JPH04368385A

JPH04368385A - 新規メトトレキセート誘導体

Info

Publication number: JPH04368385A
Application number: JP3247141A
Authority: JP
Inventors: Nobuaki Kato; 伸明加藤; Koji Matsuoka; 宏治松岡
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-06-12
Filing date: 1991-06-12
Publication date: 1992-12-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なメトトレキセー
ト誘導体、更に詳しくは、抗リウマチ剤として有用な新
規なメトトレキセート誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】メトトレ
キセートは古くより白血病の治療薬として用いられてき
たが、１９５１年Ｇｕｂｎｅｒらが慢性関節リウマチ（
ＲＡ）や乾癬に用いて有効性を報告して以来ＲＡの治療
薬として欧米で使用されてきた。比較的最近になって、
用法、用量の詳細な検討が実施され、低用量メトトレキ
セート療法が比較的副作用が少なく、しかも優れた有効
性を発揮することが明らかになってきた。しかしメトト
レキセート服用により生ずる肝障害や肺繊維化等の副作
用も無視できないため、さらに副作用が少なく、かつ効
力の優れた薬物の登場が望まれている。

【０００３】これまでに、Ｎ１０にメチル基以外のアル
キル基が導入されているメトトレキセート誘導体として
は、例えば下記式

【化４】（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２，８６２（１９７９）
）や式

【化５】（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，８７７（１９８２）
）等が知られているが、満足な活性を示すものではなか
った。

【０００４】本発明者らは、この種のメトトレキセート
誘導体において抗リウマチ作用面でより優れた化合物を
求めて鋭意研究し、本発明をなすに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式（
Ｉ）

【化６】（式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１乃至４の低級ア
ルキル基を示し；Ｒ２は一般式（Ｉ）−１

【化７】（式中、Ｒ３は水素原子または炭素数１乃至４の低級ア
ルキル基を示し；Ｒ４は炭素数１乃至４の低級アルキル
基または置換されていてもよいフェニル基を示す）で示
される基または一般式（Ｉ）−２

【化８】（式中、ｎは１乃至３の整数を示し；Ｒ５は水素原子ま
たは炭素数１乃至４の低級アルキル基を示す）で示され
る基を示す）で示されるメトトレキセート誘導体を提供
するものである。

【０００６】本発明の化合物は、いずれも文献未載の新
規化合物であり、たとえば以下の様にして合成される。（方法Ａ）Ａ−１）一般式（Ｉ）におけるＲ２が一般式
　　−ＣＯＮＲ３Ｒ４を示す場合。

【化９】Ａ−２）一般式（Ｉ）におけるＲ２が一般式−（ＣＨ２
）ＮＣＯＯＲ５を示す場合。

【化１０】（方法Ｂ）Ｂ−１）一般式（Ｉ）におけるＲ２が一般式
−ＣＯＮＲ３Ｒ４を示す場合。

【化１１】

【０００７】Ａ−１）の場合において、一般式（１）の
化合物と一般式（２）の化合物から一般式（３）の化合
物を得る反応は、一般式（１）の化合物をトリエチルア
ミンやピリジン等の有機塩基とクロル炭酸イソブチルや
クロル炭酸エチルの共存下、テトラヒドロフラン、ジク
ロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒を用い攪拌した後
に、一般式（２）の化合物を加え、−７８℃〜−１００
℃好ましくは−２０℃〜−１５℃で攪拌する混合酸無水
物法より行う。また、この反応は、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール等を用いる活性エステル化法やカルボニ
ルジイミダゾール等を用いる活性アミド化法を用いても
よい。式中、Ａ１で示される保護基としては、ｔ−ブト
キシカルボニル基、カルボベンゾキシ基、アセチル基、
トシル基等が挙げられる。

【０００８】一般式（３）の化合物をから一般式（４）
の化合物を得る反応は、一般式（３）の化合物を氷冷下
または水冷下でトリフルオロ酢酸やギ酸、３０％臭化水
素−酢酸等の有機酸に溶解もしくは懸濁させ、攪拌する
ことにより行う。

【０００９】一般式（５）の化合物と一般式（４）の化
合物から一般式（６）の化合物を得る反応は、一般式（
５）の化合物に塩化チオニル、オキサリルクロリド等の
酸ハロゲン化剤と触媒量のジメチルホルムアミドを加え
、室温で攪拌した後、一般式（４）の化合物と炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等をジクロロメタ
ン−水混合溶媒中、もしくはジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン等の非プロトン性溶媒中攪拌することにより
行う。式中、Ａ２で示される保護基としては、カルボベ
ンゾキシ基、トシル基、アセチル基等が挙げられる。

【００１０】一般式（６）の化合物から一般式（７）の
化合物を得る反応は、一般式（６）の化合物をメタノー
ルやエタノール等の溶媒中、パラジウム−炭素等の存在
下、水素雰囲気下で室温にて攪拌して行う。また、この
反応は、３０％臭化水素−酢酸とアニソールの共存下で
行ってもよい。

【００１１】一般式（８）の化合物と一般式（７）の化
合物から一般式（９）の化合物を得る反応は、一般式（
８）の化合物と一般式（７）の化合物をジメチルアセト
アミドやジメチルホルムアミド等の溶媒中、０℃〜１０
０℃好ましくは室温で攪拌することにより行う。特にＲ
１が水素原子である場合は、更にメタノールやエタノー
ル等の溶媒に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、０
℃〜６０℃好ましくは室温で撹拌し目的物を得る。式中
、Ｘで示されるハロゲン原子としては、臭素原子、塩素
原子等が挙げられる。

【００１２】Ａ−２）の場合において、一般式（５）の
化合物から一般式（１０）の化合物を得る反応は、一般
式（５）の化合物を塩化チオニル、オキサリルクロリド
等の酸ハロゲン化剤に懸濁し、触媒量のジメチルホルム
アミド等の共存下、室温で攪拌することにより行う。

【００１３】一般式（１０）の化合物と一般式（１１）
の化合物から一般式（１２）の化合物を得る反応は、一
般式（１０）の化合物をジクロロメタン等の溶媒に溶解
したものを、氷冷下または水冷下で一般式（１１）の化
合物の水溶液に加え、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の共存下、室温で攪
拌することにより行う。

【００１４】一般式（１２）の化合物から一般式（１３
）の化合物を得る反応は、アニソールやフェノール等を
臭化水素−酢酸溶液に溶解した溶液に一般式（１２）の
化合物を加え、１０℃〜６０℃好ましくは室温で攪拌す
ることにより行う。またこの一般式（１２）の化合物か
ら一般式（１３）の化合物を得る反応は、一般式（１２
）の化合物をメタノールやエタノール、酢酸等の溶媒に
溶解させ、パラジウム一炭素を加えた後、水素雰囲気下
室温にて攪拌することにより行ってもよい。

【００１５】一般式（８）の化合物と一般式（１３）の
化合物から一般式（１４）の化合物を得る反応は、一般
式（８）の化合物と一般式（１３）の化合物をジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、０℃
〜１００℃好ましくは５０℃〜６０℃で攪拌して行う。特にＲ１およびＲ５が水素原子である場合は、さらにメ
タノールやエタノール等の溶媒に１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、０℃〜６０℃好ましくは３５℃で攪拌
して目的物を得る。

【００１６】Ｂ−１）の場合において、一般式（８）の
化合物と一般式（１５）の化合物から一般式（１６）の
化合物を得る反応は、一般式（８）の化合物と一般式（
１５）の化合物をジメチルアセトアミドやジメチルホル
ムアミド等の溶媒中、０℃〜１００℃好ましくは５５℃
で攪拌することにより行う。

【００１７】一般式（１６）の化合物と一般式（４）の
化合物から一般式（９）の化合物を得る反応は、一般式
（１６）の化合物をジエチルリン酸シアニドや、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール等の共存下、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の溶媒中攪拌
した後、一般式（４）の化合物を加え、０℃〜２００℃
好ましくは１０℃〜８０℃で攪拌することにより行う。特にＲ１が水素原子である場合は、更にメタノールやエ
タノール等の溶媒中、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加
え、０℃〜６０℃好ましくは室温で攪拌して目的物を得
る。

【００１８】

【実施例】

【００１９】

【参考例１】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−アニリ
ド−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエステルの合成

【０
０２０】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン
酸α−ベンジルエステル（２．２ｇ）とトリエチルアミ
ン（０．９２ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍｌ
）に、−２０℃、窒素雰囲気下、クロル炭酸イソブチル
（０．８ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を
加え３０分攪拌した。次いで、アニリン（０．５ｍｌ）
を加えた後、１時間攪拌した。徐々に室温に戻し、さら
に２０時間攪拌した。減圧で溶媒を留去し、得られた残
渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム：メタノール＝９９：１を用いて目的物（１．７ｇ
）を得た。

【００２１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
４（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２
．２７−２．４０（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．４４（
１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２２−５．３
８（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
），７．２６−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ）

【００
２２】

【参考例２】γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α−ベン
ジルエステルの合成

【００２３】参考例１．の化合物（１．７ｇ）を氷冷下
でトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）に溶解し３０分攪拌した
。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し
た。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去し、目的物（１．３ｇ）を得た。

【００２４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．８
６−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３８（１Ｈ
，ｍ），２．４２−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．５３−
３．６０（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．０
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９−７．３５
（７Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
，８．２７（１Ｈ，ｂｓ）

【００２５】

【参考例３】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−
５−カルボニル）−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α
−ベンジルエステルの合成

【００２６】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（４１９ｍｇ）に塩化チオニル（２ｍｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。次に、反応液を減圧下で濃縮
乾固した。得られた固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）
に溶解させ、この溶液に参考例２．の化合物（４００ｍ
ｇ）とトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）の塩化メチレ
ン溶液（２ｍｌ）を氷冷、窒素雰囲気下で加え一晩攪拌
した。反応液を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてジクロロメタ
ン、次いでクロロホルムを用いて目的物（３１７ｍｇ）
を得た。

【００２７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１
０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．５１（３Ｈ
，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．
０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７６−４．８
８（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．２８（２
Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３−７
．３０（２Ｈ，ｍ），７．３３（５Ｈ，ｓ），７．３９
（５Ｈ，ｓ），７．４３−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．
８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｂｓ）

【００２８】

【参考例４】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−
５−カルボニル）−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸の
合成

【００２９】参考例３．の化合物（５８０ｍｇ）をクロ
ロホルム：メタノール＝１：２の混合溶媒（３０ｍｌ）
に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．９８ｍ
ｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水浴の温度を３０℃
以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣を水に溶解し、１Ｎ−塩酸で酸性にしたところでクロ
ロホルムを用いて抽出した。クロロホルム層を硫酸ナト
リウム乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、目的物（４
１３ｍｇ）を得た。

【００３０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１
７−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（２Ｈ
，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．
８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５１−４．６
１（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．４３−７．
６５（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｂｓ），９．０２
（１Ｈ，ｓ）

【００３１】

【参考例５】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン−
５−カルボニル）−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α
−メチルエステルの合成

【００３２】参考例４．の化合物（４７０ｍｇ）を乾燥
メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルジ
アゾメタン（２ｍｌ）を加え、１０時間攪拌した。さら
にトリメチルシリルジアゾメタン（３ｍｌ）を加え、２
０時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒
としてクロロホルム、次いでクロロホルム：メタノール
＝１９９：１を用いて目的物（２５２ｍｇ）を得た。

【００３３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．０
６−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．５６（３Ｈ
，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．
７７（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），４．７７−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２８（２
Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７
．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．４３（５Ｈ，
ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６
２−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｓ），
８．６７（１Ｈ，ｂｓ）

【００３４】

【参考例６】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−γ
−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルの合
成

【００３５】参考例５．の化合物（２５０ｍｇ）のメタ
ノール溶液（１０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（５
０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時間攪
拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去し、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム
：メタノール＝９９：１、次いでクロロホルム：メタノ
ール＝１９：１を用いて目的物（１７２ｍｇ）を得た。

【００３６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
９−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５５（３Ｈ
，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．
６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，
ｓ），４．０８（１Ｈ，ｂｓ），４．７９−４．８８（
１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．５３−７．６５（４Ｈ，ｍ），９．
０１（１Ｈ，ｂｓ）

【００３７】

【実施例１】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］
−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステル
の合成

【００３８】参考例６．の化合物（１６９ｍｇ）と６−
ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸
塩（２２３ｍｇ）をジメチルアセトアミド（５ｍｌ）に
懸濁させ、室温で２４時間攪拌した。反応液をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として酢酸エチ
ル、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１を用い
て目的物（８２ｍｇ）を得た。

【００３９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．０
１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（３Ｈ
，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．
５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，
ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７９−４．８９（１
Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６
．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．３２（２Ｈ，
ｍ），７．５９−７．６４（４Ｈ，ｍ），８．８１（１
Ｈ，ｓ）

【００４０】

【実施例２】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］
−γ−アニリド−Ｌ−グルタミン酸の合成

【００４１】
実施例１．の化合物（８２ｍｇ）をエタノール：水＝２
：１の混合溶媒（１５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（０．１５ｍｌ）を加え、室温で６０時
間攪拌した。水浴の温度を３０℃以下に保ちながら減圧
下で溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に溶解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．
７に調整した。析出した橙色沈澱物を濾取し、目的物（
６１ｍｇ）を得た。

【００４２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１
．９９−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１（
２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３２−４
．４３（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｂｓ
），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５−７．６６（
４Ｈ，ｍ），７．７２−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８
９−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．９３（１Ｈ
，ｓ）

【００４３】

【参考例７】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−（２−
メトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−
ベンジルエステルの合成

【００４４】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミン酸α−ベンジルエステル（４９６ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（５ｍｌ）に、氷冷、窒素雰囲気下、Ｎ
，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２６２ｍｇ）を加
え１時間攪拌した。次いで、ｏ−アミノ安息香酸メチル
（０．１９ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）
を加えた後、５時間攪拌した。徐々に室温に戻し、さら
に４８時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒
としてクロロホルムを用いて目的物（２７３ｍｇ）を得
た。

【００４５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
１（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．１８（１Ｈ，ｍ），２
．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７（
２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．４
７（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．１９−５
．２７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．
０６（１Ｈ，ｓ）

【００４６】

【参考例８】γ−（２−メトキシカルボニルアニリド）
−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエステルの合成

【００
４７】参考例７．の化合物（６３２ｍｇ）を氷冷下でト
リフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）に溶解し９０分攪拌した
。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し
た。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム、次いでクロロ
ホルム：メタノール＝９７：３を用いて目的物（４８６
ｍｇ）を得た。

【００４８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
１−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ
，ｍ），２．５５−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．５６−
３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．１
７（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
），７．３５（５Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
，８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１１．０８
（１Ｈ，ｂｓ）

【００４９】

【参考例９】１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジ
ニル）メチル］−インドリン−５−カルボン酸の合成

【
００５０】インドリン−５−カルボン酸（８７ｍｇ）と
６−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水
素酸塩１／２イソプロパノール付加物（１３６ｍｇ）を
ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）に懸濁させ、５５℃で
４時間攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、冷蔵
庫で一晩放置した。析出した固体を濾取し、少量の１Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、１Ｎ−塩酸を用い
てｐＨ＝６．５に調整した。析出した褐色沈澱物を濾取
、目的物（５６ｍｇ）を得た。

【００５１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３
．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６４（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．
６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，
ｂｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｓ），８．２５
（１Ｈ，ｂｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）

【００５２】

【実施例３】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］
−γ−（２−メトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グル
タミン酸α−メチルエステルの合成

【００５３】参考例９．の化合物（１３４ｍｇ）と１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ）のジメチ
ルホルムアミド懸濁液（５ｍｌ）に、氷冷、窒素雰囲気
下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２３ｍｇ）の
ジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍｌ）を加え３０分
攪拌した。次いで、参考例８．の化合物のジメチルホル
ムアミド溶液（１．５ｍｌ）を加えた後、徐々に室温に
戻し２４時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、溶出溶媒として酢酸エチル、次いでク
ロロホルム：メタノール＝１９：１を用いて目的物（２
９ｍｇ）を得た。

【００５４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．３
２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．７０（２Ｈ
，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．
４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，
ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．８３−４．９０（１
Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．
３４（５Ｈ，ｓ），７．４１−７．５９（３Ｈ，ｍ），
７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．６４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ）

【００５５】

【実施例４】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］
−γ−（２−カルボキシアニリド）−Ｌ−グルタミン酸
の合成

【００５６】実施例３．の化合物（２８ｍｇ）をメタノ
ール（２．５ｍｌ）に懸濁させ、１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液（０．４１ｍｌ）を加え、１０℃で５時間攪拌
した。水浴の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に溶解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に調
整した。析出した橙色沈澱物を濾取し、目的物（２１ｍ
ｇ）を得た。

【００５７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１
．９５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５８（
２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３８−４
．５０（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．６９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．３５（２Ｈ，ｍ），
７．５１−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０４−８．３９（４Ｈ，ｍ）
，８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７８（
１Ｈ，ｓ），１１．２５（２Ｈ，ｓ）

【００５８】

【参考例１０】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グル
タミン酸α−メチルγ−ベンジルジエステルの合成

【０
０５９】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン
酸γ−ベンジルエステル（５．０ｇ）のジメチルホルム
アミド（７５ｍｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム（２．５
ｇ）を懸濁させた後、ヨウ化メチル（１０．５２ｇ）の
ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液を加え室温で２
４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水（７
０ｍｌ）を加え、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１溶
液で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２を用いて目的物（５
．２ｇ）を得た。

【００６０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
３（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．０１（１Ｈ，ｍ），２
．１１−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．４２（
２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．４
０（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３５（５
Ｈ，ｓ）

【００６１】

【参考例１１】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グル
タミン酸α−メチルエステルの合成

【００６２】参考例１０．の化合物（５．２ｇ）のメタ
ノール溶液（３０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（１
．１ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時間攪
拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去し、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を分取したした後、５％クエン酸を用いてｐＨ＝４
に調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、
目的物（３．９ｇ）を得た。

【００６３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
４（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０４（１Ｈ，ｍ），２
．０９−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ）
，４．３４（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．２１（１Ｈ，
ｍ），９．３８（１Ｈ，ｂｓ）

【００６４】

【参考例１２】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−（３
−エトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタミン酸α
−メチルエステルの合成

【００６５】参考例１１．の化合物（１．６ｇ）と１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８ｇ）のジクロロ
メタン懸濁液（１０ｍｌ）に、氷冷、窒素雰囲気下、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（１．５ｇ）のジクロロ
メタン溶液（５ｍｌ）を加え３０分攪拌した。次いで、
ｍ−アミノ安息香酸エチル（１．５ｇ）を加えた後、徐
々に室温に戻し２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣に酢酸エチルを加え白色不溶物を濾去
した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を用
いて目的物（２．５ｇ）を得た。

【００６６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ
），１．８２−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．
３９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（２Ｈ，ｍ），
３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．４２（１Ｈ，ｍ
），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３７
（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．
１３（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｂｓ）

【００６７
】

【参考例１３】γ−（３−エトキシカルボニルアニリド
）−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルの合成

【００
６８】参考例１２．の化合物（２．５ｇ）を氷冷下でト
リフルオロ酢酸（１５ｍｌ）に溶解し１時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解した
。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール１９
：１を用いて目的物（１．６ｇ）を得た。

【００６９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｓ
），１．８２−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．
３２（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（２Ｈ，ｍ），
３．５４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ
），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｂｓ）

【００７０】

【参考例１４】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン
−５−カルボニル）−γ−（３−エトキシカルボニルア
ニリド）−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルの合成

【００７１】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（６１２ｍｇ）に塩化チオニル（４ｍｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。次に、反応液を減圧下で濃縮
乾固した。得られた固形物をジクロロメタン（４ｍｌ）
に溶解させ、この溶液に、参考例１３．の化合物（５２
９ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３６ｍｌ）のジクロ
ロメタン溶液（４ｍｌ）を氷冷、窒素雰囲気下で加え一
晩攪拌した。反応液を２Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロ
ホルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を
用いて目的物（８７０ｍｇ）を得た。

【００７２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２２−２．０８
（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５７（３Ｈ，ｍ），３．
０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，
ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３
０−４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７８
−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｂｓ），７
．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．
４３（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（２Ｈ，ｍ），
７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｓ），
８．９６（１Ｈ，ｂｓ）

【００７３】

【参考例１５】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−
γ−（３−エトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グルタ
ミン酸α−メチルエステルの合成

【００７４】参考例１４．の化合物（８４２ｍｇ）のメ
タノール溶液（１１ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（
０．１７ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１５時
間攪拌した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホ
ルム、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を用
いて目的物（４４８ｍｇ）を得た。

【００７５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０５−２．２５
（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．
２５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｂｓ），
４．３４（２Ｈ，ｔ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７３
−４．８４（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０−７
．５３（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．
１９（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｂｓ）

【００７６】

【実施例５】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］
−γ−（３−エトキシカルボニルアニリド）−Ｌ−グル
タミン酸α−メチルエステルの合成

【００７７】参考例１５．の化合物（４４８ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩イソプロパノール付加物（５８７ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（５ｍｌ）に懸濁させ、室温で３６時間攪
拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、溶出溶媒として酢酸エチル、次いでクロロホルム：メ
タノール＝９：１を用いて目的物（６５３ｍｇ）を得た
。

【００７８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１
．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９６−２．
３２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．５９（２Ｈ，ｍ），
３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５６−３
．６６（５Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ），４．４０−４．５６（３Ｈ，ｍ），６．６６−
６．７１（３Ｈ，ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ），７．６３−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ
），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７３
（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）

【００７９】

【実施例６】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］
−γ−（３−カルボキシアニリド）−Ｌ−グルタミン酸
の合成

【００８０】実施例５．の化合物（３０３ｍｇ）をメタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（１．０６ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌し
た。水（１ｍｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。水浴
の温度を３０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
解し、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に調整した。析
出した橙色沈澱物を濾取し、目的物（１５７ｍｇ）を得
た。

【００８１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１
．９７−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８（
２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３３−４
．４５（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．７１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｂｓ
），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７
−７．８２（５Ｈ，ｍ），７．８８−８．０４（１Ｈ，
ｍ），８．０６−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．１５−８
．２６（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１０．１
２（１Ｈ，ｓ）

【００８２】

【参考例１６】Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｎ’，Ｎ’
−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエス
テルの合成

【００８３】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸
α−ベンジルエステル（５０８ｍｇ）とトリエチルアミ
ン（０．１９ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ
）に、−２０℃、窒素雰囲気下、クロル炭酸エチル（０
．１４ｍｌ）を加え３０分攪拌した。次いで、ジメチル
アミン塩酸塩（１１２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．
１９ｍｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加えた後
、１時間攪拌した。徐々に室温に戻し、さらに２４時間
攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルムに溶解した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、１Ｎ−塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として
クロロホルム：メタノール＝４９：１を用いて目的物（
４５３ｍｇ）を得た。

【００８４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
７−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２
．９０（３Ｈ，ｓ），４．３９−４．４１（１Ｈ，ｍ）
，５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．
８６−５．８９（１Ｈ，ｍ），７．３４（１０Ｈ，ｓ）

【００８５】

【参考例１７】Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｎ’，Ｎ’
−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸の合成

【００８６
】参考例１６．の化合物（４５０ｍｇ）のメタノール溶
液（５ｍｌ）に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．
１５ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水浴の温度を
３０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去した。得ら
れた残渣を水に溶解し、１Ｎ−塩酸で酸性したところで
クロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム層を硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、目的
物（３４１ｍｇ）を得た。

【００８７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
３−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３３（１Ｈ
，ｍ），２．４２−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７６−
２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．０
０（３Ｈ，ｓ），４．１９−４．２７（１Ｈ，ｍ），５
．０９（２Ｈ，ｓ），６．０４−６．０６（１Ｈ，ｍ）
，７．３７（１０Ｈ，ｓ）

【００８８】

【参考例１８】Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｎ’，Ｎ’
−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステ
ルの合成

【００８９】参考例１７．の化合物（３５３ｍｇ）を乾
燥メタノール（４ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルジ
アゾメタン（５ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。減圧下
で溶媒を留去し、目的物（３３８ｍｇ）を得た。

【００９０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
６−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２
．９５（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２８
−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．
８０（１Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｓ）

【００９１】

【参考例１９】γ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド−Ｌ−
グルタミン酸α−メチルエステルの合成

【００９２】参
考例１８．の化合物（５８０ｍｇ）をメタノール溶液（
１０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（７０ｍｇ）を加
えた後、水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。セラ
イトを用いてパラジウム−炭素を濾去し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール
＝１９：１を用いて目的物（１６０ｍｇ）を得た。

【００９３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７
４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２３（１Ｈ
，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．
９５（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．４９−
３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ）

【００９
４】

【参考例２０】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン
−５−カルボニル）−γ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド
−Ｌ−グルタミン酸α−メチルエステルの合成

【００９
５】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カルボン酸
（２９５ｍｇ）に塩化チオニル（２ｍｌ）を加え室温で
２時間攪拌した。次に反応液を減圧下で濃縮乾固した。得られた固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ
、この溶液に、参考例１９．の化合物（１６０ｍｇ）と
トリエチルアミン（０．１８ｍｌ）のジクロロメタン溶
液（２．５ｍｌ）を氷冷、窒素雰囲気下で加え一晩攪拌
した。反応液を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム
、次いでクロロホルム：メタノール＝９９：１を用いて
目的物（３５９ｍｇ）を得た。

【００９６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．２
２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５５（２Ｈ
，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ）
，３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７６（
３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
４．５８−４．６８（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ
），７．３６−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ
，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）

【００
９７】

【参考例２１】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−
γ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸α
−メチルエステルの合成

【００９８】参考例２０．の化合物（３５９ｍｇ）のメ
タノール溶液（５ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（７
０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌
した。セライトを用いてパラジウム−炭素を濾去し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝９９：１を用いて目的物（１３１ｍｇ）を
得た。

【００９９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１
９−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５３（２Ｈ
，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ）
，３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６２（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），
４．１４（１Ｈ，ｂｓ），４．６０−４．７０（１Ｈ，
ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５
１−７．６２（３Ｈ，ｍ）

【０１００】

【実施例７】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］
−γ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸
α−メチルエステルの合成

【０１０１】参考例２１．の化合物（１３１ｍｇ）と６
−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素
酸塩イソプロパノール付加物（２３３ｍｇ）をジメチル
アセトアミド（４ｍｌ）に懸濁させ、室温で２４時間攪
拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、溶出溶媒として酢酸エチル、次いでクロロホルム：メ
タノール＝９：１を用いて目的物（９５ｍｇ）を得た。

【０１０２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９
８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ
，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．
５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，
ｓ），４．３０−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５５（２
Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７
．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ）

【０１０３】

【実施例８】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］
−γ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド−Ｌ−グルタミン酸
の合成

【０１０４】実施例７．の化合物（７０ｍｇ）をメタノ
ール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液（０．１５ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、さらに５時間攪拌した。水浴の温
度を３０℃以下に保ちながら減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し
、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ＝３．７に調整した。折出し
た橙色沈澱物を濾取し、目的物（１６ｍｇ）を得た。

【０１０５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１
．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９２（
３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２７−４
．３７（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１−７．６４（
２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
８．８７（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，ｂｓ）

【０１０６】

【参考例２２】Ｎ−（１−カルボベンゾキシインドリン
−５−カルボニル）−Ｌ−α−アミノアジピン酸ジメチ
ルの合成

【０１０７】１−カルボベンゾキシインドリン−５−カ
ルボン酸（３．１ｍｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に
懸濁後、触媒量のジメチルホルムアミドを加え、室温で
２時間攪拌した。次いで減圧下に過剰の塩化チオニルを
留去し、残渣をｎ−ヘキサンでトリチュレートした。得
られた結晶を濾過した後、ジクロロメタン３０ｍｌに溶
解しこのジクロロメタン溶解を氷−水冷却下、Ｌ−α−
アミノアジピン酸ジメチル塩酸塩（２．７ｇ）を含む水
溶液（３０ｍｌ）にて滴下した。さらに、この反応溶液
に炭酸カリウム（５．６ｇ）を添加した。室温で、終夜
攪拌後反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にあけ
クロロホルムにて有機物を抽出した。クロロホルム層を
１Ｎ−塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム
：メタノール＝１００：１の混合溶媒を用い目的（３．
１ｍｇ）を得た。

【０１０８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ
），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｍ），４
．７８（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｂｓ），６．８
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２−７．５（６
Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｍ）

【０１０９】

【参考例２３】Ｎ−（インドリン−５−カルボニル）−
Ｌ−α−アミノアジピン酸ジメチルの合成

【０１１０】
アニソール（１．５ｇ）の３０％臭化水素一酢酸（１５
ｍｌ）溶液に参考例２２．の化合物（１．５ｇ）を加え
４時間室温にて攪拌した。次いで反応液に大量のエーテ
ルを加えたところ赤褐色のオイル状物質が沈殿した。大
部分のエーテル層を除きオイル状物質をクロロホルムに
懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄し、クロロホルム層を分取した。クロロホルム層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し目的
物（９６０ｍｇ）を得た。

【０１１１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ
），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），４
．７８（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｍ），７．５４
（２Ｈ，ｍ）

【０１１２】

【実施例９】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］−インドリン−５−カルボニル］
−Ｌ−α−アミノアジピン酸ジメチルの合成

【０１１３
】参考例２３．の化合物（９６０ｍｇ）と６−ブロモメ
チル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩・イソ
プロパノール付加物（１１４０ｍｇ）をジメチルアセト
アミド（２０ｍｌ）に懸濁し、５０〜６０℃で６時間攪
拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液にあけ、
クロロホルムで３回に分けて目的物を抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール＝１００
：１０の混合溶媒を用いて目的物（５２０ｍｇ）を得た
。

【０１１４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６
−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ
），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４
．５３（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｍ），６．５２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｍ），８．７７（
１Ｈ，ｓ）

【０１１５】

【実施例１０】Ｎ−［１−［（２，４−ジアミノ−６−
プテリジニル）メチル］−インドリン−５−カルボニル
］−Ｌ−α−アミノアジピン酸の合成

【０１１６】実施
例９．の化合物（４００ｍｇ）をエタノール（２２ｍｌ
）に溶解し、３５℃で１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（
３．１ｍｌ）を加え、同温度で４時間攪拌した。さらに
２５℃で２０時間攪拌を続けた後、反応液に水（３ｍｌ
）を加え、減圧下に、この反応溶液を乾固した。このと
き外温は３０℃を越えないようにした。得られた黄色固
形物を水（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨを３
．７に調整し、冷蔵庫の中で２時間放置した。析出した
沈殿物を濾取し、目的物（３２０ｍｇ）を得た。

【０１１７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４
−１．９（４Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ
），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６
．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（２Ｈ
，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．
７２（１Ｈ，ｓ）

Claims

【特許請求の範囲】下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ１は、水素原子または炭素数１乃至４の低級
アルキル基を示し；Ｒ２は一般式（Ｉ）−１【化２】（式中、Ｒ３は水素原子または炭素数１乃至４の低級ア
ルキル基を示し；Ｒ４は炭素数１乃至４の低級アルキル
基または置換されていてもよいフェニル基を示す）で示
される基または一般式（Ｉ）−２【化３】（式中、ｎは１乃至３の整数を示し；Ｒ５は水素原子ま
たは炭素数１乃至４の低級アルキル基を示す）で示され
る基を示す）で示されるメトトレキセート誘導体。