KR100248324B1 - 메토트렉세이트 유도체 - Google Patents
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Abstract
일반식(II)
[상기식에서, W는 일반식
(식중, R1은 탄소수 1~4의 저급 알킬기를 나타내고, R2는 탄소수 1~4의 저급알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내며; R3은 수소원자, 탄소수 1~4의 저급 알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, R5는 일반식 COOR6(여기서, R6은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기 또는 식 SO3H로 나타내는 기를 나타내며, n은 3의 정수를 나타낸다), 일반식
(식중, R7은 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내고, R8은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, R9는 일반식 COOR10(여기서, R10은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기 또는 식 SO3H로 나타내는 기를 나타내고, m은 1~4의 정수를 나타낸다), 일반식
(식중, R11은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내고, R12는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, R13은 일반식 COOR12(여기서, R12는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기 또는 식 SO3H로 나타내는 기를 나타내고, ℓ은 1~4의 정수를 나타낸다), 또는 일반식
(식중, R15는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내고, R16은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, k는 2 또는 3의 정수를 나타낸다)로 나타내는 기를 나타낸다.]로 나타내는 화합물을 유효성분으로 함유하는 항류마치제. 상기 일반식(II)로 나타내는 화합물은 k가 2인 경우의 화합물을 제외하고는 어느것이나 신규화합물이다.
Description
[발명의 명칭]
메토트렉세이트 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 신규의 메토트렉세이트 유도체, 더욱 상세하게는, 항류마치제로서 유용한 신규의 메토트렉세이트 유도체에 관한 것이다.
[배경기술]
메토트렉세이트는 오래전부터 백혈병의 치료약으로서 사용되어 왔지만, 1951년 Gubner들의 만성관절류마치(RA)나 건선에 사용하여 유효성을 보고한 이래 RA의 치료약으로서 구미에서 사용되어 왔다. 비교적 최근에 와서, 용법, 용량의 상세한 검토가 실시되어 저용량 메토트렉세이트 치료법이 비교적 부작용이 적고, 더욱이 뛰어난 유효성을 발휘하는 것이 명백해졌다. 그러나, 메토트렉세이트 복용에 의하여 생기는 간장해나 폐섬유화등의 부작용도 무시할 수 없기 때문에, 더욱 부작용이 적고, 또한, 효력이 뛰어난 약물의 등장이 요망되고 있다.
본 발명자들은, 메토트렉세이트 유도체에 있어서, 류마치의 치료약으로서 더욱 뒤어난 화합물을 구하기 위해 예의 연구를 행하여, 본 발명을 이루게 되었다.
[발명의 개시]
본 발명은 하기 일반식(II)
[상기식에서, W는 일반식
(식중, R1은 탄소수 1~4의 저급 알킬기를 나타내고, R2는 탄소수 1~4의 저급알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내며, R3은 수소원자, 탄소수 1~4의 저급 알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, R5은 일반식 COOR6(여기서, R6은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기 또는 식 SO3H로 나타내는 기를 나타내며, n은 1~4의 정수를 나타낸다). 일반식
(식중, R7은 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내고, R8은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, R9는 일반식 COOR10(여기서, R10은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기 또는 식 SO3H로 나타내는 기를 나타내고, m은 1~4의 정수를 나타낸다). 일반식
(식중, R11은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내고, R12는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, R13은 일반식 COOR12(여기서, R12는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기 또는 식 SO3H로 나타내는 기를 나타내고, ℓ은 1~4의 정수를 나타낸다), 또는 일반식
(식중, R15는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내고, R16은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, k는 2 또는 3의 정수를 나타낸다)
로 나타내는 기를 나타낸다.]
로 나타내는 메토트렉세이트 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이러한 화합물이 항류마치제로서의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 항류마치제 중에는 일부 공지 화합물을 함유한다. 구체적으로는 3’-메틸아미노프테린(Cancer Reserch Vol. 20. No. 10, 698-733, 1960)을 함유하지만 이 화합물의 항류마치제로서의 용도는 알려져 있지 않다.
[도면의 간단한 설명]
제1도, 제2도, 제3도는, 시험약물의 각각의 농도에 있어서의3H-UdR의 도입량(비율)을 나타낸다.
[발명을 실시하기 위한 가장 좋은 형태]
본 발명의 화합물은 예를 들면 하기와 같이 합성된다.
(방법 A)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 상기와 같은 의미를 나타내고, R’는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, A1은 보호기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다)
(방법 B)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 상기와 동일한 의미를 나타내고, A2는 보호기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다)
(방법 C)
(식중, R11, R12, R12및 ℓ은 상기와 같은 의미를 나타내고, A3은 보호기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.)
(방법 D)
(식중, R11, R12, R12및 ℓ은 상기와 같은 의미를 나타내고, A3은 보호기를 나타내며, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
(방법 E)
(식중, R15, R16및 K는 상기와 동일한 의미를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
방법 A에 있어서, 일반식(1)의 화합물에서 일반식(2)의 화합물을 얻는 반응은, 예를 들면 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨 등의 공존하에, 물-메탄올, 물-에탄올, 물-프로판올 등의 혼합용매 중에서 일반식(1)의 화합물과 식 X2로 나타내는 할로겐을 반응시킴으로써 실시한다. 일반식 X2로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있지만, 일반식(1)의 화합물에 있어서 R2또는 R3이 트리플루오로메틸인 경우, 반응시키는 할로겐은 요오드가 바람직하다.
일반식(2)의 화합물에서 일반식(3)의 화합물을 얻는 반응은, 일반식(2) 화합물과 무수아세트산을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디옥산, 피리딘 등의 용매중에서 반응시킴으로써 실시한다. 또한, 일반식(1)의 화합물에서 일반식(2)의 화합물을 얻기까지의 공정과, 일반식(2)의 화합물에서 일반식(3)의 화합물을 얻기까지의 공정은 역으로 하여도 좋다.
일반식(3)의 화합물에서 일반식(4)의 화합물을 얻는 반응은, 일반식(3)의 화합물과 시안화구리를 예를들면 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸프로필렌우레아, 헥사메틸포스포릭트리아미드등의 용매중에서 반응시킴으로써 실시한다.
일반식(4)의 화합물에서 일반식(5)의 화합물을 얻는 반응은, 일반식(4)의 화합물과 12N-염산, 50%-수산화나트륨 수용액등을 반응시킴으로써 실시한다.
일반식(5)의 화합물과 일반식(6)의 화합물에서 일반식(7)의 화합물을 얻는 반응은, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 중에서 염산 또는 황산의 공존하에서 반응시킴으로써 실시한다. 또한, 알킬 중에서 염화티오닐의 공존하에서 실시해도 좋다. 식중 R’로 나타낸 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기 등이 바람직하다.
일반식(7)의 화합물과 일반식(8)의 화합물에서 일반식(9)의 화합물을 얻는 반응은, 일반식(7)의 화합물을 피리딘 등의 용매에 용해시키거나 또는 수소화나트륨의 공존하, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디옥산, 톨루엔 등에 현탁시키고, 일반식(8)의 화합물을 가하고 교반함으로써 실시한다. 식중 A1로 표시되는 보호기로서는, 예를 들면 p-톨루엔술포닐기, 벤질옥시카르보닐기, 아세틸기 등을 들 수 있다.
일반식(9)의 화합물과 일반식(10)의 화합물에서 일반식(11)의 화합물을 얻는 반응은, 일반식(9)의 화합물을 예를 들면 무수 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산 등에 용해시키고, 빙냉하에 예를 들면 수소화나트륨을 가하고 10℃~120℃, 바람직하게는 실온에서 교반한후, 일반식(11)의 화합물을 가하고, 10℃~120℃, 바람직하게는 실온에서 교반함으로써 실시한다.
일반식(11)의 화합물에서 일반식(12)의 화합물을 얻는 반응은, 일반식(11)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등의 용액중에서 수산화칼륨, 수산화나트륨 수용액 등의 공존하에 10℃~100℃, 바람직하게는 실온에서 반응시킴으로써 실시한다.
일반식(12)의 화합물에서 일반식(13)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(12)의 화합물을 염화티오닐, 옥살릴 클로라이드등의 산 할로겐화제에 현탁시키고, 촉매량의 디메틸포름아미드 등의 공존하에, 실온에서 교반함으로써 실시한다.
일반식(13)의 화합물과 일반식(14)의 화합물에서 일반식(15)의 화합물을 얻는 반응은, 일반식(13)의 화합물을 디클로로메탄 등의 용매에 용해시킨 것을 빙냉하 또는 수냉하에서 일반식(14)의 화합물의 수용액에 가하고, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기의 공존하에 실온에서 교반함으로써 실시한다.
일반식(15)의 화합물에서 일반식(16)의 화합물을 얻는 반응은, 아니솔 및 페놀 등의 브롬화수소-아세트산 용액에 용해시킨 용액에 일반식(15)의 화합물을 가하고, 10℃~60℃, 바람직하게는 실온에서 교반함으로써 실시한다. 또한, A1이 카르보벤족시기인 경우에, 이 일반식(15)의 화합물에서 일반식(16)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(15)의 화합물을 메탄올 또는 에탄올, 아세트산 등의 용매에 용해시키고, 팔라듐-탄소를 가한 후, 수소 분위기하에 실온에서 교반함으로써 실시해도 좋다.
일반식(16)의 화합물과 일반식(17)의 화합물에서 일반식(18)의 화합물을 얻는 반응은, 일반식(16)의 화합물과 일반식(17)의 화합물을 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 0℃~100℃, 바람직하게는 50℃~60℃에서 교반하여 실시한다. 특히 R4가 수소원자인 경우는, 다시 메탄올이나 에탄올, 테트라히드로푸란 등의 용매에 1N-수산화나트륨 수용액을 가하고, 0℃~6℃, 바람직하게는 35℃에서 교반하여 목적을 얻는다.
방법(B)에 있어서, 일반식(5)의 화합물과 일반식(19)의 화합물에서 일반식(20)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(5)의 화합물과 일반식(19)의 화합물의 현탁액을 0℃~100℃, 바람직하게는 실온에서 반응시킴으로써 실시한다. 식중, A2로 나타내는 보호기로서는 트리플루오로아세틸기, 아세틸기 등을 들 수 있다.
일반식(20)의 화합물과 일반식(21)의 화합물에서 일반식(22)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(20)의 화합물과 일반식(21)의 화합물의 아세톤 용액에 수산화칼륨을 가하고 0℃~55℃, 바람직하게는 45℃~53℃에서 교반함으로써 실시한다.
일반식(22)의 화합물에서 일반식(23)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(22)의 화합물을 수중에서 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 반응시킴으로써 실시한다. 여기에서 일반식(22)의 화합물 대신에 상술한 일반식(11)의 화합물을 사용해도 좋다.
일반식(23)의 화합물과 일반식(17)의 화합물에서 일반식(24)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(23)의 화합물과 일반식(17)의 화합물을 디메틸아세트아미드나 디메틸포름아미드 등의 용매중에서 0℃~100℃, 바람직하게는 40℃~55℃에서 교반함으로써 실시한다.
일반식(24)의 화합물과 일반식(14)의 화합물에서 일반식(18)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(24)의 화합물을 디에틸 인산시아나이드나 디시클로헥실카르보디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸 등의 공존하에, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등의 용매중에서 교반하고 각각 활성 에스테르, 혼합산 무수물을 조제한 후에, 일반식(14)의 화합물을 가하고, 0℃~200℃, 바람직하게는 10℃~80℃에서 교반함으로써 실시한다. 또는 일반식(24)의 화합물에 트리에틸아민을 가하고, 이어서 클로로포름산 이소부틸을 가하고, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등의 용매중에서 교반하고, 일반식(14)의 화합물을 가하고, -20℃~50℃, 바람직하게는 -10℃~0℃에서 교반함으로써 실시한다. 특히 R4가 수소원자이 경우는, 다시 메탄올 또는 에탄올 등의 용매중에서 1N-수산화나트륨 수용액을 가하고 0℃~60℃, 바람직하게는 실온에서 교반하여 목적물을 얻는다.
방법 C에 있어서, 일반식(25)의 화합물에서 일반식(26)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(25)의 화합물을 무수 아세트산 중에서 환류시킴으로써 실시한다.
일반식(26)의 화합물에서 일반식(27)의 화합물을 얻는 반응은, 예를 들면 일반식(26)의 화합물의 아세트산 용액에 일반식 X2로 나타내는 할로겐을 반응시킴으로써 실시한다. 일반식 X2로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다.
일반식(27)의 화합물에서 일반식(28)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(27)의 화합물과 시안화구리를 예를들면 N-메틸피롤리디논, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸프로필렌우레아, 헥사메틸포르포릭트리아미드 등의 용매중에서 100℃~250℃, 바람직하게는 200℃에서 반응시킴으로써 실시한다.
일반식(28)의 화합물에서 일반식(29)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(28)의 화합물과 진한 염산 또는 50%-수산화나트륨 수용액 등을 반응시킴으로써 실시한다.
일반식(29)의 화합물과 일반식(30)의 화합물에서 일반식(31)의 화합물을 얻는 반응은 예를 들면 수산화나트륨 수용액 중에 일반식(29)의 화합물과 에테르를 가한후, 일반식(30)의 화합물의 에테르 용액을 가함으로써 실시한다. 식중, A3로 나타낸 보호기로서는, 예를 들면 p-톨루엔 술포닐기, 벤질옥시카르보닐기, 아세틸기 등을 들 수 있다.
일반식(31)의 화합물에서 일반식(32)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(31)의 화합물을 염화티오닐, 옥살릴 클로라이드 등의 산 할로겐화제에 현탁시키고, 촉매량의 디메틸포름아미드 등의 공존하에 실온에서 교반함으로써 실시한다.
일반식(32)의 화합물과 일반식(33)의 화합물에서 일반식(34)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(32)의 화합물을 디클로로메탄 등의 용매에 용해된 것에 일반식(33)의 화합물의 수용액을 가하고, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기의 공존하에 실온에서 교반함으로써 실시한다.
일반식(34)의 화합물에서 일반식(35)의 화합물을 얻는 반응은 아니솔이나 페놀 등을 브롬화수소-아세트산 용액에 용해된 용액에, 일반식(34)의 화합물을 가하고, 10℃~60℃, 바람직하게는 실온에서 교반함으로써 실시한다. 또한, A3이 카르보벤족시기인 경우에, 이 일반식(4)의 화합물에서 일반식(35)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(34)의 화합물을 메탄올이나, 에탄올, 아세트산 등의 용매에 용해시켜, 팔라듐-탄소를 가한 후, 수소 분위기하 실온에서 교반함으로써 실시해도 좋다.
일반식(35)의 화합물과 일반식(17)의 화합물에서 일반식(36)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(35)의 화합물과 일반식(17)의 화합물을 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드 등의 용매 중에서 0℃~100℃, 바람직하게는 50℃~60℃에서 교반하여 실시한다. 특히 R12및 R14가 수소원자인 경우는, 다시 메탄올이나 에탄올, 테트라히드로푸란등의 용매에 1N-수산화나트륨 수용액을 가하고, 0℃~60℃, 바람직하게는 35℃에서 교반하여 목적물을 얻는다.
일반식(36)의 화합물에서 일반식(37)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(36)의 화합물을 탄산수소나트륨 수용액 등의 용매에 용해시키고 니트로소디술폰산 칼륨 수용액 등의 공존하에 교반함으로써, 또는 일반식(36)의 화합물을 디옥산 등에 현탁시키고 디클로로디시아노벤조퀴논 등의 공존하에 교반함으로써 또는 아세트산 망간(III)의 아세트산 용액에 일반식(36)의 화합물을 가하고 교반함으로써 실시한다.
(방법 D)에 있어서, 일반식(29)의 화합물과 일반식(17)의 화합물에서 일반식(38)의 화합물을 얻는 반응은, 일반식(29)의 화합물과 일반식(17)의 화합물을 디메틸아세트아미드나 디메틸포름아미드 등의 용매중에서 0℃~100℃, 바람직하게는 40℃~55℃에서 교반함으로써 실시한다.
일반식(38)의 화합물과 일반식(33)의 화합물에서 일반식(36)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(38)의 화합물을 디에틸 인산 시아나이드 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸 등의 공존하에서 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등의 용매 중에서 교반후에, 일반식(33)의 화합물을 가하고, 0℃~200℃, 바람직하게는 10℃~80℃에서 교반함으로써 실시한다. 또는, 일반식(38)의 화합물에 트리에틸아민을 가하고, 이어서 클로로포름산 이소부틸을 가하고, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등의 용매 중에서 교반하고, 일반식(33)의 화합물을 가하고, -20℃~50℃, 바람직하게는 -10℃~0℃에서 교반함으로써 실시한다. 특히 R12가 수소원자인 경우에는, 다시 메탄올이나 에탄올 등의 용매 중에서 1N-수산화나트륨 수용액을 가하고, 0℃~60℃, 바람직하게는 실온에서 교반하여 목적물을 얻는다.
방법 E에 있어서, 식(39)의 화합물에서 식(40)의 화합물을 얻는 반응은 식(39)의 화합물을 염화티오닐, 옥살릴 클로라이드 등의 산할로겐화제에 현탁시키고, 촉매량의 디메틸포름아미드 등이 공존하에, 실온에서 교반함으로써 실시한다.
식(40)의 화합물과 일반식(41)의 화합물에서 일반식(42)의 화합물을 얻는 반응은 식(40)의 화합물을 디클로로메탄 등의 용매에 용해시킨 것에 일반식(41)의 화합물을 가하고, 물과 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기의 공존하에 실온에서 교반함으로써 실시한다.
일반식(42)의 화합물에서 일반식(43)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(42)의 화합물을 아세트산 등의 용매에 용해시키고, 빙냉하에 아연 분말을 가하고, 실온에서 교반함으로써 실시한다.
또한, 이 반응은 에탄올-염산 중에서 철 분말을 사용하거나, 메탄올, 에탄올 및 테트라히드로푸란 중에서 팔라듐-탄소를 사용하고, 수소 분위기하에서 접촉 환원시키므로써 실시해도 좋다.
일반식(43)의 화합물과 일반식(17)의 화합물에서 일반식(44)의 화합물을 얻는 반응은 일반식(43)의 화합물과 일반식(47)의 화합물을 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 0℃~100℃, 바람직하게는 50℃~60℃에서 교반함으로써 실시한다. 식중 X로 나타내는 할로겐 원자로서는, 염소, 브롬 등을 들수 있다. 특히 R15및 R16이 수소원자인 경우에는, 다시 메탄올이나 에탄올, 테트라히드로푸란 등의 용매에 1N-수산화나트륨 수용액을 가하고, 0℃~60℃, 바람직하게는 20℃~30℃에서 교반하여 목적물을 얻는다.
본 발명에 따라 수득한 일반식(II)로 표시되는 화합물은 항류마치 작용을 갖는다. 이 작용은, 이하에 나타낸 실험예[사람의 말초혈을 사용한 임파구의 증식 억제 작용]을 조사함으로써 확인했다.
[실험예]
[사람의 말초혈 유래 임파구의 증식 억제 작용]
(방법)
사람의 말초혈로부터의 Ficoll-PaqueR을 사용하여 임파구를 분리하고, 적당한 정도로 희석한 약물과 그의 임파구 105개를 PHA(0.3㎍/me)와 함께 2일간 96구멍 배양 플레이트 중에서 배양했다. 배양 종료후의 5시간 전에3H-UdR(1μCi/well)을 가하고 임파구에의3H-UdR의 도입을 신틸레이션 카운터로 측정했다.
(여기에서 PHA는 Phytohaemagglutinin, UdR는 deoxyuridine을 나타낸다.) 또한 사용한 약물은 하기의 것이다.
(결과, 고찰)
제1도, 제2도, 제3도에 약제 비첨가 PHA 자극 임파구의3H-UdR의 도입을 100%로 한 비율을 표시했다. 제1도, 제2도, 제3도에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 대조 화합물보다 뛰어난 임파구의 증식억제작용(항류마치 작용)을 갖는 것이 확인되었다.
[실시예]
[참고예 1]
[N-카르보벤족시-4-아미노-3-메틸벤조산의 합성]
4-아미노-3-메틸벤조산(5.0g)을 물(80ml)에 현탁시킨 후, 이 현탁액에 빙냉하에 카르보벤족시 클로라이드(3.7g)의 에테르 용액(20ml)와 탄산수소나트륨(3.6g)을 교대로 가한다. 2.5시간 실온에서 교반을 계속한 후, 다시 카르보벤족시 클로라이드(3.7g)의 에테르 용액(95ml)과 탄산수소나트륨(7.2g)을 빙냉하에 교대로 가하고, 1.5시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 4N-염산으로 산성으로 한 후, 석출된 불용물을 여과 분리하였다. 얻어진 고형물을 진공건조한 후, 목적물(2.8g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):2.38(3H, s), 5.20(2H, s), 7.41(5H, m), 7.97(3H, m).
[참고예 2]
[N-카르보벤족시-N-메틸-4-아미노-3-메틸벤조산 메틸에스테르의 합성]
수소화나트륨(1.4g)을 디메틸포름아미드(10ml)에 현탁시킨후, 이 현탁액에 참고예 1의 화합물(2.8g)의 디메틸포름아미드 용액(10ml)를 0℃에서 천천히 가하였다. 반응액을 1시간 실온에서 교반한 후, 다시 요오드화메틸을 천천히 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 톨루엔을 사용하여 추출하였다.
황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하고 용출 용매로서 클로로포름을 사용하여 목적물(1.8g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):2.19(3H, s), 3.19(3H, s), 3.87(3H, s), 5.09(2H, s), 7.21(6H, m), 7.85(2H, m).
[참고예 3]
[N-카르보벤족시-N-메틸-4-아미노-3-메틸벤조산의 합성]
참고예 2의 화합물(1.8g)의 에칸올(15ml) 용액에 2N-수산화나트륨 수용액(15ml)를 가하고, 2시간 환류하였다. 이어서 반응액을 감압하에 농축하고 10ml로 하였다. 4N-염산으로 산성으로 한 후 클로로포름을 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 목적물(1.5g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):2.02(3H, s), 3.04(3H, s), 4.69(2H, s), 7.08(6H, m), 7.77(2H, m).
[참고예 4]
[N-(N′-카르보벤족시-N′-메틸-4-아미노-3-메틸벤조일)-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
참고예 3의 화합물(820mg)을 염화티오닐(5ml)에 가한 후, 다시 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서 반응액을 감압하에 농축 건고시켰다. 얻어진 고형물을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 이 용액에 글루타민산 디에틸에스테르 염산염(700mg)과 탄산 칼륨(1.4g)을 가하고, 다시 물(20mg)을 가하고, 실온에서 격렬하게 12시간 교반하였다. 이어서 반응액을 물에 붓고 클로로포름을 사용하여 추출하고, 1N-염산으로 세정한 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하고 용출용매로서 클로로포름:메탄올=100:3을 사용하여 목적물(700mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.1~1.5(6H, m), 2.0~2.7(4H, m), 2.18(3H, s), 3.19(3H, s), 3.9~4.4(4H, m), 4.80(1H, m), 5.10(2H, s), 7.0~7.5(6H, m), 7.63(2H, m).
[참고예 5]
[N-[N′-메틸-(4-아미노-3-메틸벤조일)]-L-글루타민산 디에틸 에스테르의 합성]
아니솔(700mg)을 함유하는 30%-브롬화수소-아세트산(7ml) 용액에 참고예 4의 화합물(700mg)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다.
이어서, 반응액에 에테르(200ml)를 가하여 적갈색의 유상물질을 첨전시켰다. 대부분의 에트르층을 제거하고 유상물질을 클로로포름에 현탁시키고, 이 현탁액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 목적물(360mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값)::1.0~1.5(6H, m), 2.11(3H, s), 2.90(3H, s), 2.1~2.7(4H, m), 3.9~4.4(4H, m), 4.80(1H, m), 6.54(1H, d, J=8Hz), 6.80(1H, d, J=7Hz), 7.61(2H, m).
[실시예 1]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-메틸아미노]-3-메틸벤조일}-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
참고예 5의 화합물(360mg)과 6-브로모메틸-2, 4-디아미노프테리딘브롬화수소산염 이소프로판올 부가물(407mg)을 디메틸아세트아미드(6ml)에 현탁시키고 55~60℃에서 4시간 교반하였다. 냉각후, 반응액에 트리에틸아민(248mg)을 함유하는 물(30ml)을 가하여 교반하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하여 용출 용매로서 클로로포름:메탄올=10:1의 혼합용매를 사용하여 목적물(280mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.2~1.4(6H, m), 2.0~2.6(4H, m), 2.41(3H, s), 2.73(3H, s), 4.0~4.3(4H, m), 4.32(2H, s), 4.76(1H, m), 7.06(1H, d, J=8.3Hz), 7.41(1H, d, J=7.8Hz), 7.65(2H, m), 8.79(1H, s).
[실시예 2]
N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-메틸아미노]-3-메틸벤조일}-L-글루타민산(화합물 1)의 합성
실시예 1의 화합물(280mg)의 에탄올(20ml) 용액에 1N-수산화나트륨 수용액(1.6ml)을 가하고 35℃에서 4시간 교반하였다. 이어서 25℃에서 20시간 교반한 후, 반응액에 물(2ml)를 가하고, 감압하에 이 반응액을 건조 고화시켰다. 이때 외부 온도는 30℃를 초과하지 않도록 하였다. 얻어진 황색고형물을 물(10ml)에 용해시키고, 1N-염산으로 pH-3.7로 조정하고 냉장고 속에서 2시간 방치했다. 석출한 침전물을 여과 분리하여 목적물(180ml)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ값):1.9~2.2(2H, m), 2.35(2H, t, J=8.0Hz), 2.42(3H, s), 2.73(3H, s), 4.34(2H, s), 4.41(1H, m), 7.10(1H, d, J=8.3Hz), 7.72(2H, m), 8.38(1H, d, J=7.8Hz), 8.65(1H, s).
[참고예 6]
[N-카르보벤족시-N-에틸-4-아미노-3-메틸-벤조산에틸에스테르의 합성]
질소 분위기하에서, 디메틸포름아미드(2ml)에 수소화나트륨(164mg)을 현탁시키고 0℃로 하였다. 이 현탁액에 N-벤질옥시카르보닐-4-아미노-3-메틸벤조산(650mg)의 디메틸포름아미드 용액(2ml)을 천천히 가한 후, 다시 0℃에서 요오드화 에틸(730㎕)을 천천히 가했다. 실온에서 2.5시간 교반을 행한 후, 반응 용액인 포화탄산수소나트륨 용액 중에서, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거하여 목적물(680mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):0.91~1.63(6H, m), 2.16(3H, s), 3.35~3.90(2H, m), 4.10~4.55(2H, m), 5.07(2H, bs), 6.95~7.35(6H, m), 7.68~7.95(2H, m).
[참고예 7]
[N-벤질옥시카르보닐-N-에틸-4-아미노-3-메틸벤조산의 합성]
참고예 6의 화합물(680mg)의 에탄올(5ml) 용액에 2N-수산화나트륨 수용액(5ml)을 가하고 2시간 환류했다. 이어서, 실온까지 냉각하고, 감압하에 반응용액을 건조 고화시켰다. 얻어진 잔류물을 소량의 물에 용해시키고, 에테르로 세정한 후, 진한 염산을 사용하여 pH=3으로 했다. 석출한 침전물을 클로로포름을 사용하여 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압에서 증류 제거하여 목적물(540mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.16(3H, t, J=5.4Hz), 1.20(3H, s), 3.38~3.94(2H, m), 5.12(2H, bs), 6.93~7.44(6H, m), 7.72~8.08(2H, m).
[참고예 8]
[N-[N′에틸-3-메틸-(4-아미노벤조일)]-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
참고예 7의 화합물(500mg)을 염화티오닐(3ml)에 가한후, 다시 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 감압하에 농축 건조 고화시켰다. 얻어진 고형물을 디클로로메탄(13ml)에 용해시키고, 이 용액에 글루타민산의 디에틸에스테르(382mg), 탄산칼륨(448mg)을 가하고, 다시 물(13ml)를 가하고, 실온에서 격렬하게 12시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 클로로포름으로 추출하고, 1N-염산으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 무색 유상물질(830mg)을 얻었다. 이어서 이 얻어진 잔류물(830mg)에, 30% 브롬화수소-아세트산(10ml)과 아니솔(830mg)과의 혼합용액을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응후, 대량의 에테르를 반응액에 가하여, 암갈색의 유상물질을 침전시켰다. 대부분의 에테르층을 제거하고, 유상 물질을 클로로포름에 현탁시키고, 이 현탁액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류제거하고, 목적물(360mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.03~1.48(9H, m), 1.83~2.62(7H, m), 2.96~3.43(2H, m), 3.83~4.40(4H, m), 4.48~4.98(1H, m), 6.33~6.92(2H, m), 7.34~7.73(2H, m).
[실시예 3]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-에틸아미노]-3-메틸벤조일}-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
참고예 8의 화합물(360mg)과 6-브로모메틸-2, 4-디아미노프테리딘 브롬화수소산염 이소프로판올 부가물(342mg)의 디메틸아세트 아미드 현탁액(10ml)을 60℃에서 4시간 교반후, 다시 6-브로모메틸-2, 4-디아미노 프테리딘 브롬화수소산염, 이소프로판올 부가물(312mg)을 가하고 70℃에서 1.5시간 교반하였다. 이어서 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하고, 용출 용매로서, 클로로포름;메탄올=10:1의 혼합물을 사용하여 목적물(167mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.06(3H, t, J=8.0Hz), 1.15~1.42(6H, m), 1.76(3H, s), 2.37~2.54(4H, m), 3.08(2H, q, J=8.0Hz), 4.10(2H, q, J=8.0Hz), 4.24(2H, q, J=8.0Hz), 4.38(2H, s), 4.70~4.88(1H, m), 5.32(2H, bs), 6.94(1H, d, J=7.4Hz), 7.05(1H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H, d, J=5.2Hz), 7.67(1H, bs), 8.80(1H, s).
[실시예 4]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-에틸아미노]-3-메틸벤조일}-L-글루타민산(화합물 2)의 합성]
실시예 3의 화합물(150mg)의 에탄올(11ml) 용액에 1N-수산화나트륨 수용액(0.84ml)를 가하고 35℃에서 4시간 교반하였다. 다시 25℃에서 20시간 교반한후, 반응액에 물(1ml)를 가하고 감압하에 이 반응액을 건조 고화시켰다. 이때, 외부 온도는 30℃를 초과하지 않도록 하였다. 얻어진 황색 고형물을 물(5ml)에 용해시키고, 1N-염산으로 pH=3.7로 조정하고 냉장고속에서 2시간 방치하였다. 석출한 침전물을 여과분리하여 목적물(121mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ값):1.04(3H, t, J=6.8Hz), 1.85~2.28(2H, m), 2.30~2.48(5H, m), 3.04(2H, q, J=6.8Hz), 4.39(2H, s), 6.57(2H, bs), 7.10(1H, d, J=8.3Hz), 7.61(1H, d, J=8.3Hz), 7.72(1H, s), 8.34(1H, d, J=7.8Hz), 8.57(1H, s).
[참고예 9]
[N-(N′-카르보벤족시-N′-메틸-4-아미노-3-메틸벤조일)-L-2-아미노아디프산 디메틸에스테르의 합성]
참고예 3의 화합물(8.4g)을 염화티오닐(29ml)에 가한후, 다시 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 감압하에 농축 건조 고화시켰다. 얻어진 고형물을 디클로로메탄(150ml)에 용해시키고, 이 용액에 L-2-아미노아디프산 디메틸에스테르 염산염(6.6g), 탄산칼륨(10g)을 가하고, 다시 물(150ml)를 가하고, 실온에서 격렬하게 12시간 교반하였다. 반응액을 물에 주입하고 클로로포름을 사용하여 추출하고, 1N-염산으로 세정후, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하고 용출 용매로서 클로로포름:메탄올=100:3을 사용하여 목적물(9.7g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.45~2.55(9H, m), 3.15(3H, s), 3.60(3H, s), 3.72(3H, s), 4.45~4.95(1H, m), 5.05(2H, bs), 6.80~7.35(7H, m), 7.45~7.95(2H, m).
[참고예 10]
[N-[N′-메틸(4-아미노-3-메틸벤조일)]-L-2-아미노아디프산 디메틸에스테르의 합성]
아니솔(9.5g)을 함유하는 30%-브롬화수소-아세트산(100ml) 용액에 참고예 9의 화합물(9.5g)을 가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 이어서 반응액에 대량의 에테르를 가하여 적갈색의 유상물질을 침전시켰다. 대부분의 에테르층을 제거하고 유상물질을 클로로포름에 현탁시키고, 현탁액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 목적물(4.0g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.43~2.00(4H, m), 2.03(3H, s), 2.34(2H, t, J=6Hz), 2.90(3H, s), 3.65(3H, s), 3.75(3H, s), 4.53~5.03(1H, m), 6.33~6.80(2H, m), 7.38~7.68(2H, m).
[실시예 65]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-메틸아미노]-3-메틸}벤조일-L-2-아미노아디프산 디메틸에스테르의 합성]
참고예 10의 화합물(3.83g)과 6-브로모메틸-2, 4-디아미노프테리딘 브롬화수소산염 이소프로판올 부가물(4.06g)을 디메틸아세트 아미드(75ml)에 현탁시키고, 55~60℃에서 4시간 교반하였다. 냉각후, 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로포름층을 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토 그래피를 행하고, 용출용매로서 클로로포름:메탄올=10:1의 혼합용매를 사용하여 목적물(3.41g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.55~1.95(4H, m), 2.26~2.46(5H, m), 2.74(3H, s), 3.67(3H, s), 3.79(3H, s), 4.33(2H, s), 4.70~4.85(1H, m), 5.34(2H, bs), 6.78(1H, d, J=6.8Hz), 7.05(1H, d, J=8.4Hz), 7.61(1H, d, J=7.8Hz), 7.68(1H, s), 8.85(1H, s).
[실시예 6]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-메틸아미노]-3-메틸} 벤조일-L-2-아미노아디프산(화합물 3)의 합성]
실시예 5의 화합물(3.0g)의 에탄올(160ml) 용액에 1N-수산화나트륨 수용액(18ml)을 가하고, 35℃에서 4시간 교반하였다. 다시 25℃에서 20시간 교반한후, 반응액에 물(20ml)를 가하고 감압하에 이 반응액을 건조 고화시켰다. 이때 외부온도는 30℃를 초과하지 않도록 했다. 얻어진 황색 고형물을 물(50ml)에 용해시키고, 1N-염산으로 pH=3.7로 조정하고 냉장고 속에서 2시간 방치했다. 석출된 침전물을 여과분리하고, 목적물(2.3g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ값):1.40~1.88(4H, m), 2.24(2H, t, J=7.8Hz), 2.41(3H, s), 2.72(3H, s), 4.23~4.43(4H, m), 6.64(2H, bs), 7.11(1H, d, J=8.8Hz), 7.66(1H, d, J=8.3Hz), 7.74(1H, s), 8.38(1H, d, J=8.2Hz), 8.64(1H, s).
[참고예 11]
[4-2, 4-[N′-(디아미노-6-프테리디닐) 메틸]-N′-메틸아미노-3-메틸벤조산의 합성]
질소분위기하 6-브로모메틸-2, 4-디아미노프테리딘 브롬화수소산염 이소프로판올 부가물(3.8g)와, 4-메틸아미노-3-메틸벤조산(4.8g)을 디메틸아세트아미드(50ml)에 현탁시키고, 40℃에서 4일간 교반한 후, 55℃에서 2일간 교반하였다. 반응물을 물(500ml)에 주입하고, 1N-수산화나트륨 수용액으로 pH=5로 조정하고, 생성된 침전을 여과분리하고, 물, 아세톤으로 세정함으로써 목적물(3.3g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ값):2.40(3H, s), 2.74(3H, s), 4.36(2H, s), 7.10(1H, d, J=8.3Hz), 7.6~7.8(2H, m), 8.64(1H, s).
[실시예 7]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-메틸아미노]-3-메틸} 벤조일-L-호모시스테인산 암모늄염의 합성]
질소 분위기하에 참고예 11의 화합물(2.4g)의 디메틸아세트아미드(250ml) 현탁액에, 0℃에서 트리에틸아민(2.7ml)과 클로로포름산 이소부틸(0.85ml)를 가하고, 5분간 교반후, 다시 클로로포름산 이소부틸(0.12ml)를 가하고 5분간 교반하였다. 이 용액에 L-호모시스테인산 메틸에스테르 염산염(1.5g)을 가하고, 30분간 교반한후, 트리에틸아민(1.35ml), 클로로포름산 이소부틸(0.42ml), L-호모시스테인산 메틸염산염(0.75g)을 동일하게 가하고 30분간 교반하였다. 서서히 실온까지 승온하고, 45분간 교반한 후, 바스의 온도를 40℃를 초과하지 않도록 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 0.1N-수산화나트륨 수용액(400ml)를 가하고 실온에서 2시간 교반한 후, 다시 1N-수산화나트륨 수용액(8ml)을 가하고 20분간 교반했다. 반응액을 동결 건조시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하고, 용출 용매로서 클로로포름:메탄올:암모니아수=5:4:1을 사용하여 용출하고 얻어진 조생성물을 다시 DEAE 셀룰로우스 컬럼을 이용하고 , 물로 세전한후 3% 중탄산 암모늄 수용액으로 용출하여 목적물(1.1g)을 얻었다.
1H-NMR(D2O, δ값):2.15~2.25(1H, m), 2.3~2.4(1H, m), 2.4(3H, s), 2.8(3H, s), 2.9~3.1(2H, m), 4.4~4.5(1H, m), 4.5(2H, s), 7.1(1H, d, J=8.5Hz), 7.6(1H, d, J=8.5Hz), 7.7(1H, m), 8.6(1H, s).
[참고예 12]
[N-p-톨루엔술포닐-4-아미노-3-에틸벤조산 메틸에스테르의 합성]
3-에틸-4-아미노산 메틸에스테르(1.86g)의 피리딘(30ml) 용액에 p-톨루엔술포닐클로라이드(3g)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 후 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔류물에 클로로포름과 1N-염산을 가하고 교반하 후 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하고, 용출 용매로서 헥산:아세트산에틸 4:1의 혼합용매를 사용하여 목적물(3g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.10(3H, t), 2.40(3H, s), 2.1~2.6(2H, m), 3.90(3H, s), 6.6~7.9(7H, m).
[참고예 13]
[N-p-톨루엔술포닐-N-메틸-4-아미노-3-에틸벤조산 메틸에스테르의 합성]
참고예 12의 화합물(3g)의 무수 디메틸포름아미드(50ml) 용액에, 빙냉하에 수소화나트륨(1.3g)을 가하고, 10분간 실온에서 교반하였다.
이어서 이 반응액에 요오드화메틸(3.8g)을 가하고, 실온으로 회복시킨 후 2시간 교반하였다. 반응 후, 이 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하고, 용출용매로서 클로로포름을 사용하여 목적물(1.56g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.25(3H, t), 2.45(3H, s), 2.7~3.1(2H, m), 3.15(3H, s), 3.90(3H, s), 6.6~8.1(7H, m).
[참고예 14]
[N-p-톨루엔술포닐-N-메틸-4-아미노-3-에틸벤조산의 합성]
참고예 13의 화합물(1.56g)의 메탄올(60ml) 용액에, 1N 수산화나트륨 수용액(60ml)를 가하고, 환류시키면서 2시간 교반하였다. 수욕의 온도를 30℃ 이하로 유지하면서, 감압하에 용매를 농축하였다. 이 반응액에 1N-염산을 가하여 pH=2.5로 조정하고, 석출한 침전물을 여과분리하여, 목적물(1.33g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.25(3H, t), 2.45(3H, s), 2.7~3.1(2H, m), 3.15(3H, s), 6.6~8.2(7H, m).
[참고예 15]
[N-(N′-p-톨루엔술포닐-N′-메틸-4-아미노-3-에틸벤조일)-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
참고예 14의 화합물(1.33g)을 염화티오닐(5ml)에 가한후에, 다시 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 다음에 반응액을 감압하에서 농축 건조 고화시켰다. 얻어진 고형물을 디클로로메탄(35ml)에 용해시키고, 이 용액에 글르타민산 디에틸에스테르 염산염(900mg), 탄사칼륨(1.4g)을 가하고, 다시 물(15ml)을 가하고, 실온에서 격렬하게 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 1N-염산으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 목적물(1.5g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.0~1.4(9H, m), 2.0~3.0(6H, m), 2.45(3H, s), 3.10(3H, s), 3.9~4.4(4H, m), 4.5~5.0(1H, m), 6.5~7.9(7H, m).
[참고예 16]
[N-(N′-메틸-4-아미노-3-에틸벤조일)-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
아니솔(1.5g)의 30% 브롬화수소-아세트산(15ml) 용액에 참고예 15의 화합물(1.5g)을 가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 다음에 반응액에 에테르(300ml)를 가하여 적갈색의 유상물질을 침전시켰다. 대부분의 에테르층을 제거하고, 유상물질을 클로로포름에 현탁시키고, 이어서 이 현탁액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘을 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 목적물(1.0g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.0~1.4(9H, m), 2.0~3.0(6H, m), 2.85(3H, s), 3.7~4.3(4H, m), 4.5~4.9(1H, m), 6.4~7.7(3H, m).
[실시예 8]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-메틸아미노]-3-에틸벤조일}-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
참고예 16의 화합물(1.0g)과 6-브로모메틸-2, 4-디아미노프테리딜 브롬화수소산염·이소프로판올부가물(1.1g)을 디메틸 아세트아미드(10ml)에 현탁시키고, 60℃에서 6시간 교반시켰다. 냉각후, 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하고, 용출용매로서 클로로포름:메탄올=10:1의 혼합용매를 사용하여 목적물(671mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, δ값):1.0~1.4(9H, m), 2.0~3.0(6H, m), 2.75(3H, s), 3.9~4.7(7H, m), 7.1~7.8(3H, m), 8.70(1H, s).
[실시예 9]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-메틸아미노)-3-에틸벤조일}-L-글루타민산(화합물 4)의 합성]
실시예 8의 화합물(640mg)의 에탄올(22ml) 용액에 1N-수산화나트륨 수용액(1.78ml)를 가하고, 35℃에서 4.5시간 교반하였다. 다시 25℃에서 20시간 교반을 계속한 후, 반응액에 물(2ml)를 가하고, 이어서 물-빙냉하에 반응액을 1-염산으로 pH=3.7로 조정하고, 차가운 곳에서 하룻밤 방치했다. 석출된 침전물을 여과분리하여 목적물 340mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ값):1.26(3H, m), 1.9~2.5(4H, m), 2.69(3H, s), 2.80(2H, m), 4.29(2H, s), 4.39(1H, m), 7.22(1H, m), 7.71(2H, m), 8.64(1H, s).
[참고예 17]
[N-카르보벤족시-4-아미노-3, 5-디메틸벤조산 에틸에스테르의 합성]
질소분위기하에 수소화나트륨(0.82g)의 테트라히드로푸란(THF) 현탁액 중에 4-아미노-3, 5-디메틸벤조산 에틸에스테르(2.0g)를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 현탁액에 카르보벤족시 클로라이드(4.4ml)를 가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응액에 소량의 물을 가한 후, 빙수 중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수세, 건조(황산마그네슘) 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 석출된 결정을 에탄올을 가하여 분리 여과하고, 진공건조한 후, 목적물(3.2g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.39(3H, t, J=7Hz), 2.05(6H, s), 4.35(2H, q, J=7Hz), 5.15(2H, s), 7.23(5H, m), 7.75(2H, s).
[참고예 18]
[N-카르보벤족시-N-메틸-4-아미노-3, 5-디메틸벤조산 에틸에스테르의 합성]
질소분위기하 수소화나트륨(1.2g)을 디메틸포름아미드(50ml)에 현탁시키고 교반하였다. 현탁액에 참고예 17의 화합물(3.2g)을 실온에서 가하고, 30분간 교반한 후에 요오드화 메틸(1.8ml)를 가하고, 다시 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 수방울의 물을 빙냉하에 반응액에 가하고, 반응액을 빙수중에 붓는다. 아세트산에틸을 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여, 용출 용매로서 헥산:아세트산에틸=9:1을 사용하여 목적물(1.47g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.38(3H, t, J=7Hz), 2.21(6H, s), 3.17(3H, s), 4.42(2H, q, J=7Hz), 5.13(2H, s), 7.0~7.6(5H, m), 7.80(2H, s).
[참고예 19]
[N-카르보벤족시-N-메틸-4-아미노-3, 5-디메틸벤조산의 합성]
참고예 18의 화합물(1.47g)의 THF(30ml) 용액에 1N-수산화나트륨수용액(12ml)을 가하고, 60℃에서 6시간 가열하고, 다시 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 반응액을 3N-염산으로 PH를 약 5로 하고, 감압하에 농축하였다. pH를 약 2로 한 후 THF를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 목적물(1.34g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):2.18(6H, s), 3.14(3H, s), 5.04(2H, s), 6.9~7.5(5H, m), 7.76(2H, s).
[참고예 20]
[N-(N′-카르보벤족시-N′-메틸-4-아미노-3, 5-디메틸벤조일)-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
참고예 19의 화합물(1.34g)을 염화티오닐(10ml)을 가한후, 다시 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 다음에 반응액을 감압하에 농축 건조 고화시켰다. 얻어진 고형물을 디클로로메탄(25ml)에 용해시키고, 이 용액에 글루타민산 디에틸에스테르 염산염(1.0g)의 수용액(25ml)와 탄산칼륨(1.2g)을 가하고, 다시 탄산칼륨을 사용하여 반응액의 PH를 약 10으로 한 후에, 실온에서 격렬하게 교반하였다. 디클로로메탄층을 분리하고, 1N-염산, 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 목적물(2.14g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.23(3H, t, J=7Hz), 1.31(3H, t, J=7Hz), 2.1~2.7(4H, m), 2.17(6H, s), 3.13(3H, s), 4.13(2H, q, J=7Hz), 4.25(2H, q, J=7Hz), 4.73(1H, m), 5.07(2H, s), 6.94(1H, d, J=8Hz), 7.1~7.5(5H, m), 7.51(2H, s).
[참고예 21]
[N-[N′-메틸-(4-아미노-3, 5-디메틸벤조일)-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
참고예 20의 화합물(2.1g)의 아니솔(2.4ml) 용액에, 30%-브롬화 수소-아세트산(24ml) 용액을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 다음에 반응액에 약 200ml의 에테르를 가하여 적갈색의 유상물질을 침전시켰다. 대부분의 에테르층을 제거하고, 유상물질을 클로로포름에 현탁시키고, 이 현탁액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 목적물(1.2g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값):1.21(3H, t, J=7Hz), 1.29(3H, t, J=7Hz), 2.0~2.8(4H, m), 2.29(6H, s), 2.87(3H, s), 3.11(1H, s), 4.11(2H, q, J=7Hz), 4.23(2H, q, J=7Hz), 4.83(1H, m), 6.83(1H, d, J=8Hz), 7.43(2H, s).
[실시예 10]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-메틸아미노]-3, 5-디메틸벤조일}-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
참고예 21의 화합물(1.2g)과 6-브로모메틸-2, 4-디아미노프테리딘 브롬화수소산염 이소프로판올 부가물(1.0g)을 디메틸아세트아미드(20ml)에 현탁시키고, 60℃에서 12시간 교반하였다. 냉각후, 반응액에 물을 가하여 교반하고, 다음에 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하고, 용출용매로서 클로로포름:메탄올=99:1~95:5의 혼합용매를 사용하여 목적물(0.64g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+CD3OD, δ값):1.25(3H, t, J=7Hz), 1.32(3H, t, J=7Hz), 2.0~2.7(4H, m), 2.42(6H, s), 2.82(3H, s), 4.18(2H, q, J=7Hz), 4.28(2H, q, J=7Hz), 4.42(2H, s), 4.78(1H, m), 7.53(2H, s), 8.89(1H, s).
[실시예 11]
[N-{4-[N′-(2-4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-메틸아미노]-3, 5-디메틸벤조일}-L-글루타민산(화합물 5)의 합성]
실시예 10의 화합물(0.59g)을 에탄올(40ml)과 THF(20ml)의 혼합용매에 용해시키고, 다시 1N-수산화나트륨 수용액(3.5ml)를 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 황색 고형물을 물(20ml)에 용해시키고, 빙냉하에 1N-염산으로 pH=3.7로 조정하고, 석출된 침전물을 여과 분리하였다. 물, 아세톤의 순서로 세정후, 진공 건조하여 목적물(0.47g)을 얻었다.
1H-NMR(CMSO-d6, δ값):1.8~2.2(2H, m), 2.3~2.5(2H, m), 2.34(6H, s), 2.73(3H, s), 4.3~4.5(1H, m), 4.36(2H, s), 6.66(2H, s), 7.55(2H, s), 8.40(1H, d, J=6Hz), 8.74(1H, s).
[참고예 22]
[4-메틸아미노-3-트리플루오로메틸벤조산의 합성]
4-아미노-3-트리플루오로메틸산(3.6g)를 무수 트리플루오로아세트산(90ml)에 현탁시키고, 하룻밤 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 아세톤(30ml)에 용해시켰다. 이 용액에 요오드화메틸(9.9g)을 가하고, 45℃로 가열하고, 격렬하게 교반하면서 분말 수산화칼륨(6.8g)를 서서히 가했다. 이 온도에서 다시 1시간 교반을 계속한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 물(50ml)에 용해시키고, 2시간 가열 환류하였다. 빙냉하, 1N-염산을 tkyd하여 pH=3.5로 조절하였다. 백색 침전물을 여과 분리하고, 소량의 물로 세정한 후, 진공 건조시켜 목적물(2.2g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3:CD3OD=1:1, δ값):2.95(3H, s), 6.74(1H, d, J=9.0Hz), 7.96~8.12(2H, m).
[참고예 23]
[4-메틸아미노-3-트리플루오로메틸벤조산 메틸에스테르의 합성]
참고예 22의 화합물(2.2g)의 에탄올 용액(25ml), 빙냉하에 염화수소가스를 불어 넣고, 실온에서 4시간 교반을 계속하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 아세트산 에틸에 용해시켰다. 이 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하고, 용출 용매로서 아세트산에틸:n-헥산=1:3을 사용하여 목적물(1.3g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3δ값):2.91(3H, ), 3.83(3H, g), 4.63(1H, bs), 6.65(1H, d, J=9.0Hz), 7.92~8.99(2H, m).
[참고예 24]
[4-[N-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N-메틸] 아미노-3-트리플루오로메틸벤조산의 합성]
참고예 23의 화합물(1.3g)의 헥사메틸포스포릭트리아미드 용액(20ml)에, 빙냉, 질소 분위기하에 수소화나트륨(0.26g)을 가하고 30분 교반하였다. 이 반응액에 6-브로모메틸-2, 4-디아미노프테리딘 브롬화수소산염 1/3 이소프로판올 부가물(2.8g)을 가한후 30분 교반하고, 다시 70℃에서 6시간, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 묽은 염산에 붓고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 얻어진 갈색 침전물을 여과 분리하였다. 진공건조후 클로로포름:메탄올=1:1 혼합 용매에 현탁시키고, 1시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과제거하고, 여액을 감압하에서 농축 건조 고화시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올(50ml)에 용해시키고, 1N-수산화나트륨 수용액(20ml)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다.
감압하에서 메탄올을 증류 제거한 후, 불용물을 여과 분리하였다. 빙냉하에, 1N-염산을 사용하여 pH=4로 조절했다. 오렌지색 침전물을 여과분리하고, 진공건조한 후 실리카겔 크로마토그래피를 행하였다. 용출 용매로서 아세트산에틸, 이어서, 클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:4:1을 사용하여 분리하였다. 목적 분획을 감압하에서 농축 건조 고화시키고, 얻어진 잔류물을 물에 용해시켰다. 빙냉하, 1N-염산을 사용하여 pH=4로 조절한 후, 황색 침전물을 여과 분리하고, 진공 건조하여 목적물(102mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d5:CDCl3=7:1, δ값):2.79(3H, s), 4.42(2H, s), 7.61(1H, d, J=8.3Hz), 8.11~8.17(2H, m), 8.69(1H, s).
[실시예 12]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-메틸] 아미노-3-트리플루오]로메틸벤조일}-L-2-아미노아디프산의 합성]
(L-2-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸-N′-메틸] 아미노-3-트리플루오로메틸벤조일} 아미노아디프산의 합성)
참고예 24의 화합물(88mg)의 헥사메틸포스포릭트리아미드 용액(2ml)에, 빙냉, 질소 분위기하에, 히드록시벤조트리아졸(36mg), 디시클로헥실카릅디이미드(55mg)을 가하여 30분 교반하였다. 이어서 L-2-아미노 아디프산 디메틸에스테르 염산염(63mg), N-메틸모르폴린(34mg)을 가한 후, 서서히 실온으로 회복시키고, 2일간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 크로마토그래피를 행하고, 용출용매로서 클로로포름, 이어서 클로로포름:메탄올=19:1을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압하에서 농축 건조 고화시키고, 메탄올(2ml)에 용해시켰다. 빙냉, 질소 분위기하에, 1N-수산화나트륨 수용액(0.4ml)를 가하고 5시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 물에 용해시켰다. 불용성을 여과제거한 후, 1N-염산을 사용하여 pH=3.5로 조절하였다. 황색 침전물을 여과 분리하고, 소량의 물로 세정한 후, 진공 건조시켰다.
이 조생성물을 분리용 박층 크로마토그래피(실리카겔)을 이용하고, 전개용매로서 클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:4:1을 사용하여 분리하였다. 용출액을 감압하에서 농축 건조 고화후, 탄산수소나트륨 수용액에 용해시켰다. 불용물을 여과 제거한 후, 1N-염산을 사용하여 pH=3.5로 조절했다. 담황색 침전물을 여과 분리하고, 진공 건조시켜 목적물(18mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6:CDCl3=7:1, δ값):1.53~1.93(4H, m), 2.25(2H, t, J=7.3Hz), 2.75(3H, s), 4.34~4.45(3H, m), 6.91(2H, bs), 7.63~7.67(2H, m), 7.95(1H, bs), 8.16(1H, d, J=8.3Hz), 8.22(1H, s), 8.72(1H, s), 8.79(1H, d, J=7.8Hz).
[실시예 25]
[1-아세틸-7-메틸인돌린의 합성]
7-메틸인돌린(10.2g)의 무수 아세트산(25ml) 용액을 30분간 환류 하였다. 반응액을 냉각후, 빙수(250ml) 중에 붓고, 석출한 결정을 흡인 여과하고, 가열 진공 건조시켜, 목적물(11.7g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ값):2.24(3H, s), 2.25(3H, s), 2.99(2H, t, J=7Hz), 4.06(2H, t, J=7Hz), 7.01(2H, s).
[참고예 26]
[5-브로모-1-아세틸-7-메틸인돌린의 합성]
참고예 25의 화합물(11.5g)의 아세트산(70ml) 용액에, 실온하에, 브롬(3.1ml)를 적가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 빙수(600ml) 중에 붓고, Na2S2O3를 가하고 탈색하였다. 석출물을 흡인 여과하고, 열메탄올에 용해시켜 재결정시켜, 목적물(10.8g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ값):2.24(6H, s), 2.98(2H, t, J=7Hz), 4.06(2H, t, J=7Hz), 7.14(2H, s).
[참고예 27]
[5-시아노-1-아세틸-7-메틸인돌린의 합성]
질소분위기하에 참고예 26의 화합물(10.8g)과 시안화구리(5.5g)의 N-메틸피롤리디논(50ml) 현탁액을, 약 200℃에서 4시간 가열했다. 냉각후, 반응액을 냉각 암모니아수(100ml)에 주입하고, 석출물을 흡인 여과했다. 석출물을 암모니아수로 청색이 없어질때까지 세정한 후, 열클로로포름(50ml)에 용해시킨다. 흡인 여과후, 여액을 물, 황산마그네슘 수용액으로 세정하고, 화산마그네슘으로 건조후 농축하여 조결정을 얻었다. 이것을 아세토니트릴로 재결정하고, 목적물(4.9g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ값):2.24(3H, s), 2.27(3H, s), 3.05(2H, t, J=7Hz), 4.08(2H, t, J=7Hz), 7.30(2H, s).
[참고예 28]
[7-메틸인돌린-5-카르복실산의 합성]
참고예 27의 화합물(4.9g)과 진한 염산(60ml)의 혼합물을 3시간 환류하고, 냉각후 빙수(200ml)에 주입하고, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH>12로하고 흡인 여과했다. 여액을 냉각한 염산을 사용하여 pH=4로 하고, 석출물을 여과 분리하고, 수세, 가열 진공 건조시켜 목적물(3.4g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,δ값):2.05(3H, s), 2.96(2H, t, J=8Hz), 3.54(2H, t, J=8Hz), 7.42(2H, s), 11.83(1H, br s).
[참고예 29]
[N-벤질옥시카르보닐-7-메틸인돌린-5-카르복실산의 합성]
질소분위기하 수산화나트륨(0.84g)의 수용액 중에, 참고예 28의 화합물(3.3g)을 가하고, 에테르(60ml)를 가하고 빙냉하였다. 이어서 수산화나트륨(3.3g)의 수용액(15ml)과, 벤질옥시카르보닐 클로라이드(6.8ml)의 에테르 용액을 동시에 적가한 후, 실온하에서 4시간 교반하였다. 에테르 층을 분리하고, 수층을 에테르로 세정하고, 빙냉하 3N 염산으로 pH 1~2로 하였다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 수세후, 가열 건조시켜 목적물(5.3g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,δ값):2.22(3H, s), 3.02(2H, t, J=7Hz), 4.10(2H, t, J=7Hz), 5.16(2H, s), 7.32(5H, s), 7.55(2H, s).
[참고예 30]
[N-(1-벤질옥시카르보닐-7-메틸인돌린-5-카르보닐)-L-a-아미노아디프산 디메틸에스테르의 합성]
참고예 29의 화합물(2.6g)에 염화티오닐(15l)를 가하여 현탁액으로 하고, 다시 이 현탁액에 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 다음에 반응액을 감압하에 농축 건조 고화시켰다. 얻어진 고형물을 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고, 이 용액에 L-a-아미노아디프산디메틸염산염(2.4g)의 수용액(50ml)와 탄산칼륨(2.3g)을 가하고, 다시 탄산칼륨을 사용하여 반응액의 pH를 약 10으로 한 후, 실온에서 격렬하게 하룻밤 교반하였다. 디클로로메탄층을 분리하고, 1N-염산, 포화 탄산수소나트륨 용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 목적물(4.2g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ값):1.5~2.1(4H, m), 2.2~2.6(2H, m), 2.29(3H, s), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.64(3H, s), 3.75(3H, s), 4.14(2H, t, J=7hz), 4.5~5.0(1H, m), 5.18(2H, s), 6.67(1H, d, J=8Hz), 7.32(5H, s), 7.44(2H, s).
[참고예 31]
[N-(7-메틸인돌린-5-카르보닐)-L-a-아미노아디프산 디메틸에스테르의 합성]
참고예 30의 화합물(4.2g)의 아니솔(4.2ml) 용액에 30%-브롬화 수소-아세트산(42ml) 용액을 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 약 400ml의 에테르를 가하여, 적갈색의 유상물질을 침전시켰다. 대부분의 에텔층을 제거하고 유상물질을 클로로포름에 현탁시켜 이 현탁액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 목적물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 용매를 증류 제거하여 목적물(2.6g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, δ값):1.5~2.1(4H, m), 2.15(3H, s), 2.38(2H, t, J=7Hz), 3.05(2H, t, J=7Hz), 3.60(2H, t, J=7Hz), 3.66(3H, s), 3.73(3H, s), 4.3~4.8(1H, m), 7.46(2H, s).
[실시예 13]
[N-{1-[(2-4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸]-7-메틸인돌린-5-카르보닐}-L-a-아미노아디프산 디메틸에스테르의 합성]
참고예 31의 화합물(2.6g)과 6-브로모메틸-2, 4-디아미노프테리딘 브롬화수소산염 이소프로판올 부가물(3.0g)을 디메틸아세트아미드(20ml)에 현탁시키고, 60℃에서 12시간 교반하였다. 냉각후 반응액에 물을 가하여 교반하고, 탄산수소나트륨으로 pH=8로 하고, 불용성을 여과 분리하였다. 클로로포름층을 모아서 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하고, 용출 용매로서 클로로포름:메탄올=99:1~95:5의 혼합 용매를 사용하여 목적물(2.6g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+CD3OD, δ값):1.5~2.2(4H, m), 2.3~2.7(2H, m), 2.40(3H, s), 2.8~3.9(4H, m), 3.69(3H, s), 3.78(3H, s), 4.6~5.1(1H, m), 4.77(2H, s), 7.46(2H, s), 8.75(1H, s).
[실시예 14]
[N-{1-[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸]-7-메틸인돌린-5-카르보닐}-L-a-아미노아디프산의 합성]
실시예 13의 화합물(2.6g)을 에탄올(400ml)과 테트라히드로푸란(500ml)의 혼합용액에 용해시키고, 다시 1N-수산화나트륨 수용액(15ml)를 가하고, 35℃에서 3시간, 실온에 하룻밤 교바하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 황색 고형물을 물(5ml)에 용해시키고, 활성탄 처리, 셀라이트 여과하였다. 여액을 빙냉하에 1N-염산으로 pH=2로 조정하고, 석출한 침전물을 여과 분리하였다. 수세, 아세톤 세정후, 진공 건조하여 목적물(1.4g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ값):1.4~2.0(4H, m), 2.23(2H, t, J=7Hz), 2.34(3H, s), 2.97(2H, t, J=8Hz), 3.56(2H, t, J=8Hz), 4.32(1H, m), 4.72(2H, s), 6.87(2H, s), 7.44(1H, s), 7.49(1H, s), 8.14(1H, d, J=8Hz), 8.72(1H, s).
[실시예 15]
[N-{1-[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸] 인돌-5-카르보닐}-L-a-아미노아디프산의 합성]
[제조법 1]
N-{1-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸] 인돌린-5-카르보닐}-L-a-아미노아디프산의 (11.0mg)의 5% 탄산수소나트륨 수용액(1.0ml)에 니트로소디술폰산 칼륨(프레미 염)(51.2mg)을 함유하는 수용액(1.0ml)를 빙냉하에 적가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 5% 탄산수소나트륨 수용액(1.0ml)를 가한 후, 고속 액체 크로마토그래피를 이용했다. 컬럼은 YMC Pack A-322 ODS 타입을, 또한 용출 용매로서는 메탄올:0.1 M 포름산나트륨 완충액(pH 4.5)=25:75의 혼합액을 사용하고, 유속:2.5ml/분, 컬럼온도:실온, 검출파장:303nm, 주입용량 200ml의 조건하에서 목적물(3.9mg)을 분리하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ값):1.58(2H, m), 1.74(1H, m), 1.83(1H, m), 2.21(2H, t, J=7.8Hz), 4.18(1H, m), 5.57(2H, s), 6.62(1H, m), 7.6~7.8(3H, m), 8.12(1H, s), 8.17(1H, d, J=6.0Hz), 8.57(1H, s).
[제조법 2]
N-{1-[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸] 인돌린-5-카르보닐}-L-a-아미노아디프산(20mg)의 디옥산 현탁액(20ml)에, 디클로로디시아노 벤조퀴논(18ml)를 가하고, 80℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 5% 탄산수소나트륨 수용액(5.0ml)를 가하고, 이이서 제조법 1과 동일한 조건하에서 고속 액체 크로마토그래피를 행하여 목적물(7.7mg)을 분리하였다.
[제조법 3]
아세트산 망간(III)(15mg)의 아세트산 용액(10ml)에, N-{1-[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸] 인돌린-5-카르보닐}-L-a-아미노아디프산(20mg)의 아세트산용액(10ml)를 적가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 감압하에 아세트산을 증류 제거한 후, 잔류물에 5% 탄산 수소나트륨 수용액(7.0ml)을 가하고, 이어서, 제조법 1과 동일한 조건하에서 고속 액체 크로마토그래피를 행하여, 목적물(7.9mg)을 분리하였다.
[실시예 16]
[N-{1-[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸] 인돌-5-카르보닐}-L-호모시스테인산 암모늄염의 합성]
N-{1-[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸] 인돌린-5-카르보닐}-L-a-아미노아디프산 대신에 N-{1-[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸] 인돌린-5-카르보닐}-L-호모시스테인산 암모늄염(10.0mg)을 사용하여 실시예 15의 제조법 1과 동일한 조작을 행하여 목적물(4.4mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ값):2.0~2.2(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.3Hz), 4.36(1H, m), 5.56(2H, s), 6.61(1H, m), 7.6~7.8(3H, m), 8.17(1H, s), 8.58(1H, s), 8.82(1H, m).
[실시예 17]
[N-{1-[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸] 인돌-5-카르보닐}-L-글루타민산(화합물 6)의 합성]
N-{1-[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸] 인돌린-5-카르보닐}-L-아미노아디프산 대신에 N-{1-[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸] 인돌린-5-카르보닐}-L-글루타민산(20.0mg)을 사용하여 실시예 15의 제조법 1과 동일한 조작을 행함으로써 목적물(8.1mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ값):1.9~2.0(2H, m), 2.2~2.5(2H, m), 4.38(1H, m), 5.57(2H, s), 6.62(1H, m), 7.6~7.8(3H, m), 8.14(1H, s), 8.25(1H, m), 8.56(1H, s).
[실시예 18]
[N-{1-[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸]-7-메틸-인돌-5-카르보닐}-L-아미노아디프산의 합성]
N-{1-[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸]-7-메틸-인돌린-5-카르보닐}-L-아미노아디프산(20mg)을 사용하여 실시예 15의 제조법 1과 동일한 조작을 실시함으로써, 목적물(8.4mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ값):1.5~1.9(4H, m), 2.17(2H, m), 2.62(3H, s), 4.05(1H, m), 5.78(2H, s), 6.66(1H, d, J=3.4Hz), 7.33(1H, s), 7.59(1H, d, J=3.4Hz), 7.89(1H, m), 7.92(1H, s), 8.44(1H, s).
[참고예 32]
[N-(4-니트로-3-메틸벤조일)-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
4-니트로-3-메틸벤조산(10g)을 염화티오닐(30ml)에 현탁시킨 후, 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하고 2시간 환류시켰다. 냉각후, 반응액을 감압하에 건조 고화시켰다. 얻어진 고형물을 디클로로메탄(250ml)에 용해시키고, 이 용액에 L-글루타민산 디에틸에스테르 염산염(13.4g), 탄산칼륨(30g)을 가하고, 다시 물(250ml)을 가하여 실온에서 격렬하게 12시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 클로로포름을 사용하여 추출하고, 1N-염산으로 세정후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하고 용출 용매로서 클로로포름:메탄올=100:1을 사용하여 목적물(10.0g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ값):1.2~1.4(6H, m), 2.0~2.4(2H, m), 2.4~2.6(2H, m), 2.62(3H, s), 4.14(2H, q, J=7.3Hz), 4.25(2H, q, J=7.2Hz), 4.76(1H, m), 7.44(1H, d, J=7.3Hz), 7.76(1H, m), 7.81(1H, s), 7.98(1H, d, J=8.3Hz).
[참고예 33]
[N-(4-아미노-3-메틸벤조일)-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
참고예 32의 화합물(10.0g)을 아세트(160ml)에 용해시키고, 빙냉하, 아연분말(18g)을 천천히 가했다. 2시간 실온에서 교반한 후, 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 농축액을 클로로포름(200ml)에 용해시키고, 포화탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 목적물(7.8g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ값):1.1~1.4(6H, m), 2.0~2.5(4H, m), 2.15(3H, s), 4.0~4.3(4H, m), 4.77(1H, m), 6.62(1H, d, J=8.3Hz), 6.81(1H, d, J=7.3Hz), 7.4~7.6(2H, m).
[실시예 19]
[N-{4-[N′-(2, -디아미노-6-프테리디닐) 메틸아미노]-3-메틸}-벤조일-L-글루타민산 디에틸에스테르의 합성]
참고예 33의 화합물(1.9g)과 6-브로모메틸-2, 4-디아미노프테리딘 브롬화수소산염 이소프로판올 부가물(1.0g)을 디메틸아세트아미드(16ml)에 현탁시키고, 55~60℃에서 5시간 교반했다. 냉각후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 클로로포름:메탄올=1:1의 혼합용매로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하게 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하고, 용출 용매로서 클로로포름:메탄올=10:1의 혼합용매를 사용하여 목적물(580mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+CD3OD, δ값):1.2~1.4(6H, m), 2.0~2.5(4H, m), 2.30(3H, s), 4.0~4.3(4H, m), 4.67(3H, m), 6.61(1H, d, J=7.8Hz), 7.58(3H, m), 8.75(1H, s).
[실시예 20]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸아미노]-3-메틸} 벤조일-L-글루타민산(화합물 7)의 합성]
실시예 19의 화합물(580mg)의 에탄올(40ml) 현탁액에 1N-수산화나트륨 수용액(3.5ml)를 가하고, 35℃에서 4시간 교반했다. 다시 25℃에서 20시간 교반한 후에 반응액에 물(5ml)을 가하고 감압하에서 건조 고화시켰다. 이때 외부온도는 30℃를 초과하지 않도록 했다. 얻어진 황색 고형물을 물(10ml)에 용해시키고, 1N-염산으로 pH=3.7로 조정하고 냉장고 중에서 2시간 방치했다. 석출물을 원심분리법(2000rpm, 15분)에 의하여 침강시키고, 상청액을 제거하였다. 이 조작을 5회 실시하고, 얻어진 침전물을 건조시켜 목적물(331mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ값):1.9~2.4(4H, m), 2.25(3H, s), 4.39(1H, m), 4.60(2H, d, J=4.9Hz), 6.18(1H, m), 6.56(1H, d, J=8.3Hz), 7.58(2H, m), 8.08(1H, d, J=7.8Hz), 8.71(1H, s).
[참고예 34]
[N-(3-메틸-4-니트로벤조일)-L-2-아미노아디프산 디메틸에스테르의 합성]
3-메틸-4-니트로벤조산(3.4g)을 염화티오닐(20ml)에 현탁시킨 후에 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 2시간 환류했다. 냉각후, 반응액을 감압하에 건조 고화시켰다. 얻어진 고형물을 디클로로메탄(80ml)에 용해시키고, 이 용액에 L-2-아미노아디프산 디메틸에스테르 염산염(4.2g), 탄산칼륨(10g)을 가하고, 다시 물(80ml)를 가하고 실온에서 격렬하게 12시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 클로로포름을 사용하여 추출하고, 1N-염산으로 세정후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하고 용출 용매로서 클로로포름:메탄올=100:1을 사용하여 목적물(6.0g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ값):1.6~2.4(4H, m), 2.39(2H, m), 2.62(3H, s), 3.68(3H, s), 3.80(3H, s), 4.79(1H, m), 7.13(1H, m), 7.79(2H, m), 7.98(1H, d, J=8.3Hz).
[참고예 35]
[N-(4-아미노-3-메틸벤조일)-L-2-아미노아디프산 디메틸에스테르의 합성]
참고예 34의 화합물(5.9g)을 아세트산(100ml)에 용해시키고, 빙냉하에 아연 분말(11g)을 천천히 가했다. 2시간 실온에서 교반하후, 여과하고, 여액을 감압하에 농축했다. 얻어진 농축액을 클로로포름(100ml)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 목적물(7.8g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ값):1.6~2.1(4H, m), 2.19(3H, s), 2.36(2H, m), 3.66(3H, s), 3.77(3H, s), 4.79(1H, m), 6.63(2H, m), 7.55(2H, m).
[실시예 21]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸아미노]-3-메틸}-벤조일-L-2-아미노아디프산 디메틸에스테르의 합성]
참고예 35의 화합물(2.73g)과 6-브로모메틸-2, 4-디아미노프테리딘 브롬화수소산염 이소프로판올 부가물(1.51g)을 디메틸아세트아미드(25ml)에 현탁시키고, 55~60℃에서 5시간 교반했다. 냉각후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 클로로포름:메탄올=1:1의 혼합용액을 추출했다. 유기층을 황산나트륨을 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하고 용출 용매로서 클로로포름:메탄올=10:1의 혼합 용액을 사용하여 목적물(760mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+CD3OD, δ값):1.6~2.0(4H, m), 2.29(3H, s), 2.39(2H, m), 3.68(3H, s), 3.77(3H, s), 4.65(2H, s), 4.74(1H, m), 6.62(1H, d, J=9.3Hz), 7.18(1H, d, J=7.3Hz), 7.60(2H, m), 8.77(1H, s).
[실시예 22]
[N-{4-[N′-(2, 4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸아미노]-3-메틸} 벤조일-L-2-아미노아디프산의 합성]
실시예 21의 화합물(760mg)의 에탄올(100ml) 현탁액에 1N-수산화나트륨 수용액(4.6ml)를 가하고 35℃에서 4시간 교반하였다. 다시 25℃에서 20시간 교반한 후, 반응액에 물(10ml)를 가하고 감압하에 건조 고화시켰다. 이때 외부온도는 30℃를 초과하지 않도록 했다. 얻어진 황색 고형물을 물(20ml)에 용해시키고, 1N-염산으로 pH=3.7로 조정하고 냉장고 속에서 2시간 방치했다. 석출물을 원심분리법(2000rpm, 15분)에 의하여 침강시키고, 상청액을 제거했다. 이 조작을 5회 행하고, 얻어진 침전물을 건조시켜 목적물(400mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ값):1.5~1.9(4H, m), 2.24(5H, m), 4.34(1H, m), 4.58(2H, m), 6.21(1H, m), 6.56(1H, d, J=8.8Hz), 7.59(2H, m), 8.05(1H, d, J=7.3Hz), 8.70(1H, s).
[산업상 이용 가능성]
본 발명의 메토트렉세이트 유도체는 종래의 공지의 화합물에 비해서 더욱 뛰어난 임파구 증식 억제 작용을 나타내므로, 류마치의 치료약으로서 극히 유용하다.
Claims (2)
- 일반식(I)[상기식에서, W는 일반식(식중, R1은 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내고, R2는 탄소수 1~4의 저급알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내며, R3은 수소원자, 탄소수 1~4의 저급알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, R5는 일반식 COOR6(여기서, R6은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기 또는 식 SO3H로 나타내는 기를 나타내며, n은 3의 정수를 나타낸다), 일반식(식중, R7은 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내고, R8은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, R9는 일반식 COOR10(여기서, R10은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기 또는 식 SO3H로 나타내는 기를 나타내고, m은 1~4의 정수를 나타낸다), 일반식(식중, R11은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내고, R12는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, R13은 일반식 COOR14(여기서, R14는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기 또는 식 SO3H로 나타내는 기를 나타내고, ℓ은 1~4의 정수를 나타낸다), 또는 일반식(식중, R15는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내고, R16은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기를 나타낸다]로 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, W는 일반식(식중, R1은 탄소수 1~4의 저급 알킬기를 나타내고, R2는 탄소수 1~4의 저급알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내며; R3은 수소원자, 탄소수 1~4의 저급 알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, R5은 일반식 COOR6(여기서, R6은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기 또는 식 SO3H로 나타내는 기를 나타내며, n은 3의 정수를 나타낸다). 일반식(식중, R7은 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내고, R8은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, R9는 일반식 COOR10(여기서, R10은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기 또는 식 SO3H로 나타내는 기를 나타내고, m은 1~4의 정수를 나타낸다). 또는 일반식(식중, R11은 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내고, R12는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타내며, R13은 일반식 COOR14(여기서, R14는 수소원자 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 기 또는 식 SO3H로 나타내는 기를 나타내고, ℓ은 1~4의 정수를 나타낸다)을 나타내는 화합물.
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WO2007098089A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with methotrexate n-oxide and analogs |
US9259426B2 (en) | 2006-07-20 | 2016-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
US10144736B2 (en) * | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4490529A (en) * | 1983-09-06 | 1984-12-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cysteic acid and homocysteic acid analogues of methotrexate and aminopterin |
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