DE1792271B2

DE1792271B2 - Blutdrucksenkendes Arzneimittel

Info

Publication number: DE1792271B2
Application number: DE1792271A
Authority: DE
Inventors: Edward Prof. Dr. Binningen Flueckiger (Schweiz)
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1967-08-17
Filing date: 1968-08-13
Publication date: 1979-01-04
Also published as: BE719604A; SE351565B; FR7944M; US3567828A; DE1792271A1; DE1792271C3; ES357294A1; GB1228618A; MY7400206A

Description

A) Reserpin
Dihydroergocristin
Clopamid

B) Reserpin
Dihydroergocristin
Clopamid

0,1 mg
0,5 mg
5,0 mg

0,1 mg

0,5 mg

10,0 mg

verwendet beispielsweise Milchzucker, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure Sorbinsäure, Talk, Methylcellulose, Alkohole, Glycerin usw. Außerdem können die Zubereitungen geeignete Süß- oder Farbstoffe, Aromastoffe usw. enthalten.

Beispiele galenischer Zubereitungen
1) Dragees (Zusammensetzung A)

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in den Ansprüchen 1 —3 näher gekennzeichnet.

Das Reserpin, welchem die Bruttoformel CiSH-MMO₉ zukommt ist ein Hauptalkaloid von Rauwolfia serpentina Benth und wird als Antihypertonikum verwendet. Beim Dihydroergocristin der Bruttoformel CJiH₄INsOs handelt es sich um ein Hydrierungsprodukt des Ergocristins, eines Mutterkornalkaloide vom Peptidty- pv't. Dihydroergocristin ist eine Komponente handelsüblicher Seeale-Präparate. Dieser Verbindung werden gewisse, jedoch statistisch nicht einheitliche blutdrucksenkende Eigenschaften zugeschrieben. Für das N-(cis-2,6-di-methylpiperidino)-4-chlor-3-sulfamoy !benzamid, welches die Bruttoforme! C14H20CIN3O3S aufweist, wird im folgenden die internationale Kurzbezeichnung Clopamid verwendet. Clopamid ist ein Salidiuretikum, das u.a. bei der Indikation Hypertonie Anwendung findet.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel weist vorzugsweise folgende Zusammensetzung der aktiven Komponenten auf

Das Dihydroergocristin und gewünschtenfalls auch das Reserpin werden in Form ihrer wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze verwendet, z. U. als Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methan-, Benzol- oderToluolsulfonate usw. Vorzugsweise verwendet man das Reserpin als freie Base und das Dihydrocrgocrisiin in Form seines Methansulfonates.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel umfaßt galenische Zubereitungen, welche sich zu enteraler bzw. parenteraler Verabreichung eignen, wie /.. B. Tabletten, Dragees, Injektionslösungen usw. Zur Herstellung solcher Arzneiformen wird das Wirkstoffgemisch mit den i'blichen organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten HilfsStoffen verarbeitet; man

Reserpin	0,00010 g
Dihydroergocristin-methan-
sulfonat	0,00058 g»)
Clopamid	0,0050 g
Methansulfonsäure	0,00018 g
Stearinsäure	0,0020 g
Polyvinylpyrrolidon	0,0050 g
Talk	0,0070 g
Maisstärke	O₁OUiOg
Milchzucker	0,09214 g
Dragiermasse	0,020 g
Für ein Dragee von	O₁HOg

*) entspricht 0,5 mg der freien Base.

Dihydroergocristin-methansulfonat, Clopamid, Polyvinylpyrrolidon, Talk, ein Teil der Maisstärke und Milchzucker werden gemischt. Diese Mischung wird mit einer wässerigen Methansulfonsäurelösung und einer alkoholischen Stearinsäurelösung granuliert Dem getrockneten und gebrochenen Granulat werden Reserpin und der Rest der Maisstärke zugefügt. Die Mischung wird zu Kernen gepreßt, welche nach bekanntem Verfahren dragiert werden.

2) Tabletten (Zusammensetzung B)

Reserpin 0,00010 g
Dihydroergocristin-methan-

sulfonat 0,00058 g*)

Clopamid 0,010 g

Gelborange S 0,00010 g

Stearinsäure 0,0020 g

Polyvinylpyrrolidon 0,0050 g

Talk 0,0070 g

Maisstärke 0,0080 g

Milchzucker 0,08722 g

Für eine Tablette von 0,120 g

*) entspricht 0.5 mg der freien Base.

Reserpin. Dihydroergocristin-mcthansulfonat und Clopamid werden mit Polyvinylpyrrolidon, Talk, Maisstärke und Milchzucker gemischt. Die Mischung wird mi· einer wässerigen Lösung von Gelborangc S angefeuchtet i'nd vermengt, bis die Farbe gleichmäßig verteilt ist. Hierauf wird eine alkoholische Stearinsäurelösung zugefügt und die Masse geknetet, bis sie granulierbar ist. Das getrocknete und gebrochene Granulat wird zu Tabletten gepreßt.

Das Präparat zeichnet sich bei sehr geringer Toxi/.ität und außerordentlich guter allgemeiner Verträglichkeit durch wertvolle pharmakodynaniische Eigenschaften aus. So entfaltet es an normotonen und hypertonen Versuchstieren eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung, welche rasch einsetzt und während längerer /eit anhält. Die pressorische Wirkung der sympathischen Überträgerstoffe wird gehemmt, diejenige des Adrenalins nachhaltend, diejenige des Noradrcnalins vorübergehend; außerdem wird eine milde, jedoch anhaltende Salidiurcse bewirkt.

Die blutdrucksenkende Wirkung des erfindungsgemäßen Präparates kann z. B, an der nicht narkotisierten hypertonen Ratte (Grollman-Hypertonie) nachgewiesen werden.

In einer ersten Versuchsreihe wurden an 4 aufeinanderfolgenden Tagen Reserpin, Dihydroergocristin und Clopamid einerseits einzeln und andererseits in Kombination verabreicht; eine Kontrollgruppe wurde mit einem Placebo (Leerpräparat) behandelt Die Resultate sind aus Tabelle I ersichtlich.

Die angeführten Blutdruckwerte sind die Durchschnittswerte für 6 Tiere, 4s gibt die Differenz zwischen dem Blutdruck nach X Stunden Behandlung und den

Tabelle I

Blutdruck beim Anfang des Versuches an, Ak gibt die Differenz zwischen dem Blutdruck der Kontrolle nach XStunden Behandlung mit Placebo und dem Blutdruck der Kontrolle am Anfang des Versuches an: As-κ gibt die Durchschnittswerte der jeweils beobachteten Veränderungen des Blutdruckes an im Vergleich zu den Veränderungen, die bei den Kontrollen beobachtet wurden, ρ deren statistische Signifikanz (d. h. die aus den Abweichungen von den Mittelwerten errechnete Irrtumswahrscheinlichkeii bei Annahme eines signifikanten Unterschiedes zwischen behandelter Gruppe und Kontrollgruppen; der Unterschied wird als signifikant bezeichnet, wenn ρ =* 0,05).

Wirkstoffe
Dosi'/Tag

Befunde

Start Nach der Behandlung

lmal 4mal

nach 24 h nach % h

Reserpin	Blutdruck
(0,01 mg/kg s.c.)	(mm Hg)
	As
	A_S-K
	P
Dihydroergocristin	Blutdruck
(0,05 "ig/kg s.c.)	(mm Hg)
	As
	Ask
	P
Clopamid	Blutdruck
(1 mg/kg p.o.)	(mm Hg)
	As
	Ask
	P
Reserpin	Blutdruck
(0,01 mg/kg s.c.) +	(mm Hg)
Dihydroergocristin	Jv
(0,05 mg/kg s.c.) +
	As-κ
Clopamid	P
(1 mg/kg p.o.)
Kontrollen	Blutdruck
	(mm Hg)

174,2

185,3

213,5

190,0

160,2

184,3

- 14,0	+ 10,2
+ 4,0	+ 13,6
0,505	0,416
175,2	175,8
- 10,2	- 9,5
+ 7,8	- 6,1
0,264	0,276
188,2	202,8
- 25,3	- K"J
- 7,3	- 7,3
0,422	0,435
160,7	162,0
- 29,3	- 28,0
- 11,3	- 24,5
0,085	0.001
196,2	210,8
- 18,0	3,4

Die Komponenten beeinflußten somit — einzeln verabreicht — den Blutdruck nicht signifikant (p > 0,05), d. h. ihre Wirkungen waren von denjenigen, die sich durch Behandlung mit einem Placebo erzielen ließen, nicht verschieden. Wurden jedoch die gleichen Dosen der drei Wirkstoffe kombiniert verabreicht, so war eine ausgeprägte Blutdrucksenkung festzustellen, welche nach der vierten Verabreichung als hochsignifikant bezeichnet werden darf (/J = O₁OOI, d.h. die Irrtumswahrscheinlichkeit beträgt lediglich 0,1 %).

In einer zweiten Versuchsreihe wurde die Kombination von Reserpin, Dihydroergocristin und Clopamid in analoger Weise mit den drei möglichen Zweierkombinationen der einzelnen Komponenten verglichen; Resultate siehe Tabelle II. Die angeführten Blutdruckwerte sind die Durchschnittswerte für 8 Tiere.

Tabelle II

Wirkstoffe
Dosis/Tag

Art der Befunde Start

Nach 24 h

(I maliger
Behandlung)

Nach 96 h

(4maliger
Behandlung)

Dihydroergocnstin	Blutdruck
(0,05 mg/kg s.c.) +	(mm Hg)
	As
Clopamid	*Ask*
(1 mg/kg p.o.)
	P
Reserpin	Blutdruck
(0,01 mg/kg s.c.) +	(mm Hg)
	*A_s*
Clopamid	As-K
(I mg/kg p.o.)
	P
Reserpin	Blutdruck
(0,01 mg/kg s.c.) +	(mm Hg)
	As
Dihydroergocristin	As-K
(0,05 mg/kg s.c.)
	P
Reserpin	Blutdruck
(0,01 mg/kg s.c.) +	(mm Hg)
	As
Dihydroergocristin	As-K
(0,05 mg/kg s.c.) +
Clopamid	P
(1 mg/kg p.o.)
Kontrollen	Blutdruck
	(mm Hg)
	Ak

189,4

183,5

- 10,1	- 16,0
- 11,0	- 32,5
0,239	0,965
179,1	171,4
- 25,4	- 33,1
- 26,3	- 49,6
0,001	0,055
195,5	!75,3
+ 1,5	- 18,8
+ 0,6	- 35,3
0,930	0,805
192,8	158,1
- 12,8	- 48,8
- 13,7	. - 65,3

0.009

189,8
+ 0,9

0,006

205,4
+ 16,5

Die Zweierkombination Dihydroergocristin/Clopamid und Reserpin/Dihydroergocristin zeigten somit während der gesamten Versuchsdauer keine signifikante Wirkung auf den Blutdruck. Die Zweierkombination Reserpin/Clopamid bewirkte zwar nach einmaliger Verabreichung eine gegenüber der Kontrollgruppe signifikante Blutdrucksenkung; im weiteren Verlauf des Versuches nahm aber die Irrtumswahrscheinlichkeit zu und betrug nach 4maliger Verabreichung mehr als 5% (d.h. die Blutdrucksenkung kann nicht mehr als signifikant bezeichnet werden). Die erfindungsgemäße Dreierkombination Reserpin/Dihydroergocristin/Clopaniid dagegen war sowohl nach einmaliger als auch nach 4maliger Verabreichung signifikant antihypertensiv wirksam, wobei die Irrtumswahrscheinlichkeit im Verlauf des Versuches von 0,9% (nach der I. Verabreichung) auf 0.6% (nach der 4. Verabreichung) abnahm. Auch ist festzuhalten, daß die dadurch hervorgerufene blutdrucksenkende Wirkung (siehe Tabelle II), ausgeprägter und signifikanter ist als diejenige, die man aufgrund der Befunde für die Zweierkombination Reserpin/Clopamid einserseits und der in Tabelle I angeführten Befunde für Dihydroergocristin andererseits erwarten würde.

Das neue Kombinationspräparat ist somit bezüglich blutdrucksenkender Wirkung den einzelnen Komponenten sowie den Zweierkombinationen eindeutig überlegen.

Die Toxität des Präparates ist sehr gering, liegt doch die DL 50 des Wirkstoftgemisches zwischen 5000 und 10 000mg/kg p.o. (Maus), d.h. in einem vielfach höheren Bereich als die zur Erzielung einer Blutdrucksenkung erforderlichen Dosen.

Augrund der obenerwähnten pharmakodyntmischen Eigenschaften eignet sich das neue Kombinationspräparat zur Behandlung der verschiedenen Formen der Hochdruckkrankheit, insbesondere der essentiellen und der renalen Hypertonie usw. Die Dosierung wird so gewählt, daß pro Tag durchschnittlich 0,05 — 0,6 mg Reserpin. 0,25 —3 mg Dihydroergocristin und 2,5—60 mg Clopamid verabreicht werden; im Durchschnittgibt man pro Tag 1—2, eventuell auch 3 der oben erwähnten Dragees (Zusammensetzung A) oder Tabletten (Zusammensetzung B), in leichteren Fällen jeden zweiten Tag 1 Dragee bzw. 1 Tablette.

In einer ersten klinischen Untersuchung wurde das neue Konibin.itionspräparat an einem Krankengut von 730 Patienten eeDrüfl. Dabei hat sich eine auseezeichne-

te allgemeine Verträglichkeit des Präparates gezeigt; gewisse Nebenwirkungen wurden in 140 der ('alle beobachtet, ein Abbruch der Behandlung wegen Nebenwirkungen erfolgte jedoch nur bei 11 dieser 140 Patienten. In 570 Fällen konnte die Wirkung des neuen Kombinationspräparates genau beurteilt werden: Die Erfolge werden bei 229 Patienten als sehr gut und bei 271 Patienten als gut bezeichnet (zusammen 89,2%), während die Anzahl der mäßigen Erfolge und der Versager nur64( = 10.8% der beurteilten Fälle betragt.

Die klinische Prüfung des neuen Kombinationspräparales wird zur Zeit auf ein größeres Krankengu! ausgedehnt. Bis heute können die Behandlungsergcbnisse an insgesamt I JlO Patienten beurteilt werden. In 685 Fällen sind sehr gute Erfolge zu verzeichnen (Normalisierung des Blutdrucks), in 449 Fällen gute Erfolge (genügende Blutdrucksenkung mit uneingeschränkter Arbeitsfähigkeit und subjektivem Wohlbefinden).

Beim Beginn der Elehandlung mit dem neuen Kombinationspraparat beobachtet man eine kontinuierliche, langsam (innerhalb einiger Tage) einsetzende und damit schonende Blutdrucksenkung; im weiteren Verlauf der Therapie bleibt das erreichte Blutdruck niveau außerordentlich konstant.

Gegenüber den obenerwähnten sehr guten und guten Erfolgen (zusammen 86.5%) beträgt die Anzahl der mäßigen F.rfolge (gute Bliitdrtjcksenkting ohne völliges Verschwinden der subjektiven Beschwerden) 98 und diejenigen der Versager 78. was zusammen 13,5% der beurteilbaren 1310 Fälle ausmacht.

Aus den vorstehend geschilderten Ergebnissen eier pharmakologischen und klinischen Prüfung ergeht, dal! das neue Kombinationspräparat ein ausgezeiehnei " verträgliches, hochwirksames Anlihypericnsivum um dadurch eine wertvolle Bereicherung des Ar/neischat zes darstellt.

Das neue Kombinationspräparat ist somit bozüglicl blutdrucksenkender Wirkung den einzelnen Kompo nenten sowie den Zweierkombinationen eindeutig überlegen. Wegen der geringen Toxizilät eignet sich da· neue Kombinationspräparat hervoriagend zur Behänd lung der Bluthochdruckkninkheit. Dies haben klinische Versuche aus einer großen Anzahl von Patientcr bewiesen. i5it" Verirägiiciikeii ü!)C-r cüic-n längerer Zeitraum ist hervorragend, Nebenwirkungen sim gering. Hervorzuheben sind die Erhaltung der Arbeits Fähigkeit bei subjektivem Wohlbefinden.

Claims

Patentansprüche:

1. Enteral oder parenteral verabreichbares blutdrucksenkendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffe a) Reserpin, b) Dihydroergocristin und c) N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid im Verhältnis von 1 :2 :20 bis 1:10:150 Gewichtsteilen a : b : centhält in

2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffe a) Reserpin, b) Dihydroergocristin und c) N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid im Mengen-Verhältnis von 1 :5 :50 Gewichtsteilen ι ϊ a : b : c enthält

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß es als Wirkstoffe a) Reserpin, b) Dihydroergocristin und c) N-(cis-2,6-dimethyIpiperidino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid im Verhältnis >n von 1:5:100Gewichtsteilena :b :centhält.