JP3274532B2 - 抗リウマチ剤 - Google Patents
抗リウマチ剤Info
- Publication number
- JP3274532B2 JP3274532B2 JP09900593A JP9900593A JP3274532B2 JP 3274532 B2 JP3274532 B2 JP 3274532B2 JP 09900593 A JP09900593 A JP 09900593A JP 9900593 A JP9900593 A JP 9900593A JP 3274532 B2 JP3274532 B2 JP 3274532B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- hours
- general formula
- solvent
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アミノプテリン誘導
体、更に詳しくは、抗リウマチ剤として有用なアミノプ
テリン誘導体に関する。
体、更に詳しくは、抗リウマチ剤として有用なアミノプ
テリン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】アミノプ
テリン、メトトレキセートは、古くより白血病の治療薬
として用いられ、Ｇｕｂｎｅｒらが慢性関節リウマチ
（ＲＡ）や乾癬に用いて有効性を報告した。それ以来、
ＲＡの治療薬として欧米で使用されてきた。メトトレキ
セートについては、比較的最近になって、用法、用量の
詳細な検討が実施され、低用量メトトレキセート療法が
比較的副作用が少なく、しかも優れた有効性を発揮する
ことが明らかになってきた。当然のことながら、アミノ
プテリンにおいても、抗リウマチ作用が期待できるが、
アミノプテリンの有する強い毒性が問題となるため、さ
らに副作用が少なく、かつ効力の優れた薬物の登場が望
まれている。
テリン、メトトレキセートは、古くより白血病の治療薬
として用いられ、Ｇｕｂｎｅｒらが慢性関節リウマチ
（ＲＡ）や乾癬に用いて有効性を報告した。それ以来、
ＲＡの治療薬として欧米で使用されてきた。メトトレキ
セートについては、比較的最近になって、用法、用量の
詳細な検討が実施され、低用量メトトレキセート療法が
比較的副作用が少なく、しかも優れた有効性を発揮する
ことが明らかになってきた。当然のことながら、アミノ
プテリンにおいても、抗リウマチ作用が期待できるが、
アミノプテリンの有する強い毒性が問題となるため、さ
らに副作用が少なく、かつ効力の優れた薬物の登場が望
まれている。
【０００３】本発明者らは、アミノプテリン誘導体にお
いて抗リウマチ作用面でより優れた化合物を求めて鋭意
研究をし、本発明をなすに至った。
いて抗リウマチ作用面でより優れた化合物を求めて鋭意
研究をし、本発明をなすに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【化３】 式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよ
く、水素原子または炭素数１及至４の低級アルキル基を
示し；ｎは２または３の整数を示す；で示されるアミノ
プテリン誘導体を提供するものである。
く、水素原子または炭素数１及至４の低級アルキル基を
示し；ｎは２または３の整数を示す；で示されるアミノ
プテリン誘導体を提供するものである。
【０００５】本発明の化合物は、例えば以下の様にして
合成される。
合成される。
【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは前記と同じ意味を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【０００６】式（１）の化合物から式（２）の化合物を
得る反応は、式（１）の化合物を塩化チオニル、オキサ
リルクロリド等の酸ハロゲン化剤に懸濁し、触媒量のジ
メチルホルムアミド等の共存下、室温で攪拌することに
より行う。
得る反応は、式（１）の化合物を塩化チオニル、オキサ
リルクロリド等の酸ハロゲン化剤に懸濁し、触媒量のジ
メチルホルムアミド等の共存下、室温で攪拌することに
より行う。
【０００７】式（２）の化合物と一般式（３）の化合物
から一般式（４）の化合物を得る反応は、式（２）の化
合物をジクロロメタン等の溶媒に溶解したものに一般式
（３）の化合物を加え、水と炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の共存下室温
で攪拌することにより行う。
から一般式（４）の化合物を得る反応は、式（２）の化
合物をジクロロメタン等の溶媒に溶解したものに一般式
（３）の化合物を加え、水と炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の共存下室温
で攪拌することにより行う。
【０００８】一般式（４）の化合物から一般式（５）の
化合物を得る反応は、一般式（４）の化合物を酢酸等の
溶媒に溶解させ、氷冷下、亜鉛粉末を加え、室温で攪拌
することにより行う。また、この反応は、エタノール一
塩酸中、鉄粉末を用いたり、メタノール、エタノールや
テトラヒドロフラン中、パラジウム−炭素を用い、水素
雰囲気下接触還元をすることにより行ってもよい。
化合物を得る反応は、一般式（４）の化合物を酢酸等の
溶媒に溶解させ、氷冷下、亜鉛粉末を加え、室温で攪拌
することにより行う。また、この反応は、エタノール一
塩酸中、鉄粉末を用いたり、メタノール、エタノールや
テトラヒドロフラン中、パラジウム−炭素を用い、水素
雰囲気下接触還元をすることにより行ってもよい。
【０００９】一般式（５）の化合物と一般式（６）の化
合物から一般式（７）の化合物を得る反応は、一般式
（５）の化合物と一般式（６）の化合物をジメチルアセ
トアミド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、０℃〜１
００℃好ましくは５０℃〜６０℃で攪拌して行う。式
中、Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素等
が挙げられる。特にＲ１およびＲ２が水素原子である場
合は、更にメタノールやエタノール、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、０
℃〜６０℃好ましくは２０〜３０℃で攪拌して目的物を
得る。
合物から一般式（７）の化合物を得る反応は、一般式
（５）の化合物と一般式（６）の化合物をジメチルアセ
トアミド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、０℃〜１
００℃好ましくは５０℃〜６０℃で攪拌して行う。式
中、Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素等
が挙げられる。特にＲ１およびＲ２が水素原子である場
合は、更にメタノールやエタノール、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、０
℃〜６０℃好ましくは２０〜３０℃で攪拌して目的物を
得る。
【００１０】
【作 用】本発明により得られた一般式（Ｉ）で示され
る化合物は、抗リウマチ作用を持つ。この作用は、以下
に示す実験例「ヒト末梢血を用いたリンパ球の増殖抑制
作用」を調べることにより確認した。
る化合物は、抗リウマチ作用を持つ。この作用は、以下
に示す実験例「ヒト末梢血を用いたリンパ球の増殖抑制
作用」を調べることにより確認した。
【００１１】
「ヒト末梢血由来リンパ球の増殖抑制作用」 （方 法）ヒト末梢血よりＦｉｃｏｌｌ−ＰａｑｕｅＲ
を用いてリンパ球を分離し、適度に希釈した薬物とその
リンパ球１０５個をＰＨＡ（０．３μｇ／ｍｌ）ととも
に２日間９６穴ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅ中で培養し
た。培養終了の５時間前に３Ｈ−ＵｄＲ（１μＣｉ／ｗ
ｅｌｌ）を加え、リンパ球への３Ｈ−ＵｄＲの取り込み
をシンチレーションカウンターにて測定した。（ここで
ＰＨＡはｐｈｙｔｏｈａｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ、Ｕ
ｄＲはｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅを示す。）なお、用い
た薬物は下記のものである。
を用いてリンパ球を分離し、適度に希釈した薬物とその
リンパ球１０５個をＰＨＡ（０．３μｇ／ｍｌ）ととも
に２日間９６穴ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅ中で培養し
た。培養終了の５時間前に３Ｈ−ＵｄＲ（１μＣｉ／ｗ
ｅｌｌ）を加え、リンパ球への３Ｈ−ＵｄＲの取り込み
をシンチレーションカウンターにて測定した。（ここで
ＰＨＡはｐｈｙｔｏｈａｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ、Ｕ
ｄＲはｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅを示す。）なお、用い
た薬物は下記のものである。
【００１２】本発明の化合物（化合物１】
【化５】 対照例（アミノプテリン）
【化６】 （メトトレキセート）
【化７】
【００１３】（結果、考察）図１に、薬剤非添加ＰＨＡ
刺激リンパ球の３Ｈ−ＵｄＲ取り込みを１００％とした
割合を示した。図１から明らかなように、本発明の化合
物は対照化合物より優れたリンパ球の増殖抑制作用（抗
リウマチ作用）を持つことが確認された。
刺激リンパ球の３Ｈ−ＵｄＲ取り込みを１００％とした
割合を示した。図１から明らかなように、本発明の化合
物は対照化合物より優れたリンパ球の増殖抑制作用（抗
リウマチ作用）を持つことが確認された。
【００１４】
【参考例１】Ｎ−（４−ニトロ−３−メチルベンゾイル）−Ｌ−グル
タミン酸ジエチルエステルの合成
タミン酸ジエチルエステルの合成
【００１５】４−ニトロ−３−メチル安息香酸（１０
ｇ）を塩化チオニル（３０ｍｌ）に懸濁させた後に触媒
量のジメチルホルムアミドを添加し、２時間還流した。
冷却後、反応液を減圧下に乾固した。得られた固形物を
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解させ、この溶液に
Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩（１３．４
ｇ）、炭酸カリウム（３０ｇ）を加え、さらに水（２５
０ｍｌ）を加え室温にて激しく１２時間攪拌した。反応
液を水にあけクロロホルムを用いて抽出し、１Ｎ−塩酸
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリガケルカラムクロマトグ
ラフィーに付し溶出溶媒としてクロロホルム：メタノー
ル＝１００：１を用い目的物（１０．０ｇ）を得た。
ｇ）を塩化チオニル（３０ｍｌ）に懸濁させた後に触媒
量のジメチルホルムアミドを添加し、２時間還流した。
冷却後、反応液を減圧下に乾固した。得られた固形物を
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解させ、この溶液に
Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩（１３．４
ｇ）、炭酸カリウム（３０ｇ）を加え、さらに水（２５
０ｍｌ）を加え室温にて激しく１２時間攪拌した。反応
液を水にあけクロロホルムを用いて抽出し、１Ｎ−塩酸
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリガケルカラムクロマトグ
ラフィーに付し溶出溶媒としてクロロホルム：メタノー
ル＝１００：１を用い目的物（１０．０ｇ）を得た。
【００１６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ値）：１．
２−１．４（６Ｈ，ｍ），２．０−２．４（２Ｈ，
ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ．
ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，
ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７
６（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
２−１．４（６Ｈ，ｍ），２．０−２．４（２Ｈ，
ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ．
ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，
ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７
６（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【００１７】
【参考例２】 Ｎ−（４−アミノ−３−メチルベンゾイル）−Ｌ−グル
タミン酸ジエチルエステルの合成
タミン酸ジエチルエステルの合成
【００１８】参考例１の化合物（１０．０ｇ）を酢酸
（１６０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下、亜鉛粉末（１８
ｇ）をゆっくりと加えた。２時間室温で攪拌した後、濾
過を行い、濾液を減圧下に濃縮した。得られた濃縮液を
クロロホルム（２００ｍｌ）に溶解させ飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し目的物（７．８
ｇ）を得た。
（１６０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下、亜鉛粉末（１８
ｇ）をゆっくりと加えた。２時間室温で攪拌した後、濾
過を行い、濾液を減圧下に濃縮した。得られた濃縮液を
クロロホルム（２００ｍｌ）に溶解させ飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し目的物（７．８
ｇ）を得た。
【００１９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ値）：１．
１−１．４（６Ｈ，ｍ），２．０−２．４（４Ｈ，
ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），４．０−４．３（４Ｈ．
ｍ），４．７７（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ）
１−１．４（６Ｈ，ｍ），２．０−２．４（４Ｈ，
ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），４．０−４．３（４Ｈ．
ｍ），４．７７（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ）
【００２０】
【実施例１】Ｎ−｛４−［Ｎ′−（２，４−ジアミノ−６−プテリジ
ニル）メチルアミノ］−３−メチル｝ベンゾイル−Ｌ−
グルタミン酸ジエチルエステルの合成
ニル）メチルアミノ］−３−メチル｝ベンゾイル−Ｌ−
グルタミン酸ジエチルエステルの合成
【００２１】参考例２の化合物（１．９ｇ）と６−ブロ
モメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩イ
ソプロパノール付加物（１．０ｇ）をジメチルアセトア
ミド（１６ｍｌ）に懸濁させ５５−６０℃で５時間攪拌
した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
にあけクロロホルム：メタノール＝１：１の混合溶媒で
抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノ
ール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（５８０ｍｇ）
を得た。
モメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩イ
ソプロパノール付加物（１．０ｇ）をジメチルアセトア
ミド（１６ｍｌ）に懸濁させ５５−６０℃で５時間攪拌
した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
にあけクロロホルム：メタノール＝１：１の混合溶媒で
抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノ
ール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（５８０ｍｇ）
を得た。
【００２２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ，
δ値）：１．２−１．４（６Ｈ，ｍ），２．０−２．５
（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．０−４．３
（４Ｈ．ｍ），４．６７（３Ｈ，ｍ），６．６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（３Ｈ，ｍ），
８．７５（１Ｈ，ｓ）
δ値）：１．２−１．４（６Ｈ，ｍ），２．０−２．５
（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．０−４．３
（４Ｈ．ｍ），４．６７（３Ｈ，ｍ），６．６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（３Ｈ，ｍ），
８．７５（１Ｈ，ｓ）
【００２３】
【実施例２】Ｎ−｛４−［Ｎ′−（２，４−ジアミノ−６−プテリジ
ニル）メチルアミノ］−３−メチル｝ベンゾイル−Ｌ−
グルタミン酸（化合物１）の合成
ニル）メチルアミノ］−３−メチル｝ベンゾイル−Ｌ−
グルタミン酸（化合物１）の合成
【００２４】実施例１の化合物（５８０ｍｇ）のエタノ
ール（４０ｍｌ）の懸濁液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（３．５ｍｌ）を加え３５℃で４時間攪拌した。更
に２５℃で２０時間攪拌した後に反応液に水（５ｍｌ）
を加え減圧下にて乾固した。このとき外温は３０℃を越
えないようにした。得られた黄色固形物を水（１０ｍ
ｌ）に溶解させ、１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し冷
蔵庫の中で２時間放置した。析出物を遠心分離法（２０
００ｒｐｍ，１５分）により沈降させ、上清液を除去し
た。この操作を５回行い、得られた沈殿物を乾燥させ目
的物（３３１ｍｇ）を得た。
ール（４０ｍｌ）の懸濁液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（３．５ｍｌ）を加え３５℃で４時間攪拌した。更
に２５℃で２０時間攪拌した後に反応液に水（５ｍｌ）
を加え減圧下にて乾固した。このとき外温は３０℃を越
えないようにした。得られた黄色固形物を水（１０ｍ
ｌ）に溶解させ、１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し冷
蔵庫の中で２時間放置した。析出物を遠心分離法（２０
００ｒｐｍ，１５分）により沈降させ、上清液を除去し
た。この操作を５回行い、得られた沈殿物を乾燥させ目
的物（３３１ｍｇ）を得た。
【００２５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ値）：
１．９−２．４（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），
４．３９（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｍ），８．０
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，
ｓ）
１．９−２．４（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），
４．３９（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｍ），８．０
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，
ｓ）
【００２６】
【参考例３】Ｎ−（３−メチル−４−ニトロベンゾイル）−Ｌ−２−
アミノアジピン酸ジメチルエステルの合成
アミノアジピン酸ジメチルエステルの合成
【００２７】３−メチル−４−ニトロ安息香酸（３．４
ｇ）を塩化チオニル（２０ｍｌ）に懸濁させた後に触媒
量のジメチルホルムアミドを添加し、２時間還流した。
冷却後、反応液を減圧下に乾固した。得られた固形物を
ジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＬ
−２−アミノアジピン酸ジメチルエステル塩酸塩（４．
２ｇ）、炭酸カリウム（１０ｇ）を加え、さらに水（８
０ｍｌ）を加え室温にて激しく１２時間攪拌した。反応
液を水にあけクロロホルムを用いて抽出し、１Ｎ−塩酸
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール＝１
００：１を用い目的物（６．０ｇ）を得た。
ｇ）を塩化チオニル（２０ｍｌ）に懸濁させた後に触媒
量のジメチルホルムアミドを添加し、２時間還流した。
冷却後、反応液を減圧下に乾固した。得られた固形物を
ジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＬ
−２−アミノアジピン酸ジメチルエステル塩酸塩（４．
２ｇ）、炭酸カリウム（１０ｇ）を加え、さらに水（８
０ｍｌ）を加え室温にて激しく１２時間攪拌した。反応
液を水にあけクロロホルムを用いて抽出し、１Ｎ−塩酸
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール＝１
００：１を用い目的物（６．０ｇ）を得た。
【００２８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ値）：１．
６−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｍ），２．
６２（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８０
（３Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｍ），７．１３（１
Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
６−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｍ），２．
６２（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８０
（３Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｍ），７．１３（１
Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【００２９】
【参考例４】Ｎ−（４−アミノ−３−メチルベンゾイル）−Ｌ−２−
アミノアジピン酸ジメチルエステルの合成
アミノアジピン酸ジメチルエステルの合成
【００３０】参考例３の化合物（５．９ｇ）を酢酸（１
００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下、亜鉛粉末（１１ｇ）を
ゆっくりと加えた。２時間室温で攪拌した後、濾過を行
い、濾液を減圧下に濃縮した。得られた濃縮液をクロロ
ホルム（１００ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し目的物（７．８ｇ）を
得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ値）：１．６−２．１
（４Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３６（２
Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，
ｓ），４．７９（１Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｍ），
７．５５（２Ｈ，ｍ）
００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下、亜鉛粉末（１１ｇ）を
ゆっくりと加えた。２時間室温で攪拌した後、濾過を行
い、濾液を減圧下に濃縮した。得られた濃縮液をクロロ
ホルム（１００ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し目的物（７．８ｇ）を
得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ値）：１．６−２．１
（４Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３６（２
Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，
ｓ），４．７９（１Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｍ），
７．５５（２Ｈ，ｍ）
【００３１】
【実施例３】Ｎ−｛４−［Ｎ′−（２，４−ジアミノ−６−プテリジ
ニル）メチルアミノ］−３−メチル｝ベンゾイル−Ｌ−
２−アミノアジピン酸ジメチルエステルの合成
ニル）メチルアミノ］−３−メチル｝ベンゾイル−Ｌ−
２−アミノアジピン酸ジメチルエステルの合成
【００３２】参考例４の化合物（２．７３ｇ）と６−ブ
ロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩
イソプロパノール付加物（１．５１ｇ）をジメチルアセ
トアミド（２５ｍｌ）に懸濁させ、５５−６０℃で５時
間攪拌した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液にあけクロロホルム：メタノール＝１：１の混合
溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し溶出溶媒としてクロロホル
ム：メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（７
６０ｍｇ）を得た。
ロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩
イソプロパノール付加物（１．５１ｇ）をジメチルアセ
トアミド（２５ｍｌ）に懸濁させ、５５−６０℃で５時
間攪拌した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液にあけクロロホルム：メタノール＝１：１の混合
溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し溶出溶媒としてクロロホル
ム：メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（７
６０ｍｇ）を得た。
【００３３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ，
δ値）：１．６−２．０（４Ｈ，ｍ），２．２９（３
Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，
ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），
４．７４（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．６０（２Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ）
δ値）：１．６−２．０（４Ｈ，ｍ），２．２９（３
Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，
ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），
４．７４（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．６０（２Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ）
【００３４】
【実施例４】Ｎ−｛４−［Ｎ′−（２，４−ジアミノ−６−プテリジ
ニル）メチルアミノ］−３−メチル｝ベンゾイル−Ｌ−
２−アミノアジピン酸の合成
ニル）メチルアミノ］−３−メチル｝ベンゾイル−Ｌ−
２−アミノアジピン酸の合成
【００３５】実施例３の化合物（７６０ｍｇ）のエタノ
ール（１００ｍｌ）の懸濁液に１Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（４．６ｍｌ）を加え３５℃で４時間攪拌した。
更に２５℃で２０時間攪拌した後、反応液に水（１０ｍ
ｌ）を加え減圧下に乾固した。このとき外温は３０℃を
越えないようにした。得られた黄色固形物を水（２０ｍ
ｌ）に溶解させ、１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し冷
蔵庫の中で２時間放置した。析出物を遠心分離法（２０
００ｒｐｍ，１５分）により沈降させ、上清液を除去し
た。この操作を５回行い、得られた沈殿物を乾燥させ目
的物（４００ｍｇ）を得た。
ール（１００ｍｌ）の懸濁液に１Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（４．６ｍｌ）を加え３５℃で４時間攪拌した。
更に２５℃で２０時間攪拌した後、反応液に水（１０ｍ
ｌ）を加え減圧下に乾固した。このとき外温は３０℃を
越えないようにした。得られた黄色固形物を水（２０ｍ
ｌ）に溶解させ、１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し冷
蔵庫の中で２時間放置した。析出物を遠心分離法（２０
００ｒｐｍ，１５分）により沈降させ、上清液を除去し
た。この操作を５回行い、得られた沈殿物を乾燥させ目
的物（４００ｍｇ）を得た。
【００３６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ値）：
１．５−１．９（４Ｈ，ｍ），２．２４（５Ｈ，ｍ），
４．３４（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｍ），６．２
１（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．５９（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ）
１．５−１．９（４Ｈ，ｍ），２．２４（５Ｈ，ｍ），
４．３４（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｍ），６．２
１（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．５９（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ）
【００３７】
図１は、被験薬物のそれぞれの濃度における３Ｈ−Ｕｄ
Ｒの取り込み量（割合）を表す。
Ｒの取り込み量（割合）を表す。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよ
く、水素原子または炭素数１及至４の低級アルキル基を
示し；ｎは２または３の整数を示す；で示される化合物
を有効成分として含有する抗リウマチ剤。 - 【請求項２】一般式（ＩＩ） 【化２】 式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を示す；で示さ
れる化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09900593A JP3274532B2 (ja) | 1992-03-24 | 1993-03-18 | 抗リウマチ剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11512692 | 1992-03-24 | ||
| JP4-115126 | 1992-03-24 | ||
| JP09900593A JP3274532B2 (ja) | 1992-03-24 | 1993-03-18 | 抗リウマチ剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616670A JPH0616670A (ja) | 1994-01-25 |
| JP3274532B2 true JP3274532B2 (ja) | 2002-04-15 |
Family
ID=26440088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09900593A Expired - Fee Related JP3274532B2 (ja) | 1992-03-24 | 1993-03-18 | 抗リウマチ剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3274532B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6559149B1 (en) * | 1992-01-27 | 2003-05-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methotrexate derivatives |
-
1993
- 1993-03-18 JP JP09900593A patent/JP3274532B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0616670A (ja) | 1994-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4977159A (en) | 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension | |
| JPH0570463A (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する製剤組成物、およびその製造法 | |
| US6559149B1 (en) | Methotrexate derivatives | |
| US5872119A (en) | 2-Naphthamide derivatives and their therapeutic applications | |
| EA005925B1 (ru) | Серотонинергические средства | |
| JPH0550496B2 (ja) | ||
| US5179108A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| DE69621877T2 (de) | 4-Indolylpiperazinyl-Derivate | |
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| JPS6147838B2 (ja) | ||
| JP3274532B2 (ja) | 抗リウマチ剤 | |
| SU1620049A3 (ru) | Способ получени производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| KR100259742B1 (ko) | 메토트렉세이트 유도체 | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| US5081128A (en) | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy | |
| JP3207285B2 (ja) | 新規メトトレキセート誘導体 | |
| JPH05201978A (ja) | Ｎ−（４，７−ジメトキシ−２−インダニル）−１−（フェニルカルボニル）−ｎ−プロピル−４−ピペリジンメタンアミン誘導体、その製造法および医薬への応用 | |
| US4931449A (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)benzofuro(2,3-C)pyridine derivatives, and their application in therapy | |
| JP3091233B2 (ja) | 新規ｎ―アミノアルキル―１―ビフェニレンイル―２―カルボキサミド、新しいドーパミンレセプター・サブタイプ特定リガンド | |
| JP3359722B2 (ja) | メトトレキセート誘導体 | |
| US5602128A (en) | N-heterocycloalkyl carboxamides as serotonergic agents | |
| KR100503518B1 (ko) | 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법 | |
| AU641712B2 (en) | Polycyclic nitrile compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
| US3903165A (en) | Ethynylaryl amines and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |