionbyttere. På den anden side kan den efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede forbindelse med formlen I om ønsket på sædvanlig måde overføres til dens additionssalte med uorganiske eller organiske syrer. Eksempelvis sætter man til en opløs-30 ning af forbindelsen med formlen I i et organisk opløsningsmiddel den som saltkomponent ønskede syre. Fortrinsvis vælger man til omsætningen organiske opløsningsmidler, hvori det opstående salt er tungt opløseligt, for at det kan fraskilles ved filtrering. Sådanne opløsningsmidler er f.eks.
35 ethylacetat, methanol, ether, acetone, ethylmethylketon, 7 142987 acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether eller ethanol-ether .
Til anvendelse som lægemiddelstoffer kan der i stedet for den frie base anvendes farmaceutisk antagelige syreadditions-5 salte, dvs. salte med sådanne syrer, hvis anioner ved de doseringer, der kommer på tale, ikke er toksiske. Endvidere er det fordelagtigt, hvis de salte, der skal anvendes som lægemiddelstoffer, er godt krystalliserbare og ikke eller kun lidt hygroskopiske. Til saltdannelsen med forbindelsen med 10 formlen I kan f.eks. anvendes hydrogenchlorid, hydrogen-bromid, svovlsyre, phosphorsyre, methansulfonsyre, ethan-sulfonsyre, 2-hydroxyethansulfonsyre, eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, salicylsyre, phenyleddikesyre, mandelsyre 15 og embonsyre.
De omhandlede virksomme stoffer indgives peroralt, rektalt eller parenteralt. Doseringen afhænger af applikationsmåden, arten, alderen og af den individuelle tilstand. De daglige doser af den frie base eller af farmaceutisk antagelige syre-20 additionssalte af de frie baser ligger mellem 0,01 mg/kg og 1,0 mg/kg for varmblodede dyr. Egnede dosisenhedsformer, såsom dragées, tabletter, suppositorier eller ampuller, indeholder fortrinsvis 0,5 til 10 mg af et ifølge opfindelsen fremstillet virksomt stof.
25 Dosisenhedsformer til den perorale anvendelse indeholder som virksomt stof fortrinsvis mellem 0,5 og 10% af forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk antageligt salt deraf.
Som yderligere orale dosisenhedsformer egner sig stikkapsler 30 af gelatine samt bløde, lukkede kapsler af gelatine og en blødgører, såsom glycerol.
Som dosisenhedsformer til den rektale anvendelse kommer f.eks. suppositorier i betragtning, hvilke består af en kombination af et virksomt stof med en suppositoriegrundmasse.
142987 8
Ampuller til parenteral, især intramuskulær indgift indeholder fortrinsvis et vandopløseligt salt af et virksomt stof i en koncentration på fortrinsvis 0,1 til 2%, eventuelt sammen med egnede stabiliseringsmidler og puffersubstanser, 5 i vandig opløsning.
De efterfølgende eksempler belyser nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1.
13,0 g (0,04 mol) 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-Ι-ΙΟ methyl-piperidin opløses i 240 ml toluen. 20,7 g chlormyre-syreethylester tildryppes langsomt under en stærk nitrogenstrøm til hurtigere fjernelse af det frigjorte methylchlorid.
Derpå omrøres opløsningen i 20 timer ved 60°C, afkøles og sugefiltreres, og filterremanensen vaskes efter med 240 ml 15 toluen. De forenede filtrater vaskes med 250 ml vand, 250 ml af en 10%1 s opløsning af methansulfonsyre i vand, 250 ml vand, 250 ml vand, 250 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og 500 ml vand i den nævnte rækkefølge, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Den tilbageblivende 4-(7-brom-5-methoxy-2-20 benzofuranyl)-1-piperidincarboxylsyreethylester er en olie, der er tyndtlagskromatografisk ren og uden yderligere rensning kan videreforarbejdes.
7,6 g (ca. 0,02 mol) 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-piperidincarboxylsyreethylester opløses i 80 ml ethylenglycol.
25 Efter tilsætning af 19,4 g 86%'s kaliumhydroxid opvarmes den opståede uklare opløsning under stærk omrøring i 18 timer til 160°C. Herpå afkøles reaktionsblandingen til 100°C, fortyndes med 80 ml toluen og afkøles derefter til 20°C. De organiske faser ekstraheres først to gange med 1 liter vand pr.
30 gang, derpå fire gange med 200 ml af en 10%'s opløsning af methansulfonsyre i vand pr. gang. Herpå indstilles methan-sulfonsyreopløsningen på pH-værdi 12 ved tilsætning af 30%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med 1 liter chloro- 9 142987 form. Chloroformopløsningen tørres med natriumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved der bliver 4-(7-brom-5-methoxy- 2-benzofuranyl)-piperidin tilbage, som stivner ved afkøling,
Af basen fremstilles hydrochloridet med hydrogenchlorj.d i 5 methanol og omkrystalliseres fra methanol-ether, hvorpå det smelter ved 242-243°C
Udgangsstoffet kan fremstilles på følgende måde: a) 75,5 g (0,327 mol) 3-brom-5-methoxysalicylaldehyd, 53,6 g (0,327 mol) 4-(chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 194 g ka- 10 liumcarbonat og 15 g kaliumiodid opvarmes under omrøring i 320 ml dimethylformamid under nitrogen i 20 timer til 150°C.
Herpå afkøles reaktionsblandingen til ca. 50°C og filtreres ved sugning ved denne temperatur. Filterremanensen opvarmes til 100°C med 200 ml dimethylformamid og filtreres fra ved 15 sugning, og den nye filterremanens vaskes efter med dim^thyl-formamid. De forenede filtrater inddampes i vakuum, og remanensen befries derefter for flygtige bestanddele ved opvarmning i 2 timer i højvakuum til 80°C. Remanensen opløsep i lidt methylenchlorid og kromatograferes på 800 g alijminium-20 oxid (aktivitet IX, neutral). Den første med 2 liter chloroform eluerede fraktion er 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofurai)yl.) -pyridin, der efter omkrystallisation fra ethylacetat smelter ved 149-152°C.
b) 23,4 g (0,767 mol) 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-25 pyridin opløses i 470 ml ethylmethylketon og omrøres med 11,5 ml methyliodid i 15 timer ved ca. 50°C. Herpå afkøle^ opløsningen til -6°C, og det udskilte salt filtreres fra ved sugning. Filterkagen vaskes efter med ether-petroleumsether.
Det således opnåede 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-30 methyl-pyridinium-iodid smelter ved 260-265°C og kan viderer forarbejdes direkte. 1
Til en opløsning af 31,2 g (0,07 mo}.) 4-(7-brom-5-methcxy- 2-benzofuranyl)-1-methyl-pyridinium-iodid i 200 ml methanol 10 142987 dyppes under omrøring og ydre afkøling en opløsning af 10.7 g natriumborhydrid i 60 ml vand således, at reaktionstemperaturen ikke overstiger 35°C. Derefter omrøres opløsningen i 20 timer ved stuetemperatur. Herpå afdampes metha- 5 nolet i vakuum, den tilbageblivende vandige fase ekstrahe-res to gange med 500 ml chloroform pr. gang, chloroformop-løsningen tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra methanol-vand, hvorved man får 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-l,2,3,6-10 tetrahydropyridin med smp. 73-77°C. Det deraf med en opløsning af hydrogenchlorid i ether-tetrahydrofuran fremstillede hydrochlorid smelter efter omkrystallisation fra ethanol ved 247-250°C.
d) 25,1 g (0,078 mol) 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-15 1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin opløses i 970 ml methanol og hydrogeneres i nærværelse af 1,2 g platindioxidkatalysa-tor og 13,1 g vandigt 48%'s hydrogenbromid ved en temperatur på 20-25°C og under normaltryk, indtil ca. 100% af den teoretisk nødvendige hydrogenmængde er optaget. Hydrogeneringen 20 afbrydes, katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen fordeles mellem ethylacetat og vandig 2 N ammoniakopløsning, ethylacetatfasen skilles fra, vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen destilleres i 25 højvakuum (kortvejs). Den fraktion, der går over ved 180-200°C/0,1 mm Hg, er 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-piperidin. Det af en opløsning af basen med en opløsning af hydrogenchlorid i ethylmethylketon fremstillede hydrochlorid smelter ved 231-234°C.
30 Eksempel 2.
66.8 g (0,20 mol) 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-piperidin-carbonitril koges i 400 ml 0,5 N saltsyre i 5 timer under tilbagesvaling. Den klare reaktionsopløsning gøres alkalisk med koncentreret vandig ammoniakopløsning og ekstra- 11 142987 heres med ether. De forenede etherekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum.
Man får 4- (5-methoxy-7-brom-2-benzofuranyl-2)-piperidin. som en olie, der krystalliserer, når man lader den henstå; smp.
5 66-68°C. Det af den ovennævnte base med methanolisk saltsyre fremstillede 4-(5-methoxy-7-brom-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid krystalliseres fra methanol-ether; smp.242-243°C.
Udgangsstoffet kan fremstilles som følger: a) Til en opløsning af 88,0 g (0,272 mol) 4-(7-brom-5-methoxy-10 2-benzofuranyl)-1-methylpiperidin i 1000 ml benzen dryppes i løbet af 15 minutter ved stuetemperatur en opløsning af 31,6 g (0,299 mol) bromcyan i 500 ml benzen. Derefter koges reaktionsblandingen i en time under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen vaskes godt med vand og udtrækkes derpå iskoldt 15 med 2 N saltsyre. Den tilbageblivende benzenopløsning tørres over natriumsulfat og inddampes fuldstændigt i vandstråle-vakuum. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-piperidin-carbo-nitril krystalliserer ved henstand. Ved omkrystallisation fra ether-petroleumsether får man en ren substans med smp. 94-20 96°C.
Eksempel 3.
En opløsning af 0,8 g (0,00165 mol) 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-piperidincarboxylsyre-2,2,2-trichlorethyl-ester i en blanding af 7,2 ml eddikesyre og 0,8 ml vand af-25 køles til 5°C, og under omrøring tilsættes der portionsvis 0,64 g zinkpulver. Efter 2 timer filtreres reaktionsblandingen, og filtratet inddampes. Inddampningsremanensen fordeles mellem 2 N natriumhydroxidopløsning og methylenchlorid. Man skiller den organiske fase fra, vasker den med mættet natri-30 umsulfatopløsning, tørrer den over natriumsulfat og inddamper den. Som inddampningsremanens får man 4-(7-brom-5-meth-oxy-2-benzofuranyl)-piperidin som en gul olie. Denne opløses i ethylacetat, og der tilsættes etherisk saltsyre, indtil 12 142987 blandingen reagerer surt. Derpå afkøles den, og de dannede krystaller filtreres fra ved sugning og vaskes med ether.
Det således opnåede 4- (7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl) -piperidin-hydrochlorid smelter ved 229-230°C.
5 Udgangsstoffet fremstilles som følger: a) 1,0 g (0,0031 mol) 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-piperidin opløses i 15 ml toluen, og der tilsættes langsomt 1,97 g chlormyresyre-2,2,2-trichlorethylester.
Herpå omrøres blandingen i 21 timer ved 70°C under nitrogen 10 og afkøles derefter. Man tilsætter toluen og vand, gør sur med koncentreret saltsyre og skiller den organiske fase fra.
Denne vaskes med vand og koncentreret vandig natriumchlorid-opløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den olie-agtige inddampningsremanens er 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzo-15 furanyl)-l-piperidincarboxylsyre-2,2,2-trichlorethylester, der kan videreforarbejdes uden yderligere rensning.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK264580A DK143901C (da) | 1975-11-26 | 1980-06-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin eller syreadditionssalte deraf |
DK264680A DK143848C (da) | 1975-11-26 | 1980-06-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidinforbindelser eller syreadditionssalte deraf |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1530175 | 1975-11-26 | ||
CH1530175A CH609054A5 (en) | 1975-11-26 | 1975-11-26 | Process for the preparation of a novel piperidine derivative |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK532176A DK532176A (da) | 1977-05-27 |
DK142987B true DK142987B (da) | 1981-03-09 |
DK142987C DK142987C (da) | 1981-09-21 |
Family
ID=4407989
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK532176A DK142987C (da) | 1975-11-26 | 1976-11-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5265277A (da) |
AR (1) | AR214985A1 (da) |
AT (1) | AT352728B (da) |
AU (1) | AU507722B2 (da) |
BE (1) | BE848720R (da) |
CA (1) | CA1088940A (da) |
CH (1) | CH609054A5 (da) |
CS (2) | CS205049B2 (da) |
CY (1) | CY1179A (da) |
DD (1) | DD129328A6 (da) |
DE (1) | DE2653147A1 (da) |
DK (1) | DK142987C (da) |
ES (1) | ES453582A2 (da) |
FR (1) | FR2332754A2 (da) |
GB (1) | GB1565055A (da) |
HK (1) | HK16783A (da) |
IE (1) | IE44084B1 (da) |
MY (1) | MY8400093A (da) |
NL (1) | NL7613050A (da) |
NZ (1) | NZ182716A (da) |
SE (1) | SE426826B (da) |
SU (3) | SU679136A3 (da) |
ZA (1) | ZA777068B (da) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0006524A1 (de) * | 1978-06-22 | 1980-01-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US5455254A (en) * | 1991-02-15 | 1995-10-03 | Mondadori; Cesare | Substituted benzofuranylpiperidine as a nootropic agent |
RU2095339C1 (ru) * | 1991-10-17 | 1997-11-10 | Циба-Гейги АГ | Производные гидрохинона в свободном виде или в виде соли, способы их получения, производные пиперидина и способы их получения |
US5693807A (en) * | 1992-10-14 | 1997-12-02 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted hydroquinone derivatives |
EP0637586B1 (en) * | 1993-08-05 | 1999-06-02 | HOECHST MARION ROUSSEL, Inc. | 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamate derivatives, their preparation and their use as acetylcholinesterase inhibitors |
CN101810606A (zh) * | 2010-03-12 | 2010-08-25 | 南方医科大学 | 2-(6-羟基-2′,3′-二甲氧基苯基)-6-羟基-7-甲氧基苯骈呋喃在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用 |
WO2011162364A1 (ja) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | 住友化学株式会社 | 有害節足動物防除組成物および複素環化合物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH592656A5 (da) * | 1973-03-02 | 1977-10-31 | Ciba Geigy Ag | |
IE39264B1 (en) * | 1973-05-25 | 1978-08-30 | Ciba Geigy Ag | New pharmaceutical preparations |
-
1975
- 1975-11-26 CH CH1530175A patent/CH609054A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-11-22 AR AR265561A patent/AR214985A1/es active
- 1976-11-23 DE DE19762653147 patent/DE2653147A1/de active Granted
- 1976-11-23 GB GB48763/76A patent/GB1565055A/en not_active Expired
- 1976-11-23 CY CY1179A patent/CY1179A/xx unknown
- 1976-11-23 NL NL7613050A patent/NL7613050A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-24 DD DD7600195944A patent/DD129328A6/xx unknown
- 1976-11-24 FR FR7635373A patent/FR2332754A2/fr active Granted
- 1976-11-24 CA CA266,466A patent/CA1088940A/en not_active Expired
- 1976-11-24 ES ES453582A patent/ES453582A2/es not_active Expired
- 1976-11-25 IE IE2588/76A patent/IE44084B1/en unknown
- 1976-11-25 NZ NZ182716A patent/NZ182716A/xx unknown
- 1976-11-25 DK DK532176A patent/DK142987C/da active
- 1976-11-25 CS CS767637A patent/CS205049B2/cs unknown
- 1976-11-25 AU AU19995/76A patent/AU507722B2/en not_active Expired
- 1976-11-25 CS CS767637A patent/CS205050B2/cs unknown
- 1976-11-25 SU SU762422953A patent/SU679136A3/ru active
- 1976-11-25 SE SE7613193A patent/SE426826B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 AT AT874476A patent/AT352728B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 BE BE172674A patent/BE848720R/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 ZA ZA00777068A patent/ZA777068B/xx unknown
- 1976-11-26 JP JP51141389A patent/JPS5265277A/ja active Granted
-
1978
- 1978-04-17 SU SU782602552A patent/SU680648A3/ru active
- 1978-04-17 SU SU782602551A patent/SU682132A3/ru active
-
1983
- 1983-05-19 HK HK167/83A patent/HK16783A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY93/84A patent/MY8400093A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1088940A (en) | 1980-11-04 |
ZA777068B (en) | 1978-07-26 |
SU682132A3 (ru) | 1979-08-25 |
NZ182716A (en) | 1979-06-19 |
SU679136A3 (ru) | 1979-08-05 |
JPS6156234B2 (da) | 1986-12-01 |
NL7613050A (nl) | 1977-05-31 |
ES453582A2 (es) | 1978-01-01 |
DE2653147A1 (de) | 1977-06-08 |
MY8400093A (en) | 1984-12-31 |
CS205050B2 (en) | 1981-04-30 |
AU1999576A (en) | 1978-06-01 |
DK142987C (da) | 1981-09-21 |
BE848720R (fr) | 1977-05-25 |
SU680648A3 (ru) | 1979-08-15 |
FR2332754B2 (da) | 1978-12-22 |
HK16783A (en) | 1983-05-27 |
AR214985A1 (es) | 1979-08-31 |
DK532176A (da) | 1977-05-27 |
ATA874476A (de) | 1979-03-15 |
AU507722B2 (en) | 1980-02-28 |
CS205049B2 (en) | 1981-04-30 |
CH609054A5 (en) | 1979-02-15 |
SE426826B (sv) | 1983-02-14 |
IE44084L (en) | 1977-05-26 |
CY1179A (en) | 1983-06-10 |
FR2332754A2 (fr) | 1977-06-24 |
JPS5265277A (en) | 1977-05-30 |
IE44084B1 (en) | 1981-08-12 |
DD129328A6 (de) | 1978-01-11 |
GB1565055A (en) | 1980-04-16 |
SE7613193L (sv) | 1977-05-27 |
AT352728B (de) | 1979-10-10 |
DE2653147C2 (da) | 1991-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1107736A (en) | Heterocyclic compounds which are gaba-agonists and production of same | |
US4289772A (en) | 1-Piperidinophthalazines as cardiac stimulants | |
SU651695A3 (ru) | Способ получени этерифицированных оксибензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов | |
AU701452B2 (en) | Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists | |
DK153397B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
DK142987B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofyranyl)-piperidin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
PL123672B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines | |
JPH06500076A (ja) | ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法 | |
HU185422B (en) | Process for producing phenyl-azacycloalkanes | |
NO760774L (da) | ||
EP0014997A1 (en) | 4-Aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidine derivatives, a process for the preparation of such compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
DD142341A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-oxacyclyl-alkyl-piperidyl-diazaverbindungen | |
NO831170L (no) | Salicylderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelsene og deres anvendelse | |
DE2408476A1 (de) | Tetrahydropyridin- und piperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
CA2012569A1 (en) | Benzothiopyranylamines | |
US3313822A (en) | Diphenyl substituted aminoalkyl pyridines | |
AU2003292322A1 (en) | Novel 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone derivatives, method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
DK169267B1 (da) | 3-Aryloxyazetidincarboxamider, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af epilepsi og/eller konvulsioner | |
US3637675A (en) | Piperidyl and pyridyl compounds | |
DK152843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner og farmaceutisk acceptable salte deraf | |
DK160548B (da) | 4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 4-(4-disubstitueret piperidinylmethyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinoner | |
DK143848B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidinforbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
NO144099B (no) | Dyse for maskinell flammehoevling av enkelte defekter paa overflaten til et metallegeme | |
US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto |