TWI705964B - 類鐸受體調節劑化合物 - Google Patents

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理查Ｌ 麥克曼
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Abstract

本發明大體上係關於類鐸受體調節劑化合物，諸如二胺基吡啶并[3,2 D]嘧啶化合物；及醫藥組合物，其尤其調節類鐸受體(例如，TLR-8)；及其製造及使用方法。

Description

類鐸受體調節劑化合物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2015年3月4日申請的美國臨時申請案第62/128397號及2015年11月3日申請的第62/250403號之優先權，兩者出於所有目的以全文併入本文中。
本申請案大體上係關於類鐸受體調節劑化合物，包括二胺基吡啶并[3,2 D]嘧啶化合物及醫藥組合物，其尤其調節類鐸受體(例如，TLR-8)；及製造及使用其之方法。
類鐸受體(TLR)家族在先天免疫之病原體識別及活化中起基本作用。類鐸受體8(TLR-8)係藉由骨髓免疫細胞顯著表現，且此受體之活化刺激廣泛的免疫反應。TLR-8促效劑活化骨髓樹突狀細胞、單核細胞、單核細胞衍生之樹突狀細胞及庫普弗細胞(Kupffer cell)，導致產生促炎性細胞激素及趨化因子，諸如介白素-18(IL-18)、介白素-12(IL-12)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及干擾素-γ(IFN-γ)。該等促效劑亦促進共刺激分子(諸如CD8+細胞)、主要組織相容性複合體分子(MAIT、NK細胞)及趨化因子受體之表現增加。
總體而言，此等先天及適應性免疫反應之活化誘導免疫反應，且在包括自體免疫、炎症、過敏、哮喘、移植排斥反應、移植物抗宿主疾病(GvHD)、感染、癌症及免疫缺乏之各種病狀下提供治療益 處。舉例而言，對於B型肝炎，TLR8在專業抗原呈現細胞(pAPC)及其他肝內免疫細胞上之活化與IL-12及促炎性細胞激素之誘導相關，預期該誘導增強HBV特異性T細胞反應、活化肝內NK細胞及驅動抗病毒免疫復原。參見例如Wille-Reece,U.等人J Exp Med 203,1249-1258(2006)；Peng,G.等人，Science 309,1380-1384(2005)；Jo,J.等人，PLoS Pathogens 10,e1004210(2014)及Watashi,K.等人，J Biol Chem 288,31715-31727(2013)。
鑒於治療各種各樣疾病之潛力，仍需要類鐸受體(例如TLR-8)之新穎調節劑。TLR-8之脫靶傾向的潛力降低之有效及選擇性調節劑為特別理想的。
本發明提供一種式(J)化合物：
Figure 105106568-A0202-12-0002-324
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為N或CR10；R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R4為C1-12烷基，其視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb； -OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；其中各C3-6環烷基、3至6員雜環基、C6-10芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個R21基團取代；R10選自氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代各R20獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-6鹵烷基、CN、-NRaRb、S(O)1-2Ra及ORa；各R21獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、CN、-NRaRb、S(O)1-2Ra及ORa；及各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群，其中各C1-6烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；羥基；胺基；5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；及C1-6鹵烷基；其限制條件為若X為N，R1為Cl，R2為H且R3為H，則R4不為CH2CH2OMe或CH2CH2SO2Me。
本發明提供一種式(I)化合物：
Figure 105106568-A0202-12-0003-325
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、- S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R4為C1-12烷基，其視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；其中各C3-6環烷基、3至6員雜環基、C6-10芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個R21基團取代；各R20獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-6鹵烷基、CN、-NRaRb、S(O)1-2Ra及ORa；各R21獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、CN、-NRaRb、S(O)1-2Ra及ORa；及各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群，其中各C1-6烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；羥基；胺基；5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；及C1-6鹵烷基；其限制條件為若R1為Cl，R2為H且R3為H，則R4不為CH2CH2OMe或CH2CH2SO2Me。
本發明提供一種式(IV)化合物：
Figure 105106568-A0202-12-0005-326
其中：R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R11選自由以下組成之群：C1-2烷基、C3-6環烷基及C1-3鹵烷基；R12選自C1-3烷基；鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-3鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子，其中C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1或2個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-3鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子； R13選自C1-6烷基；鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子，其中C1-6烷基視情況經獨立地選自以下之1至2個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；各R20獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-NRaRb及ORa；及各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自鹵素、-OH及NH2之1至3個取代基取代。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該醫藥組合物包含一或多種額外治療劑。
在某些實施例中，提供一種調節TLR-8之方法，其包含向個體(例如，人類)投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，提供一種治療或預防對TLR-8之調節起反應的疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體(例如，人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，治療或預防對TLR-8之調節起反應的疾病或病狀之方法包含投與一或多 種額外治療劑。
在某些實施例中，提供一種治療或預防病毒感染之方法，其包含向有需要之個體(例如，人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，提供一種治療或預防B型肝炎病毒感染之方法，其包含向有需要之個體(例如，人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，治療或預防B型肝炎病毒感染之方法包含投與一或多種額外治療劑。在某些實施例中，個體為感染有B型肝炎之人類。
在某些實施例中，提供一種治療或預防HIV感染之方法，其包含向有需要之個體(例如，人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，治療或預防HIV感染之方法包含投與一或多種額外治療劑。在某些實施例中，個體為感染有HIV(例如，HIV-1)之人類。
在某些實施例中，提供一種治療過度增殖性疾病(例如，癌症)之方法，其包含向有需要之個體(例如，人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，治療過度增殖性疾病(例如，癌症)之方法包含投與一或多種額外治療劑。在某些實施例中，個體為人類。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於醫學治療。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防對TLR-8之調節起反應的疾病或病狀。在某些實施例中，疾病或病狀為病毒感染。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防B型肝炎。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療或預防對TLR-8之調節起反應的疾病或病狀之藥物。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療或預防B型肝炎之藥物。
亦提供包含前文之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物的套組。亦提供包含單位劑量之前文之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的製品。亦提供製備本發明化合物之方法。
在本發明被視為所主張之標的物的例證且不意欲將所附申請專利範圍限於所說明之特定實施例的理解下進行以下描述。為方便起見，提供在本發明通篇中使用的標題，且不認為該等標題以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下所說明之實施例可與在任何其他標題下所說明之實施例組合。
I. 定義
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般技術者通常理解相同之含義。在化學基團之前或末端的破折號為方便起見指示與母基團之連接點；化學基團可在具有或不具有一或多個破折號之情況下描繪而不失去其一般含義。字首，諸如「Cu-v」或(Cu-Cv)指示後繼基團具有u至v個碳原子，其中u及v為整數。舉例而言，「C1-6烷基」指示該烷基具有1至6個碳原子。
「烷基」為直鏈或分支鏈飽和單價烴。舉例而言，烷基可具有1至10個碳原子(亦即，(C1-10)烷基)或1至8個碳原子(亦即，(C1-8)烷基)或1至6個碳原子(亦即，(C1-6烷基)或1至4個碳原子(亦即，(C1-4)烷 基)。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、第二丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、第三丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3及辛基(-(CH2)7CH3)。
「烯基」為具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。舉例而言，烯基可具有2至8個碳原子(亦即，C2-8烯基)，或2至6個碳原子(亦即，C2-6烯基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4烯基)。適合之烯基之實例包括(但不限於)伸乙基或乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)及3-己烯基(-CH2CH2CH=CHCH2CH2)。
「炔基」為具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。舉例而言，炔基可具有2至8個碳原子(亦即，C2-8炔基)，或2至6個碳原子(亦即，C2-6炔基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4炔基)。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)及-CH2-C≡C-CH3。
如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地經鹵基取代基置換，氫原子可相同或不同。舉例而言，C1-8鹵烷基為C1-8烷基，其中C1-8烷基之一或多個氫原子已經鹵基取代基置換。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基及五氟乙基。
如本文所用之術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個碳原子經O、S或NRq置換，其中各Rq獨立地為H或C1-6烷基。舉例而言，C1-8雜烷基意指具有一至八個碳原子之雜烷基，其中一或多個碳原子經雜原子(例如，O、S、NRq、OH、SH或N(Rq)2)置換，碳原子可相同或不同。雜烷基之實例包括(但不限於)甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基、2-羥乙基及N,N'-二甲基丙胺。雜烷基之雜原子可視情況經氧化或烷基化。雜原子可置於雜烷基之任何內部位置或基團連接至分子之其餘部分的位置。實例包括(但不限於)-CH2OCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)-CH3、-CH2SCH2CH3、-S(O)CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CHCHOCH3、-CH2CHNOCH3、-CHCHN(CH3)CH3、-CH2NHOCH3及-CH2OS(CH3)3。
如本文所用之術語「芳基」係指單全碳芳環或多稠合全碳環系統，其中至少一個環為芳族。舉例而言，在某些實施例中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至12個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之多稠環系統(例如，包含2、3或4個環的環系統)，其中至少一個環為芳族且其中其他環可為芳族或並非芳族(亦即，碳環)。該等多稠環系統視情況在多稠環系統之任何碳環部分上經一或多個(例如，1、2或3個)側氧基取代。多稠環系統之 環在價數要求允許時可經由稠合之螺及橋鍵彼此連接。亦應理解，當提及某一原子範圍員芳基(例如，6-10員芳基)時，原子範圍為芳基之全部環原子。舉例而言，6員芳基將包括苯基且10員芳基將包括萘基及1,2,3,4-四氫萘基。芳基之非限制性實例包括(但不限於)苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及其類似基團。
如本文所用之術語「雜芳基」係指環中具有至少一個除碳以外的原子之單芳環，其中該原子選自由氧、氮及硫組成之群；「雜芳基」亦包括具有至少一個此類芳環之多稠環系統，該等多稠環系統進一步描述於下文中。因此，「雜芳基」包括具有約1至6個碳原子及約1-4個選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子之單芳環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，其限制條件為環為芳族。例示性雜芳環系統包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。「雜芳基」亦包括多稠環系統(例如，包含2、3或4個環的環系統)，其中如上文所定義之雜芳基與選自雜芳基(形成例如1,8-
Figure 105106568-A0202-12-0011-173
啶基)、雜環(形成例如1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 105106568-A0202-12-0011-174
啶基)、碳環(形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(形成例如吲唑基)之一或多個環稠合形成多稠環系統。因此，雜芳基(單芳環或多稠環系統)在雜芳環內具有約1-20個碳原子及約1-6個雜原子。該等多稠環系統可視情況在稠環之碳環或雜環部分上經一或多個(例如，1、2、3或4個)側氧基取代。多稠環系統之環在價數要求允許時可經由稠合之螺及橋鍵彼此連接。應理解，多稠環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。應理解，雜芳基或雜芳基多稠環系統之連接點可為在雜芳基或雜芳基多稠環系統之包括碳原子及雜原子(例如，氮)的任何適合原子之處。亦應理解，當提及某一原子範圍員雜芳基(例如，5至10員雜芳基)時，原子範圍為雜芳基之全部環原子且包括碳原子及雜原子。舉例而言，5員雜芳基將包括噻唑基且10員雜芳基將包括喹啉基。例示性雜芳基包括(但不限於)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、 嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑及3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑。
術語「環烷基」係指具有3至20個環碳原子(亦即，C3-20環烷基)，例如3至12個環原子，例如3至10個環原子之單一飽和或部分不飽和全碳環。術語「環烷基」亦包括多稠合之飽和及部分不飽和全碳環系統(例如，包含2、3或4個碳環的環系統)。因此，環烷基包括多環碳環，諸如雙環碳環(例如，具有約6至12個環碳原子之雙環碳環，諸如雙環[3.1.0]己烷及雙環[2.1.1]己烷)，及多環碳環(例如具有高達約20個環碳原子之三環及四環碳環)。多稠環系統之環在價數要求允許時可經由稠合之螺及橋鍵彼此連接。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基及1-環己-3-烯基。
如本文所用之術語「雜環基」或「雜環」係指環中具有至少一個雜原子(亦即，選自氧、氮及硫之至少一個環雜原子)之單一飽和或部分不飽和非芳環或非芳族多環系統。除非另外規定，否則雜環基具有5至約20個環原子，例如3至12個環原子，例如5至10個環原子。因此，該術語包括環中具有約1至6個環碳原子及選自由氧、氮及硫組成之群的約1至3個環雜原子之單一飽和或部分不飽和環(例如，3、4、5、6或7員環)。多稠環系統之環在價數要求允許時可經由稠合之螺及橋鍵彼此連接。雜環包括(但不限於)氮雜環丁烷、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、環氧乙烷(環氧化物)、氧雜環丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡 啶、
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啶、N-溴吡咯啶、N-氯哌啶及其類似物。
如本文所用之術語「側氧基」係指=O。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所要結果之方法。出於本發明之目的，有益或所要結果包括(但不限於)症狀緩解及/或症狀程度減輕及/或預防與疾病或病狀相關之症狀的惡化。在一個實施例中，「治療」包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如，減少由疾病或病狀產生之一或多種症狀，及/或降低疾病或病狀之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病狀相關之一或多種症狀的發展(例如，使疾病或病狀穩定，延緩疾病或病狀之惡化或進展)；及c)緩解疾病或病狀，例如使臨床症狀消退，改善疾病病況，延緩疾病進展，增加生活品質及/或延長存活期。
「本發明化合物」包括本文所揭示之化合物，例如本發明化合物包括式(J)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)之化合物及表1中所列之化合物。本發明化合物亦包括式(J)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(VI)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)之化合物、實例1至113之化合物及表1及3中所列之化合物。本發明化合物亦包括實例1至118之化合物。
如本文所用，「延緩」疾病或病狀之發展意謂推遲、阻礙、減緩、扼止、穩定及/或延遲疾病或病狀之發展。此延緩可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延緩可實際上涵蓋預防，從而使個體不出現疾病或病狀。舉例而言，「延緩」AIDS發展之方法為在與不使用該方法比較時在給定時間範圍內降低疾病發展機率及/或在給定時間範圍內減輕疾病程度之方法。此類比較可基於臨床研究，使用統計顯著數目的個體。舉例而言，AIDS之發展可使用已知方法偵測，諸如確認個體之HIV+狀態及評估個體之T細胞計數或AIDS發展之其他指示，諸如 極度疲乏，體重減輕，持續腹瀉，高熱，頸部、腋窩或腹股溝之腫脹淋巴結，或存在已知與AIDS相關之機會性病狀(例如，一般在具有功能免疫系統之個體中不存在但是在AIDS患者中確實存在之病狀)。發展亦可指可能最初為不可偵測且包括發生、復發及發作之疾病進展。
如本文所用，「預防(prevention/preventing)」係指防止疾病或病症發作以使得疾病之臨床症狀不發展的方案。因此，「預防」係關於在個體中可偵測到疾病病徵之前向個體投與治療(例如，投與治療物質)(例如，在個體中不存在可偵測感染物(例如，病毒)下向個體投與治療物質)。個體可為處於發展疾病或病症風險下的個體，諸如具有已知與疾病或病症之發展或發作相關的一或多個風險因素的個體。因此，在某些實施例中，術語「預防HBV感染」係指向不具有可偵測之HBV感染的個體投與抗HBV治療物質。應理解，抗HBV預防性治療之個體可為處於感染HBV病毒之風險下的個體。因此，在某些實施例中，術語「預防HIV感染」係指向不具有可偵測之HIV感染的個體投與抗HIV治療物質。應理解，抗HIV預防性治療之個體可為處於感染HIV病毒之風險下的個體。
如本文所用，「處於風險下」之個體為處於發展待治療病狀之風險下的個體。個體「處於風險下」可或可不患有可偵測之疾病或病狀，且在本文所描述之方法治療之前可或可不顯示可偵測之疾病。「處於風險下」指示個體具有一或多個所謂的風險因素，其為與疾病或病狀之發展相關的可量測參數且為此項技術中已知。具有此等風險因素中之一或多者的個體比不具有此等風險因素的個體具有更高的發展疾病或病狀之機率。舉例而言，處於AIDS風險下的個體為患有HIV之個體。
如本文所用，術語「治療有效量」或「有效量」係指有效地引發所要的生物或醫學反應之量，包括在向個體投與用以治療疾病時足 以影響此類疾病治療之化合物的量。有效量將視化合物、待治療個體之疾病及其嚴重程度及年齡、體重等而變化。有效量可包括一系列量。如此項技術中所理解，有效量可為一或多個劑量，亦即，可能需要單次劑量或多次劑量來達成所要治療終點。因此，在投與一或多種治療劑之情形下可考慮「有效量」，且若與一或多種其他藥劑結合可達成或已達成理想或有益的結果，則單一藥劑可視為以有效量給與。任何共投與化合物之適合劑量可視情況因化合物之組合作用(例如，加成或協同效應)而減少。
如本文所用，「促效劑」為刺激其結合搭配物(通常受體)之物質。刺激定義於特定分析之上下文中，或在本文之在如熟習此項技術者瞭解之實質上類似情況下與接受作為特定結合搭配物之「促效劑」或「拮抗劑」之因子或物質進行比較的論述之文獻中可為明顯的。刺激可相對於由促效劑或部分促進劑與結合搭配物之相互作用誘導且可包括異位效應之特定效應或功能的增加來定義。
如本文所用，「拮抗劑」為刺激其結合搭配物(通常受體)之物質。抑制定義於特定分析之上下文中，或在本文之在如熟習此項技術者瞭解之實質上類似情況下與接受作為特定結合搭配物之「促效劑」或「拮抗劑」之因子或物質進行比較的論述之文獻中可為明顯的。抑制可相對於由拮抗劑與結合搭配物之相互作用誘導且可包括異位效應之特定效應或功能的減少來定義。
如本文所用，「部分促進劑」或「部分拮抗劑」為分別對其分別為不充分或不完全促效或拮抗之結合搭配物提供一定程度之刺激或抑制的物質。應認識到，刺激且因此抑制係固有地針對被定義為促效劑、拮抗劑或部分促效劑之任何物質或物質類別來定義。
如本文所用，「內在活性」或「功效」係關於結合搭配物複合物之生物有效性的一定量測。關於受體藥理學，應定義內在活性或功效 之情形將視結合搭配物(例如，受體/配位體)複合物之情形及與特定生物結果有關的活性之考慮而定。舉例而言，在一些情況下，內在活性可視所涉及之特定第二信使系統而變化。一般技術者將顯而易見此類上下文特定評估何時相關及其如何在本發明之上下文中可能相關。
「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜。
如本文所用，受體之調節包括受體之促效作用、部分促效作用、拮抗作用、部分拮抗作用或反向促效作用。
本文中用於命名本發明化合物之命名法在本文實例中及其他處進行說明。
如本文所用，「共投與」包括在投與單位劑量之一或多種額外治療劑之前或之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物，例如在投與一或多種額外治療劑的數秒、數分鐘或數小時內投與本文所揭示之化合物。舉例而言，在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明化合物，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種額外治療劑。或者，在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本發明化合物。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明化合物，隨後在數小時(例如，1-12小時)時段之後投與單位劑量之一或多種額外治療劑。在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，隨後在數小時(例如，1-12小時)時段之後投與單位劑量之本發明化合物。
亦提供本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或 「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物。
本文所描述之化合物可經製備及/或調配為醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽為擁有所需的游離鹼之藥理學活性的化合物之游離鹼形式之無毒鹽。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。舉例而言，含有鹼性氮之化合物可藉由使該化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及扁桃酸鹽。其他適合之醫藥學上可接受之鹽的清單見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006。
本文所揭示之化合物之「醫藥學上可接受之鹽」的實例亦包括衍生自適當鹼，諸如鹼金屬(例如，鈉、鉀)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨及NX4 +(其中X為C1-C4烷基)之鹽。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽。
亦提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物，其中連接至碳原子之1至n個氫原子可經氘原子或D置換， 其中n為分子中之氫原子的數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。該等化合物可增加代謝抗性，且因此當向哺乳動物投與時，可適用於增加本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之半衰期。參見例如，Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.,5(12)：524-527(1984)藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用一或多個氫原子已經氘置換之起始物質來合成該等化合物。
可併入所揭示之化合物中的同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。經正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或類似於如以下所陳述之實例中所描述的方法之方法，使用適當的經同位素標記之試劑替代先前所用的未經標記之試劑來製備。
本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等立體異構形式可在絕對立體化學方面針對胺基酸定義為(R)-或(S)-或(D)-或(L)-。本發明意謂包括所有該等可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。光學活性之(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子(synthon)或對掌性試劑製備，或使用習知技術(例如，層析及分步結晶)解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外規定，否則意欲化合物包括E及Z幾何異 構體。同樣，亦意欲包括所有互變異構形式。
「立體異構體」係指由藉由相同鍵所鍵結之相同原子組成但具有不可互換的不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，對映異構體係指分子彼此間為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。
「互變異構體」係指自分子之一個原子至同一分子之另一原子的質子轉移。本發明包括任何該等化合物之互變異構體。
「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互相用形成。亦提供本文所描述之化合物之鹽的溶劑合物。亦提供本文所描述之化合物之水合物。
「前藥」包括當向個體投與時，例如在前藥之代謝過程之後，變成本文所描述之化合物的任何化合物。
術語「組合抗反轉錄病毒療法」(「cART」)係指用於治療人類病毒感染(包括HIV感染)之抗反轉錄病毒藥物的組合或「混合物」。如本文所用，術語「組合抗反轉錄病毒療法」及「cART」包括通常稱為高度有效抗反轉錄病毒療法(HAART)之組合及方案。HAART及cART組合及方案通常包括多種(通常兩種或兩種以上)藥物，諸如核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合抑制劑、CCR5促效劑及/或整合酶抑制劑。
術語「潛伏HIV儲庫」、「HIV潛伏儲庫」、「HIV儲庫」、「潛伏儲庫」及「潛伏HIV感染」係指休眠的CD4+ T淋巴細胞或其他細胞感染有HIV但不主動地產生HIV之病狀。當前無活性HIV感染細胞稱為「潛伏感染細胞」。抗反轉錄病毒療法(ART)可將血液中HIV之含量減少至不可偵測水準，同時HIV之潛伏儲庫繼續存活。當再活化潛伏感染細胞時，細胞開始產生HIV(HIV複製)。
II. 化合物
本發明提供一種式(J)化合物：
Figure 105106568-A0202-12-0020-327
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為N或CR10；R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R4為C1-12烷基，其視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；其中各C3-6環烷基、3至6員雜環基、C6-10芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個R21基團取代；R10選自氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代各R20獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-6鹵烷基、CN、-NRaRb、S(O)1-2Ra及ORa； 各R21獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、CN、-NRaRb、S(O)1-2Ra及ORa；及各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群，其中各C1-6烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；羥基；胺基；5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；及C1-6鹵烷基；其限制條件為若X為N，R1為Cl，R2為H且R3為H，則R4不為CH2CH2OMe或CH2CH2SO2Me。
在式(J)之某些實施例中，X為CR10。在式(J)之某些實施例中，X為N。
本發明提供一種式(I)化合物：
Figure 105106568-A0202-12-0021-328
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R4為C1-12烷基，其視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至 6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；其中各C3-6環烷基、3至6員雜環基、C6-10芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個R21基團取代；各R20獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-6鹵烷基、CN、-NRaRb、S(O)1-2Ra及ORa；各R21獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、CN、-NRaRb、S(O)1-2Ra及ORa；及各Ra及Rb獨立地選自由H及C1-6烷基組成之群；其中各C1-6烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；羥基；胺基；5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；及C1-6鹵烷基；其限制條件為若R1為Cl，R2為H且R3為H，則R4不為CH2CH2OMe或CH2CH2SO2Me。
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C1-8烷基，其視情況經獨立地選自由以下組成之群的1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；且其中各C3-6環烷基、3至6員雜環基、C6-10芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個R21基團取代。
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C1-6烷基，其視情況經獨立地選自由以下組成之群的1至5個取代基取代：鹵素、-ORa、- C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SRa、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環基及C6-10芳基；其中各C3-6環烷基、3至6員雜環基及C6-10芳基視情況經1至5個R21基團取代。在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C3-8烷基，其視情況經獨立地選自由以下組成之群的1至5個取代基取代：鹵素、-ORa、-C(O)ORa、-NRaC(O)Rb、-SRa、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環基及C6-10芳基；其中各C3-6環烷基、3至6員雜環基及C6-10芳基視情況經1至5個R21基團取代。
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C1-6烷基，其視情況經獨立地選自由以下組成之群的1至3個取代基取代：鹵素、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SRa、-C1-3鹵烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環基及C6-10芳基；其中各C3-6環烷基及C6-10芳基視情況經1至3個R21基團取代。在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C3-8烷基，其視情況經獨立地選自由以下組成之群的1至3個取代基取代：鹵素、-ORa、-C(O)ORa、-NRaC(O)Rb、-SRa、-C1-3鹵烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環基及C6-10芳基；其中各C3-6環烷基及C6-10芳基視情況經1至3個R21基團取代。
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C1-6烷基，其視情況經獨立地選自以下之1或2個取代基取代：鹵素、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SRa、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環基及C6-10芳基；其中各C3-6環烷基及C6-10芳基視情況經1至3個R21基團取代且其中Ra及Rb各自獨立地為氫或C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-NH2、OH或吡啶基取代。在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C3-8烷基，其視情況經獨立地選自由以下組成之群的1或2個取代基取代：鹵素、-ORa、-C(O)ORa、-NRaC(O)Rb、-SRa、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環基及C6-10芳基；其中各C3-6環烷基及C6-10芳基視情況經1至3個R20基團取代且其中Ra及Rb各自獨立地為氫或C1-4烷基，其中各C1-4烷 基視情況經-NH2、OH或吡啶基取代。
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C1-6烷基，其視情況經獨立地選自由以下組成之群的1或2個取代基取代：OH、CF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、SCH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH2NH2、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2-吡啶基、苯基、四氫呋喃基及環丙基。在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C3-8烷基，其視情況經獨立地選自以下之1或2個取代基取代：OH、CF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、SCH3、--NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH2NH2、-NHC(O)CH2CH2OH、-NHC(O)CH2-吡啶基、苯基、四氫呋喃基及環丙基。
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C3-6烷基，其視情況經獨立地選自由以下組成之群的1或2個取代基取代：OH、CF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、SCH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH2NH2、-C(O)NHCH2CH2OH及-C(O)NHCH2-吡啶基。在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C3-6烷基，其視情況經獨立地選自以下之1或2個取代基取代：OH、CF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、SCH3、--NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH2NH2、-NHC(O)CH2CH2OH、-NHC(O)CH2-吡啶基、苯基、四氫呋喃基及環丙基。
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C1-6烷基，其視情況經OH取代。在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C3-8烷基，其視情況經OH取代。在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C3-8烷基，其視情況經-NHC(O)CH3取代。
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C3-6烷基，其視情況經OH取代。在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為C3-6烷基，其視情況經-NHC(O)CH3取代。
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4具有至少一個對掌性中 心。在某些實施例中，至少一個對掌性中心呈S組態。在某些實施例中，至少一個對掌性中心呈R組態。
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0025-329
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0026-330
Figure 105106568-A0202-12-0027-331
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0027-486
Figure 105106568-A0202-12-0028-333
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0028-334
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0028-335
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0028-336
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0029-337
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0030-338
Figure 105106568-A0202-12-0031-339
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0031-340
Figure 105106568-A0202-12-0032-341
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0032-342
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0032-343
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0032-344
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0033-345
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0033-346
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0033-347
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0034-348
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0034-349
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群：
Figure 105106568-A0202-12-0034-350
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4選自由以下組成之群
Figure 105106568-A0202-12-0035-351
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為
Figure 105106568-A0202-12-0035-352
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為
Figure 105106568-A0202-12-0035-353
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為
Figure 105106568-A0202-12-0035-354
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為
Figure 105106568-A0202-12-0035-355
在式(J)或(I)化合物之某些實施例中，R4為
Figure 105106568-A0202-12-0036-356
在某些實施例中，式(J)或(I)化合物為式(II)化合物
Figure 105106568-A0202-12-0036-357
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R5選自由以下組成之群：氫、鹵素及甲基；R6選自由以下組成之群：氫、鹵素及甲基；或R5與R6一起形成側氧基；R7選自由以下組成之群：氫、鹵素、ORa及NRaRb；R8選自由以下組成之群：氫及甲基；R9選自由以下組成之群：C1-4烷基、C3-5環烷基及-S-C1-4烷基；Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；其中各C1-6烷基視情況經獨立地選自由以下組成之群的1至3個取代基取代：鹵素、羥基及吡啶基；且R1、R2及R3如本文另外所定義。
舉例而言，在式(II)、(IIa)及(IIb)中，R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；且R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代； 在某些實施例中，式(II)化合物為式(IIa)化合物
Figure 105106568-A0202-12-0037-358
在某些實施例中，式(II)化合物為式(IIb)化合物
Figure 105106568-A0202-12-0037-359
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物之某些實施例中，R5為氫；R6為氫；或R5與R6一起形成側氧基；R7為ORa或NRaRb；R8為氫；R9為C1-4烷基、環丙基或-SCH3；Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-4烷基組成之群；其中各C1-4烷基視情況經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、羥基、吡啶-2-基及CF3，且R1、R2及R3如本文另外所定義。在某些實施例中，Ra及Rb為氫。在某些實施例中，R7為OH或NH2。在某些實施例中，R1及R2為氫。
在式(IIa)化合物之某些實施例中，
Figure 105106568-A0202-12-0037-360
選自
Figure 105106568-A0202-12-0037-361
Figure 105106568-A0202-12-0038-362
在式(IIa)化合物之某些實施例中，
Figure 105106568-A0202-12-0038-363
選自
Figure 105106568-A0202-12-0038-364
在式(IIb)化合物之某些實施例中，
Figure 105106568-A0202-12-0038-365
選自
Figure 105106568-A0202-12-0038-366
在式(IIb)化合物之某些實施例中，
Figure 105106568-A0202-12-0039-367
選自
Figure 105106568-A0202-12-0039-368
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物之某些實施例中，R5為氫，R6為氫，或R5與R6一起形成側氧基，R7為ORa或NRaRb，R8為氫，R9為C1-4烷基、環丙基或-SCH3，且Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-4烷基組成之群；其中各C1-4烷基視情況經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、羥基、吡啶-2-基及CF3。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物之某些實施例中，R7為OH或NH2。
在式(J)、式(I)或式(II)化合物之某些實施例中，該化合物為式(III)化合物
Figure 105106568-A0202-12-0039-369
其中R5為氫；R6為氫；或R5與R6一起形成側氧基；R7選自由以下組成之群：ORa及NRaRb；Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群；其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自由鹵素及羥基組成之群的1至3個取代基取代，且R1、R2及R3如本文另外所定義。
在某些實施例中，式(III)化合物為式(IIIa)化合物
Figure 105106568-A0202-12-0040-370
在某些實施例中，式(III)化合物為式(IIIb)化合物
Figure 105106568-A0202-12-0040-371
在式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R5及R6均為氫且R7為ORa，其中Ra為氫或C1-3烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R5及R6均為氫且R7為OH。在式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R1、R2、R5及R6各自為氫，且R7為OH。
在式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R5與R6一起形成側氧基，且R7選自由ORa及NRaRb組成之群，其中Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群。在式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實 施例中，R5與R6一起形成側氧基，且R7選自由ORa及NRaRb組成之群，其中Ra及Rb獨立地選自由氫及甲基組成之群。
在式(J)或式(I)化合物之某些實施例中，該化合物為式(IV)化合物：
Figure 105106568-A0202-12-0041-372
式(IV)之R1、R2及R3基團如上文對於式(J)或(I)所定義。R11、R12及R13基團如上文對於式(J)或式(I)中之R4所定義。
在某些實施例中，式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IVa)化合物：
Figure 105106568-A0202-12-0041-373
在某些實施例中，式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IVb)化合物：
Figure 105106568-A0202-12-0041-374
式(IVa)及(IVb)之基團R1、R2、R3、R11、R12及R13如對於上述式(J)、(I)或(IV)所定義，或如下文所定義，或其任何組合。
式(IV)、(IVa)及(IVb)之R1可為選自以下之任何適合基團：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代。在某些實施例中，R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代。在某些實施例中，R1可為氫、鹵素及C1-3烷基，其中C1-3烷基視情況經1至5個鹵素基團取代。在某些實施例中，R1可為氫、氟、氯、溴、甲基或乙基，其中各甲基或乙基視情況經1至5個鹵素基團取代。在某些實施例中，R1可為氫、氟、氯、溴、甲基或乙基，其中各甲基或乙基視情況經1至5個氟基團取代。在某些實施例中，R1可為氫、甲基、氟、氯及CF3。在某些實施例中，R1可為氫。在某些實施例中，R1選自氫、鹵素、NH2、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代。
式(IV)、(IVa)及(IVb)之R2可為選自以下之任何適合基團：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代。在某些實施例中，R2選自氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代。在某些實施例中，R2選自氫、鹵素、C1-3烷基、CN及ORa，其中C1-3烷基視情況經1至5個鹵素基團取代。在某些實施例中，R2選自氫、甲基、乙基、氟、氯、溴、CF3、CN、OH、OMe及OEt。在某些實施例中，R2選自氫、甲基、氟及氯。在某些實施例中，R2選自氫及氟。在某些實施例中，R2選自氫、鹵素、NH2、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代。在某些實施例中，R2選自氫、甲基、乙基、NH2、氟、氯、溴、CF3、CN、OH、OMe及OEt。
式(IV)、(IVa)及(IVb)之R3可為選自以下之任何適合基團：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代。在某些實施例中，R3選自氫、鹵素、C1-6烷 基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代。在某些實施例中，R3可選自氫、鹵素及C1-3烷基。在某些實施例中，R3可選自氫、甲基、氟及氯。在某些實施例中，R3可選自氫及甲基。在某些實施例中，R3選自氫、鹵素、NH2、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代，R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代，且R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R1選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1-3烷基，其中C1-3烷基視情況經1至5個鹵素基團取代，R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-3烷基、CN及ORa，其中C1-3烷基視情況經1至5個鹵素基團取代，且R3選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1-3烷基。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R1選自由以下組成之群：氫、甲基、氟、氯及CF3，R2選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、氟、氯、溴、CF3、CN、OH、OMe及OEt，且R3選自由以下組成之群：氫、甲基、氟及氯。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R1選自由以下組成之群：氫、甲基、 氟、氯及CF3，R2選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、NH2、氟、氯、溴、CF3、CN、OH、OMe及OEt，且R3選自由以下組成之群：氫、甲基、氟及氯。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R1為氫，R2選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、氟、氯及溴，且R3選自由以下組成之群：氫及甲基。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R1為氫。R2選自由以下組成之群：氫及氟，且R3選自由以下組成之群：氫及甲基。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)及(IVb)之R11可為選自以下之任何適合基團：氫、C1-2烷基、C3-6環烷基及C1-3鹵烷基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R11選自由以下組成之群：氫、C1-2烷基及C1-2鹵烷基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R11選自由以下組成之群：C1-2烷基及C1-2鹵烷基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R11可選自氫、甲基、乙基或CF3。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R11可選自甲基、乙基或CF3。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R11可選自氫、甲基或CF3。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R11可選自甲基或CF3。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R11可選自氫或甲基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11選自由以下組成之群：甲基及CF3。在某些實施例中，式 (IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R11為甲基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R11為氫。
式(IV)、(IVa)及(IVb)之R12可為選自以下之任何適合基團：C1-3烷基；鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-3鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子，其中C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-3鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12可選自C1-2烷基、-C(O)NRaRb及具有1至3個氮雜原子之5員雜芳基，其中C1-2烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素、-OH、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb及C1-3鹵烷基，且各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自羥基及胺基之1至3個取代基取代。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12為C1-2烷基，視情況經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、-OH、-NH2、-NHC(O)-C1-3烷基、-NHS(O)2-C1-3烷基及C1-3鹵烷基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R12為甲基或乙基，各自視情況經獨立地選自以下之1或2個取代基取代：鹵素、-OH、-NH2、-NHC(O)-C1-3烷基及C1-3鹵烷基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12為甲基或乙基，其中甲基或乙基經獨立地選自-OH及-NHC(O)CH3之1或2個取代基取代。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12可選自CH2OH、CH2CH2OH、CH(Me)OH、CH(CH2F)OH、CH(CHF2)OH、CH(CF3)OH、CF3、CH2NH2、CH2NHC(O)Me、CH(CH2F)NHC(O)Me、CH2NHS(O)2Me、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)NH-CH2CH2OH、C(O)NH-CH2CH2NH2、C(O)NH-(吡啶-2-基甲基)、咪唑基及三唑基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12可選自CH2OH、CH(Me)OH、CH(CH2F)OH及CH2NHC(O)Me。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12可選自CH2OH、CH(Me)OH及CH2NHC(O)Me。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12為-CH2OH或-CH2NC(O)CH3。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12為經-NRaC(O)Rb取代之C1-2烷基，其中各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自羥基及胺基之1至3個取代基取代。
式(IV)、(IVa)及(IVb)之R13可為選自以下之任何適合基團：C1-6烷基；鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員 雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子，其中C1-6烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R13為視情況經獨立地選自鹵素及-OH之1至2個取代基取代之C3-6烷基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R13為視情況經1至2個鹵素取代基取代之C3-6烷基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R13為C3-6烷基。R13之代表性C3-6烷基包括(但不限於)正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、第三戊基、新戊基、異戊基、第二戊基及3-戊基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R13為丙基、丁基或戊基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R13為正丙基、正丁基或正戊基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R13為丙基或丁基。
式(IV)、(IVa)及(IVb)之R20可為選自以下之任何適合基團：鹵素、C1-6鹵烷基、CN、-NRaRb、S(O)1-2Ra及ORa。在某些實施例中，各R20可獨立地選自鹵素、CN、-NRaRb及ORa。在某些實施例中，各R20可獨立地選自鹵素、CN、-NRaRb及ORa。在某些實施例中，各R20可獨立地為鹵素。在某些實施例中，各R20可獨立地選自氟、氯、 溴、CN、-NH2、OH、OMe及OEt。在某些實施例中，各R20可獨立地選自氟及氯。
式(IV)、(IVa)及(IVb)之Ra及Rb可各自獨立地為選自由氫及C1-6烷基組成之群的任何適合基團；其中各C1-6烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；羥基；胺基；5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；及C1-6鹵烷基。在某些實施例中，Ra及Rb可各自獨立地選自氫及C1-3烷基，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、羥基、胺基及C1-6鹵烷基。在某些實施例中，Ra及Rb可各自獨立地選自氫及C1-3烷基，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自羥基及胺基之1至3個取代基取代。在某些實施例中，Ra及Rb可各自獨立地選自氫及C1-3烷基，其中各C1-3烷基視情況經選自羥基及胺基之1個取代基取代。在某些實施例中，Ra及Rb可各自獨立地選自氫及C1-3烷基。在某些實施例中，Ra及Rb可各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2及CH2CH2NH2。在某些實施例中，Ra及Rb可各自獨立地選自氫、甲基、乙基、CF3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2及CH2CH2NH2。在某些實施例中，Ra及Rb可各自獨立地選自氫、甲基、乙基、CH2CH2OH及CH2CH2NH2。在某些實施例中，Ra及Rb可各自獨立地選自氫、甲基及乙基。在某些實施例中，Ra及Rb可各自獨立地選自氫及甲基。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中：R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代； R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R11選自由以下組成之群：氫、C1-2烷基、C3-6環烷基及C1-3鹵烷基；R12選自C1-3烷基；鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-3鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子，其中C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-3鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；R13選自C1-6烷基；鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子，其中C1-6烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；- NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；各R20獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-NRaRb及ORa；及各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、羥基、胺基及C1-6鹵烷基。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中：R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN、-NRaRb、-S(O)1-2Ra及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R11選自由以下組成之群：C1-2烷基、C3-6環烷基及C1-3鹵烷基；R12選自C1-3烷基；鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-3鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子，其中C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-3鹵烷基；C3-6環烷基；3至 6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；R13選自C1-6烷基；鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子，其中C1-6烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；各R20獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-NRaRb及ORa；及各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、羥基、胺基及C1-6鹵烷基。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中：R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中 C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R11選自由以下組成之群：氫、C1-2烷基、C3-6環烷基及C1-3鹵烷基；R12選自C1-3烷基；鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-3鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子，其中C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-3鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；R13選自C1-6烷基；鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子，其中C1-6烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原 子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；各R20獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-NRaRb及ORa；及各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、羥基、胺基及C1-6鹵烷基。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中：R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代；R11選自由以下組成之群：C1-2烷基、C3-6環烷基及C1-3鹵烷基；R12選自C1-3烷基；鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-3鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子，其中C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-3鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原 子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；R13選自C1-6烷基；鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子，其中C1-6烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素；-ORa；-NRaRb；CN；-C(O)Ra；-C(O)ORa；-C(O)NRaRb；-OC(O)NRaRb；-NRaC(O)Rb；-NRaC(O)NRb；-NRaC(O)ORb；-SRa；-S(O)1-2Ra；-S(O)2NRaRb；-NRaS(O)2Rb；C1-6鹵烷基；C3-6環烷基；3至6員雜環基，其中3至6員雜環基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；C6-10芳基；及5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子；各R20獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-NRaRb及ORa；及各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、羥基、胺基及C1-6鹵烷基。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為甲基或CF3，R12為-CH2OH、-CH(Me)OH或-CH2NHC(O)CH3，且R13選自由以下組成之群：丙基、丁基及戊基。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為甲基或CF3，R12為-CH2OH、-CH(Me)OH、CH2NHCH(CH3)(CF3)或-CH2NHC(O)CH3，且R13選自由以下組成之群：丙基、丁基及戊基。
在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為甲基，R12為-CH2OH或-CH2NHC(O)CH3，且R13選自由丙基及丁基組成之群。
在某些實施例中，式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下部分
Figure 105106568-A0202-12-0055-375
為
Figure 105106568-A0202-12-0055-376
在某些實施例中，式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下部分
Figure 105106568-A0202-12-0055-377
為
Figure 105106568-A0202-12-0055-378
Figure 105106568-A0202-12-0056-379
在某些實施例中，式(IV)或(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下部分
Figure 105106568-A0202-12-0056-380
為
Figure 105106568-A0202-12-0056-381
在某些實施例中，式(IV)或(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下部分
Figure 105106568-A0202-12-0056-382
為
Figure 105106568-A0202-12-0056-383
在某些實施例中，式(IV)或(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下部分 為
Figure 105106568-A0202-12-0057-384
或
Figure 105106568-A0202-12-0057-385
在某些實施例中，式(IV)或(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下部分
Figure 105106568-A0202-12-0057-386
為
Figure 105106568-A0202-12-0057-387
在某些實施例中，式(IV)或(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下部分
Figure 105106568-A0202-12-0057-388
亦可繪製為以下部分
Figure 105106568-A0202-12-0057-389
在某些實施例中，式(IV)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下部分
Figure 105106568-A0202-12-0057-390
為
Figure 105106568-A0202-12-0057-391
在某些實施例中，式(IV)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下部分
Figure 105106568-A0202-12-0058-392
亦可繪製為以下部分
Figure 105106568-A0202-12-0058-393
在某些實施例中，式(IV)或(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IVc)化合物
Figure 105106568-A0202-12-0058-394
式(IVc)之R2、R12及R13基團如上文對於式(J)、(I)、(IV)或(IVa)所定義，或其任何組合。舉例而言，R2可選自氫、鹵素、C1-3烷基、CN及ORa，其中C1-3烷基視情況經1至5個鹵素基團取代，R12可選自C1-2烷基、-C(O)NRaRb及具有1至3個氮雜原子之5員雜芳基，其中C1-2烷基視情況經獨立地選自以下之1至5個取代基取代：鹵素、-OH、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb及C1-3鹵烷基，且R13可為視情況經獨立地選自鹵素及-OH之1至2個取代基取代之C3-6烷基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R2可選自氫、甲基、乙基、氟、氯、溴、CF3、CN、OH、OMe及OEt，且R12可選自CH2OH、CH2CH2OH、CH(Me)OH、CH(CH2F)OH、CH(CHF2)OH、CH(CF3)OH、CF3、CH2NH2、CH2NHC(O)Me、CH(CH2F)NHC(O)Me、CH2NHS(O)2Me、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)NH-CH2CH2OH、C(O)NH-CH2CH2NH2、C(O)NH-(吡啶-2-基甲基)、咪唑基及三唑基，且R13可為丙基、丁基或戊基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R2可選自氫、甲基、氟及氯，且R12可選自 CH2OH、CH(Me)OH、CH(CH2F)OH及CH2NHC(O)Me，且R13可為丙基、丁基或戊基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R2為氫或氟，R12為-CH2OH或-CH2NHC(O)CH3，且R13選自丙基及丁基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R2為氫、氯或氟，R12為-CH2OH或-CH2NHC(O)CH3，且R13選自丁基或戊基。
在某些實施例中，式(IV)或(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IVd)化合物
Figure 105106568-A0202-12-0059-395
式(IVd)之R1、R2、R3、R11、R13、Ra及Rb基團可如上文對於式(J)、(I)、(IV)或(IVa)所定義，或其任何組合。R12a可為選自氫、C1-2烷基及C1-3鹵烷基之任何適合基團。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R12a可選自氫、C1-2烷基及C1-3鹵烷基。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R12a可選自氫、甲基、乙基及CF3。在某些實施例中，式(IV)、(IVa)或(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R12a可為氫。
在某些實施例中，式(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代，R2選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5 個R20基團取代，R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代，R11為C1-2烷基或CF3，R12a選自由以下組成之群：氫、C1-2烷基及C1-3鹵烷基，R13為視情況經1至2個鹵素取代基取代之C3-6烷基，各R20獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-6鹵烷基、CN、-NRaRb、S(O)1-2Ra及ORa，且各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、羥基、胺基及C1-6鹵烷基。
在某些實施例中，式(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R1選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1-3烷基，R2選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1-3烷基，R3選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1-3烷基，R11為C1-2烷基或CF3，R12a選自由以下組成之群：氫、C1-2烷基及C1-3鹵烷基，R13為視情況經1至2個鹵素取代基取代之C3-6烷基，且各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、羥基、胺基及C1-6鹵烷基。
在某些實施例中，式(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構：
Figure 105106568-A0202-12-0060-396
其中R2選自由以下組成之群：氫、甲基、氟及氯，R3選自由氫及甲基組成之群，R12a選自由以下組成之群：氫、C1-2烷基及C1-3鹵烷基，R13為C3-6烷基，且Rb為甲基或乙基，各自視情況經羥基或胺基取代。
在某些實施例中，式(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構：
Figure 105106568-A0202-12-0061-397
其中R2選自由以下組成之群：氫、甲基、氟及氯，R12a選自由以下組成之群：氫、C1-2烷基及C1-3鹵烷基，R13為C3-6烷基，且Rb為甲基或乙基，各自視情況經羥基或胺基取代。在某些實施例中，R2及R13可如上文對於式(J)、(I)、(IV)或(IVa)所定義，或其任何組合。
在某些實施例中，式(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構：
Figure 105106568-A0202-12-0061-398
其中R3選自由氫及甲基組成之群，R12a選自由以下組成之群：氫、C1-2烷基及C1-3鹵烷基，R13為C3-6烷基，且Rb為甲基或乙基，各自視情況經羥基或胺基取代。
在某些實施例中，式(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構：
Figure 105106568-A0202-12-0061-399
其中R13為C3-6烷基。R1、R2及R3可如上文對於式(J)、(I)、(IV)、(IVa)或(IVd)所定義。
在某些實施例中，式(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構：
Figure 105106568-A0202-12-0062-400
其中R2選自由氫及F組成之群，且R13為C3-6烷基。在某些實施例中，R2及R13可如上文對於式(J)、(I)、(IV)或(IVa)所定義，或其任何組合。
在某些實施例中，式(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構：
Figure 105106568-A0202-12-0062-401
其中R2選自由以下組成之群：氫、Cl及F，且R13為C3-6烷基。在某些實施例中，R2及R13可如上文對於式(J)、(I)、(IV)或(IVa)所定義，或其任何組合。
在某些實施例中，式(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構：
Figure 105106568-A0202-12-0062-402
其中R3選自由氫及甲基組成之群，且R13為C3-6烷基。
在某些實施例中，式(J)、(I)或(IV)化合物選自：
Figure 105106568-A0202-12-0062-403
Figure 105106568-A0202-12-0063-404
 或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(J)、(I)或(IV)化合物選自：
Figure 105106568-A0202-12-0063-405
 或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(J)、(I)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為下式化合物：
Figure 105106568-A0202-12-0063-406
其中R1選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代，R2選自由以下組成之群： 氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代，R3選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6烷基、CN及ORa，其中C1-6烷基視情況經1至5個R20基團取代，R12a選自由以下組成之群：氫、C1-2烷基及C1-3鹵烷基，R13為視情況經1至2個鹵素取代基取代之C3-6烷基，各R20獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-6鹵烷基、CN、-NRaRb、S(O)1-2Ra及ORa，且各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、羥基、胺基及C1-6鹵烷基。
在某些實施例中，式(J)、(I)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為下式化合物：
Figure 105106568-A0202-12-0064-407
其中R1選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1-3烷基，R2選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1-3烷基，R3選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1-3烷基，R12a選自由以下組成之群：氫、C1-2烷基及C1-3鹵烷基，R13為視情況經1至2個鹵素取代基取代之C3-6烷基，且各Ra及Rb獨立地選自由氫及C1-3烷基組成之群，其中各C1-3烷基視情況經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、羥基、胺基及C1-6鹵烷基。
在某些實施例中，式(J)、(I)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為下式化合物：
Figure 105106568-A0202-12-0064-408
其中R13為C3-6烷基。R1、R2及R3可如上文對於式(J)、(I)、(IV)、 (IVa)或(IVd)所定義。
在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R1為氫、鹵素或視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基。在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVd)化合物之某些實施例中，R1為氫、鹵素或視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基。
在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R1為氫、鹵素或視情況經1至5個鹵素取代之C1-3烷基。在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVd)化合物之某些實施例中，R1為氫、鹵素或視情況經1至5個鹵素取代之C1-3烷基。
在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R1為氫、Cl、CH3或CF3。在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVd)化合物之某些實施例中，R1為氫、Cl、CH3或CF3。
在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R2為氫、鹵素、CN或視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基。在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物之某些實施例中，R2為氫、鹵素、CN或視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基。
在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R2為氫、鹵素、CN或視情況經1至5個鹵素取代之C1-3烷基。在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物之某些實施例中，R2為氫、鹵素、CN或視情況經1至5個鹵素取代之C1-3烷基。
在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某 些實施例中，R2為氫、CH3、-CH2CH3、F、Br、Cl或CN。在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物之某些實施例中，R2為氫、CH3、-CH2CH3、F、Br、Cl或CN。
在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R3為氫、鹵素或視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基。在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVd)化合物之某些實施例中，R3為氫、鹵素或視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基。
在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R3為氫、鹵素或視情況經1至5個R20基團取代之C1-3烷基。在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVd)化合物之某些實施例中，R3為氫、鹵素或視情況經1至5個R20基團取代之C1-3烷基。
在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R3為氫、Cl或CH3。在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVd)化合物之某些實施例中，R3為氫、Cl或CH3。
在式(J)化合物之某些實施例中，R10為氫、F、Cl或CH3。
在式(J)化合物之某些實施例中，R10為氫。
在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R1、R2及R3為氫。在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物之某些實施例中，R1、R2及R3為氫。
在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之某些實施例中，R1及R3為氫且R2為F。在式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、 (III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物之某些實施例中，R1及R3為氫且R2為F。
應理解，各個變數(例如，R1、R2、R3、R4)可與式(J)、(I)、(II)、(IIa)或(IIb)之任何其他變數(例如，R1、R2、R3、R4)組合。此外，在描述式(J)或(I)化合物之情況下，應理解，變數亦描述屬於式(J)或(I)之範疇內的其他式(例如，式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)及(IIIb))之化合物。
應理解，式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)之任何R1變數可與式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)中之任何R4變數組合，如同具體且單獨地列出各及每一組合一樣。舉例而言，在式(J)或(I)之一個變化形式中，R1為氫、Cl、CH3或CF3，且R4為C1-6烷基，其視情況經獨立地選自以下之1或2個取代基取代：OH、CF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、SCH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH2NH2、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2-吡啶基、苯基、四氫呋喃基及環丙基。
應理解，式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)之任何R2變數可與式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)中之任何R4變數組合，如同具體且單獨地列出各及每一組合一樣。舉例而言，在式(J)或(I)之一個變化形式中，R2為氫、CH3、-CH2CH3、F、Br、Cl或CN，且R4為C1-6烷基，其視情況經獨立地選自以下之1或2個取代基取代：OH、CF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、SCH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH2NH2、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2-吡啶基、苯基、四氫呋喃基及環丙基。
應理解，式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)之任何R3變數可與式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)或(IIIb)中之任何R4變數組合，如同具體且單獨地列出各及每一組合一樣。舉例而 言，在式(J)或(I)之一個變化形式中，R3為氫、Cl或CH3，且R4為C1-6烷基，其視情況經獨立地選自以下之1或2個取代基取代：OH、CF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、SCH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH2NH2、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2-吡啶基、苯基、四氫呋喃基及環丙基。
在某些實施例中，式(J)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有選自以下之一或多個特徵：(a)R4為C1-6烷基，其視情況經獨立地選自以下之1或2個取代基取代：鹵素、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SRa、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環基及C6-10芳基；其中各C3-6環烷基及C6-10芳基視情況經1至3個R21基團取代且其中Ra及Rb各自獨立地為氫或C1-4烷基，其中各C1-4烷基視情況經-NH2、OH或吡啶基取代；(b)R1為氫、鹵素或視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基；(c)R2為氫、鹵素、CN或視情況經1至5個R20基團取代之C1-6烷基；及(d)R3為氫、鹵素或視情況經1至5個R20基團取代之C1-3烷基。
在某些實施例中，式(J)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有選自如上文所列之(a)至(d)之兩個或兩個以上特徵。在某些實施例中，式(J)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有選自如上文所列之(a)至(d)之三個或三個以上特徵。在某些實施例中，式(J)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有選自如上文所列之(a)至(d)之四個特徵。
在某些實施例中，式(J)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有選自以下之一或多個特徵：(e)R4為C1-6烷基，其視情況經獨立地選自以下之1或2個取代基取代：OH、CF3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、SCH3、- C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH2NH2、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2-吡啶基、苯基、四氫呋喃基及環丙基。
(f)R1為氫、鹵素或視情況經1至5個鹵素取代之C1-3烷基；(g)R2為氫、鹵素、CN或視情況經1至5個鹵素取代之C1-3烷基；及(h)R3為氫、鹵素或C1-3烷基。
在某些實施例中，式(J)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有選自如上文所列之(e)至(h)之兩個或兩個以上特徵。在某些實施例中，式(J)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有選自如上文所列之(e)至(h)之三個或三個以上特徵。在某些實施例中，式(J)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有選自如上文所列之(e)至(h)之兩個或兩個以上特徵。
在某些實施例中，式(J)或(I)化合物選自：
Figure 105106568-A0202-12-0070-409
Figure 105106568-A0202-12-0071-410
 或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(J)或(I)化合物選自：
Figure 105106568-A0202-12-0072-411
 或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(J)或(I)化合物選自：
Figure 105106568-A0202-12-0073-412
 或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(J)化合物選自：
Figure 105106568-A0202-12-0073-413
 或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(J)或(I)化合物選自：
Figure 105106568-A0202-12-0074-414
Figure 105106568-A0202-12-0075-415
Figure 105106568-A0202-12-0076-416
Figure 105106568-A0202-12-0077-417
Figure 105106568-A0202-12-0078-418
 或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(J)、(I)、(IV)或(IVa)化合物選自：
Figure 105106568-A0202-12-0078-419
 或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(J)、(I)、(IV)或(IVa)化合物選自：
Figure 105106568-A0202-12-0079-420
及
Figure 105106568-A0202-12-0079-421
；或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(J)、(I)、(IV)或(IVa)化合物選自：
Figure 105106568-A0202-12-0079-422
及
Figure 105106568-A0202-12-0079-423
；或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(J)、(I)、(IV)或(IVa)化合物選自：
Figure 105106568-A0202-12-0079-424
；或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(J)、(I)、(IV)或(IVa)化合物選自：
Figure 105106568-A0202-12-0079-425
Figure 105106568-A0202-12-0080-426
 或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，「式(I)化合物」包括式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)之化合物。
III. 組合物
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物(例如，式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種額外治療劑，如下文更充分闡述。
包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可用可根據通常實踐選擇的一或多種醫藥學上可接受之賦形劑製備。錠劑可含有包括滑動劑、填充劑、黏合劑及其類似物之賦形劑。水性組合物可以無菌形式製備，且在意圖用於藉由除經口投與以外進行遞送時一般可為等張的。所有組合物可視情況含有諸如Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，American Pharmacists Association,2009中所闡述之彼等賦形劑的賦形劑。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊 精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似物。在某些實施例中，組合物以固體劑型提供，包括固體口服劑型。
組合物包括適用於各種投與途徑，包括經口投與之彼等組合物。組合物可以單位劑型存在，且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。該等方法包括使活性成分(例如，本發明化合物或其藥用鹽)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合之步驟。組合物可藉由使活性成分與液體賦形劑或細粉狀固體賦形劑或兩者均勻且緊密地結合，且隨後視需要使產物成形來製備。技術及調配物一般見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006中。
本文所描述之適用於經口投與之組合物可以離散單元(單位劑型)存在，包括(但不限於)膠囊、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量之活性成分。在一個實施例中，醫藥組合物為錠劑。
本文所揭示之醫藥組合物包含一或多種本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑及視情況其他治療劑。含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於預期投與方法之任何形式。當用於例如口服使用時，可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備欲用於口服使用的組合物，且該等組合物可含有一或多種賦形劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供可口製劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合的活性成分之錠劑為可接受的，該等賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸 鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可不包覆包衣或可藉由已知技術(包括微囊封)包覆包衣以延緩在胃腸道中之崩解及吸附，且因此提供較長時段的持久作用。舉例而言，可單獨或與蠟一起使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之延時材料。
可與無活性成分組合產生劑型之活性成分的量可視預期治療個體及特定投與模式而變化。舉例而言，在一些實施例中，向人類經口投與之劑型可含有大約1至1000mg活性材料，該活性材料與適當且適宜量之醫藥學上可接受之賦形劑一起調配。在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑的範圍為總組合物之約5至約95%(重量：重量)。
在某些實施例中，包含本發明化合物(例如，式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物在一個變化形式中不含影響活性成分之代謝速率的藥劑。因此，應理解，包含本發明化合物之組合物在一個態樣中不包含將影響(例如，減緩、阻礙或扼止)本發明化合物或與本發明化合物分開、依次或同時投與的任何其他活性成分之代謝的藥劑。亦應理解，本文所詳述之任何方法、套組、製品及其類似物在一個態樣中不包含將影響(例如，減緩、阻礙或扼止)本發明化合物或與本發明化合物分開、依次或同時投與的任何其他活性成分之代謝的藥劑。
IV. 方法
本發明提供治療對類鐸受體(例如，TLR-8受體)之調節起反應的疾病或病狀之方法。雖然不希望受任一理論束縛，咸信本發明所揭示之化合物作為促效劑調節TLR-8受體。如熟習此項技術者所理解，TLR-8調節劑可在一定程度上調節其他類鐸受體(例如，TLR-7)。因此，在某些實施例中，本文所揭示之化合物亦可在可量測程度上調節TLR-7。在某些實施例中，在比TLR-7更高的程度上調節TLR-8之彼等 化合物被視為選擇性TLR-8調節劑。量測各化合物對TLR-7及TLR-8之各別調節之例示性方法描述於本文所提供之實例中。在某些實施例中，本文所揭示之化合物為選擇性TLR-8調節劑。
在某些實施例中，提供一種調節TLR-8之方法，其包含向個體(例如，人類)投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，提供一種活體外調節TLR-8之方法。
在某些實施例中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用作研究工具，例如用於識別TLR-8調節劑。
在某些實施例中，本發明提供用於治療或預防有需要之個體(例如，人類)中的疾病或病狀之方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該等方法包含投與一或多種額外治療劑。用本發明化合物治療通常導致對經治療之特定疾病或病狀的免疫反應刺激。本發明所涵蓋之疾病或病狀包括受類鐸受體(例如，TLR-8)之調節的影響之彼等疾病或病狀。在某些實施例中，提供一種治療或預防對TLR-8之調節起反應的疾病或病狀之方法，其包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。例示性疾病、病症及病狀包括(但不限於)包括自體免疫、炎症、過敏、哮喘、移植排斥反應、移植物抗宿主疾病(GvHD)、感染性疾病、癌症及免疫缺乏之病狀。
在某些實施例中，感染性疾病包括諸如以下之疾病：A型肝炎、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、D型肝炎(HDV)、HIV、人類乳突狀瘤病毒(HPV)、呼吸道融合性病毒(RSV)、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、流行性感冒、副流行性感冒、巨細胞病毒、登革熱(dengue)、單純疱疹病毒-1、單純疱疹病毒-2、利什曼原蟲感染(leishmania infection)及呼吸道融合性病毒。在某些實施例中，感染性疾病包括諸如以下之疾病：A型肝炎、B型肝炎(HBV)、D型肝炎 (HDV)、HIV、人類乳突狀瘤病毒(HPV)、呼吸道融合性病毒(RSV)、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、流行性感冒、副流行性感冒、巨細胞病毒、登革熱、單純疱疹病毒-1、單純疱疹病毒-2、利什曼原蟲感染及呼吸道融合性病毒。
在某些實施例中，提供一種治療或預防病毒感染之方法，其包含向個體(例如，人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法可用於在人類中誘導針對病毒感染之多個抗原決定基的免疫反應。誘導針對病毒感染之免疫反應可使用熟習此項技術者已知用於判定免疫反應是否已發生之任何技術評估。本發明之偵測免疫反應之適合方法尤其包括偵測個體之血清中的病毒負荷或抗原之減少，偵測IFN-γ分泌肽特異性T細胞，及偵測一或多種肝酶，諸如丙胺酸轉移酶(ALT)及天冬胺酸轉移酶(AST)之含量的增加。在一個實施例中，偵測IFN-γ分泌肽特異性T細胞係使用ELISPOT分析實現。另一實施例包括降低與HBV感染相關之病毒負荷，包括如藉由PCR測試所量測之降低。
在某些實施例中，本發明提供一種藉由向個體(例如，人類)共投與疫苗、治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽來增強疫苗功效之方法。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與疫苗共投與，以藉由允許產生較高量之抗體或允許較久持續保護來增強免疫反應。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用作疫苗佐劑來增加功效及對用特定抗原免疫接種之反應。在某些實施例中，共投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與疫苗可影響疫苗抗原呈現於免疫系統之方式及增強疫苗功效。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於醫學治療。在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防對TLR-8之 調節起反應的疾病或病狀。在某些實施例中，疾病或病狀為如本文所闡述之病毒感染。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療或預防對TLR-8之調節起反應的疾病或病狀之藥物。
在某些實施例中，本發明亦提供治療B型肝炎病毒感染之方法，其包含向感染有B型肝炎病毒之個體(例如，人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。通常，個體罹患慢性B型肝炎感染，但治療急性感染HBV之人係在本發明之範疇內。
本發明亦提供治療C型肝炎病毒感染之方法，其包含向感染有C型肝炎病毒之個體(例如，人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。通常，個體罹患慢性C型肝炎感染，但治療急性感染HCV之人係在本發明之範疇內。
根據本發明之HBV或HCV之治療通常導致在分別感染有HBV或HCV之個體(例如，人類)中針對HBV或HCV之免疫反應的刺激，及隨後受感染個體中HBV或HCV之病毒負荷降低。免疫反應之實例包括產生抗體(例如，IgG抗體)及/或產生調節免疫系統活性之細胞激素(諸如干擾素)。免疫系統反應可為最新誘導反應，或可為現有免疫反應之強化。特定言之，免疫系統反應可為針對一或多個HBV或HCV抗原之血清轉化。
如本文更充分描述，本發明化合物可與一或多種額外治療劑一起投與感染有HBV或HCV之個體(例如，人類)。額外治療劑可與本發明化合物同時或在投與本發明化合物之前或之後投與受感染個體(例如，人類)。舉例而言，在某些實施例中，當用於治療或預防HCV時，本發明化合物可與選自由以下組成之群的一或多種額外治療劑一起投與：干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、 HCV NS4蛋白酶抑制劑、HCV NS3/NS4蛋白酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝藥、HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7促效劑、親環蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HCV之其他藥物或其混合物。特定實例更充分描述於下文中。
此外，在某些實施例中，當用於治療或預防HBV時，本發明化合物可與選自由以下組成之群的一或多種額外治療劑一起投與：HBV DNA聚合酶抑制劑、類鐸受體7調節劑、類鐸受體8調節劑、類鐸受體7及8調節劑、類鐸受體3調節劑、干擾素α配位體、HBsAg抑制劑、靶向HbcAg之化合物、親環蛋白抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體)、胸腺素促效劑、細胞激素、核蛋白抑制劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、重組胸腺素α-1及B型肝炎病毒複製抑制劑及其組合。特定實例更充分描述於下文中。
在某些實施例中，本發明提供一種改善與HBV感染或HCV感染相關之症狀的方法，其中該方法包含向感染有B型肝炎病毒或C型肝炎病毒之個體(例如，人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中治療有效量足以改善與HBV感染或HCV感染相關之症狀。該等症狀包括血液中存在HBV病毒粒子(或HCV病毒粒子)、肝炎症、黃疸、肌肉疼痛、虛弱及疲勞。
在某些實施例中，本發明提供一種降低個體(例如，人類)中B型肝炎病毒感染或C型肝炎病毒感染之進展速率的方法，其中該方法包含向感染有B型肝炎病毒或C型肝炎病毒之個體(例如，人類)投與治療 有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中治療有效量足以降低B型肝炎病毒感染或C型肝炎病毒感染之進展速率。感染之進展速率可藉由量測血液中HBV病毒粒子或HCV病毒粒子之量來追蹤。
在某些實施例中，本發明提供一種降低與HBV感染或HCV感染相關之病毒負荷的方法，其中該方法包含向感染有HBV或HCV之個體(例如，人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中治療有效量足以降低個體中之HBV病毒負荷或HCV病毒負荷。
在某些實施例中，本發明提供一種在個體(例如，人類)中誘導或增強針對B型肝炎病毒或C型肝炎病毒之免疫反應的方法，其中該方法包含向個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在個體中誘導針對B型肝炎病毒或C型肝炎病毒之新免疫反應，或在個體中增強針對B型肝炎病毒或C型肝炎病毒之預先存在的免疫反應。可在個體中誘導相對於HBV或HCV之血清轉化。免疫反應之實例包括產生抗體，諸如IgG抗體分子，及/或產生調節人類免疫系統之一或多種組分的活性之細胞激素分子。
在某些實施例中，可針對HBV或HCV之一或多個抗原誘導免疫反應。舉例而言，免疫反應可針對HBV表面抗原(HBsAg)，或針對小形式之HBV表面抗原(小S抗原)，或針對中等形式之HBV表面抗原(中等S抗原)或針對其組合來誘導。再次藉助於實例，免疫反應可針對HBV表面抗原(HBsAg)且亦針對其他HBV衍生之抗原(諸如核心聚合酶或x-蛋白)來誘導。
誘導針對HCV或HBV之免疫反應可使用熟習此項技術者已知用於判定免疫反應是否已發生之任何技術評估。本發明之偵測免疫反應之適合方法尤其包括偵測個體之血清中的病毒負荷之減少，諸如藉由使用PCR分析來量測個體之血液中HBV DNA或HCV DNA的量，及/或 藉由使用諸如ELISA之方法量測個體之血液中抗HBV抗體或抗HCV抗體的量。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防HBV感染。在某些實施例中，提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防HCV感染。在某些實施例中，提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療或預防HBV感染之藥物。在某些實施例中，提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療或預防HCV感染之藥物。
在某些實施例中，本發明亦提供治療個體(例如，人類)中反轉錄病毒科病毒感染(例如，HIV病毒感染)之方法，其包含向個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明亦提供治療HIV感染(例如HIV-1感染)之方法，其包含向感染有HIV病毒之個體(例如，人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，有需要之個體為已感染有HIV之人類。在某些實施例中，有需要之個體為已感染有HIV但尚未發展AIDS之人類。在某些實施例中，有需要之個體為處於發展AIDS之風險下的個體。在某些實施例中，有需要之個體為已感染有HIV且已發展AIDS之人類。
在某些實施例中，提供一種治療或預防個體(例如，人類)中HIV病毒感染之方法，其包含向個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，提供一種在個體(例如，人類)中抑制HIV病毒複製、治療AIDS或延緩AIDS發作之方法，其包含向個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，提供一種預防個體(例如，人類)中HIV感染之方法，其包含向個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，個體處於感染HIV病毒之風險下，諸如個體具有已知與感染HIV病毒相關之一或多個風險因素。
在某些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)中HIV感染之方法，其包含向個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)中HIV感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之選自由以下組成之群的一或多種額外治療劑：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑及用於治療HIV之其他藥物及其組合。
在某些實施例中，當已藉由投與抗反轉錄病毒療法(包括「組合抗反轉錄病毒療法」或「cART」)抑制活性HIV基因表現時，向患者投與本發明化合物。
在某些實施例中，提供一種減少感染有HIV之人類中的潛伏HIV儲庫之方法，該方法包含向人類投與醫藥有效量之本發明化合物。在某些實施例中，該方法進一步包含投與一或多種抗HIV藥劑。在某些實施例中，該方法進一步包含投與抗反轉錄病毒療法(包括「組合抗反轉錄病毒療法」或「cART」)。在某些實施例中，人類中之活性HIV基因表現已藉由投與抗反轉錄病毒療法(包括「組合抗反轉錄病毒療法」或「cART」)抑制。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於HIV病毒感染(例如，個體(例如，人類)中HIV-1或HIV病毒(例如，HIV-1)複製或AIDS或延緩AIDS發作)之醫學治療。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽供製造用於治療個體(例如，人類)中HIV病毒感染或HIV病毒複製或AIDS或延緩AIDS發作之藥物之用。一個實施例提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，提供其用於預防性或治療性治療HIV感染或AIDS或用於治療性治療或延緩AIDS之發作的用途。
在某些實施例中，提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於個體(例如，人類)中HIV病毒感染之藥物。在某些實施例中，提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於預防性或治療性治療HIV病毒感染。
在某些實施例中，在用途方法中，向需要治療之個體(例如，人類)進行投藥。在某些實施例中，在用途方法中，向處於發展AIDS之風險下的個體(例如，人類)進行投藥。
本文提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療。在一個實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療個體(例如，人類)中HIV病毒感染或HIV病毒複製或AIDS或延緩AIDS發作之方法。
本文亦提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防有需要之個體中的HIV之方法。在某些實施例中，有需要之個體為已感染有HIV之人類。在某些實施例中，有需要之個體為已感染有HIV但尚未發展AIDS之人類。在某些實施例中，有需要之個體為處於發展AIDS之風險下的個體。在某些實施例中，有需要之個體為已感染有HIV且已發展AIDS之人類。
本文亦提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療性治療或延緩AIDS之發作。
本文亦提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上 可接受之鹽，其用於預防性或治療性治療HIV感染。
在某些實施例中，HIV感染為HIV-1感染。
另外，本發明化合物適用於治療癌症或腫瘤(包括發育不良，諸如子宮發育不良)。此等包括血液科惡性疾病、口腔癌(例如唇、舌或咽)、消化器官(例如食道、胃、小腸、結腸、大腸或直腸)、腹膜、肝及膽道、胰腺、呼吸系統(諸如喉或肺)(小細胞及非小細胞)、骨、結締組織、皮膚(例如，黑素瘤)、乳腺、生殖器官(輸卵管、子宮、子宮頸、睾丸、卵巢或前列腺)、泌尿道(例如，膀胱或腎)、腦及內分泌腺體(諸如甲狀腺)。概言之，本發明化合物用於治療任何贅瘤，包括血液科惡性疾病以及各種實體腫瘤。在某些實施例中，該等化合物適用於治療選自以下之癌症形式：卵巢癌、乳癌、頭頸癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌及大腸直腸癌。
血液科惡性疾病廣泛定義為血細胞及/或其祖細胞之增殖性病症，其中此等細胞以不受控制的方式增殖。在解剖學上，血液科惡性疾病分為兩個主要組：淋巴瘤，即淋巴細胞之惡性腫塊，主要但非排他地位於淋巴結中；及白血病，即通常衍生自淋巴或骨髓細胞且主要影響骨髓及周邊血液之贅瘤。淋巴瘤可再分成霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)及非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma；NHL)。後一組包含幾個不同實體，其可在臨床上(例如，侵襲性淋巴瘤、惰性淋巴瘤)、組織學上(例如，濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤)或基於惡性細胞(例如，B淋巴細胞、T淋巴細胞)之來源加以區分。白血病及相關惡性疾病包括急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)及慢性淋巴細胞白血病(CLL)。其他血液科惡性疾病包括漿細胞惡液質，包括多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症候群。
在某些實施例中，本發明化合物適用於治療B細胞淋巴瘤、淋巴 漿細胞樣淋巴瘤、輸卵管癌、頭頸癌、卵巢癌及腹膜癌。
在某些實施例中，本發明化合物適用於治療肝細胞癌、胃癌及/或大腸直腸癌。在某些實施例中，本發明化合物適用於治療前列腺癌、乳癌及/或卵巢癌。在某些實施例中，本發明化合物適用於治療復發性或轉移性鱗狀細胞癌。
在某些實施例中，提供一種治療過度增殖性疾病之方法，其包含向有需要之個體(例如，人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，過度增殖性疾病為癌症。在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。在某些實施例中，癌症選自卵巢癌、乳癌、頭頸癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌及大腸直腸癌。在某些實施例中，癌症為淋巴瘤。在某些實施例中，癌症為霍奇金氏淋巴瘤。在某些實施例中，癌症為非霍奇金氏淋巴瘤。在某些實施例中，癌症為B細胞淋巴瘤。在某些實施例中，癌症選自B細胞淋巴瘤、輸卵管癌、頭頸癌、卵巢癌及腹膜癌。在某些實施例中，該方法進一步包含投與如本文更充分描述之一或多種額外治療劑。
在某些實施例中，癌症為前列腺癌、乳癌、卵巢癌、肝細胞癌、胃癌、大腸直腸癌及/或復發性或轉移性鱗狀細胞癌。在某些實施例中，癌症為前列腺癌、乳癌及/或卵巢癌。在某些實施例中，癌症為肝細胞癌、胃癌及/或大腸直腸癌。在某些實施例中，癌症為復發性或轉移性鱗狀細胞癌。
V. 投藥
在一些實施例中，在用途方法中，向需要治療之個體(例如，人類)進行投藥。
疾病、病症或病狀之額外實例包括牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症及過敏性鼻炎。
在一個實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於 治療個體(例如，人類)中過度增殖性疾病(例如，癌症)之方法。
本文亦提供本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，提供其用於製造用於治療過度增殖性疾病(例如，癌症)之藥物。
VI. 投藥
本發明化合物中之一或多者(在本文中亦稱為活性成分)可藉由適合於待治療病狀之任何途徑投與。適合途徑包括經口、直腸、經鼻、局部(包括口腔及舌下)、經皮、陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。應瞭解，較佳途徑可隨例如接受者之病狀而變化。本文所揭示之某些化合物之優點為其為經口生物可用且可為經口給藥的。
可根據有效給藥方案向個體投與本發明化合物(諸如式(I)化合物)持續所需時間段或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更久。在一個變化形式中，化合物按每日或間歇性時程投與個體生命之持續時間。
可在治療過程內基於投藥醫師之判斷來調整本發明化合物之劑量或給藥頻率。
可向個體(例如，人類)投與有效量之化合物。在某些實施例中，化合物每日投與一次。
在某些實施例中，提供治療或預防人類中疾病或病狀之方法，其包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑。由於TLR-8調節劑可用於治療各種疾病或病狀，額外治療劑之特定身分標識將視經治療之特定疾病或病狀而定。
式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、 (IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物可藉由任何適用之途徑及手段投與，諸如藉由經口或非經腸(例如，靜脈內)投藥。式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物之治療有效量為約0.00001毫克/公斤體重/天至約10毫克/公斤體重/天，諸如約0.0001毫克/公斤體重/天至約10毫克/公斤體重/天，或諸如約0.001毫克/公斤體重/天至約1毫克/公斤體重/天，或諸如約0.01毫克/公斤體重/天至約1毫克/公斤體重/天，或諸如約0.05毫克/公斤體重/天至約0.5毫克/公斤體重/天，或諸如約0.3微克/天至約30毫克/天，或諸如約30微克/天至約300微克/天。
本發明化合物(例如，任何式(I)化合物)可以任何劑量之本發明化合物(例如，1mg至1000mg化合物)與一或多種額外治療劑組合。式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物之治療有效量為約0.01毫克/劑至約1000毫克/劑，諸如約0.01毫克/劑至約100毫克/劑，或諸如約0.1毫克/劑至約100毫克/劑，或諸如約1毫克/劑至約100毫克/劑，或諸如約1毫克/劑至約10毫克/劑。式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物之其他治療有效量為約1毫克/劑，或約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或約100毫克/劑。式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物之其他治療有效量為約100毫克/劑，或約125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或約500毫克/劑。可每小時、每日或每週投與單次劑量。舉例而言，單次劑量可每隔1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時投與一次，或每隔24小時投與一次。單次劑量亦可每隔1天、2天、3天、4天、5天、6天投與一次，或每隔7天投與一次。 單次劑量亦可每隔1週、2週、3週投與一次，或每隔4週投與一次。在某些實施例中，單次劑量可每週投與一次。單次劑量亦可每月投與一次。
式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物之給藥頻率將藉由個別患者之需求確定，且可為例如每天一次或每天兩次或更多次。化合物之投與持續治療HBV或HCV感染所必需的時長。舉例而言，可向感染有HBV或HCV之人類投與化合物I持續20天至180天之時段，或例如20天至90天之時段，或例如30天至60天之時段。
投藥可為間歇性的，在幾天或更多天時段期間患者接受日劑量之式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，隨後在幾天或更多天時段期間患者不接受日劑量之化合物。舉例而言，患者可每隔一天或每週三次接受一劑化合物。再次藉助於實例，患者可每天接受一劑化合物持續1至14天之時段，隨後在7至21天之時段期間患者不接受一劑化合物，隨後在後續時段(例如，1至14天)期間患者再次接受日劑量之化合物。在臨床上需要治療患者時，可重複化合物之投與、隨後化合物之非投與的交替時段。
在一個實施例中，提供醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，提供套組，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一 種、兩種、三種、四種或四種以上額外治療劑組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種額外治療劑組合。在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與三種額外治療劑組合。在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與四種額外治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或四種以上額外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。
在某些實施例中，當本發明化合物與如本文所描述之一或多種額外治療劑組合時，組合物之組分按同時或依序方案投與。當依次投與時，該組合可以兩次或兩次以上投藥投與。
在某些實施例中，本發明化合物與一或多種額外治療劑以單一劑型組合用於同時投與患者，例如呈用於經口投與之固體劑型。
在某些實施例中，本發明化合物與一或多種額外治療劑一起投與。本發明化合物與一或多種額外治療劑共投與一般指同時或依序投與本發明化合物與一或多種額外治療劑，使得治療有效量之本文所揭示之化合物及一或多種額外治療劑均存在於患者身體中。
共投與包括在投與單位劑量之一或多種額外治療劑之前或之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物，例如在投與一或多種額外治療劑的數秒、數分鐘或數小時內投與本文所揭示之化合物。舉例而言，在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明化合物，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種額外治療劑。或者，在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本發明化合物。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明化合物，隨後在數小時(例如，1-12小時)時段之後投與單位劑量之一或多種額外治療劑。在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，隨後在數小時(例如，1-12小時)時段之後投 與單位劑量之本發明化合物。
VII. HBV之組合療法
在某些實施例中，提供一種治療或預防具有或處於具有HBV感染之風險下的人類中之該感染的方法，其包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑。在一個實施例中，提供一種治療具有或處於具有HBV感染之風險下的人類中之該感染的方法，其包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑。
在某些實施例中，本發明提供一種治療HBV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之適用於治療HBV感染之一或多種額外治療劑。在某些實施例中，一或多種額外治療劑包括例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種額外治療劑。
在上述實施例中，額外治療劑可為抗HBV藥劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑選自由以下組成之群：HBV組合藥物、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10、TLR-11、TLR-12及TLR-13之調節劑)、干擾素α受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、重組IL-7、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、靶向B型肝炎核心抗原(HbcAg)之化合物、親環蛋白抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP(Na+-牛磺膽酸鹽共轉運多肽)抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸 還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組清除劑受體A(SRA)蛋白、Src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、短合成髮夾狀RNA(sshRNA)、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞激素、核蛋白抑制劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T-淋巴細胞結合蛋白4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體子族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-淋巴細胞及T-淋巴細胞衰減抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Axl調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因調節劑或編輯劑(諸如CRISPR)(包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、B型肝炎病毒複製抑制劑；諸如以下各者中所揭示之彼等化合物的化合物：美國公開案第2010/0143301號(Gilead Sciences)、美國公開案第2011/0098248號(Gilead Sciences)、美國公開案第2009/0047249號(Gilead Sciences)、美國專利第8722054號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0045849號(Janssen)、美國公開案第2014/0073642號(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、美國公開案第2014/0350031號(Janssen)、 WO2014/023813(Janssen)、美國公開案第2008/0234251號(Array Biopharma)、美國公開案第2008/0306050號(Array Biopharma)、美國公開案第2010/0029585號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2011/0092485號(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0082658號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0219615號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0066432號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0088085號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0275167號(Novira Therapeutics)、美國公開案第2013/0251673號(Novira Therapeutics)、美國專利第8513184號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0030221號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344030號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344029號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0343032號(Roche)、WO2014037480(Roche)、美國公開案第2013/0267517號(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、美國公開案第2014/0330015號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0079327號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0217880號(Ono pharmaceutical)；及用於治療HBV之其他藥物；及其組合。在一些實施例中，額外治療劑進一步選自B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、TCR樣抗體、IDO抑制劑、cccDNA表觀遺傳調節劑、IAP抑制劑、SMAC模擬物及諸如US20100015178(Incyte)中所揭示之彼等化合物的化合物。
在某些實施例中，額外治療劑選自由以下組成之群：HBV組合藥物、HBV DNA聚合酶抑制劑、類鐸受體7調節劑、類鐸受體8調節劑、類鐸受體7及8調節劑、類鐸受體3調節劑、干擾素α受體配位體、HBsAg抑制劑、靶向HbcAg之化合物、親環蛋白抑制劑、HBV治療疫 苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體)、胸腺素促效劑、細胞激素、核蛋白抑制劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑及B型肝炎病毒複製抑制劑及其組合。在某些實施例中，額外治療劑選自B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑及IDO抑制劑。
在某些實施例中，本發明化合物(例如式(I)化合物)調配為錠劑，其可視情況含有適用於治療HBV之一或多種其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有用於治療HBV之另一活性成分，諸如HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10、TLR-11、TLR-12及TLR-13之調節劑)、tlr7調節劑、tlr8調節劑、tlr7及tlr8調節劑、干擾素α受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、靶向B型肝炎核心抗原(HbcAg)之化合物、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、NTCP(Na+-牛磺膽酸鹽共轉運多肽)抑制劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、Src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺素促效劑、核蛋白抑制劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T-淋巴細胞結合蛋白4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體子族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-淋巴細胞及T-淋巴細胞衰減抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、 PD-L1抑制劑、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRP α調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Axl調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑及B型肝炎病毒複製抑制劑及其組合。在某些實施例中，錠劑可含有用於治療HBV之另一活性成分，諸如B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、cccDNA表觀遺傳調節劑、IAP抑制劑、SMAC模擬物及IDO抑制劑。
在某些實施例中，該等錠劑適用於每日一次給藥。
在某些實施例中，額外治療劑選自以下中之一或多者：(1)組合藥物，其選自由以下組成之群：反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil fumarate)+恩曲他濱(emtricitabine)(TRUVADA®)；阿德福韋(adefovir)+克來夫定(clevudine)及GBV-015，以及選自ABX-203+拉米夫定(lamivudine)+PEG-IFNα、ABX-203+阿德福韋+PEG-IFNα及INO-9112+RG7944(INO-1800)之組合藥物；(2)HBV DNA聚合酶抑制劑，其選自由以下組成之群：拜斯福韋(besifovir)、恩替卡韋(entecavir)(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋酯(tenofovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋酯、替諾福韋十八烷基氧基乙酯、替比夫定(telbivudine)(Tyzeka®)、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定、恩曲他濱(Emtriva®)、利巴韋林、拉米夫定(Epivir-HBV®)、疊氮磷(phosphazide)、泛昔洛韋(famciclovir)、SNC-019754、FMCA、紡錘體蛋白(fusolin)、AGX-1009及美他卡韋 (metacavir)，以及選自AR-II-04-26及HS-10234之HBV DNA聚合酶抑制劑；(3)免疫調節劑，其選自由以下組成之群：安普利近(rintatolimod)、鹽酸艾米朵爾(imidol hydrochloride)、因佳隆(ingaron)、dermaVir、氯奎寧(plaquenil)(羥基氯奎)、普羅金(proleukin)、羥基尿素(hydroxyurea)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil；MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、WF-10、利巴韋林、IL-12、聚合物聚乙烯亞胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559及IR-103，以及選自以下之免疫調節劑：INO-9112、聚合物聚乙烯亞胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765及IR-103；(4)類鐸受體7調節劑，其選自由以下組成之群：GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202 RG-7863及RG-7795；(5)類鐸受體8調節劑，其選自由以下組成之群：莫托莫特(motolimod)、雷西莫特、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463；(6)類鐸受體3調節劑，其選自由以下組成之群：安普利近、poly-ICLC、MCT-465、MCT-475、Riboxxon、Riboxxim及ND-1.1；(7)干擾素α受體配位體，其選自由以下組成之群：干擾素α-2b(Intron A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a(Pegasys®)、干擾素α 1b(Hapgen®)、維羅那(Veldona)、因夫杜(Infradure)、羅擾素-A(Roferon-A)、YPEG-干擾素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、阿爾吉農(Algeron)、阿爾法羅那(Alfarona)、因佳隆(干擾素γ)、rSIFN-co(重組超複合干擾素)、Ypeg干擾素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚 乙二醇化干擾素α-2b(PEG-Intron®)、貝爾芬(Bioferon)、樂複能(Novaferon)、因木塔格(Inmutag)(因費隆(Inferon))、Multiferon®、干擾素α-n1(Humoferon®)、干擾素β-1a(Avonex®)、謝費隆(Shaferon)、干擾素α-2b(AXXO)、阿法菲酮(Alfaferone)、干擾素α-2b(BioGeneric Pharma)、干擾素-α 2(CJ)、拉費隆(Laferonum)、VIPEG、布拉費隆-B(BLAUFERON-B)、布拉費隆-A(BLAUFERON-A)、因特麥克斯α(Intermax Alpha)、瑞爾迪諾(Realdiron)、蘭斯通(Lanstion)、佩加費隆(Pegaferon)、PDferon-B PDferon-B、干擾素α-2b(IFN,Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素2b、卡爾費隆(Kalferon)、佩格納諾(Pegnano)、費隆休爾(Feronsure)、PegiHep、干擾素α 2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、瑞爾法2B(Realfa 2B)、萊利費隆(Reliferon)、干擾素α-2b(Amega)、干擾素α-2b(Virchow)、聚乙二醇化干擾素α-2b(Amega)、雷費隆-EC(Reaferon-EC)、普喹費隆(Proquiferon)、聯費隆(Uniferon)、尤瑞氟(Urifron)、干擾素α-2b(Changchun Institute of Biological Products)、安特費隆(Anterferon)、善費隆(Shanferon)、萊費隆(Layfferon)、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、因特芬(INTEFEN)、賽若金(SINOGEN)、福康泰(Fukangtai)、佩格司他(Pegstat)、rHSA-IFN α-2b及因特拉波(Interapo)(因特拉帕(Interapa))；(8)玻尿酸酶抑制劑，其選自由阿斯拓瑞莫(astodrimer)組成之群；(9)IL-10調節劑；(10)HBsAg抑制劑，其選自由以下組成之群：HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP 9AC、REP-9C及REP9AC'，以及選自以下之HBsAg抑制劑：REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP- 2053、REP-2031及REP-006及REP-9AC'(11)選自CYT003之類鐸受體9調節劑，以及選自以下之類鐸受體9調節劑：CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IMO-9200、阿托莫德(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1179、AZD-1419、MGN-1703及CYT-003-QbG10；(12)親環蛋白抑制劑，其選自由以下組成之群：OCB-030、SCY-635及NVP-018；(13)HBV預防疫苗，其選自由以下組成之群：赫沙辛(Hexaxim)、赫利薩(Heplisav)、莫斯喹瑞(Mosquirix)、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、赫伯潘塔L(Heberpenta L)、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、泰特拉(Tetrabhay)、B型肝炎預防疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、Engerix B®、重組B型肝炎疫苗(肌肉內，Kangtai Biological Products)、重組B型肝炎疫苗(漢遜多形酵母(Hansenual polymorpha yeast)，肌肉內，Hualan Biological Engineering)、比木跟(Bimmugen)、優夫瓦(Euforavac)、優特拉瓦(Eutravac)、anrix-DTaP-IPV-Hep B、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、(Twinrix)、Euvax-B、賀新立適HB(Tritanrix HB)、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、益泰(Yi Tai)、赫伯比瓦HB(Heberbiovac HB)、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、倍爾來福(Bilive)、益可欣(Hepavax-Gene)、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、赫蘇林(Hebsulin)、重組乙型肝炎疫苗HB(Recombivax HB)、Revac B mcf、Revac B+、(Fendrix)、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗及DTaP-rHB-Hib疫苗；(14)HBV治療疫苗，其選自由以下組成之群：HBsAG-HBIG複合 物、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(靜脈內)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(ε PA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-輔佐疫苗、HepB-v、NO-1800、重組VLP-類治療疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910 AdTG-18202、ChronVac-B及Lm HBV，以及選自FP-02.2及RG7944(INO-1800)之HBV治療疫苗；(15)HBV病毒進入抑制劑，其選自由米魯德西B(Myrcludex B)組成之群；(16)靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸，其選自由ISIS-HBVRx組成之群；(17)短干擾RNA(siRNA)，其選自由以下組成之群：TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、ddRNAi及ARC-520；(18)核酸內切酶調節劑，其選自由PGN-514組成之群；(19)核糖核苷酸還原酶抑制劑，其選自由曲米朵(Trimidox)組成之群；(20)B型肝炎病毒E抗原抑制劑，其選自由漢黃芩素(wogonin)組成之群；(21)靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體，其選自由以下組成之群：GC-1102、XTL-17、XTL-19、XTL-001、KN-003及完全人類單株抗體治療(B型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)，以及選自IV黑帕布林SN(Hepabulin SN)之靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體；(22)包括單株抗體及多株抗體之HBV抗體，其選自由以下組成 之群：組特拉(Zutectra)、上生甘迪(Shang Sheng Gan Di)、Uman Big(B型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、伊甘替布(igantibe)、紐利瓦(Niuliva)、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白(靜脈內，pH4，HBV感染，Shanghai RAAS Blood Products)及Fovepta(BT-088)；(23)CCR2趨化因子拮抗劑，其選自由丙帕鍺(propagermanium)組成之群；(24)胸腺素促效劑，其選自由胸腺法新(Thymalfasin)組成之群；(25)細胞激素，其選自由以下組成之群：重組IL-7、CYT-107、介白素-2(IL-2，Immunex)；重組人類介白素-2(Shenzhen Neptunus)及西莫介白素，以及選自IL-15、IL-21、IL-24之細胞激素；(26)核蛋白抑制劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)，其選自由以下組成之群：NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸嗎啉噻定(morphothiadine mesilate)及DVR-23；(27)視黃酸誘導性基因1刺激劑，其選自由以下組成之群：SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198及ORI-7170；(28)NOD2刺激劑，其選自由SB-9200組成之群；(29)重組胸腺素α-1，其選自由以下組成之群：NL-004及聚乙二醇化胸腺素α 1；(30)B型肝炎病毒複製抑制劑，其選自由以下組成之群：異噻氟定(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038及新安貼(Xingantie)；(31)PI3K抑制劑，其選自由以下組成之群：艾德昔布(idelalisib)、AZD-8186、布帕昔布(buparlisib)、CLR-457、皮克昔布(pictilisib)、來那替尼(neratinib)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布 鈉、EN-3342、TGR-1202、艾培昔布(alpelisib)、杜維昔布(duvelisib)、UCB-5857、泰尼昔布(taselisib)、XL-765、吉達昔布(gedatolisib)、VS-5584、可潘昔布(copanlisib)、CAI乳清酸鹽、哌立福新(perifosine)、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴昔布(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、皮拉昔布(pilaralisib)、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾昔布(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301及CLR-1401；(32)cccDNA抑制劑，其選自由BSBI-25組成之群；(33)PD-L1抑制劑，其選自由以下組成之群：MEDI-0680、RG-7446、杜瓦單抗(durvalumab)、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014及BMS-936559；(34)PD-1抑制劑，其選自由以下組成之群：尼沃單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、BGB-108及mDX-400；(35)BTK抑制劑，其選自由以下組成之群：ACP-196、達沙替尼(dasatinib)、依魯替尼(ibrutinib)、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、MSC-2364447、X-022、斯派替尼(spebrutinib)、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、AC-0025；(36)用於治療HBV之其他藥物，其選自由以下組成之群：龍膽苦苷(gentiopicrin/gentiopicroside)、硝唑尼特(nitazoxanide)、畢瑞納潘(birinapant)、NOV-205(Molixan；BAM-205)、寡肽(Oligotide)、米伏替酯(Mivotilate)、費隆(Feron)、左旋咪唑(levamisole)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、阿洛費隆(Alloferon)、WS-007、Y-101(替芬泰(Ti Fen Tai))、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊墩果酸 (oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫巴納(Hepbarna)、IBPB-006IA、赫普銀芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、江安泰(Jiangantai)(Ganxikang)、胡黃連苷(picroside)、GA5 NM-HBV、DasKloster-0039、赫普蘭泰(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B及ZH-2N，以及選自還原麩胱甘肽及RO-6864018之用於治療HBV之其他藥物；及(37)以下各者中所揭示之化合物：US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)、US20090047249(Gilead Sciences)、US8722054(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(VentirxPharma)、US20140275167(Novira therapeutics)、US20130251673(Novira therapeutics)、US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)、US20130344029(Gilead Sciences)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、US20140330015(Ono pharmaceutical)、US20130079327(Ono pharmaceutical)及US20130217880(Ono pharmaceutical)，及US20100015178(Incyte)中所揭示之化合物。
上述清單中亦包括：(38)IDO抑制劑，其選自由以下組成之群：艾帕斯他(epacadostat)(INCB24360)、F-001287、雷米諾他(resminostat)(4SC-201)、SN-35837、NLG-919、GDC-0919及因多莫得(indoximod)；(39)精胺酸酶抑制劑，其選自CB-1158、C-201及雷米諾他；及(40)細胞毒性T-淋巴細胞結合蛋白4(ipi4)抑制劑，其選自易普利姆瑪(ipilumimab)、貝拉西普(belatacept)、PSI-001、PRS-010、曲美單抗(tremelimumab)及JHL-1155。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或四種以上額外治療劑組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種額外治療劑組合。在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與三種額外治療劑組合。在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與四種額外治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或四種以上額外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑組合。在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑及選自由以下組成之群的至少一種額外治療劑組合：免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10、TLR-11、TLR-12及TLR-13之調節劑)、干擾素α受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、靶向HbcAg之化合物、親環蛋白抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核 苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組清除劑受體A(SRA)蛋白、src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、短合成髮夾狀RNA(sshRNA)、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞激素、核蛋白抑制劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T-淋巴細胞結合蛋白4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體子族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-淋巴細胞及T-淋巴細胞衰減抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Axl調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因調節劑或編輯劑(諸如CRISPR)(包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及B型肝炎病毒複製抑制劑。在某些實施例中，至少一種額外治療劑進一步選自B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、TCR樣抗體、cccDNA表觀遺傳調節劑、IAP抑制劑、SMAC模擬物及IDO抑制劑。
在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑及選自由以下組成之群的至少一種額外治療劑組合：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體、短干擾 RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、短合成髮夾狀RNA(sshRNA)及核蛋白抑制劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)。
在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：HBV DNA聚合酶抑制劑；選自由以下組成之群的一或兩種額外治療劑：免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10、TLR-11、TLR-12及TLR-13之調節劑)、HBsAg抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶-1抑制劑、PI3K抑制劑及NOD2刺激劑；及選自由以下組成之群的一或兩種額外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、短合成髮夾狀RNA(sshRNA)及核蛋白抑制劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)。在某些實施例中，一或兩種額外治療劑進一步選自B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、TCR樣抗體及IDO抑制劑。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自以下之一種、兩種、三種、四種或四種以上額外治療劑組合：阿德福韋(Hepsera®)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱(TRUVADA®)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(Viread®)、恩替卡韋(Baraclude®)、拉米夫定(Epivir-HBV®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)、Clevudine®、恩曲他濱(Emtriva®)、聚乙二醇化干擾素α-2b(PEG-Intron®)、Multiferon®、 干擾素α 1b(Hapgen®)、干擾素α-2b(Intron A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a(Pegasys®)、干擾素α-n1(Humoferon®)、利巴韋林、干擾素β-1a(Avonex®)、貝爾芬、因佳隆、因木塔格(因費隆)、阿爾吉農、羅擾素-A、寡肽、組特拉、謝費隆、干擾素α-2b(AXXO)、阿法菲酮、干擾素α-2b(BioGeneric Pharma)、費隆、干擾素-α 2(CJ)、BEVAC、拉費隆、VIPEG、布拉費隆-B、布拉費隆-A、因特麥克斯α、瑞爾迪諾、蘭斯通、佩加費隆、PDferon-B、干擾素α-2b(IFN,Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素2b、卡爾費隆、佩格納諾、費隆休爾、PegiHep、干擾素α 2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、瑞爾法2B、萊利費隆、干擾素α-2b(Amega)、干擾素α-2b(Virchow)、聚乙二醇化干擾素α-2b(Amega)、雷費隆-EC、普喹費隆、聯費隆、尤瑞氟、干擾素α-2b(Changchun Institute of Biological Products)、安特費隆、善費隆、MOR-22、介白素-2(IL-2,Immunex)、重組人類介白素-2(Shenzhen Neptunus)、萊費隆、卡舒寧、上生雷泰、因特芬、賽若金、福康泰、阿洛費隆及西莫介白素。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(Viread®)、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與PD-1抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可 接受之鹽與PD-L1抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與IDO抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與IDO抑制劑及PD-1抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與IDO抑制劑及PD-L1抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與TLR7調節劑(諸如GS-9620)組合。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與TLR7調節劑及IDO抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與TLR7調節劑(諸如GS-9620)及IDO抑制劑(諸如艾帕斯塔)組合。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與(4-胺基-2-丁氧基-8-({3-[(吡咯啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮)或其醫藥學上可接受之鹽組合。
如本文所用，GS-9620(4-胺基-2-丁氧基-8-({3-[(吡咯啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮)包括其醫藥學上可接受之鹽。J.Med.Chem.,2013,56(18)，第7324-7333頁。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一額外治療劑：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)；及選自由以下組成之群的至少一種額外治療劑：免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10、TLR-11、TLR-12及TLR-13之調節劑)、干擾素α受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、靶向HbcAg之化合物、親環蛋 白抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組清除劑受體A(SRA)蛋白、src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、短合成髮夾狀RNA(sshRNA)、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞激素、核蛋白抑制劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、重組胸腺素α-1、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T-淋巴細胞結合蛋白4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體子族G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-淋巴細胞及T-淋巴細胞衰減抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Axl調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因調節劑或編輯劑(諸如CRISPR)(包括CRISPRCas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及B型肝炎病毒複製抑制劑。在某些實施例中，至少一種額外治療劑進一步選自B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、TCR樣抗體、IDO抑制劑、cccDNA表觀遺傳調節劑、IAP抑制劑及SMAC模擬物。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與 以下各者組合：選自由以下組成之群的第一額外治療劑：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)；及選自由以下組成之群的至少一種額外治療劑：聚乙二醇化干擾素α-2b(PEG-Intron®)、Multiferon®、干擾素α 1b(Hapgen®)、干擾素α-2b(Intron A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a(Pegasys®)、干擾素α-n1(Humoferon®)、利巴韋林、干擾素β-1a(Avonex®)、貝爾芬、因佳隆、因木塔格(因費隆)、阿爾吉農、羅擾素-A、寡肽、組特拉、謝費隆、干擾素α-2b(AXXO)、阿法菲酮、干擾素α-2b(BioGeneric Pharma)、費隆、干擾素-α 2(CJ)、BEVAC、拉費隆、VIPEG、布拉費隆-B、布拉費隆-A、因特麥克斯α、瑞爾迪諾、蘭斯通、佩加費隆、PDferon-B、干擾素α-2b(IFN,Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素2b、卡爾費隆、佩格納諾、費隆休爾、PegiHep、干擾素α 2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、瑞爾法2B、萊利費隆、干擾素α-2b(Amega)、干擾素α-2b(Virchow)、聚乙二醇化干擾素α-2b(Amega)、雷費隆-EC、普喹費隆、聯費隆、尤瑞氟、干擾素α-2b(Changchun Institute of Biological Products)、安特費隆、善費隆、MOR-22、介白素-2(IL-2,Immunex)、重組人類介白素-2(Shenzhen Neptunus)、萊費隆、卡舒寧、上生雷泰、因特芬、賽若金、福康泰、阿洛費隆及西莫介白素。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一額外治療劑：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替比夫 定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)；及選自由以下組成之群的至少一種額外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、短合成髮夾狀RNA(sshRNA)及核蛋白抑制劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一額外治療劑：恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)；選自由以下組成之群的一或兩種額外治療劑：免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10、TLR-11、TLR-12及TLR-13之調節劑)、HBsAg抑制劑、HBV治療疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶-1抑制劑、PI3K抑制劑及NOD2刺激劑；及選自由以下組成之群的一或兩種額外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體、短干擾RNA(siRNA)、miRNA基因治療劑、短合成髮夾狀RNA(sshRNA)及核蛋白抑制劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)。在某些實施例中，一或兩種額外治療劑進一步選自B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、TCR樣抗體及IDO抑制劑。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg之反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與10mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與25mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺組合。本發明化合物(例如，式(I)化合物)可以任何劑量之該化合物(例如，50mg至500mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，如同具體且單獨地列出各劑量組合一樣。本發明化合物(例如，式(I)化合物)可以任何劑量之該化合物(例如，約1mg至約150mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，如同具體且單獨地列出各劑量組合一樣。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與100-400mg反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與100-150、100-200、100-250、100-300、100-350、150-200、150-250、150-300、150-350、150-400、200-250、200-300、200-350、200-400、250-350、250-400、350-400或300-400mg之反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與300mg反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與250mg反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯組合。在某些實施例中，本發明化合 物或其醫藥學上可接受之鹽與150mg反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯組合。本發明化合物(例如，式(I)化合物)可以任何劑量之該化合物(例如，50mg至500mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，如同具體且單獨地列出各劑量組合一樣。本發明化合物(例如，式(I)化合物)可以任何劑量之該化合物(例如，約1mg至約150mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，如同具體且單獨地列出各劑量組合一樣。
本文亦提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及用於治療HBV之一或多種額外活性成分，其用於治療或預防HBV之方法。
本文亦提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防HBV之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽與用於治療HBV之一或多種額外治療劑同時、分開或依次投與。
VIII. HCV之組合療法
在某些實施例中，提供一種治療或預防具有或處於具有HCV感染之風險下的人類中之該感染的方法，其包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑。在一個實施例中，提供一種治療具有或處於具有HCV感染之風險下的人類中之該感染的方法，其包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑。
在某些實施例中，本發明提供一種治療HCV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之適用於治療HCV感染之一或多種額外治療 劑。
在上述實施例中，額外治療劑可為抗HCV藥劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑選自由以下組成之群：干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV NS4蛋白酶抑制劑、HCV NS3/NS4蛋白酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝藥、HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7促效劑、親環蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑及藥物動力學增強劑；諸如US2010/0310512、US2013/0102525及WO2013/185093中所揭示之彼等化合物的化合物；或其組合。
在某些實施例中，本發明化合物(例如，式(I)化合物)調配為錠劑，其可視情況含有適用於治療HCV之一或多種其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有用於治療HCV之另一活性成分，諸如干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV NS4蛋白酶抑制劑、HCV NS3/NS4蛋白酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝藥、HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7促效劑、親環蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑及藥物動力學增強劑或其組合。
在某些實施例中，該等錠劑適用於每日一次給藥。
在某些實施例中，額外治療劑選自以下中之一或多者：(1)干擾素，其選自由以下組成之群：聚乙二醇化rIFN-α 2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化rIFN-α 2a(Pegasys)、rIFN-α 2b(Intron A)、rIFN-α 2a(羅擾素-A)、干擾素α(MOR-22、OPC-18、阿法菲酮、阿爾法奈(Alfanative)、多氟隆(Multiferon)、蘇巴林(subalin))、複合α干擾素-1(幹複津(Infergen))、干擾素α-n1(惠福仁(Wellferon))、干擾素α-n3(阿爾費隆(Alferon))、干擾素-β(Avonex、DL-8234)、干擾素-ω(ω DUROS、Biomed 510)、人血清白蛋白融合干擾素(albinterferon) α-2b(白蛋白干擾素(Albuferon))、IFN α XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化干擾素α-2b(AVI-005)、PEG-幹複津、聚乙二醇化干擾素λ(聚乙二醇化IL-29)或拜樂豐(belerofon)、IFN α-2b XL、rIFN-α 2a、複合IFN α、幹複津、立比扶(rebif)、聚乙二醇化IFN-β、口服干擾素α、費隆、雷費隆、因特麥克斯α、r-IFN-β及幹複津+γ-1b干擾素利巴韋林(actimmuneribavirin)及利巴韋林類似物，例如瑞貝托(rebetol)、柯佩古(copegus)、VX-497及偉拉咪定(viramidine)(他瑞韋林(taribavirin))；(2)利巴韋林及其類似物，其選自由利巴韋林(瑞貝托、柯佩古)及他瑞韋林(偉拉咪定)組成之群；(3)NS5A抑制劑，其選自由以下組成之群：化合物A.1(下文描述)、化合物A.2(下文描述)、化合物A.3(下文描述)、ABT-267、化合物A.4(下文描述)、JNJ-47910382、達卡他韋(daclatasvir)(BMS-790052)、ABT-267、薩馬他韋(Samatasvir)、MK-8742、MK-8404、EDP-239、IDX-719、PPI-668、GSK-2336805、ACH-3102、A-831、A-689、AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)及BMS-790052；(4)NS5B聚合酶抑制劑，其選自由以下組成之群：索非布韋(sofosbuvir)(GS-7977)、化合物A.5(下文描述)、化合物A.6(下文描述)、ABT-333、化合物A.7(下文描述)、ABT-072、化合物A.8(下文描述)、特哥布韋(tegobuvir)(GS-9190)、GS-9669、TMC647055、ABT-333、ABT-072、斯特布韋(setrobuvir)(ANA-598)、IDX-21437、非利布韋(filibuvir)(PF-868554)、VX-222、IDX-375、IDX-184、IDX-102、BI-207127、瓦洛他濱(valopicitabine)(NM-283)、PSI-6130(R1656)、PSI-7851、BCX-4678、耐斯布韋(nesbuvir)(HCV-796)、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、GSK625433、XTL-2125、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、A848837、 GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、BMS-791325、BILB-1941、AL-335、AL-516及ACH-3422；(5)蛋白酶(NS3、NS3-NS4)抑制劑，其選自由以下組成之群：化合物A.9、化合物A.10、化合物A.11、ABT-450、化合物A.12(下文描述)、西咪普韋(simeprevir)(TMC-435)、波昔普韋(boceprevir)(SCH-503034)、那拉普韋(narlaprevir)(SCH-900518)、瓦尼普韋(vaniprevir)(MK-7009)、MK-5172、丹諾普韋(danoprevir)(ITMN-191)、索瓦普韋(sovaprevir)(ACH-1625)、奈西普韋(neceprevir)(ACH-2684)、特拉普韋(Telaprevir)(VX-950)、VX-813、VX-500、法達普韋(faldaprevir)(BI-201335)、阿蘇普韋(asunaprevir)(BMS-650032)、BMS-605339、VBY-376、PHX-1766、YH5531、BILN-2065及BILN-2061；(6)α-葡萄糖苷酶1抑制劑，其選自由以下組成之群：西戈斯韋(celgosivir)(MX-3253)、米格列醇(Miglitol)及UT-231B；(7)保肝藥，其選自由以下組成之群：艾默瑞卡(emericasan)(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、斯利比林(silibilin)及MitoQ；(8)TLR-7促效劑，其選自由以下組成之群：咪喹莫特、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)及SM-360320；(9)親環蛋白抑制劑，其選自由以下組成之群：DEBIO-025、SCY-635及NIM811；(10)HCV IRES抑制劑，其選自由MCI-067組成之群；(11)藥物動力學增強劑，其選自由以下組成之群：BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585及羅紅黴素(roxythromycin)；及 (12)其他抗HCV藥劑，其選自由以下組成之群：胸腺素α 1(Zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide)(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、阿迪隆(actilon)(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、西瓦塞(civacir)、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、他維辛(tarvacin)、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴維昔單抗(Bavituximab)、MDX-1106(ONO-4538)、奧穀法奈(Oglufanide)、VX-497(美泊地布(merimepodib))NIM811、苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物及苯丙胺酸衍生物；化合物A.1為HCV NS5A蛋白抑制劑且由以下化學結構表示：
Figure 105106568-A0202-12-0122-427
(參見例如，美國申請公開案第20100310512 A1號)。
化合物A.2為NS5A抑制劑且由以下化學結構表示：
Figure 105106568-A0202-12-0122-428
化合物A.3為NS5A抑制劑且由以下化學結構表示：
Figure 105106568-A0202-12-0122-429
化合物A.4為NS5A抑制劑且由以下化學結構表示：
Figure 105106568-A0202-12-0123-430
(參見美國申請公開案第2013/0102525號及其中參考文獻。)
化合物A.5為NS5B Thumb II聚合酶抑制劑且由以下化學結構表示：
Figure 105106568-A0202-12-0123-431
化合物A.6為核苷酸抑制劑前藥，其被設計成藉由HCV NS5B聚合酶抑制病毒RNA複製，且由以下化學結構表示：
Figure 105106568-A0202-12-0123-432
化合物A.7為HCV聚合酶抑制劑且由以下結構表示：
Figure 105106568-A0202-12-0123-433
(參見美國申請公開案第2013/0102525號及其中參考文獻)。
化合物A.8為HCV聚合酶抑制劑且由以下結構表示：
Figure 105106568-A0202-12-0124-434
(參見美國申請公開案第2013/0102525號及其中參考文獻)。
化合物A.9為HCV蛋白酶抑制劑且由以下化學結構表示：
Figure 105106568-A0202-12-0124-435
化合物A.10為HCV蛋白酶抑制劑且由以下化學結構表示：
Figure 105106568-A0202-12-0124-436
化合物A.11為HCV蛋白酶抑制劑且由以下化學結構表示：
Figure 105106568-A0202-12-0124-437
化合物A.12為HCV蛋白酶抑制劑且由以下化學結構表示：
Figure 105106568-A0202-12-0125-438
(參見美國申請公開案第2013/0102525號及其中參考文獻)。
在一個實施例中，與如本文所描述之醫藥組合物組合使用之額外治療劑為HCV NS3蛋白酶抑制劑。非限制性實例包括以下：
Figure 105106568-A0202-12-0125-439
在另一實施例中，與如本文所描述之醫藥組合物組合使用之額外治療劑為親環蛋白抑制劑，包括例如WO2013/185093中所揭示之親環蛋白抑制劑。非限制性實例除上文所列之彼等抑制劑之外還包括以下：
Figure 105106568-A0202-12-0126-440
 及其立體異構體及立體異構體混合物。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HCV NS5B聚合酶抑制劑組合。在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HCV NS5B聚合酶抑制劑及HCV NS5A抑制劑組合。在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3蛋白酶抑制劑及HCV NS5A 抑制劑組合。在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS4蛋白酶抑制劑及HCV NS5A抑制劑組合。在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3/NS4蛋白酶抑制劑及HCV NS5A抑制劑組合。在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HCV NS3蛋白酶抑制劑及HCV NS5A抑制劑組合。在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HCV NS4蛋白酶抑制劑及HCV NS5A抑制劑組合。在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HCV NS3/NS4蛋白酶抑制劑及HCV NS5A抑制劑組合。在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HCV NS3蛋白酶抑制劑、藥物動力學增強劑及HCV NS5A抑制劑組合。在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HCV NS4蛋白酶抑制劑、藥物動力學增強劑及HCV NS5A抑制劑組合。在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HCV NS3/NS4蛋白酶抑制劑、藥物動力學增強劑及HCV NS5A抑制劑組合。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自以下之一種、兩種、三種、四種或四種以上額外治療劑組合：西咪普韋、MK-8742、MK-8408、MK-5172、ABT-450、ABT-267、ABT-333、索非布韋、索非布韋+利帕斯韋(ledipasvir)、索非布韋+GS-5816、索非布韋+GS-9857+利帕斯韋、ABT-450+ABT-267+利托那韋(ritonavir)、ABT-450+ABT-267+利巴韋林+利托那韋、ABT-450+ABT-267+利巴韋林+ABT-333+利托那韋、ABT-530+ABT-493、MK-8742+MK-5172、MK-8408+MK-3682+MK-5172、MK-8742+MK-3682+MK-5172、達拉他韋、干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、薩馬他韋、MK-3682、ACH-3422、AL-335、IDX- 21437、IDX-21459、特哥布韋、斯特布韋、瓦洛他濱、波昔普韋、那拉普韋、瓦尼普韋、丹諾普韋、索瓦普韋、奈西普韋、特拉普韋、法達普韋、阿蘇普韋、利帕斯韋、GS-5816、GS-9857、ACH-3102、ACH-3422+ACH-3102、ACH-3422+索瓦普韋+ACH-3102、阿蘇普韋、阿蘇普韋+達拉他韋、AL-516及韋若普韋(vedroprevir)。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與西咪普韋共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與MK-8742或MK-8408共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與MK-5172共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與ABT-450、ABT-267或ABT-333共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與Viekirat(ABT-450、ABT-267及利托那韋之組合)共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與達拉他韋共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與索非布韋共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與Harvoni(索非布韋+利帕斯韋)共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與索非布韋及GS-5816共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與索非布韋+GS-9857+利帕斯韋共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與ABT-450+ABT-267+利巴韋林+利托那韋共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與ABT-450+ABT-267+利巴韋林+ABT-333+利托那韋共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與ABT-530+ABT-493共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與MK-8408+MK-3682+MK-5172共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與MK-8742+MK-5172共投 與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與MK-3682共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與ACH-3422共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與AL-335共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與ACH-3422+ACH-3102共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與ACH-3422+索瓦普韋+ACH-3102共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與GS-5816共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與GS-9857共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與IDX-21459共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與波昔普韋共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與利帕斯韋共投與。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與AL-516共投與。
在各種方法中，化合物A.1以約10毫克/天至約200毫克/天範圍內之量投與。舉例而言，化合物A.1之量可為約30毫克/天、約45毫克/天、約60毫克/天、約90毫克/天、約120毫克/天、約135毫克/天、約150毫克/天、約180毫克/天。在一些方法中，化合物A.1以約90毫克/天投與。在各種方法中，化合物A.2以約50毫克/天至約800毫克/天範圍內之量投與。舉例而言，化合物A.2之量可為約100毫克/天、約200毫克/天或約400毫克/天。在一些方法中，化合物A.3之量為約10毫克/天至約200毫克/天。舉例而言，化合物A.3之量可為約25毫克/天、約50毫克/天、約75毫克/天或約100毫克/天。
在各種方法中，索非布韋以約10毫克/天至約1000毫克/天範圍內之量投與。舉例而言，索非布韋之量可為約100毫克/天、約200毫克/天、約300毫克/天、約400毫克/天、約500毫克/天、約600毫克/天、 約700毫克/天、約800毫克/天。在一些方法中，索非布韋以約400毫克/天投與。
本文亦提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及用於治療HCV之一或多種額外治療劑，其用於治療或預防HCV之方法。
本文亦提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防HCV之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽與用於治療HCV之一或多種額外治療劑同時、分開或依次投與。
IX. HIV之組合療法
在某些實施例中，提供一種治療或預防具有或處於具有HIV感染之風險下的人類中之該感染的方法，其包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑。在一個實施例中，提供一種治療具有或處於具有HIV感染之風險下的人類中之該感染的方法，其包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑。
在某些實施例中，本發明提供一種治療HIV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之適用於治療HIV感染之一或多種額外治療劑。在某些實施例中，一或多種額外治療劑包括例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種額外治療劑。
在上述實施例中，額外治療劑可為抗HIV藥劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶 抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑(例如，CCR5抑制劑、gp41抑制劑(亦即，融合抑制劑)及CD4連接抑制劑)、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、HIV疫苗、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑(例如，組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、蛋白激酶C(PKC)活化劑及BRD4抑制劑)、標靶HIV衣殼之化合物(「衣殼抑制劑」；例如衣殼聚合抑制劑或衣殼干擾化合物、HIV核衣殼p7(NCp7)抑制劑、HIV p24衣殼蛋白抑制劑)、藥物動力學增強劑、免疫類治療劑(例如，Pd-1調節劑、Pd-L1調節劑、類鐸受體調節劑、IL-15促效劑)、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如，DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)(包括靶向HIV gp120或gp41之彼等抗體)、HIV用組合藥物、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順-反異構酶A調節劑、蛋白質二硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3(MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、防禦素(Retrocyclin)調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、週期素依賴性激酶抑制劑前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶啟動複合抑制劑、PI3K抑制劑；諸如以下各者中所揭示之彼等化合物的化合物：WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、WO 2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)及WO 2012/003498(Gilead Sciences)及WO 2013/006792(Pharma Resources)；及用於治療HIV之其他藥物；及其組合。在一些實施例中，額外治療劑進一步選自Vif二聚拮抗劑及HIV基因治療。
在某些實施例中，額外治療劑選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中，本發明化合物調配為錠劑，其可視情況含有適用於治療HIV之一或多種其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有用於治療HIV之另一活性成分，諸如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中，該等錠劑適用於每日一次給藥。
在某些實施例中，額外治療劑選自以下中之一或多者：(1)組合藥物，其選自由以下組成之群：ATRIPLA®(依法韋侖(efavirenz)+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、COMPLERA®(EVIPLERA®，利匹韋林(rilpivirine)+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、STRIBILD®(埃替格韋(elvitegravir)+考比西他(cobicistat)+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、德羅格韋(dolutegravir)+硫 酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)+拉米夫定(lamivudine)、TRIUMEQ®(德羅格韋+阿巴卡韋+拉米夫定)、拉米夫定+奈韋拉平(nevirapine)+齊多夫定(zidovudine)、德羅格韋+利匹韋林、硫酸阿紮那韋(atazanavir sulfate)+考比西他、地瑞那韋(darunavir)+考比西他、依法韋侖(efavirenz)+拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+考比西他+埃替格韋、Vacc-4x+羅米地辛(romidepsin)、地瑞那韋+半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+考比西他、APH-0812、雷特格韋(raltegravir)+拉米夫定、KALETRA®(ALUVIA®，洛匹那韋(lopinavir)+利托那韋(ritonavir))、硫酸阿紮那韋+利托那韋、COMBIVIR®(齊多夫定+拉米夫定，AZT+3TC)、EPZICOM®(Livexa®，硫酸阿巴卡韋+拉米夫定，ABC+3TC)、TRIZIVIR®(硫酸阿巴卡韋+齊多夫定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)、TRUVADA®(反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱，TDF+FTC)、替諾福韋+拉米夫定及拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯，以及選自以下之組合藥物：德羅格韋+鹽酸利匹韋林、阿紮那韋+考比西他、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱、替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+利匹韋林、替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+利匹韋林、多拉韋林(doravirine)+拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、多拉韋林+拉米夫定+替諾福韋雙索酯；(2)HIV蛋白酶抑制劑，其選自由以下組成之群：安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、福沙那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、利托那韋、奈非那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈非那韋、沙喹那韋(saquinavir)、甲磺酸沙喹那韋、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋、DG-17、TMB-657(PPL-100)及TMC-310911； (3)HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑，其選自由以下組成之群：地拉韋定(delavirdine)、甲磺酸地拉韋定、奈韋拉平、依曲韋林(etravirine)、達匹韋林(dapivirine)、多拉韋林、利匹韋林、依法韋侖、KM-023、VM-1500、香菇多醣及AIC-292；(4)HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑，其選自由以下組成之群：VIDEX®及VIDEX® EC(去羥肌苷，ddl)、齊多夫定、恩曲他濱、去羥肌苷、司他夫定、紮西他濱(zalcitabine)、拉米夫定、(censavudine)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、安多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、疊氮磷、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他濱(apricitabine)、安多索韋、KP-1461、磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、阿德福韋、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)及費斯那韋(festinavir)；(5)HIV整合酶抑制劑，其選自由以下組成之群：薑黃素(curcumin)、薑黃素衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素衍生物、雷特格韋、埃替格韋、德羅格韋及卡博特格韋(cabotegravir)，以及選自JTK-351之HIV整合酶抑制劑；(6)HIV非催化位點或異位整合酶抑制劑(NCINI)，其選自由以下組成之群：CX-05168、CX-05045及CX-14442；(7)HIV gp41抑制劑，其選自由以下組成之群：恩夫韋肽 (enfuvirtide)、西夫韋肽(sifuvirtide)及艾博韋肽(albuvirtide)；(8)HIV進入抑制劑，其選自由賽尼克瑞維若(cenicriviroc)組成之群；(9)HIV gp120抑制劑，其選自由以下組成之群：Radha-108(Receptol)及BMS-663068；(10)CCR5抑制劑，其選自由以下組成之群：阿普維若(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、賽尼克瑞維若、PRO-140、艾達他韋(Adaptavir)(RAP-101)、TBR-220(TAK-220)、尼非韋羅(nifeviroc)(TD-0232)、TD-0680及vMIP(海米普(Haimipu))；(11)CD4連接抑制劑，其選自由伊巴利單抗(ibalizumab)組成之群；(12)CXCR4抑制劑，其選自由以下組成之群：普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、vMIP及海米普；(13)藥物動力學增強劑，其選自由以下組成之群：考比西他及利托那韋；(14)免疫類治療劑，其選自由以下組成之群：dermaVir、介白素-7、氯奎寧(羥基氯奎)、普羅金(阿地介白素、IL-2)、干擾素α、干擾素α-2b、干擾素α-n3、聚乙二醇化干擾素α、干擾素γ、羥基尿素、黴酚酸酯(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、WF-10、利巴韋林、IL-2、IL-12、聚合物聚乙烯亞胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、類鐸受體調節劑(TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10、TLR-11、TLR-12及TLR-13)、安普利近及IR-103；(15)HIV疫苗，其選自由以下組成之群：肽疫苗、重組次單位蛋白疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、病毒樣粒子疫苗(假病毒疫苗)、 CD4衍生之肽疫苗、疫苗組合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、萊目因(Remune)、ITV-1、反病毒(Contre Vir)、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、PEP-6409、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多類DNA重組腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、VRC-HIV MAB060-00-AB、AVX-101、Tat Oyi疫苗、AVX-201、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚ICLC輔佐疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、AGS-004、gp140[δ]V2.TV1+ MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、Ad35-GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、Vichrepol、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、ThV-01、TUTI-16、VGX-3300、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、TL-01、SAV-001、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、ETV-01及DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)，以及選自以下之HIV疫苗：gp120 HIV-1亞型C疫苗(Novartis)、HIV-TriMix-mRNA、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401及rcAd26.MOS1.HIV-Env；(16)HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)，包括BMS-936559、TMB-360及靶向HIV gp120或gp41之彼等抗體，其選自由以下組成之群：巴維昔單抗、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹單抗(ipilimumab))、VRC01、A32、7B2、10E8及VRC07，以及諸如VRC-07-523之HIV抗體；(17)潛伏期逆轉劑，其選自由以下組成之群：組蛋白脫乙醯基 酶抑制劑，諸如羅米地辛(Romidepsin)、伏立諾他(vorinostat)、帕比司他(panobinostat)；蛋白酶體抑制劑，諸如萬珂(Velcade)；蛋白激酶C(PKC)活化劑，諸如吲哚內醯胺(Indolactam)、酪胺酸激酶抑制劑(Prostratin)、巨大戟醇B(Ingenol B)及DAG-內酯、離子黴素、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4抑制劑、IL-15、JQ1、雙硫侖(disulfram)及兩性黴素B；(18)HIV核衣殼p7(NCp7)抑制劑，其選自由偶氮二甲醯胺(azodicarbonamide)組成之群；(19)HIV成熟抑制劑，其選自由以下組成之群：BMS-955176及GSK-2838232；(20)PI3K抑制劑，其選自由以下組成之群：艾德昔布、AZD-8186、布帕昔布、CLR-457、皮克昔布、來那替尼、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、EN-3342、TGR-1202、艾培昔布、杜維昔布、UCB-5857、泰尼昔布、XL-765、吉達昔布、VS-5584、可潘昔布、CAI乳清酸鹽、哌立福新、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴昔布、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、皮拉昔布、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾昔布、LY-3023414、SAR-260301及CLR-1401；(21)以下各者中所揭示之化合物：WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO 2013/006792(Pharma Resources)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)及WO 2012/003498(Gilead Sciences)；及(22)用於治療HIV之其他藥物，其選自由以下組成之群：BanLec、MK-8507、AG-1105、TR-452、MK-8591、REP 9、CYT-107、阿拉泊韋(alisporivir)、NOV-205、IND-02、甲硫胺酸腦啡肽(metenkefalin)、PGN-007、乙醯嗎喃(Acemannan)、佳米慕(Gamimune)、普拉斯汀(Prolastin)、1,5-二咖啡醯奎寧酸、BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hlviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因治療、BlockAide、ABX-464、SCY-635、納曲酮(naltrexone)及PA-1050040(PA-040)；及選自以下之用於治療HIV之其他藥物：AAV-eCD4-Ig基因治療、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、去鐵酮(deferiprone)及HS-10234。
在某些實施例中，額外治療劑為以下各者中所揭示之化合物：US 2014-0221356(Gilead Sciences,Inc.)，例如(2R,5S,13aR)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羥基-7,9-二側氧基-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁氮呯-10-甲醯胺、(2S,5R,13aS)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羥基-7,9-二側氧基-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁氮呯-10-甲醯胺、(1S,4R,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8-二側氧基-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫-1,4-甲橋二吡啶并[1,2-a：1',2'-d]吡嗪-9-甲醯胺、(1R,4S,12aR)-7-羥基-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫-1,4-甲橋二吡啶并[1,2-a：1',2'-d]吡嗪-9-甲醯胺、(2R,5S,13aR)-8-羥基-7,9-二側氧基-N- (2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁氮呯-10-甲醯胺及(1R,4S,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8-二側氧基-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫-1,4-甲橋二吡啶并[1,2-a：1',2'-d]吡嗪-9-甲醯胺；US2015-0018298(Gilead Sciences,Inc.)及US2015-0018359(Gilead Sciences,Inc.)。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或四種以上額外治療劑組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種額外治療劑組合。在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與三種額外治療劑組合。在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與四種額外治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或四種以上額外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑組合。在另一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在又一實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在一額外實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑之一或多種額外治療劑組合。在另一實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自以下之一種、兩種、三種、四種或四種以上額外治療劑組合：Triumeq®(德羅格韋+阿巴卡韋+拉米夫定)、德羅格韋+硫酸阿巴卡韋+拉米夫定、雷特格韋、Truvada®(反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱，TDF+FTC)、馬拉維若、恩夫韋肽、Epzicom®(Livexa®，硫酸阿巴卡韋+拉米夫定，ABC+3TC)、Trizivir®(硫酸阿巴卡韋+齊多夫定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)、阿德福韋、阿德福韋酯、Stribild ®(埃替格韋+考比西他+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、利匹韋林、鹽酸利匹韋林、Complera®(Eviplera®，利匹韋林+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、考比西他、Atripla®(依法韋侖+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、德羅格韋、埃替格韋、Aluvia®(Kaletra®，洛匹那韋+利托那韋)、利托那韋、恩曲他濱、硫酸阿紮那韋+利托那韋、地瑞那韋、拉米夫定、普拉斯汀、福沙那韋、福沙那韋鈣、依法韋侖、Combivir®(齊多夫定+拉米夫定，AZT+3TC)、依曲韋林、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、干擾素、去羥肌苷、司他夫定、茚地那韋、硫酸茚地那韋、替諾福韋+拉米夫定、齊多夫定、奈韋拉平、沙喹那韋、甲磺酸沙喹那韋、阿地介白素、紮西他濱、替拉那韋、安普那韋、地拉韋定、甲磺酸地拉韋定、Radha-108(Receptol)、Hlviral、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、依法韋侖+拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、疊氮磷、拉米夫定+奈韋拉平+齊多夫定、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。在某些實施例中，一種、兩種、三種、四種或四種以上額外治療劑進一步選自雷特格韋+拉米夫定、硫酸阿紮那韋+考比西他、阿紮那韋+考比西他、地瑞那韋+考比西他、地瑞那韋+考比西他、硫酸阿紮那韋+考比西他、阿紮那韋+考 比西他。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自以下之一種、兩種、三種、四種或四種以上額外治療劑組合：Triumeq®(德羅格韋+阿巴卡韋+拉米夫定)、德羅格韋+硫酸阿巴卡韋+拉米夫定、雷特格韋、Truvada®(反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱，TDF+FTC)、馬拉維若、恩夫韋肽、Epzicom®(Livexa®，硫酸阿巴卡韋+拉米夫定，ABC+3TC)、Trizivir®(硫酸阿巴卡韋+齊多夫定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)、阿德福韋、阿德福韋酯、Stribild ®(埃替格韋+考比西他+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、利匹韋林、鹽酸利匹韋林、Complera®(Eviplera®，利匹韋林+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、考比西他、Atripla®(依法韋侖+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、德羅格韋、埃替格韋、Aluvia®(Kaletra®，洛匹那韋+利托那韋)、利托那韋、恩曲他濱、硫酸阿紮那韋+利托那韋、地瑞那韋、拉米夫定、普拉斯汀、福沙那韋、福沙那韋鈣、依法韋侖、Combivir®(齊多夫定+拉米夫定，AZT+3TC)、依曲韋林、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、干擾素、去羥肌苷、司他夫定、茚地那韋、硫酸茚地那韋、替諾福韋+拉米夫定、齊多夫定、奈韋拉平、沙喹那韋、甲磺酸沙喹那韋、阿地介白素、紮西他濱、替拉那韋、安普那韋、地拉韋定、甲磺酸地拉韋定、Radha-108(Receptol)、Hlviral、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、依法韋侖+拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、疊氮磷、拉米夫定+奈韋拉平+齊多夫定、(2R,5S,13aR)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羥基-7,9-二側氧基-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁氮呯-10-甲醯胺、(2S,5R,13aS)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羥基-7,9-二側氧基-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁氮呯-10-甲醯胺、(1S,4R,12aR)-N-(2,4-二氟苄 基)-7-羥基-6,8-二側氧基-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫-1,4-甲橋二吡啶并[1,2-a：1',2'-d]吡嗪-9-甲醯胺、(1R,4S,12aR)-7-羥基-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫-1,4-甲橋二吡啶并[1,2-a：1',2'-d]吡嗪-9-甲醯胺、(2R,5S,13aR)-8-羥基-7,9-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁氮呯-10-甲醯胺及(1R,4S,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8-二側氧基-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫-1,4-甲橋二吡啶并[1,2-a：1',2'-d]吡嗪-9-甲醯胺阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一額外治療劑：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；及選自由恩曲他濱及拉米夫定組成之群的第二額外治療劑。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：第一額外治療劑，其選自由以下組成之群：替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；及第二額外治療劑，其中第二 額外治療劑為恩曲他濱。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5-30mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200mg恩曲他濱組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg之反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200mg恩曲他濱組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與10mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200mg恩曲他濱組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與25mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200mg恩曲他濱組合。本發明化合物(例如，式(I)化合物)可以任何劑量之該化合物(例如，1mg至500mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，如同具體且單獨地列出各劑量組合一樣。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與200-400mg反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯及200mg恩曲他濱組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg之反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯及200mg恩曲他濱組合。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與300mg反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯及200mg恩曲他濱組合。本發明化合物(例如，式(I)化合物)可以任何劑量之該化合物(例如，50mg至500mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，如同具體且單獨地列出各劑量組合 一樣。本發明化合物(例如，式(I)化合物)可以任何劑量之該化合物(例如，約1mg至約150mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，如同具體且單獨地列出各劑量組合一樣。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：(2R,5S,13aR)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羥基-7,9-二側氧基-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁氮呯-10-甲醯胺、(2S,5R,13aS)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羥基-7,9-二側氧基-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁氮呯-10-甲醯胺、(1S,4R,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8-二側氧基-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫-1,4-甲橋二吡啶并[1,2-a：1',2'-d]吡嗪-9-甲醯胺、(1R,4S,12aR)-7-羥基-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫-1,4-甲橋二吡啶并[1,2-a：1',2'-d]吡嗪-9-甲醯胺、(2R,5S,13aR)-8-羥基-7,9-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁氮呯-10-甲醯胺或(1R,4S,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8-二側氧基-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫-1,4-甲橋二吡啶并[1,2-a：1',2'-d]吡嗪-9-甲醯胺。
本文亦提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及用於治療HIV之一或多種額外治療劑，其用於治療或預防HIV之方法。
本文亦提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防HIV之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽與用於治療HIV之一或多種額外治療劑同時、分開或依次投與。
在某些實施例中，提供一種治療人類中過度增殖性病症(諸如癌症)之方法，其包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑。在一個實施例中，提供一種治療人類中過度增殖性病症(諸如癌症)之方法，其包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑。
X. 癌症之組合療法
在某些實施例中，本發明提供一種治療過度增殖性病症(諸如癌症)之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之適用於治療過度增殖性病症(諸如癌症)之一或多種額外治療劑。
在上述實施例中，額外治療劑可為抗癌劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑選自由以下組成之群：化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗贅生劑、抗激素劑、抗血管生成劑、抗纖維化劑、治療性抗體、酪胺酸激酶抑制劑、JAK抑制劑、Hedgehog抑制劑、HDAC抑制劑、盤狀結構域受體(DDR)抑制劑、MMP9抑制劑、LOXL抑制劑、ASK1抑制劑、PI3K抑制劑、BTK抑制劑、SYK抑制劑、mTOR抑制劑、AKT抑制劑、有絲分裂原或細胞外調節激酶(MEK)抑制劑、Raf激酶阻斷劑(rafk)、CDK抑制劑、JNK抑制劑、MAPK抑制劑、Raf抑制劑、ROCK抑制劑、Tie2抑制劑、肌醇信號傳導抑制劑、磷脂酶C阻斷劑、抗CD19抗體、抗CD20抗體、抗MN-14抗體、抗TRAIL DR4及DR5抗體、抗CD74抗體、基於個別患者之腫瘤的基因組成之癌症疫苗、IDH1抑制劑、BRD4抑制劑、TPL2抑制劑、A2B抑制劑、TBK1抑制劑、IKK抑制劑、BCR抑制劑、抑制RAS/RAF/ERK路徑之藥劑、蛋白激酶C(PKC)調節劑；生長因子受體調節劑，生長因子受體諸如表皮生長因子受體(EGFr)、血小板衍生生 長因子受體(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管內皮生長因子受體(VEGFr)、具有免疫球蛋白樣及表皮生長因子同源結構域之酪胺酸激酶(TIE-2)、胰島素生長因子-I(IGFI)受體、巨噬細胞群落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、纖維母細胞生長因子(FGF)受體、Trk受體(TrkA、TrkB及TrkC)、肝配蛋白(eph)受體及RET原癌基因；酪胺酸激酶調節劑，酪胺酸激酶包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、cAbl、FAK(局部黏著斑激酶)及Bcr-Abl；PKB家族激酶調節劑、TGF β受體激酶調節劑；Ras癌基因抑制劑，包括法呢基轉移酶、香葉基間轉移酶及CAAX蛋白酶、反義寡核苷酸、核酶之抑制劑；Bcl-2家族蛋白抑制劑、蛋白酶體抑制劑、熱休克蛋白HSP90抑制劑、組合藥物及免疫療法，及用於治療過度增殖性病症(諸如癌症)之其他藥物及其組合。
在某些實施例中，本發明化合物調配為錠劑，其可視情況含有適用於治療癌症之一或多種其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有用於治療癌症之另一活性成分，諸如化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗贅生劑、抗纖維化劑、抗激素劑、抗血管生成劑、酪胺酸激酶抑制劑、JAK抑制劑、Hedgehog抑制劑、HDAC抑制劑、盤狀結構域受體(DDR)抑制劑、MMP9抑制劑、LOXL抑制劑、ASK1抑制劑、PI3K抑制劑、BTK抑制劑、SYK抑制劑、mTOR抑制劑、AKT抑制劑、有絲分裂原或細胞外調節激酶(MEK)抑制劑、Raf激酶阻斷劑(rafk)、CDK抑制劑、JNK抑制劑、MAPK抑制劑、Raf抑制劑、ROCK抑制劑、Tie2抑制劑、肌醇信號傳導抑制劑、磷脂酶C阻斷劑、IDH1抑制劑、BRD4抑制劑、TPL2抑制劑、A2B抑制劑、TBK1抑制劑、IKK抑制劑、BCR抑制劑、抑制RAS/RAF/ERK路徑之藥劑、蛋白激酶C(PKC)調節劑；生長因子受體調節劑，生長因子受體諸如表皮生長因子受體(EGFr)、血小板衍生生長因子受體(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管內皮生長因子受體(VEGFr)、具有免疫球蛋白樣及 表皮生長因子同源結構域之酪胺酸激酶(TIE-2)、胰島素生長因子-I(IGFI)受體、巨噬細胞群落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、纖維母細胞生長因子(FGF)受體、Trk受體(TrkA、TrkB及TrkC)、肝配蛋白(eph)受體及RET原癌基因；酪胺酸激酶調節劑，酪胺酸激酶包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、cAbl、FAK(局部黏著斑激酶)及Bcr-Abl；PKB家族激酶調節劑、TGF β受體激酶調節劑；Ras癌基因抑制劑，包括法呢基轉移酶、香葉基間轉移酶及CAAX蛋白酶、反義寡核苷酸、核酶之抑制劑；Bcl-2家族蛋白抑制劑、蛋白酶體抑制劑、熱休克蛋白HSP90抑制劑、組合藥物及免疫療法，及用於治療過度增殖性病症(諸如癌症)之其他藥物及其組合。
在某些實施例中，該等錠劑適用於每日一次給藥。在某些實施例中，額外治療劑選自以下中之一或多者：(1)化學治療劑，其選自由以下組成之群：抗代謝物/抗癌劑，諸如嘧啶類似物(氟尿苷、卡培他濱(capecitabine)及阿糖胞苷)；嘌呤類似物、葉酸拮抗劑及相關抑制劑；抗增殖劑/抗有絲分裂劑，包括天然產物，諸如長春花生物鹼(長春花鹼、長春新鹼)，及微管，諸如紫杉烷(太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel))、長春鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)及溫諾平(navelbine)、表鬼臼毒素(依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))；DNA破壞劑(放線菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、白消安(busulfan)、卡鉑、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑、環磷醯胺、環磷氮介(Cytoxan)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、甲基二(氯乙基)胺、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲(nitrosourea)、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、克癌易(taxotere)、替尼泊苷、依託泊苷、三伸乙基硫代磷醯胺)；抗生素， 諸如更生黴素(放線菌素D)、道諾黴素、小紅莓(阿德力黴素(adriamycin))、艾達黴素(idarubicin)、蒽環黴素(anthracycline)、米托蒽醌、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)(光神黴素(mithramycin))及絲裂黴素(mitomycin)；酶類(L-天冬醯胺酶，其全身性地代謝L-天冬醯胺且剝奪無能力合成其自身天冬醯胺之細胞)；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲分裂烷基化劑，諸如氮芥環磷醯胺及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)及(六甲蜜胺及噻替派(thiotepa))、烷基亞硝基脲(BCNU)及類似物、鏈脲菌素(streptozocin)、特拉津-達卡巴嗪(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，諸如葉酸類似物(甲胺喋呤)；鉑配位複合物(順鉑、奧沙利鉑(oxiloplatinim)、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基尿素、米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide)；激素、激素類似物(雌激素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))及芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝血劑(肝素、合成肝素鹽及其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(諸如組織纖維蛋白溶酶原活化因子、鏈激酶及尿激酶)、阿司匹林(aspirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)；抗遷移劑；抗分泌劑(布瑞汀(breveldin))；免疫抑制劑他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司硫唑嘌呤(sirolimus azathioprine)、黴酚酸酯；化合物(TNP-470、染料木素(genistein))及生長因子抑制劑(血管內皮生長因子抑制劑、纖維母細胞生長因子抑制劑)；血管緊張素受體阻斷劑、氧化氮供體；反義寡核苷酸；細胞週期抑制劑及分化誘導劑(維甲酸)；抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(小紅莓(阿德力黴素)、道諾黴素、更生黴素、埃尼泊苷(eniposide)、表柔比星、艾達黴素、伊立替康(irinotecan)及米托蒽醌、拓朴替康(topotecan)、伊立替康)、皮質類固醇(可的松 (cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylpednisolone)、潑尼松(prednisone)及潑尼松龍(prednisolone))；生長因子信號轉導激酶抑制劑；功能障礙誘導劑，毒素，諸如霍亂毒素(Cholera toxin)、蓖麻毒素(ricin)、綠膿桿菌外毒素(Pseudomonas exotoxin)、百日咳博特氏桿菌腺苷酸環化酶毒素(Bordetella pertussis adenylate cyclase toxin)或白喉毒素(diphtheria toxin)，及卡斯蛋白酶活化劑，染色質，烷基化劑，諸如噻替派及環磷醯胺(環磷氮介、癌得星(Endoxan)、癌得仙(Endoxana)、科洛斯汀(Cyclostin))，烷基磺酸鹽，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；埃雷明(emylerumine)及美拉雷明(memylamelamine)，包括烯丙他明(alfretamine)、三乙烯三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三甲基寡三聚氰胺(trimemylolomelamine)；多聚乙醯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物拓朴替康)；苔蘚蟲素(bryostatin)；海洋抑素(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻環肽(cryptophycin)(關節念珠藻環肽1及念珠藻環肽8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；盤克斯塔叮(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、美法侖、新恩比興(novembichin)、膽固醇對苯乙酸氮芥、潑尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀 (foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γII及卡奇黴素φ I1，參見例如，Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl,33：183-186(1994)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素髮色團及相關色蛋白烯二炔抗生素色素體)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素、放線菌素C、卡拉比辛(carabicin)、卡里諾黴素(carrninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、更生黴素、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(包括N-嗎啉基-小紅莓、氰基-N-嗎啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓、聚乙二醇化脂質體小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如德莫呤(demopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮 (dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯；抗腎上腺，諸如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充物，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺醣苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；赫特拉布(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elformthine)；依利醋銨；埃博黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基尿素；香菇多醣；甲醯四氫葉酸；氯尼達明(lonidamine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌達醇；二胺硝吖啶；噴司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌；氟嘧啶；亞葉酸；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；PSK(r)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；螺旋鍺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢黴烯族毒素(尤其T-2毒素、黏液黴素A(verracurin A)、桿孢菌素A(roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；胺基甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；硫替派(thiopeta)；類紫杉醇、太平洋紫杉醇(紫杉醇)及多西他賽(克癌易)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)(健擇(Gemzar))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；鉑；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(vinorelbine)(溫諾平)；米托蒽醌；替尼泊苷；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素；胺基喋呤；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸；卡培他濱及FOLFIRI(氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康)； (2)抗激素劑，其選自由以下組成之群：抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括諾瓦得士(Nolvadex))、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制劑，其調節腎上腺中之雌激素產生，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole)、來曲唑及阿那曲唑；及抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林；(3)抗血管生成劑，其選自由以下組成之群：類視黃素酸及其衍生物、2-甲氧雌二醇、血管生長抑素(ANGIOSTATIN)、內皮生長抑素(ENDOSTATIN)、蘇拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1組織抑制劑、金屬蛋白酶-2組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-2、軟骨源性抑制劑、太平洋紫杉醇(白蛋白結合型太平洋紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸鹽化甲殼素衍生物(由雪蟹殼製備)、硫酸鹽化多醣肽聚醣複合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質代謝調節劑，包括例如脯胺酸類似物((1-氮雜環丁烷-2-甲酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-脫氫脯胺酸、硫脯胺酸、α-二吡啶基、β-胺基丙腈反丁烯二酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮；甲胺喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)、β-環糊精十四硫酸鹽、埃潑黴素(eponemycin)；煙麯黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺(CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群、氯苯紮利二鈉、n-2-羧苯基-4-氯鄰胺基苯甲酸二鈉或「CCA」、沙立度胺(thalidomide)；血管生成抑 制類固醇，羧胺基醇咪唑(cargboxynaminolmidazole)；金屬蛋白酶抑制劑，諸如BB94；抗體，較佳針對以下此等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同功異型物、VEGF-C、HGF/SF、Ang-1/Ang-2；及Ferrara N.及Alitalo,K.「Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors」(1999)Nature Medicine 5：1359-1364中所揭示之化合物；(4)抗纖維化劑，其選自由以下組成之群：β-胺基丙腈(BAPN)，與離胺醯氧化酶之活性位點之羰基反應的一級胺，且更特定言之，在與羰基結合之後產生的一級胺，藉由共振穩定之產物，諸如以下一級胺：乙二胺、肼、苯肼及其衍生物、胺脲及脲衍生物、胺基腈(諸如β-胺基丙腈(BAPN))或2-硝乙胺，不飽和或飽和鹵胺，諸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺、對鹵基苄胺，硒基高半胱胺酸內酯，銅螯合劑，間接抑制劑，諸如阻斷來源於離胺醯氧化酶對離胺醯基及羥離胺醯基殘餘物之氧化脫胺的醛衍生物之化合物，諸如硫醇胺，尤其D-青黴胺，或其類似物，諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、p-2-胺基-3-甲基-3-((2-胺乙基)二硫基)丁酸、鈉-4-((p-1-二甲基-2-胺基-2-羧乙基)二硫基)丁烷硫化鹽、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙硫醇磺酸鹽、鈉-4-巰基丁烷亞磺酸鹽三水合物，以下各者中所揭示之化合物：美國專利第4,965,288號、美國專利第4,997,854號、美國專利第4,943,593號、美國專利第5,021,456號、美國專利第5,5059,714號；美國專利第5,120,764號；美國專利第5,182,297號；美國專利第5,252,608號及美國專利申請案第2004/0248871號；(5)治療性抗體，其選自由以下組成之群：阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿 瑪西單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)；比伐珠單抗(bivatuzumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他土珠(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、昔瓦土單抗(clivatuzumab)、康納木單抗(conatumumab)、達土木單抗(daratumumab)、德珠單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛圖單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、法里土珠單抗(farietuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、浮土西單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴土木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、瑪帕單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、納納土單抗(narnatumab)、那莫單抗(naptumomab)、萊西單抗(necitumumab)、尼 妥珠單抗(nimotuzumab)、諾伐木單抗(nofetumomabn)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、里樂木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、索利托單抗(solitomab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、尤必昔單抗(ublituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、阿侖單抗、維托珠單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、貝伐單抗、依帕珠單抗(epratuzumab)、托西莫單抗、加利昔單抗(galiximab)、替伊莫單抗、魯昔單抗(lumiliximab)、米拉珠單抗、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗、CC49及3F8，其中抗體可進一步用放射性同位素粒子標記或與放射性同位素粒子組合，該粒子諸如銦In 111、釔Y 90、碘I-131；(6)JAK抑制劑，其選自由以下組成之群：蘆可替尼(ruxolitinib)、非達替尼(fedratinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、 BMS911543及NS018；(7)Hedgehog抑制劑，其選自由薩瑞德吉(saridegib)組成之群；(8)組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑，其選自由以下組成之群：普拉諾他(pracinostat)、羅米地辛、伏立諾他及帕比司他；(9)酪胺酸激酶抑制劑，其選自由以下組成之群：來他替尼、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)及舒尼替尼(sunitinib)；(10)盤狀結構域受體(DDR)抑制劑，其選自由以下組成之群：US2009/0142345、US2011/0287011、WO2013/027802、WO2013/034933及美國臨時申請案第61/705,044號中所揭示之抑制劑；(11)MMP9抑制劑，其選自由以下組成之群：馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、西馬司他(cipemastat)(Ro 32-3555)及WO2012/027721中所描述之抑制劑；(12)LOXL抑制劑，其選自由以下組成之群：WO2009/017833中所描述之抗體，WO2009/017833、WO2009/035791及WO/2011/097513中所描述之抗體；(13)ASK1抑制劑，其選自由以下組成之群：WO2011/008709及WO/2013/112741中所描述之化合物；(14)PI3K抑制劑，其選自由以下組成之群：美國專利第7,932,260號、美國臨時申請案第61/543,176號、第61/581,528號、第61/745,429號、第61/745,437號及第61/835,333號中所描述之化合物；PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、杜維昔布、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、TGX221、RG-7666、CUDC-907、PQR-309、DS-7423、帕奴昔布、AZD-8186、CLR-457、皮克昔布、來那替尼、瑞戈替布、瑞戈替布鈉、EN-3342、UCB-5857、泰尼西布、INCB-040093、皮拉昔布、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、XL- 765、吉達昔布、VS-5584、可潘昔布、CAI乳清酸鹽、艾培昔布、布帕昔布、BAY 80-6946、BYL719、PX-866、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、RP-6530、AS252424、LY294002、TG100115、LY294002、BEZ235、XL147(SAR245408)、SAR-245409、GDC-0941、BKM120、CH5132799、XL756、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾昔布、GDC-0980、CLR-1401、哌立福新及渥曼青黴素(wortmannin)；(15)BTK抑制劑，其選自由以下組成之群：依魯替尼、HM71224、ONO-4059及CC-292；(16)SYK抑制劑，其選自由以下組成之群：他瑪替尼(tamatinib)(R406)、福他替尼(福他替尼)(R788)、PRT062607、BAY-61-3606、NVP-QAB 205 AA、R112、R343及美國專利第8,450,321號中所描述之化合物；(17)mTOR抑制劑，其選自由以下組成之群：替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、德佛莫司(deforolimus)、OSI-027、AZD2014、CC-223、RAD001、LY294002、BEZ235、雷帕黴素(rapamycin)、Ku-0063794及PP242；(18)AKT抑制劑，其選自由以下組成之群：哌立福新、MK-2206、GDC-0068及GSK795；(19)MEK抑制劑，其選自由以下組成之群：曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、MEK162、PD-325901、PD-035901、AZD6244及CI-1040；(20)CDK抑制劑，其選自由以下組成之群：AT-7519、阿昔迪布(alvocidib)、帕博西尼(palbociclib)及SNS-032；(21)JNK抑制劑，其選自由以下組成之群：CC-401；(22)MAPK抑制劑，其選自由以下組成之群：VX-702、 SB203580及SB202190；(23)Raf抑制劑，其選自由以下組成之群：PLX4720；(24)ROCK抑制劑，其選自由以下組成之群：Rho-15；(25)Tie2抑制劑，其選自由以下組成之群：AMG-Tie2-1；(26)肌醇信號傳導抑制劑，諸如Powis,G.及Kozikowski A.,(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy,Paul Workman及David Kerr編，CRC press 1994,London中所描述之磷脂酶C阻斷劑及肌醇類似物；(27)Bcl-2家族蛋白抑制劑，其選自由以下組成之群：ABT-263、ABT-199及ABT-737；(28)IKK抑制劑，其選自由以下組成之群：BMS-345541；(29)蛋白酶體抑制劑，其選自由以下組成之群：硼替佐米(bortezomib)；(30)蛋白激酶C(PKC)抑制劑，其選自由以下組成之群：苔蘚蟲素1及恩紮妥林(enzastaurin)；(31)熱休克蛋白HSP90抑制劑，其選自由以下組成之群：格爾德黴素(Geldanamycin)；(32)組合藥物，其選自由以下組成之群：FR(氟達拉濱、利妥昔單抗)、FCR(氟達拉濱、環磷醯胺、利妥昔單抗)、R-CHOP(利妥昔單抗加CHOP)、R-CVP(利妥昔單抗加CVP)、R-FCM(利妥昔單抗加FCM)、R-ICE(利妥昔單抗-ICE)、CHOP(環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼、潑尼松)、CVP(環磷醯胺、長春新鹼及潑尼松)、FCM(氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌)、hyperCVAD(超分割環磷醯胺、長春新鹼、小紅莓、地塞米松、甲胺喋呤、阿糖胞苷)、ICE(異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥及潑尼松龍)及R MCP(R MCP)；及 (33)用於治療癌症之其他藥物，其選自由以下組成之群：阿地介白素、阿昔迪布、CHIR-12.12、ha20、泰澤坦(tiuxetan)、PRO131921、SGN-40、WT-1類似肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、自體人類腫瘤衍生之HSPPC-96、GTOP-99(MyVax®)、抗新普拉通(antineoplaston)AS2-1、抗新普拉通A10、抗胸腺細胞球蛋白、β阿立辛(beta alethine)、三氧化二砷、胺磷汀(amifostine)、胺基喜樹鹼、來那度胺(lenalidomide)、卡泊芬淨(caspofungin)、氯法拉濱(clofarabine)、伊沙匹隆(ixabepilone)、克拉屈濱(cladribine)、苯丁酸氮芥、薑黃素、長春瑞濱、替吡法尼(tipifarnib)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)、地尼介白素(denileukin diftitox)、辛伐他汀(simvastatin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、非瑞替尼(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、美司鈉(mesna)、米托蒽醌、來那度胺、氟達拉濱、黴酚酸酯、奈拉濱(nelarabine)、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、派非格司亭(pegfilgrastim)、重組介白素-12、重組介白素-11、重組flt3配位體、重組人類血小板生成素、沙格司亭(sargramostim)、淋巴激素活化之殺手細胞、ω-3脂肪酸、重組干擾素α、治療性同種異體淋巴細胞及環孢靈類似物。
在一特定實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自以下之一種、兩種、三種、四種或四種以上額外治療劑組合：依魯替尼、阿地介白素、阿昔迪布、抗新普拉通AS2-1、抗新普拉通A10、抗胸腺細胞球蛋白、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、三氧化二砷、β阿立辛、ABT-263、ABT-199、ABT-737、BMS-345541、硼替佐米、苔蘚蟲素1、白消安、卡鉑、坎帕斯-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨、氯法拉濱、順鉑、克拉屈濱(Leustarin)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、薑黃素、環孢靈、環磷醯胺(科洛仙(Cyloxan)、癌得星、 癌得仙、科洛斯汀)、地尼介白素、地塞米松、DT PACE、多西他賽、海兔毒素10、小紅莓(Adriamycin®、Adriblastine)、鹽酸小紅莓、恩紮妥林、阿法依泊汀、依託泊苷、依維莫司(RAD001)、非瑞替尼、非格司亭、美法侖、美司鈉、夫拉平度、氟達拉濱(Fludara)、格爾德黴素(17 AAG)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆、來那度胺(Revlimid®)、淋巴激素活化之殺手細胞、美法侖、甲胺喋呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓、黴酚酸酯、奈拉濱、奧利默森奧布托克(oblimersen Obatoclax)、奧利默森、乙酸奧曲肽、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、PD0332991、聚乙二醇化脂質體鹽酸小紅莓、派非格司亭、噴司他汀(Nipent)、哌立福新、潑尼松龍、潑尼松、賽利昔布(selicilib)、重組干擾素α、重組介白素-12、重組介白素-11、重組flt3配位體、重組人類血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭、檸檬酸西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、苯乙烯基碸、他克莫司、坦螺旋黴素、替西羅莫司、撒利多胺、治療性同種異體淋巴細胞、噻替派、替吡法尼、長春新鹼、硫酸長春新鹼、酒石酸長春瑞濱、伏立諾他(SAHA)、伏立諾他、FR(氟達拉濱、利妥昔單抗)、CHOP(環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼、潑尼松)、CVP(環磷醯胺、長春新鹼及潑尼松)、FCM(氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌)、FCR(氟達拉濱、環磷醯胺、利妥昔單抗)、hyperCVAD(超分割之環磷醯胺、長春新鹼、小紅莓、地塞米松、甲胺喋呤、阿糖胞苷)、ICE(異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥及潑尼松龍)、R-CHOP(利妥昔單抗加CHOP)、R-CVP(利妥昔單抗加CVP)、R-FCM(利妥昔單抗加FCM)、R-ICE(利妥昔單抗-ICE)及R MCP(R MCP)。
所提供之任何治療方法可用於治療在各種階段下之癌症。藉助於實例，癌症階段包括(但不限於)早期、晚期、局部晚期、緩解、難治癒、在緩解後復發及進行性。
另外，個體可為經受一或多種標準療法，諸如化學療法、放射線療法、免疫療法、手術或其組合之人類。因此，一或多種抗癌劑可在投與化學療法、放射線療法、免疫療法、手術或其組合之前、期間或之後投與。
治療性治療可補充有或與具有幹細胞移植或治療之任何上述療法組合。改良之方法之一個實例為放射免疫療法，其中單株抗體與放射性同位素粒子(諸如銦In 111、釔Y 90、碘I-131)組合。組合療法之實例包括(但不限於)碘-131托西莫單抗(Bexxar®)、釔-90替伊莫單抗(Zevalin®)、CHOP Bexxar®。
其他治療性程序包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、在幹細胞支持下之骨髓消融、經活體外處理之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、藥理學研究、低LET鈷60 γ射線療法、博來黴素、習知手術、輻射療法及非清髓性同種異體造血幹細胞移植。
本文亦提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及用於治療癌症之一或多種額外治療劑，其用於治療癌症之方法。
本文亦提供一種本發明化合物(例如，式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽與用於治療癌症之一或多種額外治療劑同時、分開或依次投與。
XI. 套組
本發明提供一種套組，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。該套組可進一步包含使用說明書，例如用於調節類鐸受體(例如，TLR-8)，諸如用於治療疾病、病症或病狀。在某些實施例 中，用途為治療HIV、HBV或HCV感染。在某些實施例中，用途為治療HBV感染。使用說明書一般為書面說明書，但含有說明書之電子儲存媒體(例如，磁片或光碟)亦為可接受的。
本發明亦提供一種醫藥套組，其包含有包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一或多個容器。與該等容器視情況相關聯的可為由管理醫藥產物之製造、使用或銷售之政府機構所規定形式的注意事項，該注意事項反映由用於人類投與之製造、使用或銷售機構的批准。各組分(若存在一種以上組分)可包裝於獨立容器中，或一些組分可在一個交叉反應性及存放期准許之容器中組合。套組可呈單位劑型、散裝包(例如，多劑量包)或次單位劑量。套組亦可包括多個單位劑量之化合物及使用說明書，且以足以供藥房(例如，醫院藥房及混配藥房)儲存及使用之數量包裝。
XII. 化合物製備
亦提供製品，其包含單位劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以適合包裝用於本文所描述之方法。適合包裝為此項技術中已知，且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、軟包裝及其類似物。製品可進一步經滅菌及/或密封。
實施例亦關於適用於製備標的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法及中間物。
提供適用於合成所揭示之化合物的通常已知之化學合成流程及條件的許多一般參考文獻為可用的(參見例如，Smith,March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第7版，Wiley-Interscience,2013。)
如本文所描述之化合物可藉由此項技術中已知之任何方法純化，包括層析法，諸如高效液相層析(HPLC)、製備型薄層層析、急驟管柱層析及離子交換層析。可使用任何適合之固定相，包括正相及 反相以及離子樹脂。所揭示之化合物最通常經由矽膠及/或氧化鋁層析來純化。參見例如，Introduction to Modern Liquid Chromatography，第2版，L.R.Snyder及J.J.Kirkland編，John Wiley and Sons,1979；及Thin Layer Chromatography,E.Stahl(編)，Springer-Verlag,New York,1969。
在用於製備標的化合物之任何方法期間，可能有必要及/或需要保護所涉及之任何分子上的敏感性或反應性基團。此可藉助於習知保護基達成，如描述於標準著作中，諸如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis，」第4版，Wiley,New York 2006。可在適宜後續階段使用此項技術已知之方法移除保護基。
XIII.實例
適用於實施例之方法的例示性化學實體現將參考說明性合成流程關於其本文中一般製備及隨後特定實例來描述。業內人士應認識到，為獲得本文之各種化合物，起始物質可經適當選擇，以使得將在適當時在具有或不具有保護下經由反應流程攜帶最終所要取代基，產生所要產物。或者，可能有必要或需要在最終所要取代基之位置利用可經由反應流程攜帶且適當時經所要取代基置換之適合基團。此外，熟習此項技術者應認識到，以下流程中所展示之轉化可以與特定側基之官能性相容之任何順序執行。一般流程中所描繪之各反應較佳在約0℃至所用有機溶劑之回流溫度的溫度下運行。除非另外規定，否則變數如上文關於公式(I)或(J)所定義。
本發明化合物之代表性合成描述於以下流程及隨後特定實例中。
流程1展示實施例之化合物之代表性合成。該方法與多種官能性相容。
Figure 105106568-A0202-12-0164-441
在流程1中，式A1化合物(其中R1、R2及R3如本文所定義或為R1、R2及R3之適當受保護衍生物)藉由在室溫下在適合鹼(諸如DIPEA)存在下與親核胺反應來轉化為相應的4-胺基，2-氯雜環。隨後在高溫下用2,4-二甲氧基苄胺處理式A2化合物，產生式A3之2,4-二胺基嘧啶。在R1、R2及R3為諸如Cl或Br之可分散化學基團的情況下，藉由包括氰化、親核芳族置換及金屬催化之交叉偶合反應(諸如鈴木偶合(Suzuki coupling))之多種方法進行R1、R2及R3之進一步置換，提供式A4之產物。用適合酸(諸如三氟乙酸)處理產生某些式(I)或(J)化合物。在適合時，可使用其他離去基替代A1之Cl基團。
流程2描述用於製備某些式(I)或(J)化合物之一般途徑。
Figure 105106568-A0202-12-0165-442
式A1之2,4-二氯吡啶并-嘧啶(其中R1、R2及R3如本文所定義或為R1、R2及R3之適當受保護衍生物)藉由在室溫下在適合鹼(諸如DIPEA)存在下與胺基酸酯(諸如L-正纈胺酸甲酯)反應來轉化為相應的4-胺基，2-氯雜環，提供式B1化合物，其中G為胺基酸之側鏈。隨後在微波反應器中在適合溫度(諸如約135℃)下用2,4-二甲氧基苄胺處理式B1化合物，產生式B2之2,4-二胺基嘧啶。經由用適合鹼(諸如KOH/THF水溶液)處理使酯基水解，提供式B3產物，其中Z為羥基。經由與各種胺進行HATU促進之醯胺形成使所得羧酸進一步反應產生Z變體。隨後在室溫下用適合酸(諸如三氟乙酸)移除保護基，產生某些式(J)或(I)化合物。
流程3展示實施例之化合物之代表性合成。該方法與多種官能性相容。
Figure 105106568-A0202-12-0166-443
式C1之醯胺(其中R1、R2及R3如本文所定義或為R1、R2及R3之適當受保護衍生物，且Z1為NH2或O-烷基)在適合之反應條件下轉化為式C2化合物。舉例而言，在適合條件下使式C1化合物與鹽酸氯甲脒接觸，提供C2。羥基可在與R4-NH2接觸之前例如藉由引入任何適合離去基(諸如甲苯磺醯基)來進一步改質。或者，R4-NH2可在適合偶合劑(例如BOP試劑)存在下在適合條件下與C2直接偶合。
另外，式A1化合物(其中R1、R2及R3如本文所定義或為R1、R2及R3之適當受保護衍生物)可如以下流程中所描述製備。應理解，A1可進一步經改質以製備式(I)化合物，如本文更充分描述。
Figure 105106568-A0202-12-0166-444
如上文所描述，使C1與適合試劑(諸如三光氣及二噁烷)接觸，產生D1化合物。化合物D1可在適合條件下進一步鹵化，諸如用POCl3及PCl5處理，提供式A1化合物。
在某些情況下，上述方法進一步包括形成本發明化合物之鹽的步驟。實施例係關於本文所描述之其他方法；及藉由本文所描述之任何方法製備的產物。
除非另外指明，否則本發明實施例之方法及技術一般根據此項技術中熟知且如本說明書通篇所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中所描述的習知方法執行。參見例如，Loudon,Organic Chemistry，第5版，New York：Oxford University Press,2009；Smith,March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第7版，Wiley-Interscience,2013。
本文所提供之實例描述本文所揭示之化合物的合成以及用於製備該等化合物之中間物。應理解，可組合本文所描述之個別步驟。亦應理解，獨立批次之化合物可組合且隨後在下一合成步驟中繼續使用。
在以下實例描述中，描述特定實施例。足夠詳細地描述此等實施例以使熟習此項技術者能夠實施本發明之某些實施例。可使用其他實施例，且可在不脫離本發明之範疇的情況下進行邏輯及其他改變。因此，以下描述並不意欲限制本發明之範疇。
本發明之方法一般提供特定對映異構體或非對映異構體作為所要產物，但在所有情況下均未確定對映異構體或非對映異構體之立體化學。當未確定對映異構體或非對映異構體中特定立體中心之立體化學時，在不展示彼特定立體中心處的任何立體化學之情況下繪製化合物，儘管該化合物可為實質上對映異構性或非對映異構性純。
實例1
Figure 105106568-A0202-12-0167-445
合成N 4 -丁基-N 2 -(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺 (1A)：向2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(CAS# 39551-54-7，由Astatech,Inc.供應)(50mg，0.25mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加丁-1-胺(0.03mL，0.28mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.13ml，0.75mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加2,4-二甲氧基苄胺(0.19ml，1.25mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.13ml，0.75mmol)，且將混合物加熱至100℃。16小時後，使反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。在急驟層析之後獲得產物(1A)。MS(m/z)：368.14[M+H]+。
合成N 4 -丁基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(1B)：將1A溶解於三氟乙酸(3mL)中。30分鐘後，用水及甲醇稀釋反應物。60分鐘後，在真空中濃縮混合物。隨後將殘餘物與甲醇共蒸發三次且在甲醇中過濾，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題產物1B。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.59(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.72(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),3.66(t,J=7.3Hz,2H),1.78-1.62(m,2H),1.43(dq,J=14.7,7.4Hz,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。MS(m/z)：218.10[M+H]+。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.6。
實例2
Figure 105106568-A0202-12-0168-446
合成N 2 -(2,4-二甲氧基苄基)-N 4 -(戊-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(2A)：遵循上文所描述之製備1A之程序合成2A，用2-胺基戊烷置換丁-1-胺。MS(m/z)382.17[M+H]+。
合成N 4 -(戊-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(2B)：遵循對於1B所描述之程序製備2B，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(2B)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.61(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.74(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.60-4.46(m,1H),1.74(dtd,J=13.5,8.3,6.7Hz,1H),1.68-1.55(m,1H),1.44(d,J=7.4Hz,2H),1.32(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)。MS(m/z)232.11[M+H]+。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.5。
實例3
Figure 105106568-A0202-12-0169-447
合成(S)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基戊-1-醇(3A)：遵循上述1A程序合成3A，用(S)-(+)-白胺醇置換丁-1-胺。MS(m/z)412.19[M+H]+。
合成(S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基戊-1-醇(3B)：使用上文所描述之製備1B之程序合成3B，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(3B)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.62(dd,J=4.4,1.3Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.74(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.74-4.58(m,1H),3.71(h,J=6.2Hz,2H),1.76-1.58(m,2H),1.52(tq,J=10.6,3.5Hz,1H),0.98(t,J=6.4Hz,6H)。MS(m/z)262.15[M+H]+。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.6
實例4
Figure 105106568-A0202-12-0169-448
合成(S)-3-環丙基-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4-基)胺基)丙-1-醇(4A)：使用上文所描述之製備1A之程序製備4A，用(2S)-2-胺基-3-環丙基丙-1-醇鹽酸鹽置換丁-1-胺。MS(m/z)410.20[M+H]+
合成(S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-環丙基丙-1-醇(4B)：遵循上文對於1B所描述之程序合成4B，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(4B)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.62(dd,J=4.4,1.3Hz,1H),7.85(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.75(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.63(dq,J=7.3,5.5Hz,1H),3.81(d,J=5.2Hz,2H),1.65(h,J=7.1Hz,2H),0.78(dddd,J=15.0,10.1,5.1,2.1Hz,1H),0.45(dddd,J=11.1,9.4,7.9,4.6Hz,2H),0.19-0.07(m,2H)。MS(m/z)260.15[M+H]+。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.6
實例5
Figure 105106568-A0202-12-0170-449
合成(S)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊酸甲酯(5A)：遵循上文對於1A所描述之一般程序製備5A，用(S)-2-胺基戊酸甲酯置換丁-1-胺。MS(m/z)426.19[M+H]+。
合成(S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊酸甲酯(5B)：遵循上文對於1B所描述之程序製備5B，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(5B)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.66(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),5.02(dd,J=8.7,5.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.13-1.92(m,2H),1.56-1.39(m,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。MS(m/z)276.13[M+H]+。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.8。
實例6
Figure 105106568-A0202-12-0171-450
合成(S)-2-((8-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(6A)：遵循上文對於1A所描述之程序製備6A，用(S)-2-胺基戊酸甲酯置換丁-1-胺，且取而代之以2,4,8-三氯-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶替代2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶為起始物。MS(m/z)446.20[M+H]+。
合成(S)-2-((2-胺基-8-氯-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(6B)：遵循上文對於1B所描述之程序製備6B，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(6B)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.84(s,1H),4.55(ddd,J=12.6,7.2,5.2Hz,1H),3.75(d,J=5.3Hz,3H),1.79-1.67(m,3H),1.51-1.35(m,3H),0.98(t,J=7.4Hz,4H)。MS(m/z)296.18[M+H]+。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.6。
實例7
Figure 105106568-A0202-12-0171-451
遵循上文所報導之化合物1B之程序製備(S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-苯乙醇(化合物7)，取而代之用(S)-2-胺基-2-苯乙醇置換丁-1-胺，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(7)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.68(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),7.84(dd,J=8.5, 1.5Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.31-7.24(m,1H),5.57(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),4.12-3.93(m,2H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.7。MS(m/z)282.1[M+H]+。
實例8
Figure 105106568-A0202-12-0172-452
遵循上文所報導之合成化合物1B之程序製備(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(化合物8)，取而代之用(R)-2-胺基戊-1-醇置換丁-1-胺，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(8)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.64(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.55(dq,J=7.4,5.4Hz,1H),3.78-3.69(m,2H),1.77-1.65(m,2H),1.52-1.36(m,2H),0.98(t,J=7.3Hz,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.56。MS(m/z)248.1[M+H]+。
實例9
Figure 105106568-A0202-12-0172-453
遵循上文所報導之化合物1B之程序製備(2S,3S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基戊-1-醇(化合物9)，取而代之用(2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊-1-醇置換丁-1-胺，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(9)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.64(dd,J=4.4,1.4Hz,1H), 7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.39(dt,J=8.1,5.0Hz,1H),3.83(d,J=5.0Hz,2H),1.97-1.82(m,1H),1.58(dddd,J=16.8,11.2,7.6,3.8Hz,1H),1.33-1.16(m,2H),1.03(d,J=6.8Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.71。MS(m/z)262.1[M+H]+。
實例10
Figure 105106568-A0202-12-0173-454
遵循上文所報導之化合物1B之2個步驟程序製備(S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(甲硫基)丁-1-醇(化合物10)，用(S)-2-胺基-4-(甲硫基)丁-1-醇置換丁-1-胺，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(10)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.64(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.66(dq,J=8.1,5.4Hz,1H),3.76(d,J=5.3Hz,2H),2.65-2.52(m,2H),2.11-1.98(m,5H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.63。MS(m/z)280.1[M+H]+。
實例11
Figure 105106568-A0202-12-0173-455
遵循上文所報導之化合物1B之程序製備N 4-戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物11)，取而代之用正戊胺置換丁-1-胺，產生呈其 TFA鹽形式之標題化合物(11)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.74(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),3.67(dd,J=7.8,6.8Hz,2H),1.80-1.66(m,2H),1.49-1.32(m,4H),0.99-0.85(m,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.58。MS(m/z)232.1[M+H]+。
實例12
Figure 105106568-A0202-12-0174-456
遵循上文所報導之化合物1B之程序製備2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)乙醇(化合物12)，取而代之用乙醇胺置換丁-1-胺，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(12)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.64(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),7.88-7.72(m,2H),3.82(d,J=2.3Hz,4H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.58。MS(m/z)206.0[M+H]+。
實例13
Figure 105106568-A0202-12-0174-457
遵循上文所報導之化合物1B之2個步驟程序製備3-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)丙-1-醇(化合物13)，取而代之用丙醇胺置換丁-1-胺，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(13)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 8.62(td,J=4.6,1.4Hz,1H),7.87-7.70(m,2H),3.80(dt,J=11.7,6.8Hz,2H),3.70(t,J=6.0Hz,2H),2.00-1.88(m,2H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.58。MS(m/z)220.1[M+H]+。
實例14
Figure 105106568-A0202-12-0175-458
遵循上文所報導之化合物1B之程序製備(S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(化合物14)，取而代之用(S)-2-胺基己-1-醇置換丁-1-胺，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(14)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.63(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.53(dq,J=8.6,5.4Hz,1H),3.79-3.68(m,2H),1.87-1.61(m,2H),1.52-1.31(m,4H),1.01-0.85(m,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.63。MS(m/z)262.2[M+H]+。
實例15
Figure 105106568-A0202-12-0175-459
遵循上文所報導之化合物1B之程序製備(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(化合物15)，取而代之用(R)-2-胺基己-1-醇置換丁-1-胺，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(15)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.66-8.59(m,1H),7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.77(td,J=8.8,4.4Hz,1H),4.59-4.42(m,1H),3.81-3.68(m,2H),1.90-1.65(m,2H),1.49-1.35(m,4H),1.03-0.82(m,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.60。MS(m/z)262.2[M+H]+。
實例16
Figure 105106568-A0202-12-0176-460
遵循上文所報導之化合物1B之程序製備N4-((四氫呋喃-2-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物16)，取而代之用(四氫呋喃-2-基)-甲胺置換丁-1-胺，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(16)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.75(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.24(qd,J=6.8,4.8Hz,1H),3.93(dt,J=8.3,6.5Hz,1H),3.84-3.68(m,3H),2.16-1.82(m,3H),1.71(ddt,J=11.6,8.0,6.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.50。MS(m/z)246.1[M+H]+。
實例17
Figure 105106568-A0202-12-0176-461
遵循上文所報導之化合物1B之程序製備2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)丙烷-1,3-二醇(化合物17)，取而代之用2-胺基丙烷-1,3-二醇置換丁-1-胺，產生呈其TFA鹽形式之標題化合物(17)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.64(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.54(p,J=5.5Hz,1H),3.84(d,J=5.5Hz,4H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.66。MS(m/z)236.1[M+H]+。
實例18
Figure 105106568-A0202-12-0177-462
合成3-胺基-5-溴吡啶醯胺(18B)：向3-胺基-5-溴吡啶甲酸18A(300mg，1.38mmol，1當量)於DMF(11ml，0.1M)中之溶液中添加HATU(598mg，1.57mmol，1.1當量)，隨後DIPEA(0.48mL，2.76mmol，2當量)及氫氧化銨(0.8mL，5.55mmol，4當量)。使混合物攪拌隔夜。添加水(50mL)，且隨後用EtOAc萃取混合物(3次)。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在急驟層析之後獲得產物(18B)。MS(m/z)：216.8[M+H]+
合成2-胺基-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(18C)：向含有3-胺基-5-溴吡啶醯胺(18B)(205mg，0.1mmol，1當量)之燒瓶中添加鹽酸氯甲脒(140mg，1.3當量)。將混合物加熱至165℃隔夜。使其冷卻至室溫，隨後過濾且用水及乙醚洗滌。使殘餘物風乾以提供2-胺基-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(1C)，其不經進一步純化即可使用。MS(m/z)：239.9[M+H]+
合成N-(7-溴-4-羥基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙醯胺(18D)：向含有2-胺基-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(1C)(155mg，0.64mmol，1當量)之燒瓶中添加乙酸酐(3mL)。將混合物加熱至115℃後維持4小時。在減壓下濃縮其。將其過濾且用二乙醚及己烷洗滌，且使其風乾，獲得N-(7-溴-4-羥基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙醯胺(18D)。MS(m/z)：282.9[M+H]+。
合成N-(7-溴-4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙醯胺(18E)：向N-(7- 溴-4-羥基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙醯胺(18D)(200mg，0.71mmol，1當量)溶液中添加乙腈(2ml)及POCl3(1ml)，隨後DIPEA(0.12mL，0.71mmol.，1當量)。將混合物回流6小時。在減壓下濃縮混合物。向其中添加水(20mL)，隨後用EtOAc萃取(3次)。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物N-(7-溴-4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙醯胺(18E)。MS(m/z)：298.9[M+H]+。
合成(S)-2-((2-胺基-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(18F)：向N-(7-溴-4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙醯胺(18E)(215mg，0.71mmol，1當量)溶液中添加DMF(1.5ml)，隨後DIPEA(0.38mL，2.1mmol，3當量)及(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(55mg，3.6mmol，5當量)。使反應物攪拌隔夜。在減壓下濃縮其且藉由逆相HPLC純化，提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(18F)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.41(d,J=2.0Hz,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),4.34(dd,J=8.5,5.4Hz,1H),3.65-3.53(m,3H),1.67-1.49(m,3H),1.41-1.24(m,3H),0.86(t,J=7.4Hz,5H)。19F NMR(377MHz,CD3OD)δ -77.52。MS(m/z)：368.2[M+H]。
實例19
Figure 105106568-A0202-12-0178-463
合成2,4,7-三氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(19B)：向添加吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(19A)(200mg，1.2mmol，1當量)之微波小瓶中添加 POCl3(2.5mL)及PCl5(1.53g，7.4mmol，6當量)。在微波反應器中將混合物加熱至160℃後維持3hr。反應混合物在減壓下濃縮且分配於EtOAc與H2O之間。將有機物分離，乾燥且在真空中移除。藉由在二氧化矽上管柱層析來純化殘餘物，提供標題化合物。MS(m/z)：236.6[M+H]+。
合成(S)-2-((2,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(19C)：向2,4,7-三氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(19B)(160mg，0.68mmol，1當量)溶液中添加二噁烷(4ml)，隨後DIPEA(0.18mL，1.2mmol，1.5當量)及(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(85mg，0.82mmol，1.1當量)。使反應物攪拌1hr。其在減壓下濃縮且原樣使用，提供標題化合物。MS(m/z)：301.1[M+H]+。
合成(S)-2-((7-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(19D)：向(R)-2-((2,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(19C)(206mg，0.68mmol，1當量)溶液中添加二噁烷(4ml)，隨後DIPEA(0.24mL，1.4mmol，2當量)及2,4-去甲氧基苄胺(0.30mL，2.0mmol，3當量)。使反應物在120℃下加熱隔夜。將反應混合物分配於EtOAc與H2O之間。將有機物分離，乾燥且在真空中移除。藉由在二氧化矽上管柱層析來純化殘餘物，提供標題化合物。MS(m/z)：432.2[M+H]+。
合成(S)-2-((2-胺基-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(19E)：向(S)-2-((7-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(19D)(35mg，0.08mmol，1當量)溶液中添加DCM(2mL)及TFA(0.5mL)。3小時後，反應混合物在減壓下濃縮且藉由逆相HPLC純化，提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(19E)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.48(d,J=2.0Hz,1H),7.78(d,J=2.1Hz,1H),4.48(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),3.93-3.74(m,2H),3.71(d,J=5.2 Hz,3H),1.77-1.57(m,2H),1.50-1.36(m,1H),1.28(s,2H),0.97(t,J=7.4Hz,4H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.59(d,J=80.2Hz)。MS(m/z)：282.1[M+H]+。
實例20至22之一般流程
Figure 105106568-A0202-12-0180-464
實例20
Figure 105106568-A0202-12-0180-465
合成(S)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(19F)：向含有(S)-2-((7-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(19D)(25mg，0.06mmol，1當量)之小瓶中添加甲基
Figure 105106568-A0202-12-0180-176
酸(8mg，0.14mmol，2.5當量)、磷酸三鉀(37mg，0.17mmol，3當量)、肆(三苯膦)鈀(0)(7mg，0.006mmol，0.1當量)以及二噁烷(2mL)及水(2mL)。在微波反應器中將混合物加熱至150℃後維持1hr。將反應混合物分配於EtOAc與H2O之間。將有機物分離，乾燥且在真空中移除，提供標題化合物，直接使用該化合物。MS(m/z)：474.3[M+H]+。
合成(S)-2-((2-胺基-7-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(20)：向含有19F之燒瓶中添加THF(2mL)、水(2mL)，隨後2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(26mg，20.11mmol，2當量)。在攪拌隔夜之後，將 反應混合物分配於EtOAc與H2O之間。將有機物分離，乾燥且在真空中移除。使用急驟管柱層析進行純化，提供標題化合物(20)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.35(d,J=1.1Hz,1H),7.49(s,1H),4.54-4.34(m,1H),3.70(d,J=5.0Hz,2H),1.84-1.61(m,2H),1.56-1.35(m,2H),0.97(t,J=7.3Hz,3H)。MS(m/z)：262.1[M+H]+。
實例21
Figure 105106568-A0202-12-0181-466
合成(S)-2-((2-胺基-7-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(21)，根據20所用之程序，取而代之使用乙基
Figure 105106568-A0202-12-0181-177
酸替代甲基
Figure 105106568-A0202-12-0181-179
酸來製備其。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.65-8.30(m,1H),7.62(s,1H),4.61-4.38(m,1H),3.80-3.64(m,2H),2.84(q,J=7.6Hz,2H),1.71(tdd,J=8.3,6.5,2.2Hz,2H),1.43(dddd,J=12.4,7.4,5.1,2.5Hz,2H),1.39-1.23(m,4H),0.97(t,J=7.3Hz,3H)。MS(m/z)：276.2[M+H]+。
實例22
Figure 105106568-A0202-12-0181-467
合成(S)-2-胺基-4-((1-羥基戊-2-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(22)，根據20所用之兩步驟程序，取而代之使用Zn(CN)2替代甲基
Figure 105106568-A0202-12-0181-178
酸來製備其。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.93(d,J=1.7Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),2.95-2.68(m,3H),0.76(d,J=7.3Hz, 2H),0.47(d,J=7.6Hz,1H),0.02(t,J=7.4Hz,4H)。MS(m/z)：273.3[M+H]+。
實例23
Figure 105106568-A0202-12-0182-468
合成(R)-2-((2,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(23A)：向2,4,7-三氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(19B)(45mg，0.19mmol，1當量)溶液中添加二噁烷(4ml)，隨後DIPEA(41μL，0.23mmol，1.2當量)及(R)-(-)-2-胺基-1-己醇97%(24.7mg，0.21mmol，1.1當量)。使反應物攪拌1hr。其在減壓下濃縮且原樣使用，提供標題化合物。MS(m/z)：316.2[M+H]+。
合成(R)-2-((7-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(23B)：向(R)-2-((2,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(23A)(60mg，0.19mmol，l當量)溶液中添加二噁烷(4ml)，隨後DIPEA(68μL，0.38mmol，2當量)及2,4-去甲氧基苄胺(85μL，3.0mmol，3當量)。使反應物在120℃下加熱隔夜。將反應混合物分配於EtOAc與H2O之間。將有機物分離，乾燥且在真空中移除。藉由在二氧化矽上管柱層析來純化殘餘物，提供標題化合物。MS (m/z)：446.9[M+H]+。
合成(R)-2-((2-胺基-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(23C)：向(R)-2-((7-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(20B)(50mg，0.11mmol，1當量)溶液中添加DCM(2mL)及TFA(0.5mL)。3小時後，反應混合物在減壓下濃縮且藉由逆相HPLC純化，提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(23C)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.60(d,J=2.1Hz,1H),7.90(d,J=2.1Hz,1H),4.58-4.44(m,1H),3.79-3.63(m,3H),1.86-1.61(m,2H),1.52-1.24(m,5H),1.01-0.79(m,4H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.61。MS(m/z)：296.2[M+H]+。
實例24
Figure 105106568-A0202-12-0183-469
合成3-胺基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(24B)：向3-胺基-5-氟吡啶甲酸甲酯(24A)(270mg，0.22mmol，1當量)溶液中添加乙腈(5mL)及N-溴代丁二醯亞胺(310mg，0.24mmol，1.1當量)。使反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於EtOAc與H2O之間。將有機物分離，乾燥且在真空中移除。藉由在二氧化矽上管柱層析來純化殘餘物，提供標題化合物。MS(m/z)：250.2[M+H]+。
合成2-胺基-6-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(24C)：向含有3-胺 基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(24B)(200mg，0.80mmol，1當量)之燒瓶中添加鹽酸氯甲脒(185mg，1.61mmol，2當量)。將混合物加熱至165℃隔夜。使其冷卻至室溫，將其過濾且用水及乙醚洗滌。使殘餘物風乾，提供標題化合物(24C)。大約25%產物為相應的副產物2-胺基-6-溴-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇。該物質不經進一步純化即可使用。MS(m/z)：260.0[M+H]+。
合成2-胺基-6-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(24D)：向2-胺基-6-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(24C)(50mg，0.23mmol，1當量)燒瓶中添加(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽97%(BOP試劑)(123mg，0.28mmol，1.2當量)、(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇97%(48mg，0.47mmol，2當量)及DBU(105μL，0.70mmol，3當量)及DMF(3mL)。使混合物在室溫下攪拌隔夜且藉由逆相HPLC純化，提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(24D)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.86-7.63(m,1H),4.64-4.47(m,1H),3.72(d,J=5.5Hz,2H),1.82-1.61(m,3H),1.56-1.35(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.54,-110.63(d,J=8.2Hz)。MS(m/z)：300.2[M+H]+。
實例25
Figure 105106568-A0202-12-0185-470
合成N 4 -丁基-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(25E)。自中間物25A開始，在THF/DIPEA中在RT下用1.05當量丁-1-胺處理，得到25B，將其濃縮為殘餘物且直接繼續用於下一步。在THF/DIPEA中在過量2,4-二甲氧基苄胺下加熱產生化合物25C，其特徵為MS(m/z)：416.2[M+H]+。在Hasník等人在Synthesis,2009,1309-1317中報導之程序之後，替代經由甲基三氟硼酸鉀之預期的6-甲基化，中間物雜芳基-Pd複合物之質子分解主要導致25D分離，且最終在過量TFA下處理25D之後產生N 4-丁基-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(25E)，且最終經由HPLC純化提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(25E)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.48(d,J=1.1Hz,1H),7.61(d,J=1.1Hz,1H),3.67(d,J=7.2Hz,2H),2.52(s,3H),1.75-1.68(m,2H),1.46-1.35(m,2H),0.98(t,J=7.3Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.6。MS(m/z)：232.1[M+H]+。
實例26
Figure 105106568-A0202-12-0186-471
合成(S)-2-((2-胺基-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(26E)：自中間物25A開始且在上文所報導之合成25E之合成順序之後，但取而代之使用L-正纈胺醇替代丁-1-胺，所得呈其TFA鹽形式之26E。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.50(d,J=4.6Hz,1H),7.63(dq,J=4.5,0.8Hz,1H),4.60-4.49(m,1H),3.78-3.70(m,2H),2.53(s,3H),1.81-1.64(m,2H),1.52-1.34(m,2H),0.97(t,J=7.3Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.7。MS(m/z)：262.2[M+H]+
實例27
Figure 105106568-A0202-12-0186-472
合成(S)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(27C)：向 2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(160mg，0.68mmol，1當量)溶液中添加THF(4ml)，隨後DIPEA(0.18mL，1.2mmol，1.5當量)及(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(85mg，0.82mmol，1.1當量)。使反應物攪拌1h。反應物在減壓下濃縮且原樣使用，提供27A。MS(m/z)：267.1[M+H]+。
合成(S)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(27B)：向(S)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(27A)(206mg，0.68mmol，1當量)溶液中添加THF(4ml)，隨後DIPEA(0.24mL，1.4mmol，2當量)及2,4-二甲氧基苄胺(0.30mL，2.0mmol，3當量)。經由微波反應器將反應物在135℃下加熱30分鐘。將反應混合物分配於EtOAc與H2O之間。將有機物分離，乾燥且在真空中移除。藉由在二氧化矽上管柱層析來純化殘餘物，提供27B。MS(m/z)：398.2[M+H]+。
合成(S)-2-((2-胺基-[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(27C)：向(S)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(27B)(35mg，0.08mmol，1當量)溶液中添加DCM(2mL)及TFA(0.5mL)。3小時後，反應混合物在減壓下濃縮且藉由逆相HPLC純化，提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(27C)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.65(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),7.85-7.73(m,2H),4.55(s,1H),3.76-3.70(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.44(td,J=7.3,4.2Hz,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.6。MS(m/z)：248.2[M+H]+
實例28
Figure 105106568-A0202-12-0187-473
在上文所描述之合成1B之一般程序之後，取而代之使2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶與1.1當量(S)-1,1,1-三氟戊-2-胺而非1-丁-胺反應，且隨後繼續進行如上文在實例1中所報導之步驟，提供(S)-N4-(1,1,1-三氟戊-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(28)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.87(s,1H),8.67(dd,J=4.4,1.5Hz,1H),7.95-7.81(m,2H),5.13(t,J=8.9Hz,1H),2.21-2.10(m,1H),1.74(dd,J=12.1,7.1Hz,1H),1.44-1.36(m,1H),1.27(dq,J=13.7,7.1Hz,1H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -73.9,-74.1。MS(m/z)：286.1[M+H]+。
實例29
Figure 105106568-A0202-12-0188-474
在上文所描述之合成1B之一般程序之後，取而代之使2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶與1.1當量4,4,4-三氟丁胺而非1-丁-胺反應，且隨後繼續進行如上文對於實例1所報導之步驟，在HPLC純化之後提供呈其TFA鹽形式之N 4-(4,4,4-三氟丁基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(29)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.74(t,J=6.0Hz,1H),8.63(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),8.18-7.50(m,2H),3.62(q,J=6.7Hz,1H),2.39-2.27(m,1H),1.93-1.84(m,1H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -65.5,75.6。MS(m/z)：272.1[M+H]+
實例30
Figure 105106568-A0202-12-0189-475
合成(S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊醯胺(30B)。自50mg上文先前所描述之中間化合物5A開始，用1當量KOH水溶液在THF/MEOH(4mL)中處理1h，在移除溶劑後得到中間物30A，MS(m/z)：399.1[M+H]+。用1.5當量HATU及3當量DIPEA在2mL DMF中處理30A，藉由過量2,4-二甲氧基苄胺(DMB)淬滅，提供中間物醯胺。在經由TFA處理進行整體DMB移除之後，產物殘餘物之HPLC純化提供呈其TFA鹽形式之標題化合物30B。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.67(ddd,J=9.2,4.3,1.5Hz,1H),7.89-7.73(m,2H),4.00-3.59(m,1H),2.81(s,2H),2.22-1.79(m,2H),1.48(tt,J=9.8,7.4Hz,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.6。MS(m/z)：261.1[M+H]+。
實例31
Figure 105106568-A0202-12-0190-476
合成(S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基戊醯胺(31)。用1.5當量HATU及3當量DIPEA在2mL DMF中處理50mg 30A，藉由1.0M甲胺/THF淬滅，提供中間物甲基醯胺。在經由TFA處理進行標準DMB移除之後，產物殘餘物之HPLC純化提供呈其TFA鹽形式之標題化合物31。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.68(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),7.89-7.76(m,2H),4.85(m,1H),2.76(s,3H),2.08-1.85(m,2H),1.45(dddd,J=16.5,13.8,11.5,7.4Hz,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.9。MS(m/z)：275.1[M+H]+
實例32
Figure 105106568-A0202-12-0190-477
合成N 4 -丁基-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(32)。自10mg化合物1B(其合成報導於實例1中)開始，且用Yining等人於PNAS,2011,108,14411中所描述之化學方法進行，在DMSO中在10當量三氟 甲烷亞磺酸鋅及10當量氫過氧化第三丁基70%水溶液存在下在55℃下加熱1B。24h後，將反應混合物直接注入至HPLC上進行最終純化，提供呈相應TFA鹽形式之標題化合物(32)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.15(d,J=8.7Hz,1H),8.01(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),3.82-3.56(m,2H),1.83-1.61(m,2H),1.58-1.31(m,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4)δ -69.0,-77.6。MS(m/z)：286.1[M+H]+。
實例33
Figure 105106568-A0202-12-0191-478
合成(S)-2-((2-胺基-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(33)。在70℃下在1atm H2下使50mg化合物6B(0.11mmol，1當量)/10mL(1：1 EtOH/EtOAc)與28mg 5% Pd/C反應。在隔夜之後，過濾反應物以移除催化劑，且在矽膠上以25% MeOH/75% EtOAc溶離使產物層析，提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(33)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),4.54(ddd,J=12.4,7.3,5.2Hz,1H),3.75(d,J=5.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.73(q,J=7.5Hz,2H),1.44(ddt,J=14.6,7.4,4.2Hz,2H),0.98(t,J=7.3Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.7。MS(m/z)262.14[M+H]+。
實例34
Figure 105106568-A0202-12-0192-479
合成(S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥乙基)戊醯胺(34)：以類似於如實例30中所報導之30B之方式合成標題化合物，取而代之用乙醇胺置換甲醇氨，提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(34)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.68(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),7.86(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.80(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.88(d,J=5.5Hz,1H),3.27-3.22(m,2H),2.11-1.90(m,3H),1.70-1.40(m,5H),1.00(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.5。MS(m/z)305.21[M+H]+。
實例35
Figure 105106568-A0202-12-0192-480
合成(S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)戊醯胺(35)：以類似於如實例30中所報導之30B之方式合成化合物(35)，取而代之用1-胺基-2-甲基-2-丙醇置換甲醇氨，提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(35)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.67(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),3.61(td,J=5.9,5.5,1.5Hz,2H),2.09-1.85(m,2H),1.48(dddd,J=18.0,13.7,9.7,7.3Hz,2H),1.29(s,6H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.5。MS(m/z)333.25[M+H]+
實例36
Figure 105106568-A0202-12-0193-481
合成(S)-N-(2-胺乙基)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊醯胺(36)：以類似於30B之方式合成化合物36，取而代之用N-Boc-乙二胺置換甲醇氨。用TFA進行整體去保護，得到呈其雙TFA鹽形式之標題化合物(36)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.68(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),4.92(dd,J=8.6,5.1Hz,1H),3.56(ddd,J=13.9,12.8,6.7Hz,1H),3.45(dt,J=14.3,6.1Hz,1H),3.08(七重峰，J=6.4Hz,2H),2.13-2.00(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.55-1.41(m,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.6。MS(m/z)304.05[M+H]+。
實例37
Figure 105106568-A0202-12-0193-482
合成(S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(吡啶-2-基甲基)戊醯胺(37)：以類似於30B之方式合成化合物37，取而代之用2-吡啶甲基胺置換甲醇氨，提供呈雙TFA鹽形式之標題化合物(37)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.69(dd,J=4.4,1.5Hz,1H),8.65-8.62(m,1H),8.22(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.88(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.67(dd,J=7.5,5.7Hz,1H),4.93(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),4.65(s,2H),2.13-1.94 (m,3H),1.57-1.40(m,3H),1.00(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.8。MS(m/z)352.04[M+H]+。
實例38
Figure 105106568-A0202-12-0194-173
合成(R)-2-((8-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(38A)：以類似於6A之方式合成38A，取而代之用(R)-2-胺基戊醇置換(S)-正纈胺醇且用2,4,8-三氯-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶置換2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶。MS(m/z)446.24[M+H]+。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(38B)：以類似於6B之方式合成38B。MS(m/z)412.22[M+H]+。
合成(R)-2-((2-胺基-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(38C)：以類似於33之方式合成化合物38C，提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(38C)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),4.49(qd,J=7.9,6.9,4.1Hz,1H),3.71(d,J=5.0Hz,2H),2.60(s,3H),1.68(q,J=7.5Hz,2H),1.44-1.33(m,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.3。MS(m/z)262.15[M+H]+。
實例39
Figure 105106568-A0202-12-0195-174
合成(R)-2-((8-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(39A)：以類似於1A之方式合成39A，取而代之用(R)-2-胺基己醇置換丁-1-胺且用2,4,8-三氯-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶置換2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶。MS(m/z)460.21[M+H]+。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(39B)：以類似於33之方式合成39B。MS(m/z)426.24[M+H]+。
合成(R)-2-((2-胺基-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(39C)：以類似於1B之方式合成化合物39C，提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(39C)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),4.50(dt,J=8.4,5.2Hz,1H),3.73(d,J=5.1Hz,2H),2.63(s,3H),1.80-1.67(m,2H),1.44-1.32(m,5H),0.93-0.86(m,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.3。MS(m/z)276.17[M+H]+。
實例40
Figure 105106568-A0202-12-0195-176
合成(S)-2-((8-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(40A)：以類似於1A之方式合成40A，用(S)-2-胺基己醇置換丁-1-胺且用2,4,8-三氯-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶置換 2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶。MS(m/z)460.26[M+H]+。
合成(S)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(40b)：以類似於33之方式合成40b。MS(m/z)426.24[M+H]+。
合成(S)-2-((2-胺基-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(40C)：以類似於1B之方式合成化合物40C，提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(40C)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),4.51(dq,J=8.5,6.1,5.4Hz,1H),3.75(d,J=5.2Hz,2H),2.64(s,3H),1.84-1.65(m,3H),1.38(qd,J=8.0,6.4,2.9Hz,5H),0.95-0.87(m,4H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.6。MS(m/z)276.16[M+H]+。
實例41
Figure 105106568-A0202-12-0196-177
N 4 -丁基-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(41)。遵循上文所描述之製備19E之程序合成化合物41，取而代之使中間物19B與1-丁-胺反應且以所報導之順序進行，在最終HPLC純化之後產生呈TFA鹽形式之標題化合物(41)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.56(d,J=2.1Hz,1H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),3.66(t,J=7.3Hz,2H),1.76-1.64(m,2H),1.59(s,0H),1.43(dq,J=14.7,7.4Hz,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.55。MS(m/z)252.2[M+H]+。
實例42
Figure 105106568-A0202-12-0197-178
(S)-2-((2-胺基-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)戊-1-醇(42B)係根據以下流程製備：
Figure 105106568-A0202-12-0197-179
(S)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(42A)：向含有(S)-2-((7-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(19D)(50mg，0.11mmol，1當量)之小瓶中添加NaOMe(65μL，1.1mmol，10當量)及甲醇(2mL)。在微波反應器中將混合物加熱至150℃後維持30min.。將反應混合物分配於EtOAc與H2O之間。分離有機層，乾燥且在真空中移除。藉由在二氧化矽上管柱層析來純化殘餘物，提供標題化合物。MS(m/z)：428.2[M+H].+
化合物42B係經由TFA處理42A，在最終HPLC純化之後產生呈TFA鹽形式之標題化合物(42B)來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.32(d,J=2.5Hz,1H),7.21(d,J=2.5Hz,1H),4.57-4.45(m,1H),4.00(s,3H),3.77-3.67(m,2H),1.80-1.63(m,2H),1.50-1.39(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.52。MS(m/z)278.2[M+H]+。
實例43
Figure 105106568-A0202-12-0198-180
合成(S)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(43C)：
Figure 105106568-A0202-12-0198-181
將3-胺基-5-氟吡啶甲酸甲酯(43A)(830mg，4.88mmol)、鹽酸氯甲脒(1121.64mg，9.76mmol)、二甲碸(4592.09mg，48.78mmol)及攪拌棒饋入密封壓力管中，且加熱至160℃後維持1小時。此時使反應物冷卻，添加50mL水且在加熱下攪拌溶液30分鐘。過濾出沈澱物，且使用ACN/H2O以0.1% TFA作為溶離劑在Hydro-RP柱上以2%至5% ACN梯度藉由逆相HPLC純化母液。在減壓下移除溶劑，且殘餘物在醚中音波處理之前用甲醇共沸2次，用DCM共沸2次。過濾沈澱物且風乾，得到呈白色固體狀之210mg(23.9%)2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(43B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=2.5Hz,1H),7.48(dd,J=10.1,2.5Hz,1H),7.23(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -75.15,-119.96。MS(m/z)181.0[M+H]+。
化合物43C係經由BOP-Cl促進之43B與(S)-正纈胺醇偶合，在最終HPLC純化之後提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(43C)來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.56(d,J=2.4Hz,1H),7.61(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.56(dq,J=12.7,6.4,6.0Hz,1H),3.80-3.69(m,2H),1.78(ddd,J=18.8,11.4,3.7Hz,2H),1.53-1.33(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.64,-118.17(d,J= 8.8Hz)。MS(m/z)266.2[M+H]+。
實例44
Figure 105106568-A0202-12-0199-182
(R)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(44)。化合物44係遵循上文所描述之製備43C之程序合成，取而代之使中間物43B與(R)-正白胺醇反應且以上文所報導之順序進行，在最終HPLC純化之後產生呈TFA鹽形式之標題化合物(44)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 8.57(d,J=2.4Hz,1H),7.60(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.53(dq,J=8.7,5.6Hz,1H),3.72(d,J=5.4Hz,2H),1.72(m,2H),1.52-1.28(m,4H),1.04-0.82(m,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.60,-118.13(d,J=8.6Hz)。MS(m/z)280.2[M+H]+。
實例45
Figure 105106568-A0202-12-0199-183
(S)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(45)。化合物45係遵循上文所描述之製備43C之程序合成，取而代之使中間物43B與(S)-正白胺醇反應且以上文所報導之順序進行，在最終HPLC純化之後產生呈TFA鹽形式之標題化合物(45)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.57(d,J=2.4Hz,1H),7.60(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.53(dq,J=8.7,5.6Hz,1H),3.72(d,J=5.4Hz,2H),1.72(m,2H),1.52-1.28(m,4H),1.04-0.82(m,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.60,-118.13(d,J=8.6Hz)。MS(m/z)280.2[M+H]+。
實例46
Figure 105106568-A0202-12-0200-184
合成(R)-2-((2-胺基-6,7-二氟喹唑啉-4-基)胺基)己-1-醇(46C)：
Figure 105106568-A0202-12-0200-185
2-胺基-6,7-二氟喹唑啉-4-醇(46B)係遵循上文所描述之製備43B之程序合成，取而代之使中間物46A而非43A反應且以上文所報導之順序進行，在最終HPLC純化之後產生呈TFA鹽形式之標題化合物(46C)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(t,J=9.7Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),7.19(s,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -74.93,-128.78,-144.35。MS(m/z)198.0[M+H]+。
化合物(46C)係經由BOP-Cl促進之46B與(R)-正白胺醇偶合，在最終HPLC純化之後提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(46C)來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.29(dd,J=11.0,7.9Hz,1H),7.35(dd,J=10.6,6.8Hz,1H),4.67-4.53(m,1H),3.80-3.59(m,2H),1.77-1.63(m,2H),1.49-1.30(m,4H),0.91(td,J=7.0,6.3,2.2Hz,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.71,-127.97(ddd,J=21.5,10.6,7.9Hz),-142.27(ddd,J=21.4,11.0,6.9Hz)。MS(m/z)297.2[M+H]+。
實例47
Figure 105106568-A0202-12-0201-186
(R)-2-((2-胺基喹唑啉-4-基)胺基)己-1-醇(47B)係經由BOP-Cl促進之47A與(R)-正白胺醇偶合，在最終HPLC純化之後提供呈其TFA鹽形式之標題化合物(47B)來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.22(ddd,J=8.3,1.3,0.6Hz,1H),7.78(ddd,J=8.4,7.3,1.3Hz,1H),7.50-7.33(m,2H),4.71-4.56(m,1H),3.80-3.61(m,2H),1.81-1.64(m,2H),1.47-1.31(m,4H),0.92(h,J=3.2Hz,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ -77.69。MS(m/z)261.1[M+H]+。
實例48
Figure 105106568-A0202-12-0201-187
合成(S)-2-((2-胺基喹唑啉-4-基)胺基)己-1-醇(48)係以類似於47B之方式製備，取而代之使用(S)-正白胺醇替代(R)-正白胺醇。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.22(ddd,J=8.3,1.3,0.6Hz,1H),7.78(ddd,J=8.4,7.3,1.3Hz,1H),7.50-7.33(m,2H),4.71-4.56(m,1H),3.80-3.61(m,2H),1.81-1.64(m,2H),1.47-1.31(m,4H),0.92(h,J=3.2Hz,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.69。MS(m/z)261.1[M+H]+。
實例49
Figure 105106568-A0202-12-0202-188
合成(S)-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(49A)。將2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.5mmol)於THF(2mL)中之溶液用(S)-(2-胺丙基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽丁-1-胺(CAS# 959833-70-6,Fluorochem Ltd.UK)(0.03mL，0.56mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.25mL，1.15mmol)處理。在rt下攪拌混合物30分鐘，添加2,4-二甲氧基苄胺(0.19ml，1.25mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)，且將混合物加熱至100℃。16h後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對所得殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，在真空中移除揮發物之後提供化合物49A。LCMS(m/z)：469.18[M+H]+。
合成(S)-N 4 -(1-胺基丙-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(49)。將49A(50mg，0.11mmol)溶解於TFA(3mL)中。30分鐘後，用水及甲醇稀釋反應物。60分鐘後，在真空中濃縮混合物。隨後將殘餘物溶解於甲醇中且過濾，在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之化合物49。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.67(ddd,J=9.0,4.2,1.6Hz,1H),7.85-7.68(m,2H),4.82(m,1H),3.34(d,2H),1.39(d,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.8。LCMS(m/z)：219.03[M+H]+；tR=0.29min.(LC/MS HPLC方法B)。
實例50
Figure 105106568-A0202-12-0203-189
合成(R)-2-(2-胺己基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(50a)。向鄰苯二甲醯亞胺51c(180mg，0.53mmol)中添加4N HCl/二噁烷(20mL)。在rt下攪拌反應物6h且隨後在真空中移除揮發物，提供粗50a，其不經進一步純化即可直接繼續用於下一步驟。LCMS(m/z)：246.93[M+H]+。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己酸甲酯(50b)。將2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.5mmol)於THF(2mL)中之溶液用50a(150mg，0.53mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.25mL，1.15mmol)處理。在rt下攪拌混合物30分鐘，且添加2,4-二甲氧基苄胺(0.38mL，2.5mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)，且將混合物加熱至125℃。24h後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc(50mL)稀釋，用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對所得殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，在真空中移除揮發物之後得到化合物50b。
合成(R)-N 4 -(1-胺基己-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(50)。將50b(15mg，0.04mmol)溶解於TFA(3mL)中。60分鐘後，在真空中將混合物濃縮為殘餘物，隨後與MeOH共蒸發，提供呈其雙TFA鹽形 式之標題化合物50。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.68(m,1H),7.81-7.83(m,2H),4.89(m,1H),3.91(m,2H),3.61(m,1H)1.92-1.79(m,2H),1.55-1.48(m,4H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ -77.9。LCMS(m/z)：261.14[M+H]+；tR=0.30min。
實例51
Figure 105106568-A0202-12-0204-190
將(R)-正白胺醇(0.5g，4.3mmol)用Boc2O(1.2當量，5.2mmol) 及過量N,N-二異丙基乙胺在DCM(20mL)中處理。攪拌反應混合物3h，且隨後經由矽膠塞過濾。移除揮發物，提供呈粗殘餘物狀之51b，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：218.23[M+H]+。
使化合物51b(0.7g,3.22mmol)與PPh3(1.1g，3.9mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(573mg，3.9mmol)及DIAD(810mg，4.0mmol)在THF(30mL)中反應。攪拌混合物3h，且隨後分配於EtOAc(200mL)與水(200mL)之間。分離有機層，用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供51c。LCMS(m/z)：347.24[M+H]+。
將醯亞胺51c(300mg，0.87mmol)用過量水合肼(0.2mL，6.25mmol)在EtOH(30mL)中處理，且回流16h。在真空中濃縮混合物，提供呈粗殘餘物狀之中間物51d，其直接繼續用於下一步。將中間物51d(0.87mmol)溶解於DCM(10mL)中，且用AcCl(0.1mL，1.2mmol)隨後TEA(0.26mL，1.8mmol)處理。攪拌混合物3h，且隨後用DCM(50mL)稀釋反應物。隨後將混合物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在減壓下濃縮，提供51e。LCMS(m/z)：259.21[M+H]+。
中間物51e(0.3g)用4N HCl/二噁烷(20mL)處理，且在rt下攪拌4h。在真空中移除揮發物，提供鹽酸鹽51f，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：159.45[M+H]+。
合成(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己基)乙醯胺(51a)。將2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.5mmol)於THF(2mL)中之溶液用51f(200mg，0.53mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.25mL，1.15mmol)處理。在攪拌混合物30分鐘之後，添加2,4-二甲氧基苄胺(0.38mL，2.5mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)，且將混合物加熱至115℃。加熱16h後，將反 應物冷卻至rt，用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對所得殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠急驟層析，提供51a。LCMS(m/z)：453.33[M+H]+。
合成(R)-N-(2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己基)乙醯胺(51)。將51a(60mg，0.133mmol)溶解於TFA(3mL)中。60分鐘後，在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeOH中，過濾且在真空中濃縮，得到呈其TFA鹽形式之標題化合物51。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)8.65(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),7.86-7.73(m,2H),4.68-4.55(m,4H),3.59(dd,J=13.9,4.3Hz,4H),3.34-3.23(m,3H),1.88(s,3H),1.78-1.67(m,2H),1.39(ddd,J=7.7,5.1,2.4Hz,4H),0.91(ddt,J=8.3,4.7,3.0Hz,3H)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ -77.7。LCMS(m/z)：303.15[M+H]+；tR=0.68min。(LC/MS HPLC方法B)。
實例52
Figure 105106568-A0202-12-0206-191
將N-Boc保護之中間物51d(188mg，0.87mmol)溶解於DCM(10mL)中，且用甲磺醯氯(0.78μL，114mg，1mmol)及TEA(0.26mL， 1.8mmol)處理。3h後，添加EtOAc(100mL)，且所得混合物用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，提供52b。LCMS(m/z)：295.24[M+H]+。
遵循由51e合成51f，將中間物52b(0.87mmol)轉化為粗鹽酸鹽52c，其隨後不經純化即可繼續使用。
合成(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己基)甲磺醯胺(52A)。將2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(50mg，0.25mmol)於THF(2mL)中之溶液用粗52c(85mg，0.43mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.25mL，1.15mmol)處理。在rt下攪拌混合物30分鐘，添加2,4-二甲氧基苄胺(0.19mL，1.25mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)，且將混合物加熱至115℃。16h後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc(100mL)稀釋，用去離子水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供52A。LCMS(m/z)：489.25[M+H]+。
合成(R)-N-(2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己基)甲磺醯胺(52)。將52A(30mg，0.06mmol)溶解於TFA(3mL)中。60分鐘後，在真空中濃縮混合物。殘餘物隨後用MeOH稀釋，過濾且在真空中濃縮，得到呈其TFA鹽形式之標題產物52。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.65(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.58(t,J=6.1Hz,1H),3.52-3.26(m,2H),2.93(s,3H),1.75(dd,J=9.6,4.0Hz,2H),1.39(td,J=8.5,7.6,3.5Hz,4H),0.91(m,3H)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ -77.7。LCMS(m/z)：339.21[M+H]+；tR=0.83min。(LC/MS HPLC方法B)。
實例53
Figure 105106568-A0202-12-0208-192
遵循形成61D之程序但取而代之用甲磺醯氯(0.06mL，0.8mmol)置換乙醯氯使化合物61C(0.22g,0.69mmol)甲磺酸化，得到定量產率之相應甲磺酸化中間物。隨後對所得磺醯胺進行Pd/C氫化，隨後N-BOC移除，如在由61D製備61E中所描述，得到呈其鹽酸鹽形式之粗產物53A。LCMS(m/z)：209.1[M+H]+。
合成(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己基)甲磺醯胺(53B)。將2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.5mmol)於THF(4mL)中之溶液用粗53A(0.69mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.5mL，2.3mmol)處理。在75℃下加熱4h後，添加2,4-二甲氧基苄胺(0.4mL，2.5mmol)及額外N,N-二異丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)，且將混合物加熱至115℃。16h後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc(100mL)稀釋，用去離子水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用0-100% EtOAc溶離之矽膠層析，得到53B。LCMS(m/z)：503.28[M+H]+。
合成(R)-N-(2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己基)甲磺醯胺(53)。將53B(75mg，0.15mmol)溶解於TFA(3mL)中。60分鐘後，在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeOH中，過濾且在真空中移除揮發物，得到呈其TFA鹽形式之標題產物53。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.63(dd,J=4.3,1.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.73(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),3.78(m,2H),2.93(s,3H),2.25 (m,1H),1.82(dd,J=9.6,4.0Hz,2H),1.56(s,3H),1.37(td,J=8.4,7.5,3.4Hz,4H),0.93(m,3H)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ -77.6。LCMS(m/z)：353.18[M+H]+；tR=0.83min。(LC/MS HPLC方法B)。
實例54
Figure 105106568-A0202-12-0209-194
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己酸甲酯(54A)。向2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(CAS# 39551-54-7，由Astatech,Inc.供應)(500mg，2.5mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加D-正白胺酸甲酯鹽酸鹽(454mg，2.5mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.3mL，7.5mmol)。在rt下攪拌30分鐘之後，添加2,4-二甲氧基苄胺(1.9mL，12.5mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.3mL，7.5mmol)，且將混合物加熱至100℃。16h後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供54A。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.33(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.43(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.28(s,1H),646(d,J=2.3Hz,1H),6.41(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),4.88(q,J=7.3Hz,1H),4.59(d,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.75(s, 3H),2.04-1.95(m,1H),1.88(dq,J=14.8,7.6Hz,1H),1.40(dddd,J=26.8,15.8,6.9,2.6Hz,5H),0.91(t,J=7.1Hz,3H)。LCMS(m/z)：440.49[M+H]+；tR=0.77min，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己酸(54B)。向54A(750.7mg，1.71mL)於THF(3.6mL)及MeOH(3.6mL)中之溶液中添加1N KOH(水溶液)(3.6mL)。4h後，使用1M HCl(水溶液)將反應物中和至pH 7。在真空中濃縮混合物，得到粗產物54B。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(d,J=4.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.61(d,J=6.5Hz,1H),7.53(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.53(d,J=2.3Hz,1H),6.42(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),4.65(s,1H),4.44(s,2H),3.81(s,3H),3.71(s,3H),1.90(s,2H),1.30(s,4H),0.84(s,3H)。LCMS(m/z)：426.16[M+H]+；tR=0.67min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥乙基)己醯胺(54C)。向粗54B(50mg，0.12mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)及2-胺基乙醇(0.05mL，0.59mmol)於NMP(12mL)中之溶液中添加HATU(96mg，0.25mmol)。16h後，對混合物進行製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，得到呈其TFA鹽形式之54C。LCMS(m/z)：469.23[M+H]+；tR=0.70min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥乙基)己醯胺(54)。向54C(10mg，0.02mmol)中添加TFA(3mL)。4h後，添加MeOH(2mL)及水(2mL)至混合物中。16h後，在真空中濃縮混合物且隨後與MeOH共蒸發三次。對殘餘物進行製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10%乙腈水溶液-60%含0.1% TFA之乙腈水溶 液，歷經20min.梯度)，得到呈TFA鹽形式之54。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.68(dd,J=4.4,1.5Hz,1H),7.86(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.80(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.81(dd,J=8.2,5.7Hz,1H),3.66-3.56(m,2H),3.43-3.32(m,2H),2.12-1.90(m,2H),1.49-1.36(m,4H),0.98-0.89(m,3H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4)δ -77.83。LCMS(m/z)：319.23[M+H]+；tR=0.49min.，基於LC/MS方法A。
實例55
Figure 105106568-A0202-12-0211-196
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(55A)。向2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(500mg，2.5mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加(R)-正白胺醇(293mg，2.5mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.3mL，7.5mmol)。在rt下攪拌30分鐘之後，添加2,4-二甲氧基苄胺(1.9mL，12.5mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.3mL，7.5mmol)，且將混合物加熱至100℃。16h後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，得到55A。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.32(s,1H),7.74(s,1H),7.46(s,1H),6.49-6.37(m,3H),4.60(d,J=5.9Hz,3H),3.86(s,5H),3.79(s,5H),1.55(s,2H),1.45-1.33(m,6H),0.91(t,J=7.0Hz,4H)。LCMS(m/z)：412.20[M+H]+；tR=0.89min.，基於LC/MS 方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己醛(55B)。在0℃下向55A(100mg，0.24mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(248mg，0.58mmol)。將反應物升溫至rt且攪拌24h。反應物用DCM(5mL)稀釋，且隨後用飽和Na2S2O3(水溶液)(5mL)與飽和NaHCO3(水溶液)(5mL)之混合物淬滅。分離有機層，且用DCM(2×10mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，得到55B。LCMS(m/z)：410.19[M+H]+；tR=0.97min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N 4 -(1-(1H-咪唑-2-基)戊基)-N 2 -(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(55C)。向55B(50mg，0.12mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加乙二醛三聚體二水合物(12mg，0.06mg)及含氨MeOH(2M，0.28mL，0.55mmol)。24h後，添加額外乙二醛三聚體二水合物(12mg，0.06mg)及含氨MeOH(2M，0.28mL，0.55mmol)。18h後，在真空中濃縮混合物。殘餘物用水(10mL)稀釋且用EtOAc(4×10mL)萃取。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗55C。LCMS(m/z)：448.15[M+H]+；tR=0.62min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N 4 -(1-(1H-咪唑-2-基)戊基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(55)。向55C(50mg，0.11mmol)中添加TFA(2mL)。90分鐘後，添加MeOH(2mL)及水(2mL)至混合物中。16h後，在真空中濃縮混合物且與MeOH共蒸發(×3)。對殘餘物進行製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10%乙腈水溶液-60%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，得到呈TFA鹽形式之55 1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.70(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.83(dd,J =8.5,4.4Hz,1H),7.52(s,2H),5.92-5.71(m,1H),2.30(td,J=9.3,8.7,4.3Hz,2H),1.64-1.34(m,4H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.73。LCMS(m/z)：298.05[M+H]+；tR=0.46min.，基於LC/MS方法A。
實例56
Figure 105106568-A0202-12-0213-197
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己醯胺(56A)。向54B(50mg，0.12mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)及含氨二噁烷(0.5M，1.2mL，0.59mmol)於NMP(6mL)中之溶液中添加HATU(174mg，0.46mmol)。4h後，對混合物進行製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，得到呈TFA鹽形式之56A。LCMS(m/z)：425.18[M+H]+；tR=0.69min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N 4 -(1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)戊基)-N 2 -(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(56B)。將56A(70mg，0.17mmol)與N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(2mL，16mmol)之混合物加熱至120℃。2h後，將混合物冷卻至rt且在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於AcOH(2 mL)中，且用單水合肼(0.02mL，0.42mmol)處理。將混合物加熱至90℃後維持24h。在真空中濃縮混合物，得到粗56B，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：449.23[M+H]+；tR=0.83min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N 4 -(1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)戊基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(56)。向粗56B中添加TFA(3mL)。60分鐘後，在真空中濃縮混合物，且用MeOH(3.5mL)及水(3.5mL)稀釋殘餘物。90min.後，濃縮混合物且隨後進行製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10%乙腈水溶液-60%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度),得到呈TFA鹽形式之56。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.67(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),8.47(s,1H),7.86(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),5.72(dd,J=8.4,6.3Hz,lH),2.30-2.09(m,2H),1.49-1.34(m,4H),0.96-0.89(m,3H)。19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.98。LCMS(m/z)：299.15[M+H]+；tR=0.62min.，基於LC/MS方法A。
實例57
Figure 105106568-A0202-12-0214-198
將2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(10.0g,57.8mmol)溶解於EtOH(100 mL)中，且添加阮尼鎳(Raney nickel)(3g)。在H2下攪拌反應混合物隔夜。過濾混合物，在真空下濃縮且用石油醚/EtOAc=5：1(50mL)洗滌，得到粗6-氯-4-甲基吡啶-3-胺。
將6-氯-4-甲基吡啶-3-胺(22.0g,154.9mmol)溶解於DMF(150mL)中，且用NIS(41.8g，185.9mmol)處理。在rt下攪拌反應混合物隔夜，隨後添加水(200mL)，且用EtOAc(3×200mL)萃取混合物。在真空中濃縮合併之有機物，且對殘餘物進行用Et2O-EtOAc溶離之矽膠急驟層析，得到6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-胺。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 7.11(s,1H),5.23(s,2H),2.15(s,3H)ppm。
向6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-胺(30.0g,111.7mmol)於MeOH(200mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(4.09g，5.5mmol)、Et3N(45.1g，447mmol)，且在rt下攪拌反應混合物隔夜。對殘餘物進行用Et2O-EtOAc溶離之矽膠層析，得到6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-胺。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 7.33(d,J=0.8,1H),6.74(s,2H),3.82(s,3H),3.18(d,J=0.4,3H)ppm。
向6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-胺(18.8g，94mmol)於NH4OH(180mL)中之溶液中添加MeOH(10mL)，且在rt下攪拌反應混合物隔夜。過濾混合物且用石油醚/EtOAc(5：1，50mL)洗滌所收集之固體，得到3-胺基-6-氯4-甲基吡啶醯胺。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 7.76(s,1H),7.43(s,1H),7.27(s,1H),6.92(s,2H),2.15(s,3H)ppm。
在110℃下將3-胺基-6-氯4-甲基吡啶醯胺(10g，54.1mmol)及CDI(8.02g；27.02mmol)於1,4-二噁烷(200mL)中之溶液攪拌30分鐘。過濾混合物，且用EtOAc(30mL)洗滌所收集之固體。在真空中濃縮有機物，得到粗6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.70(d,J=1.2Hz,1H),2.76(d,J=0.8Hz,3H)ppm。
合成2,4,6-三氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶(25A)。在125℃下將6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(32g，151.6mmol)及N,N-二異丙基乙胺(50mL)於POCl3(320mL)中之溶液攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物，且對殘餘物進行用Et2O-EtOAc溶離之矽膠急驟層析，得到25A。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.70(d,J=1.2Hz,1H),2.76(d,J=0.8Hz,3H)ppm。
Figure 105106568-A0202-12-0216-199
合成(R)-2-((6-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(57A)。向25A(50mg，0.20mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加D-正白胺醇(24mg，0.20mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.1mL，6.0mmol)。在rt下攪拌30分鐘之後，添加2,4-二甲氧基苄胺(0.2mL，1.1mmol)及額外N,N-二異丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)，且將混合物加熱至100℃。16h後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對粗殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供57A。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.25(s,1H),6.75(d,J=6.0Hz,1H),6.46(d,J=2.3Hz,1H),6.41(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),5.39(s,1H),4.57(d,J=6.0Hz,2H), 3.85(s,4H),3.81(d,J=3.1Hz,1H),3.79(s,4H),3.68(q,J=7.7,7.2Hz,1H),2.51(s,3H),1.72-1.60(m,3H),1.46-1.30(m,5H),0.95-0.86(m,4H)。LCMS(m/z)：460.25[M+H]+；tR=1.26min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(57B)。將57A(35mg，0.08mmol)於EtOAc(4mL)及EtOH(4mL)中之溶液用Ar吹掃，且隨後添加Pd/C(Degussa，10重量%，25mg)。混合物隨後用H2吹掃且加熱至70℃。1h後，將反應物冷卻，用Ar吹掃，經由矽藻土過濾，且用EtOAc沖洗矽藻土。在真空中濃縮有機物，且對殘餘物進行用EtOAc-MeOH溶離之矽膠層析，得到57B。LCMS(m/z)：426.16[M+H]+；tR=1.18min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(57)。向57B(21mg，0.05mmol)中添加TFA(3mL)。60分鐘後，添加MeOH(5mL)及水(5mL)至混合物中。4h後，在真空中濃縮混合物且與MeOH共蒸發(×3)。對殘餘物進行製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，提供呈TFA鹽形式之57。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.50(d,J=4.6Hz,1H),7.63(dd,J=4.6,1.0Hz,1H),4.53(dq,J=8.6,5.2Hz,1H),3.74(d,J=5.3Hz,2H),2.53(d,J=0.8Hz,4H),1.83-1.64(m,3H),1.45-1.33(m,5H),0.97-0.87(m,4H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.78。LCMS(m/z)：276.26[M+H]+；tR=0.88min.，基於LC/MS方法A。
實例58
Figure 105106568-A0202-12-0218-200
合成(S)-2-((2-胺基-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(58)。以類似於實例57所描述之3個步驟程序合成58，取而代之用L-正白胺醇(24mg，0.204mmol)置換D-正白胺醇，得到呈TFA鹽形式之58。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.48(d,J=4.6Hz,1H),7.60(dd,J=4.6,1.0Hz,1H),4.52(dq,J=8.7,5.4Hz,1H),3.74(d,J=5.8Hz,2H),2.52(d,J=0.8Hz,3H),1.86-1.61(m,3H),1.47-1.32(m,5H),0.95-0.86(m,4H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.64。LCMS(m/z)：276.17[M+H]+；tR=0.88min.，基於LC/MS方法A。
實例59
Figure 105106568-A0202-12-0218-201
合成(R)-2-胺基-2-甲基己-1-醇(59A)。向含(2R)-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽(250mg，1.4mmol；由Astatech供應)之THF(5mL)中逐滴添加含硼烷-四氫呋喃複合物之THF溶液(1M，5.5mL)歷經5分鐘。24h後，反應物用MeOH(1mL)淬滅且在真空中濃縮。殘餘物用DCM稀 釋，過濾且在真空中濃縮，得到粗59A，其直接繼續用於下一步驟。LCMS(m/z)：131.92[M+H]+；tR=0.58min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(59B)。向2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(50mg，0.25mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加59A(50mg，0.38mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)。在80℃下攪拌18h之後，添加2,4-二甲氧基苄胺(0.19mL，1.25mmol)，且將混合物加熱至100℃。18h後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供59B。LCMS(m/z)：426.21[M+H]+；tR=0.91min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(59)。向59B中添加TFA(3mL)。2h後，在真空中濃縮反應混合物。對殘餘物進行製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，提供呈TFA鹽形式之59。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.62(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),7.81(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),3.97(d,J=11.2Hz,1H),3.72(d,J=11.2Hz,1H),2.18-2.03(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.54(s,3H),1.41-1.30(m,4H),0.92(t,J=6.9Hz,2H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.98。LCMS(m/z)：276.13[M+H]+；tR=0.65min.，基於LC/MS方法A。
實例60
Figure 105106568-A0202-12-0220-202
合成(S)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(60)。化合物60係以類似於59所報導之程序的程序，用(2S)-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽(250mg，1.38mmol；由Astatech,Inc.供應)置換(2R)-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽來合成。藉由製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)進行最終純化，提供呈TFA鹽形式之60。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.63(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),7.82(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),3.98(d,J=11.2Hz,1H),3.73(d,J=11.2Hz,1H),2.19-2.04(m,1H),2.01-1.88(m,1H),1.55(s,3H),1.50-1.29(m,4H),0.93(t,J=6.9Hz,3H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.98。LCMS(m/z)：276.10[M+H]+；tR=0.65min.，基於LC/MS方法A。
實例61
Figure 105106568-A0202-12-0220-205
Figure 105106568-A0202-12-0221-206
合成(R)-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯(61A)。向59A(1g，7.6mmol)於THF(35mL)中之溶液中添加飽和NaHCO3(水溶液)(35mL)，隨後二碳酸二第三丁酯(3.33g，15.24mmol)。24h後，在真空中移除有機溶劑。所得漿液用水(50mL)稀釋，用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用ELSD對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供61A。LCMS(m/z)：231.61[M+H]+；tR=1.09min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-(2-甲基-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯(61B)。向61A(2.1g，9.0mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(5.7g，14mmol)。2h後，用飽和Na2S2O3(水溶液)(75mL)淬滅反應物。分離混合物，且用DCM(100mL)萃取水層。合併之有機物用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。使用ELSD對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供61B。LCMS(m/z)：173.75[M+H-(t-Bu)]+；tR=1.18min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-(1-(苄胺基)-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯(61C)。向61B(1.9g，8.4mmol)於無水MeOH(50mL)中之溶液中添加苄胺(1.0mL，8.35mmol)。18h後，逐份添加硼氫化鈉(500mg，13mmol)。 在60分鐘時，在真空中濃縮混合物。將所得殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中，用1M NaOH(水溶液)(50mL)、10%羅謝爾氏(Rochelle's)鹽水溶液(50mL，由Sigma-Aldrich供應固體)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮，得到61C。LCMS(m/z)：321.03[M+H]+；tR=0.94min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-(1-(N-苄基乙醯胺基)-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯(61D)。向61C(2.2g，6.9mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.4mL，14mmol)，隨後乙醯氯(0.75mL，11mmol)。60分鐘後，混合物用EtOAc(150mL)稀釋，用飽和NaHCO3(水溶液)(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供61D。LCMS(m/z)：362.82[M+H]+；tR=1.32min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N-(2-胺基-2-甲基己基)乙醯胺(61E)。向61D(2.0g，5.4mmol)於EtOH(55mL)及鹽酸/二噁烷溶液(4M，2mL)中之用Ar吹掃之溶液中添加氫氧化鈀/碳(20重量%，2.0g)。混合物用H2吹掃且加熱至60℃。24h後，反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗且在真空中濃縮，得到呈鹽酸鹽形式之61E。LCMS(m/z)：172.92[M+H]+；tR=0.50min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己基)乙醯胺(61F)。向2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(30mg，0.15mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加61E(25mg，0.15mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.08mL，0.44mmol)。在80℃下攪拌18h之後，添加2,4-二甲氧基苄胺(0.1mL，0.73mmol)，且將混合物加熱至100℃。18h後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用EtOAc-MeOH溶離之矽膠層析，提供61F。\LCMS(m/z)：467.24[M+H]+；tR= 1.02min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N-(2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己基)乙醯胺(61)。向61F(33mg，0.07mmol)中添加TFA(3mL)。60分鐘後，在真空中濃縮混合物且與MeOH共蒸發(×3)。使殘餘物懸浮於MeOH中，過濾且在真空中濃縮，提供呈TFA鹽形式之61。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.63(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),3.95(d,J=14.0Hz,1H),3.57(d,J=14.0Hz,1H),2.25-2.12(m,1H),1.95(s,3H),1.95-1.86(m,1H),1.54(s,3H),1.41-1.32(m,4H),0.95-0.90(m,3H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.77。LCMS(m/z)：317.24[M+H]+；tR=0.71min.，基於LC/MS方法A。
實例62
Figure 105106568-A0202-12-0223-207
合成(R)-N-(2-((6-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己基)乙醯胺(62A)。向25A(37mg，0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加61E(25mg，0.15mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.4mL，0.43mmol)。在80℃下攪拌18h之後，添加2,4-二甲氧基苄胺(0.1mL，0.63mmol)，且將混合物加熱至100℃。 18h後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc稀釋，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用EtOAc-MeOH溶離之矽膠層析，提供62A(49mg，75%)。LCMS(m/z)：515.17[M+H]+；tR=0.86min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己基)乙醯胺(62B)。向62A(49mg，0.1mmol)於EtOAc(4mL)及EtOH(4mL)中之用Ar吹掃之溶液中添加Pd/C(Degussa，10重量%，25mg)。混合物隨後用H2吹掃且加熱至70℃。1h後，使反應物冷卻至rt，用Ar吹掃，經由矽藻土過濾，用EtOAc(50mL)沖洗且在真空中濃縮，提供62B(46mg，100%)。LCMS(m/z)：481.25[M+H]+；tR=1.10min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(62)。向62B(46mg，0.1mmol)中添加TFA(3mL)。18h後，在真空中濃縮混合物且與MeOH(3×10mL)共蒸發。使殘餘物懸浮於10mL MeOH中，過濾且在真空中濃縮，提供呈TFA鹽形式之62。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.48(d,J=4.6Hz,1H),7.61(dd,J=4.7,1.0Hz,1H),3.95(d,J=14.0Hz,1H),3.56(d,J=14.0Hz,1H),2.52(d,J=0.8Hz,3H),2.18(ddd,J=13.5,11.3,4.5Hz,1H),1.95(s,3H),1.89(ddd,J=13.5,11.6,4.8Hz,1H),1.54(s,3H),1.42-1.31(m,5H),0.96-0.89(m,4H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.85。LCMS(m/z)：331.16[M+H]+；tR=0.79min.，基於LC/MS方法A。
實例63
Figure 105106568-A0202-12-0225-208
合成2-胺基-2-甲基己酸甲酯(63A)。向(2R)-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽(50mg，0.28mmol)及(2S)-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽(50mg，0.28mmol)於MeOH(5.0mL)中之混合物中逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷/己烷(2M，0.41mL，0.83mmol)。6h後，用AcOH(100μL)淬滅反應物。在真空中濃縮混合物，提供63A，其不經進一步分離即可使用。LCMS(m/z)：159.91[M+H]+；tR=0.57min.，基於LC/MS方法A。
合成2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己酸甲酯(63B)。向84E(120mg，0.55mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加63A(88mg，0.55mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.3mL，1.7mmol)。在80℃下攪拌18h之後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物隨後用THF(10mL)稀釋，且添加2,4-二甲氧基苄胺(0.4mL，2.6mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.3mL，1.7mmol)。在100℃下攪拌18h之後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc(50mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供63B。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.14(d,J=2.5Hz,1H),7.36(s, 1H),7.28-7.24(m,2H),6.46(d,J=2.3Hz,1H),6.41(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.54(dd,J=6.2,2.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.69(s,3H),2.27-2.16(m,1H),2.02(s,1H),1.71(s,3H),1.34-1.23(m,5H),0.88(t,J=6.9Hz,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -121.51(d,J=422.9Hz)。LCMS(m/z)：472.21[M+H]+；tR=0.91min.，基於LC/MS方法A。
合成2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(63C)。向63B(104mg，0.22mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加含氫化鋰鋁之Et2O(2M，0.30mL，0.60mmol)。5h後，用H2O(1mL)及2M NaOH(水溶液)淬滅反應物，且隨後過濾。母液隨後用EtOAc(30mL)稀釋，用羅謝爾氏飽和鹽溶液(25mL)、H2O(25mL)及鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供63C。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.12(d,J=2.5Hz,1H),7.32(s,1H),7.28(s,1H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),4.57-4.52(m,2H),3.84(s,3H),3.79(s,4H),3.75(s,2H),1.92(d,J=14.1Hz,1H),1.74(t,J=12.6Hz,1H),1.40-1.37(m,3H),1.32(td,J=13.4,12.4,6.3Hz,4H),0.91(t,J=7.0Hz,3H)。19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ -121.34。LCMS(m/z)：444.20[M+H]+；tR=0.94min.，基於LC/MS方法A。
合成2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(63)。向63C(22mg，0.05mmol)中添加TFA(3mL)。30分鐘後，用MeOH(5mL)稀釋反應混合物。攪拌18h之後，過濾混合物且在真空中濃縮。與MeOH共蒸發(×3)，提供呈TFA鹽形式之63。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.53(d,J=2.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.65(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),3.95(s,1H),3.70(d,J=11.2Hz,1H),2.09(ddd,J= 13.9,10.9,5.3Hz,1H),1.96-1.86(m,1H),1.53(s,3H),1.42-1.28(m,6H),0.95-0.87(m,3H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.47,-118.23(d,J=8.6Hz)。LCMS(m/z)：294.12[M+H]+；tR=0.68min.，基於LC/MS方法A。
實例64
Figure 105106568-A0202-12-0227-209
合成(S)-2-胺基-2-甲基己-1-醇(64A)。向含(2S)-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽(250mg，1.4mmol；由Astatech供應)之THF(5mL)中逐滴添加含硼烷-四氫呋喃複合物之THF溶液(1M，5.5mL)歷經5分鐘。24h後，反應物用MeOH(1mL)淬滅且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(10mL)中，過濾且在真空中濃縮，提供粗64A。LCMS(m/z)：131.92[M+H]+；tR=0.57min.，基於LC/MS方法A。
合成(S)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(64)。向43B(140mg，78mmol)及64A(125mg，0.95mmol)於NMP(7.5mL)中之溶液中添加DBU(0.35mL，2.4mmol)，隨後BOP(419mg，0.95mmol)。16h後，對反應混合物進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-50%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，在真空中移除揮發物之後提供呈TFA鹽形式之64。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.55(d,J=2.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.64(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),3.97(d,J=11.2Hz,1H),3.71(d,J=11.2Hz,1H),2.09(ddd,J=13.9,10.8,5.2Hz,1H),1.92(ddd,J=13.6,10.9,5.4Hz,1H),1.54(s,4H),1.40-1.31(m,5H),1.00-0.85(m,3H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.62,-118.22(d,J= 8.7Hz)。LCMS(m/z)294.09[M+H]+；tR=0.79min.，基於LC/MS方法A。
實例65
Figure 105106568-A0202-12-0228-210
合成(R)-N-(2-((2-胺基-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己基)乙醯胺(65A)。向19B(112mg，0.48mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加61E(100mg，0.48mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)。在80℃下攪拌18h之後，添加2,4-二甲氧基苄胺(0.75mL，5.0mmol)，且將混合物加熱至100℃。18h後，將反應物冷卻至rt，用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供65A LCMS(m/z)：509.30[M+H]+；tR=0.89min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N-(2-((2-胺基-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己基)乙醯胺(65)。向65A(21mg，0.04mmol)中添加TFA(3mL)。30分鐘後，在真空中濃縮混合物，且殘餘物與MeOH(10mL×3)共蒸 發。使所得殘餘物懸浮於MeOH(10mL)中，過濾且在真空中濃縮，提供呈TFA鹽形式之65。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.59(d,J=2.1Hz,1H),8.58(s,1H),7.91(d,J=2.1Hz,1H),3.93(d,J=14.0Hz,1H),3.52(d,J=14.0Hz,1H),2.22-2.10(m,1H),1.96(s,3H),1.95-1.87(m,1H),1.54(s,3H),1.34(dd,J=7.5,3.9Hz,5H),0.94-0.89(m,3H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.91。LCMS(m/z)：351.29[M+H]+；tR=0.69min.，基於LC/MS方法A。
實例66
Figure 105106568-A0202-12-0229-212
合成(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己基)乙醯胺(66A)。向含65A(128mg，0.26mmol)之1,4-二噁烷(10mL)及水(10mL)中添加甲基
Figure 105106568-A0202-12-0229-320
酸(61mg，1.0mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(51mg，0.05mmol)及磷酸三鉀(163mg，0.77mmol)。在微波反應器中將反應混合物加熱至150℃後維持30分鐘。反應混合物用水(50mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。合併之有機物用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用EtOAc-MeOH溶離之矽膠層析，提供66A。 LCMS(m/z)：481.30[M+H]+；tR=0.89min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N-(2-((2-胺基-7-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己基)乙醯胺(66)。向66A(54mg，0.11mmol)中添加TFA(3mL)。60分鐘後，在真空中濃縮混合物且與MeOH(10mL×3)共蒸發。使所得殘餘物懸浮於MeOH(10mL)中，過濾且在真空中濃縮，提供呈TFA鹽形式之66。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.48(d,J=1.8Hz,1H),7.64(s,1H),3.94(d,J=14.0Hz,1H),3.57(d,J=13.9Hz,1H),2.50(s,3H),2.17(ddd,J=13.4,11.4,4.7Hz,1H),1.95(s,3H),1.88(ddd,J=16.1,8.9,4.4Hz,1H),1.53(s,3H),1.39-1.29(m,4H),0.97-0.86(m,3H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.86。LCMS(m/z)：331.34[M+H]+；tR=0.93min.，基於LC/MS方法A。
實例67
Figure 105106568-A0202-12-0230-213
合成3-胺基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(67B)。在rt下向3-胺基-5-氟吡啶甲酸甲酯67A(270mg，2mmol，1.0當量，由Astatech,Inc.供應)於乙腈(2mL，0.1M溶液)中之溶液中添加NBS(311mg，2.2mmol，1.1當量)歷經2分鐘。18h後，用水(50mL)淬滅反應物，且混合物用EtOAc(50mL)萃取，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，隨後經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/ 己烷溶離之二氧化矽管柱層析，提供67B。LCMS(m/z)：250.1[M+H]+；tR=0.71min.，基於LC/MS方法A。
合成3-胺基-5-氟-6-甲基吡啶甲酸甲酯(67C)。用二噁烷(2mL)及水(2mL)以及甲基
Figure 105106568-A0202-12-0231-321
酸(36.05mg，0.06mmol，3當量)、磷酸三鉀(85.23mg，0.4mmol，2當量)及肆(三苯膦)鈀(0)(46.4mg，0.04mmol，0.2當量)處理含3-胺基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯67B(50mg，0.2mmol，1當量)之微波小瓶。將混合物加熱至120℃後維持20min.，且將反應混合物分配於EtOAc(20mL)與H2O(20mL)之間。將有機層合併，經MgSO4乾燥，隨後過濾且在真空中移除揮發物。對所得殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供67C。LCMS(m/z)：184.88[M+H]+；tR=0.54min.，基於LC/MS方法A。
合成2-胺基-7-氟-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(67D)。將含有3-胺基-5-氟-6-甲基吡啶甲酸甲酯67C(95mg，0.52mmol)之燒瓶用鹽酸氯甲脒(118mg，1.03mmol，由Oakwood Scientific,Inc.供應)處理。將混合物加熱至160℃隔夜。使混合物冷卻至rt，用EtOAc(100mL)稀釋，過濾且隨後用水(50mL)及二乙醚(50mL)洗滌所收集之固體。使固體風乾，提供67D，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：195.03[M+H]+；tR=0.31min.，基於LC/MS方法A。
合成(S)-2-((2-胺基-7-氟-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(67)。向含有2-胺基-7-氟-6-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇67D(5mg，0.026mmol)之燒瓶中添加DMF(2mL)以及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯/THF 1M溶液(0.01mL，0.08mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(22.78mg，0.05mmol)及(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(10.63mg，0.1mmol)。使反應物攪拌隔夜，且隨後進行HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之67。tR=0.57min.，基於 LC/MS方法A。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 7.52(d,J=9.4Hz,1H),4.54(s,1H),3.73(d,J=5.3Hz,2H),2.61(d,J=2.9Hz,3H),1.71(q,J=7.6Hz,2H),1.49-1.37(m,1H),1.29(s,5H),0.97(t,J=7.4Hz,3H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.42；LCMS(m/z)：280.1[M+H]+
實例68
Figure 105106568-A0202-12-0232-214
合成(R)-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-4-((1-羥基己-2-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-醇(68A)。向含有(R)-2-((7-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇70B(22mg，0.049mmol，1當量)之微波小瓶中添加2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(2.35mg，0.01mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.9mg，0.005mmol，20mol%)以及二噁烷(2.5mL)及KOH(水溶液)(1mL，0.08M)。在微波反應器中將混合物加熱至150℃後維持30min.。將反應混合物分配於EtOAc(50ml)與H2O(50mL)之間。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗物質68A不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：428.2[M+H]+；tR=0.78min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-胺基-4-((1-羥基己-2-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-醇(68)。將(R)-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-4-((1-經基己-2-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-醇68A(21mg，0.05mmol，1當量)於DCM(2mL)中之溶液用TFA(0.5mL)處理。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且對殘餘物進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在產物溶離份收集及在真空中移除揮發物之後提供 呈其TFA鹽形式之68。LCMS(m/z)：278.3[M+H]+；tR=0.55min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.61-8.34(n,1H),8.19-7.98(m,1H),4.39(ddd,J=18.0,9.2,5.3Hz,2H),3.77(dt,J=8.3,6.5Hz,1H),1.74-1.50(m,6H),1.34-1.09(m,10H),0.79(tt,J=6.9,1.3Hz,6H),0.59(d,J=5.6Hz,2H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.55
實例69
Figure 105106568-A0202-12-0233-215
合成2-胺基-7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(69B)。用鹽酸氯甲脒(390mg，0.003mmol，2.5當量)及二甲碸(1.28g，0.014mol，10當量)處理3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯69A(300mg，0.001mol，1當量，由J&W Pharmlab,LLC供應)。將混合物加熱至200℃隔夜。使反應混合物冷卻至rt，過濾且用水(50mL)及二乙醚(50mL)洗滌。使殘餘物風乾，提供69B，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：231[M+H]+；tR=0.48min.，基於LC/MS方法A。
合成(S)-2-((2-胺基-7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(69)。用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯/THF 1M溶液(0.19mL，1.3mmol，3當量)處理2-胺基-7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇69B(100mg，0.44mmol，1當量)。添加(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(249.83mg，0.56mmol，1.3當量)，隨後(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(112.06mg，1.09mmol，2.5當量))及DMF(5mL)。在攪拌16h之後，用水(5mL)稀釋反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產 物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之標題化合物69。LCMS(m/z)：316.16[M+H]+；tR=0.59min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.94-8.53(m,1H),8.01(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),4.45(t,J=6.5Hz,1H),3.71-3.54(m,2H),3.42-3.24(m,2H),2.72-2.55(m,2H),1.59(td,J=8.2,6.6Hz,3H),1.37-1.20(m,2H),0.85(t,J=7.3Hz,4H).19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -64.83,-77.69。
實例70及實例71
Figure 105106568-A0202-12-0234-216
合成(R)-2-((2,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(70A)。將2,4,7-三氯吡啶并[3,2-d]嘧啶19B(250mg，1.06mmol，1當量)於二噁烷(4mL)中之溶液用N,N-二異丙基乙胺(0.22mL，1.2mmol，1.5當量)及(R)-(-)-2-胺基-1-己醇(312.38mg，3.02mmol，2.5當量)處理。使反應物攪拌1h，且所形成之產物70A不經分離而直接繼續用於後續反應。
合成(R)-2-((7-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(70B)。將如所描述製備之(R)-2-((2,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇70A(315mg，1.06mmol，1當量)溶液用二噁烷(4mL)隨後N,N-二異丙基乙胺(0.38mL，2mmol，2當量)及 2,4-二甲氧基苄胺(0.47mL，3.1mmol，3當量)處理。在120℃下加熱反應物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間。分離有機物層，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供標題化合物70B。LCMS(m/z)：446.9[M+H]+；tR=0.78min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(70C)。將含有(R)-2-((7-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇70B(50mg，0.11mmol，1當量)之微波小瓶用乙烯基三氟硼酸鉀(26.59mg，0.28mmol，2.5當量)、磷酸三鉀(71.4mg，0.34mmol，3當量)、肆(三苯膦)鈀(0)(25.91mg，0.02mmol，0.2當量)、二噁烷(2.0mL)及水(2mL)處理。在微波反應器中將混合物加熱至150℃後維持60min.。將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，提供粗物質70C，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：438.27[M+H]+；tR=0.82min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(70)。將(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇70C(49mg，0.08mmol，1當量)於DCM(2mL)中之溶液用TFA(0.5mL)處理。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且對殘餘物進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之70。LCMS(m/z)：288.17[M+H]+；tR=0.61min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.61(d,J=1.8Hz,1H),7.75-7.62(m,1H),6.80(dd,J=17.7,11.1Hz,1H),6.05(d,J=17.7Hz,1H),5.54(d,J=11.1Hz,1H),4.47-4.31(m,1H),3.71 -3.51(m,2H),1.77-1.47(m,2H),1.35-1.16(m,5H),0.93-0.71(m,4H)。19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.60。
合成(R)-2-((2-胺基-7-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(71)。用Pd/C(Degussa，10重量%，50mg)及EtOH(5mL)處理(R)-2-((2-胺基-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇70(25mg，0.09mmol，1當量)，且在氫氣下攪拌混合物。幾小時後，過濾出固體且在減壓下濃縮濾液。對殘餘物進行逆相HPLC(10%至50% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Gemini C18管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之71。LCMS(m/z)：290.42[M+H]+；tR=0.70min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.60-8.42(m,1H),7.63(td,J=1.6,0.9Hz,1H),4.61-4.44(m,1H),3.82-3.63(m,2H),2.85(q,J=7.6Hz,2H),1.84-1.64(m,3H),1.46-1.15(m,9H),0.97-0.81(m,4H)。19F NMR(377MHz,MeOH-d 4 )δ -77.47。
實例72
Figure 105106568-A0202-12-0237-217
合成(3R,5R,6S)-3-(丁-3-烯-1-基)-2-側氧基-5,6-二苯基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(72B)。以(2S,3R)-6-側氧基-2,3-二苯基嗎啉-4-甲酸第三丁酯72A(1500mg，4mmol，1當量，由Sigma-Aldrich供應)及4-碘丁烯(3862.41mg，0.02mol，5當量，由Sigma-Aldrich供應)於無水THF(24mL)及HMPA(2.5mL)中之攪拌溶液為起始物質，冷卻至-78℃，在氬氣下逐滴添加1M雙(三甲基矽烷基)胺基鈉/THF(6.37mL，6.37mmol，1.5當量)。10min.後，在-40℃下攪拌反應混合物4h。反應物用EtOAc(50mL)淬滅，且傾入EtOAc(50mL)與1M NH4Cl水溶液(50mL)之混合物中。分離有機層，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中移除揮發物，得到殘餘物。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，得到標題化合物72B。LCMS(m/z)：307.98[M+H-Boc]+；tR=1.28min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-胺基己-5-烯酸甲酯(72C)。將含有鋰(91.98mg，13.25 mmol，15當量)之2頸燒瓶冷卻至-40℃，隨後使用指形冷凍設備經由冷凝將液氨(15mL)添加至燒瓶中。隨後添加含中間物72B(360mg，0.88mmol，1當量)之THF(2mL)。反應物在-40℃下維持1h，且隨後用NH4Cl溶液(5mL)緩慢淬滅，之後使其升溫至rt。隨後用二乙醚(50mL)及水(50mL)稀釋反應物，且分離二乙醚層。隨後向水層中添加1N HCl直至pH為5，隨後用EtOAc(50mL)萃取。各有機層分別用飽和NH4Cl(50mL)洗滌，且隨後合併，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。添加DCM(10mL)至殘餘物中，隨後MeOH(1mL)、(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0M己烷溶液)(0.29mL，2.20mmol，12當量)。在攪拌1h之後，在減壓下濃縮反應物。用DCM(5mL)及TFA(5mL)處理粗殘餘物。在攪拌2h之後，在減壓下濃縮反應物，得到72C，其不經進一步純化即可使用。
合成(R)-2-((2,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(72D)。將2,4,-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(110mg，0.55mmol，1.1當量)於二噁烷(4mL)中之溶液用N,N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.9mmol，2當量)及隨後粗(R)-2-胺基戊-4-烯酸甲酯72C(112mg，0.46mmol，1當量)處理。使反應物攪拌1h，提供72D，其直接用於溶液中。LCMS(m/z)：307.80[M+H]+；tR=1.09min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-5-烯酸甲酯(72E)。將含有(R)-2-((2,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇72D(128mg，0.42mmol，1當量)之粗溶液用額外N,N-二異丙基乙胺(0.15mL，0.84mmol，2當量)及隨後2,4-二甲氧基苄胺(0.47mL，0.85mmol，2當量)處理。在120℃下加熱反應物隔夜。隨後將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供標題化合物72E。 LCMS(m/z)：438.52[M+H]+；tR=0.91min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-5-烯-1-醇(72F)。將(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-5-烯酸甲酯72E(43mg，0.1mmol，1當量)溶解於THF(5mL)中，且添加1M氫化鋰鋁/二乙醚(0.29mL，0.29mmol，3當量)。在rt下攪拌反應混合物2h。反應混合物用水(50mL)淬滅且用EtOAc(50mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物72F(40mg)隨後不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：410.52[M+H]+；tR=0.85min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-5-烯-1-醇(72)。用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-5-烯-1-醇72F(40mg，0.09mmol，1當量)。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之72。LCMS(m/z)：260.14[M+H]+；tR=0.58min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.66(ddd,J=10.3,4.2,1.5Hz,1H),7.94-7.65(m,2H),5.86(ddt,J=16.9,10.3,6.7Hz,1H),5.15-4.90(m,2H),4.63-4.43(m,1H),2.29-2.06(m,2H),2.00-1.71(m,2H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.31,-77.69。
實例73
Figure 105106568-A0202-12-0240-218
合成(2R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-氟己酸甲酯(73A)。在水(10mL)中攪拌草酸鐵(III)六水合物(172mg，0.36mmol，2當量)直至完全溶解(通常1-2h)。將澄清黃色溶液冷卻至0℃且脫氣10min。添加選擇性氟試劑(126mg，0.36mmol，2當量)及MeCN(5mL)至反應混合物中。在0℃下將(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-5-烯酸甲酯72E(78mg，0.18mmol，1當量)於MeCN(5mL)中之溶液，隨後硼氫化鈉(23.6mg，0.62mmol，3.5當量)添加至反應混合物中。2min後，用額外部分之NaBH4(24mg，0.62mmol，3.5當量)處理反應混合物。攪拌所得混合物30min.，且隨後藉由添加28-30% NH4OH水溶液(4mL)來淬滅。用10% MeOH/CH2Cl2萃取混合物，且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供73A。LCMS(m/z)：458.63[M+H]+；tR=0.91min.，基於LC/MS方法A。
合成(2R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-氟己-1-醇(73B)。用THF(5mL)及1M氫化鋰鋁/醚(0.29mL，0.29mmol，3當量)處理(2R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡 啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-氟己酸甲酯73A(43mg，0.1mmol，1當量)。使反應混合物在rt下攪拌2h。反應混合物用水(50mL)淬滅且用EtOAc(50mL)萃取。合併之有機物經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。粗物質73B不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：430.19[M+H]+；tR=0.82min.，基於LC/MS方法A。
合成(2R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-氟己-1-醇(73)。用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理(2R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-氟己-1-醇73B(40mg，0.09mmol，1當量)。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且對殘餘物進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之73。LCMS(m/z)：280.12[M+H]+；tR=0.59min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.64(dd,J=4.3,1.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),4.63-4.50(m,1H),4.47(t,J=6.0Hz,1H),4.35(t,J=6.0Hz,1H),3.74(d,J=5.3Hz,2H),1.89-1.61(m,4H),1.60-1.39(m,2H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.66,-220.85(ddd,J=47.6,25.5,22.1Hz)。
實例74
Figure 105106568-A0202-12-0242-219
合成(3R,5R,6S)-3-(4-氟丁基)-2-側氧基-5,6-二苯基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(74B)。將(2S,3R)-6-側氧基-2,3-二苯基嗎啉-4-甲酸第三丁酯72A(1000mg，2.8mmol，1當量)及1-溴-4-氟丁烷(2.57g，13.5mmol，4.5當量，由Sigma-Aldrich供應)於無水THF(10mL)及HMPA(1mL)中之攪拌溶液冷卻至-78℃，且在氬氣下用1M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰/THF(4.2mL，4.2mmol，1.5當量)逐滴處理。10min.後，在-40℃下攪拌反應混合物4h。反應物用EtOAc淬滅，且傾入EtOAc(50mL)與NH4Cl水溶液(50mL，1M)之混合物中。分離有機層且在真空中濃縮，提供粗殘餘物，對其進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，得到標題化合物74B LCMS(m/z)：328.9[M+H-Boc]+；tR=1.38min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-胺基-6-氟己酸甲酯(74C)。使含有鋰(170mg，24.5mmol，15當量)之2頸燒瓶在-40℃下冷卻，隨後經由指形冷凍器添加 液氨(15mL)。向深藍色混合物中添加(3R,5R,6S)-3-(4-氟丁基)-2-側氧基-5,6-二苯基嗎啉-4-甲酸第三丁酯74B(700mg，1.6mmol，1當量)。在此溫度下維持反應混合物1h，且隨後使其升溫至rt。反應物用NH4Cl溶液緩慢淬滅且用二乙醚稀釋，且分離有機層。水層用1N HCl調節至pH 5，且隨後用EtOAc萃取。有機層用飽和NH4Cl洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將有機殘餘物合併且用DCM(10mL)及MeOH(1mL)以及(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0M己烷溶液，0.50mL，3.2mmol，4當量)處理。1h後，在減壓下濃縮反應混合物。用DCM(5mL)及TFA(5mL)處理粗殘餘物質。攪拌混合物2h且隨後在減壓下濃縮，提供粗74C，其不經進一步純化即可使用。
合成(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-6-氟己酸甲酯(74D)。將2,4,-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(163mg，0.82mmol，1.1當量)溶解於二噁烷(6mL)、N,N-二異丙基乙胺(0.53mL，2.9mmol，4當量)及(R)-2-胺基-6-氟己酸甲酯74C(205mg，0.74mmol，1當量)中攪拌反應混合物1h，且隨後直接使用74D混合物。LCMS(m/z)：326.80[M+H]+；tR=1.04min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-6-氟己酸甲酯(74E)。用2,4-二甲氧基苄胺(0.22mL，1.49mmol，2當量)處理如所描述製備之(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-6-氟己酸甲酯74D(243mg，0.74mmol，1當量)溶液。在120℃下加熱反應物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供74E。LCMS(m/z)：445.61[M+H]+；tR=0.87min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基) 胺基)-6-氟己-1-醇(74F)。用THF(5mL)及1M氫化鋰鋁/醚(1.5mL，1.54mmol，3當量)處理(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-6-氟己酸甲酯74E(236mg，0.52mmol，1當量)。在rt下攪拌反應物。2h後，反應物用水(50mL)淬滅且用EtOAc(50mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。粗物質74F不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：430.52[M+H]+；tR=0.79min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-6-氟己-1-醇(74)。用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-6-氟己-1-醇74F(80mg，0.18mmol，1當量)。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之74。LCMS(m/z)：280.15[M+H]+；tR=0.56min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.64(dd,J=4.3,1.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),4.63-4.50(m,1H),4.47(t,J=6.0Hz,1H),4.35(t,J=6.0Hz,1H),3.74(d,J=5.3Hz,2H),1.89-1.61(m,4H),1.60-1.39(m,2H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.66,-220.85(ddd,J=47.6,25.5,22.1Hz)。
實例75
Figure 105106568-A0202-12-0245-220
合成(3R,5R,6S)-2-側氧基-3-戊基-5,6-二苯基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(75B)。將(2S,3R)-6-側氧基-2,3-二苯基嗎啉-4-甲酸第三丁酯72A(1000mg，2.8mmol，1當量，由Sigma-Aldrich供應)及1-碘戊烷(1.8mL，14.2mmol，5當量，由Sigma-Aldrich供應)於無水THF(15mL)及HMPA(1.5mL)中之攪拌溶液冷卻至-78℃，在氬氣下用1M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰/THF(4.2mL，1.5當量)逐滴處理。10min.後，在-40℃下攪拌反應混合物4h。反應混合物用EtOAc淬滅，且傾入EtOAc(50mL)與NH4Cl水溶液(50mL，1M)之混合物中。分離有機層且在真空中濃縮，提供粗殘餘物，對其進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，得到75B。LCMS(m/z)：310.08[M+H]+；tR=0.1.33min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-胺基庚酸甲酯(75C)。使含有鋰(110mg，15.9mmol，15當量)之2頸燒瓶在-40℃下冷卻，隨後經由指形冷凍器添加液氨(15mL)。向深藍色混合物中添加(3R,5R,6S)-2-側氧基-3-戊基-5,6-二苯基 嗎啉-4-甲酸第三丁酯75B(450mg，1.06mmol，1當量)。在此溫度下維持反應物1h，且隨後使其升溫至rt。反應物用NH4Cl(5mL)溶液緩慢淬滅且用醚(50mL)稀釋，且分離。向水層中添加1N HCl以達到pH 5，隨後用EtOAc(50mL)萃取。各有機層隨後分別用飽和NH4Cl洗滌，隨後合併，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用DCM(10mL)及MeOH(1mL)以及(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0M己烷溶液)(1.1mL，2.1mmol，4當量)處理。1h後，在減壓下濃縮反應物，且將殘餘物溶解於DCM(5mL)及TFA(5mL)中。攪拌混合物2h且隨後在減壓下濃縮，得到粗75C，其不經進一步純化即可使用。
合成(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚酸甲酯(75D)。將2,4,-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(89mg，0.44mmol，1.2當量)於THF(5mL)中之溶液用N,N-二異丙基乙胺(0.26mL，1.76mmol，4當量)及(R)-2-胺基庚酸甲酯75C(71mg，0.44mmol，1當量，TFA鹽)處理。攪拌反應物1h，且隨後含有75D之混合物不經純化即可使用。LCMS(m/z)：323.8[M+H]+；tR=1.32min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚酸甲酯(75E)。向含有如所描述製備之(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚酸甲酯75D(120mg，0.37mmol，1當量)之溶液中添加2,4-二甲氧基苄胺(0.17mL，1.1mmol，3當量)。在120℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間。分離有機層，乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供標題化合物75E。LCMS(m/z)：454.6[M+H]+；tR=1.02min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚-1-醇(75F)。將(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚酸甲酯75E(169mg，0.37mmol，1當量)溶解於 THF(5mL)中，且用1M氫化鋰鋁/醚(1.1mL，1.1mmol，3當量)處理。在rt下攪拌反應混合物。2h後，反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。分離有機物，乾燥且在真空中濃縮。粗產物75F不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：426.4[M+H]+；tR=0.95min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚-1-醇(75)。將(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚-1-醇75F(20mg，0.05mmol，1當量)溶解於DCM(2mL)及TFA(0.5mL)中。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且對殘餘物進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之75。LCMS(m/z)：276.4[M+H]+；tR=0.71min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.65(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),7.92-7.66(m,2H),4.66-4.43(m,1H),3.73(d,J=5.3Hz,2H),1.81-1.57(m,2H),1.51-1.20(m,9H),0.89(t,J=7.0Hz,3H)。19F NMR(377MHz,甲醇-d 4 )δ -77.55。
實例76及實例77
Figure 105106568-A0202-12-0248-221
合成(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酮(76B)。(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-羥基丙酸甲酯76A(6g，27.37mmol，由 Sigma-Aldrich供應)用DMF(100mL)處理且冷卻至0℃，隨後緩慢添加甲基三苯氧基碘化鏻(16.1g，35.58mmol，1.3當量，由Sigma-Aldrich供應)。攪拌反應混合物隔夜，且添加固態NaHCO3(14g)及水(100mL)至反應物中。攪拌反應混合物15min.，且隨後用己烷/二乙醚(1：1)(2×250mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用0.5M NaOH溶液(3×75mL)及飽和NH4Cl(75mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物76B。LCMS(m/z)：331.13[M+H]+；tR=1.16min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-5-甲基己-5-烯酸甲酯(76C)。在三頸圓底燒瓶中添加鋅粉(2.4g，36.4mmol，4當量)至碘(93mg，0.37mmol，0.04當量)中，且在真空下加熱10min。燒瓶用氮氣沖洗，且抽空三次。將(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯76B(3000mg，9.11mmol)溶解於無水DMF(5mL)中，且在0℃下添加至鋅漿液中。在rt下攪拌反應混合物1h。將溴化銅(I)-二甲基硫醚複合物(187.39mg，0.91mmol，0.1當量，由Sigma-Aldrich供應)置於單獨三頸燒瓶中，且在真空下輕度乾燥直至觀測到顏色自白色變為綠色。添加無水DMF(4mL)及3-氯-2-甲基丙烯(1.34mL，13.67mmol，由Sigma-Aldrich供應)，且將反應物冷卻至-15℃。在完成第一步驟中之鋅插入後，停止攪拌，且使鋅沈澱。經由注射器移出上清液，且在-15℃下逐滴添加至親電子試劑及Cu催化劑混合物中。移除冷浴，且在rt下攪拌反應混合物2天。添加EtOAc(100mL)，且攪拌反應物15min。反應混合物用1M Na2S2O3(100mL)、水(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供76C。LCMS(m/z)：157.95[M+H-Boc]+；tR=1.16min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-胺基-5-甲基己-5-烯酸甲酯(76D)。(R)-2-((第三丁氧羰 基)胺基)庚酸甲酯76C(655mg，3mmol)用DCM(5mL)及TFA(5mL)處理，且攪拌2h。隨後在減壓下濃縮混合物，提供76D，其不經進一步純化即可使用。
合成(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己-5-烯酸甲酯(76E)。2,4,-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(466mg，2mmol，1當量)用THF(10mL)隨後N,N-二異丙基乙胺(1.66mL，9mmol，4當量)，及隨後(R)-2-胺基-5-甲基己-5-烯酸甲酯76D(593mg，2mmol，1當量，TFA鹽)處理。攪拌反應混合物1h，且隨後直接使用產物76E。LCMS(m/z)：321.2[M+H]+；tR=1.19min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己-5-烯酸甲酯(76F)。將如所描述製備之(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己-5-烯酸甲酯76E(748mg，2mmol，1當量)溶液用2,4-二甲氧基苄胺(0.69mL，5mmol，2當量)及N,N-二異丙基乙胺(1.66mL，9mmol，4當量)處理。在120℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間。分離有機層，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供標題化合物76F(LCMS(m/z)：452.55[M+H]+；tR=0.97min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己酸甲酯(76G)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己-5-烯酸甲酯76F(35mg，0.08mmol)用Pd/C(50mg)及EtOH(5mL)處理，且隨後在氫氣下攪拌。4h後，藉由過濾移除固體，且在減壓下濃縮濾液。所得76G殘餘物不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：454.24[M+H]+；tR=1.06min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基) 胺基)-5-甲基己-1-醇(76H)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己酸甲酯76G(32mg，0.37mmol，1當量)用THF(5mL)及1M氫化鋰鋁/醚(0.2mL，0.2mmol，3當量)處理。攪拌反應混合物2h，且隨後用水(50mL)淬滅且用EtOAc(50mL)萃取。分離有機層，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。粗物質76H不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：426.23[M+H]+；tR=0.96min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己-1-醇。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己-1-醇(76)。化合物76H(25mg，0.05mmol，1當量)用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供76。LCMS(m/z)：276.13[M+H]+；tR=0.70min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己-5-烯-1-醇(77A)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己-5-烯酸甲酯76F(40mg，90mmol，1當量)用THF(5mL)及1M氫化鋰鋁/醚(0.27mL，0.27mmol，3當量)處理。攪拌反應混合物2h，且隨後用水(50ml)淬滅且用EtOAc(50mL)萃取。分離有機物，乾燥且在真空中濃縮，提供77A殘餘物，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：424.20[M+H]+；tR=0.88min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己-5-烯-1-醇(77)。77A(40mg，0.095mmol，1當量)用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產 物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之標題化合物77。LCMS(m/z)：274.43[M+H]+；tR=0.65min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.59-8.42(m,1H),7.75-7.52(m,2H),4.45-4.13(m,1H),3.87-3.69(m,1H),3.65-3.44(m,2H),2.30(dq,J=15.0,7.1Hz,1H),2.01-1.73(m,2H),1.68-1.41(m,4H),1.26-1.05(m,6H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.52。
實例78
Figure 105106568-A0202-12-0252-222
合成(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-5-側氧基己酸甲酯(78A)。(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-5-甲基己-5-烯酸甲酯76C(775mg，3.01mmol)用DCM(20mL)及MeOH(5mL)處理，隨後冷卻至-78℃。使臭氧鼓泡通過反應混合物。10min.後，混合物用二甲硫(0.90mL，12mmol，4當量)淬滅且使其升溫至rt。添加EtOAc(100mL)，且攪拌反應物15min。混合物用1M Na2S2O3(100mL)、水(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。過濾有機溶液且在減壓下濃縮，且 對所得殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供78A 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.11(d,J=8.3Hz,1H),4.33-4.20(m,1H),3.73(s,4H),2.63-2.42(m,3H),2.14(s,4H),2.12-2.05(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.42(s,13H)。
合成(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-5,5-二氟己酸甲酯(78B)。將(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-5-側氧基己酸甲酯78A(235mg，0.91mmol)溶解於DCM(10mL)中，隨後用DAST 95%(0.36mL，2.72mmol)處理。攪拌反應物16h。添加EtOAc(50mL)及NaHCO3溶液(5mL)，且攪拌反應物5min。反應混合物用1M Na2S2O3(100mL)、水(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，得到78B。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.04(s,1H),4.32(s,1H),3.76(s,5H),2.16-1.99(m,2H),1.98-1.75(m,5H),1.69-1.52(m,7H),1.44(s,16H),1.34-1.20(m,2H),0.92-0.80(m,1H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -92.14(dq,J=50.1,17.0Hz)。
合成(R)-2-胺基-5,5-二氟己酸甲酯(78C)。(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-5,5-二氟己酸甲酯78B(36mg，0.13mmol，1當量)用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且粗產物78C不經進一步純化即可使用。
合成(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5,5-二氟己酸甲酯(78D)。2,4,-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(33mg，0.16mmol，1.25當量)用THF(10mL)，隨後N,N-二異丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol，8當量)及(R)-2-胺基-5,5-二氟己酸甲酯78C(36mg，0.13mmol，1當量，TFA鹽)處理。攪拌反應混合物1h，產生78D，且隨後直接使用此混合物。LCMS(m/z)：345.13[M+H]+；tR=1.08min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基) 胺基)-5,5-二氟己酸甲酯(78E)。如所描述之(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5,5-二氟己酸甲酯78D(45mg，0.13mmol，1當量)溶液用2,4-二甲氧基苄胺(0.077mL，0.52mmol，4當量)處理。在120℃下加熱反應物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(100mL)與H2O(100mL)之間。分離有機物，乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供標題化合物78E。LCMS(m/z)：476.13[M+H]+；tR=0.99min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5,5-二氟己-1-醇(78F)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5,5-二氟己酸甲酯78E(26mg，0.055mmol，1當量)用THF(5mL)及1M氫化鋰鋁/醚(0.2mL，0.2mmol，4當量)處理。在rt下攪拌反應混合物2h，且隨後反應混合物用水(50mL)淬滅且用EtOAc(50mL)萃取。分離有機物，乾燥且在真空中濃縮。粗物質78E不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：448.12[M+H]+；tR=0.91min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5,5-二氟己-1-醇(78)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5,5-二氟己-1-醇78F(24mg，0.055mmol，1當量)用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供78。LCMS(m/z)：298.10[M+H]+；tR=0.60min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.66(dd,J=4.3,1.5Hz,5H),7.86-7.73(m,10H),4.55(dd,J=9.0,4.7Hz,5H),4.30(s,1H),3.83(s,2H),3.76(t,J=5.1Hz,12H),3.34(s,3H),2.05-1.85(m,23H),1.58(t,J=18.5Hz,17H),1.41-1.26(m,17H),1.14(s,1H),0.96-0.88(m,4H),0.87(s, 2H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.67,-92.96(p,J=17.4Hz)。
實例79
Figure 105106568-A0202-12-0255-223
合成(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4-側氧基己酸甲酯(79A)。在三頸圓底燒瓶中添加鋅粉(1.58g，24.3mmol，4當量)至碘(61mg，0.24mmol，0.04當量)中，且在真空下加熱10min。燒瓶用氮氣沖洗，且抽空三次。在冷卻之後，添加苯(10mL)及DMA(1mL)。隨後連續添加1,2-溴乙烷(0.05mL，0.61mmol)及三甲基氯矽烷(33.01mg，0.3mmol)，且此過程在1小時期間重複三次。將(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯76B(2400mg，0.6mmol，1當量)溶解於苯(10mL)及DMA(1mL)中，且添加至鋅漿液中。約1h後，添加雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(106.62mg，0.025當量)及肆(三苯膦)鈀(0)(175.68mg，0.025當量)，隨後丙醯氯(0.8mL，0.01mol，1.5當量)。使反應混合物升溫至70℃且攪拌1h。添加EtOAc(100mL)，且經由矽藻土墊過 濾反應混合物。濾液用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，得到79A。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.48(d,J=8.6Hz,1H),4.46(dt,J=8.7,4.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.10(dd,J=18.0,4.5Hz,1H),2.89(dd,J=17.9,4.4Hz,1H),2.40(qd,J=7.3,1.7Hz,2H),1.40(s,10H),1.01(t,J=7.3Hz,3H)。
合成(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4,4-二氟己酸甲酯(79B)。(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4-側氧基己酸甲酯79A(475mg，1.8mmol，1當量)用DAST(0.97mL，7.3mmol，4當量)處理。攪拌反應混合物16h。添加EtOAc(50mL)及NaHCO3溶液(5mL)，且攪拌反應物5min。反應混合物用1M Na2S2O3(100mL)、水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，得到79B。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.20(d,J=8.3Hz,1H),4.51(d,J=7.0Hz,1H),3.82(s,1H),3.75(d,J=0.5Hz,5H),3.35-3.17(m,2H),3.11(q,J=7.1Hz,2H),2.52-2.27(m,3H),1.89(ddt,J=24.1,16.8,7.5Hz,3H),1.44(d,J=0.6Hz,15H),1.23-1.13(m,4H),1.00(dt,J=10.7,7.5Hz,6H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -93.56--109.28(m)。
合成(R)-2-胺基-5,5-二氟己酸甲酯。(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4,4-二氟己酸甲酯(79C)。化合物79B(98mg，0.35mmol，1當量)用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且呈其TFA鹽形式之粗產物79C不經進一步純化即可使用。
合成(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-4,4-二氟己酸甲酯(79D)。2,4,-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(80mg，0.39mmol，1當量)用THF(10ml)隨後N,N-二異丙基乙胺(0.28mL，1.5mmol，4當量)，及隨後(R)-2-胺基-5,5-二氟己酸甲酯79C(110mg，0.39mmol，1當量，TFA 鹽)處理。攪拌反應混合物1h，形成79D，且隨後直接使用此溶液。LCMS(m/z)：345.11[M+H]+；tR=1.09min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-4,4-二氟己酸甲酯(79E)。如所描述製備之(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5,5-二氟己酸甲酯79D溶液用2,4-二甲氧基苄胺(0.077mL，0.52mmol，4當量)處理。在120℃下加熱反應物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間。分離有機物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供79E。LCMS(m/z)：476.32[M+H]+；tR=0.96min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-4,4-二氟己-1-醇(79F)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-4,4-二氟己酸甲酯79E(35mg，0.074mmol，1當量)用THF(5mL)及1M氫化鋰鋁/醚(0.29mL，0.29mmol，4當量)處理。攪拌反應混合物2h，且隨後反應物用水(50mL)淬滅且用EtOAc(50mL)萃取。分離有機層，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。粗物質79F不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：448.20[M+H]+；tR=0.86min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-4,4-二氟己-1-醇(79)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-4,4-二氟己-1-醇79F(24mg，0.055mmol，1當量)用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之79。LCMS(m/z)：298.11[M+H]+；tR=0.63min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.51(dd,J=4.3,1.5Hz,1H), 7.77-7.54(m,2H),3.60(d,J=5.7Hz,2H),2.37-2.11(m,2H),1.93-1.69(m,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.80,-98.15,-105.45(m)。
實例80及實例81
Figure 105106568-A0202-12-0258-224
合成(R)-2-胺基-2-甲基戊-4-烯酸甲酯(80B)。(R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-甲基戊-4-烯酸80A(1g，2.8mmol，1當量，由Okeanos Inc.提供)用DCM(10mL)及MeOH(1mL)以及(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0M己烷溶液，2.3mL，5.6mmol，2.5當量)處理。1h後，在減壓下濃縮反應混合物，提供殘餘物。殘餘物用THF(10mL)隨後哌啶(0.56mL，0.006mol，2當量)處理。攪拌混合物2h且隨後在 減壓下濃縮，提供80B，其不經進一步純化即可使用。
合成(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基戊-4-烯酸甲酯(80C)。2,4,-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(540mg，2.71mmol，1當量)用二噁烷(15ml)隨後N,N-二異丙基乙胺(1.9mL，10.8mmol，4當量)，及隨後(R)-2-胺基-2-甲基戊-4-烯酸甲酯80B(486mg，2.71mmol，1當量)處理。在80℃下攪拌反應混合物15分鐘，隨後添加更多2,4,-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(250mg，1.25mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜，形成80C，隨後直接使用其。LCMS(m/z)：307.12[M+H]+；tR=1.14min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基戊-4-烯酸甲酯(80D)。如所描述製備之(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基戊-4-烯酸甲酯80C溶液用2,4-二甲氧基苄胺(0.80mL，5.0mmol，2當量)處理。在120℃下加熱反應物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間。分離有機物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供80D。LCMS(m/z)：438.20[M+H]+；tR=1.04min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基戊-4-烯-1-醇(80E)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基戊-4-烯酸甲酯80D(634mg，1.44mmol，1當量)用THF(20mL)及1M氫化鋰鋁/醚(3.6mL，3.62mmol，2.5當量)處理。攪拌反應混合物2h，且隨後反應物用水(100mL)淬滅且用EtOAc(100mL)萃取。分離有機層，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供80E。LCMS(m/z)：410.17[M+H]+；tR=0.97min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基戊-1-醇(80F)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己-5-烯酸甲酯80E(35mg，0.09mmol)用Pd/C(60mg)及EtOH(5mL)處理，且隨後在氫氣下攪拌。24h後，過濾出固體且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物80F不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：454.24[M+H]+；tR=1.06min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基戊-1-醇(80)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基戊-1-醇80F(35mg，0.09mmol，1當量)用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之80。LCMS(m/z)：262.13[M+H]+；tR=0.64min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基戊-4-烯-1-醇(81)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基己-5-烯酸甲酯80E(40mg，0.10mmol，1當量)用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理。4h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之81。LCMS(m/z)：260.10[M+H]+；tR=0.63min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.59(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.75(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),5.87(ddt,J=17.5,10.1,7.4Hz,1H),5.33-4.94(m,2H),3.94(d,J=11.2Hz,1H),3.78(d,J=11.2Hz,1H),2.97-2.76(m,1H),2.70(ddt,J=13.9,7.3,1.2Hz,1H),1.55(s,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.56。
實例82
Figure 105106568-A0202-12-0261-225
合成2-胺基-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(82A)。在165℃下加熱密封管中3-胺基-5-溴吡啶-2-甲醯胺(3.0g，13.9mmol，1當量，由Combi-Blocks Inc.供應)、鹽酸氯甲脒(3192.9mg，27.8mmol，2當量)、甲碸(13.1g，139mmol，10當量)於環丁碸(1mL)中之混合物。24h後，混合物用水稀釋且隨後冷卻至rt。反應物使用NH4OH調節至pH 12，且攪拌20分鐘。隨後過濾沈澱物，用水、己烷及醚沖洗，且在真空烘箱中在100℃下乾燥隔夜，得到82A，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：242.92[M+H]+；tR=0.55min.，基於LC/MS方法A。
合成4-甲基苯磺酸2-胺基-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基酯(82B)。2-胺基-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇82A(1000mg，4.2mmol，1當量)用乙腈(40mL)，隨後碳酸鉀(1433.4mg，10.37mmol，2.5當量)及對甲苯磺醯氯(1186.38mg，6.22mmol，1.5當量)處理。將反應混合物加熱至100℃且攪拌隔夜。使混合物冷卻，且隨後用EtOAc稀釋，用水及飽和NH4Cl洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到82B，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：396.98[M+H]+；tR =1.15min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(82)。4-甲基苯磺酸2-胺基-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基酯82B(50mg，0.13mmol，1當量)用乙腈(5mL)、N,N-二異丙基乙胺(0.07mL，0.38mmol，3當量)及(R)-(-)-2-胺基-1-己醇(44.48mg，0.38mmol，3當量)處理。16h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之82。LCMS(m/z)：342.1[M+H]+；tR=0.90min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.69(d,J=1.9Hz,1H),8.06(d,J=1.9Hz,1H),4.52(dq,J=8.7,5.5Hz,1H),3.86-3.54(m,2H),1.95-1.63(m,2H),1.57-1.29(m,5H),1.11-0.76(m,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.42。
實例83
Figure 105106568-A0202-12-0262-226
合成(R)-2-胺基-2-甲基己-5-烯酸甲酯(83B)。(R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-甲基己-5-烯酸甲酯83A(2g，5.5mmol，1當量，由Okeanos Inc.提供)用DCM(20mL)及MeOH(4mL)以及(三甲基 矽烷基)重氮甲烷(2.0M己烷溶液，4.4mL，11.0mmol，2.5當量)處理。30分鐘後，在減壓下濃縮反應混合物，提供殘餘物。殘餘物用THF(33mL)隨後哌啶(1.9mL，0.02mol，3.5當量)處理。攪拌混合物3天，且隨後在減壓下濃縮。對殘餘物進行用0%至20% MeOH/DCM溶離之矽膠層析，提供83B。LCMS(m/z)：157.91[M+H]+；tR=0.59min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯酸甲酯(83C)。2,4,-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(55mg，0.28mmol，1當量)用二噁烷(15ml)，隨後N,N-二異丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol，4當量)及隨後(R)-2-胺基-2-甲基己-5-烯酸甲酯83B(47.6mg，0.30mmol，1當量)處理。在80℃下攪拌混合物隔夜，形成83C，直接使用其。LCMS(m/z)：321.14[M+H]+；tR=1.21min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯酸甲酯(83D)。如所描述製備之(R)-2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯酸甲酯83C溶液用2,4-二甲氧基苄胺(0.10mL，0.69mmol，2.5當量)處理。在120℃下加熱反應物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間。分離有機物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供83D。LCMS(m/z)：452.21[M+H]+；tR=1.22min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯-1-醇(83E)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯酸甲酯83D(25mg，0.06mmol，1當量)用THF(20mL)及1M氫化鋰鋁/醚(0.14mL，0.14mmol，2.5當量)處理。攪拌反應混合物2h，且隨後反應物用水(100mL)淬滅且用EtOAc(100mL)萃取。分離有機層，經MgSO4乾燥且在 真空中濃縮，提供83E，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：424.14[M+H]+；tR=1.12min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯-1-醇(83)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯-1-醇83E(23mg，0.05mmol，1當量)用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之83(10mg，65%)。LCMS(m/z)：274.7[M+H]+；tR=0.73min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 9.01(d,J=4.5Hz,1H),8.33-8.09(m,2H),6.23(ddt,J=16.4,11.0,5.8Hz,1H),5.42(d,J=17.1Hz,1H),4.40(d,J=11.3Hz,1H),4.26-4.03(m,2H),2.57(ddd,J=29.2,14.7,8.4Hz,3H),2.42(dq,J=10.9,6.9Hz,1H),1.96(s,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.19(d,J=144.5Hz)。
實例84 合成中間化合物84E
Figure 105106568-A0202-12-0264-227
合成3-胺基-5-氟-2-氰基吡啶(84B)。3-胺基-2-溴-5-氟吡啶84A(25g，131mmol，Astatech Chemical,Inc)用ZnCN2(16.9g，1.1當量， 144mmol)、Pd(Ph3)4(11.3g，0.075當量，9.8mmol)及DMF(200mL)處理，且隨後加熱至115℃。6h後，使反應混合物冷卻且隨後在減壓下濃縮為固體。用EtOAc(2×100mL)洗滌固體。合併有機層且用水(3×100mL)、NH4Cl飽和溶液(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，提供84B，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：138.87[M+H]+；tR=0.59min.，基於LC/MS方法A。
合成3-胺基-5-氟吡啶醯胺(84C)。化合物84B(2.6g，19.0mmol，1當量)用DMSO(10mL)處理且冷卻至0℃，隨後添加K2CO3(524mg，0.2當量，3.8mmol)。隨後緩慢添加H2O2(2.3mL，1.2當量，22.8mmol，30%水)。移除冷卻浴，且攪拌反應物1h。反應混合物用水(100mL)稀釋且用EtOAc(3×100)萃取。合併之有機層用水(3×500)及NH4Cl飽和溶液(500mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質84C不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：155.87[M+H]+；tR=0.62min.，基於LC/MS方法A。
以下程序係改編自De Jonghe之WO 2006/1359931。
合成7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(84D)。甲醯胺84C(1g，1當量，6.4mmol)用三光氣(1.9g，1.0當量，6.4mmol)及二噁烷(20mL)處理。將反應混合物加熱至110℃後維持30min。使反應混合物冷卻且在減壓下濃縮。粗固體殘餘物用DCM及二乙醚洗滌且使其風乾，提供84D。LCMS(m/z)：181.95[M+H]+；tR=0.62min.，基於LC/MS方法A。
合成2,4-二氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶(84E)。二酮84D(13.7g，75.6mmol，1當量)用五氯化磷(63.0g，302.6mmol，4當量)及氯氧化磷(V)(141mL，20當量)處理，且在回流冷凝器下加熱至110℃後維持8h。在減壓下濃縮反應混合物，且與甲苯共沸。所得固體用EtOAc(500mL)及冰水(500mL)處理。分離有機層，且用NaHCO3飽和溶液 (500mL)、水(500mL)及飽和NH4Cl(500mL)洗滌。有機溶液經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，提供粗產物84E。LCMS(m/z)：213.9[M+H+2(OMe)-2Cl]+；tR=0.82min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.01(d,J=2.6Hz,1H),7.94(dd,J=7.9,2.7Hz,1H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -111.79(d,J=7.9Hz)。
合成化合物84
Figure 105106568-A0202-12-0266-228
合成(R)-2-((2-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯酸甲酯(84F)。2,4-二氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶84E(75mg，0.34mmol，1當量)用二噁烷(15ml)，隨後N,N-二異丙基乙胺(0.31mL，1.7mmol，5當量)及隨後(R)-2-胺基-2-甲基己-5-烯酸甲酯83B(59.5mg，0.38mmol，1當量)處理。在80℃下攪拌混合物隔夜，形成84F溶液，隨後直接使用其。LCMS(m/z)：339.1[M+H]+；tR=1.23min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯酸甲酯(84G)。如所描述製備之(R)-2-((2-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯酸甲酯84F溶液用2,4-二甲氧基苄胺(0.10mL，0.69mmol，2.5當量)處理。在120℃下加 熱反應物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間。分離有機物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供84G。LCMS(m/z)：470.25[M+H]+；tR=1.12min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯-1-醇(84H)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯酸甲酯83G(85mg，0.18mmol，1當量)用THF(5mL)及1M氫化鋰鋁/醚(0.54mL，0.54mmol，3當量)處理。攪拌反應混合物2h，且隨後反應物用水(100mL)淬滅且用EtOAc(100mL)萃取。分離有機層，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，提供84H，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：442.16[M+H]+；tR=1.07min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯-1-醇(84)。(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-5-烯-1-醇84H(35mg，0.08mmol，1當量)用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之物。LCMS(m/z)：292.13[M+H]+；tR=0.62min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.55(d,J=2.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.63(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),5.83(ddt,J=16.6,10.2,6.2Hz,1H),5.02(dq,J=17.1,1.5Hz,1H),4.92(ddt,J=10.2,2.1,1.1Hz,8H),4.08-3.88(m,1H),3.69(d,J=11.3Hz,1H),2.34-1.90(m,4H),1.56(s,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.54,-118.17(dd,J=8.8,4.3Hz)。
實例85
Figure 105106568-A0202-12-0268-229
合成2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基己酸乙酯(85B)。2,4,-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(1068mg，5.34mmol，1當量)用二噁烷(10ml)，隨後N,N-二異丙基乙胺(5.7mL，32.0mmol，6當量)及隨後2-胺基-2-乙基-己酸乙酯85A(1000mg，5.34mmol，1當量，由J&W Pharmlab,LLC供應)處理。在80℃下攪拌混合物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間。分離有機物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到85B，隨後直接使用其。LCMS(m/z)：351.23[M+H]+；tR=1.43min.，基於LC/MS方法A。
合成2-((2-((2,4-二乙苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基己酸乙酯(85C)。如所描述製備之2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基己酸乙酯85B用二噁烷(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(1.7mL，9.5mmol，3當量)及2,4-二甲氧基苄胺(0.94mL，6.3mmol，2當量)處理。在120℃下加熱反應物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間。分離有機物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供85C。LCMS(m/z)：482.27[M+H]+；tR=1.02min.，基於LC/MS方法A。
合成2-((2-((2,4-二乙苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2- 乙基己-1-醇(85D)。2-((2-((2,4-二乙苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基己酸乙酯85C(111mg，0.23mmol，1當量)用THF(10mL)及1M氫化鋰鋁/醚(0.92mL，0.92mmol，4當量)處理。攪拌反應混合物2h，且隨後反應物用水(100mL)淬滅且用EtOAc(100mL)萃取。分離有機層，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0%至100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供85D。LCMS(m/z)：440.24[M+H]+；tR=0.94min.，基於LC/MS方法A。
合成2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基己-1-醇(85)。2-((2-((2,4-二乙苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基己-1-醇85D(16mg，0.04mmol，1當量)用DCM(2mL)及TFA(0.5mL)處理。6h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行逆相HPLC(10%至70% MeCN/含0.1% TFA之水，使用Hydro-RP管柱)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之85。LCMS(m/z)：290.15[M+H]+；tR=0.73min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.62(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.93-7.61(m,2H),3.98(s,3H),3.91(s,2H),2.10-1.82(m,4H),1.46-1.20(m,4H),1.10-0.71(m,5H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.69(d,J=231.2Hz)。
實例86
Figure 105106568-A0202-12-0270-230
合成(R)-2-(二苄胺基)己-1-醇(86b)。在0℃下，(R)-正白胺醇(86a，2046.4mg，17.46mmol)用乙腈(40mL)及K2CO3(4842.4mg，35.04mmol)隨後苄基溴(6.222mL，52.39mmol)處理。在rt下攪拌所得混合物。18h後，過濾沈澱物，且用EtOAc(30mL)洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，且對所得殘餘物進行用0-70% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供86b C20H28NO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：298.22；實驗值：298.16；tR=0.82min，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-(二苄胺基)己醛(86c)。在丙酮-乾冰浴中冷卻含乙二醯氯(0.18mL，2.10mmol)之DCM(3mL)，且隨後用含DMSO(0.3mL，4.22mmol)之DCM(1mL)逐滴處理歷經2分鐘。10min後，添加化合物86b(503.5mg，1.69mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且使所得混合 物攪拌30min.，隨後添加三乙胺(1.2mL，8.61mmol)。在-70至-55℃下1h後，使反應混合物升溫至rt，用EtOAc(30mL)稀釋，且用水(30mL×2)洗滌。水性溶離份用EtOAc(×1)萃取，且合併之有機溶離份隨後乾燥(MgSO4)，在減壓下濃縮，且將殘餘物真空乾燥獲得化合物86c，其不經進一步純化即可使用。C20H26NO之LCMS-ESI + (m/z)：[M+H]+計算值：296.20；實驗值：296.16；tR=1.12min，基於LC/MS方法A。
合成(2S,3R)-3-(二苄胺基)庚-2-醇(86d)及(2R,3R)-3-(二苄胺基)庚-2-醇(86e)。在-15℃下攪拌含化合物86c(134.87mg，0.457mmol)之二乙醚(4mL)，且添加甲基鋰於二乙醚(4.2mL，6.72mmol)中之1.6M溶液。0.5h後，用氯化銨飽和水溶液(10mL)及水(10mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc(20mL×2)萃取產物。有機萃取物用水(20mL×1)洗滌，合併，乾燥(MgSO4)且隨後在減壓下濃縮。對粗殘餘物進行用5-30% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得86d(第一溶離化合物)及化合物86e(第二溶離化合物)。
(2S,3R)-3-(二苄胺基)庚-2-醇(86d)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.37-7.17(m,10H),4.33(s,1H),3.86(d,J=13.3Hz,1.9H),3.73(d,J=13.7Hz,0.1H),3.67-3.55(m,1H),3.45(d,J=13.3Hz,2H),2.64(d,J=5.8Hz,0.05H),2.33(dt,J=9.3,5.5Hz,0.95H),1.72(ddd,J=14.8,12.0,6.5Hz,1H),1.50-1.20(m,6H),1.18(d,J=6.7Hz,0.15H),1.09(d,J=6.0Hz,2.85H),0.96(t,J=7.1Hz,3H)。C21H30NO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：312.23；實驗值：312.16；tR=0.98min，基於LC/MS方法A。
(2R,3R)-3-(二苄胺基)庚-2-醇(86e)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.44-7.13(m,10H),3.88(dt,J=8.6,5.8Hz,1H),3.73(d,J=13.6Hz,2H),3.63(d,J=13.6Hz,2H),2.65(td,J=6.5,4.3Hz,1H),2.31 (s,1H),1.73(td,J=11.0,9.8,5.8Hz,1H),1.50-1.22(m,6H),1.18(d,J=6.6Hz,3H),0.92(t,J=7.0Hz,3H)。C21H30NO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：312.23；實驗值：312.16；tR=0.93min，基於LC/MS方法A。
合成(2S,3R)-3-胺基庚-2-醇(86f)。將含非對映異構體86d(108.9mg，0.349mmol)及20%氫氧化鈀/碳(25.3mg)之EtOH(4mL)在H2氛圍下攪拌16h。過濾所得混合物且在減壓下濃縮濾液，提供混雜有一些EtOH之化合物86f，其不經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ 3.51(p,J=6.3Hz,1H),2.49(ddd,J=8.2,6.0,4.0Hz,1H),1.57-1.20(m,6H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),0.97-0.87(m,3H)。
合成(2S,3R)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚-2-醇(86g)。將如所描述製備之化合物86f及含2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(73.2mg，0.350mmol，Astatech,Inc.)之THF(3mL)用N,N-二異丙基乙胺(0.19mL，1.091mmol)處理，且攪拌所得混合物1.5h。添加額外THF(3mL)、N,N-二異丙基乙胺(0.19mL，1.091mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.27mL，1.797mmol)。在100℃下攪拌反應混合物15.5h且隨後冷卻至rt。反應混合物用DCM(30mL)稀釋，用水(30mL×2)洗滌。隨後用DCM(20mL×1)萃取水性溶離份，且合併有機溶離份，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-20%甲醇/DCM溶離之矽膠層析，提供粗86g。進一步對粗86g進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-80%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。所收集之溶離份用NaHCO3中和，隨後濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用水洗滌，乾燥(MgSO4)且在減壓下濃縮，提供化合物86g。C23H32N5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：426.25；實驗值：426.14；tR=1.23min，基於LC/MS方法A。
合成(2S,3R)-3-(2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚-2-醇(86)。將化合物86g(76.0mg，0.179mmol)溶解於TFA(2mL)中，且在rt下攪拌1h。濃縮反應混合物且與甲醇(10mL×1)共蒸發。將所得殘餘物溶解於甲醇(2mL)中，且添加濃氫氧化銨(0.2mL)至溶液中。在rt下10min.後，將混合物濃縮至乾，且將殘餘物溶解於甲醇(3mL)及水(3mL)中。藉由過濾移除不溶物質，且對濾液進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，在收集產物溶離份及在真空中移除揮發物之後提供呈其TFA鹽形式之化合物86。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.64(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.37(td,J=7.2,3.4Hz,1H),3.99(qd,J=6.4,3.4Hz,1H),1.76(q,J=7.4Hz,2H),1.48-1.26(m,4H),1.18(d,J=6.4Hz,3H),0.97-0.82(m,3H)。C14H22N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：276.18；實驗值：276.15；tR=0.67min，基於LC/MS方法A。
實例87
Figure 105106568-A0202-12-0273-231
合成(2S,3R)-3-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚-2-醇(87)。在rt下攪拌2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(43B，20.0mg，0.068mmol)、化合物86f(27.2mg，0.207mmol)及(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP，58.9mg，0.133mmol)於DMF(3mL)中之溶液，且添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.05mL，0.333mmol)。在rt下攪拌24h後，用水(2mL)及1N HCl(1mL)稀釋反應混合物，且過濾所得溶液。對濾液進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。將含有產物的經濃縮之溶離份濃縮，與甲醇(10mL×3)共蒸發且隨後在真空中乾燥，獲得呈其TFA鹽形式之化合物87。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.56(d,J=2.4Hz,1H),7.64(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.36(td,J=7.2,3.6Hz,1H),4.03-3.91(m,1H),1.82-1.69(m,2H),1.37(tddd,J=12.8,10.3,7.7,5.0Hz,4H),1.18(d,J=6.4Hz,3H),0.94-0.85(m,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4 )δ -77.82,-117.98(d,J=8.8Hz)。C14H21FN5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：294.17；實驗值：294.13；tR=0.71min，基於LC/MS方法A。
實例88
Figure 105106568-A0202-12-0275-232
合成(3R)-3-(二苄胺基)-1-氟-1-(苯磺醯基)庚-2-醇(88a)。在丙酮-乾冰浴中攪拌氟甲基苯基碸(935.6mg，5.371mmol)於THF(3mL)中之溶液，且添加2.5M正丁基鋰/己烷(2.15mL)。30min後，添加含粗化合物86c(393.9mg，1.333mmol)之THF(2mL)，且在藉由丙酮-乾冰浴冷卻下攪拌所得溶液。30分鐘後，反應混合物用飽和NH4Cl(15mL)淬滅，用EtOAc(30mL)稀釋，且升溫至rt，隨後分離兩個溶離份。用EtOAc(20mL×1)萃取水性溶離份，且有機溶離份隨後用水(30mL×1)洗滌，隨後合併，乾燥(MgSO4)且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用0-40% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供呈4個非對映異構體的混合物狀之化合物88a。C27H33FNO3S之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：470.22；實驗值：470.24；tR=1.40-1.45min。
合成(2R,3R)-3-(二苄胺基)-1-氟庚-2-醇及(2S,3R)-3-(二苄胺基)-1-氟庚-2-醇(88b及88c)。將化合物88a(635.4mg，1.333mmol)及Na2HPO4(1325.9mg，9.340mmol)於甲醇(10mL)中之懸浮液在-30℃至-40℃浴中攪拌，同時添加鈉汞齊(1853.9mmol，8.060mmol)。使反應混合物緩慢升溫至約5℃歷經2h，且隨後在約5℃下攪拌1h。隨後經由矽藻土墊過濾混合物，且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc及水(各自20mL)中，且分離兩個溶離份。用EtOAc(20mL×1)萃取水性溶離份。有機溶離份用水(30mL×1)洗滌，隨後合併，乾燥(MgSO4)且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用5-20% EtOAc/己烷溶離之重複矽膠層析，提供呈第一溶離份狀之化合物88b，及呈第二溶離份狀之化合物88c。
化合物88b：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.63-6.91(m,10H),4.53-4.27(m,2H),4.16(s,1H),3.90(d,J=13.2Hz,2H),3.66(dt,J=22.5,5.7Hz,1H),3.49(d,J=13.3Hz,2H),2.69(dt,J=9.2,5.3Hz,1H),1.90-1.70(m,1H),1.39(tdd,J=12.6,8.2,5.5Hz,5H),0.97(t,J=7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -230.59(td,J=47.8,23.5Hz)。C21H29FNO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：330.22；實驗值：330.17；tR=0.96min，基於LC/MS方法A。
化合物88c：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.54-6.94(m,10H),4.54(ddd,J=47.2,9.4,3.4Hz,1H),4.25(ddd,J=48.2,9.4,7.3Hz,1H),4.01(d,J=18.6Hz,1H),3.66(d,J=2.5Hz,4H),2.68(q,J=6.1Hz,1H),2.35(s,1H),1.88-1.70(m,1H),1.53-1.21(m,5H),1.00-0.80(m,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -228.21(td,J=47.7,18.4Hz)。C21H29FNO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：330.22；實驗值：330.13；tR=1.07min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-胺基-1-氟庚-2-醇(88d)。在H2氛圍下攪拌化合物88b (38.25mg，0.116mmol)及20%氫氧化鈀/碳(15.61mg)於EtOH(2mL)中之混合物。20.5h後，過濾反應混合物且用EtOH(10mL)洗滌固體。在濃縮濾液及洗滌液之後，使殘餘物與甲苯(5mL×2)共蒸發，獲得化合物88d。C7H17FNO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：150.13；實驗值：149.97；tR=0.40min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-氟庚-2-醇(88e)。向化合物88d(14.9mg，0.100mmol)及2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(11.6mg，0.158mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.574mmol)。混合物在rt下攪拌1.5h且在50℃下攪拌30min。隨後在真空中濃縮反應混合物，且對殘餘物進行用20-70% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物88e。C14H19ClFN4O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：313.12；實驗值：313.14；tR=1.06min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-氟庚-2-醇(88f)。向化合物88e(22.0mg，0.070mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.06mL，0.344mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.04mL，0.266mmol)。所得溶液在110℃下回流19h。在濃縮反應混合物之後，對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供粗產物88f。隨後對粗產物進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-80%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。合併之產物溶離份藉由添加NaHCO3飽和水溶液(1mL)中和，濃縮以移除乙腈，且隨後用EtOAc(20mL×2)萃取。有機萃取物用水(×1)洗滌，合併，乾燥(MgSO4)且在減壓下濃縮，獲得化合物88f C23H31FN5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C2H4]+計算值：444.24；實驗值：444.18；tR=0.95min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-氟庚-2-醇 (88)。將化合物88f(8.7mg，30.44μmol)溶解於TFA(1mL)中，且在rt下攪拌1h。在真空中濃縮反應混合物且與甲醇(10mL)共蒸發。將殘餘物溶解於甲醇(1mL)中，且添加濃氫氧化銨(0.1mL)。在rt下攪拌所得混合物10min，在減壓下濃縮。將殘餘物濕磨於1N HCl(0.5mL)及甲醇(2mL)中，過濾且用水(3mL)稀釋，隨後進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。合併產物溶離份，在真空中濃縮，與甲醇(10mL×3)共蒸發且在真空中乾燥，獲得呈其TFA鹽形式之化合物88。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.64(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.59(ddd,J=8.0,6.5,3.0Hz,1H),4.51-4.38(m,1H),4.38-4.26(m,1H),4.04(dddd,J=16.2,6.1,4.9,3.1Hz,1H),1.89-1.73(m,2H),1.39(dtd,J=10.4,6.9,6.3,3.4Hz,4H),0.96-0.84(m,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d 4 )δ -77.56,-231.26(td,J=47.3,16.2Hz)。C14H21FN5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：294.17；實驗值：294.15；tR=0.69min，基於LC/MS方法A。
實例89
Figure 105106568-A0202-12-0279-233
合成(2S,3R)-3-(二苄胺基)-1,1,1-三氟庚-2-醇(89a)及(2R,3R)-3-(二苄胺基)-1,1,1-三氟庚-2-醇(89b)。在0℃下攪拌化合物86c(492.7mg，1.668mmol)及四丁基氟化銨(TBAF，21.8mg，0.083mmol)於THF(4mL)中之溶液，且添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.76mL，5.17mmol)。在0℃下攪拌所得混合物30min之後，添加額外TBAF(87.2mg，0.334mmol)，且在rt下攪拌反應混合物1h。用NH4Cl飽和水溶液(10mL)淬滅反應混合物。用EtOAc(20mL)稀釋所得溶液，且分離兩個層。用EtOAc(20mL×3)萃取水性溶離份，且有機溶離份用鹽水(20mL×1)洗滌，合併，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。隨後對殘餘物進行用0-20% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得呈第一溶離產物狀之化合物89a，及呈第二溶離產物狀之化合物89b。
化合物89a：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.36-7.26(m,10H),5.30(s,1H),3.90(d,J=13.1Hz,2H),3.74-3.64(m,1H),3.60(d,J=13.1Hz,2H),2.97(d,J=9.3Hz,1H),1.94-1.80(m,1H),1.60-1.44 (m,3H),1.38(h,J=7.4Hz,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -76.57(d,J=6.3Hz)。C21H27F3NO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：366.20；實驗值：366.15；TR=1.46min。
化合物89b：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.32(d,J=4.8Hz,10H),4.22(s,1H),3.82(d,J=13.6Hz,2H),3.50(d,J=13.6Hz,2H),3.00(d,J=9.4Hz,1H),2.66(s,1H),1.79(q,J=9.1Hz,1H),1.49(s,2H),1.35-1.11(m,4H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ -76.53(d,J=8.3Hz)。C21H27F3NO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：366.20；實驗值：366.15；tR=1.49min，基於LC/MS方法A。
合成(2R,3R)-3-胺基-1,1,1-三氟庚-2-醇(89c)。向化合物89a(121.35mg，0.332mmol)於EtOH(4mL)中之攪拌溶液中添加20%氫氧化鈀/碳(52mg，0.074mmol)。在H2氛圍下攪拌所得混合物20h。隨後過濾反應混合物且用乙醇(10mL)洗滌。隨後在真空中濃縮濾液，獲得化合物89c。C7H15F3NO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：186.11；實驗值：185.96；tR=0.55min，基於LC/MS方法A。
合成(2R,3R)-3-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1,1,1-三氟庚-2-醇(89d)。向化合物89c(53.4mg，0.288mmol)及2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(57.68mg，0.288mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.151mL，0.865mmol)，且將混合物加熱至80℃。2h後，使反應混合物冷卻至rt且隨後在真空中濃縮，且對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，得到化合物89d。
合成(2R,3R)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1,1,1-三氟庚-2-醇(89e)。向化合物89d(106.7mg，0.346mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.160mL，0.918mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.230mL，1.530mmol)。所得溶液 在110℃下回流且攪拌20h。隨後使反應混合物冷卻至rt，且用EtOAc(20mL)稀釋，用水(20mL×3)及鹽水(20mL×1)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且隨後在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，得到化合物89e。C23H29F3N5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C2H4]+計算值：480.22；實驗值：480.17；tR=1.03min，基於LC/MS方法A。
合成(2R,3R)-3-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1,1,1-三氟庚-2-醇(89)。將化合物89e(12mg，25.0μmol)溶解於TFA(1mL)中，且在rt下攪拌1h。在真空中濃縮反應混合物且與甲醇(10mL)共蒸發。將所得殘餘物溶解於甲醇水溶液(1mL)中，經由矽藻土-膜濾器過濾以移除不溶物質，且對濾液進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。在真空中濃縮所收集之產物溶離份，且使殘餘物與甲醇(10mL×3)共蒸發且在真空中乾燥隔夜，獲得呈其TFA鹽形式之化合物89。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.65(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.82(ddd,J=8.3,6.5,2.1Hz,1H),4.22(qd,J=7.3,1.9Hz,1H),1.92-1.74(m,2H),1.50-1.31(m,4H),0.96-0.87(m,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4 )δ -77.56,-79.32(d,J=7.3Hz)。C14H19F3N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：330.15；實驗值：330.15；tR=0.77min，基於LC/MS方法A。
實例90
Figure 105106568-A0202-12-0282-234
合成(2R,3R)-3-(二苄胺基)-1,1-二氟-1-(苯磺醯基)庚-2-醇及(2S,3R)-3-(二苄胺基)-1,1-二氟-1-(苯磺醯基)庚-2-醇(90a及90b)。在-78℃下攪拌化合物86c(235.6mg，0.798mmol)及二氟甲基苯基碸(153.3mg，0.80mmol)於THF(5mL)中之溶液，且隨後緩慢添加1.0M LHMDS/THF(1.60mL，1.60mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2h，且升溫至rt，隨後用NH4Cl飽和水溶液(15mL)淬滅。用EtOAc(25mL)稀釋所得溶液，且分離兩個層。分離之水性溶離份用EtOAc(15mL×2)反萃取。分離之有機溶離份用水(25mL×2)、鹽水(25mL)洗滌，隨後合併，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-30% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，得到呈第一溶離異構體狀之化合物90a，及呈第二溶離異構體狀之化合物90b。
化合物90a. C27H32F2NO3S之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：488.21；實驗值：488.20；tR=1.50min，基於LC/MS方法A。
化合物90b. C27H32F2NO3S之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：488.21；實驗值：488.23；tR=1.52min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-(二苄胺基)-1,1-二氟庚-2-醇(90c)。在-40℃下向化合物90a(132.9mg，0.273mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中添加Na2HPO4(236.3mg，1.664mmol)及5%鈉汞齊珠(646.1mg，1.41mmol)。在冷浴中攪拌所得混合物2h，且隨後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，且用EtOAc(20mL)及水(20mL)處理殘餘物。分離兩個層，且用EtOAc(20mL×2)萃取水性溶離份。有機溶離份用水(20mL×1)洗滌，隨後合併，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用0-30% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供化合物90c。C21H28F2NO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：348.21；實驗值：348.16；tR=1.26min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-胺基-1,1-二氟庚-2-醇(90d)。向化合物90c(27.2mg，0.078mmol)於EtOH(1mL)中之溶液中添加20%氫氧化鈀/碳(15.9mg，0.023mmol)。在H2氛圍下攪拌所得混合物20h。隨後過濾反應混合物且用EtOH(5mL)洗滌。在真空中濃縮濾液，獲得化合物90d。C7H116F2NO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：168.12；實驗值：167.94；tR=0.49min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1,1-二氟庚-2-醇(90e)。向化合物90d(12.4mg，0.074mmol)及2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(11.8mg，0.059mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.039mL，0.222mmol)。在rt下攪拌混合物2h，隨後添加額外THF(1mL)、N,N-二異丙基乙胺(0.039mL，0.222mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.056mL，0.371mmol)，且將所得混合物加熱至100℃後維持20h。將反應混合物冷卻至rt，用EtOAc(約20mL)稀釋，用水(20mL×3)及鹽水(20mL×1)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析以分離不純90e。隨後對不純物質進行製備型HPLC 純化(管柱，Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-80%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，得到化合物90e C23H30F2N5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：462.23；實驗值：462.17；tR=1.00min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1,1-二氟庚-2-醇(90)。將化合物90e(16mg，34.67μmol)溶解於TFA(1mL)中且在rt下攪拌。1h後，在真空中濃縮混合物，且將殘餘物濕磨於甲醇(1mL×3)中，過濾且用水(約6mL)稀釋。對混合物進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。在真空中濃縮所收集之產物溶離份，與甲醇(10mL×3)共蒸發且在真空中乾燥，獲得呈其TFA鹽形式之化合物90。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.64(dd,J=4.3,1.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.78(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),5.73(td,J=55.6,4.9Hz,1H),4.70(t,J=7.4Hz,1H),3.98-3.82(m,1H),1.90-1.72(m,2H),1.54-1.31(m,4H),1.00-0.82(m,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4 )δ -77.78,-129.57(ddd,J=289.8,55.1,8.6Hz),-132.42(ddd,J=290.1,56.0,12.5Hz)。C14H20F2N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：312.16；實驗值：312.15；tR=0.74min，基於LC/MS方法A。
實例91
Figure 105106568-A0202-12-0285-235
合成(3R)-3-胺基-1-氟庚-2-醇(91a)。在H2下攪拌化合物88b(300.1mg，0.911mmol)及20%氫氧化鈀/碳(30.9mg)於EtOH(5mL)中之混合物。攪拌反應混合物20h，過濾且用EtOH(10mL)洗滌固體。在真空中濃縮濾液，且使殘餘物與甲苯(10mL×2)共蒸發，獲得化合物91a。C7H17FNO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：150.13；實驗值：149.95；tR=0.47min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-氟庚-2-醇(91b)。將91a(133.7mg，0.896mmol)及2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(201.6mg，1.008mmol)於THF(6mL)中之溶液用N,N-二異丙基乙胺(0.48mL，2.756mmol)處理。在rt下攪拌混合物2.75h。在真空中濃縮反應混合物，且對殘餘物進行用20-70% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，在真空中移除溶劑之後獲得化合物91b。C14H19ClFN4O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C2H4]+計算值：313.12；實驗值：313.14；tR=1.04min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-氟庚-2-醇(91c)。向化合物91b(233.6mg，0.747mmol)於二噁烷(7mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.64mL，3.674mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.45mL，2.995mmol)。所得溶液在110℃浴下回流24h。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DCM(30mL)中，且用水(30mL×1)洗滌。用DCM(30mL×1)萃取水性溶離份，且將有機溶離份合併，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用20-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析。在減壓下濃縮所收集之溶離份，且對殘餘物進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-80%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。將所收集之產物溶離份合併，藉由NaHCO3飽和水溶液(1mL)中和，在真空中部分濃縮以移除乙腈，且隨後用EtOAc(20mL×2)萃取。有機萃取物用水(20mL)洗滌，合併，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得化合物91c。C23H31FN5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C2H4]+計算值：444.24；實驗值：444.19；tR=0.97min，基於LC/MS方法A。
合成2-((3R)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-氟庚-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮(91d)。在0℃下向化合物91c(654mg，1.475mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(347.1mg，2.359mmol)及三苯膦(874.8mg，3.359mmol)於THF(24mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.697mL，3.539mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物之後，對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，在真空中移除揮發物之後獲得化合物91d。C31H34FN6O4之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：573.26；實驗值：573.20；tR=1.27min，基於LC/MS方法A。
合成N 4 -((3R)-2-胺基-1-氟庚-3-基)-N 2 -(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并 [3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(91e)。在rt下向化合物91d(489.3mg，0.854mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加水合肼(0.07mL，1.28mmol)。使反應混合物回流3.5h，藉由過濾移出沈澱物且隨後用EtOH(15mL)洗滌固體。在真空中濃縮濾液，且將殘餘物溶解於DCM(30mL)中，用水(30mL×2)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得化合物91e。C23H32FN6O2之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：443.26；實驗值：443.20；tR=0.79min，基於LC/MS方法A。
合成N-((3R)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-氟庚-2-基)乙醯胺(91f)。向91e(395.3mg，0.893mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.311mL，1.787mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加乙酸酐(0.127mL，1.340mmol)，且在rt下攪拌反應物30min.。混合物隨後用EtOAc(30mL)稀釋，用NaHCO3飽和水溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離，隨後用0-20%甲醇/EtOAc溶離之矽膠層析。在真空中濃縮所收集之產物溶離份，且隨後進行製備型HPLC純化(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，在真空中移除揮發物之後獲得化合物91f。C25H34FN6O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：485.27；實驗值：485.23；tR=1.28min，基於LC/MS方法A。
合成N-((3R)-3-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-氟庚-2-基)乙醯胺(91)。將化合物91f(50mg，0.103mmol)溶解於TFA(3mL)中，且在rt下攪拌11h。在減壓下濃縮混合物，且用甲醇(1mL×3)濕磨殘餘物。在藉由過濾移除不溶物質且用水(3mL)稀釋濾液之後，對所得溶液進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。將含有產物之溶離份合併，在減壓下濃縮至乾，與甲醇(×3)共蒸發且最終在高真 空下乾燥，提供呈其TFA鹽形式之91。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.67(ddd,J=4.3,1.4,0.6Hz,1H),7.96-7.69(m,2H),4.82-4.67(m,1H),4.60(d,J=5.1Hz,1H),4.48(d,J=5.0Hz,1H),4.41(dq,J=21.7,5.1Hz,1H),1.96(d,J=4.2Hz,3H),1.78(td,J=8.6,4.6Hz,1H),1.48-1.24(m,4H),0.90(tt,J=5.5,2.3Hz,3H)。C16H27FN6O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：335.19；實驗值：335.19；tR=0.82min，基於LC/MS方法A。
實例92
Figure 105106568-A0202-12-0288-236
合成(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-2-甲基己酸甲酯(92b)。向(S)-2-胺基-2-甲基己酸92a(2018.9mg，11.11mmol，Asiba Pharmatech Inc.)於甲醇(30mL)中之懸浮液中逐滴添加亞硫醯氯(1.62mL)，且使所得溶液回流41h。在減壓下濃縮溶液，且使殘餘物與甲醇(30mL×2)共 蒸發。殘餘物用含NaHCO3(4.6964g，55.90mmol)之水(30mL)及甲醇(5mL)處理，且在rt下攪拌。添加二碳酸二第三丁酯(2932mg，13.43mmol)，且攪拌混合物4h。隨後添加額外NaHCO3(1014.6mg，12.08mmol)及二碳酸二第三丁酯(1234.0mg，5.654mmol)，且在rt下攪拌所得懸浮液隔夜。反應混合物隨後用水(100mL)稀釋且用EtOAc(100mL×2)萃取。有機萃取物用水(100mL)洗滌，隨後合併，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-20% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物92b。C9H18NO4之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C4H8]+計算值：204.12；實驗值：203.68；tR=1.24min，基於LC/MS方法A。
合成(S)-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯(92c)。在0℃下向化合物92b(2515.4mg，9.699mmol)於THF(20mL)及甲醇(2.8mL)中之攪拌溶液中添加2.0M LiBH4/THF(9.7mL，19.4mmol)。在rt下攪拌溶液5h，且隨後在0℃下用水(100mL)稀釋且用EtOAc(100mL×2)萃取。合併之萃取物用水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-40% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供化合物92c C12H26NO3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C4H8]+計算值：232.19；實驗值：231.60；tR=1.07min，基於LC/MS方法A。
合成(S)-(2-甲基-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯(92d)。向化合物92c(543.3mg，2.349mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1495.1mg，3.525mmol)，且攪拌所得混合物3h。反應混合物用DCM(30mL)稀釋，且經由矽藻土墊過濾。濾液用Na2S2O3飽和水溶液(50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。用DCM(30mL×2)再萃取水性溶離份，且合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-70% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物92d。C8H16NO3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C4H8]+計算值： 174.11；實驗值：174.76，tR=1.28min，基於LC/MS方法A。
合成((3S)-2-羥基-3-甲基庚-3-基)胺基甲酸第三丁酯(92e)。向化合物92d(511.8mg，2.232mmol)於二乙醚(5mL)中之在冰鹽浴(-15℃)中冷卻之溶液中逐滴添加MeLi於二乙醚(5.58mL，8.927mmol)中之1.6M溶液歷經5min。30min後，用NH4Cl飽和水溶液(15mL)淬滅反應混合物。用水稀釋所得混合物，且用EtOAc(25mL×2)萃取產物。合併之萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。隨後對殘餘物進行用0-70% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，提供呈兩個非對映異構體的混合物狀之化合物92e。C13H28NO3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：246.21；實驗值：245.63；tR=1.28min，基於LC/MS方法A。
合成(3S)-3-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇(92f)。將化合物92e(347mg，1.414mmol)溶解於4M HCl/二噁烷(3.1mL)中，且在rt下攪拌4h。隨後在真空中濃縮反應混合物。將含殘餘物之THF(10.5mL)用2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(259.1mg，1.295mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.18mL，6.77mmol)處理，且置於80℃浴中持續1h。將反應混合物冷卻至rt，在減壓下濃縮，且對殘餘物進行用0-70% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物92f。C15H21ClN4O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：309.15；實驗值：309.12；tR=1.32min，基於LC/MS方法A。
合成(2R,3S)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇及(2S,3S)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇(92g及92h)。向化合物92f(331.8mg，1.074mmol)於二噁烷(11mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.561mL，3.223mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.807mL，5.372mmol)。所得混合物在110℃浴下回流17h。隨後在真空中濃縮混合物，且將所得殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中，且用水(50mL×2)及 鹽水(50mL)洗滌。有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮。對所得殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析。隨後在真空中濃縮所收集之產物，且再進行在矽膠上用0-20% MeOH/DCM溶離之管柱層析，獲得化合物92g與92h之混合物。隨後在真空中濃縮混合物，且對殘餘物進行製備型對掌性SFC(SFC IC-5um-4.6×100mm,40% EtOH-氨)，在真空中移除揮發物之後獲得化合物92g(第一溶離)及化合物92h(第二溶離)。
化合物92g：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.29(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.44(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),4.56(d,J=5.8Hz,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.13(t,J=12.7Hz,1H),1.88(t,J=11.5Hz,1H),1.45(ddd,J=12.9,9.7,5.5Hz,1H),1.38(s,3H),1.35-1.22(m,2H),1.21(d,J=6.3Hz,4H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。C24H34N5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：440.27；實驗值：440.18；tR=1.29min，基於LC/MS方法A。
化合物92h：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.29(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),7.20(s,1H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),4.56(d,J=5.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),1.97(d,J=10.6Hz,1H),1.59(dt,J=13.9,7.2Hz,1H),1.48(s,3H),1.36(qd,J=7.2,6.7,4.0Hz,4H),1.26(d,J=1.4Hz,1H),1.18(d,J=6.4Hz,3H),0.97-0.90(m,3H)。C24H34N5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：440.27；實驗值：440.18；tR=1.28min，基於LC/MS方法A。
合成(3S)-3-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇(92)。將化合物92g(74.1mg，0.169mmol)溶解於TFA(3mL)中，且 在rt下攪拌0.75h。在減壓下將反應混合物小心地濃縮至乾。用50%甲醇水溶液濕磨殘餘物，且經由矽藻土-膜濾器過濾。隨後對濾液進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。合併產物溶離份，在真空中濃縮，隨後與甲醇(10mL×3)共蒸發且在真空下乾燥，提供呈其TFA鹽形式之化合物92。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.61(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.36(q,J=6.5Hz,1H),2.3O(dt,J=16.4,6.8Hz,1H),1.91-1.78(m,1H),1.56(s,3H),1.46-1.29(m,4H),1.23(d,J=6.5Hz,3H),0.97-0.85(m,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4)δ -77.60。C15H24N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：290.20；實驗值：290.14；tR=0.82min，基於LC/MS方法A。
實例93
Figure 105106568-A0202-12-0292-237
合成(4R)-4-苯基-2-(三氟甲基)噁唑啶-2-甲酸乙酯(93c)。將(R)- N-Boc-苯甘胺醇93a(522.4mg，2.249mmol，Combi-Blocks,Inc.)、三氟丙酮酸乙酯93b(0.328mL，2.474mmol，Oakwood Products)及對甲苯磺酸吡錠(113.1mg，0.450mmol)於甲苯(20mL)中之溶液用迪恩-斯塔克(Dean-Stark)設備回流20h。隨後使用冰-水浴將反應混合物冷卻至0℃，且經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液之後，對殘餘物進行用0-30% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物93c。C13H15F3NO3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：290.10；實驗值：289.84；tR=1.21min，基於LC/MS方法A。
合成((4R)-4-苯基-2-(三氟甲基)噁唑啶-2-基)甲醇(93d)。在0℃下向化合物93c(384.9mg，1.331mmol)於MeOH(6mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(50.3mg，1.331mmol)。將反應混合物升溫至rt且攪拌30min.，隨後用飽和NH4Cl水溶液(15mL)淬滅。在減壓下移除甲醇之後，用EtOAc(25mL×3)萃取所得水溶液。有機萃取物用水(25mL×2)及鹽水(25mL)洗滌，合併，經MgSO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-40% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物93d C11H13F3NO2之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：248.09；實驗值：247.90；tR=0.96min，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-(((R)-2-羥基-1-苯乙基)胺基)-2-(三氟甲基)己-1-醇(93e)。在-78℃下向化合物93d(264.7mg，1.071mmol)於THF(13mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M己烷，1.713mL，4.283mmol)。在冷浴中攪拌所得溶液2h，隨後用飽和NH4Cl水溶液(30mL)淬滅。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物，且用水(30mL×2)及鹽水(30mL×1)洗滌萃取物。合併有機溶離份，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-70% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物93e C15H23F3NO2之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：306.17；實驗值：305.90，tR=1.13min，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-胺基-2-(三氟甲基)己-1-醇鹽酸鹽(93f)。向化合物93e(146.5mg，0.480mmol)於EtOH(1mL)及濃HCl(0.3mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(67.4mg)，且在H2氛圍下攪拌所得混合物24h。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且隨後用EtOH(25mL)沖洗固體。在減壓下濃縮溶離液，用水(20mL)稀釋且隨後用EtOAc(20mL×2)萃取。合併有機萃取物且在減壓下濃縮，獲得呈其鹽酸鹽形式之化合物93f。C7H15F3NO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：186.11；實驗值：185.95；tR=0.51min，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)己-1-醇(93h)。向化合物93f(123.84mg，0.480mmol)及2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(96.0mg，0.480mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.251mL，1.439mmol)。攪拌反應混合物，且加熱至80℃後維持18h。使反應混合物冷卻且在真空中濃縮。對所得殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，得到化合物93g(109.9mg，66%)。向化合物93g(109.9mg，0.315mmol)於二噁烷(3.5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.165mL，0.945mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.237mL，1.576mmol)。混合物在110℃下回流20h，使其冷卻至rt，用EtOAc(30mL)稀釋，用水(30mL×3)及鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對所得殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析。在真空中將所收集之溶離份濃縮為殘餘物，對其進行製備型HPLC純化(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-80%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，得到化合物93h C23H29F3N5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：480.22；實驗值：480.17；tR=0.96min，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)己 -1-醇(93)。將化合物93h(7.8mg，16.27μmol)溶解於TFA(1mL)中，且在rt下攪拌1h。隨後在真空中濃縮反應混合物，且使殘餘物與甲醇(5mL×3)共蒸發。用50%甲醇水溶液濕磨殘餘物，且經由矽藻土-膜濾器過濾。對濾液進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。合併產物溶離份，在減壓下濃縮，與甲醇(10mL×3)共蒸發且在真空下乾燥，提供呈其TFA鹽形式之化合物93。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.67(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.89(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.11(d,J=12.2Hz,1H),4.06-3.97(m,1H),2.81(ddd,J=13.8,11.0,4.4Hz,1H),1.99-1.85(m,1H),1.38(m,4H),0.92(t,J=7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4 )δ -75.96(s,3F),-77.39(s,3F)。C14H19F3N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：330.15；實驗值：330.16；tR=0.76min，基於LC/MS方法A。
實例94
Figure 105106568-A0202-12-0296-238
合成(R)-3-甲基-5-苯基-5,6-二氫-2H-1,4-噁嗪-2-酮(94c)及3-甲基-5-苯基-3,6-二氫-2H-1,4-噁嗪-2-酮(94d)。向(R)-(-)-2-苯甘胺醇94a(Sigma-Aldrich，98%，99% ee，3.6296g，172.25mmol)及分子篩(86.03g)於2,2,2-三氟乙醇(500mL)中之混合物中添加丙酮酸乙酯94b (19.2mL，172.29mmol)，且將所得混合物加熱至回流溫度。24h後，將混合物冷卻至rt，經由矽藻土墊過濾，且用EtOAc(50mL)洗滌。將橙色濾液及EtOAc洗滌液分至兩個燒瓶中，且在減壓下濃縮各者。對所得殘餘物中之每一者進行用0-40% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析。將來自兩個層析之產物溶離份合併，在減壓下濃縮且在真空中乾燥，提供化合物94c以及稍後溶離化合物94d。
化合物94c：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.45-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,3H),4.85(ddd,J=10.9,4.6,2.4Hz,1H),4.57(dd,J=11.6,4.5Hz,1H),4.26(dd,J=11.6,10.9Hz,1H),2.41(d,J=2.4Hz,3H)。C11H12NO2之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：190.09；實驗值：189.92；tR=0.88min，基於LC/MS方法A。
化合物94d：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.81-7.71(m,2H),7.55-7.41(m,3H),5.47(dd,J=16.0,1.2Hz,1H),5.25(dd,J=16.0,2.8Hz,1H),4.31(qdd,J=7.1,3.0,1.1Hz,1H),1.72(d,J=7.3Hz,3H)。C11H12NO2之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：190.09；實驗值：189.94；tR=0.83min，基於LC/MS方法A。
合成(3R,5R)-3-丁基-3-甲基-5-苯基嗎啉-2-酮(94e)。在-78℃浴下在氬氣下攪拌化合物94c(14.84g，78.43mmol)於THF(500mL)中之溶液，且緩慢添加三氟化硼合二乙醚(20.5mL，161.11mmol)歷經30min。使反應混合物在-78℃下攪拌1.5h。緩慢添加2M丁基氯化鎂/2.0M THF溶液(83.0mL)歷經約30min.，且使反應混合物在-78℃下攪拌2h，隨後添加飽和氯化銨(300mL)，隨後升溫至rt。混合物用水(200mL)稀釋且用EtOAc(300mL×3)萃取。有機萃取物用水(500mL×3)、鹽水(300mL)洗滌，合併，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。在將殘餘物溶解於DCM(150mL，加熱)中之後，藉由過濾移除不溶物質。在減壓下將濾液濃縮至小體積，且進行用0-20% EtOAc/己烷溶離 之矽膠層析，提供化合物94e。C15H22NO2之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：248.17；實驗值：248.02；tR=1.07min，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-(((R)-2-羥基-1-苯乙基)胺基)-2-甲基己-1-醇(94f)。在0℃下向化合物94e(14.01g，56.64mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加2.0M LiBH4/THF(57mL，114mmol)。在rt下攪拌溶液2h，用冰浴冷卻且用水(500mL)淬滅。用EtOAc(300mL×3)萃取產物，且用水(500mL)及鹽水(100mL)洗滌萃取物。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮，獲得94f C15H26NO2之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：252.20；實驗值：252.05；tR=0.68min，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-胺基-2-甲基己-1-醇鹽酸鹽(94g)。向化合物94f(14.24g，56.65mmol)及20% Pd(OH)2/碳(2.847g)於EtOH(210mL)中之混合物中添加4N HCl/二噁烷(21.5mL，86.0mmol)，所得混合物用H2氣體吹掃(3次)，且隨後在H2氛圍下在70℃下攪拌8h。使反應混合物冷卻，且添加額外20% Pd(OH)2/碳(0.71g)。所得混合物用H2氣體吹掃(3次)，且隨後在H2氛圍下在70℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻且經由矽藻土墊過濾，用EtOH(50mL)洗滌所移出之固體。合併濾液及EtOH洗滌液，且在減壓下濃縮。使殘餘物與DCM(100mL×3)共蒸發且在真空下乾燥，得到化合物94g。用DCM(50mL)及甲苯(50mL)濕磨殘餘物，且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物與甲苯(50mL×1)共蒸發，且在真空下在40℃下乾燥1h及在rt下乾燥隔夜，獲得呈其鹽酸鹽形式之化合物94g。C7H18NO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：132.14；實驗值：131.90；tR=0.42min，基於LC/MS方法A。
合成(R)-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯(94h)。向94g(3.1403g，16.01mmol)於甲醇(7mL)及水(45mL)中之溶液中添加碳 酸氫鈉(4.05g，48.21mmol)及二碳酸二第三丁酯(Boc2O，4.25g，19.47mmol)。在rt下攪拌所得混合物3h，且隨後添加額外碳酸氫鈉(0.68g，8.095mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.752g，8.028mmol)。攪拌混合物48h，且隨後添加額外碳酸氫鈉(0.808g，9.618mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.92g，8.797mmol)。攪拌反應混合物4h，用水(100mL)稀釋且用EtOAc(100mL×2)萃取。萃取物用水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且隨後在減壓下濃縮。對殘餘物進行用0-40% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物94h C12H26NO3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：232.19；實驗值：231.65；tR=1.08min，基於LC/MS方法A。
合成(R)-(2-甲基-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯(94i)。向化合物94h(446.7mg，1.931mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1230.6mg，2.901mmol)，且攪拌所得混合物3h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且隨後用Na2S2O3飽和水溶液(30mL)隨後水(30mL×2)洗滌濾液。用DCM(30mL)反萃取水性溶離份，且隨後將所有有機溶離份合併，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對所得殘餘物進行用0-30% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物94i。C8H16NO3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C4H8]+計算值：174.11；實驗值：173.77；tR=1.17min，基於LC/MS方法A。
合成((3R)-2-羥基-3-甲基庚-3-基)胺基甲酸第三丁酯(94j)。在冰-NaCl浴中向化合物94i(322.4mg，1.406mmol)於二乙醚(5mL)中之溶液中逐滴添加1.6M MeLi/二乙醚(3.6mL，5.76mmol)歷經2min。30min後，用氯化銨飽和水溶液(20mL)淬滅反應混合物。分離兩個相，且用DCM(30mL)萃取水性溶離份。有機溶離份用水(30mL)洗滌，合併，經MgSO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮。隨後對殘餘物進行用0-40% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物94j。C13H28NO3之 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：246.21；實驗值：245.70；tR=1.14min.及tR=1.16min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-((2-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇(94k)。將化合物94j(119.8mg，0.488mmol)溶解於4M HCl/二噁烷(3mL)中，且在rt下攪拌1h。在真空中濃縮反應混合物，且殘餘物隨後用THF(10.5mL)，隨後2,4-二氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶84E(110.9mg，0.508mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.36mL，2.067mmol)處理。在80℃浴中加熱混合物3h。使反應混合物冷卻至rt，在真空中濃縮，且對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得呈兩個非對映異構體的混合物(約2：3比率)狀之化合物94k。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.55(dd,J=2.6,1.2Hz,1H),7.66(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.35(d,J=10.9Hz,1H),5.29(br,1H),3.97(q,J=6.1Hz,0.4H),3.91(q,J=6.4Hz,0.6H),2.09(ddd,J=13.8,12.3,4.4Hz,0.6H),2.03-1.88(m,1H),1.67(dt,J=14.2,7.0Hz,0.4H),1.51(s,1.2H),1.43(s,1.8H),1.49-1.136(m,4H),1.22(d,J=6.5Hz,1.8H),1.20(d,J=6.5Hz,1.2H),0.99-0.91(m,1.2H),0.88(t,J=7.3Hz,1.8H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -117.38(t,J=8.9Hz)。C15H21ClFN4O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：327.14；實驗值：327.11；tR=1.23min，基於LC/MS方法A。
合成(2R,3R)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇及(2S,3R)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇(94l及94m)。向化合物94k(128.5mg，0.416mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.22mL，1.263mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.16mL，1.065mmol)，且所得混合物在110℃浴中回流20h。使反應混合物冷卻至rt，用EtOAc(30mL)稀釋且隨後用水(30mL×2)洗滌。隨後 用EtOAc(30mL)反萃取水性溶離份。合併有機溶離份，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。隨後對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物94l與94m之混合物。進一步對化合物混合物進行製備型對掌性SFC(SFC IC-5μm-4.6×100mm,30% EtOH-氨，流動速率=3mL/min)，獲得化合物94l(第一溶離)及化合物94m(第二溶離)。
化合物94l：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.14(d,J=2.5Hz,1H),7.32(s,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.55(d,J=5.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),4.0-3.7(m,1H),1.97(s,1H),1.59(s,2H),1.47(s,3H),1.36(d,J=5.2Hz,4H),1.17(d,J=6.4Hz,3H),1.00-0.89(m,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -121.41。C24H33FN5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：458.26；實驗值：458.17；tR=1.19min，基於LC/MS方法A。
化合物94m：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.14(d,J=2.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),6.46(d,J=2.3Hz,1H),6.42(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.55(d,J=5.8Hz,2H),3.84(d,J=1.1Hz,3H),3.79(s,3H),3.9-3.6(m,1H),2.09(d,J=14.1Hz,1H),1.87(s,1H),1.57(s,1H),1.43(m,1H),1.37(s,3H),1.30(m,2H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -121.40。C24H33FN5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：458.26；實驗值：458.16；tR=1.22min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇(94)。將化合物94m(9.0mg，20.5μmol)溶解於TFA(1mL)中，且在rt下攪拌1h。在減壓下將反應混合物小心地濃縮至乾，且隨後用50%甲醇水溶液濕磨殘餘物，且經由矽藻土-膜濾器過濾。對濾液進 行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。合併產物溶離份，在減壓下濃縮，與甲醇(10mL×3)共蒸發且在真空下乾燥，獲得呈其TFA鹽形式之化合物94。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.54(d,J=2.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.62(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.39-4.29(m,1H),2.29(dt,J=15.7,6.7Hz,1H),1.84(dt,J=16.0,6.9Hz,1H),1.55(s,3H),1.44-1.30(m,4H),1.23(d,J=6.5Hz,3H),0.96-0.84(m,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4 )δ -77.53(s,3F),-118.19(dd,J=8.8,4.0Hz,1F)。C15H23FN5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：308.19；實驗值：308.12；tR=1.46min，基於LC/MS方法A。
實例95
Figure 105106568-A0202-12-0302-239
合成(2R,3R)-3-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇(95)。將化合物94l(10.3mg，23.4μmol)溶解於TFA(1mL)中，且在rt下攪拌1h。在真空中將反應混合物小心地濃縮至乾之後，用50%甲醇水溶液濕磨殘餘物且經由矽藻土-膜濾器過濾。對濾液進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。合併產物溶離份，在減壓下濃縮，與甲醇(10mL×3)共蒸發且在真空下乾燥隔夜，獲得呈其TFA鹽形式之化合物95。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.53(d,J=2.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.62(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),4.24(q,J=6.4Hz,1H),2.14(ddd,J=15.0,11.3,4.2Hz,1H),2.04(dq,J=14.3,5.2 Hz,1H),1.48(s,3H),1.39-1.24(m,4H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),0.89(t,J=7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4 )δ -77.52(s,3F),-118.31(dd,J=8.7,4.1Hz,1F)。C15H23FN5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：308.19；實驗值：308.12；tR=1.47min，基於LC/MS方法A。
實例96
Figure 105106568-A0202-12-0303-240
合成(3R)-3-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇(96a)。將化合物94j(195.7mg，0.798mmol)溶解於4M HCl/二噁烷(3mL)中，且在rt下攪拌1h。隨後在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用2-甲基四氫呋喃(5mL)、2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(160mg，0.525mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.57mL，3.272mmol)處理，且在80℃浴下加熱3h。將反應混合物冷卻至rt，在減壓下濃縮，且對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得呈兩個非對映異構體的 混合物(約2：3比率)狀之化合物96a。C15H22ClN4O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：309.15；實驗值：309.08；TR=1.41min，基於LC/MS方法A。
合成(2S,3R)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇及(2R,3R)-3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇(96b及96c)。向化合物96a(132.6mg，0.429mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.23mL，1.320mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.16mL，1.065mmol)，且所得混合物在110℃下回流20h。反應混合物用EtOAc(30mL)稀釋且用水(30mL×2)洗滌。用EtOAc(50mL)反萃取水性溶離份。合併有機溶離份，經MgSO4乾燥，過濾且隨後在減壓下濃縮。對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物96b與96c之混合物。進一步對混合物進行對掌性SFC(SFC IC-5μm-4.6×100mm,40% EtOH-氨，流動速率=3mL/min)，獲得化合物96b(第一溶離)及化合物96c(第二溶離)。
化合物96b：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.28(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),5.3(br,1H),4.56(d,J=5.7Hz,2H),3.86(m,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),1.98(m,1H),1.66-1.53(m,1H),1.48(s,3H),1.44-1.30(m,4H),1.17(d,J=6.4Hz,3H),0.98-0.89(m,3H)。C24H34N5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：440.27；實驗值：440.25；TR=0.99min，基於LC/MS方法A。
化合物96c：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.29(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.46(d,J=2.3Hz,1H),6.42(dd,J= 8.2,2.4Hz,1H),5.25(s,1H),4.56(d,J=5.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.86-3.75(m,1H),2.13(t,J=13.0Hz,1H),1.93-1.79(m,1H),1.52-1.40(m,1H),1.38(s，.3H),1.35-1.15(m,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。C24H34N5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：440.27；實驗值：440.25；tR=1.00min，基於LC/MS方法A。
合成(3R)-3-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇(96)。將化合物96b(8.7mg，19.79μmol)溶解於TFA(1mL)中，且在rt下攪拌1h。在減壓下將反應混合物濃縮至乾，且隨後與甲醇(10mL)共蒸發。將所得殘餘物溶解於甲醇(1mL)及濃氫氧化銨(0.1mL)中。攪拌反應混合物10min.，且隨後在減壓下濃縮至乾且與甲醇(10mL)共蒸發。用50%MeOH水溶液(10mL)濕磨殘餘物，且經由矽藻土-膜濾器過濾。對濾液進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。合併產物溶離份，在真空中濃縮，與甲醇(10mL×3)共蒸發且在高真空下乾燥，提供呈其TFA鹽形式之化合物96。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.61(dd,J=4.4,1.5Hz,1H),7.82(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.36(q,J=6.5Hz,1H),2.30(dt,J=16.3,6.8Hz,1H),1.91-1.78(m,1H),1.56(s,3H),1.43-1.30(m,4H),1.23(d,J=6.5Hz,3H),0.98-0.85(m,3H)。C15H24N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：290.20；實驗值：290.11；tR=0.74min，基於LC/MS方法A。
實例97
Figure 105106568-A0202-12-0306-241
合成(3R)-3-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基庚-2-醇(97)。將化合物96c(9.0mg，20.5μmol)溶解於TFA(1mL)中，且在rt下攪拌1h。在減壓下將反應混合物小心地濃縮至乾，且與甲醇(10mL)共蒸發。將殘餘物溶解於甲醇(1mL)及濃氫氧化銨(0.1mL)中。攪拌反應混合物10min.，且隨後在減壓下濃縮至乾且隨後與甲醇(10mL)共蒸發。用50%甲醇水溶液濕磨所得殘餘物，且經由矽藻土-膜濾器過濾。隨後對濾液進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。合併產物溶離份，在減壓下濃縮，與甲醇(10mL×3)共蒸發且在高真空下乾燥，提供呈其TFA鹽形式之化合物97。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.61(dd,J=4.3,1.3Hz,1H),7.82(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),4.26(q,J=6.4Hz,1H),2.11(dddd,J=24.9,19.8,12.8,7.0Hz,2H),1.49(s,3H),1.40-1.24(m,4H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),0.89(t,J=6.9Hz,3H)。C15H24N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：290.20；實驗值：290.10；tR=0.74min，基於LC/MS方法A。
實例98
Figure 105106568-A0202-12-0306-243
合成(R)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(98)。將中間物43B(101mg，0.56mmol)及(R)-α-Me-正白胺醇59A(109mg，0.83mmol)添加至NMP(5.5mL)中，隨後添加BOP試劑(0.36g，0.83mmol)及DBU(0.25mL，1.67mmol)。在rt下攪拌反應混合物16h，且隨後用EtOH(2mL)及水(2mL)稀釋。對所得混合物直接進行HPLC純化(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-80%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，在收集產物溶離份及在真空中移除溶劑之後提供呈TFA鹽形式之化合物98。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.55(d,J=2.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.64(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),3.97(d,J=11.2Hz,1H),3.71(d,J=11.2Hz,1H),2.09(m,1H),1.92(m,1H),1.54(s,3H),1.40-1.31(m,4H),1.00-0.85(m,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.68,-118.20(d,J=8.8Hz)。C14H20FN5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：293.34；實驗值：294.1；tR=0.68min。
實例99
Figure 105106568-A0202-12-0308-244
合成(3R,5R,6S)-2-側氧基-5,6-二苯基-3-(4,4,4-三氟丁基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(99a)。在DCM(100mL)中在氬氣下攪拌咪唑(1.75g，0.03mol)及三苯膦99+%(6.08g，0.02mol)，且冷卻至0℃後維持10分鐘。添加碘(5.94g，0.02mol)歷經5分鐘，且在0℃下攪拌反應物20分鐘。緩慢添加4,4,4-三氟-1-丁醇97%(2.48mL，0.02mol)溶液。攪拌反應物且使升溫至rt。16h後，添加戊烷(200mL)且過濾出所得固體。在減壓下部分移除溶劑，且隨後添加額外冷戊烷(50mL)。過濾出固體且在減壓下濃縮溶離劑，得到1,1,1-三氟-4-碘丁烷。
將(2S,3R)-6-側氧基-2,3-二苯基嗎啉-4-甲酸第三丁酯72A(1g，2.83mmol)及1,1,1-三氟-4-碘丁烷(2.02g，8.49mmol)溶解於THF(24mL)及HMPA(2.5mL)中，且隨後在氬氣下將混合物冷卻至-78℃。添加1M雙(三甲基矽烷)胺基鋰(1.0M THF/THF，4.24mL)，且將反應物轉移至40℃浴。冷浴用乾冰再補給，且使反應物在攪拌下升溫至環境 溫度隔夜。反應物用EtOAc(25mL)淬滅，且傾入EtOAc(100mL)與NH4Cl飽和水溶液(50mL)之混合物中。分離有機層，且用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供(3R,5R,6S)-2-側氧基-5,6-二苯基-3-(4,4,4-三氟丁基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯99a。
合成(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-6,6,6-三氟己酸(99b)。在-40℃浴中冷卻鋰(粒狀)(157.24mg，22.65mmol)。氨氣經由指形冷凍器緩慢地冷凝至反應物中持續15-20分鐘。額外20分鐘後，添加含(3R,5R,6S)-2-側氧基-5,6-二苯基-3-(4,4,4-三氟丁基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯99a(700mg，1.51mmol)之THF(10mL)及EtOH(0.5mL)。使反應物升溫至rt，且使液氨在攪拌下蒸發隔夜。所得殘餘物用THF(50mL)及水(50mL)處理，且攪拌直至所有固體溶解。添加氯化銨飽和水溶液(50mL)隨後1N NaOH以將pH調節至鹼性。用二乙醚(100mL)洗滌反應混合物，且隨後用1N HCl將水層之pH調節至約pH 4。隨後用EtOAc(3×50mL)萃取水層。合併之有機物隨後用氯化銨(50mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，提供99b。
合成(R)-2-胺基-6,6,6-三氟己酸甲酯(99c)。將化合物99b(230mg，0.81mmol)溶解於DCM(10mL)及MeOH(1mL)中。逐滴添加2M(三甲基矽烷基)重氮甲烷於2M己烷溶液(0.6mL，1.2mmol)中之溶液。使反應物攪拌20分鐘，且隨後添加2滴乙酸。在減壓下濃縮反應混合物，且用DCM(5mL)及TFA(5mL)處理所得殘餘物。攪拌混合物90分鐘，且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物與DCM(20mL×2)共蒸發，提供呈其TFA鹽形式之99c。
Figure 105106568-A0202-12-0310-245
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-6,6,6-三氟己酸甲酯(99d)。以類似於化合物63B之方式合成99d，取而代之用(R)-2-胺基-6,6,6-三氟己酸甲酯TFA鹽99c(100mg，0.75mmol)置換63A，獲得99d。MS(m/z)494.2[M+H]+；tR=0.95min。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-6,6,6-三氟己-1-醇(99e)。化合物99d(100mg，0.2mmol)用THF(15mL)處理，且在氬氣下冷卻至0℃。向此溶液中添加1M LiAlH4/THF(0.61mL，0.61mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物。完成後，在EtOAc/H2O中稀釋反應物且用EtOAc(50mL×3)萃取。合併之有機物隨後用氯化銨水溶液(50mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。對粗殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，得到99e。LCMS(m/z)466.1[M+H]+.tR=1.14min
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-6,6,6-三氟己-1-醇(99)。將化合物99e(75mg，0.16mmol)溶解於TFA(5mL)中，且使其攪拌1h。在減壓下移除TFA，且添加MeOH(10mL)。攪拌混合物1h且隨後過濾。在真空中移除溶離劑，且用MeOH(10mL)處理殘餘物。攪拌混合物16h，且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物與MeOH(10mL×3)共蒸發，且在高真空下乾燥所得殘餘物，得到呈其TFA鹽形式之化合物99。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.65(dd,J=4.4,1.4Hz, 1H),7.84(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.56(ddt,J=10.9,5.5,3.1Hz,1H),3.75(d,J=5.3Hz,2H),2.40-2.07(m,2H),1.94-1.76(m,2H),1.66(dddd,J=19.0,16.1,8.7,5.9Hz,2H).19F NMR(376MHz，甲醇-d 4 )δ -68.49(t,J=11.0Hz),-77.91。C13H16F3N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：315.29；實驗值：316.2；tR=0.82min。
實例100
Figure 105106568-A0202-12-0311-246
合成(E)-庚-2-烯酸第三丁酯(100a)。向戊醛(2.82mL，26.57mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加(第三丁氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(10g，26.57mmol)，且在rt下攪拌反應混合物16h。隨後在減壓下移除溶劑，且將殘餘物在二乙醚中製成漿液且過濾。在真空中濃縮濾液，且對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，得到100a。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.85(dt,J=15.5,7.0Hz,1H),5.73(dt,J=15.6,1.6Hz,1H),2.26-2.11(m,2H),1.52-1.25(m,13H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
合成(R)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)胺基)庚酸第三丁酯(100b)。在-78℃下添加2.5M丁基鋰(2.5M己烷，14.33mL)至(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺(7.99mL，38.2mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中。攪拌反應混合物30分鐘，且隨後緩慢添加含100a(4.4g，23.88mmol)之THF(50mL)至反應混合物中。隨後在-78℃下攪拌反應混合物2h，用NH4Cl飽和水溶液(100mL)淬滅且使升溫至rt。添加EtOAc(200mL)及水(100mL)，且分離有機層。用EtOAc(3×50mL)萃取水層，且合併之有機物用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對所得殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供100b。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.41(d,J=7.2Hz,2H),7.36-7.10(m,8H),3.87-3.73(m,2H),3.50(d,J=15.0Hz,1H),3.24(tt,J=9.4,4.2Hz,1H),2.04(dd,J=14.4,3.6Hz,1H),1.89(dd,J=14.4,9.4Hz,1H),1.57-1.43(m,3H),1.38(s,8H),1.33-1.12(m,7H),0.87(t,J=7.3Hz,3H)。
合成(R)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)胺基)庚酸(100c)。將(R)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)胺基)庚酸第三丁酯100b(6.4g，16.18mmol)溶解於DCM(40mL)中，且用TFA(20mL)處理。使反應混合物在40℃下攪拌24h且隨後在減壓下濃縮，提供100c。LCMS(m/z)340.0[M+H]+.tR=0.94min
合成(R)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)胺基)庚-1-醇(100d)。在氬氣下將(R)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)胺基)庚酸100c(5.5g，16.2mmol)溶解於THF(100mL)中，且緩慢添加1M硼烷-四氫呋喃/THF(64.81mL，64.81mmol)。使反應物在rt下攪拌幾小時。緩慢添加MeOH以淬滅反應物，且使混合物攪拌額外20分鐘。添加約2N HCl(水溶液)(14mL)，且在減壓下濃縮混合物，得到白色固體。使固體物質懸浮於DCM(100mL)中且過濾。用DCM(25mL)沖洗濾餅。在減壓下濃縮母 液，得到淡黃色油狀物，對其進行用DCM-MeOH溶離之矽膠層析，得到100d。MS(m/z)326.1[M+H]+；tR=0.82min
合成(R)-3-胺基庚-1-醇(100e)。(R)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)胺基)庚-1-醇100d(0.78g，2.4mmol)用EtOH(25mL)及20% Pd(OH)2/C(300mg，0.43mmol)處理。用H2氣體吹掃反應容器3次，且隨後使其在H2下攪拌2天。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑，得到100e。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 3.90-3.68(m,2H),3.39-3.27(m,1H),1.98-1.72(m,2H),1.72-1.57(m,3H),1.39(h,J=4.5,4.0Hz,4H),1.03-0.86(m,3H)。
Figure 105106568-A0202-12-0313-247
合成(R)-3-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚-1-醇(100)。使2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.5mmol)與100e(65.6mg，0.5mmol)隨後2,4-二甲氧基苄胺(150.21μl，1mmol)反應，如對於由59A合成59B所描述，製備100f。隨後對化合物100f進行TFA(3mL)處理1h，如由59B製備化合物59中所描述，得到呈其TFA鹽形式之100。MS(m/z)276.1[M+H]+；tR=0.64min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.63(dd,J=4.4,1.5Hz,1H),7.82(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.64(tt,J=7.9,5.6Hz,1H),3.72-3.59(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.81-1.66(m,2H),1.46-1.29(m,4H),0.97-0.82(m,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.56。
實例101
Figure 105106568-A0202-12-0314-248
合成(R)-N-(2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己基)乙醯胺(101)。遵循實例84中所描述之程序，使用2,4-二氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶84E(30mg，0.14mmol)，且依次與(R)-N-(2-胺基-2-甲基己基)乙醯胺鹽酸鹽61E(28.72mg，0.14mmol)隨後2,4-二甲氧基苄胺(82.69μl，0.55mmol)反應來製備化合物101。隨後對所得產物進行TFA處理，如由84G製備84中所描述，提供呈其TFA鹽形式之101。MS(m/z)335.2[M+H]+；tR=0.64min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.54(t,J=2.9Hz,2H),7.62(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),3.99-3.86(m,1H),3.51(d,J=14.0Hz,1H),2.26-2.05(m,1H),1.95(s,4H),1.54(s,3H),1.45-1.27(m,4H),0.99-0.80(m,3H)；19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -78.04,-118.27(d,J=8.8Hz)。
實例102
Figure 105106568-A0202-12-0314-249
合成(3R)-3-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-氟庚-2-醇(102)。在rt下攪拌化合物43B(131.5mg，0.730mmol)、化合物88d(212.2mg，1.415mmol)及BOP(392.7mg，0.888mmol)於DMF(7mL)中之溶液，同時添加DBU(0.33mL，2.209mmol)。在rt下攪拌反應混合物17.5h，用水(7mL)稀釋，且隨後過濾混合物。對濾液進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含 0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，且合併產物溶離份，在減壓下濃縮，獲得粗產物。對粗產物再進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，且合併之產物溶離份在減壓下濃縮，與甲醇(10mL×4)共蒸發且乾燥，獲得呈其TFA鹽形式之化合物102。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.67(d,J=9.6Hz,0H),8.55(d,J=2.4Hz,1H),7.65(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.63-4.54(m,1H),4.51-4.39(m,1H),4.39-4.26(m,1H),4.03(dddd,J=16.5,6.0,4.9,3.2Hz,1H),1.87-1.73(m,2H),1.49-1.28(m,4H),0.98-0.83(m,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d 4 )δ -77.71,-117.85(d,J=8.3Hz),-231.37(td,J=47.3,16.5Hz)。C14H20F2N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：312.16；實驗值：312.16；tR=0.70min。
實例103
Figure 105106568-A0202-12-0315-250
合成(R)-(1-羥基己-2-基)胺基甲酸苄酯(103a)。在rt下攪拌(R)-2-胺基己-1-醇(1.853g，15.81mmol)及碳酸氫鈉(1961.6mg，31.63 mmol)於水(80mL)中之溶液，且添加氯甲酸苄酯(2.7mL，95%純度，18.98mmol)。在rt下攪拌1h後，用EtOAc(100mL×1，80mL×2)萃取混合物。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得103a。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.44-7.18(m,5H),6.75(d,J=8.7Hz,0H),5.07(d,J=2.2Hz,2H),3.57(dt,J=11.1,5.4Hz,1H),3.48(d,J=5.6Hz,2H),1.58(dq,J=14.0,8.4,6.4Hz,1H),1.35(dq,J=14.3,7.4,6.4Hz,5H),0.91(t,J=5.6Hz,3H)。C14H22NO3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：252.16；實驗值：251.80；tR=0.90min。
合成(1-側氧基己-2-基)胺基甲酸苄酯(103b)。向乙二醯氯(0.125mL，1.432mmol)於DCM(10mL)中之在-78℃浴下冷卻之攪拌溶液中添加含DMSO(0.203mL，2.865mmol)之DCM(2mL)歷經8min。15min後，添加化合物103a(300mg，1.194mmol)於DCM(4mL)中之溶液至反應混合物中。在-78℃下攪拌混合物30min.，且隨後在劇烈攪拌下添加三乙胺(0.832mL，5.968mmol)。使所得混合物升溫至rt，用DCM(20mL)稀釋，用水(30mL×3)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用0-50% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得103b。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 9.41(d,J=80.7Hz,0H),7.51-7.06(m,5H),5.08(d,J=2.1Hz,2H),4.43(d,J=3.9Hz,1H),3.57(dd,J=9.8,5.1Hz,1H),1.65(dd,J=11.3,6.7Hz,1H),1.46-1.20(m,5H),0.90(t,J=6.3Hz,3H)。C14H20NO3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：250.14；實驗值：249.83；tR=0.93min。
合成(2-羥基庚-3-基)胺基甲酸苄酯(103c)。向化合物103b(277.0mg，1.111mmol)溶解於二乙醚(10mL)中且冷卻至-78℃之溶液中逐滴添加1.57M甲基鋰/二乙醚(1.557mL，2.444mmol)。10min後，添加 飽和氯化銨(10mL)至反應混合物中，且使所得混合物升溫至rt後維持45min。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物，合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-70% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得呈4個非對映異構體的混合物狀之化合物103c。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.44-7.19(m,5H),5.08(d,J=3.0Hz,2H),3.83-3.57(m,1H),3.54-3.40(m,1H),1.76-1.41(m,2H),1.43-1.24(m,6H),1.12(dd,J=9.4,6.4Hz,3H),0.90(dd,J=7.9,4.9Hz,3H)。C15H24NO3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：266.18；實驗值：265.81；tR=0.93min。
合成3-胺基庚-2-醇(103d)。將化合物103c(59.6mg，0.225mmol)及20% Pd(OH)2/碳(15.2mg)溶解於EtOH(2mL)中，且在H2氛圍下攪拌。2h後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOH(10mL)洗滌所移出之固體。在減壓下濃縮濾液及洗滌液，且粗化合物103d不經進一步純化即可使用。C7H18NO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：132.14；實驗值：131.91；tR=0.37min。
合成3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚-2-醇(103e)。向化合物103d(29.5mg，0.225mmol)及2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(37.4mg，0.187mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.05mL，0.281mmol)。20min後，添加額外N,N-二異丙基乙胺(0.080mL，0.449mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.10mL，0.674mmol)，且所得混合物在115℃浴下加熱7h。使反應混合物冷卻至rt，用水(50mL)稀釋，用DCM(25mL×2)萃取。合併之有機萃取物用水(25mL×2)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物103e。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.31(dt,J=4.3,1.0Hz,0.85H),8.05(s,0.15H),7.63(s,1H),7.48(dd,J=8.5,4.2Hz,1H), 7.18(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.52(d,J=2.3Hz,1H),6.48-6.38(m,1H),4.64-4.47(m,2H),4.35-4.21(m,1H),4.00-3.87(m,1H),3.83(兩個s,3H),3.76(兩個s,3H),3.35(s,1H),1.90-1.52(m,2H),1.33(m,4H),1.16(m,3H),0.97-0.78(m,3H)。C23H34N5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：426.25；實驗值：426.17；tR=1.00min。
合成3-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚-2-醇(103)。將化合物103e(17.4mg，40.9μmol)溶解於TFA(1mL)中，且在rt下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物，且與MeOH(10mL)共蒸發。將所得殘餘物溶解於MeOH(1mL)及濃氫氧化銨(0.1mL)中。在rt下攪拌混合物10min.，且隨後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMF-水(1：1，5mL)中，且經由矽藻土/膜濾器過濾。對濾液進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。合併產物溶離份，在減壓下濃縮，與甲醇(10mL×3)共蒸發且在高真空下乾燥，獲得呈其TFA鹽形式之化合物103。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.64(dt,J=4.4,1.2Hz,1H),7.84(dt,J=8.5,1.4Hz,1H),7.77(ddd,J=8.5,4.4,1.5Hz,1H),4.47-4.31(m,1H),3.99(tq,J=6.5,3.5Hz,0.5H),3.94(dd,J=6.6,5.5Hz,0.5H),1.95-1.82(m,0.5H),1.82-1.72(m,1H),1.72-1.63(m,0.5H),1.48-1.25(m,4H),1.22(d,J=6.4Hz,1.5H),1.19(d,J=6.4Hz,1.5H),0.89(兩個d，各自J=6.9Hz,3H)。C14H22N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：276.18；實驗值：276.15；tR=0.68min。
實例104
Figure 105106568-A0202-12-0319-251
合成(S)-(1-羥基己-2-基)胺基甲酸苄酯(104a)。向(S)-2-胺基己-1-醇(504.4mg，4.30mmol)及碳酸氫鈉(533.9mg，8.61mmol)於水(20mL)中之混合物中添加氯甲酸苄酯(0.74mL，95%純度，5.17mmol)。在rt下劇烈攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc(75mL)溶解固體，且用EtOAc(75mL×2)萃取混合物。合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得白色固體。對固體進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物104a。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.42-7.22(m,5H),5.07(d,J=2.1Hz,2H),3.59(d,J=8.0Hz,1H),3.48(d,J=5.6Hz,2H),1.59(d,J=10.8Hz,1H),1.34(td,J=15.4,11.8,7.3Hz,6H),0.91(t,J=6.0Hz,3H)。C14H22NO3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：252.16；實驗值：251.78；tR=0.88min。
合成(1-側氧基己-2-基)胺基甲酸苄酯(104b)。在-78℃下向乙二醯氯(0.052mL，0.602mmol)於DCM(1.5mL)中之攪拌溶液中添加含DMSO(0.086mL，1.205mmol)之DCM(2mL)歷經8min。15min後，添加化合物104a(108.1mg，0.430mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液至反應混合物中。在-78℃下攪拌混合物30min.，且隨後在劇烈攪拌下 添加三乙胺(0.174mL，1.248mmol)。使所得混合物升溫至rt歷經45min。混合物用DCM(30mL)稀釋，用水(30mL×3)、鹽水(25mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得混合物104b。C14H20NO3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：250.14；實驗值：249.79；tR=0.91min。
合成(2-羥基庚-3-基)胺基甲酸苄酯(104c)。向化合物104b(107.3mg，0.430mmol)溶解於二乙醚(4mL)中且冷卻至-78℃之溶液中逐滴添加1.57M甲基鋰/二乙醚(0.685mL，1.076mmol)。10min後，添加氯化銨飽和水溶液(7mL)至反應混合物中，且使所得混合物升溫至rt後維持45min。用EtOAc(25mL×2)萃取混合物，合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-70% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得呈4個非對映異構體的混合物狀之化合物104c。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.42-7.20(m,5H),6.63(dd,J=102.5,9.6Hz,1H),5.08(d,J=3.3Hz,2H),3.80-3.54(m,1H),3.52-3.41(m,1H),1.75-1.42(m,2H),1.42-1.27(m,5H),1.12(dd,J=9.3,6.4Hz,3H),0.90(d,J=3.5Hz,3H)。C15H24NO3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：266.18；實驗值：265.81；tR=1.06min。
合成3-胺基庚-2-醇(104d)。將化合物104c(71.68mg，0.270mmol)及20% Pd(OH)2/碳(19mg)溶解於EtOH(2mL)中，且在H2氛圍下攪拌。2h後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOH(5mL)洗滌所移出之固體。在減壓下濃縮濾液及洗滌液，提供104d，其不經進一步純化即可使用。C7H18NO之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：132.14；實驗值：131.91；tR=0.51min。
合成3-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚-2-醇(104e)。向化合物104d(35.45mg，0.270mmol)及2,4-二氯 吡啶并[3,2-d]嘧啶(5.02mg，0.225mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.06mL，0.338mmol)。20min.後，添加額外N,N-二異丙基乙胺(0.096mL，0.540mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.120mL，0.811mmol)，且所得混合物在115℃浴下加熱6h。將反應混合物冷卻至rt，用水(30mL)稀釋，且用DCM(20mL×2)萃取。合併有機萃取物，用水(30mL×2)、鹽水(25mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物104e。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.31(ddd,J=4.2,1.5,0.8Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.48(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.25-7.08(m,1H),6.60-6.37(m,2H),4.84(s,3H),4.54(d,J=5.3Hz,2H),4.35-4.22(m,1H),3.83(d,J=10.3Hz,3H),3.79-3.73(m,3H),1.88-1.52(m,2H),1.46-1.28(m,4H),1.23-1.12(m,3H),0.86(td,J=7.0,2.2Hz,3H)。C23H34N5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：426.25；實驗值：426.19；tR=0.97min。
合成3-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)庚-2-醇(104)。將化合物104e(27.3mg，64.2μmol)溶解於TFA(1mL)中，且在rt下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物，且與MeOH(10mL)共蒸發。將所得殘餘物溶解於MeOH(1mL)及濃氫氧化銨(0.1mL)中。在rt下攪拌反應混合物，且隨後在減壓下濃縮至乾。用DMF-水(1：1，5mL)處理殘餘物。藉由經由矽藻土/膜濾器過濾移除不溶物質，且對濾液進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。合併溶離份，在減壓下濃縮，與甲醇(10mL×3)共蒸發且在真空中乾燥隔夜，獲得呈其TFA鹽形式之104。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.64(dt,J=4.4,1.2Hz,1H),7.84(dt,J=8.5,1.4Hz,1H),7.77(ddd,J=8.5,4.4,1.5Hz,1H),4.46-4.40(m,0.5H),4.37(m,1H),4.00(m,0.5H),3.97-3.88(m, 0.5H),1.88(m,0.5H),1.82-1.72(m,1H),1.72-1.62(m,0.5H),1.48-1.25(m,4H),1.22(d,J=6.4Hz,1.5H),1.19(d,J=6.4Hz,1.5H),0.89(兩個t，各自J=6.8Hz,3H)。C14H22N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：276.18；實驗值：276.15；tR=0.68min。
實例105
Figure 105106568-A0202-12-0322-252
合成2,4,7-三氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(105a)。將吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮19A(由Astatech,Inc.供應，2.00g，12.26mmol)、五氯化磷(15.32g，73.56mmol)及氧氯化磷(22.86mL，245.20mmol)於密封厚壁反應管中之混合物在160℃下攪拌5h。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DCM(100mL)中。有機溶液用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-50% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物105a。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.02(d,J=2.2Hz,21H),8.29(d,J=2.2Hz,21H)。LCMS-ESI+(m/z)：tR=0.86min。
合成(R)-2-((7-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(105b)。向化合物105a(336mg，1.066mmol)及(R)-2-胺基己-1-醇86a(137.5mg，1.173mmol)於二噁烷(4mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.23mL，1.292mmol)。攪拌混合物40min.，且隨後添加額外N,N-二異丙基乙胺(0.38mL，2.132mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.473mL，3.198mmol)。所得混合物在115℃下加熱2h。將反應混合物冷卻至rt，用水(30mL)稀釋且用DCM(30mL)萃取。有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用0-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠層析，獲得化合物105b。C22H29ClN5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：446.20；實驗值：446.23，tR=0.80min。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(105c)。在微波小瓶中向化合物105b(50mg，0.113mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加甲醇鈉(25重量%，0.064mL，0.280mmol)。在微波反應器中在120℃下加熱所得混合物45min.。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於甲醇(2mL)及甲醇鈉(25重量%，0.2mL，0.874mmol)中。在微波反應器中在150℃下加熱所得混合物1h。反應混合物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(25mL×2)萃取。合併之萃取物用氯化銨飽和水溶液(25mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗化合物105c。C23H32N5O4之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：442.25；實驗值：442.23；tR=0.82min。
合成(R)-2-((2-胺基-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(105)。將化合物105c溶解於TFA(1mL)中，且在rt下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物，且與MeOH(10mL)共蒸發。對所得殘餘物進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；5%乙腈水溶液-50%含 0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。在真空中濃縮產物溶離份，與甲醇(10mL×3)共蒸發且在真空下乾燥，獲得呈其TFA鹽形式之化合物105。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.32(d,J=2.5Hz,1H),7.22(d,J=2.6Hz,1H),4.58-4.39(m,1H),4.00(s,4H),3.77-3.60(m,3H),1.72(dtd,J=14.7,8.5,8.0,5.4Hz,2H),1.51-1.22(m,5H),1.00-0.80(m,4H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4 )δ -77.51。C14H22N5O2之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：292.18；實驗值：292.19；tR=0.45min。
實例106
Figure 105106568-A0202-12-0324-253
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-乙氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(106a)。在微波小瓶中向化合物105c(40mg，0.090mmol)於EtOH(3mL)中之溶液中添加乙醇鈉(21重量%，0.335mL，0.897mmol)。在微波反應器中在120℃下加熱所得混合物45min.。在真空中濃縮反應混合物，且隨後將殘餘物溶解於水(25mL)及EtOAc(25mL)中。分離有機層且用氯化銨飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮，獲得粗化合物106a。C24H34N5O4之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：456.26；實驗值：456.23；tR=0.76min。
合成(R)-2-((2-胺基-7-乙氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(106)。將化合物106a溶解於TFA(1mL)中，且在rt下攪拌1h。在真空中濃縮反應混合物，且與MeOH(10mL)共蒸發。將所得殘餘物溶解於MeOH(1mL)及濃氫氧化銨(0.1mL)中。在50℃下攪拌混合物10min.，且隨後在減壓下濃縮。對所得殘餘物進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；5%乙腈水溶液-50%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。在真空中濃縮產物溶離份，與甲醇(10mL×3)共蒸發且隨後在高真空下乾燥，獲得呈其TFA鹽形式之化合物106。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.94(d,J=2.6Hz,1H),6.83(d,J=2.6Hz,1H),4.02(q,J=7.0Hz,3H),3.55(d,J=4.9Hz,3H),1.33(t,J=7.0Hz,4H),1.30-1.15(m,4H),0.91-0.63(m,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.50。C15H24N5O2之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：306.19；實驗值：306.20；tR=0.51min。
實例107
Figure 105106568-A0202-12-0325-254
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(107a)。將化合物105c(35mg，0.078mmol)、甲基
Figure 105106568-A0202-12-0325-322
酸(18.8mg，0.314mmol)、磷酸三鉀(50.0mg，0.235mmol)及肆(三苯膦鈀(18.14mg，0.016mmol)於水(2mL)及二噁烷(2mL)中之 混合物在微波反應器中在150℃下攪拌45min.。反應混合物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(25mL)萃取。有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且隨後在減壓下濃縮，獲得粗化合物107a。C23H32N5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：292.18；實驗值：426.22；tR=0.70min。
合成(R)-2-((2-胺基-7-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)己-1-醇(107)。將化合物107a溶解於TFA(1mL)中，且在rt下攪拌1h。在真空中濃縮反應混合物，且使殘餘物與MeOH(10mL)共蒸發。將所得殘餘物溶解於MeOH(1mL)及濃氫氧化銨(0.1mL)中。在50℃下攪拌混合物10min.，且隨後在減壓下濃縮。對所得殘餘物進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；5%乙腈水溶液-50%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。在真空中濃縮產物溶離份，與甲醇(10mL×3)共蒸發且在高真空下乾燥，獲得呈其TFA鹽形式之化合物107。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.53-8.46(m,1H),7.62(tt,J=1.9,1.0Hz,1H),4.51(dtd,J=9.0,5.5,3.1Hz,1H),3.72(d,J=5.3Hz,2H),2.51(d,J=2.2Hz,3H),1.83-1.62(m,2H),1.49-1.29(m,4H),0.98-0.86(m,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4 )δ -77.52。C14H22N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：276.18；實驗值：276.16；tR=0.50min。
實例108
Figure 105106568-A0202-12-0327-255
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-4-烯-1-醇(108b)。向2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(50mg，0.250mmol)及(R)-2-胺基戊-4-烯-1-醇鹽酸鹽108a(26.6mg，0.280mmol，Chiralix B.V.,Netherland)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.09mL，0.500mmol)。攪拌混合物隔夜，且隨後添加額外N,N-二異丙基乙胺(0.09mL，0.500mmol)及2,4-二甲氧基苄胺(0.403mL，2.727mmol)。在120℃下加熱所得混合物隔夜。使反應混合物冷卻至rt，用水(25mL)稀釋且用EtOAc(25mL×3)萃取。有機萃取物用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮，獲得粗化合物108b。C21H26N5O3之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：396.20；實驗值：396.14，tR=0.69min。
合成(R)-2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)戊-4-烯-1-醇(108)。將化合物108b(99mg)溶解於TFA(3mL)中，且在rt下攪拌3h。在減壓下濃縮反應混合物，且與MeOH(10mL)共蒸發。對所得殘餘物進行製備型HPLC(Gemini 10u C18 110A,AXIA；5%乙腈水溶液-50%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。在真空中濃縮產物溶離份，與甲醇(10mL×3)共蒸發且在高真空下乾燥，獲得呈其TFA鹽形式之化合物108。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.64(dd,J= 4.3,1.5Hz,1H),7.89-7.65(m,2H),6.02-5.70(m,1H),5.24-5.10(m,1H),5.11-4.99(m,1H),4.63-4.45(m,1H),3.76(d,J=5.3Hz,2H),2.68-2.35(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d 4 )δ -77.49。C12H16N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：246.14；實驗值：246.09，tR=0.45min。
實例110
Figure 105106568-A0202-12-0328-256
合成(R)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基庚-1-醇(110)。向77A(40mg，0.09mmol)中添加TFA(3mL)，且攪拌混合物2h。在減壓下濃縮反應混合物，且對殘餘物進行製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，得到呈其TFA鹽形式之110。LCMS(m/z)：292.12[M+H]+；tR=0.50min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.63(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.61-4.34(m,1H),3.76(d,J=5.3Hz,2H),1.96-1.70(m,2H),1.64-1.51(m,2H),1.19(s,6H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.52。
實例111
Figure 105106568-A0202-12-0329-257
合成(3R,5R)-3-甲基-3-戊基-5-苯基嗎啉-2-酮(111A)。在-78℃下向94c(2g，10.57mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加2M三氟化硼合二乙醚/THF(2.76mL，22.39mmol，2.1當量)歷經10分鐘。90分鐘後，緩慢添加2M戊基氯化鎂/THF溶液(11.19mL，22.38mmol，2.1當量)。攪拌反應物2h，且隨後用飽和NH4Cl(200mL)淬滅。使混合物升溫至rt且隨後用水(200mL)稀釋。用EtOAc(3×300mL)萃取混合物，且合併之萃取物用水(3×500mL)、鹽水(300mL)洗滌，經NaSO4乾燥且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，得到111A。LCMS(m/z)：262.06[M+H]+；tR=1.14min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-(((R)-2-羥基-1-苯乙基)胺基)-2-甲基庚-1-醇(111B)。在0℃下向111A(1.65g，6.31mmol)於THF(100ml)中之溶液中添加2M硼氫化鋰/THF(6.35ml，12.7mmol，2當量)。使反應物升溫至rt且攪 拌隔夜。混合物隨後用水(100mL)淬滅且用EtOAc(3×300mL)萃取。合併之有機物用水(500mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到111B，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：266.05[M+H]+；tR=0.64min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-胺基-2-甲基庚-1-醇(111C)。向111B(1.66g，6.25mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20%重量%，0.92g)及4M HCl/二噁烷(2.37ml，9.50mmol，1.5當量)。在H2氛圍下在70℃下攪拌混合物隔夜。隨後經由矽藻土過濾反應物且濃縮，得到111C，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：145.95[M+H]+；tR=0.57min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基庚-1-醇(111D)。向含2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(118.89mg，0.59mmol)之二噁烷(12mL)中添加111C(135mg，0.74mmol，1.25當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.78ml，4.46mmol，7.5當量)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。添加2,4-二甲氧基苄胺(0.27ml，1.85mmol，3.1當量)，且將混合物加熱至100℃後維持6h。使反應混合物冷卻，用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、飽和NH4Cl(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，得到111D。LCMS(m/z)：440.30[M+H]+；tR=0.93min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基庚-1-醇(111)。向111D(155mg，0.35mmol)中添加TFA(3mL)。1h後，在減壓下濃縮反應物，且對殘餘物進行製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，得到呈其TFA鹽形式之111。LCMS(m/z)：290.15[M+H]+；tR=0.72min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )δ 8.63(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.77(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),3.98(d,J=11.2Hz,1H),3.72(d,J=11.2Hz,1H),2.16-2.04(m,1H),1.92(tt,J=11.1,4.9Hz,1H),1.55(s,3H),1.42-1.28(m,7H),0.93-0.85(m,3H)。19F NMR(377MHz,甲醇-d 4 )δ -77.58。
實例112
Figure 105106568-A0202-12-0331-258
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基庚-1-醇(112A)。向84E(119.98mg，0.55mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加111C(125mg，0.69mmol，1.25當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.72ml，4.13mmol，6當量)。在80℃下攪拌混合物隔夜。添加2,4-二甲氧基苄胺(0.2ml，1.38mol，2.5當量)，且將反應物加熱至100℃後維持6h。使反應混合物冷卻，用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、飽和NH4Cl(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，得到112A。LCMS(m/z)：458.26[M+H]+；tR=1.00min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基庚-1-醇(112)。向112A(105mg，0.23mmol)中添加TFA(3mL)。1h後，在減壓下濃縮反應混合物，且進行製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)，得到呈其TFA鹽形式之112。LCMS(m/z)：308.14[M+H]+；tR=0.75min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.54(d,J=2.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.62(ddd,J=8.7,2.4,0.8Hz,1H),3.96(d,J=11.2Hz,1H),3.70(d,J=11.2Hz,1H),2.13-2.02(m,1H),1.91(s,1H),1.53(s,3H),1.41-1.28(m,7H),0.93-0.84(m,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.56,-118.19(dd,J=8.7,4.2Hz)。
實例113
Figure 105106568-A0202-12-0332-260
合成N-(7-氟-4-羥基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙醯胺(113a)。在氮氣下將乙酸酐冷卻至0℃，且添加2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇43B(200mg，1.11mmol；由Medicilon,Shanghai供應)。隨後將反應混合物加熱至110℃後維持4h。冷卻混合物且在減壓下濃縮。用DCM(20mL)濕磨殘餘物，且藉由過濾移出固體且風乾，提供呈固體狀之化合物113a。C9H7FN4O2之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：223.06；實驗值：222.96；tR=0.58min。
合成N 4 -(第三丁基)-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(113)。使113a懸浮於POCl3(5mL)中且加熱至110℃後維持1h。隨後冷卻反應物且在減壓下移除POCl3。使殘餘物與甲苯(15mL)共蒸發，且隨後 在THF(5mL)內處理。添加第三丁胺(70μL，0.66mmol)，且在rt下攪拌混合物15分鐘。添加含25%甲醇鈉之甲醇(100μL，0.45mmol)，且在密封容器中在80℃下加熱反應混合物。使反應混合物冷卻至rt，且直接進行製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10%乙腈水溶液-70%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)。在真空中濃縮產物溶離份，得到呈其TFA鹽形式之113。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.30(d,J=2.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.18(d,J=2.6Hz,1H),3.99(s,3H),1.61(s,9H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -77.51。C12H17N5O之LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：248.14；實驗值：248.09；tR=0.81min。
實例114
Figure 105106568-A0202-12-0333-261
合成(R)-2-((2,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(114A)。向94G(75mg，0.30mmol)及19B(51mg，0.30mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.16mL，0.90mmol)。在80℃下攪拌23h之後，使反應物冷卻至環境溫度，用 EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc(0-75%)溶離之矽膠層析，提供114A。LCMS(m/z)：329.11[M+H]+；tR=1.27min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((7-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(114B)。向114A於THF(5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.16mL，0.90mmol)，隨後2,4-二甲氧基苄胺(0.25mL，1.5mmol)。在100℃下攪拌18h之後，使反應物冷卻至環境溫度，用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc(15-100%)溶離之矽膠層析，提供114B。LCMS(m/z)：460.29[M+H]+；tR=0.94min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2-胺基-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(114)。向114B(11mg，0.02mmol)中添加TFA(3mL)。4h後，在真空中濃縮反應混合物，且與MeOH(3×20mL)共蒸發。使殘餘物懸浮於MeOH(20mL)中且過濾。在攪拌隔夜之後，在真空中濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之114。LCMS(m/z)：310.12[M+H]+；tR=0.98min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.59(d,J=2.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.91(d,J=2.1Hz,1H),3.97(d,J=11.3Hz,1H),3.71(d,J=11.2Hz,1H),2.10(ddd,J=13.9,10.9,5.0Hz,1H),1.96-1.82(m,1H),1.54(s,3H),1.35(qt,J=6.8,2.8Hz,4H),0.95-0.88(m,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.61。
實例115
Figure 105106568-A0202-12-0335-262
合成(R)-2-((2-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(115A)。向94G(55mg，0.30mmol)及84E(65mg，30mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.16mL，0.90mmol)。在80℃下攪拌18h之後，使反應物冷卻至環境溫度，用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc溶離之矽膠層析，提供115A。LCMS(m/z)：313.08[M+H]+；tR=1.19min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2,7-雙((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(115B)。向115A於THF(5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.16mL，0.90mmol)，隨後2,4-二甲氧基苄胺(0.25mL，1.5mmol)。在140℃下攪拌18h之後，使反應物冷卻至環境溫度，用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc(0-100%)溶離之矽膠層析，提供115B。LCMS(m/z)：444.23 [M+H]+；tR=0.90min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-2-((2,7-二胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(115)。向115B(14mg，0.02mmol)中添加TFA(3mL)。4h後，在真空中濃縮反應混合物，且與MeOH(3×20mL)共蒸發。使殘餘物懸浮於MeOH(20mL)中且過濾。在攪拌隔夜之後，在真空中濃縮溶液，得到呈雙TFA鹽形式之115。LCMS(m/z)：291.19[M+H]+；tR=0.93min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.02(d,J=2.4Hz,1H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),3.94(d,J=11.2Hz,1H),3.69(d,J=11.2Hz,1H),2.06(ddd,J=13.4,11.0,5.0Hz,1H),1.91-1.79(m,1H),1.49(s,3H),1.35(td,J=7.4,4.2Hz,4H),0.92(t,J=7.0Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.58。
實例116
Figure 105106568-A0202-12-0337-263
合成(R)-(1-羥基-2-甲基庚-2-基)胺基甲酸第三丁酯(116A)。向含111C(315mg，2.17mmol)之THF(30mL)中添加1M NaOH水溶液(2.2mL)，隨後DIPEA(1.7mL，9.76mmol)及Boc2O(2.17g，9.94mmol)。18小時後，混合物用水(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。合併之有機物用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用己烷-EtOAc(0-50%)藉由配備有ELSD之急驟層析純化物質，得到116A。LCMS(m/z)：245.77[M+H]+；tR=1.15min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-(2-甲基-1-側氧基庚-2-基)胺基甲酸第三丁酯(116B)。向116A(378mg，1.54mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(981g，2.31mmol)。90min後，用飽和Na2S2O3(水溶液)(20mL)淬滅反應物。分離各層，且用DCM(25mL)萃取水溶液。合併之有機物用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用己烷-EtOAc(0-50%)藉由配備有ELSD之急驟層析純化物質，得到116B。LCMS(m/z)：143.95[M+H]+；tR=1.23min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-(1-(苄胺基)-2-甲基庚-2-基)胺基甲酸第三丁酯(116C)。向116B(351mg，1.44mmol)於MeOH(6mL)中之溶液中添加苄胺(0.16mL，1.44mmol)。18h後，添加硼氫化鈉(91mg，2.17mmol)至反應物中。90min後，在真空中濃縮混合物。殘餘物用EtOAc(25mL)稀釋，用1M NaOH(水溶液)(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，提供粗116C，其不經進一步純化即可使用。LCMS(m/z)：335.02[M+H]+；tR=0.95min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-(1-(N-苄基乙醯胺基)-2-甲基庚-2-基)胺基甲酸第三丁酯(116D)。向116C(519mg，1.55mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.54mL，3.10mmol)，隨後乙醯氯(0.17mL，2.33mmol)。60min後，反應物用EtOAc(50mL)稀釋，用水(30mL)、飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用己烷-EtOAc(0-100%)藉由配備有ELSD之急驟層析純化物質，得到116D。LCMS(m/z)：376.82[M+H]+；tR=1.36min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N-(2-胺基-2-甲基庚基)乙醯胺(116E)。向116D(584mg，1.55mmol)於EtOH(15mL)中之溶液中添加HCl溶液(0.78mL，3.10mmol，4M 2,4-二噁烷)。隨後用Ar吹掃溶液，且添加Pd(OH)2 (441mg)。混合物用H2吹掃且加熱至75℃。18h後，使混合物冷卻至環境溫度，用Ar吹掃，過濾且在真空中濃縮，提供呈鹽酸鹽形式之粗116E(288mg)。LCMS(m/z)：186.96[M+H]+；tR=0.52min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N-(2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基庚基)乙醯胺(116F)。向116E(50mg，0.22mmol)及2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(45mg，0.22mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)。在80℃下攪拌18h之後，使反應物冷卻至環境溫度，用EtOAc(25mL)稀釋，用水(25mL)及鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc(0-100%)溶離之矽膠層析，提供116F。LCMS(m/z)：350.06[M+H]+；tR=1.09min.，基於LC/MS方法A
合成(R)-N-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基庚基)乙醯胺(116G)。向116F(58mg，0.17mmol)於2-MeTHF(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(46mg，0.33mmol)，隨後2,4-二甲氧基苄胺(0.05mL，0.33mmol)。在85℃下攪拌18h之後，使反應物冷卻至環境溫度，用EtOAc(25mL)稀釋，用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc(20-100%)溶離之矽膠層析，提供116G。LCMS(m/z)：481.27[M+H]+；tR=0.94min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N-(2-((2-胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基庚基)乙醯胺(116)。向116G(53mg，0.11mmol)中添加TFA(3mL)。2h後，在真空中濃縮反應混合物，且與MeOH(3×20mL)共蒸發。使殘餘物懸浮於MeOH中且過濾。在真空中濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之116。LCMS(m/z)：331.25[M+H]+；tR=0.72min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.63(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.85 (dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.76(ddd,J=8.5,4.4,1.2Hz,1H),3.95(d,J=14.0Hz,1H),3.56(d,J=13.9Hz,1H),2.22-2.12(m,1H),1.95(s,3H),1.94-1.85(m,1H),1.54(s,3H),1.41-1.30(m,6H),0.88(t,J=6.3Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.86。
實例117
Figure 105106568-A0202-12-0340-264
合成(R)-N-(2-((2,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基庚基)乙醯胺(117A)。向116E(50mg，0.22mmol)及19B(53mg，0.22mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)。在80℃下攪拌18h之後，使反應物冷卻至環境溫度，用EtOAc(25mL)稀釋，用水(25mL)及鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc(0-100%)溶離之矽膠層析，提供117A。LCMS(m/z)：384.01[M+H]+；tR=1.77min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N-(2-((7-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基庚基)乙醯胺(117B)。向117A(33mg，0.09mmol)於2-MeTHF(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(24mg，0.17 mmol)，隨後2,4-二甲氧基苄胺(0.05mL，0.17mmol)。在85℃下攪拌18h之後，使反應物冷卻至環境溫度，用EtOAc(50mL)稀釋，用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。對殘餘物進行用己烷-EtOAc(0-100%)隨後EtOAc-MeOH(0-25%)溶離之矽膠層析，提供117B。LCMS(m/z)：515.26[M+H]+；tR=1.06min.，基於LC/MS方法A。
合成(R)-N-(2-((2-胺基-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基庚基)乙醯胺(117)。向117B(38mg，0.07mmol)中添加TFA(3mL)。2h後，在真空中濃縮反應混合物，且與MeOH(3×20mL)共蒸發。使殘餘物懸浮於MeOH中且過濾。在真空中濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之117。LCMS(m/z)：632.22[M+H]+；tR=0.89min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.59(dd,J=3.5,2.1Hz,1H),7.92(d,J=1.9Hz,1H),3.93(d,J=14.0Hz,1H),3.51(d,J=14.0Hz,1H),2.21-2.10(m,1H),1.96(s,3H),1.95-1.87(m,1H),1.54(s,3H),1.35(dd,J=17.6,5.4Hz,6H),0.88(t,J=6.4Hz,3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d 4 )δ -77.80。
實例118
Figure 105106568-A0202-12-0341-265
合成(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己醛(118A)。向59B(548mg，1.29mmol)於DCM(24mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(829mg，1.93mmol)。60min後，用飽和Na2S2O3(水溶液)(20mL)淬滅反應物，分離各層，且用DCM(25mL)萃取水溶液。合併之有機物用水(50mL)、飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用己烷-EtOAc(25-100%)隨後EtOAc-MeOH(0-20%)藉由急驟層析純化物質，得到118A。LCMS(m/z)：424.18[M+H]+；tR=1.04min.，基於LC/MS方法A。
合成N 2 -(2,4-二甲氧基苄基)-N 4 -((R)-2-甲基-1-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)己-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(118B)。向118A(70mg，0.17mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中添加(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(39mg，0.33mmol，由Oakwood Chemical供應)。5h後，在真空中濃縮反應物。用THF(2mL)稀釋殘餘物，且添加氫化鋰鋁溶液(0.82mL，0.82mmol，1M THF)。30min後，反應物用水(20mL)淬滅且用EtOAc(2×20mL)萃取。合併之有機物經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到粗118B。LCMS(m/z)：521.24[M+H]+；tR=1.26min.，基於LC/MS方法A。
合成N 4 -((R)-2-甲基-1-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)己-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(118)。向118B(66mg，0.13mmol)中添加TFA(3mL)。4h後，在真空中濃縮反應混合物。使殘餘物懸浮於50% EtOH(水溶液)(6mL)中且過濾。藉由製備型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；20%乙腈水溶液-60%含0.1% TFA之乙腈水溶液，歷經20min.梯度)純化溶液，得到呈雙TFA鹽形式之122。LCMS(m/z)：371.10[M+H]+；tR=1.14min.，基於LC/MS方法A。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.62(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.78 (dd,J=8.5,4.4Hz,1H),3.75(七重峰，J=7.1Hz,1H),3.64(d,J=12.8Hz,1H),3.28(d,J=12.8Hz,1H),2.17(ddd,J=13.6,11.4,4.6Hz,1H),1.95(ddd,J=16.1,12.3,4.1Hz,1H),1.61(s,3H),1.42(d,J=6.9Hz,3H),1.40-1.26(m,4H),0.92(t,J=6.9Hz,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4 )δ -76.47(d,J=7.1Hz),-77.87。
除非另外陳述，否則上文所報導之LC/MS滯留時間(tR)係使用LC/MS方法A量測。
LC/MS HPLC方法(方法A)：使用2%乙腈水溶液-98%含0.1%甲酸調節劑之乙腈水溶液之1.85分鐘梯度溶離，用Kinetex 2.6u C18 100 A之5×30 mm HPLC管柱溶離，使用Thermo Scientific LCQ LC/MS系統產生HPLC LC/MS層析圖。
LC/MS HPLC方法(方法B)：使用2%乙腈水溶液-98%含0.1%甲酸調節劑之乙腈水溶液之2.85分鐘梯度溶離，用Kinetex 2.6u C18 100 A之5×30mm HPLC管柱溶離，使用Thermo Scientific LCQ LC/MS系統產生HPLC LC/MS層析圖。
生物實例1-PBMC IFNα、IL12-p40及TNFα分析
吾人根據以下所描述之程序測試本文所揭示之某些化合物。另外，製備且測試某些參考化合物以及本發明化合物。舉例而言，以類似於PCT申請公開案第WO2012/156498號中所揭示之方式的方式製備化合物X(其中化合物識別為化合物72)。以類似於PCT申請公開案第WO2015/014815號中所揭示之方式的方式製備化合物Y(其中化合物識別為化合物6)。
將化合物溶解且儲存於10mM濃度之DMSO(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)中。
細胞及試劑
冷凍保存之自健康供體分離之人類PBMC係購自StemCell Technologies(Vancouver,Canada)。所用細胞培養基為含L-麩醯胺酸RPMI(Mediatech,Manassas,VA)，補充有10%胎牛血清(海克隆(Hyclone),GE Healthcare,Logan,UT)及青黴素-鏈黴素(Mediatech)。人類TNFα、IL12p40及IFNα2a 384孔分析捕捉盤、標準物、緩衝劑及處理試劑係獲自MesoScale Discovery Technologies(MSD；Rockville,MD)。
使冷凍保存之人類PBMC(1×10e8個細胞/毫升)在37℃下解凍且再懸浮於25mL溫細胞培養基中。使細胞在200×g(Beckman Avanti J-E)下粒化5min且再懸浮於20mL新鮮培養基中。使用細胞計數儀(Cellometer)(Nexcelcom Bioscience)計數細胞，調整至2×10e6個細胞，且在設置在37℃、5% CO2下之培育箱中培育2小時以自低溫保存恢復。在對半步驟，在DMSO中連續稀釋化合物，產生10點劑量範圍。使用配備有384井口之Bravo移液管(Agilent)將0.4μL化合物轉移至384孔黑色透明底盤(Greiner Bio-One,Germany)之含有30μL細胞培養基的各孔中。隨後使用微流多通道分配器(Biotek)將回收之PBMC以50微升/孔(100k個細胞/孔)分配至分析盤中。最終DMSO濃度為0.5%。DMSO用作陰性對照。在37℃下培育盤24小時。藉由在200×g下離心(Beckman Avanti J-E)5min使分析盤中之PBMC粒化。
使用Biomek FX 384孔移液裝置(Beckman)將分析盤之改良性培養基(CCM)轉移至為各細胞激素定製的MSD捕捉盤。對於IFNα及IL12-p40偵測，分別直接添加25μL及20μL CCM至各捕捉盤中。對於TNFα偵測，以1：9在新鮮培養基中稀釋CCM，且使用20μL經稀釋之CCM。 使用各細胞激素之連續稀釋之校準標準物來產生標準曲線及確定分析線性。將盤密封且在設置在200rpm下之盤震盪器(滴定盤)中在4℃下培育隔夜。在第二天，對各細胞激素具有特異性之抗體以1：50在MSD稀釋劑100抗體稀釋緩衝劑中稀釋。經稀釋之抗體以10微升/孔添加至相應捕捉盤中，且在震盪器中在RT下培育1-2小時。使用Biotek多流盤洗滌器用PBST緩衝劑(3次，60微升/孔)洗滌盤。將MSD讀取緩衝劑在去離子水中稀釋至2倍，且經由Biomek FX儀器添加35微升/孔。立即在MSD6000讀取器中讀取盤。在各分析盤中將資料標準化為陽性對照及陰性對照。AC50值表示以標準化活性%計之半最大效應化合物濃度，且使用Pipeline Pilot軟體(Accelrys,San Diego,CA)藉由非線性回歸計算。
細胞激素特徵分析之結果報導於以下表1、表2及表3中。
Figure 105106568-A0202-12-0345-267
Figure 105106568-A0202-12-0346-268
Figure 105106568-A0202-12-0346-269
Figure 105106568-A0202-12-0346-270
Figure 105106568-A0202-12-0347-271
Figure 105106568-A0202-12-0348-272
在某些實施例中，本文所揭示之某些化合物之TNFα AC50為小於約100μM，小於約50μM，小於約40μM，小於約30μM，小於約25μM，小於約20μM，小於約15μM，小於約10μM，小於約5μM，小於約4μM，小於約3μM，小於約2μM或小於約1μM。在某些實施例中，本文所揭示之某些化合物之TNFα AC50為大於約25μM或大於約50μM。在某些實施例中，本文所揭示之某些化合物之TNFα AC50為小於約0.75μM，小於約0.5μM或小於約0.25μM。如熟習此項技術者所理解，TNFα之誘導與TLR8之促效作用相關。
在某些實施例中，本文所揭示之某些化合物之IL12p40 AC50為小於約100μM，小於約50μM，小於約40μM，小於約30μM，小於約25μM，小於約20μM，小於約15μM，小於約10μM，小於約5μM，小於約4μM，小於約3μM，小於約2μM，小於約1μM或小於約0.5μM。在某些實施例中，本文所揭示之某些化合物之IL12p40 AC50為大於約25μM或大於約50μM。如熟習此項技術者所理解，IL12p40之誘導與TLR8之促效作用相關。
在某些實施例中，本文所揭示之某些化合物之IFNα AC50為小於約200μM，小於約100μM，小於約50μM，小於約40μM，小於約30μM，小於約25μM，小於約20μM，小於約15μM，小於約10μM，小於約5μM，小於約4μM，小於約3μM，小於約2μM或小於約1μM。在某些實施例中，本文所揭示之某些化合物之IFNα AC50為大於 約25μM，大於約50μM，大於約100μM，大於約150μM或大於約200μM。如熟習此項技術者所理解，IFNα之誘導與TLR7之促效作用相關。
在某些實施例中，本發明化合物為選擇性TLR8促效劑。選擇性TLR8促效劑化合物在低於與TLR7誘導相關(例如，IFNα)之濃度的濃度下產生與TLR8誘導相關(例如，TNFα及IL12p40)之細胞激素效應。在某些實施例中，在細胞激素特徵分析中分析時，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約2倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約4倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα.之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約6倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約8倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約10倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約20倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約30倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約40倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約50倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約75倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約100倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約125倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約150倍；在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約 175倍；及在某些實施例中，化合物誘導IFNα之濃度為高於誘導TNFα及/或IL12p40之濃度的至少約200倍。
如熟習此項技術者所理解，各本發明化合物可具有所測試之各細胞激素(例如，TNFα、IL12p40及IFNα)之AC50值，包括上文所揭示之範圍的各種組合。因此，本發明提供該等組合。此外，可由本文所揭示之AC50資料外推出任何特定化合物或化合物組選擇性調節特定受體之能力。熟習此項技術者將必定瞭解任何特定化合物或化合物組之各種選擇性。
生物實例2-在感染WHV之土撥鼠中的功效研究
在土撥鼠CHB模型中評估本文所揭示之化合物之活體內抗病毒功效。基於性別及基線抗病毒參數，將慢性感染土撥鼠肝炎病毒(WHV)之土撥鼠(n=23)分級為安慰劑組(n=11)、1mg/kg劑量組(n=6)及3mg/kg劑量組(n=6)。在研究前活組織檢查篩選時觀測到具有高γ麩胺醯轉移酶(GGT)含量(其與肝細胞癌(HCC)風險增加相關)及/或具有肝腫瘤之動物包括於安慰劑組中。執行此分級，使得與HCC相關之不良事件(包括死亡)將不混淆接受本文所揭示之化合物的給藥組之安全評估。此進行中的研究之計劃為如下：動物用化合物或媒劑PO給藥一週一次持續8週，隨後為24週的隨訪期。監測動物之安全性及壽命參數(血液化學/血液學/溫度)、藥物動力學(血清PK)、藥效學(全血MARCO mRNA及WHV特異性T細胞反應)及抗病毒功效(血清WHV DNA、土撥鼠肝炎表面抗原(WHsAg)及抗sAg抗體，及肝WHV cccDNA、DNA及mRNA)。
此進行中的研究之中期分析顯示用媒劑或1mg/kg給藥8週之動物的血清WHV DNA或WHsAg含量無任何變化。相比之下，在3mg/kg劑量組中，4/6動物中之兩個病毒端點強烈下降。此等動物中之三者之血清WHV DNA及WHsAg含量在停止治療之後四週(在第12週)未恢 復。值得注意地，三個動物在第4週開始具有可偵測之抗WHsAg含量，截至第12週仍增加、穩定或減少。此等中期資料展示在土撥鼠CHB模型中，本發明化合物具有抗病毒及抗HBsAg活性，以及誘導活體內抗HBsAg抗體之能力。
生物實例3-脫靶毒性
為評估本文所揭示之某些化合物之潛在脫靶毒性，使用不同組織來源之5個細胞株群組來描繪彼等化合物之活體外細胞毒性。在肝癌衍生之Huh-7及HepG2細胞、前列腺癌衍生之PC-3細胞、淋巴瘤衍生之MT-4細胞及正常二倍體肺細胞株MRC-5中檢查化合物細胞毒性。所用之HepG2及PC-3細胞適於在無葡萄糖之含半乳糖培養基中生長。此等細胞與維持於標準含葡萄糖培養基中之相同細胞相比對粒線體氧化磷酸化抑制劑具有相對較高敏感性(Marroquin等人，Toxicol.Sci.2007；97(2)：539-47)。藉由量測胞內ATP含量，隨後與測試化合物一起連續培育五天來確定細胞存活率。
細胞培養物
人類肝癌Huh-7細胞株係獲自ReBLikon GmbH(Mainz,Germany){20879}。MT-4細胞株(經HTLV-1轉化，人類T類淋巴母細胞)係獲自NIH AIDS試劑程序(Bathesda,MD)。人類肝母細胞瘤細胞株HepG2、人類前列腺癌細胞株PC-3及正常胚胎肺衍生之MRC-5細胞係獲自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC,Manassas,VA)。
將Huh-7細胞維持於補充有10%胎牛血清(FBS，海克隆，Logan,UT)、1%非必需胺基酸(Gibco,Carlsbad,CA)之杜爾貝科氏改良型伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM)中。PC-3及HepG2細胞適於在補充有10%胎牛血清(FBS，海克隆，Logan,UT)、1%非必需胺基酸(Gibco,Carlsbad,CA)、1%丙酮酸(Cellgro)、1%格魯 塔瑪(Glutamax)(Invitrogen,Carlsbad,CA)之含0.2%半乳糖之無葡萄糖杜爾貝科氏改良型伊格爾培養基(DMEM)中生長。將半乳糖適應性細胞維持於同一培養基中。將MRC-5細胞維持於補充有10%胎牛血清(FBS，海克隆，Logan,UT)之伊格爾氏最低必需培養基(EMEM)中。將MT-4細胞維持於補充有10%胎牛血清(FBS，海克隆，Logan,UT)之RPMI-1640中。所有細胞培養基亦補充有100個單位/毫升青黴素、100微克/毫升鏈黴素(Gibco)。
細胞毒性分析
使用Biotek uFlow工作站(Biotek,Winooski,VT)，將含1500 HepG2、1500 PC-3、500 Huh7或1500 MRC-5細胞之90μL培養基分配至經黑色聚苯乙烯組織培養物處理之384孔盤之各孔中。接種細胞在培育箱中在37℃、5% CO2及90%濕度下培育24小時。在Biomek FX工作站(Beckman Coulter,Fullerton,CA)上在384孔聚丙烯(高回收率)盤中在100% DMSO中執行化合物連續稀釋。在3倍連續稀釋之後，使用配備有Bravo 384孔移液器之Velocity 11系統將0.4μL化合物轉移至含有細胞之384孔盤中。最終分析盤中之DMSO濃度為0.44%(v/v)。細胞與化合物一起在37℃下培育五天。分別使用嘌呤黴素(44μM最終濃度)及DMSO(0.44%，v/v)作為陽性對照及陰性對照。
在培育期結束時，如下執行細胞毒性分析：用Biotek EL405盤-洗滌器(Biotek)抽吸384孔細胞培養盤之培養基，且用100μL PBS洗滌細胞一次。用Biotek uFlow液體分配器將二十微升細胞效價之Glo(Promega,Madison,WI)添加至盤之各孔中。在室溫下培育盤15分鐘，隨後用Perkin Elmer Envision盤式讀取器(Perkin Elmer,Waltham,MA)量測螢光。
對於MT-4細胞毒性分析，使用Biomek FX工作站(Beckman Coulter)將0.4μL連續稀釋化合物添加至384孔黑色實心底盤中之40μl 細胞維持培養基中。使用Biotek uFlow工作站(Biotek)將兩千個細胞/35微升添加至各孔中。各分析盤在RPMI-1640中分別含有10μM嘌呤黴素(最終濃度)及0.5% DMSO作為陽性對照及陰性對照。分析盤在設置在5% CO2及90%濕度下之培育箱中在37℃下培育五天。五天後，用Biotek uFlow工作站添加22μL細胞效價之Glo試劑(Promega)至分析盤中。隨後將盤置於Perkin Elmer Envision盤式讀取器上持續五分鐘，隨後讀取螢光信號。
資料分析
CC50值定義為使螢光信號減少50%之化合物濃度，且藉由應用四參數擬合方程式(Accelrys,San Diego,CA)使用Pipeline Pilot軟體藉由非線性回歸計算。結果概述於下表中。個別CC50值被列為μM濃度。
Figure 105106568-A0202-12-0353-273
如熟習此項技術者將瞭解，細胞毒性分析之CC50與AC50(例如，TNFα及/或IL12p40)之高比率指示潛在良好的活體內安全界限。
所有參考文獻，包括公開案、專利及專利文獻均以引用的方式併入本文中，如同個別地以引用的方式併入一般。本發明提供對各種實施例及技術之參考。然而，應理解，可進行許多變化及修改，而該 等變化及修改仍屬於本發明之精神及範疇內。
Figure 105106568-A0202-11-0002-323

Claims (43)

  1. 一種式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 105106568-A0305-02-0357-34
     其中：R1係氫；R2選自由以下組成之群：氫、甲基、氟及氯；R3選自由以下組成之群：氫及甲基；R11為甲基；R12為甲基或乙基，其各視情況經-OH或-NHC(O)CH3取代；及R13為C3-6烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IVa)化合物，
    Figure 105106568-A0305-02-0357-37
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IVb)化合物，
    Figure 105106568-A0305-02-0358-1
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為氫；R2選自由以下組成之群：氫及氟；及R3選自由以下組成之群：氫及甲基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12選自由以下組成之群：CH2OH、CH(Me)OH及CH2NHC(O)Me。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12為-CH2OH或-CH2NHC(O)CH3。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13為丙基、丁基或戊基。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13為丙基或丁基。
  9. 如請求項1或4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R11為甲基；R12為-CH2OH、-CH(Me)OH或-CH2NHC(O)CH3；及R13選自由以下組成之群：丙基、丁基及戊基。
  10. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下部分
    Figure 105106568-A0305-02-0358-33
     為
    Figure 105106568-A0305-02-0359-4
  11. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為氫；R2選自由以下組成之群：氫、甲基、氟及氯；R3選自由以下組成之群：氫及甲基；及其中以下部分
    Figure 105106568-A0305-02-0359-61
     為
    Figure 105106568-A0305-02-0359-7
  12. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下部分
    Figure 105106568-A0305-02-0359-38
     為
    Figure 105106568-A0305-02-0359-39
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IVc)化合物，
    Figure 105106568-A0305-02-0360-11
     其中R2為氫或氟；R12為經1或2個獨立地選自-OH及-NHC(O)Me之取代基取代之甲基；及R13選自由以下組成之群：丙基及丁基。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 105106568-A0305-02-0360-40
     其中R13為C3-6烷基。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 105106568-A0305-02-0360-42
     其中R2選自由以下組成之群：氫、Cl及F；及R13為C3-6烷基。
  16. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 105106568-A0305-02-0361-14
     其中R3選自由以下組成之群：氫及甲基；及R13為C3-6烷基。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：
    Figure 105106568-A0305-02-0361-63
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：
    Figure 105106568-A0305-02-0362-15
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：
    Figure 105106568-A0305-02-0362-45
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：
    Figure 105106568-A0305-02-0362-46
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種化合物，其係：
    Figure 105106568-A0305-02-0363-48
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：
    Figure 105106568-A0305-02-0363-49
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種化合物，其係：
    Figure 105106568-A0305-02-0363-51
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：
    Figure 105106568-A0305-02-0363-53
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種化合物，其係選自：
    Figure 105106568-A0305-02-0364-17
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：
    Figure 105106568-A0305-02-0364-55
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 一種化合物，其係：
    Figure 105106568-A0305-02-0364-57
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：
    Figure 105106568-A0305-02-0364-58
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 一種之化合物，其係：
    Figure 105106568-A0305-02-0364-60
  30. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：
    Figure 105106568-A0305-02-0365-32
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自
    Figure 105106568-A0305-02-0366-24
    Figure 105106568-A0305-02-0367-25
    Figure 105106568-A0305-02-0368-26
    Figure 105106568-A0305-02-0369-31
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 一種用於治療或預防對TLR-8之調節起反應的疾病或病狀之醫藥組合物，其包含如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  33. 如請求項32之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑，該一或多種額外治療劑選自由以下組成之群：HBV DNA聚合酶抑制劑、類鐸受體7調節劑、類鐸受體8調節劑、類鐸受體7及8調節劑、類鐸受體3調節劑、干擾素α配位體、HBsAg抑制劑、靶向HbcAg之化合物、親環蛋白抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)、B型肝炎病毒E抗 原抑制劑、HBX抑制劑、cccDNA抑制劑、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體)、胸腺素促效劑、細胞激素、核蛋白抑制劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、重組胸腺素α-1及B型肝炎病毒複製抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、IDO抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑。
  34. 如請求項32之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑，該一或多種額外治療劑選自由以下組成之群：阿德福韋(adefovir)(Hepsera®)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil fumarate)+恩曲他濱(emtricitabine)(Truvada®)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(Viread®)、恩替卡韋(entecavir)(Baraclude®)、拉米夫定(lamivudine)(Epivir-HBV®)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(telbivudine)(Tyzeka®)、Clevudine®、恩曲他濱(Emtriva®)、聚乙二醇化干擾素α-2b(PEG-Intron®)、Multiferon®、干擾素α 1b(Hapgen®)、干擾素α-2b(IntronA®)、聚乙二醇化干擾素α-2a(Pegasys®)、干擾素α-n1(Humoferon®)、利巴韋林(ribavirin)、干擾素β-1a(Avonex®)、貝爾芬(Bioferon)、因佳隆(Ingaron)、因木塔格(Inmutag)(因費隆(Inferon))、阿爾吉農(Algeron)、羅擾素-A、寡肽(Oligotide)、組特拉(Zutectra)、謝費隆(Shaferon)、干擾素α-2b(Axxo)、阿法菲酮(Alfaferone)、干擾素α-2b(BioGeneric Pharma)、費隆(Feron)、干擾素-α 2(CJ)、Bevac、拉費隆(Laferonum)、Vipeg、 布拉費隆-B(Blauferon-B)、布拉費隆-A(Blauferon-A)、因特麥克斯α(Intermax Alpha)、瑞爾迪諾(Realdiron)、蘭斯通(Lanstion)、佩加費隆(Pegaferon)、PDferon-B、干擾素α-2b(IFN,Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素2b、卡爾費隆(Kalferon)、佩格納諾(Pegnano)、費隆休爾(Feronsure)、PegiHep、干擾素α 2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、瑞爾法2B(Realfa 2B)、萊利費隆(Reliferon)、干擾素α-2b(Amega)、干擾素α-2b(Virchow)、聚乙二醇化干擾素α-2b(Amega)、雷費隆-EC(Reaferon-EC)、普喹費隆(Proquiferon)、聯費隆(Uniferon)、尤瑞氟(Urifron)、干擾素α-2b(Changchun Institute of Biological Products)、安特費隆(Anterferon)、善費隆(Shanferon)、MOR-22、介白素-2(IL-2)、重組人類介白素-2、萊費隆(Layfferon)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、因特芬(Intefen)、賽若金(Sinogen)、福康泰(Fukangtai)、阿洛費隆(Alloferon)及西莫介白素(celmoleukin)及其組合。
  35. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，係用於製造供調節TLR-8之藥物。
  36. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，係用於製造供治療或預防對TLR-8之調節起反應的疾病或病狀之藥物。
  37. 如請求項35或36之用途，其中該藥物係與一或多種額外治療劑共同投與。
  38. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項32至34中任一項之醫藥組合物之用途，係用於製造供治療或預防B型肝炎病毒感染之藥物。
  39. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 之用途，係用於製造供治療或預防HIV感染之藥物。
  40. 如請求項40之用途，其中該藥物係與一或多種額外治療劑共同投與，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑及用於治療或預防HIV之其他藥物及其組合，及選自：Triumeq®(德羅格韋(dolutegravir)+阿巴卡韋(abacavir)+拉米夫定)、德羅格韋+硫酸阿巴卡韋+拉米夫定、雷特格韋(raltegravir)、Truvada®(反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱，TDF+FTC)、馬拉維若(maraviroc)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、Epzicom®(Livexa®，硫酸阿巴卡韋+拉米夫定，ABC+3TC)、Trizivir®(硫酸阿巴卡韋+齊多夫定(zidovudine)+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)、阿德福韋、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、Stribild ®(埃替格韋(elvitegravir)+考比西他(cobicistat)+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、利匹韋林(rilpivirine)、鹽酸利匹韋林、Complera®(Eviplera®，利匹韋林+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、考比西他、Atripla®(依法韋侖(efavirenz)+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、阿紮那韋(atazanavir)、硫酸阿紮那韋、德羅格韋、埃替格韋、Aluvia®(Kaletra®，洛匹那韋(lopinavir)+利托那韋(ritonavir))、利托那韋、恩曲他濱、硫酸阿紮那韋+利托那韋、地瑞那韋(darunavir)、拉米夫定、普拉斯汀(Prolastin)、福沙那韋(fosamprenavir)、福沙那韋鈣、依法韋侖、Combivir®(齊多夫定+拉米夫定，AZT+3TC)、依曲韋林(etravirine)、奈非那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈非那韋、干擾素、去羥肌苷(didanosine)、 司他夫定(stavudine)、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、替諾福韋+拉米夫定、齊多夫定、奈韋拉平(nevirapine)、沙喹那韋(saquinavir)、甲磺酸沙喹那韋、阿地介白素(aldesleukin)、紮西他濱(zalcitabine)、替拉那韋(tipranavir)、安普那韋(amprenavir)、地拉韋定(delavirdine)、甲磺酸地拉韋定、Radha-108(Receptol)、Hlviral、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、依法韋侖+拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、疊氮磷(phosphazid)、拉米夫定+奈韋拉平+齊多夫定、(2R,5S,13aR)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羥基-7,9-二側氧基-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁氮呯-10-甲醯胺、(2S,5R,13aS)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羥基-7,9-二側氧基-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁氮呯-10-甲醯胺、(1S,4R,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8-二側氧基-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫-1,4-甲橋二吡啶并[1,2-a：1',2'-d]吡嗪-9-甲醯胺、(1R,4S,12aR)-7-羥基-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫-1,4-甲橋二吡啶并[1,2-a：1',2'-d]吡嗪-9-甲醯胺、(2R,5S,13aR)-8-羥基-7,9-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁氮呯-10-甲醯胺及(1R,4S,12aR)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8-二側氧基-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫-1,4-甲橋二吡啶并[1,2-a：1',2'-d]吡嗪-9-甲醯胺、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
  41. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，係用於製造供治療選自前列腺癌、乳癌、卵巢癌、肝細胞癌、胃癌、大腸直腸癌或復發性或轉移性鱗狀細胞癌之癌 症之藥物。
  42. 如請求項41之用途，其中該藥物係與一或多種額外治療劑共同投與。
  43. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於活體外調節類鐸受體8。
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