TW202200568A - 作為組蛋白脫乙醯基酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的藥物組合物 - Google Patents

作為組蛋白脫乙醯基酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的藥物組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202200568A
TW202200568A TW110113120A TW110113120A TW202200568A TW 202200568 A TW202200568 A TW 202200568A TW 110113120 A TW110113120 A TW 110113120A TW 110113120 A TW110113120 A TW 110113120A TW 202200568 A TW202200568 A TW 202200568A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mmol
dichloromethane
alkyl
difluoromethyl
oxadiazol
Prior art date
Application number
TW110113120A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI807300B (zh
Inventor
李昌坤
高武成
尹錫賢
炫進 金
Original Assignee
南韓商鍾根堂股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南韓商鍾根堂股份有限公司 filed Critical 南韓商鍾根堂股份有限公司
Publication of TW202200568A publication Critical patent/TW202200568A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI807300B publication Critical patent/TWI807300B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於一種具有組蛋白脫乙醯基酶6抑制劑(HDAC6)抑制活性的新穎化合物、以及其異構體或其藥學上可接受的鹽；其在製備治療藥物的用途；包含其的藥物組合物及使用所述藥物組合物的治療方法；以及其製備方法。根據本發明所述的新穎化合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽，其具有HDAC6抑制活性，對預防或治療HDAC6所介導的疾病有效，所述疾病包括癌症、發炎性疾病、自身免疫疾病、神經系統疾病或神經退行性疾病。

Description

作為組蛋白脫乙醯基酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的藥物組合物
相關申請案的交互參照
本申請主張2020年4月13日提交的韓國申請案號KR10-2020-0044730的優先權之利益。藉由引用將上述申請案的全部內容併入本文中。
本發明係涉及一種具有組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其旋光異構體、其藥學上可接受的鹽；其用於製備治療藥物的用途；使用其的治療方法；包含其的藥物組合物；以及其製備方法。
轉譯後修飾(Post-translational modification)，例如細胞中的乙醯化，是生物過程中心非常重要的調控模組，且受到多種酶的嚴格控制。組蛋白是組成染色質(chromatin)的核心蛋白質，充當纏繞DNA的線軸以幫助DNA縮合(condensation)。此外，組蛋白的乙醯化及脫乙醯化之間的平衡在基因表達中起著非常重要的作用。
組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)是去除構成染色質的組蛋白賴胺酸殘基的乙醯基的酶，已知這些酶與基因沉默相關並誘導細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫調節、細胞死亡等(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308)。此外，據報導，藉由降低體內與癌細胞存活相關因子的活性並活化體內癌細胞死亡相關因子的活性，抑制HDAC酶功能可誘導癌細胞死亡(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625)。
在人類中，已知有18種HDAC，根據其與酵母HDAC的同源性分為4組。在此可將11個使用鋅作為輔助因子的HDAC分為三類，即I類(HDAC1、2、3及8)，II類(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)以及IV類(HDAC11)。此外，III類中的7種HDAC(SIRT 1-7)使用NAD+ 代替鋅作為輔助因子(Bolden et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2006, 5(9), 769-784)。
各種HDAC抑制劑處於臨床前或臨床開發階段，但是直到現在，只有非選擇性HDAC抑制劑被稱為抗癌藥，其中伏立諾他(vorinostat, SAHA)及羅米地辛(romidepsin, FK228)已被批准作為皮膚T細胞淋巴瘤的治療藥物，且帕比司他(panobinostat, LBH-589)已被批准作為多發性骨髓瘤的治療藥物；然而，通常已知非選擇性HDAC抑制劑在高劑量下會引起副作用，例如疲勞及噁心等(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767)。據報導，這些副作用是由I類HDAC的抑制引起的，由於這些副作用，非選擇性HDAC抑制劑在除了抗癌劑以外的其他領域的藥物開發中受到限制(Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21)。
同時，據報導，選擇性的II類HDAC抑制可能未顯示出在I類HDAC抑制中看到的毒性，如果開發了選擇性的II類HDAC抑制劑，則可能會產生非選擇性HDAC抑制等副作用例如毒性；因此，選擇性HDAC抑制劑具有開發成為各種疾病的有效治療劑的潛力(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701)。
HDAC6是IIb類HDAC之一，主要存在於細胞質中，並且已知與包括微管蛋白(tubulin protein)在內的許多非組蛋白基質(HSP90、皮質激素等)脫乙醯化有關(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607)。HDAC6具有兩個催化結構域，且鋅指結構域(zinc-finger domain)的C端可與泛素化蛋白(ubiquitinated protein)結合。由於HDAC6具有大量的非組蛋白蛋白質作為基質，因此已知在多種疾病如癌症、發炎性疾病、自身免疫性疾病、神經系統疾病以及神經退行性疾病等中起重要作用(Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8)。
各種HDAC抑制劑的共同結構特徵是它們由一個帽基團(cap group)、一個連接基團(linker group)以及一個鋅結合基團(zinc-binding group, ZBG)組成，如以下伏立諾他的結構所示。許多研究人員已藉由帽基團及連接基團的結構修飾研究了酶的抑制活性及選擇性；在這些基團中，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性中起了更重要的作用(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978)。
Figure 02_image003
大多數鋅結合基團是異羥肟酸或苯甲醯胺，其中異羥肟酸衍生物顯示出強的HDAC抑制作用，但存在諸如生物利用度低以及脫靶(off-target)活性嚴重的問題。由於苯甲醯胺包含苯胺，因此存在一個問題，即可能在體內引起有毒代謝產物(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication)。
因此，為了治療癌症、發炎性疾病、自身免疫性疾病、神經系統疾病以及神經退行性疾病等，有需要開發一種選擇性抑製劑HDAC6具有改善的生物利用度的鋅結合基團無副作用，不像非選擇性抑制劑具有副作用。
所欲解決之問題
本發明的目的在於提供一種具有選擇性組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一目的在於提供一種藥物組合物，其包含具有選擇性HDAC6抑制活性的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽。
本發明的又一目的在於提供所述具有選擇性組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽製備方法。
本發明的又一目的在於提供一種藥物組合物，其包括用於預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)介導的疾病的化合物，所述疾病包括傳染性疾病；腫瘤；內分泌、營養及代謝性疾病；精神及行為障礙；神經系統疾病；眼睛及其相關疾病；循環系統疾病；呼吸疾病；消化系統疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨骼及結締組織疾病；或先天性畸形、改變；或染色體異常。
本發明的又一目的在於提供所述化合物在製備用於預防或治療HDAC6介導的疾病的藥物中的用途。
本發明的又一目的在於提供一種治療HDAC6介導的疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的包含上述化合物的組合物。 解決問題之技術手段
本發明人發現了具有組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)抑制活性以抑制或治療HDAC6介導的疾病的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物，從而完成了本發明。
1,3,4-㗁二唑衍生物化合物
在一整體方面，本發明提供由以下化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽：
[化學式I]
Figure 02_image005
在上述的化學式I中，
Z1 至Z4 各自獨立地為N、CH或CX，其中Z1 至Z4 不可同時為三個或更多個N；
L、L1 或L2 各自獨立地為-(C0 -C2 伸烷基)-；
R1 為-CH2 X或-CX3 ；
R2 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基的至少一個-H可各自獨立地被X、-OH、-(C1 -C4 烷基)或-O(C1 -C4 烷基)取代；
R為
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
；
Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；
R´和R˝各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)或-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)，其中-(C1 -C4 烷基)或-C(=O)-(C1 -C4 烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3 )2 或-O(C1 -C4 烷基)取代，以及-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C2 -C6 雜環烷基)或-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)環中的至少一個-H可被-X、-OH或-(C1 -C4 烷基)取代；
m或n各自獨立地為1、2或3；以及
X為F、Cl、Br或I。
此外，根據本發明的一個實施例，在上述化學式I中，
Z1 至Z4 各自獨立地為N、CH或CX，其中Z1 至Z4 不可同時為兩個或更多個N；
L、L1 或L2 各自獨立地為-(C0 -C2 伸烷基)-；
R1 為-CH2 X或-CX3 ；
R2 為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被X、-OH、-(C1 -C4 烷基)或-O(C1 -C4 烷基)取代；
R為
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
；
Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；
R´和R˝各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)或-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)，其中-(C1 -C4 烷基)或-C(=O)-(C1 -C4 烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3 )2 或-O(C1 -C4 烷基)取代，以及-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C2 -C6 雜環烷基)或-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)環中的至少一個-H可被-X、-OH或-(C1 -C4 烷基)取代；
m或n各自獨立地為1、2或3；以及
X為F、Cl或Br。
此外，根據本發明的一個實施例，在上述化學式I中，
Z1 至Z4 各自獨立地為N、CH或CX，其中Z1 至Z4 不可同時為兩個或更多個N；
L為-(C1 伸烷基)-；
L1 或L2 各自獨立地為-(C0 伸烷基)-；
R1 為-CH2 X或-CX3 ；
R2 為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被X取代；
R為
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
；
Ra 至Rd 各自獨立地為-H；
R´和R˝各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)或-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)，其中-(C1 -C4 烷基)或-C(=O)-(C1 -C4 烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3 )2 或-O(C1 -C4 烷基)取代，以及-(C3 -C7 環烷基)環中的至少一個-H可被-X取代；
m或n各自獨立地為1或2；以及
X為F或Cl。
此外，根據本發明的一個實施例，在上述化學式I中，
Z1 至Z4 各自獨立地為N、CH或CF，其中Z1 至Z4 不可同時為兩個或更多個N；
L為-(C1 伸烷基)-；
L1 或L2 各自獨立地為-(C0 伸烷基)-；
R1 為-CF2 H或-CF3 ；
R2 為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被-F取代；
R為
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
；
Ra 至Rd 各自獨立地為-H；
R´為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)或-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)，其中-(C1 -C4 烷基)或-C(=O)-(C1 -C4 烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3 )2 或-O(C1 -C4 烷基)取代，以及-(C3 -C7 環烷基)環中的至少一個-H可被-X取代；
R˝為-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)；
m或n各自獨立地為1或2；以及
X為F或Cl。
此外，根據本發明的一個實施例，本發明的化學式I表示的具體化合物如下表1所示：
表1
實施例 化合物 結構 實施例 化合物 結構
1 2865
Figure 02_image011
 2 2866
Figure 02_image013
3 2867
Figure 02_image015
 4 2868
Figure 02_image017
5 2869
Figure 02_image019
 6 2951
Figure 02_image021
7 2952
Figure 02_image023
 8 2953
Figure 02_image025
9 2954
Figure 02_image027
 10 2969
Figure 02_image029
11 2970
Figure 02_image031
 12 2971
Figure 02_image033
13 2972
Figure 02_image035
 14 2973
Figure 02_image037
15 2974
Figure 02_image039
 16 2975
Figure 02_image041
17 2976
Figure 02_image043
 18 2995
Figure 02_image045
19 2996
Figure 02_image047
 20 2997
Figure 02_image049
21 2998
Figure 02_image051
 22 2999
Figure 02_image053
23 3000
Figure 02_image055
 24 3001
Figure 02_image057
25 3002
Figure 02_image059
 26 3003
Figure 02_image061
27 3004
Figure 02_image063
 28 3005
Figure 02_image065
29 3006
Figure 02_image067
 30 3007
Figure 02_image069
31 3047
Figure 02_image071
 32 3048
Figure 02_image073
33 3049
Figure 02_image075
 34 3050
Figure 02_image077
35 3051
Figure 02_image079
 36 3052
Figure 02_image081
37 3053
Figure 02_image083
 38 3054
Figure 02_image085
39 3055
Figure 02_image087
 40 3090
Figure 02_image089
41 3091
Figure 02_image091
 42 3092
Figure 02_image093
43 3093
Figure 02_image095
 44 3094
Figure 02_image097
45 3095
Figure 02_image099
 46 3096
Figure 02_image101
47 3097
Figure 02_image103
 48 3098
Figure 02_image105
49 3105
Figure 02_image107
 50 3106
Figure 02_image109
51 3107
Figure 02_image111
 52 3108
Figure 02_image113
53 3109
Figure 02_image115
 54 3110
Figure 02_image117
55 3111
Figure 02_image119
 56 3112
Figure 02_image121
57 3113
Figure 02_image123
 58 3114
Figure 02_image125
59 3115
Figure 02_image127
 60 3152
Figure 02_image129
61 3153
Figure 02_image131
 62 3154
Figure 02_image133
63 3155
Figure 02_image135
 64 3156
Figure 02_image137
65 3157
Figure 02_image139
 66 3158
Figure 02_image141
67 3159
Figure 02_image143
 68 3160
Figure 02_image145
69 3161
Figure 02_image147
 70 3162
Figure 02_image149
71 3163
Figure 02_image151
 72 3164
Figure 02_image153
73 3165
Figure 02_image155
 74 3166
Figure 02_image157
75 3167
Figure 02_image159
 76 3168
Figure 02_image161
77 3169
Figure 02_image163
 78 3170
Figure 02_image165
79 3171
Figure 02_image167
 80 3172
Figure 02_image169
81 3216
Figure 02_image171
 82 3217
Figure 02_image173
83 3218
Figure 02_image175
 84 3219
Figure 02_image177
85 3220
Figure 02_image179
 86 3221
Figure 02_image181
87 3222
Figure 02_image183
 88 3223
Figure 02_image185
89 3224
Figure 02_image187
 90 3389
Figure 02_image189
91 3390
Figure 02_image191
 92 3391
Figure 02_image193
93 3392
Figure 02_image195
 94 3393
Figure 02_image197
95 3394
Figure 02_image199
 96 3395
Figure 02_image201
97 3396
Figure 02_image203
 98 3397
Figure 02_image205
99 3398
Figure 02_image207
 100 3399
Figure 02_image209
101 3400
Figure 02_image211
 102 3401
Figure 02_image213
103 3402
Figure 02_image215
 104 3403
Figure 02_image217
105 3404
Figure 02_image219
 106 3405
Figure 02_image221
107 3406
Figure 02_image223
 108 3407
Figure 02_image225
109 3408
Figure 02_image227
 110 3409
Figure 02_image229
111 3410
Figure 02_image231
 112 3429
Figure 02_image233
113 3430
Figure 02_image235
 114 3431
Figure 02_image237
115 3432
Figure 02_image239
 116 3433
Figure 02_image241
117 3434
Figure 02_image243
 118 3435
Figure 02_image245
119 3436
Figure 02_image247
 120 3437
Figure 02_image249
121 3438
Figure 02_image251
 122 3439
Figure 02_image253
123 3440
Figure 02_image255
 124 3441
Figure 02_image257
125 3442
Figure 02_image259
 126 3443
Figure 02_image261
127 6890
Figure 02_image263
 128 6891
Figure 02_image265
在本發明中，藥學上可接受的鹽是指在製藥工業中通常使用的鹽，例如，可以包括由鈣、鉀、鈉及鎂等製成的無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸及硫酸等製備的無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳醣醛酸、谷胺酸、戊二酸、葡醣醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等製備的有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及萘磺酸等製備的磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、賴胺酸等製備的胺基酸鹽；以由用三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等製備的胺鹽，但是本發明中所指的鹽類型不受上面列出的這些鹽所限制。
由本發明的化學式I表示的化合物可包含一個或多個不對稱碳，從而能夠以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物以及每種非對映異構體的形式存在。這些異構體可使用常規技術分離，例如，藉由分散(partitioning)，例如藉由管柱層析法、HPLC等分離由化學式I表示的化合物。或者，可使用光學純的起始原料及/或具有已知排列的試劑以立體化學合成由化學式I表示的每種化合物的立體異構體。
1,3,4-㗁二唑衍生物化合物的製備方法
本發明提供了一種由化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽的製備方法。
製備本發明的化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽的較佳方法與下面的反應流程1及2相同，其也包括被修改為對本領域技術人員顯而易見的水平的製備方法。
反應流程1
Figure 02_image267
反應流程1顯示具有α氟醯胺結構的化合物的合成方法。首先，化合物1-1與肼反應合成醯肼化合物1-2；與二氟乙酸酐或三氟乙酸酐進行環化反應合成化合物1-3，然後溴化反應合成化合物1-4；藉由與引入取代基的苯胺反應，合成化合物1-5；化合物1-6由草醯氯與羧酸反應合成，在α位引入氟，然後與化合物1-5反應合成化合物1-7；合成在酸性條件下除去保護基的化合物1-8，並藉由引入各種官能團合成標題化合物1-9。
上述反應流程製備的化合物為化合物2865、2866、2867、2868、2869、2951、2952、2953、2954、2969、2970、2971、2972、2973、2974、2975、2976、2995、2996、2997、2998、2999、3000、3001、3002、3003、3004、3005、3006、3007、3047、3048、3049、3050、3051、3052、3053、3054、3055、3090、3091、3092、3093、3094、3095、3096、3097、3098、3152、3153、3154、3155、3156、3157、3158、3159、3160、3161、3162、3163、3164、3165、3166、3167、3168、3169、3170、3171、3172、3216、3217、3218、3429、3430、3431、3432、3433、3434、3435、3436、3437、3438、3439、3440、3441、3442、3443、6890以及6891。
反應流程2
Figure 02_image269
反應流程2還顯示具有α氟醯胺結構的化合物的合成方法。首先，將反應式1中合成的化合物1-8進行還原胺化反應合成化合物2-1；合成在酸性條件下除去保護基的化合物2-2，並藉由引入各種官能團合成標題化合物2-3。
上述反應流程製備的化合物為化合物3105、3106、3107、3108、3109、3110、3111、3112、3113、3114、3115、3219、3220、3221、3222、3223、3224、3389、3390、3391、3392、3393、3394、3395、3396、3397、3398、3399、3400、3401、3402、3403、3404、3405、3406、3407、3408、3409以及3410。
包含1,3,4-㗁二唑衍生物化合物的組合物、其用途以及使用其的治療方法
本發明提供一種用於預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的藥物組合物，其包含由以下化學式I表示的化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽作為活性成分：
化學式I
Figure 02_image005
化學式I與前文所述定義相同。
本發明的藥物組合物藉由選擇性抑制組蛋白脫乙醯基酶6，在預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病中展示出顯著效果。
組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病包括傳染病，例如朊病毒病；腫瘤，例如良性腫瘤(例如骨髓增生異常綜合徵)或惡性腫瘤(例如多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、結腸直腸癌、結腸癌、前列腺癌、泌尿道上皮細胞癌、乳腺癌、黑素瘤、皮膚癌、肝癌、腦癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、頭頸癌、口腔癌或神經膠質瘤)；內分泌、營養及代謝性疾病，例如威爾遜氏病、澱粉樣變性病或糖尿病；精神及行為障礙，例如抑鬱症或瑞特氏綜合徵；神經系統疾病，例如中樞神經系統萎縮(例如亨廷頓氏病、脊髓性肌萎縮症(SMA)、脊髓小腦性共濟失調(SCA)，神經退行性疾病(例如阿茲海默症)、運動障礙(例如帕金森氏症)、神經病(例如，遺傳性神經病(Charcot-Marie-Tooth疾病)、偶發性神經病、發炎性神經病、藥物引起的神經病、運動神經病(例如肌萎縮性側索硬化(ALS))或中樞神經系統脫髓鞘(例如多發性硬化(MS))；眼睛及其相關疾病，例如葡萄膜炎；循環系統疾病，例如心房纖維性顫動、中風等；呼吸系統疾病，例如哮喘；消化系統疾病，例如酒精性肝病，發炎性腸病，克羅恩氏病，潰瘍性腸病等；皮膚及皮下組織疾病，例如牛皮癬；肌肉骨骼及結締組織疾病，例如類風濕關節炎、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)等；或先天性畸形、改變及染色體異常(例如常染色體顯性多囊腎病)，也包括與組蛋白脫乙醯基酶功能異常有關的症狀或疾病。
藥學上可接受的鹽與上述本發明化學式I表示的化合物的藥學上可接受的鹽相同。
除了化學式I表示的化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽以外，本發明的藥物組合物還可包含一種或多種藥學上可接受的載體用於給藥。藥學上可接受的載體可藉由將鹽水、無菌水、林格氏溶液、緩衝鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇及一種或多種這些成分，以及必要時可加入其他常規添加劑例如抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑等。此外，可藉由進一步添加稀釋劑、分散劑、表面活性劑、黏合劑以及潤滑劑，以配製成可注射製劑例如水溶液、懸浮液、乳劑等，以及丸劑，膠囊，顆粒劑或片劑。因此，本發明的組合物可為貼劑、液體、丸劑、膠囊、顆粒、片劑、栓劑等。這些製劑可以藉由本領域中用於製劑的常規方法或藉由Remington's Pharmaceutical Science,Mack Publishing Company, Easton PA(最新版)中公開的方法製備，並根據各自的疾病或成分配製成各種製劑。
本發明的組合物可根據所需方法經口服或腸胃外給藥(例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部)，且劑量範圍根據患者的體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、給藥時間、給藥方法、排泄率以及疾病的嚴重性等；由本發明的化學式I表示的化合物的日劑量可為約1至1000mg/kg，較佳地為5至100mg/kg，並可以一天給藥一次或一天給藥多次。
本發明的藥物組合物除了由以上化學式I表示的化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽之外，還可以包含一種或多種表現出相同或相似藥物作用的活性成分。
本發明提供一種預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的化學式I表示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽。
本發明中使用的術語“治療有效量”是指有效預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的化學式I表示的化合物的量。
此外，本發明提供一種藉由將化學式I表示的化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽施用給包括人在內的哺乳動物來選擇性抑制HDAC6的方法。
本發明的預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的方法還包括在症狀發作之前施用化學式I表示的化合物以治療疾病本身，而且還可抑制或避免其症狀。在疾病的治療中，特定活性成分的預防或治療劑量將根據疾病或病症的性質、嚴重程度以及活性成分的給藥途徑而變化；劑量及劑量頻率將根據患者的年齡、體重及反應而變化。考慮到這些因素是理所當然的，本領域普通技術人員可以容易地選擇合適的劑量方案。此外，本發明的預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的方法可進一步包括將治療有效量之用於治療其疾病的另外的活性劑與化學式I表示的化合物一起給藥，其中所述另外的活性劑可與化學式I表示的化合物一起展示協同或輔助作用。
本發明的目的還關於提供由以上化學式I表示的化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的藥物中的用途；可將上述由化學式I表示之用於製備藥物的化合物與可接受的佐劑、稀釋劑、載體等混合，並可與其他活性劑製成複合製劑以具有活性成分的協同作用。
只要在本發明的用途，組合物和處理方法中彼此不一致，就可以均等地使用。 發明效果
本發明的上述化學式I表示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽能夠選擇性地抑制組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)，從而對HDAC6介導的疾病具有非常優異的預防或治療作用。
在下文中，將藉由實施例及實驗例以更詳細地描述本發明。然而，它們僅是本發明的示例，且本發明的範圍不限於此。
1,3,4-㗁二唑衍生物的製備
製備由化學式I表示的化合物的具體方法如下。
實施例1：化合物2865的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯
步驟1：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)苯胺的合成
Figure 02_image271
苯胺(0.980mL，10.738mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(4.286g，13.959mmol)、碳酸鉀(2.968g，21.475mmol)和碘化鉀(0.178g，1.074mmol)在室溫下溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中；所得溶液在相同溫度下攪拌16小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，將水倒入濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，80g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)純化並濃縮以獲得無色油狀標題化合物(1.900g，55.4%)。
步驟2：4-(氯羰基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image273
將1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-羧酸(1.000g，4.044mmol)溶於二氯甲烷(25mL)、0℃下加入草醯氯(0.417mL，4.853mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(0.031mL，0.404mmol)，於室溫下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得無色油狀的標題化合物(1.070g，99.6%)。
步驟3：4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image275
將步驟1中製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)苯胺(0.900g，2.819mmol)和三乙胺(1.179mL，8.456mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(35mL)中，加入步驟2中製備的4-(氯羰基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.974g，3.664mmol)並在相同溫度下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至35%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.570g，36.9%)。
步驟4：化合物2865的合成
Figure 02_image277
將步驟3中製備的4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.350g，0.638mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃下加入三氟乙酸(0.977mL，12.761mmol)，於室溫下攪拌16小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.355g，98.9%)。
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36-7.71 (m, 6H), 5.08 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H), 2.04 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 449.4 (M+ +1)。
實施例2：化合物2866的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-甲基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image279
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.070g，0.124mmol)、多聚甲醛(0.007g，0.249mmol)和乙酸(0.007mL，0.124mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.079g，0.373mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.025g，43.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.06-6.80 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.56-2.34 (m, 7H), 1.99 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 463.6 (M+ +1)。
實施例3：化合物2867的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-乙基-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image281
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.070g，0.124mmol)、乙醛(0.011g，0.249mmol)和乙酸(0.007mL，0.124mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.079g，0.373mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.024g，40.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.06-6.80 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.64-2.35 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.15 (m, 3H)；
LRMS (ES) m/z 477.6 (M+ +1)。
實施例4：化合物2868的合成，1-環丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image283
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.070g，0.124mmol)、環丁酮(0.019mL，0.249mmol)和乙酸(0.007mL，0.124mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.079g，0.373mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.022g，35.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.06-6.60 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 8H), 1.73-1.63 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 503.4 (M+ +1)。
實施例5：化合物2869的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image285
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.070g，0.124mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.016mL，0.249mmol)和乙酸(0.007mL，0.124mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.079g，0.373mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.022g，35.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.06-6.80 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.61 (m, 4H), 3.44 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 505.4 (M+ +1)。
實施例6：化合物2951的合成，N-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-甲基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
步驟1：6-甲基煙醯肼的合成
Figure 02_image287
將6-甲基菸酸甲酯(25.000g，165.377mmol)和單水合肼(40.188mL，826.884mmol)溶於乙醇(220mL)的溶液在室溫下加熱回流16小時，然後降溫至室溫終止反應；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；過濾沉澱的固體，用己烷洗滌、乾燥，得到白色固體狀標題化合物(25.000g，100.0%)。
步驟2：2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑的合成
Figure 02_image289
將步驟1中製備的6-甲基煙醯肼(15.000g，99.226mmol)和咪唑(20.265g，297.678mmol)溶解在二氯甲烷(250mL)中；0℃下加入2,2-二氟乙酸酐(37.008mL，297.678mmol)，加熱回流16小時，降溫至室溫終止反應；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥；過濾所得產物並在減壓下濃縮以獲得紅色固體狀的標題化合物(20.900g，99.7%)。
步驟3：2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑的合成
Figure 02_image291
將步驟2中製備的2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(20.900g，98.972mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(200mL)中；室溫下加入偶氮二異丁腈(AIBN，0.813g，4.949mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-酮(NBS，22.900g，128.664mmol)，加熱回流16小時，然後降溫至室溫終止反應；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，80g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)純化並濃縮以獲得紅色固體狀的標題化合物(5.400g，18.8%)。
步驟4：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺的合成
Figure 02_image293
將苯胺(0.490mL，5.369mmol)、步驟3中製備的2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.635g，5.637mmol)、碳酸鉀(1.484g，10.738mmol)和碘化鉀(0.089g，0.537mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中；將所得溶液在相同溫度下攪拌16小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，將水倒入濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，80g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(1.300g，80.1%)。
步驟5：4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image295
將步驟4中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.700g，2.316mmol)以及三乙胺(0.968mL，6.947mmol)的溶液，在室溫下溶解在二氯甲烷(35mL)中，加入實施例1中步驟2製備的4-(氯羰基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.861g，3.242mmol)於相同溫度下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至35%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.400g，32.5%)。
步驟6：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 02_image297
將步驟5中製備的4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.300g，0.564mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃下加入三氟乙酸(0.432mL，5.644mmol)，並於室溫下攪拌16小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，得到泡沫固體狀標題化合物(0.305g，99.1%)。
步驟7：化合物2951的合成
Figure 02_image299
將步驟6中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.075g，0.138mmol)、多聚甲醛(0.008g，0.275mmol)和乙酸(0.008mL，0.138mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.087g，0.413mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.023g，37.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.63 (m, 5H), 2.12 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 446.4 (M+ +1)。
實施例7：化合物2952的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-異丙基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image301
將實施例6中步驟6製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.075g，0.138mmol)、丙酮(0.020mL，0.275mmol)和乙酸(0.008mL，0.138mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，將所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.087g，0.413mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.018g，27.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.44 (m, 3H), 2.90-2.86 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.28 (m, 6H)；
LRMS (ES) m/z 474.4 (M+ +1)。
實施例8：化合物2953的合成，1-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image303
將實施例6中步驟6製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.075g，0.138mmol)、環丁酮(0.021mL，0.275mmol)和乙酸(0.008mL，0.138mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，將所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.087g，0.413mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.022g，33.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.18 – 3.08 (m, 3H), 2.63 – 2.52 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 1.84 – 1.68 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 486.4 (M+ +1)。
實施例9：化合物2954的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image305
將實施例6中步驟6製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.075g，0.138mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.018mL，0.275mmol)和乙酸(0.008mL，0.138mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，將所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.087g，0.413mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.024g，35.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.60 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 1.97 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 488.5 (M+ +1)。
實施例10：化合物2969的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺
步驟1：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺的合成
Figure 02_image307
在室溫下將3-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)和碳酸鉀(1.866g，13.499mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中的溶液，加入實施例6中步驟3製備的2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.480g，8.549mmol)和碘化鉀(0.747g，4.500mmol)，在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(2.340g，81.2%)。
步驟2：叔丁基-4-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure 02_image309
將步驟1中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺(0.490g，1.530mmol)及三乙胺(0.640mL，4.590mmol)的溶液，在室溫下溶解於二氯甲烷(20mL)中，將實施例1中步驟2製備的4-(氯羰基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.528g，1.989mmol)加入，並在相同溫度下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(0.430g，51.1%)。
步驟3：N-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 02_image311
將步驟2中製備的叔丁基-4-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯(0.430g，0.782mmol)和三氟乙酸(1.198mL，15.650mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，得到棕色液體狀標題化合物(0.350g，99.5%)。
步驟4：化合物2969的合成
Figure 02_image313
將步驟3中製備的N-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.088g，0.196mmol)、甲醛(0.012g，0.392mmol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.125g，0.587mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.011g，12.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32-9.19 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 13.5, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 7.09-6.81 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 2.72 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 464.6 (M+ +1)。
實施例11：化合物2970的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-異丙基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image315
將實施例10中步驟3製備的N-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.088g，0.196mmol)、丙基-2-酮(0.023g，0.392mol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.125g，0.587mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.024g，24.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.00 (ddd, J = 73.7, 45.8, 33.6 Hz, 4H), 5.07 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.45-2.24 (m, 4H), 1.98 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 492.5 (M+ +1)。
實施例12：化合物2971的合成，1-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image317
將實施例10中步驟3製備的N-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.088g，0.196mmol)、環丁酮(0.027g，0.392mol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.125g，0.587mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.035g，35.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.10-6.80 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 2.70 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 2.45-2.22 (m, 2H), 2.07-1.83 (m, 7H), 1.75-1.59 (m, 3H)；
LRMS (ES) m/z 504.4 (M+ +1)。
實施例13：化合物2972的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image319
將實施例10中步驟3製備的N-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.088g，0.196mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.028g，0.392mol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.125g，0.587mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.045g，45.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.10-6.81 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.62 (dt, J = 15.9, 6.4 Hz, 4H), 3.47 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.49-2.27 (m, 2H), 2.00 (dt, J = 24.8, 12.4 Hz, 4H)；
LRMS (ES) m/z 506.4 (M+ +1)。
實施例14：化合物2973的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-甲基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：3-(氯羰基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image321
將1-(叔丁氧基羰基)-3-氟氮雜環丁烷-3-羧酸(0.500g，2.281mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中；在0℃下加入草醯氯(2.00M於DCM溶液中，1.483mL，2.965mmol)和N.N-二甲基甲醯胺，並在室溫下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得米色固體狀的標題化合物(0.540g，99.6%)。
步驟2：叔丁基-3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸酯的合成
Figure 02_image323
將實施例6中步驟4製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.500g，1.654mmol)和三乙胺(0.692mL，4.962mmol)的溶液，在室溫下溶解在二氯甲烷(35mL)中，將步驟1中製備的3-(氯羰基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.511g，2.150mmol)加入並在相同溫度下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.610g，73.2%)。
步驟3：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 02_image325
將步驟2中製備的叔丁基-3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸酯(0.200g，0.397mmol)溶解在二氯甲烷(12mL)中；0℃下加入三氟乙酸(0.913mL，11.917mmol)，並於室溫下攪拌16小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，得到泡狀固體狀標題化合物(0.200g，97.3%)。
步驟4：化合物2973的合成
Figure 02_image327
將步驟3中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.097mmol)、多聚甲醛(0.006g，0.193mmol)和乙酸(0.006mL，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.061g，0.290mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.021g，52.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 418.5 (M+ +1)。
實施例15：化合物2974的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-異丙基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image329
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.097mmol)、丙酮(0.014mL，0.193mmol)和乙酸(0.006mL，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.061g，0.290mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得泡沫固體狀的標題化合物(0.022g，51.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 0.90 (m, 6H)；
LRMS (ES) m/z 446.6 (M+ +1)。
實施例16：化合物2975的合成，1-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image331
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.097mmol)、環丁酮(0.014mL，0.193mmol)和乙酸(0.006mL，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.061g，0.290mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.025g，56.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.66 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 458.5 (M+ +1)。
實施例17：化合物2976的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image333
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.097mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.012mL，0.193mmol)和乙酸(0.006mL，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.061g，0.290mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.024g，54.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.25 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 460.6 (M+ +1)。
實施例18：化合物2995的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image335
將實施例6中步驟6製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.096g，0.223mmol)、2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-酮(0.050g，0.445mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.141g，0.668mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.032g，27.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.66 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.48 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1H), 2.41-2.31 (m, 3H), 2.26 (dd, J = 13.7, 4.7 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 40.7, 19.6, 8.9 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 529.4 (M+ +1)。
實施例19：化合物2996的合成，1-環戊基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image337
將實施例6中步驟6製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.096g，0.223mmol)、環戊酮(0.037g，0.445mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.141g，0.668mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.037g，33.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.01 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 2H), 1.98 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.54 (s, 4H)；
LRMS (ES) m/z 501.4 (M+ +1)。
實施例20：化合物2997的合成，1-環己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image339
將實施例6中步驟6製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.096g，0.223mmol)、環己酮(0.044g，0.445mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.141g，0.668mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.044g，38.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 65.0, 38.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.39 (d, J = 43.3 Hz, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.78 (s, 5H), 1.21 (s, 5H)；
LRMS (ES) m/z 515.5 (M+ +1)。
實施例21：化合物2998的合成，1-環戊基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image341
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.090g，0.223mmol)、環戊酮(0.038g，0.446mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142g，0.669mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.051g，48.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29-9.20 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.51 (dd, J = 23.8, 10.3 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 21.8, 10.4 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 473.4 (M+ +1)。
實施例22：化合物2999的合成，1-環己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image343
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.090g，0.223mmol)、環己酮(0.044g，0.445mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142g，0.669mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.050g，46.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 – 7.32 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 23.2, 9.8 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 21.4, 9.4 Hz, 2H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.72 (d, J = 28.0 Hz, 2H), 1.38-1.24 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 3H), 0.97 (d, J = 11.8 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 487.5 (M+ +1)。
實施例23：化合物3000的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image345
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.090g，0.223mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.045g，0.446mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142g，0.669mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.032g，29.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28-9.23 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.93 (dt, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 23.2, 10.0 Hz, 2H), 3.35 (td, J = 11.2, 1.9 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 21.6, 10.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.57 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.33 (td, J = 14.5, 4.7 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 488.5 (M+ +1)。
實施例24：化合物3001的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image347
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、乙醛(0.010g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.042g，81.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 22.9, 10.9 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 21.6, 10.5 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 433.4 (M+ +1)。
實施例25：化合物3002的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-丁基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image349
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、丙醛(0.014g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.029g，54.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 22.8, 10.1 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 21.6, 9.3 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 (dt, J = 19.6, 9.8 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 447.5 (M+ +1)。
實施例26：化合物3003的合成，1-丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image351
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、丁醛(0.017g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.038g，69.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 22.8, 9.4 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 21.5, 10.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.34-1.24 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 461.5 (M+ +1)。
實施例27：化合物3004的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-異丁基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image353
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、異丁醛(0.017g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.040g，73.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.62-3.46 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 21.8, 9.7 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.54 (dt, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 460.4 (M+ +1)。
實施例28：化合物3005的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(1-羥基丙-2-基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image355
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、1-羥基丙-2-酮(0.018g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.023g，41.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.94-3.75 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.47-3.26 (m, 3H), 2.60 (s, 1H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 463.5 (M+ +1)。
實施例29：化合物3006的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-(二甲胺基)丙醯基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image357
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、3-(二甲胺基)丙醯氯(0.021g，0.155mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.029g，48.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.76 (dd, J = 21.7, 10.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 22.7, 12.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 22.6, 10.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 22.9, 11.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 10.1 Hz, 8H)；
LRMS (ES) m/z 504.4 (M+ +1)。
實施例30：化合物3007的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-(二甲胺基)丁醯基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image359
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、4-(二甲胺基)丁醯氯(0.023g，0.155mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.033g，53.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.73 (dd, J = 22.1, 11.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 23.1, 11.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 22.7, 10.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 22.8, 12.3 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 517.4 (M+ +1)。
實施例31：化合物3047的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image361
將實施例10中步驟1製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺(1.100g，3.434mmol)和三乙胺(1.436mL，10.303mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(20mL)中，將實施例14中步驟1製備的3-(氯羰基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.061g，4.465mmol)加入並在相同溫度下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(1.210g，67.6%)。
步驟2：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 02_image363
將步驟1中製備的3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.080g，2.145mmol)和三氟乙酸(3.285mL，42.901mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(30mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得棕色凝膠狀的標題化合物(0.865g，100.0%)。
步驟3：化合物3047的合成
Figure 02_image365
將步驟2中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、甲醛(0.007g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.032g，61.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 83.3, 28.8 Hz, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 437.5 (M+ +1)。
實施例32：化合物3048的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-異丙基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image367
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丙烷-2-酮(0.014g，0.237mmol)、乙酸(0.011mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.026g，47.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.11-6.81 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 465.4 (M+ +1)。
實施例33：化合物3049的合成，1-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image369
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環丁酮(0.017g，0.237mmol)、乙酸(0.011mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.019g，33.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 86.0, 28.3 Hz, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 18.8, 9.9 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 477.4 (M+ +1)。
實施例34：化合物3050的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image371
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.017g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.033g，58.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.13-6.82 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 4.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.54-4.47 (m, 2H), 3.91-3.74 (m, 3H), 3.34 (d, J = 22.0 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 478.3 (M+ +1)。
實施例35：化合物3051的合成，1-環戊基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image373
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環戊酮(0.020g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.036g，62.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.12-6.80 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (d, J = 23.0 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.60-1.44 (m, 4H), 1.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 491.5 (M+ +1)。
實施例36：化合物3052的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image375
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、二氫呋喃-3(2H)-酮(0.020g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.024g，41.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.12-6.80 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (d, J = 23.0 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.60-1.44 (m, 4H), 1.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 492.3 (M+ +1)。
實施例37：化合物3053的合成，1-環己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image377
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環己酮(0.023g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.030g，50.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29-9.24 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.10-6.81 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.69-3.52 (m, 3H), 3.18 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 3H), 1.36-1.25 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 505.4 (M+ +1)。
實施例38：化合物3054的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image379
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.024g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.027g，45.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.12-6.81 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.94 (dt, J = 7.2, 3.8 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.36 (td, J = 11.2, 2.2 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 507.4 (M+ +1)。
實施例39：化合物3055的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image381
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、三乙胺(0.033mL，0.237mmol)和甲磺醯濾(0.009mL，0.119mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，所得溶液在0℃下攪拌1小時，再於室溫下攪拌2小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入減壓下從反應混合物中除去溶劑而得到的濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水溶液層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.041g，69.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 7.16-6.82 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 22.1, 10.5 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 22.1, 10.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 500.4 (M+ +1)。
實施例40：化合物3090的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image383
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、乙醛(0.010g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.026g，48.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.93 (ddd, J = 86.8, 42.3, 27.5 Hz, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 21.1, 9.8 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 22.0, 9.2 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.91-0.82 (m, 3H)；
LRMS (ES) m/z 450.5 (M+ +1)。
實施例41：化合物3091的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-丙基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image385
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丙醛(0.014g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.034g，61.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.02-6.68 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.52 (dd, J = 22.8, 9.0 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 21.4, 8.9 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 464.3 (M+ +1)。
實施例42：化合物3092的合成，1-丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image387
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丁醛(0.017g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.050g，88.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.12-6.79 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.61 (dd, J = 22.3, 7.1 Hz, 2H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.34-1.24 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 478.3 (M+ +1)。
實施例43：化合物3093的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-異丁基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image389
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、異丁醛(0.017g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.041g，72.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.11-6.79 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 22.0, 9.3 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.55 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 479.4 (M+ +1)。
實施例44：化合物3094的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-羥基丙-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image391
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、1-羥基丙-2-酮(0.018g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.041g，72.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.13-6.78 (m, 4H), 5.08 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 30.9 Hz, 2H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.44-3.27 (m, 3H), 2.56 (s, 1H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 480.5 (M+ +1)。
實施例45：化合物3095的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image393
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(0.027g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.037g，60.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.01 (dt, J  76.0, 29.3 Hz, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 21.3, 7.9 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 21.3, 9.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 19.4, 13.1 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 2.36 (s, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.57 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 519.4 (M+ +1。
實施例46：化合物3096的合成，1-(4,4-二氟環己基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image395
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、4,4-二氟環己-1-酮(0.032g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.034g，53.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.14-6.75 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 22.1, 8.6 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 21.0, 9.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.79-1.58 (m, 4H), 1.47 (dd, J = 21.3, 13.0 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 541.6 (M+ +1)。
實施例47：化合物3097的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-(二甲胺基)丙醯基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image397
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、3-(二甲胺基)丙醯氯(0.021g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.035g，56.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 14.8, 7.9 Hz, 1H), 7.05-6.69 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.70 (dd, J = 21.2, 10.8 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 21.4, 12.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 21.8, 10.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 21.7, 11.7 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 521.5 (M+ +1)。
實施例48：化合物3098的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-(二甲胺基)丁醯基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image399
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、4-(二甲胺基)丁醯氯(0.023g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.029g，45.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 75.6, 30.1 Hz, 4H), 5.10 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 21.3, 10.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 21.6, 11.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 21.8, 9.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 22.8, 11.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ +1)。
實施例49：化合物3105的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-(二甲胺基)丁醯基)-3-氟-1'-甲基-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
步驟1：叔丁基-3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟-[1,3'-二氮雜環丁烷]-1'-羧酸酯的合成
Figure 02_image401
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.250g，0.620mmol)、3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.212g，1.240mmol)、乙酸(0.035mL，0.620mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.394g，1.859mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(20mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.300g，86.7%)。
步驟2：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 02_image403
將步驟1中製備的叔丁基-3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟-[1,3'-二氮雜環丁烷]-1'-羧酸酯(0.262g，0.469mmol)和三氟乙酸(0.718mL，9.381mmol)在室溫溶解於二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.215g，100.0%)。
步驟3：化合物3105的合成
Figure 02_image405
將步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.087mmol)、甲醛(0.005g，0.175mmol)、乙酸(0.005mL，0.087mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.055g，0.262mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.014g，34.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 64.5, 38.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 21.1, 9.0 Hz, 2H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.31-3.12 (m, 4H), 2.60 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 473.5 (M+ +1)。
實施例50：化合物3106的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'-乙基-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image407
將實施例49中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.087mmol)、乙醛(0.008g，0.175mmol)、乙酸(0.007mL，0.087mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.055g，0.262mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.022g，51.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 10.6, 3.6 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 64.9, 38.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.43 (dt, J = 29.9, 6.6 Hz, 3H), 3.17 (dd, J = 21.7, 10.1 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 488.5 (M+ +1)。
實施例51：化合物3107的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1'-丙基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image409
將實施例49中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.087mmol)、丙醛(0.010g，0.175mmol)、乙酸(0.005mL，0.087mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.055g，0.262mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.018g，41.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.68 (dd, J = 23.3, 12.6 Hz, 3H), 3.34-3.11 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 1.54 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 501.3 (M+ +1)。
實施例52：化合物3108的合成，1'-丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image411
將實施例49中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.087mmol)、丁醛(0.013g，0.175mmol)、乙酸(0.005mL，0.087mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.055g，0.262mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.018g，40.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.66 (d, J = 21.7 Hz, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.17 (dd, J = 21.7, 9.9 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.43-1.24 (m, 5H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 516.5 (M+ +1)。
實施例53：化合物3109的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1'-異丁基-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image413
將實施例49中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.087mmol)、異丁醛(0.013g，0.175mmol)、乙酸(0.005mL，0.087mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.055g，0.262mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.016g，35.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 64.8, 38.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.67 (dd, J = 22.5, 9.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 22.4, 10.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.67-1.49 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 516.5 (M+ +1)。
實施例54：化合物3110的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：叔丁基-4-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure 02_image415
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(1.000g，2.479mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.988g，4.958mmol)、乙酸(0.142mL，2.479mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.576g，7.437mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(50mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(1.100g，75.6%)。
步驟2：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 02_image417
將步驟1中製備的叔丁基-4-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1.000g，1.705mmol)和三氟乙酸(0.718mL，8.523mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌3小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.800g，96.5%)。
步驟3：化合物3110的合成
Figure 02_image419
將步驟2中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.082mmol)、甲醛(0.005g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052g，0.247mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，48.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 23.1, 9.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 21.5, 10.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.41 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 501.4 (M+ +1)。
實施例55：化合物3111的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image421
將實施例54中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.082mmol)、乙醛(0.007g，0.164mmol)、乙酸(0.007mL，0.082mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052g，0.247mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.017g，40.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.25 (s, 2H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 23.4, 9.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 21.4, 9.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 1.72 (s, 7H), 1.47 (s, 2H), 1.20 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 515.5 (M+ +1)。
實施例56：化合物3112的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(1-丙基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image423
將實施例54中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.082mmol)、丙醛(0.010g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052g，0.247mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.011g，25.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 23.2, 9.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 21.4, 10.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.42 (s, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 529.6 (M+ +1)。
實施例57：化合物3113的合成，1-(1-丁基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image425
將實施例54中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.082mmol)、丁醛(0.012g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052g，0.247mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.022g，49.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 64.6, 38.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.54 (d, J = 22.8 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.66 (s, 10H), 1.41-1.29 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 543.6 (M+ +1)。
實施例58：化合物3114的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(1-異丁基哌啶-4-基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image427
將實施例54中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.082mmol)、異丁醛(0.012g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052g，0.247mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.017g，38.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.54 (dd, J = 23.1, 9.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 21.2, 10.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.28 (s, 2H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 544.5 (M+ +1)。
實施例59：化合物3115的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(1-異丙基哌啶-4-基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image429
將實施例54中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.082mmol)、丙烷-2-酮(0.010g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052g，0.247mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.016g，36.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.26 (s, 2H), 6.96 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 23.0, 9.5 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 21.0, 10.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.64 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 529.3 (M+ +1)。
實施例60：化合物3152的合成，1-乙醯基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image431
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、乙醯氯(0.014mL，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，22.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 64.1, 39.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.67 (dd, J = 21.4, 10.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 22.5, 11.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 22.7, 9.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 23.1, 11.8 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 446.5 (M+ +1)。
實施例61：化合物3153的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-丙醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image433
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、丙醯氯(0.018g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.024g，35.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 64.2, 39.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 21.6, 10.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 22.6, 11.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 22.8, 9.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 23.1, 11.7 Hz, 1H), 2.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 460.2 (M+ +1)。
實施例62：化合物3154的合成，1-丁醯基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image435
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、丁醯氯(0.021g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.021g，29.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.19 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 64.1, 39.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 21.7, 10.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 22.4, 12.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 22.6, 10.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 23.5, 12.0 Hz, 1H), 1.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54 (dq, J = 14.8, 7.5 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 475.5 (M+ +1)。
實施例63：化合物3155的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(3-甲基丁醯基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image437
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、3-甲基丁醯氯(0.023g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.019g，26.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 64.2, 39.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.76 (dd, J = 21.6, 10.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 22.8, 12.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 22.8, 10.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 23.2, 12.4 Hz, 1H), 2.11 (td, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 6.5 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 488.3 (M+ +1)。
實施例64：化合物3156的合成，1-(環己基甲基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image439
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、環己烷甲醛(0.033g，0.297mmol)、乙酸(0.009mL，0.149mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095g，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.024g，32.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 65.1, 38.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.45 (dd, J = 22.6, 8.4 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 20.8, 9.5 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.27-0.95 (m, 5H), 0.76 (dd, J = 21.4, 11.4 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 501.4 (M+ +1)。
實施例65：化合物3157的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(3-甲氧基丙醯基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image441
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、3-甲氧基丙醯氯(0.024g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.031g，42.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.19 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 64.4, 38.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.67 (dd, J = 21.5, 10.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 22.5, 12.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 22.7, 10.1 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 3H), 2.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 490.2 (M+ +1)。
實施例66：化合物3158的合成，1-(環丙烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image443
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、環丙烷甲醯氯(0.020g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.019g，27.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.33-7.20 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 64.1, 39.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.88 (dd, J = 21.1, 10.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 22.9, 11.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 22.1, 9.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 23.5, 11.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 1.71 (ddd, J = 12.7, 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.36 (ddd, J = 12.5, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 0.83-0.77 (m, 1H)；
LRMS (ES) m/z 472.2 (M+ +1)。
實施例67：化合物3159的合成，1-(環丁烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image445
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、環丁烷甲醯氯(0.023g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，27.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 64.3, 39.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.58 (dd, J = 21.8, 10.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 22.7, 11.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 22.7, 10.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 23.3, 11.6 Hz, 1H), 2.92 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.31-2.12 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 486.3 (M+ +1)。
實施例68：化合物3160的合成，1-(環戊烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image447
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、環戊烷甲醯氯(0.026g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.011g，14.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 3H), 7.28 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 64.1, 39.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.78 (dd, J = 21.7, 10.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 22.7, 11.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 22.9, 10.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 23.3, 11.4 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.74 (s, 8H)；
LRMS (ES) m/z 500.2 (M+ +1)。
實施例69：化合物3161的合成，1-(環己烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image449
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、環己烷甲醯氯(0.028g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.032g，41.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 64.2, 39.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.80 (dd, J = 21.2, 10.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 22.4, 11.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 22.6, 10.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 23.2, 12.2 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 11.6, 7.5, 3.2 Hz, 1H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.44 (dt, J = 33.2, 16.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 15.1 Hz, 4H)；
LRMS (ES) m/z 514.3 (M+ +1)。
實施例70：化合物3162的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(四氫-2H-噻喃-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image451
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、四氫-4H-噻喃-4-酮(0.035g，0.297mmol)、乙酸(0.009mL，0.149mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095g，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.019g，25.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 10.5, 3.6 Hz, 3H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.86 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.47 (dd, J = 22.9, 8.7 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 21.3, 9.1 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.49-2.37 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.48-1.30 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 505.3 (M+ +1)。
實施例71：化合物3163的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-丙醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image453
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丙醯氯(0.014g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.023g，40.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 14.8, 8.2 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 75.5, 30.1 Hz, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.67 (dd, J = 21.3, 9.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 21.9, 11.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 22.3, 9.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 23.6, 12.3 Hz, 1H), 2.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 478.6 (M+ +1)。
實施例72：化合物3164的合成，1-乙醯基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image455
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、乙醯氯(0.011mL，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.022g，40.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 1H), 7.19-6.74 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.78 (dd, J = 21.3, 9.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 22.1, 11.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 22.0, 10.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 22.7, 12.1 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 464.2 (M+ +1)。
實施例73：化合物3165的合成，1-丁醯基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image457
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丁醯氯(0.016g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.021g，36.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 14.7, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 75.8, 30.1 Hz, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.68 (dd, J = 21.0, 10.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 22.1, 11.7 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 22.3, 10.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 22.8, 11.7 Hz, 1H), 1.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 493.5 (M+ +1)。
實施例74：化合物3166的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(3-甲基丁醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image459
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、3-甲基丁醯氯(0.019g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.025g，41.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 14.9, 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 75.7, 30.1 Hz, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.68 (dd, J = 21.2, 10.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 22.0, 11.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 22.3, 10.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 23.0, 11.6 Hz, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.89-0.84 (m, 6H)；
LRMS (ES) m/z 506.2 (M+ +1)。
實施例75：化合物3167的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image461
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、3-甲氧基丙醯氯(0.019g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.025g，41.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 1H), 7.09-6.68 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 21.9, 10.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 22.3, 11.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 22.6, 10.6 Hz, 1H), 3.81-3.64 (m, 1H), 3.57 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 508.2 (M+ +1)。
實施例76：化合物3168的合成，1-(環丁烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image463
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環丁烷甲醯氯(0.018g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.025g，41.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 99.3, 44.9, 30.2 Hz, 4H), 5.00 (s, 2H), 4.60 (dd, J = 21.5, 10.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 22.2, 11.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 22.4, 10.5 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 23.3, 11.9 Hz, 1H), 2.93 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.22 (tt, J = 17.6, 8.7 Hz, 2H), 2.00 (dt, J = 25.6, 12.9 Hz, 2H), 1.93 – 1.76 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 504.2 (M+ +1)。
實施例77：化合物3169的合成，1-(環戊烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image465
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環戊烷甲醯氯(0.020g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.033g，53.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 75.6, 30.1 Hz, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.70 (dd, J = 21.3, 10.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 22.2, 11.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 22.4, 9.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 23.0, 11.9 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 518.2 (M+ +1)。
實施例78：化合物3170的合成，1-(環己烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image467
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環己烷碳醯氯(0.023g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.031g，49.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 14.7, 8.1 Hz, 1H), 7.08-6.69 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.72 (dd, J = 21.2, 9.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 21.4, 11.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 22.4, 9.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 22.4, 11.7 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.44-1.31 (m, 3H), 1.23-1.09 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 532.3 (M+ +1)。
實施例79：化合物3171的合成，1-(環己烷甲基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image469
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環己烷甲醛(0.027g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.028g，45.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 84.0, 29.1 Hz, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.52 (dd, J = 25.3, 13.7 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.77-1.52 (m, 9H), 0.77 (dd, J = 22.1, 11.5 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 519.3 (M+ +1)。
實施例80：化合物3172的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(四氫-2H-噻喃-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image471
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、四氫-4H-噻喃-4-酮(0.028g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.018g，29.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 7.04-6.70 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.64-3.39 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 2H), 2.61 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.52-2.35 (m, 2H), 1.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.39 (dd, J = 20.5, 10.2 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 523.2 (M+ +1)。
實施例81：化合物3216的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image473
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、四氫-2H-吡喃-4-甲醛(0.034g，0.297mmol)、乙酸(0.009mL，0.149mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095g，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.022g，29.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 64.8, 38.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.65-3.44 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 11.6, 10.2 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.58 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.32-1.16 (m, 3H)；
LRMS (ES) m/z 503.3 (M+ +1)。
實施例82：化合物3217的合成，1-(環丙烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image475
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環丙烷甲醯氯(0.016g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.014g，24.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 1H), 7.15-6.82 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.20 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.83-0.75 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 490.5 (M+ +1)。
實施例83：化合物3218的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image477
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、四氫-2H-吡喃-4-甲醛(0.027g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.022g，35.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.02 (ddd, J = 86.4, 42.5, 28.2 Hz, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.37-1.16 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 521.4 (M+ +1)。
實施例84：化合物3219的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-甲基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
步驟1：叔丁基-3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-3-氟-[1,3'-二氮雜環丁烷]-1'-羧酸酯的合成
Figure 02_image479
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.250g，0.593mmol)、3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.203g，1.187mmol)、乙酸(0.034mL，0.593mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.377g，1.780mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(20mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.300g，87.7%)。
步驟2：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 02_image481
將步驟1中製備的叔丁基-3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-3-氟-[1,3'-二氮雜環丁烷]-1'-羧酸酯(0.380g，0.659mmol)和三氟乙酸(1.009mL，13.182mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得棕色凝膠狀的標題化合物(0.314g，100.0%)。
步驟3：化合物3219的合成
Figure 02_image483
將步驟2中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、甲醛(0.006g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.023g，44.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 14.5, 8.1 Hz, 1H), 7.13-6.80 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.32-3.19 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 492.3 (M+ +1)。
實施例85：化合物3220的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'-乙基-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image485
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、乙醛(0.009g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.025g，47.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.04-6.70 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.74-3.56 (m, 2H), 3.39 (d, J = 27.2 Hz, 3H), 3.23-3.06 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 506.3 (M+ +1)。
實施例86：化合物3221的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-丙基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image487
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、丙醛(0.012g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.025g，45.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.02 (ddd, J = 87.4, 42.7, 28.5 Hz, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 21.9, 8.9 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.42 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 520.4 (M+ +1)。
實施例87：化合物3222的合成，1'-丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image489
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、丁醛(0.015g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.022g，39.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.13-6.80 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 3.72 (d, J = 22.8 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 34.3 Hz, 3H), 3.33-3.16 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.44-1.30 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 534.3 (M+ +1)。
實施例88：化合物3223的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-異丁基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image491
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、異丁醛(0.015g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.021g，37.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.02 (ddd, J = 87.3, 42.4, 27.7 Hz, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 21.4, 9.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 22.3, 9.7 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.62 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 534.4 (M+ +1)。
實施例89：化合物3224的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-異丙基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image493
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、丙烷-2-酮(0.012g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，27.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.12-6.79 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 3.80-3.63 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.24 (dd, J = 21.0, 9.7 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.02 (d, J = 5.6 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 520.4 (M+ +1)。
實施例90：化合物3389的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲醯胺
步驟1：3-(4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯的合成
Figure 02_image495
將實施例10中步驟3製備的N-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.458g，1.019mmol)、3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.349g，2.038mol)、乙酸(0.058mL，1.019mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.648g，3.057mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(10mL)中，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，24g/匣；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.300g，48.7%)。
步驟2：1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 02_image497
將步驟1中製備的3-(4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(0.300g，0.496mmol)和三氟乙酸(0.760mL，9.924mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(10mL)中，並在相同溫度下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.250g，99.9%)。
步驟3：化合物3389的合成
Figure 02_image499
將步驟2中製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、甲醛(0.006g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，29.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50-7.33 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.02-6.74 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.39 (d, J = 21.9 Hz, 2H), 3.33-3.18 (m, 1H), 2.87-2.61 (m, 2H), 2.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 30.1, 16.9, 8.7 Hz, 3H), 1.93 (dt, J = 25.0, 11.9 Hz, 4H), 1.25-1.19 (m, 1H), 0.84-0.72 (m, 1H)；
LRMS (ES) m/z 519.2 (M+ +1)。
實施例91：化合物3390的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-丙基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image501
將實施例90中步驟2製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、丙醛(0.012g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，27.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22-9.15 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.01-6.72 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 3.69 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.33-2.13 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 32.9, 11.9 Hz, 4H), 1.47-1.36 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 547.0 (M+ +1)。
實施例92：化合物3391的合成，1-(1-丁基氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image503
將實施例90中步驟2製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、丁醛(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，27.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25-9.10 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.01-6.71 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.02 (dd, J = 14.8, 6.1 Hz, 3H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.22 (dtd, J = 25.2, 13.0, 8.2 Hz, 2H), 1.99-1.80 (m, 4H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.25 (td, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 561.1 (M+ +1)。
實施例93：化合物3392的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-異丁基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image505
將實施例90中步驟2製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、異丁醛(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，27.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.02-6.70 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.05-2.85 (m, 3H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.40-2.13 (m, 4H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.65 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 561.1 (M+ +1)。
實施例94：化合物3393的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image507
將實施例90中步驟2製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、丙烷-2-酮(0.012g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，27.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 1H), 7.03-6.71 (m, 4H), 4.99 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.58-2.44 (m, 3H), 2.34-2.11 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 31.4, 11.9 Hz, 4H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 547.1 (M+ +1)。
實施例95：化合物3394的合成，1'-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image509
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、環丁酮(0.015g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，26.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 85.9, 29.1 Hz, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 21.5, 9.2 Hz, 2H), 3.40-3.27 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 17.6, 9.8 Hz, 3H), 2.93 (s, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.80 (dd, J = 19.3, 9.6 Hz, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.60 (dt, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 531.0 (M+ +1)。
實施例96：化合物3395的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3氟-N-(3-氟苯基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image511
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.015g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，26.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.04-6.69 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 4.60 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.66 (ddd, J = 63.0, 30.5, 14.3 Hz, 4H), 3.34 (s, 1H), 3.25-3.13 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.83-0.72 (m, 1H)；
LRMS (ES) m/z 533.4 (M+ +1)。
實施例97：化合物3396的合成，1'-環戊基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image513
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、環戊酮(0.018g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，26.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22-9.13 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.92 (dt, J = 85.4, 29.4 Hz, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 21.8, 9.3 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 21.7, 9.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 1.71-1.53 (m, 4H), 1.46 (ddd, J = 9.2, 7.6, 2.5 Hz, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 546.3 (M+ +1)。
實施例98：化合物3397的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3氟-N-(3-氟苯基)-1'-(四氫呋喃-3-基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image515
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、二氫呋喃-3(2H)-酮(0.018g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，26.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 7.02-6.70 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 3.59 (dddd, J = 26.6, 12.0, 8.7, 3.9 Hz, 5H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 21.9, 9.2 Hz, 2H), 2.93 (td, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.78 (ddd, J = 15.1, 12.8, 7.5 Hz, 1H), 1.60 (dddd, J = 12.5, 7.5, 4.9, 2.9 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 548.1 (M+ +1)。
實施例99：化合物3398的合成，1'-環己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image517
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、環己酮(0.021g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，25.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 85.6, 29.2 Hz, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 21.3, 9.1 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 21.5, 9.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 1.54 (s, 1H), 1.09 (d, J = 5.2 Hz, 5H)；
LRMS (ES) m/z 559.1 (M+ +1)。
實施例100：化合物3399的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3氟-N-(3-氟苯基)-1'-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 02_image519
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.021g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，25.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21-9.16 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.03-6.71 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 21.7, 9.2 Hz, 2H), 3.35-3.21 (m, 5H), 3.15 (dd, J = 22.1, 9.2 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.14 (ddd, J = 14.0, 10.0, 3.9 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.25 (ddd, J = 13.9, 10.6, 3.9 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 562.2 (M+ +1)。
實施例101：化合物3400的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：叔丁基-4-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure 02_image521
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.513g，1.217mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.485g，2.435mmol)、乙酸(0.070mL，1.217mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.774g，3.652mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，24g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.610g，82.9%)。
步驟2：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 02_image523
將步驟1中製備的叔丁基-4-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯(0.610g，1.009mmol)和三氟乙酸(1.545mL，20.178mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.500g，98.2%)。
步驟3：化合物3400的合成
Figure 02_image525
將步驟2中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、乙醛(0.009g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，28.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 51.7, 26.5, 17.8 Hz, 4H), 5.75-5.43 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.08 (d, J = 20.8 Hz, 4H), 2.82 (s, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.65 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.51 – 1.33 (m, 3H)；
LRMS (ES) m/z 533.4 (M+ +1)。
實施例102：化合物3401的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-丙基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image527
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、丙醛(0.012g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，27.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.04-6.72 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.61-3.44 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 21.3, 9.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 16.0 Hz, 4H), 2.20 (d, J = 25.1 Hz, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.61 (dd, J = 15.6, 7.7 Hz, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 547.3 (M+ +1)。
實施例103：化合物3402的合成，1-(1-丁基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image529
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、丁醛(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，27.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.93 (dt, J = 88.2, 28.3 Hz, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 22.5, 9.0 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 20.9, 9.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 21.6, 13.8 Hz, 4H), 2.31 (s, 1H), 2.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 561.2 (M+ +1)。
實施例104：化合物3403的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-異丁基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image531
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、異丁醛(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，27.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.02-6.72 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.61-3.42 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 21.4, 9.1 Hz, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 21.2, 13.2 Hz, 5H), 1.70 (d, J = 31.3 Hz, 3H), 1.28 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 561.1 (M+ +1)。
實施例105：化合物3404的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-異丙基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image533
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、丙烷-2-酮(0.012g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，27.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 6.93 (dt, J = 76.2, 29.2 Hz, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 21.3, 9.8 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.28 – 2.15 (m, 2H), 1.53 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 547.2 (M+ +1)。
實施例106：化合物3405的合成，1-(1-環丁基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image535
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、環丁酮(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，27.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22-9.15 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.04-6.69 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 21.5, 9.3 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 4H), 1.99 (dd, J = 16.1, 8.2 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 27.2 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.58 (dt, J = 18.8, 9.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 23.7 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 559.5 (M+ +1)。
實施例107：化合物3406的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image537
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，27.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.03-6.70 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.52 (dd, J = 22.3, 8.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.11 (dd, J = 21.4, 8.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.34-1.21 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 561.1 (M+ +1)。
實施例108：化合物3407的合成，1-(1-環戊基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image539
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、環戊酮(0.017g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.015g，26.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.05-6.70 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 21.4, 9.1 Hz, 2H), 3.01-2.69 (m, 5H), 2.33 (s, 1H), 2.13 (dd, J = 22.8, 15.0 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 1.75 (s, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 573.3 (M+ +1)。
實施例109：化合物3408的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-(四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image541
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、二氫呋喃-3(2H)-酮(0.017g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.005g，8.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.03-6.71 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.86 (td, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 16.2, 8.0 Hz, 1H), 3.63-3.41 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 21.6, 9.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.15-1.93 (m, 4H), 1.80 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.29 (dd, J = 27.5, 16.4 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 575.4 (M+ +1)。
實施例110：化合物3409的合成，1-(1-環己基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image543
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、環己酮(0.019g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.005g，8.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 14.6, 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.70 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.16 (dd, J = 18.4, 10.9 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 32.7, 12.5 Hz, 6H), 1.37 (dt, J = 26.8, 13.2 Hz, 3H), 1.23 (dd, J = 17.5, 8.8 Hz, 5H)；
LRMS (ES) m/z 587.5 (M+ +1)。
實施例111：化合物3410的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image545
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.020g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.005g，8.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 14.5, 8.2 Hz, 1H), 7.04-6.70 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.59-3.44 (m, 2H), 3.30 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 21.6, 9.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.02-1.76 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 589.2 (M+ +1)。
實施例112：化合物3429的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-1-甲基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image547
將實施例1中步驟1製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)苯胺(1.000g，3.132mmol)和三乙胺(1.436mL，9.396mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(20mL)中，加入實施例14中步驟1製備的3-(氯羰基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.968g，4.072mmol)並在相同溫度下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.527g，32.3%)。
步驟2：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 02_image549
將步驟1中製備的3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.527g，1.013mmol)和三氟乙酸(1.551mL，20.251mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得棕色凝膠狀的標題化合物(0.425g，99.9%)。
步驟3：化合物3429的合成
Figure 02_image551
將步驟2中製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、甲醛(0.007g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，38.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.80 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 6.8, 3.9 Hz, 3H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.84 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.54 (dd, J = 22.2, 10.5 Hz, 2H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 436.1 (M+ +1)。
實施例113：化合物3430的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-乙基-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image553
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、乙醛(0.010g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，37.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 70.2, 33.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.57 (dd, J = 22.5, 10.3 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 21.7, 10.4 Hz, 2H), 2.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 450.1 (M+ +1)。
實施例114：化合物3431的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-1-異丙基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image555
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丙烷-2-酮(0.014g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，36.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.80 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 3H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.84 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.46 (dd, J = 22.7, 10.3 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 21.6, 10.4 Hz, 2H), 2.28-2.15 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 464.4 (M+ +1)。
實施例115：化合物3432的合成，1-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image557
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、乙醯氯(0.013mL，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，36.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.12-6.78 (m, 3H), 5.14 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 21.6, 10.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 22.7, 12.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 22.4, 10.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 23.4, 11.9 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 463.4 (M+ +1)。
實施例116：化合物3433的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基-1-丙醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image559
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丙醯氯(0.017g，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，35.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.11-6.78 (m, 3H), 5.19-4.98 (m, 2H), 4.82-4.67 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 22.1, 11.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 22.2, 8.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 22.3, 10.6 Hz, 1H), 2.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 478.2 (M+ +1)。
實施例117：化合物3434的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-1-異丁醯基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image561
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、異丁醯氯(0.019g，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，34.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.13-6.79 (m, 3H), 5.20-4.98 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 21.6, 10.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 22.6, 11.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 22.6, 10.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 23.4, 11.8 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.8 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 492.3 (M+ +1)。
實施例118：化合物3435的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image563
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、3,3,3-三氟丙酸酐(0.042g，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，32.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.11-6.78 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 37.8, 14.6 Hz, 2H), 4.96 (dd, J = 22.4, 11.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 22.2, 12.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 22.0, 11.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 23.2, 13.5 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 516.9 (M+ +1)。
實施例119：化合物3436的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-1-(甲磺醯基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image565
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、甲磺醯氯(0.014mL，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，33.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.12-6.78 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 23.1, 11.7 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 22.2, 11.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 499.0 (M+ +1)。
實施例120：化合物3437的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-異丙基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image567
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.112mmol)、丙烷-2-酮(0.013g，0.223mmol)、乙酸(0.007mL，0.112mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.071g，0.335mmol)在室溫下溶於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，36.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 6.99 (ddd, J = 92.0, 32.0, 26.7 Hz, 3H), 5.04 (s, 2H), 2.84 (d, J = 29.5 Hz, 3H), 2.47 (d, J = 46.4 Hz, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 491.0 (M+ +1)。
實施例121：化合物3438的合成，1-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image569
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.112mmol)、乙醯氯(0.012mL，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)在室溫下溶於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，36.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 3H), 7.08-6.78 (m, 3H), 5.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.42-2.22 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 491.1 (M+ +1)。
實施例122：化合物3439的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基-1-丙醯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image571
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.112mmol)、丙醯氯(0.015mL，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)在室溫下溶於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，35.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 6.99 (ddd, J = 88.9, 33.1, 28.3 Hz, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.41-2.12 (m, 4H), 1.95 (s, 2H), 1.16 (dd, J = 8.9, 6.0 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 505.3 (M+ +1)。
實施例123：化合物3440的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-異丁醯基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image573
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.112mmol)、異丁醯氯(0.018mL，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)在室溫下溶於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，34.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 3H), 6.99 (ddd, J = 90.2, 32.5, 27.7 Hz, 3H), 5.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.85 – 2.56 (m, 2H), 2.25 (ddd, J = 52.7, 39.7, 12.9 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.14 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 519.4 (M+ +1)。
實施例124：化合物3441的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image575
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.112mmol)、3,3,3-三氟丙酸酐(0.040g，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)在室溫下溶於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，32.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.08-6.79 (m, 3H), 5.04 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.46-2.22 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 546.2 (M+ +1)。
實施例125：化合物3442的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-(甲基磺醯基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image577
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.112mmol)、甲磺醯氯(0.013mL，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)在室溫下溶於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.020g，34.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.10-6.79 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.69 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.57-2.32 (m, 2H), 2.06 (d, J = 9.1 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 527.1 (M+ +1)。
實施例126：化合物3443的合成，N-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image579
將實施例10中步驟3製備的N-((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.200g，0.445mmol)、乙醛(0.039g，0.890mol)、乙酸(0.025mL，0.445mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.283g，1.335mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.080g，37.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.11-6.78 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.43 (dd, J = 39.0, 9.5 Hz, 4H), 2.24 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 478.3 (M+ +1)。
實施例127：化合物6890的合成，叔丁基-3-氟-3-((3-氟苯基)((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
步驟1：2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑的合成
Figure 02_image581
將實施例6中步驟1製備的6-甲基煙醯肼(2.000g，13.230mmol)和咪唑(2.702g，39.690mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，0℃下加入三氟乙酸酐(5.606mL，39.690mmol)，接著加熱回流16小時；接著，將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥；過濾所得產物並減壓濃縮，獲得黃色固體狀的標題化合物(2.650g，87.4%)。
步驟2：2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑的合成
Figure 02_image583
將步驟1中製備的2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.650g，11.564mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(100mL)中，在室溫下加入偶氮二異丁腈(AIBN，0.190g，1.156mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-酮(NBS，2.676g，15.033mmol)並加熱回流16小時；將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，80g/匣；乙酸乙酯/己烷=15%)純化並濃縮以獲得紅色固體狀標題化合物(0.750g，21.1%)。
步驟3：3-氟-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺的合成
Figure 02_image585
將步驟2中製備的2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.500g，1.623mmol)、3-氟苯胺(0.271g，2.435mmol)、碳酸鉀(0.336g，2.435mmol)和碘化鉀(0.135g，0.812mmol)在室溫下溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，並所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和氯化銨水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，24g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.280g，51.0%)。
步驟4：化合物6890的合成
Figure 02_image587
將實施例14中步驟1製備的3-(氯羰基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.137g，0.576mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(20mL)中，加入步驟3中製備的3-氟-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.150g，0.443mmol)並在相同溫度下攪拌；將三乙胺(0.185mL，1.330mmol)加至反應混合物中並在相同溫度下進一步攪拌16小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和氯化銨水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，24g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.150g，62.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 10.5 Hz, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.63-4.33 (m, 2H), 3.83 (d, J = 45.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
實施例128：化合物6891的合成，3-氟-N-(3-氟苯基)-1-甲基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：3-氟-N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 02_image589
將實施例127中步驟4製備的叔丁基-3-氟-3-((3-氟苯基)((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(0.080g，0.148mmol)和三氟乙酸(0.227mL，2.966mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.065g，99.8%)。
步驟1：化合物6891的合成
Figure 02_image591
將步驟1中製備的3-氟-N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.070g，0.159mmol)、甲醛(0.010g，0.319mmol)、乙酸(0.009mL，0.159mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.101g，0.478mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌3小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.050g，69.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.13-7.00 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 3.68 (dd, J = 21.6, 9.4 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 21.5, 8.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 453.6 (M+ +1)。
本發明化合物的活性測量和分析方案
實驗例1：體外HDAC酶活性抑制試驗
為藉由HDAC1以及HDAC6酶活性抑制試驗證明本發明化學式I表示的化合物對HDAC6的選擇性，使用已開發的材料作為對照組進行對比實驗。
使用HDAC螢光藥物發現試劑盒(Enzo Life Sciences, Inc., BML-AK511, 516)測量HDAC酶活性。對於HDAC1酶活性測試，使用人類重組HDAC1(BML-SE456)作為酶源，並使用Fluor de Lys® -SIRT1(BNL-KI177)作為基質；將5倍稀釋的化合物分配到96孔板中後，在板的每個孔中加入0.3µg的酶以及10µM基質，並在30℃下反應60分鐘；接著加入Fluor de Lys® Developer II (BML-KI176)反應30分鐘以完成反應，然後使用多板讀取器(Flexstation 3, Molecular Device)測量螢光值(Ex 360, Em 460)。根據與HDAC1酶活性測試方法相同的方案，使用來自Calbiochem Inc.的人類重組HDAC6(382180)測試HDAC6酶。對於最終結果值，使用GraphPad Prism 4.0程式計算各自的IC50值，其結果總結在下表2中。
表2：HDAC酶活性抑制試驗結果
實施例 化合物 HDAC1(nM) HDAC6(nM) HDAC6 選擇性(倍數)
1 2865 ＞30,000 1,000 30
2 2866 ＞20,000 134.1 149
3 2867 ＞20,000 204.2 97
4 2868 ＞20,000 413.2 48
5 2869 ＞50,000 107.7 464
6 2951 42,560 74.7 569
7 2952 ＞50,000 99.1 504
8 2953 43,999 80.9 543
9 2954 39,564 63.4 624
10 2969 ＞50,000 38.5 1,298
11 2970 ＞50,000 47.8 1,046
12 2971 ＞50,000 67.5 740
13 2972 ＞50,000 42.0 1,190
14 2973 ＞50,000 46.5 1,075
15 2974 ＞50,000 47.4 1,054
16 2975 ＞50,000 48.9 1,022
17 2976 ＞50,000 51.6 968
18 2995 ＞50,000 83.3 600
19 2996 24,893 56.1 443
20 2997 13,485 77.7 173
21 2998 17,269 39.0 442
22 2999 ＞50,000 62.4 801
23 3000 ＞50,000 43.2 1,157
24 3001 ＞50,000 50.0 1,000
25 3002 ＞50,000 53.0 943
26 3003 27,498 37.4 735
27 3004 26,065 28.4 917
28 3005 29,469 26.9 1,095
29 3006 ＞50,000 24.6 2,032
30 3007 ＞50,000 25.7 1,945
31 3047 20,781 85.7 242
32 3048 18,527 78.0 237
33 3049 21,590 55.0 392
34 3050 ＞50,000 73.2 683
35 3051 ＞50,000 53.7 931
36 3052 ＞50,000 58.5 854
37 3053 ＞50,000 74.8 668
38 3054 ＞50,000 25.9 1,930
39 3055 ＞50,000 46.2 1,082
40 3090 ＞50,000 22.6 2,212
41 3091 ＞50,000 34.8 1,436
42 3092 ＞50,000 36.0 1,388
43 3093 ＞50,000 32.4 1,543
44 3094 ＞50,000 26.3 1,901
45 3095 ＞50,000 21.1 2,369
46 3096 ＞50,000 36.1 1,385
47 3097 ＞50,000 31.0 1,612
48 3098 ＞50,000 25.1 1,992
49 3105 ＞50,000 64.8 771
50 3106 ＞50,000 39.6 1,262
51 3107 ＞50,000 47.2 1,059
52 3108 ＞50,000 27.4 1,827
53 3109 ＞50,000 29.4 1,700
54 3110 ＞50,000 42.7 1,170
55 3111 ＞50,000 53.7 931
56 3112 ＞50,000 24.7 2,024
57 3113 ＞50,000 32.4 1,543
58 3114 ＞50,000 32.8 1,524
59 3115 ＞50,000 24.5 2,040
60 3152 ＞50,000 36.3 1,377
61 3153 ＞50,000 37.1 1,347
62 3154 ＞50,000 33.2 1,506
63 3155 ＞50,000 37.7 1,326
64 3156 ＞50,000 77.0 649
65 3157 ＞50,000 53.1 941
66 3158 ＞50,000 35.7 1,400
67 3159 ＞50,000 30.3 1,650
68 3160 ＞50,000 34.1 1,466
69 3161 ＞50,000 42.4 1,179
70 3162 ＞50,000 22.0 2,272
71 3163 ＞50,000 23.2 2,155
72 3164 ＞50,000 17.8 2,808
73 3165 ＞50,000 24.2 2,066
74 3166 ＞50,000 67.4 741
75 3167 ＞50,000 23.3 2,145
76 3168 ＞50,000 17.2 2,906
77 3169 ＞50,000 17.8 2,808
78 3170 ＞50,000 24.2 2,066
79 3171 ＞50,000 67.4 741
80 3172 ＞50,000 22.8 2,192
81 3216 ＞50,000 57.1 875
82 3217 ＞50,000 34.7 1,440
83 3218 ＞50,000 42.1 1,187
84 3219 ＞50,000 50.6 988
85 3220 ＞50,000 39.3 1,272
86 3221 ＞50,000 33.5 1,492
87 3222 ＞50,000 35.2 1,420
88 3223 ＞50,000 35.1 1,424
89 3224 ＞50,000 37.7 1,326
90 3389 28,499 32.2 885
91 3390 24,171 23.8 1,015
92 3391 28,455 20.9 1,361
93 3392 44,624 19.0 2,348
94 3393 ＞50,000 18.4 2,717
95 3394 ＞50,000 26.5 1,886
96 3395 ＞50,000 36.0 1,388
97 3396 31,556 19.5 1,618
98 3397 23,717 23.2 1,022
99 3398 27,494 20.0 1,374
100 3399 31,537 20.1 1,569
101 3400 36,613 21.6 1,695
102 3401 44,498 22.8 1,951
103 3402 ＞50,000 20.8 2,403
104 3403 26,260 28.8 911
105 3404 25,435 32.9 773
106 3405 20,439 26.5 771
107 3406 26,583 36.2 734
108 3407 48,009 18.6 2,581
109 3408 37,009 32.6 1,135
110 3409 ＞50,000 33.4 1,497
111 3410 34,654 25.8 1,343
112 3429 30,902 73.4 421
113 3430 ＞50,000 80.1 624
114 3431 ＞50,000 91.8 544
115 3432 29,097 79.5 366
116 3433 38,534 85.9 448
117 3434 ＞50,000 113.2 441
118 3435 ＞50,000 153.7 325
119 3436 ＞50,000 132.1 378
120 3437 ＞50,000 221.1 226
121 3438 ＞50,000 165.5 302
122 3439 ＞50,000 209.7 238
123 3440 ＞50,000 280.1 178
124 3441 ＞50,000 506.9 98
125 3442 ＞50,000 324.2 154
126 3443 ＞50,000 51.7 967
127 6890 ＞50,000 877 57
128 6891 ＞50,000 254.3 196
如上表2所示，從對HDAC1以及HDAC6的活性抑制試驗結果發現，本發明的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽表現出大於約30至約2906倍的選擇性之HDAC6抑制活性。
實驗例2：HDAC6特異性抑制劑對線粒體軸突傳輸影響的體外分析
分析HDAC6 特異性抑制劑對線粒體軸突傳輸的影響，具體而言，為了確認本發明化學式I表示的化合物是否選擇性地抑制HDAC6活性並增加作為HDAC6主要基質的微管蛋白的乙醯化，從而提高了在神經元軸突中藉由澱粉樣蛋白β處理降低的線粒體軸傳輸率，使用已開發的材料作為對照組進行比較實驗。
將來自Sprague-Dawley(SD)大鼠胚胎在胚胎第17~18天(E17~18)的海馬神經元在細胞外基質塗層培養皿中培養7天進行成像，然後使用1M的澱粉樣蛋白β肽片段處理；24小時後，在體外培養第8天處理的化合物，並在3小時後，用MitoTracker Red CMXRos(Life Technologies, NY, USA)處理最後5分鐘以染色線粒體。關於染色神經元線粒體的軸突傳輸，使用IMARIS分析軟體(BITPLANE, Zurich, Switzerland)藉由使用共聚焦顯微鏡(Leica 5P8; Leica Microsystems, UK)以1 秒的間隔拍攝圖像1分鐘以確定每個線粒體的傳輸速率。
結果證實，本發明的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽顯示出對線粒體軸突傳輸速率的改善作用。
無
無
Figure 110113120-A0101-11-0002-1

Claims (9)

  1. 一種由以下化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽： 化學式I
    Figure 03_image005
    在上述化學式I中， Z1 至Z4 各自獨立地為N、CH或CX，其中Z1 至Z4 不可同時為三個或更多個N； L、L1 或L2 各自獨立地為-(C0 -C2 伸烷基)-； R1 為-CH2 X或-CX3 ； R2 為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基的至少一個-H可各自獨立地被X、-OH、-(C1 -C4 烷基)或-O(C1 -C4 烷基)取代； R為
    Figure 03_image007
    或
    Figure 03_image009
    ； Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)； R´和R˝各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)或-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)，其中-(C1 -C4 烷基)或-C(=O)-(C1 -C4 烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3 )2 或-O(C1 -C4 烷基)取代，以及-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C2 -C6 雜環烷基)或-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)環中的至少一個-H可被-X、-OH或-(C1 -C4 烷基)取代； m或n各自獨立地為1、2或3；以及 X為F、Cl、Br或I。
  2. 如請求項1所述之由化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，其中在上述化學式I中， Z1 至Z4 各自獨立地為N、CH或CX，其中Z1 至Z4 不可同時為兩個或更多個N； L、L1 或L2 各自獨立地為-(C0 -C2 伸烷基)-； R1 為-CH2 X或-CX3 ； R2 為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被X、-OH、-(C1 -C4 烷基)或-O(C1 -C4 烷基)取代； R為
    Figure 03_image007
    或
    Figure 03_image009
    ； Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)； R´和R˝各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)或-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)，其中-(C1 -C4 烷基)或-C(=O)-(C1 -C4 烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3 )2 或-O(C1 -C4 烷基)取代，以及-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C2 -C6 雜環烷基)或-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)環中的至少一個-H可被-X、-OH或-(C1 -C4 烷基)取代； m或n各自獨立地為1、2或3；以及 X為F、Cl或Br。
  3. 如請求項2所述之由化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，其中在上述化學式I中， Z1 至Z4 各自獨立地為N、CH或CX，其中Z1 至Z4 不可同時為兩個或更多個N； L為-(C1 伸烷基)-； L1 或L2 各自獨立地為-(C0 伸烷基)-； R1 為-CH2 X或-CX3 ； R2 為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被X取代； R為
    Figure 03_image007
    或
    Figure 03_image009
    ； Ra 至Rd 各自獨立地為-H； R´和R˝各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)或-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)，其中-(C1 -C4 烷基)或-C(=O)-(C1 -C4 烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3 )2 或-O(C1 -C4 烷基)取代，以及-(C3 -C7 環烷基)環中的至少一個-H可被-X取代； m或n各自獨立地為1或2；以及 X為F或Cl。
  4. 如請求項3所述之由化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，其中在上述化學式I中， Z1 至Z4 各自獨立地為N、CH或CF，其中Z1 至Z4 不可同時為兩個或更多個N； L為-(C1 伸烷基)-； L1 或L2 各自獨立地為-(C0 伸烷基)-； R1 為-CF2 H或-CF3 ； R2 為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被-F取代； R為
    Figure 03_image007
    或
    Figure 03_image009
    ； Ra 至Rd 各自獨立地為-H； R´為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)或-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)，其中-(C1 -C4 烷基)或-C(=O)-(C1 -C4 烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3 )2 或-O(C1 -C4 烷基)取代，以及-(C3 -C7 環烷基)環中的至少一個-H可被-X取代； R˝為-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)或-(C2 -C6 雜環烷基)； m或n各自獨立地為1或2；以及 X為F或Cl。
  5. 如請求項1所述之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，其中該1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽係為下表所列之任何一種化合物： 實施例 化合物 結構 實施例 化合物 結構 1 2865
    Figure 03_image011
     2 2866
    Figure 03_image013
         3 2867
    Figure 03_image015
     4 2868
    Figure 03_image017
         5 2869
    Figure 03_image019
     6 2951
    Figure 03_image021
         7 2952
    Figure 03_image023
     8 2953
    Figure 03_image025
         9 2954
    Figure 03_image027
     10 2969
    Figure 03_image029
         11 2970
    Figure 03_image031
     12 2971
    Figure 03_image033
         13 2972
    Figure 03_image035
     14 2973
    Figure 03_image037
         15 2974
    Figure 03_image039
     16 2975
    Figure 03_image041
         17 2976
    Figure 03_image043
     18 2995
    Figure 03_image045
         19 2996
    Figure 03_image047
     20 2997
    Figure 03_image049
         21 2998
    Figure 03_image051
     22 2999
    Figure 03_image053
         23 3000
    Figure 03_image055
     24 3001
    Figure 03_image057
         25 3002
    Figure 03_image059
     26 3003
    Figure 03_image061
         27 3004
    Figure 03_image063
     28 3005
    Figure 03_image065
         29 3006
    Figure 03_image067
     30 3007
    Figure 03_image069
         31 3047
    Figure 03_image071
     32 3048
    Figure 03_image073
         33 3049
    Figure 03_image075
     34 3050
    Figure 03_image077
         35 3051
    Figure 03_image079
     36 3052
    Figure 03_image081
         37 3053
    Figure 03_image083
     38 3054
    Figure 03_image085
         39 3055
    Figure 03_image087
     40 3090
    Figure 03_image089
         41 3091
    Figure 03_image091
     42 3092
    Figure 03_image093
         43 3093
    Figure 03_image095
     44 3094
    Figure 03_image097
         45 3095
    Figure 03_image099
     46 3096
    Figure 03_image101
         47 3097
    Figure 03_image103
     48 3098
    Figure 03_image105
         49 3105
    Figure 03_image107
     50 3106
    Figure 03_image109
         51 3107
    Figure 03_image111
     52 3108
    Figure 03_image113
         53 3109
    Figure 03_image115
     54 3110
    Figure 03_image117
         55 3111
    Figure 03_image119
     56 3112
    Figure 03_image121
         57 3113
    Figure 03_image123
     58 3114
    Figure 03_image125
         59 3115
    Figure 03_image127
     60 3152
    Figure 03_image129
         61 3153
    Figure 03_image131
     62 3154
    Figure 03_image133
         63 3155
    Figure 03_image135
     64 3156
    Figure 03_image137
         65 3157
    Figure 03_image139
     66 3158
    Figure 03_image141
         67 3159
    Figure 03_image143
     68 3160
    Figure 03_image145
         69 3161
    Figure 03_image147
     70 3162
    Figure 03_image149
         71 3163
    Figure 03_image151
     72 3164
    Figure 03_image153
         73 3165
    Figure 03_image155
     74 3166
    Figure 03_image157
         75 3167
    Figure 03_image159
     76 3168
    Figure 03_image161
         77 3169
    Figure 03_image163
     78 3170
    Figure 03_image165
         79 3171
    Figure 03_image167
     80 3172
    Figure 03_image169
         81 3216
    Figure 03_image171
     82 3217
    Figure 03_image173
         83 3218
    Figure 03_image175
     84 3219
    Figure 03_image177
         85 3220
    Figure 03_image179
     86 3221
    Figure 03_image181
         87 3222
    Figure 03_image183
     88 3223
    Figure 03_image185
         89 3224
    Figure 03_image187
     90 3389
    Figure 03_image189
         91 3390
    Figure 03_image191
     92 3391
    Figure 03_image193
         93 3392
    Figure 03_image195
     94 3393
    Figure 03_image197
         95 3394
    Figure 03_image199
     96 3395
    Figure 03_image201
         97 3396
    Figure 03_image203
     98 3397
    Figure 03_image205
         99 3398
    Figure 03_image207
     100 3399
    Figure 03_image209
         101 3400
    Figure 03_image211
     102 3401
    Figure 03_image213
         103 3402
    Figure 03_image215
     104 3403
    Figure 03_image217
         105 3404
    Figure 03_image219
     106 3405
    Figure 03_image221
         107 3406
    Figure 03_image223
     108 3407
    Figure 03_image225
         109 3408
    Figure 03_image227
     110 3409
    Figure 03_image229
         111 3410
    Figure 03_image231
     112 3429
    Figure 03_image233
         113 3430
    Figure 03_image235
     114 3431
    Figure 03_image237
         115 3432
    Figure 03_image239
     116 3433
    Figure 03_image241
         117 3434
    Figure 03_image243
     118 3435
    Figure 03_image245
         119 3436
    Figure 03_image247
     120 3437
    Figure 03_image249
         121 3438
    Figure 03_image251
     122 3439
    Figure 03_image253
         123 3440
    Figure 03_image255
     124 3441
    Figure 03_image257
         125 3442
    Figure 03_image259
     126 3443
    Figure 03_image261
         127 6890
    Figure 03_image263
     128 6891
    Figure 03_image265
  6. 一種用於預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的藥物組合物，其包含如請求項1至請求項5中任一項所述之化學式I表示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
  7. 如請求項6所述之用於預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的藥物組合物，其中 該組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病為傳染性疾病；腫瘤；內分泌、營養及代謝性疾病；精神及行為障礙；神經系統疾病；眼睛及其相關疾病；循環系統疾病；呼吸疾病；消化系統疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨骼及結締組織疾病；或先天性畸形、改變；或染色體異常。
  8. 一種預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的方法，包括給予治療有效量之如請求項1至請求項5中任一項所述之化學式I表示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
  9. 一種如請求項1至請求項5中任一項所述之化學式I表示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的藥物中之用途。
TW110113120A 2020-04-13 2021-04-12 二唑衍生物化合物及包含其的藥物組合物 TWI807300B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2020-0044730 2020-04-13
KR1020200044730A KR102576148B1 (ko) 2020-04-13 2020-04-13 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202200568A true TW202200568A (zh) 2022-01-01
TWI807300B TWI807300B (zh) 2023-07-01

Family

ID=78084333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110113120A TWI807300B (zh) 2020-04-13 2021-04-12 二唑衍生物化合物及包含其的藥物組合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230278995A1 (zh)
EP (1) EP4136085A4 (zh)
JP (1) JP7492033B2 (zh)
KR (1) KR102576148B1 (zh)
CN (1) CN115427406A (zh)
AU (1) AU2021255176B2 (zh)
BR (1) BR112022020731A2 (zh)
CA (1) CA3174319A1 (zh)
MX (1) MX2022012844A (zh)
TW (1) TWI807300B (zh)
WO (1) WO2021210857A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3091004B1 (en) * 2010-01-22 2017-12-13 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
EP2563787B1 (en) * 2010-04-30 2014-11-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaindazole amide compounds as ccr1 receptor antagonists
DK2713722T3 (en) * 2011-05-31 2017-07-03 Celgene Int Ii Sarl Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators
EP2822926A4 (en) 2012-03-07 2015-11-04 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res SELECTIVE HISTON DEACTY LASE-6 HEMMER
JP6560436B2 (ja) * 2015-07-27 2019-08-14 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールスルホンアミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
AU2016299485B2 (en) * 2015-07-27 2019-02-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
ES2903214T3 (es) * 2015-08-04 2022-03-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol como inhibidores de la histona desacetilasa 6 y la composición farmacéutica que comprende los mismos
US11066396B2 (en) * 2016-06-23 2021-07-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histonedeacetylase 6 (HDAC6) inhibitors
WO2019110663A1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Oryzon Genomics, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase 6 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20230278995A1 (en) 2023-09-07
AU2021255176A1 (en) 2022-10-13
JP7492033B2 (ja) 2024-05-28
CN115427406A (zh) 2022-12-02
JP2023521836A (ja) 2023-05-25
AU2021255176B2 (en) 2024-01-18
TWI807300B (zh) 2023-07-01
EP4136085A4 (en) 2024-04-17
MX2022012844A (es) 2022-11-07
WO2021210857A1 (en) 2021-10-21
EP4136085A1 (en) 2023-02-22
BR112022020731A2 (pt) 2022-11-29
KR20210126970A (ko) 2021-10-21
CA3174319A1 (en) 2021-10-21
KR102576148B1 (ko) 2023-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108026056B (zh) 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物及其药物组合物
EP3328843B1 (en) 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
EP3116859B1 (en) Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
BR112017027798B1 (pt) Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
CN112262139A (zh) 作为激酶抑制剂的氨基吡咯并三嗪
AU2021308344B2 (en) Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
TWI785770B (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之新穎化合物及包含其之醫藥組合物
BRPI0919241B1 (pt) Processo para fabricação de compostos de quinolona, e composição compreendendo composto de quinolona
TWI770841B (zh) 作為組蛋白脫乙醯基酶６抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的醫藥組合物
TWI786553B (zh) 二唑衍生物化合物及包含其的醫藥組合物
TW202200568A (zh) 作為組蛋白脫乙醯基酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的藥物組合物
KR20220139752A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 싸이오카보닐 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
TWI844004B (zh) 二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物
RU2810081C1 (ru) Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
WO2022222856A1 (zh) 苯并稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
RU2822180C1 (ru) Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
KR102685058B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
TW202345812A (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生化合物及其用途
WO2023224893A1 (en) Inhibitors of msba as antibiotics, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BR112018001716B1 (pt) Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol amida como inibidor de histona desacetilase 6 e composição farmacêutica contendo o mesmo