CN104203940A - 作为hcv抑制剂的杂双环衍生物 - Google Patents

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Abstract

Description

作为HCV抑制剂的杂双环衍生物
技术领域
本发明涉及杂双环衍生物，尤其是但不限于为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的喹啉酮和喹唑啉酮衍生物、它们的合成以及它们单独或与其他HCV抑制剂组合在HCV的治疗或预防中的用途。
技术背景
HCV是一种属于肝炎病毒属中的黄病毒科病毒的单链正义RNA病毒。病毒基因组翻译为编码多个结构和非结构蛋白的单个开放阅读框。
在最初的急性感染后，因为HCV在肝细胞中优先复制而不是直接致细胞病变，大部分感染的个体发展成慢性肝炎。具体地说，缺乏强有力的T淋巴细胞应答和病毒突变的高倾向，似乎促进高比率的慢性感染。慢性肝炎可能进展成肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病及HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。
存在六种主要的HCV基因型以及50种以上亚型，它们有不同的地理分布。HCV基因型1是在欧洲和美国的主要基因型。HCV的广泛遗传异质性具有重要的诊断和临床意义，也许解释了在疫苗研发中的困难以及对当前治疗的应答的缺乏。
HCV的传播可以通过与污染的血液或血液制品接触而发生，例如输血或静脉药物注射使用后。引入用于血液筛选的诊断试验已经导致输血后HCV发病率的下降趋势。然而，由于缓慢进展成末期肝病，现存感染将在几十年内继续存在为严重的医疗和经济负担。
当前HCV治疗是基于(聚乙二醇化的)干扰素-α(IFN-α)与利巴韦林的组合。这种组合治疗在40％的被HCV基因型1感染的患者和约80％被基因型2及3感染的那些患者中产生持续的病毒学应答。除了对于HCV基因型1的有限疗效之外，这种组合治疗具有显著的副作用，包括流感类似症状、血液异常以及神经精神症状。因此，对于更有效、更方便并且更好耐受的治疗存在着需要。
使用HIV药物、特别是使用HIV蛋白酶抑制剂的经验已经示教，次优的药物代谢动力学和复杂的给药方案迅速导致无意的顺应性失败。这进而又意味着在HIV方案中，对应药物的24小时谷浓度(最小血浆浓度)在一天的大部分时间中经常落到低于IC90或ED90阈值。认为至少IC50、并且更实际地IC90或ED90的24小时谷水平是减缓药物逃逸突变株(drug escape mutant)的发展所必需的。实现允许这样的谷水平所必需的药物代谢动力学和药物代谢的速率，提供了对药物设计的严峻挑战。
HCV的NS5A蛋白位于NS4B蛋白的下游并且位于NS5B蛋白的上游。一旦被病毒丝氨酸蛋白酶NS3/4A翻译后裂解，NS5A就成熟为作为低磷酸化物质(56-kDa，p56)或者作为高磷酸化物质(58-kDa，p58)存在的一种含锌的三结构域磷蛋白。HCV的NS5A涉及病毒生命周期的多个方面，包括病毒复制和感染颗粒装配以及其宿主细胞环境的调节。尽管未将任何酶功能归因于该蛋白质，仍报道其与大量病毒和细胞因子相互作用。
多个专利和专利申请披露了具有HCV抑制活性、尤其是靶向NS5A的化合物。WO2006/133326披露了均二苯代乙烯(stilbene)衍生物，而WO2008/021927和WO2008/021928披露了具有NS5A HCV抑制活性的联苯衍生物。WO2008/048589披露了4-(苯基乙炔基)-1H-吡唑衍生物以及其抗病毒用途。WO2008/070447披露了包括苯并咪唑部分的广泛范围的HCV抑制性化合物。WO-2010/017401和WO-2010/065681二者均披露了HCV NS5A的双咪唑抑制剂。
对于可以克服当前HCV治疗的缺点(例如副作用、有限的疗效、抗性的出现、以及顺应性失败)、以及改进持续的病毒负荷应答的HCV抑制剂存在着需要。
本发明涉及一组HCV抑制性杂双环衍生物，尤其是但不限于喹啉酮和喹唑啉酮衍生物，它们具有有关一个或多个以下参数的有用性质：抗病毒疗效、有利的耐药性发展概况(profile)、减小的或没有毒性和基因毒性、有利的药物代谢动力学和药效学、易于配制和给予，以及有限的或没有与其他药物物质、尤其是其他抗HCV剂的药物-药物相互作用。
本发明的化合物还可能因它们缺乏抗其他病毒、尤其是抗HIV的活性的事实而有吸引力。HIV感染患者常常同时感染(co-infections)例如HCV。用也可抑制HIV的HCV抑制剂治疗这类患者可能导致耐药HIV毒株的出现。
发明说明
在一个方面，本发明提供具有化学式I的化合物
或其一种立体异构体，其中：
Y为CH或N、CR4；
W为羰基、磺酰基或CR5R6；
独立地选自一个组，该组包括
R和R’独立地选自-CR1R2R3、任选被选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的芳基、或杂环烷基，其中
R1选自C1-4烷基、被甲氧基或羟基取代的C2-4烷基、以及任选被独立地选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的苯基；
R2为羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基；
R3为氢或C1-4烷基；
R4为氢、C1-4烷基或氟；
R5和R6各独立地为C1-4烷基；或
CR5R6一起形成C3-7环烷基、氧杂环丁烷、四氢呋喃；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
此外，本发明涉及一种产品，该产品含有：(a)根据本发明的化合物，以及(b)另一种HCV抑制剂，作为用于同时、分开或顺序地用于治疗HCV感染的组合制剂。
在一个另外的方面，本发明涉及具有化学式Ia-c的化合物或如在此所指定的其子群用于抑制HCV的用途。可替代地，提供了所述化合物用于制造用于抑制HCV的药剂的用途。
在第一实施例中，本发明提供具有化学式I的化合物的一个子群，该子群可以由化学式(Ia)代表；
特别感兴趣的是具有化学式I的化合物或如在此所定义根据化学式Ib和Ic的其子群。
在一个优选实施例中，独立地选自一个组，该组包括
优选地，至少一个是
更优选地，本发明的化合物提供了可以由化学式Id代表的化合物
在本发明的一个另外的实施例中，R2选自一个组，该组包括：C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基-羰基-氨基。
在本发明的又另一个实施例中，R1选自支链C3-4烷基；被甲氧基取代的C2-3烷基；以及任选被选自卤素和甲基的1个取代基取代的苯基。
在本发明的又另一个实施例中，R3是氢。
在一个另外的实施例中，R和R’是相同的。
在又一个另外的实施例中，R2是C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基，并且R3是氢。
在一个另外的方面，本发明提供了具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于治疗或预防(或制造用于治疗或预防的药剂)HCV感染。在根据本发明的治疗或预防的背景下，代表性的HCV基因型包括但不限于基因型1b(流行于欧洲)和1a(流行于北美洲)。本发明还提供了一种用于治疗或预防HCV感染(尤其是基因型1a或1b)的方法，该方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的一种如在上文所定义的化合物。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上没有具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语“立体异构纯”涉及具有至少80％立体异构超额(即，最小90％的一种异构体以及最大10％的其他可能异构体)达至100％超额(即，100％的一种异构体并且没有其他的)的化合物或中间体，更尤其是，具有90％达至100％立体异构超额的化合物或中间体，甚至更尤其是具有94％达至100％立体异构超额并且最尤其是具有97％达至100％立体异构超额。应当以类似的方式理解术语“对映异构纯”和“非对映异构纯”，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构超额以及非对映异构超额。
本发明的化合物和中间体的纯的立体异构形式或立体异构体可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用旋光酸或旋光碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。这些酸的实例是酒石酸、二苯甲酰酒石酸、对甲基二苯甲酰酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相应的纯立体异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种特定的立体异构体是所希望的，则所述化合物是通过立体专一的制备方法合成的。这些方法将有利地采用对映异构体纯的起始材料。
可以分别通过常规方法获得具有化学式I的化合物的非对映异构消旋体。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和层析(例如柱层析或超临界流体层析)。
如上文所定义的具有化学式I的化合物和具有化学式I的化合物的子群具有几个手性中心。感兴趣的是2-碳原子处的吡咯烷环的立体中心。这个位置的构型可能是对应于L-脯氨酸的构型，即
或对应于D-脯氨酸的构型，即
还感兴趣的是基团-CR1R2R3的构型，其中R3是H：当R1选自支链C3-4烷基、被甲氧基取代的C2-3烷基时，那么S构型是优选的；当R1选自任选被独立地选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的苯基时，那么R构型是优选的。
药学上可接受的加成盐包括具有化学式(I)的化合物或其子群的治疗活性的无毒的酸和碱加成盐形式。感兴趣的是具有化学式I的化合物的游离形式，即非盐形式，或具有在此指定的化学式I的化合物的任何子群的游离形式。
可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即，羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸类。相反地，可以通过用适当的碱的处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱的处理将含有酸性质子的具有化学式(I)的化合物转化为它们的碱加成盐，尤其是金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐类、碱金属及碱土金属盐类(例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物)，具有有机碱的盐类例如苄星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐类，以及具有氨基酸例如像精氨酸、赖氨酸以及类似物的盐类。
术语“溶剂化物”涵盖具有化学式I的化合物及其盐能够形成的任何药学上可接受的溶剂化物。这样的溶剂化物是例如水合物、醇化物，例如乙醇化物、丙醇化物、等等。
一些具有化学式I的化合物还可以以互变异构形式存在。例如，酰胺(-C(＝O)-NH-)基团的互变异构形式是亚氨醇(C(OH)＝N-)。互变异构形式，虽然没有在此代表的结构式中明确指出，但是也旨在包括在本发明的范围之内。
如在此所使用，作为基团或基团部分的“C1-4烷基”定义为具有1至4个碳原子的饱和直链或支链烃基团，例如像甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。出于本发明的目的，尤其感兴趣的C1-4烷基是C3-4烷基，即具有3或4个碳原子的直链或支链烃基团，如1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。特别感兴趣的可以是支链C3-4烷基，如2-丙基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。
作为基团或其部分的术语“C3-6环烷基”定义为具有一起形成一个环状结构的从3至6个碳原子的饱和环状烃基。C3-6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
作为基团或基团的部分的“C1-4烷氧基”意指具有化学式-O-C1-4烷基的基团，其中C1-4烷基如以上所定义。C1-4烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
术语“卤素”对于氟、氯、溴以及碘是通用的。
如在此所使用的，当连接到一个碳原子时，术语“(＝O)”或“氧代基”形成一个羰基部分。应当注意的是，当一个原子的化合价如此允许时，那个原子可以只被氧代基取代。
如在此所使用的，出于定义的目的，作为基团或其部分的“芳基”意指任选包括选自N、O和S、尤其是选自N和O的一个或两个杂原子的芳环结构。所述芳环结构可以具有5或6个环原子。
如在此所使用，在一个基团的定义中，前缀“杂”意指该基团包括选自N、O和S、尤其是N和O的至少1个杂原子。例如，术语“杂芳基”意指如对于术语“芳基”所定义的芳环结构，它包括选自N、O和S、尤其是选自N和O的至少1个杂原子，例如呋喃基、噁唑基、吡啶基。可替代地，术语“杂C3-6环烷基”意指如对于“C3-6环烷基”定义的饱和环状烃基，它进一步包括选自N、O和S、尤其是选自N和O的至少1个杂原子，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基。
如果一个基团在分子部分上的位置没有指定(例如在苯基上的取代基)或通过浮动键(floating bond)代表，这样的基团可以位于这样一个部分的任何原子上，只要生成的结构是化学稳定的。当任何变量在分子中出现不止一次时，各定义是独立的。
每当在此使用时，术语“具有化学式I的化合物”或“本发明化合物”或类似术语都意指包括具有化学式I的化合物，包括可能的立体异构形式、以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
通用合成方法
方案1a
在具有化学式I的化合物的合成中使用的构建块在方案1中描述。具有X卤素、尤其是溴或碘的α-氨基酮IIa(方案1，A’＝NH2)在用于氨基酰化的偶联剂(优选HATU)的存在下，在碱(如DIPEA)的存在下，与适当保护的衍生物III偶联，其中PG’是位于氮上的一个保护基团，优选叔丁氧羰基。因此形成的中间体通过用乙酸铵优选在范围在0℃与150℃之间的温度下处理，环化成具有通式IV的咪唑化合物。
可替代地，中间体咪唑IV可以通过使α-卤代酮IIb(其中X和A’各独立地代表一个卤原子，X优选选自碘或溴，并且A’优选选自氯、溴或碘)在适合的碱(例如DIPEA)的存在下与适当保护的化合物III(其中PG’是氮上的保护基团，优选叔丁氧羰基)偶联，随后再如上所述环化成咪唑中间体IV而获得。这个中间体IV在Pd催化条件下，例如在Pd(dppf)Cl2、双(频哪醇)二硼以及一种碱(例如乙酸钾)的存在下转变为具有化学式V的硼酸酯。
类似地，具有化学式IVa的化合物可如方案1b中所述转变为具有化学式Va的化合物。可以通过去除保护基团PG’(例如，在PG’等于叔丁氧羰基的情况下，通过使用二噁烷中的HCl或CH2Cl2中的TMSOTf/二甲基吡啶)，随后使得到的胺与具有化学式R’(CO)OH的酸在典型的酰胺键形成条件下偶联(例如，通过用HATU或HBTU以及类似DIPEA的碱或使用EDCI/HOBt/DIPEA处理)而获得IVa。
方案1b
其他构建块在方案2a、2b、2c和3a、3b、3c、3d、3e中描述。
方案2a
在方案2a中，通过文献中已知的方法，例如通过用DCC或CDI活化羧酸，随后，例如，与麦德鲁姆酸(Meldrum’s acid)反应并且随后在醇的存在下脱羧，或作为替代，通过与单烷基丙二酸镁盐缩合随后脱羧，来将酸衍生物VI转化为一种β-酮酯VII。接着该β-酮酯VII(Ralk指的是C1-4烷基)与VIII或X缩合，随后对应地环化成IXa和IXb(X’是选自碘或溴的卤素，优选溴)。这种缩合可以在乙酸的存在下在甲苯中执行。环化成具有化学式IXa和IXb的化合物可以通过在DowthermTM A(二苯基氧化物和联苯的共混物)中回流来热执行。保护基团PG的优选实例是苄氧羰基(CBz)。
方案2b
可替代地，具有通式IXc的化合物可以通过如方案2b中所述的Pd催化的羰基化Sonogashira/环化序列而获得。在类似于应用催化，A：总论(AppliedCatalysis，A：General)2009，369，1-2，125-132和其中引用的参考文献中所述的程序下，从碘代-苯胺化合物A.I起始。
方案2c
具有通式IXd的化合物(其中R4等于H或C1-4烷基)可以如方案2c中所示而获得。可以例如通过在低于室温的温度下，例如，通过冰冷却，用溶剂(如苯)中的BCl3处理VIII，随后例如在苯中回流下，用AlCl3和腈A.III(R4等于H或C1-4烷基)处理来将化合物VIII(X’是选自碘或溴的卤素，优选为溴)转化为化合物A.IV。在水解后，可获得化合物A.IV。从A.IV和VI起始的酰胺键形成导致化合物A.V的形成。可以通过将化合物VI转化为酸性卤化物(例如，酸性氟化物或酸性氯化物)，随后在碱的存在下与A.IV反应而实现这个反应。另一个实例是通过使用偶联试剂氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉或BF4盐(DMTMM)从VI和A.IV形成A.V。A.V在碱性条件下，例如EtOH中的KOH、或二噁烷中的NaOH的环化得到化合物IXd。
方案3a
具有化学式XIII的化合物的合成在方案3a中描述。从XI(X’是选自碘或溴的卤素，优选为溴)和VI起始的酰胺键形成导致化合物XII的形成。可以通过将化合物VI转化为酸性卤化物(例如，酸性氟化物或酸性氯化物)，随后在碱的存在下与XI反应而实现这个反应。另一个实例是通过使用偶联试剂氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)从VI和XI形成XII。接着化合物XII在碱性条件(例如乙醇中的KOH或Na2CO3)下转化为具有通式XIII的化合物。
方案3b
具有通式A.XI(X’是选自碘或溴的卤素，优选为溴)的化合物可如方案3b中所示而获得。使用文献(WO2007039578；四面体快报(Tet.Lett.)2001，42，33，5601-5603)中描述的方法，可以将氟化物A.VI转化为A.IX。后者在碱的存在下(例如三乙胺)与酸性卤化物A.X(其中X”等于氯或氟)偶联，随后在碱性条件下(如，例如2N K2CO3水溶液)在回流下环化成化合物A.XI。
方案3c
具有通式A.XVI的化合物可以如方案3c中所示而获得。酯A.XII与适当的烷基卤化物(例如MeI，在R5＝R6＝甲基的情况下)在碱(例如NaH)存在下的二烷基化得到化合物A.XIII。可以通过随后的水解、酰基叠氮化物形成(例如通过用二苯基磷酰基叠氮化物处理A.XIII的相应的酸)以及库尔提斯反应(Curtius reaction)将这种酯转化为化合物A.XIV。在化合物A.XIV还原为A.XV之后，后一化合物通过与酸VI偶联，例如通过用HATU和碱(如三乙胺)处理，并且随后在酸性条件下，例如在乙酸中在50℃下环化成化合物A.XVI而转化成化合物A.XVI。
方案3d
用于合成化合物A.XIV(例如在R5和R6与连接它们的碳一起形成氧杂环丁烷的情况下)的替代性程序在方案3d中描述。由例如丁基-锂和化合物A.XVII在低温(例如-78℃)下的转移金属化(transmetalation)反应生成的阴离子可以与磺酰胺(sulfineamide)A.XVIII反应。在所形成的磺酰胺在酸性条件下去保护之后获得化合物A.XIV，它可以如方案3c中所述进一步转变为A.XVI。
方案4
通过与方案2(a、b、c)和方案3(a、b、c和d)所述类似的方法而获得的构建块A.XIX以及V(方案1)可以使用铃木-宫浦条件转化为结构XIV(方案4)。当通过Va取代V和/或通过A.XIXa取代A.XIX，可以执行类似的铃木-宫浦反应，得到具有通式XXI、XXIII或I的化合物。可以通过选择性地去除保护基团PG(例如，在PG等于叔丁氧羰基的情况下，通过使用二噁烷中的HCl、CH2Cl2中的TMSOTf/二甲基吡啶、或CH2Cl2中的TFA，或者在PG等于苄氧羰基的情况下，通过使用HOAc/H2O中的HBr)，随后使得到的胺与具有化学式R(CO)OH的酸在典型的酰胺键形成条件下偶联(例如，通过用HATU或HBTU以及碱(如DIPEA)或使用EDCI/HOBt/DIPEA处理)而由A.XIX获得A.XIXa(方案3e)。
方案3e
方案5
当方案1至4中的PG’和PG对应地代表R’(C＝O)-和R(C＝O)-时，具有通用结构XIV的化合物落入具有化学式I的化合物的定义之下。在那种情况下，方案4描述具有化学式I的化合物的合成。可替代地，XIV可以如在方案5中所述去保护。例如当PG或PG’代表叔丁氧羰基(Boc)时，通过用酸(例如iPrOH中的HCl)处理。可以通过如方案6中所述的在酸R-(C＝O)OH与二胺XX之间的经典酰胺形成将化合物XX转变为具有化学式Ie的化合物，其中R和R’是相同的。优选方法是在碱(如DIPEA)的存在下使用HATU，或在EDCI和NEt3的存在下使用HOBt。
方案6
在PG’不同于PG时，选择性去保护是可能的，如在方案5中所述，从XIV起始得到化合物XVIII或XIX。例如在PG’等于叔丁氧羰基(Boc)并且PG等于苄氧羰基(Cbz)的情况下，可以通过在酸性条件(如在iPrOH中的HCl)下在室温下去除Boc-保护基团，或在催化剂(例如Pd(OH)2)存在下在还原性条件(如氢)下去除CBz-保护基团来实现选择性去保护。
当PG’代表R’(C＝O)-或PG代表R(C＝O)-时，如方案1至4中所述的化合物XIV的合成对应地得到具有化学式XXI(方案7)或XXIII(方案8)的化合物。可以在典型的酰胺形成条件下由化合物XIX和R’(C＝O)OH或者XVIII和R(C＝O)OH对应地获得化合物XXI和XXIII。这些化合物可以接着转变为具有化学式I的化合物。XXI至XXII的选择性去保护、随后在XXII与R(C＝O)-OH之间的酰胺键形成得到具有化学式I的化合物。可以随后应用类似反应序列以将XXIII转变为XXIV并且向前至具有化学式I的化合物。
方案7
方案8
在一个另外的方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如在此指定的具有化学式I的化合物、以及药学上可接受的载体。在这个背景中的治疗有效量是足以在被感染的受试者中稳定或减少HCV感染的量，或足以在处于被感染风险的受试者中预防HCV感染的量。仍然在一个另外的方面，本发明涉及制备如在此指定的药物组合物的方法，该方法包括精细地混合药学上可接受的载体与治疗有效量的如在此指定的具有化学式I的化合物。
因此，可以将本发明的化合物或其任何子群配制为用于给药目的的不同的药用形式。作为适当的组合物，可能引用了所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物，任选地以加成盐或金属络合物的形式，作为活性成分与药学上可接受的载体合并成精细混合物，该载体可以采取多种多样的形式，取决于所希望的用于给药的制剂形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的药物组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮剂、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂以及片剂的情况中的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。由于片剂和胶囊剂易于给予，它们代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下明显采用固体药物载体。对于肠胃外组合物，该载体通常将至少大部分地包含无菌水，但也可以包括其他成分例如来帮助溶解。例如可以制备可注射溶液，其中该载体包含盐溶液、葡萄糖溶液、或盐溶液与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂等。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制品的固体形式制品。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包含渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。本发明的化合物还可以按溶液、混悬液或干粉形式，使用本领域已知的递送系统经由口腔吸入或吹入而给予。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给予和使剂量均一。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、可注射溶液或混悬液以及类似剂型，及其分开的多种剂型。
具有化学式I的化合物显示出针对HCV的活性，并且可以用于治疗和预防HCV感染或与HCV相关的疾病。后者包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。并且已知本发明的多种化合物针对HCV的突变株是有活性的。此外，本发明化合物可就生物利用度而言具有有吸引力的性质，表现出有利的药物代谢动力学分布，包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)、峰值以及谷水平，并且没有不利的现象，如不充分快速的起效或组织潴留。
具有化学式I的化合物针对HCV的体外抗病毒活性可以基于洛曼(Lohmann)等人，(1999)科学(Science)285：110-113、使用克里格(Krieger)等人，(2001)病毒学杂志(Journal of Virology)75：4614-4624和洛曼等人，(2003)病毒学杂志77：3007-3019针对基因型1b以及易(Yi)等人，(2004)病毒学杂志78：7904-7915针对基因型1a进行描述的进一步修改(通过引用结合在此)，在细胞HCV复制子系统中进行测试，这在实例部分中进一步举例说明。这种模型，虽然不是用于HCV的完全感染模型，作为当前可用的自主HCV RNA复制的最稳健且有效的模型而被广泛接受。将理解，重要的是从在HCV复制子模型中发挥细胞毒性或抑制细胞作用并且因此引起HCV RNA或连接的报道酶浓度的降低的那些化合物中，区分特异性干扰HCV功能的化合物。基于例如使用荧光氧化还原染料(例如刃天青)的线粒体酶活性的细胞毒性评估的测定在本领域中是已知的。此外，存在用于评估连接的报道基因活性(例如萤火虫萤光素酶)的非选择性抑制的细胞计数筛选。适当的细胞类型可以通过稳定转染而具备萤光素酶报道基因，该报道基因的表达取决于组成性激活的基因启动子，并且这样的细胞可以用作消除非选择性抑制剂的计数筛选。
由于它们的抗HCV特性，具有化学式I的化合物或如在此所指定的其子群适用于抑制HCV复制，尤其是在感染了HCV的温血动物(尤其是人类)的治疗中，并且用于在温血动物(尤其是人类)中预防HCV感染。此外本发明涉及一种治疗被HCV感染或处于被HCV感染的风险的温血动物(尤其是人类)的方法，所述方法包括给予治疗或预防有效量的如上文所定义的具有化学式I的化合物。
如在此指定的具有化学式I的化合物可以因此被用作一种药物，尤其是作为一种抗HCV的药物。作为药物或治疗方法的所述用途包括以有效减轻或预防与HCV感染相关的症状和病状的量全身性给予至HCV感染的受试者或容易HCV感染的受试者。
本发明还涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HCV感染的药剂中的用途。
总体上，考虑的是有效抗病毒每日量将是从约0.01mg/kg至约50mg/kg体重，或从约0.02mg/kg至约30mg/kg体重。可能适当的是将所要求的剂量在全天中以适当间隔给予为两个、三个、四个或更多个亚剂量。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有约1mg至约500mg、或约1mg至约300mg、或约1mg至约100mg、或约2mg至约50mg的活性成分。
组合治疗
本发明还涉及一种具有化学式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及另一种抗病毒化合物(尤其是另一种抗HCV化合物)的组合。术语“组合”涉及一种产品，该产品含有：(a)如上文所定义的具有化学式I的化合物，以及(b)另一种抗HCV抑制剂，作为用于同时、分开或顺序地用于治疗HCV感染的组合制剂。
本发明的组合可用作药剂。因此，本发明涉及如以上所定义的具有化学式(I)的化合物或其任何子群用于制造适用于在感染了HCV病毒的哺乳动物中抑制HCV活性的药剂的用途，其中所述药剂用于一种组合治疗，所述组合治疗具体地包括具有化学式(I)的化合物和至少一种其他抗HCV剂，例如，IFN-α、聚乙二醇化IFN-α、利巴韦林、albuferon、塔利韦林(taribavirin)、硝唑尼特Debio025或其组合。
可以与本发明的化合物组合的其他试剂包括例如HCV聚合酶的核苷和非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂、NS4B抑制剂、和功能性抑制内部核糖体进入位点(IRES)的试剂、以及抑制HCV细胞附着或病毒侵入、HCV RNA翻译、HCV RNA转录、复制或HCV成熟、装配或病毒释放的其他试剂。这些种类的具体化合物包括HCV蛋白酶抑制剂，例如替拉瑞韦(VX-950)、波普瑞韦(SCH-503034)、那拉培维(narlaprevir)(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西鲁瑞韦)、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、GS9256、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450、EP-013420(和同类物)以及VBY-376；适用于本发明的核苷HCV聚合酶抑制剂包括TMC649128、R7128、PSI-7851、PSI7977、INX-189、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879以及多种其他核苷和核苷酸类似物、以及包括所衍生为2′-C-甲基修饰的核苷、4′-氮杂修饰的核苷、以及7′-脱氮修饰的核苷的那些的HCV抑制剂。适用于本发明的非核苷HCV聚合酶抑制剂包括HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728、GL-60667、ABT-072、AZD-2795以及TMC647055。
以下实例意在说明本发明并且不应理解为其范围的限制。
实验部分：
LCMS方法
方法A：通用：流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：2min；梯度时间(min)[％A/％B]0.01[90/10]至0.9[20/80]至1.5[20/80]至1.51[90/10]；流速：1.2mL/min；柱温：50℃
方法A1：Shimadzu LCMS2010，Shim-pack XR-ODS，3*30mm
方法A2：Xtimate C182.1*30mm，3um
方法A3：SHIMADZU Shim pack2*30
方法B：Agilent1100，YMC-PACK ODS-AQ，50×2.0mm5μm流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA停止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0[100/0]至1[100/0]至5[40/60]至7.5[40/60]至8[100/0]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃
方法C：Agilent1100，YMC-PACK ODS-AQ，50×2.0mm5μm流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)；停止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0[90/10]至0.8[90/10]至4.5[20/80]至7.5[20/80]至8[90/10]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃
方法D：Shimadzu LCMS2010，Shim-pack XR-ODS，3*30mm，流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：2min；梯度时间(min)[％A/％B]0.01[100/0]至0.9[70/30]至1.5[70/30]至1.51[100/0]；流速：1.2mL/min；柱温：50℃
方法E：液相色谱法：Waters Alliance2695，UV检测器：Waters996PDA，范围：210-400nm；质量检测器：Waters ZQ，离子源：ES+，ES-所用柱：SunFire C183.5μ4.6x100mm流动相A：H2O中的10mM NH4OOCH+0.1％HCOOH；流动相B：CH3OH；柱温：50℃；流速：1.5mL/min。梯度时间(min)[％A/％B]0[65/35]至7[5/95]至9.6[5/95]至9.8[65/35]至12[65/35]。
方法F：Xtimate C182.1*30mm，3um，流动相A：H2O(1.5mL TFA/4L)；B：CH3CN(0.75mL TFA/4L)停止时间：3min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[90/10]至1.35[20/80]至2.25[20/80]至2.26[90/10]；3.0[90/10]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃
方法G：一般条件：流动相A：H2O(1.5mL TFA/4L)；B：CH3CN(0.75mL TFA/4L)停止时间：2min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[100/0]至0.9[40/60]至1.5[40/60]至1.51[100/0]；2.0[100/0]；流速：1.2mL/min；柱温：50℃。方法G1：Xtimate C18，2.1*30mm，3um
方法H：一般条件：流动相A：H2O(0.1％TFA)；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[90/10]至0.8[90/10]至4.5[20/80]至7.5[20/80]；9.5[90/10]流速：0.8mL/min；柱温：50℃
方法H1：Agilent TC-C18，2.1*50mm，5um
方法I：Shimadzu LCMS2010，Shim-pack XR-ODS，3*30mm，流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：7min；梯度时间(min)[％A/％B]0.01[90/10]至6.0[20/80]至6.5[20/80]至6.51[90/10]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃
方法J：Agilent TC-C18，50×2.1mm，5μm，流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：10min；分析后时间(PostTime)：0.5min；梯度时间(min)[％A/％B]0[100/0]至1[100/0]至5[40/60]至7.5[15/85]至9.5[100/0]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃
在25℃下添加在THF(120mL)中的化合物PR-2(30g，123mmol)、乙烷-1，2-二醇(53.6g，864mmol)、三乙氧基甲烷(54.6g，369mmol)、以及TsOH(3g，3.69mmol)。将该混合物在回流下搅拌5小时。将该混合物倾倒进NH4Cl水溶液(400mL)中并且用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。将组合的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相。通过硅胶柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝10∶1)纯化所获得的残余物，得到化合物PR-3(8.4g)。
向化合物PR-3(8.4g，29.3mmol)在THF/H2O(100mL，1∶1)中的搅拌的溶液中添加NaOH(5.85g，146mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌1小时并且用乙酸乙酯(20mL)处理。将无机层分离，用2N HCl调节至pH＝4，并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。用盐水洗涤组合的有机层，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，得到化合物PR-4(5.9g)。
将化合物PR-5(15.7g，63.1mmol)溶解于无水CH2Cl2(250mL)中并且向该溶液中添加DMF(1.5mL)。在室温下逐滴添加草酰氯(13.5mL，157.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。在真空中浓缩该反应混合物并且不经进一步纯化直接使用残余物(PR-6，22g)。
向化合物PR-6(粗品22g)在无水THF(250mL)中的溶液中添加2-氨基-4-溴苯甲酰胺(7.6g，35.3mmol)和1N NaOH(水溶液85mL，85mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。组合的有机层用水(15mL)中的1N NaOH、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到粗残余物(17g)。与以上所述类似而获得的粗残余物(25g)和Na2CO3(17.8g，168mmol)在乙醇(250mL)和H2O(250mL)中回流2小时。将该有机溶剂在真空中去除。将该混合物用二氯甲烷(2×200mL)进行萃取。组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)进行纯化。将所需部分蒸发至干燥。在乙酸乙酯(50mL)中搅拌所获得的残余物，将沉淀物过滤出并且用乙酸乙酯洗涤，得到化合物QA-1(17g)。
将化合物QA-1(8g，18.6mmol)溶解于HOAc(80mL)并且添加40％HBr(40mL)。将该混合物在80℃下搅拌过夜。将大部分溶剂在真空中去除。将沉淀物过滤出并且用甲基叔丁基醚进行洗涤。将该固体与甲苯(2×20mL)共蒸发，得到粗残余物(6.5g)。接着将CH2Cl2(120mL)中的部分这种残余物(6.4g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(4.5g，25.6mmol)、EDCI(4.9g，25.6mmol)以及HOBt(1.15g，8.5mmol)冷却至0℃。添加DIPEA(14.8mL，85.0mmol)。将该混合物在20℃下搅拌1.5小时。用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤有机层并经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液∶石油醚∶乙酸乙酯∶从100∶0至0∶100)进行纯化，得到化合物QA-2(3.3g)。
在0℃下搅拌THF(70mL)中的化合物PR-7(7.0g，23.21mmol)。逐滴添加二氯草酰(7mL，46.2mmol)和DMF(2滴)并且将该混合物在0℃下搅拌10min。将该混合物搅拌并且回流1小时。将该混合物冷却并且在真空中蒸发，得到化合物PR-8(7g)
向化合物PR-8(7g，21mmol)在THF(70mL)中的溶液中添加2氨基-4-溴苯甲酰胺(4.5g，21mmol)和1N NaOH(42mL，42mmol)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。收集有机层，用0.5N NaOH、盐水洗涤，干燥并且在真空中浓缩，得到粗残余物(9g)。这种残余物(9g)和Na2CO3(5.7g，54mmol)在H2O(200mL)和THF(200mL)中搅拌并回流2小时。将该混合物在真空中浓缩并且用CH2Cl2(2x)萃取、用盐水洗涤、干燥并且在真空中蒸发。将该残余物溶解于CH2Cl2并且用1N HCl(3x)、盐水洗涤，干燥并且在真空中蒸发，得到QA-3(4.4g)。方法A2；Rt：1.27min。m/z＝：484.0(M+H)+精确质量：483.1
在25℃下向THF(100mL)中的化合物PR-2(10g，41.2mmol)中添加1，3-丙二醇(22g，288mmol)、原甲酸三乙酯(18.3g，123.6mmol)以及甲苯-4-磺酸(1g，0.2mmol)。将该混合物在回流下搅拌2小时。将该混合物倾倒进NH4Cl水溶液(400mL)中并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并分离。将组合的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝5∶1)进行纯化并且将获得的化合物(3.8g)溶解于THF/H2O(40mL，1∶1)中。添加NaOH(2.52g，63mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌1小时并用乙酸乙酯(20mL)处理。将组合的无机层分离，用2N HCl调节至pH＝4，并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。用盐水洗涤组合的有机层，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，得到化合物PR-9(5.9g)。
在室温下向化合物PR-9(2.5g，8.74mmol)、二氯甲烷(20mL)中的2-氨基-4-溴苯甲酰胺(2.5g，10.49mmol)以及吡啶(20mL)的混合物中逐滴添加二氯草酰(2.5mL，13.11mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除。通过柱色谱法(石油醚∶乙酸酯醚＝1∶1)对该残余物进行纯化。在回流下将所获得的中间酰胺化合物(0.98g)、Na2CO3(1.08g，10.15mmol)、H2O(5mL)以及CH3CH2OH(5mL)搅拌2小时。在真空中去除大部分CH3CH2OH并且用乙酸乙酯萃取所获得的残余物。有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。用叔丁基甲基醚洗涤残余物，得到化合物QA-4(0.89g)。
在0℃下向化合物QA-4(0.89g，1.92mmol)和二甲基吡啶(0.41g，3.84mmol)在无水CH2Cl2(10mL)的经过搅拌的溶液中逐滴添加TMSOTf(1.7g，7.68mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并且用乙酸乙酯萃取；组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。按照这样将获得的残余物用于下一反应中(0.3g)。方法A2；Rt：0.68min。m/z＝：368.0(M+H)+精确质量：367.0。在冰水浴中向以上获得的残余物(0.3g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.22g，1.23mmol)、HOBt(0.17g，1.23mmol)以及EDCI(0.24g，1.23mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中添加NEt3(0.5mL，2.46mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。接着用二氯甲烷(20mL)稀释该混合物并且用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝1∶1)纯化该残余物，从而得到化合物QA-5(0.2g)。方法A2；Rt：1.14min。m/z＝：547.1(M+Na)+精确质量：524.1
向化合物PR-1(5g，22mmol)、2-氨基-4-溴苯甲酰胺(4.7g，22mmol)以及吡啶(50mL)的混合物中逐滴添加草酰氯(2.9mL，33mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除。通过色谱法(石油醚∶乙酸酯醚＝5∶1)纯化获得的残余物，得到中间体(3.6g)。方法A2；Rt：1.15min。m/z＝：447.7(M+Na)+精确质量：425.1将以上获得的中间体(3.6g)、Na2CO3(2.7g，25.4mmol)、H2O(20mL)以及CH3CH2OH(20mL)在回流下搅拌2小时。将大部分CH3CH2OH在真空中去除。将该残余物用乙酸乙酯(3×20mL)进行萃取。有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。用叔丁基甲基醚洗涤残余物，得到化合物QA-6(3.4g)
将化合物QA-6(3.4g，8.4mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，并且在0℃下向该混合物中逐滴添加HCl/二噁烷(3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。将该溶剂在真空中去除。用叔丁基甲基醚洗涤残余物并且按照这样使用获得的粗残余物(2.7g)。向在冰水浴中冷却的这种粗品(2.7g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(2.75g，15.76mmol)、HOBt(2.42g，17.33mmol)以及EDCI(3.32g，17.33mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加DIPEA(14mL，78.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。用二氯甲烷(20mL)稀释该混合物，用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过硅胶柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝1∶1)纯化该残余物，得到化合物QA-7(2.5g)。SFC：柱：AD-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)；5％至40％的A中的B：Rt：9.99min
在0℃下搅拌CH2Cl2(20mL)中的化合物PR-10(2.0g，7.3mmol)。逐滴添加二氯草酰(2.3g，18.2mmol)和DMF(2滴)并且将该混合物在0℃下搅拌10分钟。将该混合物在20℃下搅拌1小时。将该混合物冷却，并且在真空中蒸发。将该残余物用甲苯(2×10mL)稀释两次并且蒸发，得到残余物(PR-11，2.5g)。
向化合物PR-11(2.5g)在THF(30mL)中的溶液中添加2-氨基-4-溴苯甲酰胺(1.57g，7.3mmol)和1N NaOH(14.6mL，14.6mmol)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。将该混合物用乙酸乙酯(2×)进行萃取。合并有机层，用0.5N NaOH、盐水洗涤，干燥并且在真空中浓缩，得到一种残余物(3.5g)，该残余物与Na2CO3(2.32g，21.9mmol)在H2O(50mL)和THF(50mL)中搅拌并回流2小时。将挥发物在真空中去除。将混合物用CH2Cl2(2×)萃取、用盐水洗涤、干燥并且将挥发物在真空中去除。将残余物溶解于CH2Cl2中并且用1N HCl(3×)、盐水洗涤，干燥并且将挥发物在真空中去除，得到化合物QA-8(1.5g)。方法A2；Rt：1.15min。m/z＝：453.9(M+H)+精确质量：453.1
在0℃下在氮气下向PR-13(100.6g，374mmol)、2-氨基-4-溴苯甲酰胺(73.2g，340mmol)以及吡啶(760mL)的混合物中逐滴添加ClCOCOCl(44.4mL，510.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该溶剂在真空中去除。向残余物中添加饱和的NaHCO3，并且通过乙酸乙酯萃取该所得混合物三次。用饱和NaHCO3洗涤组合的有机层并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过色谱法(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)纯化获得的残余物，得到中间酰胺化合物(50.6g)。方法A2；Rt：1.15min。m/z＝：490.1(M+Na)+精确质量：467.1将以上获得的中间体(50.61g)、Na2CO3(34.51g，325.6mmol)、H2O(300mL)以及CH3CH2OH(300mL)的溶液在回流下搅拌3小时。将EtOH在真空中去除并且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取该混合物。组合的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。用叔丁基甲基醚洗涤获得的残余物，得到化合物QA-9(39.2g)。方法A2；Rt：1.37min。m/z＝：448.1(M+H)+精确质量：447.1
将QA-9(39.2g，87.5mmol)溶解于二氯甲烷(400mL)中。在0℃下向该混合物中逐滴添加HCl/二噁烷(470mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3.5小时。将该溶剂在真空中仔细去除。用叔丁基甲基醚洗涤获得的残余物，得到一种残余物(30.8g)。方法A2；Rt：0.92min。m/z＝：348.1(M+H)+精确质量：347.1
在0℃下在氮气气氛下向以上残余物(30.84g，61.6mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(11.9g，67.8mmol)以及HBTU(35.0g，92.4mmol)在二氯甲烷(265mL)中的溶液中添加DIPEA(54.2mL，308mmol)。接着，将该反应混合物在室温下在氮气气氛下搅拌3小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物并且用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化获得的残余物，得到化合物QA-10(31.1g)。方法A2；Rt：1.28min。m/z＝：：507.2(M+H)+精确质量：506.1
将化合物SC-1(100g，296mmol)溶解于CHCl3(3720mL)中。在N2保护下添加1，2-乙烷-二硫醇(53mL，592mmol)和三氟化硼-乙酸络合物(44mL，296mmol)。将该混合物回流16小时。将该固体过滤并在高真空下干燥，得到中间体硫缩酮(98g)。在含氟聚合物容器中，将NIS(183g，811mmol，4.8当量)溶解于无水CH2Cl2(1600mL)。在-75℃下添加氟化氢-吡啶。将该混合物在-75℃下搅拌10分钟。逐滴添加无水CH2Cl2(1000mL)中的部分以上获得的硫缩酮(70g，169mmol)。将该混合物在-75℃下搅拌15分钟。将该混合物用CH2Cl2(800mL)稀释并通过碱性氧化铝凝胶垫。将溶剂浓缩至600mL并且用饱和Na2SO3溶液(500mL)和饱和K2CO3溶液(500mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且在真空中蒸发，得到化合物SC-2(48g)。
将Pd(PPh3)4(6.5g，5.6mmol，0.2当量)和Pd(dppf)2Cl2(4g，5.6mmol，0.2当量)添加到化合物SC-2(10g，28mmol，1当量)、三丁基(1乙氧基-乙烯基)锡(10g，28mmol，1当量)以及无水二噁烷(200mL)的混合物中。将该混合物在70℃下在N2下搅拌4小时。将该混合物冷却至20℃。添加H2O(50mL)和NBS(20g，112mmol)并且将该混合物在20℃下在N2下搅拌12小时。添加CH2Cl2(200mL)和H2O(100mL)。将有机层经Na2SO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化该残余物，得到化合物SC-3(2g)。
将化合物SC-3(2g，5mmol)溶解于CH3CN(20mL)中。添加Boc-L-脯氨酸(4.3g，20mmol)和三乙胺(2.4mL，17.5mmol)。将该混合物在25℃下搅拌3小时。将该溶剂在真空中去除，得到粗残余物(4g)。将这种残余物(4g)溶解于甲苯(40mL)中。添加CH3COONH4(7.7g，100mmol)。将该混合物在100℃下搅拌2小时。将该溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释并且用H2O(2×10mL)进行洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4)纯化该残余物，得到化合物SC-4(2.6g)。
将Pd(dppf)Cl2(0.54g，0.74mmol)添加到化合物SC-4(4.8g，7.4mmol)、KOAc(1.45g，14.8mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁环戊硼烷)(3.76g，14.8mmol)以及甲苯(48mL)的混合物中。将该混合物在85℃下搅拌12小时。在冷却之后，将该溶剂在真空中蒸发，添加CH2Cl2并且用H2O(200mL)和饱和Na2CO3溶液(200mL)洗涤混合物。将组合的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/乙酸乙酯＝1∶3)纯化该残余物，得到化合物SC-5(2.8g)。
将化合物SC-4(2.6g，5mmol)溶解于CH2Cl2(26mL)中并且在0℃下添加4N HCl/二噁烷(2mL，8mmol)。将该混合物在25℃下搅拌20分钟。将该溶剂在真空中去除，得到残余物(2.5g)。方法A2；Rt：0.95min。m/z：415.9(M+H)+精确质量：415.1。将CH2Cl2(25mL)中的这种残余物(2.5g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.9g，11mmol)、EDCI(2.1g，11mmol)以及HOBt(1.5g，11mmol)冷却至0℃并且添加DIPEA(8.7mL，50mmol)。将该混合物在20℃下搅拌12小时。将该混合物用CH2Cl2(20mL)和H2O(5mL)稀释。将有机层分离并用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶8)纯化该残余物，得到化合物SC-6(2.2g)。方法A2；Rt：0.97min。m/z：575.0(M+H)+精确质量：574.1
将Pd(dppf)Cl2(0.14g，0.19mmol)添加到化合物SC-6(2.2g，3.8mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁环戊硼烷)(1.95g，7.6mmol)、CH3COOK(0.75g，7.6mmol)以及无水甲苯(45mL)的混合物中。将该混合物在85℃下搅拌12小时。在冷却之后，将该溶剂在真空中蒸发，添加CH2Cl2并且用H2O(200mL)和饱和Na2CO3溶液(200mL)洗涤混合物。将组合的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1∶3)纯化该残余物，得到化合物SC-7(2.05g)。方法A2；Rt：0.98min。m/z：621.1(M+H)+精确质量：620.3
将Pd(PPh3)4(0.4g，0.35mmol)添加到化合物SC-8(3.3g，7mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁环戊硼烷)(3.6g，14mmol)、KOAc(1.4g，14mmol)以及甲苯(75mL)的混合物中。将该混合物在85℃下搅拌12小时。在冷却之后，添加CH2Cl2并且用饱和Na2CO3溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤混合物。将该水用CH2Cl2(3×200mL)进行萃取。将组合的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/甲醇＝10∶1)纯化该残余物。将该溶剂在真空中去除，得到化合物SC-9(1.6g)。方法A2；Rt：1.11min。m/z：516.1(M+H)+精确质量：515.3
将化合物SC-8(10g，21mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中，并且逐滴添加4N HCl/二噁烷(50mL)。将该混合物在25℃下搅拌30分钟。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物与甲苯(2×20mL)进行共蒸发并且不经进一步纯化用于下一步骤。
方法A2；Rt：0.96min。m/z：368.1(M+H)+精确质量：367.1
将CH2Cl2(180mL)中的以上获得的残余物、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(5.6g，32mmol)、EDCI(6.1g，32mmol)以及HOBt(1.4g，10mmol)冷却至0℃。逐滴添加DIPEA(18.6g，106mmol)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。将有机层用饱和的水层NaHCO3(20mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱液∶乙酸乙酯∶甲醇∶从100∶0至20∶1)纯化残余物，得到呈白色粉末的化合物SC-10(9.9g)。方法A2；Rt：1.02min。m/z：527.1(M+H)+精确质量：526.1
在100℃下在N2气氛下将化合物SC-10(2g，3.80mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁环戊硼烷)(1.9g，7.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.28g，0.38mmol)、KOAc(0.75g，7.6mmol)在无水二噁烷(20mL)中的混合物搅拌2小时。将该固体过滤并将滤液蒸发至干燥。通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱液∶石油醚∶乙酸乙酯∶从100∶0至0∶100)纯化残余物，得到呈白色粉末的化合物SC-11(1.88g)。方法A2；Rt：1.08min。m/z：573.1(M+H)+精确质量：572.3
在20℃下将SC-2(20g，55.5mmol)、三丁基(1-乙氧基-乙烯基)锡(20g，55.5mmol)、Pd(PPh3)4(13g，12mmol)以及Pd(ddpf)Cl2(8g，12mmol)悬浮于1，4-二噁烷(100mL)中。将该混合物在回流下搅拌4小时。在20℃下将该混合物倾倒进H2O(30mL)中。添加NBS(40g，110.0mmol)并且在20℃下将所得混合物搅拌12小时。将该混合物倾倒进H2O(50mL)中并且用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。将组合的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该有机相在真空中浓缩，得到粗SC-3(21g)。将获得的残余物不经纯化用于下一反应中。向PR-4(7.6g，27.81mmol)在DMF(40mL)中的经过搅拌的溶液中添加Cs2CO3(20.0g，61.38mmol)。将该混合物在20℃下搅拌0.5小时。将粗SC-3(21.0g，52.23mmol)添加到该混合物中。将该反应混合物在20℃下搅拌2小时。将该混合物用水(20mL)洗涤并且用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取。将组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷∶醚乙酸酯＝5∶1)纯化获得的残余物，得到1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7，8-二羧酸(S)-8-(2-(7-溴-9，9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氧代乙基)7-叔丁酯(8g)。
向高压釜中1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7，8-二羧酸(S)-8-(2-(7-溴-9，9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氧代乙基)7-叔丁酯(8g)在二甲苯(80mL)中的经过搅拌的溶液中添加NH4OAc(20g，260mmol)。将该反应混合物在140℃下搅拌1小时。将该混合物用水(90mL)洗涤并且用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取；将组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型高效液相色谱法在RP-18上(洗脱液：H2O中的CH3CN(0.5％NH4HCO3)从40％至80％，v/v)对获得的残余物进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将该水层冻干至干燥，得到SC-12(4.12g)。方法A2；Rt：1.12min。m/z：576.1(M+H)+精确质量：575.1
在0℃下向化合物SC-12(4.5g，7.85mmol)和2，6-二甲基吡啶(1.68g，15.7mmol)在无水CH2Cl2(50mL)中的经过搅拌的溶液中逐滴添加TMSOTf(7g，31.4mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到(S)-8-(5-(7-溴-9，9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(2g)。将NEt3(0.5g，45mmol)添加到(S)-8-(5-(7-溴-9，9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(2g，4.2mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.89g，5mmol)、EDCI(0.96g，5mmol)以及HOBt(0.67g，5mmol)在无水CH2Cl2(50mL)的经过搅拌的溶液中。将该反应混合物在20℃下搅拌2小时，用饱和的Na2CO3水溶液淬灭并且用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过制备型高效液相色谱法在RP-18上(洗脱液：H2O中的CH3CN(0.5％NH4HCO3)从30％至70％，v/v)对获得的残余物进行纯化。收集纯的部分并且将有机挥发物在真空中去除。将该水层冻干至干燥，得到呈白色固体的SC-13(1.2g)。方法A2；Rt：1.09min。m/z：633.3(M+H)+精确质量：632.1
向化合物SC-13(1.2g，1.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.1g，0.137mmol)在无水二噁烷(25mL)中的经过搅拌的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁环戊硼烷)(0.72g，2.8mmol)和KOAc(0.37g，3.76mmol)。将该反应混合物回流30分钟，用水淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。将组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝1∶1)纯化获得的残余物，得到呈黄色固体的化合物SC-14(0.756g)。
将3-溴苯胺(186g，1080mmol)添加到2-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)吡咯烷-1-羧酸(S)-苯甲酯((460g，1440mmol)在含有乙酸(86.4g，1440mmol)的甲苯中的混合物中，并且使用迪安斯塔克(Dean Stark)设备回流8小时，以去除反应水。将该混合物在减压下浓缩并且在真空中干燥。该粗产物不经进一步纯化用于下一步骤中(662g)。用氮气吹扫配有搅拌器、蒸馏头以及滴液漏斗的烧瓶。添加DowthermTM A(90mL)并且接着加热至240℃。历经10min添加以上获得的残余物(662g)在DowthermTM A(900mL)中的溶液，同时将温度维持在230℃-245℃范围内。将该混合物在240℃下再加热1小时，并接着冷却至室温。添加石油醚(2000mL)和庚烷(2400mL)。油状残余物形成并且将溶剂倾出。通过快速柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶EtOAc＝10∶1至1∶3)纯化收集的油状残余物，得到化合物4(38g)。方法B；Rt：5.20min。m/z：429.0(M+H)+精确质量：428.1柱：AD-H50mm*4.6mm，3um流速：4mL/min；流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)，5％至40％的A中的B；温度：40℃，同分异构体4a：Rt：1.53min；4b Rt：1.73min。
将化合物QO-1(1.85g，4.3mmol)溶解于CHCl3(10mL)中。浓缩。添加HCl(10mL)并且将该混合物在一个密封管中在60℃下搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除。将获得的残余物(1.6g)溶解于甲醇(30mL)中并且添加NEt3(1.8mL，13.0mmol)。接着，在0℃下逐滴添加Boc2O(1.1g，5.2mmol)。添加后，将该混合物在20℃下搅拌0.5h。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱液∶石油醚∶乙酸乙酯∶从100∶0至0∶100)进行纯化。得到化合物QO-2(1.08g)。方法A2；Rt：0.97min。m/z＝：392.9(M+H)+精确质量：392.1
将DMA(10mL)中的化合物QO-1(1g，2.3mmol)和Selectfluor(0.81g，2.3mmol)在150℃下搅拌15min。将该混合物冷却至室温并且倾倒进预先冷却的饱和NaHCO3(100mL)中。将沉淀物过滤，用H2O洗涤并通过硅胶色谱法(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc，1/1)进行纯化。将收集的部分合并并且在真空中浓缩。通过THF(3mL)将获得的残余物固化，得到化合物QO-3(0.13g)。
方法A2；Rt：1.55min。m/z＝：447.0(M+H)+精确质量：446.1
将乙腈(23.7g，580mmol)添加到甲苯(70mL)中的3-溴苯胺(10g，58mmol)中。将该混合物冷却至0℃并且逐滴添加BCl3(1M在CH2Cl2中，64mL，64mmol)，同时保持温度低于10℃。接着，在0℃下以少部分添加AlCl3(11.6g，87mmol)。将该反应混合物加热至90℃持续5小时。将该反应混合物冷却至室温并用HCl水溶液(2N，100mL)淬灭。将该混合物加热至50℃持续1小时，冷却至室温并且分离。将该有机层分离并且用水和盐水洗涤。将该有机层收集、干燥并浓缩，得到1-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮(4g)。方法A2；Rt：0.98min。m/z＝：215.7(M+H)+精确质量：215.0
将二甲苯(100mL)中的化合物PR-13(10.6g，43.9mmol)、4A分子筛(1.0g)以及1-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮(9.4g，43.9mmol)搅拌并回流1小时。添加4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉BF4(DMTMM.BF4，15.8g，48.3mmol)并且将该混合物搅拌并回流12小时。过滤该混合物并且将滤液在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液∶石油醚/CH2Cl2＝5∶1，接着石油醚/乙酸乙酯＝1/1v/v)纯化获得的残余物，得到化合物QO-4(10.9g)。
将二噁烷(100mL)中的化合物QO-4(10.0g，22.9mmol)和NaOH(与甲苯共蒸发，3.2g，80mmol)在100℃下在N2下搅拌1小时。将该混合物倾倒进10％NH4Cl(200mL)中。将该混合物用CH2Cl2(2×100mL)进行萃取。将该有机层用盐水洗涤、干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：CH2Cl2，接着乙酸乙酯)对获得的残余物进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除。向CH2Cl2(30mL)中的获得的喹啉酮(3.0g)中逐滴添加4N HCl/二噁烷(30mL)。将该混合物在20℃下搅拌2小时并且接着将挥发物在真空中去除。将CH2Cl2(30mL)中的获得的残余物(3.0g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.9g，10.8mmol)、EDCI(2.1g，10.8mmol)以及HOBt(0.49g，3.6mmol)在0℃下搅拌。添加DIPEA(4.7g，36mmol)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。添加H2O(30mL)并且将该混合物过滤出。收集该固体并且干燥，得到化合物QO-5。分离滤液，并且将有机层用H2O(2×30mL)、盐水洗涤，干燥并在真空中蒸发。通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液∶乙酸乙酯，接着是乙酸乙酯∶CH3OH＝10∶1)对残余物进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除，得到更多化合物QO-5(总计3g)。
在0℃下向化合物PR-14(6g，22.3mmol)在CH2Cl2/吡啶(100mL，1/1)中的经过搅拌的溶液中逐滴添加(COCl)2(5.6g，44.6mmol)。将该混合物在25℃下搅拌0.5小时。接着将该混合物添加到1-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮(4.7g，22.3mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌1小时。将该混合物倾倒进H2O(100mL)中，用CH2Cl2(3×50mL)进行萃取并且分离。将组合的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相。通过柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝5∶1)纯化该残余物，得到呈固体的化合物QO-6(9g)。
在25℃下向甲苯(100mL)中的化合物QO-6(9g，19.3mmol)中添加NaOH(3g，77.2mmol)。将该混合物在回流下搅拌1小时。将该混合物倾倒进NH4Cl水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取并分离。将组合的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相。通过柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝10∶1)纯化该残余物，得到化合物QO-7(3.5g)。方法A2；Rt：1.25min。m/z＝：449.1(M+H)+精确质量：448.1
在25℃下向化合物QO-7(3.5g，7.83mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中逐滴添加TFA(10mL)。将该混合物在25℃下搅拌0.5小时。将该溶剂在真空中去除。将该残余物用叔丁基甲基醚洗涤并且在真空中干燥，将所得固体(2.4g)在25℃下在CH2Cl2(100mL)中与(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.45g，8.3mmol)、HATU(3.15g，8.3mmol)以及NEt3(0.84g，8.3mmol)一起搅拌。将该混合物在25℃下搅拌1小时。将该混合物倾倒进H2O(50mL)中，用CH2Cl2(3×50mL)萃取并且分离。将组合的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相。通过柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝5∶1)纯化该残余物，得到呈固体的化合物QO-8(1.5g)。方法A2；Rt：1.11min。m/z＝：506.2(M+H)+精确质量：505.1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.85(d，J＝6.7Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H)，1.15-1.37(m，2H)，1.37-1.56(m，2H)，1.56-1.79(m，3H)，1.82-2.11(m，3H)，2.23-2.43(m，2H)，3.55(s，3H)，3.93(t，J＝8.7Hz，1H)，4.45(dt，J＝11.7，5.9Hz，1H)，4.73(dd，J＝10.3，7.4Hz，1H)，5.89(br.s.，1H)，7.44(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，11.63(br.s.，1H)
将二甲苯(8mL)中的1-(2-氨基-4-溴-5-氟苯基)乙酮(0.36g，1.57mmol)和化合物PR-12(0.34g，1.57mmol)回流1小时。添加DMTMM.BF4(0.57g，1.73mmol)，并将该混合物搅拌并回流8小时。将该溶剂在真空中去除并且通过硅胶柱色谱法。(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，从1至1/2)纯化获得的残余物，得到化合物QO-9(0.5g)。
将无水二噁烷(5mL)中的化合物QO-9(0.5g，1.16mmol)和NaOH(0.16g，4.0mmol)在100℃下在N2下搅拌1小时。将该混合物倾倒进10％NH4Cl溶液(20mL)中。将该残余物用CH2Cl2(2×1O mL)萃取、经Na2SO4干燥并且在真空中蒸发。将获得的残余物(0.5g)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃下添加4N HCl/二噁烷(2mL)并且接着将该混合物在25℃下搅拌20min。将该溶剂在真空中去除。将CH2Cl2(10mL)中的获得的残余物(0.5g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.45g，2.55mmol)、EDCI(0.49g，2.55mmol)以及HOBt(0.34g，2.55mmol)冷却至0℃并且添加DIPEA(2.3mL，11.6mmol)。将该混合物在20℃下搅拌12小时。将该混合物用CH2Cl2(20mL)和H2O(5mL)稀释。将有机层分离并用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：甲醇/CH2Cl2＝15％)纯化获得的残余物，得到呈白色粉末的化合物QO-10(150mg)。
方法A2；Rt：0.92min。m/z＝：470.1(M+H)+精确质量：469.0
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(50g，227mmol)溶解于乙醇(600mL)中。随后，添加Na2SO3(71.6g，568mmol)在乙醇(1000mL)和水(1250mL)中的悬浮液。将该悬浮液在70℃下搅拌15小时。接着，在室温下，用HCl(2N)将该反应混合物酸化至pH＝2并在真空中浓缩。将其余残余物在回流下溶解于盐水(1000mL)中。随后，添加水(100mL)并且在冰浴中冷却该溶液。通过过滤收集沉淀物，得到4-溴-2-硝基苯磺酸(57.3g，89％)。
向亚硫酰氯(50mL)的溶液中添加4-溴-2-硝基苯磺酸(30g，106mmol)和DMF(1滴)并且将该反应混合物加热至回流持续4小时。一旦冷却，就将该反应混合物与甲苯共沸三次。将残余物溶解于少量甲苯中并且接着在-10℃下将所得混合物添加到浓缩的水性氢氧化铵溶液(1mL)和THF(10mL)的混合物中。在搅拌2小时之后，通过添加6M水性盐酸的溶液直到pH＝4来使该反应淬灭。分离有机层并接着干燥并且在真空中浓缩。向所得浆液中添加石油醚并且通过真空过滤收集产物，得到4-溴-2-硝基苯磺酰胺。
在90℃下加热4-溴-2-硝基苯磺酰胺(21.2g，75mmol)在57％HI(250mL)中的悬浮液持续4小时。在冷却至室温后，用乙酸乙酯(500mL)稀释该暗紫色混合物并且接着通过饱和Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤。将无色有机层在无水MgSO4上干燥、过滤并且浓缩至干燥。通过高效液相色谱法(洗脱液：CH3CN/H2O，从22/78至52/48，0.01％NH3H2O作为缓冲液)纯化粗产物。得到2-氨基-4-溴-苯磺酰胺(18.6g)。方法B；Rt：3.36min。m/z＝：250.9(M+H)+精确质量：249.9
将三乙胺(40.5mL，296mmol)添加到2-氨基-4-溴-苯磺酰胺(18.6g，74mmol)在丙酮(200mL)中的溶液中。在冷却下将化合物PR-6(12.8g，48mmol)添加到该反应混合物中。在搅拌5小时后，将该反应混合物用水稀释并且通过2N HCl酸化至pH4。通过过滤收集所得沉淀物并且接着转移到另一个烧瓶中。添加K2CO3(15g)在水(100mL)中的溶液并且将该反应混合物回流2小时直到该反应液变得均匀。通过2N HCl酸化该反应混合物直到pH＝4。将沉淀物过滤出并且用水进行洗涤。通过高效液相色谱法(洗脱液：CH3CN/H2O，从35/65至65/35，0.75％CF3COOH作为缓冲液)纯化粗产物，得到化合物TD-1(8.3g，45％)。方法A2；Rt：1.05min。m/z＝：487.8(M+Na)+精确质量：465.0
将化合物TD-1(2g，4.3mmol)溶解于CH3COOH(20mL)中。添加40％HBr(30mL)并且在50℃下将该混合物搅拌3小时。在真空中蒸发溶剂。用叔丁基甲基醚洗涤获得的残余物。将该固体过滤并且在高真空下干燥。将所得黄色粉末(1.7g)和Boc2O(1.8g，8.2mmol)在甲醇(15mL)中的溶液冷却至0℃。添加三乙胺(2.3mL，16.4mmol)。将该混合物在20℃下搅拌2小时并且将该溶剂在真空中去除。添加CH2Cl2(10mL)并且将该混合物用H2O(10mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过石油醚(5mL)固化并过滤。在高真空下干燥后，获得化合物TD-2(1.7g)方法G；Rt：1.26min。m/z＝：453.9(M+Na)+精确质量：431.0
向THF(50mL)中的氧杂环丁烷-3-酮(5g，69mmol)中依次添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.34g，69mmol)和Ti(OEt)4(20mL)。将该反应液加热至50℃持续5小时。将该反应液冷却至室温并且用水(200mL)淬灭。将沉淀物过滤并用CH2Cl2(2×50mL)对滤液进行萃取。将组合的有机层分离并且用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将该有机层干燥并浓缩。通过柱色谱法(CH2Cl2)纯化粗产物，得到化合物OA-1(5.5g，46％收率)。
将4-溴-1-碘-2-硝基苯(3g，9.18mmol)在N2气氛下溶解于无水THF(20mL)中，并且将烧瓶冷却至-78℃。将该混合物搅拌5分钟并且缓慢添加正丁基锂(4.4mL，2.5mol/L)。该反应混合物变暗并且在-78℃下继续搅拌15分钟。接着，将化合物OA-1(1.92g，11mmol)缓慢添加到该混合物中。将该反应液在-78℃下搅拌30分钟并且接着温热至室温。将该混合物倾倒进水(50mL)中并且用CH2Cl2(2×20mL)进行萃取。将有机相分离并用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化所得的残余物，得到化合物OA-2(1.3g，38％收率)。
方法A2；Rt：1.04min。m/z＝：378.7(M+H)+精确质量：378.0
将化合物OA-2(1.3g，3.45mmol)溶解于MeOH(10mL)中，并且缓慢添加HCl/二噁烷(4N，10mL)。将该反应液在室温下搅拌30分钟，并且将该混合物浓缩，得到一种残余物(0.89g)。方法A2；Rt：0.60min。m/z＝：272.7(M+H)+向50mL烧瓶中的所获得的残余物(0.89g)中添加HATU(1.49g，3.94mmol)、三乙胺(0.66g，6.56mmol)以及(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸(0.84g，3.94mmol)。将该残余物溶解于CH2Cl2(10mL)中。在室温下将该反应混合物搅拌40分钟。将该混合物用水(20mL)淬灭并且用CH2Cl2(2×10mL)进行萃取。将这些相分离并将有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且接着浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化获得的残余物，得到一种硝基-中间体(1.27g)。将这种硝基-中间体(1g，2.1mmol)溶解于MeOH/水(20mL1∶1)中，添加Fe粉末(0.35g，6.3mmol)和NH4Cl(0.55g，10.5mmol)并且将该混合物在回流下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温并且接着浓缩至干燥。将获得的残余物用水(10mL)洗涤，并且用CH2Cl2(2×10mL)进行萃取。将该有机层分离并且在真空中浓缩，得到一种中间体(0.77g)。方法A2；Rt：1.07min。m/z＝：464.0(M+Na)+精确质量：441.1。将这种中间体(0.77g，1.75mmol)溶解于AcOH(20mL)中。将所得的溶液在80℃下搅拌30分钟。将该反应混合物在真空中浓缩，并且通过柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化所得的残余物，得到化合物OA-3(0.49g，66％)。方法B；Rt：4.06min。m/z＝：422.0(M+H)+精确质量：421.1
在N2气氛下将Pd(PPh3)4(0.14g，0.12mmol)添加到化合物SC-9(0.5g，1.2mmol)、化合物QO-1(0.41g，1.2mmol)、Na2CO3(0.51g，4.8mmol)、THF(20mL)以及H2O(10mL)的混合物中。将该混合物在80℃下在微波照射下搅拌15分钟。将CH2Cl2(20mL)和H2O(15mL)添加到该反应混合物中。将有机层分离、用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在真空中蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)纯化获得的残余物，得到化合物1(0.43g)。方法A2；Rt：0.89min。m/z＝：736.3(M+H)+精确质量：735.3
将化合物1(0.43g，0.58mmol)溶解于CHCl3(4.3mL)中。添加浓HCl(4.3mL)。将该混合物在60℃下在密封管中搅拌1小时。将该溶剂在真空中蒸发，得到化合物2(0.6g)。方法A2；Rt：0.92min。m/z＝：502.3(M+H)+精确质量：501.3
向(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.49g，2.78mmol)在乙腈(20mL)的溶液中添加EDCI(0.53g，2.78mmol)和HOBt(0.38g，2.78mmol)。在10℃下搅拌1小时之后，添加化合物2(0.6g)。接着将该混合物冷却至0℃，并添加DIPEA(1.5g，11.6mmol)。将该混合物在10℃下搅拌12小时。过滤固体，将获得的滤液浓缩并且用CH2Cl2(20mL)和1N HCl(5mL)稀释。将有机层分离并用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)和盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过高效液相色谱法(柱：Grace Vydac250*20mm*5um，流动相A：水(含有0.075％TFA，V/V％流动相B：乙腈(含有0.025％TFA，V/V％流速：30mL/min；梯度：35％-50％B(v/v)，从0至11min)对获得的化合物3，即两种非对映异构体3a和3b的混合物进行纯化。收集两种纯的部分并且用NaHCO3碱化至pH＝8。将挥发物在真空中去除。将残余物用CH2Cl2(2×10mL)进行萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。将获得的残余物用乙腈(1mL)和叔丁基甲基醚(1mL)洗涤。将该固体在高真空下干燥，得到两种分离的非对映异构体化合物3a(14mg)和化合物3b(26mg)。
3a：方法B；Rt：4.71min。m/z：816.3(M+H)+精确质量：815.4
SFC：柱：OJ-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)；5％至40％的A中的B：Rt：8.39min
SFC：柱：OD-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％的A中的B：Rt：7.67min
3b：方法B；Rt：4.79min。m/z：816.3(M+H)+精确质量：815.4
SFC：柱：OJ-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；5％至40％的A中的B：Rt：7.41min
SFC：柱：OD-H150mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；5％至40％的A中的B：Rt：9.60min
将化合物QO-2(1.0g，2.5mmol)、化合物SC-5(1.4g，2.5mmol)、Na2CO3(2.1g，20mmol)、Pd(PPh3)4(0.29g，0.25mmol)在H2O(10mL)、乙醇(10mL)以及甲苯(10mL)中的混合物在100℃下在N2气氛下搅拌1小时。添加水(10mL)并将该混合物用二氯甲烷(2×30mL)进行萃取。将组合的有机层经Na2SO4干燥。过滤之后，将该溶剂在真空中去除。通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱液：首先，乙酸乙酯∶甲醇∶从100∶0至10∶1；接着，二氯甲烷∶甲醇∶从10∶1至1∶1)纯化残余物，得到化合物4(1.04g)。
方法A2；Rt：0.99min。m/z：750.3(M+H)+精确质量：749.3；
将化合物4(1g，1.3mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加4NHCl/二噁烷(10mL)。将该混合物在25℃下搅拌20分钟。将该溶剂在真空中去除。将残余物与甲苯(10mL)共蒸发，得到0.85g的残余物。方法A2；Rt：0.84min。m/z：550.1(M+H)+精确质量：549.2；向CH2Cl2(10mL)中的这种残余物(0.85g，1.3mmol)中添加(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.51g，2.9mmol)、EDCI(0.59g，2.9mmol)以及HOBt(0.09g，0.67mmol)，并且将该混合物冷却至0℃。接着添加DIPEA(2.3mL，13.3mmol)，并且将该混合物在25℃下搅拌1.5小时。添加水(20mL)和二氯甲烷(20mL)，并且将有机层分离并经Na2SO4干燥。过滤之后，将该溶剂在真空中去除。通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱液：乙酸乙酯∶甲醇∶从100∶0至6∶1)纯化化合物5(非对映异构体5a和5b的混合物)，得到一种淡黄色固体。将获得的固体用乙腈洗涤，并通过超临界流体色谱法(柱：OJ250mm*30mm，5um；流动相：A：超临界CO2，B：异丙醇；0.05％二乙胺)，A∶B＝65∶35，在55mL/min下，柱温：38℃，喷嘴压力：100Bar，喷嘴温度：60℃，蒸发器温度：20℃，微调器(Trimmer)温度：25℃，波长：220nm)进一步纯化。将化合物5a和5b的所获得部分用乙腈洗涤，并通过超临界流体色谱法(柱：OJ250mm*30mm，5um；流动相：A：超临界CO2，B：异丙醇(0.05％二乙胺)，A∶B＝65∶35，在55mL/min下，柱温：38℃，喷嘴压力：100Bar，喷嘴温度：60℃，蒸发器温度：20℃，微调器温度：25℃，波长：220nm)进一步纯化。这得到化合物5a(148mg)和5b(200mg)。
5a：方法C；Rt：3.66min。m/z：864.4(M+H)+精确质量：863.4；
SFC：柱：OJ-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：iPrOH(0.05％二乙胺)；5％至40％的A中的B：Rt：8.18min
5b：方法C；Rt：3.72min。m/z：864.4(M+H)+精确质量：863.4；
SFC：柱：OJ-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：iPrOH(0.05％二乙胺)；5％至40％的A中的B：Rt：8.77min
向化合物QO-8(900mg，1.78mmol)、化合物SC-7(922mg，1.49mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg，1.9mmol)在无水THF(20mL)中的经过搅拌的溶液中添加Na2CO3(10mL，2N)。将该反应混合物在回流下搅拌20分钟，用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×10mL)进行萃取。将组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥，并且在过滤后，将获得的滤液在真空中进行浓缩。通过高效液相色谱法(柱：Phenomenex Synergi C18150*20mm*5um。A：H2O+0.1％TFA B：MeCN。流速(mL/min)：40)纯化获得的残余物。收集纯的部分并且通过饱和NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中浓缩。将沉淀物过滤、用H2O(10mL)洗涤并在高真空下干燥，得到化合物6(450mg)。
方法H；Rt：3.68min。m/z：818.5(M+H)+精确质量：817.4；
SFC：柱：OJ-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；5％至40％的A中的B：Rt：8.24min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm0.88(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(d，J＝6.7Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H)，1.19-1.36(m，3H)，1.45(d，J＝11.0Hz，1H)，1.54(q，J＝12.0Hz，1H)，1.60-1.69(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.89-2.09(m，5H)，2.10-2.21(m，2H)，2.31-2.44(m，2H)，3.54(s，3H)，3.56(s，3H)，3.83(t，J＝6.2Hz，2H)，3.95(t，J＝8.8Hz，1H)，4.08(t，J＝8.4Hz，1H)，4.48(dt，J＝11.0，6.3Hz，1H)，4.79(t，J＝8.9Hz，1H)，5.09(dd，J＝7.0，3.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.84(br.s.，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.93-8.00(m，3H)，8.05(s，1H)，8.08(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，11.76(br.s.，1H)，11.96(br.s.，1H)
将化合物QO-10(0.12g，0.26mmol)、化合物SC-11(0.15g，0.26mmol)、Pd(PPh3)4(0.030g，0.026mmol)以及Na2CO3(0.22g，2.05mmol)在甲苯、乙醇以及H2O(1∶1∶1，4.5mL)的混合物中的混合物在100℃下在N2气氛下搅拌2小时。将挥发物在真空中去除。添加二氯甲烷(15mL)和水(10mL)。将有机层分离并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱液：首先，石油醚∶EtOAc∶从100∶0至0∶100；接着，EtOAc∶甲醇∶从100∶0至10∶1)对残余物进行纯化。将获得的固体用乙腈洗涤并与甲醇共蒸发。通过超临界流体色谱法(柱：OD-3150×4.6mm I.D.，3um，流速：2.5mL/min，流动相：在CO2中的40％甲醇(0.05％二乙胺))进一步纯化获得的固体，得到呈白色粉末的化合物7(0.1g)。方法H；Rt：3.39min。m/z：834.5(M+H)+精确质量：833.4SFC：柱：OD-H150mm×4.6mm；3um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％的A中的B：Rt：6.56min
将甲苯(3mL)、乙醇(3mL)以及H2O(3mL)中的化合物QO-15(0.30g，0.63mmol)、化合物SC-5(0.35g，0.63mmol)、Pd(PPh3)4(0.22g，0.19mmol)以及Na2CO3(0.27g，2.5mmol)在N2下回流12小时。将挥发物在真空中去除。将该混合物用CH2Cl2(2×10mL)进行萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥并且在真空中蒸发，得到一种残余物(0.5g)。在0℃下搅拌CH2Cl2(5mL)中的这种残余物(0.50g)。添加4N HCl/二噁烷(5mL)。将该混合物在20℃下搅拌1小时并且接着将挥发物在真空中去除，得到一种残余物(0.50g)。向CH2Cl2(5mL)中的这种残余物(0.5g)中添加(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.13g，0.76mmol)、EDCI(0.22g，1.14mmol)以及HOBt(0.043g，0.32mmol)，并且在0℃搅拌该混合物。接着，添加DIPEA(0.4g，3.2mmol)。将该混合物在20℃下搅拌2小时，并且依次用H2O(2×)和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并将溶剂在真空中去除。通过高效液相色谱法(C18，洗脱液：CH3CN/H2O，从15/85至35/65，0.1％CF3COOH作为缓冲液)对获得的残余物进行纯化。收集纯的部分并且将该混合物用NaHCO3碱化至pH＝9。蒸发有机溶剂并将该混合物过滤出。将该固体干燥并在真空中蒸发，得到化合物8(140mg)。方法H；Rt：3.52min。m/z：：890.3(M+H)+精确质量：889.4；SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；3um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％的A中的B：Rt：2.9min；SFC：柱：OD-3150mm×4.6mm；3um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)；40％的A中的B：Rt：5.2min
将Na2CO3(0.24g，2.3mmol)在H2O(6mL)中的溶液添加到化合物SC-9(0.6g，1.16mmol)、化合物QA-1(0.5g，1.16mmol)、乙醇(6mL)以及甲苯(12mL)的混合物中。在氮气下将Pd(PPh3)4(55mg，0.058mmol)一次性添加到该混合物中。将混合物在90℃下搅拌10小时。然后将该溶液冷却至室温并且进行过滤。在真空中浓缩该滤液。将获得的残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中并且用水(3×10mL)进行洗涤。将该溶液经Na2SO4干燥并且在减压下进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱液：EtOAc∶二氯甲烷＝1∶3至2∶1以及EtOAc∶MeOH＝100∶1至100∶5)对残余物进行纯化。收集所希望的部分，将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物在真空中干燥，得到化合物9(0.52g)。方法A2；Rt：1.03min。m/z：737.3(M+H)+精确质量：736.3
将化合物9(0.52g，0.71mmol)、(Boc)2O(0.307g，1.41mmol)、NEt3(0.212g，2.1mmol)以及20％Pd(OH)2/C(0.5g)在甲醇(5mL)中的混合物在10℃下氢化(1个大气压)1.5小时。过滤该混合物并且将滤液在真空中去除。将残余物溶解于CH2Cl2(10mL)中并且用H2O(5mL)进行洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行蒸发。用叔丁基甲基醚(3mL)洗涤该残余物。将固体过滤并且在高真空下干燥，得到化合物10(0.47g)。方法A2；Rt：1.03min。m/z：703.3(M+H)+精确质量：702.4
将化合物10(0.47g，0.67mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中并且在0℃下逐滴添加HCl/二噁烷(4N)(0.5mL，2mmol)。将该混合物在10℃下搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物用叔丁基甲基醚(2mL)固化。将该固体过滤并在高真空下干燥，得到一种黄色粉末。方法A2；Rt：0.79min。m/z：503.1(M+H)+精确质量：502.3。将这种粉末添加到一种溶液中，该溶液通过用EDCI(0.31g，1.61mmol)和HOBt(0.217g，1.61mmol)在20℃下对乙腈(5mL)中的(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.28g，1.61mmol)处理1小时而获得。将浆液冷却至0℃并且添加DIPEA(0.35g，2.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物浓缩并且用CH2Cl2(20mL)和1N HCl(5mL)水溶液稀释。将有机层分离，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并且在真空中浓缩，以获得粗化合物。通过制备型高效液相色谱法(洗脱液：CH3CN/H2O＝30/70至60/40，0.1％CF3COOH)对粗混合物进行纯化。收集所希望的部分，并且通过添加固体NaHCO3将溶液的pH值调节至约8。在减压下去除过量的乙腈。用CH2Cl2(3×50mL)萃取水层，将有机层合并并且在Na2SO4上干燥。将获得的溶液浓缩，并且将残余物在真空中进一步干燥，得到化合物11(0.1g)。方法B；Rt：5.06min。m/z：817.3(M+H)+精确质量：816.4，SFC：柱：OD-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％的A中的B：Rt：7.5min；SFC：柱：OD-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)；40％的A中的B：Rt：5.25min
将H2O(10mL)中的Na2CO3(1.7g，16mmol，10当量)添加到化合物SC-7(1g，1.6mmol，1当量)、化合物QA-2(0.73g，1.6mmol，1当量)、甲苯(10mL)以及乙醇(10mL)的混合物中。添加Pd(PPh3)4(0.18g，0.16mmol，0.1当量)。将该混合物在N2气氛下在100℃下搅拌3小时。添加CH2Cl2(10mL)和H2O(5mL)。将有机层分离，在Na2SO4上干燥并且蒸发，得到粗残余物(3g)。通过高效液相色谱法(柱：Grace Vydac250*20mm*5um流动相A：水；流动相B：乙腈；流速：30mL/min；梯度：35％-50％B(v/v)，从0至11min)对这种粗材料的一部分(0.9g)进行纯化。收集纯的部分并在真空中蒸发，得到化合物12(0.1g)。方法H；Rt：3.56min。m/z：865.4(M+H)+精确质量：864.4；SFC：柱：OD-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)；40％的A中的B：Rt：4.80min；SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；5％至40％的A中的B：Rt：9.0min
将H2O(5mL)中的Na2CO3(0.94g，8.9mmol)添加到化合物SC-5(0.5g，0.89mmol)和化合物TD-2(0.38g，0.89mmol)在甲苯(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中。将N2鼓泡通入该溶液并且接着添加Pd(PPh3)4(0.1g，0.089mmol)。将该混合物在N2气氛下在100℃下搅拌3小时。添加CH2Cl2(20mL)和H2O(10mL)，并且在分离后，在Na2SO4上干燥有机层并在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯：石油，从75％至100％)纯化残余物，得到化合物13(0.5g)。方法A2；Rt：1.05min。m/z：787.4(M+H)+精确质量：786.3；
在0℃下将HCl/二噁烷(2mL)添加到化合物13(0.5g，0.64mmol，1当量)和CH2Cl2(5mL)的混合物中。将该混合物在20℃下搅拌10分钟。将溶剂在真空中去除。方法A2；Rt：0.84min。m/z：587.1(M+H)+精确质量：586.2；向CH2Cl2(5mL)中的获得的残余物中添加(S)-2-(甲氧羰基-氨基)-3-甲基丁酸(0.24g)、EDCI(0.27g，1.4mmol)以及HOBt(0.19g，1.4mmol)，将该混合物冷却至0℃并且添加DIPEA(1.1mL，6.4mmol，10当量)。然后将该混合物在20℃下搅拌12小时。将该混合物用CH2Cl2(20mL)和H2O(5mL)稀释。将有机层分离并用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过高效液相色谱法(柱：Grace Vydac250*20mm*5u；流动相A：水(含有0.075％TFA，V/V％)流动相B：乙腈(含有0.025％TFA，V/V％；流速：30mL/min；梯度：35％-50％B(v/v)，从0至11min)对残余物进行纯化。收集相关部分并且用饱和的NaHCO3溶液碱化至pH＝8。将挥发物在真空中去除。将残余物用CH2Cl2(2×10mL)进行萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过超临界流体色谱法分离残余物。(柱：AS250mm×30mm，5um；流动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.05％二乙胺，A∶B＝60∶40，在50mL/min下；柱温：38℃；喷嘴压力：100Bar；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm)。收集相关部分并且将溶剂在真空中去除。将残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中并且用饱和NaHCO3溶液(2×5mL)进行洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且蒸发。将残余物用叔丁基甲基醚(2mL)洗涤并过滤。将固体在高真空下干燥，得到化合物14(0.153g)。方法C；Rt：3.98min。m/z：901.3(M+H)+精确质量：900.3；SFC：柱：OJ-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；5％至40％的A中的B：Rt：7.44min
SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)；5％至40％的A中的B：Rt：8.90min
向化合物OA-3(0.49g，1.16mmol)中添加2-(5-(9，9-二氟-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸(S)-叔丁酯(0.78g，1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(45mg，0.058mmol)、THF(10mL)以及Na2CO3水溶液(2mL，2N)。用氮气(3×)冲洗该混合物。将该反应混合物在80度下搅拌15分钟，用水(10mL)淬灭，并且用CH2Cl2(2×5mL)进行萃取。将这些相分离，并且将有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在去除挥发物后，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/甲醇＝10/1)纯化获得的残余物，得到化合物15(0.49g)。方法A；Rt：0.99min。m/z：779.4(M+H)+精确质量：778.4；
将化合物15(0.2g，0.28mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中，并且缓慢添加TFA(5mL)。将该反应液在室温下搅拌30分钟，并且去除挥发物，得到一种残余物(0.19g)。向部分所获得的残余物(45mg)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加(S)-2-(甲氧羰基-氨基)-3-甲基丁酸(26mg，0.15mmol)、EDCI(29mg，0.15mmol)、HOBt(8mg，0.058mmol)以及NEt3(23mg，0.23mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水(10mL)洗涤并且用CH2Cl2(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，并且在过滤后，将滤液浓缩，得到一种残余物。通过高效液相色谱法(柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um。方法：从30％至50％A中的B，在12分钟内。A：H2O+0.1％TFA B：MeCN。流速(mL/min)：25)对获得的残余物进行纯化，向含有产物的部分中添加Na2CO3直到pH值为9。在真空中去除有机溶剂，并且用CH2Cl2(2×20mL)对水层进行萃取。将有机层分离、在Na2SO4上干燥，并且在过滤后去除溶剂，得到化合物16(11mg)。方法B；Rt：4.58min。m/z：892.4(M+H)+精确质量：893.3；SFC：柱：OD-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)；40％的A中的B：Rt：6.17min
将THF(8mL)和H2O(2.4mL)中的化合物QO-3(0.2g，0.44mmol)、化合物SC-9(0.25g，0.49mmol)、Pd(PPh3)4(0.10g，0.088mmol)以及Na2CO3(0.21g，1.98mmol)在80℃下在微波照射下搅拌5分钟。在真空中去除溶剂，将获得的残余物溶解于CHCl3中并过滤。将滤液浓缩并且通过制备型TLC。(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇，10∶1)进行纯化，得到化合物17(0.25g)。
将CHCl3(10mL)中的化合物17(0.24g，0.32mmol)和浓HCl(10mL)在一个密封管中在60℃下搅拌2小时。分离水层并在真空中浓缩。将残余物(0.2g)与甲苯和THF共蒸发，并且添加到一种溶液中，该溶液通过将EDCI(0.25g，1.32mmol)和HOBt(0.18g，1.32mmol)添加到(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(0.23g，1.32mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中并且在10℃下搅拌1小时而形成。接着将该混合物冷却至0℃，并添加DIPEA(1mL，5.6mmol)。将该混合物在10℃下搅拌过夜。在真空中去除溶剂并且通过制备型HPLC。(C18，洗脱液：CH3CN、H2O、TFA，40∶60∶0.05)对获得的化合物18(非对映异构体18a和18b的混合物)进行纯化。获得两种部分。用饱和NaHCO3中和这些部分。将该有机溶剂在真空中去除。将所得沉淀物过滤并且在高真空下干燥，致使获得18a(33mg；e.e.99％)和18b(33mg；e.e.90％)。通过SFC纯化化合物18b。(柱：OD250mm*30mm，5um；流动相：A：超临界CO2，B：EtOH；0.05％二乙胺；A：B＝60：40，在50mL/min下；柱温：38℃；喷嘴压力：100Bar；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm)。将收集的部分合并并且在真空中浓缩。将残余物用饱和NaHCO3洗涤，并且在高真空下进行干燥。致使获得化合物18b。(26mg，e.e.99％)
18a；方法B；Rt：4.75min。m/z：833.4(M+H)+精确质量：834.6；SFC：柱：OD-3150mm×4.6mm；3um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％的A中的B：Rt：6.08min
18b；方法B；Rt：4.87min。m/z：833.4(M+H)+精确质量：834.5；SFC：柱：OD-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)；40％的A中的B：Rt：4.25min
将化合物OA-3(0.46g，1.09mmol)、SC-9(0.67g，1.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(45mg，0.058mmol)、THF(10mL)以及Na2CO3水溶液(2mL，2N)的混合物用氮气吹洗三次。将该反应混合物在80度下搅拌15分钟。将该混合物用水(10mL)淬灭并且用CH2Cl2(2×5mL)进行萃取。将这些相分离，并且将有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在去除挥发物后，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/甲醇＝10/1)纯化获得的残余物，得到化合物19(0.42g)。
将化合物19(0.2g，0.28mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中，并且缓慢添加TFA(5mL)。将该反应液在室温下搅拌30分钟，并且将该混合物浓缩，得到一种残余物(0.19g)。向CH2CL2(5mL)中的部分这种残余物(110mg)中添加(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(105mg，0.60mmol)、EDCI(114mg，0.60mmol)、HOBt(13.5mg，0.1mmol)以及NEt3(60mg，0.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水(10mL)洗涤并且用CH2Cl2(2×10mL)进行萃取。将组合的有机层干燥并且浓缩，得到一种残余物，通过高效液相色谱法(MeCN/H2O(柱：Diamonsil C18150*20mm*5um。方法：从20％至40％的A中的B，在14min内。A：H2O+0.1％TFA B：MeCN。流速(mL/min)：40))对该残余物进行纯化。向含有产物的这些部分中添加Na2CO3，直到pH值为9，去除有机溶剂，并且用CH2Cl2(2×20mL)洗涤水层。将有机层分离并且浓缩至干燥，得到化合物20(40mg)。方法C；Rt：3.48min。m/z：845.5(M+H)+精确质量：844.4；SFC：柱：OD-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％的A中的B：Rt：8.48min
将H2O(10mL)中的Na2CO3(0.4g，3.8mmol，2当量)添加到化合物SC-9(1g，1.9mmol)、化合物TD-1(0.9g，1.9mmol)、乙醇(10mL)以及甲苯(20mL)的混合物中。添加Pd(PPh3)4(0.11g，0.095mmol)。将该混合物在N2保护下在90℃下搅拌10小时。将该有机溶剂在真空中去除。将残余物用CH2Cl2(10mL)进行萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过快速柱(洗脱液：CH2Cl2/甲醇＝10∶1)对残余物进行纯化。将溶剂蒸发，得到化合物21(1.7g)
将化合物21(1.7g，1.1mmol)溶解于CH3COOH(20mL)中。添加在H2O(10mL)中的40％HBr。将该混合物在50℃下搅拌3小时。在真空中蒸发溶剂。用叔丁基甲基醚和甲醇(1∶1)的混合物洗涤残余物。将固体过滤并在高真空下干燥，得到一种残余物(1.7g)。将部分这种残余物(0.7g)添加到一种预先形成的溶液中，该溶液通过将EDCI(0.46g，2.4mmol)和HOBt(0.32g，2.4mmol)添加到乙腈(14mL)中的(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.42g，2.4mmol)中并且在10℃下搅拌1小时而形成。将浆液冷却至0℃，并添加DIPEA(1g，8mmol)。将该混合物在10℃下搅拌12小时。过滤固体。将滤液浓缩并且用CH2Cl2(20mL)和1N HCl(5mL)稀释。将有机层分离并用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过高效液相色谱法对残余物进行纯化；柱：Grace Vydac250*20mm*5um流动相A：水；含有0.075％TFA，V/V％流动相B：乙腈(含有0.025％TFA，V/V％流速：30mL/min；梯度：35％-50％B(v/v)，从0至11min)。收集纯的部分并且用NaHCO3碱化至pH＝8。将挥发物在真空中去除。将残余物用CH2Cl2(2×15mL)进行萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过超临界流体色谱法分离残余物。(柱：AS250mm*30mm，5um；流动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.05％二乙胺)，A∶B＝60∶40，在50mL/min下；柱温：38℃；喷嘴压力：100Bar；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm)。收集这些部分并且将溶剂在真空中去除。将残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中并且用饱和NaHCO3溶液(5mL)和盐水(5mL)进行洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且蒸发，得到化合物22(98mg)；方法B；Rt：4.94min。m/z：853.3(M+H)+精确质量：852.4；SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％的A中的B：Rt：4.53min。
向SC-14(800mg，1.18mmol)、QA-10(713mg，1.42mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg)在无水THF(10mL)中的经过搅拌的溶液中添加Na2CO3(5mL，2N水溶液)。通过在预先加热的油浴中在90℃下加热而将反应混合物在回流下搅拌20分钟。然后徐将该混合物用水(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×10mL)进行萃取。将组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过高效液相色谱法(柱：PhenomenexSynergi C18150*20mm*5um。方法：34％至64％的A中的B A：H2O+0.1％TFA B：MeCN。流速(mL/min)：25)纯化获得的残余物。收集纯的部分并且通过饱和NaHCO3中和。在真空中浓缩该混合物。通过超临界流体色谱法(柱：Chiralpak OD-350*4.6mm I.D.，3um流动相：A：甲醇(0.05％二乙胺)，B：CO2，A/B＝40/60，流速：2.5mL/min，波长：220nm)对获得的产物进行进一步纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将获得的残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中。用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)洗涤有机层并经Na2SO4干燥。将溶剂在真空中去除，得到化合物23(247mg)。方法B；Rt：5.84min。m/z：977.7(M+H)+精确质量：976.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.29-12.54(1H，m)，12.03(1H，br.s)，8.12-8.21(1H，m)，8.01-8.11(2H，m)，7.91-8.01(3H，m)，7.79-7.91(2H，m)，7.62-7.76(2H，m)，7.54(1H，d，J＝7.3Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，5.01-5.15(1H，m)，4.67-4.81(1H，m)，4.37-4.52(1H，m)，3.81-4.13(7H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.54(6H，br.s)，2.31-2.46(3H，m)，2.16-2.29(1H，m)，1.82-2.16(5H，m)，1.56-1.82(3H，m)，1.37-1.51(1H，m)，1.16-1.36(2H，m)，0.71-0.99(12H，m)。
生物学实例——具有化学式I的化合物的抗-HCV活性
复制子测定
检测具有化学式(I)的化合物对HCV复制子的抑制活性。这种细胞测定是在多靶标筛选策略中基于双顺反子表达构建体，如由洛曼等人，(科学(1999)285：110-113；病毒学杂志(2003)77：3007-3019)所描述以及由克里格等人，(病毒学杂志(2001)75：4614-4624)和洛曼等人(病毒学杂志(2003)77：3007-3019)针对基因型1b以及由易等人(病毒学杂志(2004)78：7904-7915)针对基因型1a所描述的修改。
稳定转染
该方法如下。该测定利用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(此后称为Huh-Luc)。这个细胞系包含编码双顺反子表达构建体的RNA，该构建体包含从来自脑心肌炎病毒(EMCV)的内部核糖体进入位点(IRES)翻译的HCV1b型的野生型NS3-NS5B区，前面是一个报道子部分(FfL-萤光素酶)、以及一个选择标记部分(neoR、新霉素磷酸转移酶)。该构建体的侧翼是来自HCV1b型的5’和3’NTR(非翻译区)。在G418(neoR)的存在下对这些复制子细胞的继续培养取决于HCV RNA的复制。自主且高水平复制HCV RNA的、编码尤其是萤光素酶的稳定转染的复制子细胞用于筛选抗病毒化合物。
将复制子细胞在添加的不同浓度的测试及对照化合物存在下铺板于384孔板内。在孵育三天后，通过测定萤光素酶活性(使用标准萤光素酶测定底物和试剂以及Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微孔板成像仪)测量HCV复制。在对照培养中的复制子细胞在没有任何抑制剂存在下具有高萤光素酶表达。在Huh-Luc细胞上监测化合物的抑制活性，得到对于各测试化合物的剂量-应答曲线。然后计算EC50值，该值代表需要降低50％检测到的萤光素酶活性水平所需要的化合物量，或更确切地说，降低遗传相关的HCV复制子RNA的复制能力。
结果
在该复制子测定中对具有化学式(I)的化合物测试不止一次的情况下，在此表1中给出所有测试结果的平均值。
瞬时转染
在一个瞬时设置中，使Huh-7lunet肝细胞癌细胞系瞬时转染编码双顺反子表达构建体的自主复制的RNA。这个构建体包含荧火虫荧光素酶报道子基因，该基因位于HCV(基因型1a H77或1b Con1)的NS3-NS5B亚基因组区之前。HCV亚基因组区的翻译由脑心肌炎病毒的内部核糖体进入位点介导。此外该构建体的侧翼是HCV(对应地为基因型1a H77或1b Con1)的5’和3’非翻译区，它们允许RNA的复制。
将细胞在添加的不同浓度的测试及对照化合物存在下铺板于384孔板内。在孵育两天后，通过测定萤光素酶活性(使用标准萤光素酶测定底物和试剂以及Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微孔板成像仪)测量HCV亚基因组复制子RNA的复制。在对照培养中的含HCV亚基因组复制子的细胞在没有任何抑制剂存在下具有高萤光素酶表达。监测化合物的抑制活性，得到对于各测试化合物的剂量-应答曲线。然后计算EC50值，该值代表需要降低50％检测到的萤光素酶活性水平所需要的化合物量，或更确切地说，降低遗传相关的HCV亚基因组RNA的复制能力。
计数器屏
计数器屏(counterscreen)细胞系包括含有人巨细胞病毒的主要立即早期启动子-Luc构建体(Huh7-CMV-Luc)的Huh-7肝细胞癌细胞系以及含有长末端重复-Luc报道子(MT4-LTR-Luc)的MT4T-细胞系。

Claims (13)

1. 一种具有化学式I的化合物
(I)
或其一种立体异构体，其中：
Y为CH、N或CR4；
W为羰基、磺酰基或CR5R6；
为或；
独立地选自一个组，该组包括
、、、、以及；
R和R’独立地选自-CR1R2R3、任选被选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的芳基、或杂环烷基，其中
 R1选自C1-4烷基、被甲氧基或羟基取代的C2-4烷基、以及任选被独立地选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的苯基；
R2为羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基
R3为氢或C1-4烷基；
R4为氢、C1-4烷基或氟；
R5和R6各独立地为C1-4烷基；或
CR5R6一起形成C3-7环烷基、氧杂环丁烷、四氢呋喃；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
2. 根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有化学式Ia
。
3. 根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，该化合物具有化学式Ib
。
4. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，该化合物具有化学式Ic
。
5. 根据权利要求1至3中任一项所述的具有化学式I、Ia、Ib或Ic的化合物，其中每个
独立地选自一个组，该组包括
。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个
是。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基，并且R3是氢。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自支链C3-4烷基；被甲氧基取代的C2-3烷基；以及任选被选自卤素和甲基的1个取代基取代的苯基。
9. 根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，该化合物具有化学式Id
。
10. 一种药物组合物，包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、以及一种药学上可接受的载体。
11. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物，用于用作一种药剂。
12. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物，用于在哺乳动物中的HCV感染的预防或治疗中使用。
13. 一种产品，包含 (a) 如在权利要求1至9中任一项所定义的化合物，以及 (b) 另一种HCV抑制剂，作为用于在HCV感染的治疗中同时、分开或顺序地使用的一种组合制剂。
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