BR102016004764B1 - Compostos moduladores de receptor tipo toll, usos do mesmo, e composições farmacêuticas - Google Patents

Compostos moduladores de receptor tipo toll, usos do mesmo, e composições farmacêuticas Download PDF

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Samuel E. Metobo
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Abstract

a presente descrição refere-se de um modo geral a compostos moduladores de receptor tipo toll, tais como compostos e com-posições farmacêuticas de diamino pirido[3,2-d] pirimidina que, entre outras coisas, modulam receptores tipo toll (por exemplo, tlr-8), e a métodos de preparação e a uso dos mesmos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade para os Pedidos Provisionais dos Estados Unidos Nos. 62/128397, depositado em 4 de março de 2015, e 62/250403, depositado em 3 de novembro de 2015, ambos os quais são incorporados aqui em suas íntegras para todos os propósitos.
CAMPO
[002] Este pedido refere-se geralmente a compostos moduladores de receptor tipo toll, incluindo compostos diamino pirido[3,2 D] pirimidina, e composições farmacêuticas que, entre outras coisas, modulam receptores tipo toll (por exemplo TLR-8), e métodos de prepará-los e usá-los.
ANTECEDENTES
[003] A família de receptor tipo tolltoll (TLR: toll-like receptors) desempenha um papel fundamental em reconhecimento de patógeno e ativação de imunidade inata. Receptor tipo toll 8 (TLR-8) é predominantemente expresso por células imunes mieloides e ativação deste receptor estimula uma ampla resposta imunológica. Agonistas de TLR-8 ativam células dendríticas mieloides, monócitos, células dendrídicas derivadas de monócito e células Kupffer levando à produção de citocinas proinflamatórias e quimiocinas, tais como interleucina-18 (IL-18), interleucina-12 (IL-12), necrose de tumor fator- alfa (TNF-a), e interferon-gama (IFN-y). Tais agonistas também promovem a expressão aumentada de moléculas coestimulatórias tais como células CD8+, maiores moléculas de complexo de histocompatibilidade (MAIT, células NK), e receptores de quimiocina.
[004] Coletivamente, ativação destas respostas imunes inatas e adaptivas induz uma resposta imune e fornece um benefício terapêutico em várias condições envolvendo autoimunidade, inflamação, alergia, asma, rejeição do enxerto, doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD), infecção, câncer, e imunodeficiência. Por exemplo, com respeito a hepatite B, ativação de TLR8 sobre células apresentando antígeno profissional (pAPCs) e outras células imunes intraepáticas é associada com indução de IL-12 e citocinas proinflamatórias, que é esperado para aumentar respostas de célula T específica de HBV, ativar células NK intraepáticas e conduzir reconstituição de imunidade antiviral. Veja, por exemplo, Wille-Reece, U. por exemplo J Exp Med 203, 1249-1258 (2006); Peng, G. por exemplo, Science 309, 1380-1384 (2005); Jo, J. por exemplo, PLoS Pathogens 10, e1004210 (2014) e Watashi, K. por exemplo, J Biol Chem 288, 31715-31727 (2013).
[005] Fornecido o potencial para tratar uma grande gama de doenças, neste contexto permanece uma necessidade de for novos moduladores de receptores tipo toll, por exemplo, TLR-8. Potentes e seletivos moduladores de TLR-8 que têm potencial reduzido para responsabilidade fora do alvo são particularmente desejáveis.
SUMÁRIO
[006] A presente invenção fornece um composto de fórmula (J):
Figure img0001
[007] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[008] X é N ou CR10;
[009] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[0010] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[0011] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[0012] R4 é C1-12 alquila que é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -ORa, - NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Cô-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[0013] em que cada Ca-ecicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, Cô-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R21;
[0014] R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20
[0015] cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-6 haloalquila, CN, -NRaRb, S(O)i-2Ra, e ORa;
[0016] cada R21 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, CN, -NRaRb, S(O)i- 2Ra, e ORa; e
[0017] cada Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquila; em que cada C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, e Ci-6 haloalquila;
[0018] contanto que quando X for N, R1 for Cl, R2 for H e R3 for H então R4 não seja CH2CH2OMe ou CH2CH2SO2Me.
[0019] A presente descrição fornece um composto de fórmula (I):
Figure img0002
[0020] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0021] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[0022] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[0023] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[0024] R4 é C1-12 alquila que é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -ORa, - NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb, -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, Ci-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[0025] em que cada Cs-ecicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, Cô-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R21;
[0026] cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, Ci-ehaloalquila, CN, -NRaRb, S(O)i-2Ra, e ORa;
[0027] cada R21 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, Ci-6alquila, Ci-ehaloalquila, CN, -NRaRb, S(O)i- 2Ra, e ORa; e
[0028] cada Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-6 alquila; em que cada Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, e Ci-6 haloalquila;
[0029] contanto que quando R1 é Cl, R2 é H e R3 é H então R4 não seja CH2CH2OMe ou CH2CH2SO2Me.
[0030] A presente descrição fornece um composto de fórmula (IV):
Figure img0003
Formula (IV)
[0031] em que:
[0032] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C-i-6 alquila, CN, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[0033] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, e ORa, em que Ci-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[0034] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[0035] R11 é selecionado do grupo que consiste em Ci-2 alquila, C3-6 cicloalquila, e C1-3 haloalquila;
[0036] R12 é selecionado de C1-3 alquila, halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, em que o grupo C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halogênio, - ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[0037] R13 é selecionado de C1-6 alquila, halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, em que o Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -ORa, - NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, Ci-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Cô-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[0038] cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, CN, -NRaRb, e ORa; e
[0039] cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, e NH2.
[0040] Em determinadas modalidades, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0041] Em determinadas modalidades, um método de modular TLR- 8 é fornecido, compreendendo administrar um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo (por exemplo, um ser humano).
[0042] Em determinadas modalidades, um método de tratar ou prevenir uma doença ou condição responsiva à modulação de TLR-8 é fornecido, compreendendo administrara um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, o método de tratar ou prevenir uma doença ou condição responsiva à modulação de TLR-8, compreende administrar um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0043] Em determinadas modalidades, um método de tratar ou prevenir uma infecção virai é fornecido, compreendendo administrar a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0044] Em determinadas modalidades, um método de tratar ou prevenir uma infecção viral de hepatite B é fornecido, compreendendo administrar a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, o método de tratar ou prevenir uma infecção viral de hepatite B compreende administrar um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um ser humano infectado com hepatite B.
[0045] Em determinadas modalidades, um método de tratar ou prevenir uma infecção por HIV é fornecido, compreendendo administrar a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, o método de tratar ou prevenir uma infecção por HIV compreende administrar um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um ser humano infectado com HIV (por exemplo HIV-1).
[0046] Em determinadas modalidades, um método de tratar uma doença hiperproliferativa (por exemplo, câncer) é fornecido, compreendendo administrar a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, o método de tratar uma doença hiperproliferativa (por exemplo, câncer) compreende administrar um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0047] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia médica é fornecido.
[0048] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição responsiva à modulação de TLR-8, é fornecido. Em determinadas modalidades, a doença ou condição é uma infecção virai.
[0049] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de hepatite B, é fornecido.
[0050] Em determinadas modalidades, o uso de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou condição responsiva à modulação de TLR-8, é fornecido.
[0051] Em determinadas modalidades, o uso de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir hepatite B, é fornecido.
[0052] Kits compreendendo os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou composições farmacêuticas dos acima expostos são também fornecidos. Artigos de fabricação compreendendo uma dose unitária dos compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, dos acima expostos são também fornecidos. Métodos de preparar compostos da presente descrição são também fornecidos.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0053] A descrição abaixo é feita com o entendimento que a presente descrição deve ser considerada como uma exemplificação da matéria objeto reivindicada, e não é destinada a limitaras reivindicações anexas às modalidades específicas ilustradas. Os títulos usados por toda esta descrição são fornecidos para conveniência e não devem ser construídos para limitar as reivindicações de qualquer maneira. Modalidades ilustradas sob título podem ser combinadas com modalidades ilustradas sob qualquer outro título.
I. DEFINIÇÕES
[0054] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm os mesmos significados como comumente entendido por alguém versado na técnica. Um traço na frente ou no final de um grupo químico é uma questão de conveniência para indicar o ponto de ligação a uma porção origem; grupos químicos podem ser retratados com ou sem um ou mais traços sem perder seu significado habitual. Um prefixo tal como "Cu-v" ou (Cu-Cv) indica que o seguinte grupo tem de u a v átomos de carbono, onde u e v são números inteiros. Por exemplo, "Ci-6 alquila" indica que o grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono.
[0055] "Alquila" é um hidrocarboneto monovalente, saturado, linear ou ramificado. Por exemplo, um grupo alquila pode ter 1 a 10 átomos de carbono (isto é, (Ci-io)alquila) ou 1 a 8 átomos de carbono (isto é, (Ci- 8)alquila) ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, (Ci-6 alquila) ou 1 a 4 átomos de carbono (isto é, (Ci-4)alquila). Exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, metila (Me, -CH3), etila (Et, - CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (/-Pr, i- propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil- 1-propila (/-Bu, /-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2- butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2- metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil- 3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (- C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, e octila (- (CH2)7CH3).
[0056] "Alquenila" é um radical hidrocarboneto monovalente, linear ou ramificado com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Por exemplo, um grupo alquenila pode ter 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-8 alquenila), ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-6 alquenila) ou 2 a 4 átomos de carbono (isto é, C2-4 alquenila). Exemplos de adequados grupos alquenila incluem, porém não são limitados a, etileno ou vinila (- CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), 5-hexenila (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2), e 3-hexenila (-CH2CH2CH=CHCH2CH2).
[0057] "Alquinila" é um radical hidrocarboneto monovalente, linear ou ramificado com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Por exemplo, um grupo alquinila pode ter 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-8 alquino,) ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-6 alquinila) ou 2 a 4 átomos de carbono (isto é, C2-4 alquinila). Exemplos de grupos alquinila incluem, porém não são limitados a, acetilenila (-C=CH),propargila (-CH2C=CH), e -CH2-C=C-CH3. .
[0058] O termo "halo"ou "halogênio" como usado aqui refere-se a flúor (-F), cloro (-CI), bromo (-Br) e iodo (-I).
[0059] O termo "haloalquila" como usado aqui refere-se a uma alquila como definido aqui, em que um ou mais átomos de hidrogênio da alquila são independentemente substituídos por um substituinte halo, que pode ser o mesmo ou diferente. Por exemplo, Ci-shaloalquila é um Ci-salquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do Ci-8 alquila foram substituídos por um substituinte halo. Exemplos de grupos haloalquila incluem, porém não são limitados a fluorometila, fluoroclorometila, difluorometila, difluoroclorometila, trifluorometila, 1,1,1-trifluoroetila e pentafluoroetila.
[0060] O termo "heteroalquila" como usado aqui refere-se a um alquila como definido aqui, em que um ou mais dos átomos de carbono do alquila são substituídos por um O, S, ou NRq, em que cada Rq é independentemente H ou Ci-6 alquila. Por exemplo, Ci-8 heteroalquila carece de um heteroalquila de um a oito carbonos em que um ou mais átomos de carbono é substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, S, NRq, OH, SH ou N(Rq)2), que pode ser o mesmo ou diferente. Exemplos de heteroalquilas incluem, porém não são limitados a metoximetila, etoximetila, metóxi, 2-hidroxietila e N,N’- dimetilpropilamina. Um heteroátomo de um heteroalquila pode opcionalmente ser oxidado ou alquilado. Um heteroátomo pode ser colocado em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou em uma posição em que o grupo é ligado ao restante da molécula. Exemplos incluem, porém não são limitados a, -CH2OCH3, - CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3) -CH3, -CH2SCH2CH3, -S(O)CH3, - CH2CH2S(O)2CH3, -CHCHOCH3, -CH2CHNOCH3, -CHCHN(CH3)CH3, -CH2NHOCH3 e -CH2OS(CH3)3
[0061] O termo "arila" como usado aqui refere-se a um anel aromático totalmente carbono simples ou um sistema de múltiplos anéis totalmente carbono condensados em que pelo menos um dos anéis é aromático. Por exemplo, em determinadas modalidades, um grupo arila tem 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, ou 6 a 12 átomos de carbono. Arila inclui um radical fenila. Arila também inclui sistemas de anel condensados múltiplos (por exemplo, sistemas de anel compreendendo 2, 3 ou 4 anéis) tendo cerca de 9 a 20 átomos de carbono em que pelo menos um anel é aromático e em que os outros anéis podem ser aromáticos ou não aromáticos (isto é, carbociclo). Tais sistemas de anel condensados múltiplos são opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos oxo sobre qualquer porção carbociclo do sistema de anel condensado múltiplo. Os anéis do sistema de anel condensado múltiplo podem ser conectados entre si por meio de ligações em ponte e espiro, fundidas quando permitido por requerimentos de valência. Deve também ser entendido que quando a referência for feita a um determinado arila de membros na faixa de átomo (por exemplo, arila de 6 a 10 membros), a faixa de átomo é para os átomos de anel totais daarila. Por exemplo, uma arila de 6 membros incluiria fenila e uma arila de 10 membros incluiria naftila e 1, 2, 3, 4-tetra-hidronaftila. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem, porém não são limitados a, fenila, indenila, naftila, 1, 2, 3, 4- tetra-hidronaftila, antracenila, e similares.
[0062] O termo "heteroarila" como usado aqui refere-se a um anel aromático simples que tem pelo menos um átomo exceto carbono no anel, em que o átomo é selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre; "heteroarila" também inclui sistemas de anel condensados múltiplos que têm pelo menos um tal anel aromático, cujos sistemas de anel condensados múltiplos são também descritos abaixo. Dese modo, "heteroarila" inclui anéis aromáticos simples de cerca de 1 a 6 átomos de carbono e cerca de 1-4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre. Os átomos de enxofre e nitrogênio podem também estar presentes em uma forma oxidada contanto que o anel seja aromático. Sistemas de anel heteroarila exemplares incluem, porém não são limitados a piridila, pirimidinila, oxazolila ou furila. "Heteroarila" também inclui sistemas de anel condensados múltiplos (por exemplo, sistemas de anel compreendendo 2, 3 ou 4 anéis) em que um grupo heteroarila, como definido acima, é condensado com um ou mais anéis selecionados de heteroarilas (para formar por exemplo 1,8-naftiridinila), heterociclos, (para formar por exemplo 1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-naftiridinila), carbociclos (para formar por exemplo 5,6,7,8-tetra-hidroquinolila) e arilas (para formar por exemplo indazolila) para formar o sistema de anel condensado múltiplo. Dese modo, a heteroarila (um anel aromático simples ou sistema de anel condensado múltiplo) tem cerca de 1 a 20 átomos de carbono e cerca de 1-6 heteroátomos dentro de um anel heteroarila. Tais sistemas de anel condensados múltiplos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) grupos oxo nas porções carbociclo ou heterociclo do anel condensado. Os anéis do sistema de anel condensado múltiplo podem ser conectados entre si por meio de ligações em ponte e espiro, fundidos quando permitido por requerimentos de valência. Deve ser entendido que os anéis individuais do sistema de anel condensado múltiplo podem ser conectados em qualquer ordem relativa a um outro. Deve ser entendido que o ponto de ligação para um sistema de anel condensado múltiplo de heteroarila ou heteroarila pode ser em qualquer átomo adequado de um sistema de anel condensado múltiplo de heteroarila ou heteroarila incluindo um átomo de carbono e um heteroátomo (por exemplo, um nitrogênio). Deve também ser entendido que quando uma referência é feita em um determinado heteroarila com membros de faixa de átomo (por exemplo, uma heteroarila de 5 a 10 membros), a faixa de átomo é para os átomos de anel totais de uma heteroarila e inclui átomos de carbono e heteroátomos. Por exemplo, uma heteroarila de 5 membros incluiria um tiazolila e uma heteroarila de 10 membros incluiria um quinolinila. As heteroarilas exemplares incluem, porém não são limitadas a piridila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirazolila, tienila, indolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furila, oxadiazolila, tiadiazolila, quinolila, isoquinolila, benzotiazolila, benzoxazolila, indazolila, quinoxalila, quinazolila, 5,6,7,8-tetra - hidroisoquinolinil benzofuranila, benzimidazolila, tianaftenila, pirrolo[2,3- b]piridinila, quinazolinil-4(3H)-ona, triazolila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H- indazol e 3b,4,4a,5-tetra-hidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2- c]pirazol.
[0063] O termo "cicloalquila" refere-se a um único anel totalmente carbono saturado ou parcialmente insaturado tendo 3 a 20 átomos de carbono anelares (isto é, C3-20 cicloalquila), por exemplo, de 3 a 12 átomos anelares, por exemplo, de 3 a 10 átomos anelares. O termo "cicloalquila" também inclui sistemas de anel totalmente carbono, saturado e parcialmente insaturado, condensado múltiplo (por exemplo, sistemas de anel compreendendo 2, 3 ou 4 anéis carbocíclicos). Conformemente, cicloalquila inclui carbociclos multicíclicos tais como carbociclos bicíclicos (por exemplo, carbociclos bicíclicos tendo cerca de 6 a 12 átomos de carbono anelares tais como biciclo[3.1.0]hexano e biciclo[2.1.1]hexano), e carbociclos policíclicos (por exemplo, carbociclos tricíclicos e tetracíclicos com até cerca de 20 átomos de carbono anelares). Os anéis de um sistema de anel condensado múltiplo podem ser conectados entre si por meio de ligações em ponte e espiro, fundidos quando permitido por requerimentos de valência. Exemplos não limitantes de cicloalquila monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2- enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex-1-enila, 1-ciclo-hex-2-enila e 1-ciclo-hex-3-enila.
[0064] O termo "heterociclila" ou "heterociclo" como usado aqui refere-se a um único anel não aromático, saturado ou parcialmente insaturado ou um sistema de anel múltiplo não aromático que tem pelo menos um heteroátomo no anel (isto é, pelo menos um heteroátomo anelar selecionado de oxigênio, nitrogênio, e enxofre). A menos que especificado de outro modo, um grupo heterociclila tem de 5 a cerca de 20 átomos anelares, por exemplo de 3 a 12 átomos anelares, por exemplo de 5 a 10 átomos anelares. Dese modo, o termo inclui anéis saturados ou parcialmente insaturados únicos (por exemplo, anéis de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros) tendo de cerca de 1 a 6 átomos de carbono anelares e de cerca de 1 a 3 heteroátomos anelares selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. Os anéis do sistema de anel condensado múltiplo podem ser conectados entre si por meio de ligações em ponte e espiro, fundidos quando permitido por requerimentos de valência. Heterociclos incluem, porém não são limitados a, azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, di- hidropiridina, tetra-hidropiridina, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N- cloropiperidina, e similares.
[0065] O termo "oxo" como usado aqui refere-se a =0.
[0066] Como usado aqui, "tratamento" ou "tratando" é um método para obter benefícios ou resultados desejados. Para propósitos da presente descrição, benefícios ou resultados desejados incluem, porém não são limitados a, alívio de um sintoma e/ou diminuição da extensão de um sintoma e/ou prevenção de um agravamento de um sintoma associado com uma doença ou condição. Em uma modalidade, "tratamento" ou "tratando" inclui um ou mais dos seguintes: a) inibição de uma doença ou condição (por exemplo, diminuição de um ou mais sintomas resultante da doença ou condição, e/ou diminuição da extenção da doença ou condição); b) abrandamento ou interrupção do desenvolvimento de um ou mais sintomas associados com a doença ou condição (por exemplo, estabilizando a doença ou condição, retardando o agravamento ou progressão de uma doença ou condição); e c) alívio da doença ou condição, por exemplo, causando a regressão de sintomas clínicos, melhorando um estado de doença, retardando a progressão da doença, aumentando a qualidade de vida, e/ou prolongando a sobrevivência.
[0067] Um "composto da presente descrição" inclui compostos descritos aqui, por exemplo, um composto da presente descrição inclui compostos de fórmula (J), (I), (la), (lb), (II), (Ila), (lib), (III), (Illa), (lllb), e os compostos listados na tabela 1. Um composto da presente descrição também inclui compostos de fórmula (J), (I), (la), (lb), (II), (Ila), (Hb), (III), (IIla), (lllb), (VI), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), os compostos de Exemplos 1- 113, e os compostos listados na tabelas 1 e 3. Um composto da presente descrição também inclui os compostos de Exemplos 1-118.
[0068] Como usado aqui, "retardar" desenvolvimento de uma doença ou condição significa adiar, impedir, reduzir, retardar, estabilizar e/ou postergar desenvolvimento da doença ou condição. Este retardo pode ser de períodos de tempo variáveis, dependendo da história da doença e/ou indivíduo sendo tratado. Como é evidente a alguém versado na técnica, um suficiente ou significante retardo pode, de fato, abranger prevenção, em que o indivíduo não desenvolve uma doença ou condição. Por exemplo, um método que "retarda" desenvolvimento de AIDS é um método que reduz a probabilidade de desenvolvimento de doença em um dado período de tempo e/ou reduz a extensão de uma doença em um dado período de tempo, quando comparado a não usando o método. Tais comparações podem ser baseadas em estudos clínicos, usando um número estatisticamente significante de indivíduos.Por exemplo, o desenvolvimento de AIDS pode ser detectado usando conhecidos métodos, tais como confirmando um estado de HIV+ do indivíduo e avaliando a contagem de célula T do indivíduo ou outra indicação de desenvolvimento de AIDS, tais como fadiga extrema, perda de peso, diarréia persistente, febre alta, inchaço dos gânglios linfáticos no pescoço, axilas ou virilha, ou presença de uma condição oportunista que é conhecida ser associada com AIDS (por exemplo, uma condição que não está geralmente presente em indivíduos com sistemas imunes funcionando porém ocorre em paciente de AIDS). O desenvolvimento pode também referir-se à progressão de doença que pode ser inicialmente não detectável e inclui ocorrência, recorrência e início.
[0069] Como usado aqui, "prevenção" ou "prevenindo" refere-se a um regime que protege contra o início de uma doença ou distúrbio de tal modo que os sintomas clínicos da doença não desenvolvem-se. Dese modo, "prevenção" refere-se à administração de uma terapia (por exemplo, administração de uma substância terapêutica) a um indivíduo antes de sinais da doença serem detectáveis no indivíduo (por exemplo, administração de uma substância terapêutica a um indivíduo na ausência de detectável agente infeccioso (por exemplo, vírus) no indivíduo). O indivíduo pode ser um indivíduo em risco de desenvolver uma doença ou distúrbio, tal como, um indivíduo que tem um ou mais fatores de risco conhecidos ser associados com desenvolvimento ou início da doença ou distúrbio. Desse modo, em determinadas modalidades, o termo "prevenção de infecção de HBV" refere-se a administrar a um indivíduo que não tem uma detectável infecção de HBV, uma substância terapêutica anti-HBV. É entendido que o indivíduo para terapia preventiva anti-HBV pode ser um indivíduo em risco de contrair o vírus HBV. Dese modo, em determinadas modalidades, o termo "prevenindo infecção de HIV" refere-se a administrar a um indivíduo que não tem uma detectável infecção de HIV, uma substância terapêutica anti-HIV. É entendido que o indivíduo para terapia preventiva anti-HIV pode ser um indivíduo em risco de contrair o vírus HIV.
[0070] Como usado aqui, um indivíduo "em risco" é um indivíduo que está em risco de desenvolver uma condição a ser tratada. Um indivíduo "em risco" pode ou não pode ter doença ou condição detectável, e pode ou não pode ter mostrado doença detectável antes do tratamento de métodos descritos aqui. "Em risco" denota que um indivíduo tem um ou mais assim chamados fatores de risco, que são parâmetros mensuráveis que correlatam com desenvolvimento de uma doença ou condição e são conhecidos na técnica. Um indivíduo tendo um ou mais destes fatores de risco tem uma probabilidade mais elevada de desenvolver a doença ou condição que um indivíduo sem este(s) fator(es) de risco. Por exemplo, indivíduos em risco para AIDS são aqueles tendo HIV.
[0071] Como usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade que é eficaz para extrair a desejada resposta médica ou biológica, incluindo a quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratar a doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A quantidade eficaz variará dependendo do composto, a doença, e sua severidade e a idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado. A quantidade eficaz pode incluir uma faixa de quantidades. Como é entendido na técnica, uma quantidade eficaz pode ser em uma ou mais doses, isto é, uma dose única ou doses múltiplas podem ser requeridas para ativar o desejado término do tratamento. Uma quantidade eficaz pode ser considerada no contexto de administrar um ou mais agentes terapêuticos, e um agente único pode ser considerado ser fornecido em uma quantidade eficaz se, em conjunção com um ou mais outros agentes, um desejado ou benéfico resultado possa ser ou é ativado. As doses adequadas de quaisquer compostos coadministrados podem opcionalmente ser diminuídas devido à ação combinada (por exemplo, efeitos aditivos ou sinérgicos) dos compostos.
[0072] Como usado aqui, um "agonista" é uma substância que estimula seu agente de ligação, tipicamente um receptor. Estimulação é definida no contexto do ensaio particular, ou pode ser aparente na literatura de uma discussão aqui que faz uma comparação a um fator ou substância que é aceita como um "agonista" ou um "antagonista" do particular agente de ligação sob circunstâncias substancialmente similares como apreciado por aqueles versados na técnica. Estimulação pode ser definida com respeito a um aumento em um particular efeito ou função que é induzido por interação do agonista ou agonista parcial com um agente de ligação e pode incluir efeitos alostéricos.
[0073] Como usado aqui, um "antagonista" é uma substância que inibe seu agente de ligação, tipicamente um receptor. Inibição é definida no contexto do ensaio particular, ou pode ser aparente na literatura de uma discussão aqui que prepara uma comparação a um fator ou substância que é aceita como um "agonista" ou um "antagonista" do particular agente de ligação sob circunstâncias substancialmente similares como apreciado por aqueles versados na técnica. Inibição pode ser definida com respeito a uma diminuição em um particular efeito ou função que é induzido por interação do antagonista com um agente de ligação, e pode incluir efeitos alostéricos.
[0074] Como usado aqui, um "agonista parcial" ou a "antagonista parcial" é uma substância que fornece um nível de estimulação ou inibição, respectivamente, para seu agente de ligação que não é totalmente ou completamente agonístico ou antagonistic©, respectivamente. Será reconhecido que estimulação, e, portanto, inibição é definido intrinsicamente para qualquer substância ou categoria de substâncias a ser definidas como agonistas, antagonistas,ou agonistas parciais.
[0075] Como usado aqui, "atividade intrínsica" ou "eficácia" refere- se a alguma medição de eficácia biológica do complexo de agente de ligação. Com respeito à farmacologia de receptor, o contexto em que eficácia ou atividade intrínsica deve ser definido dependerá do contexto do complexo de agente de ligação (por exemplo, receptor/ligante) e a consideração de uma atividade relevante a um resultado biológico particular. Por exemplo, em algumas circunstâncias, atividade intrínsica pode variar dependendo do sistema de segundo mensageiro particular envolvido. Onde tais avaliações contextualmente específicas são relevantes, e como elas podem ser relevantes no contexto da presente descrição, será evidente a alguém versado na técnica.
[0076] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui sem limitação qualquer adjuvante, veículo, excipiente, deslizante, agente adoçante, diluente, preservativo, corante/colorante, realçador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente, ou emulsificante que foi aprovado pela United States Food e Drug Administration como sendo aceitável para uso em humanos ou animais domésticos.
[0077] Como usado aqui, modulação de um receptor inclui agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial, ou agonismo inverso de um receptor.
[0078] A nomenclatura usada aqui para nomear os compostos individuais é ilustrada nos Exemplos e em outro lugar aqui.
[0079] Como usado aqui, "coadministração" inclui administração de dosagens unitárias dos compostos descritos aqui antes ou após administração de dosagens unitárias de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, administração dos compostos descritos aqui dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, em algumas modalidades, uma dose unitária de um composto da presente descrição é administrada primeiro, seguida dentro de segundos ou minutos por administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, em outras modalidades, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada primeiro, seguida por administração de uma dose unitária de um composto da presente descrição dentro de segundos ou minutos. Em algumas modalidades, uma dose unitária de um composto da presente descrição é administrada primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um composto da presente descrição.
[0080] Fornecidos são também sais farmaceuticamente aceitáveis hidratos, solvatos, formas tautoméricas, polimorfos, e profármacos dos compostos descritos aqui. "Farmaceuticamente aceitáveis" ou "fisiologicamente aceitáveis" refere-se aos compostos, sais, composições, formas de dosagem e outros materiais que são úteis em preparar uma composição farmacêutica que é adequada para uso farmacêutico veterinário ou humano.
[0081] Os compostos descritos aqui podem ser preparados e/ou formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis são sais não tóxicos de uma forma de base livre de um composto que possui a desejada atividade farmacológica da base livre. Estes sais podem ser derivados de bases ou ácidos inorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, um composto que contém um nitrogênio básico pode ser preparado como um sal farmaceuticamente aceitável contatando o composto com um ácido inorgânico ou orgânico. Exemplos não limitantes de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monoidrogênio-fosfatos, di- hidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionates, decanoates, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenossulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y- hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, e mandelatos. Listas de outros sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são encontradas em Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott Wiliams e Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.
[0082] Exemplos de "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos descritos aqui também incluem sais derivados de uma base apropriada, tais como um metal de álcali (por exemplo, sódio, potássio), um metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio), amónio e NX4+ (em que X é C1-C4 alquila). Também incluídos são sais de adição de base, tais como sais de sódio ou potássio.
[0083] Fornecidos são também compostos descritos aqui ou sais farmaceuticamente aceitáveis, isômeros, ou uma mistura dos mesmos, em que de 1 a n átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono podem ser substituídos por um átomo de deutério ou D, em que n é o número de átomos de hidrogênio na molécula. Como conhecido na técnica, o átomo de deutério é um isótopo não radioativo do átomo de hidrogênio. Tais compostos podem aumentar resistência ao metabolismo, e desse modo podem ser úteis para aumentar a meia-vida dos compostos descritos aqui ou sais farmaceuticamente aceitáveis, isômero, ou uma mistura dos mesmos quando administrados a um mamífero. Veja, por exemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo, empregando materiais de partida em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por deutério.
[0084] Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos descritos também incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 123l, e 125l, respectivamente. Substituição com isótopos de emissão de positron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de topografia de emissão de positron (PET) para examinar ocupação de receptor de substrato. Os compostos isotopicamente rotulados de fórmula (I), podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos como estabelecido abaixo usando um apropriado reagente isotopicamente rotulado no lugar do reagente não rotulado anteriormente empregado.
[0085] Os compostos das modalidades descritas aqui, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem desse modo dar origem aos enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidos, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente descrição destina-se a incluir todos tais possíveis isômeros, bem como, suas formas racêmicas e oticamente puras. Os isômeros (+) e (-), (/?)- e (S)-, ou (D)- e (L)- oticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionai. As técnicas convencionais para a preparação/isolação de enantiômeros individuais incluem sínteses quirais de um adequado precursor oticamente puro ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de pressão elevada quiral (HPLC). Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, é pretendido que os compostos incluem ambos isômeros geométricos E e Z. Da mesma maneira, todas as formas tautoméricas são também pretendidas ser incluídas.
[0086] Um "estereoisômero" refere-se a um composto preparado dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, porém tendo diferentes estruturas tridimensionais, que não são alternáveis. A presente descrição contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui "enantiômeros", que se referem a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens de espelho que não se sobrepõem uma à outra.
[0087] Um "tautômero" refere-se a uma mudança de próton de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. A presente descrição inclui tautômeros de quaisquer referidos compostos.
[0088] Um "solvato" é formado pela interação de um solvente e um composto. Solvatos de sais dos compostos descritos aqui são também fornecidos. Hidratos dos compostos descritos aqui são também fornecidos.
[0089] Um "profármaco" inclui qualquer composto que se torna um composto descrito aqui quando administrado a um indivíduo, por exemplo, no processamento metabólico do profármaco.
[0090] Os termos "terapia de combinação antirretroviral" ("cART") refere-se às combinações ou "coquetéis" de medicações antirretrovirais usadas para tratar infecções virais humanas, incluindo infecções de HIV. Como usado aqui, os termos "terapia antirretroviral de combinação" e "cART" incluem combinações e regimes frequentemente referidos como terapia antirretroviral altamente ativa (HAART). Combinações e regimes de HAART e cART comumente incluem múltiplos, frequentemente dois ou mais, fármacos, tais como inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo (NNRTIs), inibidores de protease (Pis), inibidores de fusão, agonistas de CCR5, e/ou inibidores de integrase.
[0091] Os termos "reservatório de HIV latente", "reservatório latente de HIV", "reservatório de HIV", "reservatório latente", e "infecção de HIV latente" referem-se a uma condição em que linfócitos de CD4+ T em repouso ou outras células são infectados com HIV porém não estão ativamente produzindo HIV. As células infectadas atualmente inativas são referidas como "células latentemente infectadas". Terapia antirretroviral (ART) pode reduzir o nível de HIV no sangue para um nível não detectável, ao mesmo tempo que reservatórios latentes de HIV continuam a sobreviver. Quando uma célula latentemente infectada é reativada, a célula começa a produzir HIV (replicação de HIV).
II. COMPOSTOS
[0092] A presente descrição fornece um composto de fórmula (J):
Figure img0004
[0093] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0094] X é N ou CR10;
[0095] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[0096] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[0097] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que Ci-e alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[0098] R4 é C1-12 alquila que é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -ORa, - NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, Ci-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Cô-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[0099] em que cada C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, Cô-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R21;
[00100] R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, CN,-NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20
[00101] cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-6 haloalquila, CN, -NRaRb, S(O)i-2Ra, e ORa;
[00102] cada R21 é independente mente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, CN,-NRaRb, S(O)i- 2Ra, e ORa; e
[00103] cada Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-ealquila; em que cada C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, e Ci-6 haloalquila;
[00104] contanto que quando X for N, R1 for Cl, R2 for H e R3 for H então R4 não seja CHzCFWMe ou CH2CH2SO2Me.
[00105] Em determinadas modalidades de fórmula (J), X é CR10. Em determinadas modalidades de fórmula (J), X é N.
[00106] A presente descrição fornece um composto de fórmula (I):
Figure img0005
[00107] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00108] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00109] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00110] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00111] R4 é C1-12 alquila que é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -ORa, - NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, Ci-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[00112] em que cada Ca-ecicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, Ce-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R21;
[00113] cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, Ci-6 haloalquila, CN, -NRaRb, S(O)i-2Ra, e ORa;
[00114] cada R21 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, Ci-6alquila, Ci-6 haloalquila, CN, -NRaRb, S(O)i- 2Ra, e ORa; e
[00115] cada Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e Ci-6 alquila; em que cada Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, e Ci-6 haloalquila;
[00116] contanto que quando R1 for Cl, R2 for H e R3 for H então R4 não seja CH2CH2OMe ou CH2CH2SO2Me.
[00117] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é Ci-8 alquila que é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, - OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, - S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, Ci-e haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre; e em que cada C3- ecicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, Ce-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R21.
[00118] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb,-SRa, C1-6 haloalquila, C3- 6cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, e Ce-ioarila; em que cada C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, e Ce-io arila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R21. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C3-8 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, -ORa, -C(O)ORa, - NRaC(O)Rb,-SRa, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, e Ce-io arila; em que cada Cs-ecicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, e Ce-ioarila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R21.
[00119] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -SRa, -Ci-3haloalquila, C3-6Cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros e Ce-io arila; em que cada C3-6Cicloalquila e Ce-io arila é opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos R21. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C3-8 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, -ORa, -C(O)ORa, -NRaC(O)Rb, -SRa, -Ci-3haloalquila, C3-6Cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros e Ce-io arila; em que cada C3-6Cicloalquila e Ce-ioarila é opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos R21.
[00120] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -ORa, - C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -SRa, Ci-3haloalquila, C3-6Cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros e Ce-io arila; em que cada C3-6Cicloalquila e Ce-10 arila é opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos R21 e em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio ou Cwalquila, em que o C1-4 alquila é opcionalmente substituída por-NH2, OH, ou piridila. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C3-8 alquila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, -ORa, -C(O)ORa, -NRaC(O)Rb, -SRa, Ci-3haloalquila, C3-6cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros e Ce-warila; em que cada C3-6Cicloalquila e Ce-ioarila é opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos R20 e em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio ou Cwalquila, em que cada C1-4 alquila é opcionalmente substituída por-NH2, OH, ou piridila.
[00121] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é Ci-6 alquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, CF3,-C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, Sens, -C(O)NHCH3, - C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2-piridila, fenila, tetra-hidrofuranila, e ciclopropila. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C3-8 alquila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de OH, CF3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, SCH3, — NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHC(O)CH2CH2OH, NHC(O)CH2-piridila, fenila, tetra-hidrofuranila, e ciclopropila.
[00122] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C3-6 alquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, CF3.-C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, SCH3J -C(O)NHCH3J - C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)NHCH2CH2OH, e -C(O)NHCH2-piridila. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C3-6 alquila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de OH, CF3,-C(O)OH, -C(O)OCH3, SCH3, —NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHC(O)CH2CH2OH, - NHC(O)CH2-piridila, fenila, tetra-hidrofuranila, e ciclopropila.
[00123] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é Ci-6 alquila que é opcionalmente substituída por OH. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C3-8 alquila que é opcionalmente substituída por OH. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C3-8 alquila que é substituído por -NHC(O)CH3.
[00124] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C3-6 alquila que é opcionalmente substituída por OH. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é C3-6 alquila que é substituído por -NHC(O)CH3.
[00125] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 tem pelo menos um centro quiral. Em determinadas modalidades, pelo menos um centro quiral é na configuração S. Em determinadas modalidades, pelo menos um centro quiral é na configuração R.
[00126] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0006
[00127] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0007
Figure img0008
[00128] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0009
Figure img0010
[00129] Em determinadas modalidades de um composto de formula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0011
[00130] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula(J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0012
Figure img0013
[00131] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0014
[00132] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0015
[00133] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0016
Figure img0017
[00134] Em determinadas modalidades de um composto de formula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0018
Figure img0019
[00135] Em determinadas modalidades de um composto de formula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0020
[00136] Em determinadas modalidades de um composto de formula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0021
Figure img0022
[00137] determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I). R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0023
[00138] Em determinadas modalidades de um composto de formula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0024
[00139] determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 £ selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0025
[00140] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0026
[00141] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0027
[00142] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (l), R4 £ selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0028
[00143] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 £ selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0029
[00144] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 £ selecionado do grupo que consiste em
Figure img0030
[00145] Em determinadas modalidades de um composto de formula (J) ou (I), R4 é
Figure img0031
[00146] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é
Figure img0032
[00147] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4é
Figure img0033
[00148] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J) ou (I), R4 é
Figure img0034
[00149] Em determinadas modalidades de um composto de formula (J)ou(l), R4 é
Figure img0035
[00150] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I) é um composto de fórmula (II)
Figure img0036
[00151] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00152] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, e metila;
[00153] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, e metila; ou R5 e R6 juntos formam um grupo oxo;
[00154] R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ORa e NRaRb;
[00155] R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila;
[00156] R9 é selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquila, C3- õcicloalquila, e —S-Ci-4alquila;
[00157] Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquila; em que cada C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, e piridila; e R1, R2, e R3 são como de outro modo definidos aqui.
[00158] Por exemplo, na Fórmula (II), (Ha), e (llb), R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, - NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20; e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00159] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (II) é um composto de fórmula (lla)
Figure img0037
[00160] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (II) é um composto de fórmula (llb) Fórmula llb.
Figure img0038
[00161] Em determinadas modalidades do composto de fórmula (II), (Ila), ou (llb), R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio; ou R5 e R6 juntos formam um grupo oxo; R7 é ORa ou NRaRb; R8 é hidrogênio; R9 é Ci-4 alquila, ciclopropila ou -SCFh; Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4alquila; em que cada Ci-4alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, pirid-2-ila, e CF3, e R1, R2, e R3 são como de outro modo definidos aqui. Em determinadas modalidades, Ra e Rb são hidrogênio. Em determinadas modalidades, R7 é OH ou NH2. Em determinadas modalidades, R1 e R2 são hidrogênio.
[00162] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (lia),
Figure img0039
é selecionado de
Figure img0040
[00163] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (lla),
Figure img0041
é selecionado de
Figure img0042
Figure img0043
[00164] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (llb),
Figure img0044
é selecionado de
Figure img0045
[00165] Em determinadas modalidades de um composto de formula (llb),
Figure img0046
é selecionado de
Figure img0047
Figure img0048
[00166] Em determinadas modalidades do composto de fórmula (II), (Ila), ou (llb), R5 é hidrogênio, R6 é hidrogênio, ou R5 e R6 juntos formam um grupo oxo, R7 é ORa ou NRaRb, R8 é hidrogênio, R9 é Ci-4alquila, ciclopropila ou -SCH3, e Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4alquila; em que cada Ci- 4alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, pirid-2-ila, e CF3. Em determinadas modalidades do composto de fórmula (II), (Ha), ou (llb), R7 é OH ou NH2.
[00167] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), Fórmula (I), ou Fórmula (II), 0 composto é um composto de fórmula (III)
Figure img0049
[00168] em que
[00169] R5 é hidrogênio;
[00170] R6 é hidrogênio; ou R5 e R6 juntos formam um grupo oxo;
[00171] R7 é selecionado do grupo que consiste em ORa e NRaRb;
[00172] Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-3alquila; em que cada Ci-3alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e hidroxila e R1, R2, e R3 são como de outro modo definidos aqui.
[00173] Em determinadas modalidades, 0 composto de fórmula (III) é um composto de fórmula (llla)
Figure img0050
[00174] Em determinadas modalidades o composto de fórmula (III) é um composto de fórmula (lllb)
Figure img0051
[00175] Em determinadas modalidades do composto de fórmula (III), (llla), ou (lllb), R5 e R6 são ambos hidrogênio e R7 é ORa, em que Ra é hidrogênio ou Ci-3alquila. Em determinadas modalidades do composto de fórmula (III), (llla), ou (lllb), R5 e R6 são ambos hidrogênio e R7 é OH. Em determinadas modalidades do composto de fórmula (III), (llla), ou (lllb), R1, R2 R5, e R6 são cada hidrogênio, e R7 é OH.
[00176] Em determinadas modalidades do composto de fórmula (III), (llla), ou (lllb), R5 e R6 juntos formam um grupo oxo e R7 é selecionado do grupo que consiste em ORa e NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-3alquila. Em determinadas modalidades do composto de fórmula (III), (llla), ou (lllb), R5 e R6 juntos formam um grupo oxo e R7 é selecionado do grupo que consiste em ORa e NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e metila.
[00177] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), ou Fórmula (I), o composto é um composto de fórmula (IV):
Figure img0052
[00178] Os grupos R1, R2, e R3 de fórmula (IV) são como definido acima para Fórmula (J) ou (I). Os grupos R11, R12 e R13 são como definido acima para R4 na Fórmula (J) ou Fórmula (I).
[00179] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto de fórmula (IVa):
Figure img0053
[00180] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto de fórmula (IVb):
Figure img0054
[00181] Os grupos R1, R2, R3, R11, R12 e R13 de fórmula (IVa) e (IVb) são como definido para Fórmula (J), (I) ou (IV) acima, ou como definido abaixo, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00182] R1 de fórmula (IV), (IVa) e (IVb) pode ser qualquer grupo adequado selecionado de hidrogênio, halogênio, Crê alquila, CN, - NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20. Em determinadas modalidades, R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20. Em determinadas modalidades, R1 pode ser hidrogênio, halogênio, e C1-3 alquila, em que C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos halogênio. Em determinadas modalidades, R1 pode ser hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila ou etila, em que cada grupo metila ou etila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos halogênio. Em determinadas modalidades, R1 pode ser hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila ou etila, em que cada grupo metila ou etila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos flúor. Em determinadas modalidades, R1 pode ser hidrogênio, metila, flúor, cloro, e CF3. Em determinadas modalidades, R1 pode ser hidrogênio. Em determinadas modalidades, R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, NH2, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20.
[00183] R2 de fórmula (IV), (IVa) e (IVb) pode ser qualquer grupo adequado selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, - NRaRb, -S(O)i-2Ra e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20. Em determinadas modalidades, R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20. Em determinadas modalidades, R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-3 alquila, CN e ORa, em que C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos halogênio. Em determinadas modalidades, R2 é selecionado de hidrogênio, metila, etila, flúor, cloro, bromo, CF3, CN, OH, OMe, e OEt. Em determinadas modalidades, R2 é selecionado de hidrogênio, metila, flúor, e cloro. Em determinadas modalidades, R2 é selecionado de hidrogênio e fluoro. Em determinadas modalidades, R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, NH2, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20. Em determinadas modalidades, R2 é selecionado de hidrogênio, metila, etila, NH2, flúor, cloro, bromo, CF3, CN, OH, OMe, e OEt
[00184] R3 de fórmula (IV), (IVa) e (IVb) pode ser qualquer grupo adequado selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, - NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20. Em determinadas modalidades, R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20. Em determinadas modalidades, R3 pode ser selecionado de hidrogênio, halogênio, e C1-3 alquila. Em determinadas modalidades, R3 pode ser selecionado de hidrogênio, metila, flúor, e cloro. Em determinadas modalidades, R3 pode ser selecionado de hidrogênio e metila. Em determinadas modalidades, R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, NH2, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20.
[00185] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20, e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20.
[00186] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, e C1-3 alquila, em que C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos halogênio, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-3 alquila, CN e ORa, em que C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos halogênio, e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, e C1-3 alquila.
[00187] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, flúor, cloro, e CF3, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, flúor, cloro, bromo, CF3, CN, OH, OMe, e OEt, e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, flúor, e cloro.
[00188] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, flúor, cloro, e CF3, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, NH2, flúor, cloro, bromo, CF3, CN, OH, OMe, e OEt, e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, flúor, e cloro.
[00189] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R1 é hidrogênio, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, flúor, cloro, e bromo, e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila.
[00190] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R1 é hidrogênio. R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e flúor, e R3é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila.
[00191] Em determinadas modalidades, R11 de fórmula (IV), (IVa) e (IVb) pode ser qualquer grupo adequado selecionado de hidrogênio, Ci- 2 alquila, C3-6 cicloalquila, e C1-3 haloalquila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-2 alquila e C1-2 haloalquila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-2 alquila e C1-2 haloalquila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R11 pode ser selecionado de hidrogênio, metila, etila ou CF3. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R11 pode ser selecionado de metila, etila ou CF3. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R11 pode ser selecionado de hidrogênio, metila, ou CF3. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R11 pode ser selecionado de metila, ou CF3. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R11 pode ser selecionado de hidrogênio ou metila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é selecionado do grupo que consiste em metila e CF3. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R11 é metila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R11 é hidrogênio.
[00192] R12 de fórmula (IV), (IVa) e (IVb) pode ser qualquer grupo adequado selecionado de C1-3 alquila, halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, em que o grupo C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, - ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre.
[00193] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 pode ser selecionado de Ci-2 alquila, -C(O)NRaRb, e heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos de nitrogênio, em que Ci-2 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, e C1-3 haloalquila, e cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila e amino. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é C1-2 alquila, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -NH2, -NHC(O)- C1-3 alquila, -NHS(O)2-CI-3 alquila, e C1-3 haloalquila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é metila ou etila, cada opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -NH2, -NHC(O)- C1-3 alquila, e C1-3 haloalquila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é metila ou etila, em que a metila ou etila é substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de -OH e -NHC(O)CH3. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 pode ser selecionado de CH2OH, CH2CH2OH, CH(Me)OH, CH(CH2F)OH, CH(CHF2)OH, CH(CF3)OH, CF3, CH2NH2, CH2NHC(O)Me, CH(CH2F)NHC(O)Me, CH2NHS(O)2Me, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)NH-CH2CH2OH, C(O)NH-CH2CH2NH2, C(O)NH-(piridin-2-ilmetila), imidazolila, e triazolila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 pode ser selecionado de CH2OH, CH(Me)OH, CH(CH2F)OH, e CH2NHC(O)Me. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 pode ser selecionado de CH2OH, CH(Me)OH, e CH2NHC(O)Me. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é - CH2OH ou -CH2NC(O)CH3.
[00194] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é C1-2 alquila substituído por-NRaC(O)Rb, em que cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila e amino.
[00195] R13 de fórmula (IV), (IVa) e (IVb) pode ser qualquer grupo adequado selecionado de C1-6 alquila, halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -ORa, - NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre.
[00196] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R13 é C3-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de halogênio e -OH. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R13 é C3-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes de halogênio. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R13 é C3-6 alquila. Grupos C3-6 alquila representativos para R13 incluem, porém não são limitados a, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, terc- pentila, neopentila, isopentila, sec-pentila e 3-pentila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R13 é propila, butila ou pentila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R13 é n-propila, n-butila ou n-pentila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R13 é propila ou butila.
[00197] R20 de fórmula (IV), (IVa) e (IVb) pode ser qualquer grupo adequado selecionado de halogênio, C1-6 haloalquila, CN, -NRaRb, S(O)i-2Ra, e ORa. Em determinadas modalidades, cada R20 pode independentemente ser selecionado de halogênio, CN, -NRaRb, e ORa. Em determinadas modalidades, cada R20 pode independentemente ser selecionado de halogênio, CN, -NRaRb, e ORa. Em determinadas modalidades, cada R20 pode independentemente ser halogênio. Em determinadas modalidades, cada R20 pode independentemente ser selecionado de flúor, cloro, bromo, CN, -NH2, OH, OMe, e OEt. Em determinadas modalidades, cada R20 pode independentemente ser selecionado de flúor e cloro.
[00198] Ra e Rb de fórmula (IV), (IVa) e (IVb) pode cada independentemente ser qualquer grupo adequado selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquila; em que cada C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, e Ci-6 haloalquila. Em determinadas modalidades, Ra e Rb pode cada independentemente ser selecionado de hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, e C1-6 haloalquila. Em determinadas modalidades, Ra e Rb pode cada independentemente ser selecionado de hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila e amino. Em determinadas modalidades, Ra e Rb pode cada independentemente ser selecionado de hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 substituinte selecionado de hidroxila e amino. Em determinadas modalidades, Ra e Rb pode cada independentemente ser selecionado de hidrogênio e C1-3 alquila. Em determinadas modalidades, Ra e Rb pode cada independentemente ser selecionado de hidrogênio, metila, etila, propila, butila, CF3, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NH2, e CH2CH2NH2. Em determinadas modalidades, Ra e Rb pode cada independentemente ser selecionado de hidrogênio, metila, etila, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NH2, e CH2CH2NH2. Em determinadas modalidades, Rae Rb podem cada independentemente ser selecionado de hidrogênio, metila, etila, CH2CH2OH, e CH2CH2NH2. Em determinadas modalidades, Ra e Rb podem cada independentemente ser selecionado de hidrogênio, metila e etila. Em determinadas modalidades, Ra e Rb podem cada independentemente ser selecionado de hidrogênio e metila.
[00199] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que:
[00200] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00201] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00202] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00203] R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci- 2 alquila, C3-6 cicloalquila, e C1-3 haloalquila;
[00204] R12 é selecionado de C1-3 alquila, halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, em que o grupo C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, - ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[00205] R13 é selecionado de Ci-6 alquila, halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, Ci-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, em que o C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -ORa, - NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[00206] cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, CN, -NRaRb, e ORa; e
[00207] cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, e C1-6 haloalquila.
[00208] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que:
[00209] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00210] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00211] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, -NRaRb, -S(O)i-2Ra, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00212] R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-2 alquila, C3- 6 cicloalquila, e C1-3 haloalquila;
[00213] R12 é selecionado de C1-3 alquila, halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, em que o grupo C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, - ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[00214] R13 é selecionado de C1-6 alquila, halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tern 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tern 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -ORa, - NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Cô-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[00215] cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, CN, -NRaRb, e ORa; e
[00216] cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, e C1-6 haloalquila.
[00217] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que:
[00218] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00219] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00220] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00221] R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci- 2 alquila, C3-6 cicloalquila, e C1-3 haloalquila;
[00222] R12 é selecionado de C1-3 alquila, halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, em que o grupo C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, - ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[00223] R13 é selecionado de C1-6 alquila, halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, em que a Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -ORa, - NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, Ci-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[00224] cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, CN, -NRaRb, e ORa; e
[00225] cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, e C1-6 haloalquila.
[00226] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que:
[00227] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00228] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00229] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00230] R11 é selecionado do grupo que consiste em Ci-2 alquila, C3- 6 cicloalquila, e C1-3 haloalquila;
[00231] R12 é selecionado de C1-3 alquila, halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, CÔ-IO arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, em que o grupo C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, - ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Cô-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[00232] R13 é selecionado de C1-6 alquila, halogênio, -ORa, -NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -ORa, - NRaRb, CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRb -NRaC(O)ORb, -SRa, -S(O)i-2Ra, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros em que a heterociclila de 3 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, Cô-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros em que a heteroarila de 5 a 10 membros tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[00233] cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, CN, -NRaRb, e ORa; e
[00234] cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, e C1-6 haloalquila.
[00235] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é metila ou CF3, R12 é -CH2OH, -CH(Me)OH ou - CH2NHC(O)CH3, e R13 é selecionado do grupo que consiste em propila, butila e pentila.
[00236] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é metila ou CF3, R12 é -CH2OH, -CH(Me)OH, CH2NHCH(CH3)(CF3) OU -CH2NHC(O)CH3, e R13 é selecionado do grupo que consiste em propila, butila e pentila.
[00237] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é metila, R12 é -CH2OH ou -CH2NHC(O)CH3, e R13 é selecionado do grupo que consiste em propila e butila.
[00238] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a porção
Figure img0055
[00239] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a porção
Figure img0056
Figure img0057
[00240] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV) ou (IVa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a porção
Figure img0058
[00241] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV) ou (IVa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a porção
Figure img0059
Figure img0060
[00242] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV) ou (IVa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a porção
Figure img0061
[00243] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV) ou (IVa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a porção
Figure img0062
[00244] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV) ou (IVa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a porção
Figure img0063
pode também ser desenhada como a porção
Figure img0064
[00245] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a porção
Figure img0065
[00246] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a porção
Figure img0066
pode também ser desenhada como a porção
Figure img0067
[00247] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV) ou (IVa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto de fórmula (IVc)
Figure img0068
[00248] Os grupos R2, R12 e R13 de fórmula (IVc) são como definidos acima para Fórmula (J), (I), (IV) ou (IVa), ou qualquer combinação dos mesmos. Por exemplo, R2 pode ser selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-3 alquila, CN e ORa, em que C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos halogênio, R12 pode ser selecionado de Ci- 2 alquila, -C(O)NRaRb, e heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 nitrogênio heteroátomos, em que C1-2 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, - NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, e C1-3 haloalquila, e R13 pode ser C3-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de halogênio e -OH. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa), ou (IVc), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto em que R2 pode ser selecionado de hidrogênio, metila, etila, flúor, cloro, bromo, CF3, CN, OH, OMe, e OEt, e R12 pode ser selecionado CH2OH, CH2CH2OH, CH(Me)OH, CH(CH2F)OH, CH(CHF2)OH, CH(CF3)OH, CF3, CH2NH2, CH2NHC(O)Me, CH(CH2F)NHC(O)Me, CH2NHS(O)2Me, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)NH-CH2CH2OH, C(O)NH-CH2CH2NH2, C(O)NH-(piridin-2-ilmetila), imidazolila, e triazolila, e R13 pode ser propila, butila ou pentila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa), ou (IVc), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto em que R2 pode ser selecionado de hidrogênio, metila, flúor, e cloro, e R12 pode ser selecionado CH2OH, CH(Me)OH, CH(CH2F)OH, e CH2NHC(O)Me, e R13 pode ser propila, butila ou pentila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa), ou (IVc), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto em que R2 é hidrogênio ou flúor, R12 é -CH2OH ou - CH2NHC(O)CH3, e R13 é selecionado de propila e butila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa), ou (IVc), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto em que R2 é hidrogênio, cloro, ou flúor, R12 é -CH2OH ou -CH2NHC(O)CH3, e R13 é selecionado de butila ou pentila.
[00249] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV) ou (IVa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto de fórmula (IVd)
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[00250] Os grupos R1, R2, R3, R11, R13, Ra e Rb de fórmula (IVd) podem ser como definido acima para Fórmula (J), (I), (IV), ou (IVa), ou qualquer combinação dos mesmos. R12a pode ser qualquer grupo adequado selecionado de hidrogênio, C1-2 alquila e C1-3 haloalquila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVd), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto em que R12a pode ser selecionado de hidrogênio, C1-2 alquila e C1-3 haloalquila. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVd), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto em que R12a pode ser selecionado de hidrogênio, metila, etila e CF3. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IV), (IVa) ou (IVd), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto em que R12a pode ser hidrogênio.
[00251] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IVd), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20, R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20, R11 é C1-2 alquila ou CF3, R12a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-2 alquila e C1-3 haloalquila, R13 é C3-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes de halogênio, cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-6 haloalquila, CN, -NRaRb, S(O)-i-2Ra, e ORa, e cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, e C1-6 haloalquila.
[00252] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IVd), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, e C1-3 alquila, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, e C1-3 alquila, R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, e C1-3 alquila, R11 é C1-2 alquila ou CF3, R12a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-2 alquila e C1-3 haloalquila, R13 é C3-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes de halogênio, e cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, e C1-6 haloalquila.
[00253] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IVd), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem a estrutura:
Figure img0070
em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, flúor, e cloro, R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila, R12a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-2 alquila e C1-3 haloalquila, R13 é C3-6 alquila, e Rbé metila ou etila, cada opcionalmente substituído por hidroxila ou amino.
[00254] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IVd), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem a estrutura:
Figure img0071
em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, flúor, e cloro, R12a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-2 alquila e C1-3 haloalquila, R13 é C3-6 alquila, e Rb é metila ou etila, cada opcionalmente substituído por hidroxila ou amino. Em determinadas modalidades, R2 e R13 podem ser como definido acima para Fórmula (J), (I), (IV), ou (IVa), ou qualquer combinação dos mesmos.
[00255] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IVd), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem a estrutura:
Figure img0072
em que R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila, R12a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-2 alquila e C1-3 haloalquila, R13 é C3-6 alquila, e Rb é metila ou etila, cada opcionalmente substituído por hidroxila ou amino.
[00256] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IVd), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem a estrutura:
Figure img0073
em que R13 é C3-6 alquila. R1, R2 e R3 podem ser como definido acima para Fórmula (J), (I), (IV), (IVa) ou (IVd).
[00257] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IVd), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem a estrutura:
Figure img0074
em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e F, e R13 é C3-6 alquila. Em determinadas modalidades, R2 e R13 podem ser como definido acima para Fórmula (J), (I), (IV), ou (IVa), ou qualquer combinação dos mesmos.
[00258] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IVd), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem a estrutura:
Figure img0075
em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, e F, e R13 é C3-6 alquila. Em determinadas modalidades, R2 e R13 podem ser como definido acima para Fórmula (J), (I), (IV), ou (IVa), ou qualquer combinação dos mesmos.
[00259] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (IVd), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem a estrutura:
Figure img0076
em que R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila, e R13 é C3-6 alquila.
[00260] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J), (I), ou (IV), é selecionado de:
Figure img0077
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00261] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J), (I), ou (IV), é selecionado de:
Figure img0078
Figure img0079
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00262] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J), (I), ou (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto da seguinte Fórmula:
Figure img0080
em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, CN, e ORa, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, e ORa, em que Ci-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20, R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila, CN, e ORa, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20, R12a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-2 alquila e C1-3 haloalquila, R13 é C3-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes de halogênio, cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, Ci-6 haloalquila, CN, -NRaRb, S(O)i-2Ra, e ORa, e cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, e C1-6 haloalquila.
[00263] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J), (I), ou (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto da seguinte Fórmula:
Figure img0081
em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, e C1-3 alquila, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, e C1-3 alquila, R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, e C1-3 alquila, R12a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-2 alquila e C1-3 haloalquila, R13 é C3-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes de halogênio, e cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila, em que cada C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, e C1-6 haloalquila.
[00264] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J), (I), ou (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto da seguinte Fórmula:
Figure img0082
em que R13 é C3-6 alquila. R1, R2 e R3 podem ser como definido acima para Fórmula (J), (I), (IV), (IVa) ou (IVd).
[00265] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ila), (llb), (III), (llla), ou (lllb), R1 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (III), (llla), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), ou (IVd), R1 é hidrogênio, halogênio, ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20.
[00266] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (III), (llla), ou (lllb), R1 é hidrogênio, halogênio, ou Ci-3alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 halogênios. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (III), (llla), (lllb), (IV), (IVa), (IVb) ou (IVd), R1 é hidrogênio, halogênio, ou C1-3 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 halogênios.
[00267] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (III), (llla), ou (lllb), R1 é hidrogênio, Cl, CH3,OuCF3. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (III), (llla), (lllb), (IV), (IVa), (IVb) ou (IVd), R1 é hidrogênio, Cl, CH3, OU CF3.
[00268] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (III), (llla), ou (lllb), R2 é hidrogênio, halogênio, CN, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (III), (llla), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd), R2 é hidrogênio, halogênio, CN, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20.
[00269] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (III), (llla), ou (lllb), R2 é hidrogênio, halogênio, CN ou Ci-3alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 halogênios. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ila), (llb), (III), (Illa), (I I lb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd), R2 é hidrogênio, halogênio, CN ou Ci-3alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 halogênios.
[00270] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ila), (llb), (III), (Illa), ou (111b), R2 é hidrogênio, CH3, -CH2CH3, F, Br, Cl, ou CN. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ila), (llb), (HI), (Illa), (Hlb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd), R2 é hidrogênio, CH3, -CH2CH3, F, Br, Cl, ou CN.
[00271] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (HI), (IIla), ou (Hlb), R3 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (HI), (Illa), (Hlb), (IV), (IVa), (IVb) ou (IVd), R3 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20.
[00272] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (HI), (Illa), ou (Hlb), R3é hidrogênio, halogênio, ou Ci-3alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (HI), (Illa), (Hlb), (IV), (IVa), (IVb) ou (IVd), R3 é hidrogênio, halogênio, ou Ci-3alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20.
[00273] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (HI), (IIla), ou (Hlb), R3 é hidrogênio, Cl, ou CH3. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (HI), (I I la), (Hlb), (IV), (IVa), (IVb) ou (IVd), R3 é hidrogênio, Cl, ou CH3.
[00274] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), R10 é hidrogênio, F, Cl, ou CH3.
[00275] Em determinadas modalidades de um composto de formula (J), R10 é hidrogênio.
[00276] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ila), (Hb), (III), (Illa), ou (lllb), R1, R2, e R3 são hidrogênio. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (Hb), (HI), (Illa), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), ((IVc), ou (IVd), R1, R2, e R3 são hidrogênio.
[00277] Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (Hb), (HI), (I I la), ou (lllb), R1 e R3 são hidrogênio e R2 é F. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (Hb), (HI), (Illa), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd), R1 e R3 são hidrogênio e R2 é F.
[00278] É entendido que cada dos variáveis (por exemplo R1, R2, R3, R4) pode ser combinado com quaisquer outras variáveis para Fórmula (J), (I), (II), (Ha) ou (Hb) (por exemplo R1, R2, R3, R4). Além disso, nos casos que descrevem um composto de fórmula (J) ou (I), é entendido que as variáveis também descrevem compostos de outras fórmulas (por exemplo, Fórmula (II), (Ha), (Hb), (HI), (IIla), e (lllb)) que se inserem no escopo de fórmula (J) ou (I).
[00279] É entendido que qualquer variável para R1 de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (Hb), (HI), (Illa), ou (lllb) pode ser combinado com qualquer variável de R4 na Fórmula (J), (I), (II), (Ha), (Hb), (HI), (Illa), ou (lllb), o mesmo como se cada e toda combinação fosse especificamente e individualmente listada. Por exemplo, em uma variação de fórmula (J) ou (I), R1 é hidrogênio, Cl, CH3 ou CF3, e R4 é C1-6 alquila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de OH, CF3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, SCH3>- C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)NHCH2CH2OH, C(O)NHCH2-piridila, fenila, tetra-hidrofuranila, e ciclopropila.
[00280] É entendido que qualquer variável para R2 de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (Hb), (HI), (Illa), ou (lllb) pode ser combinado com qualquer variável de R4 na Fórmula (J), (I), (II), (Ila), (llb), (III), (llla), ou (lllb), o mesmo como se cada e toda combinação fosse especificamente e individualmente listada. Por exemplo, em uma variação de fórmula (J) ou (I), R2 é hidrogênio, CH3, -CH2CH3 ,F, Br, Cl, ou CN, e R4 é C1-6 alquila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de OH, CF3,-C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, SCH3,-C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH2NH2, C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2-piridila, fenila, tetra-hidrofuranila, e ciclopropila.
[00281] É entendido que qualquer variável para R3 de fórmula (J), (I), (II), (Ila), (llb), (III), (llla), ou (lllb) pode ser combinado com qualquer variável de R4 na Fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (III), (llla), ou (lllb), o mesmo como se cada e toda combinação fosse especificamente e individualmente listada. Por exemplo, em uma variação de fórmula (J) ou (I), R3 é hidrogênio, Cl, ou CH3, e R4 é C1-6 alquila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de OH, CF3.-C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, SCH3, - C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)NHCH2CH2OH, C(O)NHCH2-piridila, fenila, tetra-hidrofuranila, e ciclopropila.
[00282] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem uma ou mais características selecionadas de:
[00283] (a) R4 é Ci-e alquila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados halogênio, -ORa, - C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -SRa,Ci-3haloalquila, C3-6Cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros e Ce-ioarila; em que cada Cs-ecicloalquila e C6-10 arila é opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos R21 e em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio ou Cwalquila, em que cada C1-4 alquila é opcionalmente substituída por-NH2, OH, ou piridila;
[00284] (b) R1 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20;
[00285] (c) R2 é hidrogênio, halogênio, CN, ou Ci-ealquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20; e
[00286] (d) R3 é hidrogênio, halogênio, ou Ci-3alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R20.
[00287] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem duas ou mais características selecionadas de (a)-(d), como listado acima. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem três ou mais características selecionadas de (a)-(d), como listado acima. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem quatro características selecionadas de (a)-(d), como listado acima.
[00288] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma ou mais características selecionadas de:
[00289] (e) R4 é Ci-ealquila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de OH, CF3,-C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, SCH3,-C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH2NH2, - C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2-piridila, fenila, tetra-hidrofuranila, e ciclopropila.
[00290] (f) R1 é hidrogênio, halogênio, ou Ci-3alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 halogênios;
[00291] (g) R2 é hidrogênio, halogênio, CN ou Ci-3alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 halogênios; e
[00292] (h) R3 é hidrogênio, halogênio, ou Ci-3alquila.
[00293] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem duas ou mais características selecionadas de (e)-(h), como listado acima. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem três ou mais características selecionadas de (e)-(h), como listado acima. Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem duas ou mais características selecionadas de (e)-(h), como listado acima.
[00294] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I) é selecionado de:
Figure img0083
Figure img0084
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00295] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I) é selecionado de:
Figure img0085
Figure img0086
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00296] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I) é selecionado de:
Figure img0087
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00297] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) é selecionado de:
Figure img0088
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00298] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J) ou (I) é selecionado de:
Figure img0089
Figure img0090
Figure img0091
Figure img0092
Figure img0093
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00299] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J), (I), (IV), ou (IVa) é selecionado de:
Figure img0094
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00300] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J), (I), (IV), ou (IVa) é selecionado de:
Figure img0095
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00301] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J), (I), (IV), ou (IVa) é selecionado de:
Figure img0096
farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00302] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J), (I), (IV), ou (IVa) é selecionado de:
Figure img0097
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00303] Em determinadas modalidades, o composto de fórmula (J), (I), (IV), ou (IVa) é selecionado de:
Figure img0098
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00304] Como usado aqui, "um composto de fórmula (I)" inclui compostos para Fórmula (II), (Ila), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd).
III. COMPOSIÇÕES
[00305] Em determinadas modalidades, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ila), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00306] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende um ou mais agente terapêutico adicional, como mais completamente descrito abaixo.
[00307] Composições farmacêuticas compreendendo os compostos descritos aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser preparados com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser selecionados de acordo com prática ordinária. Os comprimidos podem conter excipientes incluindo deslizantes, cargas, aglutinantes e similares. Composições aquosas podem ser preparadas em forma estéril, e quando destinadas para liberar por outra que não a administração oral, geralmente podem ser isotônicos. Todas as composições podem opcionalmente conter excipientes tais como aqueles estabelecidos no Rowe e outro, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a ed., American Pharmacists Association, 2009. Excipientes podem incluir ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como EDTA, carboidratos tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e similares. Em determinadas modalidades, a composição é fornecida como uma forma de dosagem sólida, incluindo uma forma de dosagem oral sólida.
[00308] As composições incluem aquelas adequadas para várias rotinas de administração, incluindo administração oral. As composições podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de colocar em associação o ingrediente ativo (por exemplo, um composto da presente descrição ou um sal farmacêutico do mesmo) com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições podem ser preparadas colocando uniformemente e intimamente em associação o ingrediente ativo com excipientes líquidos ou excipientes sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando o produto. Técnicas e Formulações geralmente são encontradas em Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott Wiliams e Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.
[00309] Composições descritas aqui que são adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas (uma forma de dosagem unitária) incluindo, porém não limitadas a, cápsulas, selos ou comprimidos cada contendo uma quantidade pré- determinada do ingrediente ativo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é um comprimido.
[00310] Composições farmacêuticas descritas aqui compreendem um ou mais compostos descritos aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser em qualquer forma adequada para o método pretendido de adninistração. Quando usados para uso oral, por exemplo, comprimidos, pastilhas, losangos, suspensões oleosas ou aquosas, grânulos ou pós dispersíveis, emulsões, cápsulas macias ou duras, xaropes ou elixires podem ser preparados. Composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais excipientes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes de preservação, a fim de fornecer uma preparação aceitável. Comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para fabricação de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarmelose de sódio, povidona, fosfato de sódio ou cálcio; agentes de granulação ou desintegrantes, tais como, amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para retardar desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, portanto, fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tais como, monoestearato de glicerila ou distearato de glicerila sozinho ou com uma cera pode ser empregado.
[00311] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os ingredientes inativos para produzir uma forma de dosagem pode variar dependendo do tratamento pretendido individual e o particular modo de administração. Por exemplo, em algumas modalidades, uma forma de dosagem para administração oral a humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo formulado com uma apropriada e conveniente quantidade de um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável varia de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso).
[00312] Em determinadas modalidades, uma composição compreendendo um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (J), (I), (II), (Ila), (Hb), (HI), (Illa), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma variação não contém um agente que afeta a taxa em que o ingrediente ativo é metabolizado. Desse modo, é entendido que composições compreendendo um composto da presente descrição em um aspecto não compreendem um agente que afetaria (por exemplo, torna mais lento, impede ou retarda) o metabolismo de um composto da presente descrição ou qualquer outro ingrediente ativo administrado separadamente, sequencialmente ou simultaneamente com um composto da presente descrição. É também entendido que quaisquer dos métodos, kits, artigos de fabricação e similares detalhados aqui em um aspecto não compreendem um agente que afetaria (por exemplo, torna mais lento, impede ou retarda) o metabolismo de um composto da presente descrição ou qualquer outro ingrediente ativo administrado separadamente, sequencial mente ou simultaneamente com um composto da presente descrição.
IV. MÉTODOS
[00313] A presente descrição fornece métodos de tratamento de doenças ou condições que são responsíveis à modulação de receptores tipo toll (por exemplo, receptores de TLR-8). Embora não desejando ser ligados por qualquer teoria, acredita-se que os compostos presentemente descritos são para modular os receptores de TLR-8 como agonistas. Como é entendido por aqueles versados na técnica, moduladores de TLR-8 podem, até certo ponto, modularem outros receptores tipo toll (por exemplo, TLR-7). Como tal, em determinadas modalidades, os compostos descritos aqui podem da mesma forma modular o TLR-7 em um grau grau mensurável. Em determinadas modalidades, aqueles compostos que modulam TLR-8 em um grau mais alto do que TLR-7 são considerados moduladores seletivos de TLR-8. Métodos exemplares de medir cada modulação respectiva dos compostos de TLR-7 e TLR-8 são descritos nos Exemplos fornecidos aqui. Em determinadas modalidades, os compostos descritos aqui são moduladores seletivos de TLR-8.
[00314] Em determinadas modalidades, um método de modular TLR- 8 é fornecido, compreendendo administrar um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo (por exemplo, um ser humano).
[00315] Em determinadas modalidades, um método de modular TLR-8 in vitro é fornecido.
[00316] Em determinadas modalidades, a presente descrição fornece um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como uma ferramenta de pesquisa, por exemplo, para uso na identificação de moduladores de TLR-8.
[00317] Em determinadas modalidades, a presente descrição fornece métodos para o tratamento ou prevenção de doenças ou condições em um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em necessidade dos mesmos, compreendendo administrar um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, os métodos compreende administrar um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O tratamento com um composto da presente descrição tipicamente resulta na estimulação de uma resposta imune à doença ou condição particular a ser tratada. Doenças ou condições contempladas pela presente descrição incluem aquelas afetadas pela modulação dos receptores tipo toll (por exemplo, TLR-8). Em determinadas modalidades, um método de tratar ou prevenir uma doença ou condição responsiva à modulação de TLR-8 é fornecido, compreendendo administrar a um ser humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Doenças, transtornos e condições exemplares incluem, porém, não são limitados a condições envolvendo autoimunidade, inflamação, alergia, asma, rejeição ao enxerto, doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD), doenças infecciosas, câncer, e imunodeficiência.
[00318] Em determinadas modalidades, doenças infecciosas incluem doenças tais como hepatite A, hepatite B (HBV), hepatite C (HCV), hepatite D (HDV), HIV, papilomavírus humano (HPV), vírus sincicial respiratório (RSV), síndrome respiratória aguda severa (SARS), influenza, parainfluenza, citomegalovírus, dengue, vírus do herpes simples-1, virus do herpes simples-2, infecção por Leishmânia, e vírus sincicial respiratório. Em determinadas modalidades, doenças infecciosas incluem doenças tais como hepatite A, hepatite B (HBV), hepatite D (HDV), HIV, papilomavírus humano (HPV), vírus sincicial respiratório (RSV), síndrome respiratória aguda severa (SARS), influenza, parainfluenza, citomegalovírus, dengue, vírus do herpes simples-1, vírus do herpes simples-2, infecção por Leishmânia, e vírus sincicial respiratório.
[00319] Em determinadas modalidades, um método de tratar ou prevenir uma infecção viral é fornecido, compreendendo administrar a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método pode ser usado para induzir uma resposta imune contra múltiplos epítopos de uma infecção viral em um ser humano. A indução de uma resposta imune contra infecção viral pode ser avaliada usando qualquer técnica que seja conhecida por aqueles de experiência na técnica para determinar se uma resposta imune tem ocorrido. Métodos adequados de detectar uma resposta imune para a presente descrição incluem, entre outros, detectar uma diminuição na carga viral ou antígeno no soro de um indivíduo, detecção de células T específicas de peptídeo de secreção de IFN-gama, e detecção de níveis elevados de uma ou mais enzimas do fígado, tais como alanina transferase (ALT) e aspartato transferase (AST). Em uma modalidade, a detecção de células T específicas de peptídeo de secreção de IFN-gama é realizada usando um ensaio ELISPOT. Outras modalidades incluem reduzir a carga viral associada com a infecção por HBV, incluindo uma redução quando medida por teste de PCR.
[00320] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um método para realçar a eficácia de uma vacina coadministrando-se com a vacina, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo (por exemplo, um ser humano). Em determinadas modalidades, o composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser coadministrado com a vacina para reforçar a resposta imune permitindo-se a produção de uma quantidade maior de anticorpos ou permitindo-se uma proteção mais duradoura. Em determinadas modalidades, os compostos da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados como adjuvantes de vacina para aumentar a eficácia e response à imunização com um antígeno particular. Em determinadas modalidades, a coadministração dos compostos da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a vacina, pode influenciar a maneira que um antígeno de vacina é apresentado ao sistema imune e realçar a eficácia da vacina.
[00321] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na terapia médica é fornecido. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição responsiva à modulação de TLR-8, é fornecido. Em determinadas modalidades, a doença ou condição é uma infecção virai como mencionado aqui.
[00322] Em determinadas modalidades, o uso de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou condição responsiva à modulação de TLR-8, é fornecido.
[00323] Em determinadas modalidades, a presente descrição da mesma forma fornece métodos para tratar uma infecção virai por hepatite B, compreendendo administrar a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) infectado com o vírus da hepatite B uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tipicamente, o indivíduo está sofrendo de uma infecção por hepatite B crônica, embora esteja dentro do escopo da presente descrição tratar pessoas que são fortemente infectadas com o HBV.
[00324] A presente descrição da mesma forma fornece métodos para tratar a infecção virai por hepatite C, compreendendo administrar a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) infectado com o vírus da hepatite C uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tipicamente, o indivíduo está sofrendo de uma infecção por hepatite C crônica, embora esteja dentro do escopo da presente descrição tratar pessoas que são fortemente infectadas com HCV.
[00325] O tratamento de HBV ou HCV de acordo com a presente descrição tipicamente resulta na estimulação de uma resposta imune contra HBV ou HCV em um indivíduo (por exemplo, um ser humano) sendo infectado com HBV ou HCV, respectivamente, e uma redução consequente na carga viral de HBV ou HCV no indivíduo infectado. Exemplos de respostas imunes incluem a produção de anticorpos (por exemplo, anticorpos IgG) e/ou produção de citocinas, tais como interferons, que modulam a atividade do sistema imune. A resposta do sistema imune pode ser uma resposta recentemente induzida, ou pode ser reforçadora de uma resposta imune existente. Em particular, a resposta do sistema imune pode ser a soroconversão contra um ou mais antígenos de HBV ou HCV.
[00326] Como descrito mais complatamente aqui, os compostos da presente descrição podem ser administrados com um ou mais agentes terapêuticos adicionais a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) infectado com HBV ou HCV. O(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) pode(m) ser administrado(s) ao indivíduo infectado (por exemplo, um ser humano) ao mesmo tempo como um composto da presente descrição ou antes ou após a administração de um composto da presente descrição. Por exemplo, em determinadas modalidades, quando usado para tratar ou prevenir o HCV, um composto da presente descrição pode ser administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em interferons, ribavirinaa ou seus análogos, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de HCV NS4 protease, inibidores de HCV NS3/NS4 protease, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HCV NS5B polimerase, inibidores de não nucleosídeo de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, realçadores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar HCV, ou misturas dos mesmos. Exemplos específicos são mais completamente descritos abaixo.
[00327] Além disso, em determinadas modalidades, quando usado para tratar ou prevenir HBV, um composto da presente descrição pode ser administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em inibidores de HBV DNA polimerase, moduladores do receptor tipo toll 7, moduladores do receptor tipo toll 8, moduladores do receptor tipo Toll 7 e 8, moduladores do receptor tipo Toll 3, ligantes de interferon alfa, inibidores de HBsAg, compostos que alvejam HbcAg, inibidores de ciclofilina, vacinas terapêuticas do HBV, vacinas profiláticas para HBV, inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP, mRNA viral de alvejamento de oligonucleotídeo antissenso, RNAs interferentes curtos (siRNA), inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos do HBV incluindo anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, agonistas de timosina, citocinas, inibidores de nucleoproteína (inibidores da proteína de capsideo ou do núcleo de HBV), estimuladores do gene induzivel do ácido retinoico 1, estimuladores de NOD2, inibidores da replicação do virus da hepatite B e timosina alfa-1 recombinantes, e combinações dos mesmos. Exemplos específicos são mais completamente descritos abaixo.
[00328] Em determinadas modalidades, a presente descrição fornece um método para melhorar um sintoma associado com uma infecção por HBV ou infecção por HCV, em que o método compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) infectado com vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a Quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para melhorar um sintoma associado com a infecção por HBV ou infecção por HCV. Tais sintomas incluem a presença de partículas do vírus HBV (ou partículas do vírus HCV) no sangue, inflamação hepática, icterícia, dores musculares, fraqueza e cansaço.
[00329] Em determinadas modalidades, a presente descrição fornece um método para reduzir a taxa do progresso de uma infecção virai por hepatite B ou uma infecção virai por hepatite C, em um indivíduo (por exemplo, um ser humano), em que o método compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) infectado com vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a Quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a taxa do progresso da infecção virai por hepatite B ou infecção virai por hepatite C. A taxa do progresso da infecção pode ser seguido medindo-se a quantidade de partículas do vírus HBV ou partículas do vírus HCV no sangue.
[00330] Em determinadas modalidades, a presente descrição fornece um método para reduzir a carga viral associada com infecção por HBV ou infecção por HCV, em que o método compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) infectado com HBV ou HCV uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a Quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a carga viral do HBV ou a carga viral do HCV no indivíduo.
[00331] Em determinadas modalidades, a presente descrição fornece um método de induzir ou reforçar uma resposta imune contra o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C em um indivíduo (por exemplo, um ser humano), em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo, em que uma nova resposta imune contra o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C é induzida no indivíduo, ou uma resposta imune preexistente contra o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C é reforçada no indivíduo. A soroconversão com respeito ao HBV ou HCV pode ser induzida no indivíduo. Exemplos de respostas imunes incluem a produção de anticorpos, tais como moléculas do anticorpo IgG, e/ou a produção de moléculas de citocina que modulam a atividade de um ou mais componentes do sistema imune humano.
[00332] Em determinadas modalidades, uma resposta imune pode ser induzida contra um ou mais antígenos de HBV ou HCV. Por exemplo, uma resposta imune pode ser induzida contra o antígeno de superfície do HBV (HBsAg), ou contra a forma pequena do antígeno de superfície do HBV (antígeno S pequeno), ou contra a forma média do antígeno de superfície do HBV (antígeno S médio), ou contra uma combinação dos mesmos. Novamente por meio de exemplo, uma resposta imune pode ser induzida contra o antígeno de superfície do HBV (HBsAg) e da mesma forma contra outros antígenos derivados do HBV, tais como a polimerase do núcleo ou proteína x.
[00333] A indução de uma resposta imune contra HCV ou HBV pode ser avaliada usando qualquer técnica que seja conhecida por aqueles de experiência na técnica para determinar se uma resposta imune tem ocorrido. Métodos adequados de detectar uma resposta imune para a presente descrição incluem, entre outros, a detecção de uma diminuição na carga virai no soro de um indivíduo, tal como medindo-se a quantidade de DNA de HBV ou DNA de HCV no sangue de um indivíduo usando um ensaio de PCR, e/ou medindo-se a quantidade de anticorpos anti-HBV, ou anticorpos anti-HCV, no sangue do indivíduo usando um método tal como um ELISA.
[00334] Em determinadas modalidades, um composto de um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção por HBV é fornecido. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção por HCV é fornecido. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir a infecção por HBV é fornecido. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir a infecção por HCV é fornecido.
[00335] Em determinadas modalidades, a presente descrição da mesma forma fornece métodos para tratar uma infecção virai por Retroviridae (por exemplo, uma infecção virai por HIV) em um indivíduo (por exemplo, um ser humano), compreendendo administrar um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo.
[00336] Em determinadas modalidades, a presente descrição da mesma forma fornece métodos para tratar uma infecção por HIV (por exemplo, uma infecção por HIV-1), compreendendo administrar a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) infectado com o vírus HIV uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um ser humano que foi infectado com HIV. Em determinadas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um ser humano que foi infectado com HIV, porém, que a AIDS não foi desenvolvida. Em determinadas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um indivíduo em risco de desenvolver a AIDS. Em determinadas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um ser humano que foi infectado com HIV e que desenvolveu a AIDS.
[00337] Em determinadas modalidades, um método para tratar ou prevenir uma infecção virai por HIV em um indivíduo (por exemplo, um ser humano), compreendendo administrar um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo é fornecido.
[00338] Em determinadas modalidades, um método para inibir a replicação do vírus HIV, tratar a AIDS ou retardar o início da AIDS em um indivíduo (por exemplo, um ser humano), compreendendo administrar um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo é fornecido.
[00339] Em determinadas modalidades, um método para prevenir uma infecção por HIV em um indivíduo (por exemplo, um ser humano), compreendendo administrar um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo é fornecido. Em determinadas modalidades, o indivíduo está em risco de contrair o vírus HIV, tal como um indivíduo que tem um ou mais fatores de risco conhecidos por estarem associados com contrair o vírus HIV.
[00340] Em determinadas modalidades, um método para tratar uma infecção por HIV em um indivíduo (por exemplo, um ser humano), compreendendo administrar um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo é fornecido.
[00341] Em determinadas modalidades, um método para tratar uma infecção por HIV em um indivíduo (por exemplo, um ser humano), compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é selecionado do grupo que consiste em compostos de inibição de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibidores da polimerização de capsídeo, e outros fármacos para tratar HIV, e combinações dos mesmos é fornecido.
[00342] Em determinadas modalidades, um composto da presente invenção é administrado a um paciente onde a expressão do gene de HIV ativo foi suprimida por administração da terapia antirretroviral (incluindo "terapia antirretroviral de combinação" ou "cART").
[00343] Em determinadas modalidades, um método de reduzir o reservatório de HIV latente em um ser humano infectado com HIV é fornecido, o método compreendendo administrar ao humano uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da presente descrição. Em determinadas modalidades, o método também compreende administrar um ou mais agentes anti-HIV. Em determinadas modalidades, o método também compreende administrar a terapia antirretroviral (incluindo "terapia antirretroviral de combinação" ou "cART"). Em determinadas modalidades, a expressão do gene de HIV ativo no humano foi suprimida por administração da terapia antirretroviral (incluindo "terapia antirretroviral de combinação" ou "cART").
[00344] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na terapia médica de uma infecção viral por HIV (por exemplo, HIV-1 ou a replicação do vírus HIV (por exemplo, HIV-1) ou AIDS ou retardar o início da AIDS em um indivíduo (por exemplo, um ser humano)) é fornecido.
[00345] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma infecção viral por HIV ou a replicação do vírus HIV ou AIDS ou retardar o início da AIDS em um indivíduo (por exemplo, um ser humano). Uma modalidade fornece um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por HIV ou AIDS ou para uso no tratamento terapêutico ou para retardar o início da AIDS é fornecido.
[00346] Em determinadas modalidades, o uso de um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para uma infecção por vírus HIV em um indivíduo (por exemplo, um ser humano) é fornecido. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por vírus HIV é fornecido.
[00347] Em determinadas modalidades, nos métodos de uso, a administração é a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em necessidade do tratamento. Em determinadas modalidades, nos métodos de uso, a administração é a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) que está em risco de desenvolver a AIDS.
[00348] Fornecido aqui é um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia. Em uma modalidade, o composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é para uso em um método de tratar uma infecção virai por HIV ou a replicação do vírus HIV ou AIDS ou retardar o início da AIDS em um indivíduo (por exemplo, um ser humano).
[00349] Da mesma forma fornecido aqui é um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratar ou prevenir HIV em um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em determinadas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um ser humano que foi infectado com HIV. Em determinadas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um ser humano que foi infectado com HIV, porém, que a AIDS não foi desenvolvida. Em determinadas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um indivíduo em risco de desenvolver a AIDS. Em determinadas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um ser humano que foi infectado com HIV e que desenvolveu a AIDS.
[00350] Da mesma forma fornecido aqui é um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento terapêutico ou para retardar o início da AIDS.
[00351] Da mesma forma fornecido aqui é um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por HIV.
[00352] Em determinadas modalidades, a infecção por HIV é uma infecção por HIV-1.
[00353] Adicionalmente, os compostos desta descrição são úteis no tratamento de câncer ou tumores (incluindo displasias, tais como displasia uterina). Estes incluem malignidades hematológicas, carcinomas orais (por exemplo, do lábio, da língua ou da faringe), órgãos digestivos (por exemplo, esôfago, estômago, intestino delgado, cólon, intestino grosso, ou reto), peritôneo, fígado e passagens biiares, pâncreas, sistema respiratório tais como laringe ou pulmão (células pequenas e células não pequena), osso, tecido conjuntivo, pele (por exemplo, melanoma), mama, órgãos reprodutivos (trompa de falópio, útero, cerviz, testículos, ovário, ou próstata), trato urinário (por exemplo, da bexiga ou do rim), do cérebro e glândulas endócrinas, tal como o da tireoide. Em suma, os compostos desta invenção são empregados para tratar qualquer neoplasia, incluindo não só as malignidades hematológicas, mas da mesma forma tumores sólidos de todos os tipos. Em determinadas modalidades, os compostos são úteis para o tratamento de uma forma de câncer seleccionado de câncer do ovário, câncer da mama, câncer da cabeça e pescoço, câncer renal, câncer da bexiga, câncer hepatocelular, e câncer colorretal.
[00354] Malignidades hematológicas são amplamente definidas como transtornos proliferativos das células do sangue e/ou seus progenitores, em que estas células proliferam de uma maneira descontrolada. Anatomicamente, as neoplasias hematológicas são divididas em dois grupos principais: linfomas malignos - massas de células linfoides, principalmente, porém não exclusivamente, em gânglios linfáticos, e leucemias - neoplasia derivada tipicamente de células linfoide ou mieloide e que afeta principal mente a medula óssea e sangue periférico. Os linfomas podem ser subdivididos em Doença de Hodgkin e linfoma Não Hodgkin (NHL). O último grupo compreende várias entidades distintas, que podem ser distinguidas clinicamente (por exemplo, linfoma agressivo, linfoma indolente), histologicamente (por exemplo, linfoma folicular, linfoma de células de revestimento) ou com base na origem da célula maligna (por exemplo, linfócitos B, linfócitos T). Leucemias e malignidades relacionadas incluem a leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), e leucemia linfocítica crônica (CLL). Outras malignidades hematológicas incluem as discrasias de células plasmáticas, incluindo mieloma múltiplo, e as síndromes mielodisplásicas.
[00355] Em determinadas modalidades, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de linfoma de célula B, linfoma linfoplasmacítico, câncer das trompas de Falópio, câncer da cabeça e pescoço, câncer do ovário e câncer peritoneal.
[00356] Em determinadas modalidades, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento do carcinoma hepatocelular, câncer gástrico, e/ou câncer colorrectal. Em determinadas modalidades, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento do câncer de próstata, câncer de mama e/ou do ovário. Em determinadas modalidades, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de carcinoma de células escamosas recorrente ou metastático.
[00357] Em determinadas modalidades, um método de tratar uma doença hiperproliferativa, compreendendo administrar a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido. Em determinadas modalidades, a doença hiperproliferativa é câncer. Em determinadas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em determinadas modalidades, o câncer é selecionado de câncer de ovário, câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, câncer de bexiga, câncer hepatocelular, e câncer colorretal. Em determinadas modalidades, o câncer é um linfoma. Em determinadas modalidades, o câncer é o linfoma de Hodgkin. Em determinadas modalidades, o câncer é o linfoma não Hodgkin. Em determinadas modalidades, o câncer é o linfoma de células B. Em determinadas modalidades, o câncer é selecionado de linfoma de células B; câncer da trompa de Falópio, câncer da cabeça e pescoço, câncer de ovário e câncer peritoneal. Em determinadas modalidades, o método também compreende a administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais como mais completamente aqui descrito.
[00358] Em determinadas modalidades, o câncer é câncer de próstata, câncer de mama, câncer do ovário, carcinoma hepatocelular, câncer gástrico, câncer colorrectal e/ou carcinoma de células escamosas ou metastático recorrente. Em determinadas modalidades, o câncer é o carcinoma hepatocelular, câncer gástrico, e/ou câncer colorrectal. Em determinadas modalidades, o câncer é o carcinoma de células escamosas ou metastático recorrente.
V. ADMINISTRAÇÃO
[00359] Em algumas modalidades, nos métodos de uso, a administração é a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em necessidade do tratamento.
[00360] Exemplos adicionais de doenças, transtornos, ou condições incluem psoríase, lúpus eritematoso sistémico e rinite alérgica.
[00361] Em uma modalidade, o composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é para uso em um método de tratar uma doença hiperproliferativa (por exemplo, câncer) em um indivíduo (por exemplo, um ser humano).
[00362] Da mesma forma fornecido aqui é o uso de um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença hiperproliferativa (por exemplo, câncer) é fornecido.
VI. ADMINISTRAÇÃO
[00363] Um ou mais dos compostos da presente invenção (da mesma forma aqui referidos como os ingredientes activos), podem ser administrados por qualquer rotina apropriada à condição a ser tratada. As rotinas adequadas incluem a por meio de oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e similares. Será apreciado que a rotina preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recipiente. Uma vantagem de certos compostos aqui descritos é que eles são biodisponíveis oralmente e podem ser dosados oralmente.
[00364] Um composto da presente descrição, tal como um composto de Fórmula (I), pode ser administrado a um indivíduo de acordo com um regime de dosagem eficaz durante um período de tempo desejado ou duração, tal como pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 6 meses ou pelo menos cerca de 12 meses ou mais. Em uma variação, o composto é administrado em um horário diária ou intermitente durante a duração da vida do indivíduo.
[00365] A dosagem ou frequência de dosagem de um composto da presente descrição pode ser ajustada ao longo do curso do tratamento, com base no julgamento do médico assistente.
[00366] O composto pode ser administrado a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em uma quantidade eficaz. Em determinadas modalidades, o composto é administrado uma vez por dia.
[00367] Em determinadas modalidades, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou condição em um ser humano são fornecidos, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais. Como moduladores de TLR-8 podem ser usados no tratamento de várias doenças ou condições, a identidade particular dos agentes terapêuticos adicionais dependerá da doença ou condição particular a ser tratada.
[00368] O composto de fórmula (J), (I), (II), (Ila), (Hb), (HI), (Illa), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd) pode ser administrado por quaisquer rotina e meios úteis, tal como por administração oral ou parenteral (por exemplo, intravenosa). Quantidades terapeuticamente eficazs do composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (Hb), (HI), (IIla), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd) são de cerca de 0,00001 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, tal como de cerca de 0,0001 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, ou tal como de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia, ou tal como de cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia, ou tal como de cerca de 0,05 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia, ou tal como de cerca de 0,3 pg a cerca de 30 mg por dia, ou tal como de cerca de 30 pg a cerca de 300 pg por dia.
[00369] Um composto da presente descrição (por exemplo, qualquer composto de Formula (I)) pode ser combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em qualquer quantidade de dosagem do composto da presente descrição (por exemplo, de 1 mg a 1000 mg de composto). Quantidades terapeuticamente eficazs do composto de fórmula (J), (I), (II), (Ila), (llb), (III), (llla), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd), são de cerca de 0,01 mg por dose a cerca de 1000 mg por dose, tal como de cerca de 0,01 mg por dose a cerca de 100 mg por dose, ou tal como de cerca de 0,1 mg por dose a cerca de 100 mg por dose, ou tal como de cerca de 1 mg por dose a cerca de 100 mg por dose, ou tal como de cerca de 1 mg por dose a cerca de 10 mg por dose. Outras Quantidades terapeuticamente eficazs do composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (III), (llla), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd) são cerca de 1 mg por dose, ou cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, ou cerca de 100 mg por dose. Outras Quantidades terapeuticamente eficazs do composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (III), (llla), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd) são cerca de 100 mg por dose, ou cerca de 125,150,175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, ou cerca de 500 mg por dose. Uma dose única pode ser administrada horária, diária ou semanalmente. Por exemplo, uma dose única pode ser administrada uma vez a cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 ou uma vez a cada 24 horas. Uma única dose pode da mesma forma ser administrada uma vez a cada 1 dia, 2, 3, 4, 5, 6, ou uma vez a cada 7 dias. Uma única dose pode da mesma forma ser administrada uma vez a cada 1 semana, 2, 3, ou uma vez a cada 4 semanas. Em determinadas modalidades, uma dose única pode ser administrada uma vez por semana. Uma dose única pode da mesma forma ser administrada uma vez por mês.
[00370] A frequência de dosagem do composto de fórmula (J), (I), (II), (Ha), (llb), (III), (llla), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), ou (IVd) será determinada pelas necessidades do paciente individual e pode ser, por exemplo, uma vez por dia ou duas vezes, ou várias vezes, por dia. A administração do composto continua portanto tempo quanto necessário para tratar a infecção por HBV ou HCV. Por exemplo, o Composto I pode ser administrado a um ser humano infectado com HBV ou HCV, por um período de desde 20 a 180 dias ou, por exemplo, por um período de 20 dias a 90 dias ou, por exemplo, por um período de 30 dias a 60 dias.
[00371] A administração pode ser intermitente, com um período de vários dias ou mais durante o qual um paciente recebe uma dose diária do composto de fórmula (J), (I), (II), (Ila), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd), seguido por um período de vários dias ou mais durante o qual o paciente não receba uma dose diária do composto. Por exemplo, um paciente pode receber uma dose do composto qualquer outro dia, ou três vezes por semana. Novamente por meio de exemplo, um paciente pode receber uma dose do composto de cada dia durante um período de 1 a 14 dias, seguido por um período de 7 a 21 dias durante o qual o paciente não receba uma dose do composto, seguido por um período subsequente (por exemplo, de 1 a 14 dias) durante o qual o paciente recebe de novo uma dose diária do composto. Períodos alternados de administração do composto, seguido por não administração do composto, podem ser repetidos como requerido clinicamente para tratar o paciente.
[00372] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais, e um excipiente farmaceuticamente aceitável são fornecidas.
[00373] Em uma modalidade, kits compreendendo um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais são fornecidos.
[00374] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com dois agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com três agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com quatro agentes terapêuticos adicionais. O um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados da mesma classe dos agentes terapêuticos, e/ou eles podem ser selecionados de classes diferentes dos agentes terapêuticos.
[00375] Em determinadas modalidades, quando um composto da presente descrição é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais como descrito aqui, os componentes da composição são administrado como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.
[00376] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em uma forma de dosagem unitária para administração simultânea a um paciente, por exemplo, como uma forma de dosagem sólida para administração oral.
[00377] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição é administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A coadministração de um composto da presente descrição com um ou mais agentes terapêuticos adicionais geralmente refere-se à administração simultânea ou sequencial de um composto da presente descrição e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tal que Quantidades terapeuticamente eficazs do composto descritos aqui e um ou mais agentes terapêuticos adicionais estão ambos presente no corpo do paciente.
[00378] A coadministração incluei a administração de dosagens unitárias dos compostos descritos aqui antes ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, a administração do composto descrito aqui dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, em algumas modalidades, uma dose unitária de um composto da presente descrição é administrada primeiro, depois dentro de segundos ou minutos por administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, em outras modalidades, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada primeiro, depois por administração de uma dose unitária de um composto da presente descrição dentro de segundos ou minutos. Em algumas modalidades, uma dose unitária de um composto da presente descrição é administrada primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração da uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração da uma dose unitária de um composto da presente descrição.
VII. TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA HBV
[00379] Em determinadas modalidades, um método para tratar ou prevenir uma infecção por HBV em um ser humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, um a três ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, um método para tratar uma infecção por HBV em um ser humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, um a três ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais.
[00380] Em determinadas modalidades, a presente descrição fornece um método para tratar uma infecção por HBV, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são adequados para tratar uma infecção por HBV. Em determinadas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais incluem, por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, um a três ou um a quatro agentes terapêuticos adicionais.
[00381 ] Nas modalidades acima, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-HBV. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em fármacos de combinação para HBV, inibidores de HBV DNA polimerase, imunomoduladores, moduladores do receptor tipo toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR- 10, TLR-11, TLR-12 e TLR-13), ligantes do receptor de interferon alfa, inibidores de hialuronidase, IL-7 recombinante, inibidores do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), compostos que alvejam o antígeno de núcleo de hepatite B (HbcAg), inibidores de ciclofilina, vacinas terapêuticas do HBV, vacinas profiláticas para HBV, inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP (polipeptídeo cotransportador de Na+-taurocolato), mRNA virai de alvejamento de oligonucleotídeo antissenso, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia gênica de miRNA, moduladores de endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B, proteínas do receptor scavenger recombinantes A (SRA), inibidores de Src quinase, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, RNAs de grampo sintéticos curtos (sshRNAs), anticorpos do HBV incluindo anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "tipo anticorpo" (tal como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab), antagonistas de quimiocina de CCR2, agonistas de timosina, citocinas, inibidores de nucleoproteína (inibidores da proteína de capsideo ou do núcleo de HBV), estimuladores do gene induzivel do ácido retinoico 1, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inibidores de Arginase-1, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores de beta receptor de linfotoxina, inibidores do Receptor de Célula Exterminadora Natural 2B4, inibidores do gene de ativação de Linfócito 3, inibidores de CD160, inibidores da proteína associada ao linfócito T citotóxica 4, inibidores de CD137, inibidores de membro 1 da subfamília G do receptor tipo lecitina de célula Exterminadora, inibidores de TIM-3, inibidores do atenuador de linfócito B e T, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEG-Interferon Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim- 4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores ou editores gênicos tal como CRISPR (incluindo CRISPR Cas9), dedo de zinco nucleases ou nucleases sintéticas (TALENs), inibidores de replicação do vírus da Hepatite B, compostos tais como aqueles descritos em Publicação dos Estados Unidos No. 2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicação dos Estados Unidos No. 2011/0098248 (Gilead Sciences), Publicação dos Estados Unidos No. 2009/0047249 (Gilead Sciences), Patente dos Estados Unidos No. 8722054 (Gilead Sciences), Publicação dos Estados Unidos No. 2014/0045849 (Janssen), Publicação dos Estados Unidos No. 2014/0073642 (Janssen), WO 2014/056953 (Janssen), WO 2014/076221 (Janssen), WO 2014/128189 (Janssen), Publicação dos Estados Unidos No. 2014/0350031 (Janssen), WO 2014/023813 (Janssen), Publicação dos Estados Unidos No. 2008/0234251 (Array Biopharma), Publicação dos Estados Unidos No. 2008/0306050 (Array Biopharma), Publicação dos Estados Unidos No. 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicação dos Estados Unidos No. 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicação dos Estados Unidos No. 2012/0082658 (Ventirx Pharma), Publicação dos Estados Unidos No. 2012/0219615 (Ventirx Pharma), Publicação dos Estados Unidos No. 2014/0066432 (Ventirx Pharma), Publicação dos Estados Unidos No. 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Publicação dos Estados Unidos No. 2014/0275167 (Novira Therapeutics), Publicação dos Estados Unidos No. 2013/0251673 (Novira Therapeutics), Patente dos Estados Unidos No. 8513184 (Gilead Sciences), Publicação dos Estados Unidos No. 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicação dos Estados Unidos No. 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicação dos Estados Unidos No. 2013/0344029 (Gilead Sciences), Publicação dos Estados Unidos No. 2014/0343032 (Roche), WO 2014037480 (Roche), Publicação dos Estados Unidos No. 2013/0267517 (Roche), WO 2014131847 (Janssen), WO 2014033176 (Janssen), WO 2014033170 (Janssen), WO 2014033167 (Janssen), Publicação dos Estados Unidos No. 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), Publicação dos Estados Unidos No. 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Publicação dos Estados Unidos No. 2013/0217880 (Ono pharmaceutical), e outros fármacos para tratar HBV, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é também selecionado de inibidores de reunião ou secreção do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos tipo TCR, inibidores de IDO, modificadores epigenéticos de cccDNA, inibidores de lAPs, miméticos de SMAC, e compostos tais como aqueles descritos em US20100015178 (Incyte).
[00382] Em determinadas modalidades, o terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em fármacos de combinação para HBV, inibidores de HBV DNA polimerase, moduladores do receptor tipo toll 7, moduladores do receptor tipo toll 8, moduladores do receptor tipo Toll 7 e 8, moduladores do receptor tipo Toll 3, ligantes do receptor de interferon alfa, inibidores de HBsAg, compostos que alvejam HbcAg, inibidores de ciclofilina, vacinas terapêuticas do HBV, vacinas profiláticas para HBV, inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP, mRNA virai de alvejamento de oligonucleotídeo antissenso, RNAs interferentes curtos (siRNA), inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos do HBV incluindo anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, agonistas de timosina, citocinas, inibidores de nucleoproteína (inibidores da proteína de capsídeo ou do núcleo de HBV), estimuladores do gene induzível do ácido retinoico 1, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de BTK, e inibidores da replicação do vírus da hepatite B, e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o terapêutico adicional é selecionado de inibidores de reunião ou secreção do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e inibidores de IDO.
[00383] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)) é formulado como um comprimido, que pode opcionalmente conter um ou mais outros compostos úteis para tratar HBV. Em determinadas modalidades, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para tratar HBV, tais como inibidores de HBV DNA polimerase, imunomoduladores, moduladores do receptor tipo toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR- 3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR- 12 e TLR-13), moduladores de tlr7, moduladores de tlr8, moduladores de tlr7 e tlr8, ligantes do receptor de interferon alfa, inibidores de hialuronidase, inibidores do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), compostos que alvejam antígeno de núcleo de hepatite B (HbcAg), inibidores de ciclofilina, inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP (polipeptídeo cotransportador de Na+-taurocolato), moduladores de endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B, inibidores de Src quinase, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, antagonistas de quimiocina de CCR2, agonistas de timosina, inibidores de nucleoproteína (inibidores da proteína de capsídeo ou do núcleo de HBV), estimuladores do gene induzível do ácido retinoico 1, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inibidores de Arginase-1, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores de beta receptor de linfotoxina, inibidores do Receptor de Célula Exterminadora Natural 2B4, inibidores do gene de ativação de Linfócito 3, inibidores de CD160, inibidores da proteína associada ao linfócito T citotóxica 4, inibidores de CD137, inibidores de membro 1 da subfamília G do receptor tipo lecitina de célula Exterminadora, inibidores de TIM-3, inibidores do atenuador de linfócito B e T, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRP alfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, e inibidores de replicação do vírus da Hepatite B, e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para tratar HBV, tais como inibidores de reunião ou secreção do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), modificadores epigenéticos de cccDNA, inibidores de lAPs, miméticos de SMAC, e inibidores de IDO.
[00384] Em determinadas modalidades, tais comprimidos são adequados para uma dosagem de uma vez por dia.
[00385] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado de um ou mais dentre:
[00386] (1) Fármacos de combinação selecionados do grupo que consiste em fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina (TRUVADA®); adefovir + clevudina e GBV-015, bem como fármacos de combinação selecionados de ABX-203+lamivudina+PEG-IFNalfa, ABX- 203+adefovir+PEG-IFNalfa, e INO-9112 + RG7944 (INO-1800);
[00387] (2) inibidores de HBV DNA polimerase selecionados do grupo que consiste em besifovir, entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir dipivoxila, fumarate de tenofovir dipivoxila, octadeciloxietil éster de tenofovir, telbivudina (Tyzeka®), pradefovir, Clevudina, entricitabina (Emtriva®), ribavirina, lamivudina (Epivir-HBV®), fosfazida, famciclovir, SNC-019754, FMCA, fusolina, AGX-1009 e metacavir, bem como inibidores de HBV DNA polimerase selecionados de AR-ll-04-26 e HS- 10234;
[00388] (3) Imunomoduladores selecionados do grupo que consiste em rintatolimode, cloridrato de imidol, ingarona, dermaVir, plaquenila (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiureia, micofenolato mofetila (MPA) e seu derivado de éster de micofenolato mofetila (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, polímero polietilenoimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR- 22, BMS-936559 e IR-103, bem como imunomoduladores selecionados de INO-9112, polímero polietilenoimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 e IR-103;
[00389] (4) Moduladores do receptor tipo toll 7 selecionados do grupo que consiste em GS-9620, GSK-2245035, imiquimode, resiquimode, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, 3M-051, SB-9922, 3M- 052, Limtop, TMX-30X, TMX-202 RG-7863 e RG-7795;
[00390] (5) Moduladores do receptor tipo toll 8 selecionados do grupo que consiste em motolimode, resiquimode, 3M-051, 3M-052, MCT-465, I MO-4200, VTX-763, VTX-1463;
[00391] (6) Moduladores do receptor tipo toll 3 selecionados do grupo que consiste em rintatolimode, poli-ICLC, MCT-465, MCT-475, Riboxxon, Riboxxim e ND-1,1;
[00392] (7) Ligantes do receptor de interferon alfa selecionados do grupo que consiste em interferon alfa-2b (Intron A®), interferon alfa-2a peguilada (Pegasys®), interferon alfalb (Hapgen®), Veldona, Infradure, Roferona-A, YPEG-interferon alfa-2a (YPEG-rhlFNalfa-2a), P-1101, Algerona, Alfarona, Ingarona (interferon gama), rSIFN-co (interferon recombinante super composto), Ypeginterferon alfa-2b (YPEG- rhlFNalfa-2b), MOR-22, peginterferon alfa-2b (PEG-lntron®), BioFerona, Novaferona, Inmutag (Inferona), Multiferon®, interferon alfa- n1(Humoferon®), interferon beta-1 a (Avonex®), ShaFerona, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferona, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferon-alfa2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERONA-B, BLAUFERONA-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstiona, Pegaferona, PDferona-B PDferona-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferon 2b, Kalferona, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferona, interferon alfa-2b (Amega), interferon alfa-2b (Virchow), peginterferon alfa-2b (Amega), Reaferona-EC, Proquiferona, Uniferona, Urifrona, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferona, Shanferona, Layffferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b e Interapo (Interapa);
[00393] (8) Inibidores de hialuronidase selecionados do grupo que consiste em astodrímero;
[00394] (9) Modulatores de IL-10;
[00395] (10) Inibidores de HBsAg selecionados do grupo que consiste em HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP 9AC, REP-9C e REP 9AC’, bem como inibidores de HBsAg selecionados de REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP- 2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 e REP-006 e REP- 9AC’
[00396] (11) Moduladores do receptor tipo toll 9 selecionados de CYT003, bem como moduladores do receptor tipo Toll 9 selecionados de CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IMO-9200, agatolimode, DIMS-9054, DV-1179, AZD-1419, MGN-1703, e CYT-003- QbG10;
[00397] (12) Inibidores de ciclofilina selecionados do grupo que consiste em OCB-030, SCY-635 e NVP-018;
[00398] (13) Vacinas profiláticas de HBV selecionados do grupo que consiste em Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacina DTwP-HBV, Bio-Hep- B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV vacina, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacina profilática da hepatite B (Advax Super D), Hepatrol- 07, GSK-223192A, Engerix B®, vacina da hepatite B recombinante (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacina da hepatite B recombinante (levedura de Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering ), Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix- DTaP-IPV-Hep B, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP- HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacina DTP-Hib-HBV, vacina DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacina DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax- Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan6, vacina rhHBsAG, e vacina DTaP-rHB-Hib;
[00399] (14) Vacinas terapêuticas de HBV selecionadas do grupo que consiste em complexo de HBsAG-HBIG, Bio-Hep-B, NASVAC, abi- HB (intravenosa), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacina de peptídeo (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP- 321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, TG-1050, NU-500, HBVax, vacina im/TriGridZantígeno, vacina adjuvada de Mega-CD40L, HepB-v, NO- 1800, vacina terapêutica com base em VLP recombinante (infecção por HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, e Lm HBV, bem como Vacinas terapêuticas de HBV selecionadas de FP-02,2 e RG7944 (INO-1800);
[00400] (15) Inibidor de entrada virai de HBV selecionado do grupo que consiste em Myrcludex B;
[00401] (16) Oligonucleotídeo antissenso alvejando mRNA virai selecionado do grupo que consiste em ISIS-HBVRx;
[00402] (17) RNAs interferentes curtos (siRNA) selecionados do grupo que consiste em TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, ddRNAi e ARC-520;
[00403] (18) Moduladores de endonuclease selecionados do grupo que consiste em PGN-514;
[00404] (19) Inibidores de ribonucleotídeo redutase selecionados do grupo que consiste em Trimidox;
[00405] (20) Inibidores do antígeno E do vírus da Hepatite B selecionados do grupo que consiste em wogonin;
[00406] (21) Anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B selecionados do grupo que consiste em GC-1102, XTL-17, XTL-19, XTL-001, KN-003 e terapia de anticorpo monoclonal totalmente humana (infecção por vírus da hepatite B, Humabs BioMed), bem como anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B selecionados de IV Hepabulin SN;
[00407] (22) Anticorpos do HBV incluindo anticorpos monoclonais e anticorpos policlonais selecionados do grupo que consiste em Zutectra, Shang Sheng Gan Di, liman Big (Hepatite B Hyperimmune), Omri-Hep- B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, imunoglobulina da hepatite B (intravenosa, pH4, infecção por HBV, Shanghai RAAS Blood Products) e Fovepta (BT-088);
[00408] (23) Antagonistas de quimiocina de CCR2 selecionados do grupo que consiste em propagermânio;
[00409] (24) Agonistas de timosina selecionados do grupo que consiste em Thymalfasin;
[00410] (25) Citocinas selecionadas do grupo que consiste em IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex); interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus) e celmoleucina, bem como citocinas selecionadas de IL-15, IL-21, IL-24;
[00411] (26) Inibidores de nucleoproteína (inibidores da proteína de capsídeo ou do núcleo de HBV) selecionados do grupo que consiste em NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, morfotiadina mesilato e DVR-23;
[00412] (27) Estimuladores do gene induzível do ácido retinoico 1 selecionados do grupo que consiste em SB-9200, SB-40, SB-44, ORI- 7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 e ORI-7170;
[00413] (28) Estimuladores de NOD2 selecionados do grupo que consiste em SB-9200;
[00414] (29) Timosina alfa-1 recombinante selecionada do grupo que consiste em NL-004 e timosina alfal PEGuilada;
[00415] (30) Inibidores da replicação do vírus da Hepatite B selecionados do grupo que consiste em isotiafludina, IQP-HBV, RM- 5038 e Xingantie;
[00416] (31) Inibidores de PI3K selecionados do grupo que consiste em idelalisibe, AZD-8186, buparlisibe, CLR-457, pictilisibe, neratinibe, rigosertibe, rigosertibe sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisibe, duvelisibe, UCB-5857, taselisibe, XL-765, gedatolisibe, VS-5584, copanlisibe, orotato de CAI, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS- 7423, panulisibe, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisibe, BAY-1082439, mesilato de puquitinibe, SAR- 245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV- 1729, sonolisibe, LY-3023414, SAR-260301 e CLR-1401;
[00417] (32) Inibidores de cccDNA selecionados do grupo que consiste em BSBI-25;
[00418] (33) Inibidores de PD-L1 selecionados do grupo que consiste em MEDI-0680, RG-7446, durvalumabe, KY-1003, KD-033, MSB- 0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014 e BMS-936559;
[00419] (34) Inibidor de PD-1s selecionado do grupo que consiste em nivolumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, BGB-108 e mDX-400;
[00420] (35) Inibidores de BTK selecionados do grupo que consiste em ACP-196, dasatinibe, ibrutinibe, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, MSC-2364447, X-022, espebrutinibe, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, AC-0025;
[00421] (36) Outros fármacos para tratar HBV selecionados do grupo que consiste em gentiopicrina (gentiopicroside), nitazoxanida, birinapante, NOV-205 (Molixan; BAM-205), Oligotide, Mivotilato, Ferona, levamisol, Ka Shu Ning, AlloFerona, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-lnter-014, ácido oleanólico, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-ll-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, Jiangantai (Ganxikang), picrosídeo, GA5 NM-HBV, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B e ZH-2N, bem como outros fármacos para tratar HBV selecionados de glutationa reduzida, e RO-6864018; e
[00422] (37) Os compostos descritos em US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), US20090047249 (Gilead Sciences), US8722054 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO 2014/056953 (Janssen), WO 2014/076221 (Janssen), WO 2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO 2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (VentirxPharma), US20140275167 (Novira therapeutics), US20130251673 (Novira therapeutics) , US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), US20130344029 (Gilead Sciences), US20140343032 (Roche), WO 2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO 2014131847 (Janssen), WO 2014033176 (Janssen), WO 2014033170 (Janssen), WO 2014033167 (Janssen), US20140330015 (Ono pharmaceutical), US20130079327 (Ono pharmaceutical), e US20130217880 (Ono pharmaceutical), e os compostos descritos em US20100015178 (Incyte).
[00423] Da mesma forma incluídos na lista acima são:
[00424] (38) Inibidores de IDO selecionados do grupo que consiste em epacadostato (INCB24360), F-001287, resminostato (4SC- 201), SN-35837, NLG-919, GDC-0919, e indoximode;
[00425] (39) Inibidores de arginase selecionados de CB-1158, C- 201, e resminostato; e
[00426] (40) Inibidores da proteína 4 associados ao linfócito T citotóxicos (ipi4) selecionados de ipilumimabe, belatacepte, PSI-001, PRS-010, tremelimumabe, e JHL-1155.
[00427] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com dois agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com três agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com quatro agentes terapêuticos adicionais. O um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados da mesma classe dos agentes terapêuticos, e/ou eles podem ser selecionados de classes diferentes dos agentes terapêuticos.
[00428] Em uma modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HBV DNA polimerase. Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HBV DNA polimerase e pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: imunomoduladores, moduladores do receptor tipo toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR- 5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 e TLR-13), ligantes do receptor de interferon alfa, inibidores de hialuronidase, IL-7 recombinante, inibidores de HBsAg, compostos que alvejam HbcAg, inibidores de ciclofilina, vacinas terapêuticas do HBV, vacinas profiláticas para HBV, inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP, mRNA virai de alvejamento de oligonucleotídeo antissenso, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia gênica de miRNA, moduladores de endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores do antígeno E do vírus da Hepatite B, proteínas do receptor scavenger recombinantes A (SRA), inibidores de src quinase, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, RNAs de grampo sintéticos curtos (sshRNAs), anticorpos do HBV incluindo anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "tipo anticorpo" (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab), antagonistas de quimiocina de CCR2, agonistas de timosina, citocinas, inibidores de nucleoproteína (inibidores da proteína de capsideo ou do núcleo de HBV), estimuladores do gene induzivel do ácido retinoico 1, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inibidores de Arginase-1, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores de beta receptor de linfotoxina, inibidores do Receptor de Célula Exterminadora Natural 2B4, inibidores do gene de ativação de Linfócito 3, inibidores de CD160, inibidores da proteína associada ao linfócito T citotóxica 4, inibidores de CD137, inibidores de membro 1 da subfamília G do receptor tipo lecitina de célula Exterminadora, inibidores de TIM-3, inibidores do atenuador de linfócito B e T, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEG-Interferon Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim- 4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores ou editores gênicos tais como CRISPR (incluindo CRISPR Cas9), dedo de zinco nucleases ou nucleases sintéticas (TALENs), e inibidores da replicaçâo do vírus da Hepatite B. Em determinadas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é também selecionado de inibidores de reunião ou secreção do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos tipo TCR, modificadores epigenéticos de cccDNA, inibidores de lAPs, miméticos de SMAC, e inibidores de IDO.
[00429] Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HBV DNA polimerase e pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia gênica de miRNA, RNAs de grampo sintéticos curtos (sshRNAs), e inibidores de nucleoproteína (inibidores da proteína de capsídeo ou do núcleo de HBV).
[00430] Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HBV DNA polimerase, um ou dois agentes terapêuticos adicionais é selecionado do grupo consistindo em: imunomoduladores, moduladores do receptor tipo toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR- 10, TLR-11, TLR-12 e TLR-13), inibidores de HBsAg, vacinas terapêuticas do HBV, anticorpos do HBV incluindo anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "tipo anticorpo" (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab), inibidores de ciclofilina, estimuladores do gene induzivel do ácido retinoico 1, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de Arginase-1, inibidores de PI3K e estimuladores de NOD2, e urn ou dois agentes terapêuticos adicionais é selecionado do grupo consistindo em: inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia gênica de miRNA, RNAs de grampo sintéticos curtos (sshRNAs), e inibidores de nucleoproteína (inibidores da proteína de capsídeo ou do núcleo de HBV). Em determinadas modalidades, um ou dois agentes terapêuticos adicionais é também selecionado de inibidores de reunião ou secreção do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos tipo TCR, e inibidores de IDO.
[00431] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais é selecionado de adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina (TRUVADA®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), entecavir (Baraclude®), lamivudina (Epivir- HBV®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®), Clevudina®, entricitabina (Emtriva®), peginterferon alfa-2b (PEG-lntron®), Multiferon®, interferon alfalb (Hapgen®), interferon alfa-2b (Intron A®), interferon alfa-2a peguilada (Pegasys®), interferon alfa-n1(Humoferon®), ribavirina, interferon beta¬la (Avonex®), BioFerona, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferona-A, Oligotide, Zutectra, ShaFerona, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferona, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), Ferona, interferon- alfa2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERONA-B, BLAUFERONA-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, PegaFerona, PDferona-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferon 2b, KalFerona, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, ReliFerona, interferon alfa- 2b (Amega), interferon alfa-2b (Virchow), peginterferon alfa-2b (Amega), Reaferona-EC, ProquiFerona, UniFerona, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), AnterFerona, ShanFerona, MOR-22, interleuci na-2 (IL-2, Immunex), interleuci na-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layffferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Aloferona e celmoleucina.
[00432] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir- HBV®)
[00433] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir-HBV®).
[00434] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com um inibidor de PD-1. Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com um inibidor de PD-1. Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com um inibidor de IDO. Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado com um inibidor de IDO e um inibidor de PD-1. Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de IDO e um inibidor de PD-L1. Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um modulador de TLR7, tal como GS-9620.
[00435] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um modulador de TLR7 e um inibidor de IDO. Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um modulador de TLR7 tal como GS-9620 e um inibidor de IDO tal como epacadostate.
[00436] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com (4-amino-2-butóxi-8-({3-[(pirrolidin-1 -iI)metil]fenil}metiI)- 7,8-di-hidropteridin-6(5/-/)-ona) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00437] Quando aqui usado, GS-9620 (4-amino-2-butóxi-8-({3- [(pirrolidin-1 -il)metil]fenil}metil)-7,8-di-hidropteridin-6(5/-/)-ona), inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. J. Med. Chem., 2013, 56 (18), pp 7324-7333.
[00438] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir-HBV®) e pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em imunomoduladores, moduladores do receptor tipo toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR- 3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR- 12 e TLR-13), ligantes do receptor de interferon alfa, inibidores de hialuronidase, IL-7 recombinante, inibidores de HBsAg, compostos que alvejam HbcAg, inibidores de ciclofilina, Vacinas terapêuticas de HBV, vacinas profiláticas para HBV, inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP, mRNA virai de alvejamento de oligonucleotídeo antissenso, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia gênica de miRNA, moduladores de endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores do antígeno E do vírus da Hepatite B, proteínas do receptor scavenger recombinantes A (SRA), inibidores de src quinase, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, RNAs de grampo sintéticos curtos (sshRNAs), anticorpos do HBV incluindo anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "tipo anticorpo" (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab), antagonistas de quimiocina de CCR2, agonistas de timosina, citocinas, inibidores de nucleoproteina (inibidores da proteína de capsídeo ou do núcleo de HBV), estimuladores do gene induzível do ácido retinoico 1, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de Arginase-1, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores de beta receptor de linfotoxina, inibidores do Receptor de Célula Exterminadora Natural 2B4, inibidores do gene de ativação de Linfócito 3, inibidores de CD160, inibidores da proteína associada ao linfócito T citotóxica 4, inibidores de CD137, inibidores de membro 1 da subfamília G do receptor tipo lecitina de célula Exterminadora, inibidores de TIM-3, inibidores do atenuador de linfócito B e T, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEG-Interferon Lambda, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores ou editores gênicos tal como CRISPR (incluindo CRISPR Cas9), dedo de zinco nucleases ou nucleases sintéticas (TALENs), e inibidores da replicação do vírus da Hepatite B. Em determinadas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é também selecionado de inibidores de reunião ou secreção do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos tipo TCR, inibidores de IDO, modificadores epigenéticos de cccDNA, inibidores de lAPs, e miméticos de SMAC.
[00439] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir-HBV®) e pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em peginterferon alfa-2b (PEG- Intron®), Multiferon®, interferon alfalb (Hapgen®), interferon alfa-2b (Intron A®), interferon alfa-2a peguilada (Pegasys®), interferon alfa- n1(Humoferon®), ribavirina, interferon beta-1a (Avonex®), BioFerona, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferona-A, Oligotide, Zutectra, ShaFerona, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferona, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), Ferona, interferon-alfa2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERONA-B, BLAUFERONA-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, PegaFerona, PDferona-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratories Bioprofarma), alfainterferon 2b, KaIFerona, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, ReliFerona, interferon alfa-2b (Amega), interferon alfa-2b (Virchow), peginterferon alfa-2b (Amega), Reaferona-EC, ProquiFerona, UniFerona, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), AnterFerona, ShanFerona, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layffferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Aloferona e celmoleucina.
[00440] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir-HBV®) e pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia gênica de miRNA, RNAs de grampo sintéticos curtos (sshRNAs), e inibidores de nucleoproteína (inibidores da proteína de capsídeo ou do núcleo de HBV).
[00441] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir-HBV®), um ou dois agentes terapêuticos adicionais é selecionado do grupo consistindo em: imunomoduladores, moduladores do receptor tipo toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR- 5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 e TLR-13), inibidores de HBsAg, vacinas terapêuticas do HBV, anticorpos do HBV incluindo anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "tipo anticorpo" (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab), inibidores de ciclofilina, estimuladores do gene induzivel do ácido retinoico 1, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de Arginase-1, inibidores de PI3K e estimuladores de NOD2, e um ou dois agentes terapêuticos adicionais é selecionado do grupo consistindo em: inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos do HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia gênica de miRNA, RNAs de grampo sintéticos curtos (sshRNAs), e inibidores de nucleoproteína (inibidores da proteína de capsídeo ou do núcleo de HBV). Em determinadas modalidades, o um ou dois agentes terapêuticos adicionais é também selecionado de inibidores de reunião ou secreção do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos tipo TCR, e inibidores de IDO.
[00442] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 5-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 5-10; 5- 15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; ou 10-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 10 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida. Um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 50 mg a 500 mg do composto) o mesmo se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada. Um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg de composto) o mesmo se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada.
[00443] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 100-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150- 350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 ou 300-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 250 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 150 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila. Um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 50 mg a 500 mg de composto) o mesmo se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada. Um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg de composto) o mesmo se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada.
[00444] Da mesma forma fornecido aqui é um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais ingredientes ativos adicionais para tratar HBV, para uso em um método de tratar ou prevenir HBV.
[00445] Da mesma forma fornecido aqui é um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratar ou prevenir HBV, em que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar HBV.
VIII. TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA HCV
[00446] Em determinadas modalidades, um método para tratar ou prevenir uma infecção por HCV em um ser humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, um método para tratar uma infecção por HCV em um ser humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais.
[00447] Em determinadas modalidades, a presente descrição fornece um método para tratar uma infecção por HCV, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são adequados para tratar uma infecção por HCV.
[00448] Nas modalidades acima, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-HCV. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em interferons, ribavirina ou seus análogos, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de HCV NS4 protease, inibidores de HCV NS3/NS4 protease, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HCV NS5B polimerase, inibidores de não nucleosídeo de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, e realçadores farmacocinéticos, compostos tais como aqueles descritos em US2010/0310512, US2013/0102525, e WO2013/185093, ou combinações dos mesmos.
[00449] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)) é formulado como um comprimido, que pode opcionalmente conter um ou mais outros compostos úteis para tratar HCV. Em determinadas modalidades, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para tratar HCV, tais como interferons, ribavirina ou seus análogos, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de HCV NS4 protease, inibidores de HCV NS3/NS4 protease, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HCV NS5B polimerase, inibidores de não nucleosídeo de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, e realçadores farmacocinéticos, ou combinações dos mesmos.
[00450] Em determinadas modalidades, tais comprimidos são adequados para uma dosagem de uma vez por dia.
[00451] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado de um ou mais dentre:
[00452] (1) Interferons selecionadas do grupo que consiste em rlFN- alfa2b peguilada (PEG-Intron), rlFN-alfa2a peguilada (Pegasys), rlFN- alfa2b (Intron A), rlFN-alfa2a (Roferona-A), interferon alfa(MOR-22, OPC-18, Alfaferona, Alfanative, MultiFerona, subalina), interferon alfacon-1 (Infergen), interferon alfa-n1 (Wellferon), interferon alfa-n3 (Alferon), interferon-beta (Avonex, DL-8234), interferon-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferon alfa-2b (Albuferon), IFN alfaXL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferon alfa-2b glicosilada (AVI-005), PEG-Infergen, interferon lambda PEGuilada (IL-29 PEGuilada), ou belerofona, IFN alfa-2b XL, rlFN-alfa2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, IFN-beta peguilada, interferon alfa oral, ferona, reaferona, intermax alfa, r-IFN-beta, e infergen + actimuneribavirina e análogos de Ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, VX-497, e viramidina (taribavirina);
[00453] (2) Ribavirina e seus análogos selecionados do grupo que consiste em ribavirina (Rebetol, Copegus), e taribavirina (Viramidine);
[00454] (3) Inibidores de NS5A selecionados do grupo que consiste em Composto A.1 (descrito abaixo), Composto A.2 (descrito abaixo), Composto A.3 (descrito abaixo), ABT-267, Composto A.4 (descrito abaixo), JNJ-47910382, daclatasvir (BMS-790052), ABT-267, Samatasvir, MK-8742, MK-8404, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK- 2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A- 689), e BMS-790052;
[00455] (4) Inibidores de NS5B polimerase selecionados do grupo que consiste em sofosbuvir (GS-7977), Composto A.5 (descrito abaixo), Composto A.6 (descrito abaixo), ABT-333, Composto A.7 (descrito abaixo), ABT-072, Composto A.8 (descrito abaixo), tegobuvir (GS- 9190), GS-9669, TMC647055, ABT-333, ABT-072, setrobuvir (ANA- 598), IDX-21437, filibuvir (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX- 102, BI-207127, valopicitabina (NM-283), PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, nesbuvir (HCV-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY- 708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS- 791325, BILB-1941, AL-335, AL-516 e ACH-3422;
[00456] (5) Inibidores de protease (NS3, NS3-NS4) selecionados do grupo que consiste em Composto A.9, Composto A. 10, Composto A.11, ABT-450, Composto A.12 (descrito abaixo), simeprevir (TMC-435), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), vaniprevir (MK- 7009), MK-5172, danoprevir (ITMN-191), sovaprevir (ACH-1625), neceprevir (ACH-2684), Telaprevir (VX-950), VX-813, VX-500, faldaprevir (BI-201335), asunaprevir (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065, e BILN-2061;
[00457] (6) Inibidores de alfa-glicosidase 1 selecionados do grupo que consiste em celgosivir (MX-3253), Miglitol, e UT-231B;
[00458] (7) Hepatoprotetores selecionados do grupo que consiste em emericasana (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina, e MitoQ;
[00459] (8) Agonistas de TLR-7 selecionados do grupo que consiste em imiquimode, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP- 3025), e SM-360320;
[00460] (9) Inibidores de ciclofilina selecionados do grupo que consiste em DEBIO-025, SCY-635, e NIM811;
[00461] (10) Inibidores de HCV IRES selecionados do grupo que consiste em MCI-067;
[00462] (11) Realçadores farmacocinéticos selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS- 9350, GS-9585, e roxitromicina; e
[00463] (12) Outros agentes anti-HCV selecionados do grupo que consiste em timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN- 401 (virostate), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilona (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033Í, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximabe, MDX- 1106 (ONO-4538), Oglufanide, VX-497 (merimepodibe) NIM811, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados de fenilalanina;
[00464] Composto A.1 é um inibidor da proteína de HCV NS5A e é representado pela seguinte estrutura química:
Figure img0099
(veja, por exemplo, Publicação do Pedido U.S. No. 20100310512 A1).
[00465] Composto A.2 é um inibidor de NS5A e é representado pela seguinte estrutura química:
Figure img0100
[00466] Composto A.3 é um inibidor de NS5A e é representado pela seguinte estrutura química:
Figure img0101
[00467] Composto A.4 é um inibidor de NS5A e é representado pela seguinte estrutura química:
Figure img0102
(veja Publicação do Pedido U.S. No. 2013/0102525 e Referências nesta.)
[00468] Composto A.5 é um inibidor de NS5B Thumb II polimerase e é representado pela seguinte estrutura química:
Figure img0103
[00469] Composto A.6 é um profármaco de inibidor de nucleotídeo designado para inibir a replicação de RNA virai pela HCV NS5B polimerase, e é representado pela seguinte estrutura química:
Figure img0104
[00470] Composto A.7 é um inibidor de HCV polimerase e é representado pela seguinte estrutura:
Figure img0105
(veja Publicação do Pedido U.S. No. 2013/0102525 e Referências nesta).
[00471] Composto A.8 é um inibidor de HCV polimerase e é representado pela seguinte estrutura:
Figure img0106
(veja Publicação do Pedido U.S. No. 2013/0102525 e Referências nesta).
[00472] Composto A.9 é um inibidor de HCV protease e é representado pela seguinte estrutura química:
Figure img0107
[00473] Composto A. 10 é um inibidor de HCV protease e é representado pela seguinte estrutura química:
Figure img0108
[00474] O composto A.11 é um inibidor de HCV protease e é representado pela seguinte estrutura química:
Figure img0109
[00475] O composto A. 12 é um inibidor de HCV protease e é representado pela seguinte estrutura química:
Figure img0110
(veja a Publicação de Pedido U.S. No. 2013/0102525 e referências nesta).
[00476] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional usado em combinação com as composições farmacêuticas como aqui descrito é um inibidor de HCV NS3 protease. Exemplos não limitantes incluem o seguinte:
Figure img0111
Figure img0112
[00477] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional usado em combinação com as composições farmacêuticas como aqui descrito é um inibidor de ciclofilina, incluindo, por exemplo, um inibidor de ciclofilina descrito em WO2013/185093. Exemplos não limitantes além desses listados acima incluem o seguinte:
Figure img0113
Figure img0114
e estereoisômeros e misturas de estereoisômeros, dos mesmos.
[00478] Em uma modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HCV NS5B polimerase. Em uma modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HCV NS5B polimerase e um inibidor de HCV NS5A. Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HCV NS5B polimerase, um inibidor de HCV NS3 protease e um inibidor de HCV NS5A. Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HCV NS5B polimerase, um inibidor de HCV NS4 protease e um inibidor de HCV NS5A. Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HCV NS5B polimerase, um inibidor de HCV NS3/NS4 protease e um inibidor de HCV NS5A. Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HCV NS3 protease e um inibidor de HCV NS5A. Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HCV NS4 protease e um inibidor de HCV NS5A. Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HCV NS3/NS4 protease e um inibidor de HCV NS5A. Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HCV NS3 protease, um realçador farmacocinético e um inibidor de HCV NS5A. Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HCV NS4 protease, um realçador farmacocinético e um inibidor de HCV NS5A. Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de HCV NS3/NS4 protease, um realçador farmacocinético e um inibidor de HCV NS5A.
[00479] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de simeprevir, MK-8742, MK-8408, MK- 5172, ABT-450, ABT-267, ABT-333, sofosbuvir, sofosbuvir + ledipasvir, sofosbuvir + GS-5816, sofosbuvir + GS-9857 + ledipasvir, ABT-450 + ABT-267 + ritonavir, ABT-450 + ABT-267 + ribavirina + ritonavir, ABT- 450 + ABT-267 + ribavirina + ABT-333 + ritonavir, ABT-530 + ABT-493, MK-8742 + MK-5172, MK-8408 + MK-3682 + MK-5172, MK-8742 + MK- 3682 + MK-5172, daclatasvir, interferon, interferon peguilada, ribavirina, samatasvir, MK-3682, ACH-3422, AL-335, IDX-21437, IDX-21459, tegobuvir, setrobuvir, valopicitabina, boceprevir, narlaprevir, vaniprevir, danoprevir, sovaprevir, neceprevir, telaprevir, faldaprevir, asunaprevir, ledipasvir, GS-5816, GS-9857, ACH-3102, ACH-3422 + ACH-3102, ACH-3422 + sovaprevir + ACH-3102, asunaprevir, asunaprevir + daclatasvir, AL-516 e vedroprevir.
[00480] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com simeprevir. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com MK-8742 ou MK-8408. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com MK- 5172. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com ABT-450, ABT-267 ou ABT-333. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com Viekirat (uma combinação de ABT-450, ABT-267 e ritonavir). Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com daclatasvir. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com sofosbuvir. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir). Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com sofosbuvir e GS-5816. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com sofosbuvir + GS-9857 + ledipasvir. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com ABT-450 + ABT-267 + ribavirina + ritonavir. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com ABT-450 + ABT-267 + ribavirina + ABT-333 + ritonavir. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com ABT-530 + ABT-493. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com MK- 8408 + MK-3682 + MK-5172. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com MK-8742 + MK-5172. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com MK- 3682. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com ACH-3422. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com AL-335. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com ACH- 3422 + ACH-3102. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com ACH-3422 + sovaprevir + ACH-3102. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com GS- 5816. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com GS-9857. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com IDX-21459. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com boceprevir. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com ledipasvir. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com AL-516.
[00481] Em vários métodos, o Composto A.1 é administrado em uma quantidade que varia a partir de cerca de 10 mg/dia a cerca de 200 mg/dia. Por exemplo, a quantidade de Composto A.1 pode ser cerca de 30 mg/dia, cerca de 45 mg/dia, cerca de 60 mg/dia, cerca de 90 mg/dia, cerca de 120 mg/dia, cerca de 135 mg/dia, cerca de 150 mg/dia, cerca de 180 mg/dia,. Em alguns métodos, o Composto A.1 é administrado a cerca de 90 mg/dia. Em vários métodos, o Composto A.2 é administrado em uma quantidade que varia a partir de cerca de 50 mg/dia a cerca de 800 mg/dia. Por exemplo, a quantidade do Composto A.2 pode ser cerca de 100 mg/dia, cerca de 200 mg/dia ou cerca de 400 mg/dia. Em alguns métodos, a quantidade de Composto A.3 é cerca de 10 mg/dia a cerca de 200 mg/dia. Por exemplo, a quantidade de Composto A.3 pode ser cerca de 25 mg/dia, cerca de 50 mg/dia, cerca de 75 mg/dia, ou cerca de 100 mg/dia.
[00482] Em vários métodos, sofosbuvir é administrado em uma quantidade que varia a partir de cerca de 10 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Por exemplo, a quantidade de sofosbuvir pode ser cerca de 100 mg/dia, cerca de 200 mg/dia, cerca de 300 mg/dia, cerca de 400 mg/dia, cerca de 500 mg/dia, cerca de 600 mg/dia, cerca de 700 mg/dia, cerca de 800 mg/dia. Em alguns métodos, sofosbuvir é administrado a cerca de 400 mg/dia.
[00483] Da mesma forma forneceu aqui, é um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de Fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar HCV, para uso em um método de tratar ou prevenir HCV.
[00484] Da mesma forma forneceu aqui, é um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de Fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratar ou prevenir HCV, em que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar HCV.
IX. TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA HIV
[00485] Em determinadas modalidades, um método para tratar ou prevenir uma infecção por HIV em um ser humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, um método para tratar uma infecção por HIV em um ser humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais.
[00486] Em determinadas modalidades, a presente descrição fornece um método para tratar uma infecção por HIV, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, que são adequados para tratar uma infecção por HIV. Em determinadas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais incluem, por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, um a três ou um a quatro agentes terapêuticos adicionais.
[00487] Nas modalidades anteriores, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-HIV. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo ou não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérica), inibidores de entrada de HIV (por exemplo, inibidores de CCR5, inibidores de gp41 (isto é, inibidores de fusão) e inibidores de ligação de CD4), inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, vacinas de HIV, inibidores de maturação de HIV, agentes de reversão de latência (por exemplo, inibidores de histona desacetilase, inibidores de proteassoma, ativadores de proteína quinase C (PKC) e inibidores de BRD4), compostos que alvejam o capsídeo de HIV ("inibidores de capsídeo"; por exemplo, inibidores de polimerização de capsídeo ou compostos de interrupção de capsídeo, inibidores de nucleocapsídeo de HIV p7 (NCp7), inibidores de proteína de capsídeo p24 de HIV), realçadores farmacocinéticos, terapias imunobaseadas (por exemplo, moduladores de Pd-1, moduladores de Pd-L1, moduladores de receptores semelhantes a toll, Agonistas de IL- 15), Anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e "semelhante ao anticorpo" proteínas terapêuticas (por exemplo, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab) incluindo aqueles que alvejam HIV gp120 ou gp41, fármacos de combinação para HIV, inibidores de proteína matriz de p17 de HIV, antagonistas de IL-13, moduladores de Peptidil-prolil cis-trans isomerase A, inibidores de Proteína dissulfeto isomerase, antagonistas de receptor de Complemento C5a, inibidor de DNA metiltransferase, moduladores de gene vif de HIV, inibidores de fator de infecciosidade viral de HIV-1, inibidores de proteína de TAT, moduladores de Nef de HIV-1, moduladores de Hcktirosina quinase, inibidores de quinase de linhagem mista-3 (MLK-3), inibidores de entrançamento de HIV-1, inibidores de proteína Rev, antagonistas de Integrina, inibidores de Nucleoproteina, moduladores de fator de Entrançamento, moduladores de proteína 1 contendo domínio de COMM, inibidores de Ribonuclease H de HIV, moduladores de Retrociclina, inibidores de CDK-9, inibidores de não integrina 1 de agarramento de ICAM-3 Dendrítica, inibidores de proteína GAG de HIV, inibidores de proteína POL de HIV, moduladores de Fator H de Complemento, inibidores de Ubiquitina ligase, inibidores de Desoxicitidina quinase, inibidores de quinase dependentes de Ciclina, estimuladores de Proproteína convertase PC9, inibidores de RNA helicase DDX3X dependentes de ATP, inibidores de complexo de preparação de transcriptase reversa, inibidores de PI3K, compostos tais como, aqueles descritos em WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences) e WO 2012/003498 (Gilead Sciences) e WO 2013/006792 (Pharma Resources), e outros fármacos para tratar HIV, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional também é selecionado a partir dos antagonistas de dimerização de Vif e terapia gênica de HIV.
[00488] Em determinadas modalidades, o terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo ou não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), realçadores farmacocinéticos, e combinações do mesmo.
[00489] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição é formulado como um comprimido, que pode opcionalmente conter um ou mais outros compostos úteis para tratar HIV. Em determinadas modalidades, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para tratar HIV, tais como, inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo ou não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), realçadores farmacocinéticos, e combinações dos mesmos.
[00490] Em determinadas modalidades, tais comprimidos são adequados para dosagem uma vez ao dia.
[00491] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais dentre:
[00492] (1) fármacos de combinação selecionados a partir do grupo que consiste em ATRIPLA® (efavirenz + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirina + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), STRIBILD® (elvitegravir + cobicistato + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), dolutegravir + sulfato de abacavir + lamivudina, TRIUMEQ® (dolutegravir + abacavir + lamivudina), lamivudina + nevirapina + zidovudina, dolutegravir + rilpivirina, sulfato de atazanavir + cobicistato, darunavir + cobicistato, efavirenz + lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir alafenamida + entricitabina + cobicistato + elvitegravir, Vacc-4x + romidepsina, darunavir + hemifumarato de tenofovir alafenamida + entricitabina + cobicistato, APH-0812, raltegravir + lamivudina, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir + ritonavir), sulfato de atazanavir + ritonavir, COMBIVIR® (zidovudina + lamivudina, AZT + 3TC), EPZICOM® (Livexa®, sulfato de abacavir + lamivudina, ABC + 3TC), TRIZIVIR® (sulfato de abacavir + zidovudina + lamivudina, ABC + AZT + 3TC), TRUVADA® (fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina, TDF + FTC), tenofovir + lamivudina e lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, bem como fármacos de combinação selecionados a partir de cloridrato de dolutegravir + rilpivirina, atazanavir + cobicistato, hemifumarato de tenofovir alafenamida + entricitabina, tenofovir alafenamida + entricitabina, hemifumarato de tenofovir alafenamida + entricitabina + rilpivirina, tenofovir alafenamida + entricitabina + rilpivirina, doravirina + lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, doravirina + lamivudina + tenofovir disoproxila;
[00493] (2) Inibidores de HIV protease selecionados a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) e TMC-310911;
[00494] (3) Inibidores de não nucleosídeo ou não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa selecionados a partir do grupo que consiste em delavirdina, mesilato de delavirdina, nevirapina, etravirina, dapivirina, doravirina, rilpivirina, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinano e AIC-292;
[00495] (4) Inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa selecionados a partir do grupo que consiste em VIDEX® e VIDEX® EC (didanosina, ddl), zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, censavudina, abacavir, sulfato de abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, fosfazida, fozivudina tidoxila, apricitabina, andoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxila, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida, adefovir, adefovir dipivoxila e festinavir;
[00496] (5) Inibidores de HIV integrase selecionados a partir do grupo que consiste em curcumina, derivado de curcumina, ácido chicórico, derivado de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivado de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivado de ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido cafeico, derivado de fenetil éster de ácido caffeico, tirfostina, derivado de tirfostina, quercetina, derivado de quercetina, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir e cabotegravir, bem como inibidores de HIV integrase selecionados a partir de JTK-351;
[00497] (6) Sítio não catalítico de HIV, ou inibidores de integrase alostéricos (NCINI) selecionados a partir do grupo que consiste em CX- 05168, CX-05045 e CX-14442;
[00498] (7) Inibidores HIV gp41 selecionados a partir do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida e albuvirtida;
[00499] (8) Inibidores de entrada de HIV selecionados a partir do grupo que consiste em cenicriviroc;
[00500] (9) Inibidores de HIV gp120 selecionados a partir do grupo que consiste em Radha-108 (Receptol) e BMS-663068;
[00501] (10) Inibidores de CCR5 selecionados a partir do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), TBR-220 (TAK-220), nifeviroc (TD-0232), TD- 0680 e vMIP (Haimipu);
[00502] (11) Inibidores de ligação de CD4 selecionados a partir do grupo que consiste em ibalizumabe;
[00503] (12) Inibidores de CXCR4 selecionados a partir do grupo que consiste em plerixafor, ALT-1188, vMIP e Haimipu;
[00504] (13) Realçadores farmacocinéticos selecionados a partir do grupo que consiste em cobicistato e ritonavir;
[00505] (14) Terapias imunobaseadas selecionadas a partir do grupo que consiste em dermaVir, interleucina-7, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina (aldesleucina, IL-2), interferon alfa, interferon alfa-2b, interferon alfa-n3, interferon alfa peguilada, interferon gama, hidroxiureia, micofenolato mofetila (MPA) e seu derivado de éster de micofenolato mofetila (MMF), WF-10, ribavirina, IL-2, IL-12, polímero polietilenoimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, moduladores de receptores semelhantes a toll (TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 e TLR-13), rintatolimode e IR-103;
[00506] (15) Vacinas de HIV selecionadas a partir do grupo que consiste em vacinas de peptídeo, vacinas de proteína de subunidade recombinantes, vacinas de vetor vivo, vacinas de DNA, vacinas de partícula semelhantes ao vírus (vacina de pseudovírion), vacinas de peptídeo derivadas de CD4, combinações de vacina, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), Remune, ITV-1, Centre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409, Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovírus-5 recombinante (rAd5) de DNA de multiclado, Pennvax-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, vacina de Tat Oyi, AVX-201, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35- GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacinas adjuvadas de poli-ICLC, Tatlmmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140[delta]V2.TV1 + MF-59, vacina de rVSVIN HIV-1 gag, vacina de SeV-gag, A-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, Vichrepol, rAAV1-PG9DP, GOVX- B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4- env Clade C + Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL- 01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, ETV-01 e DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), bem como vacinas de HIV selecionadas a partir de vacina de gp120 HIV-1 subtipo C monomérica (Novartis), HIV-TriMix-mRNA, MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401 e rcAd26.MOS1.HIV-Env;
[00507] (16) Anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "semelhantes ao anticorpo" (tais como, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab) inclusive BMS-936559, TMB-360 e aqueles que alvejam HIV gp120 ou gp41 selecionados a partir do grupo que consiste em bavituximabe, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5 + C2G12 + C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumabe), VRC01, A32, 7B2, 10E8 e VRC07, bem como anticorpos de HIV tal como, VRC-07-523;
[00508] (17) Agentes de reversão de latência selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores de Histona desacetilase tais como, Romidepsina, vorinostato, panobinostate; inibidores de Proteassoma tais como, Velcade; proteína quinase C (PKC) ativadores tais como, Indolactam, Prostratina, Ingenol B e DAG-lactonas, lonomicina, GSK- 343, PMA, SAHA, inibidores de BRD4, IL-15, JQ1, disulfram e anfotericina B;
[00509] (18) Inibidores de nucleocapsideo p7 de HIV (NCp7) selecionados a partir do grupo que consiste em azodicarbonamida;
[00510] (19) Inibidores de maturação de HIV selecionados a partir do grupo que consiste em BMS-955176 e GSK-2838232;
[00511] (20) Inibidores de PI3K selecionados a partir do grupo que consiste em idelalisibe, AZD-8186, buparlisibe, CLR-457, pictilisibe, neratinibe, rigosertibe, sódio de rigosertibe, EN-3342, TGR-1202, alpelisibe, duvelisibe, UCB-5857, taselisibe, XL-765, gedatolisibe, VS- 5584, copanlisibe, orotato de CAI, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisibe, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR- 309, INCB-040093, pilaralisibe, BAY-1082439, mesilato de puquitinibe, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisibe, LY-3023414, SAR-260301 e CLR-1401;
[00512] (21) os compostos descritos em WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences) e WO 2012/003498 (Gilead Sciences); e
[00513] (22) outros fármacos para tratar HIV selecionados a partir do grupo que consiste em BanLec, MK-8507, AG-1105, TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metencefalina, PGN- 007, Acemannan, Gamimune, Prolastina, ácido 1,5-dicafeoilquínico, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR- 576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia gênica de MazF, BlockAide, ABX-464, SCY-635, naltrexona e PA-1050040 (PA- 040); e outros fármacos para tratar HIV selecionados a partir de terapia gênica de AAV-eCD4-lg, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV- 90113, deferiprona e HS-10234.
[00514] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico adicional é um composto descrito em US 2014-0221356 (Gilead Sciences, Inc.) por exemplo, (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8- hidróxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5- metanopirido[1 ',2':4,5]pirazino[2,1 -b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidróxi-7,9-dioxo- 2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido[T,2':4,5]pirazino[2,1- b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)- 7-hidróxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octa-hidro-1,4- metanodipirido[1,2-a:T,2'-d]pirazina-9-carboxamida, (1R,4S,12aR)-7- hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octa-hidro- 1,4-metanodipirido[1,2a:T,2'-d]pirazina-9-carboxamida, (2R,5S,13aR)- 8-hidróxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa- hidro-2,5-metanopirido[1 ',2':4,5]pirazino[2,1 -b] [1,3]oxazepina-10- carboxamida e (1 R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8-dioxo- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octa-hidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:T,2'-d]pirazina- 9-carboxamida, US2015-0018298 (Gilead Sciences, Inc.) e US2015- 0018359 (Gilead Sciences, Inc.),
[00515] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com dois agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com três agentes terapêuticos adicionais. Em modalidades adicionais, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com quatro agentes terapêuticos adicionais. Os um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados a partir da mesma classe de agentes terapêuticos, e/ou eles podem ser selecionados a partir de classes diferentes de agentes terapêuticos.
[00516] Em uma modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa e um inibidor de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa. Em outra modalidade específica, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, e um composto de inibição de HIV protease. Em uma modalidade adicional, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, um inibidor de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, e um composto de inibição de HIV protease. Em uma modalidade adicional, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, um inibidor de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, e um realçador farmacocinético. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de inibidor de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, um inibidor de integrase, e um realçador farmacocinético. Em outra modalidade, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com dois inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa.
[00517] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de Triumeq® (dolutegravir + abacavir + lamivudina), dolutegravir + sulfato de abacavir + lamivudina, raltegravir, Truvada® (fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina, TDF + FTC), maraviroc, enfuvirtida, Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir + lamivudina, ABC + 3TC), Trizivir® (sulfato de abacavir + zidovudina + lamivudina, ABC + AZT + 3TC), adefovir, adefovir dipivoxila, Stribild ® (elvitegravir + cobicistato + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), rilpivirina, cloridrato de rilpivirina, Complera® (Eviplera®, rilpivirina + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), Cobicistato, Atripla® (efavirenz + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), atazanavir, sulfato de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir + ritonavir), ritonavir, entricitabina, sulfato de atazanavir + ritonavir, darunavir, lamivudina, Prolastina, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina + lamivudina, AZT + 3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferon, didanosina, estavudina, indinavir, sulfato de indinavir, tenofovir + lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleucina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, efavirenz + lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, fosfazida, lamivudina + nevirapina + zidovudina, abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenofovir alafenamida. Em determinadas modalidades, os um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais também são selecionados a partir de raltegravir + lamivudina, sulfato de atazanavir + cobicistato, atazanavir + cobicistato, darunavir + cobicistato, darunavir + cobicistato, sulfato de atazanavir + cobicistato, atazanavir + cobicistate.
[00518] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de Triumeq® (dolutegravir + abacavir + lamivudina), dolutegravir + sulfato de abacavir + lamivudina, raltegravir, Truvada® (fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina, TDF + FTC), maraviroc, enfuvirtida, Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir + lamivudina, ABC + 3TC), Trizivir® (sulfato de abacavir + zidovudina + lamivudina, ABC + AZT + 3TC), adefovir, adefovir dipivoxila, Stribild ® (elvitegravir + cobicistato + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), rilpivirina, cloridrato de rilpivirina, Complera® (Eviplera®, rilpivirina + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), cobicistato, Atripla® (efavirenz + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), atazanavir, sulfato de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir + ritonavir), ritonavir, entricitabina, sulfato de atazanavir + ritonavir, darunavir, lamivudina, Prolastina, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina + lamivudina, AZT + 3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferon, didanosina, estavudina, indinavir, sulfato de indinavir, tenofovir + lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleucina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, efavirenz + lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, fosfazida, lamivudina + nevirapina + zidovudina, (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidróxi-7,9-dioxo- 2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido[T,2':4,5]pirazino[2,1- b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)- 8-hidróxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5- metanopirido[1 ',2':4,5]pirazino[2,1 -b] [1,3]oxazepina-10-carboxamida, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8-dioxo- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octa-hidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:T,2'-d]pirazina- 9-carboxamida, (1 R,4S,12aR)-7-hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octa-hidro-1,4-metanodipirido[1,2- a:T,2'-d]pirazina-9-carboxamida, (2R,5S,13aR)-8-hidróxi-7,9-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5- metanopirido[1 ',2':4,5]pirazino[2,1 -b][1,3]oxazepina-10-carboxamida e (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8-dioxo- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octa-hidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:T,2'-d]pirazina- 9-carboxamida abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenofovir alafenamida.
[00519] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida ou hemifumarato de tenofovir alafenamida.
[00520] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, ou hemifumarato de tenofovir alafenamida.
[00521] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em: sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenofovir alafenamida e um segundo agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em entricitabina e lamivudina.
[00522] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em: tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, e hemifumarato de tenofovir alafenamida e um segundo agente terapêutico adicional, em que o segundo agente terapêutico adicional é entricitabina.
[00523] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 5-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida e 200 mg de entricitabina. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; ou 10-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida e 200 mg de entricitabina. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 10 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida e 200 mg de entricitabina. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida e 200 mg de entricitabina. Um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de formula (I)) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, a partir de 1 mg a 500 mg de composto) o mesmo se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada.
[00524] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 200-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila e 200 mg de entricitabina. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350- 400; 300-400; ou 250-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila e 200 mg de entricitabina. Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila e 200 mg de entricitabina. Um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de formula (I)) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, a partir de 50 mg a 500 mg de composto) o mesmo se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada. Um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de Fórmula (I)) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg de composto) o mesmo se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada.
[00525] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidróxi-7,9- dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido[1 ',2':4,5]pirazino[2,1 -b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidróxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido[T,2':4,5]pirazino[2,1- b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)- 7-hidróxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octa-hidro-1,4- metanodipirido[1,2-a:T,2'-d]pirazina-9-carboxamida, (1R,4S,12aR)-7- hidróxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octa-hidro- 1,4-metanodipirido[1,2-a:T,2'-d]pirazina-9-carboxamida, (2R,5S,13aR)- 8-hidróxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa- hidro-2,5-metanopirido[1 ',2':4,5]pirazino[2, 1 -b] [1,3]oxazepina-10- carboxamida, ou (1 R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidróxi-6,8- dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octa-hidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:T,2'- d]pirazina-9-carboxamida.
[00526] Da mesma forma forneceu aqui, é um composto a presente descrição (por exemplo, um composto de Fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar HIV, para uso em um método de tratar ou prevenir HIV.
[00527] Da mesma forma forneceu aqui, é um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de Fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratar ou prevenir HIV, em que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar HIV.
[00528] Em determinadas modalidades, um método para tratar transtornos hiperproliferativos tal como, câncer em um ser humano é fornecido, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, um método para tratar transtornos hiperproliferativos tal como, câncer em um ser humano é fornecido, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais.
X. TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA CÂNCER
[00529] Em determinadas modalidades, a presente descrição fornece um método para tratar transtornos hiperproliferativos tal como, câncer, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, que são adequados para tratar transtornos hiperproliferativos tal como, câncer.
[00530] Nas modalidades anteriores, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-câncer. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em agentes quimioterapêuticos, agentes imunoterapêuticos, agentes radioterapêuticos, agentes antineoplastic, agentes anti-hormonais, agentes antiangiogênicos, agentes antifibróticos, anticorpos terapêuticos, inibidores de tirosina quinase, inibidores de JAK, inibidores de Hedgehog, inibidores de HDAC, inibidores de receptor de domínio de Discoidina (DDR), inibidores de MMP9, inibidores de LOXL, inibidores de ASK1, inibidores de PI3K, inibidores de BTK, inibidores de SYK, inibidores de mTOR, inibidores de AKT, inibidores de Mitógeno ou Quinase Regulada Extracelular (MEK), bloqueadores de Raf quinases (rafk), inibidores de CDK, inibidores de JNK, inibidores de MAPK, inibidores de Raf, inibidores de ROCK, inibidores de Tie2, inibidores de sinalização de Myo-inositol, bloqueadores de fosfolipase C, anticorpos anti-CD19, anticorpos anti- CD20, anticorpos anti-MN-14, anticorpos anti-TRAIL DR4 e DR5, anticorpos anti-CD74, vacinas de câncer com base na preparação genética do tumor de um paciente individual, inibidores de IDH1, inibidores de BRD4, inibidores de TPL2; inibidores de A2B; inibidores de TBK1; inibidores de IKK; inibidores de BCR, agentes que inibem a trilha de RAS/RAF/ERK, moduladores de proteína quinase C (PKC), moduladores de receptores de fator de crescimento tais como, receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFr), receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFr), tirosina quinase com domínios de homologia de fator de crescimento epidérmico e semelhantes à imunoglobulina (TIE-2), receptor de fator-l de crescimento de insulina (IGFI), fator estimulador de colônias de macrófago (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB, e TrkC), receptores de efrina (ef), e o protooncogene de RET, moduladores de tirosina quinases incluindo cSrc, Lek, Fyn, Yes, cAbl, FAK (quinase de adesão Focal) e Bcr-Abl, moduladores de quinases de família PKB, moduladores de quinases de receptor de TGF beta, inibidores de oncogene de Ras incluindo inibidores de farnesiltransferase, geranil- geranil transferase e CAAX proteases, oligonucleotideos antissenso, ribozimas, inibidores de proteína de família Bcl-2, inibidores de proteassoma, inibidores de proteína HSP90 de choque térmico, fármacos de combinação e imunoterapia, e outros fármacos para tratar transtornos hiperproliferativos tal como câncer, e combinações dos mesmos.
[00531] Em determinadas modalidades, um composto da presente descrição é formulado como um comprimido, que pode opcionalmente conter um ou mais outros compostos úteis para tratar câncer. Em determinadas modalidades, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para tratar câncer, tais como agentes quimioterapêuticos, agentes imunoterapêuticos, agentes radioterapêuticos, agentes antineoplásicos, agentes antifibróticos, agentes anti-hormonais, agentes antiangiogênicos, inibidores de Tirosina quinase, inibidores de JAK, inibidores de Hedgehog, inibidores de HDAC, inibidores de receptor de domínio de Discoidina (DDR), inibidores de MMP9, inibidores de LOXL, inibidores de ASK1, inibidores de PI3K, inibidores de BTK, inibidores de SYK, inibidores de mTOR, inibidores de AKT, inibidores de Quinase Regulada por Mitógeno ou Extracelular (MEK), bloqueadores de Raf quinases (rafk), inibidores de CDK, inibidores de JNK, inibidores de MAPK, inibidores de Raf, inibidores de ROCK, inibidores de Tie2, inibidores de sinalização de Myo-inositol, bloqueadores de fosfolipase C, inibidores de IDH1, inibidores de BRD4, inibidores de TPL2; inibidores de A2B; inibidores de TBK1; inibidores de IKK; inibidores de BCR, agentes que inibem a trilha de RAS/RAF/ERK, moduladores de proteína quinase C (PKC), moduladores de receptores de fator de crescimento tais como, receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFr), receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFr), tirosina quinase com domínios de homologia de fator de crescimento epidérmico e semelhantes à imunoglobulina (TIE-2), receptor de fator-l de crescimento de insulina (IGFI), fator estimulador de colônias de macrófago (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB, e TrkC), receptores de efrina (ef), e o protooncogene de RET, moduladores de tirosina quinases incluindo cSrc, Lek, Fyn, Yes, cAbl, FAK (quinase de adesão Focal) e Bcr-Abl, moduladores de quinases de família PKB, moduladores de quinases de receptor de TGF beta, inibidores de oncogene de Ras incluindo inibidores de farnesil transferase, geranil-geranil transferase e CAAX proteases, oligonucleotídeos antissenso, ribozimas, inibidores de proteína de família Bcl-2, inibidores de proteassoma, inibidores de proteína HSP90 de choque térmico, fármacos de combinação e imunoterapia, e outros fármacos para tratar transtornos hiperproliferativos tal como, câncer, e combinações dos mesmos.
[00532] Em determinadas modalidades, tais comprimidos são adequados para dosagem uma vez ao dia. Em determinadas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais dentre:
[00533] (1) Agentes quimioterapêuticos selecionados a partir do grupo que consiste em: agentes antimetabólitos/anticâncer, tais como, análogos de pirimidina (floxuridina, capecitabina e citarabina); análogos de purina, antagonistas de folato e inibidores relacionados, agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluem produtos naturais tais como, vinca alcaloide (vimblastina, vincristina) e microtúbulo tais como, taxano (paclitaxel, docetaxel), vimblastina, nocodazol, epotilonas e navelbina, epidipodofilotoxinas (etoposídeo, teniposídeo); agentes de danificação do DNA (actinomicina, ansacrina, busulfano, carboplatina, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, Citoxano, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, ifosfamida, melfalano, mercloretamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosoureia, procarbazina, taxol, taxotere, teniposídeo, etoposídeo, trietilenotiofosforamida); antibióticos tais como, dactinomicina (actinomicina D), daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), idarubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) e mitomicina; enzimas (L-asparaginase que sistemicamente metaboliza L-asparagina e priva as células que não têm a capacidade de sintetizar sua própria asparagina); agentes antiplaqueta; agentes de alquilação antiproliferativos/antimitóticos tais como, ciclofosfamida de mostardas de nitrogênio e análogos, melfalano, clorambucila), e (hexametilmelamina e tiotepa), alquil nitrosoureias (BCNU) e análogos, estreptozocina, trazenos-dacarbazinina (DTIC); anti metabolites antiproliferativos/antimitóticos tais como, análogos de ácido fólico (metotrexato); complexos de coordenação de platina (cisplatina, oxiloplatinim, carboplatina), procarbazina, hidroxiureia, mitotano, aminoglutetimida; hormônios, análogos de hormônio (estrogênio, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida, nilutamida) e inibidores de aromatase (letrozol, anastrozol); anticoagulantes (heparina, sais de heparina sintéticos e outros inibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tal como ativador de plasminogênio de tecido, estreptoquinase e uroquinase), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel; agentes antimigratórios; agentes antissecretores (breveldina); imunossupressores tacrolimus, sirolimus azatioprina, micofenolato; compostos (TNP-470, genisteína) e inibidores de fator de crescimento (inibidores de fator de crescimento endotelial vascular, inibidores de fator de crescimento de fibroblasto); bloqueador de receptor de angiotensina, doadores de óxido nítrico; oligonucleotídeos antissenso; inibidores do ciclo celular e inducers de diferenciação (tretinoína); inibidores, inibidores de topoisomerase (doxorubicina (adriamicina), daunorubicina, dactinomicina, eniposídeo, epirubicina, idarubicina, irinotecano e mitoxantrona, topotecano, irinotecano), corticosteróides (cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilpednisolona, prednisona e prednisolona); inibidores de quinase de transdução de sinal de fator de crescimento; indutores de deficiência orgânica, toxinas tais como, toxina da Cólera, ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina de adenilato ciclase de Bordetella pertussis ou toxina de difteria, e ativadores de caspase, cromatina, agentes de alquilação tais como, tiotepa e ciclofosfamida (Citoxano, Endoxano, Endoxana, Ciclostina), alquil sulfonates tais como, bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tais como, benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; emileruminas e memilamelaminas incluindo alfretamina, triemilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimemilolomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); um camptotecina (incluindo topotecano de análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (inclusive os análogos sintéticos, KW-2189 e CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictiina; espongistatina; mostardas de nitrogênio tais como, clorambucila, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosoureias tais como, carmustina, clorozotocina, foremustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tais como, os antibióticos de enediina (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gama II e caliqueamicina fill, veja, por exemplo, Agnew, Chem. Inti. Ed. Engl, 33:183-186 (1994); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, tal como, clodronato; uma esperamicina; bem como cromofore de neocarzinoestatina e cromomofores antibióticos de cromoproteína enediina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina (inclusive morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2- pirrolino-doxorubicina, doxorubicina e desoxidoxorubicina lipossômicas PEGuiladas), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como, mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabólitos tais como, metotrexato e 5- fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico tais como, demopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tais como, calusterona, propionate de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais tais como, aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tais como, ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulinico; eniluracil; ansacrina; hestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elforntina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; leucovorina; lonidamina; maitansinoides tais como, maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamete; pirarubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilinaico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK(r); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2,,2"-tricUorotriemilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosideo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiopeta; taxoides, paclitaxel (Taxol) e docetaxel (Taxotere); clorambucila; gencitabina (Gemzar); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como, cisplatina e carboplatina; platina; ifosfamida; mitroxantrona; vancristina; vinorelbina (Navelbine); novantrona; teniposídeo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeoloda; ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tais como, ácido retinoico; capecitabina e FOLFIRI (fluorouracil, leucovorina e irinotecano);
[00534] (2) Agentes anti-hormonais selecionados a partir do grupo que consiste em: antiestrogênios e moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (inclusive Nolvadex), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona e toremifeno; inibidores da enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas suprarrenais tais como, por exemplo, 4(5)-imidazois, aminoglutetimida, acetato de megestrol, exemestano, formestano, fadrozol, vorozol, letrozol e anastrozol, e antiandrógenos tais como, flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelina;
[00535] (3) Agentes antiangiogênicos selecionados a partir do grupo que consiste em: ácido retinoide e derivados dos mesmos, 2- metoxiestradiol, ANGIOSTATIN, ENDOSTATIN, suramina, esqualamina, inibidores de tecido de metaloproteinase-1, inibidores de tecido de metaloproteinase-2, inibidor-1 de ativador de plasminogênio, inibidor-2 de ativador de plasminogênio, inibidores derivados de cartilagem, paclitaxel (nab-paclitaxel), fator 4 de plaqueta, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatada (preparados a partir de cascas de caranguejo rainha), complexo de peptidoglicano de polissacarídeo sulfatado (sp-pg), estaurosporina, moduladores de metabolismo matriz, incluindo por exemplo, análogos de prolina ((ácido 1-azetidina-2-carboxílico (LACA), cisidroxiprolina, d,l-3,4- desidroprolina, tiaprolina, .alfa.-dipiridila, fumarato de beta- aminopropionitrila, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3h)-oxazolona; metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferons, 2 macroglobulina sérica, chimp-3, quimostatina, tetradecassulfato de beta-ciclodextrina, eponemicina; fumagilina, aurotiomalato de sódio, d-penicilamina (CDPT), beta-1- anticolagenase sérica, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarite dissódico, ácido n-2-carboxifenil-4-cloroantronílico dissódico ou "CCA", talidomida; esteróide angiostático, carboxinaminolmidazol; inibidores de metaloproteinase tal como, BB94, anticorpos, preferivelmente anticorpos monoclonais contra estes fatores de crescimento angiogênicos: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, isoformas VEGF, VEGF-C, HGF/SF, Ang-1/Ang-2 e os compostos descritos em Ferrara N. e Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors e their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364;
[00536] (4) Agentes antifibróticos selecionados a partir do grupo que consiste em: beta-aminoproprionitrila (BAPN), aminas primárias que reagem com o grupo carbonila do sítio ativo das lisil oxidases, e mais particularmente aquelas que produzem, depois de ligar com a carbonila, um produto estabilizado por ressonância, tais como, as seguintes aminas primárias: emilenomamina, hidrazina, fenilidrazina, e seus derivados, semicarbazida, e derivados de uréia, aminonitrilas, tal como, beta-aminopropionitrila (BAPN) ou 2-nitroetilamina, haloaminas insaturadas ou saturadas, tais como, 2-bromo-etilamina, 2- cloroetilamina, 2-trifluoroetilamina, 3-bromopropilamina, p- halobenzilaminas, selenoomocisteína lactona, agentes de quelação de cobre, inibidores indiretos tais como, compostos que bloqueiam os derivado de aldeído que se originam a partir da desaminação oxidativa dos resíduos de lisila e hidroxilisila pelas lisil oxidases, tais como as tiolaminas, em particular D-penicilamina, ou seus análogos tais como, ácido 2-amino-5-mercapto-5-metil-hexanoico, ácido D-2-amino-3-metil- 3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoico, ácido p-2-amino-3-metil-3-((2- aminoetil)ditio)butanoico, 4-((p-1-dimetil-2-amino-2- carboxietil)ditio)butanossulfurato de sódio, sulfanato de 2-acetamidoetil- 2-acetamidoetanotiol, tri-hidri-hidrato de 4-mercaptobutanossulfinato de sódio, os compostos descritos na Pat. U.S. No. 4.965.288, Pat. U.S. No. 4.997.854, Pat. U.S. No. 4.943.593, Pat. U.S. No. 5.021.456; Pat. U.S. No. 5.5059.714; Pat. U.S. No. 5.120.764; Pat. U.S. No. 5.182.297; Pat.U.S. No. 5.252.608 e Pedido de Patente dos Estados Unidos No.2004/0248871;
[00537] (5) Anticorpos terapêuticos selecionados a partir do grupo que consiste em: abagovomabe, adecatumumabe, afutuzumabe, alentuzumabe, altumomabe, amatuximabe, anatumomabe, arcitumomabe, bavituximabe, bectumomabe, bevacizumabe, bivatuzumabe, blinatumomabe, brentuximabe, cantuzumabe, catumaxomabe, cetuximabe, citatuzumabe, cixutumumabe, clivatuzumabe, conatumumabe, daratumumabe, drozitumabe, duligotumabe, dusigitumabe, detumomabe, dacetuzumabe, dalotuzumabe, ecromeximabe, elotuzumabe, ensituximabe, ertumaxomabe, etaracizumabe, farietuzumabe, ficlatuzumabe, figitumumabe, flanvotumabe, futuximabe, ganitumabe, gentuzumabe, girentuximabe, glembatumumabe, ibritumomabe, igovomabe, imgatuzumabe, indatuximabe, inotuzumabe, intetumumabe, ipilimumabe, iratumumabe, labetuzumabe, lexatumumabe, lintuzumabe, lorvotuzumabe, I ucatumumabe, mapatumumabe, matuzumabe, milatuzumabe, minretumomabe, mitumomabe, moxetumomabe, narnatumabe, naptumomabe, necitumumabe, nimotuzumabe, nofetumomabe, ocaratuzumabe, ofatumumabe, olaratumabe, onartuzumabe, oportuzumabe, oregovomabe, panitumumabe, parsatuzumabe, patritumabe, pentumomabe, pertuzumabe, pintumomabe, pritumumabe, racotumomabe, radretumabe, rilotumumabe, rituximabe, robatumumabe, satumomabe,sibrotuzumabe, siltuximabe, sintuzumabe, solitomabe, tacatuzumabe,taplitumomabe, tenatumomabe, teprotumumabe, tositumomabe, trastuzumabe, tucotuzumabe, tigatuzumabe, ublituximabe,veltuzumabe, vorsetuzumabe, votumumabe, zalutumumabe,alentuzumabe, veltuzumabe, apolizumabe, bevacizumabe,epratuzumabe, tositumomabe, galiximabe, ibritumomabe, lumiliximabe,milatuzumabe, obinutuzumabe, ofatumumabe, CC49 e 3F8, em que o anticorpo pode ser também rotulado ou combinado com uma partícula de radioisótopo, tal como, índio In 111, ítrio Y 90, iodo 1-131;
[00538] (6); inibidores de JAK selecionados a partir do grupo que consiste em: ruxolitinibe, fedratinibe, tofacitinibe, baricitinibe, lestaurtinibe, pacritinibe, momelotinibe, XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543 e NS018;
[00539] (7) Inibidores de Hedgehog selecionados a partir do grupo que consiste em: saridegibe;
[00540] (8) Inibidores de histona desacetilase (HDAC) selecionados a partir do grupo que consiste em: pracinostato, romidepsina, vorinostato e panobinostato;
[00541] (9) Inibidores de tirosina quinase selecionados a partir do grupo que consiste em: lestaurtinibe, gefitinibe, erlotinibe e sunitinibe;
[00542] (10) Inibidores de receptor de domínio de discoidina (DDR) selecionados a partir do grupo que consiste nos: inibidores descritos em US2009/0142345, US2011/0287011, WO 2013/027802, WO 2013/034933, e Pedido US Provisório No. 61/705,044;
[00543] (11) Inibidores de MMP9 selecionados a partir do grupo que consiste em: marimastato (BB-2516), cipemastato (Ro 32-3555), e os inibidores descritos em WO2012/027721;
[00544] (12) Inibidores de LOXL selecionados a partir do grupo que consiste nos: anticorpos descritos em W02009/017833, nos anticorpos descritos em W02009/017833, WO 2009/035791 e WO/2011/097513;
[00545] (13) Inibidores de ASK1 selecionados a partir do grupo que consiste nos: compostos descritos em WO2011/008709 e WO/2013/112741;
[00546] (14) Inibidores de PI3K selecionados a partir do grupo que consiste nos: compostos descritos na Patente dos Estados Unidos No. 7.932.260, Pedido Provisório U.S. Nos. 61/543.176; 61/581.528; 61/745.429; 61/745.437; e 61/835.333, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, duvelisibe, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, TGX221, RG-7666, CUDC-907, PQR-309, DS-7423, panulisibe, AZD-8186, CLR-457, pictilisibe, neratinibe, rigosertibe, rigosertibe sódico, EN-3342, UCB- 5857, taselisibe, INCB-040093, pilaralisibe, BAY-1082439, mesilato de puquitinibe, XL-765, gedatolisibe, VS-5584, copanlisibe, orotato de CAI, alpelisibe, buparlisibe, BAY 80-6946, BYL719, PX-866, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, ZSTK474, RP-6530, AS252424, LY294002, TG100115, LY294002, BEZ235, XL147 (SAR245408), SAR- 245409, GDC-0941, BKM120, CH5132799, XL756, MLN-1117, SF- 1126, RV-1729, sonolisibe, GDC-0980, CLR-1401, perifosina e vortmanina;
[00547] (15) Inibidores de BTK selecionados a partir do grupo que consiste em: ibrutinibe, HM71224, ONO-4059 e CC-292;
[00548] (16) Inibidores de SYK selecionados a partir do grupo que consiste em: tamatinibe (R406), fostamatinibe (R788), PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB que 205 AA, R112, R343, e os compostos descritos na Patente dos Estados Unidos No. 8.450.321;
[00549] (17) Inibidores de mTOR selecionados a partir do grupo que consiste em: tensirolimus, everolimus, ridaforolimus, deforolimus, OSI- 027, AZD2014, CC-223, RAD001, LY294002, BEZ235, rapamicina, Ku- 0063794, e PP242;
[00550] (18) Inibidores de AKT selecionados a partir do grupo que consiste em: perifosina, MK-2206, GDC-0068 e GSK795;
[00551] (19) Inibidores de MEK selecionados a partir do grupo que consiste em: trametinibe, selumetinibe, cobimetinibe, MEK162, PD- 325901, PD-035901, AZD6244 e CI-1040;
[00552] (20) Inibidores de CDK selecionados a partir do grupo que consiste em: A-7519, alvocidibe, palbociclibe e SNS-032;
[00553] (21) Inibidores de JNK selecionados a partir do grupo que consiste em: CC-401;
[00554] (22) Inibidores de MAPK selecionados a partir do grupo que consiste em: VX-702, SB203580 e SB202190;
[00555] (23) Inibidores de Raf selecionados a partir do grupo que consiste em: PLX4720;
[00556] (24) Inibidores de ROCK selecionados a partir do grupo que consiste em: Rho-15;
[00557] (25) Inibidores de Tie2 selecionados a partir do grupo que consiste em: AMG-Tie2-1;
[00558] (26) Inibidores de sinalização de Myo-inositol tais como, bloqueadores de fosfolipase C e análogos de Mioinositol descritos em Powis, G., e Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman e David Kerr, CRC press 1994, London;
[00559] (27) Inibidores de proteína da família Bcl-2 selecionados a partir do grupo que consiste em: ABT-263, ABT-199 e ABT-737;
[00560] (28) Inibidores de IKK selecionados a partir do grupo que consiste em: BMS-345541;
[00561] (29) Inibidores de proteassoma selecionadosa partir do grupo que consiste em: bortezomibe;
[00562] (30) Inibidores de proteína quinase C (PKC) selecionadosa partir do grupo que consiste em: briostatina 1 e enzastaurina;
[00563] (31) Inibidores de proteína de choque térmico HSP90 selecionados a partir do grupo que consiste em: Geldanamicina;
[00564] (32) Fármacos de combinação selecionados a partir do grupo que consiste em: FR (fludarabina, rituximabe), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximabe), R-CHOP (rituximabe maisCHOP), R-CVP (rituximabe mais CVP), R-FCM (rituximabe mais FCM), R-ICE (rituximabe-ICE), CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina,prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatina e etoposídeo), MCP (mitoxantrona, clorambucila e prednisolona), e R MCP (R MCP); e
[00565] (33) Outros fármacos para tratar câncer selecionados a partir do grupo que consiste em, aldesleucina, alvocidibe, CHIR-12.12, ha20, tiuxetano, PRO131921, SGN-40, vacina de peptídeo de análogo de WT-1, vacina de peptídeo de WT1 126-134, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo, GTOP-99 (MiVax®), antineoplastona AS2-1, antineoplastona A10, globulina antitimocite, aletina beta, trióxido arsênico, amifostina, aminocamptotecina, lenalidomida, caspofungina, clofarabina, ixabepilona, cladribina, clorambucila, Curcumina, vinorelbina, tipifarnibe, tanespimicina, citrato de sildenafila, diftitox de denileucina, sinvastatina, epoetina alfa, fenretinida, filgrastim, mesna, mitoxantrona, lenalidomida, fludarabina, micofenolato mofetila, nelarabina, octreotida, oxaliplatina, pegfilgrastim, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligante de flt3 recombinante, trombopoietina humana recombinante, sargramostim, células exterminadoras ativadas por linfocina, ácidos graxos de omega- 3, interferon alfa recombinante, linfócitos alogênicos terapêuticos e análogos de ciclosporina.
[00566] Em uma modalidade particular, um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de ibrutinibe, aldesleucina, alvocidibe, antineoplastona AS2-1, antineoplastona A10, globulina antitimocite, tri- hidri-hidrato de amifostina, aminocamptotecina, trióxido arsênico, aletina beta, ABT-263, ABT-199, ABT-737, BMS-345541, bortezomibe, briostatina 1, bussulfano, carboplatina, campat-1H, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, clofarabina, cisplatina, Cladribina (Leustarina), Clorambucila (Leukeran), Curcumina, ciclosporina, Ciclofosfamida (Ciloxano, Endoxano, Endoxana, Ciclostina), denileucina diftitox, dexametasona, DT PACE, docetaxel, dolastatina 10, Doxorubicina (Adriamicin®, Adriblastina), cloridratode doxorubicina, enzastaurina, epoetina alfa, etoposídeo, everolimus (RAD001), fenretinida, filgrastim, melfalano, mesna, flavopiridol, fludarabina (Fludara), Geldanamicina (17 AAG), ifosfamida, cloridrato de irinotecano, ixabepilona, lenalidomida (Revlimid®), células exterminadoras ativadas por linfocina, melfalano, metotrexato, cloridrato de mitoxantrona, gadolinio de motexafina, micofenolato mofetila, nelarabina, oblimersen Obatoclax, oblimersen, acetato de octreotida, ácidos graxos de omega-3, oxaliplatina, paclitaxel, PD0332991, cloridrato de doxorubicina lipossômica PEGuilada, pegfilgrastim, Pentstatina (Nipent), perifosina, Prednisolona, Prednisona, selicilibe, interferon alfa recombinante, interleucina-12 recombinante, interleucina- 11 recombinante, ligante de flt3 recombinante, trombopoetina humana recombinante, rituximabe, sargramostim, citrato de sildenafila, sinvastatina, sirolimus, Estiril sulfonas, tacrolimus, tanespimicina, tensirolimus, talidomida, linfócitos alogênicos terapêuticos, tiotepa, tipifarnibe, Vincristina, sulfato de vincristina, ditartarato de vinorelbina, Vorinostato (SAHA), vorinostato, FR (fludarabina, rituximabe), CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximabe), hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatina e etoposídeo), MCP (mitoxantrona, clorambucila, e prednisolona), R-CHOP (rituximabe mais CHOP), R-CVP (rituximabe mais CVP), R-FCM (rituximabe mais FCM), R-ICE (rituximabe-ICE) e R MCP (R MCP).
[00567] Quaisquer dos métodos de tratamento fornecidos podem ser usados para tratar câncer em vários estágios. Por meio de exemplo, o estágio de câncer inclui porém não é limitado a precoce, avançado, localmente avançado, remissão, refratário, reocorrido depois da remissão e progressivo.
[00568] Além disso, o indivíduo pode ser um ser humano que está sofrendo um ou mais terapias padrão, tais como, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, cirurgia, ou combinação das mesmas. Consequentemente, um ou mais agentes anticâncer pode(m) ser administrado(s) antes, durante ou depois da administração de quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, cirurgia ou combinação das mesmas.
[00569] Os tratamentos terapêuticos podem ser suplementados ou combinados com quaisquer das terapias acima mencionadas com transplantação ou tratamento de célula tronca. Um exemplo de método modificado é radioimunoterapia, em que um anticorpo monoclonal é combinado com uma partícula de radioisótopo, tal como, índio In 111, ítrio Y 90, iodo 1-131. Exemplos de terapias de combinação incluem, porém não são limitados a, lodo-131 tositumomabe (Bexxar®), ítrio-90 ibritumomabe tiuxetano (Zevalin®), Bexxar® com CHOP.
[00570] Outros procedimentos terapêuticos incluem transplante de célula tronco de sangue periférico, transplante de célula tronco hematopoética autólogo, transplante de medula óssea autólogo, terapia de anticorpo, terapia biológica, terapia de inibidor de enzima, irradiação de corpo total, infusão de células tronco, ablação de medula óssea com suporte de célula tronco, transplante de célula tronco de sangue periférico tratada in vitro, transplante de sangue de cordão umbilical, técnica de imunoenzime, estudo farmacológico, terapia de raios gama de cobalto-60 de baixo LET, bleomicina, cirurgia convencional, radioterapia, e transplante de célula tronco hematopoética alogênico não mieloablativo.
[00571] Da mesma forma fornecido aqui é um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de Fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar câncer, para uso em um método de tratar o câncer.
[00572] Da mesma forma fornecido aqui é um composto da presente descrição (por exemplo, um composto de Fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratar o câncer, em que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar o câncer.
XI. KITS
[00573] A presente descrição fornece um kit compreendendo um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O kit pode compreender instruções também para uso, por exemplo, para uso na modulação de um receptor tipo toll (por exemplo, TLR-8), tal como, para uso no tratamento de uma doença, transtorno, ou condição. Em determinadas modalidades, o uso é para tratar uma infecção por HIV, HBV, ou HCV. Em determinadas modalidades, o uso é para tratar uma infecção por HBV. As instruções para uso são instruções geralmente escritas, embora meios de armazenamento eletrônicos (por exemplo, disquete magnético ou disco ótico) contendo instruções sejam da mesma forma aceitáveis.
[00574] A presente descrição da mesma forma fornece um kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes compreendendo um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Opcionalmente associado com tal(ais) recipiente(s) pode ser uma notificação na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de farmacêuticos, cuja notificação reflete aprovação pela agência para a fabricação, uso ou venda para administração humana. Cada componente (se há mais de um componente) pode ser empacotado em recipientes separados ou alguns componentes podem ser combinados em um recipiente onde a reatividade cruzada e vida de prateleira permitem. Os kits podem ser em forma de dosagem unitária, pacotes de carga (por exemplo, pacotes de múltiplas doses) ou doses subunitárias. Kits podem incluir da mesma forma múltiplas doses unitárias dos compostos e instruções para uso e ser empacotados em quantidades suficientes para armazenamento e uso em farmácias (por exemplo, farmácias de hospital e farmácias de composição).
6XII. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO
[00575] Da mesma forma fornecido são artigos de fabricação compreendendo uma dosagem unitária de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em embalagem adequada para uso nos métodos descritos aqui. A embalagem adequada é conhecida na técnica e inclui, por exemplo, frasconetes, vasos, ampolas, frascos, jarros, embalagem flexível e similares. Um artigo de fabricação pode também ser esterilizado e/ou selado.
[00576] As modalidades são da mesma forma direcionadas a processos e intermediários úteis para preparar os compostos objeto ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00577] Muitas referências gerais que fornecem esquemas sintéticos químicos geralmente conhecidos e condições úteis para sintetizar os compostos descritos estão disponíveis (veja, por exemplo, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, e Structure, 7a edição, Wiley-lnterscience, 2013.)
[00578] Os compostos como aqui descrito podem ser purificados por quaisquer dos meios conhecidos na técnica, incluindo meios cromatográficos, tais como, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), cromatografia de camada fina preparativa, cromatografia de coluna rápida e cromatografia de troca iônica. Qualquer fase estacionária adequada pode ser usada, incluindo fases normal e reversa bem como resinas iônicas. Mais tipicamente, os compostos descritos são purificados por meio de sílica-gel e/ou cromatografia de alumínio. Veja, por exemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a. ed., ed. L. R. Snyder e J. J. Kirkland, John Wiley e Filhos, 1979; e Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, Nova Iorque, 1969.
[00579] Durante quaisquer dos processos para preparação dos compostos objeto, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em quaisquer das moléculas interessadas. Isto pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais como descrito nos trabalhos padrão, tal como, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a ed., Wiley, Nova Iorque 2006. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodos conhecidos a partir da técnica.
XIII. EXEMPLOS
[00580] Entidades químicas exemplares úteis em métodos das modalidades serão descritas agora por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos para sua preparação geral aqui e os exemplos específicos que seguem. Técnicos reconhecerão que, para obter os vários compostos aqui, materiais de partida podem ser selecionados adequadamente de forma que os substituintes finalmente desejados sejam completados pelo esquema de reação com ou sem proteção quando apropriado para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte finalmente desejado, um grupo adequado que pode ser completado pelo esquema de reação e substituído quando apropriado com o substituinte desejado. Além disso, alguém de experiência na técnica reconhecerá que as transformações mostradas nos esquemas abaixo podem ser realizadas em qualquer ordem que seja compatível com a funcionalidade dos grupos pendentes particulares. Cada uma das reações descritas nos esquemas gerais é conduzida preferivelmente em uma temperatura de cerca de QIC até a temperatura de refluxo do solvente orgânico usado. A menos que de outra maneira especificado, as variáveis são como definidas acima em referência às Fórmulas (I) ou (J).
[00581] Sínteses representativas dos compostos da presente descrição são descritas nos esquemas abaixo, e os exemplos particulares que seguem.
[00582] O Esquema 1 mostra uma síntese representativa dos compostos das modalidades. A metodologia é compatível com uma ampla variedade de funcionalidades.
Figure img0115
[00583] No Esquema 1, os compostos de fórmula A1 (onde R1, R2, e R3 são como definidos aqui ou são derivados adequadamente protegidos de R1, R2, e R3) são convertidos ao heterociclo 4-amino,2- cloro correspondente por reação com uma amina nucleofílica na presença de uma base adequada (tal como DIPEA) em temperatura ambiente. O composto de fórmula A2 é em seguida tratado com 2,4- dimetoxibenzilamina em temperatura elevada resultante em uma 2,4- diaminopirimidina de fórmula A3. Nos casos onde R1, R2, e R3 é um grupo químico diversificável tal como Cl ou Br, outra substituição de R1, R2, e R3 por uma variedade de métodos incluindo cianação, deslocamento aromático nucleofílico, e reações de acoplamento cruzado catalisadas por metal tais como acoplamentos de Suzuki é realizada para fornecer os produtos de fórmula A4. O tratamento com um ácido adequado (tal como ácido trifluoroacético) leva a certos compostos de Fórmula (I) ou (J) . Onde adequados, outros grupos de saída podem ser usados no lugar do(s) grupo(s) Cl de A1.
[00584] Esquema 2 descreve uma rotina geral que é usada para preparar certos compostos de Fórmula (I) ou (J).
Figure img0116
[00585] 2,4-Dicloro pirido-pirimidinas de fórmula A1 (onde R1, R2, e R3 são como definidos aqui ou são derivados adequadamente protegidos de R1, R2, e R3) são convertidas ao heterociclo 4-amino,2- cloro correspondente por reação com um éster de aminoácido (tal como metil éster de L-norvalina) na presença de uma base adequada (tal como DIPEA) em temperatura ambiente para fornecer um composto de fórmula B1, onde G é uma cadeia lateral do aminoácido. O composto de fórmula B1 é em seguida tratado com 2,4-dimetoxibenzilamina em um reator de micro-ondas em uma temperatura adequada (tal como cerca de 135°C), resultando em uma 2,4-diaminopirimidina de fórmula B2. A hidrólise de grupo éster por meio do tratamento com uma base adequada (tal como KOH/THF aquosa) fornece o produto de fórmula B3 onde Z é hidroxila. Outra reação do ácido carboxílico resultante leva à modificação de Z por meio de formação de amida promovida por HATU com várias aminas. A remoção do grupo protetor com um ácido adequado (tal como ácido trifluoroacético) em temperatura ambiente em seguida leva a certos compostos de Fórmula (J) ou (I).
[00586] O Esquema 3 mostra uma síntese representativa dos compostos das modalidades. A metodoologia é compatível com uma ampla variedade de funcionalidades.
Figure img0117
[00587] Uma amida de fórmula C1 (onde R1, R2, e R3 são como definidos aqui ou são derivados adequadamente protegidos de R1, R2, e R3, e Z1 é NH2 ou O-alquila) é convertia a um composto de fórmula C2, sob condições de reação adequadas. Por exemplo, o composto de fórmula C1 é contatado com cloridrato de cloroformamidina sob condições adequadas para fornecer C2. O grupo hidroxila pode ser também modificado, por exemplo, introduzindo-se qualquer grupo de saída adequado, tal como um grupo tosila, antes de contatar com R4- NH2. Alternativamente, R4-NH2 pode ser diretamente acoplado ao C2 na presença de um agente de acoplamento adequado, por exemplo, reagente de BOP, sob condições adequadas.
[00588] Adicionalmente, um composto de fórmula A1 (onde R1, R2, e R3 são como definidos aqui ou são derivados adequadamente protegidos de R1, R2, e R3) pode ser preparado como descrito no esquema abaixo. É entendido que A1 pode ser também modificado para preparar os compostos de Fórmula (I) como mais completamente descrito aqui.
Figure img0118
[00589] Como descrito acima, C1 é contatado com um agente adequado, tais como trifosgênio e dioxano, para resultar em um composto de D1. O composto D1 pode ser também halogenado sob condições adequadas, tal como tratamento com POCI3 e PCI5, para fornecer um composto de fórmula A1.
[00590] Em determinados exemplos, o processo acima também envolve a etapa de formar um sal de um composto da presente descrição. Modalidades são direcionadas aos outros processos descritos aqui; e ao produto preparado por quaisquer dos processos descritos aqui.
[00591] Salvo as exceções notadas, os métodos e técnicas das presentes modalidades são geralmente realizados de acordo com os métodos convencionais bem conhecidos na técnica e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas em toda a presente especificação. Veja, por exemplo, Loudon, Organic Chemistry, 5a edição, Nova Iorque: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, e Structure, 7a edição, Wiley-lnterscience, 2013.
[00592] Os Exemplos fornecidos aqui descrevem a síntese de compostos descritos aqui bem como intermediários usados para preparar os compostos. Deve ser entendido que etapas individuais descritas aqui podem ser combinadas. Deve também ser entendido que bateladas separadas de um composto podem ser combinadas e em seguida levadas adiante na próxima etapa sintética.
[00593] Na seguinte descrição dos Exemplos, modalidades específicas são descritas. Estas modalidades são descritas em detalhe suficiente para permitir aqueles versados na técnica praticar determinadas modalidades da presente descrição. Outras modalidades podem ser utilizadas e lógicas e outras mudanças podem ser feitas sem afastar-se do escopo da descrição. A seguinte descrição não é, portanto, pretendida limitar o escopo da presente descrição.
[00594] Os métodos da presente invenção geralmente fornecem um enantiômero ou diastereômero específico como o produto desejado, embora a estereoquímica do enantiômero ou diastereômero não tenha sido determinada em todos os cados. Quando a estereoquímica do estereocentro específico no enantiômero ou diastereômero não é determinada, o composto é retirado sem mostrar qualquer estereoquímica naquele estereocentro específico mesmo que o composto possa ser substancialmente enantiomericamente ou disatereomericamente puro. Exemplo 1
Figure img0119
[00595] Síntese de A/4-butil-A/2-(2,4-dimetoxibenzil)pirido[3,2- d]pirimidina-2,4-diamina (1 A): A uma solução de 2,4-dicloropirido[3,2- d]pirimidina (CAS# 39551-54-7, fornecida por Astatech, Inc.) (50 mg, 0,25 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado butan-1-amina (0,03 mL, 0,28 mmol) e A/,/V-di-isopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, 2,4-dimetoxibenzilamina (0,19 ml, 1,25 mmol) e N,/V-di-isopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a WO'C. Após 16 horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo. O produto (1A) foi obtido após cromatografia rápida. MS (m/z): 368,14 [M+H]+.
[00596] Síntese de A/4-butilpirido[3,2-c/]pirimidina-2,4-diamina (1B): 1A foi dissolvido em ácido trifluoroacético (3 mL). Após 30 minutos, a reação foi diluída com água e metanol. Após 60 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi então coevaporado com metanol três vezes e filtrado em metanol para se obter o produto título 1B como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,59 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 2H), 1,43 (dq, J = 14,7, 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J= 7,4 Hz, 3H). MS (m/z): 218,10 [M+H]+. 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,6. Exemplo 2
Figure img0120
[00597] Síntese de A/2-(2,4-dimetoxibenzil)-/V4-(pentan-2- il)pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina (2A): 2A foi sintetizado seguindo o procedimento descrito acima para preparação de 1A, substituindo butan-1-amina por 2-aminopentano. MS (m/z) 382,17 [M+H]+.
[00598] Síntese de /V4-(pentan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina (2B): 2B foi preparado seguindo o procedimento descrito para 1B para produzir o composto do título (2B) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,61 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,60 - 4,46 (m, 1H), 1,74 (dtd, J = 13,5, 8,3, 6,7 Hz, 1H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,44 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (m/z) 232,11 [M+H]+. 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,5. Exemplo 3
Figure img0121
[00599] Síntese de (S)-2-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4- metilpentan-1-ol (3A): 3A foi sintetizado seguindo o procedimento acima para 1A, substituindo butan-1-amina por fS>)-(+)-leucinol. MS (m/z) 412,19 [M+H]+.
[00600] Síntese de (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-4-metilpentan-1-ol (3B): 3B foi sintetizado usando o procedimento descrito acima para a preparação de 1B para produzir o composto do título (3B) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,62 (dd, J = 4,4, 1,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,74 - 4,58 (m, 1H), 3,71 (h, J = 6,2 Hz, 2H), 1,76- 1,58 (m, 2H), 1,52 (tq, J= 10,6, 3,5 Hz, 1H), 0,98 (t, J = 6,4 Hz, 6H). MS (m/z) 262,15 [M+H]+. 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,6 Exemplo 4
Figure img0122
[00601] Síntese de (S)-3-ciclopropil-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)propan-1 -ol (4A): 4A foi preparado usando o procedimento descrito acima para a preparação de 1A, substituindo butan-1-amina por sal de (2S)-2-amino- 3-ciclopropilpropan-1-ol HCI. MS (m/z) 410,20 [M+H]+(S)-3-ciclopropil-2-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)propan-1 -ol (4A): 4A foi preparado usando o procedimento descrito acima para a preparação de 1A, substituindo butan-1-amina por sal de (2S)-2-amino- 3-ciclopropilpropan-1-ol HCI. MS (m/z) 410,20 [M+H]+
[00602] Síntese de (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-3-ciclopropilpropan-1-ol (4B): 4B foi sintetizado seguindo o procedimento descrito acima para 1B para produzir o composto do título (4B) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,62 (dd, J = 4,4, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,63 (dq, J = 7,3, 5,5 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,65 (h, J= 7,1 Hz, 2H), 0,78 (dddd, J = 15,0, 10,1, 5,1,2,1 Hz, 1H), 0,45 (dddd, J = 11,1, 9,4, 7,9, 4,6 Hz, 2H), 0,19 - 0,07 (m, 2H). MS (m/z) 260,15 [M+H]+. 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,6 Exemplo 5
Figure img0123
[00603] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)pentanoato de (S)-metila (5A): 5A foi preparado seguindo o procedimento geral descrito acima para 1A, substituindo butan-1-amina por 2-aminopentanoato de fS)-metila. MS (m/z) 426,19 [M+H]+.
[00604] Síntese de 2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)pentanoato de (S)-metila (5B): 5B foi preparado seguindo o procedimento descrito acima para 1B para produzir o composto do título (5B) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 8,66 (dd, j = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 5,02 (dd, J= 8,7, 5,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,13-1,92 (m, 2H), 1,56 - 1,39 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (m/z) 276,13 [M+H]+. 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,8. Exemplo 6
Figure img0124
[00605] Síntese de (S)-2-((8-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)- 6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (6A): 6A foi preparado seguindo o procedimento descrito acima para 1A, substituindo butan-1-amina por 2-aminopentanoato de fS)-metila e em vez de iniciar de 2,4,8-tricloro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidina no lugar de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina. MS (m/z) 446,20 [M+H]+.
[00606] Síntese de (S)-2-((2-amino-8-cloro-6-metilpirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (6B): 6B foi preparado seguindo o procedimento descrito acima para 1B para produzir o composto do título (6B) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ch) õ 7,84 (s, 1H), 4,55 (ddd, J = 12,6, 7,2, 5,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 1,79 - 1,67 (m, 3H), 1,51 - 1,35 (m, 3H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 4H). MS (m/z) 296,18 [M+H]+. 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,6. Exemplo 7
Figure img0125
[00607] Composto 7, (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2-feniletanol, foi preparado seguindo o procedimento para o composto 1B relatado acima, em vez de subtituir butan-1-amina por amino-2-feniletanol para produzir o composto do título (7) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,68 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 5,57 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 4,12 - 3,93 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,7. MS (m/z) 282,1 [M+H]+. Exemplo 8
Figure img0126
[00608] Composto 8, (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)pentan-1-ol, foi preparado seguindo o procedimento para a síntese de composto 1B relatado acima, em vez de substituir butan-1- amina por (R)-2-aminopentan-1 -ol para produzir o composto do título (8) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,64 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,55 (dq, J = 7,4, 5,4 Hz, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 2H), 1,77- 1,65 (m, 2H), 1,52 - 1,36 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,56. MS (m/z) 248,1 [M+H]+.Exemplo 9
Figure img0127
[00609] Composto 9, (2S,3S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-3-metilpentan-1-ol, foi preparado seguindo o procedimento para composto 1B relatado acima, em vez de substituir butan-1-amina por (2S,3S)-2-amino-3-metilpentan-1-ol para produzir o composto do título (9) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,64 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,39 (dt, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,97 -1,82 (m, 1H), 1,58 (dddd, J = 16,8, 11,2, 7,6, 3,8 Hz, 1H), 1,33-1,16 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,71 . MS (m/z) 262,1 [M+H]+.Exemplo 10
Figure img0128
[00610] Composto 10, fSy)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-4-(metiltio)butan-1-ol, foi preparado seguindo a etapa 2 do procedimento para o composto 1B relatado acima, substituindo butan- 1-amina por (S,)-2-amino-4-(metiltio)butan-1-ol para produzir o composto do título (10) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,64 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,66 (dq, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,65-2,52 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 5H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,63 . MS (m/z) 280,1 [M+H]+.Exemplo 11
Figure img0129
[00611] Composto 11, A^-pentilpirido^-dJpirimidina^^-diamina, foi preparado seguindo o procedimento para composto 1B relatado acima, em vez de substituir butan-1-amina por n-pentilamina para produzir o composto do título (11) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,62 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 7,8, 6,8 Hz, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,49 - 1,32 (m, 4H), 0,99 - 0,85 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,58 . MS (m/z) 232,1 [M+H]+.Exemplo 12
Figure img0130
[00612] Composto 12, 2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etanol, foi preparado seguindo o procedimento para composto 1B relatado acima, em vez de substituir butan-1-amina por etanolamina para produzir o composto do título (12) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,64 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,88 - 7,72 (m, 2H), 3,82 (d, J = 2,3 Hz, 4H),19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,58. MS (m/z) 206,0 [M+H]+. Exemplo 13
Figure img0131
[00613] Composto 13, 3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)propan-1-ol, foi preparado seguindo a etapa 2 do procedimento para o composto 1B relatado acima, em vez de substituir butan-1-amina por propanolamina para produzir o composto do título (13) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,62 (td, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,70 (m, 2H), 3,80 (dt, J = 11,7, 6,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,00 - 1,88 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,58 . MS (m/z) 220,1 [M+H]+. Exemplo 14
Figure img0132
[00614] Composto 14, fSy)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)hexan-1-ol, foi preparado seguindo o procedimento para composto 1B relatado acima, em vez de substituir butan-1-amina por (S)-2-amino-hexan-1-ol para produzir o composto do título (14) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,63 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,53 (dq, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,68 (m, 2H), 1,87 - 1,61 (m, 2H), 1,52 - 1,31 (m, 4H), 1,01 - 0,85 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol- d4) õ -77,63 . MS (m/z) 262,2 [M+H]+. Exemplo 15
Figure img0133
[00615] Composto 15, (F?)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)hexan-1-ol, foi preparado seguindo o procedimento para composto 1B relatado acima, em vez de substituir butan-1-amina por (R)-2-amino-hexan-1-ol para produzir o composto do título (15) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,66 - 8,59 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 4,59 - 4,42 (m, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 2H), 1,90 - 1,65 (m, 2H), 1,49 - 1,35 (m, 4H), 1,03 - 0,82 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,60. MS (m/z) 262,2 [M+H]+.Exemplo 16
Figure img0134
[00616] Composto 16, N4-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)pirido[3,2- d]pirimidina-2,4-diamina, foi preparado seguindo o procedimento para composto 1B relatado acima, em vez de substituir butan-1-amina por (tetra-hidrofuran-2-il)-metanamina para produzir o composto do título (16) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,62 (dd, j = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,24 (qd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1H), 3,93 (dt, J = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 3H), 2,16 - 1,82 (m, 3H), 1,71 (ddt, J = 11,6, 8,0, 6,5 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,50 . MS (m/z) 246,1 [M+H]+. Exemplo 17
Figure img0135
[00617] Composto 17, 2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)propane-1,3-diol, foi preparado seguindo o procedimento para composto 1B relatado acima, em vez de substituir butan-1 -amina por 2- aminopropane-1,3-diol para produzir o composto do título (17) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,64 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,54 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 4H). 19F RMN (376 MHz, Metanol- d4) õ -77,66. MS (m/z) 236,1 [M+H]+. Exemplo 18
Figure img0136
[00618] Síntese de 3-amino-5-bromopicolinamida (18B): A uma solução de ácido 3-amino-5-bromopicolínico 18A (300 mg, 1,38 mmol, 1 equiv.) em DMF (11 ml, 0,1 M) foi adicionado HATU (598 mg, 1,57 mmol, 1,1 equiv.) seguido por DIPEA (0,48 mL, 2,76 mmol, 2 equiv.) e hidróxido de amónia (0,8 mL, 5,55 mmol, 4 equiv.). A mistura foi deixada agitar durante a noite. Água (50 mL) foi adicionada e a mistura então extraída com EtOAc (3 vezes). A camada orgânica foi separada, secada sobre NasSCU, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto (18B) foi obtido após cromatografia rápida. MS (m/z): 216,8 [M+H]+
[00619] Síntese de 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (18C): A um frasco contendo 3-amino-5-bromopicolinamida (18B) (205 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) foi adicionado cloridrato de cloroformamadina (140 mg, 1,3 equiv.). A mistura foi aquecida a 165X3 durante a noite. Ela foi deixada resfriar para temperatura ambiente, em seguida filtrada e lavada com água e etil éter. O resíduo foi deixado secar ao para fornecer 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (1C)que foi usado sem outra purificação. MS (m/z): 239,9 [M+H]+
[00620] Síntese de N-(7-bromo-4-hidroxipirido[3,2-d]pirimidin-2- il)acetamida (18D): A um frasco contendo 2-amino-7-bromopirido[3,2- d]pirimidin-4-ol (1C) (155 mg, 0,64 mmol, 1 equiv.) foi adicionado anidrido acético (3 ml_). A mistura foi aquecida a 115 X3 durante 4 horas. Ela foi concentrada sob pressão reduzida. Ela foi filtrada e lavada com dietil éter e hexano e deixada para secar ao ar para obter A/-(7-bromo- 4-hidroxipirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamida (18D). MS (m/z): 282,9 [M+H].+
[00621] Síntese de N-(7-bromo-4-cloropirido[3,2-d]pirimidin-2- il)acetamida (18E): Em uma solução de N-(7-bromo-4-hidroxipirido[3,2- d]pirimidin-2-il)acetamida (18D) (200 mg, 0,71 mmol, 1 equiv.) foi adicionado acetonitrila (2 ml) e POCh(1 ml) seguido por DIPEA (0,12 ml_, 0,71 mmol., 1 equiv.). A mistura foi refluxada durante 6 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A ela foi adicionada água (20 ml_) em seguida extraída com EtOAc (3 vezes). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto título /V-(7-bromo-4-cloropirido[3,2- d]pirimidin-2-il)acetamida (18E). MS (m/z): 298,9 [M+H].+
[00622] Síntese de (S)-2-((2-amino-7-bromopirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (18F): A uma solução de N-(7- bromo-4-cloropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamida (18E) (215 mg, 0,71 mmol, 1 equiv.) foi adicionado DMF (1,5 ml) seguido por DIPEA (0,38 mL, 2,1 mmol, 3 equiv.) e fS)-(+)-2-amino-1-pentanol (55 mg, 3,6 mmol, 5 equiv.). A reação foi deixada agitar durante a noite. Ela foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título (18F) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 3H), 1,67 - 1,49 (m, 3H), 1,41 - 1,24 (m, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 5H). 19F RMN (377 MHz, CD3OD) õ -77,52. MS (m/z): 368,2 [M+H].Exemplo 19
Figure img0137
[00623] Síntese de 2,4,7-tricloropirido[3,2-d]pirimidina (19B): em um frasco de micro-ondas foi adicionado pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diol (19A) (200 mg, 1,2 mmol, 1 equiv.) é adicionado POCI3 (2,5 mL) e PCI5 (1,53 g, 7,4 mmol, 6 equiv.). A mistura foi aquecida a 160°C durante 3 horas em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e repartida entre EtOAc e H2O. Os orgânicos foram separados, secados, e removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica para fornecer o composto do título. MS (m/z): 236,6[M+H]+.
[00624] Síntese de (S)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)pentan-1-ol (19C): A uma solução de 2,4,7-tricloropirido[3,2- d]pirimidina (19B) (160 mg, 0,68 mmol, 1 equiv.) foi adicionado dioxano (4 ml) seguido por DIPEA (0,18 mL, 1,2 mmol, 1,5 equiv.) e fS)-(+)-2- amino-1-pentanol (85 mg, 0,82 mmol, 1,1 equiv.). A reação foi deixada agitada durante uma hora. Ela foi concentrada sob pressão reduzida e usada como é para fornecer o composto do título. MS (m/z): 301,1[M+H]+.
[00625] Síntese de (S>2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19D): A uma solução de (R)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)pentan-1-ol (19C) (206 mg, 0,68 mmol, 1equiv.)foi adicionado dioxano (4 ml) seguido por DIPEA (0,24 mL, 1,4 mmol, 2 equiv.) e 2,4- demetoxibenzilamina (0,30 mL, 2,0 mmol, 3 equiv.). A reação foi deixada aquecer a 120^ durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e H2O. Os orgânicos foram separados, secados, e removidos em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna em sílica para fornecer o composto do título. MS (m/z): 432,2 [M+H].+
[00626] Síntese de fS)-2-((2-amino-7-cloropirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)pentan-1 -ol (19E): Em uma solução de (S)-2-((7-cloro-2- ((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19D) (35 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.) foi adicionado DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título (19E) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 3,93 - 3,74 (m, 2H), 3,71 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,77 - 1,57 (m, 2H), 1,50 - 1,36 (m, 1H), 1,28 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 4H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,59 (d, J = 80,2 Hz). MS (m/z): 282,1 [M+H].+ Esquema Geral para Exemplos 20 a 22
Figure img0138
Exemplo 20
Figure img0139
[00627] Síntese de (S)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19F): Em urn frasco contendo fS/)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19D) ( 25mg, 0,06 mmol, 1 equiv.) fol adicionado ácido metilborônico (8 mg, 0,14 mmol, 2,5 equiv.), tribásico de fosfato de potássio (37 mg, 0,17 mmol, 3 equiv.), paládio(O)- tetracis(trifenilfosfina) (7 mg, 0,006 mmol, 0,1 equiv.) junto com dioxano (2 mL) e água (2 mL). A mistura é aquecida a 150°C durante 1 hora em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e H2O. Os orgânicos foram separados, secados, e removidos em vácuo para fornecer o composto do título que foi usado diretamente. MS (m/z): 474,3 [M+H].+
[00628] Síntese de (S)-2-((2-amino-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)pentan-1-ol (20): No frasco contendo 19F foi adicionado THF (2 mL), água (2 mL) seguido por 2,3-dicloro-5,6- dicianobenzoquinona (26 mg, 20,11 mmol, 2 equiv.). Após agitação durante a noite, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e H2O. Os orgânicos foram separados, secados, e removidos em vácuo. Purificação foi realizada usando cromatografia de coluna rápida para fornecer o composto do título (20). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,54 - 4,34 (m, 1H), 3,70 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,84 - 1,61 (m, 2H), 1,56 - 1,35 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (m/z): 262,1 [M+H].+ Exemplo 21
Figure img0140
[00629] Síntese de (S)-2-((2-amino-7-etilpirido[3,2-d]pirimídin-4- il)amino)pentan-1-ol (21) foi preparada de acordo com o procedimento usado para 20, em vez de usar ácido etilborônico no lugar de ácido metilborônico. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,65 - 8,30 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,61 - 4,38 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,71 (tdd, J = 8,3, 6,5, 2,2 Hz, 2H), 1,43 (dddd, J = 12,4, 7,4, 5,1,2,5 Hz, 2H), 1,39 - 1,23 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (m/z): 276,2 [M+H]+. Exemplo 22
Figure img0141
[00630] Síntese de (S)-2-amino-4-((1-hidroxipentan-2- il)amino)pirido[3,2-d]pirimídina-7-carbonitrila (22) foi preparada de acordo com o procedimento de duas etapas usado para 20, em vez de usar Zn(CN)2 no lugar de ácido metilborônico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,95 - 2,68 (m, 3H), 0,76 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 0,02 (t, J = 7,4 Hz, 4H). MS (m/z): 273,3 [M+H].+ Exemplo 23
Figure img0142
[00631] Síntese de fR)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (23A): A uma solução de 2,4,7-tricloropirido[3,2- d]pirimidina (19B) (45 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.) foi adicionado dioxano (4 ml) seguido por DIPEA (41 pL, 0,23 mmol, 1,2 equiv.) e (R)-(-)-2- amino-1-hexanol a 97% (24,7 mg, 0,21 mmol, 1,1 equiv.). A reação foi deixada agitar durante uma hora. Ela foi concentrada sob pressão reduzida e usada como é para fornecer o composto do título. MS (m/z): 316,2[M+H].+
[00632] Síntese de (R>2-((7-cloro-2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (23B): A uma solução de (7?J-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)hexan-1-ol (23A) (60 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.) foi adicionado dioxano (4 ml) seguido por DIPEA (68 pL, 0,38 mmol, 2 equiv.) e 2,4- demetoxibenzilamina (85 pL, 3,0 mmol, 3 equiv.). A reação foi deixada aquecer a 1200 durante a noite. A mistura de reação repartida entre EtOAc e H2O. Os orgânicos foram separados, secados, e removidos em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna em sílica para fornecer o composto do título. MS (m/z): 446,9 [M+H].+
[00633] Síntese de (R)-2-((2-amino-7-cloropirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)hexan-1-ol (23C): A uma solução de (R)-2-((7-cloro-2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (20B) (50 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) foi adicionado DCM (2 ml_) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título (23C) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,58 - 4,44 (m, 1H), 3,79 - 3,63 (m, 3H), 1,86 - 1,61 (m, 2H), 1,52 - 1,24 (m, 5H), 1,01 - 0,79 (m, 4H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,61. MS (m/z): 296,2 [M+H].+ Exemplo 24
Figure img0143
[00634] Síntese de 3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinato de metila (24B): A uma solução de 3-amino-5-fluoropicolinato de metila (24A) (270 mg, 0,22 mmol, 1 equiv.) foi adicionado acetonitrila (5 mL) e N- bromossucinimida (310 mg, 0,24 mmol, 1,1 equiv.). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e H2O. Os orgânicos foram separados, secados, e removidos em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna em sílica para fornecer o composto do título. MS (m/z): 250,2 [M+H].+
[00635] Síntese de 2-amino-6-cloro-7-fluoropirido[3,2- d]pirimidin-4-ol (24C): A um frasco contendo 3-amino-6-bromo-5- fluoropicolinato de metila (24B) (200 mg, 0,80 mmol, 1 equiv.) foi adicionado cloridrato de cloroformamadina (185 mg, 1,61 mmol, 2 equiv.). A mistura foi aquecida a 16513 durante a noite. Ela foi deixada resfriar até temperatura ambiente, ela foi filtrada e lavada com água e etil éter. O resíduo foi deixado secar ao ar para fornecer o composto do título (24C). Aproximadamente, 25% do produto é o subproduto correspondente 2-amino-6-bromo-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol. O material foi usado sem outra purificação. MS (m/z): 260,0 [M+H].+
[00636] Síntese de 2-amino-6-cloro-7-fluoropirido[3,2- d]pirimidin-4-ol (24D): A um frasco 2-amino-6-cloro-7-fluoropirido[3,2- d]pirimidin-4-ol (24C) (50 mg, 0,23 mmol, 1 equiv.) é adicionado hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio a 97% (Reagente BOP) (123 mg, 0,28 mmol, 1 ,2 equiv.), (S)-(+)-2-amino- 1-pentanol, 97% (48 mg, 0,47 mmol, 2 equiv.) e DBU (105pL, 0,70 mmol, 3 equiv.) e DMF (3 mL). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título (24D) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 7,86 - 7,63 (m, 1H), 4,64 - 4,47 (m, 1H), 3,72 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,82-1,61 (m, 3H), 1,56- 1,35 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,54, -110,63 (d, J = 8,2 Hz). MS (m/z): 300,2 [M+H]+.Exemplo 25
Figure img0144
[00637] Síntese de A^-butil-S-metilpiridop^-dJpirimidina^^- diamina (25E). Partindo do intermediário 25A, tratamento com 1,05 equiv butan-1-amina em THF/DIPEA a temperatura ambiente forneceu 25B, que foi concentrado para um resíduo e transportado diretamente. Aquecimento com excesso de 2,4-dimetoxibenzilamina em THF/DIPEA levou ao composto 25C, com característica MS (m/z): 416,2 [M+H].+ Seguindo o procedimento relatado por Hasník et. al em Síntese, 2009, 1309-1317, em vez da esperada 6-metilação por meio de trifluoroborato de potássio de metila, protonólise do intermediário complexo de heteroarila-Pd levou principal mente ao isolamento de 25D, e finalmente para A^-butil-S-metilpiridofS^-dJpirimidina^^-diamina 25E após tratamento de 25D TFA em excesso e purificação final por meio de HPLC para fornecer o composto do título (25E) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,48 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,46 - 1,35 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-c/4) õ -77,6. MS (m/z): 232,1 [M+H].+ Exemplo 26
Figure img0145
[00638] Síntese de (S)-2-((2-amino-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)pentan-1-ol (26E): Partindo do intermediário 25A e seguindo a sequência sintética relatada acima para a síntese de 25E, mas em vez de usar L-norvalinol no lugar de butan-1-amina, 26E foi obtido como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,50 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,63 (dq, J = 4,5, 0,8 Hz, 1H), 4,60 - 4,49 (m, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,81 - 1,64 (m, 2H), 1,52 - 1,34 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,7. MS (m/z): 262,2 [M+H]+ Exemplo 27
Figure img0146
[00639] Síntese de (S)-2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)pentan-1-ol (27C): A uma solução de 2,4-dicloropirido[3,2- djpirimidina (160 mg, 0,68 mmol, 1 equiv.) foi adicionado THF (4 ml) seguido por DIPEA (0,18 mL, 1,2 mmol, 1,5 equiv.) e (S)-(+)-2-amino-1- pentanol (85 mg, 0,82 mmol, 1,1 equiv.). A reação foi deixada agitar durante 1 hora. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e usada como é para fornecer 27A. MS (m/z): 267,1[M+H].+
[00640] Síntese de (S)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (27B): A uma solução de (S)-2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)pentan-1-ol (27A) (206 mg, 0,68 mmol, 1 equiv.) foi adicionado THF (4 ml) seguido por DIPEA (0,24 mL, 1,4 mmol, 2 equiv.) e 2,4- dimetoxibenzilamina (0,30 mL, 2,0 mmol, 3 equiv.). A reação foi aquecida ISõü por meio de reator de micro-ondas durante 30 minutos. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e H2O. Os orgânicos foram separados, secados, e removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica para fornecer 27B. MS (m/z): 398,2 [M+H].+
[00641] Síntese de (S)-2-((2-amino-[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)pentan-1-ol (27C): Em uma solução de fS)-2-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (27B) (35 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.) foi adicionado DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título (27C) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,65 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,44 (td, J = 7,3, 4,2 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-c/4) õ -77,6. MS (m/z): 248,2 [M+H]+ Exemplo 28
Figure img0147
[00642] Seguindo o procedimento geral descrito acima para a síntese de 1B, 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina foi reagido com 1,1 equiv (S)- 1,1,1-trifluoropentan-2-amina no lugar de 1-butan-amina e em seguida realizado através dos passos como relatado acima no Exemplo 1 a fornecer (SJ-N4-(1,1,1 -trifluoropentan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina (28). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 9,87 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,81 (m, 2H), 5,13 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 1,74 (dd, J = 12,1, 7,1 Hz, 1H), 1,44- 1,36 (m, 1H), 1,27 (dq, J = 13,7, 7,1 Hz, 1H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-c/4) õ -73,9, -74,1. MS (m/z): 286,1 [M+H]+. Exemplo 29
Figure img0148
[00643] Seguindo o procedimento geral descrito acima para a síntese de 1B, 2,4-dicloropirido[3,2-c/]pirimidina foi em lugar disso reagido com 1,1 equiv 4,4,4-trifluorobutilamina no lugar de 1-butan-amina e em seguida realizado através das etapas como relatado acima para o Exemplo 1 a fornecer A/4-(4,4,4-trifluorobutil)pirido[3,2-d]pirimidina-2,4- diamina (29) após purificação por HPLC como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 9,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,18 - 7,50 (m, 2H), 3,62 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 1H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-Ó4) õ -65,5, 75,6. MS (m/z): 272,1 [M+H]+ Exemplo 30
Figure img0149
[00644] Síntese de (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)pentanamida (30B). Partindo de 50 mg do composto intermediário 5A anteriormente descrito acima, tratamento com 1 equiv. KOH aquoso em THF/MEOH (4ml_) durante 1 hora forneceu, após remoção do solvente, o intermediário 30A, MS (m/z): 399,1 [M+H]+. 30A foi tratado com 1,5 equiv HATU e 3 equiv DIPEA em 2 mL de DMF, com resfriamento brusco por excesso de 2,4-dimetoxibenzilamina (DMB) para fornecer a amida intermediária. Após remoção global de DMB por meio de tratamento de TFA, purificação por HPLC do resíduo do produto forneceu composto do título 30B como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cfc) õ 8,67 (ddd, J = 9,2, 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,73 (m, 2H), 4,00 - 3,59 (m, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,22 - 1,79 (m, 2H), 1,48 (tt, J = 9,8, 7,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol- c/4) õ -77,6. MS (m/z): 261,1 [M+H]+.
Figure img0150
[00645] Síntese de (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-/V-metilpentanamida (31). 50 mg de 30Afoi tratado com 1,5 equiv HATU e 3 equiv DIPEA em 2 mL de DMF, com resfriamento brusco por 1,0 M metilamina em THF para fornecer o intermediário metilamida. Após remoção padrão de DMB por meio de TFA, purificação por HPLC do resíduo do produto forneceu o composto do título 31 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cfc) õ 8,68 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,08 - 1,85 (m, 2H), 1,45 (dddd, J = 16,5, 13,8, 11,5, 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H),19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,9. MS (m/z): 275,1 [M+H]+ Exemplo 32
Figure img0151
[00646] Síntese de M-butil-6-(trifluorometil)pirido[3,2- d]pirimidina-2,4-diamina (32). Partindo de 10 mg do composto 1B, a síntese de que é relatada no Exemplo 1, e procedendo com a química descrita por Yining et al. em PNAS, 2011, 108, 14411, 1B foi aquecida a 55°C em DMSO na presença de 10 equivalentes de sulfinato de trifluorometano de zinco e 10 equivalentes de solução aquosa de t- butilhidroperóxido a 70%. Após 24 horas, a mistura de reação foi injetada diretamente em HPLC durante a purificação final para fornecer o composto do título (32) como o sol correspondente de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 3,82-3,56 (m, 2H), 1,83-1,61 (m, 2H), 1,58-1,31 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-cU) õ - 69,0 , -77,6. MS (m/z): 286,1 [M+H]+.Exemplo 33
Figure img0152
[00647] Síntese de (S)-2-((2-amino-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)pentan-1-ol (33). 50 mg do composto 6B, (0,11 mmol, 1 equiv) em 10 mL (1:1 EtOH/EtOAc) foi reagido com 28 mg de Pd/C a 5% a 70°C sob 1 atm H2. Após a noite, a reação foi filtrada para remover o catalisador e o produto cromatografado em sílica-gel, eluindo 25% de MeOH/75% de EtOAc para fornecer o composto do título (33) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 4,54 (ddd, J= 12,4, 7,3, 5,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 (ddt, J = 14,6, 7,4, 4,2 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol- Ó4) õ -77,7. MS (m/z) 262,14 [M+H]+. Exemplo 34
Figure img0153
[00648] Síntese de (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-/V-(2-hidroxietil)pentanamida (34): O composto do título foi sintetizado de forma semelhante a 30B como relatado no Exemplo 30, em vez de substituir amónia metanólica com etanolamina para fornecer o composto do título (34) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,68 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 2,11 - 1,90 (m, 3H), 1,70 - 1,40 (m, 5H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-c/4) õ -77,5. MS (m/z) 305,21 [M+H]+. Exemplo 35
Figure img0154
[00649] Síntese de (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)pentanamida (35): Composto (35) foi sintetizado de forma semelhante a 30B como relatado no Exemplo 30, em vez de substituir amónia metanólica por 1-amino-2- metil-2-propanol para fornecer o composto do título (35) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) õ 8,67 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 3,61 (td, J = 5,9, 5,5, 1,5 Hz, 2H), 2,09 - 1,85 (m, 2H), 1,48 (dddd, J= 18,0, 13,7, 9,7, 7,3 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-c/4) õ -77,5. MS (m/z) 333,25 [M+H]+ Exemplo 36
Figure img0155
[00650] Síntese de (S)-/V-(2-aminoetil)-2-((2-aminopirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)pentanamida (36): Composto 36 foi sintetizado de forma semelhante a 30B, em vez de substituir amónia metanólica por A/-Boc-etilenediamina. Desproteção global com TFA forneceu o composto do título (36) como seu sal de bis-TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,68 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 4,92 (dd, J - 8,6, 5,1 Hz, 1H), 3,56 (ddd, J = 13,9, 12,8, 6,7 Hz, 1H), 3,45 (dt, J = 14,3, 6,1 Hz, 1H), 3,08 (hept, J= 6,4 Hz, 2H), 2,13-2,00 (m, 1H), 2,00- 1,85 (m, 1H), 1,55- 1,41 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7 A Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-c/4) õ -77,6. MS (m/z) 304,05 [M+H]+. Exemplo 37
Figure img0156
[00651] Síntese de (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-A/-(piridin-2-ilmetil)pentanamida (37): Composto 37 foi sintetizado de forma semelhante a 30B, em vez de substituir amónia metanólica por 2-picolilamina para fornecer o composto do título (37) como o sal bis TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,69 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,65 - 8,62 (m, 1H), 8,22 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,5, 5,7 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,13 - 1,94 (m, 3H), 1,57 - 1,40 (m, 3H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-c/4) õ -77,8. MS (m/z) 352,04 [M+H]+.Exemplo 38
Figure img0157
[00652] Síntese de (/?)-2-((8-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)- 6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (38A): 38A foi sintetizado de forma semelhante a 6A, em vez de substituir (S)- norvalinol por (R)-2-aminopentanol e 2,4-dicloropirido[3,2-c/]pirimidina por 2,4,8-tricloro-6-metilpirido[3,2-c/]pirimidina. MS (m/z) 446,24 [M+H]+.
[00653] Síntese de (/?)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-6- metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (38B): 38B foi sintetizado de forma semelhante a 6B. MS (m/z) 412,22 [M+H]+.
[00654] Síntese de (R)-2-((2-amino-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)pentan-1-ol (38C): Composto 38C foi sintetizado de forma semelhante a 33, fornecendo o composto do título (38C) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 (qd, J = 7,9, 6,9, 4,1 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 - 1,33 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,3. MS (m/z) 262,15 [M+H]+. Exemplo 39
Figure img0158
[00655] Síntese de (R)-2-((8-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)- 6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (39A): 39A foi sintetizado de forma semelhante a 1A, em vez de substituir butan-1- amina por (R)-2-amino-hexanol e 2,4-dicloropirido[3,2-c/]pirimidina por 2,4,8-tricloro-6-meti I pi rido[3,2-c/] pi ri midi na. MS (m/z) 460,21 [M+H]+.
[00656] Síntese de (/?)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-6- metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (39B): 39B foi sintetizado de forma semelhante a 33. MS (m/z) 426,24 [M+H]+.
[00657] Síntese de (/?)-2-((2-amino-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)hexan-1-ol (39C): Composto 39C foi sintetizado de forma semelhante a 1B para fornecer o composto do título (39C) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,50 (dt, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,44 - 1,32 (m, 5H), 0,93 - 0,86 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,3. MS (m/z) 276,17 [M+H]+. Exemplo 40
Figure img0159
[00658] Síntese de (S)-2-((8-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)- 6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (40A): 40A foi sintetizado de forma semelhante a 1A, substituindo butan-1-amina por (S)-2-amino-hexanol e 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina por 2,4,8- tricloro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidina. MS (m/z) 460,26[M+H]+.
[00659] Síntese de (S)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-6- metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (40b): 40b foi sintetizado de forma semelhante a 33. MS (m/z) 426,24 [M+H]+.
[00660] Síntese de (S)-2-((2-amino-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)hexan-1-ol (40C): Composto 40C foi sintetizado de forma semelhante a 1B para fornecer o composto do título (40C) como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,51 (dq, J = 8,5, 6,1, 5,4 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,84 - 1,65 (m, 3H), 1,38 (qd, J = 8,0, 6,4, 2,9 Hz, 5H), 0,95 - 0,87 (m, 4H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-c/4) õ -77,6. MS (m/z) 276,16 [M+H]+.Exemplo 41
Figure img0160
[00661] N4-butil-7-cloropirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina (41). O composto 41 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito acima para preparação de 19E, em vez de reagir intermediário 19B com 1- butan-amina e procedento com a sequência relatada para produzir 0 composto do título (41) como sal de TFA após purificação final por HPLC. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,59 (s, 0H), 1,43 (dq, J = 14,7, 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,55. MS (m/z) 252,2 [M+H]+.Exemplo 42
Figure img0161
[00662] (S)-2-((2-amino-7-metoxipindo[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)pentan-1-ol (42B) foi preparado de acordo com o seguinte esquema:
Figure img0162
[00663] (S)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (42A): Em um frasco contendo (S)- 2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)pentan-1-ol (19D) (50 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) foi adicionado NaOMe (65 pL, 1,1 mmol, 10 equiv.) e metanol (2 mL). A mistura foi aquecida a 150°C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada, secada, e removida em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica para fornecer o composto do título. MS (m/z): 428,2 [M+H].+
[00664] Composto 42B foi sintetizado por meio de tratamento de TFA de 42A para produzir o composto do título (42B) como o sal de TFA após purificação final por HPLC. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,57 - 4,45 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,77 - 3,67 (m, 2H), 1,80 - 1,63 (m, 2H), 1,50 - 1,39 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,52 . MS (m/z) 278,2 [M+H]+. Exemplo 43
Figure img0163
[00665] Síntese de (S)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)pentan-1-ol (43C):
Figure img0164
[00666] 3-amino-5-fluoropicolinato de metila (43A) (830 mg, 4,88 mmol), cloridratode cloroformamidina (1121,64 mg, 9,76 mmol), sulfona de dimetila (4592,09 mg, 48,78 mmol) e uma barra de agitação foram carregados em um de pressão selado e aquecidos a 160°C durante 1 hora. Nesse momento, a reação foi deixada resfriar, 50 mL de água foi adicionado e a solução agitada com aquecimento durante 30 minutos. Os precipitados foram filtrados e o licor-mãe foi purificado por HPLC de fase reversa usando ACN / H2O com 0,1% de TFA como o eluente em uma coluna Hydro-RP com 2 a 5% ACN gradiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotropado 2 vezes com metanol, 2 vezes com DCM antes de ser tratado com ondas sonoras em éter. Os precipitados foram filtrados e secados ao ar para se obter 210 mg (23,9%) de 2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (43B) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 10,1, 2,5 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H),19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5-75,15 , -119,96 . MS (m/z) 181,0 [M+H]+.
[00667] O composto 43C foi sintetizado por meio de um acoplamento promovido por BOP-CI de 43B com (S)-norvalinol, que forneceu o composto do título (43C) como seu sal de TFA após purificação final por HPLC. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 4,56 (dq, J = 12,7, 6,4, 6,0 Hz, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 1,78 (ddd, J = 18,8, 11,4, 3,7 Hz, 2H), 1,53 - 1,33 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,64, -118,17 (d, J = 8,8 Hz). MS (m/z) 266,2 [M+H]+. Exemplo 44
Figure img0165
[00668] (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)hexan-1-ol (44). O composto 44 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito acima para preparação de 43C, em vez de reagir intermediário 43B com (R)-norleucinol e prosseguindo com uma sequência relatada acima para produzir o composto do título (44) como o sal de TFA após purificação final por HPLC. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,53 (dq, J = 8,7, 5,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,52 - 1,28 (m, 4H), 1,04 - 0,82 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol- c/4) õ -77,60, -118,13 (d, J= 8,6 Hz). MS (m/z) 280,2 [M+H]+. Exemplo 45
Figure img0166
[00669] (S)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (45). O composto 45 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito acima para preparação do 43C, em vez de reagir intermediário 43B com (S)-norleucinol e procedendo com a sequência relatada acima para produzir o composto do título (45) como o sal de TFA após purificação final HPLC. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,53 (dq, J = 8,7, 5,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,52 - 1,28 (m, 4H), 1,04-0,82 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-c/4) õ -77,60, -118,13 (d, J = 8,6 Hz). MS (m/z) 280,2 [M+H]+. Exemplo 46
Figure img0167
[00670] Síntese de (R)-2-((2-amino-6,7-difluoroquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (46C):
Figure img0168
[00671] 2-amino-6,7-difluoroquinazolin-4-ol (46B) foi sintetizado seguindo o procedimento descrito acima para preparação de 43B, em vez de reagir intermediário 46A no lugar de 43A e procedendo com a sequência relatada acima para produzir o composto do título (46C) como o sal de TFA após purificação final HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) õ 7,83 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,19 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) õ -74,93, - 128,78 , -144,35 .MS (m/z) 198,0 [M+H]+.
[00672] Composto (46C) foi sintetizado por meio de acoplamento promovido BOP-CI de 46B com (R)-norleucinol, que forneceu o composto do título (46C) como seu sal de TFA após purificação final HPLC,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,29 (dd, J = 11,0, 7,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 10,6, 6,8 Hz, 1H), 4,67 - 4,53 (m, 1H), 3,80 - 3,59 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,49 - 1,30 (m, 4H), 0,91 (td, J = 7,0, 6,3, 2,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,71 , -127,97 (ddd, J = 21,5, 10,6, 7,9 Hz), -142,27 (ddd, J = 21,4, 11,0, 6,9 Hz). MS (m/z) 297,2 [M+H]+. Exemplo 47
Figure img0169
[00673] (R)-2-((2-aminoquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (47B) foi sintetizado por meio de um acoplamento promovido por BOP-CI de 47A com (R)-norleucinol, que forneceu o composto do título (47B) como seu sal de TFA após purificação final por HPLC. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) õ 8,22 (ddd, J = 8,3, 1,3, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,4, 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,50-7,33 (m, 2H), 4,71 -4,56 (m, 1H), 3,80-3,61 (m, 2H), 1,81 - 1,64 (m, 2H), 1,47 - 1,31 (m, 4H), 0,92 (h, J = 3,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,69 . MS (m/z) 261,1 [M+H]+.Exemplo 48
Figure img0170
[00674] Síntese de (S)-2-((2-aminoquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (48) foi preparado de forma semelhante a 47B, em vez de usar (S)- norleucinol no lugar de (R)-norleucinol. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,22 (ddd, J = 8,3, 1,3, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,4, 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,50-7,33 (m, 2H), 4,71 -4,56 (m, 1H), 3,80-3,61 (m, 2H), 1,81 -1,64 (m, 2H), 1,47 - 1,31 (m, 4H), 0,92 (h, J = 3,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,69 . MS (m/z) 261,1 [M+H]+.Exemplo 49
Figure img0171
[00675] Síntese de (2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)propil)carbamato de (S)-terc-butila (49A). Uma solução de 2,4-dicloropirido[3,2-c/]pirimidina (100 mg, 0,5 mmol) em THF (2 mL), foi tratado com cloridrato de (2-aminopropil)carbamato de (S)-terc-butila butan-1-amina (CAS# 959833-70-6, Fluorochem Ltd. UK), (0,03 mL, 0,56 mmol) e N,/V-di-isopropiletilamina (0,25 mL, 1,15 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, 2,4- dimetoxibenzilamina (0,19 ml, 1,25 mmol) e A/,/V-di-isopropiletilamina (0,13 mL, 0,75 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a lOOd. Após 16 horas, a reação foi resfriada até te mperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada sobre toSCU, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer, após remoção de voláteis em vácuo, composto 49A. LCMS (m/z): 469,18[M+H]+.
[00676] Síntese de (SJ-V^I-aminopropan^-iOpiridotS^- d]pirimidina-2,4-diamina (49). 49A (50 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL). Após 30 minutos, a reação foi diluída com água e metanol. Após 60 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi em seguida dissolvido em metanol e filtrado para fornecer, após remoção de voláteis em vácuo, composto 49 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,67 (ddd, J = 9,0, 4,2, 1,6 Hz, 1H), 7,85 - 7,68 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 3,34 (d, 2H), 1,39 (d, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,8. LCMS (m/z): 219,03 [M+H]+; tR = 0,29 min. (LC/MS HPLC método B).Exemplo 50
Figure img0172
[00677] Síntese de cloridrato de (R)-2-(2-amino-hexil)isoindolina- 1,3-diona (50a). À ftalimida 51 c (180 mg, 0,53 mmol) foi adicionado HCI a 4N em dioxano (20 mL). A reação foi agitado em temperatura ambiente durante 6 horas e em seguida os voláteis foram removidos em vácuo para fornecer o bruto 50a que foi levado adiante diretamente na próxima etapa sem outra purificação. LCMS (m/z): 246,93 [M+H]+.
[00678] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)hexanoato de (ft)-metila (50b). Uma solução de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (100 mg, 0,5 mmol) em THF (2 mL) foi tratado com 50a, (150 mg, 0,53 mmol) e A/,/V-di-isopropiletilamina (0,25 mL, 1,15 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e 2,4-dimetoxibenzilamina (0,38 mL, 2,5 mmol) e /V,A/-di-isopropiletilamina (0,13 mL, 0,75 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 1250. Após 24 horas, a reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (25 mL), salmoura (25 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica- gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer, após remoção de voláteis em vácuo, composto 50b.
[00679] Síntese de (^-^(i-amino-hexan^-iljpiridop^- d]pirimidina-2,4-diamina (50). 50b (15 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL) . Após 60 minutos a mistura foi concentrada para um resíduo em vácuo seguido por coevaporação com MeOH, para fornecer o composto do título 50 como seu sal de bis-TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-c/4) õ 8,68 (m, 1H), 7,81 - 7,83 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,61 (m,1 H) 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 4H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H),19F RMN (377 MHz, MeOH-d4) õ -77,9. LCMS (m/z): 261,14 [M+H]+; tR = 0,30 min. Exemplo 50
Figure img0173
Figure img0174
[00680] (R)-norleucinol (0,5 g, 4,3 mmol) foi tratado com BOC2O (1,2 equiv, 5,2 mmol) e excesso de /V,/V-di-isopropiletilamina em DCM (20 mL). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas e em seguida filtrada através de um tampão de sílica-gel. Remoção dos voláteis forneceu 51b como um resíduo bruto que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 218,23 [M+H]+.
[00681] Composto 51b (0,7 g, 3,22 mmol) foi reagido com PPha (1,1 g, 3,9 mmol), ftalimida (573 mg, 3,9 mmol), e DIAD (810 mg, 4,0 mmol) em THF (30 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas, e em seguida repartida entre EtOAc (200 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer 51c. LCMS (m/z): 347,24 [M+H]+.
[00682] Imida 51c (300 mg, 0,87 mmol) foi tratada com excesso de hidrato de hidrazina (0,2 mL, 6,25 mmol) em EtOH (30 mL) e refluxda durante 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer intermediário 51 d como um resíduo bruto que foi levado adiante diretamente. Intermediário 51 d (0,87 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com AcCI (0,1 mL, 1,2 mmol), seguido por TEA (0,26 mL, 1,8 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas, e em seguida a reação foi diluída com DCM (50 mL). A mistura foi em seguida lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), secada sobre Na2SÜ4 , filtrada e então concentrada sob pressão reduzida para fornecer 51 e. LCMS (m/z): 259,21 [M+H]+.
[00683] Intermediário 51 e (0,3 g) foi tratado com HCI a 4N em dioxanos (20 mL) e agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em vácuo para fornecer o cloridrato de 51 f que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 159,45 [M+H]+.
[00684] Síntese de (R)-/V-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)hexil)acetamida (51a). Uma solução de 2,4-dicloropirido[3,2- c/jpirimidina (100 mg, 0,5 mmol) em THF (2 mL foi tratada com 51f, (200 mg, 0,53 mmol) e /V,/V-di-isopropiletilamina (0,25 mL, 1,15 mmol). Após a mistura ser agitada durante 30 minutos, 2,4 dimetoxibenzilamina (0,38 mL, 2,5 mmol) e N,/V-di-isopropiletilamina (0,13 mL, 0,75 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 115*C. Após aquecimento durante 16 horas, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida de sílica-gel eluindo com 0 a 100% EtOAc em hexanos para fornecer 51a. LCMS (m/z): 453,33 [M+H]+.
[00685] Síntese de (/?)-N-(2-((2-aminopirido[3,2-cf]pirimidin-4- il)amino)hexil)acetamida (51). 51a (60 mg, 0,133 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL). Após 60 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi retomado em MeOH, filtrado e concentrado em vácuo, para fornecer o composto do título 51 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-cU) 8,65 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,86 - 7,73 (m, 2H), 4,68 - 4,55 (m, 4H), 3,59 (dd, J = 13,9, 4,3 Hz, 4H), 3,34 - 3,23 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,39 (ddd, J = 7,7, 5,1, 2,4 Hz, 4H), 0,91 (ddt, J = 8,3, 4,7, 3,0 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-d4) õ - 77,7. LCMS (m/z): 303,15 [M+H]+ ; tR = 0,68 min. (LC/MS HPLC método B).Exemplo 52
Figure img0175
[00686] Intermediário protegido por N-Boc 51 d (188 mg, 0,87 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com cloreto de metanossulfonila (0,78 pL, 114 mg, 1 mmol) e TEA (0,26 mL, 1,8 mmol). Após 3 horas, EtOAc (100 mL) foi adicionado e a mistura resultante lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 52b. LCMS (m/z): 295,24 [M+H]+.
[00687] Seguindo a síntese de 51f de 51e, intermediário 52b (0,87 mmol) foi convertido em sal de cloridrato bruto 52c que foi em seguida levada adiante sem purificação.
[00688] Síntese de (R)-/V-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexil)metanossulfonamida (52A). Uma solução de 2,4- dicloropirido[3,2-c/]pirimidina (50 mg, 0,25 mmol) em THF (2 mL) foi tratada com 52c bruto, (85 mg, 0,43 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (0,25 mL, 1,15 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, 2,4-dimetoxibenzilamina (0,19 mL, 1,25 mmol) e /V,/V-di-isopropiletilamina (0,13 mL, 0,75 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 11513. Após 16 horas, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água diionizada (100 mL), salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer 52A. LCMS (m/z): 489,25 [M+H]+.
[00689] Síntese de (R)-N-(2-((2-aminopirido[3,2-cf]pirimidin-4- il)amino)hexil)metanossulfonamida (52). 52A (30 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL). Após 60 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi em seguida diluído com MeOH, filtrado, e concentrado em vácuo para se obter o produto título 52 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) õ 8,65 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,52 - 3,26 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,75 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 2H), 1,39 (td, J = 8,5, 7,6, 3,5 Hz, 4H), 0,91 (m,3H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-d4) õ -77,7. LCMS (m/z): 339,21 [M+H]+ ; tR = 0,83 min. (LC/MS HPLC método B).Exemplo 53
Figure img0176
[00690] Composto 61C (0,22 g, 0,69 mmol) foi mesilatado seguindo o procedimento para a formação de 61D mas em vez de substituir cloreto de acetila por cloreto de metanossulfonila (0,06 mL, 0,8 mmol) para fornecer uma produção quantitativa do intermediário de mesilato correspondente. A sulfonamida resultante foi em seguida submetida à hidrogenação Pd/C seguido por /V-BOC remoção, como descrito na preparação de 61E de 61D para fornecer o produto bruto 53A como seu sal de cloridrato. LCMS (m/z): 209,1 [M+H]+.
[00691] Síntese de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil- hexil)metanossulfonamida (53B). Uma solução de 2,4- dicloropirido[3,2-d]pirimidina (100 mg, 0,5 mmol) em THF (4 mL) foi tratado com 53A bruto (0,69 mmol), e /V,/V-di-isopropiletilamina (0,5 mL, 2,3 mmol). Após aquecimento a 75°C durante 4 horas, 2,4- dimetoxibenzilamina (0,4 mL, 2,5 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina adicional (0,26 mL, 1,5 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 115^. Após 16 horas, a reação foi resfr iada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água desionizada (100 mL), salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc para fornecer 53B. LCMS (m/z): 503,28 [M+H]+.
[00692] Síntese de (R)-N-(2-((2-aminopirido[3,2-c(]pirimidin-4- il)amino)-2-metil-hexil)metanossulfonamida (53). 53B (75 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL). Após 60 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH, filtrado e os voláteis removidos em vácuo para se obter o produto título 53, como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-cU) õ 8,63 (dd, J = 4,3, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,25 (m,1H), 1,82 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,37 (td, J = 8,4, 7,5, 3,4 Hz, 4H), 0,93 (m,3H),19F RMN (377 MHz, MeOH-d4) õ -77,6. LCMS (m/z): 353,18 [M+H]+; tR = 0,83 min. (LC/MS HPLC método B). Exemplo 54
Figure img0177
[00693] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)hexanoato de (R)-metila (54A). A uma solução de 2,4-dicloropirido[3,2-c/]pirimidina (CAS# 39551-54-7, fornecida por Astatech, Inc.) (500 mg, 2,5 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado cloridrato de metil éster de D-norleucina (454 mg, 2,5 mmol) e A/,/V-di- isopropiletilamina (1,3 mL, 7,5 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, 2,4-dimetoxibenzilamina (1,9 mL, 12,5 mmol) e /V,/V-di-isopropiletilamina (1,3 mL, 7,5 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 100*C. Após 16 horas, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 54A. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 8,33 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,88 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,88 (dq, J = 14,8, 7,6 Hz, 1H), 1,40 (dddd, J = 26,8, 15,8, 6,9, 2,6 Hz, 5H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (m/z): 440,49 [M+H]+; tR = 0,77 min em Método A de LC/MS.
[00694] Síntese de ácido (R)-2-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexanoico (54B). A uma solução de 54A (750,7 mg, 1,71 mL) em THF (3,6 mL) e MeOH (3,6 mL) foi adicionado KOH(aq) a 1N (3,6 mL). Após 4 horas, a reação foi neutralizada para pH 7 usando HCI(aq)a 1M. Concentração de uma mistura em vácuo forneceu o produto bruto 54B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) õ 8,34 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,90 (s, 2H), 1,30 (s, 4H), 0,84 (s, 3H). LCMS (m/z): 426,16 [M+H]+; tR = 0,67 min em Método A de LC/MS.
[00695] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-/V-(2- hidroxietil)hexanamida (54C). A uma solução de 54B bruto (50 mg, 0,12 mmol), A/,/V-di-isopropiletilamina (0,15 mL, 0,86 mmol), e 2- aminoetanol (0,05 mL, 0,59 mmol) em NMP (12 mL) foi adicionado HATU (96 mg, 0,25 mmol). Após 16 horas, a mistura foi submetida à HPLC (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para se obter 54C como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 469,23 [M+H]+; tR = 0,70 min em Método A de LC/MS.
[00696] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-/V-(2-hidroxietil)hexanamida (54). A 54C (10 mg, 0,02 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 4 horas, MeOH (2 mL) e água (2 mL) foram adicionados a uma mistura. Após 16 horas, a mistura foi concentrada em vácuo e em seguida coevaporado com MeOH três vezes. O resíduo foi submetido à HPLC preparativa (Synergi 4u Polar- RP 80A, Axia; 10% de acetonitrila aquosa - 60% de acetonitrila aquosa com 0,1 % de TFA, durante 20 minutos gradiente) para fornecer 54 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) õ 8,68 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 3,43 - 3,32 (m, 2H), 2,12-1,90 (m, 2H), 1,49- 1,36 (m, 4H), 0,98-0,89 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-ck) õ -77,83. LCMS (m/z): 319,23 [M+H]+; tR = 0,49 min em Método A de LC/MS. Exemplo 55
Figure img0178
[00697] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c(]pirimidin-4-il)amino)hexan-1 -ol (55A). A uma solução de 2,4-dicloropirido[3,2-c/]pirimidina (500 mg, 2,5 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado (/?)-norleucinol (293 mg, 2,5 mmol) e /V,/V-di-isopropiletilamina (1,3 mL, 7,5 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, 2,4-dimetoxibenzilamina (1,9 mL, 12,5 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (1,3 mL, 7,5 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a WO'C. Após 16 horas, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 55A. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 8,32 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,49 - 6,37 (m, 3H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 3,86 (s, 5H), 3,79 (s, 5H), 1,55 (s, 2H), 1,45 - 1,33 (m, 6H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 4H). LCMS (m/z): 412,20 [M+H]+; tR = 0,89 min em Método A de LC/MS.
[00698] Síntese de (/?)-2-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexanal (55B). A uma solução de 55A (100 mg, 0,24 mmol) em DCM (5 mL) a QIC foi adicionado periodinano Dess-Martin (248 mg, 0,58 mmol). A reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A reação foi diluída com DCM (5 mL) e então saciada com um mistura de Na2S2O3(aq) saturado (5 mL) e NaHCO3(aq) saturado(5 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados (100 mL), secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 55B. LCMS (m/z): 410,19 [M+H]+; tR = 0,97 min em Método Ade LC/MS.
[00699] Síntese de (R)-/V4-(1-(1H-imidazol-2-il)pentil)-/V2-(2,4- dimetoxibenzil)pirido[3,2-tf|pirimidina-2,4-diamina (55C). A uma solução de 55B (50 mg, 0,12 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado di- hidri-hidrato trímero glioxal (12 mg, 0,06 mg) e amónia em MeOH (2M, 0,28 mL, 0,55 mmol). Após 24 horas, mais di-hidri-hidrato de trímero glioxal (12 mg, 0,06 mg) e amónia em MeOH (2M, 0,28 mL, 0,55 mmol) foram adicionados. Após 18 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e extraído com EtOAc (4x10 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo para se obter o 55C bruto. LCMS (m/z): 448,15 [M+H]+; tR = 0,62 min em Método A de LC/MS.
[00700] Síntese de (^-^-(l-flH-imidazol^-iOpentiOpiridop^- d]pirimidina-2,4-diamina (55). A 55C (50 mg, 0,11 mmol) foi adicionado TFA (2 mL). Após 90 minutos, MeOH (2 mL) e água (2 mL) foram adicionados a uma mistura. Após 16 horas, a mistura foi concentrada em vácuo e coevaporada com MeOH (x3). O resíduo foi submetido à HPLC preparativa (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% de acetonitrila aquosa - 60% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para fornecer 55 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-ck) õ 8,70 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 5,92 - 5,71 (m, 1H), 2,30 (td, J = 9,3, 8,7, 4,3 Hz, 2H), 1,64 - 1,34 (m, 4H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-ck) õ -77,73. LCMS (m/z): 298,05[M+H]+; ÍR = 0,46 min em Método A de LC/MS.Exemplo 56
Figure img0179
[00701] il)amino)hexanamida (56A). A uma solução de 54B (50 mg, 0,12 mmol), A/,A/-di-isopropiletilamina (0,1 mL, 0,57 mmol), e amónia em dioxano (0,5 M, 1,2 mL, 0,59 mmol) em NMP (6 mL) foi adicionado HATU (174 mg, 0,46 mmol). Após 4 horas a mistura foi submetida à HPLC preparativa (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para se obter 56A como um sal de TFA. LCMS (m/z): 425,18 [M+H]+; ÍR = 0,69 min em Método A de LC/MS.
[00702] Síntese de (R)-Af4-(1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pentil)-A/2-(2,4- dimetoxibenzil)pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina (56B). Uma mistura de 56A (70 mg, 0,17 mmol) e /V,/V-dimetilformamida dimetila acetal (2 mL, 16 mmol) foi aquecida a 12013. Após 2 horas, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em AcOH (2 mL) e tratado com monoidrato de hidrazina (0,02 mL, 0,42 mmol). A mistura foi aquecida a OO'C durante 24 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para se obter o bruto 56B que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 449,23 [M+H]+; ÍR = 0,83 min em Método A de LC/MS.
[00703] Síntese de (R)-/V4-(1-(4H-1,2,4-triazol-3- il)pentyl)pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina (56). Ao bruto 56B foi adicionado TFA (3 mL). Após 60 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com MeOH (3,5 mL) e água (3,5 mL). Após 90 minutos, a mistura foi concentrada e em seguida submetida à HPLC preparativa (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% de acetonitrila aquosa - 60% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para se obter 56 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-cM õ 8,67 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 2,30 - 2,09 (m, 2H), 1,49 - 1,34 (m, 4H), 0,96 - 0,89 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-d4) õ -77,98. LCMS (m/z): 299,15 [M+H]+; tR = 0,62 min em Método A de LC/MS. Exemplo 57
Figure img0180
[00704] 2-Cloro-4-metil-5-nitropiridina (10,0 g, 57,8 mmol) foi dissolvido em EtOH (100 mL) e níquel de Raney (3 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob H2 durante a noite. A mistura foi filtrada, concentrada sob vácuo, e lavada com éter de petróleo/EtOAc = 5:1 (50 mL) para fornecer 6-cloro-4-metilpiridin-3-amina bruto.
[00705] 6-Cloro-4-metilpiridin-3-amina (22,0 g, 154,9 mmol) foi dissolvido em DMF (150 mL) e tratada com NIS (41,8 g, 185,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e em seguda água (200 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). Os orgânicos combinados foram concentrados em vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia rápida sílica-gel eluindo com Et2O-EtOAc para fornecer 6-cloro-2-iodo-4-metilpiridin-3-amina. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): õ 7,11 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,15 (s,3H) ppm.
[00706] A uma solução de 6-cloro-2-iodo-4-metilpiridin-3-amina (30,0 g, 111,7 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (4,09 g, 5,5 mmol), EtsN (45,1 g, 447 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com Et2O-EtOAc para fornecer 6- cloro-2-iodo-4-metilpiridin-3-amina. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): õ 7,33 (d, J = 0,8,1H), 6,74 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,18 (d, J = 0,4, 3H) ppm.
[00707] A uma solução de 6-cloro-2-iodo-4-metilpiridin-3-amina (18,8 g, 94 mmol) em NH4OH (180 mL) foi adicionado MeOH (10 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e o sólido coletado lavado com éter de petróleo/EtOAc (5:1, 50 mL) para se obter 3-amino-6-cloro-4- metilpicolinamida. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): õ 7,76 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (s,1H), 6,92 (s, 2H), 2,15 (s, 3H) ppm.
[00708] Uma solução de 3-amino-6-cloro-4-metilpicolinamida (10 g, 54,1 mmol) e CDI (8,02 g; 27,02 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) foi agitado a 110“C durante 30 minutos. A mistura foi filtrada os sólidos coletados foram lavados com EtOAc (30 mL). Os orgânicos foram concentrados em vácuo para fornecer 6-cloro-8-metilpirido[3,2- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona bruta. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) õ 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 0,8 Hz, 3H) ppm.
[00709] Síntese de 2,4,6-tricloro-8-metilpirido[3,2-d]pirimidina (25A). Uma solução de 6-cloro-8-metilpirido[3,2-c/]pirimidina- 2,4(1 H,3H)-diona (32 g, 151,6 mmol) e /V,/V-di-isopropiletilamina (50 mL) em POCI3 (320 mL) foi agitada a 1250 durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia rápida de sílica-gel eluindo com Et2O-EtOAc para fornecer 25A. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) õ 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 0,8 Hz, 3H) ppm.
Figure img0181
[00710] Síntese de (R)-2-((6-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)- 8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (57A). A uma solução de 25A (50 mg, 0,20 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado D- norleucinol (24 mg, 0,20 mmol) e /V,/V-di-isopropiletilamina (1,1 mL, 6,0 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, 2,4-dimetoxibenzilamina (0,2 mL, 1,1 mmol) e /V,/V-di-isopropiletilamina adicional (0,26 mL, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100O. Após 16 horas, a reação foi resfriada a temperatra ambiente, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos- EtOAc para fornecer 57A. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,57(d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 4H), 3,81 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,68 (q, J = 7,7, 7,2 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,72 - 1,60 (m, 3H), 1,46 - 1,30 (m, 5H), 0,95 - 0,86 (m, 4H). LCMS (m/z): 460,25 [M+H]+; tR = 1,26 min em Método A de LC/MS.
[00711] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8- metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (57B). Uma solução de 57A (35 mg, 0,08 mmol) em EtOAc (4 mL) e EtOH (4 mL) foi purgada com Ar, e em seguida Pd/C (Degussa 10 % em peso, 25 mg) foi adicionado. A mistura foi em seguida purgada com H2 e aquecida a 700. Após 1 hora, a reação foi resfriada, purgada com Ar, filtrada através de Celita, e a Celita enxaguada com EtOAc. Os orgânicos foram concentrados em vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com EtOAc-MeOH para se obter 57B. LCMS (m/z): 426,16 [M+H]+; tR = 1,18 min em Método A de LC/MS.
[00712] Síntese de (R)-2-((2-amino-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)hexan-1-ol (57). A 57B (21 mg, 0,05 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 60 minutos, MeOH (5 mL) e água (5 mL) foram adicionados à mistura. Após 4 horas, a mistura foi concentrada em vácuo e coevaporada com MeOH (x3). O resíduo foi submetido à HPLC preparativa (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para fornecer 57 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-c/4) õ 8,50 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 4,6, 1,0 Hz, 1H), 4,53 (dq, J = 8,6, 5,2 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 0,8 Hz, 4H), 1,83 - 1,64 (m, 3H), 1,45 - 1,33 (m, 5H), 0,97 - 0,87 (m, 4H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-d4) õ -77,78. LCMS (m/z): 276,26 [M+H]+; tR = 0,88 min em LC/MS Método A.Exemplo 58
Figure img0182
[00713] Síntese de (S)-2-((2-amino-8-metilpirido[3,2-c/]pirimidin- 4-il)amino)hexan-1-ol (58). 58 foi sintetizado no procedimento de 3 etapas similar ao descrito para 0 exemplo 57, em vez de substituir D- norleucinol por L-norleucinol (24 mg, 0,204 mmol), fornecendo 58 como urn sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) Õ 8,48 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 4,6, 1,0 Hz, 1H), 4,52 (dq, J = 8,7, 5,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,86 - 1,61 (m, 3H), 1,47 - 1,32 (m, 5H), 0,95 - 0,86 (m, 4H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-d4) õ -77,64. LCMS (m/z): 276,17 [M+H]+; tR = 0,88 min em Método A de LC/MS. Exemplo 59
Figure img0183
[00714] Síntese de (R)-2-amino-2-metil-hexan-1-ol (59A). A cloridrato de ácido (2R)-2-amino-2-metilhexanoico (250 mg, 1,4 mmol, fornecida por Astatech) em THF (5 mL) foi adicionada solução de complexo de borano-tetra-hidrofurano em THF (1M, 5,5 mL) gota a gota durante 5 minutos. Após 24 horas, a reação foi saciada com MeOH (1 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com DCM, filtrado, e concentrado em vácuo para se obter 59A bruto que foi levado adiante na próxima etapa diretamente. LCMS (m/z): 131,92 [M+H]+; ÍR = 0,58 min em Método A de LC/MS.
[00715] Síntese de (R)-2-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil- hexan-1-ol (59B). A uma solução de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (50 mg, 0,25 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado 59A (50 mg, 0,38 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (0,13 mL, 0,75 mmol). Após agitação a SOTJ durante 18 horas, 2,4-dimetoxibenzilamina (0,19 mL, 1,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a lOOCI. Ap ós 18 horas, a reação foi resfriada à temperatura, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 59B. LCMS (m/z): 426,21 [M+H]+; ÍR = 0,91 min em Método A de LC/MS.
[00716] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2-metil-hexan-1-ol (59). A 59B foi adicionado TFA (3 mL). Após 2 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à HPLC preparativa (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para fornecer 59 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,62 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,18-2,03 (m, 1H), 1,99- 1,86 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,41 - 1,30 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-c^) Õ -77,98. LCMS (m/z): 276,13 [M+H]+; tR = 0,65 min em Método A de LC/MS.Exemplo 60
Figure img0184
[00717] Síntese de (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2-metil-hexan-1-ol (60). O composto 60 foi sintetizado em um procedimento similar ao relatado para o 59, substituindo (2R)-2- amino-2-metilhexanoic acid hydrochloride com cloridrato de ácido (2S)- 2-amino-2-metilhexanoico (250 mg, 1,38 mmol, fornecida por Astatech, Inc.). Purificação final com HPLC preparativa (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) forneceu 60 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) õ 8,63 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,19-2,04 (m, 1H), 2,01 - 1,88 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,50 - 1,29 (m, 4H), 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-d4) õ -77,98. LCMS (m/z): 276,10 [M+H]+; tR = 0,65 min em Método A de LC/MS. Exemplo 61
Figure img0185
[00718] Síntese de (1-hidróxi-2-metil-hexan-2-il)carbamato de (/?)-terc-butila (61A). A uma solução de 59A (1 g, 7,6 mmol) em THF (35 mL) foi adicionado NaHCO3(aq) saturado (35 mL) seguido por dicarbonato de di-terc-butila (3,33 g, 15,24 mmol). Após 24 horas, os solventes orgânicos foram removidos em vácuo. A suspensão resultante foi diluída com água (50 mL), extraída com EtOAc (100 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando um ELSD eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 61A. LCMS (m/z): 231,61 [M+H]+; ÍR = 1,09 min em Método A de LC/MS.
[00719] Síntese de (2-metil-1-oxo-hexan-2-il)carbamato de (R)- terc-butila (61B). A uma solução de 61A (2,1 g, 9,0 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado periodinano Dess-Martin (5,7 g, 14 mmol). Após 2 horas a reação foi saciada com NasSsChtaq) saturado (75 mL). A mistura foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secados sobre Na2SO4, em seguida filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando um ELSD eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 61B. LCMS (m/z): 173,75 [M+H-(t-Bu)]+; tR = 1,18 min em Método A de LC/MS.
[00720] Síntese de (1-(benzilamino)-2-metil-hexan-2- il)carbamato de (R)-terc-butila (61C). A uma solução de 61B (1,9 g, 8,4 mmol) em MeOH seco (50 mL) foi adicionado benzilamina (1,0 mL, 8,35 mmol). Após 18 horas, boroidreto de sódio (500 mg, 13 mmol) foi adicionado em porções. Em 60 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (50 mL), lavado com NaOH(aq) a 1M (50 mL), 10% de solução aquosa de sal de Rochelle’s (50 mL, solid fornecida por Sigma-Aldrich), e salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo para se obter 61C. LCMS (m/z): 321,03 [M+H]+; tR = 0,94 min em Método A de LC/MS.
[00721] Síntese de (1-(N-benzilacetamido)-2-metil-hexan-2- il)carbamato de (R)-terc-butila (61 D). A uma solução de 61C (2,2 g, 6,9 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado /V,/V-di-isopropiletilamina (2,4 mL, 14 mmol) seguido por cloreto de acetila (0,75 mL, 11 mmol). Após 60 minutos, a mistura foi diluída com EtOAc (150 mL), lavada com NaHCO3(aq) saturado (100 mL) e salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 61 D. LCMS (m/z): 362,82 [M+H]+; tR = 1,32 min em Método A de LC/MS.
[00722] Síntese de (R)-N-(2-amino-2-metil-hexil)acetamida (61E).A uma solução de 61D (2,0 g, 5,4 mmol) em EtOH (55 mL) e solução de ácido clorídrico em dioxano (4M , 2 mL) que foi purgada com Ar, foi adicionado hidróxido de paládio em carbono (20 % em peso, 2,0 g). A mistura foi purgada com H2 e aquecida a 60X3. Após 24 horas, a mistura de reação foi filtrada através de Celita, enxaguada com EtOAc, e concentrada em vácuo para se obter 61E como um sal de HCI. LCMS (m/z): 172,92 [M+H]+; tR = 0,50 min em Método A de LC/MS.
[00723] Síntese de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-hexil)acetamida(61F). A uma solução de 2,4-dicloropirido[3,2-c(]pirimidina (30 mg, 0,15 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado 61E (25 mg, 0,15 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (0,08 mL, 0,44 mmol). Após agitação a 8013 durante 18 horas, 2,4-dimetoxibenzilamina (0,1 mL, 0,73 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 100X3. Após 18 horas, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SÜ4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com EtOAc- MeOH para fornecer 61F. \ LCMS (m/z): 467,24 [M+H]+; tR = 1,02 min em Método A de LC/MS.
[00724] Síntese de (fi)-N-(2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-hexil)acetamida (61). A 61F (33 mg, 0,07 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 60 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo e coevaporada com MeOH (x3). O resíduo foi suspenso em MeOH, filtrado, e concentrado em vácuo para fornecer 61 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-ck) õ 8,63 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,41 - 1,32 (m, 4H), 0,95 - 0,90 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-d4) õ -77,77. LCMS (m/z): 317,24 [M+H]+; tR = 0,71 min em Método A de LC/MS. Exemplo 62
Figure img0186
[00725] Síntese de (R)-A/-(2-((6-cloro-2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2- metil-hexil)acetamida (62A). A uma solução de 25A (37 mg, 0,15 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado 61E (25 mg, 0,15 mmol) e A/,A/-di- isopropiletilamina (0,4 mL, 0,43 mmol). Após agitação a 8013 durante 18 horas, 2,4-dimetoxibenzilamina (0,1 mL, 0,63 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 10010. Após 18 horas, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com EtOAc-MeOH para fornecer 62A (49 mg, 75%). LCMS (m/z): 515,17 [M+H]+; tR = 0,86 min em Método A de LC/MS.
[00726] Síntese de (/?)-/V-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8- metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-hexil)acetamida (62B). A uma solução de 62A (49 mg, 0,1 mmol) em EtOAc (4 mL) e EtOH (4 mL) que foi purgada com Ar, foi adicionado Pd/C (Degussa 10% em peso, 25 mg). A mistura foi então purgada com H2 e aquecida a 7013. Após 1 hora, a reação foi deixada resfriar pa ra temperatura ambiente, purgado com Ar, filtrada através de Celita, enxaguada com EtOAc (50 mL), e concentrada em vácuo para fornecer 62B (46 mg, 100%). LCMS (m/z): 481,25 [M+H]+; tR = 1,10 min em Método A de LC/MS.
[00727] Síntese de (R)-2-((2-amino-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)hexan-1-ol (62). A 62B (46 mg, 0,1 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 18 horas, a mistura foi concentrada em vácuo e coevaporada com MeOH (3x10 mL). O resíduo foi suspenso em 10 mL de MeOH, filtrado, e concentrado em vácuo para fornecer 62 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-ck) õ 8,48 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 4,7, 1,0 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,18 (ddd, J = 13,5, 11,3, 4,5 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,89 (ddd, J= 13,5, 11,6, 4,8 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,42 - 1,31 (m, 5H), 0,96 - 0,89 (m, 4H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-cM õ - 77,85. LCMS (m/z): 331,16 [M+H]+; tR = 0,79 min em Método A de LC/MS.Exemplo 63
Figure img0187
[00728] Síntese de 2-amino-2-metil-hexanoato de metila (63A). A uma mistura de cloridrato de ácido de (2R)-2-amino-2-metilhexanoico (50 mg, 0,28 mmol) e cloridrato de ácido de (2S)-2-amino-2- metilhexanoico (50 mg, 0,28 mmol) em MeOH (5,0 mL) foi adicionado (trimetilsilil) diazometano em hexanos (2 M, 0,41 mL, 0,83 mmol) gota a gota. Após 6 horas, a reação foi saciada com AcOH (100 pL). A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer 63A que foi usado sem outra isolação. LCMS (m/z): 159,91 [M+H]+; tR = 0,57 min em Método A de LC/MS.
[00729] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-hexanoato de metila (63B). A uma solução de 84E (120 mg, 0,55 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado 63A (88 mg, 0,55 mmol) e /V,A/-di-isopropiletilamina (0,3 mL, 1,7 mmol). Após agitação a 8013 durante 18 horas, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi em seguida diluído com THF (10 mL) e 2,4-dimetoxibenzilamina (0,4 mL, 2,6 mmol) e /V,/V-di-isopropiletilamina (0,3 mL, 1,7 mmol) foram adicionados. Após agitação a 100*0 durante 18 horas, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 63B. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 6,2, 2,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,34 - 1,23 (m, 5H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) õ -121,51 (d, J = 422,9 Hz). LCMS (m/z): 472,21 [M+H]+; tR = 0,91 min em Método A de LC/MS.
[00730] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-hexan-1 -ol (63C). A uma solução de 63B (104 mg, 0,22 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio em Et2Ü (2M, 0,30 mL, 0,60 mmol). Após 5 horas a reação foi saciada com H2O (1 mL) e NaOH(aq) a 2M, e então filtrada. O licor-mãe foi em seguida diluído com EtOAc (30 mL), lavado com solução de sal de Rochelle’s saturado (25 mL), H2O (25 mL), e salmoura (25 mL), secado sobre Na2SÜ4, então filtrado e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 63C. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,57 - 4,52 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 4H), 3,75 (s, 2H), 1,92 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,74 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 1,40 - 1,37 (m, 3H), 1,32 (td, J = 13,4, 12,4, 6,3 Hz, 4H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Clorofórmio-d) õ - 121,34. LCMS (m/z): 444,20 [M+H]+; tR = 0,94 min em Método A de LC/MS.
[00731] Síntese de 2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2-metil-hexan-1-ol (63). A 63C (22 mg, 0,05 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 30 minutos, a mistura de reação foi diluída com MeOH (5 mL). Após agitação durante 18 horas, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. Coevaporação com MeOH (x3) forneceu 63 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-ck) õ 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,70 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,09 (ddd, J = 13,9, 10,9, 5,3Hz, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,42 - 1,28 (m, 6H), 0,95 - 0,87 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-cM õ -77,47, -118,23 (d, J = 8,6 Hz). LCMS (m/z): 294,12 [M+H]+; tR = 0,68 min em Método A de LC/MS. Exemplo 64
Figure img0188
[00732] Síntese de (S)-2-amino-2-metil-hexan-1-ol (64A). A cloridrato de ácido de (2S)-2-amino-2-metilhexanoico (250 mg, 1,4 mmol, fornecida por Astatech) em THF (5 mL) foi adicionado solução de complexo de borano-tetra-hidrofurano em THF (1M, 5,5 mL) gota a gota durante 5 minutos. Após 24 horas, a reação foi saciada com MeOH (1 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi retomado em DCM (10 mL), filtrado, e concentrado em vácuo para fornecer 64A bruto. LCMS (m/z): 131,92 [M+H]+; tR = 0,57 min em Método A de LC/MS.
[00733] Síntese de (S)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)-2-metil-hexan-1-ol (64). A uma solução de 43B (140 mg, 78 mmol) e 64A (125 mg, 0,95 mmol) em NMP (7,5 mL), foi adicionado DBU (0,35 mL, 2,4 mmol) seguido por BOP (419 mg, 0,95 mmol). Após 16 horas, a mistura de reação foi submetida à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 50% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 min. gradiente) para fornecer, após remoção de voláteis em vácuo, 64 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-04) õ 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,09 (ddd, J= 13,9, 10,8, 5,2 Hz, 1H), 1,92 (ddd, J= 13,6, 10,9, 5,4 Hz, 1H), 1,54 (s, 4H), 1,40 - 1,31 (m, 5H), 1,00 - 0,85 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-oL) õ -77,62, -118,22 (d, J = 8,7 Hz). LCMS (m/z) 294,09 [M+H]+; ÍR = 0,79 min em Método A de LC/MS.Exemplo 65
Figure img0189
[00734] Síntese de (R)-/V-(2-((2-amino-7-cloropirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-hexl)acetamida(65A). A uma solução de 19B (112 mg, 0,48 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado 61E (100 mg, 0,48 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (0,25 mL, 1,4 mmol). Após agitação a SO'C durante 18 horas, 2,4-dimetoxibenzi lamina (0,75 mL, 5,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 10013. Após 18 horas, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 65A LCMS (m/z): 509,30[M+H]+; tR = 0,89 min em Método A de LC/MS.
[00735] Síntese de (R)-N-(2-((2-amino-7-cloropirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-hexil)acetamida (65). A 65A (21 mg, 0,04 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 30 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo coevaporado com MeOH (10 mL x 3). O resíduo resultante foi suspenso em MeOH (10 mL), filtrado, e concentrado em vácuo para fornecer 65 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) õ 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,22 -2,10(m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,34 (dd, J = 7,5, 3,9 Hz, 5H), 0,94 - 0,89 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-d4) õ -77,91. LCMS (m/z): 351,29 [M+H]+; tR = 0,69 min em Método A de LC/MS. Exemplo 66
Figure img0190
[00736] Síntese de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- metilpirido[3,2-cQpirimidin-4-il)amino)-2-metil-hexil)acetamida (66A). A 65A (128 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado ácido metilborônico (61 mg, 1,0 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (51 mg, 0,05 mmol), e tribásico de fosfato de potássio (163 mg, 0,77 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 15013 em um reator de micro-ondas durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secados sobre Na2SO4, e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com EtOAc-MeOH, para fornecer 66A. LCMS (m/z): 481,30[M+H]+; ÍR = 0,89 min em Método A de LC/MS.
[00737] Síntese de (R)-Af-(2-((2-amino-7-metilpirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-hexil)acetamida (66). A 66A (54 mg, 0,11 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 60 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo e coevaporada com MeOH (10 mL x 3). O resíduo resultante foi suspenso em MeOH (10 mL), filtrado, e concentrado em vácuo para fornecer 66 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-c/4) õ 8,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,94 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,17 (ddd, J = 13,4, 11,4, 4,7 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,88 (ddd, J = 16,1, 8,9, 4,4 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,39 - 1,29 (m, 4H), 0,97 - 0,86 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-c/4) õ -77,86. LCMS (m/z): 331,34 [M+H]+; tR = 0,93 min em Método A de LC/MS. Exemplo 67
Figure img0191
[00738] Síntese de 3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinato de metila (67B). A uma solução de 3-amino-5-fluoropicolinato de metila 67A (270 mg, 2 mmol, 1,0 equiv., fornecida por Astatech, Inc.) em acetonitrila (2 mL, solução a 0,1 M) foi adicionado NBS (311 mg, 2,2 mmol, 1,1 equiv.) durante 2 minutos em temperatura ambiente. Após 18 horas, a reação foi saciada com água (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e então concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer 67B. LCMS (m/z): 250,1 [M+H]+; tR = 0,71 min em Método A de LC/MS.
[00739] Síntese de 3-amino-5-fluoro-6-metilpicolinato de metila (67C). 3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinato de metila 67B (50 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em um frasco de micro-ondas foi tratado com dioxano (2 mL) e água (2 mL), juntamente com ácido metilborônico (36,05 mg, 0,06 mmol, 3 equiv.), tribásico de fosfato de potássio (85,23 mg, 0,4 mmol, 2 equiv.) e paládio(O) tetracis(trifenilfosfina) (46,4 mg, 0,04 mmol, 0,2 equiv.). A mistura foi aquecida a 120°C durante 20 minutos e a mistura de reação foi repartida entre EtOAc (20 mL) e H2O (20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSÜ4 e em seguida o filtrado e os voláteis removidos em vácuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer 67C. LCMS (m/z): 184,88 [M+H]+; ÍR = 0,54 min em Método A de LC/MS.
[00740] Síntese de 2-amino-7-fluoro-6-metilpirido[3,2- d]pirimidin-4-ol (67D). A frasco contendo 3-amino-5-fluoro-6- metiIpicolinato de metila 67C (95 mg, 0,52 mmol) foi tratado com cloridrato de cloroformamidina (118 mg, 1,03 mmol, fornecida por Oakwood Scientific, Inc.). A mistura foi aquecida a 160 °C durante a noite. A mistura foi deixada resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL), filtrada, e em seguida os sólidos coletados lavados com água (50 mL) e dietil éter (50 mL). O sólido foi deixado secar ao ar para fornecer 67D que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 195,03 [M+H]+; ÍR = 0,31 min em Método A de LC/MS.
[00741] Síntese de (S)-2-((2-amino-7-fluoro-6-metilpirido[3,2- cf]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (67). A um frasco contendo 2- amino-7-fluoro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ol 67D (5 mg, 0,026 mmol) foi adicionado DMF (2 mL) juntamente com 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ene solução a 1M em THF (0,01 mL, 0,08 mmol), (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (22,78 mg, 0,05 mmol) e (S)-(+)-2-amino-1-pentanol, (10,63 mg, 0,1 mmol). A reação foi deixada agitar durante a noite e então submetida à HPLC (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após remoção de voláteis em vácuo, 67 como seu sal de TFA.; tR = 0,57 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) õ 7,52 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,73 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 1,71 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 - 1,37 (m, 1H), 1,29 (s, 5H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-d4) õ -77,42; LCMS (m/z): 280,1 [M+H]+ Exemplo 68
Figure img0192
[00742] Síntese de (/?)-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-4-((1- hidróxi-hexan-2-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-ol (68A). Em um frasco de micro-ondas contendo (R)-2-((7-cloro-2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol 70B (22 mg, 0,049 mmol, 1 equiv.) foi adicionado 2-(diciclo-hexilfosfino)- 2,,4',6'-tri-isopropilbifenil (2,35 mg, 0,01 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (0,9 mg, 0,005 mmol, 20 mol%) juntamente com dioxano (2,5 mL) e KOH(aq) (1 mL, 0,08M). A mistura foi aquecida a 150°C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc (50 ml) e H?O (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto 68A foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 428,2 [M+H]+; tR = 0,78 min em Método A de LC/MS.
[00743] Síntese de (/?)-2-amino-4-((1-hidróxi-hexan-2- il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-ol (68). Uma solução de (R)-2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-4-((1-hidróxi-hexan-2-il)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-7-ol 68A (21 mg, 0,05 mmol, 1 equiv.) em DCM (2 mL) foi tratada com TFA (0,5 mL). Após 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo submetido à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após product fraction collection e a remoção de voláteis em vácuo, 68 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 278,3 [M+H]+; tR = 0,55 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) õ 8,61 - 8,34 (m, 1H), 8,19 - 7,98 (m, 1H), 4,39 (ddd, J = 18,0, 9,2, 5,3 Hz, 2H), 3,77 (dt, J= 8,3, 6,5 Hz, 1H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,34 - 1,09 (m, 10H), 0,79 (tt, J = 6,9, 1,3 Hz, 6H), 0,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-c/4) õ -77,55 Exemplo 69
Figure img0193
[00744] Síntese de 2-amino-7-(trifluorometil)pirido[3,2- d]pirimidin-4-ol (69B). 3-amino-5-(trifluorometil)picolinato de metila 69A (300 mg, 0,001 mol, 1 equiv., fornecida por J&W Pharmlab, LLC) foi tratado com cloridrato de cloroformamadina (390 mg, 0,003 mmol, 2,5 equiv.) e dimetila sulfone (1,28 g, 0,014 mol, 10 equiv.). A mistura foi aquecida a 200 °C durante a noite. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, filtrada, e lavada com água (50 mL) e dietil éter (50 mL). O resíduo foi deixado secar ao ar para fornecer 69B que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 231 [M+H]+; tR = 0,48 min em Método A de LC/MS.
[00745] Síntese de (S)-2-((2-amino-7-(trifluorometil)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (69). 2-amino-7-(trifluorometil)pirido[3,2-c/]pirimidin-4-ol, 69B (100 mg, 0,44 mmol, 1 equiv.) foi tratado com 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ene solução a 1M em THF (0,19 mL, 1,3 mmol, 3 equiv.). (Benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (249,83 mg, 0,56 mmol, 1,3 equiv.) foi adicionado seguido por (S)-(+)-2-Amino-1 -pentanol (112,06 mg, 1,09 mmol, 2,5 equiv.)), e DMF (5 mL). Após agitação durante 16 horas, a mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e submetida à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após frações de produto serem coletados e os voláteis removidos em vácuo, o composto do título 69 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 316,16 [M+H]+; ÍR = 0,59 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) õ 8,94 - 8,53 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,71 - 3,54 (m, 2H), 3,42 - 3,24 (m, 2H), 2,72 - 2,55 (m, 2H), 1,59 (td, J = 8,2, 6,6 Hz, 3H), 1,37 - 1,20 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 4H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-ck) õ -64,83, -77,69. Exemplo 70 & Exemplo 71
Figure img0194
[00746] Síntese de (R)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-c(]pirimidin-4- il)amino)hexan-1-ol (70A). Uma solução de 2,4,7-tricloropirido[3,2- cflpirimidina 19B (250 mg, 1,06 mmol, 1 equiv.) em dioxano (4 mL) foi tratada com /V,/V-di-isopropiletilamina (0,22 mL, 1,2 mmol, 1,5 equiv.) e (R)-(-)-2-amino-1-hexanol (312,38 mg, 3,02 mmol, 2,5 equiv.). A reação foi deixada agitar durante 1 hora e o produto que formou, 70A, foi levado adiante diretamente na reação seguinte sem isolação.
[00747] Síntese de (R)-2-((7-cloro-2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (70B). A solução de (/?)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-c(]pirimidin-4- il)amino)hexan-1-ol 70A(315 mg, 1,06 mmol, 1 equiv.) preparada como descrito, foi tratado com dioxano (4 mL) seguido por N,A/-di- isopropiletilamina (0,38 mL, 2 mmol, 2 equiv.) e 2,4-dimetoxibenzilamina (0,47 mL, 3,1 mmol, 3 equiv.). A reação foi aquecida a 120 C durante a noite. A mistura de reação repartida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título 70B . LCMS (m/z): 446,9 [M+H]+; tR = 0,78 min em Método A de LC/MS.
[00748] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (70C). Um frasco de micro-ondas contendo (/?)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol 70B (50 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) foi tratado com viniltrifluoroborato de potássio (26,59 mg, 0,28 mmol, 2,5 equiv.), tribásico de fosfato de potássio (71,4 mg, 0,34 mmol, 3 equiv.), paládio (0) tetracis(trifenilfosfina) (25,91 mg, 0,02 mmol, 0,2 equiv.), dioxano (2,0 mL), e água (2 mL). A mistura foi aquecida a 150°C durante 60 minutos em uma reator de micro-ondas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o material bruto 70C que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 438,27 [M+H]+; tR = 0,82 min em Método A de LC/MS.
[00749] Síntese de (R)-2-((2-amino-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)hexan-1-ol (70). Uma solução de (F?)-2-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1- ol, 70C (49 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.) em DCM (2 mL) foi tratada com TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo submetido à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro- RP) para fornecer, após frações do produto serem coletados e remoção de voláteis em vácuo, 70 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 288,17 [M+H]+; tR = 0,61 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) õ 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 17,7, 11,1 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J= 11,1 Hz, 1H), 4,47 - 4,31 (m, 1H), 3,71 - 3,51 (m, 2H), 1,77 - 1,47 (m, 2H), 1,35 - 1,16 (m, 5H), 0,93 - 0,71 (m, 4H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-ck) õ - 77,60.
[00750] Síntese de (R)-2-((2-amino-7-etilpirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)hexan-1-ol (71). (R)-2-((2-amino-7-vinilpirido[3,2-c(]pirimidin- 4-il)amino)hexan-1-ol, 70 (25 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) foi tratado com Pd/C (Degussa 10% em peso, 50 mg) e EtOH (5 mL) e a mistura agitada sob hidrogênio. Após de várias horas o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à HPLC de fase reversa (10% a 50% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Gemini C18) para fornecer, após frações do produto serem coletadas e a remoção dos voláteis em vácuo, 71 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 290,42 [M+H]+; tR = 0,70 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) õ 8,60 - 8,42 (m, 1H), 7,63 (td, J = 1,6, 0,9 Hz, 1H), 4,61 - 4,44 (m, 1H), 3,82 - 3,63 (m, 2H), 2,85 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,84 - 1,64 (m, 3H), 1,46 - 1,15 (m, 9H), 0,97 - 0,81 (m, 4H). 19F RMN (377 MHz, MeOH-d4) õ -77,47. Exemplo 72
Figure img0195
[00751] Síntese de 3-(but-3-en-1-il)-2-oxo-5,6-difenilmorfolina-4- carboxilato de (3/?,5/?,6S)-terc-butila (72B). Iniciando com uma solução agitada de 6-oxo-2,3-difenilmorfolina-4-carboxilato de (2S.3F?)- terc-butila 72A(1500 mg, 4 mmol, 1 equiv., fornecida por Sigma-Aldrich) e 4-iodobuteno (3862,41 mg, 0,02 mol, 5 equiv., fornecida por Sigma- Aldrich) em THF anidroso (24 mL) e HMPA (2,5 mL), resfriada a —7810, 1M sodium bis(trimetilsilil) amida em THF (6,37 mL, 6,37 mmol, 1,5 equiv.) foi adicionado gota a gota sob argônio após 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a -4010 durante 4 horas. A reação foi saciada com EtOAc (50 mL) e despejada em uma mistura de EtOAc (50 mL) e uma solução aquosa de NH4CI a 1M (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secada com Na2SO4, filtrada e voláteis removidos em vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos para se obter o composto do título 72B. LCMS (m/z): 307,98 [M+H-Boc]+; ÍR = 1,28 min em Método A de LC/MS.
[00752] Síntese de 2-amino-hex-5-enoato de (/?)-metila (72C). Um frasco com 2 gargalos contendo lítio (91,98 mg, 13,25 mmol, 15 equiv.) foi resfriado a -40^ antes de amónia líquida (15 mL) ser adicionada ao frasco por meio de condensação usando um aparelho de dedo frio. Intermediário 72B (360 mg, 0,88 mmol, 1 equiv.) em THF (2 mL) foi então adicionado. A reação foi mantida a -4013 dura nte 1 hora, e em seguida lentamente saciada com solução de NH4CI (5 mL), depois que time it foi deixado aquecer até temperatura ambiente. A reação foi então diluída com dietil éter (50 mL) e água (50 mL) e as camadas de dietil éter separadas. À camada aquosa foi então adicionado HCI a 1N até pH 5 seguido por extração com EtOAc (50 mL). Cada uma das camadas orgânicas foi lavada com NH4CI saturado (50 mL) separadamente, e em seguida combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. DCM (10 mL) foi adicionado ao resíduo seguido por MeOH (1 mL), (trimetilsilil)diazometano (solução 2,0M em hexanos) (0,29 mL, 2,20 mmol, 12 equiv.). Após agitação durante 1 hora a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi tratado com DCM (5 mL) e TFA (5 mL). Após agitação durante 2 horas, a reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 72C que foi usado sem outra purificação.
[00753] Síntese de (R)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)hexan-1-ol (72D). Uma solução de 2,4,-dicloropirido[3,2- djpirimidina (110 mg, 0,55 mmol, 1,1 equiv) em dioxano (4 mL) foi tratada com /V,/V-di-isopropiletilamina (0,14 mL, 0,9 mmol, 2 equiv.) e em seguida o 2-aminopent-4-enoato de (R)-metila bruto 72C (112 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.). A reação foi deixada agitar durante 1 hora para fornecer 72D que foi usado diretamente na solução. LCMS (m/z): 307,80 [M+H]+; ÍR = 1,09 min em Método A de LC/MS.
[00754] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)hex-5-enoato de (R)-metila (72E). A solução bruta contendo (/?)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-c/]pirimidin-4- il)amino)hexan-1-ol 72D (128 mg, 0,42 mmol, 1 equiv.) foi tratada com /V,/V-di-isopropiletilamina adicional (0,15 mL, 0,84 mmol, 2 equiv.) e então 2,4-dimetoxibenzilamina (0,47 mL, 0,85 mmol, 2 equiv.). A reação foi aquecida a 120X3 durante a noite. A mistura de reação foi em seguida repartida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada, e então concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título 72E. LCMS (m/z): 438,52 [M+H]+; tR = 0,91 min em Método A de LC/MS.
[00755] Síntese de (R)-2-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-cf]pirimidin-4-il)amino)hex-5-en-1- ol (72F). 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c/]pirimidin-4- il)amino)hex-5-enoato de (/?)-metila 72E (43 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em THF (5 mL) e 1M de hidreto de alumínio de lítio em dietil éter (0,29 mL, 0,29 mmol, 3 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi saciada com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo bruto 72F (40 mg) foi então usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 410,52 [M+H]+; ÍR = 0,85 min em Método A de LC/MS.
[00756] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)hex-5-en-1 -ol (72). (/?)-2-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c(]pirimidin-4-il)amino)hex-5-en-1-ol 72F (40 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) foi tratada com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetida à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após coleta das frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, 72 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 260,14 [M+H]+; tR = 0,58 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, MeOH-ck) õ 8,66 (ddd, J = 10,3, 4,2, 1,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,65 (m, 2H), 5,86 (ddt, J = 16,9, 10,3, 6,7 Hz, 1H), 5,15 - 4,90 (m, 2H), 4,63 - 4,43 (m, 1H), 2,29 - 2,06 (m, 2H), 2,00 - 1,71 (m, 2H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,31, - 77,69.Exemplo 73
Figure img0196
[00757] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoro-hexanoato de (2R)-metila (73A). hexa-hidrato de oxalato de ferro(lll) (172 mg, 0,36 mmol, 2 equiv.) foi agitado em água (10 mL) até dissolver completamente (tipicamentel a 2 horas). A solução amarelo clara foi resfriada a 0X3 e desgaseificada durante 10 minutos. Selectfluor (126 mg, 0,36 mmol, 2 equiv.) e MeCN (5 mL) foram adicionados à mistura de reação. Uma solução de 2-((2- ((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c/|pirimidin-4-il)amino)hex-5- enoato de (R)-metila 72E (78 mg, 0,18 mmol, 1 equiv.) em MeCN (5 mL) foi adicionado à mistura de reação seguido por boroidreto de sódio (23,6 mg, 0,62 mmol, 3,5 equiv.) a OIC. Após 2 minutos, a mistura de reação foi tratada com uma porção adicional de NaBFh (24 mg, 0,62 mmol, 3,5 equiv.). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e em seguida saciada por adição de 28 a 30% de NH4OH aquoso(4 mL). A mistura foi extraída com 10% de MeOH emCH2Cl2 e a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos, para fornecer 73A. LCMS (m/z): 458,63 [M+H]+; tR = 0,91 min em Método A de LC/MS.
[00758] Síntese de (2R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoro- hexan-1-ol (73B). 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- c/]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoro-hexanoato de (2/?)-metila 73A (43 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) foi tratado com THF (5 mL) e 1M hidreto de alumínio de lítio em éter (0,29 mL, 0,29 mmol, 3 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi saciada com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). Os orgânicos foram combinados, secados sobre Na2SO4, e concentrados em vácuo. O material bruto 73B foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 430,19 [M+H]+; tR = 0,82 min em Método A de LC/MS.
[00759] Síntese de (2R)-2-((2-aminopirido[3,2-cQpirimidin-4- il)amino)-5-fluoro-hexan-1-ol (73). (2R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c(|pirimidin-4-il)amino)-5-fluoro-hexan- 1-ol 73B (40 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) foi tratado com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo submetido à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro- RP) para fornecer, após coleta das frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, 73 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 280,12 [M+H]+; tR = 0,59 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,64 (dd, J = 4,3, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,50 (m, 1H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,89 - 1,61 (m, 4H), 1,60 - 1,39 (m, 2H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-^) õ -77,66, -220,85 (ddd, J = 47,6, 25,5, 22,1 Hz).Exemplo 74
Figure img0197
[00760] Síntese de 3-(4-fluorobutil)-2-oxo-5,6-difenilmorfolina-4- carboxilato de (3/?,5/?,6S)-terc-butila (74B). Uma solução agitada de 6-oxo-2,3-difenilmorfolina-4-carboxilato de (2S,3R)-te/-c-butila 72A (1000 mg, 2,8 mmol, 1 equiv.) e 1-bromo-4-fluorobutano (2,57 g, 13,5 mmol, 4,5 equiv., fornecida por Sigma-Aldrich) em THF anidroso (10 mL) e HMPA (1 mL) foi resfriada a -780 e tratada gota a gota com 1M Litio bis(trimetilsilil) amida em THF (4,2 mL, 4,2 mmol, 1,5 equiv.) sob argônio. Após 10 minutos a mistura de reação foi agitada a -400 durante 4 horas. A reação foi saciada com EtOAc e despejada em uma mistura de EtOAc (50 mL) e uma solução aquosa de NH4CI (50 mL, 1 M). A camada orgânica foi separada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo bruto que foi submetido à cromatografia de sílica- gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos, para se obter o composto do título 74B LCMS (m/z): 328,9 [M+H-Boc]+; tR = 1,38 min em Método A de LC/MS.
[00761] Síntese de 2-amino-6-fluoro-hexanoato de (R)-metila (74C). Um frasco com 2 gargalos contendo lítio (170 mg, 24,5 mmol, 15 equiv.) foi resfriado a -400 antes de amónia líquida (15 mL) ser adicionada por meio de um dedo frio. À mistura azul profundo 3-(4- fluorobutil)-2-oxo-5,6-difenilmorfolina-4-carboxilato de (3R,5R,6S)-terc- butila 74B (700 mg, 1,6 mmol, 1 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi mantida nesta temperatura durante 1 hora e em seguida deixada aquecer até temperatura ambiente. A reação foi lentamente saciada com solução de NH4CI e diluída com dietil éter e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi ajustado para pH 5 com HCI a 1N e foi em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com NH4CI saturado, secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. Os resíduos orgânicos foram combinados e tratados com DCM (10 mL) e MeOH (1 mL) juntamente com (trimetilsilil)diazometano (solução a 2,0M em hexanos, 0,50 mL, 3,2 mmol, 4 equiv.). Após 1 hora a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto material foi tratado com DCM (5 mL) e TFA (5 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas e então concentrada sob pressão reduzida para fornecer o bruto 74C que foi usado sem outra purificação.
[00762] Síntese de 2-((2-cloropirido[3,2-c/]pirimidin-4-il)amino)-6- fluoro-hexanoato de (R)-metila (74D). 2,4,-dicloropirido[3,2- djpirimidina (163 mg, 0,82 mmol, 1,1 equiv.) foi dissolvido em dioxano (6 mL), /V,/V-di-isopropiletilamina (0,53 mL, 2,9 mmol, 4 equiv.) e 2- amino-6-fluoro-hexanoato de (R)-metila 74C (205 mg, 0,74 mmol, 1 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e em seguida a mistura de 74D usada diretamente. LCMS (m/z): 326,80 [M+H]+; ÍR = 1,04 min em Método A de LC/MS.
[00763] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluoro-hexanoato de (Â?)-metila (74E). Uma solução de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-6-fluoro-hexanoato de (R)-metila 74D (243 mg, 0,74 mmol, 1 equiv.) preparada como descrito, foi tratada com 2,4- dimetoxibenzilamina (0,22 mL, 1,49 mmol, 2 equiv.). A reação foi aquecida a 120 °C durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer 74E. LCMS (m/z): 445,61 [M+H]+; tR = 0,87 min em Método A de LC/MS.
[00764] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluoro- hexan-1-ol (74F). 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluoro-hexanoato de (R)-metila 74E (236 mg, 0,52 mmol, 1 equiv) foi tratado com THF (5 mL) e 1M de hidreto de alumínio de lítio em éter (1,5 mL, 1,54 mmol, 3 equiv.). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi saciada com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo. O material bruto 74F foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 430,52 [M+H]+; tR = 0,79 min em Método A de LC/MS.
[00765] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-cf]pirimidin-4- il)amino)-6-fluoro-hexan-1-ol (74). (/?)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c/]pirimidin-4-il)amino)-6-fluoro-hexan- 1-ol 74F (80 mg, 0,18 mmol, 1 equiv.) foi tratada com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetido à HPLC de fase reversa (10% a 70% MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após coleta das frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, 74 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 280,15 [M+H]+; tR = 0,56 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,64 (dd, J = 4,3, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,50 (m, 1H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,89 - 1,61 (m, 4H), 1,60 - 1,39 (m, 2H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ - 77,66, -220,85 (ddd, J = 47,6, 25,5, 22,1 Hz). Exemplo 75
Figure img0198
[00766] Síntese de 2-oxo-3-pentil-5,6-difenilmorfolina-4- carboxilato de (3R,5R,6S)-terc-butila (75B). Uma solução agitada de 6-oxo-2,3-difenilmorfolina-4-carboxilato de (2S,3R)-terc-butila 72A (1000 mg, 2,8 mmol, 1 equiv., fornecida por Sigma-Aldrich) e 1- iodopentano (1,8 mL, 14,2 mmol, 5 equiv., fornecida por Sigma-Aldrich) em THF anidroso (15 mL) e HMPA (1,5 mL) resfriado a -78X2, foi tratada gota a gota com 1M lítio bis(trimetilsilil) amida em THF (4,2 ml, 1,5 equiv.) sob argônio. Após 10 minutos, a mistura de reação foi agitada a -40‘C durante 4 horas. A mistura de reaçã o foi saciada com EtOAc e despejada em uma mistura de EtOAc (50 mL) e uma solução aquosa de NH4CI (50 mL, 1 M). A camada orgânica foi separada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo bruto que foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos para se obter 75B. LCMS (m/z): 310,08 [M+H]+; tR = 0,1,33 min em Método A de LC/MS.
[00767] Síntese de 2-amino-heptanoato de (R)-metila (75C). Um frasco com 2 gargalos contendo lítio (110 mg, 15,9 mmol, 15 equiv.) foi resfriado a -40‘C antes de amónia líquida (15 mL) ser adicionada por meio de um dedo frio. À mistura azul profundo foi adicionado 2-oxo-3- pentil-5,6-difenilmorfolina-4-carboxilato de (3/?,5/?,6S)-terc-butila 75B (450 mg, 1,06 mmol, 1 equiv.). A reação foi mantida nesta temperatura durante 1 hora e em seguida deixada aquecer até temperatura ambiente. A reação foi lentamente saciada com uma solução de NH4CI (5 mL) e diluída com éter (50 mL) e separada. À camada aquosa foi adicionado HCI a 1N para pH 5 que foi em seguida extraída com EtOAc (50 mL). Cada uma das camadas orgânicas foi então lavada separadamente com NH4CI saturado, em seguida combinada, secada sobre MgSOzj, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com DCM (10 mL) e MeOH (1 mL) juntamente com (trimetilsilil)diazometano, solução a 2,0M em hexanos (1,1 mL, 2,1 mmol, 4 equiv.). Após 1 hora a reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (5 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida para se obter o bruto 75C que foi usado sem outra purificação.
[00768] Síntese de 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)heptanoato de (R)-metila (75D). Uma solução de 2,4,- dicloropirido[3,2-c(]pirimidina (89 mg, 0,44 mmol, 1,2 equiv.) em THF (5 mL) foi tratada com A/,/V-di-isopropiletilamina (0,26 mL, 1,76 mmol, 4 equiv.) e 2-amino-heptanoato de (/?)-metila 75C (71 mg, 0,44 mmol, 1 equiv., sal de TFA). A reação foi agitada durante 1 hora e então a mistura contendo 75D foi usado sem purificação. LCMS (m/z): 323,8 [M+H]+; tR = 1,32 min em Método A de LC/MS.
[00769] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)heptanoato de (R)-metila (75E). À solução contendo 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptanoato de (/?)- metila 75D (120 mg, 0,37 mmol, 1 equiv.) preparada como descrito, foi adicionado 2,4-dimetoxibenzilamina (0,17 mL, 1,1 mmol, 3 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 1200 durante a noite, a mistura de reação repartida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título 75E. LCMS (m/z): 454,6 [M+H]+; tR = 1,02 min em Método A de LC/MS.
[00770] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-1-ol (75F). 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c(]pirimidin-4- il)amino)heptanoato de (/?)-metila 75E (169 mg, 0,37 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em THF (5 mL) e tratado com 1M hidreto de alumínio de lítio em éter (1,1 mL, 1,1 mmol, 3 equiv.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi saciada com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram separados, secados, e concentrados em vácuo. O produto bruto 75F foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 426,4 [M+H]+; tR = 0,95 min em Método A de LC/MS.
[00771] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)heptan-1-ol (75). (F?)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c/]pirimidin-4-il)amino)heptan-1-ol 75F (20 mg, 0,05 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo submetido à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após coleta das frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, 75 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 276,4 [M+H]+; ÍR = 0,71 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) õ 8,65 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 7,92 - 7,66 (m, 2H), 4,66 - 4,43 (m, 1H), 3,73 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,81 - 1,57 (m, 2H), 1,51-1,20 (m, 9H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,55.Exemplo 76 e Exemplo 77
Figure img0199
Figure img0200
[00772] Síntese de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- iodopropanoato de (S)-metila (76B). 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- hidroxipropanoato de (F?)-metila 76A (6 g, 27,37 mmol, fornecida por Sigma-Aldrich) foi tratada com DMF (100 mL) e resfriada a 0°C antes de metiltriphenoxyphosphonium iodide (16,1 g, 35,58 mmol, 1,3 equiv., fornecida por Sigma-Aldrich) ser lentamente adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite e NaHCOa sólido(14 g) e água (100 mL) foram adicionados à reação. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e em seguida a mistura foi extraída com hexanos em dietil éter, (1:1) (2 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaOH a 0,5M (3x 75 mL) e NH4CI saturado (75 mL), secados sobre MgSÜ4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto 76B. LCMS (m/z): 331,13 [M+H]+; tR = 1,16 min em Método A de LC/MS.
[00773] Síntese de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-hex-5- enoato de (R)-metíla (76C). Pó de zinco (2,4 g, 36,4 mmol, 4 equiv.) foi adicionado a iodo (93 mg, 0,37 mmol, 0,04 equiv.) em um frasco de bse redonda de três gargalos e aquecido sob vácuo durante 10 minutos. O frasco foi enxaguado com nitrogênio e evacuado três vezes. 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-iodopropanoato de (S)-metila 76B (3000 mg, 9,11 mmol) foi dissolvido em DMF seco (5 mL) e adicionado à suspensão de zinco a OCL A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Complexo de brometo de cobre (I) - dimetilsulfeto (187,39 mg, 0,91 mmol, 0,1 equiv., fornecida por Sigma-Aldrich) foi colocado em um frasco de três gargalos separado e cuidadosamente secado sob vácuo até a mudança de cor de branco para verde ser observado. DMF seco (4 mL) e 3-cloro-2-metilpropeno (1,34 mL, 13,67 mmol, fornecida por Sigma-Aldrich) foram adicionados, e a reação foi resfriada a -1513. Assim que inserção de zinco na primeira etapa foi concluída, a agitação foi interrompida, e o zinco deixado assentar. O sobrenadante foi removido por meio de seringa e adicionado gota a gota à mistura de eletrófilo e catalisador de Cu a -1513. O banho frio foi removido, e a mistura de re ação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. EtOAc (100 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi lavada com Na2S2Ü3 a 1M (100 mL), água (2 x 100 mL), e salmoura (100 mL), secada sobre MgSOzi, filtrada, e concentrada pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de silica gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para fornecer 76C. LCMS (m/z): 157,95 [M+H-Boc]+; tR = 1,16 min em Método A de LC/MS.
[00774] Síntese de 2-amino-5-metil-hex-5-enoato de (R)-metila (76D). 2-((terc-butoxicarbonil)amino)heptanoato de (R)-metila 76C (655 mg, 3 mmol) foi tratada com DCM (5 mL) e TFA (5 mL) e agitado durante 2 horas. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida para fornecer 76D que foi usado sem outra purificação.
[00775] Síntese de 2-((2-cloropirido[3,2-cf]pirimidin-4-il)amino)-5- metil-hex-5-enoato de (R)-metila (76E). 2,4,-dicloropirido[3,2- cdpirimidina (466 mg, 2 mmol, 1 equiv.) foi tratado com THF (10 mL) seguido por A/,/V-di-isopropiletilamina (1,66 mL, 9 mmol, 4 equiv.), e em seguida 2-amino-5-metilhex-5-enoato de (/?)-metila 76D (593 mg, 2 mmol, 1 equiv., sal de TFA). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e então o produto 76E foi usado diretamente. LCMS (m/z): 321,2 [M+H]+; tR = 1,19 min em Método A de LC/MS.
[00776] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-5-metil-hex-5-enoato de (R)-metila (76F).Uma solução de 2-((2-cloropirido[3,2-c(]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex- 5-enoato de (R)-metila 76E (748 mg, 2 mmol, 1 equiv.) preparada como descrito, foi tratada com 2,4-dimetoxibenzilamina (0,69 mL, 5 mmol, 2 equiv.) e /V,/V-di-isopropiletilamina (1,66 mL, 9 mmol, 4 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 120C durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSÜ4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para fornecer o composto do título 76F (LCMS (m/z): 452,55 [M+H]+; tR = 0,97 min em Método A de LC/MS.
[00777] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-5-metil-hexanoato de (R)-metila (76G). 2-((2- ((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c(]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex- 5-enoato de (/?)-metila 76F (35 mg, 0,08 mmol) foi tratada com Pd/C (50 mg) e EtOH (5 mL) e em seguida agitada sob hidrogênio. Após 4 horas o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante de 76G foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 454,24 [M+H]+; tR = 1,06 min em Método A de LC/MS.
[00778] Síntese de (F?)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metil- hexan-1-ol (76H). 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- cflpirimidin-4-il)amino)-5-metilhexanoato de (/?)-metila 76G (32 mg, 0,37 mmol, 1 equiv.) foi tratado com THF (5 mL) e 1M hidreto de alumínio de lítio em éter (0,2 mL, 0,2 mmol, 3 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e então saciada com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSOzi, e concentrada em vácuo. O material bruto 76H foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 426,23 [M+H]+; tR = 0,96 min em Método A de LC/MS.
[00779] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-cf]pirimidin-4-il)amino)-5-metil-hexan-1 -ol. (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metil- hexan-1-ol (76). O composto 76H (25 mg, 0,05 mmol, 1 equiv.) foi tratado com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetido à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma Hydro-RP) para fornecer, após coleta das frações do produto e remoção dos voláteis em vácuo, 76. LCMS (m/z): 276,13 [M+H]+; ÍR = 0,70 min em Método A de LC/MS.
[00780] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metil- hex-5-en-1 -ol (77 A). 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metil-hex-5-enoato de (R)-metila 76F (40 mg, 90 mmol, 1 equiv.) foi tratado com THF (5 mL) e 1M de hidreto de alumínio de lítio em éter (0,27 mL, 0,27 mmol, 3 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e em seguida saciada com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 mL). Os orgânicos foram separados, secados, e concentrados em vácuo para fornecer um resíduo de 77A que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 424,20 [M+H]+; tR = 0,88 min em Método A de LC/MS.
[00781] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-5-metil-hex-5-en-1-ol (77). 77A (40 mg, 0,095 mmol, 1 equiv.) foi tratada com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetido à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após coleta de frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, o composto do título 77 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 274,43 [M+H]+; ÍR = 0,65 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 8,59 - 8,42 (m, 1H), 7,75 - 7,52 (m, 2H), 4,45 - 4,13 (m, 1H), 3,87 - 3,69 (m, 1H), 3,65-3,44 (m, 2H), 2,30 (dq, J= 15,0, 7,1 Hz, 1H), 2,01 - 1,73 (m, 2H), 1,68 - 1,41 (m, 4H), 1,26 - 1,05 (m, 6H),19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,52. Exemplo 78
Figure img0201
[00782] Sintese de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxo-hexanoato de (R)-metila (78A). 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil- hex-5-enoato de (R)-metila 76C (775 mg, 3,01 mmol) foi tratada com DCM (20 mL) e MeOH (5 mL) antes de resfriamento a -78°C. Ozone foi borbulhado através da mistura de reação. Após 10 minutos, a mistura foi saciada com sulfeto de dimetila (0,90 mL, 12 mmol, 4 equiv.) e deixada aquecer até temperatura ambiente. EtOAc (100 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 15 minutos. A mistura foi lavada com Na2S2Ü3 a 1M (100 mL), água (2 * 100 mL), e salmoura (100 mL) e secada sobre MgSÜ4. A solução orgânica foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para fornecer 78A 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-ó) õ 5,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 3,73 (s, 4H), 2,63 - 2,42 (m, 3H), 2,14 (s, 4H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,94-1,81 (m, 1H), 1,42 (s, 13H).
[00783] Síntese de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5,5-difluoro- hexanoato de (R)-metila (78B). 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxo- hexanoato de (R)-metila 78A (235 mg, 0,91 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL), em seguida tratado com DAST 95% (0,36 mL, 2,72 mmol). A reação foi agitada durante 16 horas. EtOAc (50 mL) e solução de NaHCOs (5 mL) foram adicionados e a reação foi agitada durante 5 minutos. A mistura de reação foi lavada com Na2S2Ü3 a 1M (100 mL), água (2 x 100 mL), e salmoura (100 mL) e secada sobre MgSOzi. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos para se obter 78B. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 5,04 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,76 (s, 5H), 2,16 - 1,99 (m, 2H), 1,98 - 1,75 (m, 5H), 1,69 - 1,52 (m, 7H), 1,44 (s, 16H), 1,34-1,20 (m, 2H), 0,92 - 0,80 (m, 1H). 19F RMN (377 MHz, Clorofórmio-d) õ-92,14 (dq, J = 50,1, 17,0 Hz).
[00784] Síntese de 2-amino-5,5-difluoro-hexanoato de (R)-metila (78C). 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5,5-difluoro-hexanoato de (/?)- metila 78B (36 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.) foi tratado com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto 78C foi usado sem outra purificação.
[00785] Síntese de 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)- 5,5-difluoro-hexanoato de (R)-metila (78D). 2,4,-dicloropirido[3,2- cflpirimidina (33 mg, 0,16 mmol, 1,25 equiv.) foi tratado com THF (10 mL) seguido por A/,/V-di-isopropiletilamina (0,18 mL, 1,0 mmol, 8 equiv.), e 2-amino-5,5-difluoro-hexanoato de (R)-metila 78C (36 mg, 0,13 mmol, 1 equiv., sal de TFA). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora para gerar 78D e então esta mistura foi usado diretamente. LCMS (m/z): 345,13 [M+H]+; tR = 1,08 min em Método A de LC/MS.
[00786] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluoro-hexanoato de (R)-metila (78E). 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluoro-hexanoato de (R)-metila 78D (45 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.) solução como descrito, foi tratada com 2,4-dimetoxibenzilamina (0,077 mL, 0,52 mmol, 4 equiv.). A reação foi aquecida a 120 °C durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc (100 mL) e H2O (100 mL). Os orgânicos foram separados, secados, e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para fornecer o composto do título 78E. LCMS (m/z): 476,13 [M+H]+; tR = 0,99 min em Método A de LC/MS.
[00787] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5- difluoro-hexan-1 -ol (78F). 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluoro-hexanoato de (R)-metila 78E (26 mg, 0,055 mmol, 1 equiv.) foi tratado com THF (5 mL) e 1M hidreto de alumínio de lítio em éter (0,2 mL, 0,2 mmol, 4 equiv.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida a reação foi saciada com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). Os orgânicos foram separados, secados, e concentrados em vácuo. O material bruto 78E foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 448,12 [M+H]+; tR = 0,91 min em Método A de LC/MS.
[00788] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-5,5-difluoro-hexan-1-ol (78). (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c(]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluoro- hexan-1-ol 78F (24 mg, 0,055 mmol, 1 equiv.) foi tratada com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetida à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após coleta das frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, 78. LCMS (m/z): 298,10 [M+H]+; ÍR = 0,60 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-oL) õ 8,66 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 5H), 7,86 - 7,73 (m, 10H), 4,55 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 5H), 4,30 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,76 (t, J = 5,1 Hz, 12H), 3,34 (s, 3H), 2,05 - 1,85 (m, 23H), 1,58 (t, J= 18,5 Hz, 17H), 1,41-1,26 (m, 17H), 1,14 (s, 1H), 0,96 - 0,88 (m, 4H), 0,87 (s, 2H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-ck) õ -77,67, -92,96 (p, J= 17,4 Hz). Exemplo 79
Figure img0202
[00789] Síntese de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-oxo- hexanoato de (R)-metila (79A). Pó de zinco (1,58 g, 24,3 mmol, 4 equiv.) foi adicionado a iodo (61 mg, 0,24 mmol, 0,04 equiv.) em urn frasco de base redonda de três gargalos e aquecido sob vácuo durante 10 minutos. O frasco foi enxaguado com nitrogênio e evacuado três vezes. Após resfriamento, benzeno (10 mL) e DMA (1 mL) foram adicionados. 1,2-bromoetano (0,05 mL, 0,61 mmol) e clorotrimetilsilano (33,01 mg, 0,3 mmol) foram então adicionados consecutivamente e este processo repetido três vezes no decorrer de uma 1 hora. 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-iodopropanoato de (S)-metila 76B (2400 mg, 0,6 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em benzene (10 mL) e DMA (1 mL) e adicionado à suspensão de zinco. Após cerca de 1 hora, dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II), (106,62 mg, 0,025 equiv.) e Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (175,68 mg, 0,025 equiv.) foram adicionados seguido por propionyl chloride (0,8 mL, 0,01 mol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 1 hora. EtOAc (100 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de Celita. O filtrado foi lavado com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica- gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para se obter 79A. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 5,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,46 (dt, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,10 (dd, J = 18,0, 4,5 Hz, 1H), 2,89 (dd, j = 17,9, 4,4 Hz, 1H), 2,40 (qd, J = 7,3, 1,7 Hz, 2H), 1,40 (s, 10H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00790] Síntese de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4-difluoro- hexanoato de (R)-metila (79B). 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-oxo- hexanoato de (R)-metila 79A (475 mg, 1,8 mmol, 1 equiv.) foi tratada com DAST (0,97 mL, 7,3 mmol, 4 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas. EtOAc (50 mL) e solução de NaHCOa (5 mL) foram adicionados e a reação foi agitada durante 5 minutos. A mistura de reação foi lavada com Na2S2O3a 1M (100 mL), água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para se obter 79B. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,75 (d, J = 0,5 Hz, 5H), 3,35 - 3,17 (m, 2H), 3,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 - 2,27 (m, 3H), 1,89 (ddt, J = 24,1, 16,8, 7,5 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 0,6 Hz, 15H), 1,23-1,13 (m, 4H), 1,00 (dt, J = 10,7, 7,5 Hz, 6H). 19F RMN (377 MHz, Clorofórmio-d) õ-93,56 --109,28 (m).
[00791] Síntese de 2-amino-5,5-difluoro-hexanoato de (R)-metila. 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4-difluoro-hexanoato de (R)-metila (79C). O composto 79B (98 mg, 0,35 mmol, 1 equiv.) foi tratado com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto 79C como seu sal de TFA foi usado sem outra purificação.
[00792] Síntese de 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)- 4,4-difluoro-hexanoato de (R)-metila (79D). 2,4,-dicloropirido[3,2- cflpirimidina (80 mg, 0,39 mmol, 1 equiv.) foi tratada com THF (10 ml) seguido por A/,/V-di-isopropiletilamina (0,28 mL, 1,5 mmol, 4 equiv.), e então 2-amino-5,5-difluoro-hexanoato de (R)-metila 79C (110 mg, 0,39 mmol, 1 equiv., sal de TFA). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora para formar 79D e então esta solução foi usada diretamente. LCMS (m/z): 345,11 [M+H]+; ÍR = 1,09 min em Método A de LC/MS.
[00793] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluoro-hexanoato de (R)-metila (79E).2-((2-cloropirido[3,2-c(]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluoro-hexanoato de (R)-metila 79D solução preparada como descrito, foi tratada com 2,4- dimetoxibenzilamina (0,077 mL, 0,52 mmol, 4 equiv.). A reação foi aquecida a 120C durante a noite. A mistura de reação repartida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). Os orgânicos foram separados, secados sobre MgSOd, e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para fornecer 79E. LCMS (m/z): 476,32 [M+H]+; tR = 0,96 min em Método A de LC/MS.
[00794] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4- difluoro-hexan-1 -ol (79F). 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluoro-hexanoato de (R)-metila 79E (35 mg, 0,074 mmol, 1 equiv.) foi tratado com THF (5 mL) e 1M hidreto de alumínio de lítio em éter (0,29 mL, 0,29 mmol, 4 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e em seguida a reação foi saciada com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, e concentrada em vácuo. O material bruto 79F foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 448,20 [M+H]+; tR = 0,86 min em Método A de LC/MS.
[00795] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-4,4-difluoro-hexan-1-ol (79). (/?)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c/]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluoro- hexan-1-ol 79F (24 mg, 0,055 mmol, 1 equiv.) foi tratado com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetido à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após coleta de frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, 79 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 298,11 [M+H]+; tR = 0,63 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,51 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,54 (m, 2H), 3,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,37 - 2,11 (m, 2H), 1,93 - 1,69 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,80, -98,15, -105,45 (m). Exemplo 80 e Exemplo 81
Figure img0203
[00796] Síntese de 2-amino-2-metilpent-4-enoato de (R)-metila (80B). Ácido (/?)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-2-metilpent-4-enoico 80A (1 g, 2,8 mmol, 1 equiv., fornecido por Okeanos Inc.) foi tratado com DCM (10 mL) e MeOH (1 mL) juntamente com (trimetilsilil)diazometano (solução a 2,0M em hexanos, 2,3 mL, 5,6 mmol, 2,5 equiv.). Após 1 hora a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi tratado com THF (10 mL) seguido por piperidina (0,56 mL, 0,006 mol, 2 equiv.). A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer 80B que foi usado sem outra purificação.
[00797] Síntese de 2-((2-cloropirido[3,2-cf]pirimidin-4-il)amino)-2- metilpent-4-enoato de (R)-metila (80C). 2,4,-dicloropirido[3,2- cQpirimidina (540 mg, 2,71 mmol, 1 equiv.) foi tratado com dioxano (15 ml) seguido por A/,/V-di-isopropiletilamina (1,9 mL, 10,8 mmol, 4 equiv.), e em seguida 2-amino-2-metilpent-4-enoato de (F?)-metila 80B (486 mg, 2,71 mmol, 1 equiv.). A mistura de reação foi agitada a 80X3 durante 15 minutos, em seguida mais 2,4,-dicloropirido[3,2-c(]pirimidina (250 mg, 1,25 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80X3 durante a noite para formar 80C que foi então usado diretamente. LCMS (m/z): 307,12 [M+H]+; ÍR = 1,14 min em Método A de LC/MS.
[00798] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-enoato de (R)-metila (80D). A solução de 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4- enoato de(/?)-metila 80C preparada como descrito foi tratada com 2,4- dimetoxibenzilamina (0,80 mL, 5,0 mmol, 2 equiv.). A reação foi aquecida a 120 C durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). Os orgânicos foram separados, secados sobre MgSO4, e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para fornecer 80D. LCMS (m/z): 438,20 [M+H]+; ÍR = 1,04 min em Método A de LC/MS.
[00799] Síntese de (R)-2-((2-«2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2- metilpent-4-en-1 -ol (80E). 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-enoato de(/?)-metila 80D (634 mg, 1,44 mmol, 1 equiv.) foi tratado com THF (20 mL) e 1M hidreto de alumínio de lítio em éter (3,6 mL, 3,62 mmol, 2,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e em seguida a reação foi saciada com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para fornecer o 80E. LCMS (m/z): 410,17 [M+H]+; tR= 0,97 min em Método A de LC/MS.
[00800] Síntese de (R)-2-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2- metilpentan-1 -ol (80F). 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex-5-enoato de (R)-metila 80E (35 mg, 0,09 mmol) foi tratado com Pd/C (60 mg) e EtOH (5 mL) e em seguida agitado sob hidrogênio. Após 24 horas, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante 80F foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 454,24 [M+H]+; tR = 1,06 min em Método A de LC/MS.
[00801] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-cf]pirimidin-4- il)amino)-2-metilpentan-1-ol (80). (/?)-2-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c(]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpentan-1- ol 80F (35 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) foi tratado com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetida à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após coleta de frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, 80 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 262,13 [M+H]+; ÍR = 0,64 min em Método A de LC/MS.
[00802] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2-metilpent-4-en-1-ol (81). 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c(]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex-5- enoato de (R)-metila 80E (40 mg, 0,10 mmol, 1 equiv.) foi tratado com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 4 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetido à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após coleta de frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, 81 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 260,10 [M+H]+; ÍR = 0,63 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) õ 8,59 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 5,87 (ddt, J= 17,5, 10,1,7,4 Hz, 1H), 5,33 - 4,94 (m, 2H), 3,94 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,97 - 2,76 (m, 1H), 2,70 (ddt, J = 13,9, 7,3, 1,2 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-ck) õ -77,56.Exemplo 82
Figure img0204
[00803] Síntese de 2-amino-7-bromopirido[3,2-cf]pirimidin-4-ol (82A). Uma mistura de 3-amino-5-bromopiridine-2-carboxamida (3,0 g, 13,9 mmol, 1 equiv., fornecida por Combi-Blocks Inc.), cloroformamidine hydrochloride (3192,9 mg, 27,8 mmol, 2 equiv.), metila sulfone (13,1 g, 139 mmol, 10 equiv.) em sulfolane (1 mL) em um tubo selado, foi aquecida a leS'C. Após 24 horas, a mistura foi dilu ida com água e então resfriada em temperatura ambiente. A reação foi ajustada para pH 12 usando NH4OH e agitada durante 20 minutos. Os precipitados foram então filtrados, enxaguados com água, hexanos, e éter, e secados em a vacuum oven a 100*0 durante a noite para se obter 82Aque foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 242,92 [M+H]+; ÍR = 0,55 min em Método A de LC/MS.
[00804] Síntese de 2-amino-7-bromopirido[3,2-cf]pirimidin-4-yl 4- metilbenzenesulfonato (82B). 2-amino-7-bromopirido[3,2-c/]pirimidin- 4-ol 82A (1000 mg, 4,2 mmol, 1 equiv.) foi tratado com acetonitrila (40 mL) seguido por carbonato de potássio (1433,4 mg, 10,37 mmol, 2,5 equiv.) e cloreto de p-toluenossulfonila (1186,38 mg, 6,22 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura foi deixada resfriar e em seguida diluída com EtOAc, lavada com água e NH4CI saturado. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para se obter 82B que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 396,98 [M+H]+; tR = 1,15 min em Método A de LC/MS.
[00805] Síntese de (R)-2-((2-amino-7-bromopirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1 -ol (82). 2-Amino-7-bromopirido[3,2- d]pirimidin-4-il 4-metilbenzenesulfonato 82B (50 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.) foi tratado com acetonitrila (5 mL), /V,/V-di-isopropiletilamina (0,07 mL, 0,38 mmol, 3 equiv.) e (R)-(-)-2-amino-1-hexanol (44,48 mg, 0,38 mmol, 3 equiv.). Após 16 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetido à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após coleta de frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, 82 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 342,1 [M+H]+; tR = 0,90 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,52 (dq, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 3,86 - 3,54 (m, 2H), 1,95 - 1,63 (m, 2H), 1,57 - 1,29 (m, 5H), 1,11 - 0,76 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-c/4) õ -77,42. Exemplo 83
Figure img0205
[00806] Síntese de 2-amino-2-metil-hex-5-enoato de (R)-metila (83B). 2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-2-metilhex-5-enoato de (/?)-metila 83A (2 g, 5,5 mmol, 1 equiv., fornecido por Okeanos Inc.) foi tratado com DCM (20 mL) e MeOH (4 mL) juntamente com (trimetilsilil)diazometano (solução a 2,0M em hexanos, 4,4 mL, 11,0 mmol, 2,5 equiv.). Após 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi tratado com THF (33 mL) seguido por piperidina (1,9 mL, 0,02 mol, 3,5 equiv.). A mistura foi agitada durante 3 dias e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 20% de MeOH em DCM para fornecer 83B. LCMS (m/z): 157,91 [M+H]+; tR = 0,59 min em Método A de LC/MS.
[00807] Síntese de 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2- metil-hex-5-enoato de (R)-metila (83C). 2,4,-dicloropirido[3,2- djpirimidina (55 mg, 0,28 mmol, 1 equiv.) foi tratada com dioxano (15 ml) seguido por /V,A/-di-isopropiletilamina (0,25 mL, 1,4 mmol, 4 equiv.), e então 2-amino-2-metilhex-5-enoato de (/?)-metila 83B (47,6 mg, 0,30 mmol, 1 equiv.). A mistura foi agitada a 80X3 duran te a noite para formar 83C que foi usado diretamente. LCMS (m/z): 321,14 [M+H]+; tR = 1,21 min em Método A de LC/MS.
[00808] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- cnpirimidin-4-il)amino)-2-metil-hex-5-enoato de (R)-metila (83D). A solução de 2-((2-cloropirido[3,2-c(]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5- enoato de (/?)-metila 83C preparada como descrito, foi tratada com 2,4- dimetoxibenzilamina (0,10 mL, 0,69 mmol, 2,5 equiv.). A reação foi aquecida a 120 C durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). Os orgânicos foram separados, secados sobre MgSOzi, e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para fornecer 83D. LCMS (m/z): 452,21 [M+H]+; tR = 1,22 min em Método A de LC/MS.
[00809] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil- hex-5-en-1 -ol (83E). 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-hex-5-enoato de (F?)-metila 83D (25 mg, 0,06 mmol, 1 equiv.) foi tratado com THF (20 mL) e hidreto de alumínio de lítio a 1M em éter (0,14 mL, 0,14 mmol, 2,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada duranrte 2 horas e em seguida a reação foi saciada com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, e concentrada em vácuo para fornecer o 83E que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 424,14 [M+H]+; ÍR = 1,12 min em Método A de LC/MS.
[00810] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2-metil-hex-5-en-1-ol (83). (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c(]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-en- 1 -ol 83E (23 mg, 0,05 mmol, 1 equiv.) foi tratada com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetida à HPLC de fase reversa (10% a 70% MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após coleta de frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, 83 (10 mg, 65%) como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 274,7 [M+H]+; tR = 0,73 minem Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 9,01 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,33 - 8,09 (m, 2H), 6,23 (ddt, J = 16,4, 11,0, 5,8 Hz, 1H), 5,42 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 4,26 - 4,03 (m, 2H), 2,57 (ddd, J = 29,2, 14,7, 8,4 Hz, 3H), 2,42 (dq, J = 10,9, 6,9 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ-77,19 (d, J= 144,5 Hz).Exemplo 84 Síntese de Composto Intermediário 84E
Figure img0206
[00811] Síntese de 3-amino-5-fluoropicolinonitrila (84B). 3- amino-2-bromo-5-fluoropiridina 84A (25 g, 131 mmol, Astatech Chemical, Inc) foi tratada com ZnCN2(16,9 g, 1,1 equiv., 144 mmol), Pd(Ph3)4 (11,3 g, 0,075 equiv., 9,8 mmol) e DMF (200 mL) e em seguida aquecido a 115°C. Após 6 horas, a mistura de reação foi deixada resfriar e então concentrada sob pressão reduzida para um sólido. O sólido foi lavado com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (3 x 100 mL), solução de NH4CI saturado (100 mL), secadas sobre MgSÜ4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 84B que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 138,87 [M+H]+; tR = 0,59 min em Método A de LC/MS.
[00812] Síntese de 3-amino-5-fluoropicolinamida (84C). O composto 84B (2,6 g, 19,0 mmol, 1 equiv.) foi tratado com DMSO (10 mL) e resfriados a 0°C antes de before K2CO3 (524 mg, 0,2 equiv., 3,8 mmol) ser adicionado. H2O2 (2,3 mL, 1,2 equiv., 22,8 mmol, 30% de água) foi então lentamente adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 500) e solução de NH4CI saturado (500 mL), secadas sobre MgSÜ4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto 84C foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 155,87 [M+H]+; tR = 0,62 min em Método A de LC/MS.
[00813] O procedimento seguinte foi adaptado de De Jonghe, WO 2006/1359931.
[00814] Síntese de 7-fluoropirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diol (84D). Carboxamida 84C (1 g, 1 equiv., 6,4 mmol) foi tratada com trifosgene (1,9 g, 1,0 equiv., 6,4 mmol) e dioxano (20 mL). A mistura de reação foi aquecida a 110°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi deixada resfriar e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido bruto foi lavado com DCM e dietil éter e deixado secar ao ar para fornecer 84D. LCMS (m/z): 181,95 [M+H]+; tR = 0,62 min em Método A de LC/MS.
[00815] Síntese de 2,4-dicloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidina (84E). Diona 84D (13,7 g, 75,6 mmol, 1 equiv.) foi tratada com pentacloreto de fósforo (63,0 g, 302,6 mmol, 4 equiv.) e oxicloreto de fósforo (V) (141 mL, 20 equiv.) e aquecida a 110 °C em um condensador sob refluxo durante 8 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropado com tolueno. O sólido resultante foi tratado com EtOAc (500 mL) e água gelada (500 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com solução de NaHCOa saturado (500 mL), água (500 mL), e NH4CI saturado (500 mL). A solução orgânica foi secada sobre MgSCU, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto 84E. LCMS (m/z): 213,9 [M+H+2(OMe)-2CI]+; tR = 0,82 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d) õ 9,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9, 2,7 Hz, 1H). 19F RMN (377 MHz, Clorofórmio-d) õ -111,79 (d, J = 7,9 Hz). Síntese de Composto 84
Figure img0207
[00816] Síntese de 2-((2-cloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2-metil-hex-5-enoato de (R)-metila (84F). 2,4-dicloro-7- fluoropirido[3,2-c/]pirimidina 84E (75 mg, 0,34 mmol, 1 equiv.) foi tratada com dioxano (15 ml) seguido por N,/V-di-isopropiletilamina (0,31 mL, 1,7 mmol, 5 equiv.), e em seguida 2-amino-2-metilhex-5-enoato de(R)- metila 83B (59,5 mg, 0,38 mmol, 1 equiv.). A mistura foi agitada a 80X3 durante a noite para formar 84F em solução que foi então usada diretamente. LCMS (m/z): 339,1 [M+H]+; tR = 1,23 min em Método A deLC/MS.
[00817] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-hex-5-enoato de (/?)-metila (84G). 2-((2-cloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2- metilhex-5-enoato de (R)-metila 84F solução preparada como descrito, foi tratada com 2,4-dimetoxibenzilamina (0,10 mL, 0,69 mmol, 2,5 equiv.). A reação foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura de reação repartida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). Os orgânicos foram separados, secados sobre MgSO4, e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para fornecer 84G. LCMS (m/z): 470,25 [M+H]+; tR = 1,12 min em Método A de LC/MS.
[00818] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-hex-5-en-1-ol (84H).2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2-metilhex-5-enoato de (/?)-metila 83G (85 mg, 0,18 mmol, 1 equiv.) foi tratado com THF (5 mL) e 1M hidreto de alumínio de lítio em éter (0,54 mL, 0,54 mmol, 3 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e em seguida a reação foi saciada com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, e concentrada em vácuo para fornecer 84H que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 442,16 [M+H]+; tR = 1,07 min em Método A de LC/MS.
[00819] Síntese de (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-cf]pirimidin- 4-il)amino)-2-metil-hex-5-en-1-ol (84). (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-en-1-ol 84H (35 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.) foi tratado com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 3 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetida à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após coleta de frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 292,13 [M+H]+; tR = 0,62 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 5,83 (ddt, J = 16,6, 10,2, 6,2 Hz, 1H), 5,02 (dq, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 4,92 (ddt, J= 10,2, 2,1, 1,1 Hz, 8H), 4,08-3,88 (m, 1H), 3,69 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,34 - 1,90 (m, 4H), 1,56 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-^) õ -77,54, -118,17 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz). Exemplo 85
Figure img0208
[00820] Síntese de 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2- etil-hexanoato de etila (85B). 2,4,-dicloropirido[3,2-c/]pirimidina (1068 mg, 5,34 mmol, 1 equiv.) foi tratada com dioxano (10 ml) seguido por N,/V-di-isopropiletilamina (5,7 mL, 32,0 mmol, 6 equiv.), e então éster de etila de ácido 2-amino-2-etil-hexanoico 85A (1000 mg, 5,34 mmol, 1 equiv., fornecida por J&W Pharmlab, LLC). A mistura foi agitada a SO'C durante a noite. A mistura de reação repartida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). Os orgânicos foram separados, secados sobre MgSO4, e concentrados em vácuo para se obter 85B que foi então usado diretamente. LCMS (m/z): 351,23 [M+H]+; tR = 1,43 min em Método A de LC/MS.
[00821] Síntese de 2-((2-((2,4-dietilbenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-2-etil-hexanoato de etila (85C). 2-((2- cloropirido[3,2-c(]pirimidin-4-il)amino)-2-etil-hexanoato de etila 85B preparado como descrito, foi tratado com dioxano (10 mL), N,A/-di- isopropiletilamina (1,7 mL, 9,5 mmol, 3 equiv.), e 2,4- dimetoxibenzilamina (0,94 mL, 6,3 mmol, 2 equiv.). A reação foi aquecida a 120 °C durante a noite. A mistura de reação repartida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). Os orgânicos foram separados, secados sobre MgSÜ4, e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para fornecer 85C. LCMS (m/z): 482,27 [M+H]+; tR = 1,02 min em Método A de LC/MS.
[00822] Síntese de 2-((2-((2,4-dietilbenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-2-etil-hexan-1-ol (85D). 2-((2-((2,4-dietilbenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etil-hexanoato de etila 85C (111 mg, 0,23 mmol, 1 equiv.) foi tratado com THF (10 mL) e 1M hidreto de alumínio de lítio em éter (0,92 mL, 0,92 mmol, 4 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e em seguida a reação foi saciada com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexano para fornecer 85D. LCMS (m/z): 440,24 [M+H]+; tR = 0,94 min em Método A de LC/MS.
[00823] Síntese de 2-((2-aminopirido[3,2-cf]pirimidin-4-il)amino)- 2-etil-hexan-1 -ol (85). 2-((2-((2,4-Dietilbenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etil-hexan-1-ol 85D (16 mg, 0,04 mmol, 1 equiv.) foi tratado com DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após 6 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetida à HPLC de fase reversa (10% a 70% de MeCN em água com 0,1% de TFA usando uma coluna Hydro-RP) para fornecer, após coleta de frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, 85 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 290,15 [M+H]+; tR = 0,73 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,62 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,93-7,61 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 2,10-1,82 (m, 4H), 1,46 -1,20 (m,4H), 1,10-0,71 (m, 5H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-ck) õ - 77,69 (d, J = 231,2 Hz). Exemplo 86
Figure img0209
[00824] Síntese de (R)-2-(dibenzilamino)hexan-1-ol (86b). (/?)- norleucinol (86a, 2046,4 mg, 17,46 mmol) foi tratado com acetonitrila (40 mL) e K2CO3 (4842,4 mg, 35,04 mmol) seguido por brometo de benzila (6,222 mL, 52,39 mmol) a OID. A mistura res ultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, o precipitado foi filtrado e os sólidos foram lavados com EtOAc (30 mL). Filtrados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 70% de EtOAc em hexanos para fornecer 86b LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C20H28NO: 298,22; encontrado: 298,16; tR = 0,82 min em Método A de LC/MS.
[00825] Síntese de (R)-2-(dibenzilamino)hexanal (86c). Cloreto de oxalila (0,18 mL, 2,10 mmol) em DCM (3 mL) foi resfriado em um banho frio de acentona seca e em seguida tratado com DMSO (0,3 mL, 4,22 mmol) em DCM (1 mL) gota a gota durante 2 minutos. Após 10 minutos, uma solução de composto 86b (503,5 mg, 1,69 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi deixada agitar durante 30 minutos antes da adição de trietilamina (1,2 mL, 8,61 mmol). Após 1 hora a -70 ~ -SS'C, a mistura de reação foi foi dei xada aquecer até temperatura ambiente, diluída com EtOAc (30 mL), e lavada com água (30 mL x 2). As frações aquosas foram extraídas com EtOAc (x 1), e as frações orgânicas combinadas foram em seguida secadas (MgSOzi), concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo secado sob vácuo para obter o composto 86c, que foi usado sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado por C20H26NO: 296,20; encontrado: 296,16; ÍR = 1,12 min em Método Ade LC/MS.
[00826] Síntese de (2S,3R)-3-(Dibenzilamino)heptan-2-ol (86d) e (2R,3R)-3-(dibenzilamino)heptan-2-ol (86e). O composto 86c (134,87 mg, 0,457 mmol) em dietil éter (4 mL) foi agitada a -15“C e uma solução a 1,6 M de metil lítio em dietil éter (4,2 mL, 6,72 mmol) foi adicionada. Após 0,5 horas, a mistura de reação foi saciada com cloreto de amónio aquoso saturado (10 mL) e água (10 mL), e o produto foi extraído com EtOAc (20 mL x 2). Os extratos orgânicos foram lavados com água (20 mL x 1), combinados, secados (MgSO4), e então concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 5 a 30% de EtOAc em hexanos para obter 86d (primeiro composto de eluição) e composto 86e segundo composto de eluição.
[00827] (2S,3R)-3-(Dibenzilamino)heptan-2-ol (86d): 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 7,37 - 7,17 (m, 10H), 4,33 (s, 1H), 3,86 (d, J = 13,3 Hz, 1,9H), 3,73 (d, J = 13,7 Hz, 0,1 H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,45 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 5,8 Hz, 0,05H), 2,33 (dt, J = 9,3, 5,5 Hz, 0,95H), 1,72 (ddd, J = 14,8, 12,0, 6,5 Hz, 1H), 1,50 - 1,20 (m, 6H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 0,15H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 2,85H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C21H30NO: 312,23; encontrado: 312,16; ÍR = 0,98 min em Método A de LC/MS.
[00828] (2R,3R)-3-(Dibenzilamino)heptan-2-ol (86e): 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 7,44 - 7,13 (m, 10H), 3,88 (dt, J = 8,6, 5,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,65 (td, J = 6,5, 4,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 1H), 1,73 (td, J = 11,0, 9,8, 5,8 Hz, 1H), 1,50 - 1,22 (m, 6H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS- ESI+ (m/z): [M+H]+calculado por C21H30NO: 312,23; encontrado: 312,16; tR = 0,93 min em Método A de LC/MS.
[00829] Síntese de (2S,3ft)-3-amino-heptan-2-ol (86f). Diastereômeros 86d (108,9 mg, 0,349 mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (25,3 mg) em EtOH (4 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 durante 16 horas. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer composto 86f contaminado com algum EtOH, que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 3,51 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 2,49 (ddd, J = 8,2, 6,0, 4,0 Hz, 1H), 1,57 - 1,20 (m, 6H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97 - 0,87 (m, 3H).
[00830] Síntese de (2S,3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ol (86g). O composto 86f preparado como descrito e 2,4-dicloropirido[3,2- c/jpirimidina (73,2 mg, 0,350 mmol, Astatech, Inc.) em THF (3 mL) foram tratados com /V,A/-di-isopropiletilamina (0,19 mL, 1,091 mmol) e a mistura resultante agitada durante 1,5 horas. THF adicional (3 mL), N,N- di-isopropiletilamina (0,19 mL, 1,091 mmol), e 2,4-dimetoxibenzilamina (0,27 mL, 1,797 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a lOOlC durante 15,5 horas e então resfriada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL), lavada com água (30 mL x 2). As frações aquosas foram em seguida extraídas com DCM (20 mL x 1), e as frações orgânicas combinadas, secadas (MgSÜ4), e concentradas em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 20% de metanol em DCM para fornecer bruto 86g. O bruto 86g foi novamente submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitrila aquosa — 80% acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações coletadas foram neutralizadas com NaHCOa antes de concentração. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, secado (MgSO4), e concentrado sob pressão reduzida para fornecer composto 86g. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado por C23H32N5O3: 426,25; encontrado: 426,14; tR = 1,23 min em Método A de LC/MS.
[00831] Síntese de (2S,3R)-3-(2-aminopirido[3,2-cf]pirimidin-4- il)amino)heptan-2-ol (86). O composto 86g (76,0 mg, 0,179 mmol) foi dissolvido em TFA (2 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e coevaporada com metanol (10 mL x 1). O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (2 mL) e hidróxido de amónio concentrado (0,2 mL) foi adicionado à solução. Após 10 minutos em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada até secura, e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 mL) e água (3 mL). O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitrila aquosa - 70% acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para fornecer, após coleta de frações do produto e remoção de voláteis em vácuo, composto 86 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,64 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,37 (td, J = 7,2, 3,4 Hz, 1H), 3,99 (qd, J = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 1,76 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,48 - 1,26 (m, 4H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97 - 0,82 (m, 3H). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculado por C14H22N5O: 276,18; encontrado: 276,15; ÍR = 0,67 min em Método A de LC/MS. Exemplo 87
Figure img0210
[00832] Síntese de (2S,3R)-3-((2-amino-7-fluoropirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ol (87). Uma solução de 2-amino-7- fluoropirido[3,2-c/]pirimidin-4-ol (43B, 20,0 mg, 0,068 mmol), composto 86f (27,2 mg, 0,207 mmol), e hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP, 58,9 mg, 0,133 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 0,05 mL, 0,333 mmol) foi adicionado. Após 24 horas de agitação em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (2 mL) e HCI a 1N (1 mL), e a solução resultante filtrada. O filtrado foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitrila aquosa - 70% acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações concentradas contendo produto foram concentradas, coevaporadas com metanol (10 mL x 3), e então secadas em vácuo para obter composto 87 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) õ 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,36 (td, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 4,03 - 3,91 (m, 1H), 1,82 -1,69 (m, 2H), 1,37 (tddd, J = 12,8, 10,3, 7,7, 5,0 Hz, 4H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,94 - 0,85 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-ck) õ -77,82, -117,98 (d, J = 8,8 Hz). LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculado por C14H21FN5O: 294,17; encontrado: 294,13; ÍR = 0,71 min em Método A de LC/MS. Exemplo 88
Figure img0211
[00833] Síntese de (3/?)-3-(dibenzilamino)-1-fluoro-1- (fenilsulfonil)heptan-2-ol (88a). Uma solução de fluorometil fenil sulfona (935,6 mg, 5,371 mmol) em THF (3 mL) foi agitada em uma banho gelado de acetona seca e 2,5 M n-butillitio em hexano (2,15 mL) foi adicionado. Após 30 minutos, o composto bruto 86c (393,9 mg, 1,333 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado e a solução resultante agitada com resfriamento por banho gelado de acetona seca. Após 30 minutos, a mistura de reação foi saciada com NH4CI saturado (15 mL), diluída com EtOAc (30 mL), e aquecida até temperatura ambiente antes de duas frações serem separadas. A fração aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 1), e as frações orgânicas foram então lavadas com água (30 mL x 1), antes de serem combinadas, secadas (MgSO4), e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica- gel eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexanos para fornecer composto 88a, como uma mistura de 4 diastereômeross. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C27H33FNO3S: 470,22; encontrado: 470,24; tR = 1,40 - 1,45 min.
[00834] Síntese de (2R,3R)-3-(dibenzilamino)-1-fluoro-heptan-2- ol e (2S,3R)-3-(dibenzilamino)-1-fluoro-heptan-2-ol (88b e 88c). Uma suspensão do composto 88a (635,4 mg, 1,333 mmol) e Na2HPO4 (1325,9 mg, 9,340 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada em banho a - 30~-40°C como amálgama de sódio-mercúrio (1853,9 mmol, 8,060 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi lentamente aquecida a ~5°C durante 2 horas e em seguida agitada 1 hora a ~5°C. A mistura foi em seguida filtrada através de uma almofada de Celita e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e água (20 mL cada), e as duas frações separadas. A fração aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 1). As frações orgânicas foram lavadas com água (30 mL x 1), então combinadas, secadas (MgSO4), e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à repetida cromatografia de sílica-gel eluindo com 5 a 20% de EtOAc em hexanos para fornecer composto 88b, como a primeira fração de eluição, e composto 88c como a segunda fração de eluição.
[00835] Composto 88b: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 7,63 - 6,91 (m, 10H), 4,53 - 4,27 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,90 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,66 (dt, J = 22,5, 5,7 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,69 (dt, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H), 1,90 - 1,70 (m, 1H), 1,39 (tdd, J = 12,6, 8,2, 5,5 Hz, 5H), 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) õ - 230,59 (td, J = 47,8, 23,5 Hz). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C21H29FNO: 330,22; encontrado: 330,17; tR = 0,96 min em Método A de LC/MS.
[00836] Composto 88c: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 7,54 - 6,94 (m, 10H), 4,54 (ddd, J = 47,2, 9,4, 3,4 Hz, 1H), 4,25 (ddd, J = 48,2, 9,4, 7,3 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 2,5 Hz, 4H), 2,68 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,88 -1,70 (m, 1H), 1,53 -1,21 (m, 5H), 1,00 - 0,80 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) õ -228,21 (td, J = 47,7, 18,4 Hz). LCMS-ESr (m/z): [M+H]+calculado por C21H29FNO: 330,22; encontrado: 330,13; ÍR = 1,07 min em Método A de LC/MS.
[00837] Síntese de (3R)-3-amino-1-fluoro-heptan-2-ol (88d). Uma mistura de composto 88b (38,25 mg, 0,116 mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (15,61 mg) em EtOH (2 mL) foi agitada sob atmosfera de H2. Após 20,5 horas, a mistura de reação foi filtrada e os sólidos lavados com EtOH (10 mL). Após lavagem o filtrado foi concentrado, o resíduo foi coevaporada com tolueno (5 mL x 2) para obter composto 88d. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado por C7H17FNO: 150,13; encontrado: 149,97; tR = 0,40 min em Método A de LC/MS.
[00838] Síntese de (3R)-3-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-1-fluoro-heptan-2-ol (88e). A uma solução de composto 88d (14,9 mg, 0,100 mmol) e 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (11,6 mg, 0,158 mmol) em THF (2 mL)foi adicionado /V,/V-di-isopropiletilamina (0,1 mL, 0,574 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas e a 50 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo, e o resíduo submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 20 a 70% EtOAc em hexanos para obter composto 88e. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C14H19CIFN4O: 313,12; encontrado: 313,14; tR = 1,06 min em Método Ade LC/MS.
[00839] Síntese de (3R)-3-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoro- heptan-2-ol (88f). A solução de composto 88e (22,0 mg, 0,070 mmol) em dioxano (2 mL), /V,/V-di-isopropiletilamina (0,06 mL, 0,344 mmol), e 2,4-dimetoxibenzilamina (0,04 mL, 0,266 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi refluxada a110°C durante 19 horas. Após a mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos - EtOAc para fornecer o produto bruto 88f. O produto bruto foi então submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitrila aquosa - 80% acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações de produto combinadas foram neutralizadas por adição de NaHCOs aquoso saturado (1 mL), concentradas para remover acetonitrila, e em seguida extraídas com EtOAc (20 mL x 2). Os extratos orgânicos foram lavados com água (x 1), combinados, secados (MgSO4), e concentrados sob pressão reduzida para obter composto 88f LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+calculado por C23H31FN5O3: 444,24; encontrado: 444,18; tR = 0,95 min em Método A de LC/MS.
[00840] Síntese de (3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-1-fluoro-heptan-2-ol (88). O composto 88f (8,7 mg, 30,44 umol) foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e coevaporada com metanol (10 mL). O resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL) e hidróxido de amónio concentrado (0,1 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em HCI a 1 N (0,5 mL) e metanol (2 mL), filtrado, e diluído com água (3 mL) antes de ser submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitrila aquosa - 70% acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram combinadas, concentradas em vácuo, coevaporadas com metanol (10 mL x 3) e secado em vácuo para obter composto 88 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) õ 8,64 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,59 (ddd, J = 8,0, 6,5, 3,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,38 (m, 1H), 4,38 - 4,26 (m, 1H), 4,04 (dddd, J = 16,2, 6,1,4,9, 3,1 Hz, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,39 (dtd, J = 10,4, 6,9, 6,3, 3,4 Hz, 4H), 0,96 - 0,84 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-^) õ -77,56, -231,26 (td, J = 47,3, 16,2 Hz). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculado por C14H21FN50:294,17; encontrado: 294,15; tR = 0,69 min em Método A de LC/MS. Exemplo 89
Figure img0212
[00841] Síntese de (2S,3R)-3-(dibenzilamino)-1,1,1-trifluoro- heptan-2-ol (89a) e (2R,3R)-3-(dibenzilamino)-1,1,1-trifluoro- heptan-2-ol (89b). Uma solução de composto 86c (492,7 mg, 1,668 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF, 21,8 mg, 0,083 mmol) em THF (4 mL)foi agitada a QIC e trimetil(trifluorome til)silano (0,76 mL, 5,17 mmol) foi adicionado. Após a mistura resultante ser agitada a QIC durante 30 minutos, TBAF adicional (87,2 mg, 0,334 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com NH4CI aquoso saturado (10 mL). A solução resultante foi diluída com EtOAc (20 mL) e duas camadas foram separadas. A fração aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 3) e as frações orgânicas foram lavadas com salmoura (20 mL x 1), combinadas, secadas (MgSO4), e concentradas em vácuo. O resíduo foi então submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexanos para obter composto 89a, como o primeiro produto de eluição e composto 89b como o segundo produto de eluição.
[00842] Composto 89a: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 7,36 - 7,26 (m, 10H), 5,30 (s, 1H), 3,90 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,74 - 3,64 (m, 1H), 3,60 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,94 - 1,80 (m, 1H), 1,60 - 1,44 (m, 3H), 1,38 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) õ -76,57 (d, J = 6,3 Hz). LCMS- ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C21H27F3NO: 366,20; encontrado: 366,15; TR = 1,46 min.
[00843] Composto 89b: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 7,32 (d, J = 4,8 Hz, 10H), 4,22 (s, 1H), 3,82 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 1H), 1,79 (q, J = 9,1 Hz, 1H), 1,49 (s, 2H), 1,35 - 1,11 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) õ -76,53 (d, J = 8,3 Hz). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C21H27F3NO: 366,20; encontrado: 366,15; ÍR = 1,49 min em Método A de LC/MS.
[00844] Síntese de (2R,3R)-3-amino-1,1,1-trifluoro-heptan-2-ol (89c). A uma solução agitada de composto 89a (121,35 mg, 0,332 mmol) em EtOH (4 mL) foi adicionado 20% de hidróxido de paládio em carbono (52 mg, 0,074 mmol). A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de H2 durante 20 horas. A mistura de reação foi então filtrada e lavada com etanol (10 mL ). O filtrado foi em seguida concentrada em vácuo para obter composto 89c.LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado por C7H15F3NO: 186,11; encontrado: 185,96; tR = 0,55 min em Método Ade LC/MS.
[00845] Síntese de (2A?,3A?)-3-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-1,1,1-trifluoro-heptan-2-ol (89d). A uma solução de composto 89c (53,4 mg, 0,288 mmol) e 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (57,68 mg, 0,288 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado N,N-d'\- isopropiletilamina (0,151 mL, 0,865 mmol) e a mistura aquecida a 80°C. Após 2 horas, a mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo e o resíduo submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para se obter composto 89d.
[00846] Síntese de (2/?,3R)-3-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1,1,1- trifluoro-heptan-2-ol (89e). A uma solução de composto 89d (106,7 mg, 0,346 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado A/,/V-di- isopropiletilamina (0,160 mL, 0,918 mmol) e 2,4-dimetoxibenzilamina (0,230 mL, 1,530 mmol). A solução resultante foi refluxada a 110*0 e agitada durante 20 horas. A mistura de reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (20 mL x 3) e salmoura (20 mL x 1), secada (MgSO4), filtrada e então concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para se obter composto 89e. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ calculado por C23H29F3N5O3: 480,22; encontrado: 480,17; tR = 1,03 min em Método A de LC/MS.
[00847] Síntese de (2R,3R)-3-((2-aminopirido[3,2-cf]pirimidin-4- il)amino)-1,1,1-trifluoro-heptan-2-ol (89). O composto 89e (12 mg, 25,0 umol) foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e coevaporada com metanol (10 mL). O resíduo resultante foi dissolvido em metanol aquoso (1 mL), filtrado através de um fltro de membrana de Celita para remover material insolúvel, e o filtrado submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações coletadas do produto foram concentradas em vácuo, e o resíduo foi coevaporado com metanol (10 mL x 3), e secado em vácuo durante a noite para obter composto 89 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) õ 8,65 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,82 (ddd, J = 8,3, 6,5, 2,1 Hz, 1H), 4,22 (qd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 1,92 - 1,74 (m, 2H), 1,50 - 1,31 (m, 4H), 0,96 - 0,87 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-^) õ -77,56, -79,32 (d, J = 7,3 Hz). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C14H19F3N5O: 330,15; encontrado: 330,15; tR = 0,77 min em Método A de LC/MS. Exemplo 90
Figure img0213
[00848] Síntese de (2/?,3K)-3-(dibenzilamino)-1,1-difluoro-1- (fenilsulfonil)heptan-2-ol e (2S,3R)-3-(dibenzilamino)-1,1 -difluoro- 1-(fenilsulfonil)heptan-2-ol (90a e 90b). Uma solução do composto 86c (235,6 mg, 0,798 mmol) e difluorometil fenil sulfona (153,3 mg, 0,80 mmol) em THF (5 mL) foi agitada a -78 X? e em segui da LHMDS a 1,0 M em THF (1,60 mL, 1,60 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas a -78X^, e aq uecida até temperatura ambiente antes de ser saciada com solução de NH4CI saturado aquoso (15 mL). A solução resultante foi diluída com EtOAc (25 mL) e as duas camadas separadas. A fração aquosa separada foi novamente extraída com EtOAc (15 mL x 2). As frações orgânicas separadas foram lavadas com água (25 mL x 2), salmoura (25 mL), então combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexanos para se obter do composto 90a como o primeiro isômero de eluição, e composto 90b como o segundo isômero de eluição.
[00849] Composto 90a. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C27H32F2NO3S: 488,21; encontrado: 488,20; tR = 1,50 min em Método A de LC/MS.
[00850] Composto 90b. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C27H32F2NO3S: 488,21; encontrado: 488,23; tR = 1,52 min em Método A de LC/MS.
[00851] Síntese de (3R)-3-(dibenzilamino)-1,1-difluoro-heptan-2- ol (90c). A uma solução de composto 90a (132,9 mg, 0,273 mmol) em metanol (2 mL) a -40‘C foi adicionado Na 2HPO4 (236,3 mg, 1,664 mmol) e 5% de contas de amálgama de sódio-mercúrio (646,1 mg, 1,41 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em um banho gelado, e em seguida filtrada através de uma almofada de Celita. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi tratado com EtOAc (20 mL) e água (20 mL). As duas camadas foram separadas e a fração aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). As frações orgânicas foram lavadas com água (20 mL x 1), em seguida combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexanos para fornecer composto 90c. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C21H28F2NO: 348,21; encontrado: 348,16; ÍR = 1,26 min em Método A de LC/MS.
[00852] Síntese de (3R)-3-amino-1,1-difluoro-heptan-2-ol (90d). A uma solução de composto 90c (27,2 mg, 0,078 mmol) em EtOH (1 mL) foi adicionado 20% de hidróxido de paládio em carbono (15,9 mg, 0,023 mmol). A mistura resultante foi agitada sob um atmosfera de H2 durante 20 horas. A mistura de reação foi em seguida filtrada e lavada com EtOH (5 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo para obter composto 90d. LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculado por C7H116F2NO: 168,12; encontrado: 167,94; tR = 0,49 min em Método A de LC/MS.
[00853] Síntese de (3fl)-3-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1,1 - difluoro-heptan-2-ol (90e). A uma solução de composto 90d (12,4 mg, 0,074 mmol) e 2,4-dicloropirido[3,2-c(]pirimidina (11,8 mg, 0,059 mmol) em THF (1 mL)foi adicionado /V,/V-di-isopropiletilamina (0,039 mL, 0,222 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, então THF adicional (1 mL), /V,/V-di-isopropiletilamina (0,039 mL, 0,222 mmol), e 2,4-dimetoxibenzilamina (0,056 mL, 0,371 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante aquecida a 100°C durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (~20 mL), lavada com água (20 mL x 3) e salmoura (20 mL x 1), secada (MgSOd), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para isolar o impuro 90e. O material impuro foi em seguida submetido à purificação por HPLC preparativa (coluna, Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitrila aquosa - 80% acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para se obter composto 90e LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculado por C23H30F2N5O3: 462,23; encontrado: 462,17; tR = 1,00 min em Método A de LC/MS.
[00854] Síntese de (3R)-3-((2-aminopirido[3,2-cQpirimidin-4- il)amino)-1,1-difluoro-heptan-2-ol (90). O composto 90e (16 mg, 34,67 umol) foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi triturado em metanol (1 mL x 3), filtrado, e diluído com água (~6 mL). A mistura foi submetida à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitrila aquosa - 70% acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). Frações coletadas do produto foram concentradas em vácuo, coevaporadas com metanol (10 mL x 3) e secadas em vácuo para obter composto 90 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,64 (dd, J = 4,3, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 5,73 (td, J = 55,6, 4,9 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,98 - 3,82 (m, 1H), 1,90 -1,72 (m, 2H), 1,54 - 1,31 (m, 4H), 1,00 - 0,82 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol- c/4) õ -77,78, -129,57 (ddd, J = 289,8, 55,1, 8,6 Hz), -132,42 (ddd, J = 290,1, 56,0, 12,5 Hz). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C14H20F2N5O: 312,16; encontrado: 312,15; ÍR = 0,74 min em Método A de LC/MS. Exemplo 91
Figure img0214
[00855] Síntese de (3R)-3-amino-1-fluoro-heptan-2-ol (91a). Uma mistura do composto 88b (300,1 mg, 0,911 mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (30,9 mg) em EtOH (5 mL) foi agitada sob H2. A mistura de reação foi agitada durante 20 horas, filtrada, e os sólidos foram lavados com EtOH (10 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi coevaporado com tolueno (10 mL x 2) para obter composto 91a. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado por C7H17FNO: 150,13; encontrado: 149,95; ÍR = 0,47 min em Método A de LC/MS.
[00856] Síntese de (3R)-3-((2-cloropirido[3,2-c(]pirimidin-4- il)amino)-1-fluoro-heptan-2-ol (91b). Uma solução de 91a (133,7 mg, 0,896 mmol) e 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (201,6 mg, 1,008 mmol) em THF (6 mL)foi tratada com /V,/V-di-isopropiletilamina (0,48 mL, 2,756 mmol). A mistura em temperatura ambiente durante 2,75 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 20 a 70% de EtOAc em hexanos para obter, após remoção de solventes em vácuo, composto 91b. LCMS-ESP (m/z): [M+H-C2H4]+ calculado por C14H19CIFN4O: 313,12; encontrado: 313,14; ÍR = 1,04 min em Método A de LC/MS.
[00857] Síntese de (3H)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoro- heptan-2-ol (91c). A uma solução de composto 91b (233,6 mg, 0,747 mmol) em dioxano (7 mL) foi adicionado /V,/V-di-isopropiletilamina (0,64 mL, 3,674 mmol), e 2,4-dimetoxibenzilamina (0,45 mL, 2,995 mmol). A solução resultante foi refluxada a 110°C banho durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM (30 mL), e lavado com água (30 mL x 1). A fração aquosa foi extraída com DCM (30 mL x 1), e as frações orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 20 a 100% de EtOAc em hexanos. As frações coletadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 80% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente).As frações coletadas do produto foram combinadas, neutralizadas por solução de NaHCOs aquoso saturado (1 mL), parcialmente concentradas em vácuo para remover acetonitrila e então extraídas com EtOAc (20 mL x 2). Os extratos orgânicos foram lavados com água (20 mL), combinados, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo para obter composto 91c. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ calculado por C23H31FN5O3: 444,24; encontrado: 444,19; tR = 0,97 min em Método A de LC/MS.
[00858] Síntese de 2-((3fl)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoro- heptan-2-il)isoindolina-1,3-diona (91 d). A uma solução de composto 91c (654 mg, 1,475 mmol), ftalimida (347,1 mg, 2,359 mmol), e trifenilfosfina (874,8 mg, 3,359 mmol) em THF (24 mL) a 0*0 foi adicionado di-isopropil azodicarboxilato (0,697 mL, 3,539 mmol). A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Após a mistura de reação ser concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para obter, após remoção de voláteis em vácuo, composto 91 d. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado por C31H34FN6O4: 573,26; encontrado: 573,20; ÍR = 1,27 min em Método A de LC/MS.
[00859] Síntese de ^-((SftJ^-amino-l-fluoro-heptan-S-ilJ-M2-^^- dimetoxibenzil)pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina (91e). A uma solução de composto 91 d (489,3 mg, 0,854 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (0,07 mL, 1,28 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada durante 3,5 horas, os precipitados foram removidos por filtração e em seguida o sólido lavado com EtOH (15 mL). Os filtrados foram concentrados em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (30 mL), lavado com água (30 mL x 2), secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo para obter composto 91 e. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C23H32FN6O2: 443,26; encontrado: 443,20; ÍR = 0,79 min em Método A de LC/MS.
[00860] Síntese de /V-((3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoro- heptan-2-il)acetamida (91f). A uma solução de 91e (395,3 mg, 0,893 mmol) e A/,/V-di-isopropiletilamina (0,311 mL, 1,787 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado anidrido acético (0,127 mL, 1,340 mmol), e a reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com EtOAc (30 mL), lavada com solução de NaHCOs aquoso saturado (30 mL), salmoura (30 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos, seguido por eluição com 0 a 20% de metanol em EtOAc. As frações coletadas do produto foram concentradas em vácuo e em seguida submetidas à purificação por HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para obter, após remoção de voláteis em vácuo, composto 91f. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C25H34FN6O3: 485,27; encontrado: 485,23; tR = 1,28 min em Método A de LC/MS.
[00861] Síntese de N-((3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-1-fluoro-heptan-2-il)acetamida (91). O composto 91f (50 mg, 0,103 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 11 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com metanol (1 mL x 3). Após o material insolúvel ser removido por filtração e o filtrado ser diluído com água (3 mL), a solução resultante foi submetida à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). Frações contendo produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida até secura, coevaporadas com metanol (x3), e finalmente secadas sob vácuo elevado para fornecer 91 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 8,67 (ddd, J = 4,3, 1,4, 0,6 Hz, 1H), 7,96 - 7,69 (m, 2H), 4,82 - 4,67 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,41 (dq, J = 21,7, 5,1 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 1,78 (td, J = 8,6, 4,6 Hz, 1H), 1,48 - 1,24 (m, 4H), 0,90 (tt, J = 5,5, 2,3 Hz, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado por C16H27FN6O: 335,19; encontrado: 335,19; tR = 0,82 min em Método Ade LC/MS. Exemplo 92
Figure img0215
[00862] Síntese de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metil- hexanoato de (S)-metila (92b). A uma suspensão de ácido (S)-2- amino-2-metil-hexanoico 92a (2018,9 mg, 11,11 mmol, Asiba Pharmatech Inc.) em metanol (30 mL) foi adicionado cloreto de tionila (1,62 mL) gota a gota, e a solução resultante foi refluxada durante 41 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi coevaporado com metanol (30 mL x 2). O resíduo foi tratado com NaHCOa (4,6964 g, 55,90 mmol) em água (30 mL) e metanol (5 mL) e foi agitado em temperatura ambiente. Dicarbonato de di-terc-butila (2932 mg, 13,43 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 4 horas. NaHCOa adicional (1014,6 mg, 12,08 mmol) e dicarbonato de di- terc-butila (1234,0 mg, 5,654 mmol) foram então adicionados e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 2). Os extratos orgânicos foram lavados com água (100 mL), em seguida combinados, secados sobre MgSÜ4 filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexanos para obter composto 92b. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C4H8]+ calculado por C9H18NO4: 204,12; encontrado: 203,68; tR = 1,24 min em Método A de LC/MS.
[00863] Síntese de (1-hidróxi-2-metil-hexan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila (92c). A uma solução agitada de composto 92b (2515,4 mg, 9,699 mmol) em THF (20 mL) e metanol (2,8 mL) a 0°C, foi adicionado LÍBH4 a 2,0 M em THF (9,7 mL, 19,4 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, foi em seguida diluída com água (100 mL) a 0°C, e extraída com EtOAc (100 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL), secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexanos para fornecer composto 92c LCMS-ESI+ (m/z): [M+H- C4H8]+ calculado por C12H26NO3: 232,19; encontrado: 231,60; tR = 1,07 min em Método A de LC/MS.
[00864] Síntese de (2-metil-1-oxo-hexan-2-il)carbamato de (S)- terc-butila (92d). A uma solução de composto 92c (543,3 mg, 2,349 mmol) em DCM (20 mL)foi adicionado periodinano Dess-Martin (1495,1 mg, 3,525 mmol) e a mistura resultante agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) e filtrada através de uma almofada de Celita. O filtrado foi lavado com Na2S20s aquoso saturado (50 mL), água (50 mL), e salmoura (50 mL). A fração aquosa foi re- extraida com DCM (30 mL x 2), e as frações orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 70% de EtOAc em hexanos para obter composto 92d. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C4Hs]+calculado por CsHieNOs: 174,11; encontrado: 174,76, tR = 1,28 min em Método A de LC/MS.
[00865] Síntese de ((3S)-2-hidróxi-3-metil-heptan-3-il)carbamato de terc-butila (92e). A uma solução de composto 92d (511,8 mg, 2,232 mmol) em dietil éter (5 mL) resfriada em um banho gelado de sal (- 150), foi adicionado solução de MeLi a 1,6 M em di etil éter (5,58 mL, 8,927 mmol) gota a gota durante 5 minutos. Após 30 minutos, a mistura de reação foi saciada com solução de NH4CI aquoso saturado (15 mL). A mistura resultante foi diluída com água e o produto foi extraído com EtOAc (25 mL x 2). Os extratos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi em seguida submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 70% de EtOAc em hexanos para fornecer composto 92e como uma mistura de dois diastereômeros. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C13H28NO3: 246,21; encontrado: 245,63; ÍR = 1,28 min em Método A de LC/MS.
[00866] Síntese de (3S)-3-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-3-metil-heptan-2-ol (92f). O composto 92e (347 mg, 1,414 mmol) foi dissolvido em HCI a 4M em dioxano (3,1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada em vácuo. O resíduo em THF (10,5 mL) foi tratado com 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (259,1 mg, 1,295 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (1,18 mL, 6,77 mmol), e colocado em um banho a 8013 durante 1 hora. A mistura de reação foi resfri ada em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 70% de EtOAc em hexanos para obter composto 92f . LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C15H21CIN4O: 309,15; encontrado: 309,12; ÍR = 1,32 min em Método A de LC/MS.
[00867] Síntese de (2R,3S)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metil- heptan-2-ol e (2S,3S)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-3-metil-heptan-2-ol (92g e 92h). A uma solução de composto 92f (331,8 mg, 1,074 mmol) em dioxano (11 mL) foi adicionado A/,A/-di-isopropiletilamina (0,561 mL, 3,223 mmol) e 2,4- dimetoxibenzilamina (0,807 mL, 5,372 mmol). A mistura resultante foi refluxada em banho a 11013 durante 17 horas. A mistura foi então concentrada em vácuo e o resíduo resultante dissolvido em EtOAc (50 mL) e lavado com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL). A fração orgânica foi secada sobre Na2SÜ4, filtrada e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica- gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos. O produto coletado foi em seguida concentrado em vácuo e resubmetido à cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 0 a 20% de MeOH em DCM para obter uma mistura de composto 92g e 92h. A mistura foi então concentrada em vácuo e o resíduo submetido à SFC preparativa quiral (SFC IC-5 um-4,6X100 mm, 40% de EtOH-amônia) para obter após remoção de voláteis em vácuo composto 92g primeira eluição, e composto 92h segunda eluição.
[00868] Composto 92g: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 8,29 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,13 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 1,88 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 1,45 (ddd, J = 12,9, 9,7, 5,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,35 - 1,22 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESR (m/z): [M+H]+ calculado por C24H34N5O3: 440,27; encontrado: 440,18; ÍR = 1,29 min em Método A de LC/MS.
[00869] Composto 92h: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 8,29 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,97 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,59 (dt, J = 13,9, 7,2 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,36 (qd, J = 7,2, 6,7, 4,0 Hz, 4H), 1,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97 - 0,90 (m, 3H). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculado por C24H34N5O3: 440,27; encontrado: 440,18; ÍR = 1,28 min em Método A de LC/MS.
[00870] Síntese de (3S)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-3-metil-heptan-2-ol (92). O composto 92g (74,1 mg, 0,169 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 0,75 hora. A mistura de reação foi cuidadosamente concentrada sob pressão reduzida até secura. O resíduo foi triturado com 50% de metanol aquoso e filtrado através de um filtro de membrana de Celita. O filtrado foi então submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1 % de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram combinadas, concentradas em vácuo, então coevaporadas com metanol (10 mL x 3), e secadas sob vácuo para fornecer composto 92 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,61 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,30 (dt, J = 16,4, 6,8 Hz, 1H), 1,91 -1,78 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,46 -1,29 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,97 - 0,85 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-ch) õ -77,60. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculado por C15H24N5O: 290,20; encontrado: 290,14; tR = 0,82 min em Método A de LC/MS. Exemplo 93
Figure img0216
[00871] Síntese de 4-fenil-2-(trifluorometil)oxazolidina-2- carboxilato de (4R)-etila (93c). Uma solução de (/?)-/V-Boc-fenilglicinol 93a (522,4 mg, 2,249 mmol, Combi-Blocks, Inc.), trifluoropiruvato de etila 93b (0,328 mL, 2,474 mmol, Oakwood Products), e p- toluenossulfonato de piridinio (113,1 mg, 0,450 mmol) em tolueno (20 mL) foi refluxada com a Dean-Stark apparatus durante 20 horas. A mistura de reação foi em seguida resfriada a 0X3 us ando um banho de água gelada e filtrada através de uma almofada de Celita. Após o filtrado foi concentrado em vácuo, o resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexanos para obter composto 93c. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C13H15F3NO3: 290,10; encontrado: 289,84; tR = 1,21 min em Método A de LC/MS.
[00872] Síntese de ((4R)-4-fenil-2-(trifluorometil)oxazolidin-2- il)metanol (93d). A uma solução de composto 93c (384,9 mg, 1,331 mmol) em MeOH (6 mL) a O'C foi adicionado boroidreto de sódio (50,3 mg, 1,331 mmol). A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos antes de ser saciada com NH4CI saturado aquoso(15 mL). Após metanol ser removido sob pressão reduzida, a solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc (25 mL x 3). Os extratos orgânicos foram lavados com água (25 mL x 2) e salmoura (25 mL), combinados, secados sobre MgSO4, filtrados e então concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexanos para obter composto 93d LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C11H13F3NO2: 248,09; encontrado: 247,90; tR = 0,96 min em Método A de LC/MS.
[00873] Síntese de (R)-2-(((R)-2-hidróxi-1-feniletil)amino)-2- (trifluorometil)hexan-l-ol (93e). A uma solução de composto 93d (264,7 mg, 1,071 mmol) em THF (13 mL) at -78*0 foi adicionado n- butillítio (2,5 M em hexano, 1,713 mL, 4,283 mmol) gota a gota. A solução resultante foi agitada em um banho gelado durante 2 horas antes de ser saciada com NH4CI saturado aquoso (30 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3) e os extratos foram lavados com água (30 mL x 2) e salmoura (30 mL x 1). As frações orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 70% de EtOAc em hexanos para obter composto 93e LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado por C15H23F3NO2: 306,17; encontrado: 305,90, ÍR = 1,13 min em Método Ade LC/MS.
[00874] Síntese de cloridrato de (R)-2-amino-2- (trifluorometil)hexan-l-ol (93f). A uma solução de composto 93e (146,5 mg, 0,480 mmol) em EtOH (1 mL) e concentrada HCI (0,3 mL) foi adicionado hidróxido de paládio em carbono (67,4 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 24 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celita e em seguida os sólidos enxaguados com EtOH (25 mL). Os eluentes foram concentrados sob pressão reduzida, diluídos com água (20 mL) e então extraídos com EtOAc (20 mL x 2). Os extratos orgânicos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida para obter do composto 93f como seu sal de HCI. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado por C7H15F3NO: 186,11; encontrado: 185,95; tR = 0,51 min em Método A de LC/MS.
[00875] Síntese de (R)-2-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-cf|pirimidin-4-il)amino)-2- (trifluorometil)hexan-l-ol (93h). A uma solução de composto 93f (123,84 mg, 0,480 mmol) e 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (96,0 mg, 0,480 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado /V,/V-di-isopropiletilamina (0,251 mL, 1,439 mmol). A mistura de reação foi agitada e aquecida a SOIS durante 18 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para se obter composto 93g (109,9 mg, 66%). A uma solução de composto 93g (109,9 mg, 0,315 mmol) em dioxano (3,5 mL) foi adicionado /V,/V-di-isopropiletilamina (0,165 mL, 0,945 mmol) e 2,4- dimetoxibenzilamina (0,237 mL, 1,576 mmol). A mistura foi refluxada a 11013 durante 20 horas, deixada resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (30 mL x 3) e salmoura (30 mL), secada sobre MgSOzi, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos. As frações coletadas foram concentradas em vácuo para um resíduo que foi submetido à purificação por HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 80% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para se obter composto 93h LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado por C23H29F3N5O3: 480,22; encontrado: 480,17; tR = 0,96 min em Método A de LC/MS.
[00876] Síntese de (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2-(trifluorometil)hexan-1-ol (93). O composto 93h (7,8 mg, 16,27 umol) foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida concentrada em vácuo e o resíduo foi coevaporado com metanol (5 mL x 3). O resíduo foi triturado com 50% de metanol aquoso e filtrado através de um filtro de membrana de Celita. O filtrado foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzidas, coevaporadas com metanol (10 mL x 3), e secadas sob vácuo para fornecer composto 93 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,67 (dd, J = 4,4,1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 2,81 (ddd, J = 13,8, 11,0, 4,4 Hz, 1H), 1,99 -1,85 (m, 1H), 1,38 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-ck) õ -75,96 (s, 3F), -77,39(s, 3F). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculado por C14H19F3N5O: 330,15; encontrado: 330,16; ÍR = 0,76 min em Método A de LC/MS. Exemplo 94
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[00877] Síntese de (R)-3-metil-5-fenil-5,6-di-hidro-2H-1,4-oxazin- 2-ona (94c) e 3-metil-5-fenil-3,6-di-hidro-2H-1,4-oxazin-2-ona (94d). A uma mistura de (/?)-(-)-2-fenilglicinol 94a, (Sigma-Aldrich, 98%, 99% ee, 3,6296 g, 172,25 mmol) e peneira molecular (86,03 g) em 2,2,2- trifluoroetanol (500 mL) foi adicionado piruvato de etila 94b (19,2 mL, 172,29 mmol) e a mistura resultante aquecida até a temperatura de refluxo. Após 24 horas, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celita, e lavada com EtOAc (50 mL). O filtrado laranja e as lavagens de EtOAc foram separados em dois frascos e cada um foi concentrado sob pressão reduzida. Cada um dos resíduos resultantes foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexanos. Frações do produto de duas cromatografias foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida, e secadas em vácuo para fornecer composto 94c bem como o composto de eluição posterior 94d.
[00878] Composto 94c: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 3H), 4,85 (ddd, J = 10,9, 4,6, 2,4 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 11,6, 4,5 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 11,6, 10,9 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 2,4 Hz, 3H). LCMS-ESR (m/z): [M+H]+ calculado por C11H12NO2: 190,09; encontrado: 189,92; ÍR = 0,88 min em Método A de LC/MS.
[00879] Composto 94d: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 7,81 - 7,71 (m, 2H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 5,47 (dd, J = 16,0, 1,2 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 16,0, 2,8 Hz, 1H), 4,31 (qdd, J = 7,1, 3,0, 1,1 Hz, 1H), 1,72 (d, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por CnHi2NO2: 190,09; encontrado: 189,94; ÍR = 0,83 min em Método A de LC/MS.
[00880] Síntese de (3R,5R)-3-butil-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona (94e). Uma solução de composto 94c (14,84 g, 78,43 mmol) em THF (500 mL) foi agitada um banho a -78°C sob argônio e eterato de dietila de trifluoreto de boro (20,5 mL, 161,11 mmol) foi adicionado lentamente durante 30 minutos. A mistura de reação foi deixada agitar a -78°C durante 1,5 hora. Solução de cloreto de butilmagnésio a 2M em THF a 2,0M (83,0 mL) foi adicionado lentamente durante ~30 minutos e a mistura de reação foi deixada agitar a -78 °C durante 2 horas antes da adição de cloreto de amónio saturado (300 mL) seguido por aquecimento até temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (300 mL x 3). Os extratos orgânicos foram lavados com água (500 mL x 3),salmoura (300 mL), combinados, secados (Na2SO4), e concentrados sob pressão reduzida. Após o resíduo ser dissolvido em DCM (150 mL, aquecimento), o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para um volume pequeno e foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 20% de EtOAc em hexanos para fornecer composto 94e. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C15H22NO2: 248,17; encontrado: 248,02; ÍR = 1,07 min em Método A de LC/MS.
[00881] Síntese de (R)-2-(((R)-2-hidróxi-1-feniletil)amino)-2-metil- hexan-1-ol (94f). A uma solução agitada de composto 94e (14,01 g, 56,64 mmol) em THF (100 mL) a 0°C foi adicionado LÍBH4 a 2,0 M em THF (57 mL, 114 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, resfriada com um banho de gelo e saciada com água (500 mL). O produto foi extraído com EtOAc (300 mL x 3) e os extratos foram lavados com água (500 mL) e salmoura (100 mL). Os extratos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para obter 94f LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C15H26NO2: 252,20; encontrado: 252,05; ÍR = 0,68 min em Método A de LC/MS.
[00882] Síntese de cloridrato de (R)-2-amino-2-metil-hexan-1-ol (94g). A uma mistura de composto 94f (14,24 g, 56,65 mmol) e 20% de Pd(OH)2 em carbono (2,847 g) em EtOH (210 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxano ( 21,5 mL, 86,0 mmol) A mistura resultante foi purgada com gás H2 (3 vezes) e em seguida agitada sob uma atmosfera de H2 a 70 °C durante 8 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e 20% de Pd(OH)2 adicional em carbono (0,71 g) foi adicionado. A mistura resultante foi purgada com gás H2 (3 vezes) e em seguida agitada sob uma atmosfera de H2 a 70°C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada e filtrada através de uma almofada de Celita e os sólidos removidos lavados com EtOH (50 mL). O filtrado e lavagens de EtOH foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com DCM (100 mL x 3) e secado sob vácuo para fornecer composto 94g. O resíduo foi triturado com DCM (50 mL) e tolueno (50 mL) e em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com tolueno (50 mL x 1) e secado sob vácuo a 40°C durante 1 hora, e temperatura ambiente durante a noite para obter composto 94g como seu sal de HCI. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculado por C7H18NO: 132,14; encontrado: 131,90; ÍR = 0,42 min em Método A de LC/MS.
[00883] Síntese de (1-hidróxi-2-metil-hexan-2-il)carbamato de (R)-terc-butila (94h). A uma solução de 94g (3,1403 g, 16,01 mmol) em metanol (7 mL) e água (45 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (4,05 g, 48,21 mmol) e dicarbonato de di-ferc-butila (BOC2O, 4,25 g, 19,47 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida bicarbonato de sódio adicional (0,68 g, 8,095 mmol) e dicarbonato de di-ferc-butila (1,752 g, 8,028 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 48 horas e em seguida bicarbonato de sódio adicional (0,808 g, 9,618 mmol) e dicarbonato de di-ferc-butila (1,92 g, 8,797 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas, diluída com água (100 mL), e extraída com EtOAc (100 mL x 2). Os extratos foram lavados com água (100 mL), secados sobre MgSO4, filtrados e então concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexanos para obter composto 94h LCMS-ESr (m/z): [M+H]+calculado por C12H26NO3: 232,19; encontrado: 231,65; ÍR = 1,08 min em Método A de LC/MS.
[00884] Síntese de (2-metil-1-oxo-hexan-2-il)carbamato de (R)- ferc-butila (94i). A uma solução de composto 94h (446,7 mg, 1,931 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado periodinano Dess-Martin (1230,6 mg, 2,901 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celita, e o filtrado foi em seguida lavada com Na2S2Ü3 aquoso saturado (30 mL) seguido por água (30 mL x 2). As frações aquosas foram novamente extraídas com DCM (30 mL), e todas as frações orgânicas foram em seguida combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica- gel eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexanos para obter composto 94i. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C4Ha]+calculado por C8Hi6NO3: 174,11; encontrado: 173,77; tR = 1,17 min em Método A de LC/MS.
[00885] Síntese de ((3R)-2-hidróxi-3-metil-heptan-3-il)carbamato de terc-butila (94j). A uma solução de composto 94i (322,4 mg, 1,406 mmol) em dietil éter (5 mL) em um banho gelado de NaCI foi adicionado MeLi a 1,6 M em dietil éter (3,6 mL, 5,76 mmol) gota a gota durante 2 minutos. Após 30 minutos, a mistura de reação foi saciada com solução de cloreto de amónio aquoso saturado (20 mL). As duas fases foram separadas e a fração aquosa foi extraída com DCM (30 mL). As frações orgânicas foram lavadas com água (30 mL), combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e então concentradas em vácuo. O resíduo foi em seguida submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexanos para obter composto 94j. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado por C13H28NO3: 246,21; encontrado: 245,70; ÍR = 1,14 min. e ÍR = 1,16 min em Método A de LC/MS.
[00886] Síntese de (3ft)-3-((2-cloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)-3-metil-heptan-2-ol (94k). O composto 94j (119,8 mg, 0,488 mmol) foi dissolvido em HCI a 4M em dioxano (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi em seguida tratado com THF (10,5 mL) seguido por 2,4-dicloro-7-fluoropirido[3,2-c(]pirimidina 84E (110,9 mg, 0,508 mmol) e /V,A/-di-isopropiletilamina (0,36 mL, 2,067 mmol). A mistura foi aquecida em um banho a 80X3 du rante 3 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo submetido à cromatografia de sílica- gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para obter compost 94k como uma mistura de dois diastereômeross (~ 2:3 ratio). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 8,55 (dd, J = 2,6, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,29 (br, 1H), 3,97 (q, J = 6,1 Hz, 0,4H), 3,91 (q, J = 6,4 Hz, 0,6H), 2,09 (ddd, J = 13,8, 12,3, 4,4 Hz, 0,6H), 2,03 - 1,88 (m, 1H), 1,67 (dt, J = 14,2, 7,0 Hz, 0,4H), 1,51 (s, 1,2H), 1,43 (s, 1,8H), 1,49 - 1,136 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 1,8H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 1,2H), 0,99 - 0,91 (m, 1,2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 1,8H). 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) õ -117,38 (t, J = 8,9 Hz). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C15H21CIFN4O: 327,14; encontrado: 327,11; tR = 1,23 min em Método A de LC/MS.
[00887] Síntese de (2R,3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metil-heptan-2-ol e (2S,3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-3-metil-heptan-2-ol (94I e 94m). A uma solução de composto 94k (128,5 mg, 0,416 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado /V,/V-di-isopropiletilamina (0,22 mL, 1,263 mmol) e 2,4- dimetoxibenzilamina (0,16 mL, 1,065 mmol) e a mistura resultante foi refluxada em um banho a 110 X3 durante 20 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (30 mL) e então lavada com água (30 mL x 2). As frações aquosas foram então extraídas com EtOAc (30 mL). As frações orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi então submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para obter uma mistura de compostos 94I e 94m. A mistura de composto foi novamente submetido à SFC quiral preparativa (SFC IC-5 um-4,6X100 mm, 30% de EtOH-amônia, fluxo de vazão = 3 mL/min) para obter, composto 94I, primeira eluição, e composto 94m, segunda eluição.
[00888] Composto 94I: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,0-3,7 (m, 1H), 1,97 (s, 1H), 1,59 (s, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,36 (d, J = 5,2 Hz, 4H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,00 - 0,89 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) õ -121,41. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C24H33FN5O3: 458,26; encontrado: 458,17; ÍR = 1,19 min em Método A de LC/MS.
[00889] Composto 94m: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,9-3,6 (m, 1H), 2,09 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,57 (s, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) õ -121,40. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C24H33FN5O3: 458,26; encontrado: 458,16; tR = 1,22 min em Método A de LC/MS.
[00890] Síntese de (3R)-3-((2-amino-7-fluoropirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-3-metil-heptan-2-ol (94). O composto 94m (9,0 mg, 20,5 umol) foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi cuidadosamente concentrada sob pressão reduzida até secura, e o resíduo foi em seguida triturado com 50% de metanol aquoso, e filtrado através de um filtro de membrana de Celita. O filtrado foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida, coevaporadas com metanol (10 mL x 3), e secadas sob vácuo para obter composto 94 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 2,29 (dt, J = 15,7, 6,7 Hz, 1H), 1,84 (dt, J = 16,0, 6,9 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,44 -1,30 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,96 - 0,84 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-c/4) õ -77,53 (s, 3F), -118,19 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1F). LCMS- ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C15H23FN5O: 308,19; encontrado: 308,12; tR = 1,46 min em Método A de LC/MS.Exemplo 95
Figure img0219
[00891] Síntese de (2R,3/?)-3-((2-amino-7-fluoropirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-3-metil-heptan-2-ol (95). O composto 94I (10,3 mg, 23,4 umol) foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a mistura de reação ser cuidadosamente concentrada até secura em vácuo, o resíduo foi triturado com 50% de metanol aquoso e filtrado através de um filtro de membrana de Celita. O filtrado foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida, coevaporadas com metanol (10 mL x 3), e secadas sob vácuo durante a noite para obter composto 95 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 15,0, 11,3, 4,2 Hz, 1H), 2,04 (dq, J = 14,3, 5,2 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,39 -1,24 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-c/4) õ -77,52 (s, 3F), -118,31 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1F). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ calculado por C15H23FN5O: 308,19; encontrado: 308,12; ÍR = 1,47 min em Método A de LC/MS. Exemplo 96
Figure img0220
[00892] Síntese de (3R)-3-((2-cloropirido[3,2-cf]pirimidin-4- il)amino)-3-metil-heptan-2-ol (96a). O composto 94j (195,7 mg, 0,798 mmol) foi dissolvido em HCI a 4M em dioxano (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com 2-metiltetra- hidrofurano (5 mL), 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (160 mg, 0,525 mmol) e /V,/V-di-isopropiletilamina (0,57 mL, 3,272 mmol) e aquecida com um banho a SOIS durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para obter composto 96a como uma mistura de dois diastereômeros (~ 2:3 ratio). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C15H22CIN4O: 309,15; encontrado: 309,08; TR = 1,41 min em Método A de LC/MS.
[00893] Síntese de (2S,3R)-3-((2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c/]pirimidin-4-il)amino)-3-metil- heptan-2-ol e (2R,3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-3-metil-heptan-2-ol (96b e 96c). A uma solução de composto 96a (132,6 mg, 0,429 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado A/,/V-di-isopropiletilamina (0,23 mL, 1,320 mmol) e 2,4- dimetoxibenzilamina (0,16 mL, 1,065 mmol), e a mistura resultante refluxada a 110*0 durante 20 horas. A mistura de re ação foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com água (30 mL x 2). As frações aquosas foram extraídas com EtOAc (50 mL). As frações orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e em seguida concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para obter uma mistura de compostos 96b e 96c. A mistura foi novamente submetida à SFC quiral (SFC IC-5 um-4,6X100 mm, 40% de EtOH-amônia, fluxo de vazão = 3 mL/min) para obter composto 96b, primeira eluição, e composto 96c, segunda eluição.
[00894] Composto 96b: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 8,28 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,3 (br, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,66 - 1,53 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,44-1,30 (m, 4H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98-0,89 (m, 3H). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C24H34N5O3: 440,27; encontrado: 440,25; TR = 0,99 min em Método A de LC/MS.
[00895] Composto 96c: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 8,29 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 - 3,75 (m, 1H), 2,13 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 1,93 - 1,79 (m, 1H), 1,52-1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,15 (m, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C24H34N5O3:440,27; encontrado: 440,25; ÍR = 1,00 min em Método A de LC/MS.
[00896] Síntese de (3R)-3-((2-aminopirido[3,2-cQpirimidin-4- il)amino)-3-metil-heptan-2-ol (96). O composto 96b (8,7 mg, 19,79 umol) foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida até secura e em seguida coevaporada com metanol (10 mL). O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL) e hidróxido de amónio concentrado (0,1 mL). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e em seguida concentrada sob pressão reduzida até a secura e coevaporada com metanol (10 mL). O resíduo foi triturado com 50% de MeOH aquoso(10 mL) e filtrado através de um filtro de membrana de Celita. O filtrado foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram combinadas, concentradas em vácuo, coevaporadas com metanol (10 mL x 3), e secadas sob vácuo elevado para fornecer composto 96 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,61 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,30 (dt, J = 16,3, 6,8 Hz, 1H), 1,91 - 1,78 (m,1H), 1,56 (s, 3H), 1,43 - 1,30 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,98 - 0,85 (m, 3H). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculado por C15H24N5O: 290,20; encontrado: 290,11; ÍR = 0,74 min em Método A de LC/MS. Exemplo 97
Figure img0221
[00897] Síntese de (3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-3-metil-heptan-2-ol (97). O composto 96c (9,0 mg, 20,5 umol) foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi cuidadosamente concentrada sob pressão reduzida até secura e coevaporada com metanol (10 mL). O resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL) e hidróxido de amónio concentrado (0,1 mL). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e em seguida concentrada sob pressão reduzida até a secura e então coevaporada com metanol (10 mL). O resíduo resultante foi triturado com 50% de metanol aquoso e filtrado através de um filtro de membrana de Celita. O filtrado foi então submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida, coevaporadas com metanol (10 mL x 3), e secadas sob vácuo elevado para fornecer composto 97 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) õ 8,61 (dd, J = 4,3, 1,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 2,11 (dddd, J = 24,9, 19,8, 12,8, 7,0 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,40 - 1,24 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS- ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C15H24N5O: 290,20; encontrado: 290,10; ÍR = 0,74 min em Método A de LC/MS.Exemplo 98
Figure img0222
[00898] Síntese de (/?)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)-2-metil-hexan-1-ol (98). Intermediário 43B (101 mg, 0,56 mmol) e (R)-a-Me-norleucinol 59A (109 mg, 0,83 mmol) foram adicionados a NMP (5,5 mL) seguido por reagente BOP (0,36 g, 0,83 mmol) e DBU (0,25 mL, 1,67 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e em seguida diluída com EtOH (2 mL) e água (2 mL). A mistura resultante foi submetida diretamente à purificação por HPLC (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 80% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para fornecer, após coleta de frações do produto e remoção do solvente em vácuo, composto 98 como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (s,1 H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,40 - 1,31 (m, 4H), 1,00 - 0,85 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,68, -118,20 (d, J = 8,8 Hz). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculado por C14H20FN5O: 293,34; encontrado: 294,1; tR = 0,68 min. Exemplo 99
Figure img0223
[00899] Síntese de 2-oxo-5,6-difenil-3-(4,4,4-trifluorobutil)morfolina-4-carboxilato de (3R,5R,6S)-terc-butila (99a). Imidazol (1,75 g, 0,03 mol), e trifenilfosfma, 99+% (6,08 g, 0,02 mol) foram agitados em DCM (100 mL) sob argônio e resfriados a 0°C durante 10 minutos. Iodo (5,94 g, 0,02 mol) foi adicionado durante 5 minutos e a reação foi agitada a 0°C durante 20 minutos. Uma solução de 4,4,4-trifluoro-1-butanol, 97% (2,48 mL, 0,02 mol) foi lentamente adicionado. A reação foi agitada e foi deixada aquecer até temperatura ambiente. Após 16 horas, pentano (200 mL) foi adicionado e os sólidos resultantes filtrados. Solvente foi parcialmente removido sob pressão reduzida, em seguida pentane frio adicional (50 mL) foi adicionado. Os sólidos foram filtrados e o eluente concentrado sob pressão reduzida para se obter 1,1,1-trifluoro-4-iodobutano.
[00900] 6-oxo-2,3-difenilmorfolina-4-carboxilato de (2S,3R)-terc- butila, 72A (1 g, 2,83 mmol) e 1,1,1-trifluoro-4-iodobutano (2,02 g, 8,49 mmol) foram dissolvidos em THF (24 mL) e HMPA (2,5 mL), e a mistura foi em seguida resfriada a -78°C sob argônio. Hexametildisilazida de lítio a 1M (THF a 1,0M em THF, 4,24 mL) foi adicionado e a reação transferida para um banho a -40°C. O banho frio foi recarregado com gelo seco e a reação deixada aquecer até temperatura ambiente com agitação durante a noite. A reação foi saciada com EtOAc (25 mL) e despejada em uma mistura de EtOAc (100 mL) e solução de NH4CI aquoso saturado (50 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 2-oxo-5,6-difenil-3-(4,4,4-trifluorobutil)morfolina-4-carboxilato de (3/?,5/?,6S)-terc-butila 99a.
[00901] Síntese de ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)- 6,6,6-trifluoro-hexanoico (99b). Lítio (granular), (157,24 mg, 22,65 mmol) foi resfriado em um banho a -40‘C. Gás de amô nia foi lentamente condensado por meio de um dedo frio dentro da reação durante 15 a 20 minutos. Após mais 20 minutos 2-oxo-5,6-difenil-3-(4,4,4- trifluorobutil)morfolina-4-carboxilato de (3F?,5F?,6S)-terc-butila, 99a (700 mg, 1,51 mmol) em THF (10 mL) e EtOH (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente, e o líquido de amónia deixado evaporar com agitação durante a noite. O resíduo resultante foi tratado com THF (50 mL) e água (50 mL) e agitado até os sólidos dissolverem. Uma solução de cloreto de amónio aquoso saturado (50 mL) foi adicionada seguido por NaOH a 1N para ajustar o pH para básico. A mistura de reação foi lavada com dietil éter (100 mL), e a camada aquosa teve então pH adjustado com HCI a 1N para - pH 4. A camada aquosa foi em seguida extraída com EtOAc (3x50 mL). Os orgânicos combinados foram então lavados com cloreto de amónio (50 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL), secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 99b.
[00902] Síntese de 2-amino-6,6,6-trifluoro-hexanoato de (R)- metila (99c). O composto 99b (230 mg, 0,81 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e MeOH (1 mL). Uma solução de (Trimetilsilil) diazometano a 2M, solução a 2M em hexanos (0,6 mL, 1,2 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi deixada agitar durante 20 minutos e então 2 gotas de ácido acético foram adicionadas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante tratado com DCM (5 mL) e TFA (5 mL). A mistura foi agitada durante 90 minutos e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com DCM (20 mL x 2) para fornecer 99c como seu sal de TFA.
Figure img0224
[00903] Síntese de 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-6,6,6-trifluoro-hexanoato de (/?)-metila (99d). 99d foi sintetizado de forma semelhante ao composto 63B, em vez de substituir 63A por 2-amino-6,6,6-trifluoro-hexanoato de (F?)- metila sal de TFA 99c (100 mg, 0,75 mmol), para obter 99d. MS (m/z) 494,2 [M+H]+; tR = 0,95 min.
[00904] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6,6,6-trifluoro-hexan-1-ol (99e). O composto 99d (100 mg, 0,2 mmol) foi tratado com THF (15 mL) e resfriado a 0°C sob argônio. A esta solução foi adicionado UAIH4 a 1M em THF (0,61 mL, 0,61 mmol) e a mistura de reação agitada a 0°C. Após conclusão, a reação foi diluída em EtOAc / H2O e extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os orgânicos combinados foram em seguida lavados com cloreto de amónio aquoso (50 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL), secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para se obter 99e. LCMS (m/z)466,1 [M+H]+. tR = 1,14 min
[00905] Síntese de (/?)-2-((2-aminopirido[3,2-c(]pirimidin-4- il)amino)-6,6,6-trifluoro-hexan-1-ol (99). O composto 99e (75 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em TFA (5 mL) e deixada agitar durante 1 hora. O TFA foi removido sob pressão reduzida e MeOH (10 mL)foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora e então filtrada. O eluente foi removido em vácuo e o resíduo foi tratado com MeOH (10 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com MeOH (10 mL, x 3) e o resíduo resultante secado sob vácuo elevado para se obter composto 99 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c^) õ 8,65 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,56 (ddt, J = 10,9, 5,5, 3,1 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,40-2,07 (m,2H), 1,94-1,76 (m, 2H), 1,66 (dddd, J = 19,0, 16,1,8,7, 5,9 Hz, 2H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-^) õ -68,49 (t, J = 11,0 Hz), - 77,91. LCMS-ESF (m/z): [M+H]+calculado por C13H16F3N5O: 315,29; encontrado: 316,2; tR = 0,82 min.Exemplo 100
Figure img0225
[00906] Síntese de hept-2-enoato de (E)-terc-butila (100a). A uma solução de valeraldeido (2,82 mL, 26,57 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado (terc-butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (10 g, 26,57 mmol) e a mistura de reação agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Os solventes foram então removidos sob pressão reduzida, e o resíduo suspenso em dietil éter e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 100a. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) õ 6,85 (dt, J = 15,5, 7,0 Hz, 1H), 5,73 (dt, J = 15,6, 1,6 Hz, 1H), 2,26 -2,11 (m, 2H), 1,52-1,25 (m, 13H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00907] Síntese de 3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptanoato de (R)-terc-butila (100b). Butil-lítio a 2,5M (2,5M em hexanos, 14,33 mL) foi adicionado a uma solução agitada de (R)-(+)-A/-benzil-alfa- metilbenzilamina (7,99 mL, 38,2 mmol) em THF (100 mL) a -78X3. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos, e então 100a (4,4 g, 23,88 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado lentamente a uma mistura de reação. A mistura de reação foi em seguida agitada a -78X) durante 2 horas, saciada com solução de NH4CI aquoso saturado (100 mL) e foi deixada aquecer até temperatura ambiente. EtOAc (200 mL) e água (100 mL) foram adicionados, e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 100b. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,36 - 7,10 (m, 8H), 3,87-3,73 (m, 2H), 3,50 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,24 (tt, J = 9,4, 4,2 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 14,4, 3,6 Hz, 1H), 1,89 (dd, J = 14,4, 9,4 Hz, 1H), 1,57 - 1,43 (m, 3H), 1,38 (s, 8H), 1,33-1,12 (m, 7H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00908] Síntese de ácido (A?)-3-(benzil((S)-1- feniletil)amino)heptanoico (100c). 3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptanoato de (R)-terc-butila 100b (6,4 g, 16,18 mmol) foi dissolvido em DCM (40 mL) e tratado com TFA (20 mL). A mistura de reação foi deixada agitar a 40°C durante 24 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer 100c. LCMS (m/z) 340,0 [M+H]+. tR = 0,94 min.
[00909] Síntese de (R)-3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptan-1-ol (100d). Ácido (R)-3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptanoico 100c (5,5 g, 16,2 mmol) foi dissolvido em THF (100 mL) sob argônio, e borane-tetra- hidrofurano a 1M em THF (64,81 mL, 64,81 mmol) foi lentamente adicionado. A reação foi deixada agitar durante várias horas em temperatura ambiente. MeOH foi lentamente adicionado para saciar a reação e a mistura foi deixada agitar durante mais 20 minutos. Uma solução de HCI a ~2N (aq) (14 mL) foi adicionado e a mistura concentrada sob pressão reduzida para se obter um sólido branco. O material sólido foi suspenso em DCM (100 mL) e filtrado. A massa filtrante foi enxaguada com DCM (25 mL). O licor-mãe foi concentrado sob pressão reduzida para se obter um óleo amarelo claro que foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com DCM-MeOH para se obter 100d. MS (m/z) 326,1 [M+H]+; tR =0,82 min
[00910] Síntese de (R)-3-amino-heptan-1-ol (100e). (R)-3- (benzil((S)-1-feniletil)amino)heptan-1-ol 100d (0,78 g, 2,4 mmol) foi tratada com EtOH (25 mL) e 20% de Pd(OH)2 / C (300 mg, 0,43 mmol). O vaso de reação foi purgada 3x com gás H2 e em seguida deixada agitar durante 2 dias sob H2. A mistura de reação foi filtrada e solventes foram removidos sob pressão reduzida para se obter 100e. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 3,90 - 3,68 (m, 2H), 3,39 - 3,27 (m, 1H), 1,98 - 1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,57 (m, 3H), 1,39 (h, J = 4,5, 4,0 Hz, 4H), 1,03 - 0,86 (m, 3H).
Figure img0226
[00911] Síntese de (R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)heptan-1-ol (100). 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (100 mg, 0,5 mmol) foi reagido com 100e (65,6 mg, 0,5 mmol) seguido por 2,4- dimetoxibenzilamina (150,21 pl, 1 mmol) como descrito para a síntese de 59B de 59A, para preparar 100f. O composto 100f foi em seguida submetido à TFA (3 mL) durante 1hora como descrito na preparação do composto 59 de 59B para fornecer, 100 como seu sal de TFA. MS {m/z) 276,1 [M+H]+; tR = 0,64 min; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,63 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,64 (tt, J = 7,9, 5,6 Hz, 1H), 3,72 - 3,59 (m, 2H), 1,99 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 1,46 - 1,29 (m, 4H), 0,97 - 0,82 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -77,56. Exemplo 101
Figure img0227
[00912] Síntese de (/?)-A/-(2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-hexil)acetamida (101). O composto 101 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 84, usando 2,4-dicloro-7-fluoropirido[3,2-c/]pirimidina 84E (30 mg, 0,14 mmol) e reagindo sequencialmente com cloridrato de (F?)-/V-(2-amino-2- metil-hexil)acetamida 61E (28,72 mg, 0,14 mmol) seguido por 2,4- dimetoxibenzilamina (82,69 pl, 0,55 mmol). O produto resultante foi em seguida submetido à tratamento de TFA como descrito na preparação de 84 de 84G, para fornecer 101 como seu sal de TFA. MS (m/z) 335,2 [M+H]+; tR =0,64 min; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,54 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 1H), 3,51 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,05 (m, 1H), 1,95 (s, 4H), 1,54 (s, 3H), 1,45 - 1,27 (m, 4H), 0,99 - 0,80 (m, 3H); 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ -78,04 ,-118,27 (d, J = 8,8 Hz). Exemplo 102
Figure img0228
[00913] Síntese de (3/?)-3-((2-amino-7-fluoropirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoro-heptan-2-ol (102). Uma solução de composto 43B (131,5 mg, 0,730 mmol), composto 88d (212,2 mg, 1,415 mmol), e BOP (392,7 mg, 0,888 mmol) em DMF (7 mL) foi agitada em temperatura ambiente como DBU (0,33 mL, 2,209 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17,5 horas, diluída com água (7 mL), e em seguida a mistura foi filtrada. O filtrado foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) e as frações do produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi resubmetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente), e as frações de produto combinadas concentradas sob pressão reduzida, coevaporada com metanol (10 mL x 4), e secadas para obter composto 102 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) õ 8,67 (d, J = 9,6 Hz, OH), 8,55 (d, J = 2,4 Hz,1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 1H), 4,39 -4,26 (m, 1H), 4,03 (dddd, J = 16,5, 6,0, 4,9, 3,2 Hz, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,49 -1,28 (m, 4H), 0,98 - 0,83 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-ck) õ -77,71, -117,85 (d, J = 8,3 Hz), -231,37 (td, J = 47,3,16,5 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C14H20F2N5O: 312,16; encontrado: 312,16; ÍR= 0,70 min. Exemplo 103
Figure img0229
[00914] Síntese de (1-hidróxi-hexan-2-il)carbamato de (R)- benzila (103a). Uma solução de (R)-2-aminoexan-1-ol (1,853 g, 15,81 mmol) e bicarbonato de sódio (1961,6 mg, 31,63 mmol) em água (80 mL) foi agitada em temperatura ambiente e cloroformato de benzila (2,7 mL, 95% de pureza, 18,98 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 1, 80 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para obter 103a. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 7,44 - 7,18 (m, 5H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 0H), 5,07 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,57 (dt, J = 11,1, 5,4 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,58 (dq, J = 14,0, 8,4, 6,4 Hz, 1H), 1,35 (dq, J = 14,3, 7,4, 6,4 Hz, 5H), 0,91 (t, J = 5,6 Hz, 3H). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C14H22NO3: 252,16; encontrado: 251,80; ÍR = 0,90 min.
[00915] Síntese de (1-oxo-hexan-2-il)carbamato de benzila (103b). A uma solução agitada de cloreto de oxalila (0,125 mL, 1,432 mmol) em DCM (10 mL) resfriada com um banho a -78°C foi adicionado DMSO (0,203 mL, 2,865 mmol) em DCM (2 mL) durante 8 minutos. Após 15 minutos, uma solução de composto 103a (300 mg, 1,194 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado a uma mistura de reação. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos e em seguida trietilamina (0,832 mL, 5,968 mmol) foi adicionado com agitação vigorosa. A mistura resultante foi deixada aquecer até temperatura ambiente, diluída com DCM (20 mL),lavada com água (30 mL x 3), salmoura (20 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 50% de EtOAc em hexanos para obter 103b. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 9,41 (d, J = 80,7 Hz, 0H), 7,51 - 7,06 (m, 5H), 5,08 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,8, 5,1 Hz, 1H), 1,65 (dd, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H), 1,46 - 1,20 (m, 5H), 0,90 (t, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C14H20NO3: 250,14; encontrado: 249,83; ÍR = 0,93 min.
[00916] Síntese de (2-hidróxi-heptan-3-il)carbamato de benzila (103c). A uma solução de composto 103b (277,0 mg, 1,111 mmol) dissolvida em dietil éter (10 mL) e resfriada a -78°C foi adicionado gota a gota metilítio a 1,57 M em dietil éter (1,557 mL, 2,444 mmol). Após 10 minutos, cloreto de amónio saturado (10 mL) foi adicionado a uma mistura de reação e a mistura resultante foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSÜ4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 70% de EtOAc em hexanos para obter composto 103c como uma mistura de 4 diastereômeros. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 7,44 - 7,19 (m, 5H), 5,08 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,83 - 3,57 (m, 1H), 3,54 - 3,40 (m, 1H), 1,76 -1,41 (m, 2H), 1,43 - 1,24 (m, 6H), 1,12 (dd, J = 9,4, 6,4 Hz, 3H), 0,90 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 3H). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C15H24NO3: 266,18; encontrado: 265,81; ÍR = 0,93 min.
[00917] Síntese de 3-amino-heptan-2-ol (103d). O composto 103c (59,6 mg, 0,225 mmol) e 20% de Pd(OH)2 em carbono (15,2 mg) foram dissolvidos em EtOH (2 mL) e agitados sob atmosfera de H2. Após 2 horas, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celita e o sólido removido foi lavado com EtOH (10 mL). O filtrado e washing foram concentrados sob pressão reduzida e 0 composto bruto, 103d, foi usado sem outra purificação. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado por C7H18NO: 132,14; encontrado: 131,91; tR = 0,37 min.
[00918] Síntese de 3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ol (103e). A uma solução de composto 103d (29,5 mg, 0,225 mmol) e 2,4-dicloropirido[3,2- c/jpirimidina (37,4 mg, 0,187 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado A/,A/-di-isopropiletilamina (0,05 mL, 0,281 mmol). Após 20 minutos, N,N- di-isopropiletilamina adicional (0,080 mL, 0,449 mmol) e 2,4- dimetoxibenzilamina (0,10 mL, 0,674 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida em um banho a 11513 durante 7 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente, diluída com água (50 mL),extraída com DCM (25 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (25 mL x 2), secados sobre MgSOzi, filtrados e em seguida concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para obter composto 103e. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,31 (dt, J = 4,3, 1,0 Hz, 0,85H), 8,05 (s, 0,15H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,48 - 6,38 (m, 1H), 4,64 - 4,47 (m, 2H), 4,35 - 4,21 (m, 1H), 4,00 - 3,87 (m, 1H), 3,83 (two s, 3H), 3,76 (two s, 3H), 3,35 (s, 1H), 1,90 -1,52 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 1,16 (m, 3H), 0,97 - 0,78 (m, 3H). LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculado por C23H34N5O3: 426,25; encontrado: 426,17; ÍR = 1,00 min.
[00919] Síntese de 3-((2-aminopirido[3,2-cQpirimidin-4- il)amino)heptan-2-ol (103). O composto 103e (17,4 mg, 40,9 umol) foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com MeOH (10 mL). O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (1 mL) e hidróxido de amónio concentrado (0,1 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi dissolvido em DMF-água (1:1, 5 mL) e filtrado através de um filtro de membrana de Celita. O filtrado foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1 % de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida, coevaporadas com metanol (10 mL x3), e secadas sob vácuo elevado para obter composto 103 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 8,64 (dt, J = 4,4, 1,2 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,5,4,4,1,5 Hz, 1H), 4,47 - 4,31 (m, 1H), 3,99 (tq, J = 6,5, 3,5 Hz,0,5H), 3,94 (dd, J = 6,6, 5,5 Hz, 0,5H), 1,95 - 1,82 (m, 0,5H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,72 -1,63 (m, 0,5H), 1,48 -1,25 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 0,89 (two d, J = 6,9, Hz each, 3H). LCMS- ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C14H22N5O: 276,18; encontrado: 276,15; tR = 0,68 min. Exemplo 104
Figure img0230
[00920] Síntese de (1 -hidróxi-hexan-2-il)carbamato de (S)-benzila (104a). A uma mistura de (S)-2-aminoexan-1-ol (504,4 mg, 4,30 mmol) e bicarbonato de sódio (533,9 mg, 8,61 mmol) em água (20 mL) foi adicionado cloroformato de benzila (0,74 mL, 95% de pureza, 5,17 mmol). A mistura resultante foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi dissolvido com EtOAc (75 mL) e a mistura extraída com EtOAc (75 mL x 2). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo para obter sólidos brancos. Os sólidos foram submetidos à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para obter composto 104a. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 7,42 - 7,22 (m, 5H), 5,07 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,34 (td, J = 15,4, 11,8, 7,3 Hz, 6H), 0,91 (t, J = 6,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C14H22NO3: 252,16; encontrado: 251,78; ÍR = 0,88 min.
[00921] Síntese de (1-oxo-hexan-2-il)carbamato de benzila (104b). A uma solução agitada de cloreto de oxalila (0,052 mL, 0,602 mmol) em DCM (1,5 mL) a -78°C foi adicionado DMSO (0,086 mL, 1,205 mmol) em DCM (2 mL) durante 8 minutos. Após 15 minutos, uma solução de composto 104a (108,1 mg, 0,430 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado a uma mistura de reação. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos e em seguida trietilamina (0,174 mL, 1,248 mmol) foi adicionada com agitação vigorosa. A mistura resultante foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi diluída com DCM (30 mL), lavada com água (30 mL x 3), salmoura (25 mL), secada sobre MgSOzi, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter a mistura 104b. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C14H20NO3: 250,14; encontrado: 249,79; ÍR = 0,91 min.
[00922] Síntese de (2-hidróxi-heptan-3-il)carbamato de benzila (104c). A uma solução de composto 104b (107,3 mg, 0,430 mmol), dissolvida em dietil éter (4 mL) e resfriada a -78°C foi adicionado 1,57 M metilítio em dietil éter (0,685 mL, 1,076 mmol) gota a gota. Após 10 minutos, cloreto de amónio aquoso saturado (7 mL) foi adicionado a uma mistura de reação e a mistura resultante foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc (25 mL x 2), e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secados sobre MgSOzi, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 70% de EtOAc em hexanos para obter composto 104c como uma mistura de 4 diastereômeross. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 7,42 - 7,20 (m, 5H), 6,63 (dd, J = 102,5, 9,6 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,80 - 3,54 (m, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 1H), 1,75 - 1,42 (m, 2H), 1,42 - 1,27 (m, 5H), 1,12 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 3,5 Hz, 3H). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculado por C15H24NO3: 266,18; encontrado: 265,81; tR = 1,06 min.
[00923] Síntese de 3-amino-heptan-2-ol (104d). O composto 104c (71,68 mg, 0,270 mmol) e 20% de Pd(OH)2 em carbono (19 mg) foram dissolvidos em EtOH (2 mL) e agitados sob atmosfera de H2. Após 2 horas, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celita e o sólido removido lavado com EtOH (5 mL). O filtrado e washings foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer 104d que foi usado sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C7H18NO: 132,14; encontrado: 131,91; tR = 0,51 min.
[00924] Síntese de 3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ol (104e). A uma solução de composto 104d (35,45 mg, 0,270 mmol) e 2,4-dicloropirido[3,2- d]pirimidina (5,02 mg, 0,225 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado /V,/V-di-isopropiletilamina (0,06 mL, 0,338 mmol). Após 20 minutos N,N- di-isopropiletilamina adicional (0,096 mL, 0,540 mmol) e 2,4- dimetoxibenzilamina (0,120 mL, 0,811 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida em banho a 11513 durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (30 mL), e extraída com DCM (20 mL x 2). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água (30 mL x 2), salmoura (25 mL), secados sobre MgSOzi, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para obter composto 104e. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,31 (ddd, J = 4,2, 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,08 (m, 1H), 6,60 - 6,37 (m, 2H), 4,84 (s, 3H), 4,54 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,35 - 4,22 (m, 1H), 3,83 (d, J = 10,3 Hz, 3H), 3,79 - 3,73 (m, 3H), 1,88 -1,52 (m, 2H), 1,46 -1,28 (m, 4H), 1,23 - 1,12 (m, 3H), 0,86 (td, J = 7,0, 2,2 Hz, 3H). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculado por C23H34N5O3: 426,25; encontrado: 426,19; tR = 0,97 min.
[00925] Síntese de 3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)heptan-2-ol (104). O composto 104e (27,3 mg, 64,2 umol) foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com MeOH (10 mL). O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (1 mL) e hidróxido de amónio concentrado (0,1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi tratado com DMF-água (1:1, 5 mL). O material insolúvel foi removido por meio de filtração através de um filtro de membrana de Celita, e o filtrado foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida, coevaporadas com metanol (10 mL x 3), e secadas em vácuo durante a noite para obter 104 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 8,64 (dt, J = 4,4, 1,2 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,5, 4,4, 1,5 Hz, 1H), 4,46 - 4,40 (m,0,5H), 4,37 (m, 1H), 4,00 (m, 0,5H), 3,97 - 3,88 (m, 0,5H), 1,88 (m, 0,5H), 1,82 -1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 0,5H), 1,48 -1,25 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 0,89 (twot, J = 6,8 Hz each, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C14H22N5O: 276,18; encontrado: 276,15; tR = 0,68 min. Exemplo 105
Figure img0231
[00926] Síntese de 2,4,7-tricloropirido[3,2-d]pirimidina (105a). Uma mistura de pirido[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 19A (fornecida por Astatech, Inc., 2,00 g, 12,26 mmol), pentacloreto de fósforo (15,32 g, 73,56 mmol) e oxicloreto de fósforo (22,86 mL, 245,20 mmol) em um tubo de reação de paredes grossas, selado, foi agitada a 160 °C durante 5 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL). A solução orgânica foi lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 50% de EtOAc em hexanos para obter composto 105a. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) õ 9,02 (d, J = 2,2 Hz, 21H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 21H). LCMS-ESP (m/z): tR = 0,86 min.
[00927] Síntese de (R)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (105b). A uma solução de composto 105a (336 mg, 1,066 mmol) e (/?)- 2-amino-hexan-1-ol 86a (137,5 mg, 1,173 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionado /V,/V-di-isopropiletilamina (0,23 mL, 1,292 mmol). A mistura foi agitada durante 40 minutos e em seguida A/,A/-di- isopropiletilamina adicional (0,38 mL, 2,132 mmol) e 2,4- dimetoxi benzi lamina (0,473 mL, 3,198 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a HõlC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (30 mL) e extraída com DCM (30 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com água (30 mL), salmoura (30 mL), secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para obter composto 105b. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado por C22H29CIN5O3: 446,20; encontrado: 446,23, tR = 0,80 min.
[00928] Síntese de (ft)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (105c). A uma solução de composto 105b (50 mg, 0,113 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado metóxido de sódio (25 wt.%, 0,064 mL, 0,280 mmol) em um frasco de micro-ondas. A mistura resultante foi aquecida a 120 °C durante 45 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL) e metóxido de sódio (25 wt.%, 0,2 mL, 0,874 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 150°C durante 1 hora em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com cloreto de amónio aquoso saturado (25 mL), secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter composto bruto 105c. LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculado por C23H32N5O4: 442,25; encontrado: 442,23; tR = 0,82 min.
[00929] Síntese de (/?)-2-((2-amino-7-metoxipirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (105). O composto 105c foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com MeOH (10 mL). O resíduo resultante foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 5% de acetonitrila aquosa - 50% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram concentradas em vácuo, coevaporadas com metanol (10 mL x 3), e secadas sob vácuo para obter composto 105 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,58 - 4,39 (m, 1H), 4,00 (s, 4H), 3,77 - 3,60 (m, 3H), 1,72 (dtd, J = 14,7, 8,5, 8,0, 5,4 Hz, 2H), 1,51-1,22 (m, 5H), 1,00 - 0,80 (m, 4H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-ck) õ -77,51. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C14H22N5O2: 292,18; encontrado: 292,19; tR = 0,45 min. Exemplo 106
Figure img0232
[00930] Síntese de (/?)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- etoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (106a). A uma solução de composto 105c (40 mg, 0,090 mmol) em EtOH (3 mL) foi adicionado etóxido de sódio (21 wt.%, 0,335 mL, 0,897 mmol) em um frasco de micro-ondas. A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante 45 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi então dissolvido em água (25 mL) e EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com cloreto de amónio aquoso saturado, secada sobre MgSO4, filtrado e em seguida concentrado em vácuo para obter o composto bruto 106a. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado por C24H34N5O4: 456,26; encontrado: 456,23; tR = 0,76 min.
[00931] Síntese de (/?)-2-((2-amino-7-etoxipirido[3,2-c(]pirimidin- 4-il)amino)hexan-1-ol (106). O composto 106a foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e coevaporada com MeOH (10 mL). O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (1 mL) e hidróxido de amónio concentrado (0,1 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 10 minutos e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 5% de acetonitrila aquosa - 50% de acetonitrila aquosa com 0,1 % de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram concentradas em vácuo, coevaporadas com metanol (10 mL x 3), e em seguida secadas sob vácuo elevado para obter composto 106 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 7,94 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 3,55 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,30-1,15 (m, 4H), 0,91 - 0,63 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-ck) õ -77,50. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado por C15H24N5O2: 306,19; encontrado: 306,20; ÍR = 0,51 min. Exemplo 107
Figure img0233
[00932] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (107a). Uma mistura de composto 105c (35 mg, 0,078 mmol), ácido metilborônico (18,8 mg, 0,314 mmol), tribásico de fosfato de potássio (50,0 mg, 0,235 mmol), e paládio tetracis(trifenilfosfina (18,14 mg, 0,016 mmol) em água (2 mL) e dioxano (2 mL) foi agitada a 150°C durante 45 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi lavada com água (25 mL), salmoura (25 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e então concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto 107a. LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculado por C23H32N5O3: 292,18; encontrado: 426,22; tR = 0,70 min.
[00933] Síntese de (R)-2-((2-amino-7-metilpirido[3,2-cQpirimidin- 4-il)amino)hexan-1 -ol (107). O composto 107a foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo coevaporado com MeOH (10 mL). O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (1 mL) e hidróxido de amónio concentrado (0,1 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos a 50°C e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 5% de acetonitrila aquosa - 50% de acetonitrila aquosa com 0,1 % de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram concentradas em vácuo, coevaporadas com metanol (10 mL x 3), e secadas sob vácuo elevado para obter composto 107 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,53 - 8,46 (m, 1H), 7,62 (tt, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 4,51 (dtd, J = 9,0, 5,5, 3,1 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,51 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,83 - 1,62 (m, 2H), 1,49 - 1,29 (m, 4H), 0,98 - 0,86 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-ck) õ -77,52. LCMS-ESr (m/z): [M+H]+calculado por C14H22N5O: 276,18; encontrado: 276,16; tR = 0,50 min.Exemplo 108
Figure img0234
[00934] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pent-4-en-1-ol (108b). A uma solução de 2,4-dicloropirido[3,2-c(]pirimidina (50 mg, 0,250 mmol) e cloridrato de (R)-2-aminopent-4-en-1-ol 108a (26,6 mg, 0,280 mmol, Chiralix B.V., Holanda) em dioxano (2 mL) foi adicionado N,/V-di-isopropiletilamina (0,09 mL, 0,500 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e em seguida N,A/-di-isopropiletilamina adicional (0,09 mL, 0,500 mmol) e 2,4-dimetoxibenzilamina (0,403 mL, 2,727 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 12013 durante a noite. A mistura de reação foi deixada resfriar a temperatura ambiente, diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x 3). Os extratos orgânicos foram lavados com água (25 mL), salmoura (25 mL), secados sobre MgSO), filtrados e em seguida concentrados em vácuo para obter o composto bruto 108b. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado por C21H26N5O3: 396,20; encontrado: 396,14, ÍR = 0,69 min.
[00935] Síntese de (/?)-2-((2-aminopirido[3,2-c/]pirimidin-4- il)amino)pent-4-en-1-ol (108). O composto 108b (99 mg) foi dissolvido em TFA (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com MeOH (10 mL). O resíduo resultante foi submetido à HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 5% de acetonitrila aquosa - 50% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram concentradas em vácuo, coevaporadas com metanol (10 mL x 3), e secadas sob vácuo elevado para obter composto 108 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,64 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,65 (m, 2H), 6,02 - 5,70 (m, 1H), 5,24-5,10 (m, 1H), 5,11 -4,99 (m, 1H), 4,63-4,45 (m, 1H), 3,76 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,68 - 2,35 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-c^) õ -77,49. LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ calculado por C12H16N5O: 246,14; encontrado: 246,09, tR = 0,45 min.Exemplo 110
Figure img0235
[00936] Síntese de (/?)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)-2-metil-heptan-1-ol (110). A 77A (40 mg, 0,09 mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo submetido à HPLC preparativa (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para se obter 110 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 292,12 [M+H]+; ÍR = 0,50 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 8,63 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,61 - 4,34 (m, 1H), 3,76 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,96 - 1,70 (m, 2H), 1,64 - 1,51 (m, 2H), 1,19 (s, 6H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-c/4) õ -77,52. Exemplo 111
Figure img0236
[00937] Síntese de (3/?,5/?)-3-metil-3-pentil-5-fenilmorfolin-2-ona (111A). A uma solução de 94c (2 g, 10,57 mmol) em THF (50 ml) a -78^ foi adicionado eterato de dietila de trifluoreto de boro a 2M em THF (2,76 ml, 22,39 mmol, 2,1 equiv.) durante 10 minutos. Após 90 minutos, solução de cloreto de pentilmagnésio a 2M em THF (11,19 ml, 22,38 mmol, 2,1 equiv.) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada durante 2 horas e em seguida com NH4CI saturado (200 mL). A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente e em seguida diluída com água (200 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 300 mL) e os extratos combinados lavados com água (3 x 500 mL), salmoura (300 mL), secados sobre NaSO4, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para se obter 111 A. LCMS (m/z): 262,06 [M+H]+; tR = 1,14 min em Método A de LC/MS.
[00938] Síntese de (R)-2-(((R)-2-hidróxi-1-feniletil)amino)-2-metil- heptan-1-ol (111B). A uma solução de 111A (1,65 g, 6,31 mmol) em THF (100 ml) a O'C foi adicionado boroidreto de lit io a 2M em THF (6,35 ml, 12,7 mmol, 2 equiv.). A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi então saciada com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 300 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (500 mL), salmoura (100 mL), secados sobre Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida para se obter 111B que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 266,05 [M+H]+; tR = 0,64 min em Método A de LC/MS.
[00939] Síntese de (R)-2-amino-2-metil-heptan-1 -ol (111C). A uma solução de 111B (1,66 g, 6,25 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (20% % em peso, 0,92 g) e HCI a 4M em dioxano (2,37 ml, 9,50 mmol, 1,5 equiv.). A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 a 70^ durante a noite. A reação foi em seguida filtrada através de Celita e concentrada para se obter 111C que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 145,95 [M+H]+; tR = 0,57 min em Método A de LC/MS.
[00940] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil- heptan-1-ol (111 D). A 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (118,89 mg, 0,59 mmol) em dioxano (12 mL) foi adicionado 111C (135 mg, 0,74 mmol, 1,25 equiv.), e /V,/V-di-isopropiletilamina (0,78 ml, 4,46 mmol, 7,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada a SO'C durante a noite. 2,4- dimetoxibenzilamina (0,27 ml, 1,85 mmol, 3,1 equiv.) foi adicionado e a mistura foi aquecida a lOO'C durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL), NH4CI saturado (50 mL), secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica- gel eluindo com hexanos-EtOAc para se obter 111D. LCMS (m/z): 440,30 [M+H]+; tR = 0,93 min em Método A de LC/MS.
[00941] Síntese de (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)-2-metil-heptan-1-ol (111). A 111D (155 mg, 0,35 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 1 hora, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo submetido à HPLC preparativa (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para se obter 111 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 290,15 [M+H]+; ÍR = 0,72 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 8,63 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,92 (tt, J = 11,1,4,9 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,42 - 1,28 (m, 7H), 0,93 - 0,85 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,58. Exemplo 112
Figure img0237
[00942] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-heptan-1 -ol (112A). A uma solução de 84E (119,98 mg, 0,55 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado 111C (125 mg, 0,69 mmol, 1,25 equiv.) e /V,/V-di- isopropiletilamina (0,72 ml, 4,13 mmol, 6 equiv.). A mistura foi agitada a 8013 durante a noite. 2,4-dimetoxibenzilamina (0,2 ml, 1,38 mol, 2,5 equiv.) foi adicionado e a reação aquecida a WO'C durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL), NH4CI saturado (50 mL), secada sobre MgSOzi, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para se obter 112A. LCMS (m/z): 458,26 [M+H]+; tR = 1,00 min em Método A de LC/MS.
[00943] Síntese de (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-cf]pirimidin- 4-il)amino)-2-metil-heptan-1-ol (112). A 112A (105 mg, 0,23 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetido à HPLC preparativa (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente) para se obter 112 como seu sal de TFA. LCMS (m/z): 308,14 [M+H]+; tR = 0,75 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,7, 2,4, 0,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,41 - 1,28 (m, 7H), 0,93 - 0,84 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-c/4) õ-77,56, -118,19 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz). Exemplo 113
Figure img0238
[00944] Síntese de Af-(7-fluoro-4-hidroxipirido[3,2-d]pirimidin-2- il)acetamida (113a). Anidrido acético foi resfriado a 0°C sob nitrogênio e 2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol 43B (200 mg, 1,11 mmol; Fornecida por Medicilon, Shanghai) foi adicionado. A mistura de reação foi então aquecida a 110°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com DCM (20 mL), e os sólidos removidos por filtração e secados ao ar para fornecer do composto 113a como um sólido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado por C9H7FN4O2: 223,06; encontrado: 222,96 ; tR = 0,58 min.
[00945] Síntese de ^-(terc-butiO^-metoxipiridop^- d]pirimidina-2,4-diamina (113). 113a foi suspenso em POCI3 (5 mL) e aquecida a 110°C durante 1 hora. A reação foi em seguida resfriada e POCI3 removida sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com tolueno (15 mL) e então tratado com THF (5 mL). 7erc-butilamina (70 pL, 0,66 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. 25% de metóxido de sódio em metanol (100 pL, 0,45 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida em um vaso selado a 80°C. A mistura de reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente e foi diretamente submetida à HPLC preparativa (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% de acetonitrila aquosa - 70% de acetonitrila aquosa com 0,1% de TFA, durante 20 minutos gradiente). As frações do produto foram concentradas em vácuo para se obter 113 como seu sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) õ 8,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,61 (s, 9H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) õ-77,51. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculado por C12H17N5O: 248,14; encontrado: 248,09; tR = 0,81 min.Exemplo 114
Figure img0239
[00946] Síntese de (R)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2-metil-hexan-1-ol (114A). A uma solução de 94G (75 mg, 0,30 mmol) e 19B (51 mg, 0,30 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado A/,/V-di-isopropiletilamina (0,16 mL, 0,90 mmol). Após agitação a 80*0 durante 23 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc (0 a 75%) para fornecer 114A. LCMS (m/z)-. 329,11 [M+H]+; tR = 1,27 min em Método A de LC/MS.
[00947] Síntese de (R)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil- hexan-1-ol (114B). A uma solução de 114A em THF (5 mL) foi adicionado N,A/-di-isopropiletilamina (0,16 mL, 0,90 mmol) seguido por 2,4-dimetoxibenzilamina (0,25 mL, 1,5 mmol). Após agitação a 1000 durante 18 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc (15 a 100%) para fornecer 114B. LCMS (m/z)-.460,29 [M+H]+; tR = 0,94 min em Método A de LC/MS
[00948] Síntese de (R)-2-((2-amino-7-cloropirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)-2-metil-hexan-1-ol (114). A 114B (11 mg, 0,02 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 4 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e coevaporada com MeOH (3 x 20 mL). O resíduo foi suspenso em MeOH (20 mL) e filtrado. Após agitação durante a noite, a solução foi concentrada em vácuo para se obter 114 como um sal de TFA. LCMS (m/z): 310,12 [M+H]+; tR = 0,98 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) õ 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,10 (ddd, J = 13,9, 10,9, 5,0 Hz, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,35 (qt, J = 6,8, 2,8 Hz, 4H), 0,95 - 0,88 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-^) õ -77,61.Exemplo 115
Figure img0240
[00949] Síntese de (R)-2-((2-cloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)-2-metil-hexan-1-ol (115A). A uma solução de 94G (55 mg, 0,30 mmol) e 84E (65 mg, ,30 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado N,N- di-isopropiletilamina (0,16 mL, 0,90 mmol). Após agitação a 8013 durante 18 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secada sobre NasSOzi, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc para fornecer 115A. LCMS (m/z): 313,08 [M+H]+; tR = 1,19 min em Método Ade LC/MS.
[00950] Síntese de (R)-2-((2,7-bis((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil- hexan-1-ol (115B). A uma solução de 115A em THF (5 mL) foi adicionado /V,/V-di-isopropiletilamina (0,16 mL, 0,90 mmol) seguido por 2,4-dimetoxibenzilamina (0,25 mL, 1,5 mmol). Após agitação a 140X3 durante 18 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc (0 a 100%) para fornecer 115B. LCMS (m/z): 444,23 [M+H]+; tR = 0,90 min em Método A de LC/MS.
[00951] Síntese de (R)-2-((2,7-diaminopirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2-metil-hexan-1-ol (115). A 115B (14 mg, 0,02 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 4 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e coevaporada com MeOH (3 x 20 mL). O resíduo foi suspenso em MeOH (20 mL) e filtrado. Após agitação durante a noite, a solução foi concentrada em vácuo para se obter 115 como um sal bis-TFA. LCMS (m/z): 291,19 [M+H]+; tR = 0,93 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) õ 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,06 (ddd, J= 13,4,11,0, 5,0 Hz, 1H), 1,91-1,79 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,35 (td, J = 7,4, 4,2 Hz, 4H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) õ -77,58. Exemplo 116
Figure img0241
[00952] Síntese de (/?)-(1-hidróxi-2-metil-heptan-2-il)carbamato de terc-butila (116A). A 111C (315 mg, 2,17 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado NaOH aquoso a 1M (2,2 mL) seguido por DIPEA (1,7 mL, 9,76 mmol) e BOC2O (2,17 g, 9,94 mmol). Após 18 horas, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados sobre Na2SO4, e concentrados em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida equipada com um ELSD usando hexano-EtOAc (0 a 50%) para se obter 116A. LCMS (m/z): 245,77 [M+H]+; tR = 1,15 min em Método A de LC/MS.
[00953] Síntese de (R)-(2-metil-1-oxo-heptan-2-il)carbamato de terc-butila (116B). A uma solução de 116A (378 mg, 1,54 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado periodinano Dess-Martin (981 g, 2,31 mmol). Após 90 minutos, a reação foi saciada com Na2S2O3(aq) saturado (20 mL). As camadas foram separadas e o aquoso foi extraído com DCM (25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secados sobre Na2SO4, e concentrados em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida equipada com um ELSD usando hexano-EtOAc (0 a 50%) para se obter 116B. LCMS (m/z): 143,95 [M+H]+; tR = 1,23 min em Método A de LC/MS.
[00954] Síntese de (R)-(1-(benzilamino)-2-metil-heptan-2- il)carbamato de terc-butila (116C). A uma solução de 116B (351 mg, 1,44 mmol) em MeOH (6 mL)foi adicionado benzilamina (0,16 mL, 1,44 mmol). Após 18 horas, boroidreto de sódio (91 mg, 2,17 mmol) foi adicionado à reação. Após 90 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (25 mL), lavado com NaOH(aq) a 1 M (20 mL), secado sobre Na2SO4, e concentrado em vácuo para fornecer o bruto 116C que foi usado sem outra purificação. LCMS (m/z): 335,02 [M+H]+; tR = 0,95 min em Método A de LC/MS.
[00955] Síntese de (R)-(1-(N-benzilacetamido)-2-metil-heptan-2- il)carbamato de terc-butila (116D). A uma solução de 116C (519 mg, 1,55 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado A/,A/-di-isopropiletilamina (0,54 mL, 3,10 mmol) seguido por cloreto de acetila (0,17 mL, 2,33 mmol). Após 60 minutos, a reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (30 mL), NaHCO3(aq) saturado(30 mL), e salmoura (30 mL), secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida equipada com um ELSD usando hexano-EtOAc (0 a 100%) para se obter 116D. LCMS (m/z): 376,82 [M+H]+; tR = 1,36 min em Método A de LC/MS.
[00956] Síntese de (R)-N-(2-amino-2-metil-heptil)acetamida (116E). A uma solução de 116D (584 mg, 1,55 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado solução de HCI (0,78 mL, 3,10 mmol, em 2,4-dioxano a 4 M). A solução foi em seguida purgada com Ar e Pd(OH)2 (441 mg) foi adicionado. A mistura foi purgada com H2 e aquecida a 75^C. Após18 horas, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, purgada com Ar, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o bruto 116E (288 mg) como um sal de HCI. LCMS (m/z): 186,96 [M+H]+; tR = 0,52 min em Método A de LC/MS.
[00957] Síntese de (A?)-W-(2-((2-cloropirido[3,2-í/]pirimidin-4- il)amino)-2-metil-heptil)acetamida (116F). A uma solução de 116E (50 mg, 0,22 mmol) e 2,4-dicloropirido[3,2-c/]pirimidina (45 mg, 0,22 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado /V,/V-di-isopropiletilamina (0,12 mL, 0,67 mmol). Após agitação a SOIS durante 18 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (25 mL), lavada com água (25 mL) e salmoura (25 mL), secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc (0 a 100%) para fornecer 116F. LCMS (m/z): 350,06 [M+H]+; ÍR = 1,09 min em Método A de LC/MS
[00958] Síntese de (/?)-/V-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-heptil)acetamida (116G). A uma solução de 116F (58 mg, 0,17 mmol) em 2-MeTHF (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (46 mg, 0,33 mmol) seguido por 2,4-dimetoxibenzilamina (0,05 mL, 0,33 mmol). Após agitação a 8513 durante 18 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (25 mL), lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc (20 a 100%) para fornecer 116G. LCMS (m/z): 481,27 [M+H]+; tR = 0,94 min em Método A de LC/MS.
[00959] Síntese de (R)-N-(2-((2-aminopirido[3,2-cf]pirimidin-4- il)amino)-2-metil-heptil)acetamida (116). A 116G (53 mg, 0,11 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 2 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e coevaporada com MeOH (3x20 mL). O resíduo foi suspenso em MeOH e filtrado. A solução foi concentrada em vácuo para se obter 116 como urn sal de TFA. LCMS (m/z): 331,25 [M+H]+; ÍR = 0,72 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) õ 8,63 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J= 8,5, 4,4, 1,2 Hz, 1H), 3,95 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,56 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,94- 1,85 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,41 -1,30 (m, 6H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol- d4) õ -77,86.Exemplo 117
Figure img0242
[00960] Síntese de (/?)-/V-(2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2-metil-heptil)acetamida (117A). A uma solução de 116E (50 mg, 0,22 mmol) e 19B (53 mg, 0,22 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado A/,/V-di-isopropiletilamina (0,12 mL, 0,67 mmol). Após agitação a 8013 durante 18 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (25 mL), lavada com água (25 mL) e salmoura (25 mL), secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc (0 a 100%) para fornecer 117A. LCMS (m/z): 384,01 [M+H]+; tR = 1,77 min em Método A de LC/MS.
[00961] Síntese de (fl)-A/-(2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-c/]pirimidin-4-il)amino)-2-metil- heptil)acetamida (117B). A uma solução de 117A (33 mg, 0,09 mmol) em 2-MeTHF (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (24 mg, 0,17 mmol) seguido por 2,4-dimetoxibenzilamina (0,05 mL, 0,17 mmol). Após agitação a 8513 durante 18 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secada sobre Na2SÜ4, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel eluindo com hexanos-EtOAc (0 a 100%) em seguida EtOAc- MeOH (0 a 25%) para fornecer 117B. LCMS (m/z): 515,26 [M+H]+; ÍR = 1,06 min em Método A de LC/MS.
[00962] Síntese de (R)-N-(2-((2-amino-7-cloropirido[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-heptil)acetamida (117). A 117B (38 mg, 0,07 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 2 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e coevaporada com MeOH (3 x 20 mL). O resíduo foi suspenso em MeOH e filtrado. A solução foi concentrada em vácuo para se obter 117 como um sal de TFA. LCMS (m/z): 632,22 [M+H]+; tR = 0,89 min em Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) õ 8,59 (dd, J = 3,5, 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 2,21 -2,10 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,95 -1,87 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,35 (dd, J = 17,6, 5,4 Hz, 6H), 0,88 (t, J = 6,4 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-c/4) õ -77,80.Exemplo 118
Figure img0243
[00963] Síntese de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil- hexanal (118A). A uma solução de 59B (548 mg, 1,29 mmol) em DCM (24 mL) foi adicionado periodinano Dess-Martin (829 mg, 1,93 mmol). Após 60 minutos, a reação foi saciada com Na2S2O3(aq) sat. (20 mL), as camadas foram separadas, e a solução aquosa foi extraída com DCM (25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), NaHCO3(aq) sat. (50 mL) e salmoura (50 mL), secados sobre Na2SO4, e concentrados em vácuo. O material foi purificado por cromatografia rápida usando hexano-EtOAc (25-100%) seguido por EtOAc-MeOH (0 a 20%) para fornecer 118A. LCMS (m/z): 424,18 [M+H]+; tR = 1,04 min em Método A de LC/MS.
[00964] Síntese de A/2-(2,4-dimetoxibenzil)-A/4-((R)-2-metil-1- (((S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il)amino)hexan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina (118B). Para uma solução de 118A (70 mg, 0,17 mmol) em MeOH (1mL) foi adicionado (S)-1,1,1-triflúor-2- propilamina (39 mg, 0,33 mmol, fornecida por Oakwood Chemical). Após 5 h, a reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com THF (2 mL) e solução de hidreto de alumínio e lítio (0,82 mL, 0,82 mmol, 1 M em THF) foi adicionada. Após 30 min, a reação foi temperada com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo para proporcionar 118B bruto. LCMS (m/z): 521,24 [M+H]+; ÍR = 1,26 min. em Método A de LC/MS.
[00965] Síntese de ^-((RJ^-metil-l-aíSJ-I.IJ-trifluorpropan^- il)amino)hexan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina (118). Para 118B (66 mg, 0,13 mmol) foi adicionado TFA (3 mL). Após 4 h, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em 50% de EtOH(aq) (6 mL) e filtrado. A solução foi purificada por HPLC preparativo (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 20% de Acetonitrila aq. - 60% de acetonitrila aq. com 0,1% de TFA, cerca de 20 min. de gradiente) para proporcionar 122 como um sal bis-TFA. LCMS (m/z): 371,10 [M+H]+; tR = 1,14 min. Método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ok) õ 8,62 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 8,5, 4,4 Hz, 1H), 3,75 (hept, J= 7,1 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,17 (ddd, J = 13,6, 11,4, 4,6 Hz, 1H), 1,95 (ddd, J= 16,1, 12,3, 4,1 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,40 - 1,26 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-ok) õ -76,47 (d, J = 7,1 Hz), -77,87.
[00966] A menos que de outro modo estabelecido, tempos de retenção por LC/MS (tR) reportados acima foram medidos usando o Método A de LC/MS.
[00967] Método para HPLC de LC/MS (Método A): Cromatogramas de LC/MS por HPLC foram gerados usando um sistema Thermo Scientific LCQ LC/MS eluindo com uma coluna Kinetex 2,6u C18 100 A, 5x30 mm HPLC, usando uma eluição gradiente de 1,85 minuto de acetonitrila aq. a 2% - acetonitrila aq. a 98% com modificador de ácido fórmico a 0,1%.
[00968] Método para HPLC de LC/MS (Método B): Cromatogramas de HPLC de LC/MS foram gerados usando um sistema Thermo Scientific LCQ LC/MS eluindo com uma coluna Kinetex 2,6u C18 100 A, 5x30 mm HPLC, usando uma eluição gradiente de 2,85 minuto de acetonitrila aq. a 2%- acetonitrila aq. a 98% com modificador de ácido fórmico a 0,1%.
Exemplo Biológico 1 - Ensaios PBMC IFNa, IL12-p40 e TNFa
[00969] Determinados compostos descritos aqui foram testados de acordo com os procedimentos testados abaixo. Adicionalmente, determinados compostos de referência foram preparados e testados junto com os compostos da presente invenção. Por exemplo, o composto X foi preparado de uma maneira similar àquela descrita na Publicação do Pedido PCT No. WO 2012/156498 (onde o composto é identificado com o composto 72). O composto Y foi preparado de uma maneira similar àquela descrita na Publicação de Pedido PCT No. WO2015/014815 (onde o composto é identificado como o composto 6).
Figure img0244
[00970] Os compostos foram dissolvidos e armazenados em DMSO (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) em concentração de 10 mM.
Células e Reagentes:
[00971] PBMCs humanas criopreservadas isoladas de doadores saudáveis foram adquiridas de StemCell Technologies (Vancouver, Canada). O meio de cultura usado foi o RPMI com L-Glutamina (Mediatech, Manassas, VA) suplementado com soro bovino fetal a 10% (Hyclone, GE Healthcare, Logan, UT) e penicilina-estreptomicina (Mediatech). Placas de captura de ensaio de placa de 384 cavidades de TNFa, IL12p40, e IFNa2a humanos, padrões, tampões e reagentes de processamento foram obtidas de MesoScale Discovery Technologies (MSD; Rockville, MD).
[00972] PBMCs humanas criopreservadas (1 x10e8 células/ml) foram descongeladas a 37°C e ressuspensas em 25 mL de meio de cultura celular. As células foram peletadas a 200Xg (Beckman Avanti J-E) durante 5 minutos e ressuspensas em 20 mL de meio de cultura fresco. As células foram contadas usando um Cellometer (Nexcelcom Bioscience), ajustado para 2x10e6 células, e incubadas durante 2 horas em uma incubadora fixada a 37°C, CO2 a 5% para recuperar-se de criopreservação. Os compostos foram serialmente diluídos em DMSO em etapas de meio log para gerar uma faixa de dose de 10 pontos. Usando uma pipeta Bravo equipada com uma cabeça de 384 cavidades (Agilent), 0,4 pL de composto foi transferido para cada cavidade de uma placa de base transparente, preta de 384 cavidades (Greiner Bio-One, Alemanha) contendo 30 pL de meio de cultura celular. PBMCs recuperadas foram então dispensadas na placa de ensaio a 50 pL por cavidade (100k células/cavidade) usando o dispensador de múltiplos canais MicroFlow (Biotek). Concentração de DMSO final foi de 0,5%. DMSO foi usado como o controle negativo. As placas foram incubadas durante 24 horas a 37*0. PBMCs na placa de ensaio foram peletadas por centrifugação (Beckman Avanti J-E) a 200Xg durante 5 minutos.
[00973] Usando uma estação de pipetagem de 384 cavidades Biomek FX (Beckman), meio de cultura condicionado (CCM) da placa de ensaio de ensaio foi transferido para placas de captura MSD customizadas para cada citocina. Para detecção de IFNa e IL12-p40, 25pL e 20pL de CCM foram adicionados diretamente à cada placa de captura, respectivamente. Para detecção de TNFa, CCM foi diluído 1:9 em meio de cultura fresco, e 20 pL de CCM diluído foram usados. Padrões de calibração serialmente diluídos para cada citocina foram usados para gerar curvas padrões e estabelecer linearidade de ensaio. As placas foram seladas e incubadas durante a noite a 4°C em uma agitadora de placa (Titer Plate) fixada a 200 rpm. No dia seguinte, anticorpos específicos para cada citocina foram diluídos 1:50 em tampão de diluição de anticorpo MSD Diluent 100. Anticorpos diluídos foram adicionados às correspondentes placas de captura a 10 pL /cavidade, e incubados em temperatura ambiente durante 1 a 2 horras na agitadora. As placas foram lavadas com tampão PBST (3X, 60 pl/cavidade) usando uma lavadora de placa Biotek Multiflow. Tampão MSD Read diluído para 2X em água desionizada e 35 pL/cavidade foi adicionado por meio do instrumento Biomek FX. As placas foram lidas imediatamente em uma leitora MSD6000. Os dados foram normalizados para controles positivo e negativo em cada placa de ensaio. Valores AC50 representam as concentrações de composto em efeito de metade do máximo em ativação percentual normalizada e calculados por regressão não linear usando Pipeline Pilot software (Accelrys, San Diego, CA).
[00974] Resultados do ensaio de perfis de citocina são reportados na Tabela 1, na Tabela 2 e na Tabela 3 abaixo.
Tabela 1
Figure img0245
Figure img0246
Figure img0247
Tabela 2
Figure img0248
Tabela 3
Figure img0249
Figure img0250
[00975] Em dei terminadas modalidades, determinados compostosdescritos aqui têm uma AC50 for TNFa que é menor do que cerca de 100pM, menor do que cerca de 50 pM, menor do que cerca de 40 pM, menor do que cerca de 30 pM, menor do que cerca de 25 pM, menor do que cerca de 20 pM, menor do que cerca de 15 pM, menor do que cerca de 10 pM, menor do que cerca de 5 pM, menor do que cerca de 4 pM, menor do que cerca de 3 pM, menor do que cerca de 2 pM, ou menor do que cerca de 1 pM. Em determinadas modalidades, determinados compostos descritos aqui tem uma AC50 para TNFa que é maior do que cerca de 25 pM ou maior do que cerca de 50 pM. Em determinadas modalidades, determinados compostos descritos aqui têm uma AC50 para TNFa que é menor do que cerca de 0,75 pM, menor do que cerca de 0,5 pM, ou menor do que cerca de 0,25 pM. Como é entendido por aqueles versados na técnica, a indução de TNFa é associada com agonismo de TLR8.
[00976] Em determinadas modalidades, determinados compostos descritos aqui têm uma AC50 para IL12p40 que é menor do que cerca de 100 pM, menor do que cerca de 50 pM, menor do que cerca de 40 pM, menor do que cerca de 30 pM, menor do que cerca de 25 pM, menor do que cerca de 20 pM, menor do que cerca de 15 pM, menor do que cerca de 10 pM, menor do que cerca de 5 pM, menor do que cerca de 4 pM, menor do que cerca de 3 pM, menor do que cerca de 2 pM, menor do que cerca de 1 pM, ou menor do que cerca de 0,5 pM. Em determinadas modalidades, determinados compostos descritos aqui têm uma AC50 para IL12p40 que é maior do que cerca de 25 pM ou maior do que cerca de 50 pM. Como é entendido por aqueles versados na técnica, a indução de IL12p40 está associada com agonismo de TLR8.
[00977] Em determinadas modalidades, determinados compostos descritos aqui têm uma AC50 para IFNa que é menor do que cerca de 200 pM, menor do que cerca de 100 pM, menor do que cerca de 50 pM, menor do que cerca de 40 pM, menor do que cerca de 30 pM, menor do que cerca de 25 ,pM, menor do que cerca de 20 pM, menor do que cerca de 15 pM, menor do que cerca de 10 pM, menor do que cerca de 5 pM, menor do que cerca de 4 pM, menor do que cerca de 3 pM, menor do que cerca de 2 pM, ou menor do que cerca de 1 pM. Em determinadas modalidades, determinados compostos descritos aqui têm uma AC50 para IFNa que é maior do que cerca de 25 pM, maior do que cerca de 50 pM, maior do que cerca de 100 pM, maior do que cerca de 150 pM, ou maior do que cerca de 200 pM. Como é entendido por aqueles versados na técnica, a indução de IFNa está associada com agonismo de TLR7.
[00978] Em determinadas modalidades, os compostos da presente descrição são agonistas de TLR8 seletivos. Compostos que são agonistas de TLR8 seletivos produzem um efeito de citocina associado com a indução de TLR8 (por exemplo, TNFa e IL12p40) em uma menor concentração do que aquela associada com a indução de TLR7 (por exemplo, IFNa). Em determinadas modalidades, quando analisados no ensaio de perfis de citocina, os compostos induzem IFNa em uma concentração de pelo menos cerca de 2 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; emdeterminadas modalidades os compostos induzem IFNa em umaconcentração de pelo menos cerca de 4 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; emdeterminadas modalidades os compostos induzem IFNa em umaconcentração de pelo menos cerca de 6 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; emdeterminadas modalidades os compostos induzem IFNa em umaconcentração de pelo menos cerca de 8 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; emdeterminadas modalidades os compostos induzem IFNa em umaconcentração de pelo menos cerca de 10 vezes maior do que aconcentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; em determinadas modalidades os compostos induzem IFNa em uma concentração de pelo menos cerca de 20 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; emdeterminadas modalidades os compostos induzem IFNa em umaconcentração de pelo menos cerca de 30 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; emdeterminadas modalidades os compostos induzem IFNa em umaconcentração de pelo menos cerca de 40 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; em determinadas modalidades os compostos induzem IFNa em umaconcentração de pelo menos cerca de 50 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; emdeterminadas modalidades os compostos induzem IFNa em umaconcentração de pelo menos cerca de 75 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; emdeterminadas modalidades os compostos induzem IFNa em umaconcentração de pelo menos cerca de 100 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; emdeterminadas modalidades, os compostos induzem IFNa em umaconcentração de pelo menos cerca de 125 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; emdeterminadas modalidades os compostos induzem IFNa em umaconcentração de pelo menos cerca de 150 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; emdeterminadas modalidades os compostos induzem IFNa em umaconcentração de pelo menos cerca de 175 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos; e em determinadas modalidades os compostos induzem IFNa em uma concentração de pelo menos cerca de 200 vezes maior do que a concentração na qual TNFa e/ou IL12p40 são induzidos.
[00979] Como é entendido por aqueles versados na técnica, cada composto da presente descrição pode ter valores AC50 para cada citocina testada (por exemplo, TNFa, IL12p40, e IFNa) que incluem várias combinações das faixas descritas acima. Como tal, a presente descrição provê tais combinações. Além disso, a capacidade de qualquer composto particular ou grupo de compostos seletivamente modular um receptor particular pode ser extrapolada dos dados de AC50 descritos aqui. Alguém versado na técnica necessariamente apreciará as várias seletividades de qualquer composto particular ou grupo de compostos.
Exemplo Biológico 2 - Estudo de eficácia em marmotas infectadas com WHV
[00980] A eficácia antiviral in vivo de um composto descrito aqui foi avaliada no modelo de marmota de CHB. Marmotas cronicamente infectados com vírus de hepatite de marmota (WHV) (n=23) foram estratificados em um grupo de placebo (n=11), um grupo de dose de 1 mg/kg (n=6), e um grupo de dose de 3 mg/kg (n=6) com base no sexo e parâmetros antivirais de referência. Animais com altos níveis de gama glutamiltransferase (GGT) (que se correlacionam com um risco aumentado de carcinoma hepatocelular (HCC)) e/ou com tumores do fígado observados na avaliação de biópsia de pré-estudo foram incluídos no grupo de placebo. Esta estratificação foi realizada de modo que eventos adversos (incluindo a morte) associados com HCC não confundissem a avaliação de segurança dos grupos de dosagem recebendo um composto descrito aqui. O planejamento para este estudo em curso foi como segue: os animais foram dosados PO uma vez por semana durante 8 semanas com composto ou veículo, seguido por um período de acompanhamento de 24 semanas. Os animais foram monitorados quanto à segurança e parâmetros de vida (química sanguínea/hematologia/temperatura), farmacocinéticos (PK de soro), farmacodinâmicos (mRNA de MARCO de sangue total e respostas de célula T específica de WHV) e eficácia antiviral (DNA de WHV de soro, antígeno de superfície de hepatite de marmota (WHsAg) e Anticorpos anti-sAg, e cccDNA, DNA e mRNA de WHV de fígado).
[00981] Análise interina deste estudo em curso revelou que os animais dosados com o veículo ou 1 mg /kg durante 8 semanas não tiveram quaisquer mudanças em níveis de WHsAg ou DNA de WHV de soro. Ao contrário, houve um forte declínio em ambos os terminais virais em 4/6 animais no grupo de dose de 3 mg/kg. Os níveis de WHsAg e DNA de WHV de soro para três destes animais não reverteram em 12 semanas, quatro semanas após a cessação do tratamento. Digno de nota, três animais tiveram níveis detectáveis de anti-WHsAg iniciando na semana 4 que estavam ainda aumentando, estabilizando ou diminuindo na semana 12. Estes dados interinos mostram que um composto da presente descrição tem atividade antiviral e anti-HBsAg, bem como a capacidade de induzir anticorpo anti-HBsAg in vivo no modelo de marmota de CHB.
Exemplo Biológico 3 - Toxicidade Descontrolada
[00982] Para avaliar o potencial da toxicidade descontrolada de determinados compostos descritos aqui, a citotoxicidade in vitro daqueles compostos foi representada usando um painel de 5 linhagens celulares com várias origens de tecido. A citotoxicidade do composto foi examinada em células Huh-7 e HepG2 derivadas de hepatoma, células PC-3 derivadas de carcinoma de próstata, células MT-4 derivadas de linfoma e uma linhagem de célula de pulmão diploide normal MRC-5. Células HepG2 e PC-3 usadas foram adaptadas para desenvolverem- se em meio contendo galactose livre de glicose. Estas células têm uma sensibilidade relativamente maior a inibidores de fosforilação oxidativa mitocondrial comparada com as mesmas células mantidas em meio de cultura contendo glicose padrão (Marroquin por exemplo, Toxicol. Sei. 2007;97 (2):539-47). A viabilidade celular foi determinada avaliando os níveis de ATP intracelular, seguindo cinco dias de incubação contínua com compostos teste.
Culturas Celulares
[00983] A linhagem celular Huh-7 de hepatoma humano foi obtida de ReBLikon GmbH (Mainz, Alemanha) {20879}. A linhagem de célula MT- 4 (HTLV-1 transformado, células linfoblastoide T humanas) foi obtida do programa NIH AIDS Reagent (Bathesda, MD). A linhagem de célula hepatoblastoma humana HepG2, linhagem de célula de carcinoma de próstata humana PC-3, e células MRC-5 derivadas de pulmão fetal normal foram obtidas da American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA).
[00984] Células Huh-7 foram mantidas em Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) suplementado com soro bovino fetal a 10% (FBS, Hyclone, Logan, UT), aminoácidos 1% não essenciais (Gibco, Carlsbad, CA). Células PC-3 e HepG2 foram adaptadas para desenvolverem-se em Dulbecco's Modified Eagle Medium livre de glicose, contendo galactose a 0,2% (DMEM) suplementado com soro bovino fetal a 10% (FBS, Hyclone, Logan, UT), aminoácidos não essenciais a 1% (Gibco, Carlsbad, CA), Piruvato a 1% (Cellgro), Glutamax a 1% (Invitrogen, Carlsbad, CA). Células adaptadas à galactose foram mantidas no mesmo meio de cultura. Células MRC-5 foram mantidas em Eagle’s Minimum Essential Medium (EMEM) suplementado com soro bovino fetal a 10% (FBS, Hyclone, Logan, UT). As células MT-4 foram mantidas em RPMI-1640 suplementado com soro bovino fetal a 10% (FBS, Hyclone, Logan, UT). Todos os meios de cultura celular foram também suplementados com 100 Unidades/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina (Gibco).
Ensaios de Citotoxicidade
[00985] Usando uma Biotek uFlow Workstation (Biotek, Winooski, VT), células 1500 HepG2, 1500 PC-3, 500 Huh7 ou 1500 MRC-5 em 90 pL de meio de cultura foram dispensados em cada cavidade de placas de 384 cavidades tratadas com cultura de tecido de poliestireno pretas. As células semeadas foram incubadas durante 24 horas em uma incubadora a 37°C, CO2 a 5% e 90% de umidade. As diluições seriais do composto foram realizadas em DMSO a 100% em placas de polipropileno de 384 cavidades (alta recuperação) em uma Biomek FX Workstation (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Após diluições seriais de 3 vezes, 0,4 pL de compostos foi transferido para placas de 384 cavidades contendo células usando um Velocity 11 system equipado com uma pipetadora de 384 cavidades Bravo. A concentração de DMSO nas placas de ensaio final foi de 0,44% (v/v). As células foram incubadas com composto(s) durante cinco dias a 37°C. Puromicina (concentração final de 44 pM) e DMSO (0,44%, v/v) foram usados como controles positivo e negativo, respectivamente.
[00986] Ao término do período de incubação o ensaio de citotoxicidade foi realizado como segue: Meios de placas de cultura celular de 384 cavidades foram aspirados com uma lavadora de placa Biotek EL405 (Biotek) e as células foram lavadas com 100 pL de PBS uma vez. Vinte microlitres de Cell Titer Gio (Promega, Madison, Wl) foram adicionados a cada cavidade das placas com um dispensador de líquido Biotek uFlow. As placas foram incubadas durante 15 minutos em temperatura ambiente antes da luminescência ser medida com uma Leitora de Placa Perkin Elmer Envision (Perkin Elmer, Waltham, MA).
[00987] Para o ensaio de citotoxicidade de MT-4, 0,4 pL de compostos serialmente diluídos foi adicionado a 40 pl de meio de manutenção celular em placa de base sólida, preta de 384 cavidades, usando uma Estação de Trabalho Biomek FX (Beckman Coulter). Duas mil células em 35 pL foram adicionadas a cada cavidade usando uma Estação de Trabalho Biotek uFlow (Biotek). Cada placa de ensaio continha Puromicina a 10 pM (concentração final) e DMSO a 0,5% em RPMI-1640 como controles positivo e negativo, respectivamente. Placas de ensaio foram incubadas durante cinco dias a 37°C em uma incubadora fixada a CO2 a 5% e 90% de umidade. Após cinco dias, 22 pL de reagente Cell Titer Gio (Promega) foram adicionados às placas de ensaio com uma Biotek uFlow Workstation. As placas foram subsequentemente colocadas em uma Leitora de Placa Perkin Elmer Envision durante cinco minutos antes do sinal de luminescência ser lido.
Análise de Dados
[00988] Valores CC50 foram definidos como a concentração de composto que causou um decréscimo de 50% em sinal de luminescência, e foram calculados por regressão não linear usando Pipeline Pilot software aplicando uma equação de ajuste de parâmetro quatro (Accelrys, San Diego, CA). Os resultados são sumariados na tabela abaixo. Os valores CC50 individuais são listados como concentrações em pM.
Figure img0251
Figure img0252
[00989] Como será apreciado por alguém versado na técnica, uma relação elevada de CC50 dos ensaios de citotoxicidade para AC50 (por exemplo, de TNFa e/ou IL12p40) indica margens de boa segurança potenciais in vivo.
[00990] Todas as referências, incluindo publicações, patentes e documentos de patente, são incorporadas por referência aqui, como se individualmente incorporados por referência. A presente descrição fornece referência a várias modalidades e técnicas. Entretanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas embora permanecendo dentro do espírito e escopo da presente descrição.

Claims (33)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (IV):
Figure img0253
Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: R1 é hidrogênio; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metil, flúor e cloro; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metil; R11 é metila; R12 é metila ou etila cada uma opcionalmente substituída com -OH ou -NHC(O)CH3; e R13 é C1-6 alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (IVa)
Figure img0254
Fórmula (IVa).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (IVb)
Figure img0255
Fórmula (IVb).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e flúor; e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado do grupo que consiste em CH2OH, CH(Me)OH, e CH2NHC(O)Me.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado do grupo que consiste em CH2OH e CH2NHC(O)Me,preferivelmente em que R12 é -CH2OH ou -CH2NHC(O)CH3.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R13 é C3-6 alquila, preferivelmente em que R13 é propila, butila ou pentila, ainda mais preferivelmente em que R13 é propila ou butila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a porção
Figure img0256
9. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a porção
Figure img0257
10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (IVc) Fórmula (IVc)
Figure img0258
na qual R2 é hidrogênio ou flúor; R12 é metila substituída com -OH ou -NHC(O)Me; e R13 é selecionado do grupo que consiste em propila e butila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a estrutura:
Figure img0259
na qual R13 é C3-6 alquila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a estrutura:
Figure img0260
na qual R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Cl,e F; e R13 é C3-6 alquila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a estrutura:
Figure img0261
na qual R13 é C3-6 alquila.
14. Composto de acordo com a reivindicacao 1 , caraterizado pelo falo de que e selecionado dentre
Figure img0262
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre
Figure img0263
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre
Figure img0264
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0265
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0266
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0267
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0268
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre
Figure img0269
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre
Figure img0270
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0271
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0272
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0273
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0274
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre
Figure img0275
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre
Figure img0276
Figure img0277
Figure img0278
Figure img0279
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1Erro! Fonte de referência não encontrada, a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável para tratamento ou prevenção de uma infecção viral de hepatite B, infecção por HIV ou doença hiperproliferativa.
30. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma infecção virai.
31. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma infecção viral de hepatite B e/ou tratamento ou prevenção de uma infecção por HIV e/ou tratamento de uma doença hiperproliferativa.
32. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma infecção viral de hepatite B e/ou tratamento ou prevenção de uma infecção por HIV e/ou tratamento de uma doença hiperproliferativa.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que a doença hiperproliferativa é um câncer selecionado do grupo que consiste em câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, câncer gástrico, câncer colorretal ou carcinoma de célula escamosa recorrente ou metastático.
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