CN104803989A - 作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一些如式(I)所示的桥环化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗HCV感染或丙型肝炎疾病的方法。

Description

作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其在药物中的应用
发明领域
本发明属于药物领域并且涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为NS5A抑制剂的桥环化合物。更具体地，本发明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒编码的NS5A蛋白功能的化合物、所述化合物的药物组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
发明背景
HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。
目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40％患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。
HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。
在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。
HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。
单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件，在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
本发明化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，本发明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白参见例如Tan,S.-L.,Katzel,M.G.,Virology 2001,284,1-12；和Park,K.-J.；Choi,S.-H,J.Biological Chemistry,2003。
发明摘要
本发明涉及到新的桥环化合物和抗HCV感染的方法。本发明化合物或药物组合物对HCV感染，特别是对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
其中，X3为O、S、NR6或(CR7R7a)e；
e为1、2、3或4；
各A和A’独立地为一个键、C1-3亚烷基、C2-4亚烯基、C3-8亚环烷基、C2-10亚杂环烷基，或各A和A’独立地为以下的基团：
各R1独立地为C1-4烷基、C1-4杂烷基或C6-10芳基；
各R2独立地为H、氘、C1-4烷基、C1-4杂烷基或C6-10芳基；
各R3和R4独立地为H、氘、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基，或R3、R4和N-CH形成3-8元杂环或3-8元碳环、C5-12稠合双环或C5-12螺双环C5-12螺杂双环；其中，所述的C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基、3-8元杂环、3-8元碳环、C5-12稠合双环和C5-12螺双环可以任选地被一个或多个选自氘、羟基、氨基、氧代、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳氧基、C2-6烯基、C3-10环烷基或C2-10杂环基的取代基所取代；
各R5a和R6a独立地为H、氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、巯基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、C1-6烷氨基、C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R6为H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C2-10杂环基或C3-8碳环基；
各R7、R7a、R9和R9a独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C2-10杂环基或C3-8碳环基；
各R8和R8a独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基或C3-8环烷基C1-6烷基；和
f为0、1、2、3或4。
在其中一些实施方案中，其中，X3为(CR7R7a)e；
各R7和R7a独立地为H、氘、C1-3烷基、C1-3杂烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C2-10杂环基C1-3烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基。
在其中一些实施方案中，其中R3、R4和N-CH所形成的基团为以下子结构式：
其中，各R15独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、氧代、苯基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氨基、C6-10芳氨基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳氧基、C2-6烯基或C2-10杂环基；
各R6独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-6烷氨基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、C2-10杂环基或C3-8环烷基；
各n1和n2独立地为1、2、3或4。
在其中一些实施方案中，其具有如式(II)所示的结构：
其中，各A和A’独立地为以下的基团：
R1为甲基、乙基、异丙基或苯基；
R2为H、氘、甲基、乙基、异丙基或苯基；
各R5a独立地为H、氘、氧代(＝O)、-CF3、甲基、乙基、苯基、苄基、F、Cl、Br或I；
各R6a独立地为H、氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、苄基、-CF3、-OCF3、巯基、硝基、C1-3烷氨基或C3-8环烷基；
各R8和R8a独立地为H、氘、甲基、乙基、苯基、环己基、1-甲基丙基、异丙基或叔丁基；
各R9和R9a独立地为H、氘、甲基、乙基、1-甲基丙基、苯基、异丙基、四氢吡喃基或叔丁基；
各R15独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基甲基、异丙基、异丁基或苯基；
n1为1、2、3或4；和
f为0、1、2、3或4。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述任何一种化合物。
在其中一些实施方案中，该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
在其中一些实施方案中，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物。
在另外一些实施方案中，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、埃罗替尼(erlotinib)、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、danoprevir、sovaprevir、grazoprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、PPI-668、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、BI-2013335、ciluprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、sofosbuvir、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、MK-3682、GS-9669、odalasvir、furaprevir、setrobuvir、alisporivir、BIT-225、AV-4025、ACH-3422、MK-2748、MK-8325、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125或其组合。
在另外一些实施方案中，其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。
在其中一些实施方案中，其进一步地包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
另一方面，本发明所述的化合物或药物组合物其用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物可用来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者丙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者有效量的如本发明所述化合物或本发明所述的药物组合物。
本发明另一方面涉及式(I)或(II)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",ThomasSorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明说使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of ChemicalTerms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principlesof Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；ChiralSeparation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“杂烷基”表示烷基链中插入一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有2-10个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有2-8个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有2-6个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有2-4个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有2-3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，CH3SCH2-，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CH2OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3CH2OCH2CH2-等。
术语“亚烯基”表示从直链或支链的烯烃中去掉两个氢原子所得到的烯烃基基团。并且所述亚烯基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚异丙烯基(-C(CH3)＝CH-)、3-甲氧基丙烯-1,1-二基、2-甲基丁烯-1,1-二基等等。
术语“亚碳环基”(“亚环烷基”)表示含有3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的双环去掉两个氢原子所得到的饱和二价碳氢环，其中碳环基或环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、1-环戊-1-亚烯基、1-环戊-2-亚烯基等。
术语“亚杂环基”表示单环、双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立地选自杂原子，并且可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但不属于芳香族类，具有两个连接点与分子其余部分相连，其中杂环基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基、四氢呋喃-2,4-二基、四氢呋喃-3,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“羟烷基”卓“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基、羟乙基、1,2-二羟基乙基等。
术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4-7个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子所取代。除非另外说明，4个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基。所述的4个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，是指包含7-12个环原子的饱和或部分不饱和的螺双环或稠合双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，7-12个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。7-12个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”和“稠环基”在此处可交换使用，都是指单价或多价的饱和或部分不饱和的桥环体系，所述桥环体系是指非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和体系，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族基团可以作为其上的取代基)。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指单价或多价的饱和或部分不饱和环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子。例如，像下面所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B’)被称为“稠合双环”，而环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，被称为“螺环”或“螺双环”。稠合双环基和螺双环基中的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环烷基”是指含有3-12个环原子的单价或多价的饱和单环、双环或者三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫或氧原子。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
如本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式(a)所示)代表取代基(R5a)f可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式(a)代表W1环、W2环或W环上任何可能被取代的位置均可被取代。
如本发明所描述的，环体系中有两个连接点与其他基团相连，如式(b)所示，表示环W3的E端和E'端均可以与其他基团相连，并且在本发明中，E和E'两端所连接的基团是可以互换的。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design andClinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detailin J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物，包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
另一方面，本发明涉及制备式(I)所包含的化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物，药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，溶媒，或它们的组合。在一些实施方案，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的部分的药盒，其中本发明公开化合物和组合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的组合伴侣施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。如本文所用的术语“药物组合产品”表示将一种以上活性成分混合或组合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定组合也包括非固定组合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伴侣以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物化合物和组合伙伴均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后施用于患者，其中该施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
需要说明的是，本发明中的术语“抑制HCV病毒蛋白”应做广义理解，其既包括抑制HCV病毒蛋白的表达水平，也包括抑制HCV病毒蛋白的活性水平，病毒的组装和释放水平。其中，HCV蛋白表达水平包括但不限于：病毒蛋白基因的翻译水平、蛋白的翻译后修饰水平、子代遗传物质的复制水平等等。
本发明化合物的描述
本发明涉及的桥环化合物及其药物制剂，能有效抑制HCV感染，尤其能抑制HCV NS5A蛋白的活性。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
其中，X3为O、S、NR6或(CR7R7a)e；
e为1、2、3或4；
各A和A’独立地为一个键、C1-3亚烷基、C2-4亚烯基、C3-8亚环烷基、C2-10亚杂环烷基，或各A和A’独立地为以下的基团：
各R1独立地为C1-4烷基、C1-4杂烷基或C6-10芳基；
各R2独立地为H、氘、C1-4烷基、C1-4杂烷基或C6-10芳基；
各R3和R4独立地为H、氘、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基，或R3、R4和N-CH形成3-8元杂环或3-8元碳环、C5-12稠合双环或C5-12螺双环；其中，所述的C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基、3-8元杂环、3-8元碳环、C5-12稠合双环和C5-12螺双环可以任选地被一个或多个选自氘、羟基、氨基、氧代、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳氧基、C2-6烯基、C3-10环烷基或C2-10杂环基的取代基所取代；
各R5a和R6a独立地为H、氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、巯基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、C1-6烷氨基、C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R6为H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C2-10杂环基或C3-8碳环基；
各R7、R7a、R9和R9a独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C2-10杂环基或C3-8碳环基；
各R8和R8a独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基或C3-8环烷基C1-6烷基；和
f为0、1、2、3或4。
在其中一些实施方案中，其中，X3为(CR7R7a)e；
各R7和R7a独立地为H、氘、C1-3烷基、C1-3杂烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C2-10杂环基C1-3烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基。
在其中一些实施方案中，其中R3、R4和N-CH所形成的基团为以下子结构式：
其中，各R15独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、氧代、苯基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氨基、C6-10芳氨基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳氧基、C2-6烯基或C2-10杂环基；
各R6独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-6烷氨基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、C2-10杂环基或C3-8环烷基；
各n1和n2独立地为1、2、3或4。
在其中一些实施方案中，其具有如式(II)所示的结构：
其中，各A和A’独立地为以下的基团：
R1为甲基、乙基、异丙基或苯基；
R2为H、氘、甲基、乙基、异丙基或苯基；
各R5a独立地为H、氘、氧代(＝O)、-CF3、甲基、乙基、苯基、苄基、F、Cl、Br或I；
各R6a独立地为H、氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、苄基、-CF3、-OCF3、巯基、硝基、C1-3烷氨基或C3-8环烷基；
各R8和R8a独立地为H、氘、甲基、乙基、苯基、环己基、1-甲基丙基、异丙基或叔丁基；
各R9和R9a独立地为H、氘、甲基、乙基、1-甲基丙基、苯基、异丙基、四氢吡喃基或叔丁基；
各R15独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基甲基、异丙基、异丁基或苯基；
n1为1、2、3或4；和
f为0、1、2、3或4。
在其中一些实施方案中，其包含以下其中之一的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
本发明的化合物(在本文中，表述方式“式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐及前药”可以统称为“本发明的化合物”)，可以用于生产医药产品治疗急慢性HCV感染，包括那些本发明所描述的。进一步地，本发明的化合物可以用于生产抗HCV的制品。由此，本发明的化合物可以用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗HCV所介导的病症，特别是HCV NS5A蛋白介导的疾病。由此，本发明的化合物可以用作药物组合物的活性成分，该药物组合物可以包括式(I)所代表的化合物，还可以进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂或稀释剂。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”的含义是，所采用的物质或组合物必须是适合化学或毒理上与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物匹配的。本领域技术人员可以根据所采用其他组分和所用于治疗的对象例如人，来具体选择“药学上可以接受的”的物质或组合物。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸或者有机酸。其中，无机酸的例子包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。有机酸的例子包括但不限于乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、乙磺酸等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨、仲氨、叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。
本发明化合物的组合物，制剂和给药
所述药物组合物包含任何一种本发明的化合物。该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。所述药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
所述药物组合物进一步包含抗HCV的药物。所述抗HCV的药物可以为任何已知的不同于本发明化合物的其他用于抗HCV的药物。例如，可以为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、埃罗替尼(erlotinib)、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、danoprevir、sovaprevir、grazoprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、PPI-668、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、BI-2013335、ciluprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、sofosbuvir、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、MK-3682、GS-9669、odalasvir、furaprevir、setrobuvir、alisporivir、BIT-225、AV-4025、ACH-3422、MK-2748、MK-8325、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125或其组合。其中，所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。所述药物组合物，进一步包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装、HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本本发明化合物，尤其是式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本发明内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。通常可按每天约1至约5次或者作为连续输注给予本发明内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。
当本发明内容的组合物包含本发明内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150％，更优选占正常给药剂量的约10-80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。
此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。
口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。
本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patch)以在长时间内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由通过离子导入贴剂递药，通常可参见Pharmaceutical Research 1986,3(6),318。
适于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。
适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。
适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂，通过以鼻吸方式给药，即通过鼻通道从接近鼻子的粗粉剂容器中快速吸入。其中载体为液体、适于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。
适于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dust)或细雾剂(mist)，可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器、吹入器或其他事宜递送气溶胶喷雾剂的装置中制备。
适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与待接受者血液等渗的溶质，水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安凯和小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临用时配置的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。
应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。
本发明化合物和药物组合物的用途
在本发明提供了本发明的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能。所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。本发明所述任一化合物或药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给药其他HCV药物，由此，可以将本发明的化合物与其他抗HCV药物进行联合治疗，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、埃罗替尼(erlotinib)、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、danoprevir、sovaprevir、grazoprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、PPI-668、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、BI-2013335、ciluprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、sofosbuvir、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、MK-3682、GS-9669、odalasvir、furaprevir、setrobuvir、alisporivir、BIT-225、AV-4025、ACH-3422、MK-2748、MK-8325、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125或其组合。其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。
并且包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含其他抗HCV药物的给药，其中，其他抗HCV药物可以和本发明化合物或其药物组合物联合给药，本发明化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。其他抗HCV药物可以与本发明化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月进行。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，两个双峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
时间(min) A(CH3CN，0.1％HCOOH) B(H2O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
HOAc    乙酸
MeCN,CH3CN    乙腈
NH3    氨
NH4C1    氯化氨
BBr3    三溴化硼
BSA    牛血清白蛋白
Br2    溴
BOC,Boc    叔丁氧基羰基
Cs2CO3    碳酸铯
CHCl3    氯仿
CDC13    氘代氯仿
Cu    铜
CuI    碘化亚铜
Et2O    乙醚
DMF    N,N-二甲基甲酰胺
DMAP    4-二甲氨基吡啶
DMSO    二甲基亚砜
EDC,EDCI    1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Dppa    叠氮磷酸二苯酯
EtOAc    乙酸乙酯
EA    乙酸乙酯
HBr    氢溴酸
HCl    盐酸
HOAt，HOAT    1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT    1-羟基苯并三氮唑
H2    氢气
H2O2    过氧化氢
Fe    铁
LDA    二异丙基胺基锂
MCPBA    间氯过氧苯甲酸
MgSO4    硫酸镁
MeOH,CH3OH    甲醇
MeI    碘甲烷
CH2Cl2,DCM    二氯甲烷
NMP    N-甲基吡咯烷酮
mL,ml    毫升
N2    氮气
Pd/C    钯/碳
PE    石油醚(60–90℃)
PBS    磷酸盐缓冲盐水
POC13    三氯氧磷
Pd(PPh3)4    四三苯基磷钯
Pd(dppf)Cl2    1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯
K2CO3    碳酸钾
KOH    氢氧化钾
RT，rt    室温
Rt    保留时间
NaHCO3    碳酸氢钠
NaBH4    硼氢化钠
NaBH3CN    氰基硼氢化钠
NaOtBu    叔丁醇钠
NaOH    氢氧化钠
NaClO2    亚氯酸钠
NaCl    氯化钠
NaH2PO4    磷酸二氢钠
NaH    氢化钠
NaI    碘化钠
Na2SO4    硫酸钠
TBTU    O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
THF    四氢呋喃
Et3N,TEA    三乙胺
TFA    三氟乙酸
P(t-bu)3    三(叔丁基)膦
NBS    N-溴丁二酰亚胺
TBAI    四丁基碘化铵
H2O    水
TEAF    三乙胺甲酸
PPA    多聚磷酸
Tf2O    三氟甲磺酸酐
HCl.EA    氯化氢乙酸乙酯
DIPEA    二异丙基乙基胺
DME    乙二醇二甲醚
HATU    2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
NIS    N-碘代丁二酰亚胺
TFAA    三氟乙酸酐
SEMCl    2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
Dess-Martin(戴斯-马丁氧化剂)    (1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
TsOH    对甲苯磺酸
TMSA    三甲基硅基乙炔
麦氏酸    2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
BAST    双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
SbCl3    三氯化锑
SmCl3    氯化钐
LiHMDS    六甲基二硅基胺基锂
TMSCl    三甲基氯硅烷
PhNTf2    N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺
TBDMSOTf    叔丁基二甲基对甲苯磺酸基硅烷
Et2NSF3    二乙基胺三氟化硫
MTBE    甲基叔丁基醚
LiN(SiMe3)2    二(三甲基硅)氨基锂
PPh3MeBr    溴甲基三苯基膦
Lawesson’s Reagent(劳斯试剂)    2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-膦烷-2,4-二硫化物
TEBAC    苄基三乙基氯化铵
I2        碘
DAST   二乙胺基三氟化硫
IPA       异丙醇
TCCA    三氯异氰脲酸
TEMPO   2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物
IMPDH    肌苷单磷酸脱氢酶
IRES    内部核糖体进入点
合成方法
合成方法1
化合物4可以通过合成方法1制备得到，其中，R5a、X3和f具有如本发明所述的含义。苯醌和共轭双烯通过Diels-Alder反应得到化合物1，化合物1在碱的作用下发生重排反应得到化合物2，化合物2在Pd/C氢气的作用下还原得到化合物3，化合物3在碱及三氟甲磺酸酐的作用下发生反应得到目标化合物4。
合成方法2
目标化合物11可以通过合成方法2制备得到，其中，X5为F、Cl、Br、I等离去基团，并且R5a、X3、R1、R2、R9和R9a具有如本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC、Fmoc、CBZ等。邻苯二胺与保护的脯氨酸缩合得到化合物5和化合物6的混合物，随后在醋酸体系中加热环合得到化合物7，化合物7进一步在钯的催化下与联硼酸频那醇酯反应的到化合物8，化合物8与化合物4在钯催化下进行偶联反应得到化合物9，然后脱保护得到化合物10，并进一步发生缩合反应的到目标化合物11。
合成方法3
目标化合物18可以通过合成方法3制备得到，其中，R5a、R6a、X3、R1、R2、R9、R15、n1、f和R9a具有如本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC、Fmoc、CBZ等。化合物4和化合物12在钯的催化下发生偶联反应得到化合物13，化合物13在钯的催化下与联硼酸频那醇酯反应的到化合物14，化合物14和化合物15在钯的催化下发生偶联反应得到化合物16，化合物16脱保护得到化合物17，化合物17进一步发生缩合的到目标化合物18。
合成方法4
目标化合物22可以通过合成方法4制备得到，其中，R5a、X3、R1、R2、R9和f具有如本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC、Fmoc、CBZ等。化合物4和化合物19在钯的催化下发生偶联反应得到化合物20，化合物20脱保护得到化合物21，化合物21进一步发生缩合的到目标化合物22。
合成方法5
目标化合物25可以通过合成方法5制备得到，其中，R5a、R6a、X3、R1、R2、R15、n1、R9和f具有如本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC、Fmoc、CBZ等。把化合物14和化合物8在钯催化下偶联反应得到化合物23，化合物23进行脱保护反应得到化合物24，化合物24再进一步发生缩合反应得到化合物25。
实施例
实施例1
合成路线：
步骤1)化合物1-2的合成
-40℃下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(41.4mL,3mol/L)缓慢滴入化合物1-1(25g,97.16mmol)的THF(100mL)溶液中，滴毕，恒温反应2小时，升温至-20℃反应10小时。反应完全后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，除去THF，残余物用EtOAc(200mL)溶解，用水(100mL×3)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)得到无色液体13.0g，产率：49％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:274.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(br.s,1H),4.55(m,1H),4.19(m,2H),2.51(m,2H),2.19(m,2H),2.13(s,3H),1.42(s,9H),1.28(t,J＝6.2Hz,3H)ppm.
步骤2)化合物1-3的合成
25℃下，将三氟乙酸(20mL)加入化合物1-2(13g,47.57mmol)的DCM(20mL)溶液中，保温反应，TLC监测反应进程，反应完全后，除去三氟乙酸得到无色油状化合物1-3，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:156.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.94-4.91(br,1H),4.23-4.18(m,2H),2.67-2.53(br,2H),2.23-2.07(m,2H),2.02(s,3H),1.27-1.24(m,3H)ppm.
步骤3)化合物1-4的合成
将步骤2)中得到的化合物1-3产物粗品溶于乙醇(150mL)中，加入Pd/C(4.0g)，氢气保护下50℃反应12小时。反应完全后，硅藻土过滤，除去乙醇得到白色固体化合物1-4，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:158.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.20-4.14(m,2H),3.79-3.74(br,1H),3.28-3.21(m,1H),2.15-2.07(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.29-1.22(m,6H)ppm.
步骤4)化合物1-5的合成
0℃下，将Boc2O(14.6mL，63.49mmol)加入化合物1-4(7.48g,47.57mmol)、三乙胺(16mL,115.4mmol)和DMAP(352mg,28.86mmol)的DCM(140mL)溶液中，加毕，25℃反应，TLC监测反应进程，反应完全后，加入DCM(200mL)，用饱和氯化铵溶液(100mL×2)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)得到无色液体9.11g，产率：74％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:258.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.31-4.27(br,1H),4.14-4.09(m,3H),2.18-2.12(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.73-1.65(m,1H),1.44(s,9H),1.36-1.33(m,3H),1.29-1.26(m,3H)ppm.
步骤5)化合物1-6的合成
25℃下，将一水合氢氧化锂(2.5g,59.67mmol)的水(20mL)溶液加入到化合物1-5(9.11g,35.45mmol)的乙醇(80mL)溶液中，保温反应12小时。反应完全后，先用EtOAc(150mL)萃取一次，弃去EtOAc相，水相用6％的盐酸调pH值至2，再用EtOAc(80mL×3)萃取，合并EtOAc相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后得到白色固体8.0g，产率：98.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:230.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ4.24(m,1H),3.56(m,1H),1.75-1.97(m,2H),1.45-1.69(m,2H),1.40(s,9H),1.32-1.34(m,3H)ppm.
步骤6)化合物1-7的合成
0℃下，将硼烷的四氢呋喃溶液(14.6mL,1mol/L)加入化合物1-6(2.24g,9.78mmol)的THF(20mL)溶液中，25℃反应2小时，加入甲醇(8.0mL)，除去THF，残余物用DCM(30mL)溶解，用水(20mL×3)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到无色油状物1.98g，产率：94.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:216.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.90-3.91(br,2H),3.62-3.65(m,2H),3.50-3.54(m,1H),1.91-1.93(m,2H),1.51-1.60(m,2H),1.44(s,9H),1.13-1.14(d,J＝6.2Hz,3H)ppm.
步骤7)化合物1-9的合成
0℃下，依次将TCCA(2.14g,9.2mmol)和TEMPO(156mg,1.0mmol)的DCM(5mL)溶液加入化合物1-7(1.98g,9.2mmol)的DCM(20mL)溶液中，加完后，恒温反应1小时，25℃继续反应1小时。反应完全后，过滤除去固体，滤液用饱和亚硫酸钠溶液(50mL×3)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后得到化合物1-8为无色油状物，直接用于下一步反应。将化合物1-8溶于氨甲醇溶液(20mL,7mol/L)，0℃反应0.5小时后25℃继续反应1小时，体系降温至0℃，滴加乙二醛水溶液(2.5mL,40％)的甲醇(4mL)稀释液，滴毕，25℃反应24小时。反应完全后，浓缩反应液，残余物用DCM(30mL)溶解，用水(20mL×3)洗涤，水层用DCM(50mL×3)萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到淡黄色固体1.18g，总产率：51％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:252.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.97(s,2H),4.90(t,J＝8.0Hz,1H),3.76(dd,J＝10.0Hz,7.2Hz,1H),2.83(t,J＝8.0Hz,1H),2.64-2.33(m,2H),2.32-2.12(m,1H),1.47(s,9H),1.13-1.14(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.
步骤8)化合物1-11的合成
0℃下，将NIS(2.34g,10.4mmol)加入化合物1-9(1.18g,4.7mmol)的DCM(20mL)溶液中，恒温反应2小时，过滤，滤液用饱和亚硫酸钠溶液(50mL×3)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后得到黄色固体1.85g(化合物1-10)，产率：78％，直接用于下一步反应。将化合物1-10(1.85g,3.67mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入亚硫酸钠(4.16g,33mmol)和水(15mL)，90℃反应30小时，过滤，滤液浓缩，残余物用DCM(20mL)溶解，水(30mL)洗涤，水层用DCM(40mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到白色固体1.1g，产率：80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:378.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.03(s,1H),4.86-4.89(m,1H),3.90-3.94(m,1H),2.88(br,1H),2.04-2.11(m,2H),1.78(s,1H),1.45(s,9H),1.12-1.13(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.
步骤9)化合物1-12的合成
0℃下，将三乙胺(4.54mL,32.7mmol)加入化合物1-6(5.0g,21.8mmol)和化合物1-6-2(7.28g,26.17mmol)的DCM(140mL)溶液中，加毕，25℃反应3.5小时。反应完全后，加水(80mL)，用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到白色固体4.73g，产率：52％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(s,9H),1.12-1.13(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.
步骤10)化合物1-13的合成
将化合物1-12(4.73g,11.15mmol)和醋酸铵(8.6g,111.5mmol)混合加入甲苯(40mL)，120℃反应5小时。反应完全后，冷却，加入水(50mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到白色固体4.0g，产率：88.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(br,2H),7.46-7.48(m,2H),7.22(s,1H),4.93-4.96(m,1H),3.95-3.97(m,1H),2.08-2.22(m,2H),1.83(m,2H),1.49(s,9H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)ppm.
步骤11)化合物1-14的合成
N2保护下，将DMF(40mL)注入化合物1-13(4.0g,9.85mmol)、联硼酸频那醇酯(3.0g,11.81mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.40g,0.49mmol)和KOAc(2.41g,24.61mmol)的混合物中，90℃反应4.0小时，冷却，加入EtOAc(50mL)，硅藻土过滤，滤液加水(150mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到淡黄色固体3.4g，产率：76.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79-7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(br,2H),7.28(s,1H),4.95-4.98(m,1H),3.95-3.96(m,1H),2.12-2.21(m,2H),1.83(br,2H),1.49(s,9H),1.38(s,12H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)ppm.步骤12)化合物1-15的合成
-10℃下，将新蒸的1,4-环戊二烯(9.20g,138.8mmol)滴入苯醌(10.0g,92.5mmol)的DCM(100mL)溶液中，恒温反应1小时，25℃继续反应0.5小时。反应完全后，除去溶剂，加入正己烷(500mL)，搅拌后过滤，滤液浓缩，得到淡黄色固体10.5g，产率：65.2％，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:175.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.57(s,2H),6.68(s,2H),3.55(s,2H),3.22-3.21(m,2H),1.56-1.42(m,2H)ppm.
步骤13)化合物1-16的合成
将化合物1-15(5.50g,31.6mmol)与乙酸钠(7.77g,94.7mmol)溶于甲醇(100mL)，N2保护下50℃反应3小时，反应体系浓缩后经柱层析分离纯化(洗脱剂：DCM)得到白色固体5.10g，产率：92.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:175.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.80-6.79(m,2H),6.35(s,2H),3.55(s,2H),4.10-4.09(m,2H),2.25-2.18(m,2H)ppm.
步骤14)化合物1-17的合成
将化合物1-16(4.70g,27.0mmol)和钯碳(10％,0.47g)悬浮于甲醇(50mL)，氢气保护，25℃反应1.5小时，过滤，滤液浓缩后得到白色固体3.55g，产率：74.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,2H),6.29(s,2H),3.47(s,2H),1.79-1.77(m,2H),1.48-1.46(m,1H),1.36-1.34(m,1H),1.01-0.99(m,2H)ppm.
步骤15)化合物1-18的合成
0℃下，依次将吡啶(9.00g,114mmol)和三氟甲磺酸酐(21g,76mmol)滴加到化合物1-17(3.35g,19mmol)的DCM(50mL)溶液中，滴毕，25℃反应1小时，加入DCM(50mL)，饱和食盐水(80mL)洗涤，分层，有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/DCM(v/v)＝10/1)得到无色油状物8.2g，产率：98.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.05(s,2H),3.71-3.70(m,2H),2.05-2.02(m,2H),1.90-1.87(m,1H),1.69-1.68(m,1H),1.38-1.34(m,2H)ppm.
步骤16)化合物1-19的合成
N2保护下，分别将DME(28mL)和纯水(7mL)注入化合物1-14(2.4g,5.29mmol)、化合物1-18(2.33g,5.29mmol)、Pd(PPh3)4(367mg,0.32mmol)和碳酸钾(1.83g,13.24mmol)的混合物中，90℃反应3小时，冷却，依次加入EtOAc(50mL)和水(20mL)，分层，水层用EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到淡黄色固体2.42g，产率：74％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:618.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(m,2H),7.42-7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(s,1H),7.19-7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.04(d,J＝8.0Hz,1H),4.98-5.0(br,1H),3.98(br,1H),2.11-2.26(m,2H),2.02-2.04(m,2H),1.94(br,1H),1.80-1.82(d,J＝8.0Hz,2H),1.56-1.59(m,3H),1.39-1.42(m,2H),1.24(s,9H),1.17(d,3H)ppm.
步骤17)化合物1-20的合成
将化合物1-19(200mg,0.32mmol)、联硼酸频那醇酯(90.5mg,0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(13.2mg,0.016mmol)和KOAc(79.4mg,0.81mmol)置反应瓶中，N2保护，注入DMF(4.0mL)，90℃反应3小时，冷却，加入EtOAc(40mL)，硅藻土过滤，滤液加水(30mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到淡黄色固体0.18g,产率：95％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:596.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(m,2H),7.57-7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.50(d,2H),7.29(s,1H),7.15-7.17(d,J＝8.0Hz,1H),4.98-5.0(br,1H),3.98(br,1H),2.11-2.26(m,2H),2.02-2.04(m,2H),1.94(br,1H),1.80-1.82(d,J＝8.0Hz,2H),1.56-1.59(m,3H),1.39-1.42(m,11H),1.24(s,12H),1.17(d,3H)ppm.
步骤18)化合物1-21的合成
N2保护下，将EtOH(12.0mL)和纯水(3.0mL)分别注入化合物1-20(270.9mg,0.46mmol)、化合物1-11(188.7mg,0.5mmol)、Pd(PPh3)4(26.3mg,0.023mmol)和碳酸钾(158mg,1.14mmol)的混合物中，90℃反应3小时，冷却，分别加入EtOAc(30mL)和水(10mL)，分层，水层用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)得到淡黄色固体236mg，产率：72％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:360.3[M+H]2+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72-7.75(m,3H),7.49-7.51(d,J＝8.0Hz,3H),7.24(s,1H),6.99(s,1H),4.95-5.03(m,2H),3.98(br,2H),3.63(m,2H),2.11-2.27(m,4H),1.64-1.89(m,10H),1.27(s,18H),1.20(d,J＝6.3Hz,6H)ppm.
步骤19)化合物1-22的合成
25℃将氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL,3mol/L)滴入化合物1-21(236mg,0.33mmol)的EtOAc(4mL)溶液中，滴毕，保温反应8小时，浓缩反应液，残余物用EtOAc(5mL)洗涤，过滤，得到淡黄色粉末195mg，产率：90％，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:519.2[M+H]+.
步骤20)化合物1-23的合成
0℃下，将DIPEA(0.4mL,2.34mmol)滴入化合物1-22(194.2mg,0.29mmol)、化合物1-22-2(107.6mg,0.61mmol)、EDCI(117.7mg,0.61mmol)、HOAT(59.7mg,0.44mmol)和DCM(20mL)的混合体系中，滴毕，25℃反应3小时，加入DCM(20mL)，分别用饱和氯化铵溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)得到白色泡沫104mg，产率：43％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:417.3[M+H]2+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85-7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(m,3H),7.38(s,1H),7.18(br,2H),5.16-5.22(br,2H),4.64(br,2H),4.19-4.24(m,2H),3.69(s,6H),3.59-3.57(m,2H),3.24(br,2H),2.33-2.40(m,4H),2.24-2.26(m,4H),1.73-1.75(m,4H),1.51(m,2H),1.16(m,6H),0.97-1.05(m,12H)ppm.
实施例2
合成路线：
步骤1)化合物2-2的合成
0℃下，将DIPEA(9mL,51.1mmol)缓慢滴入化合物2-1(13.3g,47.1mmol)和HATU(26.5g,69mmol)的THF(150mL)溶液中，滴毕，恒温反应0.5小时，加入化合物2-1-2(10g,53.5mmol)的THF溶液(20mL)，加毕，25℃反应4.0小时，加入少量水淬灭反应，除去THF，残余物加入水(50mL)，用EtOAc(60mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到残余物，将所得残余物用冰乙酸(100mL)溶解，40℃反应12小时，除去冰乙酸，加入饱和NaHCO3溶液(100mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到淡黄色固体17.32g，产率：85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H),1.23(d,3H)ppm.
步骤2)化合物2-3的合成
N2保护下，将DMF(40mL)注入化合物2-2(4.0g,10.55mmol)、联硼酸频那醇酯(2.95g,11.6mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(430.5mg,0.528mmol)和KOAc(2.59g,26.37mmol)的混合物中，90℃反应4.0小时，冷却，加入EtOAc(250mL)，硅藻土过滤，滤液加水(150mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到白色固体3.83g，产率85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.32-7.30(m,1H),5.13-5.11(m,1H),3.47-3.45(m,2H),2.95-2.94(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H),1.28(s,12H),1.23(d,3H)ppm.
步骤3)化合物2-4的合成
N2保护下，分别将DME(12.0mL)和纯水(3.0mL)注入化合物1-19(147mg,0.24mmol)、化合物2-3(102mg,0.24mmol)、Pd(PPh3)4(13.9mg,0.012mmol)和碳酸钾(82.8mg,0.6mmol)的混合物中，90℃反应3.0小时，冷却，分别加入EtOAc(50mL)和水(10mL)，分层，水层用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)得到淡黄色固体170mg，产率92.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:385.3[M+H]2+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52-7.54(m,5H),7.39-7.41(m,3H),7.31(s,2H),5.15-5.17(m,1H),4.99-5.02(m,1H),4.09-4.15(dd,J＝8.0Hz,4H),3.63-3.66(m,4H),2.04-2.22(m,6H),1.74-1.76(m,4H),1.51-1.53(m,18H),1.37(s,3H),1.13(s,3H)ppm.
步骤4)化合物2-5的合成
25℃下，将氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mL,3mol/L)滴入化合物2-4(164mg,0.21mmol)的EtOAc(4mL)溶液中，滴毕，保温反应8小时，浓缩反应体系，残余物用EtOAc(5.0mL)洗涤，过滤得到淡黄色粉末155mg，产率：100％，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:570.3[M+H]+.
步骤5)化合物2-6的合成
0℃下，将DIPEA(0.29mL,1.68mmol)滴入化合物2-5(150mg,0.21mmol)、化合物1-22-2(77mg,0.44mmol)、EDCI(84.6mg,0.44mmol)、HOAT(42.9mg,0.32mmol)和DCM(20mL)的混合物中，滴毕，25℃反应3小时，加入DCM(20mL)，分别用饱和氯化铵水溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)得到白色泡沫固体80mg，产率：43.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.3[M+H]2+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.52(m,6H),7.39-7.42(m,3H),7.30(s,1H),5.21-5.24(m,4H),3.7(s,6H),3.50-3.64(m,3H),2.98-3.02(m,2H),2.51-2.60(m,1H),2.32-2.41(m,1H),2.17-2.20(m,4H),2.04(s,1H),1.91-1.96(br,2H),1.58-1.66(br,6H),1.29(s,3H),1.14(s,3H),0.81-0.85(m,12H)ppm.
实施例3
合成路线：
步骤1)化合物3-1的合成
0℃下，依次将ClCOOEt(1.58mL,16.57mmol)和三乙胺(2.4mL,17.36mmol)缓慢滴入化合物1-6(3.8g,16.57mmol)的DCM(50mL)溶液中，滴毕，恒温反应30分钟，滴加化合物2-1-2(2.96g,15.78mmol)的DCM(30mL)溶液，滴完后，25℃反应4.0小时，加入水(20mL)，用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，将所得残余物(4.2g,10.57mmol)溶于冰乙酸(50mL)中，50℃反应10小时，反应完全后，除去冰乙酸，加入EtOAc(100mL)溶解，用碳酸钠溶液(50mL×2)洗涤，分层，有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到淡红色固体3.98g，产率：66％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:381.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(br,1H),7.43(br,1H),7.30-7.32(d,J＝8.0Hz,1H),5.07-5.10(m,1H),3.95-3.97(m,1H),2.94(br,1H),2.12-2.26(m,2H),1.86(br,1H),1.49(s,9H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.
步骤2)化合物3-2的合成
N2保护下，将DMF(40mL)注入化合物3-1(5.66g,14.88mmol)、联硼酸频那醇酯(4.54g,17.86mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.6g,0.744mmol)和KOAc(3.65g,37.2mmol)的混合物中，90℃反应4.0小时，冷却，加入EtOAc(200mL)，硅藻土过滤，滤液加水(150mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到白色固体4.0g，产率：63％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(br,1H),7.53(br,1H),7.32-7.34(d,J＝8.0Hz,1H),5.07-5.10(m,1H),3.95-3.97(m,1H),2.94(br,1H),2.12-2.26(m,2H),1.86(br,1H),1.49(s,9H),1.28(s,12H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.
步骤3)化合物3-3的合成
N2保护下，将DME(8.0mL)和纯水(2.0mL)分别注入化合物1-19(300mg,0.49mmol)、化合物3-2(207.6mg,0.49mmol)、Pd(PPh3)4(56mg,0.049mmol)和碳酸钾(201mg,1.46mmol)的混合物中，90℃反应3小时，冷却，分别加入EtOAc(50mL)和水(40mL)，分层，水层用EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到淡黄色固体210mg，产率：55％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:385.3[M+H]2+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68-7.80(br,3H),7.52-7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.39-7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.29(m,4H),5.15-5.18(m,1H),4.99-5.02(m,1H),3.91-4.04(br.,2H),3.64-3.66(d,J＝8.0Hz,2H),2.96-3.15(m,4H),2.11-2.19(m,4H),2.03-2.07(m,4H),1.81-1.97(m,2H),1.52(s,18H),1.14(d,J＝6.3Hz,6H)ppm.
步骤4)化合物3-4的合成
25℃下，将氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL,3mol/L)滴入化合物3-3(190mg,0.25mmol)的EtOAc(4mL)溶液中，滴毕，保温反应8小时，浓缩反应体系，残余物用EtOAc(10mL)洗涤，过滤得到淡黄色粉末161mg，产率：91％。用氨水(10mL)游离，抽滤，得到白色固体，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:569.3[M+H]+.
步骤5)化合物3-5的合成
将化合物3-4(150mg,0.21mmol)与化合物1-22-2(92.4mg,0.53mmol)溶于DCM(10mL)中，0℃下，滴加EDCI(101.2mg,0.53mmol)与2-肟氰乙酸乙酯(15.0mg,0.11mmol)的DCM(10mL)溶液，滴毕，恒温反应5.0小时，加入DCM(20mL)，分别用饱和氯化铵水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)得到白色泡沫140mg，产率：76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.3[M+H]2+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89-7.91(m,2H),7.71-7.74(m,2H),7.52-7.59(m,4H),7.31-7.33(m,2H),5.40-5.44(m,2H),4.69-4.71(m,1H),4.21-4.30(br,1H),3.73(s,6H),3.49-3.54(m,2H),3.0-3.02(d,J＝8.0Hz,4H),2.51-2.60(br,1H),2.32-2.41(br,1H),2.17-2.20(br,2H),2.10(s,1H),2.04(s,1H),1.91-1.96(br,2H),1.58-1.66(br,4H),1.24-1.27(m,2H),1.14(s,6H),0.81-0.85(m,12H)ppm.
实施例4
合成路线：
步骤1)化合物4-1的合成
0℃下，将三乙胺(3.9mL,26.3mol)滴入化合物2-1(3.0g,13.1mmol)和化合物1-6-2(3.63g,13.1mmol)的DCM(40mL)溶液中，滴毕，25℃反应2小时，加入水(50mL)，分层，水层用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到粗产物3.27g，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.1[M+H]+.
步骤2)化合物4-2的合成
将化合物4-1(3.27g,7.67mmol)和醋酸胺(5.1g,62mmol)混合，加入甲苯(34mL)，110℃反应5小时，冷却，加入水(50mL)，EtOAc(80mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到白色固体2.8g，产率：90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:407.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(m,4H),7.20(s,1H),4.93(t,J＝8.2Hz,1H),3.88-3.66(m,1H),2.90(t,J＝8Hz,1H),2.50-2.47(m,2H),2.27-2.25(m,1H),1.48(s,7H),1.26(s,2H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H)ppm.
步骤3)化合物4-3的合成
N2保护下，将DME(30mL)注入化合物4-2(2.8g,6.9mmol)、联硼酸频那醇酯(1.93g,7.6mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.28g,0.34mmol)和KOAc(1.7g,17.25mmol)的混合物中，90℃反应2小时，冷却，加入EtOAc(40mL)，硅藻土过滤，滤液加水(30mL)，分层，水层用EtOAc(40mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，所得残余物加入PE与EtOAc的混合液(v/v＝2/1,20mL)，搅拌，过滤，滤液浓缩后得到黄色发泡固体3.4g，产率：100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(m,4H),7.10(s,1H),4.93(t,J＝8.2Hz,1H),3.88-3.66(m,1H),2.90(t,J＝8.0Hz,1H),2.50-2.47(m,2H),2.27-2.25(m,1H),1.48(s,9H),1.26(s,12H),1.02(d,J＝6.2Hz,3H)ppm.步骤4)化合物4-4的合成
N2保护下，将DME(32mL)和纯水(8mL)分别注入化合物4-3(3.4g,7.5mmol)、化合物1-18(3.4g,7.7mmol)、Pd(PPh3)4(450mg,0.38mmol)和碳酸钾(2.1g,15.4mmol)的混合物中，90℃反应3小时，冷却，分别加入EtOAc(100mL)和水(40mL)，分层，水层用EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到淡黄色固体2.87g，产率：62％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:618.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85-7.79(m,2H),7.42-7.41(m,2H),7.27(s,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.97(t,J＝8.0Hz,1H),3.92-3.73(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.63(m,1H),2.28(m,2H),2.02(d,J＝7.1Hz,2H),1.58(m,1H),1.50(m,3H),1.41(d,J＝10.7Hz,2H),1.24(s,9H),1.13(d,J＝6.1Hz,3H)ppm.
步骤5)化合物4-5的合成
N2保护下，将DME(12.0mL)和纯水(3.0mL)分别注入化合物4-4(125.4mg,0.2mmol)、化合物3-2(85.4mg,0.2mmol)、Pd(PPh3)4(11.6mg,0.01mmol)和碳酸钾(69mg,0.5mmol)的混合物中，90℃反应3.0小时，冷却，分别加入EtOAc(20mL)和水(10mL)，分层，水层用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)得到淡黄色固体150mg,产率：96.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:385.3[M+H]2+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52-7.54(m,5H),7.39-7.41(m,3H),7.31(s,2H),5.15-5.17(m,1H),4.99-5.02(m,1H),4.09-4.15(dd,J＝8.0Hz,4H),3.63-3.66(m,4H),2.04-2.22(m,6H),1.74-1.76(m,4H),1.51-1.53(m,18H),1.37(s,3H),1.13(s,3H)ppm.
步骤6)化合物4-6的合成
25℃下，将氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mL,3mol/L)滴入化合物4-5(150mg,0.2mmol)的EtOAc(4mL)溶液中，滴毕，保温反应8小时，浓缩反应体系，残余物加入EtOAc(10mL)洗涤，过滤得到淡黄色粉末110mg，产率：78.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:569.3[M+H]+.
步骤7)化合物4-7的合成
0℃下，将DIPEA(0.29mL,1.68mmol)滴入化合物4-6(150mg,0.21mmol)、化合物1-22-2(77mg,0.44mmol)、EDCI(84.6mg,0.44mmol)、HOAT(42.9mg,0.32mmol)和DCM(20mL)的混合物中，滴毕，25℃反应3小时，加入DCM(20mL)，分别用饱和氯化铵溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)得到白色泡沫80mg，产率：43.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.3[M+H]2+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.50(m,6H),7.36-7.39(m,3H),7.28(s,1H),5.19-5.24(m,4H),3.73(s,6H),3.49-3.64(m,3H),3.0-3.02(m,2H),2.51-2.60(m,1H),2.32-2.41(m,1H),2.17-2.20(m,4H),2.04(s,1H),1.91-1.96(br,2H),1.58-1.66(br,6H),1.29(s,3H),1.14(s,3H),0.81-0.85(m,12H)ppm.
实施例5
合成路线：
步骤1)化合物5-1的合成
25℃下，将氯化氢的乙酸乙酯溶液(12mL,4mol/L)滴入化合物4-4(2.02g,3.27mmol)的DCM(30mL)溶液中，滴毕，保温反应5.5小时，浓缩反应体系，残余物用EtOAc(15mL)洗涤，过滤得到灰白色固体1.4g，产率：72％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.5[M+H]+.
步骤2)化合物5-2的合成
-15℃下，将DIPEA(0.18mL,1mmol)滴入化合物5-1(295mg,0.5mmol)、化合物5-1-2(101mg,0.53mmol)、EDCI(115mg,0.6mmol)和DCM(10mL)的混合物中，滴毕，保温反应1.0小时，25℃继续反应4.0小时，加入氨水(6mL)搅拌两个小时，分液，有机相用水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到白色固体270mg，产率：78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:709.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32-8.29(m,2H),7.81(s,1H),7.41-7.39(m,2H),7.35(s,1H),7.27-7.25(m,5H),7.23(s,1H),4.85-4.82(m,1H),4.38-4.35(m,1H),3.70(s,3H),3.59-3.56(m,1H),2.88-2.84(m,2H),2.42-2.38(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.70-1.67(m,4H),1.45-1.41(m,2H),1.1(d,J＝4.3Hz,3H)ppm.
步骤3)化合物5-3的合成
25℃下，将氯化氢的乙酸乙酯溶液(8mL,4mol/L)滴入化合物3-2(2.1g,4.92mmol)的DCM(20mL)溶液中，滴毕，保温反应3.0小时，过滤，滤饼用EtOAc(5mL)洗涤，得到白色固体1.64g，产率：83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:328.3[M+H]+.
步骤4)化合物5-4的合成
-15℃下，将DIPEA(0.35mL,2mmol)滴入化合物5-3(386.3mg,0.97mmol)、化合物1-22-2(184mg,1.05mmol)、EDCI(230mg,1.2mmol)和DCM(10mL)的混合物中，保温反应1.0小时，25℃继续反应4.0小时，加入氨水(6mL)搅拌2.0小时，分液，有机相用水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到白色固体200mg，产率：43％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:485.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(br.s,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),4.81-4.79(m,1H),4.63-4.61(m,1H),3.68(s,3H),3.53-3.50(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.38-2.35(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.25(s,12H),1.1(d,J＝4.4Hz,3H),0.93(d,J＝4.4Hz,6H)ppm.
步骤5)化合物5的合成
将化合物5-2(138mg,0.2mmol)、化合物5-4(90mg,0.2mmol)、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)和K2CO3(56mg,0.4mmol)混悬于DME(8mL)和水(2mL)中，N2保护，90℃反应3.5小时，加入DCM(30mL)和水(20mL)，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到淡黄色固体98mg，产率：55％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:917.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33-8.31(m,2H),8.05(br.s,1H),7.83(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.41-7.39(m,3H),7.35(s,2H),7.27-7.25(m,2H),7.23(s,1H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),4.85-4.81(m,2H),4.63-4.61(m,1H),4.38-4.36(m,1H),4.21-4.19(m,1H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),3.58-3.54(m,4H),3.37(s,3H),2.88-2.85(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.41-2.37(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.69-1.67(m,2H),1.44-1.41(m,2H),1.20(d,J＝4.0Hz,3H),1.1(d,J＝4.0,3H),0.92(d,J＝4.4Hz,6H)ppm.
实施例6
合成路线：
步骤1)化合物6-1的合成
-15℃下，将DIPEA(0.18mL,1mmol)滴入化合物5-1(295mg,0.5mmol)、化合物1-22-2(101mg,0.58mmol)、EDCI(115mg,0.6mmol)和DCM(10mL)的混合物中，保温反应1.0小时，25℃继续反应4.0小时，加氨水(6mL)搅拌2.0小时，分液，有机相用水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到白色固体270mg，产率：80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:675.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.53(br.s,1H),7.83(br.s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(m,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.85-4.81(m,2H),4.38-4.36(m,1H),3.71(s,3H),3.58-3.54(m,2H),2.88-2.85(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.41-2.37(m,4H),2.02-1.99(m,4H),1.69-1.67(m,3H),1.20(d,J＝4.0Hz,3H),0.92-0.96(m,6H)ppm.
步骤2)化合物6-2的合成
-15℃下，将DIPEA(0.35mL,2mmol)滴入化合物5-3(386.3mg,0.97mmol)、化合物5-10(184mg,1.05mmol)、EDCI(230mg,1.2mmol)和DCM(10mL)的混合物中，滴毕，保温反应1.0小时，25℃继续反应4.0小时，加氨水(6mL)搅拌2.0小时，分液，有机相用水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到白色固体200mg，产率：40％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:519.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(br.s,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.20(d,J＝4.0Hz,6H),4.81-4.79(m,1H),4.63-4.61(m,1H),3.68(s,3H),3.53-3.50(m,1H),2.68-2.65(m,1H),2.38-2.35(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.25(s,12H),1.1(d,J＝4.0Hz,3H)ppm.
步骤3)化合物6的合成
将化合物6-1(138mg,0.2mmol)、化合物6-2(103mg,0.2mmol)、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)和K2CO3(56mg,0.4mmol)混悬于DME(8mL)和水(2mL)中，N2保护，90℃反应，TLC监测反应进程。反应完全后，加入DCM(30mL)和水(20mL)，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到淡黄色固体98mg，产率：53％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:917.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33-8.31(m,2H),8.05(br.s,1H),7.83(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.41-7.39(m,4H),7.35(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.23(s,1H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),4.85-4.81(m,2H),4.63-4.61(m,1H),4.38-4.36(m,1H),4.21-4.19(m,1H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),3.58-3.54(m,4H),3.37(s,3H),2.88-2.85(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.41-2.37(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.69-1.67(m,2H),1.44-1.41(m,2H),1.20(d,J＝4.0Hz,3H),1.1(d,J＝4.0,3H),0.92(d,J＝4.4Hz,6H)ppm.
实施例7
合成路线：
步骤1)化合物7-2的合成
-15℃下，将DIPEA(0.35mL,2mmol)滴入化合物5-3(400mg,1mmol)、化合物7-1(227mg,1.05mmol)、EDCI(230mg,1.2mmol)和DCM(10mL)的混合物中，保温反应1.0小时，25℃继续反应4.0小时，加入氨水(6mL)搅拌2.0小时，分液，有机相用水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到白色固体200mg，产率：38％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:527.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(br.s,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),4.81-4.79(m,1H),4.63-4.61(m,1H),3.68-3.63(m,5H),3.53-3.50(m,4H),2.68-2.65(m,1H),2.38-2.35(m,2H),2.02-1.69(m,4H),1.32-1.44(m,2H),1.25(s,12H),1.3(d,J＝4.0,3H)ppm.
步骤2)化合物7的合成
将化合物6-1(132mg,0.2mmol)、化合物7-2(144mg,0.2mmol)、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)和K2CO3(56mg,0.4mmol)悬浮于DME(8mL)和水(2mL)中，N2保护，90℃反应3.0小时。反应完全后，分别加入DCM(30mL)和水(20mL)，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到淡黄色固体98mg，产率：53％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:925.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.65(br.s,1H),8.03-7.61(m,2H),7.56-7.42(m,3H),7.41-7.30(m,2H),7.25-7.14(m,3H),4.81-4.79(m,2H),4.63-4.61(m,2H),3.88-3.84(m,5H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.56-3.32(m,2H),3.30(m,2H),2.51-2.32(m,4H),2.32-2.18(m,4H),2.15-1.94(m,2H),1.82-1.62(m,5H),1.58-1.36(m,4H),1.13-1.02(m,3H),0.97-0.71(m,9H)ppm.
实施例8
合成路线：
步骤1)化合物8-2的合成
0℃下，将DIPEA(6mL,34mmol)缓慢滴入化合物8-1(2.11g,8.7mmol)和HATU(3.5g,9.2mmol)的THF(30mL)溶液中，滴毕，25℃反应半小时，加入化合物2-1-2(1.8g,9.6mmol)的THF(15mL)溶液，加毕，25℃反应2.0小时，加入水(10mL)，除去THF，残余物加入水(10mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到残余物，将所得残余物用冰乙酸(35mL)溶解，40℃反应12小时，用饱和碳酸氢钠中和反应液，用EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(正己烷/EtOAc(v/v)＝4/1)得到红棕色固体2.4g，产率：70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.62-1.52(m,2H),1.49(s,9H),0.91(m,3H)ppm.
步骤2)化合物8-3的合成
N2保护下，将DME(30mL)注入化合物8-2(2.5g,6.3mmol)、联硼酸频那醇酯(1.8g,7.0mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(100mg,0.12mmol)和KOAc(1.6g,16mmol)的混合物中，90℃反应3.0小时，冷却，浓缩反应体系，残余物加入水(30mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到产物2.1g，产率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.62-1.52(m,2H),1.49(s,9H),1.25(s,12H)0.91(d,3H)ppm.
步骤3)化合物8-4的合成
25℃下，将氯化氢的乙酸乙酯溶液(8mL,4mol/L)滴入化合物8-3(2.2g,5.08mmol)的DCM(20mL)溶液中，滴毕，保温反应3.0小时，过滤，滤饼用EtOAc(5mL)洗涤，得到白色固体1.64g，产率：78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.3[M+H]+.
步骤4)化合物8-5的合成
-15℃下，将DIPEA(0.35mL,2mmol)滴入化合物8-4(413.3mg,1mmol)、化合物1-22-2(184mg,1.05mmol)、EDCI(230mg,1.2mmol)和DCM(10mL)的混合物中，滴毕，保温反应1.0小时，25℃继续反应4.0小时，加氨水(6mL)搅拌2.0小时，分液，有机相用水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到白色固体200mg，产率：40.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(br.s,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),4.81-4.79(m,1H),4.63-4.61(m,1H),3.68(s,3H),3.53-3.50(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.02-1.99(m,2H),1.61(m,2H),1.25(s,12H),0.93(m,9H)ppm.
步骤5)化合物8的合成
将化合物6-1(132mg,0.2mmol)、化合物8-5(99.6mg,0.2mmol)、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)和K2CO3(56mg,0.4mmol)混悬于DME(8mL)和水(2mL)中，N2保护，90℃反应3.5小时，分别加入DCM(30mL)和水(20mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到淡黄色固体98mg，产率：55％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:897.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33-8.31(m,2H),8.05(br.s,1H),7.83(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.35(s,1H),7.23(s,1H),4.85-4.81(m,2H),4.38-4.36(m,1H),4.21-4.19(m,1H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),3.58-3.54(m,4H),3.37(s,3H),2.88-2.85(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.41-2.37(m,4H),2.02-1.99(m,4H),1.69-1.67(m,3H),1.61(m,2H),1.50(m,3H),1.1(d,J＝4.0Hz,3H),0.95(d,J＝4.4Hz,6H),0.93(m,9H)ppm.
实施例9
合成路线：
步骤1)化合物9-2的合成
0℃下，将DIPEA(1.3mL,7.36mmol)加入化合物9-1(1.7g,6.55mmol)和化合物1-6-2(2.0g,7.2mmol)的乙腈(50mL)溶液中，加毕，25℃反应，TLC监测反应进程，反应完全后，加水(10mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到白色固体2.55g，产率：85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:456.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(m,2H),7.65(m,2H),5.54-5.15(m,2H),4.43(dt,J＝15.2,8.0Hz,1H),3.82-3.66(m,1H),3.46-3.34(m,5H),3.23(dd,J＝10.7,7.7Hz,1H),2.25-2.12(m,2H),1.84(m,1H),1.43(s,9H)ppm.
步骤2)化合物9-3的合成
将化合物9-2(2.82g,6.2mmol)和醋酸铵(4.6g,59.7mmol)混合加入二甲苯(30mL)，130℃反应5小时，冷却，加入水(30mL)，用EtOAc(40mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到白色固体1.63g，产率：60.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:436.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(br.,2H),7.46-7.48(m,2H),7.22(s,1H),4.93-4.96(m,1H),3.95-3.97(m,1H),3.46-3.34(m,5H),3.23(dd,J＝10.7,7.7Hz,1H),2.25-2.12(m,2H),1.84(m,1H),1.43(s,9H)ppm.
步骤3)化步骤3)化合物9-4的合成
N2保护下，将DME(20mL)注入化合物9-3(1.63g,4.0mmol)、联硼酸频那醇酯(1.12g,4.4mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(71mg,0.09mmol)和KOAc(0.98g,10mmol)的混合物中，90℃反应5.0小时，冷却，除去DME，残余物加入水(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到淡黄色固体1.77g，产率：97.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:484.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(m,2H),7.65(m,2H)，7.35(s,1H),4.43(dt,J＝15.2,8.0Hz,1H),3.82-3.66(m,1H),3.46-3.34(m,5H),3.23(dd,J＝10.7,7.7Hz,1H),2.25-2.12(m,2H),1.84(m,1H),1.43(s,9H),1.25(s,12H)ppm.
步骤4)化合物9-5的合成
将化合物1-18(8.30g,18.8mmol)、化合物9-4(9.27g,19.2mmol)、四三苯基磷钯(1.10g,0.94mmol)和碳酸钾(10.4g,75.4mmol)悬浮于DME与H2O的混合溶剂(v/v＝3/1,80mL)中，N2保护下，90℃反应3小时，加入EtOAc(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后乙醇重结晶纯化得到白色固体5.50g，产率：44.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:604.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.53(br.s,1H),7.83(br.s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(m,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.98(d,J＝5.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.48-3.35(m,4H),2.88-2.84(m,2H),2.25-2.10(m,2H),2.04-1.96(m,3H),1.82-1.80(m,3H),1.59-1.56(m,1H),1.51(s,9H)ppm.
步骤5)化合物9-6的合成
25℃下，将氯化氢的乙酸乙酯溶液(12mL,4mol/L)滴入化合物9-5(2.12g,3.27mmol)的DCM(30mL)溶液中，滴毕，保温反应5.5小时，浓缩反应体系，残余物用EtOAc(30mL)洗涤，过滤得到灰白色固体1.4g，产率：69.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:548.2[M+H]+.
步骤6)化合物9-7的合成
-15℃下，将DIPEA(0.18mL,1mmol)滴入化合物9-6(310mg,0.5mmol)、化合物1-22-2(92mg,0.53mmol)、EDCI(115mg,0.6mmol)和DCM(10mL)混合物中，滴毕，保温反应1.0小时，室温继续反应4.0小时，加入氨水(6mL)搅拌2.0小时，分液，有机相用水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到白色固体270mg，产率：78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:705.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32-8.29(m,1H),7.81(s,1H),7.41-7.39(m,2H),7.35(s,1H),7.27-7.25(m,2H),4.85-4.82(m,1H),4.38-4.35(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.70(s,3H),3.46-3.34(m,5H),3.59-3.56(m,2H),2.88-2.84(m,2H),2.42-2.38(m,2H),2.02-2.00(m,1H),1.70-1.67(m,3H),1.45-1.41(m,3H),1.1(d,J＝4.3Hz,6H)ppm.
步骤7)化合物9的合成
将化合物9-7(141mg,0.2mmol)、化合物5-4(97mg,0.2mmol)、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)和K2CO3(56mg,0.4mmol)混悬于DME(8mL)和水(2mL)中，N2保护，90℃反应，TLC监测反应进程。反应完全后，分别加入DCM(30mL)和水(20mL)，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)得到淡黄色固体98mg，产率：53％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:913.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33-8.31(m,2H),8.05(br.s,1H),7.83(s,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.27-7.25(m,2H),7.23(s,1H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),4.85-4.81(m,2H),4.38-4.36(m,1H),4.21-4.19(m,1H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),3.58-3.54(m,4H),3.37(s,3H),2.88-2.85(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.41-2.37(m,4H),2.02-1.99(m,4H),1.69-1.67(m,4H),1.20(d,J＝4.0Hz,3H),0.92(d,J＝4.4Hz,12H)ppm.
实施例10
合成路线：
步骤1)化合物10-2的合成
将DIPEA(1.3mL,7.36mmol)、化合物10-1(1.59g,6.55mmol)、化合物1-6-2(2.0g,7.2mmol)和乙腈(50mL)参照实施例9步骤1)所述方法实施得到白色固体2.65g，产率：92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:440[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(m,2H),7.65(m,2H),5.54-5.15(m,2H),4.39(m,1H),3.76(m,1H),3.03(m,1H),2.53(m,1H),2.27(m,1H),1.84(m,1H),1.62(m,2H),1.43(m,9H),1.09(m,3H)ppm.
步骤2)化合物10-3的合成
将化合物10-2(2.65g,6.0mmol)、醋酸铵(4.6g,60mmol)和二甲苯(30mL)参照实施例9步骤2)所述方法实施得到白色固体1.56g，产率：62％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:420[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(m,2H),7.65(m,2H),7.35(s,1H),4.39(m,1H),3.76(m,1H),3.03(m,1H),2.53(m,1H),2.27(m,1H),1.84(m,1H),1.63(m,2H),1.43(m,9H),1.09(m,3H)ppm.
步骤3)化合物10-4的合成
将DME(20mL)、化合物10-3(1.56g,3.7mmol)、联硼酸频那醇酯(1.04g,4.1mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(73mg,0.09mmol)和KOAc(0.73g,7.4mmol)参照实施例9步骤3)所述方法实施得到淡黄色固体1.65g，产率：95％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(m,2H),7.65(m,2H),7.35(s,1H),4.39(m,1H),3.76(m,1H),3.03(m,1H),2.53(m,1H),2.27(m,1H),1.84(m,1H),1.63(m,2H),1.43(m,9H),1.09(m,15H)ppm.
步骤4)化合物10-5的合成
将化合物1-18(8.20g,18.6mmol)、化合物10-4(8.88g,19.0mmol)、四三苯基磷钯(1.07g,0.93mmol)、碳酸钾(10.28g,74.4mmol)和DME与H2O的混合溶剂(v/v＝3/1,80mL)参照实施例9步骤4)所述方法实施得到白色固体6.12g，产率：52.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:632.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.53(br.s,1H),7.83(br.s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(m,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.98(d,J＝5.2Hz,1H),3.70-3.50(m,2H),3.48-3.35(m,2H),2.25-2.10(m,2H),2.04-1.96(m,3H),1.82-1.80(m,1H),1.59-1.56(m,2H),1.51(s,9H),1.43-1.39(m,3H),0.96(m,3H,J＝4.8Hz)ppm.
步骤5)化合物10-6的合成
将氯化氢的乙酸乙酯溶液(24mL,4mol/L)、化合物10-5(6.12g,9.69mmol)和DCM(60mL)参照实施例9步骤5)所述方法实施得到灰白色固体4.69g，产率：80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:532.6[M+H]+.
步骤6)化合物10-7的合成
将DIPEA(0.18mL,1mmol)、化合物10-6(302mg,0.5mmol)、化合物10-6-2(100mg,0.53mmol)、EDCI(115mg,0.6mmol)和DCM(10mL)参照实施例9步骤6)所述方法实施得到白色固体283mg，产率：81％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:703.8[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.53(br.s,1H),7.83(br.s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(m,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.85-4.81(m,1H),4.38-4.36(m,1H),,3.71(s,3H),3.58-3.54(m,2H),2.88-2.85(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.41-2.37(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.69-1.67(m,2H),1.58-1.55(m,4H),1.44-1.41(m,3H),1.20(d,J＝4.0Hz,3H),0.92-0.96(m,6H)ppm.
步骤7)化合物10的合成
将化合物10-7(140mg,0.2mmol)、化合物5-4(97mg,0.2mmol)、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)、K2CO3(56mg,0.4mmol)、DME(8mL)和水(2mL)参照实施例9步骤7)所述方法实施得到淡黄色固体111mg，产率：61％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:911.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33-8.31(m,2H),8.05(br.s,1H),7.83(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.35(s,1H),7.23(s,1H),4.85-4.81(m,2H),4.63-4.61(m,1H),4.38-4.36(m,1H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),3.58-3.34(m,3H),2.88-2.85(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.41-2.37(m,4H),2.02-1.99(m,3H),1.69-1.67(m,3H),1.61(m,2H),1.58-1.55(m,2H),1.52-1.50(m,3H),1.18(d,J＝4.0Hz,3H),0.93-0.91(m,15H)ppm.
实施例11
合成路线：
步骤1)化合物11-2的合成
将DIPEA(1.3mL,7.36mmol)、化合物11-1(1.67g,6.55mmol)、化合物1-6-2(2.0g,7.2mmol)和乙腈(50mL)参照实施例9步骤1)所述方法实施得到白色固体2.78g，产率：94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:453.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(m,2H),7.65(m,2H),5.54-5.15(m,2H),4.39(m,1H),3.76(m,1H),3.03(m,1H),2.53(m,1H),1.84(m,1H),1.62(m,4H),1.43(m,9H),1.24(m,2H)ppm.
步骤2)化合物11-3的合成
将化合物11-2(2.78g,6.1mmol)、醋酸铵(4.7g,61mmol)和二甲苯(30mL)参照实施例9步骤2)所述方法实施得到白色固体1.73g，产率：65％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(m,2H),7.65(m,2H),7.35(s,1H),4.39(m,1H),3.76(m,1H),3.03(m,1H),2.53(m,1H),1.84(m,1H),1.63(m,4H),1.43(m,9H),1.24(m,2H)ppm.
步骤3)化合物11-4的合成
将DME(20mL)、化合物11-3(1.73g,4.0mmol)、联硼酸频那醇酯(1.12g,4.4mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(82mg,0.1mmol)和KOAc(0.78g,8.0mmol)参照实施例9步骤3)所述方法实施得到淡黄色固体1.76g，产率：92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(m,2H),7.65(m,2H),7.35(s,1H),4.39(m,1H),3.76(m,1H),3.03(m,1H),2.53(m,1H),1.84(m,1H),1.63(m,4H),1.43(m,9H),1.24(m,2H).1.22(s,12H)ppm.
步骤4)化合物11-5的合成
将化合物1-18(8.20g,18.6mmol)、化合物11-4(9.1g,19.0mmol)、四三苯基磷钯(1.07g,0.93mmol)、碳酸钾(10.28g,74.4mmol)和DME与H2O的混合溶剂(v/v＝3/1,80mL)参照实施例9步骤4)所述方法实施得到白色固体6.10g，产率：51％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:644.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.53(br.s,1H),7.83(br.s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(m,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.98(d,J＝5.2Hz,1H),3.70(s,1H),3.60(s,1H),3.48-3.35(m,1H),2.25-2.10(m,2H),2.04-1.96(m,3H),1.82-1.80(m,2H),1.59-1.56(m,4H),1.51(s,9H),1.43-1.39(m,4H)ppm.
步骤5)化合物11-6的合成
将氯化氢的乙酸乙酯溶液(24mL,4mol/L)、化合物11-5(6.10g,9.48mmol)和DCM(60mL)参照实施例9步骤5)所述方法实施得到灰白色固体4.17g，产率：71％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:544.6[M+H]+.
步骤6)化合物11-7的合成
将DIPEA(0.18mL,1mmol)、化合物11-6(272mg,0.5mmol)、化合物11-6-2(101mg,0.53mmol)、EDCI(115mg,0.6mmol)和DCM(10mL)参照实施例9步骤6)所述方法实施得到白色固体249mg，产率：82％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:703.8[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.53(br.s,1H),7.83(br.s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(m,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.85-4.81(m,2H),4.63-4.61(m,1H),4.38-4.36(m,1H),4.21-4.19(m,1H),3.71(s,3H),3.31(s,3H),2.88-2.85(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.41-2.37(m,4H),2.02-1.99(m,3H),1.85-1.83(m,1H),1.69-1.67(m,4H),1.44-1.41(m,2H),1.20(d,J＝4.0Hz,3H)ppm.
步骤7)化合物11的合成
将化合物11-7(144mg,0.2mmol)、化合物5-4(97mg,0.2mmol)、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)、K2CO3(56mg,0.4mmol)、DME(8mL)和水(2mL)参照实施例9步骤7)所述方法实施得到淡黄色固体98mg，产率：53％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:926.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33-8.31(m,2H),8.05(br.s,1H),7.83(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.35(s,1H),7.23(s,1H),4.85-4.81(m,2H),4.63-4.61(m,1H),4.38-4.36(m,1H),4.21-4.19(m,1H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),3.58-3.54(m,2H),3.37(s,3H),2.88-2.85(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.41-2.37(m,2H),2.02-1.99(m,3H),1.86-1.84(m,1H),1.69-1.67(m,3H),1.61(m,2H),1.58-1.55(m,5H),1.52-1.50(m,3H),1.44-1.41(m,4H),1.18(d,J＝4.0,3H),0.93-0.91(m,6H)ppm.
生物学活性
为了验证本文所述的化合物对HCV的作用，发明人采用HCV复制子系统(HCV RepliconSystem)作为评价模型。HCV复制子首次报道于Science.1999Jul 2；285(5424)，110-3。HCV复制子系统已经成为研究HCV RNA复制、致病性和病毒持续性的最重要的工具之一，例如已经利用复制子成功地证明了HCV RNA复制所必须的5'-NCR最小区域，并且HCV复制子系统已经成功地被用作抗病毒药物的评价模型。本发明的发明人按照Science.1999Jul 2；285(5424)，110-3，以及J.Virol.2003Mar；77(5)，3007-19(通过参照将其并入本文)所描述的方法进行验证。
简言之，发明人采用分别稳定转染HCV基因型GT1a、GT1b或GT2a复制子的人肝癌细胞系Huh-7对本文所述的化合物进行测试，并且分别采用Y93H、L31F、P32L、I302V抗性突变体和野生型HCV 1b对本文所述的化合物进行测试。在本文中所使用的HCV复制子系统包含G418抗性基因NEO和荧光素酶报告基因，HCV在宿主细胞中的复制水平可以由NEO基因的表达量或荧光素酶基因的表达量来表征，进而本文所述化合物对HCV病毒复制的作用效果可以得到评估。在本文中，通过实时定量聚合酶链反应(qPCR)检测来检测NEO基因的表达量，通过化学发光法检测荧光素酶基因的表达量。
操作过程简介：
1.基于荧光素酶活性测定化合物EC50：
将转染HCV复制子系统的Huh-7细胞接种在96孔板中，每个孔中含有8000个细胞。分别对本文所述的化合物进行5倍梯度稀释，得到10个浓度梯度(初始浓度为10nM)。将本文所述的化合物加入到含有转染HCV复制子系统的Huh-7细胞的孔，在二氧化碳培养箱中孵育72小时。向孔中加入40微升荧光素酶发光底物Bright-Glo(Promega公司)，5分钟后，利用化学发光检测系统Topcount微孔板液闪发光计数仪进行检测，并分别利用GraphPad Prism软件确定每个化合物的EC50(半最大效应浓度，concentration for 50％of maximal effect)。在本文中，针对每个化合物的实验进行两批，并设置不添加化合物的孔作为阴性对照。
2.qPCR检测抗生素G418抗性基因NEO基因测定化合物EC50：
将转染HCV复制子系统的Huh-7细胞接种在96孔板中，每个孔中含有8000个细胞。分别对本文所述的化合物进行5倍梯度稀释，得到10个浓度梯度(初始浓度为10nM)。将本文所述的化合物加入到含有转染HCV复制子系统的Huh-7细胞的孔，在二氧化碳培养箱中孵育72小时。通过qPCR反应确定NEO基因的表达量，并分别利用GraphPad Prism软件确定每个化合物的EC50(半最大效应浓度，concentration for 50％of maximal effect)。在本文中，针对每个化合物的实验进行两批，并设置不添加化合物的孔作为阴性对照。
3.结果
基于前面所确定的EC50，可以确定本文所述的化合物能够有效地抑制HCV基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、5a和6a。其中，针对HCV基因型1b的EC50范围为1pm～99nM。表2提供了本发明内容代表性化合物针对HCV 1a和HCV 1b基因型的EC50值(nM)，该EC50值是基于荧光素酶活性而确定的。
表2
实施例 1a(nM) 1b(nM) 实施例 1a(nM) 1b(nM) 实施例 1a(nM) 1b(nM)
1 0.019 0.004 2 0.004 0.004 3 0.008 0.005
4 0.131 0.005 5 0.098 0.007 6 0.032 0.006
7 0.087 0.005 8 0.063 0.009 9 0.123 0.008
10 0.057 0.009 11 0.235 0.012
根据Y93H、L31F、P32L、I302V抗性突变体和野生型HCV 1b的实验结果，通过分子建模、结合计算机辅助设计模拟的结果，证明本发明内容的化合物通过抑制HCV NS5A蛋白的机制，发挥了优越的抗丙肝病毒作用。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述这些实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。
本发明内容的化合物可通过除NS5A抑制以外或不同于NS5A抑制的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本发明内容的化合物抑制HCV复制子，在另一个实施方案中，本发明内容的化合物抑制NS5A。本发明内容的化合物可抑制HCV的多种基因型。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (17)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
其中，X3为O、S、NR6或(CR7R7a)e；
e为1、2、3或4；
各A和A’独立地为一个键、C1-3亚烷基、C2-4亚烯基、C3-8亚环烷基、C2-10亚杂环烷基，或各A和A’独立地为以下的基团：
各R1独立地为C1-4烷基、C1-4杂烷基或C6-10芳基；
各R2独立地为H、氘、C1-4烷基、C1-4杂烷基或C6-10芳基；
各R3和R4独立地为H、氘、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基，或R3、R4和N-CH形成3-8元杂环或3-8元碳环、C5-12稠合双环或C5-12螺双环；其中，所述的C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基、3-8元杂环、3-8元碳环、C5-12稠合双环和C5-12螺双环可以任选地被一个或多个选自氘、羟基、氨基、氧代、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳氧基、C2-6烯基、C3-10环烷基或C2-10杂环基的取代基所取代；
各R5a和R6a独立地为H、氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、巯基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、C1-6烷氨基、C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R6为H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C2-10杂环基或C3-8碳环基；
各R7、R7a、R9和R9a独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C2-10杂环基或C3-8碳环基；
各R8和R8a独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C2-10杂环基C1-6烷基或C3-8环烷基C1-6烷基；和f为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X3为(CR7R7a)e；
各R7和R7a独立地为H、氘、C1-3烷基、C1-3杂烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C2-10杂环基C1-3烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3、R4和N-CH所形成的基团为以下子结构式：
其中，各R15独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、氧代、苯基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氨基、C6-10芳氨基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳氧基、C2-6烯基或C2-10杂环基；
各R6独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-6烷氨基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、C2-10杂环基或C3-8环烷基；
各n1和n2独立地为1、2、3或4。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的结构：
其中，各A和A’独立地为以下的基团：
R1为甲基、乙基、异丙基或苯基；
R2为H、氘、甲基、乙基、异丙基或苯基；
各R5a独立地为H、氘、氧代、-CF3、甲基、乙基、苯基、苄基、F、Cl、Br或I；
各R6a独立地为H、氘、氧代、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、苄基、-CF3、-OCF3、巯基、硝基、C1-3烷氨基或C3-8环烷基；
各R8和R8a独立地为H、氘、甲基、乙基、苯基、环己基、1-甲基丙基、异丙基或叔丁基；
各R9和R9a独立地为H、氘、甲基、乙基、1-甲基丙基、苯基、异丙基、四氢吡喃基或叔丁基；
各R15独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基甲基、异丙基、异丁基或苯基；
n1为1、2、3或4；和
f为0、1、2、3或4。
5.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其中所述的药物组合物包含权利要求1-5中任一项所述的化合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其进一步地包含抗HCV的药物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、CivacirTM、波普瑞韦、替拉瑞韦、埃罗替尼、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、danoprevir、sovaprevir、grazoprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、PPI-668、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、BI-2013335、ciluprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、sofosbuvir、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、MK-3682、GS-9669、odalasvir、furaprevir、setrobuvir、alisporivir、BIT-225、AV-4025、ACH-3422、MK-2748、MK-8325、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125或其组合。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。
11.根据权利要求6-10中任一项所述的药物组合物，其进一步地包含至少一种HCV抑制剂；其中所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或权利要求6-13中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能。
15.根据权利要求14所述的用途，所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放。
16.根据权利要求14所述的用途，所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
17.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或权利要求6-13中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻HCV感染或丙型肝炎疾病。
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