DE2926653A1 - Neue therapeutische verwendung von organischen verbindungen - Google Patents

Neue therapeutische verwendung von organischen verbindungen

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DE2926653A1
DE2926653A1 DE19792926653 DE2926653A DE2926653A1 DE 2926653 A1 DE2926653 A1 DE 2926653A1 DE 19792926653 DE19792926653 DE 19792926653 DE 2926653 A DE2926653 A DE 2926653A DE 2926653 A1 DE2926653 A1 DE 2926653A1
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Description

worin R1 für H, CH3, COOAIk(C1-4), CONH2 oder CN, R2 für H, Cl, CH3, und
R für eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
- A - X -C \^y stehen, worin
~~ R6
A Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen be- ·· : ·-'. deutet, und
X für_eine gerade Bindung, O oder S steht, R und R gleich oder verschieden sind und H, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 3 bis 35 bedeuten,
YH, einen Alkanoylrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest der gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen sub
stituiert sein kann, bede\itet,
ORIGINAL INSPECTED
•0300S4/03O5
- 6 - 118-3373
mit der Massgabe, dass,
1) falls R, für CN, CONH oder COOAIk steht, R2 H oder CH3 bedeutet, oder
2) falls R„ Cl bedeutet, R1 für H oder CH und
R für eine Gruppe der Formel - A - X ■/' stehen, und , g
3) Y nur für einen Alkanoyl- oder gegebenenfalls substituierten Benzoylrest steht, falls R_ eine Alkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen bedeutet\
und Minor-Tranquilizern der Formel II,
II
worin R./ R1. und R- gleich oder verschieden sind und
3 D
jeweils für Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine
Acylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine N-mono-(C, . Alkyl)aminogruppe, eine N,N-di-
03006^/0305
- 7 - 118-3373
. 2826853
(C1 . Alkyl)aminogruppe, eine Acyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxy(C )carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine N-mono-(C, . Alkyl)carbamoylgruppe, eine N,N-di-(C _. Alkyl) carbamoylgruppe, eine Alkylthiogruppe, eine
Alkylsulfinyl- oder eine Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, R_ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-
gruppe oder eine Phenacylgruppe bedeutet, R1. und Rq gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
B für eine Polymethylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, durch Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder Phenylgruppen substituiert sein
"J "kann, "und "' " "_ """ "J "_
Y für Sauerstoff oder Schwefel stehen,
zur Bekämpfung von Angstzuständen zentraler und peripherer Natur.
Die verschiedenen Alkylgruppen sind geradekettig oder verzweigt und bedeuten beispielsweise -Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropylf η-Butyl, sec» Butyl und tert.
Butylt und im Falle von R3 auch noch n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl bzw. die entsprechenden Iso-Derivate.
Beispiele für Alkoxygruppen sind Methoxy, Aethoxy, Prbpoxy, Isopropoxy und Butoxy, Halogen steht für Fluorr Chlor,, Brom oder Jod. Die Acylgruppe kann aliphatisch oder aromatisch sein und beispielsweise
ORiÖINAL INSPEGf
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eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Toluoyl- und Naphthoylgruppe sein. Diese Gruppen können den Acylteil der Acylaminogruppe bilden. Beispiele geeigneter Acyloxygruppen sind die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- und Benzoyloxygruppen. Beispiele geeigneter Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-Cyclopentyl- und Cyclohexy!gruppen. Die Aralkylgruppen können beispielsweise eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe sein. Die Poiymethylengruppe ist beispielsweise eine Aethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Trimethylengruppe, eine 1,2-, 1,3- und 2,3-Butylengruppe, eine Tetramethylen-, 1-Hydroxymethyläthylen- oder 1-Phenyläthylengruppe. A bedeutet insbesondere eine Aethylen- oder Propylengruppe.
Zur Bekämpfung von Angstzuständen zentraler und peripherer Natur können die Verbindungen der Formel I und die Verbindungen der Formel II in einem Verhältnis von 1 bis 10 zu 1 bis 20, vorzugsweise von 1 bis 5 zu 1 bis 3, insbesondere von 4 zu 1,5, eingesetzt v/erden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind das Pindolol, das Mepindolol, das 1-(2-Carboisopropoxy-indolyl-4-oxy)-2~hydroxy-3-tert«-butyl-aminopropan und das l-(2-Methyl*-indolyl-4-oxy)-2-benzoyloxy-3~tert.-butyl-aminopropan.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind das Cloxazolain und das. Oxazolam.
Der Vorteil der gemeinsamen Verwendung von Verbindungen der Formeln I und II, von denen Pindolol und Cloxazolam insbesondere bevorzugt werden, besteht darin,
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dass man dadurch gleichermassen zentrale und psychosomatische Angstzustände abdeckt, wobei die Anxiolyse auf synergistische Weise verstärkt wird.
Die erfindungsgemässe Kombination weist bei Patenten mit funktionellen Herzbeschwerden und gleichzeitig ausgeprägten Angstsymptomen einen synergistisch verstärkten therapeutischen Effekt verglichen mit den Einzelkomponenten auf.
Die vorteilhafte Wirkung der Kombination wurde bei ihrer Untersuchung gegen die Einzelkomponenten und Placebo in einem interindividuellen DoppeIblindversuch festgestellt. Hierzu bediente man sich reliabler und valider Methoden zur quantitativen Registrierung des Merkmals "Angst" (Hamilton Anxiety Scale and SeIf-Rating-Anxiety Scale) und der kontrollierten Erfassung kardialer Symptome. Die Untersuchung erfolgte an mehr als 100 Patienten.
Die genannten ß-Blocker und Minor-Tranquilizer können in Form von Isomerengemischen, reinen Isomeren oder optischen Antipoden vorliegen. Vorzugsweise verwendet man hiervon die therapeutisch wirksameren und weniger toxischen Formen.
Die ß-Blocker und Minor-Tranquilizer können in Form der freien Basen oder in Form ihrer pharmakodynamisch unbedenklichen Salze vorliegen. Als Salze kommen insbesondere Salze mit organischen oder anorganischen Säuren in Betracht, wie z.B. Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Naphthalinsulfonsäure usw.
0300G4/tT305
Die Verbindungen der Formeln I und II können gemeinsam in Form von therapeutischen Zusammensetzungen oder getrennt verwendet werden.
Die Herstellung der therapeutischen Zusammensetzungen kann vorteilhafterweise durch Vermischen der Komponenten erfolgen.
Die Dosierung der Verbindungen der Formeln I und II bei der erfindungsgemässen Verwendung hängt von der Wirksamkeit der jeweiligen ß-Blocker und der Minor-Tranquilizer ab. So soll beispielsweise die Dosierung von Pindolol von 4 bis 2 4 mg, insbesondere 12 mg täglich, und die Dosierung von Cloxazolam 1,5 bis 9 mg, insbesondere 4,5 mg täglich, betragen.
Die Verbindungen der Formeln I und II können für die erfindungsgemässe Verwendung in die üblichen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, CaI-ciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
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Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Ueberziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kolloidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Die Mehrschichtentabletten können auch so aufgebaut sein, dass sich ein Wirkstoff im Kern und der andere Wirkstoff ganz oder teilweise im Mantel befindet,
Säfte der erfindungsgemässen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Aethylendioxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren wie Komplexonen, hergestellt -und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
030064/030$
- 12 - 118-3373
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt v/erden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Beispiel 1: Herstellungsverfahren für 1.000 Tabletten
In einer Schale werden 4 g Pindolol, 1,5 g Cloxazolam, 100,4 g Lactose und 0,04 g Pigment 4 sowie 10 g Maisstärke bis zur homogenen Verteilung gemischt. Diese Pulvermischung wird mit einer Lösung aus 2 g Gelatine gelöst in einer Wasser-Alkoholmischung gleichmässig durchfeuchtet, zur Granulierung durch ein Sieb gegeben und anschliessend getrocknet. Zum getrockneten Granulat werden danach 2 g Magnesiumstearat und 0,06 g kolloidale Kieselsäure gegeben, wodurch man 120 g Tablettenmasse erhält. Diese wird zu Tabletten von 120 mg Sollgewicht verpresst.
Beispiel 2; Herstellungsverfahren für 1.000 Kapseln
In einem Mischer werden 4 g Pindolol, 1,5 g Cloxazolam, 104,44 g Lactose, 10 g Maisstärke und 0,06 g kolloidale Kieselsäure gemischt. Die Mischung wird durch ein Sieb gegeben und im Mischer bis zur homogenen Verteilung gemischt. Die erhaltenen 120 g Pulvermischung werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt, wobei der Sollinhalt 120 mg betragen darf.
3700/ST/SE - ._
030064/0305

Claims (5)

NAOHeEfZEICHT SANDOZ-PATENT-GMBH Lörrach ' Case' 118-3 373 Neue therapeutische Verv/endung von organischen Verbindun-. '. gen Patentansprüche
1. Verwendung von ß-Blockern der Formel I,
O -
- NH - R-
worin R1 für H, CH3, COOAIk(C1-4), CONH2 oder CN, R_ für H, Cl, CH-,, und
R3 für eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
- A - X
R5
stehen 4 worin
A Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
- 2 - 118-3373
X für eine gerade Bindung, O oder S steht, R_ und R, gleich oder verschieden sind und H, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeuten,
Y H, einen Alkanoylrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest der gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen sub
stituiert sein kann, bedeutet,
mit der Massgabe, dass,
. 1) falls R1 für CN, CONH2 oder COOAIk steht, R- H oder CH _ bedeutet, oder
2) falls R2 Cl bedeutet, R1 für H oder CH3
und
R, für eine Gruppe der Formel - A - X -*' stehen, und
3) Y nur für einen Alkanoyl- oder gegebenenfalls substituierten Benzoylrest steht, falls R., eine Alkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen bedeutet?
und Minor-Tranquilizern der Formel II,
030064/0305
- 3 - 118-3373
II
worin R41 R5 und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine
Acylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine N-mono-(C, . Alkyl)aminogruppe, eine N,N-di-(C1-. Alkyl)aminogruppe, eine Acyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxy(C )carbonyl-
gruppe, eine Carbamoylgruppe, eine N-mono-(C._4 Alkyl)carbamoylgruppe, eine N,N-di-(C, . Alkyl) carbamoylgruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfinyl- oder eine Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,
R_ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen-: stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Phenacy!gruppe bedeutet, Rc unä Rq gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
B für eine Polymethylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alky!gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, durch Hydroxygruppen
0300657030:5
- 4 - 118-3373
substituierte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder Phehylgruppen substituiert sein kann, und
Y für Sauerstoff oder schwefel stehen,
zur Bekämpfung von Angstzuständen zentraler und peripherer Natur.
2. Therapeutische Zusammensetzungen enthaltend Verbindungen der Formeln I und II gemäss Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Zusammensetzungen gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I mit Verbindungen der Formel II mischt.
4. Verwendung gemäss Anspruch I1 therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 2 und Verfahren zu deren Herstellung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel I Pindolol und als· Verbindung der Formel II Cloxazolam verwendet.
5. Verwendung gemäss Anspruch I1 therapeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 2 und Verfahren zu deren Herstellung gemäss Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I und Verbindungen der Formel II in einem Verhältnis von 1 bis 10 zu 1 bis 20 verwendet»
O3OÖS4/03O5
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