NL8003740A

NL8003740A - Nieuw therapeutisch preparaat en de toepassing en bereiding daarvan.

Info

Publication number: NL8003740A
Application number: NL8003740A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1979-07-02
Filing date: 1980-06-27
Publication date: 1981-01-06
Also published as: ZA803988B; FR2460671A1; IT8049133A0; GB2052982A; BE884082A; PT71473B; SE8004872L; AU5977880A; IL60455A0; JPS5610167A; PT71473A; DE2926653A1

Description

> "Nieuw therapeutisch preparaat en de toepassing en bereiding daarvan".

De uitvinding heeft betrekking op een nieuw farmaceutisch preparaat met anxiolytische werking, alsmede op het gebruik ter bestrijding van angst en de bereiding daarvan.

Men heeft reeds voorgesteld S-adrenergisch blokkeer-5 ders van verschillende typen te combineren met verschillende groepen minortranquilizers (zie bijvoorbeeld de Britse octrooischriften 1.305.6^ en 1.315.^50). Bij deze combinaties werd opgemerkt, dat men ze kan gebruiken voor de behandeling van cardiale aandoeningen, alsmede voor de behandeling van neuropatische cardiovasculairstorin-10 gen.

Volgens de uitvinding werd nu gevonden, dat gezamenlijke, maar ook tijdelijk gescheiden toediening van a) een β-adre-nergisch blokkeerder met indoolstructuur en b) een minortranquilizer met benzodiazepinestructuur als actieve stoffen tot een betere en 15 voordelige anxiolytische werking leidt.

Door combinatie van de onder a) en b) genoemde actieve stoffen wordt een anxiolytische werking bereikt, waarvan de aangrij--pingspunten zowel van centrale als van perifere aard zijn. Klinisch onderzoek heeft voorts uitgewezen, dat de combinatie van de beide 20 onder a) en b) genoemde actieve stoffen bijzonder geschikt is voor de behandeling van exogene angsttoestanden (d.w.z. angsttoestanden, die door uitwendige prikkels worden opgeroepen), als men bijvoorbeeld bij stressituaties kan waarnemen. In dit verband is de werking van het preparaat van de uitvinding bij de behandeling van specifieke 25 aspecten van het angstsyndroom, d.w.z. spanning en nerveuze onrust, bijzonder vermeldenswaard.

800 37 40 -+.

2 r

Er werd gevonden, dat bij de bovengenoemde, specifieke ziektebeelden van angst een preparaat, dat de onder a) en b) genoemde actieve stoffen bevat, een synergistische anxiolytische werking heeft.

5 Er werd echter eveneens gevonden, dat de gezamenlijke toediening van de onder a) en b) genoemde actieve stoffen een gunstige uitwerking heeft op storingen in de polsfrequentie en de sys-tolische bloeddruk, die samen met angsttoestanden optreden. Door vermindering van dergelijke storingen wordt de voortschrijdende toe-10 neming van de angst - door terugkoppeling via het perifere systeem -ondervangen.

Gelet op de bijzonder uitgesproken anxiolytische werking van een combinatie van de onder a) en b) genoemde actieve stoffen, in het bijzonder hun werking bij vermindering van spanningen en 15 nerveuze onrust en onder inachtneming van de inherente β-adrenergisch blokkerende werking van de onder a) genoemde actieve stoffen, kan men het preparaat gebruiken voor de behandeling van patiënten, die bijvoorbeeld aan verhoogde bloeddruk en functionele cardiovasculair-. storingen lijden, in het bijzonder ingeval deze tegelijk met angst- 20 toestanden optreden.

De uitvinding heeft derhalve tendele betrekking op een •preparaat, dat als actieve stoffen a) een β-adrenergisch blokkeerder en b) een minortranquilizer bevat.

Voor toepassing in het preparaat van de uitvinding bij 25 voorkeur geschikte β-adrenergisch blokkeerders hebben de formule 1, waarin R1 H, CH , C00Alk(C1 ^), CONHg of CN voorstelt,

Rg H, Cl, CH^ voorstelt en een alkylgroep met 3 tot 7 koolstofatomen of een 30 groep met de formule 3 voorstelt, waarbij A alkyleen met 2 tot 5 koolstofatomen voorstelt en X een rechte binding, 0 of S voorstelt en

Rj. en Rg hetzelfde of verschillend zijn en H, een alkoxygroep met 1-1+ koolstofatomen of halogeen met 35 een atoomnummer van 9 tot 35 voorstellen, 8003740 > 3 Υ Η, een alkanoylrest met 2-5 koolstofatomen of een benzoylrest, die eventueel met halogeen met een atoomnummer van 9 tot 35» een alkyl- of alkoxygroep met telkens 1-4 koolstofatomen gesubstitueerd kan 5 zijn, voor stelt, met dien verstande, dat 1) ingeval CN, C0IIH2 of COOAlk voorstelt,

Rg H of CH^ voorstelt, of 2) ingeval Rg Cl voorstelt, R^ H of CH^ voorstelt en 10 R een groep met de formule 3 voorstelt en 3) Y slechts dan een alkanoylrest of eventueel gesubstitueerde benzoylrest voorstelt, ingeval R^ een alkylgroep met 3-7 koolstofatomen voorstelt.

Deze verbindingen met de formule 1 zijn algemeen bekend, 15 bijvoorbeeld uit de Britse octrooischriften 1.138.968, 1.138.969, 1.260,907 en 1.268.960, alsmede uit de Duitse Offenlegungsschriften 2635209 en 2830211,

Voor toepassing in de preparaten van de uitvinding bij voorkeur geschikte minortranquilizers hebben de formule 2, waarin 20 R^, Rg en R^ hetzelfde of verschillend zijn en elk waterstof, een alkylgroep, een alkoxygroep met telkens 1-4 koolstofatomen, een halogeenatoom, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een cyaangroep, een acylgroep, een trifluormethylgroep, een aminogroep, 25 een acylaminogroep, een ïï-mono-(C^ ^ alkyl )amino- groep, een ïï,N-di-(C^ ^ alkyl)aminogroep, een acyl-oxygroep, een carboxylgroep, een alkoxy(C^ ^)car-bonylgroep, een carbamoylgroep, een N-mono-(C^ ^-alkyl)carbamoylgroep, een N,Ii-di-(C^ ^alkyljcarba-30 moylgroep, een alkylthiogroep, een alkylsulfinyl- groep of een alkylsulfonylgroep met telkens 1-4 koolstofatomen voorstellen, R10 waterstof, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een 35 aralkylgroep met 7-9 koolstofatomen, een arylgroep 8003740

Vfc * of een fenacylgroep voorstelt, en R^, hetzelfde of verschillend zijn en elk waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen , 5 B een polymethyleengroep, die eventueel met een of meer alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, met hydroxy1-groepen gesubstitueerde alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen en/of fenylgroepen gesubstitueerd kan zijn, voorstelt en 10 Z zuurstof of zwavel voorstelt.

De verbindingen met de formule 2 zijn eveneens bekend, bijvoorbeeld uit de Britse octrooischriften 1.254.736 en 1.276.909.

Deverschillende alkylgroepen zijn in de verbindingen met de formules 1 en 2 recht of vertakt 'en zijn bijvoorbeëd methyl, 15 ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl en t-butyl en ingeval van R^ ook nog n-pentyl, n-hexyl en n-heptyl, respectievelijk de overeenkomstige isoderivaten. Voorbeelden van alkoxygroepen zijn methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy en butoxy. Halogeen is fluor, chloor, broom of jodium. De acylgroep kan alifatisch of aromatisch 20 zijn en is bijvoorbeeld een formyl -, acetyl-, propionyl-, butyryl-, benzoyl-, toluoyl-, of naftoylgroep. Deze groepen kunnen het acyl-gedeelte van een acylaminogroep vormen. Voorbeelden van geschikte acyloxygroepen zijn de acetoxy-, propionyloxy-, butyryloxy- en ben-zoyloxygroep. Voorbeelden van geschikte cycloalkylgroepen zijn de 25 cyclopropyl-, cyclopentyl- en cyclohexylgroep. De aralkylgroepen kunnen bijvoorbeeld een benzyl- of fenetylgroep zijn. Aryl betekent fenyl of naftyl. Een polymethyleengroep is bijvoorbeeld een ethyleen-groep, propyleengroep, trimethyleengroep, 1,2-, 1,3- of 2,3-butyleen-groep, een tetramethyleengroep, 1-hydroxymethylethyleengroep of 30 1-fenylethyleengroep. A stelt in het bijzonder een ethyleengroep of propyleengroep voor.

Verbindingen met de formule 1, die voor gebruik in het onderhavige preparaat de bijzondere voorkeur verdienen, zijn: 800 3 7 40 5 I) 1-(Indol-^-yloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropaan (Pindolol), II) 1-(2-Methyl-2-indol-U-yloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropaan (Mepindolol), III) 1-(2-Carbisopropoxy-indol-^-yloxy)-2-hydroxy-3-t-butylamino- 5 propaan en IV) 1-(2-Methylindol-4-yloxy)-2-benzyloxy-3-t-butylaminopropaan.

Verbindingen met de formule 2, die de bijzondere voorkeur verdienen, zijn: 10 V) 10-Chloor-11b-(2-chloorfenyl)-2,3,7,11b-tetrahydrooxazool-/ 2,3-d7 / 1,^7benzodiazepin-6(5H)-on (Cloxazolam) en VI) 10-Cbloor-11b-fenyl-2,3,7,11b-tetrahydrooxazool / 3,2-d7/ 1,^7-benzodiazepin-6(5H)-on (Oxazolam).

15

Daarbij gaat de voorkeur met name uit naar een preparaat, dat Pindolol als β-adrenergisch blokkeerder en Cloxazolam als minortranquilizer met benzodiazepinestructuur bevat.

De onder a) genoemde β-blokkeerdersen de onder b) ge-20 noemde minortranquilizers, in het bijzonder de verbindingen met de formules 1 en 2, kunnen als racematen, maar ook in de vorm van iso-meren, bijvoorbeeld in de vorm van hun optische antipoden aanwezig zijn.

De β-blokkeerders en minJtranquilizers kunnen in de 25 vorm van de vrije basen of in de vorm van hun farmacodynamisch aanvaardbare zouten aanwezig zijn. Als zouten komen in het bijzonder zouten in aanmerking met organischeof anorganische zuren, bijvoorbeeld met halogeenwaterstofzuur, barnsteenzuur, naftalinesulfonzuur, enz.

30 De werking van de farmaceutisch aanvaardbare zouten ligt in dezelfde grootteorde als die van de vrije basen. De hier aangegeven doses van de beschreven verbindingen hebben betrekking op de hoeveelheden vrije basen. Dit geldt eveneens voor de gewichtsverhoudingen .

35 Het preparaat van de uitvinding kan op op zichzelf 800 3 7 40 6 bekende wijze onder gebruikmaking van de gewone galenische methoden worden bereid. Zo kan bijvoorbeeld het preparaat van de uitvinding door vermenging van de onder a) en b) genoemde actieve stoffen of op zichzelf bekende wijze worden bereid.

5 De onder a) en b) genoemde actieve stoffen kunnen voo-r toepassing volgens de uitvinding in de gebruikelijke toepassingsvormen worden gebracht, als tabletten, dragees, oplossingen, emulsies, poeders, capsules of depotvormen, ter bereiding waarvan men de gebruikelijke farmaceutische hulpstoffen, alsmede de gebruikelijke 10 vervaardigingsmethoden kan toepassen. Tabletten kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door vermenging van de actieve stoffen met bekende hulpstoffen, bijvoorbeeld inerte verdunningsmiddelen als calcium-carbonaat, calciumfosfaat of me-lksuiker, springmiddelen als maïszetmeel of alginezuur, bindmiddelen als zetmeel of gelatine, smeer-15 middelen als magnesiumstearaat of talk en/of middelen ter verkrijging van een depoteffect als carboxypolymethyleen, carboxymethyl-cellulose, celluloseacetaatftalaat of polyvinylacetaat.

De tabletten kunnen uit een aantal lagen bestaan. Aldus kan men dragees vervaardigen door in analogie met tabletten ver-20 vaardigde kernen te bekleden met gewoonlijk in drageebekledingeh gebruikte middelen, bijvoorbeeld colloidon of schellak, Arabische . gom, talk, titaandioxyde of suiker. Ter verkrijging van een depoteffect of ter vermijding van incompatibiliteiten, kan de kern ook uit een aantal lagen bestaan. Desgewenst kan ook hetdragee-omhulsel 25 ter verkrijging van een depoteffect uit 'een aantal lagen bestaan, waarbij men de boven bij de tabletten genoemde hulpstoffen kan gebruiken. De meerlaagstabletten kunnen ook zodanig zijn opgebouwd, dat een actieve stof zich in de kern en de andere stof zich geheel of gedeeltelijk in de mantel bevindt.

30 Vloeibare preparaten, die voor orale toediening ge schikt zijn, kunnen bovendien nog een zoetmiddel als saccharine, cyclamaat, glycerol of suiker, alsmede een smaakverbeterend middel, bijvoorbeeld aroma als vanilline of sinaasappelextract, bevatten.

Zij kunnen ook nog suspendeerhulpmiddelen of verdikkingsmiddelen 35 als natriumcarboxymethylcellulose, bevochtigingsmiddelen, bijvoor- 800 3 7 40 7 beeld condensatieproducten van vetalkoholen met ethyleendixoyde, of beschermende stoffen, als p-hydroxybenzoaten, bevatten.

Injectieoplossingen worden op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld onder toevoeging van conserveermiddelen als p-hydroxy-5 benzoaten, of stabilisatoren als complexen, bereid en in injectie-flesjes of ampullen afgevuld.

Actieve stof, respectievelijk actieve stofcombinatie bevattende capsules kunnen bijvoorbeeld worden bereid door de actieve stoffen met inerte dragers als melksuiker of sorbiet, te vermen-10 gen en in gelatinecapsules in te kapselen.

Een ander deel van de onderhavige uitvinding is het gebruik van het preparaat van de uitvinding ter bestrijding van de angst. Hierbij worden de onder a) en onder b) genoemde actieve stoffen toegediend in doses, die voor bestrijding van angst geschikt 15 zijn. Bij voorkeur worden de onder a) en b) genoemde actieve stoffen gezamenlijk, d.w.z. in een mengsel, in het bijzonder oraal, toegediend.

De werkelijk toegediende dagelijkse doses van de onder a) en b) genoemde verbindingen hangen in het bijzonder af van de 20 gebruikte 3-adrenergisch blokkeerders met indoolstructuur en minor-tranquilizers met benzodiazepinestructuur, alsmede van de wijze van toediening en van de behandelingsomstandigheden.

In het algemeen verkrijgt men bevredigende resultaten bij toediening van H tot 2k mg, bij voorkeur 8 tot 16 mg en in het 25 bijzonder 12 mg onder a) genoemde actieve stof, bijvoorbeeld Pindolol en 1,5 tot 9 mg, bij voorkeur 3 tot 6 mg en in het bijzonder U,5 mg onder b) genoemde actieve stof, bijvoorbeeld Cloxazolam.

Het is doelmatig de actieve stoffen oraal in retard-vorm of in enkelvoudige doses, die bijvoorbeeld 2 tot 6 mg, bij 30 voorkeur U mg onder a) genoemde actieve stof bevatten, toe te dienen.

De gewichtsverhouding van actieve stoffen a) tot actieve stoffen b) bedraagt in het therapeutische preparaat van de uitvinding bij voorkeur 10:1 tot 1:20, bij voorkeur 5:1 tot 1:3, in het bijzonder 1+:1,5.

35 De volgende voorbeelden beschrijven de bereiding van 8003740 Λ~ r 8 r preparaten, die men volgens de uitvinding kan gebruiken, zonder de uitvinding te beperken.

Voorbeeld I: 5 Bereidingswijze voor 1000 tabletten.

In een schaal bereidt men een homogeen mengsel van k g Pindolol, 1,5 g Cloxazolam, 10QU g lactose en 0,0^ g pigment k alsmede 10 g maïszetmeel. Dit poedermengsel wordt met een oplossing van 2 g gelatine opgelost in een water-alkoholmengsel, gelijkmatig 10 bevochtigd, ter granulering door een zeef geleid en daarna gedroogd. Bij het gedroogde granulaat voegt men vervolgens 2 g magnesiumstea-raat en 0,06 g colloidaal kiezelzuur, waardoor men 120 g tablettenmassa verkrijgt. Deze wordt tot tabletten van 120 mg berekend gewicht geperst, 15

Voorbeeld II:

Bereidingswijze voor 1000 capsules.

In een menger vermengt men k g Pindolol, 1,5 g Cloxazolam, 10^,M g lactose, 10 g maïszetmeel en 0,06 g colloidaal 20 kiezelzuur. Men leidt het mengsel door een zeef en mengt het in een menger tot homogene verdeling. De verkregen 120 g poedermengsel worden in harde gelatinecapsules afgevuld, waarbij de berekende inhoud 120 mg mag bedragen, 8003740

Claims

1. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als actieve stoffen a) een β-adrenergisch blokkeerder met indool-structuur en b) een minortranquilizer met benzodiazepinestructuur 5 bevat.

2. Preparaat volgens conclusie t, met het kenmerk, dat het als actieve stof a) een verbinding bevat met de formule 1, waarin R1 H, CH3, COOAlk(C^_^), CONH^ of CN voorstelt,

10 Bg H, Cl, CH^ voorstelt en een alkylgroep met 3 tot 7 koolstofatomen of een groep met de formule 3 voorstelt, waarbij A alkyieen met 2 tot 5 koolstofatomen voorstelt en X een rechte verbinding, 0 of S voorstelt en 15 Rj- en Rg hetzelfde of verschillend zijn en H, een alkoxygroep met 1-U koolstofatomen of halogeen met een atoomnummer van 9 tot 35 voorstellen, Y H, een alkanoylrest met 2-5 koolstofatomen of een benzoylrest, die eventueel met halogeen met een 20 atoomnummer van* 9 tot 35, een alkyl- of alkoxygroep met telkens 1-U koolstofatomen gesubstitueerd kan zijn, voorstelt, met dien verstande, dat 1. ingeval R^ CN, COïïïIg of COOAlk voorstelt,

25 Rg H of CHg voorstelt, of 2. ingeval Cl voorstelt, R^ H of CH^ voorstelt en R^ een groep met de formule 3 voorstelt en

3. Y slechts dan een alkanoylrest of eventueel gesubstitueerde benzoylrest voorstelt, ingeval R^ een 30 alkylgroep met 3-7 koolstofatomen voorstelt.

3. Preparaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de actieve stof a) is gekozen uit de groep der volgende verbindingen: I) 1 —(Indol-l-yloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropaan, II) 1—(2-Methyl-2-indol-4-yloxy)-2-hydroxy-3-i sopropylaminopropaan,

35 III) 1-(2-Carbisopropoxy-indol-^-yloxy)-2-hydroxy-3-t-butylamino- 8003740 Jr .r propaan en IV) 1-( 2-Methylindol-l*-yloxy) -2-benzyloxy-3-t -butylaminopropaan. -- «S» 1*. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het als actieve stof b) een verbinding' bevat met de formule 2, 5 waarin R^, Rg en R^ hetzelfde of verschillend zijn en elk waterstof, een alkylgroep, een alkoxygroep met telkens 1-1* koolstof atomen, een halogeenatoom, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een cyaangroep, een 10 acylgroep, een trifluormethylgroep, een aminogroep, een acylaminogroep, een N-mono-iC^^ alkyl)aminogroep, een N,N-di-(C^ alkyl)aminogroep, een acyl-oxygroep, een carboxylgroep, een alkoxyiC^ ^)car-bonylgroep, een carbamoylgroep, een ïï-mono-(C^ ^-15 alkyl)carbamoylgroep, een N,N-di-(C^ ^alkyl)carba moylgroep, een alkylthiogroep, een alkylsulfinyl-groep of een alkylsulfonylgroep met telkens 1-1* koolstofatomen voorstellen, R10 waterstof, een alkylgroep met 1-1* koolstof atomen, 20 een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen,'een aralkylgroep met 7-9 koolstofatomen, een arylgroep . of een fenacylgroep voorstelt, R^ en R^j hetzelfde of verschillend zijn en elk waterstof of een alkylgroep met 1-1* koolstof atomen voor-25 stellen, B een polymethyleengroep, die eventueel met een of meer alkylgroepen met 1-1* koolstof atomen, met hydroxyl-groepen gesubstitueerde alkylgroepen met 1-1* koolstof at omen en/of fenylgroepen gesubstitueerd kan 30 zijn, voorstelt en Z zuurstof of zwavel voorstelt.

5. Preparaat volgens conclusie 1*, met het kenmerk, dat de actieve stof b) is gekozen uit de volgende verbindingen: V) 10-chloor-11b-(2-chloorfenyl-2,3,7,11b-tetrahydrooxazool- 35 / 2,3-d7/”l ,l*7benzodiazepin-6(5H)-on en 8003740 s. S 71) 10-chloor-11b-fenyl-2,3,7>11b-tetrahydrooxazool /~3,2-d7/"*1 ,^7- benzodiazepin-6(5H)-on.

6. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het als actieve stof a) 1-(indol-yloxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- 5 propaan en als actieve stof b) 10-chloor-11b-(2-chloorfenyl)-2,3,7, 11b-tetrahydrooxazolo/ 3,2-d7/ 1,U7benzodiazepin-6(5H)-on bevat.

7. Werkwijze voor het bereiden van een therapeutisch preparaat volgens conclusie 1 tot 6, met het kenmerk, dat men actieve stoffen a) en b) met elkaar vermengt en eventueel vervolgens in 10 galenische vorm omzet.

8. Hieuw therapeutisch preparaat volgens conclusies 1 tot 6, alsmede werkwijze voor het bereiden van een dergelijk preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat men actieve stoffen a) en b) in een gewichtsverhouding van 10:1 tot 1:20, bij voorkeur 15 van 5ï1 tot 1:3 en in het bijzonder van U;1,5 toepast. 8003740 r . ί t r

0. Y

0. CHa. — CH — CHjl— NH — R2 1 yRz H 1 Ri© R? I \ N — CO Rn ΪΧ X RS \-N p1-l R, —-Οζ 3 SAHDOZ A.G., te Bazel, Zwitserland 800 3 7 40