JP3124592B2 - 新規メトトレキセート誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なメトトレキセー
ト誘導体、更に詳しくは、抗リウマチ剤として有用な新
規なメトトレキセート誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】メトトレ
キセートは古くより白血病の治療薬として用いられてき
たが、１９５１年Ｇｕｂｎｅｒらが慢性関節リウマチ
（ＲＡ）や乾癬に用いて有効性を報告して以来ＲＡの治
療薬として欧米で使用されてきた。比較的最近になっ
て、用法、用量の詳細な検討が実施され、低用量メトト
レキセート療法が比較的副作用が少なく、しかも優れた
有効性を発揮することが明らかになってきた。しかしメ
トトレキセート服用により生ずる肝障害や肺繊維化等の
副作用も無視できないため、さらに副作用が少なく、か
つ効力の優れた薬物の登場が望まれている。

【０００３】これまでに、Ｎ^１０にメチル基以外のアル
キル基が導入されているメトトレキセート誘導体として
は、例えば下記式

【化２】 （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２，８６２（１９７
９））や式

【化３】 （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，８７７（１９８
２））等が知られているが、満足な活性を示すものでは
なかった。

【０００４】本発明者らは、この種のメトトレキセート
誘導体において抗リウマチ作用面でより優れた化合物を
求めて鋭意研究し、本発明をなすに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）

【化４】 式中、Ｒ_１はＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２
ＳおよびＣＨ_２ＳＯから成る群より選ばれた一員を示
し；Ｒ_２は水素原子または炭素数１乃至４の低級アルキ
ル基またはベンジル基を示し；ｎは１から４までの整数
を示し；Ｒ_３は一般式ＣＯＯＲ_４（ここでＲ_４は水素原
子または炭素数１乃至４の低級アルキル基を示す）また
は一般式ＮＨＣＯＲ_５（ここでＲ_５は置換されていても
よいフェニル基を示す）または一般式ＣＯＮＲ_６Ｒ
_７（ここでＲ_６は水素原子または炭素数１乃至４の低級
アルキル基を示し；Ｒ_７は炭素数１乃至４の低級アルキ
ル基または置換されていてもよいフェニル基またはカル
ボキシアルキル基または低級アルキルスルホニル基を示
す）またはＰＯ_３Ｈ_２、ＳＯ_３Ｈで表される基を示す；
で示されるメトトレキセート誘導体を提供するものであ
る。

【０００６】本発明の化合物は、いずれも文献未記載の
新規化合物であり、例えば以下の様にして合成される。 （方法Ａ）

【化５】 ［式中、Ｒ_１は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ
_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−および−ＣＨ_２−Ｓ（＝Ｏ）
−から成る群より選ばれた一員を示し；Ｒ_２は水素原子
または炭素数１乃至４の低級アルキル基またはベンジル
基を示し；ｎは１から４までの整数を示し；Ｒ_３は一般
式−ＣＯＯＲ_４（ここでＲ_４は水素原子または炭素数１
乃至４の低級アルキル基を示す）または一般式−ＮＨＣ
ＯＲ_５（ここでＲ_５は置換されていてもよいフェニル基
を示す）または一般式−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７（ここでＲ_６は
水素原子または炭素数１乃至４の低級アルキル基を示
し；Ｒ_７は炭素数１乃至４の低級アルキル基または置換
されていてもよいフェニル基またはカルボキシアルキル
基または低級アルキルスルホニル基を示す）または−Ｐ
Ｏ_３Ｈ_２、−ＳＯ_３Ｈで表される基を示し；Ａ_１は保護
基を示し；Ｘはハロゲン原子を示す。］ （方法Ｂ）

【化６】 ［式中、Ｒ_１は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ
_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−および−ＣＨ_２−Ｓ（＝Ｏ）
−から成る群より選ばれた一員を示し；Ｒ_２は水素原子
または炭素数１乃至４の低級アルキル基またはベンジル
基を示し；ｎは１から４までの整数を示し：Ｒ_３は一般
式−ＣＯＯＲ_４（ここでＲ_４は水素原子または炭素数１
乃至４の低級アルキル基を示す）または一般式−ＮＨＣ
ＯＲ_５（ここでＲ_５は置換されていてもよいフェニル基
を示す）または一般式−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７（ここでＲ_６は
水素原子または炭素数１乃至４の低級アルキル基を示
し；Ｒ_７は炭素数１乃至４の低級アルキル基または置換
されていてもよいフェニル基またはカルボキシアルキル
基または低級アルキルスルホニル基を示す）または−Ｐ
Ｏ_３Ｈ_２、−ＳＯ_３Ｈで表される基を示し；Ｘはハロゲ
ン原子を示す。］ （方法Ｃ） 一般式（Ｉ）におけるＲ_３が一般式

【化７】 （Ｒ′：水素原子または炭素数１乃至４の低級アルキル
基）を示すとき

【化８】 ［式中、Ｒ_１は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ
_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−および−ＣＨ_２−Ｓ（＝Ｏ）
−から成る群より選ばれた一員を示し；Ｒ_２は水素原子
または炭素数１乃至４の低級アルキル基またはベンジル
基を示し；ｎは１から４までの整数を示し；Ａ_２は保護
基を示し；Ｘはハロゲン原子を示す。］

【０００７】方法Ａにおいて、一般式（１）の化合物か
ら一般式（２）の化合物を得る反応は、一般式（１）の
化合物を塩化チオニル、オキサリルクロリド等の酸ハロ
ゲン化剤に懸濁し、触媒量のジメチルホルムアミド等の
共存下、室温で撹拌することにより行う。式中、Ａ_１で
示される保護基としては、カルボベンゾキシ基、トシル
基、アセチル基等が挙げられる。

【０００８】一般式（２）の化合物と一般式（３）の化
合物から一般式（４）の化合物を得る反応は、一般式
（２）の化合物をジクロロメタン等の溶媒に溶解したも
のを、氷冷下または水冷下で一般式（３）の化合物の水
溶液に加え、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩基の共存下、室温で撹拌するこ
とにより行う。

【０００９】一般式（４）の化合物から一般式（５）の
化合物を得る反応は、アニソールやフェノール等を臭化
水素−酢酸溶液に溶解した溶液に一般式（４）の化合物
を加え、１０℃〜６０℃好ましくは室温で撹拌すること
により行う。またこの一般式（４）の化合物から一般式
（５）の化合物を得る反応は、一般式（４）の化合物を
メタノールやエタノール、酢酸等の溶媒に溶解させ、パ
ラジウム−炭素を加えた後、水素雰囲気下室温にて撹拌
することにより行ってもよい。

【００１０】一般式（６）の化合物と一般式（５）の化
合物から一般式（７）の化合物を得る反応は、一般式
（６）の化合物と一般式（５）の化合物をジメチルアセ
トアミド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、０℃〜１
００℃好ましくは５０℃〜６０℃で撹拌して行う。特に
Ｒ_２が水素原子である場合は、さらにメタノールやエタ
ノール等の溶媒に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加
え、０℃〜６０℃好ましくは３５℃で撹拌して目的物を
得る。式中、Ｘで示されるハロゲン原子としては、臭素
原子、塩素原子等が挙げられる。

【００１１】方法Ｂにおいて、一般式（６）の化合物と
一般式（８）の化合物から一般式（９）の化合物を得る
反応は、一般式（６）の化合物と一般式（８）の化合物
をジメチルアセトアミドやジメチルホルムアミド等の溶
媒中、０℃〜１００℃好ましくは５５℃で撹拌すること
により行う。

【００１２】一般式（９）の化合物と一般式（３）の化
合物から一般式（７）の化合物を得る反応は、一般式
（９）の化合物をジエチルリン酸シアニドや、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール等の共存下、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の溶媒中撹拌し
た後、一般式（３）の化合物を加え、０℃〜２００℃好
ましくは１０℃〜８０℃で撹拌することにより行う。特
にＲ_２が水素原子である場合は、更にメタノールやエタ
ノール等の溶媒中、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加
え、０℃〜６０℃好ましくは室温で撹拌して目的物を得
る。

【００１３】方法Ｃにおいて、一般式（１０）の化合物
と式（１１）の化合物から一般式（１２）の化合物を得
る反応は、一般式（１０）の化合物をクロロホルム、ジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非
プロトン性溶媒に溶解し、式（１１）の化合物と水と例
えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリ
ウム、ピリジン等を加え、室温で撹拌することにより行
う。式中、Ａ_２で示される保護基としては、カルボベン
ゾキシ基、トシル基、アセチル基等が挙げられる。

【００１４】一般式（１２）の化合物から一般式（１
３）の化合物を得る反応は、メタノール等の溶媒中、−
６０℃〜−２０℃好ましくは−３０℃で撹拌し、塩化チ
オニルを加えた後、還流することにより行う。

【００１５】一般式（１３）の化合物から一般式（１
４）の化合物を得る反応は、一般式（１３）の化合物を
エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等に溶解し、パラジウム−炭素の共存下、水素雰囲
気下室温で撹拌することにより行う。

【００１６】一般式（１４）の化合物と一般式（２）の
化合物から一般式（１５）の化合物を得る反応は、一般
式（２）の化合物をジクロロメタン等に溶解させ、この
溶液に一般式（１４）の化合物と炭酸カリウムまたはト
リエチルアミンと水を加え、室温で撹拌することにより
行うが、混合酸無水物法、活性エステルまたは活性アミ
ド法によりアミド化を行ってもよい。

【００１７】一般式（１５）の化合物から一般式（１
６）の化合物を得る反応は、一般式（１５）の化合物に
あらかじめフェノールまたはアニソールを溶かしておい
た臭化水素−酢酸を加え、室温で撹拌することにより行
う。

【００１８】一般式（６）の化合物と一般式（１６）の
化合物から一般式（１７）の化合物を得る反応は、ジメ
チルアセトアミドおよびジメチルホルムアミドのような
非プロトン性極性溶媒中２５℃〜１００℃好ましくは５
０℃〜６５℃で撹拌した後、例えばトリエチルアミン、
炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等を含む水中で
撹拌することにより行う。

【００１９】一般式（１７）の化合物から一般式（Ｉ）
の化合物を得る反応は、エタノール等の溶媒中、水酸化
ナトリウム水溶液を加え、室温で撹拌して行う。

【００２０】

【作 用】本発明により得られた一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、抗リウマチ作用を持つ。また、メトトレ
キセートと比較して毒性が低いものである。この作用
は、以下に示す実験例「ヒト末梢血を用いたリンパ球の
増殖抑制作用」および「ラットを用いた腹腔内連続投与
によるメトトレキセート（ＭＴＸ）と本発明の化合物と
の毒性比較」を調べることにより確認した。

【００２１】実験例１ 「ヒト末梢血由来リンパ球の増殖抑制作用」 （方法）ヒト末梢血よりＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ^Ｒを
用いてリンパ球を分離し、適度に希釈した薬物とそのリ
ンパ球１０^５個をＰＨＡ（０．３μｇ／ｍｌ）とともに
２日間９６穴ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅ中で培養し
た。培養終了後の５時間前に^３Ｈ−ＵｄＲ（１μＣｉ／
ｗｅｌｌ）を加えリンパ球への^３Ｈ−ＵｄＲの取り込み
をシンチレーションカウンターにて測定した。

【００２２】（ここでＰＨＡはｐｈｙｔｏｈａｅｍａｇ
ｇｌｕｔｉｎｉｎ，ＵｄＲはｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ
を示す。） なお、用いた薬物は下記のものである。

【化９】

【００２３】（結 果，考 察）図１〜３に、薬剤
非添加ＰＨＡ刺激リンパ球の^３Ｈ−ＵｄＲ取り込みを１
００％とした割合を示した。図１〜３から明らかなよう
に、本発明の化合物は対照化合物より優れたリンパ球の
増殖抑制作用（抗リウマチ作用）を持つことが確認され
た。

【００２４】実験例２ 「ラットを用いた腹腔内連続投与によるメトトレキセー
ト（ＭＴＸ）と本発明の化合物との毒性比較」

【００２５】（方 法）８週齢のＳＤ系雄性ラットにＭ
ＴＸもしくは本発明の化合物を１日１回，週５日の割合
で５週間連続腹腔内投与した。投与量はＭＴＸおよび本
発明の化合物ともに０．２５，０．５ｍｇ／ｋｇの２用
量である。対照群には溶媒（リン酸緩衝液，ｐＨ７．
４）を同様に投与した。１群あたりの構成匹数は５匹で
ある。

【００２６】検査項目は以下のとおりである。 １）生死および症状：毎日観察した。 ２）体重推移：週１回の割合で測定した。 ３）血液検査：最終投与週に末梢血中の白血球数（ＷＢ
Ｃ），赤血球数（ＲＢＣ）を測定した。 ４）肝臓重量および肝臓中トリグリセライド（ＴＧ）含
量：最終投与後，解剖を行い肝臓重量および肝臓中ＴＧ
含量を測定した。 なお、用いた薬物は下記のものである。

【００２７】

【化１０】

【００２８】（結 果） １）生死および症状 ＭＴＸ投与群のうち、０．２５ｍｇ／ｋｇ群では投与期
間中を通じ、死亡例はなく、また異常な症状は認められ
なかった。しかし、０．５ｍｇ／ｋｇ群では４週目より
栄養状態の悪化，貧血，糞便量の減少，口周囲の腫脹等
がみられ、５例中１例が死亡した。

【００２９】一方、本発明の化合物投与群では、０．２
５ｍｇ／ｋｇ群および０．５ｍｇ／ｋｇ群のいずれも死
亡例は無く、また異常な症状も全く認められなかった。

【００３０】２）体重推移 図４に体重推移を示した。体重の増加抑制は、本発明の
化合物のほうがＭＴＸに比べ弱かった。

【００３１】３）血液検査 図５に血液検査結果を示した。ＷＢＣおよびＲＢＣの減
少は本発明の化合物の方がＭＴＸに比べ明らかに弱かっ
た。

【００３２】４）肝臓重量および肝臓中ＴＧ含量 図６に肝臓重量および肝臓中ＴＧ含量を示した。肝臓重
量の増加および肝臓中ＴＧ含量の増加は、いずれも本発
明の化合物の方がＭＴＸに比べ弱かった。

【００３３】（考 察）ラットを用い、腹腔内連続投与
による毒性をＭＴＸと本発明の化合物とで比較した。そ
の結果，死亡率，症状，体重推移，血液検査，肝臓重量
および肝臓中ＴＧ含量のいずれの点からも、本発明の化
合物はＭＴＸに比べ明らかに毒性は低いと考えられた。

【００３４】

【実施例】

【参考例１】１−カルボベンゾキシ−５−カルボキシインドリンの合
成

【００３５】５−カルボキシインドリン（２．０ｇ）と
水酸化ナトリウム（０．６ｇ）を水（２０ｍｌ）とジエ
チルエーテル（２０ｍｌ）の混合液に加えた後、氷−水
冷却下、カルボベンゾキシクロリド（２．５９ｇ）と水
酸化ナトリウム（２．１ｇ）を加え水（１０ｍｌ）を交
互に加え、室温下で２時間撹拌した。反応液を２Ｎ−塩
酸で酸性にし、析出した結晶を濾過した。エーテルで洗
浄後、風乾することにより目的物（２．８ｇ）を得た。

【００３６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２−
８．０（８Ｈ，ｍ） ｍｐ；１９４−１９６℃

【００３７】

【参考例２】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの合成

【００３８】参考例１．の化合物（２．５ｇ）を塩化チ
オニル（１０ｍｌ）に懸濁後、触媒量のジメチルホルム
アミドを加え、室温で３０分間撹拌した。次いで減圧下
に過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をＮ−ヘキサンで
トリチュレートした。得られた結晶を濾過した後、ジク
ロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、このジクロロメタン
溶液を氷−水冷下、グルタミン酸ジエチルエステル塩酸
塩（３．０ｇ）とトリエチルアミン（２．８ｇ）を含む
ジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液に滴下した。室温で
２．５時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に
氷−水冷却下、酢酸エチル（２００ｍｌ）と希塩酸
（２００ｍｌ）の混合液を加えた。５分間撹拌した後、
有機層を分取した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで酢
酸エチルを減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロ
ロホルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒を用い、目
的物（３．１ｇ）を得た。

【００３９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．１
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．１−２．６（４Ｈ，ｍ），３．０６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８−４．３（６Ｈ，
ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），
６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．７
（８Ｈ，ｍ） ｍｐ；１２０−１２１℃

【００４０】

【参考例３】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−Ｌ−グルタミン
酸ジエチルの合成

【００４１】参考例２．の化合物（１．８ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム
−炭素（０．４ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で
５時間撹拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を
濾去することにより、目的物（１．２ｇ）を得た。

【００４２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．０−２．６（４Ｈ，ｍ），３．００
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１
９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｍ），
６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；９６−９７℃

【００４３】

【実施例１】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドリン−５−カルボニル］−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチルの合成

【００４４】参考例３．の化合物（２１４ｍｇ）と６−
ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸
塩・イソプロパノール付加物（２５０ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（３ｍｌ）に懸濁し、５０−５５℃で４時
間撹拌した。冷却後、反応液にトリエチルアミン（１２
４ｍｇ）を含む水（１５ｍｌ）を加え撹拌し、次いでク
ロロホルム（３５０ｍｌ）で４回に分けて抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下にて留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール
＝１０：１の混合溶媒を用い、目的物（２００ｍｇ）を
得た。

【００４５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．５（４Ｈ，ｍ），３．
０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，
ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．
５７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ，＝９Ｈ
ｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；１６８−１７０℃

【００４６】

【実施例２】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドリン−５−カルボニル］−Ｌ−グルタミ
ン酸（化合物１）の合成

【００４７】実施例１．の化合物（１７０ｍｇ）をエタ
ノール（３３ｍｌ）に溶解し３５℃で１Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液（０．８４ｍｌ）を加え、同温度で４．５
時間撹拌した。更に２５℃で２０時間撹拌を続けた後、
反応液に水（２ｍｌ）を加えた。減圧下にて、この反応
液を乾固した。得られた残渣を水（１５ｍｌ）に溶解さ
せ、氷−水冷却下、反応液を１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７
に調整し、冷所で一夜放置した。析出した沈殿物を濾取
し、目的物（１３０ｍｇ）を得た。

【００４８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．９４（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｌ，ｍ），２．９
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，
ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５７
（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）８．
７２（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；２０１−２０４℃（ｄｅｃ．）

【００４９】

【参考例４】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリ−５−カルボニ
ル）−Ｌ−α−アミノアジピン酸ジメチルの合成

【００５０】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（３．１ｍｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に
懸濁後、触媒量のジメチルホルムアミドを加え、室温で
２時間撹拌した。次いで減圧下に過剰の塩化チオニルを
留去し、残渣をｎ−ヘキサンでトリチュレートした。得
られた結晶を濾過した後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）
に溶解しこのジクロロメタン溶液を氷−水冷却下、Ｌ−
α−アミノアジピン酸ジメチル塩酸塩（２．７ｇ）を含
む水溶液（３０ｍｌ）に滴下した。さらに、この反応溶
液に炭酸カリウム（５．６ｇ）を添加した。室温で、終
夜撹拌後反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
あけクロロホルムにて有機物を抽出した。クロロホルム
層を１Ｎ−塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム：メタノール＝１００：１の混合溶媒を用い目的物
（３．１ｍｇ）を得た。

【００５１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，
ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｍ），
４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｂｓ），６．
８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２−７．５
（６Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｍ）

【００５２】

【参考例５】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−Ｌ−α−アミノ
アジピン酸ジメチルの合成

【００５３】アニソール（１．５ｇ）の３０％臭化水素
−酢酸（１５ｍｌ）溶液に参考例４．の化合物（１．５
ｇ）を加え４時間室温にて撹拌した。次いで反応液に大
量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈殿し
た。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホルム
に懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、クロロホルム層を分取した。クロロホルム
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し
目的物（９６０ｍｇ）を得た。

【００５４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，
ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），
４．７８（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｍ），７．５
４（２Ｈ，ｍ）

【００５５】

【実施例３】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｌ−α−ア
ミノアジピン酸ジメチルの合成

【００５６】参考例５．の化合物（９６０ｍｇ）と６−
ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸
塩・イソプロパノール付加物（１１４０ｍｇ）をジメチ
ルアセトアミド（２０ｍｌ）に懸濁し、５０〜６０℃で
６時間撹拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液にあけ、クロロホルムで３回に分けて目的物を抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノー
ル＝１００：１０の混合溶媒を用いて目的物（５２０ｍ
ｇ）を得た。

【００５７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，
ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｍ），６．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｍ），８．７
７（１Ｈ，ｓ）

【００５８】

【実施例４】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｌ−α−ア
ミノアジピン酸の合成

【００５９】実施例３．の化合物（４００ｍｇ）をエタ
ノール（２２ｍｌ）に溶解し、３５℃で１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（３．１ｍｌ）を加え、同温度で４時間
撹拌した。さらに２５℃で２０時間撹拌を続けた後、反
応液に水（３ｍｌ）を加え、減圧下に、この反応溶液を
乾固した。このとき外温は３０℃を越えないようにし
た。得られた黄色固形物を水（１０ｍｌ）に溶解し、１
Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間
放置した。析出した沈殿物を濾取し、目的物（３２０ｍ
ｇ）を得た。

【００６０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
−１．９（４Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，
ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（２
Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．７２（１Ｈ，ｓ）

【００６１】

【参考例６】Ｎα−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボ
ニル）−Ｎδ−ベンゾイル−Ｌ−オルニチンンメチルエ
ステルの合成

【００６２】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（１８０ｍｇ）に塩化チオニル（１．５ｍｌ）
を加え、懸濁液とし、さらにこの懸濁液に触媒量のジメ
チルホルムアミドを添加し室温にて２時間撹拌した。次
に反応液を減圧にて濃縮乾固した。得られた固形物をジ
クロロメタン（４ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＮδ−
ベンゾイル−Ｌ−オルニチンメチルエステル（１５０ｍ
ｇ）、炭酸カルシウム（７５０ｍｇ）を加え、さらに水
（４ｍｌ）を加え室温にて激しく１２時間撹拌した。次
に反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、さらにク
ロロホルム層を１Ｎ−塩酸溶液で洗浄し硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し、得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として
クロロホルム：メタノール＝１００：３を用い目的物
（１４０ｍｇ）を得た。

【００６３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．２（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，
ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８
２（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７０（１
Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．２０（８Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８
０（２Ｈ，ｍ）

【００６４】

【参考例７】 Ｎα−（インドリン−５−カルボニル）−Ｎδ−ベンゾ
イル−Ｌ−オルニチンメチルエステルの合成

【００６５】フェノール（１５０ｍｇ）の３０％臭化水
素−酢酸（２ｍｌ）溶液に参考例６．の化合物（１４０
ｍｇ）を加え４時間室温にて撹拌した。次に反応液に大
量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈殿し
た。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホルム
に懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し目
的物（５０ｍｇ）を得た。

【００６６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．７
９（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），
７．１−７．６（５Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｍ）

【００６７】

【実施例５】Ｎα−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎδ−
ベンゾイル−Ｌ−オルニチンメチルエステルの合成

【００６８】参考例７．の化合物（５０ｍｇ）と６−ブ
ロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩
イソプロパノール付加物（４４ｍｇ）をジメチルアセト
アミド（１ｍｌ）に懸濁し、５０〜５５℃で４時間撹拌
した。冷却後、反応液にトリエチルアミン（２２ｍｇ）
を含む水（３ｍｌ）を加え撹拌し、次にクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（３４ｍ
ｇ）を得た。

【００６９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．２（４Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．５
３（２Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｓ），６．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６２（２
Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，
ｓ）

【００７０】

【実施例６】Ｎα−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎδ−
ベンゾイル−Ｌ−オルニチン（化合物２）の合成

【００７１】実施例５．の化合物（３４ｍｇ）をエタノ
ール（５ｍｌ）に溶解し、さらに１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液（０．１ｍｌ）を加え、３５℃で４．５時間撹
拌した。２５℃で２０時間撹拌した後に反応液に水（１
ｍｌ）を加え、減圧下にてこの反応液を乾固した。この
とき外温は３０℃を超えないようにした。得られた黄色
固形物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨ＝
３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放置した。析出し
た沈殿物を濾取し、目的物（２６ｍｇ）を得た。

【００７２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．９
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５
３（２Ｈ，ｓ）６．６４（２Ｈ，ｍ），７．４５（３
Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，
ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４
３（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；１７９−１８３℃（ｄｅｃ．）

【００７３】

【参考例８】Ｎδ−フタロイル−Ｎα−カルボベンゾキシ−オルニチ
ンメチルエステルの合成

【００７４】Ｎα−カルボベンゾキシ−Ｌ−オルニチン
（２．０ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に無水
フタル酸（２．４５ｇ）を加え、次いで水（７０ｍ
ｌ）、炭酸カリウム（１．１２ｇ）を加え１５時間室温
にて撹拌した。反応液を減圧にて６０ｍｌまで濃縮し１
Ｎ−塩酸でｐＨ＝３に調整し析出した沈殿を濾取し真空
乾燥をした。得られた白色固体を低水分メタノール（８
０ｍｌ）に溶解し、この溶液を−３０℃まで冷却し、１
０分撹拌した。次に、同温にて塩化チオニル（２ｍｌ）
をゆっくりと滴下した。反応溶液をゆっくり室温にもど
し、さらに２時間還流を行った。溶媒を減圧にて留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール＝１０
０：１を用い目的物（２．１６ｇ）を得た。

【００７５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．０（４Ｈ，ｍ），３．６９（５Ｈ，ｍ），４．２
０（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．７０（１
Ｈ，ｍ），７．２９（５Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，
ｍ），７．８１（２Ｈ，ｍ）

【００７６】

【参考例９】Ｎδ−フタロイル−オルニチンメチルエステルの合成

【００７７】参考例８．の化合物（２．１６ｇ）のメタ
ノール溶液（１００ｍｌ）に、１０％パラジウム−炭素
（５００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温にて２０
時間撹拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾
去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロ
ロホルム：メタノール＝１００：３を用い目的物（２２
３ｍｇ）を得た。

【００７８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．７
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８
３（３Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８４（２
Ｈ，ｍ）

【００７９】

【参考例１０】Ｎα−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボ
ニル）−Ｎδ−フタロイル−オルニチンメチルエステル
の合成

【００８０】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボキシリックアシッド（２９７ｍｇ）に塩化チオニル
（２．５ｍｌ）を加え、懸濁液とし、さらにこの懸濁液
に触媒量のジメチルホルムアミドを添加し室温にて２時
間撹拌した。次に反応液を減圧にて濃縮乾固した。得ら
れた固形物をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解させ、こ
の溶液に参考例９．の化合物（２５０ｍｇ）、炭酸カリ
ウム（６４０ｍｇ）を加え、さらに水（７ｍｌ）を加え
室温にて激しく１２時間撹拌した。次に反応液を水にあ
けクロロホルムで抽出し、さらにクロロホルム層を１Ｎ
−塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタ
ノール＝１００：３を用い目的物（３３０ｍｇ）を得
た。

【００８１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，
ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８
４（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１−７．５（６Ｈ，
ｍ），７．５−７．９（６Ｈ，ｍ）

【００８２】

【参考例１１】Ｎα−（インドリン−５−カルボニル）−Ｎδ−フタロ
イル−オルニチンメチルエステルの合成

【００８３】フェノール（３００ｍｇ）の３０％臭化水
素−酢酸（８ｍｌ）溶液に参考例１０．の化合物（３３
０ｍｇ）を加え４時間、室温にて撹拌した。次に反応液
に大量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈
殿した。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホ
ルムに懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去
し、目的物（１４７ｍｇ）を得た。

【００８４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８
６（１Ｈ，ｍ），６．５−６．７（２Ｈ，ｍ），７．５
２（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８２（２
Ｈ，ｍ）

【００８５】

【実施例７】Ｎα−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎδ−
フタロイル−オルニチンメチルエステルの合成

【００８６】参考例１１．の化合物（１４６ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩イソプロパノール付加物（１１５ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（１．０ｍｌ）に懸濁し、５０〜５５℃で
４時間撹拌した。冷却後、反応液のトリエチルアミン
（３０ｍｇ）を含む水（４ｍｌ）を加え撹拌し、次にク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてク
ロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い目
的物（１４０ｍｇ）を得た。

【００８７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．７
−２．２（４Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．５
３（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），６．４５−
６．６２（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７
１（２Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｍ），８．８２（１
Ｈ，ｓ）

【００８８】

【実施例８】 Ｎα−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎδ−
ヘミフタロイル−オルニチン（化合物３）の合成

【００８９】実施例７．の化合物（１４０ｍｇ）を２Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に懸濁させ、３
０℃で１２時間撹拌した。減圧下にてこの反応液を乾固
し、得られた黄色固形物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ
−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放
置した。析出した沈殿物を濾取した。得られた黄色固形
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒と
してクロロホルム：メタノール：２８％−アンモニア水
＝５：４：１の混合溶媒を用い目的物（２０ｍｇ）を得
た。

【００９０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．５−２．１（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｍ），７．３−７．６（４Ｈ，ｍ），
７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｍ），
８．７１（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；１９５−１９９℃（ｄｅｃ．）

【００９１】

【参考例１２】Ｎδ−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｎα−
カルボベンゾキシ−オルニチンメチルエステルの合成

【００９２】Ｎα−カルボベンゾキシ−Ｌ−オルニチン
（２．４ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液にイソ
フタル酸モノメチルエステルクロライド（２．１ｇ）を
加え、次いで水（４０ｍｌ）、炭酸カリウム（２．４
ｇ）を加え１５時間室温にて撹拌した。反応液を減圧に
て３０ｍｌまで濃縮し１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３に調整し析
出した沈殿を濾取し真空乾燥をした。得られた白色固体
を低水分メタノール（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液
を−３０℃まで冷却し、１０分撹拌した。次に、同温に
て塩化チオニル（３ｍｌ）をゆっくりと滴下した。反応
溶液をゆっくり室温にもどし、さらに２時間還流を行っ
た。溶媒を減圧にて留去し、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホル
ム：メタノール＝１００：１を用い目的物（６００ｍ
ｇ）を得た。

【００９３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．０（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．７
０（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３４（１
Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（５Ｈ，ｓ），７．４
５（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．４１（１
Ｈ，ｓ）

【００９４】

【参考例１３】Ｎδ−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−オルニ
チンメチルエステルの合成

【００９５】参考例１２．の化合物（６００ｍｇ）のメ
タノール溶液（１００ｍｌ）に、１０％パラジウム−炭
素（１００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温にて２
０時間撹拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を
濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてク
ロロホルム：メタノール＝１００：３を用い目的物（３
６０ｍｇ）を得た。

【００９６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．０（４Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｍ），３．７
２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．４９（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｍ），
８．０−８．２（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ）

【００９７】

【参考例１４】Ｎα−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボ
ニル）−Ｎδ−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）
−オルニチンメチルエステルの合成

【００９８】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボキシリックアシッド（３５０ｍｇ）に塩化チオニル
（５ｍｌ）を加え、懸濁液とし、さらにこの懸濁液に触
媒量のジメチルホルムアミドを添加し室温にて２時間撹
拌した。次に反応液を減圧にて濃縮乾固した。得られた
固形物をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解させ、この溶
液に参考例１３．の化合物（３６０ｍｇ）、炭酸カリウ
ム（６５０ｍｇ）を加え、さらに水（７ｍｌ）を加え室
温にて激しく１２時間撹拌した。次に反応液を水にあけ
クロロホルムで抽出し、さらにクロロホルム層を１Ｎ−
塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノ
ール＝１００：３を用い目的物（３９０ｍｇ）を得た。

【００９９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２６（２
Ｈ，ｂｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．２−７．６（７Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），
７．９−８．１（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ）

【０１００】

【参考例１５】Ｎα−（インドリン−５−カルボニル）−Ｎδ−（３−
メトキシカルボニルベンゾイル）−オルニチンメチルエ
ステルの合成

【０１０１】アニソール（０．５ｇ）の３０％臭化水素
酢酸（６ｍｌ）溶液に参考例１４．の化合物（３９０ｍ
ｇ）を加え４時間、室温にて撹拌した。次に反応液に大
量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈殿し
た。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホルム
に懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し
た。得られた白色個体をｎ−ヘキサン−クロロホルム−
メタノールから再結晶し目的物（１９２ｍｇ）を得た。

【０１０２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．７
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８
９（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５５（２
Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，
ｓ）

【０１０３】

【実施例９】Ｎα−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎδ−
（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−オルニチンメ
チルエステルの合成

【０１０４】参考例１５．の化合物（１９２ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩（１４２ｍｇ）をジメチルアセトアミド（２．５ｍ
ｌ）に懸濁し、５０〜５５℃で４時間攪拌した。冷却
後、反応液にトリエチルアミン（４３ｍｇ）を含む水
（５ｍｌ）を加え攪拌し、次にクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メ
タノール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（１１０ｍ
ｇ）を得た。

【０１０５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．７
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，
ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），
４．７９（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．４−７．７（３Ｈ，ｍ），８．０−８．２（２Ｈ，
ｍ），８．４５（１Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ）

【０１０６】

【実施例１０】 Ｎα−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］−Ｎδ−
イソフタロイル−オルニチンの合成

【０１０７】実施例９．の化合物（１１０ｍｇ）をエタ
ノール（１４ｍｌ）に溶解し、さらに１Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液（０．４８ｍｌ）を加え、３５℃で４．５
時間攪拌した。２５℃で２０時間攪拌した後、反応液に
水（１ｍｌ）を加え、減圧下にてこの反応液を乾固し
た。このとき外温は３０℃を超えないようにした。得ら
れた黄色固形物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−塩酸で
ｐＨ＝３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放置した。
析出した沈殿物を濾取し、目的物（７８ｍｇ）を得た。

【０１０８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．５−２．０（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｍ），
４．５６（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，
ｍ），８．０−８．２（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，
ｓ），８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ）

【０１０９】

【参考例１６】Ｎδ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｎα−
カルボベンゾキシ−オルニチンメチルエステルの合成

【０１１０】Ｎα−カルボベンゾキシ−Ｌ−オルニチン
（２．０ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液にテレ
フタル酸モノメチルエステルクロライド（３．０ｇ）を
加え、次いで水（６０ｍｌ）、炭酸カリウム（４．８
ｇ）を加え１５時間室温にて攪拌した。反応液を減圧に
て５０ｍｌまで濃縮し１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３に調整し析
出した沈殿を濾取し真空乾燥した。得られた白色固体を
低水分メタノール（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を
−３０℃まで冷却し、１０分攪拌した。次に、同温にて
塩化チオニル（３ｍｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶
液をゆっくり室温にもどし、さらに２時間還流を行っ
た。溶媒を減圧にて留去し、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホル
ム：メタノール１００：１を用い目的物（７１０ｍｇ）
を得た。

【０１１１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７
４（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．４３（１
Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，
ｍ），６．６３（１Ｈ，ｂｓ），７．３４（５Ｈ，
ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）

【０１１２】

【参考例１７】Ｎδ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−オルニ
チンメチルエステルの合成

【０１１３】参考例１６．の化合物（７１０ｍｇ）のメ
タノール溶液（１００ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（１００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温にて２０
時間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾
去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロ
ロホルム：メタノール＝１００：３を用い目的物（４１
０ｍｇ）を得た。

【０１１４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｍ），３．７
３（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．２０（１
Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【０１１５】

【参考例１８】Ｎα−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボ
ニル）−Ｎδ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）
−オルニチンメチルエステルの合成

【０１１６】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボキシリックアシッド（２６０ｍｇ）に塩化チオニル
（２．５ｍｌ）を加え、懸濁液とし、さらにこの懸濁液
に触媒量のジメチルホルムアミドを添加し室温にて２時
間攪拌した。次に反応液を減圧にて濃縮乾固した。得ら
れた固形物をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解させ、こ
の溶液に参考例１７．の化合物（２４５ｍｇ）、炭酸カ
リウム（８１２ｍｇ）を加え、さらに水（６ｍｌ）を加
え室温にて激しく１２時間攪拌した。次に反応液を水に
あけクロロホルムで抽出し、さらにクロロホルム層を１
Ｎ−塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メ
タノール１００：３を用い目的物（３１０ｍｇ）を得
た。

【０１１７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．７
−２．２（４Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｍ），５．２９（２
Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｍ），７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ）

【０１１８】

【参考例１９】Ｎα−（インドリン−５−カルボニル）−Ｎδ−（４−
メトキシカルボニルベンゾイル）−オルニチンメチルエ
ステルの合成

【０１１９】フェノール（１．０ｇ）の３０％臭化水素
−酢酸（１０ｍｌ）溶液に参考例１８．の化合物（４０
０ｍｇ）を加え４時間、室温にて攪拌した。次に反応液
に大量のエーテルを加えたところ赤褐色の油状物質が沈
殿した。大部分のエーテル層を除き油状物質をクロロホ
ルムに懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、目的物をクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶
媒を留去した。得られた白色固体をｎ−ヘキサン−クロ
ロホルム−メタノールから再結晶し目的物（１４５ｍ
ｇ）を得た。

【０１２０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９
４（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）

【０１２１】

【実施例１１】Ｎα−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］インドリン−５−カルボニル］−Ｎδ−
（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−オルニチンメ
チルエステルの合成

【０１２２】参考例１９．の化合物（１４０ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩（１０５ｍｇ）をジメチルアセトアミド（２．０ｍ
ｌ）に懸濁し、５０〜５５℃で４時間攪拌した。冷却
後、反応液にトリエチルアミン（３２ｍｇ）を含む水
（４ｍｌ）を加え攪拌し、次に目的物をクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い目的物（１８０
ｍｇ）を得た。

【０１２３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，８．８Ｈ
ｚ），３．４−３．７（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），
４．８３（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
７．１７（１Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．９
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ）

【０１２４】

【実施例１２】Ｎα−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］インドリン−５−カルボニル］−Ｎδ−テ
レフタロイル−オルニチンの合成

【０１２５】実施例１１．の化合物（１５０ｍｇ）をエ
タノール（２４ｍｌ）に溶解し、さらに１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（０．８ｍｌ）を加え、３５℃で４．５
時間攪拌した。２５℃で２０時間攪拌した後、反応液に
水（１ｍｌ）を加え、減圧下にてこの反応液を乾固し
た。このとき外温は３０℃を超えないようにした。得ら
れた黄色固形物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−塩酸で
ｐＨ＝３．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放置した。
析出した沈澱物を濾取し、目的物（１０９ｍｇ）を得
た。

【０１２６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５
−２．０（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５
４（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６
１（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ） ｍｐ；２１５−２２０℃（ｄｅｃ．）

【０１２７】

【参考例２０】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−アニリド−Ｌ−グル
タミン酸α−ベンジルエステルの合成

【０１２８】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミン酸α−ベンジルエステル（２．２ｇ）とトリエチル
アミン（０．９２ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８
ｍｌ）に、−２０℃、窒素雰囲気下、クロル炭酸イソブ
チル（０．８ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍ
ｌ）を加え３０分攪拌した。次いで、アニリン（０．５
ｍｌ）を加えた後、１時間攪拌した。徐々に室温に戻
し、さらに２０時間攪拌した。減圧で溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として
クロロホルム：メタノール＝９９：１を用いて目的物
（１．７ｇ）を得た。

【０１２９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
４（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９７（１Ｈ，ｍ），
２．２７−２．４０（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．４４
（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２２−５．
３８（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．２６−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．５５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ）

【０１３０】

【参考例２１】γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエステル
の合成

【０１３１】参考例２０．の化合物（１．７ｇ）を氷冷
下でトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）に溶解し３０分攪拌し
た。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解
した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶
媒を留去し、目的物（１．３ｇ）を得た。

【０１３２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．８
６−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３８（１
Ｈ，ｍ），２．４２−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．５３
−３．６０（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．
０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９−７．３
５（７Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），８．２７（１Ｈ，ｂｓ）

【０１３３】

【参考例２２】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエ
ステルの合成

【０１３４】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（４１９ｍｇ）に塩化チオニル（２ｍｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。次に、反応液を減圧下で濃縮
乾固した。得られた固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）
に溶解させ、この溶液に参考例２１．の化合物（４００
ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）の塩化メチ
レン溶液（２ｍｌ）を氷冷、窒素雰囲気下で加え一晩攪
拌した。反応液を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてジクロロ
メタン、次いでクロロホルムを用いて目的物（３１７ｍ
ｇ）を得た。

【０１３５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．１
０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．５１（３
Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７６−
４．８８（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．２
８（２Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２
３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３３（５Ｈ，ｓ），
７．３９（５Ｈ，ｓ），７．４３−７．６６（４Ｈ，
ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．５７（１
Ｈ，ｂｓ）

【０１３６】

【参考例２３】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸の合成

【０１３７】参考例２２．の化合物（５８０ｍｇ）をク
ロロホルム：メタノール＝１：２の混合溶媒（３０ｍ
ｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．９
８ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水浴の温度を３
０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣を水に溶解し、１Ｎ−塩酸で酸性にしたところで
クロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム層を硫酸
ナトリウム乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、目的物
（４１３ｍｇ）を得た。

【０１３８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．１
７−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（２
Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５１−
４．６１（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．４
３−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｂｓ），
９．０２（１Ｈ，ｓ）

【０１３９】

【参考例２４】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエス
テルの合成

【０１４０】参考例２３．の化合物（４７０ｍｇ）を乾
燥メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリル
ジアゾメタン（２ｍｌ）を加え、１０時間攪拌した。さ
らにトリメチルシリルジアゾメタン（３ｍｌ）を加え、
２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られ
た残渣をジリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶
媒としてクロロホルム、次いでクロロホルム：メタノー
ル＝１９９：１を用いて目的物（２５２ｍｇ）を得た。

【０１４１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．０
６−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．５６（３
Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），４．７７−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２８
（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．４３
（５Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１
Ｈ，ｂｓ），８．６７（１Ｈ，ｂｓ）

【０１４２】

【参考例２５】 Ｎ−（イツドリン−５−カルボニル）−γ−アニリド−
Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルの合成

【０１４３】参考例２４．の化合物（２５０ｍｇ）のメ
タノール溶液（１０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（５０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時
間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム：メタノール＝９９：１、次いでクロロホルム：メ
タノール＝１９：１を用いて目的物（１７２ｍｇ）を得
た。

【０１４４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．９
９−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５５（３
Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（３
Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｂｓ），４．７９−４．８
８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３−７．６５（４Ｈ，
ｍ），９．０１（１Ｈ，ｂｓ）

【０１４５】

【実施例１３】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−アニリ
ド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルの合成

【０１４６】参考例２５．の化合物（１６９ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩イソプロパノール付加物（２２３ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（５ｍｌ）に懸濁させ、室温で２４時間攪
拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、溶出溶媒として酢酸エチル、次いでクロロホルム：
メタノール＝１９：１を用いて目的物（８２ｍｇ）を得
た。

【０１４７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．０
１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（３
Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７８（３
Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７９−４．８９
（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．３２
（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６４（４Ｈ，ｍ），８．
８１（１Ｈ，ｓ）

【０１４８】

【実施例１４】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−アニリ
ド−Ｌ−グルタミン酸の合成

【０１４９】実施例１３．の化合物（８２ｍｇ）をエタ
ノール：水＝２：１の混合溶媒（１５ｍｌ）に溶解し、
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ）を加
え、室温で６０時間攪拌した。水浴の温度を３０℃以下
に保ちながら減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、１Ｎ−塩酸を
用いてｐＨ＝３．７に調整した。析出した橙色沈澱物を
濾取し、目的物（６１ｍｇ）を得た。

【０１５０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．９９−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１
（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３
２−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９０（２
Ｈ，ｂｓ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５−
７．６６（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．８５（１Ｈ，
ｍ），７．８９−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），
９．９３（１Ｈ，ｓ）

【０１５１】

【参考例２６】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−（２−メトキシカル
ボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエス
テルの合成

【０１５２】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミン酸α−ベンジルエステル（４９６ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（５ｍｌ）に、氷冷、窒素雰囲気下、
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２６２ｍｇ）を
加え１時間攪拌した。次いで、ｏ−アミノ安息香酸メチ
ル（０．１９ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍ
ｌ）を加えた後、５時間攪拌した。徐々に室温に戻し、
さらに４８時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出
溶媒としてクロロホルムを用いて目的物（２７３ｍｇ）
を得た。

【０１５３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
１（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．１８（１Ｈ，ｍ），
２．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７
（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．
４７（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．１９−
５．２７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１
１．０６（１Ｈ，ｓ）

【０１５４】

【参考例２７】γ−（２−メトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタ
ミン酸α−ベンジルエステルの合成

【０１５５】参考例２６．の化合物（６３２ｍｇ）を氷
冷下でトリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）に溶解し９０分
攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
に溶解した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム、次い
でクロロホルム：メタノール＝９７：３を用いて目的物
（４８６ｍｇ）を得た。

【０１５６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．９
１−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１
Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．５６
−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．
１７（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．３５（５Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１１．
０８（１Ｈ，ｂｓ）

【０１５７】

【参考例２８】１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチ
ル］−インドリン−５−カルボン酸の合成

【０１５８】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（８７ｍｇ）と６−ブロモメチル−２，４−ジ
アミノプテリジン臭化水素酸塩１／２イソプロパノール
付加物（１３６ｍｇ）をジメチルアセトアミド（２ｍ
ｌ）に懸濁させ、５５℃で４時間攪拌した。反応液に水
（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫で一晩放置した。析出した
固体を濾取し、少量の１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝６．５に調整した。
析出した褐色沈澱物を濾取、目的物（５６ｍｇ）を得
た。

【０１５９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），
６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（２
Ｈ，ｂｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｓ），８．
２５（１Ｈ，ｂｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）

【０１６０】

【実施例１５】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（２−
メトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−
ベンジルエステルの合成

【０１６１】参考例２８．の化合物（１３４ｍｇ）と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ）のジメ
チルホルムアミド懸濁液（５ｍｌ）に、氷冷、窒素雰囲
気下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２３ｍｇ）
のジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍｌ）を加え３０
分攪拌した。次いで、参考例２７．の化合物のジメチル
ホルムアミド溶液（１．５ｍｌ）を加えた後、徐々に室
温に戻し２４時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、溶出溶媒として酢酸エチル、次い
でクロロホルム：メタノール＝１９：１を用いて目的物
（２９ｍｇ）を得た。

【０１６２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．３
２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．７０（２
Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８９（３
Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．８３−４．９０
（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．４１−７．５９（３
Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７７（１
Ｈ，ｓ）

【０１６３】

【実施例１６】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（２−
カルボキシアニリド）−Ｌ−グルタミン酸の合成

【０１６４】実施例１５．の化合物（２８ｍｇ）をメタ
ノール（２．５ｍｌ）に懸濁させ、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液（０．４１ｍｌ）を加え、１０℃で５時間攪
拌した。水浴の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に溶解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に
調整した。析出した橙色沈澱物を濾取し、目的物（２１
ｍｇ）を得た。

【０１６５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．９５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５８
（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３
８−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．３５（２
Ｈ，ｍ），７．５１−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０４−８．３９
（４Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１１．２５（２Ｈ，ｓ）

【０１６６】

【参考例２９】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−メ
チルγ−ベンジルジエステルの合成

【０１６７】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミン酸γ−ベンジルエステル（５．０ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（７５ｍｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム
（２．５ｇ）を懸濁させた後、ヨウ化メチル（１０．５
２ｇ）のジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液を加え
室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した
後、水（７０ｍｌ）を加え、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１溶液で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出
溶媒として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２を用いて
目的物（５．２ｇ）を得た。

【０１６８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
３（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．０１（１Ｈ，ｍ），
２．１１−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１
（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．
４０（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３５
（５Ｈ，ｓ）

【０１６９】

【参考例３０】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−メ
チルエステルの合成

【０１７０】参考例２９．の化合物（５．２ｇ）のメタ
ノール溶液（３０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（１．１ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時
間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで洗浄し
た。水層を分取した後、５％クエン酸を用いてｐＨ＝４
に調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、
目的物（３．９ｇ）を得た。

【０１７１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
４（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０４（１Ｈ，ｍ），
２．０９−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），４．３４（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．２１（１
Ｈ，ｍ），９．３８（１Ｈ，ｂｓ）

【０１７２】

【参考例３１】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−（３−エトキシカル
ボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステ
ルの合成

【０１７３】参考例３０．の化合物（１．６ｇ）と１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８ｇ）のジクロロ
メタン懸濁液（１０ｍｌ）に、氷冷、窒素雰囲気下、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（１．５ｇ）のジクロロ
メタン溶液（５ｍｌ）を加え３０分攪拌した。次いで、
ｍ−アミノ安息香酸エチル（１．５ｇ）を加えた後、徐
々に室温に戻し２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣に酢酸エチルを加え白色不溶物を濾去
した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を用
いて目的物（２．５ｇ）を得た。

【０１７４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．
３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，
ｓ），１．８２−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２０−
２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（２Ｈ，
ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．４２（１
Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
５．３７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｂｓ）

【０１７５】

【参考例３２】γ−（３−エトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタ
ミン酸α−メチルエステルの合成

【０１７６】参考例３１．の化合物（２．５ｇ）を氷冷
下でトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）に溶解し１時間攪拌
した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶
解した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノー
ル１９：１を用いて目的物（１．６ｇ）を得た。

【０１７７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，
ｓ），１．８２−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１５−
２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（２Ｈ，
ｍ），３．５４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７４（３
Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．６３（１
Ｈ，ｂｓ）

【０１７８】

【参考例３３】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−（３−エトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−
グルタミン酸α−メチルエステルの合成

【０１７９】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（６１２ｍｇ）に塩化チオニル（４ｍｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。次に、反応液を減圧下で濃縮
乾固した。得られた固形物をジクロロメタン（４ｍｌ）
に溶解させ、この溶液に、参考例３２．の化合物（５２
９ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３６ｍｌ）のジクロ
ロメタン溶液（４ｍｌ）を氷冷、窒素雰囲気下で加え一
晩攪拌した。反応液を２Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロ
ホルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を
用いて目的物（８７０ｍｇ）を得た。

【０１８０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０８−２．２２
（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５７（３Ｈ，ｍ），３．
０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，
ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３
０−４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７８
−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｂｓ），
７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−
７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（２Ｈ，
ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂ
ｓ），８．９６（１Ｈ，ｂｓ）

【０１８１】

【参考例３４】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−γ−（３−エト
キシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−メチ
ルエステルの合成

【０１８２】参考例３３．の化合物（８４２ｍｇ）のメ
タノール溶液（１１ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（０．１７ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５
時間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾
去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロ
ホルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を
用いて目的物（４４８ｍｇ）を得た。

【０１８３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０５−２．２５
（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．
２５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｂ
ｓ），４．３４（２Ｈ，ｔ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
４．７３−４．８４（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．５０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｂ
ｓ）

【０１８４】

【実施例１７】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（３−
エトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−
メチルエステルの合成

【０１８５】参考例３４．の化合物（４４８ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩イソプロパノール付加物（５８７ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（５ｍｌ）に懸濁させ、室温で３６時間攪
拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、溶出溶媒として酢酸エチル、次いでクロロホルム：
メタノール＝９：１を用いて目的物（６５３ｍｇ）を得
た。

【０１８６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９６−
２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．５９（２Ｈ，
ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５
６−３．６６（５Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ），４．４０−４．５６（３Ｈ，ｍ），６．
６６−６．７１（３Ｈ，ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３−７．６７（３Ｈ，ｍ），
７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２２（１
Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
８．７３（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）

【０１８７】

【実施例１８】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（３−
カルボキシアニリド）−Ｌ−グルタミン酸の合成

【０１８８】実施例１７．の化合物（３０３ｍｇ）をメ
タノール（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液（１．０６ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌
した。水（１ｍｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。水
浴の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
溶解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に調整した。
析出した橙色沈澱物を濾取し、目的物（１５７ｍｇ）を
得た。

【０１８９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．９７−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８
（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３
３−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（２
Ｈ，ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．５７−７．８２（５Ｈ，ｍ），７．８８−８．０４
（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．
１５−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ），
１０．１２（１Ｈ，ｓ）

【０１９０】

【参考例３５】Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミ
ド−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエステルの合成

【０１９１】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸
α−ベンジルエステル（５０８ｍｇ）とトリエチルアミ
ン（０．１９ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍ
ｌ）に、−２０℃、窒素雰囲気下、クロル炭酸エチル
（０．１４ｍｌ）を加え３０分攪拌した。次いで、ジメ
チル塩酸塩（１１２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１
９ｍｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加えた後、
１時間攪拌した。徐々に室温に戻し、さらに２４時間攪
拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルムに溶解した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、１Ｎ−塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてク
ロロホルム：メタノール＝４９：１を用いて目的物（４
５３ｍｇ）を得た。

【０１９２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．９
７−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），
２．９０（３Ｈ，ｓ），４．３９−４．４１（１Ｈ，
ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），
５．８６−５．８９（１Ｈ，ｍ），７．３４（１０Ｈ，
ｓ）

【０１９３】

【参考例３６】Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミ
ド−Ｌ−グルタミン酸の合成

【０１９４】参考例３５．の化合物（４５０ｍｇ）のメ
タノール溶液（５ｍｌ）に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（１．１５ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水
浴の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣を水に溶解し、１Ｎ−塩酸で酸性し
たところでクロロホルムを用いて抽出した。クロロホル
ム層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留
去し、目的物（３４１ｍｇ）を得た。

【０１９５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．９
３−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３３（１
Ｈ，ｍ），２．４２−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７６
−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．
００（３Ｈ，ｓ），４．１９−４．２７（１Ｈ，ｍ），
５．０９（２Ｈ，ｓ），６．０４−６．０６（１Ｈ，
ｍ），７．３７（１０Ｈ，ｓ）

【０１９６】

【参考例３７】Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミ
ド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルの合成

【０１９７】参考例３６．の化合物（３５３ｍｇ）を乾
燥メタノール（４ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルジ
アゾメタン（５ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。減圧下
で溶媒を留去し、目的物（３３８ｍｇ）を得た。

【０１９８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．９
６−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），
２．９５（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２
８−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），
５．８０（１Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｓ）

【０１９９】

【参考例３８】γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸α
−メチルエステルの合成

【０２００】参考例３７．の化合物（５８０ｍｇ）をメ
タノール溶液（１０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素
（７０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時
間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム：メタノール＝１９：１を用いて目的物（１６０ｍ
ｇ）を得た。

【０２０１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．７
４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２３（１
Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．４
９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ）

【０２０２】

【参考例３９】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボニ
ル）−γ−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミ
ン酸α−メチルエステルの合成

【０２０３】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（２９５ｍｇ）に塩化チオニル（２ｍｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。次に反応液を減圧下で濃縮乾
固した。得られた固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に
溶解させ、この溶液に、参考例３８．の化合物（１６０
ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）のジクロロ
メタン溶液（２．５ｍｌ）を氷冷、窒素雰囲気下で加え
一晩攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロ
ロホルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１
を用いて目的物（３５９ｍｇ）を得た。

【０２０４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：２．
２２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５５（２
Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，
ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７
６（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），４．５８−４．６８（１Ｈ，ｍ），５．２８（２
Ｈ，ｓ），７．３６−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．７１
（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）

【０２０５】

【参考例４０】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−γ−Ｎ′，Ｎ′
−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステ
ルの合成

【０２０６】参考例３９．の化合物（３５９ｍｇ）のメ
タノール溶液（５ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（７
０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌
した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝９９：１を用いて目的物（１３１ｍｇ）を
得た。

【０２０７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．１
９−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５３（２
Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，
ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），４．１４（１Ｈ，ｂｓ），４．６０−４．７０
（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．５１−７．６２（３Ｈ，ｍ）

【０２０８】

【実施例１９】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−Ｎ′，
Ｎ′−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエ
ステルの合成

【０２０９】参考例４０．の化合物（１３１ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩イソプロパノール付加物（２３３ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（４ｍｌ）に懸濁させ、室温で２４時間攪
拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、溶出溶媒として酢酸エチル、次いでクロロホルム：
メタノール＝９：１を用いて目的物（９５ｍｇ）を得
た。

【０２１０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．９
８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９４（３
Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６４（３
Ｈ，ｓ），４．３０−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５５
（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．３４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ）

【０２１１】

【実施例２０】 Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−Ｎ′，
Ｎ′−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸の合成

【０２１２】実施例１９．の化合物（７０ｍｇ）をメタ
ノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（０．１５ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌し
た。水（２ｍｌ）を加え、さらに５時間攪拌した。水浴
の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に調整した。折
出した橙色沈澱物を濾取し、目的物（１６ｍｇ）を得
た。

【０２１３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９
２（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２
７−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１−
７．６４（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，
ｂｓ）

【０２１４】

【参考例４１】１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチ
ル］１，２，３，４−テトラハイドロ−６−キノリンカ
ルボン酸の合成

【０２１５】６−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテ
リジン臭化水素酸塩・イソプロパノール付加物（１７８
ｍｇ）と１，２，３，４−テトラハイドロ−６−キノリ
ンカルボン酸（５５ｍｇ）をジメチルアセトアミド（３
ｍｌ）に懸濁し、６０〜６５℃で一夜攪拌した。冷却後
反応液に水（１０ｍｌ）を加え、氷−水冷却下、反応液
を１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．５に調整し、冷所で一夜放置
した。析出した沈殿物を濾取し、目的物（７０ｍｇ）を
得た。

【０２１６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
２．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，
ｓ）

【０２１７】

【実施例２１】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］１，２，３，４−テトラハイドロ−６−キノリ
ンカルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの合成

【０２１８】トリエチルアミン（６０ｍｇ）とジエチル
ホスホロシアニデート（９８ｍｇ）を無水ジメチルホル
ムアミド（６ｍｌ）に懸濁し、さらに、参考例４１．の
化合物（６０ｍｇ）を加え攪拌した。溶解した後、反応
液を８０℃で３分間攪拌し、更に室温に戻して１０分間
攪拌した。次いでトリエチルアミン（２０ｍｇ）とグル
タミン酸ジエチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ）を加え、
８０℃で２時間攪拌した。反応後溶媒を減圧にて留去
し、残渣にクロロホルムを加え、クロロホルム層を飽和
重曹水で洗浄した。クロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として
クロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒を用い
目的物（５０ｍｇ）を得た。

【０２１９】^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．１−１．４（６Ｈ，ｍ），１．８−２．４（４Ｈ，
ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），４．０−４．３（４Ｈ，ｍ），４．６４（１
Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｍ），８．６５
（１Ｈ，ｓ）

【０２２０】

【実施例２２】 Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］１，２，３，４−テトラハイドロ−６−キノリ
ンカルボニル］−Ｌ−グルタミン酸の合成

【０２２１】実施例２１．の化合物（５０ｍｇ）をエタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解し、３５℃で１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（０．２４ｍｌ）を加え、同温度で４．
５時間攪拌した。更に、２５℃で２０時間攪拌を続けた
後、反応液に水（１ｍｌ）を加えた。氷−水冷却下、反
応液を１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し、冷所で一夜
放置した。析出した沈殿物を濾取し、目的物（２７ｍ
ｇ）を得た。

【０２２２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．８−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．
６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，
ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，
ｓ）ｍｐ；２０４−２０８℃（ｄｅｃ．）

【０２２３】

【参考例４２】４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−７−カルボン酸メチルの合成

【０２２４】６−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテ
リジン臭化水素酸塩・イソプロパノール付加物（４１０
ｍｇ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）をジメチ
ルアセトアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、浴温６５℃で４
時間、９０℃で１９時間攪拌した。冷却後、ジメチルア
セトアミドを減圧下濃縮し、クロロホルムと炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えた。析出物を濾去した後、有機層
を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下にて
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム：メタノール＝９７：３の混合溶
媒で溶出して、目的物（１００ｍｇ）を得た。

【０２２５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３：ＣＤ_３ＯＤ＝
９：１，δ）：３．６３（２Ｈ，ｂｒｔ），３．８４
（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｂｒｔ），４．７２
（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ）

【０２２６】

【参考例４３】４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−７−カルボン酸の合成

【０２２７】参考例４２．の化合物（６０ｍｇ）を１Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）とメタノール
（２０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁し、２．５時間加熱還流
した。冷却後、溶媒を留去し水を加え、１Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ＝５（懸濁した）に調整した。冷所に一晩放置後、濾
取し、乾燥して目的物（６０．８ｍｇ）を得た。

【０２２８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
３．６３（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），４．７
１（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１
Ｈ，ｓ）

【０２２９】

【実施例２３】Ｎ−［４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−７−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ルの合成

【０２３０】ジフェニルホスホロシアニデート（６４μ
ｌ）、トリエチルアミン（６０μｌ）、乾燥ジメチルホ
ルムアミド（５ｍｌ）の溶液に参考例４３．の化合物
（５０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で５分撹拌
した。室温まで冷却し、トリエチルアミン（２０μｌ）
とグルタミン酸ジエチル（３４ｍｇ）を加え、再び８０
℃に加熱し、２．５時間撹拌した。冷却後、クロロホル
ムで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム：メタノール＝１９：１の混合溶媒にて溶出し
て、目的物（１０ｍｇ）を得た。

【０２３１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３：ＣＤ_３ＯＤ＝
９：１，δ）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６
０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３
２（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．６９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１０．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），８．７０
（１Ｈ，ｓ）

【０２３２】

【実施例２４】Ｎ−［４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−７−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸の合成

【０２３３】実施例２３．の化合物（９ｍｇ）をエタノ
ール（３ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液を加えて、室温で４日間撹拌した。溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝５：４：１の混合溶媒
にて溶出し、目的物を含有するフラクションを集めて、
溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
０μｌ）を加えて溶解して、１Ｎ−塩酸を滴下してｐＨ
を約４（懸濁した）に調整し、冷所に一晩放置した。析
出物を濾取して乾燥し、目的物（２．８ｍｇ）を得た。

【０２３４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．８６−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３
（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．
６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．７
０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．７０（１
Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４６４，１６４２ ａｎｄ
１５１２ｃｍ^−１

【０２３５】

【実施例２５】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドリン−５−カルボニル］−ＤＬ−２−ア
ミノ−４−ホスホノブチル酸メチルエステルの合成

【０２３６】トリエチルアミン（２７２ｍｇ）とシアノ
ホスホン酸ジエチル（４４０ｍｇ）を無水ジメチルホル
ムアミド（３０ｍｌ）に懸濁させた。次いでその溶液に
１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチ
ル］インドリン−５−カルボン酸（３０３ｍｇ）を加え
室温にて一夜攪拌した（溶液Ａ）。一方、０℃にて無水
メタノール（５ｍｌ）にＤＬ−２−アミノ−４−ホスホ
ノブチル酸を溶解させ同温にて塩化チオニル（１ｍｌ）
をゆっくりと加えた。それを室温に戻して一夜攪拌した
後に溶媒を減圧にて留去した。得られた残渣を無水ジメ
チルホルムアミドに溶解させた（溶液Ｂ）。次いで溶液
Ａと溶液Ｂを併せた。さらにこの混合溶液にトリエチル
アミン（５０５ｍｇ）を加え、室温にて３日間攪拌した
後、溶媒を減圧にて留去し、残渣（７００ｍｇ）を得
た。得られた残渣の中から１００ｍｇを用いて高速液体
クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ−Ａ３２３）によ
る分取を行い、展開溶媒として水：アセトニトリル：ト
リフルオロ酢酸＝８７．５：１２．５：１を用いて目的
物（２ｍｇ）を得た。

【０２３７】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ）：１．７−
２．３（４Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８４
（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．７０（２
Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．６０（２Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｓ）

【０２３８】

【参考例４４】４−アミノ−３−ヒドロキシ−ベンゾイックアシッドメ
チルエステルの合成

【０２３９】４−アミノ−３−ヒドロキシ−ベンゾイッ
クアシッド（５．３６ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に
懸濁させ、その懸濁液に塩化水素ガスを１０分間通じ、
室温にて６時間攪拌した。析出した沈澱を濾取しエーテ
ルで３回洗浄した後、真空乾燥し、目的物（４．１５
ｇ）を得た。

【０２４０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．８
３（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４１（２Ｈ，ｍ）

【０２４１】

【参考例４５】４−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−クロルアセ
チルアニリドの合成

【０２４２】参考例４４の化合物（１．０ｇ）とトリエ
チルアミン（４．０ｍｌ）をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）に溶解し０℃とした。その溶液に窒素気流下クロル
アセチルクロライド（１．０ｍｌ）のジクロロメタン溶
液（５ｍｌ）を８分かけて滴下し、同温度で１時間攪拌
した。次いで反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え析出した沈殿を濾取した。クロロホルム−アセトン
から再結晶し目的物（０．８３ｇ）を得た。

【０２４３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．９
０（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．５２（２
Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０２４４】

【参考例４６】３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン−７−カルボキシリックアシッドメチルエス
テルの合成

【０２４５】参考例４５の化合物（６．０ｇ）をエタノ
ール（３００ｍｌ）に懸濁させ、その懸濁液に酢酸カリ
ウム（５．０ｇ）を加え、窒素気流下で９０分間還流し
た。反応溶液を冷却後、沈殿を濾取し真空乾燥を行い目
的物（５．２ｇ）を得た。

【０２４６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．９
５（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５６（１
Ｈ，ｍ）

【０２４７】

【参考例４７】３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−カルボキシリックアシッドメチルエステルの合成

【０２４８】窒素気流下、テトラヒドロフラン・ボラン
錯体（１［Ｍ］溶液，１０ｍｌ）と参考例４６の化合物
（４４０ｍｇ）を０℃にてテトラヒドロフラン（３０ｍ
ｌ）に加え室温にて１５分間攪拌し、その後４時間還流
した。反応溶液を室温まで冷却し、６Ｎ−塩酸（２．７
ｍｌ）を加えた。反応溶液を減圧下で濃縮した後、水に
あけ２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし
た。次いで、酢酸エチルで目的物を抽出し、得られた有
機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢
酸エチル＝３：２の混合溶液で展開・溶出し、目的物
（３１０ｍｇ）を得た。

【０２４９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．４
６（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．２２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｍ），
６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４５（１
Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）

【０２５０】

【参考例４８】Ｎ−カルボベンゾキシ−３，４ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン−７−カルボキシリックアシッドメ
チルエステルの合成

【０２５１】参考例４７の化合物（１．４ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させ、その溶液に水酸
化ナトリウム（７００ｍｇ）をゆっくりと加え、室温に
て３０分間攪拌した。次いで、カルボベンゾキシクロラ
イド（３ｍｌ）を反応溶液に加え、一夜攪拌した。反応
溶液に水を数滴加えた後、冷水にあけ酢酸エチルを用い
目的物を抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をヘキサン
−酢酸エチルから再結晶し、目的物（１．７９ｇ）を得
た。

【０２５２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．８
５（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｍ），４．２５（２
Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，
ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ）

【０２５３】

【参考例４９】Ｎ−カルボベンゾキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−７−カルボキシリックアシッド
の合成

【０２５４】参考例４８の化合物（１．７９ｇ）をエタ
ノール（５０ｍｌ）に懸濁させ、その懸濁液に１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液（８．２ｍｌ）を加え、一夜攪拌
した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣を水
（２０ｍｌ）に溶解した。次いで、１Ｎ−塩酸をゆっく
りと加え、ｐＨ＝２とし、析出した沈殿を濾取して真空
乾燥を行い目的物（１．３９ｇ）を得た。

【０２５５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．８
２（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｍ），５．１３（２
Ｈ，ｓ），７．２−７．７（７Ｈ，ｍ），７．９５（１
Ｈ，ｍ）

【０２５６】

【参考例５０】Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−７−カルボニル）−Ｌ−α−アミノ−アジピック
アシッドジメチルエステルの合成

【０２５７】参考例４９の化合物（８００ｍｇ）をチオ
ニルクロライド（５ｍｌ）に懸濁後、触媒量のジメチル
ホルムアミドを加え室温で２時間攪拌した。次いで、減
圧下で過剰のチオニルクロライドを留去し、残渣をヘキ
サンでトリチュレートした。得られた結晶を濾取した
後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、このジクロ
ロメタン溶液を氷−水冷却下、Ｌ−α−アミノ−アジピ
ックアシッドジメチルエステル塩酸塩（１．０ｇ）とト
リエチルアミン（１．０ｇ）を含む水溶液（２０ｍｌ）
をジクロロメタン溶液に滴下した。室温にて一夜攪拌
し、減圧下に溶媒を留去した後、残渣に氷−水冷却下、
酢酸エチルと希塩酸の混合液を加えた。５分間攪拌した
後、有機層を分取し、次いで有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をエタノー
ル（８０ｍｌ）に溶解し、１０％−パラジウム−炭素
（４００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温にて一
夜攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去
し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてク
ロロホルム：メタノール＝１００：１の混合溶媒を用い
目的物（２３０ｍｇ）を得た。

【０２５８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，
ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｍ），
４．７２（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｍ）

【０２５９】

【実施例２６】Ｎ−［１−［（（２，４−ジアミノ）−６−プテリジニ
ル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン−７−カルボニル］−Ｌ−α−アミノ−ア
ジピックアシッドジメチルエステルの合成

【０２６０】参考例５０の化合物（２００ｍｇ）と６−
ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸
・イソプロパノール付加物（２２６ｍｇ）をジメチルア
セトアミド（３ｍｌ）に懸濁させ、６０℃で６時間攪拌
した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール＝１０：１の
混合溶媒を用い目的物（２６０ｍｇ）を得た。

【０２６１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，δ）：１．６
−２．０（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，
ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｍ），
４．６７（２Ｈ，ｂｓ），４．７３（１Ｈ，ｍ），６．
６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｍ），８．７
０（１Ｈ，ｓ）

【０２６２】

【実施例２７】Ｎ−［１−［（（２，４−ジアミノ）−６−プテリジニ
ル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン−７−カルボニル］−Ｌ−α−アミノ−ア
ジピックアシッドの合成

【０２６３】実施例２６の化合物（２６０ｍｇ）をエタ
ノール（１２ｍｌ）に溶解し、３５℃で１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（０．４５ｍｌ）を加え、同温度にて４
時間攪拌した。さらに、２５℃で２０時間攪拌を続けた
後、反応液に水（０．５ｍｌ）を加え、減圧下でエタノ
ールを留去した。得られた残渣を水（６ｍｌ）に溶解さ
せ、氷−水冷却下、１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し
冷所で一夜放置した。析出した沈殿を濾取し目的物（１
７６ｍｇ）を得た。

【０２６４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．５−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｍ），４．２８（３
Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｂｓ），６．８０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｍ），８．１
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，
ｓ）

【０２６５】

【参考例５１】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−メ
チル−γ−ベンジルエステルの合成

【０２６６】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ルミン酸γ−ベンジルエステル（５．０ｇ）のジメチル
ホルムアミド溶液（７５ｍｌ）に炭酸水素ナトリウム
（２．５ｇ）を懸濁させた後、ヨウ化メチル（１０．５
ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（７５ｍｌ）を加え室
温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、
水（７０ｍｌ）にあけ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：１混合溶液で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、溶出溶媒として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２
を用いて目的物（５．２ｇ）を得た。

【０２６７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
３（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．０１（１Ｈ，ｍ），
２．１１−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１
（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．
４０（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３５
（５Ｈ，ｓ）

【０２６８】

【参考例５２】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−メ
チルエステルの合成

【０２６９】参考例５１の化合物（５．２ｇ）のメタノ
ール溶液（３０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（１．
１ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌
した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水
層を分取した後、５％クエン酸を用いてｐＨ＝４に調整
し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、目的物
（３．９ｇ）を得た。

【０２７０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
４（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０４（１Ｈ，ｍ），
２．０９−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．５９
（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．
４４（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．２１（１Ｈ，ｍ），
９．３８（１Ｈ，ｂｓ）

【０２７１】

【参考例５３】４−アミノ−ｎ−酪酸メチル塩酸塩の合成

【０２７２】４−アミノ−ｎ−酪酸（１．０ｇ）のメタ
ノール溶液（２０ｍｌ）に塩化水素ガスを１０分間通
じ、室温で５時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、目
的物（１．５ｇ）を得た。

【０２７３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．８３−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．６０
（２Ｈ，ｍ），２．７６−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．
６１（３Ｈ，ｓ），８．２６（２Ｈ，ｂｓ）

【０２７４】

【参考例５４】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−（３−メトキシカル
ボニルプロピルアミド）−Ｌ−グルタミン酸α−メチル
エステルの合成

【０２７５】参考例５２の化合物（５１８ｍｇ）とトリ
エチルアミン（０．３３ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（５ｍｌ）に、−２０℃、窒素雰囲気下、クロル炭酸
イソブチル（０．３１ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（１ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。次いで、参考例５
３の化合物（３６６ｍｇ）のトリエチルアミン（０．３
３ｍｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍｌ）を加え
た後、１時間攪拌した。徐々に室温に戻し、さらに２４
時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を
酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を５％クエン酸水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール
＝９９：１を用いて目的物（５７５ｍｇ）を得た。

【０２７６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
４（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９９（３Ｈ，ｍ），
２．１６−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１
（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），２．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６
８（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１４−
４．３１（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｂｓ），６．
４３（１Ｈ，ｂｓ）

【０２７７】

【参考例５５】γ−（３−メトキシカルボニルプロピルアミド）−Ｌ−
グルタミン酸α−メチルエステルトリフルオロ酢酸塩の
合成 参考例５４の化合物（７２６ｍｇ）を氷冷下でトリフル
オロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し１時間撹拌した。減圧下で
溶媒を留去し、目的物（７５４ｍｇ）を得た。

【０２７８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３：ＣＤ_３ＯＤ＝
２０：１，δ）：０．９２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），２．０４−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．
５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１７−３．２
４（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８１（３
Ｈ，ｓ），４．０９−４．１５（１Ｈ，ｍ），７．４４
（１Ｈ，ｔ．Ｊ＝６．０Ｈｚ）

【０２７９】

【参考例５６】Ｎ−（１−カルボンベンゾキシインドリン−５−カルボ
ニル）−γ−（３−メトキシカルボニルプロピルアミ
ド）−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルの合成

【０２８０】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（５９９ｍｇ）に塩化チオニル（５ｍｌ）を加
え室温で２時間撹拌した。次に、反応液を減圧下で濃縮
乾固した。得られた固形物を塩化メチレン（７ｍｌ）に
溶解させ、この溶液に、参考例５５の化合物（７５４ｍ
ｇ）と炭酸水素ナトリウム（５３４ｍｇ）の水溶液（３
ｍｌ）を室温下で加え１５時間撹拌した。反応液がｐＨ
＝８になるまで炭酸水素ナトリウムを加え、セライトを
用いて不溶物を濾去した後、塩化メチレン層を分取し
た。塩化メチレン層を１Ｎ−塩酸、水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール＝９
９：１を用いて目的物（４７４ｍｇ）を得た。

【０２８１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．８
１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０９−
２．２７（４Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６５（３
Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６５−４．７５（１Ｈ，
ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．３８−６．４５
（Ｈ，ｍ），７．３６−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６
６−７．６８（２Ｈ，ｍ）

【０２８２】

【参考例５７】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−γ−（３−メト
キシカルボニルプロピルアミド）−Ｌ−グルタミン酸α
−メチルエステルの合成

【０２８３】参考例５６の化合物（４７０ｍｇ）のメタ
ノール溶液（１０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（９
０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時間撹
拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去した
後、減圧下で溶媒を留去し、目的物（３５０ｍｇ）を得
た。

【０２８４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．
６６−２．４８（８Ｈ，ｍ），２．８１−３．３０（４
Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．４
９−４．８１（１Ｈ，ｍ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），６．６２−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．
２１−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（２
Ｈ，ｍ）

【０２８５】

【実施例２８】 Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（３−
メトキシカルボニルプロピルアミド）−Ｌ−グルタミン
酸α−メチルエステルの合成

【０２８６】参考例５７の化合物（３５０ｍｇ）と６−
ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸
塩イソプロパノール付加物（４１４ｍｇ）をジメチルア
セトアミド（７ｍｌ）に懸濁させ、室温で２４時間撹拌
した。反応液にトリエチルアミン（０．２９ｍｌ）を加
え１０分間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、溶出溶媒として酢酸エチル、次いでクロ
ロホルム：メタノール＝９：１を用いて目的物（２６３
ｍｇ）を得た。

【０２８７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６：ＣＤＣｌ
_３＝７：３，δ）：１．６７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．９１−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．
１９−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．１３（４
Ｈ，ｍ），（３．５６−３．５９（５Ｈ，ｍ），３．６
５（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．４４（１Ｈ，ｍ），
４．５５（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．３２（４Ｈ，ｂｓ），７．６２−７．６
６（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７
１（１Ｈ，ｓ）

【０２８８】

【実施例２９】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−γ−（３−
カルボキシプロピルアミド）−Ｌ−グルタミン酸の合成

【０２８９】実施例２８の化合物（２５０ｍｌ）のメタ
ノール（５ｍｌ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液（０．９５ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。
水浴の温度を３０度以下に保ちながら減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノー
ル：２８％アンモニア水＝５：４：１を用いて褐色固形
物を得た。得られた固形物を水に溶解し、不溶物を濾去
した後、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に調整した。
析出した褐色沈殿物を濾取し、目的物（１４４ｍｇ）を
得た。

【０２９０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６：ＣＤＣｌ
_３＝９：１，δ）：１．６１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．８９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．
１３−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（４
Ｈ，ｍ），（３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
４．２５−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，
ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６
１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ）

【０２９１】

【実施例３０】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−インドリン−５−カルボニル］−ホモシステ
イン酸アンモニウム塩の合成

【０２９２】窒素雰囲気下ホモシステイン酸臭化水素酸
塩（３３０ｍｌ）のベンゼン（６ｍｌ）懸濁液にトリエ
チルアミン（８７０μｌ）、クロロトリメチルシラン
（６３０μｌ）を加え室温で３日間撹拌した。沈澱を濾
別し、濾液を濃縮することによりシリル化されたホモシ
ステイン酸（４５０ｍｇ）を得た。窒素雰囲気下、シア
ノホスホン酸ジエチル（２１３μｌ）、トリエチルアミ
ン（１７２μｌ）をジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）
に溶解し、室温で１−［（２，４−ジアミノ）−６−プ
テリジニル）メチル］インドリン−５−カルボン酸（１
７０ｍｇ）を少量ずつ加え、同温度で３時間撹拌した。
この溶液にシリル化されたホモシステイン酸（４５０ｍ
ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を加え、室
温で２日間撹拌した後反応液に水（１ｍｌ）を加え減圧
下溶媒を留去した。残渣に３％重炭酸アンモニウム水溶
液を加え、不溶物を濾別した後、ＤＥＡＥ−セルロース
カラムに付し、水で洗浄した後、３％重炭酸アンモニウ
ム水溶液で溶出し、目的物（１８ｍｇ）を得た。

【０２９３】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ）：２．０−
２．４（２Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｍ），３．４９
（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４９（２
Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，
ｍ）８．６９（１Ｈ，ｓ）

【０２９４】

【参考例５８】３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンカル
ボン酸メチルの合成

【０２９５】窒素雰囲気下２−アミノベンゾチアゾール
−６−カルボン酸（１５ｇ）、水酸化カリウム（２２
ｇ）、水（２２ｇ）の混合物を３時間還流した。反応溶
液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）、１，２−ジブロ
モエタン（４０ｍｌ）、ヘキサデシルトリブチルホスホ
ニウムブロミド（３ｇ）を加え、６時間還流した。反応
液を室温まで冷却し、水、クロロホルムを加え、不溶物
をデカンテーションで除き、水層を塩酸でｐＨ＝３とし
クロロホルム層を分取した。得られたクロロホルム層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒を留去し得られた残渣をメタノールに
溶解し、その溶液に塩化水素ガスを１０分間通じ、室温
で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣に
水、酢酸エチルを加え、水層を１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ＝５とした後酢酸エチルで抽出した。得られ
る有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：４を用い目的物（７２１ｍｇ）を
得た。

【０２９６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．９
−３．１（２Ｈ，ｍ），３．６−３．９（２Ｈ，ｍ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０−５．０（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４
５−７．７５（２Ｈ，ｍ），

【０２９７】

【参考例５９】Ｎ−カルボベンゾキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−７−カルボキシリックアシッドの
合成

【０２９８】参考例５８の化合物（３１３ｍｇ）をテト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、その溶液に水
素化ナトリウム（１８０ｍｇ）をゆっくり加え、室温に
て２０分間撹拌した。次いでカルボベンゾキシクロリド
（１．３ｍｌ）を反応溶液に加え、一夜撹拌した。反応
溶液に水を加えた後、酢酸エチルを用い抽出した。得ら
れた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下
で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、溶出溶媒として酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１０を用い得られたＮ−カルボベンゾキシ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カ
ルボキシリックアシッドメチルエステルをエタノール
（１５ｍｌ）に懸濁させ、その懸濁液に１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（１．９ｍｌ）を加え、一夜撹拌した。
減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣を水（２０ｍ
ｌ）に溶解した。次いで１Ｎ−塩酸をゆっくりと加え、
ｐＨ＝３とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メ
タノール＝９５：５を用い目的物（２０８ｍｇ）を得
た。

【０２９９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３：ＣＤ_３ＯＤ＝
９：１，δ）：３．０−３．３（２Ｈ，ｍ），３．８−
４．１（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．３−
７．９（８Ｈ，ｍ）

【０３００】

【参考例６０】Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−７−カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエス
テルの合成 参考例５９の化合物（２０８ｍｇ）、Ｌ−グルタミン酸
ジエチルエステル塩酸塩（１５１ｍｇ）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（９０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホ
リン（７０μｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍ
ｌ）に氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４５
ｍｇ）を加え、同温度で１時間撹拌した後室温で一夜撹
拌した。反応液に酢酸エチルを加え、沈殿を濾別し、濾
液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、溶出溶媒として酢酸エチル：ヘキサン＝１：２を
用いて得られたＮ−［Ｎ′−カルボベンゾキシ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カル
ボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステルをエタノ
ール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％−パラジウム−炭素
（７００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温にて一夜
撹拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去
し、溶媒を減圧下で留去した。、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として
酢酸エチル：ヘキサン＝２：３の混合溶媒を用い目的物
（８３ｍｇ）を得た。

【０３０１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３：ＣＤ_３ＯＤ＝
９：１，δ）：１．２５（６Ｈ，ｍ），２．０−２．７
（４Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．６−
３．８（２Ｈ，ｍ），３．９−４．４（５Ｈ，ｍ），
６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２−７．
６（２Ｈ，ｍ）

【０３０２】

【実施例３１】Ｎ−［１−［（（２，４−ジアミノ）−６−プテリジニ
ル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−７−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエ
チルエステルの合成

【０３０３】参考例６０の化合物（８３ｍｇ）と６−ブ
ロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩
イソプロパノール付加物（８５ｍｇ）をジメチルアセト
アミド（３ｍｌ）に懸濁させ、６０℃で３時間撹拌した
後１００℃で３０分間撹拌した。冷却後、反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで３回
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホル
ム：メタノール＝９３：７の混合溶媒を用い目的物（２
１ｍｇ）を得た。

【０３０４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３：ＣＤ_３ＯＤ＝
９：１，δ）：１．２６（６Ｈ，ｍ），２．０−２．３
（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），３．１２（２
Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（４
Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，
ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４
０（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ）

【０３０５】

【実施例３２】Ｎ−［１−［（（２，４−ジアミノ）−６−プテリジニ
ル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−７−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸の合
成

【０３０６】実施例３１の化合物（２０ｍｇ）をエタノ
ール（２ｍｌ）に溶解し、３５℃で１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液（１７０μｌ）を加え、同温度にて４時間撹
拌した。さらに、２５℃で２０時間撹拌を続けた後反応
液に水（０．５ｍｌ）を加え、減圧下でエタノールを留
去した。得られた残渣を水（６ｍｌ）に溶解させ、氷−
水冷却下１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し冷所で一夜
放置した。析出した沈澱を濾取し目的物（１８ｍｇ）を
得た。

【０３０７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），
３．１８（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），４．３
７（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｍ），
７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ）

【０３０８】

【実施例３３】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−７−カルボニル］−Ｌ−グルタミ
ン酸の合成

【０３０９】実施例３２の化合物（１０ｍｇ）を水（１
ｍｌ）に懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え溶
解させた。氷冷し、０．５Ｍメタ過沃素酸ナトリウム
（５０μｌ）を加え、同温度で５時間撹拌した。１Ｎ塩
酸でｐＨ＝３．５として、析出する沈殿を濾取し、目的
物（４ｍｇ）を得た。

【０３１０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），
２．９−３．３（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（１Ｈ，
ｍ），４．２−４．５（２Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
７．１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），７．７−７．９（１Ｈ，ｍ），８．１−８．２
（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｍ），８．７２（１
Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ２８００−３６００，１６４
４，１６０８，１５５２，１５０４ ａｎｄ １００８
ｃｍ^−１ ＦＡＢ ＭＳ ５１５（Ｍ＋１）^＋

【０３１１】

【参考例６１】Ｎ^２−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ^５−メタンスルホニ
ルグルタミンベンジルエステルの合成

【０３１２】Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（１
３．６ｇ）と［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グルタ
ミン酸］−α−ベンジルエステル（２５ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（２６８ｍｌ）に溶解させ、氷冷下で１時間
撹拌した。次いでその溶液をメタンスルホンアミド（２
０．５ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−
７−ウンデセン（３２．９ｇ）を含むテトラヒドロフラ
ン（１３２ｍｌ）溶液に氷冷下で滴下した。滴下後、室
温に戻して４日間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸５００ｍ
ｌを加えた後、クロロホルムを用いて抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、目的物（３０ｍｇ）を得た。

【０３１３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
２（９Ｈ，ｓ），１．８−２．８（４Ｈ，ｍ），３．２
５（３Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｍ），５．１４（２
Ｈ，ｓ），７．４０（５Ｈ，ｓ）

【０３１４】

【参考例６２】Ｎ^５−メタンスルホニルグルタミンベンジルエステル・
トリフルオロ酢酸塩の合成

【０３１５】参考例６１の化合物（４．６５ｇ）をトリ
フルオロ酢酸（６０ｍｌ）に溶解させ、室温にて１時間
撹拌した。次いで反応溶液を３０℃で濃縮し、エーテル
を加えトリチュレートし、目的物（４．５ｇ）を得た。

【０３１６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．８
−２．８（４Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．５
０（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．４２（５
Ｈ，ｓ）

【０３１７】

【実施例３４】Ｎ^２−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］インドリン−５−カルボニル］−Ｎ^５−メ
タンスルホニルグルタミンベンジルエステルの合成

【０３１８】窒素雰囲気下シアノホスホン酸ジエチル
（２１３μｌ）とトリエチルアミノ（１７２μｌ）をジ
メチルホルムアミド（１８ｍｌ）に溶解し、室温で１−
［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］イ
ンドリン−５−カルボン酸（１６０ｍｇ）を少量ずつ加
え、同温度で３時間撹拌した。この溶液に参考例６２．
の化合物（４５０ｍｇ）とトリエチルアミン（１８０μ
ｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）を加
え、室温で３日間撹拌した後、水（１ｍｌ）を加え、減
圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、溶出溶媒として、クロロホルム：
メタノール：アンモニア水＝１５：５：１の混合溶媒を
用い目的物（６０ｍｇ）を得た。

【０３１９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，
ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２
８（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），
５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，
ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ）

【０３２０】

【実施例３５】Ｎ^２−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）メチル］インドリン−５−カルボニル］−Ｎ^５−メ
タンスルホニルグルタミンの合成

【０３２１】実施例３４の化合物（２５ｍｇ）をエタノ
ール（５ｍｌ）に懸濁し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液（２００μｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。次いで
反応液に水（０．５ｍｌ）を加え、減圧下でエタノール
を留去した。得られた残渣を水（６ｍｌ）に溶解させ、
氷−水冷却下１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．７に調整し冷所で
一夜放置した。析出した沈殿を濾取し目的物（２０ｍ
ｇ）を得た。

【０３２２】^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，
ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．１
９（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７，６３（２
Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ）

【０３２３】

【図面の簡単な説明】

図１〜３は、被験薬物のそれぞれの濃度における^３Ｈ−
ＵｄＲの取りこみ量（割合）を表す。図４は、ＭＴＸと
本発明の化合物を投与した時のラットの体重変化を表
し、図５は白血球数（ＷＢＣ）と赤血球（ＲＢＣ）の変
化を表し、図６は肝臓重量および肝臓中ＴＧ含量の変化
を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平2−293107 (32)優先日 平成２年10月30日(1990．10．30) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平2−331845 (32)優先日 平成２年11月29日(1990．11．29) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平3−180626 (32)優先日 平成３年４月19日(1991．4．19) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平3−185943 (32)優先日 平成３年４月23日(1991．4．23) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平3−228158 (32)優先日 平成３年５月30日(1991．5．30) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平3−247141 (32)優先日 平成３年６月12日(1991．6．12) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 宮本 勝仁 東京都豊島区高田３丁目41番８号 中外 製薬株式会社内 (72)発明者 鈴木 裕史 静岡県御殿場市駒門１丁目135番地 中 外製薬株式会社内 審査官 中木 亜希 (56)参考文献 特開 昭60−115584（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 475/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ_１は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２
   −Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−および−ＣＨ_２−Ｓ（＝Ｏ）−
   から成る群より選ばれた一員を示し；Ｒ_２は水素原子ま
   たは炭素数１乃至４の低級アルキル基またはベンジル基
   を示し；ｎは１から４までの整数を示し；Ｒ_３は一般式
   −ＣＯＯＲ_４（ここでＲ_４は水素原子または炭素数１乃
   至４の低級アルキル基を示す）または一般式−ＮＨＣＯ
   Ｒ_５（ここでＲ_５は置換されていてもよいフェニル基を
   示す）または一般式−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７（ここでＲ_６は水
   素原子または炭素数１乃至４の低級アルキル基を示し；
   Ｒ_７は炭素数１乃至４の低級アルキル基または置換され
   ていてもよいフェニル基またはカルボキシアルキル基ま
   たは低級アルキルスルホニル基を示す）または−ＰＯ_３
   Ｈ_２、−ＳＯ_３Ｈで表される基を示す；で表される化合
   物。
2. 【請求項２】Ｒ_３が一般式−ＣＯＯＲ_４（Ｒ_４は水素原
   子または炭素数１乃至４の低級アルキル基を示す）また
   は−ＰＯ_３Ｈ_２または−ＳＯ_３Ｈである、請求項１に記
   載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ_３が一般式−ＮＨＣＯＲ_５（Ｒ_５は置換
   されていてもよいフェニル基を示す）である請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ_３が一般式−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７（Ｒ_６は水
   素原子または炭素数１乃至４の低級アルキル基を示し；
   Ｒ_７は炭素数１乃至４の低級アルキル基または置換され
   ていてもよいフェニル基またはカルボキシアルキル基ま
   たは低級アルキルスルホニル基を示す）である請求項１
   に記載の化合物。