CN103038237A - 用于黄病毒感染治疗或预防的类似物 - Google Patents

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CN103038237A
CN103038237A CN2011800226322A CN201180022632A CN103038237A CN 103038237 A CN103038237 A CN 103038237A CN 2011800226322 A CN2011800226322 A CN 2011800226322A CN 201180022632 A CN201180022632 A CN 201180022632A CN 103038237 A CN103038237 A CN 103038237A
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S·吉诺克斯
T·J·雷迪
Y·L·本纳尼
K·M·科特莱尔
C·扬诺普洛斯
徐金旺
J·马克斯韦尔
M·A·莫里斯
刘丙灿
S·K·达斯
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Abstract

由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中A、B、B’、X、Y、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、m、n或p是如本文所定义的，可用于治疗黄病毒科病毒感染。

Description

用于黄病毒感染治疗或预防的类似物
本申请要求如下美国临时申请的35U.S.C.§119(e)下权益：2010年3月24日提交的No.61/316,997和2010年6月30日提交的No.61/360,315，各自完整引用在此作为参考。
技术领域
本发明涉及新化合物和使用新化合物治疗或预防黄病毒感染的方法。
背景技术
肝炎是一种遍及全球的疾病。它通常具有病毒属性，不过也存在其他已知原因。病毒性肝炎是迄今最常见的肝炎类型。每年有近750,000美国人罹患肝炎，其中超过150,000人是被丙型肝炎病毒(HCV)感染的。
HCV是一种正链RNA病毒，属于黄病毒科，与包括猪霍乱病毒和牛病毒性腹泻病毒(BVDV)在内的瘟病毒具有密切关系。HCV据信通过互补性负链RNA模板的生成进行复制。由于缺乏病毒的高效培养复制系统，只能从所汇集的人血浆分离HCV颗粒，电子显微镜显示直径大约50-60nm。HCV基因组是一种单链的正义RNA，大约9,600个bp，编码3009-3030个氨基酸的多蛋白，在转译同时及之后裂解为成熟的病毒蛋白(核，E1，E2，p7，NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A，NS5B)。据信结构糖蛋白E1和E2被包埋在病毒脂质被膜中，形成稳定的杂二聚体。也据信结构核蛋白与病毒RNA基因组相互作用，形成核壳体。被称为NS2到NS5的非结构蛋白包括参与病毒复制的酶功能蛋白和包括聚合酶、蛋白酶与解旋酶在内的加工蛋白。
HCV的主要污染源是血液。HCV感染危及健康的程度反映在高危人群的发病率。例如，西方国家中60％至90％的血友病患者和超过80％的静脉内药物滥用者长期感染有HCV。就静脉内药物滥用者而言，发病率从大约28％至70％不等，因所研究的群体而异。与输血有关的新HCV感染比例最近有明显减少，得益于用于筛查血液供体的诊断工具的改进。
聚乙二醇化干扰素加利巴韦林的组合是慢性HCV感染的治疗选择。这种治疗在大多数感染有最普遍基因型(1a和1b)的患者中不提供持续的病毒应答(SVR)。此外，显著的副作用阻碍了对治疗方案的顺应性，可能在有些患者中需要减少或中止剂量。
因此，迫切需要开发用于治疗或预防黄病毒感染的抗病毒剂。
发明内容
一方面，本发明提供式(I)化合物：
Figure GDA00002793762600021
或其药学上可接受的盐，其中
每个A独立地是C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地是不存在、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
C和C’各自独立地是4-7元杂环；
D是5，5元杂环，在与环C相邻的五元环中包含至少一个氮原子；
D’是5，5，6或5，5元杂环，在与环C相邻的五元环中包含至少一个氮原子；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、C1-6烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次，或者任意两次出现的R1可以与它们所连接的原子一起构成5-7环烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、或者5-7元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基；
每个R2和R2’独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基、5-12元杂环、或者5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地是卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基、或者C1-6烷氧基；其中两次出现的R4可以与它们所连接的原子一起构成C1-6烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、3-7环烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、或者4-7元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；其中两次出现的R4’可以与它们所连接的原子一起构成C1-6烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、3-7环烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、或者4-7元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
X和Y各自独立地是
Figure GDA00002793762600041
或一条键；
其中星号(＊)表示与环C或C’的氮连接的位置；
R5和R5’各自独立地是H、C1-18烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-12烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-12炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C6-14芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、C7-16芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-12元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-18元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、3-12元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者4-18元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
R6是H、C1-6烷基、或者卤代C1-6烷基；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3或4；
q是0、1或2；
s是0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基；
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
一方面，本发明提供一种治疗或预防患者黄病毒科病毒感染的方法，包括对患者给以治疗有效量的本发明化合物、组合物或组合。
另一方面，提供一种药物组合物，包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
另一方面，提供一种组合，包含本发明化合物和一种或多种另外的活性剂，所述另外的活性剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
进一方面，提供本发明化合物、组合物或组合的用途，用于治疗或预防人类黄病毒科病毒感染。
更进一方面，提供本发明化合物、组合物或组合的用途，用于生产治疗或预防人类黄病毒科病毒感染的药物。
在一个实施方案中，本发明化合物包含其中下列实施方案独立或联合存在的那些。
按照进一步的实施方案，本发明化合物是以式(IA)为代表的：
或者其药学上可接受的盐；其中：
D’选自下组：
每个X和X’独立地是-N-、-S-、或者-CH-；
每个Z’独立地是-N-或-CH-；
u是0或1；
每个v独立地是0或1。
式(IA)化合物的其余变量是如本文关于式(I)化合物所定义的。
按照进一步的实施方案，本发明化合物是以式(II)、(IIIA)或(IIIB)为代表的：
Figure GDA00002793762600063
Figure GDA00002793762600064
或者
Figure GDA00002793762600071
或其药学上可接受的盐，其中式(II)、(IIIA)或(IIIB)化合物的变量是如本文关于式(I)和(IA)化合物所定义的。
按照进一步的实施方案，本发明化合物是以式(IIIC)为代表的：
Figure GDA00002793762600072
或其药学上可接受的盐，其中式(IIIC)化合物的变量是如本文关于式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)或(IIIB)化合物所定义的。
按照进一步的实施方案，本发明化合物是以式(IV)或(V)为代表的：
Figure GDA00002793762600073
或者
Figure GDA00002793762600074
或其药学上可接受的盐，其中
R7和R7’各自独立地是C1-8烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、苄基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-7元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、3-6元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者4-7元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基；
m和n之和是0、1、2、3或4；
其中式(IV)或(V)化合物的其余变量是如本文关于式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)化合物所定义的。
按照进一步的实施方案，本发明化合物是以式(VI)或(VII)为代表的：
Figure GDA00002793762600081
或者
Figure GDA00002793762600082
或其药学上可接受的盐，其中式(VI)或(VII)化合物的变量是如本文关于式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IV)或(V)化合物所定义的。
式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的进一步实施方案如下所述：
按照进一步的实施方案，A是苯基、噻吩、噻吩并[3，2-b]噻吩、吡啶、嘧啶、萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并噁唑、或者三唑。
按照进一步的实施方案，A是苯基、噻吩、噻吩并[3，2-b]噻吩、萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、或者苯并噁唑。
按照进一步的实施方案，A是苯基、噻吩、吡啶、嘧啶、或者三唑。
按照进一步的实施方案，A是苯基或噻吩并[3，2-b]噻吩。
按照进一步的实施方案，A是苯基或噻吩。
按照进一步的实施方案，A是
Figure GDA00002793762600091
按照进一步的实施方案，A是
Figure GDA00002793762600092
按照进一步的实施方案，A是
Figure GDA00002793762600093
按照进一步的实施方案，A是
Figure GDA00002793762600101
按照进一步的实施方案，A是一条键。
按照进一步的实施方案，B和B’各自独立地是C2-6炔基或C1-6烷基。
按照进一步的实施方案，B和B’各自独立地是-(C≡C)-或-(CH2)2-。
按照进一步的实施方案，B和B’各自是-(CH2)2-。
按照进一步的实施方案，B和B’各自是-(C≡C)-。
按照进一步的实施方案，m或n是2。
按照进一步的实施方案，m或n是1。
按照进一步的实施方案，p是2。
按照进一步的实施方案，p是1。
按照进一步的实施方案，X和Y各自是
按照进一步的实施方案，X和Y各自是
Figure GDA00002793762600103
其中标以星号(＊)的键表示连接于环C或C’的氮。
按照进一步的实施方案、R4和R4’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基、或者C1-4烷氧基。
按照进一步的实施方案、R4和R4’各自独立地是H、卤素、甲基、乙基、t-丁氧基-、或者羟基。
按照进一步的实施方案、R4和R4’各自是H。
按照进一步的实施方案、R4和R4’各自是氟。
按照进一步的实施方案、R4和R4’各自是甲基。
按照进一步的实施方案、R3和R3’各自是H。
按照进一步的实施方案、R1是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-NRbC(＝O)Ra、-羟基、硝基、氰基、-S(O)0-3Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或者C1-6卤代烷基。
按照进一步的实施方案、R1是卤素、C1-3烷基、羟基、氰基、或者C1-3烷氧基。
按照进一步的实施方案、R1是氯、氟、甲基、羟基、氰基、或者甲氧基。
按照进一步的实施方案、R1是甲基。
按照进一步的实施方案、R1是H。
按照进一步的实施方案、R2和R2’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、-(CH2)1-3OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、C6-12芳基、或者5-12元杂芳基是Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R2和R2’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、-(CH2)1-3OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH，苯基、或者5-6元杂芳基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R2和R2’各自是甲基。
按照进一步的实施方案、R2和R2’各自是碘。
按照进一步的实施方案、R2和R2’各自是H。
按照进一步的实施方案、R6是H或C1-3烷基。
按照进一步的实施方案、R5和R5’各自独立地是C1-8烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、C7-8芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-8元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、3-6元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者4-8元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次。
按照进一步的实施方案、R5和R5’各自独立地是C1-6烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、苄基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-7元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者6-7元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次。
按照进一步的实施方案、R5和R5’各自独立地是C1-6烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、或者C2-6炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次。
按照进一步的实施方案、R5和R5’各自独立地是C1-12烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次。
按照进一步的实施方案、R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或者环己基(CH2)-，在每种情况下是未取代的或者被R10取代一次或多次。
按照进一步的实施方案、R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或者环己基(CH2)-。
按照进一步的实施方案、R5和R5’各自独立地是异丙基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次。
按照进一步的实施方案、R5和R5’各自独立地是异丙基，它是未取代的或者被-OCH3取代一次或多次。
按照进一步的实施方案、R5和R5’各自是异丙基。
按照进一步的实施方案、R5和R5’各自是H或叔丁基。
按照进一步的实施方案、R5和R5’各自独立地是苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次。
按照进一步的实施方案、R5和R5’各自独立地是苄基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次。
按照进一步的实施方案、R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、或者-NRbSO2Ra，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R10是-NRaRb或-NRdC(＝O)NRaRb，其中Ra和Rx各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R10是-NRdC(＝O)NRaRb，其中Ra、Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R10是卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R10是卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-OC(＝O)NRaRb、羟基、或者氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。按照进一步的实施方案、R10是卤素、C1-6烷氧基、羟基、或者NH2。按照进一步的实施方案、R10是卤素、羟基、或者NH2。
按照进一步的实施方案、R10是卤素。
按照进一步的实施方案、R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R11是卤素、-ORa、-NRaRb、羟基、氰基、或者C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R11是卤素、羟基、氰基、或者NH2。
按照进一步的实施方案、R11是卤素。
按照进一步的实施方案、R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、羟基、氰基、或者C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R12是卤素。
按照进一步的实施方案、Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、Ra和Rc各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基、Rb和Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
按照进一步的实施方案、Ra和Rc各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基、Rb和Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
按照进一步的实施方案、Ra-Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
按照进一步的实施方案、R8和R8’在式(IV)、(V)、(VI)或(VI)中各自独立地是-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、或者-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R8和R8’在式(IV)、(V)、(VI)或(VI)中各自独立地是-NRaRb或-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R8和R8’在式(IV)、(V)、(VI)或(VI)中各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基。
按照进一步的实施方案、R8和R8’在式(IV)、(V)、(VI)或(VI)中各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃、或者苄基。
按照进一步的实施方案、R8和R8’在式(IV)、(V)、(VI)或(VI)中各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra是C1-6烷基和Rb是H或甲基。
按照进一步的实施方案、R8和R8’在式(IV)、(V)、(VI)或(VI)中各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra是C1-6烷基和Rb是H。
按照进一步的实施方案、R8和R8’在式(IV)、(V)、(VI)或(VI)中各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra是甲基和Rb是H。
按照进一步的实施方案、R7和R7’在式(IV)、(V)、(VI)或(VI)中各自独立地是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-7元杂芳烷基、3-6元杂环、或者4-7元杂环-烷基；
按照进一步的实施方案、R7和R7’在式(IV)、(V)、(VI)或(VI)中各自独立地是苯基。
按照进一步的实施方案、R7和R7’在式(IV)、(V)、(VI)或(VI)中各自独立地是C1-6烷基。
按照进一步的实施方案、R7和R7’在式(IV)、(V)、(VI)或(VI)中各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、或者环己基。
按照进一步的实施方案、R7和R7’在式(IV)、(V)、(VI)或(VI)中各自是异丙基。
按照进一步的实施方案，只要B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许，每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或者杂环-烷基独立地是未取代的或者被卤素、-ORa’-NRa’Rb’、C(＝O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(＝O)OH、羟基、硝基、叠氮基、或者氰基取代一次或多次，其中Ra’-Rd’各自独立地是H、C1-12烷基。
按照进一步的实施方案，只要B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许，每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或者杂环-烷基独立地是未取代的或者被卤素取代一次。
按照进一步的实施方案，只要B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许，每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或者杂环-烷基独立地是未取代的或者被氟取代一次。
按照本发明，化合物选自如式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所定义的化合物，其中：
A是C6-14芳基、5-12元杂芳基、或者一条键；
B和B’各自独立地是-(C≡C)-或-(CH2)2-；
R1是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-NRbC(＝O)Ra、羟基、硝基、氰基、-S(O)0-3Ra、-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或者C1-6卤代烷基；
R2和R2’各自独立地是H、甲基、或者碘；
m和n各自独立地是0、1或2；
p是0、1或2；
R3和R3’是H；
R4和R4’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基、或者C1-4烷氧基；
X和Y是
Figure GDA00002793762600221
R5和R5’各自独立地是C1-12烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次。
按照本发明，化合物选自如式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所定义的化合物，其中：
A是C6-14芳基、5-12元杂芳基、或者一条键；
B和B’各自独立地是-(C≡C)-或-(CH2)2-；
R1是H或甲基；
R2和R2’各自独立地是H、甲基或碘；
m和n各自独立地是0、1或2；
p是0、1或2；
R3和R3’是H；
R4和R4’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基、或者C1-4烷氧基；
X和Y是
Figure GDA00002793762600222
R5和R5’各自独立地是C1-12烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次。
按照本发明，化合物选自如式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所定义的化合物，其中
A是苯基、噻吩、噻吩并[3，2-b]噻吩、吡啶、嘧啶、萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并噁唑、或者三唑；
B和B’各自独立地是-(C≡C)-或-(CH2)2-；
R1是H或甲基；
R2和R2’各自独立地是H、甲基或碘；
m和n各自独立地是0、1或2；
p是0、1或2；
R3和R3’是H；
R4和R4’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基、或者C1-4烷氧基；
X和Y是
R5和R5’各自独立地是C1-12烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次。
按照本发明，化合物选自如式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所定义的化合物，其中：
A是苯基、噻吩、噻吩并[3，2-b]噻吩、萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、或者苯并噁唑；
B和B’各自独立地是-(C≡C)-或-(CH2)2-；
R1是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-NRbC(＝O)Ra、羟基、硝基、氰基、-S(O)0-3Ra、-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或者C1-6卤代烷基；
R2和R2’各自独立地是H、甲基或碘；
m和n各自独立地是0、1或2；
p是0、1或2；
R3和R3’是H；
R4和R4’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基、或者C1-4烷氧基；
X和Y各自是
R5和R5’各自独立地是C1-12烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次；
R7和R7’各自独立地是C1-8烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、苄基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-7元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、3-6元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者4-7元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
在有些实施方案中，本发明化合物是以表1A、1B、3或4为代表的。在某些实施方案中，本文所用变量是如表1A、1B、3或4所示具体实施方案所定义的。
在本发明化合物的一个实施方案中，R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、C1-6烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次；
在本发明化合物的一个实施方案中，其中只要B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许，每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或者杂环-烷基独立地是未取代的或者被卤素、-ORa’、氧代、-NRa’Rb’、＝NO-Rc’、-C(＝O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra’、-C(＝NORc’)Ra’、-C(＝NRc’)NRa’Rb’、-NRd’C(＝O)NRa’Rb’、-NRb’C(＝O)Ra’、-NRd’C(＝NRc’)NRa’Rb’、-NRb’C(＝O)ORa’、-OC(＝O)NRa’Rb’、-OC(＝O)Ra’、-OC(＝O)ORa’、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra’、-SO2NRa’Rb’、-NRb’SO2Ra’取代一次或多次；其中Ra’-Rd’各自独立地是H、C1-12烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，当D’是5元环时、R2是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-NRbC(＝O)Ra、C6-12芳基、或者5-12元杂芳基。确切而言、R2’是甲基、三氟甲基、碘、CH2OH、或者NHC(O)CH3。
在本发明化合物的一个实施方案中，p是0、1或2。
在本发明化合物的一个实施方案中，p是0或1。
在本发明化合物的一个实施方案中，p是0。
在本发明化合物的一个实施方案中，p是2。
在本发明化合物的一个实施方案中，R4和R4’是H。
在本发明化合物的一个实施方案中，R1是卤素、C1-3烷基、羟基、氰基、或者C1-3烷氧基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R1是氯、氟、甲基、羟基、氰基、或者甲氧基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R1是H。
在本发明化合物的一个实施方案中，其中R10是卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，其中只要B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许，每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或者杂环-烷基独立地是未取代的或者被卤素、-ORa’-NRa’Rb’、C(＝O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(＝O)OH、羟基、硝基、叠氮基、氰基取代一次或多次；其中Ra’-Rd’各自独立地是H、C1-12烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，其中只要B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许，每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或者杂环-烷基独立地是未取代的或者被卤素取代一次。
在本发明化合物的一个实施方案中，其中只要B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许，每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或者杂环-烷基独立地是未取代的或者被氟取代一次。
按照第一种优选的实施方案，本发明化合物是以式(IV)为代表的：
Figure GDA00002793762600291
或其药学上可接受的盐，其中
Figure GDA00002793762600292
选自下组：
Figure GDA00002793762600293
R7和R7’各自独立地是C1-8烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、苄基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-7元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、3-6元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者4-7元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基；
m和n之和是0、1、2、3或4；
其中式(IV)化合物的其余变量是如本文关于式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)化合物所定义的。
按照第二种优选的实施方案，式(IV)化合物是以式(V)为代表的：
Figure GDA00002793762600301
或其药学上可接受的盐；其中式(V)化合物的变量是如本文关于式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IV)化合物所定义的。
按照式(IV)或(V)化合物的第三种优选的实施方案，
Figure GDA00002793762600302
是
按照式(IV)或(V)化合物的第四种优选的实施方案，
Figure GDA00002793762600304
是
Figure GDA00002793762600305
按照式(IV)或(V)化合物的第五种优选的实施方案，
Figure GDA00002793762600306
是
优选地，就第一、第二、第三、第四和第五种优选的实施方案而言，R4和R4’是甲基。更优选地，R4和R4’是甲基，m和n是1。
按照式(IV)或(V)化合物的第六种优选的实施方案，D’是：
Figure GDA00002793762600311
和
作为选择，其余变量是如第一至第五种优选的实施方案所定义的。
按照式(IV)或(V)化合物的第七种优选的实施方案，D’是：
Figure GDA00002793762600312
和
作为选择，其余变量是如第一至第五种优选的实施方案所定义的。
按照第八种优选的实施方案，式(IV)或(V)化合物是以式(VI)为代表的：
Figure GDA00002793762600313
或其药学上可接受的盐；其中R7和R7’各自独立地是C1-8烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、苄基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-7元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、3-6元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者4-7元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基；
m和n之和是0、1、2、3或4；其中式化合物的其余变量(VI)是如本文关于式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IV)或(V)化合物所定义的。
按照第九种优选的实施方案，式(IV)或(V)化合物是以式(VII)为代表的：
或其药学上可接受的盐；其中式(VII)化合物的变量是如本文关于式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IV)、(V)或(VI)化合物所定义的。
按照第十种优选的实施方案，就第一至第九种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R4和R4’是甲基。作为选择，R4和R4’是甲基，m和n是1。
按照第十一种优选的实施方案，就第一至第十种优选的实施方案所述本发明化合物而言，
Figure GDA00002793762600322
选自下组：
Figure GDA00002793762600323
Figure GDA00002793762600331
按照第十二种优选的实施方案，就第一至第十一种优选的实施方案所述本发明化合物而言，
Figure GDA00002793762600332
选自下组：
Figure GDA00002793762600333
按照第十三种优选的实施方案，就第一至第十二种优选的实施方案所述本发明化合物而言，D’选自下组：
Figure GDA00002793762600334
Figure GDA00002793762600341
按照第十四种优选的实施方案，就第一至第十三种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R1是卤素、C1-4烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、羟基、氰基、或者C1-3烷氧基。
按照第十五种优选的实施方案，就第一至第十四种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R1是氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2OH、二氟甲基、三氟甲基、-C(＝O)ORa、羟基、氰基、或者甲氧基。
按照第十六种优选的实施方案，就第一至第十五种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R2和R2’是氟、甲基、三氟甲基、碘、CH2OH、或者NHC(O)CH3。
按照第十七种优选的实施方案，就第一至第十六种优选的实施方案所述本发明化合物而言，s是0。
按照第十八种优选的实施方案，就第一至第十七种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R3’是H或甲基。
按照第十九种优选的实施方案，就第一至第十八种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R4和R4’各自独立地是卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb，t-丁氧基-、或者羟基；或者两个R4基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure GDA00002793762600342
两个R4’基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure GDA00002793762600343
按照第二十种优选的实施方案，就第一至第十九种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基。
按照第二十一种优选的实施方案，就第一至第二十种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R8和R8’在式(IV)中各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃、或者苄基。
按照第二十二种优选的实施方案，就第一至第二十一种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R7和R7’各自独立地是苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次。
按照第二十三种优选的实施方案，就第一至第二十二种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R7和R7’各自独立地是、C1-6烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次。
按照第二十四种优选的实施方案，就第一至第二十三种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、或者环己基。
按照第二十五种优选的实施方案，就第一至第二十四种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R7和R8或者R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自独立地是：
按照第二十六种优选的实施方案，就第一至第二十五种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R7和R8或者R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自是：
Figure GDA00002793762600352
按照第二十七种优选的实施方案，就第一至第二十六种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb。
按照第二十八种优选的实施方案，就第一至第二十七种优选的实施方案所述本发明化合物而言，R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、或者-NRbSO2Ra。
按照第二十九种优选的实施方案，就第一至第二十八种优选的实施方案所述本发明化合物而言，Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基。
按照第三十种优选的实施方案，就第一至第二十九种优选的实施方案所述本发明化合物而言，Ra-Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
本发明的另一个实施方案是式(VIII)化合物：
Figure GDA00002793762600361
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是式(IX)化合物：
Figure GDA00002793762600362
或其药学上可接受的盐。
本发明化合物治疗人类丙型肝炎病毒感染的用途。本发明化合物的用途进一步包含给以至少一种另外的活性剂。本发明化合物的用途，其中所述至少一种另外的活性剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)抑制剂。本发明化合物的用途，其中所述至少一种另外的活性剂选自利巴韦林和干扰素-α。
本发明化合物生产药品的用途。
药物制剂，包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
按照本发明的一个方面，本发明化合物选自表1A或其药学上可接受的盐。
表1A，
Figure GDA00002793762600371
Figure GDA00002793762600381
Figure GDA00002793762600391
Figure GDA00002793762600401
Figure GDA00002793762600411
Figure GDA00002793762600421
Figure GDA00002793762600431
Figure GDA00002793762600441
Figure GDA00002793762600451
Figure GDA00002793762600461
Figure GDA00002793762600471
表1B，
Figure GDA00002793762600482
Figure GDA00002793762600501
Figure GDA00002793762600511
Figure GDA00002793762600521
Figure GDA00002793762600531
及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明是一种或多种表1A化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明是一种或多种表1B化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供根据本文所述发明的化合物，用于治疗或预防宿主的黄病毒科病毒感染。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含至少一种根据本文所述发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含至少一种根据本文所述发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，用于治疗或预防宿主的黄病毒科病毒感染。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含至少一种根据本文所述发明的化合物，进一步包含给以至少一种另外的活性剂，选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
在另一个实施方案中，提供一种组合，包含至少一种根据本文所述发明的化合物和至少一种另外的活性剂。
在另一个实施方案中，提供一种组合，包含至少一种根据本文所述发明的化合物和至少一种选自如下的另外的活性剂：病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
在一个组合实施方案中，化合物和另外的活性剂是先后给药的。
在另一个组合实施方案中，化合物和另外的活性剂是同时给药的。
上文提到的组合可以适宜以药物制剂的形式进行使用，因而包含如上定义的组合以及药学上可接受的载体的药物制剂构成本发明的进一方面。
用于组合物和组合的另外的活性剂包括，例如，利巴韦林、金刚烷胺、美泊地布(merimepodib)、利巴韦林(Levovirin)、Viramidine和二盐酸组胺(maxamine)。
本文所用的术语“病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂”表示有效抑制哺乳动物病毒丝氨酸蛋白酶(包括HCV丝氨酸蛋白酶)的功能的活性剂。HCV丝氨酸蛋白酶的抑制剂包括，例如，下列文献描述过的那些化合物：WO 99/07733(Boehringer Ingelheim)、WO 99/07734(BoehringerIngelheim)、WO 00/09558(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)、WO 00/59929(Boehringer Ingelheim)、WO02/060926(BMS)、WO 2006039488(Vertex)、WO 2005077969(Vertex)、WO 2005035525(Vertex)、WO 2005028502(Vertex)WO2005007681(Vertex)、WO 2004092162(Vertex)、WO 2004092161(Vertex)、WO 2003035060(Vertex)、WO 03/087092(Vertex)、WO02/18369(Vertex)、或者WO98/17679(Vertex)。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含至少一种根据本文所述发明的化合物，进一步包含一种或多种另外的活性剂，选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
在另一个实施方案中，提供一种联合疗法，为至少一种根据本文所述发明的化合物与一种或多种选自如下的另外的活性剂的组合：病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
用于组合物和组合的另外的活性剂包括，例如，利巴韦林、金刚烷胺、merimepodib、Levovirin、Viramidine和maxamine。
在一个组合实施方案中，化合物和另外的活性剂是先后给药的。
在另一个组合实施方案中，化合物和另外的活性剂是同时给药的。上文提到的组合可以适宜以药物制剂的形式进行使用，因而包含如上定义的组合以及药学上可接受的载体的药物制剂构成本发明的进一方面。
本文所用的术语“病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂”表示有效抑制哺乳动物病毒丝氨酸蛋白酶(包括HCV丝氨酸蛋白酶)的功能的活性剂。HCV丝氨酸蛋白酶的抑制剂包括，例如，下列文献描述过的那些化合物：WO 99/07733(Boehringer Ingelheim)、WO 99/07734(BoehringerIngelheim)、WO 00/09558(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)、WO 00/59929(Boehringer Ingelheim)、WO02/060926(BMS)、WO 2006039488(Vertex)、WO 2005077969(Vertex)、WO 2005035525(Vertex)、WO 2005028502(Vertex)WO2005007681(Vertex)、WO 2004092162(Vertex)、WO 2004092161(Vertex)、WO 2003035060(Vertex)、WO 03/087092(Vertex)、WO02/18369(Vertex)、或者WO98/17679(Vertex)。
病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂的具体实例包括Telaprevir(VX-950，Vertex)、VX-500(Vertex)、TMC435350(Tibotec/Medivir)、MK-7009(Merck)、ITMN-191(R7227，InterMune/Roche)和Boceprevir(SCH503034，Schering)。
本文所用的术语“病毒聚合酶抑制剂”表示有效抑制哺乳动物病毒聚合酶(包括HCV聚合酶)的功能的活性剂。HCV聚合酶的抑制剂包括非核苷类，例如下列文献描述过的那些化合物：WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)、WO 03/026587 (Bristol Myers Squibb)、WO 02/100846 A1，WO 02/100851 A2，WO 01/85172 A1(GSK)、WO02/098424 A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、WO 02/06246 A1(Merck)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 03/000254(JapanTobacco)和EP 1 256 628 A2(Agouron)。
此外，其他HCV聚合酶抑制剂也包括核苷类似物，例如下列文献描述过的那些化合物：WO 01/90121 A2(Idenix)、WO 02/069903 A2(Biocryst Pharmaceuticals Inc.)、WO 02/057287 A2(Merck/Isis)和WO02/057425 A2(Merck/Isis)。
HCV聚合酶抑制剂的具体实例包括VCH-759(ViroChemPharma)、VCH-916(ViroChem Pharma)、VCH-222(ViroChemPharma)、R1626(Roche)、R7128(Roche/Pharmasset)、PF-868554(Pfizer)、MK-0608(Merck/Isis)、MK-3281(Merck)、A-837093(Abbott)、GS 9190(Gilead)、ana598(Anadys)、HCV-796(Viropharma)、GSK625433(GlaxoSmithKline)、R1479(Roche)、MK-0608(Merck)、R1656(Roche-Pharmasset)和Valopicitabine(Idenix)。HCV聚合酶抑制剂的具体实例包括JTK-002/003与JTK-109(Japan Tobacco)、HCV-796(Viropharma)、GS-9190(Gilead)和PF-868，554(Pfizer)。
本文所用的术语“病毒解旋酶抑制剂”表示有效抑制哺乳动物病毒解旋酶(包括黄病毒科解旋酶)的功能的活性剂。
本文所用的“免疫调节剂”表示那些有效增强或加强哺乳动物免疫系统应答的成分。免疫调节剂包括，例如，I类干扰素(例如α-、β-、δ-与Ω-干扰素、τ-干扰素、复合干扰素(consensus interferous)和脱唾液酸基(asialo)-干扰素)、II类干扰素(例如γ-干扰素)和聚乙二醇化干扰素。
本文所用的免疫调节剂的具体实例包括可注射或口服IL-29(PEG-干扰素λ，ZymoGenetics)、Belerofon(Nautilus Biotech)、口服干扰素α(Amarillo Biosciences)、BLX-883 (Locteron，BiolexTherapeutics/Octoplus)、Ω干扰素(Intarcia Therapeutics)、multiferon (Viragen)、Albuferon (Human Genome Sciences)、复合干扰素(Infergen，Three Rivers Pharmaceuticals)、水母(Medusa)干扰素(Flamel Technologies)、NOV-205(Novelos Therapeutics)、Oglufanide二钠(Implicit Bioscience)、SCV-07 (SciClone)、
Figure GDA00002793762600591
(thymalfasin，SciClone/Sigma-Tau)、AB68(XTL bio)和Civacir(NABI)。
本文所用的术语“病毒聚合酶抑制剂”表示有效抑制哺乳动物病毒聚合酶(包括HCV聚合酶)的功能的活性剂。HCV聚合酶的抑制剂包括非核苷类，例如下列文献描述过的那些化合物：WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)、WO 03/026587(Bristol Myers Squibb)、WO 02/100846 A1，WO 02/100851 A2，WO 01/85172 A1(GSK)、WO02/098424 A1(GSK)、WO 00/06529 (Merck)、WO 02/06246 A1(Merck)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 03/000254(JapanTobacco)和EP 1 256 628 A2(Agouron)。
此外，其他HCV聚合酶抑制剂也包括核苷类似物，例如下列文献描述过的那些化合物：WO 01/90121 A2(Idenix)、WO 02/069903 A2(Biocryst Pharmaceuticals Inc.)、WO 02/057287 A2(Merck/Isis)和WO02/057425 A2(Merck/Isis)。
HCV聚合酶抑制剂的具体实例包括R1626/R1479(Roche)、R7128(Roche)、MK-0608(Merck)、R1656(Roche-Pharmasset)和Valopicitabine (Idenix)。HCV聚合酶抑制剂的具体实例包括JTK-002/003与JTK-109(Japan Tobacco)、HCV-796(Viropharma)、GS-9190(Gilead)和PF-868，554(Pfizer)。
本文所用的术语“病毒解旋酶抑制剂”表示有效抑制哺乳动物病毒解旋酶(包括黄病毒科解旋酶)的功能的活性剂。
本文所用的“免疫调节剂”表示那些有效增强或加强哺乳动物免疫系统应答的成分。免疫调节剂包括，例如，I类干扰素(例如α-，β-，δ-与Ω-干扰素、x-干扰素、复合干扰素(consensus interferon)和脱唾液酸基-干扰素)、II类干扰素(例如γ-干扰素)和聚乙二醇化干扰素。
示范性免疫调节剂包括但不限于：沙利度胺，IL-2，红细胞生成素，IMPDH抑制剂，例如Merimepodib (Vertex Pharmaceuticals Inc.)，干扰素，包括天然干扰素(例如OMNIFERON、Viragen和SUMIFERON，Sumitomo，一种天然干扰素混合物)，天然干扰素脱唾液酸基(consensus interferon)α(ALFERON，HemispherxBiopharma，Inc.)，来自类成淋巴细胞的干扰素αn1(WELLFERON，Glaxo Wellcome)，口服α干扰素，Peg-干扰素，Peg-干扰素α2a(PEGASYS，Roche)，重组干扰素α2a(ROFERON，Roche)，吸入干扰素α2b(AERX，Aradigm)，Peg-干扰素α2b(ALBUFERON，HumanGenome Sciences/Novartis，PEGINTRON，Schering)，重组干扰素α2b(INTRON A，Schering)，聚乙二醇化干扰素α2b(PEG-INTRON，Schering，VIRAFERONPEG，Schering)，干扰素β-1a(REBIF，Serono，Inc.and Pfizer)，复合干扰素α(INFERGEN，ValeantPharmaceutical)，干扰素γ-1b(ACTIMMUNE，Intermune，Inc.)，未聚乙二醇化干扰素α，α干扰素及其类似物，和合成胸腺素α1(ZADAXIN，SciClone Pharmaceuticals Inc.)。
本文所用的术语“I类干扰素”表示选自均与I型受体结合的干扰素组。这包括天然和合成产生的I类干扰素。I类干扰素的实例包括α-，β-，δ-与Ω-干扰素、τ-干扰素、复合干扰素和脱唾液酸基-干扰素。本文所用的术语“II类干扰素”表示选自均与II型受体结合的干扰素组。II类干扰素的实例包括γ-干扰素。
反义药物包括，例如，ISIS-14803。
HCV NS3蛋白酶抑制剂的具体实例包括BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、SCH-6与SCH-503034/Boceprevir(Schering-Plough)、VX-950/替拉瑞韦(telaprevir)(Vertex)、ITMN-B(InterMune)、GS9132(Gilead)、TMC-435350(Tibotec/Medivir)、ITMN-191(InterMune)和MK-7009(Merck)。
内核糖体进入位点(IRES)抑制剂包括ISIS-14803(ISISPharmaceuticals)和WO 2006019831所述那些化合物(PTCtherapeutics)。
在一个实施方案中，另外的活性剂是干扰素α、利巴韦林、水飞蓟、白介素-12、金刚烷胺、核酶、胸腺素、N-乙酰半胱氨酸或环孢菌素。
在一个实施方案中，另外的活性剂是干扰素α，或者利巴韦林、水飞蓟、白介素-12、金刚烷胺、核酶、胸腺素、N-乙酰半胱氨酸或环孢菌素。
在一个实施方案中，另外的活性剂是干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A、或者干扰素α2B。
干扰素可用其聚乙二醇化和非聚乙二醇化形式。聚乙二醇化干扰素包括PEGASYStm和Peg-introntm。
PEGASYSTM单一疗法用于慢性丙型肝炎的推荐剂量是180mg(1.0mL小瓶或0.5mL预装注射器)，每周一次，持续48周，腹部或股部皮下给药。
PEGASYSTM与利巴韦林联合用于慢性丙型肝炎的推荐剂量是180mg(1.0mL小瓶或0.5mL预装注射器)，每周一次。
PEG-lntronTM方案的推荐剂量是皮下1.0mg/kg/周，给药一年。应当在每周的同一天给药。
当与利巴韦林联合给药时，PEG-lntron的推荐剂量是1.5微克/kg/周。
利巴韦林通常是口服给药的，利巴韦林的片剂形式目前是可商购的。按照通用标准，利巴韦林片(例如约200mg片)的每日剂量为约800mg至约1200mg。例如，对体重小于75kg的受治疗者给以1000mg、或者对体重大于或等于75kg的受治疗者给以1200mg的利巴韦林片。无论如何，本文本发明的方法或组合不限于任何具体的剂型或方案。通常，利巴韦林可以按照其商品标签所述剂量方案给药。
在一个实施方案中，另外的活性剂是干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A(Roferon)、PEG-干扰素α2A(Pegasys)、干扰素α2B(Intron A)或PEG-干扰素α2B(Peg-Intron)。
在一个实施方案中，另外的活性剂是标准或聚乙二醇化干扰素α(Roferon，Pegasys，Intron A，Peg-Intron)与利巴韦林的组合。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含至少一种根据本文所述发明的化合物；一种或多种另外的活性剂，选自非核苷类HCV聚合酶抑制剂(例如HCV-796)、核苷类HCV聚合酶抑制剂(例如R7128、R1626/R1479)、HCV NS3蛋白酶抑制剂(例如VX-950/替拉瑞韦(telaprevir)和ITMN-191)、干扰素和利巴韦林；和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
上文提到的组合可以适宜以药物制剂的形式进行使用，因而包含如上定义的组合以及药学上可接受的载体的药物制剂构成本发明的进一方面。用在本发明方法或本发明组合中的各组分可以以分开的或组合的药物制剂的形式先后或同时给药。
在进一步的实施方案中，根据本发明的组合物或组合进一步包含至少一种根据本文所述发明的化合物；一种或多种另外的活性剂，选自非核苷类HCV聚合酶抑制剂(例如HCV-796)、核苷类HCV聚合酶抑制剂(例如R7128、R1626/R1479)和HCV NS3蛋白酶抑制剂(例如VX-950/telaprevir和ITMN-191)；和干扰素和/或利巴韦林。
在一个实施方案中，另外的活性剂是干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A、或者干扰素α2B，和可选的利巴韦林。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防宿主HCV病毒感染的方法，包括对该宿主给以组合的、治疗有效量的至少一种根据本文所述发明的化合物和一种或多种另外的活性剂，其选自非核苷类HCV聚合酶抑制剂(例如HCV-796)、核苷类HCV聚合酶抑制剂(例如R7128、R1626/R1479)、HCV NS3蛋白酶抑制剂(例如VX-950/telaprevir和ITMN-191)、干扰素和利巴韦林。
在一个组合实施方案中，化合物和另外的活性剂是先后给药的。
在另一个组合实施方案中，化合物和另外的活性剂是同时给药的。
在一个实施方案中，提供抑制或减少宿主HCV病毒聚合酶活性的方法，包括对该宿主给以组合的、治疗有效量的至少一种本发明化合物和一种或多种另外的活性剂，选自非核苷类HCV聚合酶抑制剂(例如HCV-796)、核苷类HCV聚合酶抑制剂(例如R7128、R1626/R1479)、干扰素和利巴韦林。
在一个实施方案中，本发明提供至少一种本发明化合物与一种或多种另外的活性剂的组合的用途，另外的活性剂选自非核苷类HCV聚合酶抑制剂(例如HCV-796)、核苷类HCV聚合酶抑制剂(例如R7128、R1626/R1479)、HCV NS3蛋白酶抑制剂(例如VX-950/telaprevir和ITMN-191)、干扰素和利巴韦林，用于生产治疗或预防宿主HCV感染的药物。
当本文所述发明化合物与至少一种对同一病毒有活性的第二治疗活性剂联合使用时，每种化合物的剂量可以相同或不同于化合物单独使用时的剂量。适当的剂量将容易为本领域技术人员所领会。
根据本文所述发明的化合物的给药量相对于另外的活性剂(非核苷类HCV聚合酶抑制剂(例如HCV-796)、核苷类HCV聚合酶抑制剂(例如R7128、R1626/R1479)、HCV NS3蛋白酶抑制剂(例如VX-950/telaprevir和ITMN-191)、干扰素或利巴韦林)用量的比例将因化合物和另外的活性剂的选择而异。
在一个实施方案中，另外的活性剂选自A-831(AZD0530，ArrowTherapeutics，获自AstraZeneca)、TLR9激动剂：IMO-2125(IderaPharmaceuticals)、PYN17(Phynova)、Vavituximab(Tarvacin，Peregrine)、DEBIO-025(DEBIO)、NIM-811(Novartis)、SCY635(Scynexis)、PF-03491390(IDN-6556，Pfizer)、Suvus(旧称BIVN-401，Virostat，Bioenvision)、MX-3253(Celgosivir，Migenix)、Viramidine(Taribavirin，Valeant Pharmaceuticals)、Hepaconda(Giaconda)、TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)、SIRNA-034(SirnaTherapeutics，获自Merck)和EHC-18(Enzo Biochem)、ACH-1095(Achillion/Gilead)、JKB-022(Jenkin)、CTS-1027(Conatus)、MitoQ(mitoquinone，Antipodean Pharmaceuticals)、Alinia(nitazoxanide，Romark Laboratories)和Bavituximab(Peregrine Pharm)。
在一个实施方案中，另外的活性剂是一种治疗性疫苗，选自CSL123(Chiron/CSL)、IC41(Intercell Novartis)、GI 5005(Globeimmune)、TG4040(Transgene)、Chronvac C(Tripep/Inovio)、GNI-103(GENimmune)、HCV/MF59(Chiron/Novartis)、PeviPROTM(Pevion biotect)。
PEGASYStm单一疗法用于慢性丙型肝炎的推荐剂量是180mg(1.0mL小瓶或0.5mL预装注射器)，每周一次，持续48周，腹部或股部皮下给药。
在一个实施方案中，病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂是一种黄病毒科丝氨酸蛋白酶抑制剂。
在一个实施方案中，病毒聚合酶抑制剂是一种黄病毒科聚合物酶抑制剂。
在一个实施方案中，病毒解旋酶抑制剂是一种黄病毒科解旋酶抑制剂。
在进一步的实施方案中：
病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂是HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂；
病毒聚合物酶抑制剂是HCV聚合酶抑制剂；
病毒解旋酶抑制剂是HCV解旋酶抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的方法，包括对该宿主给以治疗有效量的至少一种根据式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物。
在一个实施方案中，病毒感染选自黄病毒感染。
在一个实施方案中，黄病毒感染是丙型肝炎病毒(HCV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪霍乱病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒或黄热病病毒。
在一个实施方案中，黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染(HCV)。
在一个实施方案中，宿主是人。
在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的方法，包括对该宿主给以治疗有效量的至少一种根据本文所述发明的化合物，进一步包括给以至少一种另外的活性剂。
在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的方法，包括对该宿主给以治疗有效量的至少一种根据本文所述发明的化合物，进一步包含给以至少一种另外的活性剂，选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCVNS2/3蛋白酶抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
上文提到的组合可以适宜地以药物制剂的形式进行使用，因而包含如上定义的组合以及药学上可接受的载体的药物制剂构成本发明的进一方面。
用在本发明方法或本发明组合中的各组分可以在独立或组合的药物制剂中先后或同时给药。
在一个实施方案中，本发明提供根据本文所述发明的化合物的用途，用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染。
在一个实施方案中，本发明提供根据本文所述发明的化合物、进一步包含至少一种选自如下的另外的活性剂的用途：病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)抑制剂，用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染。
在一个实施方案中，本发明提供根据本文所述发明的化合物用于制备药物的用途。
在一个实施方案中，本发明提供根据本文所述发明的化合物用于生产治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的药物的用途。
在一个实施方案中，本发明提供根据本文所述发明的化合物、进一步包含至少一种选自如下的另外的活性剂的用途：病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)抑制剂，用于生产治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的药物。
在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防HCV病毒感染的方法，包括使生物样品接触或者对有需要的患者给以有效治疗或预防感染量的本文公开的化合物。
在该方法的一个实施方案中，HCV是基因型1。在另一个实施方案中，HCV是基因型1a、基因型1b或其组合。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该接受的全部异构体(例如对映、非对映和几何(或构象)异构体)形式；例如，每一不对称中心的R与S构型、(Z)与(E)双键异构体和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映、非对映与几何(或构象)异构体混合物都属于本发明的范围。单一的旋光异构体或对映体可以借助本领域熟知的方法获得，例如手性HPLC、酶解拆分和手性助剂。
除非另有规定，本发明化合物的全部互变异构形式都属于本发明的范围。
在一个实施方案中，本发明化合物是以单一立体异构体的形式提供的，不含相应的立体异构体的纯度为至少95％、至少97％和至少99％。
在进一步的实施方案中，本发明化合物是单一立体异构体的形式，不含相应的立体异构体的纯度为至少95％。
在进一步的实施方案中，本发明化合物是单一立体异构体的形式，不含相应的立体异构体的纯度为至少97％。
在进一步的实施方案中，本发明化合物是单一立体异构体的形式，不含相应的立体异构体的纯度为至少99％。
也提供了本发明化合物的药学上可接受的盐。术语化合物的药学上可接受的盐表示从药学上可接受的无机与有机酸和碱衍生的那些。适合的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其他的酸，例如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，不过作为在获得本发明化合物和它们药学上可接受的酸加成盐中的中间体可能是有用的。
从氨基酸(例如L-精氨酸、L-赖氨酸)衍生的盐也包括在内。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠、锂、钾)和碱土金属(例如钙、镁)。
以下对于根据本发明的化合物的称谓包括该化合物及其药学上可接受的盐。
关于药学上可接受的盐，也参见Berge et al.，Pharmaceutical Salts，J.of Phar.Sci.，vol.66，no.1，January 1977，pp.1-19中表1列举的、经过FDA批准的市售盐列表，其公开内容引用在此作为参考。
将为本领域技术人员所领会的是，根据本发明的化合物能够以不同的多晶型存在。正如本领域已知的，同质多晶是化合物结晶成为一种以上不同的晶体或“多晶形物”种类的能力。多晶形物是化合物的一种固态晶体相，固态化合物分子具有至少两种不同的排列或多晶型。任意既定化合物的多晶型是由相同化学式或组成所定义的，在化学结构以及晶体结构上是两种不同的化合物。
进一步将为本领域技术人员所领会的是，根据本发明的化合物能够以不同的溶剂化物形式存在，例如水合物。在结晶过程期间，当溶剂分子结合到化合物分子的晶格结构中，也可以生成本发明化合物的溶剂化物。
除了本发明化合物以外，在治疗或预防本文认定的疾患的组合物中还可以采用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前药和酯。除非另有定义，本文所用的全部技术与科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员的普遍理解相同的含义。本文提到的全部出版物、专利申请、专利和其他参考文献都完整引用在此作为参考。在有冲突的情况下，以本说明书为准，包括定义。另外，原料、方法和实例仅供举例，无意限制。
出于本发明的目的，按照Periodic Table of the Elements，CASversion，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed认定化学元素。另外，有机化学的一般原则如″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和″March’s AdvancedOrganic Chemistry″，5thEd.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，JohnWiley & Sons，New York：2001所述，其完整内容引用在此作为参考。
在结构式和附图中，横切环并且键合于一个基团、例如式(I)中的B、B’、R1、R4或R4’的线段
Figure GDA00002793762600711
意味着该基团可以键合于该环任意的碳或者——如果适当的话——杂原子(例如N)，只要化合价允许。
术语“烷基”代表直链、支链或环状烃部分。术语“烯基”和“炔基”代表在链中具有一条或多条双键或叁键的直链、支链或环状烃部分。烷基、烯基和炔基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、己基、异己基、新己基、烯丙基、乙烯基(vinyl)、乙炔基、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、庚烯基、庚二烯基、庚三烯基、辛烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、环丙基、环丁基、环己烯基、环己二烯基和环己基。术语烷基、烯基和炔基也包括直链与支链基团的组合，例如环丙基甲基、环己基乙基等。术语烯基也包括C1烯基，其中这一个碳原子经由双键连接于分子的其余部分。若有说明，“烷基”、“烯基”和“炔基”可以是可选被取代的，例如在卤代烷基的情况下，其中一个或多个氢原子被卤素代替，例如烷基卤化物。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、三氯乙基、二氯乙基、氯乙基、氯氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟乙基。除了卤素以外，若有说明，烷基、烯基或炔基也可以可选地被下列基团取代，例如卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
术语“环烷基”和“环烯基”分别代表环状烃烷基或烯基，包括单环(例如环丙基、环丁基、环己基)、螺环(例如螺环[2.3]己烷基)、稠合环(例如二环[4.4.0]癸烷基)和桥连环(例如二环[2.2.1]庚烷基)的烃部分。
术语“烷氧基”、“烯氧基”和“炔氧基”分别代表通过氧原子共价键合于相邻的原子的烷基、烯基或炔基部分。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔-戊氧基、己氧基、异己氧基、三氟甲氧基和新己氧基。象烷基、烯基和炔基一样，若有说明，烷氧基、烯氧基和炔氧基可以可选地被下列基团取代，例如卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
术语“芳基”代表含有至少一个苯类环的碳环部分(也就是可以是单环或多环的)，若有说明，它可以可选地被一个或多个取代基取代。实例包括但不限于苯基、甲苯基、二甲基苯基、氨基苯基、苯胺基、萘基、蒽基、菲基或联苯基。若有说明，芳基可以可选地被下列基团取代，例如卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
术语“芳烷基”代表借助烷基、烯基或炔基连接于相邻原子的芳基。象芳基一样，若有说明，芳烷基也可以是可选被取代的。实例包括但不限于苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基和萘基甲基。若有说明，芳烷基可以可选地被下列基团取代一次或多次，例如卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
术语“杂环”代表非芳族的、饱和或部分饱和的环状部分，其中所述环状部分被至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子所中断。杂环可以是单环或多环的环。实例包括但不限于氮杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、吗啉基、吗啉、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基(piperidyl)、哌啶基(piperidinyl)、环戊并吡唑基、环戊并噁嗪基、环戊并呋喃基、四氢呋喃基、噻唑啉基、噁唑啉基、吡喃基、氮丙啶基、氮杂基、二氧氮杂
Figure GDA00002793762600741
基、二氮杂
Figure GDA00002793762600742
基、oxyranyl、噁嗪基、吡咯烷基、噻喃基、硫杂环戊烷基、吡唑烷基、二噁烷基和咪唑烷基。若有说明，杂环基团可以可选地被下列基团取代一次或多次，例如卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
术语“杂环-烷基”代表借助烷基、烯基或炔基连接于相邻原子的杂环基团。不言而喻的是，例如在4-18元杂环-烷基部分中，4-18元代表存在于该杂环部分中的环原子和存在于烷基、烯基或炔基中的碳原子的总数。例如，下列基团为7元杂环-烷基所涵盖(＊代表连接点)：
Figure GDA00002793762600743
若有说明，杂环-烷基可以可选地被下列基团取代一次或多次，例如卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
术语“杂芳基”代表芳族环状部分，其中所述环状部分被至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子所中断。杂芳基可以是单环或多环的环，其中该多环环系中至少有一个环是芳族的，并且至少一个环(不必是同一个环)含有杂原子。实例包括但不限于二噻二嗪基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻三唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻嗪基、呋喃并异噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并异噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、吡咯并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻二唑并嘧啶基、噻唑并噻嗪基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基、苯并噻二唑基、噻吩并呋喃基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并氧硫杂环戊烯基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二硫杂环戊烯基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、吡啶并哒嗪基、色烯基、苯并二嗪基。若有说明，杂芳基可以可选地被下列基团取代一次或多次，例如卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
术语“杂芳烷基”代表借助烷基、烯基或炔基连接于相邻的原子的可选被取代的杂芳基。若有说明，杂芳烷基可以可选地被下列基团取代一次或多次，例如卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。不言而喻的是，例如在6-18元杂芳烷基部分中，6-18元代表存在于该杂环部分中的环原子和存在于烷基、烯基或炔基中的碳原子的总数。例如，下列基团为7元杂芳烷基所涵盖(＊代表连接点)：
Figure GDA00002793762600771
“卤原子”或“卤”具体是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“氧代”代表＝O。
两个字母或符号之间的短线(-)用于表明取代的连接点。例如，-CONRdRe是通过酰胺的碳连接的。
虚线(---)用于表明基团的连接点。例如，下式中A是通过1和4位碳连接的：
Figure GDA00002793762600772
当有硫原子存在时，硫原子可以处于不同的氧化水平，也就是S、SO、或者SO2。所有这类氧化水平都属于本发明的范围。
术语“独立”意味着取就每项而言可以相同或不同的定义。
一般而言，术语“取代的”无论有无“可选”前缀，都表示给定结构中碳或氮原子上的氢基被指定取代基所代替。具体的取代基在上文定义和下文化合物及其实例说明中都有描述。除非另有说明，可选被取代的基团可以在该基团的每一可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置被一个以上选自指定组的取代基取代时，每一位置上的取代基可以是相同或不同的。例如，“它是未取代的或者被R10取代一次或多次”这样一种措辞意味着该基团被一个以上R10基团取代，这些R10基团可以不同于彼此。环取代基，例如杂环基，可以键合于另一个环，例如环烷基，构成螺-二环的环系，例如两个环共享一个共有原子。
正如本领域普通技术人员将认识到的，本发明所预想的取代基组合是那些导致稳定的或化学上可行的化合物生成的组合。本文所用的术语“稳定”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。当两个烷氧基键合于相同原子或相邻原子时，这两个烷氧基可以与它们所键合的原子一起构成一个环。
在某些实施方案中，由
Figure GDA00002793762600781
代表的化合物也包括其中R基团替代氮原子上的H的化合物。
另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针、或者提高治疗性能的抗病毒化合物。
术语“宿主”或“患者”表示人类男性或女性，例如儿童、青少年或成人。
将被领会的是，本发明化合物用于治疗所需的量将不仅因所选择的特定化合物而异，而且因给药途径、治疗所需条件的属性和患者的年龄与状况而异，最终将取决于主治医师或兽医。不过一般而言，适合的剂量将在约0.1至约750mg/kg体重每天的范围内，例如在0.5至60mg/kg/天的范围内，或者例如在1至20mg/kg/天的范围内。
所需剂量可以适宜以单剂量或分开的剂量呈递，以适当的间隔给药，例如每天两剂、三剂、四剂或多剂。
化合物适宜以单元剂型给药；例如每单元剂型含有10至1500mg、适宜20至1000mg、最适宜50至700mg的活性成分。
理想情况下，活性成分的给药应当达到活性化合物的峰血浆浓度如下：约1至约75μM，约2至50μM，约3至约30μM。例如可以这样，静脉内注射活性成分的0.1至5％溶液(可选地为盐水溶液)，或者口服给以含有约1至约500mg活性成分的大丸剂。维持所需的血液水平可以借助提供约0.01至约5.0mg/kg/小时的连续输注，或者借助含有约0.4至约15mg/kg活性成分的间断性输注。
当本发明化合物或其药学上可接受的盐与对同一病毒有活性的第二治疗剂联合使用时，每种化合物的剂量可以相同或不同于化合物单独使用时的剂量。适当的剂量将容易为本领域技术人员所领会。
尽管本发明化合物在治疗使用时有可能作为原始化学品给药，不过优选以药物组合物呈递活性成分。本发明因而进一步提供药物组合物，包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体，可选地还有其他治疗性和/或预防性成分。载体必须是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容且对其接受者无害。
药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)给药的那些或以适于通过吸入或吹入给药的形式。制剂可以在需要时适宜地以离散的剂量单位形式左右，并且可以借助药剂领域熟知的任意方法制备。所有方法均包括将活性化合物与液体载体或微细粉碎的固体载体或两者结合，然后，如果需要，使产品成型为所需制剂的步骤。
适合于口服给药的药物组合物可以适宜地以离散的剂量单位存在，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，分别含有预定量的活性成分；粉末或颗粒；溶液、混悬液或乳液。活性成分还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂存在。用于口服给药的片剂和胶囊剂可以含有常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。片剂可以按照本领域熟知的方法包衣。口服液体制剂可以是，例如，水性或油性混悬液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以以干品存在，使用前用水或其他适合载体配制。这类液体制剂可以含有常规添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非-水性载体(其可包括食用油)或防腐剂。
根据本发明的化合物还可以被配制供肠胃外给药(例如，通过注射，如一次性快速注射或连续输注)，可以以单位剂量形式存在，如安瓿、预-填充的注射器、小体积输注，或为添加防腐剂的多剂量容器。组合物可以采取在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液等形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，借助无菌固体的无菌分离或者借助溶液的冷冻干燥获得，在使用前用适合介质配制，例如无菌、无热原的水。
就表皮局部给药而言，根据本发明的化合物可以被配制成软膏剂、霜剂或洗剂，或者透皮贴剂。这类透皮贴剂可以含有渗透增强剂，例如芳樟醇、香芹酚、麝香草酚、柠檬醛、薄荷脑和t-茴香脑。软膏剂和霜剂可以，例如，用水性或油性基质配制，并加入适合的增稠和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的组合物包括锭剂，在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性成分；软锭剂，在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分；和漱口剂，在适合的液体载体中包含活性成分。
适合于直肠给药的药物组合物(其中载体为固体)例如以单位剂量栓剂存在。适合的载体包括可可脂和本领域普遍使用的其他物质，并且可以适宜地通过将活性化合物与软化或熔化的载体混合，接着冷却并在模具中成型而形成栓剂。
适合于阴道给药的组合物可以以阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂存在，除活性成分外还含有本领域已知适宜的载体。
就鼻内给药而言，本发明化合物可以使用液体喷雾剂或可分散粉末或滴剂的形式。滴剂可以用水性或非水性基质配制，并且还包含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。液体喷雾剂适宜从加压包装中递送。
就吸入给药而言，根据本发明的化合物适宜从吹入器、雾化器或加压包装或其他适宜递送气溶胶喷雾剂的装置中递送。加压包装可以包含适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀门来递送计量剂量而确定。
作为替代选择，就吸入或吹入给药而言，根据本发明的化合物可以采取干粉组合物的形式，例如化合物与适合的粉末基质、如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在胶囊或药筒中，或者例如在明胶或泡眼包装中，在吸入器或吹入器的辅助下，从中给予粉末。
在需要时，可以采用适于提供活性成分的持续释放的上述制剂。
具体实施方式
提供下列一般方案和实施例以举例说明本发明的各种实施方案，不应被认为是对范围的限制。将为本领域技术人员所领会的是，通过取代用在下列实施例中的一般或具体描述的反应剂和/或操作条件，能够获得其他本发明化合物。
在上述和下列实施例中，所有温度均以未校正过的摄氏度给出；并且，除非另有说明，所有份数和百分比均以重量计。
可以如下使用下列缩写词：
aq     水
conc   浓缩
DCM    二氯甲烷
DIPEA  二异丙基乙胺
DMF    二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
EtOAc  乙酸乙酯
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲「六氟磷酸盐
M 摩尔
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
n-BuLi 正丁基锂
PdCl2dppf (1，1′-双-(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯化物
Pd(PPh3)2Cl2 反-二氯双(三苯膦)钯(II)
RT 室温
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
根据说明书，可以采用本领域普通技术人员公知的步骤制备本发明化合物。这些化合物可以借助已知方法加以分析，包括但不限于LCMS(液相色谱质谱)、HPLC(高效液相色谱)和NMR(核磁共振)。应当理解的是，下示具体条件仅供举例，不意味着限制能够用于制备本发明化合物的条件的范围。相反，本发明也包括本领域技术人员根据本说明书就制备本发明化合物而言显而易见的条件。除非另有说明，下列方案中的所有变量都是如本文所定义的。一般方案：
在MicroMass LCZ的MicroMass Quattro Micro质谱仪上分析质谱样品，在单MS模式、电子喷雾电离条件下操作。利用色谱法向质谱仪引入样品。所有质谱分析用移动相都是由10mM pH 7乙酸铵与1∶1乙腈-甲醇混合物组成的。方法A：柱梯度条件为5％-100％乙腈-甲醇，梯度时间3.5mins，跑柱时间4.8mins，柱子为ACE5C8 3.0 x75mm。流速为1.2ml/min。方法B：柱梯度为5％-100％乙腈-甲醇，梯度时间10mins，跑柱时间12mins，柱子为ACE5C8 4.6 x 150mm。流速为1.5ml/min。正如本文所用的，术语“Rt(min)”表示LCMS保留时间，以分钟计，与化合物有关。除非另有说明，用于获得所报道的保留时间的LCMS方法是如上文所详述的。如果Rt(min)＜5min，则采用方法A，如果Rt(min)＞5min，则采用方法B。
利用Bruker DPX 400或Varian仪器，在400 MHz下记录1H-NMR光谱。
反相HPLC纯化是在标准条件下进行的，采用PhenomenexGemini C18柱，21.2mmID x 250mm，5μm，
Figure GDA00002793762600831
利用线性梯度20至90％(CH3CN的水溶液或者CH3CN的含0.02％HCl水溶液)进行洗脱，流速5.0mL/分钟。
实施例
实施例1，(化合物7)
步骤I：
(2S，4S)-叔丁基2-(5-((4-溴苯基)乙炔基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯
将1-溴-4-乙炔基-苯(407.9mg，2.253mmol)、叔丁基(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(850mg，2.253mmol)与三乙胺(1.139g，11.26mmol)的DMF(22mL)溶液用N2流脱气15min。向该溶液加入Pd(DPPF)Cl2-DCM(91.95mg，0.1126mmol)和CuI(42.91mg，0.2253mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌16h(注：小时，下同)，冷却至室温，用EtOAc和水稀释。有机相用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。蒸发后，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到(2S，4S)-叔丁基2-(5-((4-溴苯基)乙炔基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(810mg，84％)，为褐色固体。
1H NMR(300.0MHz，CDCl3)d 7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(dd，J＝2.0，6.6Hz，2H)，7.27(s，1H)，4.93-4.87(m，1H)，3.79(dd，J＝7.4，10.1Hz，1H)，2.87(t，J＝10.3Hz，1H)，2.62-2.45(m，2H)，2.28(s，2H)，1.51(s，9H)和1.12(d，J＝6.4Hz，3H)ppm。
LC/MS：m/z＝432.0(M+H+)，RT＝3.40min
步骤II：
(2S，4S)-叔丁基2-(5-((4-溴苯基)乙炔基)-4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯
在0℃下，向叔丁基(2S，4S)-2-[5-[2-(4-溴苯基)乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸酯(3.3g，7.668mmol)的DCM(76.69mL)溶液一次性加入NIS(1.898g，8.435mmol)。将所得类褐色溶液在0℃下搅拌，同时历经90min逐渐升温至室温。该溶液直接经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到(2S，4S)-叔丁基2-(5-((4-溴苯基)乙炔基)-4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(4.1g，96％)，为黄色粉末。
H NMR(300.0MHz，CDCl3)d 11.02(d，J＝5.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，4.89-4.83(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.48-2.44(m，2H)，2.24(d，J＝4.5Hz，1H)，1.51(s，9H)和1.11(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
LC/MS：m/z＝556.37(M+H+)，RT＝3.81min
步骤III：
(2S，4S)-叔丁基2-(5-(4-溴苯基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯
在室温下，向叔丁基(2S，4S)-2-[5-[2-(4-溴苯基)乙炔基]-4-碘-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸酯(820mg，1.474mmol)的DMF(16mL)溶液加入Na2S·9H2O (360.1mg，1.621mmol)。然后将溶液加热至150℃。3h后，将溶液冷却至室温，用EtOAc和水溶解，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。蒸发后，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到(2S，4S(-叔丁基2-(5-(4-溴苯基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(190mg，28％)，为褐色固体。
LC/MS：m/z＝462.65(M+H+)，RT＝3.69min
步骤IV：
(2S，4S)-叔丁基2-(5-(4-(2-((2S，5S)-1-(叔-丁氧羰基)-5-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯
将叔丁基(2S，5S)-2-甲基-5-[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸酯(92.43mg，0.2163mmol)、(2S，4S)-叔丁基2-(5-(4-溴苯基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(100mg，0.216mmol)、V-PHOS(16.98mg，0.03461mmol)的异丙醇(1.745mL)/NaHCO3(1.082mL的1M，1.082mmol)溶液用N2流脱气15min。然后加入Pd(OAc)2(1.94mg，0.0086mmol)，将溶液加热至100℃达6h。将溶液冷却至室温，用EtOAc和水稀释。水相用EtOAc萃取，有机相经Na2SO4干燥。蒸发后，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到(2S，4S)-叔丁基2-(5-(4-(2-((2S，5S)-1-(叔-丁氧羰基)-5-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(66mg，40％)，为褐色固体。
LC/MS：m/z＝683.58(M+H+)，RT＝3.41min
步骤V：
2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-5-(4-(2-((2S，5S)-5-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑
将(2S，4S)-叔丁基2-(5-(4-(2-((2S，5S)-1-(叔-丁氧羰基)-5-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(66mg，0.09665mmol)的HCl-二噁烷(604.0μL的4M，2.416mmol)溶液在室温下搅拌1h。橙色溶液逐渐变为混悬液。LCMS显示反应完成后，蒸发混悬液至干，估算(四盐酸盐的)收率为100％。无需进一步纯化即可进行下一步。
LC/MS：m/z＝483.61(M+H+)，RT＝0.52min
步骤VI：(化合物7)
向(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁烷酸(36.79mg，0.210mmol)、2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-5-[4-[2-[(2S，5S)-5-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑(60mg，0.09547mmol)与DIEA(123.4mg，166.3μL，0.954mmol)的DCM(954μL)溶液缓慢(历经5min)加入t3p(182.3μL的50％w/v，0.2864mmol)。将所得溶液在室温下搅拌15h，然后溶液直接经过硅胶快速柱色谱纯化(0至20％MeOH的DCM溶液)，得到(化合物7)(48mg，57％)，为淡黄色固体。
LC/MS：m/z＝797.68(M+H+)，RT＝2.90min
实施例2，二甲基(2S，2′S)-1，1′-((3S，3′S，5S，5′S)-5，5′-(5，5′-(丁-1，3-二炔-1，4-二基)双(1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5，2-二基))双(3-甲基吡咯烷-5，1-二基))双(3-甲基-1-氧丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸酯(化合物4)的合成
Figure GDA00002793762600881
步骤I：
(2S，4S)-叔丁基2-(4-溴-5-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯
在-78℃下，向叔丁基(2S，4S)-2-[4，5-二溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸酯(5.95g，11.03mmol)的THF(110mL)溶液加入BuLi(5.0mL，2.5M，12.68mmol)。30min后，向溶液加入DMF(8.06g，8.54mL，110.3mmol)，使反应混合物逐渐升温至室温过夜。反应混合物然后用NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥。蒸发后，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(4.1g，75％)，为黄色的油。
LC/MS：m/z＝488.33(M+H+)，RT＝4.40min
步骤II：
乙基2-((2S，4S)-1-(叔-丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸酯
将叔丁基(2S，4S)-2-[4-溴-5-甲酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸酯(4.1g，8.39mmol)、乙醇钠(3.42g，50.36mmol)与2-硫烷基乙酸乙酯(2.01g，16.79mmol)的EtOH(86.43mL)溶液在75℃下加热24h。然后将溶液冷却至室温，直接经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(3.48g，81％)，为橙色的油。
LC/MS：m/z＝510.38(M+H+)，RT＝4.39min
步骤III-V：
(2S，4S)-叔丁基2-(5-乙炔基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯
步骤III：
在-78℃下，向乙基2-[(2S，4S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸酯(2.47g，4.84mmol)的DCM(50mL)溶液加入Dibal-H(14.5mL的1M，14.5mmol)，在该温度下搅拌3h。反应混合物用MeOH(1mL)淬灭，用EtOAc稀释。将所得溶液在室温下搅拌30min，所得饼状物通过滤垫过滤。蒸发后，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到对应的醇(1.67g，73％)，为无色的油。
LC/MS：m/z＝468.54(M+H+)，RT＝3.58min
步骤IV：
在室温下，向上述醇(835mg，1.78mmol)的DCM(18mL)溶液加入Dess-Martin periodinane(795mg，1.87mmol)。将溶液在室温下搅拌3h，通过硅胶垫过滤。残余物直接进行步骤V。
LC/MS：m/z＝466.66(M+H+)，RT＝3.91min
步骤V：
在室温下，向叔丁基(2S，4S)-2-[5-甲酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸酯(160mg，0.343mmol)的MeOH(4.8mL)溶液加入K2CO3(95.0mg，0.687mmol)。将所得黄色溶液在室温下搅拌16h。蒸发后，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到(2S，4S)-叔丁基2-(5-乙炔基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(0.1g，63％)，为无色的油。
LC/MS：m/z＝462.42(M+H+)。
步骤VI：
(3S，3′S，5S，5′S)-叔丁基5，5′-(5，5′-(丁-1，3-二炔-1，4-二基)双(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5，2-二基))双(3-甲基吡咯烷-1-甲酸酯)
将未脱气的、叔丁基(2S，4S)-2-[5-乙炔基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸酯(88mg，0.19mmol)、CuI(3.6mg，0.019mmol)、PdCl2(PPh3)2(6.6mg，0.0095mmol)、TEA(48.2mg，66.4μL，0.47mmol)与1，4-苯醌(20.6mg，0.190mmol)的THF(2mL)溶液在室温下搅拌3h。溶液然后通过Celite滤垫过滤，经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到二炔产物(87mg，99％)，为褐色固体。
LC/MS：m/z＝921.99(M+H+)，RT＝3.97min
步骤VII：
1，4-双(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-基)丁-1，3-二炔
将叔丁基(2S，4S)-2-[5-[4-[2-[(2S，4S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)噻吩并[2，3-d]咪唑-5-基]丁-1，3-二炔基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸酯(87mg，0.094mmol)的HCl-二噁烷(1.259mL的4M，5.035mmol)溶液搅拌2h。加入几滴MeOH，将溶液搅拌过夜，脱去2个SEM基团。蒸发溶液至干，得到1，4-双(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-基)丁-1，3-二炔·4HCl，为白色粉末，直接进行下一步。
LC/MS：m/z＝461.42(M+H+)，RT＝1.38min
步骤VIII：
二甲基(2S，2′S)-1，1′-((3S，3′S，5S，5′S)-5，5′-(5，5′-(丁-1，3-二炔-1，4-二基)双(1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5，2-二基))双(3-甲基吡咯烷-5，1-二基))双(3-甲基-1-氧丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸酯
在室温下，向2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-5-[4-[2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-基]丁-1，3-二炔基]-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑(21mg，0.045mmol)、(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁烷酸(17.5mg，0.100mmol)与DIEA(58.9mg，79.4μL，0.455mmol)的DCM(363μL)溶液缓慢加入t3p(87μL，50％w/v，0.136mmol)。将所得溶液在室温下搅拌5h。反应混合物直接经过硅胶快速柱色谱纯化(0至20％MeOH的DCM溶液)，得到二甲基(2S，2′S)-1，1′-((3S，3′S，5S，5′S)-5，5′-(5，5′-(丁-1，3-二炔-1，4-二基)双(1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5，2-二基))双(3-甲基吡咯烷-5，1-二基))双(3-甲基-1-氧丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸酯(20mg，55％)，为深橙色晶体。
LC/MS：m/z＝775.48(M+H+)，RT＝3.21min
实施例3：(化合物11)
Figure GDA00002793762600921
步骤I：
(2S，4S)-叔丁基2-(5-((4-溴苯基)乙炔基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯
将1-溴-4-乙炔基-苯(407.9mg，2.253mmol)、叔丁基(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(850mg，2.253mmol)与三乙胺(1.139g，11.26mmol)的DMF(22mL)溶液用N2流脱气15min。向该溶液加入Pd(DPPF)Cl2-DCM(91.95mg，0.1126mmol)和CuI(42.91mg，0.2253mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌16h，冷却至室温，用EtOAc和水稀释。有机相用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。蒸发后，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到(2S，4S)-叔丁基2-(5-((4-溴苯基)乙炔基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(810mg，84％)，为褐色固体。
1H NMR(300.0MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(dd，J＝2.0，6.6Hz，2H)，7.27(s，1H)，4.93-4.87(m，1H)，3.79(dd，J＝7.4，10.1Hz，1H)，2.87(t，J＝10.3Hz，1H)，2.62-2.45(m，2H)，2.28(s，2H)，1.51(s，9H)和1.12(d，J＝6.4Hz，3H)ppm。
LC/MS：m/z＝432.0(M+H+)，RT＝3.40min
步骤II：
(2S，4S)-叔丁基2-(5-((4-溴苯基)乙炔基)-4-碘-1h-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯
在0℃下，向叔丁基(2S，4S)-2-[5-[2-(4-溴苯基)乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸酯(3.3g，7.668mmol)的DCM(76.69mL)溶液一次性加入NIS(1.898g，8.435mmol)。将所得类褐色溶液在0℃下搅拌，同时历经90min逐渐升温至室温。溶液直接经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到(2S，4S)-叔丁基2-(5-((4-溴苯基)乙炔基)-4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(4.1g，96％)，为黄色粉末。
1H NMR(300.0MHz，CDCl3)δ11.02(d，J＝5.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，4.89-4.83(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.48-2.44(m，2H)，2.24(d，J＝4.5Hz，1H)，1.51(s，9H)和1.11(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
LC/MS：m/z＝556.37(M+H+)，RT＝3.81min
步骤III：
(2S，4S)-叔丁基2-(5-(4-溴苯基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯
在室温下，向叔丁基(2S，4S)-2-[5-[2-(4-溴苯基)乙炔基]-4-碘-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸酯(820mg，1.474mmol)的DMF(16mL)溶液加入Na2S·9H2O(360.1mg，1.621mmol)。然后将溶液加热至150℃。3h后，将溶液冷却至室温，用EtOAc和水溶解，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。蒸发后，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到(2S，4S)-叔丁基2-(5-(4-溴苯基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(190mg，28％)，为褐色固体。
LC/MS：m/z＝462.65(M+H+)，RT＝3.69min
步骤IV：
(2S，4S)-叔丁基2-(5-(4′-(2-((2S，4S)-1-(叔-丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯
将(2S，4S)-叔丁基4-甲基-2-(4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(981mg，2.16mmol)、(2S，4S)-叔丁基2-(5-(4-溴苯基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(1g，2.16mmol)、V-PHOS(333mg，0.65mmol)的异丙醇(21.6mL)/NaHCO3(10.8mL的1M，10.8mmol)溶液用N2流脱气30min。然后加入Pd(OAc)2(39mg，0.17mmol)，将溶液加热至100℃达15h。将溶液冷却至室温，用EtOAc和水稀释。水相用EtOAc萃取，有机相经Na2SO4干燥。蒸发后，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到(2S，4S)-叔丁基2-(5-(4′-(2-((2S，4S)-1-(叔-丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(880mg，57％)，为黄色固体。
LC/MS：m/z＝709.31(M+H+)，RT＝2.15min
步骤V和VI：
(化合物11)
将(2S，4S)-叔丁基2-(5-(4′-(2-((2S，4S)-1-(叔-丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(58mg，0.09665mmol)的TFA(1mL)与DCM(1mL)溶液在室温下搅拌1h。在真空中除去溶剂，得到(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-5-(4′-(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑·3TFA，直接进行下一步。
LC/MS：m/z＝509.73(M+H+)，RT＝1.53min
向(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁烷酸(30.1mg，0.17mmol)、2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-5-(4′-(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑.3TFA(69.6mg，0.081mmol)、HATU(65.3，0.17mmol)的DMF(2mL)溶液加入DIEA(142.5uL，0.81mmol)。然后将溶液在室温下搅拌3h。反应物然后用H2O和EtOAc稀释。水相用EtOAc萃取。合并有机相，用MgSO4干燥，蒸发，残余物经过快速柱色谱纯化，得到化合物11(49.7mg，73％)，为白色粉末。
LC/MS：m/z＝823.09(M+H+)，RT＝2.09min
化合物1-3、5、6、8-10、12-32、1a-12a、1b-4b、1c和2c
使用适当的中间原料，按照实施例1-3所述工艺制备如表1A公开的化合物1-3、5、6、8-10、12-32、如表1B公开的化合物1a-12a、如表3公开的化合物1b-4b和如表4公开的化合物1c与2c。
实施例4：采用ELISA和亚基因组复制子1a细胞系的活性测定法
采用含有基因型1a的亚基因组HCV复制子的细胞系W11.8测定药物的功效。根据NS5A蛋白含量在药物处理四天后的水平，在这种细胞系中间接测量在不同药物浓度存在下的RNA复制。结果显示，NS5A蛋白水平与复制子细胞系中HCV RNA的水平密切相关。使细胞一周分裂两次，目的是保持融合状态低于培养瓶表面积的85％。用于细胞传代的培养基组成为含有100UI/mL青霉素的DMEM-10％胎牛血清、100μg/mL链霉素、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、非必需氨基酸(1x)和600μg/mL的G418，以最终浓度计。将单层W11.8细胞用胰蛋白酶处理，计数细胞。将不含G418的完全DMEM稀释细胞至50,000细胞/mL，然后在白色不透明96孔微量滴定平板中平板接种大约5,000活细胞(100μL)每孔。在37℃、5％CO2保温箱中温育2-4小时后，加入各种浓度的化合物。使药物再悬浮于DMSO，储备浓度为10mM。然后在相同介质中对药物进行系列稀释至最终浓度的两倍。然后向含有细胞的每孔加入一体积(100μL)的每种药物稀释液。就每项平板测定而言，使用对照化合物作为内标。十六个孔用作无药对照(抑制率0％)。八个孔用作背景对照(抑制率100％)，其中含有2μM(最终浓度)对照药物，其抑制NS5A表达接近100％，并且对细胞无毒。来自100％抑制孔的数值取平均，用作背景值。使细胞进一步在37℃5％CO2保温箱中温育四天。四天温育期后，除去介质，将小孔用150μL PBS在室温下洗涤五分钟一次。然后使用150μL每孔的冷(-20℃)固定溶液(50％甲醇/50％丙酮混合物)，使细胞固定五分钟。然后将细胞用150μL每孔的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤两次，随后加入150μL封闭溶液，使细胞在37℃下温育一小时，以封闭非特异性部位。除去封闭溶液，将细胞用150μL每孔PBS洗涤两次，用150μL每孔PBSTS溶液(PBS/0.1％Triton X-100/0.02％SDS)洗涤一次。然后在每孔中加入50μL小鼠单克隆抗-NS5A抗体(Santa Cruz，Cat.No.sc-52417)，在封闭溶液中稀释1/1,000，在4℃下温育过夜。第二天，除去介质，将平板用150μL每孔PBS洗涤五次，在室温下温育五分钟。然后加入50μL每孔的、按1/10,000稀释在封闭溶液中的过氧化物酶-缀合的驴抗小鼠抗体(JacksonImmunoresearch，Cat.No.715-036-150)，在摇荡器上(500rpm)在室温下温育三小时。将平板用150μL每孔PBSTS溶液洗涤四次，用150μLPBS洗涤一次。然后在每孔中加入底物溶液(100μl，SuperSignalELISA Pico Chemiluminescent Substrate，Fisher Cat.No.37069)，使平板在室温下温育60分钟，然后在Analyst HT平板读数器上读取发光值(相对光单位)。计算每种供试药物浓度的抑制百分率(一式两份)。然后利用非线性回归分析与GraphPad Prism软件2.0版(GraphPadSoftware Inc.，San Diego，CA，USA)，从剂量响应曲线确定减少病毒复制达50％所需的浓度(IC50)。
实施例5基于细胞的荧光素酶报道基因HCV(Ib)RNA复制测定细胞培养
从Huh-7肝癌细胞系衍生得到复制子细胞系Huh-5.2并供养在培养基中，一般如Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cellculture-adaptive mutations.J.Virol.2001，75，4614-4624所述。Huh-5.2细胞含有高度细胞培养适应的复制子I389luc-ubi-neo/NS3-3’/5.1构建体，所述构建体除了新霉素基因以外还携带萤火虫荧光素酶基因的整合副本(Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement of hepatitis C virus RNAreplication by cell culture-adaptive mutatioHS.J.Virol.2001，75，4614-4624)。通过测量荧光素酶活性，可以测量这种细胞系的HCVRNA复制和转译。以前已有结果显示，在这些细胞中荧光素酶活性紧随复制子RNA水平(Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cellculture-adaptive mutations.J.Virol.2001，75，4614-4624)。Huh-ET细胞系具有与Huh-5.2细胞系相同的特征，只是ET细胞更加强壮，并且包含HCV NS4B基因中的适应性突变，而不是NS5A。使两种细胞系在培养基中供养至亚融合水平(＜85％)，此时复制子RNA的水平在活跃增殖细胞中达到最高。用于细胞传代的培养基由补充有10％胎牛血清的DMEM(Gibco BRL Laboratories，Mississauga，ON，Canada)组成，其包含1％青霉素/链霉素、1％谷氨酰胺、1％丙酮酸钠、1％非必需氨基酸和180μg/ml的G418，以最终浓度计。在37℃和5％CO2下温育细胞，一周传代两次，以保持低于融合。
将大约3000活的Huh-ET细胞(100μl)平板接种在白色不透明96孔微量滴定平板的每孔中。用于测定的细胞培养基与上述相同，只是不含有G418，并且不含酚红。在37℃5％CO2保温箱中温育3-4小时后，加入各种浓度的化合物(100μl)。然后将细胞进一步在37℃5％CO2保温箱中温育4天。然后，除去培养基，加入95μL荧光素酶缓冲液(在缓冲洗涤剂中的荧光素底物)使细胞溶解。在室温下温育细胞溶解产物，避免直接光线照射达至少10分钟。利用光度计(Wallac MicroBeta Trilux，Perkin ElmerTM，MA，USA)读取平板的荧光素酶计数。
HCV1a和1b是两种最普遍的HCV基因型，也是最难以处理的。过去已经证实，发现对于这两种基因型都具有良好活性的化合物是成问题的。不过，本发明化合物、特别是具有4-甲基吡咯烷基团的那些，对于HCV1a和1b基因型都有活性。通过取代用于前述实施例中的一般或具体描述的反应剂和/或操作条件，能够类似地成功复制前述实施例。
本领域技术人员从上述说明能够容易地确定本发明的必要特征，在不背离其精神和范围的前提下，能够对发明进行各种改变和调整，以适应各种用途和条件。
一式两份，每种化合物使用十一种浓度，从剂量响应曲线确定50％抑制浓度(IC50)。利用非线性回归分析从数据绘制曲线，利用GraphPad Prism软件2.0版(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA，USA)从所得曲线内插得到IC50。
表2A和2B显示本发明的化合物代表。
表2A
Figure GDA00002793762600991
Figure GDA00002793762601001
Figure GDA00002793762601011
表2B
Figure GDA00002793762601012
Figure GDA00002793762601021
uM：+++＜＝0.005＜++＜＝5.0＜+
表3显示示范性式(I)化合物的对比数据。如表中所示，有些化合物在吡咯烷环4-位具有取代基(也就是其中R4和R4’是甲基的本发明化合物)。数据显示了对亚基因组复制子1a和1b细胞系的EC50值。按照本发明的一个方面，本发明化合物选自表3或其药学上可接受的盐。
表3
Figure GDA00002793762601031
Figure GDA00002793762601041
表4显示示范性式(I)化合物的对比数据，有些在吡咯烷环4-位具有取代基(也就是其中R4和R4’是甲基的本发明化合物)。数据显示了对亚基因组复制子1a和1b细胞系的IC50和IC99值。按照本发明的一个方面，本发明化合物选自表4或其药学上可接受的盐。
表4
Figure GDA00002793762601051

Claims (100)

1.式(I)化合物：
Figure FDA00002359485800011
或其药学上可接受的盐，其中
每个A独立地是C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地是不存在、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
C和C’各自独立地是4-7元杂环；
D是5,5元杂环，在与环C相邻的五元环中包含至少一个氮原子；
D’是5,5,6或5,5元杂环，在与环C相邻的五元环中包含至少一个氮原子；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(=O)ORaORb、C1-6烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次，或者任意两次出现的R1可以与它们所连接的原子一起构成5-7环烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、或者5-7元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基；
每个R2和R2’独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(=O)ORa、-NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基、5-12元杂环、或者5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地是卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基、或者C1-6烷氧基；其中两次出现的R4可以与它们所连接的原子一起构成C1-6烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、3-7环烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、或者4-7元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；其中两次出现的R4’可以与它们所连接的原子一起构成C1-6烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、3-7环烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、或者4-7元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
X和Y各自独立地是
Figure FDA00002359485800031
或一条键；
其中星号(*)表示与环C或C’的氮连接的位置；
R5和R5’各自独立地是H、C1-18烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-12烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-12炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C6-14芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、C7-16芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-12元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-18元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、3-12元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者4-18元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
R6是H、C1-6烷基、或者卤代C1-6烷基；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3或4；
q是0、1或2；
s是0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(=O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb  、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或者-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(IA)：
其中：
D’选自下组：
每个X和X’独立地是-N-、-S-、或者-CH-；
每个Z’独立地是-N-或-CH-；
u是0或1；且
每个v独立地是0或1。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(II)：
Figure FDA00002359485800052
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中所述化合物具有式(IIIA)：
或其药学上可接受的盐其中
m和n之和是1、2、3、或者4。
5.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中所述化合物为式(IIIB)：
c
或其药学上可接受的盐其中
m和n之和是1、2、3、或者4。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物,其中
每个A独立地是环丙基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二噁英、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、或者三唑基；且其中每个A独立地被(R1)p取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中每个A独立地是环丙基、环己基、苯基、或者萘，其中每个A独立地被(R1)p取代。
8.根据权利要求7的化合物，其中每个A独立地选自下组：
Figure FDA00002359485800071
并且
t1+t2=p。
9.根据权利要求8的化合物，其中A是：
Figure FDA00002359485800072
10.根据权利要求6的化合物，其中每个A独立地是哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二噁英基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、喹啉基、或者三唑基。
11.根据权利要求10的化合物，其中每个A独立地选自下组：
Figure FDA00002359485800091
并且
t1+t2=p。
12.根据权利要求1－5任意一项的化合物，其中每个A独立地是5－12元杂芳基，其中杂原子选自由氧和硫组成的组；其中每个A独立地被(R1)p取代。
13.根据权利要求1至12任意一项的化合物，其中B和B’独立地是不存在、C1-6烷基或C2-6炔基。
14.根据权利要求13的化合物，其中B和B’独立地是不存在、-(CH2)2-或-(C≡C)-。
15.根据权利要求14的化合物，其中B和B’独立地是不存在或-(C≡C)-。
16.根据权利要求1至6或12至15任意一项的化合物，其中C与C’之间的距离在约
Figure FDA00002359485800101
与约
Figure FDA00002359485800102
之间，以长度计。
17.根据权利要求1至6或12至16任意一项的化合物，其中
Figure FDA00002359485800103
选自下组：
Figure FDA00002359485800104
Figure FDA00002359485800111
Figure FDA00002359485800121
Figure FDA00002359485800131
Figure FDA00002359485800151
Figure FDA00002359485800161
并且
t1+t2=p。
18.根据权利要求17的化合物，其中
Figure FDA00002359485800162
选自下组：
Figure FDA00002359485800171
并且
t1+t2=p。
19.根据权利要求18的化合物，其中
Figure FDA00002359485800172
选自下组：
Figure FDA00002359485800181
并且
t1+t2=p。
20.根据权利要求19的化合物，其中是：
Figure FDA00002359485800183
并且
t1+t2=p。
21.根据权利要求20的化合物，其中
Figure FDA00002359485800184
是：
Figure FDA00002359485800185
并且
t1+t2=p。
22.根据权利要求19的化合物，其中
Figure FDA00002359485800186
是：
Figure FDA00002359485800191
并且t1+t2=p。
23.根据权利要求20的化合物，其中
Figure FDA00002359485800192
是：
Figure FDA00002359485800193
并且t1+t2=p。
24.根据权利要求1至23任意一项的化合物，其中R1是卤素、C1-4烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、羟基、氰基、或者C1-3烷氧基。
25.根据权利要求24的化合物，其中R1是氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2OH、二氟甲基、三氟甲基、-C(=O)ORa、羟基、氰基、或者甲氧基。
26.根据权利要求1至25任意一项的化合物，其中R2’是氟、甲基、三氟甲基、碘、CH2OH、或者NHC(O)CH3。
27.根据权利要求26的化合物，其中s是0。
28.根据权利要求1至25任意一项的化合物，其中每个R2独立地是氟或甲基。
29.根据权利要求28的化合物，其中s是0。
30.根据权利要求1至29任意一项的化合物，其中R3和R3’是H或甲基。
31.根据权利要求1至30任意一项的化合物，其中R4和R4’各自独立地是卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb、t-丁氧基-、或者羟基；或者两个R4基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure FDA00002359485800201
两个R4’基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure FDA00002359485800202
32.根据权利要求31的化合物，其中R4和R4’各自独立地是甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基，或者两个R4基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基或螺环丙基，或者两个R4’基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基或螺环丙基。
33.根据权利要求32的化合物，其中R4和R4’是甲基。
34.根据权利要求1至33任意一项的化合物，其中m和n独立地是1或2。
35.根据权利要求34的化合物，其中m和n是1。
36.根据权利要求1至35任意一项的化合物，其中X和Y是
37.根据权利要求1至36任意一项的化合物，其中R5和R5’各自独立地是C1-8烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、C7-8芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-8元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、3-6元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者4-8元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次。
38.根据权利要求37的化合物，其中R5和R5’各自独立地是C1-6烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、苄基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-7元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者6-7元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次。
39.根据权利要求38的化合物，其中R5和R5’各自独立地是C1-6烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-6炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次。
40.根据权利要求39的化合物，其中R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或者环己基(CH2)-，它们是未取代的或者被R10取代一次或多次。
41.根据权利要求38的化合物，其中R5和R5’各自独立地是苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次。
42.根据权利要求38的化合物，其中R5和R5’各自独立地是苄基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次。
43.根据权利要求1至42任意一项的化合物，其中R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基。
44.根据权利要求43的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb。
45.根据权利要求43的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa、或者-NRbSO2Ra。
46.根据权利要求1至45任意一项的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基。
47.根据权利要求46的化合物，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基，并且Rb和Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
48.根据权利要求46的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
49.根据权利要求1－48任意一项的化合物，其中所述化合物具有式(IIIC)：
Figure FDA00002359485800231
其中D’选自下组：
Figure FDA00002359485800241
50.根据权利要求1至36任意一项的化合物，其中所述化合物具有式(V)：
Figure FDA00002359485800242
或其药学上可接受的盐，其中
R7和R7’各自独立地是C1-8烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、苄基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-7元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、3-6元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者4-7元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
R8和R8’各自独立地是–NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基；且
m和n之和是0、1、2、3或4。
51.根据权利要求50的化合物，其中R8和R8’各自独立地是–NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基。
52.根据权利要求50的化合物，其中式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃、或者苄基。
53.根据权利要求50至52任意一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次。
54.根据权利要求50至52任意一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是C1-6烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次。
55.根据权利要求54的化合物，其中R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、或者环己基。
56.根据权利要求50至55任意一项的化合物，其中R7和R8或者R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自独立地是：
Figure FDA00002359485800261
57.根据权利要求1至56任意一项的化合物，其中所述化合物具有式(V)：
Figure FDA00002359485800262
或其药学上可接受的盐。
58.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式(IV)：
Figure FDA00002359485800271
或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA00002359485800272
选自下组：
Figure FDA00002359485800273
R7和R7’各自独立地是C1-8烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、苄基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-7元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、3-6元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者4-7元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
R8和R8’各自独立地是–NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基；且
m和n之和是0、1、2、3或4。
59.权利要求58的化合物，其中所述化合物具有式(V)：
Figure FDA00002359485800281
或其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求58或59任意一项的化合物，其中
Figure FDA00002359485800282
是
Figure FDA00002359485800283
61.根据权利要求58或59任意一项的化合物，其中
Figure FDA00002359485800284
是
Figure FDA00002359485800285
62.根据权利要求58或59任意一项的化合物，其中
Figure FDA00002359485800286
是
Figure FDA00002359485800287
63.根据权利要求58至62任意一项的化合物，其中R4和R4’是甲基。
64.根据权利要求58至63任意一项的化合物，其中m和n是1。
65.根据权利要求60至62任意一项的化合物，其中D’是：
Figure FDA00002359485800291
66.根据权利要求58、59、63或64任意一项的化合物,其中D’是：
Figure FDA00002359485800292
67.根据权利要求58至66任意一项的化合物，其中D’是
Figure FDA00002359485800293
68.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式(VI)：
Figure FDA00002359485800294
或其药学上可接受的盐；其中R7和R7’各自独立地是C1-8烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8烯基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、C2-8炔基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、苄基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂芳基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、6-7元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、3-6元杂环——它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者4-7元杂环-烷基——它是未取代的或者被R12取代一次或多次；
R8和R8’各自独立地是–NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烷基；且
m和n之和是0、1、2、3或4。
69.根据权利要求68的化合物，其中所述化合物具有式(VII)：
Figure FDA00002359485800301
或其药学上可接受的盐。
70.根据权利要求68或69任意一项的化合物，其中R4和R4’是甲基。
71.根据权利要求68至70任意一项的化合物，其中m和n是1。
72.根据权利要求68至71任意一项的化合物，其中
Figure FDA00002359485800302
选自下组：
Figure FDA00002359485800311
73.根据权利要求66至71的化合物，其中
Figure FDA00002359485800312
选自下组：
Figure FDA00002359485800313
74.根据权利要求68至73任意一项的化合物，其中D’选自下组：
Figure FDA00002359485800314
Figure FDA00002359485800321
75.根据权利要求58至74任意一项的化合物，其中R1是卤素、C1-4烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、羟基、氰基、或者C1-3烷氧基。
76.根据权利要求58至74任意一项的化合物，其中R1是氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2OH、二氟甲基、三氟甲基、-C(=O)ORa、羟基、氰基、或者甲氧基。
77.根据权利要求58至76任意一项的化合物，其中R2和R2’是氟、甲基、三氟甲基、碘、CH2OH、或者NHC(O)CH3。
78.根据权利要求58至77任意一项的化合物，其中s是0。
79.根据权利要求58至78任意一项的化合物，其中R3’是H或甲基。
80.根据权利要求58至69和71至79任意一项的化合物，其中R4和R4’各自独立地是卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb,t-丁氧基-、或者羟基；或者两个R4基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure FDA00002359485800322
两个R4’基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure FDA00002359485800331
81.根据权利要求58至69和71至79任意一项的化合物，其中R4和R4’各自独立地是甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基，或者两个R4基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基或螺环丙基或者两个R4’基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基或螺环丙基。
82.根据权利要求58至81任意一项的化合物，其中R8和R8’各自独立地是–NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基。
83.根据权利要求58至81任意一项的化合物，其中式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃、或者苄基。
84.根据权利要求58至81任意一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是苯基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次。
85.根据权利要求58至81任意一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是C1-6烷基——它是未取代的或者被R10取代一次或多次。
86.根据权利要求58至83任意一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、或者环己基。
87.根据权利要求58至83任意一项的化合物，其中R7和R8、或者R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自独立地是：
88.根据权利要求58至87任意一项的化合物，其中R7和R8、或者R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自是：
Figure FDA00002359485800342
89.根据权利要求58至88任意一项的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb。
90.根据权利要求58至88任意一项的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa、或者-NRbSO2Ra。
91.根据权利要求58至88任意一项的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基。
92.根据权利要求58至90任意一项的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
93.根据权利要求58的化合物，其中所述化合物具有式(VIII)：
Figure FDA00002359485800351
或其药学上可接受的盐。
94.根据权利要求58的化合物，其中所述化合物具有式(IX)：
或其药学上可接受的盐。
95.选自表1A、1B、3或4的化合物或其药学上可接受的盐。
96.根据权利要求1至95任意一项的化合物，用于治疗或预防人类丙型肝炎病毒感染。
97.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至96任意一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
98.治疗或预防HCV病毒感染的方法，包括使生物样品接触或者对有需要的患者给以有效治疗或预防感染量的权利要求1至96任意一项的化合物。
99.权利要求98的方法，其中HCV具有基因型1。
100.权利要求98的方法，其中HCV具有基因型1a、基因型1b或其组合。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2567047T3 (es) 2008-12-23 2016-04-19 Abbvie Inc. Derivados de pirimidina anti-virales
US8546405B2 (en) 2008-12-23 2013-10-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
SG175144A1 (en) 2009-04-15 2011-11-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
RS53856B1 (en) 2009-06-11 2015-08-31 Abbvie Bahamas Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
EP2730572B1 (en) 2011-07-09 2015-09-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Spiro compounds as hepatitis c virus inhibitors
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
TWI585082B (zh) 2012-11-29 2017-06-01 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的螺環化合物、藥物組合物及它們的用途
CN103848818B (zh) 2012-11-29 2017-03-15 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的并环化合物、药物组合物及它们在药物中的应用
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
JP2016527232A (ja) 2013-07-17 2016-09-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
US9738629B2 (en) 2014-01-23 2017-08-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as Hepatitis C virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20200128830A1 (en) 2017-04-24 2020-04-30 Bayer Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
AU2019301811B2 (en) 2018-07-13 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020120586A1 (en) 2018-12-13 2020-06-18 Merck Patent Gmbh Liquid-crystal medium
WO2021247969A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070447A2 (en) * 2006-11-21 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Anti-viral compounds
CN101331125A (zh) * 2005-12-12 2008-12-24 健亚生物科技公司 N-(5-元杂芳香环)-酰胺基抗病毒化合物
CN101558059A (zh) * 2006-08-11 2009-10-14 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1019A (en) 1996-10-18 2001-10-16 Vertex Pharma Inhibitors of serinre proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
HUP0100100A3 (en) 1997-08-11 2001-12-28 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptide analogues, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
IL134232A0 (en) 1997-08-11 2001-04-30 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptides
ES2244204T3 (es) 1998-07-27 2005-12-01 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Derivados de dicetoacidos como inhibidores de polimerasas.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
ID30204A (id) 1999-12-27 2001-11-15 Japan Tobacco Inc Senyawa-senyawa cincin terfusi dan penggunaannya sebagai obat
WO2001085172A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
WO2002060926A2 (en) 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2002252183A1 (en) 2001-03-06 2002-09-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
DK1401825T3 (da) 2001-06-11 2009-11-09 Virochem Pharma Inc Thiophenderivater som antivirale midler mod flavivirus-infektion
EP1395571A1 (en) 2001-06-11 2004-03-10 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
WO2003026587A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
NZ531681A (en) 2001-10-24 2007-05-31 Vertex Pharma Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
JP2005535574A (ja) 2002-04-11 2005-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼのインヒビター
ES2381548T3 (es) 2003-04-11 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas, particularmente de la proteasa VHC NS3-NS4A
TW200523270A (en) 2003-07-18 2005-07-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease
UY28500A1 (es) 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
AU2004274468B2 (en) 2003-09-18 2009-07-23 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US7365092B2 (en) 2003-10-10 2008-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
JPWO2005049622A1 (ja) * 2003-11-19 2007-06-07 日本たばこ産業株式会社 ５−５員縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての用途
WO2005077969A2 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US8013006B2 (en) 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CN101072575A (zh) 2004-10-01 2007-11-14 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3－ns4a蛋白酶抑制
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7906655B2 (en) * 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101331125A (zh) * 2005-12-12 2008-12-24 健亚生物科技公司 N-(5-元杂芳香环)-酰胺基抗病毒化合物
CN101558059A (zh) * 2006-08-11 2009-10-14 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
WO2008070447A2 (en) * 2006-11-21 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Anti-viral compounds

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Publication number Publication date
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