JP6170944B2 - Ｈｃｖ阻害剤としてのヘテロ−二環式誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、肝炎Ｃウィルス（ＨＣＶ）の阻害剤であるヘテロ−二環式誘導体、特に、非限定的にキノリノン及びキナゾリノン誘導体、それらの合成、並びに、ＨＣＶの処置又は予防における単独での又は他のＨＣＶ阻害剤との組み合わせでのそれらの使用に関する。
ＨＣＶは、ヘパシウィルス属のフラビウィルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ウィルスファミリーに属する一本鎖のプラスセンスＲＮＡウィルスである。ウィルスゲノムは、複数の構造及び非構造タンパク質をコードする単一オープンリーティングフレームに変わる。
初期の急性感染後、感染した大部分の個人は、ＨＣＶが肝細胞内で優先的に複製するが直接細胞壊死性ではないため、慢性肝炎に罹患する。詳細には、活発なＴ−リンパ球応答の欠如、及びウィルスが突然変異する高い傾向により、高い率の慢性感染が促進されると思われる。慢性肝炎は肝線維症に進行して、硬変、末期肝疾患、及びＨＣＣ（肝細胞癌腫）をもたらす可能性があり、肝臓移植の主要な原因となっている。
地理的に異なって分布する６つの主なＨＣＶ遺伝子型及び５０を超えるサブタイプが存在する。ＨＣＶ遺伝子型１は、欧州及び米国内で優勢な遺伝子型である。ＨＣＶの広範な遺伝子異質性は、重要な診断的及び臨床的意味を有し、おそらくワクチン開発における困難さ、及び現在の治療法に対する応答の欠如を説明するものである。
ＨＣＶの伝播は、汚染された血液又は血液製品との接触、例えば輸血後又は静脈内薬物使用を介して生じ得る。血液スクリーニングに用いられる診断試験の導入により、輸血後ＨＣＶ発生率の下方傾向がもたらされている。しかしながら、末期肝疾患への遅い進行を考慮すると、存在する感染症は、重大な医学的及び経済的負担を数十年間もたらし続けるであろう。
現在のＨＣＶ療法は、リバビリンと組み合わせた（ペグ化）インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）に基づいている。この組み合わせ療法は、遺伝子型１ＨＣＶにより感染された患者の４０％、及び遺伝子型２及び３により感染された患者の約８０％に持続的なウィルス学的応答を生じている。この組み合わせ療法は、ＨＣＶ遺伝子型１の限定された効力に加えて、インフルエンザ様症状、血液学的異常及び精神神経症状を含む有意な副作用を有する。それ故、より有効な、より簡便な、またより耐性の高い処置が必要とされている。
ＨＩＶ薬物、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤による経験によって、準最適な薬物動態及び複雑な投与計画は、不注意による服薬率の不足を急速にもたらすことが教示された。このことは、ＨＩＶ治療計画における各薬物の２４時間トラフ濃度（最低血漿濃度）が、一日のうちの大部分にて、ＩＣ９０又はＥＤ９０閾値を頻繁に下回ることを意味する。少なくともＩＣ５０、及びより現実的にはＩＣ９０又はＥＤ９０の２４時間トラフレベルが、薬物回避変異体（ｄｒｕｇ ｅｓｃａｐｅ ｍｕｔａｎｔｓ）の発生を遅延させるのに不可欠であることが考えられる。そのようなトラフレベルを可能にするのに必要な薬物動態及び薬物代謝の速度を達成することは、薬物設計に厳しい挑戦を提供する。
ＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質は、ＮＳ４Ｂタンパク質の下流、及びＮＳ５Ｂタンパク質の上流に位置している。ウィルスセリンプロテアーゼＮＳ３／４Ａによる翻訳後切断の後、ＮＳ５Ａは、低リン酸化（５６−ｋＤａ、ｐ５６）又は高リン酸化種（５８−ｋＤａ、ｐ５８）のいずれかとして存在する亜鉛含有３−ドメインリン酸化タンパク質に成熟する。ＨＣＶのＮＳ５Ａは、ウィルス複製及び感染性粒子の会合、並びにその宿主細胞の環境の調節を含む、ウィルス寿命の複数の局面に関与している。このタンパク質に起因する酵素的機能は存在しないが、多数のウィルス及び細胞因子と相互作用することが報告されている。
多数の特許及び特許出願が、特にＮＳ５Ａを標的とするＨＣＶ阻害活性を有する化合物を開示している。国際公開第２００６／１３３３２６号パンフレットは、スチルベン誘導体を開示すると共に、国際公開第２００８／０２１９２７号パンフレット及び国際公開第２００８／０２１９２８号パンフレットは、ＮＳ５ＡＨＣＶ阻害活性を有するビフェニル誘導体を開示している。国際公開第２００８／０４８５８９号パンフレットは、４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール誘導体及びそれらの抗ウィルス使用を開示している。国際公開第２００８／０７０４４７号パンフレットは、ベンゾイミダゾール部分を含む、多様なＨＣＶ阻害化合物を開示している。国際公開第２０１０／０１７４０１号パンフレット及び国際公開第２０１０／０６５６８１号パンフレットは、両方ともＨＣＶ ＮＳ５Ａのビス−イミダゾール阻害剤を開示している。
例えば副作用、限定された効力、耐性の出現、及び服薬率の不足等の現在のＨＣＶ療法の欠点を克服することができ、また持続的なウィルス負荷応答を改善するＨＣＶ阻害剤が必要とされている。
本発明は、以下のパラメータの１つ以上に関して有用な特性を有するＨＣＶ阻害ヘテロ−二環式誘導体、特に、非限定的にキノリノン及びキナゾリノン誘導体の群に関する。抗ウィルス効力、耐性の発生の好ましいプロファイル、低い又は殆ど存在しない毒性及び遺伝毒性、好ましい薬物動態及び薬力学、処方及び投与の容易さ、並びに低い又は殆ど存在しない他の薬物物質、特に他の抗ＨＣＶ薬剤との薬物−薬物相互作用。
本発明の化合物はまた、他のウィルス、特にＨＩＶに対する活性を有さないという事実により魅力的であり得る。ＨＩＶ感染患者は、ＨＣＶ等の共感染に苦しむことが多い。ＨＩＶも阻害するＨＣＶ阻害剤を用いてそれらの患者を処置することにより、耐性ＨＩＶ株の発生がもたらされる場合がある。
一態様において、本発明は、式Ｉ
の化合物、又はその立体異性体（式中：
Ｙは、ＣＨ又はＮ、ＣＲ４であり；
Ｗは、カルボニル、スルホニル又はＣＲ５Ｒ６であり；
は
であり；
は、
からなる群から独立して選択され；
Ｒ及びＲ’は、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３、任意選択でハロ及びメチルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されたアリール、又はヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、メトキシ又はヒドロキシルで置換されたＣ２〜４アルキル、並びに任意選択でハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルから選択され；
Ｒ２は、ヒドロキシル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル又はフルオロであり；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｃ１〜４アルキルであり；又は
ＣＲ５Ｒ６は、一緒になってＣ３〜７シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフランを形成する）
又はその薬学的に許容され得
る塩若しくは溶媒和物を提供する。
加えて、本発明は、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）他のＨＣＶ阻害剤とを含む、ＨＣＶ感染の処置における同時の、別個の又は連続した使用のための、組み合わせ製剤としての製品に関する。
更なる態様において、本発明は、ＨＣＶを阻害するための、本明細書に特定した式Ｉａ〜ｃの化合物、又はそのサブグループの使用に関する。代替的に、ＨＣＶを阻害するための薬物の製造用の前記化合物の使用を提供する。
第一の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）；
表すことができる式Ｉの化合物のサブグループを提供する。
式Ｉｂ及びＩｃによる、本明細書に定義する式Ｉの化合物又はそれらのサブグループが特に興味深い。
好ましい実施形態において、
は、
からなる群から独立して選択される。
少なくとも１つの
が
であることが好ましい。
より好ましくは、本発明の化合物は、式Ｉｄ
で表すことができる化合物を提供する。
本発明の更なる実施形態において、Ｒ２はＣ１〜４アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノを含む群から選択される。
本発明の更なる別の実施形態において、Ｒ１は、分岐鎖Ｃ３〜４アルキル；メトキシで置換されたＣ２〜３アルキル；並びに任意選択でハロ及びメチルから選択される１つの置換基で置換されたフェニルから選択される。
本発明の更なる別の実施形態において、Ｒ３は水素である。
更なる実施形態において、Ｒ及びＲ’は同一である。
尚更なる実施形態において、Ｒ２はＣ１〜４アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノであり、Ｒ３は水素である。
更なる態様において、本発明は、ＨＣＶ感染の処置又は予防（又は処置若しくは予防のための医薬の製造）のための式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供する。本発明による処置又は予防の文脈における代表的なＨＣＶ遺伝子型には、遺伝子型１ｂ（欧州で流行）及び１ａ（北アメリカで流行）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明はまた、それを必要とする対象に、本明細書で以前定義した治療的有効量の化合物を投与することを含む、特に遺伝子型１ａ又は１ｂのＨＣＶ感染の処置又は予防のための方法を提供する。
本明細書に言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物又は中間体の同一の基本分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、用語「立体異性体的に純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（即ち、最小９０％の１つの異性体及び最大１０％の他の可能な異性体）から１００％迄の立体異性体過剰（即ち、１００％の１つの異性体及び他の異性体なし）、更に、特に９０％超〜最大１００％の立体異性体過剰を有する化合物又は中間体、尚更に、特に９４超〜最大１００％の立体異性体過剰、最も特には９７％超〜最大１００％の立体異性体過剰を有する化合物又は中間体に関する。用語「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」は、同様の方法で理解するべきであるが、それぞれ、問題となっている混合物のエナンチオマー的過剰、ジアステレオマー的過剰が考慮される。
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当技術分野にて既知の手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性酸又は塩基を用いたそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。代替的に、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘導することもできる。特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な製剤方法によって合成されることが好ましい。それらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を有利に使用するであろう。
式Ｉの化合物のジアステレオマーラセミ体は、従来の方法によって別々に得ることができる。有利に使用され得る適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィーである。
本明細書で以前定義した式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物のサブグループは、数個のキラル中心を有する。２−炭素原子におけるピロリジン環の立体中心が特に興味深い。この位置における立体配置は、Ｌ−プロリンに対応するものであってもよく、即ち
、又はＤ−プロリンに対応するもの、即ち
であってもよい。
Ｒ３がＨである基−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３の立体配置も興味深く：Ｒ１が分岐鎖Ｃ３〜４アルキル；メトキシで置換されたＣ２〜３アルキルから選択される場合、Ｓ−立体配置が好ましく；Ｒ１が、任意選択でハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルから選択される場合；Ｒ−立体配置が好ましい。
薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループの治療的に有効な無毒酸及び塩基付加塩形態を含む。式Ｉの化合物、又は本明細書に特定した式Ｉの化合物のサブグループの遊離形態、即ち非塩形態が興味深い。
薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態をそれらの適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同様の酸等の無機酸；又は例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ちヒドロキシルブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、及び同様の酸等の有機酸を含む。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換され得る。
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機及び無機塩基を用いた処理によって、それらの塩基付加塩、特に金属又はアミン付加塩形態に変換されてもよい。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びにアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩を含む。
用語「溶媒和物」は、式Ｉの化合物、及びその塩が形成することができる、薬学的に許容され得る任意の溶媒和物を包含する。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート、例えばエタノラート、プロパノラート等である。
式Ｉの化合物のいくつかはまた、互変異性形態で存在してもよい。例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性形態は、イミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。本明細書で表される構造式には明白に示されないが、互変異性形態は本発明の範囲内に含まれることを意図する。
基又は基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１〜４アルキル」は、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル等の、１〜４個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を定義する。本発明の目的において、Ｃ１〜４アルキルの中でも、Ｃ３〜４アルキル、即ち、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル等の、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基が興味深い。２−プロピル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル等の分岐鎖Ｃ３〜４アルキルが特に興味深い可能性がある。
基又はその一部としての用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、環式構造を形成する３〜６個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素基を定義する。Ｃ３〜６シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
基又は基の一部としての「Ｃ１〜４アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの基を意味し、ここでＣ１〜４アルキルは、上記に定義した通りである。Ｃ１〜４アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードに一般的である。
本明細書で使用される用語「（＝Ｏ）」又は「オキソ」は、炭素原子に結合している場合、カルボニル部分を形成する。原子は、原子の結合価がそれを許可する場合にのみ、オキソ基で置換され得ることに留意するべきである。
基又はその一部として定義する目的にて本明細書で使用される「アリール」は、任意選択でＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む芳香環構造を意味する。前記芳香環構造は、５個又は６個の環原子を有してもよい。
基の定義にて本明細書で使用される接頭辞「ヘテロ−」は、基がＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むことを意味する。例えば、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、用語「アリール」に関して定義された芳香環構造、例えばフラニル、オキサゾリル、ピリジニルを意味する。代替的に、用語「ヘテロＣ３〜６シクロアルキル」は、更にＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、「Ｃ３〜６シクロアルキル」に関して定義された飽和環式炭化水素基、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルチアモル、ピペリジニルを意味する。
分子部分上の基（例えばフェニル上の置換基）の位置が特定されない場合、又は浮遊結合（ｆｌｏａｔｉｎｇ ｂｏｎｄ）によって表される場合、それらの基は、得られる構造が化学的に安定である限り、それらの分子部分の任意の原子上に位置することができる。任意の可変物（ｖａｒｉａｂｌｅ）が分子内に２回以上存在する場合、各々の定義は独立している。
用語「式Ｉの化合物」、又は「本化合物」又は類似した用語が本明細書で使用される場合は常に、可能な立体異性体を含む式Ｉの化合物と、その薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物とが含まれることを意味する。
一般的な合成方法
スキーム１ａ
式Ｉの化合物の合成に使用する構築ブロックは、スキーム１に記載されている。α−アミノケトンＩＩａ（スキーム１、Ａ’＝ＮＨ２）、（ここでＸは、ハロゲン、特にブロモ又はヨードである）を、アミノ基アシル化のためのカップリング試薬、好ましくはＨＡＴＵの存在下、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、好適に保護された誘導体ＩＩＩ（式中、ＰＧ’は窒素上の保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）とカップリングさせる。かように形成した中間体を、好ましくは０℃〜１５０℃の範囲の温度にて酢酸アンモニウムで処理して、一般式ＩＶのイミダゾール化合物に環化する。
代替的に、中間体イミダゾールＩＶは、α−ハロケトンＩＩｂ（式中、Ｘ及びＡ’は、各々独立してハロ原子を表し、Ｘは、好ましくはヨード又はブロモから選択され、Ａ’は、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードから選択される）を、好適な塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、好適に保護された化合物ＩＩＩ（式中、ＰＧ’は、窒素上の保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）とカップリングさせ、次いで、上述したようにイミダゾール中間体ＩＶに環化することにより得ることができる。この中間体ＩＶを、Ｐｄ触媒条件下、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ビス（ピナコラート）ジボロン、及び塩基、例えば酢酸カリウムの存在下で、式Ｖのボロン酸エステルに転換してもよい。
同様に、式ＩＶａの化合物を、スキーム１ｂに示すように式Ｖａの化合物に転換してもよい。ＩＶａは、保護基ＰＧ’を除去（例えば、ジオキサン中のＨＣｌ、又は、ＰＧ’がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルと等しい場合、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＭＳＯＴｆ／ルチジンを使用することにより）した後、得られたアミンを、典型的なアミド結合形成条件下（例えば、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵ及びＤＩＰＥＡのような塩基を用いた処理、又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＤＩＰＥＡの使用）で、式Ｒ’（ＣＯ）ＯＨの酸とカップリングさせることにより得ることができる。
スキーム１ｂ
他の構築ブロックは、スキーム２ａ、２ｂ、２ｃ及び３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅに記載されている。
スキーム２ａ
スキーム２ａにおいて、酸誘導体ＶＩを、文献にて既知の方法により、例えばカルボン酸をＤＣＣ又はＣＤＩで活性化した後、例えばＭｅｌｄｒｕｍの酸と反応させ、続いてアルコールの存在下で脱カルボキシル化し、又は代替としてモノアルキルマロン酸マグネシウムと縮合させた後、脱カルボキシル化することによりβ−ケトエステルＶＩＩに変換する。次いで、β−ケトエステルＶＩＩ（Ｒａｌｋは、Ｃ１〜４アルキルを指す）をＶＩＩＩ又はＸと縮合させ、その後、それぞれＩＸａ及びＩＸｂ（Ｘ’は、ヨード又はブロモから選択されるハロゲンであり、好ましくはブロモである）に環化する。この縮合は、トルエン中、酢酸の存在下で行われてもよい。式ＩＸａ及びＩＸｂの化合物への環化は、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（商標）Ａ（酸化ジフェニル及びビフェニルのブレンド）中で還流することにより熱的に行われてもよい。保護基ＰＧの好ましい例は、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）である。
スキーム２ｂ
代替的に、一般式ＩＸｃの化合物は、スキーム２ｂに記載されているように、Ｐｄ触媒カルボニル化Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ／環化の連続により得ることができる。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ ２００９，３６９，１−２，１２５−１３２及びそこに引用されている参考文献に記載されているものと同様の手順の下で、ヨード−アニリン化合物Ａ．Ｉから出発する。
スキーム２ｃ
一般式ＩＸｄの化合物（式中（ｗｅｒｅ）、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルと等しい）は、スキーム２ｃに示すように得ることができる。化合物ＶＩＩＩ（Ｘ’は、ヨード又はブロモから選択されるハロゲンであり、好ましくはブロモである）を、例えばＶＩＩＩをベンゼンのような溶媒中、室温より低い温度で、例えば氷冷により、ＢＣｌ３で処理した後、例えばベンゼン中での還流下、ＡｌＣｌ３及びニトリルＡ．ＩＩＩ（Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルと等しい）で処理することにより化合物Ａ．ＩＶに変換してもよい。加水分解後、化合物Ａ．ＩＶを得ることができる。Ａ．ＩＶ及びＶＩから出発するアミド結合形成は、化合物Ａ．Ｖの形成をもたらす。この反応は、化合物ＶＩを酸ハロゲン化物、例えば酸フッ化物又は酸塩化物に変換した後、塩基の存在下、Ａ．ＩＶと反応させることにより行うことができる。他の例は、カップリング試薬４−（４、６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド又はＢＦ４塩（ＤＭＴＭＭ）の使用による、ＶＩ及びＡ．ＩＶからのＡ．Ｖの形成である。塩基性、例えばＥｔＯＨ中のＫＯＨ、又はジオキサン中のＮａＯＨの条件下でのＡ．Ｖの環化は、化合物ＩＸｄをもたらす。
スキーム３ａ
式ＸＩＩＩの化合物の合成は、スキーム３ａに記載されている。ＸＩ（Ｘ’は、ヨード又はブロモから選択されるハロゲンであり、好ましくはブロモである）及びＶＩから出発するアミド結合形成は、化合物ＸＩＩの形成をもたらす。この反応は、化合物ＶＩを酸ハロゲン化物、例えば酸フッ化物又は酸塩化物に変換した後、塩基の存在下、ＸＩと反応させることにより行うことができる。他の例は、カップリング試薬４−（４、６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）の使用による、ＶＩ及びＸＩからのＸＩＩの形成である。次いで、化合物ＸＩＩを、塩基性、例えばエタノール中のＫＯＨ又はＮａ２ＣＯ３の条件下、一般式ＸＩＩＩの化合物に変換する。
スキーム３ｂ
一般式Ａ．ＸＩ（Ｘ’は、ヨード又はブロモから選択されるハロゲンであり、好ましくはブロモである）の化合物は、スキーム３ｂに示すように得ることができる。文献（国際公開第２００７０３９５７８号パンフレット；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００１，４２，３３，５６０１−５６０３）に記載されている方法を用いて、フッ化物Ａ．ＶＩをＡ．ＩＸに変換してもよい。後者を塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、酸ハロゲン化物Ａ．Ｘ（式中、Ｘ’’は、クロロ又はフルオロと等しい）とカップリングした後、例えば２Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液のような塩基性条件下、還流下で化合物Ａ．ＸＩに環化する。
スキーム３ｃ
一般式Ａ．ＸＶＩの化合物は、スキーム３ｃに示すように得ることができる。Ｒ５＝Ｒ６＝メチルの場合、塩基、例えばＮａＨの存在下、適切なハロゲン化アルキル、例えばＭｅＩを用いたエステルＡ．ＸＩＩのジアルキル化は、化合物Ａ．ＸＩＩＩをもたらす。このエステルを、続く加水分解、アジ化アシル形成（例えば、Ａ．ＸＩＩＩの対応する酸をジフェニルホスホリルアジドで処理することにより）及びＣｕｒｔｉｕｓ反応により、化合物Ａ．ＸＩＶに変換してもよい。化合物Ａ．ＸＩＶをＡ．ＸＶに還元した後、後者の化合物を、例えばＨＡＴＵ及びトリエチルアミンのような塩基での処理と、続く化合物Ａ．ＸＶＩの酸性条件下、例えば酢酸中、５０℃での環化により酸ＶＩとカップリングして化合物Ａ．ＸＶＩに変換する。
スキーム３ｄ
化合物Ａ．ＸＩＶの合成のための代替的な手順（例えば、Ｒ５及びＲ６がそれらを接続する炭素と一緒になって、オキセタンを形成する場合）を、スキーム３ｄに示す。例えばブチルリチウム及び化合物Ａ．ＸＶＩＩの低温、例えば−７８℃での金属交換反応により生成されたアニオンを、スルフィンアミドＡ．ＸＶＩＩＩと反応させてもよい。形成したスルフィンアミドの脱保護後、酸性条件下で、化合物Ａ．ＸＩＶを得、これをスキーム３ｃに記載したように更にＡ．ＸＶＩに転換してもよい。
スキーム４
スキーム２（ａ、ｂ、ｃ）及びスキーム３（ａ、ｂ、ｃ及びｄ）に記載したものと同様の方法により得た構築ブロックＡ．ＸＩＸとＶ（スキーム１）を、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ条件（スキーム４）を用いて構造ＸＩＶに変換してもよい。ＶがＶａで置き換えられ、及び／又はＡ．ＸＩＸがＡ．ＸＩＸａで置き換えられた場合、同様のＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応を行って、一般式ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ又はＩを有する化合物をもたらす。Ａ．ＸＩＸａは保護基ＰＧを選択的に除去（例えば、ジオキサン中のＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＭＳＯＴｆ／ルチジン、又はＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルと等しい場合、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ、又はＰＧがベンジルオキシカルボニルと等しい場合、ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中のＨＢｒを使用することにより）した後、得られたアミンを、典型的なアミド結合形成条件下（例えば、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵ及びＤＩＰＥＡのような塩基を用いた処理、又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＤＩＰＥＡの使用により）、式Ｒ（ＣＯ）ＯＨの酸とカップリングすることにより、Ａ．ＸＩＸから得ることができる。（スキーム３ｅ）。
スキーム３ｅ
スキーム５
スキーム１〜４のＰＧ’及びＰＧが、それぞれＲ’（Ｃ＝Ｏ）−及びＲ（Ｃ＝Ｏ）−を表す場合、一般構造ＸＩＶの化合物は、式Ｉの化合物の定義に該当する。その場合、スキーム４は、式Ｉの化合物の合成を記載する。代替的に、ＸＩＶはスキーム５に記載されるように保護され得る。ＰＧ又はＰＧ’がｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を表す場合、例えば酸（例えばｉＰｒＯＨ中のＨＣｌ）で処理することにより。化合物ＸＸは、スキーム６に記載するように、酸Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ及びビスアミンＸＸの間の伝統的なアミド形成により、式Ｉｅの化合物（式中、Ｒ及びＲ’は、同一である）に転換されてもよい。好ましい方法は、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、ＨＡＴＵ、又はＥＤＣＩ及びＮＥｔ３の存在下、ＨＯＢｔの使用である。
スキーム６
ＰＧ’がＰＧと異なる場合、スキーム５に記載したように、選択的脱保護により、ＸＩＶから出発して化合物ＸＶＩＩＩ又はＸＩＸをもたらすことが可能である。例えばＰＧ’がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）と等しく、かつＰＧがベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）と等しい場合、選択的脱保護は、ｉＰｒＯＨ中のＨＣｌのような酸性条件下、室温でＢｏｃ−保護基を除去することにより、又は触媒、例えばＰｄ（ＯＨ）２の存在下の水素のような還元条件下でＣＢｚ−保護基を除去することにより、行うことができる。
ＰＧ’がＲ’（Ｃ＝Ｏ）−を表し、又はＰＧがＲ（Ｃ＝Ｏ）−を表す場合、スキーム１〜４に記載したような化合物ＸＩＶの合成は、それぞれ式ＸＸＩ（スキーム７）又はＸＸＩＩＩ（スキーム８）の化合物をもたらす。化合物ＸＸＩ及びＸＸＩＩＩは、典型的なアミド形成条件下で、それぞれ化合物ＸＩＸ及びＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ又はＸＶＩＩＩ及びＲ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨから得ることができる。次いで、これらの化合物を式Ｉの化合物に転換してもよい。ＸＸＩをＸＸＩＩに選択的に脱保護した後、ＸＸＩＩとＲ（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨとの間でアミド結合を形成することにより、式Ｉの化合物がもたらされる。次いで、類似した反応の連続を適用して、ＸＸＩＩＩをＸＸＩＶに転換し、式Ｉの化合物に進行することができる。
スキーム７
スキーム８
更なる態様において、本発明は、治療的有効量の本明細書に特定した式Ｉの化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物に関する。この文脈における治療的有効量は、感染した対象におけるＨＣＶ感染の安定化又は低減に十分な量、又は、ＨＣＶ感染の危険性を有する対象における予防に十分な量である。尚更なる態様では、本発明は、本明細書に特定した医薬組成物の調製プロセスに関し、当該プロセスは、薬学的に許容され得る担体を、治療的有効量の本明細書に特定した式Ｉの化合物と密に混合することを含む。
従って、本発明の化合物又はその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬形態に処方され得る。適切な組成物としては、薬物の全身投与のために通常使用される全組成物が引用され得る。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての特定の化合物、任意選択で付加塩形態又は金属複合体の有効な量を、薬学的に許容され得る担体と混合して密な混合物とし、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に経口、直腸内、経皮投与、又は非経口注射による投与に好適な単位剤形が望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、縣濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び液剤等の経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の医薬媒体を使用することができ；又は、散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤等の固体担体を使用することができる。投与の容易さにより、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投与単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、少なくとも大部分が無菌水を含むが、例えば溶解性を補助する他の成分を含む場合があるであろう。例えば、担体が生理食塩水溶液、又はブドウ糖溶液、又は生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用縣濁液も調製され得、その場合、適切な液体担体、懸濁剤等が使用され得る。使用直前に液体剤形製剤に変換されることが意図される固体剤形製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は任意選択で、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を含み、これらは任意選択で少ない割合の任意の性質の好適な添加剤と組み合わされ、これらの添加剤は、有意な有害効果を皮膚に導入しない。本発明の化合物は、当技術分野にて既知の任意の送達システムを使用して、溶液、縣濁液又は乾燥粉末の形態で、経口吸入又は通気を介して投与することもできる。
前述した医薬組成物を、投与の容易さ、投与量の均一性のために、単位剤形に処方することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定の量の活性成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又は被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、坐薬、粉末小包、オブラート剤（ｗａｆｅｒｓ）、注射用溶液又は縣濁液等、及び分離されたそれらの集まりである。
式Ｉの化合物は、ＨＣＶに対する活性を示し、ＨＣＶ感染又はＨＣＶに関連した疾病の処置及び予防にて使用することができる。後者には、硬変に繋がる進行性（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ）肝線維症、炎症及びｎｅｃｒｏｓｉｓ、末期肝疾患、及びｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ癌腫が挙げられる。本発明の多数の化合物は、更に、ＨＣＶの変異型株に対して活性であることが既知である。加えて、本発明の化合物は、バイオアベイラビリティの観点から魅力的な特性を有し、容認可能な半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）、ピーク及びトラフ値、並びに不十分に急速な開始又は組織滞留等の好ましくない現象を有さないことを含む、好ましい薬物動態プロファイルを示し得る。
ＨＣＶに対する式Ｉの化合物のインビトロでの抗ウィルス活性はＬｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３に基づき、遺伝子型１ｂの場合、Ｋｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４及びＬｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ７７：３００７−３０１９、並びに遺伝子型１ａの場合、Ｙｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７８：７９０４−７９１５（参照により本明細書に組み込まれる）により記載されている更なる変更を有する細胞ＨＣＶレプリコン系にて試験することができ、これは実験セクションにて更に例示される。このモデルは、完全なＨＣＶ感染モデルではないが、現在入手可能な自律的ＨＣＶ ＲＮＡ複製の最も頑強かつ効率的なモデルとして広く容認されている。ＨＣＶレプリコンモデルにおいて、ＨＣＶ機能と特異的に相互作用する化合物を、細胞傷害性又は細胞分裂停止効果を付与する化合物と区別し、その結果、ＨＣＶＲＮＡの低下、又は関連したレポーター酵素濃度の低下をもたらすことが重要であることを理解するであろう。例えば、レサズリン等の蛍光発生酸化還元色素を使用したミトコンドリアの酵素の活性に基づく細胞傷害性の評価に関する分野におけるアッセイが既知である。更に、ホタルルシフェラーゼ等の、関連したレポーター遺伝子活性の非選択的阻害の評価のための細胞カウンタースクリーニングが存在する。適切な細胞タイプは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を用いた安定なトランスフェクションにより装備され得、当該遺伝子の発現は構成的に活性な遺伝子プロモーターに依存し、またそのような細胞は、非選択的阻害剤を排除するためのカウンタースクリーンとして使用することができる。
本明細書に特定した式Ｉの化合物又はそのサブグループは、それらの抗ＨＣＶ特性に起因して、ＨＣＶに感染した恒温動物、特にヒトの処置におけるＨＣＶ複製の阻害、及び、恒温動物、特にヒトにおけるＨＣＶ感染の予防に有用である。本発明は更に、ＨＣＶに感染した、又はＨＣＶによる感染の危険性を有する恒温動物、特にヒトの処置方法に関し、前記方法は、治療的又は予防的に有効な量の、本明細書にて以前定義した式Ｉの化合物の投与を含む。
従って、本明細書に特定した式Ｉの化合物は、医薬、特に抗ＨＣＶ医薬として使用されてもよい。前記医薬としての使用又は処置方法は、ＨＣＶ感染対象又はＨＣＶ感染に罹りやすい対象に、ＨＣＶ感染に関連した症状及び病状を軽減又は予防するのに有効な量を全身投与することを含む。
本発明はまた、ＨＣＶ感染の処置又は予防のための医薬の製造における本化合物の使用に関する。
一般に、有効な抗ウィルス一日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０２〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと想定される。必要な用量を２、３、４又はそれ以上のサブ用量として、一日において適切な間隔で投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇ、又は約１〜約３００ｍｇ、又は約１〜約１００ｍｇ、又は約２〜約５０ｍｇの活性成分を含む単位剤形として処方されてもよい。
組み合わせ療法
本発明はまた、式Ｉの化合物、その薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物と、他の抗ウィルス化合物、特に他の抗ＨＣＶ化合物との組み合わせに関する。用語「組み合わせ」は、ＨＣＶ感染の処置における同時の、別個の、又は連続した使用のための組み合わせ製剤としての、（ａ）本明細書で以前定義した式Ｉの化合物と、（ｂ）他の抗ＨＣＶ阻害剤とを含む製品に関する。
本発明の組み合わせは、薬物として使用されてもよい。従って、本発明は、ＨＣＶウィルスに感染した哺乳動物におけるＨＣＶ活性を阻害するのに有用な薬物の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又は、上記に定義したその任意のサブグループの使用に関し、ここで前記薬物は組み合わせ療法にて使用され、前記組み合わせ療法は、特に、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ薬、例えばＩＦＮ−α、ペグ化ＩＦＮ−α、リバビリン、アルブフェロン、タリバビリン、ニタゾキサニド Ｄｅｂｉｏ０２５又はそれらの組み合わせとを含む。
本発明の化合物と組み合わせることができる他の薬剤には、例えば、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド及び非−ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、及び内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する他の薬剤、及びＨＣＶ細胞付着又はウィルス侵入、ＨＣＶＲＮＡ翻訳、ＨＣＶＲＮＡ転写、複製又はＨＣＶ成熟、会合又はウィルス放出を阻害する他の薬剤が挙げられる。これらのクラスにおける特定の化合物には、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル）、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５、ＧＳ９２５６、ＶＸ−９８５、ＩＤＸ−３７５、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０、ＥＰ−０１３４２０（及び同類物）及びＶＢＹ−３７６等のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が挙げられ；本発明にて有用なヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、ＴＭＣ６４９１２８、Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ７９７７、ＩＮＸ−１８９、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８及びＰＳＩ−８７９、並びに、２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシド、４’−アザ修飾ヌクレオシド、及び７’−デアザ修飾ヌクレオシドとして誘導されたものを含む様々な他のヌクレオシド及びヌクレオチド類似体及びＨＣＶ阻害剤が挙げられる。本発明にて有用な非−ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８、ＧＬ−６０６６７、ＡＢＴ−０７２、ＡＺＤ−２７９５及びＴＭＣ６４７０５５が挙げられる。
以下の実施例は、本発明を説明することを意味し、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実験部分：
ＬＣＭＳ方法
方法Ａ：一般的：、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：２分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０１［９０／１０］〜０．９［２０／８０］〜１．５［２０／８０］〜１．５１［９０／１０］；流速：１．２ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ａ１：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ、３＊３０ｍｍ
方法Ａ２：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ
方法Ａ３：ＳＨＩＭＡＤＺＵ Ｓｈｉｍ ｐａｃｋ ２＊３０
方法Ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ ５μｍ移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［４０／６０］〜８［１００／０］；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｃ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ ５μｍ移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［９０／１０］〜０．８［９０／１０］〜４．５［２０／８０］〜７．５［２０／８０］〜８［９０／１０］；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｄ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ、３＊３０ｍｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：２分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０１［１００／０］〜０．９［７０／３０］〜１．５［７０／３０］〜１．５１［１００／０］；流速：１．２ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｅ：液体クロマトグラフィー：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５、ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ、範囲：２１０〜４００ｎｍ；質量検出器：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ、イオン源：ＥＳ＋、ＥＳ−使用したカラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μ ４．６×１００ｍｍ移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋Ｈ２Ｏ中０．１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；カラム温度：５０℃；流速：１．５ｍＬ／分。勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［６５／３５］〜７［５／９５］〜９．６［５／９５］〜９．８［６５／３５］〜１２［６５／３５］。
方法Ｆ：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ ＴＦＡ／４Ｌ）；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．７５ｍＬ ＴＦＡ／４Ｌ）停止時間：３分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］〜１．３５［２０／８０］〜２．２５［２０／８０］〜２．２６［９０／１０］；３．０［９０／１０］流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｇ：一般的条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ ＴＦＡ／４Ｌ）；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．７５ｍＬ ＴＦＡ／４Ｌ）停止時間：２分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［１００／０］〜０．９［４０／６０］〜１．５［４０／６０］〜１．５１［１００／０］；２．０［１００／０］流速：１．２ｍＬ／分；カラム温度：５０℃。方法Ｇ１：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ
方法Ｈ：一般的条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］〜０．８［９０／１０］〜４．５［２０／８０］〜７．５［２０／８０］；９．５［９０／１０］流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｈ１：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８、２．１＊５０ｍｍ、５ｕｍ
方法Ｉ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ、３＊３０ｍｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：７分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０１［９０／１０］〜６．０［２０／８０］〜６．５［２０／８０］〜６．５１［９０／１０］；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｊ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；後時間（Ｐｏｓｔ Ｔｉｍｅ）：０．５分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［１５／８５］〜９．５［１００／０］；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の化合物ＰＲ−２（３０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、エタン−１、２−ジオール（５３．６ｇ、８６４ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（５４．６ｇ、３６９ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を５時間還流撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機相を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エーテル＝１０：１）により精製して、化合物ＰＲ−３（８．４ｇ）をもたらした。
撹拌している化合物ＰＲ−３（８．４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、１：１）溶液に、ＮａＯＨ（５．８５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理した。無機層を分離し、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝４に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して化合物ＰＲ−４（５．９ｇ）をもたらした。
化合物ＰＲ−５（１５．７ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。塩化オキサリル（１３．５ｍＬ、１５７．５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物（ＰＲ−６、２２ｇ）を、更に精製することなく直接使用した。
化合物ＰＲ−６（粗物質２２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（７．６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液８５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水中１Ｎ ＮａＯＨ水（１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して粗残留物（１７ｇ）をもたらした。エタノール（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の、上述したものと同様に得た粗残留物（２５ｇ）、及びＮａ２ＣＯ３（１７．８ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を２時間還流した。有機溶媒を真空除去した。混合物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により精製した。所望の画分を乾燥する迄蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中で撹拌し、沈殿物を濾去し、酢酸エチルで洗浄して化合物ＱＡ−１（１７ｇ）をもたらした。
化合物ＱＡ−１（８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、４０％ＨＢｒ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。殆どの溶媒を真空除去した。沈殿物を濾去し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。固体をトルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸発させて、粗残留物（６．５ｇ）をもたらした。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中のこの残留物の一部（６．４ｇ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．１５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１４．８ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラム（ｃｏｌｏｍｎ）クロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：１００：０〜０：１００）により精製して、化合物ＱＡ−２（３．３ｇ）をもたらした。
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の化合物ＰＲ−７（７．０ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌した。二塩化オキサリル（７ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を滴加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。この混合物を１時間還流撹拌した。この混合物を冷却し、真空蒸発させて化合物ＰＲ−８（７ｇ）をもたらした。
化合物ＰＲ−８（７ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、０．５Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮して粗残留物（９ｇ）をもたらした。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中のこの残留物（９ｇ）及びＮａ２ＣＯ３（５．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）を２時間還流撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空蒸発させてＱＡ−３（４．４ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．２７分。ｍ／ｚ＝：４８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４８３．１
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物ＰＲ−２（１０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）に、１、３−プロパンジオール（２２ｇ、２８８−ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１８．３ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）及びトルエン−４−スルホン酸（１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２時間還流撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、分離した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機相を真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エーテル＝５：１）により精製し、得られた化合物（３．８ｇ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、１：１）に溶解した。ＮａＯＨ（２．５２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理した。組み合わせた無機層を分離し、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝４に調製し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して化合物ＰＲ−９（５．９ｇ）をもたらした。
二塩化オキサリル（２．５ｍＬ、１３．１１ｍｍｏｌ）を化合物ＰＲ−９（２．５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（２．５ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）及びピリジン（２０ｍＬ）中の混合物に、室温で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝１：１）により精製した。得られた中間体アミド化合物（０．９８ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０８ｇ．１０．１５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（５ｍＬ）を還流下で２時間撹拌した。殆どのＣＨ３ＣＨ２ＯＨを真空除去し、得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、化合物ＱＡ−４（０．８９ｇ）をもたらした。
撹拌している化合物ＱＡ−４（０．８９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びルチジン（０．４１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＭＳＯＴｆ（１．７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し；組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物をそのままで次の反応に使用した（０．３ｇ）。方法Ａ２；室温：０．６８分。ｍ／ｚ＝：３６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３６７．０。ＮＥｔ３（０．５ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を、得られた上記の残留物（０．３ｇ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．２２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．２４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に氷水浴内で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エーテル＝１：１）により精製して、化合物ＱＡ−５（０．２ｇ）をもたらした。
方法Ａ２；室温：１．１４分。ｍ／ｚ＝：５４７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋正確な質量：５２４．１
塩化オキサリル（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を化合物ＰＲ−１（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（５０ｍＬ）の混合物に滴加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝５：１）により精製して、中間体（３．６ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．１５分。ｍ／ｚ＝：４４７．７（Ｍ＋Ｎａ）＋正確な質量：４２５．１。得られた上記の中間体（３．６ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．７ｇ．２５．４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（２０ｍＬ）を還流下で２時間撹拌した。殆どのＣＨ３ＣＨ２ＯＨを真空除去した。残留物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、化合物ＱＡ−６（３．４ｇ）をもたらした。
化合物ＱＡ−６（３．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を混合物に０℃で滴加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、得られた粗残留物をそのままで使用した（２．７ｇ）。氷水浴内で冷却したこの粗物質（２．７ｇ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２．７５ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．４２ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３．３２ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ、７８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エーテル＝１：１）により精製して、化合物ＱＡ−７（２．５ｇ）をもたらした。ＳＦＣ：カラム：ＡＤ−Ｈ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中５〜４０％Ｂ：室温：９．９９分
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物ＰＲ−１０（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌した。二塩化オキサリル（２．３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を滴加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、真空蒸発させた。残留物をトルエン（２×１０ｍＬ）で２回希釈し、蒸発させて残留物（ＰＲ−１１、２．５ｇ）をもたらした。
化合物ＰＲ−１１（２．５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（１．５７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を組み合わせ、０．５Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮して残留物（３．５ｇ）をもたらし、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中でＮａ２ＣＯ３（２．３２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）と共に撹拌し、２時間還流した。揮発性物質を真空除去した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、揮発性物質を真空除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥し、揮発性物質を真空除去して、化合物ＱＡ−８（１．５ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．１５分。ｍ／ｚ＝：４５３．９（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４５３．１
ＣｌＣＯＣＯＣｌ（４４．４ｍＬ、５１０．２ｍｍｏｌ）をＰＲ−１３（１００．６ｇ、３７４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（７３．２ｇ、３４０ｍｍｏｌ）及びピリジン（７６０ｍＬ）の混合物に、窒素下にて０℃で滴加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去した。飽和ＮａＨＣＯ３を残留物に加え、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、中間体アミド化合物（５０．６ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．１５分。ｍ／ｚ＝：４９０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋正確な質量：４６７．１。得られた上記の中間体（５０．６１ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４．５１ｇ。３２５．６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）及びＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（３００ｍＬ）の溶液を３時間還流撹拌した。ＥｔＯＨを真空除去し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍＬ）。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して化合物ＱＡ−９（３９．２ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．３７分。ｍ／ｚ＝：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４４７．１
ＱＡ−９（３９．２ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ／ジオキサン（４７０ｍＬ）をこの混合物に０℃で滴加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を注意深く真空除去した。得られた残留物をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して残留物（３０．８ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：０．９２分。ｍ／ｚ＝：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３４７．１
ＤＩＰＥＡ（５４．２ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）を０℃で上記の残留物（３０．８４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１１．９ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（３５．０ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で加えた。次に、反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して化合物ＱＡ−１０（３１．１ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．２８分。ｍ／ｚ＝：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５０６．１
化合物ＳＣ−１（１００ｇ、２９６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（３７２０ｍＬ）に溶解した。１，２−エタンジチオール（５３ｍＬ、５９２ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素−酢酸複合体（４４ｍＬ、２９６ｍｍｏｌ）をＮ２保護下で加えた。混合物を１６時間還流した。固体を濾過し、高真空下で乾燥して、中間体チオケタール（９８ｇ）をもたらした。フルオロポリマー器内で、ＮＩＳ（１８３ｇ、８１１ｍｍｏｌ、４．８ｅｑ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１６００ｍＬ）に溶解した。フッ化水素−ピリジンを−７５℃で加えた。混合物を−７５℃で１０分間撹拌した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中の、得られた上記のチオケタール（７０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の一部を滴加した。混合物を−７５℃で１５分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈し、塩基性アルミナゲルパッドに通した。溶媒を６００ｍＬに濃縮し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５００ｍＬ）及び飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空蒸発させて化合物ＳＣ−２（４８ｇ）をもたらした。
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を、化合物ＳＣ−２（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び乾燥ジオキサン（２００ｍＬ）の混合物に加えた。混合物をＮ２下にて７０℃で４時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＮＢＳ（２０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下にて２０℃で１２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して化合物ＳＣ−３（２ｇ）をもたらした。
化合物ＳＣ−３（２ｇ、５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空除去して粗残留物（４ｇ）をもたらした。この残留物（４ｇ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解した。ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（７．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝６：４）により精製して化合物ＳＣ−４（２．６ｇ）をもたらした。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を化合物ＳＣ−４（４．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．７６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（４８ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル＝１：３）により精製して化合物ＳＣ−５（２．８ｇ）をもたらした。
化合物ＳＣ−４（２．６ｇ、５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。溶媒を真空除去して残留物（２．５ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：０．９５分。ｍ／ｚ：４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４１５．１。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のこの残留物（２．５ｇ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（８．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：８）により精製して化合物ＳＣ−６（２．２ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：０．９７分。ｍ／ｚ：５７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５７４．１
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を化合物ＳＣ−６（２．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＫ（０．７５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び乾燥トルエン（４５ｍＬ）の混合物に加えた。この混合物を８５℃で１２時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１：３）により精製して、化合物ＳＣ−７（２．０５ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：０．９８分。ｍ／ｚ：６２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：６２０．３
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を化合物ＳＣ−８（３．３ｇ、７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びトルエン（７５ｍＬ）の混合物に加えた。この混合物を８５℃で１２時間撹拌した。冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。水をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１０：１）により精製した。溶媒を真空除去して化合物ＳＣ−９（１．６ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．１１分。ｍ／ｚ：５１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５１５．３
化合物ＳＣ−８（１０ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）を滴加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をトルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸発させ、更に精製することなく次のステップに使用した。
方法Ａ２；室温：０．９６分。ｍ／ｚ：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３６７．１
ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中の、上記で得られた残留物（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（５．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１８．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。有機層を飽和水性層ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：酢酸エチル：メタノール：１００：０〜２０：１）により精製して、化合物ＳＣ−１０（９．９ｇ）を白色粉末としてもたらした。方法Ａ２；室温：１．０２分。ｍ／ｚ：５２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５２６．１
乾燥ジオキサン（ｄｉｘｏａｎｅ）（２０ｍＬ）中の化合物ＳＣ−１０（２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、（０．２８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．７５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を乾燥する迄蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：１００：０〜０：１００）により精製した。化合物ＳＣ−１１（１．８８ｇ）を白色粉末としてもたらした。方法Ａ２；室温：１．０８分。ｍ／ｚ：５７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５７２．３
ＳＣ−２（２０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２（８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を２０℃で１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を４時間還流撹拌した。混合物を２０℃でＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注いだ。ＮＢＳ（４０ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機相を真空濃縮して粗物質ＳＣ−３（２１ｇ）をもたらした。得られた残留物を、精製することなく次の反応に使用した。Ｃｓ２ＣＯ３（２０．０ｇ、６１．３８ｍｍｏｌ）を撹拌しているＰＲ−４（７．６ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。粗物質ＳＣ−３（２１．０ｇ、５２．２３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エーテル＝５：１）により精製して、（Ｓ）−８−（２−（７−ブロモ−９，９−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−２−オキソエチル）７−ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７，８−ジカルボキシレート（８ｇ）をもたらした。
オートクレーブ内の、撹拌している（Ｓ）−８−（２−（７−ブロモ−９，９−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−２−オキソエチル）７−ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７，８−ジカルボキシレート（８ｇ）のキシレン（８０ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（２０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で１時間撹拌した。混合物を水（９０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物を、ＲＰ−１８上の分取高速液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）４０％〜８０％、ｖ／ｖ）により精製した。純粋な画分を収集し、揮発性物質を真空除去した。水性層を乾燥する迄凍結乾燥して、ＳＣ−１２（４．１２ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．１２分。ｍ／ｚ：５７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５７５．１
撹拌している化合物ＳＣ−１２（４．５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（１．６８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＭＳＯＴｆ（７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、（Ｓ）−８−（５−（７−ブロモ−９，９−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（２ｇ）をもたらした。撹拌している（Ｓ）−８−（５−（７−ブロモ−９，９−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．８９ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．６７ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液にＮＥｔ３（０．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物をＲＰ−１８上の分取高速液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）３０％〜７０％、ｖ／ｖ）により精製した。純粋な画分を収集し、有機揮発性物質を真空除去した。水性層を乾燥する迄凍結乾燥して、ＳＣ−１３（１．２ｇ）を白色固体としてもたらした。方法Ａ２；室温：１．０９分。ｍ／ｚ：６３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：６３２．１
撹拌している化合物ＳＣ−１３（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．７２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．３７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間還流し、水でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エーテル＝１：１）により精製して、化合物ＳＣ−１４（０．７５６ｇ）を黄色固体としてもたらした。
３−ブロモアニリン（１８６ｇ、１０８０ｍｍｏｌ）を酢酸（８６．４ｇ、１４４０ｍｍｏｌ）を含むトルエン中の（Ｓ）−ベンジル２−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（（４６０ｇ、１４４０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ機器を使用して８時間還流して、反応水を除去した。混合物を減圧下で濃縮し、真空乾燥した。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した（６６２ｇ）。撹拌機、蒸留ヘッド及び滴下漏斗を装着したフラスコを、窒素でパージした。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（商標）Ａ（９０ｍＬ）を加えた後、２４０℃に加熱した。上記で得られた残留物（６６２ｇ）のＤｏｗｔｈｅｒｍ（商標）Ａ（９００ｍＬ）中の溶液を、温度を２３０〜２４５℃の範囲内に維持しながら、１０分間かけて加えた。混合物を２４０℃で更に１時間加熱した後、室温に冷却した。石油エーテル（２０００ｍＬ）及びヘプタン（２４００ｍＬ）を加えた。油状残留物が形成され、溶媒をデカントした。収集した油残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：３）により精製して化合物４（３８ｇ）をもたらした。方法Ｂ；室温：５．２０分。ｍ／ｚ：４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２８．１カラム：ＡＤ−Ｈ５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、３ｕｍ流速：４ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）、Ａ中５％〜４０％Ｂ；温度：４０℃、異性体４ａ：室温：１．５３分；４ｂ 室温：１．７３分。
化合物ＱＯ−１（１．８５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解した。Ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を密封管内にて６０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空除去した。得られた残留物（１．６ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３（１．８ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。滴加後、混合物を２０℃で０．５ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：１００：０〜０：１００）により精製した。化合物ＱＯ−２（１．０８ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：０．９７分。ｍ／ｚ＝：３９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３９２．１
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の化合物ＱＯ−１（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（０．８１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１５０℃で１５分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、予め冷却した飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に注いだ。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１／１）。収集した画分を組み合わせ、真空濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）により固化させて、化合物ＱＯ−３（０．１３ｇ）をもたらした。
方法Ａ２；室温：１．５５分。ｍ／ｚ＝：４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４４６．１
アセトニトリル（２３．７ｇ、５８０ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）中の３−ブロモアニリン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を０℃に冷却し、温度を１０℃未満に保ちながらＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、６４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、ＡｌＣｌ３（１１．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）を小部分にて０℃で加えた。反応混合物を５時間で９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を１時間で５０℃に加熱し、室温に冷却し、分離した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。有機層を収集し、乾燥し、濃縮して１−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）エタノン（４ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：０．９８分。ｍ／ｚ＝：２１５．７（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：２１５．０
キシレン（１００ｍＬ）中の化合物ＰＲ−１３（１０．６ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（１．０ｇ）及び１−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）エタノン（９．４ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を撹拌し、１時間還流した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムＢＦ４（ＤＭＴＭＭ．ＢＦ４、１５．８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間還流撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：１、次いで石油エーテル／酢酸エチル＝１／１ｖ／ｖ）により精製して、化合物ＱＯ−４（１０．９ｇ）をもたらした。
ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物ＱＯ−４（１０．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（トルエンと共蒸発させた、３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて１００℃で１時間撹拌した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）中に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。
得られた残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空除去した。得られたＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のキノリノン（３．０ｇ）に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）を滴加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した後、揮発性物質を真空除去した。得られたＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の残留物（３．０ｇ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（４．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、混合物を濾去した。固体を収集し、乾燥して化合物ＱＯ−５をもたらした。濾液を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル、次いで酢酸エチル：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空濃縮して、更なる化合物ＱＯ−５（合計３ｇ）をもたらした。
撹拌している化合物ＰＲ−１４（６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（１００ｍＬ、１／１）溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（５．６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を１−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）エタノン（４．７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、分離した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機相を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エーテル＝５：１）により精製して化合物ＱＯ−６（９ｇ）を固体としてもたらした。
トルエン（１００ｍＬ）中の化合物ＱＯ−６（９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（３ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を１時間還流撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、分離した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機相を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エーテル＝１０：１）により精製して、化合物ＱＯ−７（３．５ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．２５分。ｍ／ｚ＝：４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４４８．１
化合物ＱＯ−７（３．５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を２５℃で滴加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥し、得られた固体（２．４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．４５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．８４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と共に２５℃で撹拌した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、分離した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機相を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エーテル＝５：１）により精製して、化合物ＱＯ−８（１．５ｇ）を固体としてもたらした。方法Ａ２；室温：１．１１分。ｍ／ｚ＝：５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５０５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ０．８５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．８２−２．１１（ｍ、３Ｈ）、２．２３−２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
キシレン（８ｍＬ）中の１−（２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノン（０．３６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び化合物ＰＲ−１２（０．３４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を１時間還流した。ＤＭＴＭＭ．ＢＦ４（０．５７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８時間還流撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１〜１／２）により精製して、化合物ＱＯ−９（０．５ｇ）をもたらした。
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物ＱＯ−９（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて１００℃で１時間撹拌した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）に注いだ。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空蒸発させた。得られた残留物（０．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を０℃で加えた。次に、混合物を２５℃で２０分間撹拌した。溶媒を真空除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、得られた残留物（０．５ｇ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．４５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．３４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２＝１５％）により精製して、化合物ＱＯ−１０（１５０ｍｇ）を白色粉末としてもたらした。
方法Ａ２；室温：０．９２分。ｍ／ｚ＝：４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４６９．０
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）をエタノール（６００ｍＬ）に溶解した。続いて、Ｎａ２ＳＯ３（７１．６ｇ、５６８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０００ｍＬ）及び水（１２５０ｍＬ）中の縣濁液を加えた。この縣濁液を７０℃で１５時間撹拌した。次いで、室温で、反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）を用いてｐＨ＝２に酸性化し、真空濃縮した。残留した残留物を還流下でブライン（１０００ｍＬ）に溶解した。続いて、水（１００ｍＬ）を加え、溶液を氷浴内で冷却した。沈殿物を濾過により収集して、４−ブロモ−２−ニトロベンゼンスルホン酸（５７．３ｇ、８９％）をもたらした。

塩化チオニル（５０ｍＬ）の溶液に４−ブロモ−２−ニトロベンゼンスルホン酸（３０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をトルエンと３回共沸させた。残留物を少量のトルエンに溶解した後、得られた混合物を濃水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に−１０℃で加えた。２時間撹拌した後、６Ｍ塩酸水溶液をｐＨ＝４となる迄加えることによって反応をクエンチした。有機層を分離した後、乾燥し、真空濃縮した。得られたスラリーに石油エーテルを加え、生成物を真空濾過により収集して、４−ブロモ−２−ニトロベンゼンスルホンアミドをもたらした。
４−ブロモ−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２１．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）の５７％ＨＩ（２５０ｍＬ）中の縣濁液を、９０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、暗紫色混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、次に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインにより連続して洗浄した。無色有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥する迄濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ２２／７８〜５２／４８緩衝剤として０．０１％ＮＨ３Ｈ２Ｏを有する）により精製した。２−アミノ−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１８．６ｇ）をもたらした。方法Ｂ；室温：３．３６分。ｍ／ｚ＝：２５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：２４９．９
トリエチルアミン（４０．５ｍＬ、２９６ｍｍｏｌ）を２−アミノ−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１８．６ｇ、７４ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液に加えた。化合物ＰＲ−６（１２．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を冷却下で反応混合物に加えた。５時間の撹拌後、反応混合物を水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集した後、他のフラスコに移動した。Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液を加え、反応物が均質となる迄、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝４となる迄酸性化した。沈殿物を濾去し、水で洗浄した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ３５／６５〜６５／３５緩衝剤として０．７５％ＣＦ３ＣＯＯＨを有する）により精製して、化合物ＴＤ−１（８．３ｇ、４５％）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．０５分。ｍ／ｚ＝：４８７．８（Ｍ＋Ｎａ）＋正確な質量：４６５．０
化合物ＴＤ−１（２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。４０％ＨＢｒ（３０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。得られた残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。固体を濾過し、高真空下で乾燥した。得られた黄色粉末（１．７ｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、溶媒を真空除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去し、得られた残留物を石油エーテル（５ｍＬ）により固化させ、濾過した。高真空下で乾燥後、化合物ＴＤ−２を得た（１．７ｇ）。方法Ｇ；室温：１．２６分。ｍ／ｚ＝：４５３．９（Ｍ＋Ｎａ）＋正確な質量：４３１．０
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（５ｇ、６９ｍｍｏｌ）に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．３４ｇ、６９ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２０ｍＬ）を連続して加えた。反応物を５時間で５０℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を分離し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物ＯＡ−１（５．５ｇ、４６％収率）をもたらした。
４−ブロモ−１−ヨード−２−ニトロベンゼン（３ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、フラスコを−７８℃に冷却した。混合物を５分間撹拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（４．４ｍＬ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくり加えた。反応混合物は暗色に変わり、撹拌を−７８℃で１５分間継続した。次いで、化合物ＯＡ−１（１．９２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した後、室温に暖めた。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、化合物ＯＡ−２（１．３ｇ、３８％収率）をもたらした。
方法Ａ２；室温：１．０４分。ｍ／ｚ＝：３７８．７（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３７８．０
化合物ＯＡ−２（１．３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、混合物を濃縮して、残留物（０．８９ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：０．６０分。ｍ／ｚ＝：２７２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。得られた残留物（０．８９ｇ）に、５０ｍＬフラスコ内にてＨＡＴＵ（１．４９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．８４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、ニトロ中間体（１．２７ｇ）をもたらした。このニトロ中間体（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（２０ｍＬ １：１）に溶解し、Ｆｅ粉末（０．３５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．５５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、乾燥する迄濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空濃縮して中間体（０．７７ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．０７分。ｍ／ｚ＝：４６４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋正確な質量：４４１．１。この中間体（０．７７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物ＯＡ−３（０．４９ｇ、６６％）をもたらした。方法Ｂ；室温：４．０６分。ｍ／ｚ＝：４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２１．１
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を化合物ＳＣ−９（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、化合物ＱＯ−１（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物にＮ２雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波照射下にて８０℃で１５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝３：１）により精製して、化合物１（０．４３ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：０．８９分。ｍ／ｚ＝：７３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：７３５．３
化合物１（０．４３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（４．３ｍＬ）に溶解した。濃ＨＣｌ（４．３ｍＬ）を加えた。混合物を密封管内にて６０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて化合物２（０．６ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：０．９２分。ｍ／ｚ＝：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５０１．３
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．４９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．５３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．３８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１０℃で１時間撹拌した後、化合物２（０．６ｇ）を加えた。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、得られた濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。得られた化合物３、２つのジアステレオ異性体３ａ及び３ｂの混合物を、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｒａｃｅ Ｖｙｄａｃ ２５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡを含む、Ｖ／Ｖ％移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡを含む、Ｖ／Ｖ％流速：３０ｍＬ／分；勾配：３５〜５０％Ｂ（ｖ／ｖ）０〜１１分）により精製した。２つの純粋な画分を収集し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８に塩基性化した。揮発性物質を真空除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。得られた残留物をアセトニトリル（１ｍＬ）及びｔ−ブチルメチルエーテル（１ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥して、２つの別個のジアステレオ異性体化合物３ａ（１４ｍｇ）及び化合物３ｂ（２６ｍｇ）をもたらした。
３ａ：方法Ｂ；室温：４．７１分。ｍ／ｚ：８１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８１５．４
ＳＦＣ：カラム：ＯＪ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中５〜４０％Ｂ：室温：８．３９分
ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中４０％Ｂ：室温：７．６７分
３ｂ：方法Ｂ；室温：４．７９分。ｍ／ｚ：８１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８１５．４
ＳＦＣ：カラム：ＯＪ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中５〜４０％Ｂ：室温：７．４１分
ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−Ｈ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中５〜４０％Ｂ、：室温：９．６０分
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中の化合物ＱＯ−２（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、化合物ＳＣ−５（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（勾配溶離液：最初に、酢酸エチル：メタノール：１００：０〜１０：１；次いで、ジクロロメタン：メタノール：１０：１〜１：１）により精製して、化合物４（１．０４ｇ）をもたらした。
方法Ａ２；室温：０．９９分。ｍ／ｚ：７５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：７４９．３。
化合物４（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をトルエン（１０ｍＬ）と共蒸発させて、０．８５ｇの残留物をもたらした。方法Ａ２；室温：０．８４分。ｍ／ｚ：５５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５４９．２；ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のこの残留物（０．８５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．５１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空除去した。化合物５（ジアステレオ異性体５ａ及び５ｂの混合物）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：酢酸エチル：メタノール：１００：０〜６：１）により精製して薄黄色固体をもたらした。得られた固体をアセトニトリルで洗浄し、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＯＪ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：イソプロパノール；０．０５％ジエチルアミン）、５５ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６５：３５、カラム温度：３８℃、ノズル圧力：１００Ｂａｒ、ノズル温度：６０℃、エバポレーター温度：２０℃、トリマー温度：２５℃、波長：２２０ｎｍ）により更に精製した。得られた化合物５ａ及び５ｂの画分をアセトニトリルで洗浄し、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＯＪ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、５５ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６５：３５、カラム温度：３８℃、ノズル圧力：１００Ｂａｒ、ノズル温度：６０℃、エバポレーター温度：２０℃、トリマー温度：２５℃、波長：２２０ｎｍ）により更に精製した。これは化合物５ａ（１４８ｍｇ）及び５ｂ（２００ｍｇ）をもたらした。
５ａ：方法Ｃ；室温：３．６６分。ｍ／ｚ：８６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８６３．４；
ＳＦＣ：カラム：ＯＪ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ｉＰｒＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中５〜４０％Ｂ：室温：８．１８分
５ｂ：方法Ｃ；室温：３．７２分。ｍ／ｚ：８６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８６３．４；；
ＳＦＣ：カラム：ＯＪ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ｉＰｒＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中５〜４０％Ｂ：室温：８．７７分
撹拌している化合物ＱＯ−８（９００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、化合物ＳＣ−７（９２２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ、２Ｎ）を加えた。反応混合物を２０分間還流撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、得られた濾液を真空濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＭｅＣＮ。流速（ｍＬ／分）：４０）により精製した。純粋な画分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３により中和した。有機溶媒を真空濃縮した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して化合物６（４５０ｍｇ）をもたらした。
方法Ｈ；室温：３．６８分。ｍ／ｚ：８１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８１７．４；
ＳＦＣ：カラム：ＯＪ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中５〜４０％Ｂ：室温：８．２４分
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ０．８８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９−１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｑ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０〜１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜２．０９（ｍ、５Ｈ）、２．１０〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．３１〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜８．００（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１１．９６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
トルエン、エタノール及びＨ２Ｏ（１：１：１、４．５ｍＬ）の混合物中の化合物ＱＯ−１０（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、化合物ＳＣ−１１（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．２２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。揮発性物質を真空除去した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：最初に：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：１００：０〜０：１００、次いでＥｔＯＡｃ：メタノール：１００：０〜１０：１）により精製した。得られた固体をアセトニトリルで洗浄し、メタノールと共蒸発させた。得られた固体を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＯＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ、流速：２．５ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中４０％メタノール（０．０５％ジエチルアミン））により更に精製して、化合物７（０．１ｇ）を白色粉末としてもたらした。方法Ｈ；室温：３．３９分。ｍ／ｚ：８３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８３３．４ ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−Ｈ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ；３ｕｍ。流速：２．５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中４０％Ｂ：室温：６．５６分
トルエン（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物ＱＯ−１５（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、化合物ＳＣ−５（０．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．２７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で１２時間還流した。揮発性物質を真空除去した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空蒸発して、残留物（０．５ｇ）をもたらした。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のこの残留物（０．５０ｇ）を０℃で撹拌した。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、揮発性物質を真空除去して残留物（０．５０ｇ）をもたらした。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のこの残留物（０．５ｇ）に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．１３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０４３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、続いてＨ２Ｏ（２×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空除去した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ １５／８５〜３５／６５ 緩衝剤として０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを有する）により精製した。純粋な画分を収集し、混合物をＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝９に塩基性化した。有機溶媒を蒸発させ、混合物を濾去した。固体を乾燥し、真空蒸発させて化合物８（１４０ｍｇ）をもたらした。方法Ｈ；室温：３．５２分。ｍ／ｚ：８９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８８９．４；ＳＦＣ：カラム：ＡＳ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；３ｕｍ。流速：２．５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中４０％Ｂ：室温：２．９分；ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ；３ｕｍ。流速：２．５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中４０％Ｂ：室温：５．２分
Ｎａ２ＣＯ３（０．２４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）溶液を、化合物ＳＣ−９（０．６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、化合物ＱＡ−１（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）及びトルエン（１２ｍＬ）の混合物に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を窒素下にて一部で混合物に加えた。混合物を９０℃で１０時間撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン＝１：３〜２：１及びＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１００：５）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空除去し、得られた残留物を真空乾燥して、化合物９（０．５２ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．０３分。ｍ／ｚ：７３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：７３６．３
化合物９（０．５２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．３０７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２１２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物を、１０℃で１．５時間水素化（１ａｔｍ）した。混合物を濾過し、揮発性物質を真空除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空蒸発させた。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄した。固体を濾過し、高真空下で乾燥して化合物１０（０．４７ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．０３分。ｍ／ｚ：７０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：７０２．４
化合物１０（０．４７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）を用いて固化させた。固体を濾過し、高真空下で乾燥して、黄色粉末をもたらした。方法Ａ２；室温：０．７９分。ｍ／ｚ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５０２．３。アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．２８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を２０℃で１時間、ＥＤＣＩ（０．３１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．２１７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）で処理することによって得られた溶液に、この粉末を加えた。スラリーを０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）水溶液で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、真空濃縮して粗化合物を得た。この粗混合物を分取高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０〜６０／４０、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を収集し、固体ＮａＨＣＯ３を加えることによって溶液のｐＨ値を約８に調整した。過剰のアセトニトリルを減圧下で除去した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られた溶液を濃縮し、残留物を真空下で更に乾燥して、化合物１１（０．１ｇ）をもたらした。方法Ｂ；室温：５．０６分。ｍ／ｚ：８１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８１６．４、ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中４０％Ｂ：室温：７．５分；ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中４０％Ｂ：室温：５．２５分
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を、化合物ＳＣ−７（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物ＱＡ−２（０．７３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物に加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて粗残留物（３ｇ）をもたらした。この粗物質の一部（０．９ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｒａｃｅ Ｖｙｄａｃ ２５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：３０ｍＬ／分；勾配：３５〜５０％Ｂ（ｖ／ｖ）０〜１１分）により精製した。純粋な画分を収集し、真空蒸発させて化合物１２（０．１ｇ）をもたらした。方法Ｈ；室温：３．５６分。ｍ／ｚ：８６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８６４．４；ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中４０％Ｂ：室温：４．８０分；ＳＦＣ：カラム：ＡＳ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中５〜４０％Ｂ：室温：９．０分
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．９４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中の化合物ＳＣ−５（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び化合物ＴＤ−２（０．３８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。Ｎ２を溶液にバブリングした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油７５％〜１００％）により精製して、化合物１３（０．５ｇ）をもたらした。方法Ａ２；室温：１．０５分。ｍ／ｚ：７８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：７８６．３；
ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を化合物１３（０．５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。溶媒を真空除去した。方法Ａ２；室温：０．８４分。ｍ／ｚ：５８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５８６．２；得られたＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の残留物に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．２４ｇ）、ＥＤＣＩ（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。次に、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｒａｃｅ Ｖｙｄａｃ ２５０＊２０ｍｍ＊５ｕ；移動相Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡを含む、Ｖ／Ｖ％）移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡを含む、Ｖ／Ｖ％；流速：３０ｍＬ／分；勾配：３５〜５０％Ｂ（ｖ／ｖ）０〜１１分）により精製した。関連画分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ＝８に塩基性化した。揮発性物質を真空除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＡＳ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン、５０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６０：４０；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分離した。関連画分を収集し、溶媒を真空除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残留物をｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、濾過した。固体を高真空下で乾燥して化合物１４（０．１５３ｇ）をもたらした。方法Ｃ；室温：３．９８分。ｍ／ｚ：９０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：９００．３；ＳＦＣ：カラム：ＯＪ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中５〜４０％Ｂ：室温：７．４４分
ＳＦＣ：カラム：ＡＳ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中５〜４０％Ｂ：室温：８．９０分
化合物ＯＡ−３（０．４９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（９，９−ジフルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ、２Ｎ）を加えた。混合物を窒素ガス（３×）でフラッシュした。反応混合物を８０度で１５分間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。揮発性物質の除去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１０／１）により精製して、化合物１５（０．４９ｇ）をもたらした。方法Ａ；室温：０．９９分。ｍ／ｚ：７７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：７７８．４。
化合物１５（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、揮発性物質を除去して残留物（０．１９ｇ）をもたらした。得られた残留物（４５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液の一部に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して残留物をもたらした。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ。方法：Ａ中３０〜５０％Ｂ−１２分間、Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＭｅＣＮ。流速（ｍＬ／分）：２５）により精製した。生成物を含む画分に、ｐＨ値が９となる迄、Ｎａ２ＣＯ３を加えた。有機溶媒を真空除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、溶媒を除去して化合物１６（１１ｍｇ）をもたらした。方法Ｂ；室温：４．５８分。ｍ／ｚ：８９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８９３．３；ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中４０％Ｂ：室温：６．１７分
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）中の化合物ＱＯ−３（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、化合物ＳＣ−９（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下にて８０℃で５分間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／メタノール、１０：１）により精製して化合物１７（０．２５ｇ）をもたらした。
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の化合物１７（０．２４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を密封管内にて６０℃で２時間撹拌した。水性層を分離し、真空濃縮した。残留物（０．２ｇ）をトルエン及びＴＨＦと共蒸発させ、ＥＤＣＩ（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．２３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に加えることによって形成した溶液に加え、１０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた化合物１８（ジアステレオ異性体１８ａ及び１８ｂの混合物）を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離液：ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ、４０：６０：０．０５）により精製した。２つの画分を得た。画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。有機溶媒を真空除去した。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥して、もたらされた１８ｂ（３３ｍｇ；ｅ．ｅ．９０％）の１８ａ（３３ｍｇ；ｅ．ｅ．９９％）を得た。化合物１８ｂをＳＦＣ．カラム：ＯＤ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ；０．０５％ジエチルアミン；５０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６０：４０；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により精製した。収集した画分を組み合わせ、真空濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、高真空下で乾燥した。もたらされた化合物１８ｂを得た（２６ｍｇ、ｅ．ｅ．９９％）。
１８ａ；方法Ｂ；室温：４．７５分。ｍ／ｚ：８３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８３４．６；ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ；３ｕｍ。流速：２．５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中４０％Ｂ：室温：６．０８分
１８ｂ；方法Ｂ；室温：４．８７分。ｍ／ｚ：８３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８３４．５；ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中４０％Ｂ：室温：４．２５分
化合物ＯＡ−３（０．４６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＳＣ−９（０．６７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ、２Ｎ）の混合物を、窒素ガスで３回フラッシュした。反応混合物を８０度で１５分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。揮発性物質の除去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１０／１）により精製して化合物１９（０．４２ｇ）をもたらした。
化合物１９（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、混合物を濃縮して残留物（０．１９ｇ）をもたらした。ＣＨ２ＣＬ２（５ｍＬ）中のこの残留物（１１０ｍｇ）の一部に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し、濃縮して残留物をもたらし、当該残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（カラム：Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ Ｃ１８ １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。方法：１４分でＡ中２０〜４０％Ｂ。Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＭｅＣＮ。流速（ｍＬ／分）：４０））により精製した。生成物を含む画分に、ｐＨ値が９となる迄、Ｎａ２ＣＯ３を加え、有機溶媒を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥する迄濃縮して化合物２０（４０ｍｇ）をもたらした。方法Ｃ；室温：３．４８分。ｍ／ｚ：８４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８４４．４；ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．３５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中４０％Ｂ：室温：８．４８分
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、化合物ＳＣ−９（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、化合物ＴＤ−１（０．９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２保護下で９０℃で１０時間撹拌した。有機溶媒を真空除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュカラム（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１０：１）により精製した。溶媒を蒸発させて化合物２１（１．７ｇ）をもたらした。
化合物２１（１．７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４０％ＨＢｒを加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びメタノール（１：１）の混合物で洗浄した。固体を濾過し、高真空下で乾燥して残留物（１．７ｇ）をもたらした。この残留物（０．７ｇ）の一部を、ＥＤＣＩ（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．３２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．４２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に加えることによって予め形成した溶液に加え、１０℃で１時間撹拌した。スラリーを０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を高速液体クロマトグラフィー；カラム：Ｇｒａｃｅ Ｖｙｄａｃ ２５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ移動相Ａ：水；０．０７５％ＴＦＡを含む、Ｖ／Ｖ％移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡを含む、Ｖ／Ｖ％流速：３０ｍＬ／分；勾配：３５〜５０％Ｂ（ｖ／ｖ）０〜１１分）により精製した。純粋な画分を収集し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８に塩基性化した。揮発性物質を真空除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＡＳ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）、５０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６０：４０；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分離した。画分を収集し、溶媒を真空除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて化合物２２（９８ｍｇ）をもたらした；方法Ｂ；室温：４．９４分。ｍ／ｚ：８５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：８５２．４；ＳＦＣ：カラム：ＡＳ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；５ｕｍ。流速：２．５ｍＬ／分、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中４０％Ｂ：室温：４．５３分。
撹拌しているＳＣ−１４（８００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＱＡ−１０（７１３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ、２Ｎ水溶液）を加えた。反応混合物を、予熱した油浴内にて９０℃で２０分間加熱することによって還流撹拌した。次に、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。方法：Ａ中３４〜６４％Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＭｅＣＮ。流速（ｍＬ／分）：２５）により精製した。純粋な画分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３により中和した。混合物を真空濃縮した。得られた生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−３ ５０＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン）、Ｂ：ＣＯ２、Ａ／Ｂ＝４０／６０、流速：２．５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）により更に精製した。純粋な画分を収集し、揮発性物質を真空除去した。得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去して、化合物２３（２４７ｍｇ）をもたらした。方法Ｂ；室温：５．８４分。ｍ／ｚ：９７７．７（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：９７６．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ１２．２９〜１２．５４（１Ｈ、ｍ）、１２．０３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．１２〜８．２１（１Ｈ、ｍ）、８．０１〜８．１１（２Ｈ、ｍ）、７．９１〜８．０１（３Ｈ、ｍ）、７．７９〜７．９１（２Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．０１〜５．１５（１Ｈ、ｍ）、４．６７〜４．８１（１Ｈ、ｍ）、４．３７〜４．５２（１Ｈ、ｍ）、３．８１〜４．１３（７Ｈ、ｍ）、３．７０〜３．８０（１Ｈ、ｍ）、３．５４（６Ｈ、ｂｒ．ｓ）、２．３１〜２．４６（３Ｈ、ｍ）、２．１６〜２．２９（１Ｈ、ｍ）、１．８２〜２．１６（５Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．８２（３Ｈ、ｍ）、１．３７〜１．５１（１Ｈ、ｍ）、１．１６〜１．３６（２Ｈ、ｍ）、０．７１〜０．９９（１２Ｈ、ｍ）。
生物学的実施例−式Ｉの化合物の抗ＨＣＶ活性
レプリコンアッセイ
式（Ｉ）の化合物をＨＣＶレプリコンにおける阻害活性に関して試験した。この細胞アッセイは、Ｌｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８５：１１０−１１３；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００３）７７：３００７−３０１９）により記載され、遺伝子型１ｂの場合、Ｋｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００１）７５：４６１４−４６２４）及びＬｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００３）７７：３００７−３０１９）、並びに遺伝子型１ａの場合、Ｙｉ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４）７８：７９０４−７９１５）により記載された変更を有する、多標的スクリーニング戦略における、バイシストロニックな発現コンストラクトに基づくものである。
安定なトランスフェクション
方法は、以下のようなものである。アッセイは安定にトランスフェクトされた細胞ラインＨｕｈ−７ ｌｕｃ／ｎｅｏ（以下、Ｈｕｈ−Ｌｕｃと称する）を使用した。この細胞ラインは、脳心筋炎ウィルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳されたＨＣＶタイプ１ｂの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域、先行するレポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）、及び選択可能なマーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）を含むバイシストロニックな発現コンストラクトをコードするＲＮＡを有する。コンストラクトは、ＨＣＶタイプ１ｂからの５’及び３’ＮＴＲｓ（非翻訳領域）が隣接する。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下でのレプリコン細胞の連続培養は、ＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存する。とりわけルシフェラーゼをコードする、ＨＣＶ ＲＮＡを自律的にかつ高いレベルで複製する、安定にトランスフェクトされたレプリコン細胞を、抗ウィルス化合物のスクリーニングに使用した。
レプリコン細胞を、様々な濃度で添加された試験及び対照化合物の存在下、３８４ウェルプレート内に播種した。３日間のインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質及び試薬、並びにＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘ（商標）ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャを使用して）ＨＣＶ複製を測定した。対照培地中のレプリコン細胞は、任意の阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上で監視し、各試験化合物に関する用量応答曲線を可能にした。次いで、ＥＣ５０値を計算し、これは、検出されたルシフェラーゼ活性のレベルを５０％低下させるのに必要な、又はより詳細には、遺伝的に関係があるＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を低下させるのに必要な、化合物の量を表す。
結果
式（Ｉ）の化合物がレプリコンアッセイにて２回以上試験された場合、全ての試験結果の平均をこの表１に提供する。
一時的なトランスフェクション
一時的な設定では、Ｈｕｈ−７ ｌｕｎｅｔ肝細胞癌細胞ラインは、バイシストロニックな発現コンストラクトをコードする自己複製ＲＮＡで一時的にトランスフェクトされた。このコンストラクトは、ＨＣＶ（遺伝子型１ａ Ｈ７７又は１ｂ Ｃｏｎ１）のＮＳ３−ＮＳ５Ｂサブゲノム領域に先行するホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む。ＨＣＶサブゲノム領域の翻訳は、脳心筋炎ウィルスの内部リボソーム侵入部位により仲介される。コンストラクトは更にＨＣＶ（それぞれ、遺伝子型１ａ Ｈ７７又は１ｂ Ｃｏｎ１）の５’及び３’非翻訳領域が隣接し、これはＲＮＡの複製を可能にする。
細胞を、様々な濃度で添加された試験及び対照化合物の存在下、３８４ウェルプレート内に播種した。２日間のインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質及び試薬及び、並びにＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘ（商標）ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャを使用して）ＨＣＶサブゲノムレプリコンＲＮＡの複製を測定した。対照培地中のＨＣＶサブゲノムレプリコン含有細胞は、任意の阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。化合物の阻害活性を監視し、各試験化合物に関する用量応答曲線を可能にした。次いで、ＥＣ５０値を計算し、これは、検出されたルシフェラーゼ活性のレベルを５０％低下させるのに必要な、又はより詳細には、遺伝的に関係があるＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を低下させるのに必要な、化合物の量を表す。
カウンタースクリーニング
カウンタースクリーニングの細胞ラインは、ヒトサイトメガロウィルス主要前初期（ｍａｊｏｒ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｅａｒｌｙ）プロモーター−Ｌｕｃコンストラクト（Ｈｕｈ７−ＣＭＶ−Ｌｕｃ）を含むＨｕｈ−７肝細胞癌細胞ラインと、長末端反復−Ｌｕｃレポーター（ＭＴ４−ＬＴＲ−Ｌｕｃ）を含むＭＴ４Ｔ−細胞ラインとを含んでいた。

Claims (13)

  1. 式Ｉ−１若しくは式I−２

    の化合物、又はその立体異性体、（式中：
    Ｙは、ＣＨ、Ｎ又はＣＲ４であり；
    Ｙ’は、ＣＨ ２ 、ＮＨ又はＣＨＲ ４ であり；
    Ｗは、カルボニル、スルホニル又はＣＲ５Ｒ６であり；

    は

    であり；

    は、

    を含む群から独立して選択され；
    Ｒ及びＲ’は、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３、任意選択でハロ及びメチルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されたアリール、又はヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、メトキシ又はヒドロキシルで置換されたＣ２〜４アルキル、並びに任意選択でハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルから選択され；
    Ｒ２は、ヒドロキシル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノであり
    Ｒ３は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル又はフルオロであり；
    Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｃ１〜４アルキルであり；又は
    ＣＲ５Ｒ６は、一緒になってＣ３〜７シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフランを形成する）
    、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  2. 式Ｉａ−１又は式Ｉａ−２

    （式中、Ｙ、Ｙ’、

    Ｒ及びＲ’は、それぞれ請求項１に記載されたものと同義である）のものである、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉｂ−１又は式Ｉｂ−２

    （式中、Ｙ、Ｙ’、

    Ｒ及びＲ’は、それぞれ請求項１に記載されたものと同義である）のものである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 式Ｉｃ−１又は式Ｉｃ−２

    （式中、Ｙ、Ｙ’、

    、Ｒ及びＲ’は、それぞれ請求項１に記載されたものと同義である）のものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 各

    が、

    を含む群から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の、式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｃ−１又はＩｃ−２の化合物。
  6. 少なくとも１つの

    である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２がＣ１〜４アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノであり、Ｒ３が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、分岐鎖Ｃ３〜４アルキル；メトキシで置換されたＣ２〜３アルキル；並びに任意選択でハロ及びメチルから選択される１つの置換基で置換されたフェニルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式Ｉｄ−１又は式Ｉｄ−２

    （式中、Ｙ、Ｙ’、

    、Ｒ及びＲ’は、それぞれ、請求項１及び５〜８のいずれか１項に記載されたものと同義である）のものである、請求項４〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物。
  11. 薬物としての使用のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 哺乳動物におけるＨＣＶ感染の予防又は処置における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. ＨＣＶ感染の処置における同時の、別個の、又は連続した使用のための組み合わせ製剤としての、（ａ）請求項１〜９のいずれか一項に定義された化合物、及び（ｂ）他のＨＣＶ阻害剤を含む製品。
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