CN104169271A - 作为hcv抑制剂的喹唑啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

Description

作为HCV抑制剂的喹唑啉酮衍生物
技术领域
本发明涉及杂双环衍生物，尤其是为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的喹唑啉酮衍生物，它们的合成以及它们在HCV的治疗或预防中单独或与其他HCV抑制剂的组合使用。
技术背景
HCV是一种属于肝炎病毒属中的黄病毒科病毒的单链正义RNA病毒。病毒基因组翻译为编码多个结构和非结构蛋白的单个开放阅读框。
在最初的急性感染后，因为HCV在肝细胞中优先复制而不是直接致细胞病变，大部分感染的个体发展成慢性肝炎。具体地说，缺乏强有力的T淋巴细胞应答和病毒突变的高倾向，似乎促进高比率的慢性感染。慢性肝炎可能进展成肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病及HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。
存在六种主要的HCV基因型以及50种以上亚型，它们有不同的地理分布。HCV基因型1是在欧洲和美国的主要基因型。HCV的广泛遗传异质性具有重要的诊断和临床意义，也许解释了在疫苗研发中的困难以及对当前治疗的应答的缺乏。
HCV的传播可以通过与污染的血液或血液制品接触而发生，例如输血或静脉药物注射使用后。引入用于血液筛选的诊断试验已经导致输血后HCV发病率的下降趋势。然而，由于缓慢进展成末期肝病，现存感染将在几十年内继续存在为严重的医疗和经济负担。
当前HCV治疗是基于(聚乙二醇化的)干扰素-α(IFN-α)与利巴韦林的组合。这种组合治疗在40％的被HCV基因型1感染的患者和约80％被基因型2及3感染的那些患者中产生持续的病毒学应答。除了对于HCV基因型1的有限疗效之外，这种组合治疗具有显著的副作用，包括流感类似症状、血液异常以及神经精神症状。因此，对于更有效、更方便并且更好耐受的治疗存在着需要。
使用HIV药物、特别是使用HIV蛋白酶抑制剂的经验已经示教，次优的药物代谢动力学和复杂的给药方案迅速导致无意的顺应性失败。这进而又意味着在HIV方案中，对应药物的24小时谷浓度(最小血浆浓度)在一天的大部分时间中经常落到低于IC90或ED90阈值。认为至少IC50、并且更实际地IC90或ED90的24小时谷水平是减缓药物逃逸突变株(drug escape mutant)的发展所必需的。实现允许这样的谷水平所必需的药物代谢动力学和药物代谢的速率，提供了对药物设计的严峻挑战。
HCV的NS5A蛋白位于NS4B蛋白的下游并且位于NS5B蛋白的上游。一旦被病毒丝氨酸蛋白酶NS3/4A翻译后裂解，NS5A就成熟为作为低磷酸化物质(56-kDa，p56)或者作为高磷酸化物质(58-kDa，p58)存在的一种含锌的三结构域磷蛋白。HCV的NS5A涉及病毒生命周期的多个方面，包括病毒复制和感染颗粒装配以及其宿主细胞环境的调节。尽管未将任何酶功能归因于该蛋白质，仍报道其与大量病毒和细胞因子相互作用。
多个专利和专利申请披露了具有HCV抑制活性、尤其是靶向NS5A的化合物。WO 2006/133326披露了均二苯代乙烯(stilbene)衍生物，而WO2008/021927和WO 2008/021928披露了具有NS5A HCV抑制活性的联苯衍生物。WO 2008/048589披露了4-(苯基乙炔基)-1H-吡唑衍生物以及其抗病毒用途。WO 2008/070447披露了包括苯并咪唑部分的广泛范围的HCV抑制性化合物。WO-2010/017401和WO-2010/065681二者均披露了HCV NS5A的双咪唑抑制剂。
对于可以克服当前HCV治疗的缺点(例如副作用、有限的疗效、抗性的出现、以及顺应性失败)、以及改进持续的病毒负荷应答的HCV抑制剂存在着需要。
本发明涉及一组HCV抑制性喹唑啉酮衍生物，它们具有有关一个或多个以下参数的有用性质：抗病毒疗效、有利的耐药性发展概况(profile)、减小的或没有毒性和基因毒性、有利的药物代谢动力学和药效学、易于配制和给予，以及有限的或没有与其他药物物质，尤其是其他抗HCV剂的药物-药物相互作用。
本发明的化合物还可能因它们缺乏抗其他病毒、尤其是抗HIV的活性的事实而有吸引力。HIV感染患者常常同时感染(co-infections)例如HCV。用也可抑制HIV的HCV抑制剂治疗这类患者可能导致耐药HIV毒株的出现。
发明说明
在第一实施例中，本发明提供具有化学式I的化合物的一个子群，该子群可以由化学式(I)代表；
或其一种立体异构体，其中：
中的至少一个独立地选自一个组，该组包括
以及并且其他选自另外包括的组；
R和R’独立地选自-CR1R2R3、任选被选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的芳基、或杂环烷基，其中
R1选自C1-4烷基；被甲氧基或羟基取代的C2-4烷基；以及任选被独立地选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的苯基；
R2为羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基；
R3为氢或C1-4烷基；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个优选实施例中，独立地选自一个组，该组包括
以及
甚至更优选的是一种具有化学式I的化合物，其中至少一个独立地选自或
更优选地，本发明的化合物提供了可以由化学式Ia代表的化合物
在本发明的一个另外的实施例中，R2选自一个组，该组包括：C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基-羰基-氨基。
在本发明的又另一个实施例中，R1选自支链C3-4烷基；被甲氧基取代的C2-3烷基；以及任选被选自卤素和甲基的1个取代基取代的苯基。
在本发明的又另一个实施例中，R3是氢。
在一个另外的实施例中，R和R’是相同的。
在又一个另外的实施例中，R2是C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基，并且R3是氢。
本发明还提供了一种用于治疗或预防HCV感染(尤其是基因型1a或1b)的方法，该方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的一种如在上文所定义的化合物。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上没有具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语“立体异构纯”涉及具有至少80％立体异构超额(即，最小90％的一种异构体以及最大10％的其他可能异构体)达至100％超额(即，100％的一种异构体并且没有其他的)的化合物或中间体，更尤其是，具有90％达至100％立体异构超额的化合物或中间体，甚至更尤其是具有94％达至100％立体异构超额并且最尤其是具有97％达至100％立体异构超额。应当以类似的方式理解术语“对映异构纯”和“非对映异构纯”，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构超额以及非对映异构超额。
本发明的化合物和中间体的纯的立体异构形式或立体异构体可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用旋光酸或旋光碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。这些酸的实例是酒石酸、二苯甲酰酒石酸、对甲基二苯甲酰酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相应的纯立体异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种特定的立体异构体是所希望的，则所述化合物是通过立体专一的制备方法合成的。这些方法将有利地采用对映异构体纯的起始材料。
可以分别通过常规方法获得具有化学式I的化合物的非对映异构消旋体。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和层析(例如柱层析或超临界流体层析)。
如上文所定义的具有化学式I的化合物和具有化学式I的化合物的子群具有几个手性中心。感兴趣的是2-碳原子处的吡咯烷环的立体中心。这个位置的构型可能是对应于L-脯氨酸的构型，即
以及
或对应于D-脯氨酸的构型，即
以及
特别感兴趣的是具有化学式I的化合物或如在此所定义根据化学式Ia的其子群。
还感兴趣的是基团-CR1R2R3的构型，其中R3是H：当R1选自支链C3-4烷基、被甲氧基取代的C2-3烷基时，那么S构型是优选的；当R1选自任选被独立地选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的苯基时，那么R构型是优选的。
药学上可接受的加成盐包括具有化学式(I)的化合物或其子群的治疗活性的无毒的酸和碱加成盐形式。感兴趣的是具有化学式I的化合物的游离形式，即非盐形式，或具有在此指定的化学式I的化合物的任何子群的游离形式。
可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即，羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸类。相反地，可以通过用适当的碱的处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱的处理将含有酸性质子的具有化学式(I)的化合物转化为它们的碱加成盐，尤其是金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐类、碱金属及碱土金属盐类(例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物)，具有有机碱的盐类例如苄星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐类，以及具有氨基酸例如像精氨酸、赖氨酸以及类似物的盐类。
术语“溶剂化物”涵盖具有化学式I的化合物及其盐能够形成的任何药学上可接受的溶剂化物。这样的溶剂化物是例如水合物、醇化物，例如乙醇化物、丙醇化物、等等。
一些具有化学式I的化合物还可以以互变异构形式存在。例如，酰胺(-C(＝O)-NH-)基团的互变异构形式是亚氨醇(-C(OH)＝N-)。互变异构形式，虽然没有在此代表的结构式中明确指出，但是也旨在包括在本发明的范围之内。
如在此所使用，作为基团或基团部分的“C1-4烷基”定义为具有1至4个碳原子的饱和直链或支链烃基团，例如像甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。出于本发明的目的，尤其感兴趣的C1-4烷基是C3-4烷基，即具有3或4个碳原子的直链或支链烃基团，如1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。特别感兴趣的可以是支链C3-4烷基，如2-丙基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。
作为基团或其部分的术语“C3-6环烷基”定义为具有一起形成一个环状结构的从3至6个碳原子的饱和环状烃基。C3-6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
作为基团或基团的部分的“C1-4烷氧基”意指具有化学式-O-C1-4烷基的基团，其中C1-4烷基如以上所定义。C1-4烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
术语“卤素”对于氟、氯、溴以及碘是通用的。
如在此所使用的，当连接到一个碳原子时，术语“(＝O)”或“氧代基”形成一个羰基部分。应当注意的是，当一个原子的化合价如此允许时，那个原子可以只被氧代基取代。
如在此所使用的，出于定义的目的，作为基团或其部分的“芳基”意指任选包括选自N、O和S、尤其是选自N和O的一个或两个杂原子的芳环结构。所述芳环结构可以具有5或6个环原子。
如在此所使用，在一个基团的定义中，前缀“杂”意指该基团包括选自N、O和S、尤其是N和O的至少1个杂原子。例如，术语“杂芳基”意指如对于术语“芳基”所定义的芳环结构，它包括选自N、O和S、尤其是选自N和O的至少1个杂原子，例如呋喃基、噁唑基、吡啶基。可替代地，术语“杂C3-6环烷基”意指如对于“C3-6环烷基”定义的饱和环状烃基，它进一步包括选自N、O和S、尤其是选自N和O的至少1个杂原子，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基。
如果一个基团在分子部分上的位置没有指定(例如在苯基上的取代基)或通过浮动键(floating bond)代表，这样的基团可以位于这样一个部分的任何原子上，只要生成的结构是化学稳定的。当任何变量在分子中出现不止一次时，各定义是独立的。
每当在此使用时，术语“具有化学式I的化合物”或“本发明化合物”或类似术语都意指包括具有化学式I的化合物，包括可能的立体异构形式、以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
通用合成方法
方案1
在具有化学式I的化合物的合成中使用的构建块在方案1中描述。具有X卤素，尤其是溴或碘的α-氨基酮IIa(方案1，A＝NH2)在用于氨基酰化的偶联剂(优选HATU)的存在下，在碱(如DIPEA)的存在下，与适当保护的衍生物III偶联，其中PG’是位于氮上的一个保护基团，优选叔丁氧羰基。因此形成的中间体通过用乙酸铵优选在范围在0℃与150℃之间的温度下处理，环化成具有通式IV的咪唑化合物。
可替代地，中间体咪唑IV可以通过使α-卤代酮IIb(其中X和A各独立地代表一个卤原子，X优选选自碘或溴，并且A优选选自氯、溴或碘)在适合的碱(例如DIPEA)的存在下与适当保护的化合物III(其中PG’是氮上的保护基团，优选叔丁氧羰基)偶联，随后再如上所述环化成咪唑中间体IV而获得。这个中间体IV在Pd催化条件下，例如在Pd(dppf)Cl2、双(频哪醇)-二硼以及一种碱(例如乙酸钾)的存在下转变为具有化学式V的硼酸酯。
其他构建块在方案2(a，b)中描述。
方案2a
具有化学式IX和IXa的化合物的合成在方案2a中描述。从VI(X’是选自碘或溴的卤素，优选为溴)和VII起始的酰胺键形成导致化合物VIII的形成。可以通过将化合物VII转化为酸性卤化物(例如，酸性氟化物或酸性氯化物)，随后在碱的存在下与VI反应而实现这个反应。另一个实例是通过使用偶联试剂氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉或BF4(DMTMM)从VI和VII形成VIII。接着化合物VIII在碱性条件(例如乙醇中的KOH或Na2CO3)下转化为具有通式IX的化合物。在具有化学式IX的化合物可以被去保护的情况下(在PG等于叔-丁氧羰基的情况下，在二噁烷中的fe HCl)，形成的胺可以在典型的酰胺键形成条件下与具有化学式R(CO)OH的酸偶联(通过用HATU和碱(如DIPEA或EDCI/HOBt/DIPEA)处理fe)
类似地，具有化学式IV的化合物可如方案2b中所述转变为具有化学式IVa和Va的化合物。
方案2b
方案3
通过如方案2a中所述的方法获得的构建块IX和V(方案1、2b)可以使用铃木-宫浦条件(方案3)转化为结构X。
方案4
当方案1至4中的PG’和PG对应地代表R’(C＝O)-和R(C＝O)-时，具有通用结构X的化合物落入具有化学式I的化合物的定义之下。在那种情况下，方案3描述具有化学式I的化合物的合成，例如通过在铃木偶联中使用Va和IXa。可替代地，X可以如在方案4中所述去保护。例如当PG或PG’代表叔丁氧羰基(Boc)时，通过用酸(例如iPrOH中的HCl)处理。可以通过如方案5中所述的在酸R-(C＝O)OH与二胺XIII之间的经典酰胺形成将化合物XIII转变为具有化学式Ib的化合物，其中R和R’是相同的。优选方法是在碱(如DIPEA或HOBt/EDCI/DIPEA)的存在下使用HATU
方案5
在PG’不同于PG时，选择性去保护是可能的，如在方案4中所述，从X起始得到化合物XII或XI。例如在PG’等于叔丁氧羰基(Boc)并且PG等于苄氧羰基(Cbz)的情况下，可以通过在酸性条件(如在iPrOH中的HCl)下在室温下去除Boc-保护基团，或在催化剂(例如Pd(OH)2)存在下在还原性条件(如氢)下去除CBz-保护基团来实现选择性去保护。
当PG’代表R’(C＝O)-或PG代表R(C＝O)-时，如方案1至3中所述的化合物X的合成对应地得到具有化学式XIV(方案6)或XVI(方案7)的化合物。可以在典型的酰胺形成条件下由化合物XII和R’(C＝O)OH或者XI和R(C＝O)OH对应地获得化合物XIV和XVI。这些化合物可以接着转变为具有化学式I的化合物。XIV至XV的选择性去保护、随后在XV与R(C＝O)-OH之间的酰胺键形成得到具有化学式I的化合物。可以随后应用类似反应序列以将XVI转变为XVII并且向前至具有化学式I的化合物。
方案6
方案7
在一个另外的方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如在此指定的具有化学式I的化合物、以及一种药学上可接受的载体。在这个背景中的治疗有效量是足以在被感染的受试者中稳定或减少HCV感染的量，或足以在处于被感染风险的受试者中预防HCV感染的量。仍然在一个另外的方面，本发明涉及制备如在此指定的药物组合物的方法，该方法包括精细地混合药学上可接受的载体与治疗有效量的如在此指定的具有化学式I的化合物。
因此，可以将本发明的化合物或其任何子群配制为用于给药目的的不同的药用形式。作为适当的组合物，可能引用了所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物，任选地以加成盐或金属络合物的形式，作为活性成分与药学上可接受的载体合并成精细混合物，该载体可以采取多种多样的形式，取决于所希望的用于给药的制剂形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的药物组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮剂、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂以及片剂的情况中的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。由于片剂和胶囊剂易于给予，它们代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下明显采用固体药物载体。对于肠胃外组合物，该载体通常将至少大部分地包含无菌水，但也可以包括其他成分例如来帮助溶解。例如可以制备可注射溶液，其中该载体包含盐溶液、葡萄糖溶液、或盐溶液与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂等。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制品的固体形式制品。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包含渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。本发明的化合物还可以按溶液、混悬液或干粉形式，使用本领域已知的递送系统经由口腔吸入或吹入而给予。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给予和使剂量均一。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、可注射溶液或混悬液以及类似剂型，及其分开的多种剂型。
具有化学式I的化合物显示出针对HCV的活性，并且可以用于治疗和预防HCV感染或与HCV相关的疾病。后者包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。并且已知本发明的多种化合物针对HCV的突变株是有活性的。此外，本发明化合物可就生物利用度而言具有有吸引力的性质，表现出有利的药物代谢动力学分布，包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)、峰值以及谷水平，并且没有不利的现象，如不充分快速的起效或组织潴留。
具有化学式I的化合物针对HCV的体外抗病毒活性可以基于洛曼(Lohmann)等人，(1999)科学(Science)285：110-113、使用克里格(Krieger)等人，(2001)病毒学杂志(Journal of Virology)75：4614-4624和洛曼等人，(2003)病毒学杂志77：3007-3019针对基因型1b以及易(Yi)等人，(2004)病毒学杂志78：7904-7915针对基因型1a进行描述的进一步修改(通过引用结合在此)，在细胞HCV复制子系统中进行测试，这在实例部分中进一步举例说明。这种模型，虽然不是用于HCV的完全感染模型，作为当前可用的自主HCV RNA复制的最稳健且有效的模型而被广泛接受。将理解，重要的是从在HCV复制子模型中发挥细胞毒性或抑制细胞作用并且因此引起HCV RNA或连接的报道酶浓度的降低的那些化合物中，区分特异性干扰HCV功能的化合物。基于例如使用荧光氧化还原染料(例如刃天青)的线粒体酶活性的细胞毒性评估的测定在本领域中是已知的。此外，存在用于评估连接的报道基因活性(例如萤火虫萤光素酶)的非选择性抑制的细胞计数筛选。适当的细胞类型可以通过稳定转染而具备萤光素酶报道基因，该报道基因的表达取决于组成性激活的基因启动子，并且这样的细胞可以用作消除非选择性抑制剂的计数筛选。
由于它们的抗HCV特性，具有化学式I的化合物或如在此所指定的其子群适用于抑制HCV复制，尤其是在感染了HCV的温血动物(尤其是人类)的治疗中，并且用于在温血动物(尤其是人类)中预防HCV感染。此外本发明涉及一种治疗被HCV感染或处于被HCV感染的风险的温血动物(尤其是人类)的方法，所述方法包括给予治疗或预防有效量的如上文所定义的具有化学式I的化合物。
如在此指定的具有化学式I的化合物可以因此被用作一种药物，尤其是作为一种抗HCV的药物。作为药物或治疗方法的所述用途包括以有效减轻或预防与HCV感染相关的症状和病状的量全身性给予至HCV感染的受试者或容易HCV感染的受试者。
本发明还涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HCV感染的药剂中的用途。
总体上，考虑的是有效抗病毒每日量将是从约0.01mg/kg至约50mg/kg体重，或从约0.02mg/kg至约30mg/kg体重。可能适当的是将所要求的剂量在全天中以适当间隔给予为两个、三个、四个或更多个亚剂量。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有约1mg至约500mg、或约1mg至约300mg、或约1mg至约100mg、或约2mg至约50mg的活性成分。
组合治疗
本发明还涉及一种具有化学式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及另一种抗病毒化合物(尤其是另一种抗HCV化合物)的组合。术语“组合”涉及一种产品，该产品含有：(a)如上文所定义的具有化学式I的化合物，以及(b)另一种抗HCV抑制剂，作为用于同时、分开或顺序地用于治疗HCV感染的组合制剂。
本发明的组合可用作药剂。因此，本发明涉及如以上所定义的具有化学式(I)的化合物或其任何子群用于制造适用于在感染了HCV病毒的哺乳动物中抑制HCV活性的药剂的用途，其中所述药剂用于一种组合治疗，所述组合治疗具体地包括具有化学式(I)的化合物和至少一种其他抗HCV剂，例如，IFN-α、聚乙二醇化IFN-α、利巴韦林、albuferon、塔利韦林(taribavirin)、硝唑尼特Debio025或其组合。
可以与本发明的化合物组合的其他试剂包括例如HCV聚合酶的核苷和非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂、NS4B抑制剂、和功能性抑制内部核糖体进入位点(IRES)的试剂、以及抑制HCV细胞附着或病毒侵入、HCV RNA翻译、HCV RNA转录、复制或HCV成熟、装配或病毒释放的其他试剂。这些种类的具体化合物包括HCV蛋白酶抑制剂，例如替拉瑞韦(VX-950)、波普瑞韦(SCH-503034)、那拉培维(narlaprevir)(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西鲁瑞韦)、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、GS9256、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450、EP-013420(和同类物)以及VBY-376；适用于本发明的核苷HCV聚合酶抑制剂包括TMC649128、R7128、PSI-7851、PSI7977、INX-189、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879以及多种其他核苷和核苷酸类似物、以及包括所衍生为2′-C-甲基修饰的核苷、4′-氮杂修饰的核苷、以及7′-脱氮修饰的核苷)的那些的HCV抑制剂。适用于本发明的非核苷HCV聚合酶抑制剂包括HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728、GL-60667、ABT-072、AZD-2795以及TMC647055。
以下实例意在说明本发明并且不应理解为其范围的限制。
实验部分：
LCMS方法
方法A：一般：流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：2min；梯度时间(min)[％A/％B]0.01[90/10]至0.9[20/80]至1.5[20/80]至1.51[90/10]；流速：1.2mL/min；柱温：50℃
方法A1：Shimadzu LCMS2010，Shim-pack XR-ODS，3*30mm
方法A2：Xtimate C182.1*30mm，3um
方法A3：SHIMADZU Shim pack2*30
方法B：Agilent1100，YMC-PACK ODS-AQ，50×2.0mm5μm流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA停止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0[100/0]至1[100/0]至5[40/60]至7.5[40/60]至8[100/0]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃
方法C：Agilent1100，YMC-PACK ODS-AQ，50×2.0mm5μm流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)；停止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0[90/10]至0.8[90/10]至4.5[20/80]至7.5[20/80]至8[90/10]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃
方法D：Shimadzu LCMS2010，Shim-pack XR-ODS，3*30mm，流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：2min；梯度时间(min)[％A/％B]0.01[100/0]至0.9[70/30]至1.5[70/30]至1.51[100/0]；流速：1.2mL/min；柱温：50℃
方法E：液相色谱法：Waters Alliance2695，UV检测器：Waters996PDA，范围：210-400nm；质量检测器：Waters ZQ，离子源：ES+，ES-所用柱：SunFire C183.5μ4.6x100mm流动相A：H2O中的10mM NH4OOCH+0.1％HCOOH；流动相B：CH3OH；柱温：50℃；流速：1.5mL/min。梯度时间(min)[％A/％B]0[65/35]至7[5/95]至9.6[5/95]至9.8[65/35]至12[65/35]。
方法F：Xtimate C182.1*30mm，3um，流动相A：H2O(1.5mL TFA/4L)；B：CH3CN(0.75mL TFA/4L)停止时间：3min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[90/10]至1.35[20/80]至2.25[20/80]至2.26[90/10]；3.0[90/10]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃
方法G：-般条件：流动相A：H2O(1.5mL TFA/4L)；B：CH3CN(0.75mL TFA/4L)停止时间：2min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[100/0]至0.9[40/60]至1.5[40/60]至1.51[100/0]；2.0[100/0]；流速：1.2mL/min；柱温：50℃
方法G1：Xtimate C18，2.1*30mm，3um
方法H：一般条件：流动相A：H2O(0.1％TFA)；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[90/10]至0.8[90/10]至4.5[20/80]至7.5[20/80]；9.5[90/10]流速：0.8mL/min；柱温：50℃
方法H1：Agilent TC-C18，2.1*50mm，5um
方法I：Shimadzu LCMS2010，Shim-pack XR-ODS，3*30mm，流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：7min；梯度时间(min)[％A/％B]0.01[90/10]至6.0[20/80]至6.5[20/80]至6.51[90/10]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃
方法J：Agilent TC-C18，50×2.1mm，5μm，流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：10min；分析后时间(PostTime)：0.5min；梯度时间(min)[％A/％B]0[100/0]至1[100/0]至5[40/60]至7.5[15/85]至9.5[100/0]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃
中间体的合成：
将2-溴-1-(6-溴代萘-2-基)乙酮(526.5g，1204mmol)溶解于CH3CN(6000mL)中。向该溶液中添加Boc-L-脯氨酸(284g，1325mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。向该溶液中逐滴添加Et3N(480mL，3612mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将溶剂在真空中去除并且将粗SC-1(794g)不经纯化用于下一步骤中。方法A1；Rt：1.68min。m/z：484.1(M+Na)+精确质量：461.1
将SC-1(794g，1204mmol)溶解于甲苯(6000mL)中，并且向该溶液中添加乙酸胺(1855g，24096mmol)。将该混合物在100℃下搅拌12小时。将该溶液用乙酸乙酯(1000mL)稀释，并且用水(2×500mL)进行洗涤。将无机层用乙酸乙酯(2×500mL)进行萃取。将该合并的有机层在真空中进行浓缩。在0℃下将残余物在CH3CN(300mL)中研磨0.5小时，得到化合物SC-2(140g，26％收率，基于1-(6-溴代萘-2-基)乙酮)。方法A；Rt：1.28min。m/z：442.1(M+H)+精确质量：441.1
在室温下向化合物SC-2(75g，170mmol)的溶液中添加二噁烷/HCl(750mL)，并且将该混合物搅拌1小时。将该混合物过滤以获得化合物SC-3(73g)。
在室温下向(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(47.2g，270mmol)在CH3CN(1200mL)中的溶液中添加HOBt(36.4g，270mmol)和EDCI(51.6g，270mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟并添加SC-3(73g)。接着将该溶液冷却至0℃添加二异丙基乙胺(75g，578mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。用CH2Cl2(1500mL)稀释该混合物并且用NaOH水溶液(0.5N，1000mL)进行洗涤。用盐水洗涤有机层。将合并的有机层干燥并浓缩。用CH3CN洗涤获得的粗产物，得到化合物SC-4(80g)。
在氮气下将Pd(PPh3)4(11.6g，15.8mmol)添加到化合物SC-2(140g，316.5mmol)、双(联频哪醇基)二硼(160.7g，633mmol)、KOAc(62g，633mmol)以及甲苯(4000mL)的混合物中。将该反应混合物在85℃下搅拌15h。在冷却之后添加CH2Cl2，并且用Na2CO3，接着用盐水洗涤混合物。将该水用CH2Cl2(3×900mL)进行萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。将残余物在己烷/i-Pr2O(3/2，2×150mL)的混合溶剂中重结晶，得到化合物SC-5(105g，63％收率)。方法A3；Rt：1.35min。m/z：490.1(M+H)+精确质量：489.3
在N2下在室温下将SC-4(69g，138.2mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁环戊硼烷)(70.2g，276.4mmol)以及CH3COOK(27.1g，276.4mmol)添加到甲苯(1500mL)中，随后添加Pd(dppf)Cl2(5g，6.9mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却之后，添加乙酸乙酯(1000mL)并且用饱和NaHCO3(1500mL)和盐水洗涤该混合物。将水层用乙酸乙酯进行萃取。有机层经Na2SO4干燥并且在过滤之后在真空中进行浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物SC-6(52g，68％收率)。方法C；Rt：4.O1min。m/z：547.3(M+H)+精确质量：546.3
SFC：柱：(AS)-H150mm×4.6mm；5um。流速：3mL/min，流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)；5％至40％在A中的B：Rt：3.11min
SFC：柱：OD-H50mm×4.6mm；3um。流速：4mL/min，流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)；5％至40％在A中的B：Rt：1.34min
将1-(6-溴代萘-2-基)-2-氯乙酮(5.53g，18.79mmol)溶解于乙腈(15mL)中。在25℃下添加PR-1(4.27g，18.79mmol)和NEt3(6.65g，65.76mmol)并且将该混合物搅拌5小时。将挥发物在真空中去除，得到按照这样使用的一种残余物。将所获得残余物(10g，18.79mmol)的溶液溶解于无水甲苯(50mL)中并且在20℃下搅拌。添加NH4OAc(29g，375.8mmol)并且将该混合物在100℃下搅拌2小时。将该溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用H2O(40mL)进行洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且在过滤之后将挥发物在真空中去除。通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，从100/1至1/100)对获得的残余物进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除，得到化合物SC-7(6.5g)。方法A2；Rt：0.94min。m/z：456.0(M+H)+精确质量：455.1
将化合物SC-7(6.5g，14.3mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中，并且在20℃下搅拌。在0℃下逐滴添加4N HCl/二噁烷(30mL)。然后将该混合物在25℃下搅拌1小时，随后将挥发物在真空中去除，得到一种残余物(8g)。方法A2；Rt：0.84min。m/z：353.9(M+H)+精确质量：353.1
将这种残余物不经进一步纯化用于下一步骤中。将所获得的残余物(8g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(5.5g，31.5mmol)、EDCI(6.0g，31.5mmol)以及HOBt(4mL，31.5mmol)在CH2Cl2(80mL)中的混合物在0℃下搅拌并且添加DIPEA(18.48g，143mmol)。将该混合物在20℃下搅拌12小时。将该混合物用CH2Cl2(20mL)和H2O(50mL)稀释。将有机层分离并用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将挥发物在真空中去除并且将所得残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，从100/1至1/100)进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除，得到化合物SC-8(4.6g)。方法A2；Rt：1.00min。m/z：512.9(M+H)+精确质量：512.1
在100℃下在N2气氛下将化合物SC-8(4.6g，8.99mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁环戊硼烷)(4.57g，17.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.66g，0.9mmol)以及KOAc(1.76g，17.99mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物搅拌2小时。过滤该混合物并且将滤液在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，从100/1至1/100)对获得的残余物进行纯化。收集合有产物的部分并且将溶剂在真空中去除，得到化合物SC-9(4.8g)。方法A2；Rt：0.98min。m/z：559.3(M+H)+精确质量：558.3
在25℃下添加在THF(120mL)中的化合物PR-2(30g，123mmol)、乙烷-1，2-二醇(53.6g，864mmol)、三乙氧基甲烷(54.6g，369mmol)以及TsOH(3g，3.69mmol)。将该混合物在回流下搅拌5小时。将该混合物倾倒进NH4Cl水溶液(400mL)中并且用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相。通过硅胶柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝10∶1)纯化所获得的残余物，得到化合物PR-3(8.4g)。
向化合物PR-3(8.4g，29.3mmol)在THF/H2O(100mL，1∶1)中的搅拌的溶液中添加NaOH(5.85g，146mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌1小时并且用乙酸乙酯(20mL)处理。将合并的无机层分离，用2N HCl调节至pH＝4，并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，得到化合物PR-4(5.9g)。
向化合物PR-4(5.9g，21.6mmol)在DMF(100mL)中的经过搅拌的溶液中添加Cs2CO3(10.6g，32.4mmol)，并且将该反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后将1-(6-溴代萘-2-基)-2-氯乙酮(9.2g，32.4mmol)和Nal(4.86g，32.4mmol)添加到该混合物中并且在20℃下继续搅拌2小时。将该混合物用水(90mL)洗涤并且用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取；将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝5∶1)纯化该残余物，得到一种残余物(5.9g)。
向高压釜中如上所述获得的该所获得残余物(8.4g，16.2mmol)在二甲苯(80mL)中的经过搅拌的溶液中添加NH4OAc(26.2g，32.3mmol)，并且将该反应混合物在160℃下搅拌1小时。将该混合物冷却，用水(90mL)洗涤并且用乙酸乙酯(3×30mL)进行萃取；将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝2∶1)纯化该残余物，得到化合物SC-10(5.2g)。方法A2；Rt：1.07min。m/z：500.0(M+H)+精确质量：499.1
在0℃下向化合物SC-10(5.2g，10.4mmol)和二甲基吡啶(2.2g，20.8mmol)在无水CH2Cl2(100mL)中的经过搅拌的溶液中逐滴添加TMSOTf(9.2g，40.6mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取；合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈灰白色固体的化合物SC-11(3.0g)。方法A2；Rt：0.98min。m/z：401.9(M+H)+精确质量：401.1
向化合物SC-11(3.0g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.57g，9mmol)、EDCI(1.73g，9mmol)以及HOBt(0.12g，0.9mmol)在无水CH2Cl2(50mL)中的经过搅拌的溶液中添加NEt3(15.2g，15mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌2小时，用饱和Na2CO3水溶液淬灭，并且用CH2Cl2(3×10mL)萃取；将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝1∶1)纯化该残余物，得到一种白色固体残余物(2.2g)。向这种残余物(2.2g)和Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.395mmol)在无水二噁烷(25mL)中的经过搅拌的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁环戊硼烷)(1.5g，5.93mmol)和KOAc(0.77g，7.9mmol)。将该反应混合物在回流下搅拌20分钟，用水淬灭，并且用乙酸乙酯(3×20mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝1∶1)纯化残余物，得到呈固体的化合物SC-12(1.9g)。方法A2；Rt：0.97min。m/z：605.1(M+H)+精确质量：604.3
将化合物PR-5(15.7g，63.1mmol)溶解于无水CH2Cl2(250mL)中并且向该溶液中添加DMF(1.5mL)。在室温下逐滴添加草酰氯(13.5mL，157.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。在真空中浓缩该反应混合物并且不经进一步纯化直接使用残余物(PR-6，22g)。
向化合物PR-6(粗品22g)在无水THF(250mL)中的溶液中添加2-氨基-4-溴苯甲酰胺(7.6g，35.3mmol)和1N NaOH(水溶液85mL，85mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。合并的有机层用水(15mL)中的1N NaOH、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到粗残余物(17g)。与以上所述类似而获得的粗残余物(25g)和Na2CO3(17.8g，168mmol)在乙醇(250mL)和H2O(250mL)中回流2小时。将该有机溶剂在真空中去除。将该混合物用二氯甲烷(2×200mL)进行萃取。合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液∶乙酸乙酯)进行纯化。将所需部分蒸发至干燥。在乙酸乙酯(50mL)中搅拌所获得的残余物，将沉淀物过滤出并且用乙酸乙酯洗涤，得到化合物QA-1(17g)。
将化合物QA-1(8g，18.6mmol)溶解于HOAc(80mL)并且添加40％HBr(40mL)。将该混合物在80℃下搅拌过夜。将大部分溶剂在真空中去除。将沉淀物过滤出并且用甲基叔丁基醚进行洗涤。将该固体与甲苯(2×20mL)共蒸发，得到粗残余物(6.5g)。接着将CH2Cl2(120mL)中的部分这种残余物(6.4g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(4.5g，25.6mmol)、EDCI(4.9g，25.6mmol)以及HOBt(1.15g，8.5mmol)冷却至0℃。添加DIPEA(14.8mL，85.0mmol)。将该混合物在20℃下搅拌1.5小时。用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤有机层并经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液∶石油醚∶乙酸乙酯∶从100∶0至0∶100)进行纯化，得到化合物QA-2(3.3g)。
在0℃下搅拌THF(70mL)中的化合物PR-7(7.0g，23.21mmol)。逐滴添加二氯草酰(7mL，46.2mmol)和DMF(2滴)并且将该混合物在0℃下搅拌10min。将该混合物搅拌并且回流1小时。将该混合物冷却并且在真空中蒸发，得到化合物PR-8(7g)
向化合物PR-8(7g，21mmol)在THF(70mL)中的溶液中添加2氨基-4-溴苯甲酰胺(4.5g，21mmol)和1N NaOH(42mL，42mmol)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。收集有机层，用0.5N NaOH、盐水洗涤，干燥并且在真空中浓缩，得到粗残余物(9g)。这种残余物(9g)和Na2CO3(5.7g，54mmol)在H2O(200mL)和THF(200mL)中搅拌并回流2小时。将该混合物在真空中浓缩并且用CH2Cl2(2×)萃取、用盐水洗涤、干燥并且在真空中蒸发。将该残余物溶解于CH2Cl2并且用1N HCl(3×)、盐水洗涤，干燥并且在真空中蒸发，得到QA-3(4.4g)。方法A2；Rt：1.27min。m/z＝：484.0(M+H)+精确质量：483.1
在25℃下向THF(100mL)中的化合物PR-2(10g，41.2mmol)中添加1，3-丙二醇(22g，288mmol)、原甲酸三乙酯(18.3g，123.6mmol)以及甲苯-4-磺酸(1g，0.2mmol)。将该混合物在回流下搅拌2小时。将该混合物倾倒进NH4Cl水溶液(400mL)中并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并分离。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝5∶1)进行纯化并且将获得的化合物(3.8g)溶解于THF/H2O(40mL，1∶1)中。添加NaOH(2.52g，63mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌1小时并用乙酸乙酯(20mL)处理。将合并的无机层分离，用2N HCl调节至pH＝4，并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，得到化合物PR-9(5.9g)。
在室温下向化合物PR-9(2.5g，8.74mmol)、二氯甲烷(20mL)中的2-氨基-4-溴苯甲酰胺(2.5g，10.49mmol)以及吡啶(20mL)的混合物中逐滴添加二氯草酰(2.5mL，13.11mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除。通过柱色谱法(石油醚∶乙酸酯醚＝1∶1)对该残余物进行纯化。在回流下将所获得的中间酰胺化合物(0.98g)、Na2CO3(1.08g，10.15mmol)、H2O(5mL)以及CH3CH2OH(5mL)搅拌2小时。在真空中去除大部分CH3CH2OH并且用乙酸乙酯萃取所获得的残余物。有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。用叔丁基甲基醚洗涤残余物，得到化合物QA-4(0.89g)。
在0℃下向化合物QA-4(0.89g，1.92mmol)和二甲基吡啶(0.41g，3.84mmol)在无水CH2Cl2(10mL)的经过搅拌的溶液中逐滴添加TMSOTf(1.7g，7.68mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并且用乙酸乙酯萃取；将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。按照这样将获得的残余物用于下一反应中(0.3g)。方法A2；Rt：0.68min。m/z＝：368.0(M+H)+精确质量：367.0。在冰水浴中向以上获得的残余物(0.3g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.22g，1.23mmol)、HOBt(0.17g，1.23mmol)以及EDCI(0.24g，1.23mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中添加NEt3(0.5mL，2.46mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。接着用二氯甲烷(20mL)稀释该混合物并且用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝1∶1)纯化获得的残余物，得到化合物QA-5(0.2g)。方法A2；Rt：1.14min。m/z＝：547.1(M+Na)+精确质量：524.1
向化合物PR-1(5g，22mmol)、2-氨基-4-溴苯甲酰胺(4.7g，22mmol)以及吡啶(50mL)的混合物中逐滴添加草酰氯(2.9mL，33mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除。通过色谱法(石油醚∶乙酸酯醚＝5∶1)纯化获得的残余物，得到一种中间体(3.6g)。方法A2；Rt：1.15min。m/z＝：447.7(M+Na)+精确质量：425.1将以上获得的中间体(3.6g)、Na2CO3(2.7g，25.4mmol)、H2O(20mL)以及CH3CH2OH(20mL)在回流下搅拌2小时。将大部分CH3CH2OH在真空中去除。将该残余物用乙酸乙酯(3×20mL)进行萃取。有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。用叔丁基甲基醚洗涤残余物，得到化合物QA-6(3.4g)
将化合物QA-6(3.4g，8.4mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，并且在0℃下向该混合物中逐滴添加HCl/二噁烷(3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。将该溶剂在真空中去除。用叔丁基甲基醚洗涤残余物并且按照这样使用获得的粗残余物(2.7g)。向在冰水浴中冷却的这种粗品(2.7g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(2.75g，15.76mmol)、HOBt(2.42g，17.33mmol)以及EDCI(3.32g，17.33mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加DIPEA(14mL，78.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。用二氯甲烷(20mL)稀释该混合物，用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过硅胶柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝1∶1)纯化该残余物，得到化合物QA-7(2.5g)。SFC：柱：AD-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)；5％至40％在A中的B：Rt：9.99min
在0℃下搅拌CH2Cl2(20mL)中的化合物PR-10(2.0g，7.3mmol)。逐滴添加二氯草酰(2.3g，18.2mmol)和DMF(2滴)并且将该混合物在0℃下搅拌10分钟。将该混合物在20℃下搅拌1小时。将该混合物冷却，并且在真空中蒸发。将该残余物用甲苯(2×10mL)稀释两次并且蒸发，得到残余物(PR-11，2.5g)。
向化合物PR-11(2.5g)在THF(30mL)中的溶液中添加2-氨基-4-溴苯甲酰胺(1.57g，7.3mmol)和1N NaOH(14.6mL，14.6mmol)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。将该混合物用乙酸乙酯(2×)进行萃取。合并有机层，用0.5N NaOH、盐水洗涤，干燥并且在真空中浓缩，得到一种残余物(3.5g)，该残余物与Na2CO3(2.32g，21.9mmol)在H2O(50mL)和THF(50mL)中搅拌并回流2小时。将挥发物在真空中去除。将混合物用CH2Cl2(2×)萃取、用盐水洗涤、干燥并且将挥发物在真空中去除。将残余物溶解于CH2Cl2中并且用1N HCl(3×)、盐水洗涤，干燥并且将挥发物在真空中去除，得到化合物QA-8(1.5g)。方法A2；Rt：1.15min。m/z＝：453.9(M+H)+精确质量：453.1
在0℃下在氮气下向PR-12(100.6g，374mmol)、2-氨基-4-溴苯甲酰胺(73.2g，340mmol)和吡啶(760mL)的混合物中逐滴添加ClCOCOCl(44.4mL，510.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该溶剂在真空中去除。向该残余物中添加饱和的NaHCO3并且通过乙酸乙酯将所得混合物萃取三次。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机层并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过色谱法(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)纯化获得的残余物，得到一种中间酰胺化合物(50.6g)。方法A2；Rt：1.15min。m/z＝：490.1(M+Na)+精确质量：467.1将以上获得的中间体(50.61g)、Na2CO3(34.51g，325.6mmol)、H2O(300mL)以及CH3CH2OH(300mL)的溶液在回流下搅拌3小时。将EtOH在真空中去除并且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取该混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。用叔丁基甲基醚洗涤获得的残余物，得到化合物QA-9(39.2g)。
方法A2；Rt：1.37min。m/z＝：448.1(M+H)+精确质量：447.1
将QA-9(39.2g，87.5mmol)溶解于二氯甲烷(400mL)中。在0℃下向该混合物中逐滴添加HCl/二噁烷(470mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3.5小时。将该溶剂在真空中仔细去除。用叔丁基甲基醚洗涤获得的残余物，得到一种残余物(30.8g)。方法A2；Rt：0.92min。m/z＝：348.1(M+H)+精确质量：347.1
在0℃下在氮气气氛下向以上残余物(30.84g，61.6mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(11.9g，67.8mmol)以及HBTU(35.0g，92.4mmol)在二氯甲烷(265mL)中的溶液中添加DIPEA(54.2mL，308mmol)。接着，将该反应混合物在室温下在氮气下搅拌3小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物并且用饱和的NaHCO3、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，得到化合物QA-10(31.1g)。方法A2；Rt：1.28min。m/z＝：507.2(M+H)+精确质量：506.1
在25℃-35℃下，向1-(6-溴代萘-2-基)-2-氯乙酮(15g，55.3mmol)在DMF(100mL)中的混合物中添加化合物PR-12(67g，310mmol)、DIPEA(7.8g，60.8mmol)以及NaI(9.1g，60.8mmol)。接着，将该反应混合物加热至40℃至45℃并且在这个温度下搅拌1-2小时。添加乙酸乙酯(100mL)并且用饱和的NaHCO3和盐水洗涤该混合物。将有机层分离、干燥并且接着在真空中浓缩，得到一种残余物。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈油状物的六氢-1H-吲哚-1，2(2H，3H)-二羧酸(2S，3aS，7aS)-2-(2-(6-溴代萘-2-基)-2-氧代乙基)1-叔丁酯(28g)。向甲苯(300mL)中的这种中间体(28g，54.2mmol)中添加CH3COONH4(45.9g，596.2mmol)。将该混合物加热至75℃至85℃。将该反应混合物在75℃至85℃下搅拌12小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释并且用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。将有机层在真空中浓缩，得到化合物SC-13(16g)。方法A2；Rt：1.14min。m/z＝：496.2(M+H)+精确质量：495.2
在室温下向化合物SC-13(16g，32.3mmol)的溶液中添加二噁烷/HCl。将该混合物在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩该混合物。向获得的残余物中添加CH2Cl2(100mL)，并且用饱和的Na2CO3洗涤该混合物。将有机层分离并在真空中浓缩，得到一种去保护的中间体(14g)。
在室温下向(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(7.9g，45.3mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液中添加HOBt(6.1g，45.3mmol)和EDCI(8.6g，45.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟并且接着添加以上获得的去保护的中间体(14g)。接着，将该溶液冷却至0℃，并添加DIPEA(12.5g，97.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用CH2Cl2(200mL)稀释该混合物并且用Na2CO3水溶液(0.5N，100mL)和盐水进行洗涤。将有机层干燥并且浓缩，得到SC-14(14g)。
将化合物SC-14(14g，25.3mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁环戊硼烷)(12.9g，276mmol)以及CH3COOK(4.96g，50.6mmol)在甲苯(100mL)中搅拌。在N2气氛下在室温下添加Pd(dppf)Cl2。将该反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却之后，添加乙酸乙酯(200mL)并且用饱和NaHCO3(200mL)和盐水洗涤该混合物。将水层用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过柱色谱法纯化获得的残余物，得到化合物SC-15(15g)。方法A2；Rt：1.17min。m/z＝：601.4(M+H)+精确质量：600.4
向化合物PR-4(3.3g，12mmol)、二氯甲烷(30mL)中的2-氨基-4-溴苯甲酰胺(3.1g，14.5mmol)以及吡啶(30mL)的混合物中逐滴添加二氯草酰(2.5mL，13.11mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过色谱法(石油醚∶乙酸酯醚＝1∶1)进行纯化，得到一种中间酰胺(0.7g)。在回流下将这种中间酰胺(0.7g)、Na2CO3(0.82g，7.5mmol)、H2O(10mL)以及CH3CH2OH(10mL)搅拌2小时。冷却之后，将大部分CH3CH2OH在真空中去除。将该残余物用乙酸乙酯进行萃取。有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。用叔丁基甲基醚洗涤该残余物，得到化合物QA-11(0.55g)。方法A2；Rt：1.04min。m/z＝：454.0(M+H)+精确质量：453.1
在0℃下向化合物QA-11(0.55g，1.2mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.25g，2.4mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的经过搅拌的溶液中逐滴添加TMSOTf(1.1g，4.8mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到一种残余物(0.56g)。将NEt3(0.24g，2.4mmol)添加到处于冰水浴中的以上获得的残余物(0.56g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.29g，1.4mmol)、HOBt(0.1g)以及EDCI(0.27g，1.4mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。接着，用二氯甲烷(20mL)稀释该混合物并且用饱和的NaHCO3和盐水洗涤并且最后经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过硅胶柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝1∶1)纯化该残余物，得到化合物QA-12(0.3g)。方法A2；Rt：1.11min。m/z＝：511.1(M+H)+精确质量：510.1
向PR-13(4.32g，17.9mmol)在DMF(60mL)中的经过搅拌的溶液中添加Cs2CO3(8.12g，26.9mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。接着，添加1-(6-溴代萘-2-基)-2-氯乙酮(7.2g，26.85mmol)和NaI(3.75g，26.85mmol)，并且将该混合物在20℃下进一步搅拌2小时。将该混合物用水(90mL)洗涤并且用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝5∶1)纯化残余物，以得到5-氮杂螺[2.4]庚烷-5，6-二羧酸(S)-6-(2-(6-溴代萘-2-基)-2-氧代乙基)5-叔丁酯(6.5g)。向这种化合物(6.5g)在甲苯(60mL)中的经过搅拌的溶液中添加NH4OAc(21.6g，267mmol)，并且接着将该反应混合物在80℃下搅拌12小时。将该混合物用水(50mL)洗涤并且用乙酸乙酯(3×30mL)进行萃取；将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，得到化合物SC-16(3.2g)。方法A2；Rt：1.08min。m/z＝：470.2(M+H)+精确质量：469.1
将HCl/二噁烷中的化合物SC-16(3.2g，6.85mmol)搅拌1小时。将该混合物在真空中浓缩至干燥并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩，得到一种残余物(2.8g)。向无水CH2Cl2(30mL)中的这种残余物(2.8g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.63g，9.16mmol)、EDCI(1.75g，9.16mmol)以及HOBt(1.24g，9.16mmol)中添加NEt3(1.54g，15.26mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌2小时，用饱和的Na2CO3水溶液淬灭，并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过柱色谱法(己烷∶醚乙酸酯＝1∶1)纯化残余物，以得到化合物SC-17(3.2g)。方法A2；Rt：1.03min。m/z＝：527.2(M+H)+精确质量：526.1
向SC-17(3.2g，6.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.61mmol)在无水二噁烷(30mL)中的经过搅拌的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁环戊硼烷)(1.92g，7.32mmol)和KOAc(1.2g，12.2mmol)。将该反应混合物在回流下搅拌20分钟，用水淬灭，并且用乙酸乙酯(3×30mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝l∶1)纯化残余物，得到化合物SC-18(2.7g)。
将化合物QA-5(0.2g，0.38mmol)、化合物SC-9(0.19g，0.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.15g，0.032mmol)、Na2CO3(5mL，2N)以及THF(10mL)的混合物在80℃下在N2下搅拌0.5小时。将挥发物在真空中去除。添加二氯甲烷(20mL)和水(10mL)。将有机层分离并且经Na2SO4干燥。将溶剂在真空中去除，并且通过高效液相色谱法(柱：Diamonsil C18150*20mm*5um。方法：从20％至40％在A中的B，在14分钟内。A：H2O+0.1％TFA B：MeCN。流速(mL/min)：40)对获得的粗品进行纯化。收集纯的部分并且通过饱和NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中去除。将无机层用乙酸乙酯(3×10mL)进行萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，得到呈灰白色粉末的化合物1(60mg)。方法J；Rt：4.66min。m/z：875.5(M+H)+精确质量：874.4；SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：4.32min
向化合物SC-12(30mg，0.05mmol)、化合物QA-12(30mg，0.06mmol)和Pd(dppf)Cl2(4mg，0.006mmol)在无水THF(1mL)中的经过搅拌的溶液中添加Na2CO3(0.5mL，2N)。将该反应混合物在回流下搅拌20分钟，用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×5mL)进行萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过高效液相色谱法(柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um。方法：从30％至50％在A中的B，在12分钟内。A：H2O+0.1％TFA B：MeCN。流速(mL/min)：25)对残余物进行纯化。收集纯的部分并且用饱和NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中浓缩。将沉淀物过滤、用H2O(10mL)洗涤并在高真空下干燥，得到化合物2(20mg)。方法J；Rt：4.62min。m/z：907.7(M+H)+精确质量：906.4；SFC：柱：OJ-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；5％至40％在A中的B：Rt：9.88min；SFC：柱：OD-H150mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：8.34min
向化合物QA-7(160mg，0.34mmol)、SC-9(223mg，0.4mmol)以及Pd(dppf)Cl2(4mg，0.006mmol)在无水THF(4mL)中的经过搅拌的溶液中添加Na2CO3(2mL，2N)。将该反应混合物在回流下搅拌20分钟，用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×5mL)进行萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过高效液相色谱法(柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um，流速(mL/min)：40流动相：A：H2O+0.1％TFA B：MeCN，梯度：25％-55％)对残余物进行纯化。收集纯的部分并且通过饱和NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中浓缩。将沉淀物过滤、用H2O(10mL)洗涤并在高真空下干燥，得到呈黄色固体的化合物3(72mg)产物。方法H；Rt：3.39min。m/z：815.6(M+H)+精确质量：814.4；SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2 B：EtOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：3.40min；SFC：柱：OD-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：8.16min
将化合物QA-7(0.184g，0.4mmol)、化合物SC-12(0.2g，0.33mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.01g，0.014mmol)、Na2CO3(5mL2N)以及THF(10mL)的混合物在80℃下在N2下搅拌0.5小时。将挥发物在真空中去除。添加二氯甲烷(20mL)和水(10mL)。将有机层分离并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过高效液相色谱法(柱：Diamonsil C18150*20mm*5um。方法：从20％至40％在A中的B，在14分钟内。A：H2O+0.1％TFA B：MeCN。流速(mL/min)：40)进行纯化。收集纯的部分并且通过饱和NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中去除。将无机层用醚乙酸酯(3×10mL)进行萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，得到呈灰白色粉末的化合物4(72mg)。方法J；Rt：4.66min。m/z：861.7(M+H)+精确质量：860.4；SFC：柱：OJ-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2 B：iPrOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：3.68min
向化合物SC-12(250mg，0.41mmol)、化合物QA-2(223mg，0.496mmol)以及Pd(dppf)Cl2(20mg，0.395mmol)在无水THF(20mL)中的经过搅拌的溶液中添加Na2CO3(10mL，2N)。将该反应混合物在回流下搅拌20分钟，用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×10mL)进行萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过高效液相色谱法(柱：Phenomenex Synergi C18200*30mm*4um。方法：从31％至51％在A中的B，在12分钟内。A：H2O+0.1％TFAB：MeCN。流速(mL/min)：40)对残余物进行纯化。收集纯的部分并且用饱和NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中浓缩。将沉淀物过滤、用H2O(10mL)洗涤并在高真空下干燥，得到呈固体的化合物5(115mg)。方法J；Rt：4.65min。m/z：849.5(M+H)+精确质量：848.4；SFC：柱：OJ-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：10.1min
将化合物SC-9(1.0g，1.79mmol)、化合物QA-3(0.87g，1.79mmol)、Pd(PPh3)4(0.21g，0.18mmol)以及Na2CO3(1.52g，14.32mmol)在甲苯/乙醇/H2O＝1∶1∶1(30mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌2小时。将挥发物在真空中去除。添加二氯甲烷(15mL)和水(10mL)。将有机层分离并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，从100/1至1/100)对获得的残余物进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中浓缩，得到化合物6(1.0g)。方法A；Rt：1.02min。m/z：834.5(M+H)+精确质量：833.4；
将甲醇(10mL)中的化合物6(1.0g，1.20mmol)、Boc2O(0.52g，2.4mmol)以及NEt3(0.366g，3.60mmol)在10％Pd/C(湿润)(0.1g)存在的情况下在20℃下在氮气气氛(30Psi)下搅拌24小时。将该催化剂过滤出并且将滤液在真空中浓缩。将获得的残余物(1.0g)溶解于CH2Cl2(10mL)中并且在20℃下搅拌。在0℃下逐滴添加4N HCl/二噁烷(10mL)并且将该混合物在25℃下搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除并且将CH2Cl2(10mL)中的所获得的残余物、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.46g，2.64mmol)、EDCI(0.51g，2.64mmol)以及HOBt(0.356g，2.64mmol)在0℃下搅拌并添加DIPEA(1.55g，12mmol)。将该混合物在20℃下搅拌12小时。将该混合物用CH2Cl2(20mL)和H2O(50mL)稀释。将有机层分离并用饱和的水性NaHCO3(50mL)、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。通过硅胶柱色谱法(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，从100/1至1/100)对残余物进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中浓缩，得到化合物7(0.15g)。方法I；Rt：3.83min。m/z：857.6(M+H)+精确质量：856.4；SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2 B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：4.1min
将甲苯(5mL)、乙醇(5mL)以及H2O(5mL)中的化合物QA-3(0.5g，1mmol)、化合物SC-12(0.63g，1mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g，0.3mmol)以及Na2CO3(0.42g，4mmol)在N2下回流12小时。将该溶剂在真空中去除。将该混合物用CH2Cl2(2×)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。在将溶剂在真空中去除之后，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝10/1v/v，接着是1/100v/v)对获得的残余物进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中浓缩，得到化合物8(0.55g)。
将CH3OH(10mL)中的化合物8(0.55g，0.63mmol)、Boc2O(0.27g，1.24mmol)以及三乙胺(0.19g，1.88mmol)在作为一种催化剂的10％Pd/C(0.15g)存在的情况下在20℃在氮气气氛(30Psi)下搅拌14小时。将该催化剂过滤出并将该滤液浓缩。将获得的粗产物溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃下添加4N HCl/二噁烷(5mL)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。将该溶剂在真空中去除。将该残余物与甲苯(2×5mL)共蒸发，得到0.5g去保护的中间体。将CH2Cl2(5mL)中的这种产物(0.5g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.13g，0.74mmol)、EDCI(0.18g，0.94mmol)以及HOBt(0.042g，0.31mmol)在0℃下搅拌。添加DIPEA(0.4g，3.1mmol)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。将该混合物用H2O(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤、在Na2SO4上干燥并且将获得的溶液在真空中浓缩至干燥。通过高效液相色谱法(C18，洗脱液：CH3CN/H2O，从15/85至35/65，0.1％CF3COOH作为缓冲液)对残余物进行纯化。收集纯的部分并且将该混合物用NaHCO3碱化至pH＝9。将有机溶剂蒸发，将沉淀物过滤出并且在真空中干燥，得到呈固体(0.12g)的化合物9。方法H；Rt：3.80min。m/z：903.6(M+H)+精确质量：902.4
SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：3.68min；1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δppm0.81(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86(d，J＝6.7Hz，3H)，0.88(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.7Hz，3H)，1.18-1.36(m，2H)，1.46(d，J＝10.3Hz，1H)，1.60-1.71(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，1.92-1.98(m，1H)，1.98-2.06(m，2H)，2.06-2.16(m，1H)，2.19-2.28(m，1H)，2.34-2.42(m，1H)，2.46(d，J＝8.2Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.55(s，3H)，3.80(d，J＝11.2Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.4，8.8Hz，1H)，3.90-4.05(m，5H)，4.07(d，J＝10.9Hz，1H)，4.37-4.55(m，1H)，4.75(t，J＝8.9Hz，1H)，5.11(t，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.75(s，1H)，7.87(br.s.，1H)，7.92(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04-8.10(m，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.24-8.34(m，2H)，11.99(br.s.，1H)，12.40(s，1H)
将化合物SC-9(1.0g，1.79mmol)、化合物QA-2(0.8g，1.79mmol)、Pd(PPh3)4(0.21g，0.18mmol)以及Na2CO3(1.52g，14.32mmol)在甲苯/乙醇/H2O＝1：1：1(30mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌2小时。将挥发物在真空中去除。添加二氯甲烷(100mL)和水(40mL)。将有机层分离并且在Na2SO4上干燥。将该溶剂在真空中去除。从所获得的黄色粉末(1.0g)中，将部分(600mg)通过高效液相色谱法(柱：PhenomenexSynergi C18150*30mm*4um。方法：从20％至50％在A中的B，在11分钟内。A：H2O+0.1％TFA B：MeCN。流速(mL/min)：40)进行纯化。收集纯的部分并且通过饱和NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中去除。将沉淀物过滤、用H2O(10mL)洗涤并在高真空下干燥，得到呈灰白色粉末的化合物10(360mg)。方法H；Rt：3.39min。m/z：803.4(M+H)+精确质量：802.4；SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.35mL/min，流动相：A：CO2 B：MeOH(0.05％二乙胺)；5％至40％在A中的B：Rt：9.48min
将甲苯(5mL)、CH3CH2OH(5mL)以及H2O(5mL)中的化合物QA-8(0.5g，1.1mmol)、化合物SC-12(0.62g，1.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.38g，0.33mmol)以及Na2CO3(0.47g，4.4mmol)在N2下回流12小时。将该溶剂在真空中去除。将该混合物用CH2Cl2(2×20mL)萃取，并且将有机层用盐水洗涤并干燥。通过硅胶柱色谱法(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1v/v，接着是1/100v/v)对残余物进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除，得到化合物11(0.35g)。
将CH3OH(10mL)中的化合物11(0.35g，0.44mmol)、Boc2O(0.19g，0.88mmol)以及NEt3(0.13g，1.32mmol)用10％Pd/C(0.1g)作为一种催化剂在20℃(30Psi)下氢化14小时。完成之后，将该催化剂过滤出并且将挥发物在真空中去除，得到一种残余物(0.3g)。将这种残余物(0.3g)溶解于CH2Cl2(5mL)中，并且在0℃下添加4M HCl/二噁烷(3mL)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物用甲苯(2×5mL)稀释两次，接着去除甲苯，得到一种残余物(0.3g)。在0℃下搅拌CH2Cl2(5mL)中的这种残余物(0.3g)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.093g，0.53mmol)、EDCI(0.13g，0.66mmol)以及HOBt(0.030g，022mmol)。添加DIPEA(0.28g，2.2mmol)并且将该混合物在20℃下搅拌2小时。将该混合物用H2O(2×5mL)和盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并且将挥发物在真空中去除。通过高效液相色谱法(C18，洗脱液∶CH3CN/H2O，从15/85至35/65，0.1％CF3COOH作为缓冲液)对残余物进行纯化。收集纯的部分并且将该混合物用NaHCO3碱化至pH＝9。蒸发有机溶剂并过滤沉淀物。将固体在真空中干燥并且接着通过SFC色谱法(ChiralcelAD-H，20μm；Supercritical CO2：MeOH，v/v，200mL/min)进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除，得到化合物12(0.06g)。方法H；Rt：3.5min。m/z：829.5(M+H)+精确质量：828.4；
SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2 B：EtOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：3.67min
向SC-18(1.4g，2.45mmol)、QA-10(1.49g，2.94mmol)以及Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.245mmol)在无水THF(30mL)中的经过搅拌的溶液中添加NaHCO3(15mL，2N)。将该反应混合物在回流下搅拌20分钟，用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×20mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过高效液相色谱法纯化残余物。(柱：Diamonsil C18250*50mm*10um。方法：A：H2O+0.1％TFA B：CH3CN，从25％至40％在A中的B，在17分钟内。流速(mL/min)：90)。收集纯的部分并且通过饱和NaHCO3中和。将该混合物用CH2Cl2(3×20mL)进行萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，得到化合物SC-13(600mg)。方法H；Rt：3.92min。m/z：871.6(M+H)+精确质量：870.4；
向化合物QA-10(2.5g，4.96mmol)、化合物SC-15(2.5g，4.13mmol)以及Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.496mmol)在无水THF(30mL)中的经过搅拌的溶液中添加NaHCO3(15mL，2N)。将该反应混合物在回流下搅拌20分钟，用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×20mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过高效液相色谱法纯化残余物。(柱：Diamonsil C18250*50mm*10um。方法：A：H2O+0.1％TFA B：CH3CN。从25％至40％在A中的B，在17分钟内。流速(mL/min)：90)。收集纯的部分并且通过饱和NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中浓缩。将沉淀物过滤、用H2O(10mL)洗涤并在高真空下干燥，以得到化合物14(1000mg)。方法H；Rt：4.11min。m/z：899.5(M+H)+精确质量：898.5；SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2 B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：5.1min；SFC：柱：OJ-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2 B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：3.14min
向QA-10(2.0g，3.97mmol)、化合物SC-6(1.8g，3.31mmol)以及Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.397mmol)在无水THF(20mL)中的经过搅拌的溶液中添加NaHCO3(10mL，2N)。将该反应混合物在回流下搅拌20分钟，用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×20mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过高效液相色谱法纯化所得残余物。(柱：Diamonsil C18250*50mm*10um。方法：A：H2O+0.1％TFA B：CH3CN。25％至40％在A中的B，在17分钟内。流速(mL/min)：90)。收集纯的部分并且通过饱和NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中浓缩。将沉淀物过滤、用H2O(10mL)洗涤并在高真空下干燥，得到化合物15(700mg)。方法H；Rt：3.81min。m/z：845.5(M+H)+精确质量：844.4；SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2 B：MeOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：3.84min；SFC：柱：AS-H250mm×4.6mm；5um。流速：2.5mL/min，流动相：A：CO2B：iPrOH(0.05％二乙胺)；40％在A中的B：Rt：5.15min；
生物学实例-具有化学式I的化合物的抗-HCV活性
复制子测定
检测具有化学式(I)的化合物对HCV复制子的抑制活性。这种细胞测定是在多靶标筛选策略中基于双顺反子表达构建体，如由洛曼等人，(科学(1999)285：110-113；病毒学杂志(2003)77：3007-3019)所描述以及由克里格等人，(病毒学杂志(2001)75：4614-4624)和洛曼等人(病毒学杂志(2003)77：3007-3019)针对基因型1b以及由易等人(病毒学杂志(2004)78：7904-7915)针对基因型1a所描述的修改。
稳定转染
该方法如下。该测定利用稳定转染的细胞系Huh-71uc/neo(此后称为Huh-Luc)。这个细胞系包含编码双顺反子表达构建体的RNA，该构建体包含从来自脑心肌炎病毒(EMCV)的内部核糖体进入位点(IRES)翻译的HCV1b型的野生型NS3-NS5B区，前面是一个报道子部分(FfL-萤光素酶)、以及一个选择标记部分(neoR、新霉素磷酸转移酶)。该构建体的侧翼是来自HCV1b型的5’和3’NTR(非翻译区)。在G418(neoR)的存在下对这些复制子细胞的继续培养取决于HCV RNA的复制。自主且高水平复制HCV RNA的、编码尤其是萤光素酶的稳定转染的复制子细胞用于筛选抗病毒化合物。
将复制子细胞在添加的不同浓度的测试及对照化合物存在下铺板于384孔板内。在孵育三天后，通过测定萤光素酶活性(使用标准萤光素酶测定底物和试剂以及Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微孔板成像仪)测量HCV复制。在对照培养中的复制子细胞在没有任何抑制剂存在下具有高萤光素酶表达。在Huh-Luc细胞上监测化合物的抑制活性，得到对于各测试化合物的剂量-应答曲线。然后计算EC50值，该值代表需要降低50％检测到的萤光素酶活性水平所需要的化合物量，或更确切地说，降低遗传相关的HCV复制子RNA的复制能力。
结果
在该复制子测定中对具有化学式(I)的化合物测试不止一次的情况下，在此表1中给出所有测试结果的平均值。
瞬时转染
在一个瞬时设置中，使Huh-7lunet肝细胞癌细胞系瞬时转染编码双顺反子表达构建体的自主复制的RNA。这个构建体包含荧火虫荧光素酶报道子基因，该基因位于HCV(基因型1a H77或1b Conl)的NS3-NS5B亚基因组区之前。HCV亚基因组区的翻译由脑心肌炎病毒的内部核糖体进入位点介导。此外该构建体的侧翼是HCV(对应地为基因型1a H77或1b Conl)的5’和3’非翻译区，它们允许RNA的复制。
将细胞在添加的不同浓度的测试及对照化合物存在下铺板于384孔板内。在孵育两天后，通过测定萤光素酶活性(使用标准萤光素酶测定底物和试剂以及Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微孔板成像仪)测量HCV亚基因组复制子RNA的复制。在对照培养中的含HCV亚基因组复制子的细胞在没有任何抑制剂存在下具有高萤光素酶表达。监测化合物的抑制活性，得到对于各测试化合物的剂量-应答曲线。然后计算EC50值，该值代表需要降低50％检测到的萤光素酶活性水平所需要的化合物量，或更确切地说，降低遗传相关的HCV亚基因组RNA的复制能力。
计数器屏
计数器屏(counterscreen)细胞系包括含有人巨细胞病毒的主要立即早期启动子-Luc构建体(Huh7-CMV-Luc)的Huh-7肝细胞癌细胞系以及含有长末端重复-Luc报道子(MT4-LTR-Luc)的MT4T-细胞系。

Claims (10)

1.一种具有化学式I的化合物
或其一种立体异构体，其中：
中的至少一个独立地选自一个组，该组包括
以及并且其他选自另外包括的组；
R和R’独立地选自-CR1R2R3、任选被选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的芳基、或杂环烷基，其中
R1选自C1-4烷基；被甲氧基或羟基取代的C2-4烷基；以及任选被独立地选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的苯基；
R2为羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基；
R3为氢或C1-4烷基；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的具有化学式I的化合物，其中至少一个独立地选自包括以下的组
以及
3.根据权利要求1或2所述的具有化学式I的化合物，其中至少一个独立地为或
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，该化合物具有化学式Ia
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基，并且R3是氢。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自支链C3-4烷基；被甲氧基取代的C2-3烷基；以及任选被选自卤素和甲基的1个取代基取代的苯基。
7.一种药物组合物，包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、以及一种药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的药物组合物，用于用作一种药剂。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的药物组合物，用于在哺乳动物中的HCV感染的预防或治疗中使用。
10.一种产品，包含(a)如在权利要求1至6中任一项所定义的具有化学式I的化合物，以及(b)另一种HCV抑制剂，作为用于在HCV感染的治疗中同时、分开或顺序地使用的一种组合制剂。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
JP2016527232A (ja) 2013-07-17 2016-09-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021928A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2011054834A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Benzimidazole-imidazole derivatives

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AP2009004840A0 (en) 2006-10-13 2009-04-30 Xtl Biopharmaceuticals Ltd Compounds and methods for treatment of HCV
TW200831084A (en) 2006-11-21 2008-08-01 Genelabs Tech Inc Anti-viral compounds
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ593806A (en) 2008-12-03 2014-04-30 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of hcv ns5a
PE20150939A1 (es) * 2008-12-03 2015-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la proteina no estructural 5a del virus de la hepatitis c
WO2011004276A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2011109037A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
MX2013001088A (es) 2010-07-26 2013-03-12 Janssen R & D Ireland Derivados heterobiciclicos como inhibidores del virus de la hepatitis c.
ES2558608T3 (es) * 2011-12-28 2016-02-05 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados hetero-bicíclicos como inhibidores del VHC

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021928A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2011054834A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Benzimidazole-imidazole derivatives

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