CS205050B2 - Method of preparing 4-/7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl/-1-methylpiperidine - Google Patents
Method of preparing 4-/7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl/-1-methylpiperidine Download PDFInfo
- Publication number
- CS205050B2 CS205050B2 CS767637A CS885278A CS205050B2 CS 205050 B2 CS205050 B2 CS 205050B2 CS 767637 A CS767637 A CS 767637A CS 885278 A CS885278 A CS 885278A CS 205050 B2 CS205050 B2 CS 205050B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methoxy
- formula
- bromo
- benzofuranyl
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 2
- MAKLWNAYDCEBJB-UHFFFAOYSA-N 4-(7-bromo-5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)-1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1=CCN(C)CC1 MAKLWNAYDCEBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 9
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N brofaromine Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1CCNCC1 WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 abstract 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WKUCLUMAURVHBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(7-bromo-5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)pyridine Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1=CC=NC=C1 WKUCLUMAURVHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 7-bromo-5-methoxy-2-benzofuran Chemical compound 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSLKYCQDKAAGGV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(O)C(C=O)=C1 BSLKYCQDKAAGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridine Chemical class CN1CC=CC=C1 HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIRVMKPXOOBEV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(OC)C(C=O)=C1 CNIRVMKPXOOBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSOKKONGNIEHFO-UHFFFAOYSA-N 4-(7-bromo-5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)-1-methylpiperidine Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1CCN(C)CC1 CSOKKONGNIEHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRLKXOLFFQWKPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=NC=C1 KRLKXOLFFQWKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNITCVYWHKCQD-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=N1 XBNITCVYWHKCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000013283 epinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N oxorhodium Chemical compound [Rh]=O SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)=O HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 229910003450 rhodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nového 4- (7-brom-5-methoxy-2-benzof urany 1) -1-methylpiperidinu vzorce I
a jeho adičních solí s kyselinami zvláště jeho farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami jak anorganickými, tak organickými.
Sloučenina vzorce I a její adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami má hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Z výsledků isotopického stanovení enzymatické aktivity vyplývá, že u krys a u dalších pokusných zvířat brzdí monoamínoxidázu, zvláště selektivně a reverzibilně její A-formu, při orálním nebo subkutáním podání dávky 1,0 mg/kg. Zároveň sloučenina vzorce I vykazuje také ve srovnání s velmi silným brzděním A-formy monoaminoxidázy méně výrazné brzdění přijímání nor2 adrenalinu do srdce u krys při orálním nebo subkutáním podání dávky 10 až 100 mg/ /kg a brzdí přijímání serotoninu do synaptosomenu středního mozku krys. Dále antagonizuje při intraperitoneálním podání u krys v dávce 2 až 40 mg/kg hypotermní působení reserpinu. Spolu s příznivým; terapeutickým indexem charakterizují uvedené vlastnosti sloučeninu vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami jakožto antidepresiva, která se mohou podávat například orálně nebo parenterálně při ošetřování duševních depresí.
Nový 4- (7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methylpiperidin vzorce I a jeho adiční soli s kyselinami se způsobem podle vynálezu připravují tak, že se hydrogenuje 4- (7-brom-5-methoxy-2-benzof urany 1 )-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin vzorce II
(III v· · 'přítomnosti · . oxidu platiny, paládia, rhodia ·· 'nebo · ' Raneyova niklu, jakožto katalyzátoru·. · a získaná ·. ' sloučenina vzorce I se popřípadě ' převádí na adiční sůl s anorganickou nebo· s organickou kyselinou, zvláště na farmaceuticky vhodnou sůl.'
Katalytická , hydrogenace sloučeniny vzorce II se může provádět za použití shora uvedených hydrogenačních katalyzátorů, například v přítomnosti paládia na, uhlí nebo oxidu platiny, nebo. , v přítomnosti rhodia na uhlí nebo· na oxidu hlinitém nebo se může provádět v přítomnosti Raneyova niklu, a to· v inertním organickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo· dioxan a popřípadě za · přidání bromovodíkové kyseliny, při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku nebo za mírně zvýšené· teploty až do asi 100 °C a za zvýšeného· tlaku až asi za tlaku 10 MPa, přičemž se hydrogenace po přijetí ekvimolárního množství vodíku přeruší.
Výchozí látka vzorce II pro· způsob podle vynálezu se může připravit dvoustupňové z 4- (7-brom-5-methoxy-2-benzo furany 1) pyridinu. 4- ( 7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl] pyridin se může připravovat například tak, že se nechá reagovat 3-brom-5-methoxysalicylaldehyd s 4-(halfgtnmethyl) pyridinem, zvláště s 4-(chlormtthyl) pyridinem nebo s 4-(brommethyl) pyridinem, v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu, jako je například kaliumkarbonát, jakož také popřípadě natriumjodid nebo kaliumjodid za zahřívání v organickém rozpouštědle, jako- je dimethylformamid, přičemž přídavně ke· vzniku etheru vedle 2-[ (4-pyridyljmethoxy ] -3-brom-5-methoxybenzaldehydu, jakožto· meziproduktu dochází také za vystoupení vody k vytvoření benzofuranového kruhu.
Z 4- (7-brom.-5-methoxy-2-benzofuranyl )pyridinu · se získají o sobě známým způsobem kvarternizací s reaktivními estery methanolu, například s estery halogenovodíkových kyselin, · jako s bromidem nebo jodidem, odpovídající N-methylpyridinové sloučeniny. · Kvartenizace· se může provádět o sobě známými způsoby v inertním organickém rozpouštědle, · například v methanolu, v ethylmethylketonu, v ethylacetátu, v tetrahydrofuranu nebo v dioxanu při teplotě · místnosti nebo mírně zvýšené, až při teplotě asi 100 °C.
Výchozí látka vzorce I! · se získá ze · shora uvedených pyridiniových sloučenin parciální redukcí s výhodou pomocí natriumborhydridu nebo· kalium borhydridu v organickovodném prostředí, přičemž se například do předloženého· roztoku pyridiniov,é sloučeniny . v organickém, s vodou mísitelném rozpouštědle, jako například v nižším alkanolu, jako je methanol · nebo ethanol, nebo v jejich směsi s vodou přidává ponenáhle vodný roztok natriumborhydridu a reakční směs se nechá pak ještě nějakou dobu dále reagovat, přičemž se udržuje re ákční teplota asi 5 až 60 °C, s výhodou teplota místnosti až 35 °C.
Způsobem· podle vynálezu získaná sloučenina vzorce I se může· popřípadě o sobě známým způsobem organickými nebo anorganickými · kyselinami převádět na adiční soli. Například se smíchá roztok sloučeniny vzorce I v organickém rozpouštědle s kyselinou poskytující žádanou sůl. S výhodou se volí pro · reakci takové organické rozpouštědlo, ve kterém je vzniklá sůl špatně rozpustná, aby se mohla oddělit jednoduchou filtrací. Takovými rozpouštědly jsou například ethylacetát, methanol, ether, aceton, methylethylketon, systém aceton— —ether, aceton—ethanol, methanol—ether nebo· ethanol—ether.
K vytváření solí se sloučeninou vzorce I se může použít například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, methansulfonové, ethansulfonové, 2-hydrfxytthansulfonové, kyseliny octové, mléčné, jantarové, fumarové, maleinové, jablečné, vinné, · citrónové, benzoové, salicylové, fenyloctové, mandlové a embonové kyseliny.
Nová účinná látka, to znamená zásada vzorce I a její adiční soli se mohou podávat orálně, rektálně nebo parenterálně. Dávkování závisí · na aplikačním způsobu, na druhu, stáří a na individuálním stavu. Denní dávky volné zásady nebo· farmaceuticky vhodné soli volné zásady jsou 0,01 mg/kg pro teplokrevné. Vhodné dávkovači formy, jako · dražé, tablety, čípky nebo ampule obsahují s výhodou 0,5 až 10 mg účinné látky podle vynálezu.
Následující příklad objasňuje blíže způsob přípravy nové sloučeniny vzorce I a dosud nepopsaných meziproduktů, neomezuje však nijak způsob podle vynálezu. Teploty se uvádějí ve °C.
Příklad
25,1 g (0,078 mol] 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl· (l-methyl-l,2,3,67etrahydropyridlnu se rozpustí v 970 ml methanolu a hydrogenuje se v přítomnosti 1,2 g katalyzátoru na bázi kysličníku platičitého a 13,1 g vodné 48% bromovodíkové kyseliny při teplotě 20 až 25 °C a za normálního· tlaku tak dlouho, až se spotřebuje až asi 100 proč, teoreticky potřebného množství vodíku. Hydrogenace se · přeruší, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný 2 N roztok amoniaku, oddělí se ethylacetátová fáze, promyje se nasyceným vodným· roztokem chloridu sodného, vysuší se natriumsulfátem a odpaří se. · Zbytek se destiluje · ve vysokém vakuu (krátká cesta). Frakce přecházející při teplotě 180 až 200 °C a za tlaku 13,33 kPa je 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-mtthylpiptridin. Z roztoku jeho zásady roztokem· chlorovodíku v ethyl205050 methylketonu připravený hydrochlorid má teplotu tání 231 až 234 °C.
Výchozí látka se může připravit tímto· způsobem:
a] 75,5 g · (0.,327 mol) 3-brom-5-methoxysalicylaldehydu, 53,6 g (0,327 mol) 4-(chlormethyl)pyrldirihydrochloridu, 194 g kaliumkarbonátu a 15 g kaliumjodidu se udržuje v 320 ml dimethylformamidu v atmosféře dusíku po· dobu 20 hodin na teplotě 150 °C za míchání. Pak se reakční směs ochladí na teplotu asi 50 °C a při této teplotě se odsaje. Zbytek na filtru se zahřeje s 200 ml dimethylformamidu na teplotu 100 °C a odsaje se a nový filtrační zbytek se promyje dimethylformamidem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a zbytek se udržováním · na teplotě 80 °C po dobu dvou hodin ve vysokém vakuu zbaví těkavých podílů. Zbytek se rozpustí v malém množství methylenchloridu a chromatografuje se na 800 g kysličníku hlinitého· (aktivita · II, neutrální). První frakcí eluovanou 2 litry chloroformu je 4- (7-brom-5-methoxy-2-benzofurany 1) pyridin, který má po· překrystalování z ethylacetátu teplotu tání 149 až 152 °C.
b) 23,4 g (0,767 mol) 4-(7-brom-5-me- thoxy-2-benzofuranyl)pyridinu se rozpustí v
470 ml etliylmethylketonu a míchá se s · 11,5 mol methyljodidu po dobu 15 hodin při teplotě asi 50· °C. Pak se roztok ochladí na teplotu asi —6 °C a vyloučená sůl se odsaje. Zbytek na filtru se promyje systémem ether—petrolether. Tak získaný 4-(7-brom-5-mee ho x y-2-been oou ra ny i ) -1-me Шу 1p yridiniumjodid má teplotu tání 260 až 265 “C a může se přímo dále zpracovávat.
c) Do· 31,2 g (0,07 mol) 4-(7-brom-5-methoKy^-benzof uranyl) -1-methylpyridinшmjodidu v 200 ml methanolu se přikape za míchání a · vnějšího chlazení roztok 10,7 g natriumborhydridu v 60 ml vody takovým způsobem, aby reakční teplota nepřestoupila 35 °C. Pak se roztok míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Methanol se odpaří ve vakuu, zbylá vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 500 ml · chloroformu, chloroformový roztok se suší natriumšulfátem, filtruje se a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze systému methanoo—voda, čímž se získá 4- (7-brone-5onythc)xy-z-benzof uranyl ) -lmiethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín o· teplotě tání 73 až 77 °C. Z něho1 roztokem · chlorovodíku v systému ethertetrahydrofuran připravený hydrochlorid má po překrystalování z ethanolu teplotu tání 247 až 250 stupňů Celsia.
Claims (2)
1. Způsob přípravy 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzzfuranyl) -1-meehy l^pe^inu vzorce I
Br (U a jeho adičních solí s anorganickými a organickými kyselinami, zvláště farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se hydrogenuje 4-(7-brom-5-met5ony-2-benoofuranyl)-l-met5yl-l,2,3,6-tttra5ydropyridin vzorce II
v přítomnosti onidu platiny, paládia nebo· rhodia nebo Raneyova niklu jako katalyzátoru a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převádí na adiční sůl, zvláště na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
2. Způsob podee bodu 1, vyznačený tím, že se hydrogenuje 4-(7-brom-5-methony-2-benzofuranyl) -l-methyl-l,2,3,6-tetrahydro'pyridin v přítomnosti onidu platiny, jakožto · katalyzátoru a v přítomnosti bromovodíkové kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1530175A CH609054A5 (en) | 1975-11-26 | 1975-11-26 | Process for the preparation of a novel piperidine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS205050B2 true CS205050B2 (en) | 1981-04-30 |
Family
ID=4407989
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS767637A CS205050B2 (en) | 1975-11-26 | 1976-11-25 | Method of preparing 4-/7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl/-1-methylpiperidine |
| CS767637A CS205049B2 (en) | 1975-11-26 | 1976-11-25 | Method of preparing substituted 4-/2-benzofuranyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS767637A CS205049B2 (en) | 1975-11-26 | 1976-11-25 | Method of preparing substituted 4-/2-benzofuranyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridine |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5265277A (cs) |
| AR (1) | AR214985A1 (cs) |
| AT (1) | AT352728B (cs) |
| AU (1) | AU507722B2 (cs) |
| BE (1) | BE848720R (cs) |
| CA (1) | CA1088940A (cs) |
| CH (1) | CH609054A5 (cs) |
| CS (2) | CS205050B2 (cs) |
| CY (1) | CY1179A (cs) |
| DD (1) | DD129328A6 (cs) |
| DE (1) | DE2653147A1 (cs) |
| DK (1) | DK142987C (cs) |
| ES (1) | ES453582A2 (cs) |
| FR (1) | FR2332754A2 (cs) |
| GB (1) | GB1565055A (cs) |
| HK (1) | HK16783A (cs) |
| IE (1) | IE44084B1 (cs) |
| MY (1) | MY8400093A (cs) |
| NL (1) | NL7613050A (cs) |
| NZ (1) | NZ182716A (cs) |
| SE (1) | SE426826B (cs) |
| SU (3) | SU679136A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA777068B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0006524A1 (de) | 1978-06-22 | 1980-01-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US5455254A (en) * | 1991-02-15 | 1995-10-03 | Mondadori; Cesare | Substituted benzofuranylpiperidine as a nootropic agent |
| RU2095339C1 (ru) * | 1991-10-17 | 1997-11-10 | Циба-Гейги АГ | Производные гидрохинона в свободном виде или в виде соли, способы их получения, производные пиперидина и способы их получения |
| US5693807A (en) * | 1992-10-14 | 1997-12-02 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted hydroquinone derivatives |
| ATE180780T1 (de) * | 1993-08-05 | 1999-06-15 | Hoechst Marion Roussel Inc | 2-(piperidin-4-yl, pyridin-4-yl und tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat derivate, ihre herstellung und verwendung als acetylcholinesterase inhibitoren |
| CN101810606A (zh) * | 2010-03-12 | 2010-08-25 | 南方医科大学 | 2-(6-羟基-2′,3′-二甲氧基苯基)-6-羟基-7-甲氧基苯骈呋喃在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用 |
| US8796306B2 (en) | 2010-06-23 | 2014-08-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Noxious arthropod controlling composition and heterocyclic compound |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH592656A5 (cs) * | 1973-03-02 | 1977-10-31 | Ciba Geigy Ag | |
| IE39264B1 (en) * | 1973-05-25 | 1978-08-30 | Ciba Geigy Ag | New pharmaceutical preparations |
-
1975
- 1975-11-26 CH CH1530175A patent/CH609054A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-11-22 AR AR265561A patent/AR214985A1/es active
- 1976-11-23 DE DE19762653147 patent/DE2653147A1/de active Granted
- 1976-11-23 CY CY1179A patent/CY1179A/xx unknown
- 1976-11-23 NL NL7613050A patent/NL7613050A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-23 GB GB48763/76A patent/GB1565055A/en not_active Expired
- 1976-11-24 FR FR7635373A patent/FR2332754A2/fr active Granted
- 1976-11-24 CA CA266,466A patent/CA1088940A/en not_active Expired
- 1976-11-24 ES ES453582A patent/ES453582A2/es not_active Expired
- 1976-11-24 DD DD7600195944A patent/DD129328A6/xx unknown
- 1976-11-25 BE BE172674A patent/BE848720R/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 DK DK532176A patent/DK142987C/da active
- 1976-11-25 NZ NZ182716A patent/NZ182716A/xx unknown
- 1976-11-25 SU SU762422953A patent/SU679136A3/ru active
- 1976-11-25 AU AU19995/76A patent/AU507722B2/en not_active Expired
- 1976-11-25 AT AT874476A patent/AT352728B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 IE IE2588/76A patent/IE44084B1/en unknown
- 1976-11-25 CS CS767637A patent/CS205050B2/cs unknown
- 1976-11-25 ZA ZA00777068A patent/ZA777068B/xx unknown
- 1976-11-25 SE SE7613193A patent/SE426826B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 CS CS767637A patent/CS205049B2/cs unknown
- 1976-11-26 JP JP51141389A patent/JPS5265277A/ja active Granted
-
1978
- 1978-04-17 SU SU782602552A patent/SU680648A3/ru active
- 1978-04-17 SU SU782602551A patent/SU682132A3/ru active
-
1983
- 1983-05-19 HK HK167/83A patent/HK16783A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY93/84A patent/MY8400093A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU507722B2 (en) | 1980-02-28 |
| DK142987B (da) | 1981-03-09 |
| AR214985A1 (es) | 1979-08-31 |
| ES453582A2 (es) | 1978-01-01 |
| FR2332754B2 (cs) | 1978-12-22 |
| IE44084L (en) | 1977-05-26 |
| DD129328A6 (de) | 1978-01-11 |
| CY1179A (en) | 1983-06-10 |
| SE7613193L (sv) | 1977-05-27 |
| JPS5265277A (en) | 1977-05-30 |
| FR2332754A2 (fr) | 1977-06-24 |
| HK16783A (en) | 1983-05-27 |
| CA1088940A (en) | 1980-11-04 |
| DE2653147C2 (cs) | 1991-09-19 |
| IE44084B1 (en) | 1981-08-12 |
| JPS6156234B2 (cs) | 1986-12-01 |
| SU679136A3 (ru) | 1979-08-05 |
| CS205049B2 (en) | 1981-04-30 |
| CH609054A5 (en) | 1979-02-15 |
| NL7613050A (nl) | 1977-05-31 |
| ATA874476A (de) | 1979-03-15 |
| DK532176A (da) | 1977-05-27 |
| AU1999576A (en) | 1978-06-01 |
| NZ182716A (en) | 1979-06-19 |
| AT352728B (de) | 1979-10-10 |
| MY8400093A (en) | 1984-12-31 |
| DE2653147A1 (de) | 1977-06-08 |
| ZA777068B (en) | 1978-07-26 |
| SU682132A3 (ru) | 1979-08-25 |
| DK142987C (da) | 1981-09-21 |
| SU680648A3 (ru) | 1979-08-15 |
| BE848720R (fr) | 1977-05-25 |
| SE426826B (sv) | 1983-02-14 |
| GB1565055A (en) | 1980-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3907810A (en) | 1-Imidazolylalkylene-piperidines | |
| SU633473A3 (ru) | Способ получени производных пиперидина или их солей | |
| CA1244027A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2003528046A (ja) | フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用 | |
| CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
| JPH08506354A (ja) | ５−［２−（４−（ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造方法及び製造用中間体 | |
| CA1120036A (en) | 4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives | |
| PL110397B1 (en) | Method of producing new phenylethylamines | |
| JPS6123790B2 (cs) | ||
| CS205050B2 (en) | Method of preparing 4-/7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl/-1-methylpiperidine | |
| US4673682A (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| SU560531A3 (ru) | Способ получени производных пиперидина или их солей | |
| JPS6047255B2 (ja) | ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法 | |
| US4242347A (en) | Hypotensive indolylalkylpiperidyl guanidines and isoureas | |
| HU185432B (en) | Process for producing indene derivatives | |
| JPH0725851A (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
| US3758483A (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| US2957879A (en) | Substituted 2-diphenylmethyl-piperidine compounds | |
| US5512584A (en) | 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof | |
| US4091103A (en) | Quinolyl or isoquinolyl-lower-alkoxy-phenylene-amino derivatives | |
| NO147911B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinazolinon- og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert n-fenylalkylaminoalkylrest | |
| US3879405A (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| KR810001890B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| DK141752B (da) | Aalogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf. | |
| US2826583A (en) | 2-diphenylmethyl-piperidine compounds |