TWI603948B - 新穎醫藥化合物 - Google Patents

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TWI603948B
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雷娜 艾菲拉
泰荷 海根尼
派翠克 荷姆
彼德雷斯 布魯西斯
馬堤亞斯 羅斯隆德
海瑞 薩羅
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奧利安公司
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Description

新穎醫藥化合物
本發明係關於藥理學活性苯甲醯胺及菸鹼醯胺衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及酯，以及包含其之醫藥組成物及其用於治療與瞬時受體電位次家族A成員1(Transient Receptor Potential subfamily A,member 1；TRPA1)受體活化相關聯之疾病的用途。
人類TRPA1首先自肺纖維母細胞中選殖。TRPA1在功能上表徵為選擇性地定位於疼痛感覺肽性無髓感覺神經元之鈣可滲透非選擇性陽離子通道，該等神經元共同表現TRPV1、物質P及CGRP。TRPA1存在於感覺神經元之周邊末梢與中心末梢中。胺基酸序列比較揭示TRPA1為瞬時受體電位離子通道超家族之成員。新近研究甚至在有髓纖維中亦發現稍廣泛之TRPA1表現。
在健康動物中之研究表明TRPA1在生理條件下未被活化。向皮膚急性投予諸如芥子油及肉桂醛之TRPA1促效劑在健康動物及人類中引起急性疼痛及傷痛行為(nocifensive behavior)。已知諸如急性及慢性神經病性痛、糖尿病、癌症、發炎、氣喘、關節炎、偏頭痛、骨關節炎、睡眠剝奪及膀胱功能障礙之若干病理生理性病狀使已知充當TRPA1促效劑之內源性反應性化合物的產生增加，該等化合物為諸如4-羥基壬烯醛、乙醛、 過氧化氫、前列腺素J2、前列腺素A2、甲基乙二醛。有趣的是，若干TRPA1促效劑亦可經由氧化應力相關之非酶促途徑產生。
TRPA1為具有實質性鈣滲透性之非選擇性陽離子通道。TRPA1經由非常見機制活化，其中反應性化合物共價結合至通道蛋白質之N端中之半胱胺酸及離胺酸胺基酸殘基。在感覺神經元中由反應性促效劑引起之病理生理性持續TRPA1活化可導致軸漿鈣失調，其引起周邊軸突病變。在慢性疼痛患者及遭受工作相關之神經毒性化合物暴露之患者中，軸突病變為常見的診斷發現。感覺神經元之軸突病變常常在罹患慢性疼痛、機械性過敏、勃起功能障礙、創傷癒合不良、麻木及在較晚期遭受腿截肢之糖尿病患者中診斷出。
突觸前TRPA1之活化有助於麩胺酸自脊髓中感覺神經元之軸突末端釋放。增強之麩胺酸釋放顯示會導致中樞性疼痛及繼發性機械性過敏。自發性疼痛、繼發性機械性過敏及機械性痛覺過敏為神經病性痛患者之常見症狀。近來，已發現人類TRPA1功能獲得性突變載體且其顯示對周邊TRPA1刺激之繼發性痛覺過敏增強，由此確認脊髓TRPA1在處理繼發性痛覺過敏中之作用。新近研究揭示脊髓TRPA1在由周邊損傷引起之神經原性發炎反射中起關鍵作用。神經原性發炎在諸如肌肉纖維疼痛、偏頭痛、複雜區域疼痛症候群、眼內及眼周疼痛以及蕁麻疹之若干疾病中增強。
胃腸道中之TRPA1活化已顯示自腸嗜鉻細胞中釋放血清素。增加之血清素釋放誘導腸運動過強。用反應性化合物治療癌症會增加血漿血清素含量，熟知此會誘發噁心及嘔吐。氣管中之TRPA1活化已顯示在諸如慢性咳嗽、氣喘及慢性阻塞性肺病之若干氣管疾病中促進感覺神經 元過敏。TRPA1活化已顯示自頸上神經節交感神經元中釋放去甲腎上腺素。熟知諸如心臟節律不整及高血壓之若干心血管病症由血漿去甲腎上腺素含量增加所引起。TRPA1已顯示在組織胺非依賴性瘙癢轉導中起關鍵作用。TRPA1活化已顯示導致冷過敏。冷痛為諸如牙痛、肌肉纖維疼痛、複雜區域疼痛症候群、癌症疼痛及神經病性痛之若干疾病病狀中所存在之常見症狀。選擇性TRPA1調節劑可用於治療許多急性及慢性TRPA1活化依賴性疾病及症狀。
多種TRPA1調節劑早先已描述於例如國際公開案WO 2009/118596、WO 2009/144548、WO 2009/147079、WO 2010/004390、WO 2010/075353、WO 2010/109287、WO 2010/109329、WO 2010/109328、WO 2010/109334、WO 2010/125469、WO 2010/132838、WO 2010/138879、WO 2010/141805、WO 2011/043954、WO2011/132017、WO2011/114184及WO2012/085662中。WO2004/060286揭示用於治療疼痛及創傷性損傷之某些苯甲醯胺衍生物。
本發明之一個目的為提供可用於治療由TRPA1活性介導之病症、病狀或疾病之新穎TRPA1調節劑。因此，本發明之一個目的為提供用作治療哺乳動物之TRPA1調節劑的其他化合物。此外，亦提供包含本發明所揭示之化合物的醫藥組成物。
本發明之TRPA1調節劑具有增強之效能及/或改良之代謝穩定性及/或改良之溶解度。
本發明係關於具有通式I之新穎TRPA1調節劑，
其中A及B連同其所連接之原子一起形成 其中標有*及*'之原子鍵結至母體分子部分；X為CR5或N；Y為CR6或N；Z為CR4或N，其限制條件為當Y或X為N時，則Z不為N；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、雜環基、雜環基(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基或苯氧基(C1-C6)烷基，其中該環(C3-C6)烷基、雜環基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為以下之取代基取代：鹵素、(C1-C5)烷基、鹵(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、環(C3-C6)烷基、CN、鹵(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基-S-、(C1-C5)烷基-(S=O)-或(C1-C5)烷基-(O=S=O)-； R2為(C1-C6)烷基；R3為(C1-C6)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基胺基、鹵(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)烷基(C=O)、CN或雜環基；R5為H、鹵素、(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S=O)-、(C1-C6)烷基-(O=S=O)-、鹵(C1-C6)烷基-S-、鹵(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)烷基-(C=O)或CN；且R6為H、鹵素、(C1-C6)烷基或鹵(C1-C6)烷基；或R1及R6連同其所連接之原子一起形成除R1所連接之氮原子以外含有0或1個選自N、O及S之其他雜原子的縮合5或6員飽和或不飽和雜環，其中該雜環未經取代或經1或2個各自獨立地為(C1-C2)烷基或鹵素之取代基取代；或R4及R5連同其所連接之碳環原子一起形成縮合5、6或7員飽和或不飽和碳環或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的縮合5、6或7員飽和或不飽和雜環，其中該碳環或雜環未經取代或經1或2個各自獨立地為(C1-C2)烷基或鹵素之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽或酯；其限制條件為化合物不為2-(甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺或N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺。
在至少一個具體實例中， A及B連同其所連接之原子一起形成 其中，X為CR5或N；Y為CR6或N；Z為CR4或N；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、雜環基、雜環基(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基或苯氧基(C1-C6)烷基，其中該環(C3-C6)烷基、雜環基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為以下之取代基取代：鹵素、(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或環(C3-C6)烷基；R2為(C1-C6)烷基；R3為(C1-C6)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷基、CN或雜環基；R5為H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-或CN；且R6為H或鹵素；或R1及R6連同其所連接之原子一起形成除R1所連接之氮原子以外含有0個其他雜原子的縮合5或6員飽和或不飽和雜環，其中該雜環未經取代或 經2個各自獨立地為(C1-C2)烷基之取代基取代；或R4及R5連同其所連接之碳環原子一起形成含有1或2個為O之雜原子的縮合5、6或7員飽和雜環，其中該雜環未經取代。
在另一個具體實例中，A及B連同其所連接之原子一起形成 其中，X為CR5或N；Y為CR6或N；Z為CR4或N；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、雜環基、雜環基(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基或苯氧基(C1-C6)烷基，其中該環(C3-C6)烷基、雜環基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為以下之取代基取代：鹵素、(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或環(C3-C6)烷基；R2為(C1-C6)烷基；R3為(C1-C6)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷基、CN或雜環基；R5為H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷基-S-或CN；且R6為H或鹵素；或R1及R6連同其所連接之原子一起形成除R1所連接之氮原子以外含有0個其他雜原子的縮合5或6員飽和或不飽和雜環，其中該雜環未經取代或經2個各自獨立地為(C1-C2)烷基之取代基取代；或R4及R5連同其所連接之碳環原子一起形成含有1或2個為O之雜原子的縮合5、6或7員飽和雜環，其中該雜環未經取代。
在另一個具體實例中，X為CR5或N；Y為CR6或N；Z為CR4；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或苯基，其中該環(C3-C6)烷基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為鹵素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基之取代基取代；R2為(C1-C3)烷基；R3為(C1-C3)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C4)烷氧基或鹵(C1-C4)烷基；R5為H、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷基、鹵(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-S-；且R6為H或鹵素；在另一個具體實例中， X為CR5或N；Y為CR6或N；Z為CR4；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基或苯基，其中該環(C3-C6)烷基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為鹵素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基之取代基取代；R2為(C1-C3)烷基；R3為(C1-C3)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C4)烷氧基或鹵(C1-C4)烷基；R5為H、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷基、鹵(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-S-；且R6為H或鹵素。
在另一個具體實例中，X為CR5；Y為CR6；Z為CR4；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基或苯基，其中該環(C3-C6)烷基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基之取代基取代；R2為(C1-C2)烷基；R3為(C1-C2)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C2)烷氧基或鹵(C1-C2)烷基； R5為H、鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、鹵(C1-C2)烷基、鹵(C1-C2)烷氧基或(C1-C2)烷基-S-；且R6為H或鹵素。
在又一個具體實例中，X為CR5；Y為N；Z為CR4；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基或苯基，其中該環(C3-C6)烷基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基之取代基取代；R2為(C1-C2)烷基；R3為(C1-C2)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C2)烷氧基或鹵(C1-C2)烷基；且R5為H、鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、鹵(C1-C2)烷基、鹵(C1-C2)烷氧基或(C1-C2)烷基-S-。
在另一個具體實例中，X為CR5，Y為N，且Z為CR4。
在另一個具體實例中，X為CR5，Y為CR6，且Z為CR4。
在又一個具體實例中，式I化合物為5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼醯胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、5-氯-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-氯-2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2- 基)-7-(3,3,3-三氟丙基胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-甲醯胺、6-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯并[d][1,3]二呃-5-甲醯胺、8-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-甲醯胺、7-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-甲醯胺、2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基胺基)嘧啶-5-甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、4-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺、3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、2-(環丁基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲醯胺、2-(2,2-二氟乙基胺基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)菸鹼醯胺、2-(環丁基胺基)-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺、2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(環丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、2-(環丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)菸鹼醯胺、5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2- 基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲醯胺、5-氯-2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼醯胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺、5-氰基-2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、4-氰基-2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼醯胺、2-(丁基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-溴-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺、5-氯-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-碘-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺、2-(2-甲氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-碘-2-(2-甲氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-氟-2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-2-(異戊基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基胺基)苯甲醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基胺基)苯甲醯胺、3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺、2-(2,2-二氟丙基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3- 炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(2,2-二氟丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(3,3-二氟丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基胺基)苯甲醯胺、4,5-二氟-2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、2-(丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、2-(乙基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、4,5-二氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、N-(3,5-二甲基己-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲醯胺、N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲醯胺、4,5-二氟-2-(異丁基胺基)-N-(3-甲基己-1-炔-3-基)苯甲醯胺、4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(甲硫基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基胺基)苯甲醯胺、2-(第三丁基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、4-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、2-(甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2- 基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺、2-(環丙基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-2-(乙基胺基)-4,5-二氟苯甲醯胺、2-(異丁基胺基)-4,5-二甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、2-(2-甲氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(環丙基胺基)-4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、2-(環丙基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、2-(異丙基胺基)-5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、4-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、5-氯-3-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基胺基)苯甲醯胺、2-(3-甲氧基苯甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3-氟苯甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、2-(丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(丁基胺基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)苯甲醯胺、2-(乙基胺基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟苯甲醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、2-(乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、4-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(第三戊基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺、4-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺、2-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲 基)菸鹼醯胺、6-氯-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、6-氯-2-(乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-N-啉基菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、2-(環丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、2,3-二甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-8-甲醯胺、2-(3-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(2-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(4,4-二氟環己基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-溴-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基胺基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(丙基胺基)噻吩-3-甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺、2-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺、2-(丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-3-甲醯胺、2-(4-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)嘧啶-5-甲醯胺、2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、3-((4-氯苯基)胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)異菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟丙基胺基)-3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、3-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-2-甲醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)菸鹼醯胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(吡啶-3-基胺基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(6- 環戊基吡啶-3-基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯乙基胺基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-苯基丙基胺基)菸鹼醯胺、5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(3-乙氧基丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(2-第三丁氧基乙基胺基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(2-乙氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3-氟-4-甲基苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3,5-二氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-(二氟甲基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-溴-2-(乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-乙氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、2-(第三丁基胺基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-2-(4-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基胺基)菸鹼醯胺、4-(4-氯苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺、2-(第三丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)菸鹼醯胺或2-(4-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺。
本文所用之術語具有以下所指示之含義。用於以下含義中之 術語「至少一個/種(at least one)」係指一個/種或若干個/種，諸如一個/種。舉例而言，術語「至少一個氟(at least one fluorine)」係指一個或若干個氟，例如三個、兩個或一個氟，諸如三個氟。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指氟、氯、溴或碘。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C2)烷基((C1-C2)alkyl)」係指具有直鏈或分支鏈部分且含有1或2個碳原子之飽和烴基。(C1-C2)烷基之代表性實例包括甲基及乙基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C3)烷基((C1-C3)alkyl)」係指具有直鏈或分支鏈部分且含有1、2或3個碳原子之飽和烴基。(C1-C3)烷基之代表性實例包括甲基，乙基、正丙基及異丙基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C4)烷基((C1-C4)alkyl)」係指具有直鏈或分支鏈部分且含有1、2、3或4個碳原子之飽和烴基。(C1-C4)烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C5)烷基((C1-C5)alkyl)」係指具有直鏈或分支鏈部分且含有1、2、3、4或5個碳原子之飽和烴基。(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基及新戊基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C6)烷基((C1-C6)alkyl)」係指具有直鏈或分支鏈部分且含有1、2、3、4、5或6 個碳原子之飽和烴基。(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基及正己基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「環(C3-C6)烷基(cyclo(C3-C6)alkyl)」係指具有環狀部分且含有3、4、5或6個碳原子之飽和烴基。環(C3-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C2)烷氧基((C1-C2)alkoxy)」係指鍵結至氧原子之如本文所定義之(C1-C2)烷基。(C1-C2)烷氧基之代表性實例包括甲氧基及乙氧基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C3)烷氧基((C1-C3)alkoxy)」係指鍵結至氧原子之如本文所定義之(C1-C3)烷基。(C1-C3)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基及正丙氧基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C4)烷氧基((C1-C4)alkoxy)」係指鍵結至氧原子之如本文所定義之(C1-C4)烷基。(C1-C4)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C5)烷氧基((C1-C5)alkoxy)」係指鍵結至氧原子之如本文所定義之(C1-C5)烷基。(C1-C5)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、2,2-二甲基丙氧基及3-甲基丁氧基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C6)烷氧基((C1-C6)alkoxy)」係指鍵結至氧原子之如本文所定義之(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、3-甲基丁氧基及正己氧基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C2)烷基-S-((C1-C2)alkyl-S-)」、「(C1-C4)烷基-S-((C1-C4)alkyl-S-)」、「(C1-C5)烷基-S-((C1-C5)alkyl-S-)」或「(C1-C6)烷基-S-((C1-C6)alkyl-S-)」係指鍵結至硫原子之如本文所定義之(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C5)烷基或(C1-C6)烷基。(C1-C2)烷基-S-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C5)烷基-S-或(C1-C6)烷基-S-之代表性實例包括(但不限於)硫甲基、硫乙基、硫丙基及硫丁基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C6)烷基(C=O)((C1-C6)alkyl(C=O))」係指鍵結至羰基之如本文所定義之(C1-C6)烷基。代表性實例包括(但不限於)乙醯基、乙基羰基、丙基羰基及異丙基羰基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基((C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl)」係指鍵結至如本文所定義之(C1-C6)烷基的至少一個如本文所定義之(C1-C6)烷氧基。當存在若干個(C1-C6)烷氧基時，該等(C1-C6)烷氧基可相同或不同。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2,2-二甲氧基乙基、1-甲基-2-丙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基及4-甲氧基丁基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基((C1-C6)alkyl-S-(C1-C6)alkyl)」係指鍵結至如本文所定義之(C1-C6)烷基的至少一個如本文所定義之(C1-C6)烷基-S-基團。(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基乙基、2,2-二甲硫基乙基、1-甲基-2-丙硫基乙基、1-甲硫基-1-甲基乙基及4-甲硫基丁基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C5)烷基-(S=O)-((C1-C5)alkyl-(S=O)-)」或「(C1-C6)烷基-(S=O)-((C1-C6)alkyl-(S=O)-)」係指鍵結至亞碸基之如本文所定義之(C1-C5)烷基或(C1-C6)烷基。(C1-C5)烷基-(S=O)-或(C1-C6)烷基-(S=O)-之代表性實例包括(但不限於)甲基亞碸、乙基亞碸、丙基亞碸及異丙基亞碸。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C5)烷基-(O=S=O)-((C1-C5)alkyl-(O=S=O)-)」或「(C1-C6)烷基-(O=S=O)-((C1-C6)alkyl-(O=S=O)-)」係指鍵結至碸基之如本文所定義之(C1-C5)烷基或(C1-C6)烷基。(C1-C5)烷基-(O=S=O)-或(C1-C6)烷基-(O=S=O)-之代表性實例包括(但不限於)甲碸、乙碸、丙碸及異丙碸。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「鹵(C1-C2)烷基(halo(C1-C2)alkyl)」、「鹵(C1-C3)烷基(halo(C1-C3)alkyl)」、「鹵(C1-C4)烷基(halo(C1-C4)alkyl)」、「鹵(C1-C5)烷基(halo(C1-C5)alkyl)」或「鹵(C1-C6)烷基(halo(C1-C6)alkyl)」係指鍵結至如本文所定義之(C1-C2)烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C5)烷基或(C1-C6)烷基的至少一個如本文所定義之鹵素。當存在若干個鹵素時，該等鹵素可連接至相同或不同碳原子且該等鹵素可 相同或不同。鹵(C1-C2)烷基、鹵(C1-C3)烷基、鹵(C1-C4)烷基、鹵(C1-C5)烷基或鹵(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、1,3-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基及4,4,4-三氟丁基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「鹵(C1-C6)烷基-S-(halo(C1-C6)alkyl-S-)」係指鍵結至硫原子之如本文所定義之鹵(C1-C6)烷基。鹵(C1-C6)烷基-S-之代表性實例包括(但不限於)氟甲硫醇、1-氟乙硫醇、2-氟乙硫醇及1-氟丙-2-硫醇。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「鹵(C1-C2)烷氧基(halo(C1-C2)alkoxy)」、「鹵(C1-C4)烷氧基(halo(C1-C4)alkoxy)」、「鹵(C1-C5)烷氧基(halo(C1-C5)alkoxy)」或「鹵(C1-C6)烷氧基(halo(C1-C6)alkoxy)」係指鍵結至如本文所定義之(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷氧基或(C1-C6)烷氧基之至少一個鹵素。當存在若干個鹵素時，該等鹵素可連接至相同或不同碳原子且該等鹵素可相同或不同。鹵(C1-C2)烷氧基、鹵(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C5)烷氧基或鹵(C1-C6)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3-氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基及4-氟丁氧基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基(halo(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl)」係指鍵結至如本文所定義之(C1-C6)烷基的至少一個如本文所定義之鹵(C1-C6)烷氧基。當存在若干個鹵(C1-C6)烷氧基時，該等鹵(C1-C6)烷氧基可連接至相同或不同碳原子且 該等鹵(C1-C6)烷氧基可相同或不同。鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基及2-三氟甲氧基乙基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基((C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy)」係指鍵結至如本文所定義之(C1-C6)烷氧基的至少一個如本文所定義之(C1-C6)烷氧基。當存在若干個(C1-C6)烷氧基時，該等(C1-C6)烷氧基可連接至相同或不同碳原子且該等(C1-C6)烷氧基可相同或不同。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-丁氧基乙氧基、2,2-二甲氧基乙氧基、1-甲基-2-丙氧基乙氧基、2-甲氧基丙氧基及4-甲氧基丁氧基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「(C1-C6)烷基胺基((C1-C6)alkylamino)」係指鍵結至胺基之如本文所定義之一或兩個(C1-C6)烷基。當存在兩個(C1-C6)烷基時，該等(C1-C6)烷基可相同或不同。(C1-C6)烷基胺基之代表性實例包括(但不限於)N-甲基胺基、N-乙基胺基、N-丁基胺基、N,N-二甲基胺基及N,N-二乙基胺基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「鹵(C1-C6)烷基胺基(halo(C1-C6)alkylamino)」係指鍵結至胺基之如本文所定義之一或兩個鹵(C1-C6)烷基。當存在兩個鹵(C1-C6)烷基時，該等鹵(C1-C6)烷基可相同或不同。當存在一個鹵(C1-C6)烷基時，鍵結至胺基之另一基團可為H或(C1-C6)烷基。鹵(C1-C6)烷基胺基之代表性實例包括(但不限於)3,3,3-三氟丙基胺基及2,2-二氟乙基(甲基)胺基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocyclic ring)」係指含有1或2個各自獨立地選自N、O及S之環雜原子的5、6或7員飽和或不飽和單環基或含有1或2個各自獨立地選自N、O及S之環雜原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環基。雜環基之代表性實例包括(但不限於)吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、N-啉基、吡啶-3-基及2,3-二氫苯并呋喃-5-基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「雜環基(C1-C3)烷基(heterocyclyl(C1-C3)alkyl)」係指鍵結至如本文所定義之(C1-C3)烷基的如本文所定義之雜環基。雜環基(C1-C3)烷基之代表性實例包括(但不限於)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、N-啉基甲基及3-(吡咯啶-1-基)丙基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「苯基(C1-C3)烷基(phenyl(C1-C3)alkyl)」係指鍵結至如本文所定義之(C1-C3)烷基之苯基。苯基(C1-C3)烷基之代表性實例包括(但不限於)苯甲基及苯乙基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「苯基(C1-C3)烷氧基(phenyl(C1-C3)alkoxy)」係指鍵結至如本文所定義之(C1-C3)烷氧基之苯基。苯基(C1-C3)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)苯氧基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「苯基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基(phenyl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl)」係指鍵結至如本文所定義之(C1-C6)烷基的至少一個如本文所定義之苯基(C1-C6)烷氧基。苯基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)苯基甲氧基甲基、苯基甲氧基乙基、苯基乙氧基乙基、苯基甲氧基丙基及苯基乙氧基乙基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「苯氧基(phenoxy)」係指鍵結至氧原子之如本文所定義之苯基。
如本文以原樣使用或用作另一基團之一部分的術語「苯氧基(C1-C3)烷基(phenoxy(C1-C3)alkyl)」係指鍵結至如本文所定義之(C1-C3)烷基之苯氧基。苯氧基(C1-C3)烷基之代表性實例包括(但不限於)苯氧基甲基、苯氧基乙基及苯氧基丙基。
如本文所用之表述「本發明化合物(compound of the present disclosure)」係指式I化合物。
本發明之「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」包括式I化合物能夠與有機及無機鹼與有機及無機酸形成之治療學上有活性、無毒、鹼鹽及酸鹽形式。醫藥學上可接受之鹼加成鹽形式(例如金屬或胺鹽)之代表性實例包括(但不限於)銨鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽及鋅鹽、與有機鹼(諸如N-甲基-D-葡糖胺)形成之鹽、海卓胺鹽(hydrabamine salt)及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及其類似物)形成之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之代表性實例包括(但不限於)氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽及草酸鹽、反丁烯二酸鹽及丁二酸鹽。
適用時，醫藥學上可接受之酯可藉由已知方法使用在藥物領域中習知且保留自由形式之藥理學特性的醫藥學上可接受之酸來製備。此等酯之非限制性實例包括脂族或芳族醇之酯。醫藥學上可接受之酯之代表性實例包括(但不限於)甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、 第二丁酯、第三丁酯及苯甲酯。
本發明包括化合物之所有可能存在之幾何異構體，例如Z及E異構體(順式及反式異構體)，以及化合物之所有可能存在之光學異構體，諸如非對映異構體及對映異構體。此外，本發明包括個別異構體與其任何混合物，諸如外消旋混合物。個別異構體可使用起始物質之相應異構形式獲得，或其可在製備最終化合物之後根據習知分離方法加以分離。對於將諸如對映異構體之光學異構體自其混合物中分離，可使用習知解析方法，例如分步結晶或製備型手性層析。
式I化合物可藉由類似於或根據文獻中已知之方法的多種合成途徑使用適合起始物質來製備。參考流程1，式I化合物可由經適合取代之芳族1-胺基-2-羧酸酯(1)或芳族1-鹵基-2-羧酸酯(2)來製備。參考流程2，相同化合物可由相應羧酸來製備。胺之取代基R1可例如使用方法A-E中之一些方法連接至芳族核心。
A. 還原胺化，使用適合醛及諸如參(乙醯氧基)硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之還原劑。
B. 當起始物質為酯時：烷基化，使用諸如烷基鹵化物或烷基磺酸酯之適合烷基化劑。
C. 柏奇渥-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)之條件，使用適合胺及適合Pd催化劑系統。
D. 芳族取代，使用適合胺，在Y為N且W為F或Cl時尤其如此。
E. 銅介導之烏爾曼反應(Ullman reaction)之條件，當W 為Cl、Br、I或其他適合離去基時，使用適合胺及銅(I)源。
F. 在使用酯之彼等情況下，將酯水解得到相應酸。
G. 可使用適合胺及一些已知醯胺偶合方法，或藉由使羧酸轉化成相應醯基氯化物而使羧酸轉化成醯胺，從而形成式I之醯胺。
或者，醯胺偶合反應可在構建芳環取代模式及連接適合胺取代基之前進行。
上文所描繪之式1及式2之起始物質可購得或可經由文獻中已知之合成途徑來製備。在α位分支之所需之式4之胺可購得或可使用流程3中所說明之方法製備(Kopka等人，Journal of Organic Chemistry,1980，第45卷，4616-4622)。
熟習此項技術者認識到上文所述反應中之任何起始物質或中間物必要時可依此項技術中已知之方式加以保護。任何經保護之官能基隨後可依此項技術中已知之方式脫除保護基。
上文所述之合成途徑欲說明式I化合物之製備且製備決不限於此，亦即，亦存在處於熟習此項技術者之一般知識範圍內之其他可能存在之合成方法。
必要時可使用此項技術中已知之方法使式I化合物轉化成其醫藥學上可接受之鹽或酯形式。
本發明將由以下實施例更詳細地說明。該等實施例欲僅達到說明之目的且不限制申請專利範圍中所界定之本發明範疇。
使用CombiFlash儀器以及拋棄式Redisep管柱(Teledyne ISCO)進行正相及逆相急驟層析。用配備有XBridge Prep C18(5μm，30×150mm)管柱之Waters製備型HPLC/MS自動純化系統進行製備型HPLC純化。典型地，使用一定梯度之含0.1%甲酸之水/乙腈作為洗提劑。使用來自Biotage之微波反應器進行微波加熱。藉由1H NMR確認產物之結構。用Bruker Avance 400儀器量測光譜。使用具有SQD或TQ偵測器之Waters Acquity UPLC/MS、Waters 2690 Micromass ZQ4000或Agilent 1100系列LC/MS儀器進 行LC-MS分析。
使用以下通用縮寫：EDCI=1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、DIPEA=N,N-二異丙基乙胺、HOBt=1-羥基苯并三唑、DCM=二氯甲烷、EtOAc=乙酸乙酯、DMF=N,N-二甲基甲醯胺、DCE=1,2-二氯乙烷、NMP=N-甲基吡咯啶酮、MeOD-d=氘化甲醇、CDCl3-d=氘化氯仿。
製備本發明化合物
實施例1：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼酸
將2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.800g，4.56mmol)、3,3,3-三氟丙胺鹽酸鹽(1.022g，6.84mmol)、碳酸鉀(1.071g，7.75mmol)、溴化銅(I)(0.033g，0.228mmol)、銅(0.017g，0.273mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(13ml)添加至微波小瓶中。在150℃下於高吸光度下照射反應混合物60分鐘。將DCM及水添加至反應混合物中且用HCl酸化混合物。分離各層且用水洗滌有機相兩次。使有機相蒸發至乾燥，得到1.054g標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 2.36-2.61(m,2 H)3.77(t,2 H)7.92-8.12(m,2 H)8.17-8.30(m,1 H)。
步驟2：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下將5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼酸(1000mg，3.97mmol)、二氯甲烷(30ml)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(912mg，4.76mmol)、1-羥基苯并三唑(536mg，3.97mmol)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(0.424ml，2.432mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(1.381 ml，7.93mmol)攪拌3小時。用1M NaOH、1M HCl及水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到673mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.67-1.80(s,6 H)2.34-2.57(m,2 H)2.41(s,1H)3.62-3.76(m,2 H)5.97(br.s.,1 H)7.32(dd,1 H)8.00(br.s.,1 H)8.13(d,1 H)。
實施例2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼酸
在微波反應器中於150℃下將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.32g，1.42mmol)、3,3,3-三氟丙胺鹽酸鹽(0.36g，2.41mmol)、銅(5.4mg，0.085mmol)、溴化銅(I)(10.2mg，0.071mmol)及碳酸鉀(0.33g，2.41mmol)於DMF(2ml)中之混合物加熱2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗滌。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相管柱層析純化粗物質。產量：0.102g。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.57(qt,2 H),3.86(t,2 H),8.36(d,1 H),8.53(d,1 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼醯胺
將5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼酸(102mg，0.34mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.039ml，0.37mmol)、EDCI(78mg，0.405)、DIPEA(0.12ml，0.68mmol)及HOBt(23mg，0.17mmol)於DMF(2ml) 中之混合物攪拌隔夜。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：61mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(s,6 H),2.40-2.54(m,2 H),2.42(s,1H),3.72-3.81(m,2 H),6.19(bs,1 H),7.68(d,1 H),8.43(dd,1 H),8.62(t,1 H)。
實施例3：5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-氯-2-(丙基胺基)苯甲酸
將2-胺基-5-氯苯甲酸(1.166mmol，0.2g)溶解於無水DCE中，在0℃下添加丙醛(1.224mmol，0.089ml)及冰醋酸(2.91mmol，0.167ml)。一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.331mmol，0.494g)且攪拌反應混合物隔夜。用水萃取反應混合物且用EtOAc洗滌水相。用Na2CO3水溶液及NaCl萃取合併之有機相且最後經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化產物，得到71mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.03(t,3 H)1.71(tq,2 H)3.17(t,2 H)6.64(d,1 H)7.32(dd,1 H)7.93(d,1 H)。
步驟2：5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
將5-氯-2-(丙基胺基)苯甲酸(0.332mmol，71mg)、DIPEA(0.399mmol，0.069ml)、HOBT(0.432mmol，58.4mg)、1,1-二甲基炔丙胺(0.399mmol，0.042ml)及EDCI(0.432mmol，83mg)溶解於5ml DCM中。攪拌反應物隔夜且用1M NaOH萃取三次。使有機相蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到35mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.99(t,3 H)1.66(tq,2 H) 1.73(s,6 H)2.39(s,1 H)3.07(t,2 H)6.03(br.s.,1 H)6.59(d,1 H)7.20(dd,1 H)7.24(d,1 H)7.45(d,1 H)。
實施例4：5-氯-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：5-氯-2-(異丙基胺基)苯甲酸
使用微波反應器將含2,5-二氯苯甲酸(1.309mmol，250mg)、丙-2-胺(2.62mmol，0.223ml)、乙酸鉀(2.62mmol，257mg)、單水合乙酸銅(II)(0.131mmol，26.1mg)及三乙胺(1.571mmol，0.219ml)之3ml DMF加熱至180℃，維持50分鐘。將水添加至反應混合物中且用HCl使溶液呈酸性且用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4使有機相脫水，過濾並蒸發，且未經任何進一步純化即以原樣使用。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.25(d,6 H)3.73(spt,1 H)6.75(d,1 H)7.29(dd,1 H)7.81(d,1 H)。
步驟2：5-氯-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
將405mg 5-氯-2-(丙基胺基)苯甲酸反應混合物、DIPEA(0.682mmol，0.119ml)、HOBT(0.739mmol，100mg)、1,1-二甲基炔丙胺(0.682mmol，0.072ml)及EDCI(0.739mmol，142mg)溶解於5ml DCM中。攪拌反應物隔夜，用DCM稀釋且用1M NaOH萃取三次。經Na2SO4使有機相脫水，過濾，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到4mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.23(d,6 H)1.73(s,6 H)2.39(s,1 H)3.61(spt,1 H)6.00(br.s.,1 H)6.62(d,1 H)7.20(dd,1 H)7.24(d,1 H)。
實施例5：5-氯-2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：5-氯-2-(2,2-二氟乙基胺基)苯甲酸
使用微波反應器將含2,5-二氯苯甲酸甲酯(0.975mmol，0.2g)、2,2-二氟乙胺(1.951mmol，0.138ml)、乙酸鉀(1.951mmol，191mg)、單水合乙酸銅(II)(0.098mmol，0.019g)及三乙胺(1.171mmol，0.163ml)之4ml DMF加熱至180℃，維持45分鐘。用製備型HPLC純化反應混合物，得到84.1mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.67(td,2 H)6.01(tt,1 H)6.86(d,1 H)7.34(dd,1 H)7.85(d,1 H)。
步驟2：5-氯-2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
將5-氯-2-(2,2-二氟乙基胺基)苯甲酸(0.357mmol，84.1mg)、DIPEA(0.428mmol，0.075ml)、HOBT(0.464mmol，62.7mg)、1,1-二甲基炔丙胺(0.428mmol，0.045ml)及EDCI(0.464mmol，89mg)溶解於5ml DCM中。攪拌反應混合物隔夜，用DCM稀釋且用1M NaOH萃取兩次。經Na2SO4使有機相脫水，過濾，蒸發至乾燥且藉由管柱層析純化，得到95mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.68(s,6 H)2.67(s,1 H)3.61(td,2 H)6.00(tt,1 H)6.83(d,1 H)7.28(dd,1 H)7.48(d,1 H)。
實施例6：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -6-甲醯胺
步驟1：7-(3,3,3-三氟丙基胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -6-甲酸
將7-胺基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-甲酸(0.512mmol， 100mg)溶解於7ml無水DCE中。在0℃下添加3,3,3-三氟丙醛(0.666mmol，0.057ml)及冰醋酸(1.281mmol，0.073ml)。一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.025mmol，0.217g)且攪拌反應混合物隔夜。用酸性水及鹽水萃取反應混合物，經Na2SO4脫水，過濾且蒸發至乾燥。產物未經任何進一步純化即直接使用。獲得定量產量之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.50(qt,2 H)3.44(t,2 H)4.17-4.20(m,2 H)4.27-4.31(m,2 H)6.19(s,1 H)7.41(s,1 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -6-甲醯胺
將7-(3,3,3-三氟丙基胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-甲酸(0.512mmol，149mg)、DIPEA(0.614mmol，0.107ml)、HOBT(0.665mmol，90mg)、1,1-二甲基炔丙胺(0.614mmol，0.065ml)及EDCI(0.665mmol，128mg)溶解於5ml DCM中。攪拌反應物隔夜且用1M NaOH萃取兩次。用相分離器分離有機相，蒸發至乾燥且藉由管柱層析純化，得到126mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.66(s,6 H)2.49(qt,2 H)2.64(s,1 H)3.37(t,2 H)4.15-4.21(m,2 H)4.23-4.32(m,2 H)6.21(s,1 H)7.07(s,1 H)。
實施例7：6-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯并[d][1,3]二 呃-5-甲醯胺
步驟1：6-(異丁基胺基)苯并[d][1,3]二 呃-5-甲酸
將6-胺基苯并[d][1,3]二呃-5-甲酸(0.828mmol，150mg) 溶解於7ml無水DCE中。在0℃下添加異丁醛(0.994mmol，0.091ml)及冰醋酸(2.07mmol，0.119ml)。一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.656mmol，351mg)且攪拌反應混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物，用酸性水及鹽水萃取且最後經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。獲得143mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.03(d,6 H)1.93(spt,1 H)2.99(d,2 H)5.89(s,2 H)6.30(s,1 H)7.28(s,1 H)。
步驟2：6-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯并[d][1,3]二 呃-5-甲醯胺
將6-(異丁基胺基)苯并[d][1,3]二呃-5-甲酸(0.603mmol，143mg)、DIPEA(0.723mmol，0.126ml)、HOBT(0.784mmol，106mg)、1,1-二甲基-炔丙胺(0.723mmol，0.076ml)及EDCI(0.784mmol，150mg)溶解於5ml DCM中。攪拌反應物隔夜且用1M NaOH萃取兩次。用相分離器分離有機相，蒸發至乾燥且藉由管柱層析純化，得到106mg標題化合物，產率58%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.02(d,6 H)1.66(s,6 H)1.91(tspt,1 H)2.63(s,1 H)2.93(d,2 H)5.87(s,2 H)6.31(s,1 H)7.02(s,1 H)。
實施例8：8-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二 呯-7-甲醯胺
步驟1：8-(異丁基胺基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二 呯-7-甲酸
將8-胺基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-甲酸(0.717mmol，150mg)溶解於7ml無水DCE中。在0℃下添加異丁醛(0.860mmol，0.079ml)及冰醋酸(1.793mmol，0.103ml)。一次性添加三乙醯氧基硼氫化 鈉(1.434mmol，304mg)且攪拌反應混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物，用酸性水及鹽水萃取且最後經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。產物未經任何進一步純化即直接使用。獲得定量產量之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.02(d,6 H)1.92(tspt,1 H)2.00(s,1 H)2.14(m,2 H)2.95(d,2 H)4.06(m,2 H)4.21(m,2 H)6.26(s,1 H)7.51(s,1 H)。
步驟2：8-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二 呯-7-甲醯胺
將8-(異丁基胺基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-甲酸(0.716mmol，190mg)、DIPEA(0.859mmol，0.150ml)、HOBT(0.931mmol，126mg)、1,1-二甲基炔丙胺(0.859mmol，0.090ml)及EDCI(0.931mmol，178mg)溶解於5ml DCM中。攪拌反應物隔夜且用1M NaOH萃取兩次。用相分離器分離有機相，蒸發至乾燥且藉由管柱層析及製備型HPLC純化，得到129.2mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.97(d,6 H)1.71(s,6 H)1.92(tspt,1 H)2.11-2.23(m,2 H)2.36(s,1 H)2.88(dd,2 H)4.04-4.14(m,2 H)4.16-4.25(m,2 H)5.92(s,1 H)6.26(s,1 H)6.99(s,1 H)7.49(br.t.,1 H)。
實施例9：7-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -6-甲醯胺
步驟1：7-(異丁基胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -6-甲酸
將7-胺基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-甲酸(0.769mmol，150mg)溶解於7ml無水DCE中。在0℃下添加異丁醛(0.922mmol，0.084 ml)及冰醋酸(1.921mmol，0.110ml)。一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.537mmol，326mg)且攪拌反應混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物，用酸性水及鹽水萃取且最後經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。產物未經任何進一步純化即直接使用。獲得定量產量之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.02(d,6 H)1.92(tspt,1 H)2.93(d,2 H)4.12-4.20(m,2 H)4.23-4.31(m,2 H)6.15(s,1 H)7.38(s,1 H)。
步驟2：7-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -6-甲醯胺
將7-(異丁基胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-甲酸(0.768mmol，193mg)、DIPEA(0.922mmol，0.161ml)、HOBT(0.998mmol，135mg)、1,1-二甲基炔丙胺(0.922mmol，0.097ml)及EDCI(0.998mmol，191mg)溶解於5ml DCM中。攪拌反應物隔夜且用1M NaOH萃取兩次。用相分離器分離有機相，蒸發至乾燥且藉由急驟層析純化，得到178mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.01(d,6 H)1.66(s,6 H)1.90(tspt,1 H)2.63(s,1 H)2.87(d,2 H)4.14-4.20(m,2 H)4.22-4.27(m,2 H)6.16(s,1 H)7.03(s,1 H)。
實施例10：2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：2-(2,2-二氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
使用微波反應器將含2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.781mmol，0.40g)、2,2-二氟-乙胺(3.56mmol，0.251ml)、乙酸鉀(3.56mmol，0.350g)、單水合乙酸銅(II)(0.178mmol，36mg)、三乙胺(1.781mmol，0.248 ml)之6ml DMF加熱至180℃，維持25分鐘。將水添加至反應混合物中且用EtOAc萃取溶液兩次。經Na2SO4使有機相脫水，過濾，蒸發且藉由急驟層析純化，得到238mg標題化合物，產率50%。
1H NMR(400MHz,CDCl3及CD3OD)δ ppm 3.68(td,2 H)5.94(tt,1 H)6.81(d,1 H)7.58(dd,1 H)8.25(d,1 H)。
步驟2：2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
將2-(2,2-二氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.884mmol，238mg)、DIPEA(1.061mmol，0.185ml)、HOBt(1.149mmol，155mg)、1,1-二甲基-炔丙胺(1.061mmol，0.112ml)及EDCI(1.149mmol，220mg)溶解於5ml DCM中。攪拌反應物隔夜且用DCM稀釋，用1M NaOH萃取三次。經Na2SO4使有機相脫水，過濾，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到104.5mg標題化合物，產率35%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(s,6 H)2.41(s,1 H)3.62(tdd,2 H)5.89(tt,1 H)6.16(br.s.,1 H)6.79(d,1 H)7.47-7.57(m,2 H)8.32(br.t.,1 H)。
實施例11：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基胺基)嘧啶-5-甲醯胺
步驟1：2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
使用微波反應器將含4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.178mmol，0.3g)、3,3,3-三氟丙胺鹽酸鹽(2.357mmol，0.352g)及三乙胺(2.357mmol，0.328ml)之2ml EtOH加熱至160℃，維持30分鐘。在減 壓下移除溶劑且用EtOAc萃取水相四次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾且蒸發至乾燥，得到349mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34(t,3 H)2.55-2.74(m,2 H)3.80(td,2 H)4.36(q,2 H)8.77(t,1 H)8.89(d,1 H)。
步驟2：2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基胺基)嘧啶-5-甲酸
將2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.054mmol，349mg)溶解於10ml THF及1ml 5M NaOH水溶液中。使反應混合物回流2小時。在減壓下移除THF，且使溶液呈酸性並用DCM萃取三次。經Na2SO4使有機相脫水，過濾且蒸發至乾燥，得到287mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.55-2.73(m,2 H)3.79(td,2 H)8.86(s,1 H)8.90(t,1 H)13.99(br.s.,1 H)。
步驟3：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基胺基)嘧啶-5-甲醯胺
將2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基胺基)嘧啶-5-甲酸(0.947mmol，287mg)、DIPEA(1.893mmol，0.33ml)、HOBt(1.041mmol，141mg)、1,1-二甲基炔丙胺(1.893mmol，0.110ml)及EDCI(1.041mmol，220mg)溶解於5ml DCM中。攪拌反應物隔夜，接著加熱至50℃，維持2小時。用DCM稀釋反應混合物，用1M NaOH萃取兩次。經Na2SO4使有機相脫水，過濾，蒸發至乾燥且藉由急驟層析純化，得到179.1mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(s,6 H)2.43(s,1 H)2.44-2.56(m,2 H)3.82(dt,1 H)6.14(br.s.,1 H)8.43(s,1 H)8.98(br.t,1 H)。
實施例12：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：2-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
將2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.25g，1.22mmol)、EDCI(0.28g，1.46mmol)、DIPEA(0.425ml，2.44mmol)及HOBt(82mg，0.609mmol)於DCM(10ml)中之混合物攪拌30分鐘。添加1,1-二甲基炔丙胺(0.141ml，1.34mmol)。攪拌混合物一天，用2M Na2CO3洗滌，脫水並蒸發，且藉由急驟層析純化，得到0.25g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(s,6 H),2.41(s,1 H),5.94(bs,2 H),6.05(bs,1 H),6.67-6.73(m,1 H),7.38-7.44(m,1 H),7.47-7.51(m,1 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
在N2氛圍下向2-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.25g，0.92mmol)、3,3,3-三氟丙醛(0.15ml，1.8mmol)及冰醋酸(0.318ml，5.55mmol)於1,2-二氯乙烷(10ml)中之經攪拌溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.55g，2.6mmol)。攪拌所得混合物隔夜且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH 7。用乙酸乙酯萃取混合物。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。使用製備型HPLC純化粗物質，得到88mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(s,6 H),2.41(s,1 H),2.41-2.52(m,2 H),3.46-3.53(m,2 H),6.01-6.12(m,1 H),6.69(d,1 H),7.52(d, 1 H),8.15(t,1 H)。
實施例13：4-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：4-氯-2-(丙基胺基)苯甲酸甲酯
將2-胺基-4-氯苯甲酸甲酯(0.5g，2.7mmol)、丙醛(0.373ml，5.1mmol)及乙酸(0.925ml，16mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(15ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.599g，7.54)，且攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO3溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。使合併之有機層脫水並蒸發，得到0.621g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.02(t,3 H),1.70(m,2 H),3.11(td,2 H),3.83(s,3 H),6.50(dd,1 H),6.63(d,1 H),7.78(d,2 H)。
步驟2：4-氯-2-(丙基胺基)苯甲酸
將NaOH(0.1g，2.6mmol)於水(0.5ml)中之溶液添加至4-氯-2-(丙基胺基)苯甲酸甲酯(0.3g，1.3mmol)於THF(3ml)中之溶液中，且加熱至50℃，維持4小時。在減壓下蒸發溶劑。用水稀釋粗產物且用Et2O萃取。用稀HCl溶液酸化水層且攪拌20分鐘。濾出固體沈澱物且乾燥。產量：0.28g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.03(t,3 H),1.72(m,2 H),3.15(td,2 H),6.55(dd,1 H),6.67(d,1 H),7.88(d,1 H)。
步驟3：4-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
將4-氯-2-(丙基胺基)苯甲酸(70mg，0.33mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml，0.36mmol)、EDCI(75mg，0.39mmol)、DIPEA(0.114ml，0.66mmol)及HOBt(22mg，1.64mmol)於5ml DCM中混合隔夜。用 2M Na2CO3洗滌混合物，蒸發且藉由製備型HPLC純化。產量29mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.00(t,3 H),1.62-1.70(m,2 H),1.72(s,6 H),2.38(s,1 H),3.06(td,2 H),6.02(bs,1 H),6.48(dd,1 H),6.62(d,1 H),7.20(d,1 H),7.71(bs,1 H)。
實施例14：5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲酸甲酯
將三氟乙酸(1.3ml，17.5mmol)添加至2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯(0.25g，1.35mmol)及氰基硼氫化鈉(0.18g，2.8mmol)於DCM(4ml)中之冷溶液中。保持溫度低於5℃。逐滴添加三氟乙醛水合物(0.27ml，3.4mmol)。在室溫下攪拌混合物2天。將混合物緩慢傾倒於冷飽和碳酸氫鈉溶液上。藉由逐份添加固體碳酸氫鈉將pH值調節至7。攪拌所得混合物30分鐘且用DCM萃取，經無水硫酸鈉脫水並蒸發。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到0.102g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.80-3.88(m,2 H),3.88(s,3 H),6.73(d,1 H),7.34(ddd,1 H),7.91(dd,1 H),8.15(t,1 H)。
步驟2：5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲酸
在60℃下將5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲酸甲酯(0.1g，0.38mmol)於THF(5ml)及1M NaOH(2ml)中之混合物攪拌3小時。再添加2ml 1M NaOH溶液。攪拌混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑。用第三丁基甲基醚稀釋粗產物且用稀HCl溶液酸化。接著用DCM(2×10ml)萃取溶液，用水洗滌，脫水並蒸發。產量：91mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.88(q,2 H),6.76(d,1 H), 7.39(dd,1 H),7.98(d,1 H),8.03(t,1 H)。
步驟3：5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺
將5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲酸(90mg，0.36mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.042ml，0.40mmol)、EDCI(83mg，0.43mmol)、DIPEA(0.12ml，0.72mmol)及HOBt(24mg，0.18mmol)於DCM(5ml)中之混合物攪拌隔夜。用2M Na2CO3洗滌混合物，蒸發且藉由製備型HPLC純化。產量：47mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H),2.41(s,1 H),3.79(qd,2 H),6.05(bs,1 H),6.74(d,1 H),7.27(dd,1 H),7.29-7.30(m,2 H),8.04(t,1 H)。
實施例15：3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：2-胺基-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
將1,1-二甲基炔丙胺(0.3ml，2.84mmol)、2-胺基-3-氟苯甲酸(0.4g，2.58mmol)、EDCI(0.6g，3.09mmol)、DIPEA(1.35ml，7.74mmol)及HOBt(174mg，1.29mmol)於DCM(10ml)中之混合物攪拌隔夜。用2M Na2CO3洗滌混合物，蒸發至乾燥且藉由急驟層析純化。產量：0.38g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(s,6 H),2.40(s,1 H),5.64(bs,2 H),6.08(bs,1 H),6.56(td,1 H),7.01-7.10(m,2 H)。
步驟2：3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
攪拌2-胺基-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺(0.15g，0.68mmol)、3,3,3-三氟丙醛(0.112ml，1.29mmol)及冰醋酸(0.23ml，4.1mmol)於1,2-二氯乙烷(5ml)中之混合物。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.4g，1.9 mmol)。攪拌混合物6天。用飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應物且用EtOAc萃取。使合併之有機層脫水且蒸發至乾燥。製備型HPLC得到6mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H),2.32-2.45(m,3 H),3.57(qd,2 H),6.50(bs,1 H),6.61(bs,1 H),6.74(td,1 H),7.09(ddd,1 H),7.23-7.25(m,1 H)。
實施例16：3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
攪拌含2-胺基-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺(0.15g，0.68mmol)、丙醛(0.09ml，1.3mmol)及冰醋酸(0.23ml，4.1mmol)之1,2-二氯乙烷(5ml)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.4g，1.0mmol)，且攪拌混合物6天。添加NaHCO3(水溶液)。用EtOAc萃取混合物。使有機層蒸發至乾燥。藉由急驟層析及製備型HPLC純化，得到10mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.95(t,3 H),1.57-1.64(m,2 H),1.74(s,6 H),2.38(s,1 H),3.16(qd,2 H),5.42(bs,1 H),6.78(td,1 H),7.08(ddd,1 H),7.41(dt,1 H),7.45(bs 1 H)。
實施例17：2-(環丁基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(環丁基胺基)-4,5-二氟苯甲酸甲酯
攪拌2-胺基-4,5-二氟苯甲酸甲酯(0.5g，2.7mmol)、環丁酮(0.383ml，5.1mmol)、乙酸(0.92ml，16.0mmol)於1,2-二氯乙烷(10ml)中之混合物。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.59g，7.5mmol)，且攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應物且用EtOAc萃取。使合併之有機層脫水且蒸發至乾燥。急驟層析得到0.30g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74-1.99(m,4 H),2.40-2.49(m,2 H),3.78-3.90(m,1 H),3.84(s,3H),6.27(dd,1 H),7.64-7.72(m,1 H),7.78(bs,1 H)。
步驟2：2-(環丁基胺基)-4,5-二氟苯甲酸
將2-(環丁基胺基)-4,5-二氟苯甲酸甲酯(0.3g，1.25mmol)於THF(5ml)及1M NaOH(15ml)中之溶液攪拌一天。在減壓下蒸發溶劑。用第三丁基甲基醚稀釋粗產物且用稀HCl溶液酸化。接著用DCM(2×10ml)萃取溶液，用水洗滌，脫水並蒸發。產量：0.23g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.77-2.03(m,4 H),2.41-2.52(m,2 H),3.82-3.94(m,1 H),6.31(dd,1 H),7.76(dd,1 H)。
步驟3：2-(環丁基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
將2-(環丁基胺基)-4,5-二氟苯甲酸(100mg，0.44mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.051ml，0.48mmol)、EDCI(101mg，0.53mmol)、DIPEA(0.15ml，0.88mmol)及HOBt(30mg，0.22mmol)於10ml DCM中之混合物攪拌隔夜。用2M Na2CO3洗滌混合物，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：78mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(m,6 H),1.76-2.01(m,4 H),2.36-2.46(m,2 H),2.40(s,1H),3.74-3.85(m,1 H),5.87(bs,1 H),6.29(dd,1 H),7.12(dd,1 H),7.67(bs,1 H)。
實施例18：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
使用微波反應器在180℃下將含2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.3g，1.34mmol)、2,2,3,3,3-五氟丙胺(0.28ml，2.67mmol)、乙酸鉀(0.26g，2.67mmol)、單水合乙酸銅(II)(27mg，0.134mmol)及三乙胺(0.22ml，1.6mmol)之DMF(5ml)加熱2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用稀HCl溶液中和。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由急驟層析純化物質。產量：0.10g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.99(td,2 H),6.87(d,1 H),7.66(dd,1 H),8.27-8.31(m,1 H),8.39(t,1 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
將2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(70mg，1當量)、1,1-二甲基炔丙胺(0.024ml，1.1當量)、EDCI(48mg，1.2當量)、DIPEA(0.07ml，2當量)及HOBt(14mg，0.5當量)於10ml DCM中之混合物攪拌隔夜。用2M Na2CO3洗滌混合物，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：39mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(s,6 H),2.42(s,1 H),3.90(td,2 H),6.13(bs,1 H),6.82(d,1 H),7.50-7.59(m,2 H),8.43(t,1 H)。
實施例19：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲酸
使用微波反應器在180℃下將含2-溴苯甲酸(0.5g，2.49mmol)、2,2,3,3,3-五氟丙胺(0.53ml，5.0mmol)、乙酸鉀(5.0mmol)、單水合乙酸銅(II)(50mg，0.25mmol)及三乙胺(0.42ml，3.0mmol)之DMF(5 ml)加熱30分鐘。用稀HCl中和混合物且用EtOAc萃取。使有機相脫水，蒸發且藉由急驟層析純化，得到72mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.95(td,2 H),6.73-6.82(m,2 H),7.46(ddd,1 H),7.98-8.07(m,2 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲醯胺
將2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲酸(70mg，1當量)、1,1-二甲基炔丙胺(0.03ml，1.1當量)、EDCI(60mg，1.2當量)、DIPEA(0.09ml，2當量)及HOBt(18mg，0.5當量)於10ml DCM中之混合物攪拌隔夜。用2M Na2CO3洗滌混合物，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：33mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H),2.39(s,1 H),3.86(td,2 H),6.12(bs,1 H),6.70(ddd,1 H),6.78(d,1 H),7.29-7.37(m,2 H),8.06(t,1 H)。
實施例20：2-(2,2-二氟乙基胺基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(2,2-二氟乙基胺基)-5-氟菸鹼酸
藉由微波照射在150℃下將2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.199ml，1.709mmol)、2,2-二氟乙胺(0.205ml，2.91mmol)、銅粉(6.5mg，0.103mmol)、溴化銅(I)(12.0mg，0.085mmol)、碳酸鉀(0.283g，2.051mmol)及無水DMF(2ml)加熱1小時。添加一些EtOAc，且用0.5M檸檬酸洗滌有機相2次，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。獲得0.335g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.88(td,2 H)5.81-6.13(m,1 H)7.95(dd,1 H)7.99(br.s,1 H)8.16(d,1 H)
步驟2：2-(2,2-二氟乙基胺基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(2,2-二氟乙基胺基)-5-氟菸鹼酸(0.100g，0.454mmol)、3-胺基-3-甲基-1-戊炔鹽酸鹽(0.061g，0.454mmol)、1-羥基苯并三唑(0.068g，0.500mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.096g，0.500mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.166ml，0.954mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.024g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.06(t,3 H)1.72(s,3 H)1.90(dq,1 H)2.16(dq,1 H)2.44(s,1 H)3.82(tdd,2 H)5.79-6.13(m,2 H)7.32-7.39(m,1 H)8.04(t,1 H)8.10(d,1 H)
實施例21：2-(環丁基胺基)-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
攪拌2-胺基-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺(75mg，0.34mmol)、環丁酮(0.05ml，0.7mmol)、冰醋酸(0.117ml，2.0mmol)於1,2-二氯乙烷(4ml)中之混合物。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.20g，0.95mmol)，且攪拌混合物兩天。用飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應物且用EtOAc萃取。使合併之有機層脫水且蒸發至乾燥。製備型HPLC得到1.5mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.55-1.71(m,2 H),1.73(s,6 H),1.84-1.97(m,2 H),2.25-2.35(m,2 H),2.38(s,1 H),3.87-3.97(m,1 H),5.46(d,1 H),6.80(td,1 H),7.07(ddd,1 H),7.42-7.45(m,1 H),7.55(bs,1 H)。
實施例22：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲酸甲酯
在0℃下攪拌2-胺基-5-氟苯甲酸甲酯(0.5g，2.96mmol)、氰基硼氫化鈉(0.39g，6.2mmol)及DCM(8ml)之混合物。添加三氟乙酸(2.85ml，38.4mmol)。逐滴添加三氟乙醛水合物(0.59ml，2.5當量)。攪拌混合物7天。過濾混合物，且藉由急驟層析純化濾液。產量：18mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.82-3.87(m,2 H),3.89(s,3 H),6.74(dd,1 H),7.16(dddd,1 H),7.61-7.66(m,1 H),7.99(t,1 H)。
步驟2：5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲酸
在室溫下將5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲酸甲酯(18mg，0.07mmol)於THF(3ml)及1M NaOH(2ml)中之溶液攪拌3小時。蒸發溶劑。用稀HCl處理粗物質且在真空下乾燥分離之固體。含有鹽之粗產物以原樣用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,D2O)δ ppm 3.86(q,2 H),6.87(dd,1 H),7.09(td,1 H),7.43(dd,1 H)。
步驟3：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺
將5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲酸(30mg，1當量)、1,1-二甲基炔丙胺(0.015ml，1.1當量)、EDCI(29mg，1.2當量)、DIPEA(0.066ml，3當量)及HOBt(8.55mg，0.5當量)於5ml DCM中之混合物攪拌隔夜。用2M Na2CO3洗滌混合物，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：2.3mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H),2.41(s,1 H),3.78(qd,2 H),6.04(bs,1 H),6.75(dd,1 H),7.04-7.08(m,2 H),7.80(t,1 H)。
實施例23：2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
將2-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(150mg，0.55mmol)、環丁酮(0.079ml，1.055mmol)、冰醋酸(0.191ml，3.33mmol)及1,2-二氯乙烷(4ml)裝入燒瓶中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.33g，2.81.6mmol)，且攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應物且用EtOAc萃取。使合併之有機層脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化，得到66mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(s,6 H),1.78-2.03(m,4 H),2.37-2.49(m,2 H),2.41(s,1H),3.86-3.99(m,1 H),6.09(bs,1 H),6.55(d,1 H),7.40-7.46(m,1 H),7.47-7.50(m,1 H),8.08(d,1 H)。
實施例24：2-(環丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(環丁基胺基)-5-氟苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-氟苯甲酸甲酯(0.5g，3.0mmol)、環丁酮(0.42ml，5.6mmol)、冰醋酸(1.0ml，17.7mmol)及1,2-二氯乙烷(10ml)裝入燒瓶中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.75g，8.3mmol)，且攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應物且用EtOAc萃取。使合併之有機層脫水且蒸發至乾燥。粗產物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75-1.99(m,4 H),2.40-2.48(m,2 H),3.85(s,3 H),3.88-3.97(m,1 H),6.49(dd,1 H),7.08(ddd,1 H),7.54-7.64(m,2 H)。
步驟2：2-(環丁基胺基)-5-氟苯甲酸
在60℃下將2-(環丁基胺基)-5-氟苯甲酸甲酯(0.7g，3.13mmol)於THF(3ml)及1M NaOH(14ml)中之溶液攪拌4小時。蒸發溶劑且用第三丁基甲基醚稀釋殘餘物。藉由添加2M HCl酸化混合物。蒸發溶劑，且用庚烷-DCM洗滌殘餘物，得到1.33g粗產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.78-2.12(m,2 H),2.27-2.41(m,2 H),2.56-2.71(m,2 H),4.04(五重峰，1 H),7.44(ddd,1 H),7.67(dd,1 H),7.90(dd,1 H),11.24(bs,2 H)。
步驟3：2-(環丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
將2-(環丁基胺基)-5-氟苯甲酸(100mg，0.48mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.055ml，0.53mmol)、EDCI(110mg，0.57mmol)、DIPEA(0.17ml，0.96mmol)及HOBt(32mg，0.24mmol)於DMF(3ml)中之混合物震盪隔夜。添加水(3ml)。用EtOAc(3ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：40mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(s,6 H),1.75-1.98(m,4 H),2.35-2.44(m,2 H),2.40(s,1H),3.79-3.90(m,1 H),6.09(bs,1 H),6.48(dd,1 H),6.95-7.06(m,2 H),7.29(bs,1 H)。
實施例25：2-(環丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(環丁基胺基)-5-氟菸鹼酸
使用微波反應器在150℃下將2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.13ml，1.14mmol)、環丁胺(0.14g，1.94mmol)、銅粉(4.34mg，0.068mmol)、溴化銅(I)(8.17mg，0.057mmol)、碳酸鉀(0.19g，1.37mmol)於DMF(1ml)中之混合物加熱4小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗 滌。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相管柱層析純化粗產物。產量：0.171g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73-1.83(m,2 H),1.88-2.00(m,2 H),2.39-2.50(m,2 H),4.54-4.59(m,1 H),7.89(dd,1 H),8.23(d,1 H)。
步驟2：2-(環丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
將2-(環丁基胺基)-5-氟菸鹼酸(170mg，0.81mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.094ml，0.90mmol)、EDCI(187mg，0.98mmol)、DIPEA(0.28ml，1.6mmol)及HOBt(0.41mmol)於3ml DMF中之混合物震盪隔夜。添加水(3ml)。用EtOAc(3ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：139mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.66-1.79(m,2 H),1.73(s,6H),1.83-1.96(m,2 H),2.33-2.42(m,2 H),2.42(s,1H),4.39-4.50(m,1 H),6.26(s,1 H),7.34(dd,1 H),7.90(d,1 H),8.06(d,1 H)。
實施例26：5-氯-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氯-2-(異丙基胺基)菸鹼酸
在150℃下使用微波照射含2,5-二氯菸鹼酸(0.2g，1.04mmol)、異丙胺(0.1g，1.77mmol)、銅粉(3.97mg，0.063mmol)、溴化銅(I)(7.47mg，0.052mmol)、碳酸鉀(0.17g，1.25mmol)之DMF(1ml)，持續4小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗滌。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相管柱層析純化粗物質。產量：133mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.27(d,6 H),4.28-4.37(m, 1 H),7.68(bs,1 H),8.12(d,1 H),8.26(d,1 H)。
步驟2：5-氯-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
將含5-氯-2-(異丙基胺基)菸鹼酸(133mg，0.62mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.072ml，0.68mmol)、EDCI(143mg，0.74mmol)、DIPEA(0.22ml，1.24mmol)及HOBt(42mg，0.31mmol)之3ml DMF震盪隔夜。添加水(10ml)。用EtOAc(15ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：98mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.02(d,6 H),2.81(s,1 H),4.42-4.54(m,1 H),8.11(d,1 H),8.38(d,1 H)。
實施例27：5-氯-2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氯-2-(環丁基胺基)菸鹼酸
將2,5-二氯菸鹼酸(0.2g，1.04mmol)、環丁胺(0.13g，1.77mmol)、銅粉(3.97mg，0.063mmol)、溴化銅(I)(7.47mg，0.052mmol)、碳酸鉀(0.17g，1.25mmol)及DMF(1ml)置於微波反應小瓶中，且在150℃下照射4小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗滌。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相急驟層析純化粗物質。產量：0.11g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73-1.82(m,2 H),1.87-1.99(m,2 H),2.39-2.48(m,2 H),4.51-4.62(m,1 H),8.09(d,1 H),8.24(d,1 H)。
步驟2：5-氯-2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
將5-氯-2-(環丁基胺基)菸鹼酸(110mg，0.48mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.056ml，0.53mmol)、EDCI(112mg，0.58mmol)、DIPEA (0.17ml，0.97mmol)及HOBt(33mg，0.24mmol)於DCM(3ml)中之混合物震盪隔夜。添加水(3ml)。用EtOAc(3ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：79mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.69-1.78(m,2 H),1.74(s,6H),1.86-1.99(m,2 H),2.34-2.41(m,2 H),2.42(s,1 H),4.40-4.55(m,1 H),6.16(bs,1 H),7.48(d,1 H),8.09(d,1 H),8.12(d,1 H)。
實施例28：2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(異丙基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸
將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.2g，0.89mmol)、異丙胺(89mg，1.5mmol)、銅粉(3.38mg，0.053mmol)、溴化銅(I)(6.36mg，0.044mmol)、碳酸鉀(0.15g，1.06mmol)及DMF(1ml)置於微波反應小瓶中，且在150℃下照射4小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗滌。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相急驟層析純化粗物質。產量：98mg。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.29(d,6 H),4.39(spt,1 H),8.33(dd,1 H),8.45-8.49(m,1 H)。
步驟2：2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
將2-(異丙基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(98mg，0.40mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.046ml，0.43mmol)、EDCI(91mg，0.47mmol)、DIPEA(0.14ml，0.79mmol)及HOBt(27mg，0.20mmol)於3ml DMF中之混合物攪拌隔夜。添加水(3ml)。用EtOAc(3ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3 洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：61mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.25(d,6 H),1.75(s,6 H),2.42(s,1 H),4.27-4.41(m,1 H),6.15(bs,1 H),7.65(d,1 H),8.32(d,1 H),8.41(dd,1 H)。
實施例29：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氟-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)菸鹼酸
將2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.2ml，1.71mmol)、2,2,3,3,3-五氟丙胺(0.43g，2.91mmol)、銅粉(6.52mg，0.1mmol)、溴化銅(I)(12mg，0.085mmol)、碳酸鉀(0.28g，2.05mmol)及DMF(2ml)置於微波反應小瓶中，且在150℃下照射4小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗滌。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相急驟層析純化粗物質。產量：80mg。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 4.38-4.47(td,2 H),8.01(dd,1 H),8.23(d,1 H)。
步驟2：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)菸鹼醯胺
將5-氟-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)菸鹼酸(80mg，0.28mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.032ml，0.30mmol)、EDCI(64mg，0.33mmol)、DIPEA(0.097ml，0.56mmol)及HOBt(19mg，0.14mmol)於3ml DMF中之混合物震盪隔夜。添加水(5ml)。用EtOAc(10ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：33mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H),2.42(s,1 H),4.28(tdd,2 H),6.07(bs,1 H),7.36(dd,1 H),8.12(d,1 H),8.17(t,1 H)。
實施例30：5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲酸
將含2-溴-5-甲基苯甲酸(0.5g)、2,2,3,3,3-五氟丙胺(0.49ml)、乙酸鉀(0.46g)、單水合乙酸銅(II)(46mg)及三乙胺(0.39ml)之DMF(2ml)置於微波反應小瓶中，且在180℃下照射2小時。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋且用稀HCl溶液中和。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由急驟層析純化物質。產量：46mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.26(s,3 H),3.91(t,2 H),6.70(d,1 H),7.26-7.29(m,1 H),7.83(m,2 H)。
步驟2：5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲醯胺
將5-甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲酸(42mg，0.15mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.02ml，0.16mmol)、EDCI(34mg，0.18mmol)、DIPEA(0.05ml，0.30mmol)及HOBt(10mg，0.07mmol)於2ml DMF中之混合物震盪隔夜。添加水(3ml)。用EtOAc(3ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：16mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H),2.26(s,3 H),2.39(s,1 H),3.77-3.90(m,2 H),6.11(bs,1 H),6.69(d,1 H),7.10-7.18(m,2 H),7.81(t,1 H)。
實施例31：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-氟-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲酸
將2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(0.32ml)、2,2,3,3,3-五氟丙胺(0.46ml)、乙酸鉀(0.42g)、單水合乙酸銅(II)(43mg)及三乙胺(0.36ml)及DMF(2ml)置於微波反應小瓶中，且在180℃下照射2小時。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋且用稀HCl溶液中和。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相急驟管柱層析純化產物。產量：69mg。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 4.06(t,2 H),6.89(dd,1 H),7.19(ddd,1 H),7.61(dd,1 H)。
步驟2：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲醯胺
將5-氟-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲酸(69mg，0.24mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.028ml，0.26mmol)、EDCI(55mg，0.29mmol)、DIPEA(0.084ml，0.48mmol)及HOBt(16mg，0.12mmol)於DMF(2ml)中之混合物震盪隔夜。添加水(5ml)。用EtOAc(5ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：27mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H),2.40(s,1 H),3.83(td,2 H),6.08(bs,1 H),6.72(dd,1 H),7.03-7.11(m,2 H),7.72(t,1 H)。
實施例32：5-氯-2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氯-2-(2,2-二氟乙基胺基)菸鹼酸
將2,5-二氯菸鹼酸(0.3g，1當量)、2,2-二氟乙胺(0.19ml，1.7當量)、銅粉(5.96mg，0.06當量)、溴化銅(I)(11mg，0.05當量)、碳酸鉀(0.26g，1.2當量)及DMF(1ml)置於微波反應小瓶中，且在150℃下照射4小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗滌。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相管柱層析純化粗產物。產量：0.176g。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.91(td,2 H),6.03(tt,1 H),8.15(d,1 H),8.24(d,1 H)。
步驟2：5-氯-2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
將5-氯-2-(2,2-二氟乙基胺基)菸鹼酸(176mg，0.74mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.086ml，0.82mmol)、EDCI(171mg，0.89mmol)、DIPEA(0.26ml，1.49mmol)及HOBt(50mg，0.37mmol)於2ml DMF中之混合物震盪隔夜。添加水(3ml)。用EtOAc(3ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：33mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H),2.42(s,1 H),3.83(tdd,2 H),5.96(tt,1 H),6.06(bs,1H),7.52(dd,1 H),8.14(d,1 H),8.28(t,1 H)。
實施例33：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼酸
將2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.2ml，1當量)、2,2,2-三氟乙胺(0.23ml，1.7當量)、銅(6.52mg，0.06當量)、溴化銅(I)(12mg，0.05當量)、碳酸鉀(0.28g，1.2當量)及DMF(1ml)置於微波反應小瓶中，且在150℃下照射4小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗滌。 經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相管柱層析純化粗物質。產量：0.41g。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 4.32(q,2 H),7.99(dd,1 H),8.22(d,1 H)。
步驟2：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼醯胺
將5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼酸(100mg，0.42mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.05ml，0.46mmol)、EDCI(97mg，0.50mmol)、DIPEA(0.15ml，0.84mmol)及HOBt(28mg，0.21mmol)於2ml DMF中之混合物震盪隔夜。添加水(5ml)。用EtOAc(5ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由急驟層析純化。產量：60mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(s,6 H),2.42(s,1 H),4.21(qd,2 H),6.05(bs,1 H),7.36(dd,1 H),8.13(d,1 H),8.22(t,1 H)。
實施例34：5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼酸乙酯
將2-氯菸鹼酸乙酯(0.803ml，5.39mmol)及2,2,2-三氟乙胺(1.291ml，16.16mmol)添加至微波小瓶中。在150℃下於高吸光度下照射反應混合物3小時。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到1.275g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.39(t,3 H)4.23-4.43(m,4 H)6.66(dd,1 H)8.17(dd,1 H)8.29(m,2 H)
步驟2：5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼酸乙酯
在室溫下將2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼酸乙酯(3.45g，13.90 mmol)、N-氯丁二醯亞胺(2.227g，16.68mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(15ml)攪拌隔夜。將水添加至反應混合物中且用1M HCl溶液酸化混合物。用乙酸乙酯萃取酸性水相三次且用DCM萃取一次。使有機相蒸發至乾燥且添加DCM。用水洗滌有機相三次，脫水且蒸發至乾燥，得到4.0g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CCDl3-d)δ ppm 1.34-1.47(t,3 H)4.19-4.45(m,4 H)8.08-8.18(m,1 H)8.20-8.35(m,2 H)
步驟3：5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼酸
在室溫下將5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼酸乙酯(5.25g，18.68mmol)、氫氧化鉀(3.14g，56.0mmol)、甲醇(25ml)及水(5ml)之混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑，將水添加至蒸發殘餘物中且用5M HCl溶液酸化混合物。過濾形成之沈澱物且用水洗滌一次。在真空烘箱中於40℃下乾燥沈澱物隔夜，得到4.4g標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 4.34(q,2 H)8.18(d,1 H)8.26(d,1 H)
步驟4：5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下將5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼酸(2.2g，8.66mmol)、DCM(15ml)、EDCI(1.992g，10.39mmol)、HOBt(1.17g，8.66mmol)、DIPEA(3.02ml，17.32mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(1.185ml，11.26mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH溶液洗滌反應混合物一次，用1M HCl溶液洗滌一次且用水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到1.6g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.75(s,6 H)2.42(s,1 H) 4.22(m,2 H)6.04(br.s.,1 H)7.54(d,1 H)8,18(d,1 H)8.42(br.s.,1 H)
實施例35：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸
將含2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.3g，1當量)、2,2,2-三氟乙胺(0.18ml，1.7當量)、銅(5.07mg，0.06當量)、溴化銅(I)(9.5mg，0.05當量)、碳酸鉀(0.22g，1.2當量)之DMF(1ml)置於微波反應小瓶中，且在150℃下照射4小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗滌。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相管柱層析純化粗產物。產量：42mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.47(q,2 H),8.31(d,1 H),8.67(d,1 H),8.90(bs,1 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
將2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(42mg，0.146mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.017ml，0.16mmol)、EDCI(33mg，0.18mmol)、DIPEA(0.05ml，0.29mmol)及HOBt(9.85mg，0.07mmol)於1ml DMF中之混合物震盪隔夜。添加水(5ml)。用EtOAc(5ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：21mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(s,6 H),2.44(s,1 H),4.29(qd,2 H),6.14(bs,1 H),7.73(d,1 H),8.47(dd,1 H),8.87(t,1 H)。
實施例36：5-氰基-2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：5-氰基-2-(環丁基胺基)苯甲酸甲酯
在N2下攪拌含2-胺基-5-氰基苯甲酸乙酯(0.3g，1.7mmol)、環丁酮(0.24ml，3.2mmol)及冰醋酸(0.58ml，10.2mmol)之1,2-二氯乙烷(5ml)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.011g，4.77mmol)，且攪拌混合物隔夜。添加NaHCO3(水溶液)。用EtOAc萃取混合物，使有機層脫水並蒸發。急驟層析得到0.114g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.80-2.05(m,4 H),2.43-2.53(m,2 H),3.88(s,3H),3.95-4.03(m,1 H),6.55(d,1 H),7.49(ddd,1 H),8.19(dd,1 H),8.39(d,1 H)。
步驟2：5-氰基-2-(環丁基胺基)苯甲酸
將5-氰基-2-(環丁基胺基)苯甲酸甲酯(0.114g，0.50mmol)於THF(3ml)及1M NaOH(3ml)中之溶液攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑。用第三丁基甲基醚稀釋粗物質且用稀HCl溶液酸化。蒸發溶劑。粗產物以原樣使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72-1.95(m,4 H),2.39-2.47(m,2 H),4.03-4.10(m,1 H),6.73(d,1 H),7.68(dd,1 H),8.09(d,1 H),8.55(bs,1 H),13.30(bs,1H)。
步驟3：5-氰基-2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
將5-氰基-2-(環丁基胺基)苯甲酸(100mg，0.46mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.054ml，0.51mmol)、EDCI(106mg，0.56mmol)、DIPEA(0.24ml，1.39mmol)及HOBt(31mg，0.23mmol)於2ml DMF中之混合 物震盪隔夜。添加水(3ml)。用EtOAc(3ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：61mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(d,6 H),1.77-2.06(m,4 H),2.41(s,1H),2.36-2.49(m,2 H),3.92(sxt,1 H),6.50(dd,1 H),6.55(bs,1H),7.42(d,1 H),7.76(d,1 H),8.49(d,1 H)。
實施例37：4-氰基-2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：4-氰基-2-(環丁基胺基)苯甲酸甲酯
在N2下攪拌含2-胺基-4-氰基苯甲酸甲酯(0.3g，1.70mmol)、環丁酮(0.24ml，3.24mmol)及冰醋酸(0.585ml，10.22mmol)之1,2-二氯乙烷(5ml)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.011g，4.77mmol)，且攪拌混合物兩天。添加NaHCO3(水溶液)。用EtOAc萃取混合物，使有機層脫水並蒸發。急驟層析得到0.152g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.80-2.02(m,4 H),2.44-2.53(m,2 H),3.88(s,3 H),3.90-3.96(m,1 H),6.77-6.81(m,2 H),7.93(dd,1 H),7.97(bs,1 H)。
步驟2：4-氰基-2-(環丁基胺基)苯甲酸
將4-氰基-2-(環丁基胺基)苯甲酸甲酯(0.152g，0.66mmol)於THF(3ml)及1M NaOH(4ml)中之溶液攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑。用第三丁基甲基醚稀釋粗物質且用稀HCl溶液酸化。蒸發溶液。粗產物以原樣使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.69-1.90(m,4 H),2.39-2.48(m,2 H),3.99-4.09(m,1 H),6.93(dd,1 H),7.02(d,1 H),7.90(d,1 H), 8.09(bs,1 H)13.33(bs,1 H)。
步驟3：4-氰基-2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
將4-氰基-2-(環丁基胺基)苯甲酸(150mg，0.69mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.080ml，0.76mmol)、EDCI(160mg，0.83mmol)、DIPEA(0.36ml，2.08mmol)及HOBt(47mg，0.35mmol)於2ml DMF中之混合物震盪隔夜。添加水(3ml)。用EtOAc萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：68mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H),1.77-1.99(m,4 H),2.41(s,1H),2.38-2.50(m,2 H),3.79-3.91(m,1 H),6.27(bs,1 H),6.71(d,1 H),6.73-6.78(m,1 H),7.37(d,1 H),7.75(d,1 H)。
實施例38：4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：4,5-二氟-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲酸
在微波反應器中於150℃下將2-溴-4,5-二氟苯甲酸(2g，8.4mmol)、2,2,2-三氟乙胺(1.15ml，14.3mmol)、銅(32mg，0.51mmol)、溴化銅(I)(61mg，0.42mmol)、碳酸鉀(1.4g，10.1mmol)於DMF(5ml)中之混合物加熱2.5小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗滌。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相管柱層析純化粗物質。產量：0.60g。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 4.03(q,2 H),6.86(dd,1 H),7.79(dd,1 H)。
步驟2：4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯 胺
將4,5-二氟-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲酸(1.2g，4.70mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.54ml，5.2mmol)、EDCI(1.08g，5.64mmol)、DIPEA(1.64ml，9.4mmol)及HOBt(0.32g，2.35mmol)於DCM(20ml)及DMF(2ml)中之混合物攪拌一天。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型急驟層析純化。產量：1.27g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H),2.41(s,1 H),3.74(qd,2 H),5.93(bs,1 H),6.56(dd,1 H),7.18(dd,1 H),8.16(t,1 H)。
實施例39：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
在微波反應器中於150℃下將2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.4g，1.78mmol)、2,2,2-三氟乙胺(0.24ml，3.03mmol)、銅(6.8mg，0.11mmol)、溴化銅(I)(13mg，0.089mmol)、碳酸鉀(0.29g，2.1mmol)及DMF(1ml)之混合物加熱2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗滌。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相管柱層析純化粗物質。產量：30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.28-4.39(m,2 H),7.21(d,1 H),7.71(dd,1 H),8.08(d,1 H),8.65(bs,1 H),13.49(s,1 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
將2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(30mg，0.10mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.012ml，0.12mmol)、EDCI(24mg，0.12mmol)、DIPEA(0.04ml，0.21mmol)及HOBt(7mg，0.05mmol)於2ml中之混合物震盪隔夜。添加水(3ml)。用EtOAc(3ml)萃取水性混合物。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：17mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(s,6 H),2.42(s,1 H),3.85(qd,2 H),6.15(bs,1 H),6.84(d,1 H),7.50-7.58(m,2 H),8.48(t,1 H)。
實施例40：5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲酸
在微波反應器中於150℃下將2-溴-5-甲基苯甲酸(0.4g，1.86mmol)、2,2,2-三氟乙胺(0.25ml，3.16mmol)、銅(7.1mg，0.11mmol)、溴化銅(I)(13mg，0.09mmol)及碳酸鉀(0.3g，2.23mmol)及DMF(1ml)之混合物加熱2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗滌。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相管柱層析純化粗物質。產量：135mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.11-4.22(m,2 H),6.91(d,1 H),7.23(dd,1 H),7.63(d,1 H),8.02(t,1 H),12.82(bs,1 H)。
步驟2：5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺
將5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲酸(135mg，0.58mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.07ml，0.64mmol)、EDCI(133mg，0.70mmol)、DIPEA(0.2ml，1.16mmol)及HOBt(39mg，0.29mmol)於DMF(2ml) 中之混合物攪拌隔夜。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：83mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(s,6 H),2.23(s,3 H),2.39(s,1 H),3.75(qd,2 H),6.18(bs,1 H),6.68(d,1 H),7.07-7.16(m,2 H),7.85(t,1 H)。
實施例41：5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氯-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼酸
在微波反應器中於150℃下將2,5-二氯菸鹼酸(0.25g，1.30mmol)、3,3,3-三氟丙胺鹽酸鹽(0.33g，2.21mmol)、銅(4.96mg，0.078mmol)、溴化銅(I)(9.3mg，0.065mmol)、碳酸鉀(0.3g，2.21mmol)及DMF(2ml)之混合物加熱2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用0.5M檸檬酸溶液洗滌。經無水硫酸鈉使有機層脫水並蒸發。藉由逆相管柱層析純化粗物質。產量：58mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.53-2.65(m,2 H),3.70(q,2 H),8.04(d,1 H),8.30(bs,1 H),8.32(d,1 H),13.52(bs,1 H)。
步驟2：5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼醯胺
將5-氯-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼酸(58mg，0.22mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.025ml，0.24mmol)、EDCI(50mg，0.26mmol)、DIPEA(0.075ml，0.43mmol)及HOBt(15mg，0.11mmol)於2ml DMF中之混合物攪拌隔夜。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用2M Na2CO3洗滌有機層，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化。產量：57mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(s,6 H),2.41(s,1 H), 2.42-2.51(m,2 H),3.66-3.73(m,2 H),6.08(bs,1 H),7.50(d,1 H),8.14(d,1 H),8.17(t,1 H)。
實施例42：2-(丁基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(丁基胺基)-4,5-二氟苯甲酸
在0℃下將丁醛(0.164ml，1.820mmol)及冰醋酸(0.248ml，4.33mmol)添加至含2-胺基-4,5-二氟苯甲酸(0.3g，1.733mmol)之1,2-二氯乙烷(10ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.735g，3.47mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。用10ml水淬滅反應物且分離所得層。用1M Na2CO3及鹽水洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。獲得0.374g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.98(t,3 H)1.46(dq,2 H)1.67(五重峰，2 H)3.14(t,2 H)6.42(dd,1 H)7.30-7.83(m,2 H)。
步驟2：2-(丁基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將含2-(丁基胺基)-4,5-二氟苯甲酸(0.100g，0.436mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.043ml，0.436mmol)、HOBt(0.065g，0.480mmol)、EDCI(0.092g，0.480mmol)及DIPEA(0.084ml，0.480mmol)之DCM(5ml)攪拌2小時。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.029g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.95(t,3 H)1.37-1.50(m,2 H)1.58-1.68(m,2 H)1.72(s,6 H)2.40(s,1 H)3.05(t,2 H)5.90(br.s.,1 H)6.40(dd,1 H)7.13(dd,1 H)7.50(br.s,1 H)。
實施例43：5-溴-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-溴-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸
在50℃下將1,1,2-三甲氧基乙烷(0.268ml，2.081mmol)、三氟乙酸(0.2ml，2.69mmol)及水(0.2ml)加熱10分鐘。在0℃下將經冷卻混合物以及冰醋酸(0.298ml，5.20mmol)緩慢添加至含2-胺基-5-溴苯甲酸(0.450g，2.081mmol)之1,2-二氯乙烷(10ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.882g，4.16mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用10ml水淬滅反應物。分離各層且用1M Na2CO3萃取有機相。由2M HCl酸化所得水相且用DCM萃取3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。藉由逆相層析純化粗產物。獲得0.180g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.39(t,2 H)3.43(s,3 H)3.64(t,2 H)6.62(d,1 H)7.44(dd,1 H)8.06(d,1 H)。
步驟2：5-溴-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將含5-溴-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸(0.100g，0.365mmol)、3-乙基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽(0.078g，0.474mmol)、HOBt(0.054g，0.401mmol)、EDCI(0.077g，0.401mmol)及DIPEA(0.070ml，0.401mmol)之DCM(5ml)攪拌經週末。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.044g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.04(t,6 H)1.84-1.96(m,2 H)2.26(dq,2 H)2.41(s,1 H)3.31(q,2 H)3.39(s,3 H)3.58(t,2 H)5.91(br.s.,1 H)6.60(d,1 H)7.30-7.37(m,2 H)7.39(d,1 H)。
實施例44：5-氯-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-氯-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸
在50℃下將1,1,2-三甲氧基乙烷(0.268ml，2.081mmol)、三氟乙酸(0.2ml，2.69mmol)及水(0.2ml)加熱10分鐘。在0℃下將經冷卻混合物以及冰醋酸(0.298ml，5.20mmol)緩慢添加至含2-胺基-5-氯苯甲酸(0.357g，2.081mmol)之1,2-二氯乙烷(10ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.323g，6.24mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。用10ml水淬滅反應物。分離各層且經Na2SO4使有機相脫水，過濾並蒸發。藉由逆相層析純化粗產物。獲得0.044g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.41(t,2 H)3.44(s,3 H)3.66(t,2 H)6.68(d,1 H)7.34(dd,1 H)7.93(d,1 H)。
步驟2：5-氯-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將含5-氯-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸(0.044g，0.192mmol)、3-乙基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽(0.041g，0.249mmol)、HOBt(0.028g，0.211mmol)、EDCI(0.040g，0.211mmol)及DIPEA(0.037ml，0.211mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.012g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.04(t,6 H)1.85-1.96(m,2 H)2.21-2.31(m,2 H)2.42(s,1 H)3.31(q,2 H)3.38(s,3 H)3.59(t,2 H)5.93(br.s.,1 H)6.64(d,1 H)7.22(dd,1 H)7.25-7.33(m,2 H)。
實施例45：N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲 醯胺
步驟1：4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸
在50℃下將1,1,2-三甲氧基乙烷(0.268ml，2.081mmol)、三氟乙酸(0.2ml，2.69mmol)及水(0.2ml)加熱10分鐘。在0℃下將經冷卻混合物以及冰醋酸(0.298ml，5.20mmol)緩慢添加至含2-胺基-4,5-二氟苯甲酸(0.360g，2.081mmol)之1,2-二氯乙烷(10ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.323g，6.24mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。用10ml水淬滅反應物。分離各層且經Na2SO4使有機相脫水，過濾並蒸發。藉由逆相層析純化粗產物。獲得0.188g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.36(t,2 H)3.43(s,3 H)3.65(t,2 H)6.48(dd,1 H)7.54-8.00(m,2 H)。
步驟2：N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將含4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸(0.100g，0.433mmol)、3-乙基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽(0.092g，0.562mmol)、HOBt(0.064g，0.476mmol)、EDCI(0.091g，0.476mmol)及DIPEA(0.083ml，0.476mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.079g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.03(t,6 H)1.84-1.95(m,2 H)2.24(dq,2 H)2.42(s,1 H)3.26(q,2 H)3.39(s,3 H)3.59(t,2 H)5.86(br.s.,1 H)6.47(dd,1 H)7.16(dd,1 H)7.35(br.s.,1 H)。
實施例46：N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)-5-(三氟甲基) 苯甲醯胺
步驟1：2-(2-甲氧基乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
在50℃下將1,1,2-三甲氧基乙烷(0.268ml，2.081mmol)、三氟乙酸(0.2ml，2.69mmol)及水(0.2ml)加熱10分鐘。在0℃下將經冷卻混合物以及冰醋酸(0.298ml，5.20mmol)緩慢添加至含2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.427g，2.081mmol)之1,2-二氯乙烷(10ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.323g，6.24mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時。用10ml水淬滅反應物且蒸發溶劑。藉由逆相層析純化粗產物。獲得0.253g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.30(s,3 H)3.39-3.46(m,2 H)3.51-3.62(m,2 H)6.93(d,1 H)7.63(dd,1 H)8.03(dd,1 H)8.38(br.s.,1 H)13.22(br.s,1 H)。
步驟2：N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
在室溫下將含2-(2-甲氧基乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.100g，0.380mmol)、3-乙基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽(0.081g，0.494mmol)、HOBt(0.056g，0.418mmol)、EDCI(0.080g，0.418mmol)及DIPEA(0.139ml，0.798mmol)之DCM(5ml)攪拌經週末。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.069g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.05(t,6 H)1.86-1.98(m,2 H)2.21-2.32(m,2 H)2.44(s,1 H)3.34-3.43(m,5 H)3.61(t,2 H)6.01(br.s,1 H)6.73(d,1 H)7.44-7.55(m,2 H)7.81(t,1 H)。
實施例47：N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-碘-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-碘-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸
在50℃下將1,1,2-三甲氧基乙烷(0.268ml，2.081mmol)、三氟乙酸(0.2ml，2.69mmol)及水(0.2ml)加熱10分鐘。在0℃下將經冷卻混合物以及冰醋酸(0.298ml，5.20mmol)緩慢添加至含2-胺基-5-碘苯甲酸(0.547g，2.081mmol)之1,2-二氯乙烷(10ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.323g，6.24mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時。用10ml水淬滅反應物且蒸發溶劑。藉由逆相層析純化粗產物。獲得0.206g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.29(s,3 H)3.30-3.37(m,2 H)3.49-3.59(m,2 H)6.64(d,1 H)7.59(dd,1 H)7.69-8.29(m,2 H)12.84(br.s,1 H)。
步驟2：N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-碘-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將含5-碘-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸(0.100g，0.311mmol)、3-乙基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽(0.066g，0.405mmol)、HOBt(0.046g，0.343mmol)、EDCI(0.066g，0.343mmol)及DIPEA(0.114ml，0.654mmol)之DCM(5ml)攪拌經週末。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.076g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.03(t,6 H)1.85-1.96(m,2 H)2.25(dq,2 H)2.42(s,1 H)3.27-3.34(m,2 H)3.38(s,3 H)3.58(t,2 H)5.90 (br.s,1 H)6.49(d,1 H)7.36(br.s.,1 H)7.50(dd,1 H)7.53(d,1 H)。
實施例48：2-(2-甲氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
在室溫下將含2-(2-甲氧基乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.100g，0.380mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.044ml，0.418mmol)、HOBt(0.056g，0.418mmol)、EDCI(0.080g，0.418mmol)及DIPEA(0.073ml，0.418mmol)之DCM(5ml)攪拌經週末。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.080g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(s,6 H)2.40(s,1 H)3.34-3.42(m,5 H)3.59-3.64(m,2 H)6.10(br.s.,1 H)6.73(d,1 H)7.44-7.52(m,2 H)8.02(t,1 H)。
實施例49：2-(丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(丁基胺基)-5-氟苯甲酸
在0℃下將丁醛(0.168ml，1.862mmol)及冰醋酸(0.254ml，4.43mmol)添加至含2-胺基-5-氟苯甲酸甲酯(0.3g，1.774mmol)之1,2-二氯乙烷(10ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.752g，3.55mmol)，且在室溫下攪拌混合物2.5小時。用10ml水淬滅反應物且分離所得層。用1M Na2CO3及鹽水洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗化合物。獲得0.289g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.97(t,3 H)1.41-1.52(m,2 H)1.62-1.71(m,2 H)3.16(q,2 H)3.85(s,3 H)6.58-6.64(m,1 H)7.10(dddd,1 H)7.47(br.s.,1 H)7.55-7.60(dd,1 H)。
步驟2：2-(丁基胺基)-5-氟苯甲酸
在0℃下將氫氧化鋰(0.061g，2.57mmol)添加至含2-(丁基胺基)-5-氟苯甲酸甲酯(0.289g，1.283mmol)之THF(8ml)及水(2ml)中。使反應混合物回流8小時。蒸發THF，且將殘餘物溶解於水中並用DCM洗滌一次。此後，用5M HCl酸化水相且用EtOAc萃取3次。經Na2SO4使有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.253g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92(t,3 H)1.32-1.45(m,2 H)1.51-1.62(m,2 H)3.15(t,2 H)6.74(dd,1 H)7.27(ddd,1 H)7.48(dd,1 H)10.20(br.s,1 H)。
步驟3：2-(丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將含2-(丁基胺基)-5-氟苯甲酸(0.100g，0.473mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.055ml，0.521mmol)、HOBt(0.070g，0.521mmol)、EDCI(0.100g，0.521mmol)及DIPEA(0.091ml，0.521mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.037g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.95(t,3 H)1.37-1.50(m,2 H)1.56-1.69(m,2 H)1.74(s,6 H)2.39(s,1 H)3.10(t,2 H)6.05(br.s.,1 H)6.58-6.65(m,1 H)7.00-7.07(m,2 H)7.12(br.s.,1 H)。
實施例50：5-碘-2-(2-甲氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將5-碘-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸(0.100g，0.311 mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.036ml，0.343mmol)、HOBt(0.046g，0.343mmol)、EDCI(0.066g，0.343mmol)及DIPEA(0.060ml，0.343mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.071g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.72(s,6 H)2.38(s,1 H)3.26-3.33(m,2 H)3.37(s,3 H)3.57(t,2 H)6.08(br.s,1 H)6.47(d,1 H)7.47(dd,1 H)7.50-7.62(m,2 H)。
實施例51：5-氟-2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氟-2-(異丁基胺基)菸鹼酸
藉由微波照射在160℃下將2-氯-5-氟菸鹼酸甲酯(0.4g，2.11mmol)、異丁胺(1.258ml，12.66mmol)及乙醇(4ml)加熱30分鐘。濃縮至乾燥後，藉由急驟層析純化粗混合物，得到甲酯與乙酯之混合物。將此混合物溶解於THF(3ml)中，添加2M氫氧化鈉水溶液(1.0ml，2.0mmol)且在50℃下加熱5小時。蒸發THF且用1M HCl酸化殘餘物。濾出固體且在減壓下乾燥。獲得0.072g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.91(d,6 H)1.80-1.93(m,1 H)3.26(d,2 H)7.89(dd,1 H)8.07(br.s.,1 H)8.29(d,1 H)13.35(br.s,1 H)。
步驟2：5-氟-2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氟-2-(異丁基胺基)菸鹼酸(0.072g，0.339mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.037ml，0.373mmol)、HOBt(0.050g，0.373 mmol)、EDCI(0.072g，0.373mmol)及DIPEA(0.065ml，0.373mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.080g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.98(d,6 H)1.75(s,6 H)1.92(雙五重峰，1 H)2.41(s,1 H)3.26(dd,2 H)5.95(br.s.,1 H)7.28-7.32(m,1 H)7.87(br.s.,1 H)8.11(d,1 H)。
實施例52：5-氟-2-(異戊基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氟-2-(異戊基胺基)菸鹼酸
藉由微波照射在160℃下將2-氯-5-氟菸鹼酸甲酯(0.266g，1.403mmol)、異戊胺(0.980ml，8.42mmol)及乙醇(2ml)加熱30分鐘。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於THF(5ml)中。添加2M氫氧化鈉水溶液(2.105ml，4.21mmol)且在50℃下加熱混合物2.5小時。在室溫下攪拌隔夜後，蒸發THF且用1M HCl酸化殘餘物。濾出固體且在減壓下乾燥。獲得0.152g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.93(d,6 H)1.48-1.58(m,2 H)1.70(m,1 H)3.44-3.52(m,2 H)7.81-7.99(m,2 H)8.16(d,1 H)。
步驟2：5-氟-2-(異戊基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氟-2-(異戊基胺基)菸鹼酸(0.100g，0.442mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.048ml，0.486mmol)、HOBt(0.066g，0.486mmol)、EDCI(0.093g，0.486mmol)及DIPEA(0.085ml，0.486mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌 有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.081g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.94(d,6 H)1.48-1.58(m,2 H)1.65-1.76(m,7 H)2.41(s,1 H)3.39-3.46(m,2 H)5.94(br.s.,1 H)7.29(dd,1 H)7.73(br.s.,1 H)8.12(d,1 H)。
實施例53：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：二硫代二碳酸S,S'-二甲酯O,O'-2,2'-氧基雙(乙-2,1-二基)酯
將氫氧化鈉水溶液(50%，97.0ml，1844mmol)緩慢添加至二乙二醇(7.0ml，73.7mmol)及硫酸四丁基銨(50%，5.30ml，4.61mmol)中。在室溫下攪拌10分鐘後，緩慢添加二硫化碳(97ml，1605ml)。最後，添加碘甲烷(10.10ml，162mmol)且在環境溫度下攪拌混合物4.5小時。小心添加20ml水且充分攪拌混合物。分離各相且用DCM萃取水相三次。用鹽水洗滌合併之有機相2次，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得15.07g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.58(s,6 H)3.86-3.90(m,4 H)4.74-4.78(m,4 H)。
步驟2：1-(三氟甲氧基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)乙烷
在-78℃下於N2氛圍下將HF-吡啶複合物(70%，45.5ml，1750mmol)添加至含1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(55.4g，194mmol)之無水DCM(170ml)中。逐滴添加含二硫代二碳酸S,S'-二甲酯O,O'-2,2'-氧基雙(乙-2,1-二基)酯(9.1g，31.8mmol)之無水DCM(60ml)，且使反應混合物緩 慢升溫至室溫。將混合物傾倒於碎冰中且用NaCl飽和。添加飽和NaHSO3水溶液直至顏色變為淺黃色，之後進行相分離。再用DCM萃取水相兩次。用冷飽和NaHSO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由蒸餾純化殘餘物。獲得3.874g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.73-3.78(m,4 H)4.09-4.13(m,4 H)。
步驟3：三氟甲烷磺酸2-(三氟甲氧基)乙酯
在60℃下於N2氛圍下將1-(三氟甲氧基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)乙烷(3.874g，16.00mmol)、三氟甲烷磺酸酐(10.50ml，62.4mmol)及三氟甲磺酸(0.382ml，4.32mmol)加熱2天。在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於DCM中並用水洗滌。經Na2SO4使有機相脫水，過濾並蒸發。藉由蒸餾純化殘餘物。獲得4.222g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.25-4.31(m,2 H)4.67-4.72(m,2 H)。
步驟4：5-氟-2-(2-(三氟甲氧基)乙基胺基)苯甲酸
在N2氛圍下將2-胺基-5-氟苯甲酸(0.100g，0.645mmol)及三乙胺(0.180ml，1.289mmol)添加至含三氟甲烷磺酸2-(三氟甲氧基)乙酯(0.376g，1.289mmol)之THF(10ml)中。在室溫下攪拌混合物經週末，之後添加0.100g(0.343mmol)三氟甲烷磺酸2-(三氟甲氧基)乙酯且在40℃下加熱反應混合物4小時。添加5ml水且將pH值調節至4。用EtOAc萃取混合物3次且經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化殘餘物，得到5-氟-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)胺基)苯甲酸2-(三氟甲氧基) 乙酯作為中間物。向含5-氟-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)胺基)苯甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯之THF(5ml)中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.645ml，1.289mmol)，且在50℃下加熱所得混合物5小時。蒸發THF且用1M HCl酸化殘餘物。濾出固體且在減壓下乾燥。獲得0.073g標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 3.58(t,2 H)4.22(t,2 H)6.81(dd,1 H)7.19(ddd,1 H)7.60(dd,1 H)。
步驟5：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將含5-氟-2-(2-(三氟甲氧基)乙基胺基)苯甲酸(0.075g，0.281mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.032ml，0.309mmol)、HOBt(0.042g，0.309mmol)、EDCI(0.059g，0.309mmol)及DIPEA(0.054ml，0.486mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.045g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H)2.39(s,1 H)3.49(q,2 H)4.10(t,2 H)6.07(br.s.,1 H)6.65(dd,1 H)7.02-7.12(m,2 H)7.32-7.42(m,1 H)。
實施例54：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-氟-2-(4,4,4-三氟丁基胺基)苯甲酸
在0℃下將4,4,4-三氟丁醛(0.305ml，2.90mmol)及三氟乙酸(0.215ml，2.90mmol)添加至含2-胺基-5-氟苯甲酸(0.3g，1.934mmol)之無水DCM(5ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.615g，2.90mmol)， 且在室溫下攪拌混合物2小時。用10ml水淬滅反應物且分離所得層。用1M Na2CO3及鹽水洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.299g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.91-2.01(m,2 H)2.16-2.31(m,2 H)3.31(t,2 H)6.64(dd,1 H)7.19(ddd,1 H)7.68(dd,1 H)。
步驟2：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將含5-氟-2-(4,4,4-三氟丁基胺基)苯甲酸(0.100g，0.377mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.044ml，0.415mmol)、HOBt(0.056g，0.415mmol)、EDCI(0.080g，0.415mmol)及DIPEA(0.072ml，0.415mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.078g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(s,6 H)1.84-1.96(m,2 H)2.12-2.28(m,2 H)2.40(s,1 H)3.21(t,2 H)6.03(br.s.,1 H)6.56-6.65(m,1 H)7.00-7.09(m,2 H)7.12-7.47(m,1 H)。
實施例55：3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：3,5-二氟-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸
在0℃下將3,3,3-三氟丙醛(0.224ml，2.60mmol)及三氟乙酸(0.193ml，2.60mmol)添加至含2-胺基-3,5-二氟苯甲酸(0.3g，1.733mmol)之無水DCM(5ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.551g，2.60mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。用10ml水淬滅反應物且分離所得層。用1M Na2CO3及鹽水洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.414g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.36-2.50(m,2 H)3.67(td,2 H)7.04(ddd,1 H)7.55(ddd,1 H)。
步驟2：3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將含3,5-二氟-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸(0.100g，0.372mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.043ml，0.409mmol)、HOBt(0.055g，0.409mmol)、EDCI(0.078g，0.409mmol)及DIPEA(0.071ml，0.409mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.084g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H)2.31-2.46(m,3 H)3.41(td,2 H)5.29(br.s.,1 H)6.93(ddd,1 H)7.22(ddd,1 H)7.52(br.s.,1 H)。
實施例56：2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(2,2-二氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸
藉由微波照射在150℃下將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.3g，1.330mmol)、2,2-二氟乙胺(0.159ml，2.261mmol)、銅粉(5.1mg，0.080mmol)、溴化銅(I)(9.5mg，0.067mmol)、碳酸鉀(0.221g，1.596mmol)及無水DMF(1ml)加熱1小時。添加一些EtOAc，且用0.5M檸檬酸洗滌有機相2次，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲 得0.164g標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 3.99(td,2 H)5.88-6.23(m,1 H)8.37(dd,1 H)8.50-8.55(m,1 H)。
步驟2：2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(2,2-二氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(0.164g，0.607mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.070ml，0.668mmol)、HOBt(0.090g，0.668mmol)、EDCI(0.128g，0.668mmol)及DIPEA(0.116ml，0.668mmol)之DCM(5ml)攪拌2.5小時。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.059g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(s,6 H)2.43(s,1 H)3.91(tdd,2 H)5.78-6.22(m,2 H)7.70(d,1 H)8.44(dd,1 H)8.75(br.s.,1 H)。
實施例57：2-(2,2-二氟丙基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(2,2-二氟丙基胺基)-5-氟菸鹼酸
藉由微波照射在140℃下將2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.3g，1.709mmol)、2,2-二氟丙胺鹽酸鹽(0.225g，1.709mmol)、銅粉(6.5mg，0.103mmol)、溴化銅(I)(12.0mg，0.085mmol)、碳酸鉀(0.638g，4.61mmol)及無水DMF(2ml)加熱30分鐘。添加0.225g(1.709mmol)2,2-二氟丙胺鹽酸鹽，且在140℃下繼續微波照射30分鐘。添加一些EtOAc，且用0.5M檸檬酸洗滌有機相2次，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.076g標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 1.62(t,3 H)3.99(t,2 H)7.98(dd,1 H)8.19(d,1 H)。
步驟2：2-(2,2-二氟丙基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(2,2-二氟丙基胺基)-5-氟菸鹼酸(0.076g，0.325mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml，0.357mmol)、HOBt(0.048g，0.357mmol)、EDCI(0.068g，0.357mmol)及DIPEA(0.062ml，0.357mmol)之DCM(5ml)攪拌2.5小時。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.061g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.62(t,3 H)1.75(s,6 H)2.42(s,1 H)3.94(td,2 H)5.99(br.s.,1 H)7.34(dd,1 H)8.07-8.15(m,2 H)。
實施例58：2-(3,3-二氟丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(3,3-二氟丙基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸
藉由微波照射在150℃下將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.12g，0.532mmol)、3,3-二氟丙-1-胺鹽酸鹽(0.117g，0.532mmol)、銅粉(2.0mg，0.032mmol)、溴化銅(I)(3.8mg，0.027mmol)、碳酸鉀(0.162g，1.170mmol)及無水DMF(1ml)加熱1小時。添加一些EtOAc，且用0.5M檸檬酸洗滌有機相2次，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.043g標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 2.16-2.26(m,2 H)3.73(t,2 H)5.76-6.11(m,1 H)8.34(dd,1 H)8.45-8.49(m,1 H)。
步驟2：2-(3,3-二氟丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(3,3-二氟丙基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(0.043g，0.151mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.018ml，0.166mmol)、HOBt(0.022g，0.166mmol)、EDCI(0.032g，0.166mmol)及DIPEA(0.029ml，0.166mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.030g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(s,6 H)2.13-2.28(m,2 H)2.43(s,1 H)3.70(q,2 H)5.76-6.18(m,2 H)7.67(d,1 H)8.44(dd,1 H)8.53-8.68(m,1 H)。
實施例59：5-氯-2-(2,2-二氟丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氯-2-(2,2-二氟丙基胺基)菸鹼酸
藉由微波照射在140℃下將2,5-二氯菸鹼酸(0.3g，1.564mmol)、2,2-二氟丙胺鹽酸鹽(0.121g，0.920mmol)、銅粉(3.5mg，0.055mmol)、溴化銅(I)(6.6mg，0.046mmol)、碳酸鉀(0.343g，2.483mmol)及無水DMF(2ml)加熱30分鐘。添加0.10g(0.760mmol)2,2-二氟丙胺鹽酸鹽及1ml DMF，且在170℃下繼續微波照射1小時並在180℃下微波照射2小時。添加一些EtOAc，且用0.5M檸檬酸洗滌有機相2次，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.061g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.62(t,3 H)3.99(t,2 H)8.15(d,1 H)8.21(d,1 H)。
步驟2：5-氯-2-(2,2-二氟丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氯-2-(2,2-二氟丙基胺基)菸鹼酸(0.061g，0.243mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.028ml，0.268mmol)、HOBt(0.036g，0.268mmol)、EDCI(0.051g，0.268mmol)及DIPEA(0.047ml，0.268mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.015g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.61(t,3 H)1.74(s,6 H)2.42(s,1 H)3.94(td,2 H)6.06(br.s.,1 H)7.52(d,1 H)8.14(d,1 H)8.30(t,1 H)。
實施例60：5-氯-2-(3,3-二氟丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氯-2-(3,3-二氟丙基胺基)菸鹼酸
藉由微波照射在170℃下將2,5-二氯菸鹼酸(0.166g，0.867mmol)、3,3-二氟丙-1-胺鹽酸鹽(0.190g，0.867mmol)、銅粉(3.3mg，0.052mmol)、溴化銅(I)(6.2mg，0.043mmol)、碳酸鉀(0.263g，1.906mmol)及無水DMF(2ml)加熱2小時。添加一些EtOAc，且用0.5M檸檬酸洗滌有機相2次，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.029g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.20(ttd,2 H)3.68(t,2 H)5.75-6.17(m,1 H)8.13(d,1 H)8.21(d,1 H)。
步驟2：5-氯-2-(3,3-二氟丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氯-2-(3,3-二氟丙基胺基)菸鹼酸(0.029g，0.116mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.013ml，0.127mmol)、HOBt(0.017g， 0.127mmol)、EDCI(0.024g，0.127mmol)及DIPEA(0.022ml，0.127mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.015g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H)2.18(ttd,2 H)2.42(s,1 H)3.63(td,2 H)5.75-6.13(m,2 H)7.49(dd,1 H)8.08-8.24(m,2 H)。
實施例61：4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基胺基)苯甲醯胺
步驟1：4,5-二氟-2-(新戊基胺基)苯甲酸
使4,5-二氟鄰胺基苯甲酸(0.5g，2.89mmol)及1,2-二氯乙烷(10ml)冷卻降至0℃。緩慢添加三甲基乙醛(0.329ml，3.03mmol)及冰醋酸(0.413ml，7.22mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.224g，5.78mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相。用1M Na2CO3及鹽水萃取有機相。合併鹼性水相且用HCl酸化。用DCM萃取酸性水相兩次且使合併之DCM相脫水並蒸發至乾燥，得到0.556g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.04(s,9 H)2.92(s,2 H)6.32-6.53(m,1 H)7.77(m,2 H)。
步驟2：4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將4,5-二氟-2-(新戊基胺基)苯甲酸(100mg，0.411mmol)、DCM(3ml)、EDCI(95mg，0.493mmol)、HOBt(27.8mg，0.206mmol)、DIPEA(0.143ml，0.822mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.048ml，0.452mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物兩次且用1M HCl洗滌一次。使有 機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到80mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.93-1.06(m,9 H)1.73(s,6 H)2.38(s,1 H)2.84(d,2 H)5.74-5.99(m,1 H)6.42(dd,1 H)7.04-7.18(m,1 H)7.56(br.s.,1 H)。
實施例62：4,5-二氟-2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲酸
使4,5-二氟鄰胺基苯甲酸(0.5g，2.89mmol)及1,2-二氯乙烷(10ml)冷卻降至0℃。緩慢添加異丁醛(0.277ml，3.03mmol)及冰醋酸(0.413ml，7.22mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.224g，5.78mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相。用1M Na2CO3及鹽水萃取有機相。合併鹼性水相且用HCl酸化。用DCM萃取酸性水相兩次且使合併之DCM相脫水並蒸發至乾燥，得到0.593g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.97-1.08(s,6 H)1.97(dt,1 H)2.97(d,2 H)6.42(dd,1 H)7.77(dd,2 H)。
步驟2：4,5-二氟-2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲酸(100mg，0.436mmol)、DCM(3ml)、EDCI(100mg，0.523mmol)、HOBt(29.5mg，0.218mmol)、DIPEA(0.152ml，0.873mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.050ml，0.480mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物兩次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到87mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.93-1.05(s,6 H)1.73(s,6 H)1.92(dt,1 H)2.39(s,1 H)2.87(dd,2 H)5.88(br.s.,1 H)6.28-6.48(m,1 H)7.03-7.20(m,1 H)7.60(br.s.,1 H)。
實施例63：4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：2-胺基-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將4,5-二氟鄰胺基苯甲酸(100mg，0.578mmol)、DCM(3ml)、EDCI(133mg，0.693mmol)、HOBt(39.0mg，0.289mmol)、DIPEA(0.201ml，1.155mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.067ml，0.635mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物兩次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到64mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.73(s,6 H)2.40(s,1 H)5.52(br.s.,2 H)5.91(br.s.,1 H)6.44(dd,1 H)7.11(dd,1 H)。
步驟2：4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
使2-胺基-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺(64mg，0.269mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加丙醛(0.021ml，0.282mmol)及冰醋酸(0.038ml，0.672mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(114mg，0.537mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，且用水、1M Na2CO3及鹽水洗滌混合物。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到44mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.00(t,3 H)1.61-1.70(m,2 H)1.73(s,6 H)2.39(s,1 H)3.03(td,2 H)5.87(br.s.,1 H)6.40(dd,1 H)7.12(dd,1 H)7.53(d,1 H)。
實施例64：2-(丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將鄰胺基苯甲酸(100mg，0.729mmol)、DCM(3ml)、EDCI(168mg，0.875mmol)、HOBt(49.3mg，0.365mmol)、DIPEA(0.254ml，1.458mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.084ml，0.802mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物兩次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到69mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.69-1.82(s,6 H)2.38(s,1 H)5.53(br.s.,2 H)6.08(br.s.,1 H)6.57-6.72(m,2 H)7.16-7.30(m,2 H)。
步驟2：2-(丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
使2-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺(69mg，0.341mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加丁醛(0.032ml，0.358mmol)及冰醋酸(0.049ml，0.853mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(145mg，0.682mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，且用水、1M Na2CO3及鹽水洗滌混合物。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到58mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.95(t,3 H)1.44(dq,2 H)1.59-1.69(m,2 H)1.73(s,6 H)2.38(s,1 H)3.13(td,2 H)6.06(br.s.,1 H)6.54(td,1 H)6.67(d,1 H)7.27-7.31(m,2 H)7.42-7.58(m,1 H)。
實施例65：2-(乙基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(乙基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
使2-胺基-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺(100 mg，0.420mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加乙醛(0.026ml，0.462mmol)及冰醋酸(0.060ml，1.049mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(178mg，0.840mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，且用水、1M Na2CO3及鹽水洗滌混合物。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到69mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.28(t,3 H)1.65-1.80(s,6 H)2.40(s,1 H)3.10(qd,2 H)5.89(br.s.,1 H)6.40(dd,1 H)7.13(dd,1 H)7.47(br.s.,1 H)。
實施例66：4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
使4,5-二氟鄰胺基苯甲酸(5g，28.9mmol)及二氯甲烷(75ml)冷卻降至0℃。緩慢添加3,3,3-三氟丙醛(3.73ml，43.3mmol)及冰醋酸(4.13ml，72.2mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(12.24g，57.8mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物四小時。用水洗滌反應混合物三次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到7.64g標題化合物。
LC/MS[M+1]270.1
步驟2：4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將4,5-二氟-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸(7.64g，28.4mmol)、二氯甲烷(100ml)、EDCI(6.53g，34.1mmol)、HOBt(3.84g， 28.4mmol)、DIPEA(12.36ml，71.0mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(3.88ml，36.9mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH及1M HCl洗滌反應混合物兩次且用水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。使產物自異丙醇/庚烷混合物中結晶，得到5.58g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.68-1.78(m,6 H)2.35-2.52(m,2 H)2.40(s,1H)3.39(td,2 H)5.90(br.s.,1 H)6.41(dd,1 H)7.16(dd,1 H)7.75(br.s.,1 H)。
實施例67：4,5-二氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：4,5-二氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
使2-胺基-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺(100mg，0.420mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加丙酮(0.037ml，0.504mmol)及冰醋酸(0.072ml，1.259mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(356mg，1.679mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物經四夜。使反應混合物冷卻降至0℃，且用水及鹽水洗滌混合物。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到15mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.23(d,6 H)1.73(s,6 H)2.39(s,1 H)3.51(dq,1 H)5.89(br.s.,1 H)6.42(dd,1 H)7.12(dd,1 H)7.40(d,1 H)。
實施例68：N-(3,5-二甲基己-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲醯胺
步驟1：3-氯-3,5-二甲基己-1-炔
使氯化銅(I)(3.14g，31.7mmol)、無水氯化鈣(4.40g，39.6 mmol)及銅錫合金(40mg，79mmol)冷卻降至0℃，且添加冷濃氯化氫(33.4ml，396mmol)。緩慢添加3,5-二甲基-1-己炔-3-醇(11.64ml，79mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物兩小時。分離各層，且用5M HCl洗滌產物相兩次並用水洗滌一次。真空蒸餾產物，得到7.72g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.04(dd,6 H)1.77-1.96(m,5 H)1.97-2.11(m,1 H)2.65(s,1 H)。
步驟2：3,5-二甲基己-1-炔-3-胺鹽酸鹽
將氯化鐵(III)(0.086g，0.532mmol)添加至冷(-78℃)液氨(約25ml)中。再添加氨(約60ml)且以小片小心添加鈉(1.285g，55.9mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘，且緩慢添加含3-氯-3,5-二甲基己-1-炔(7.7g，53.2mmol)之乙醚(20ml)。在-78℃下攪拌反應混合物3小時，用乙醚(75ml)稀釋且在室溫下攪拌混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，逐滴小心添加冷水(70ml)且攪拌20分鐘。分離各層且用乙醚萃取水相。合併有機相，用水洗滌兩次，經Na2SO4脫水且蒸發至乾燥。將10% HCl/EtOAc(32.3ml，80mmol)添加至蒸發殘餘物中，將混合物攪拌片刻且蒸發至乾燥。用乙醚濕磨蒸發殘餘物，且過濾固體沈澱物並在真空烘箱中於40℃下乾燥隔夜，得到6.15g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.05(t,6 H)1.71(s,3 H)1.72-2.03(m,3 H)2.64(s,1 H)。
步驟3：N-(3,5-二甲基己-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲酸(100mg，0.436mmol)、DCM(3ml)、EDCI(100mg，0.523mmol)、HOBt(29.5mg，0.218 mmol)、DIPEA(0.228ml，1.309mmol)及3,5-二甲基己-1-炔-3-胺鹽酸鹽(92mg，0.567mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物兩次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到81mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.93-1.07(m,12 H)1.68-1.81(m,4 H)1.93(tt,2 H)2.10(dd,1 H)2.43(s,1 H)2.87(dd,2 H)5.88(s,1 H)6.39(dd,1 H)7.09(dd,1 H)7.43-7.57(m,1 H)。
實施例69：N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲醯胺
步驟1：3-氯-3,4-二甲基戊-1-炔
使氯化銅(I)(3.32g，33.5mmol)、無水氯化鈣(4.65g，41.9mmol)及銅錫合金(40mg，84mmol)冷卻降至0℃，且添加冷濃氯化氫(35.4ml，419mmol)。緩慢添加3,5-二甲基-1-戊炔-3-醇(11.49ml，84mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物兩小時。分離各層，且用5M HCl洗滌產物相兩次並用水洗滌一次。真空蒸餾產物，得到7.25g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.13(dd,6 H)1.81(s,3 H)2.06(dt,1 H)2.64(s,1 H)。
步驟2：3,4-二甲基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽
將氯化鐵(III)(0.089g，0.551mmol)添加至冷(-78℃)液氨(約25ml)中。再添加氨(約60ml)且以小片小心添加鈉(1.331g，57.9mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘，且緩慢添加含3-氯-3,4-二甲基戊-1-炔(7.2g，55.1mmol)之乙醚(20ml)。在-78℃下攪拌反應混合物3 小時，用乙醚(75ml)稀釋且在室溫下攪拌混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，逐滴小心添加冷水(70ml)且攪拌20分鐘。分離各層且用乙醚萃取水相。合併有機相，用水洗滌兩次，經Na2SO4脫水且蒸發至乾燥。將10% HCl/EtOAc(32.3ml，80mmol)添加至蒸發殘餘物中，將混合物攪拌片刻且蒸發至乾燥。用乙醚濕磨蒸發殘餘物，且過濾固體沈澱物並在真空烘箱中於40℃下乾燥隔夜，得到6.15g標題化合物。
1HNMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 1.13(dd,6 H)1.61(s,3 H)2.05(m,1 H)3.31(s,1 H)。
步驟3：N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲酸(100mg，0.436mmol)、DCM(3ml)、EDCI(100mg，0.524mmol)、HOBt(29.5mg，0.218mmol)、DIPEA(0.228ml，1.309mmol)及3,4-二甲基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽(84mg，0.567mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物兩次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到86mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.92-1.14(m,12 H)1.71(d,3 H)1.85-2.02(m,1 H)2.41(s,1 H)2.54(m,1 H)2.81-2.94(m,2 H)5.87(br.s.,1 H)6.31-6.49(m,1 H)7.02-7.20(m,1 H)7.48(br.s.,1 H)。
實施例70：4,5-二氟-2-(異丁基胺基)-N-(3-甲基己-1-炔-3-基)苯甲醯胺
步驟1：3-氯-3-甲基己-1-炔
使氯化銅(I)(3.53g，35.7mmol)、無水氯化鈣(4,95g，44.6mmol)及銅錫合金(40mg，89mmol)冷卻降至0℃，且添加冷濃氯化氫(37.6 ml，446mmol)。緩慢添加3-甲基-1-己炔-3-醇(11.19ml，89mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物兩小時。分離各層，且用5M HCl洗滌產物相兩次並用水洗滌一次。真空蒸餾產物，得到7.24g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.98(t,3 H)1.58-1.72(m,2 H)1.81-1.85(s,3 H)1.86-1.96(m,2 H)2.63(s,1 H)。
步驟2：3-甲基己-1-炔-3-胺鹽酸鹽
將氯化鐵(III)(0.089g，0.551mmol)添加至冷(-78℃)液氨(約25ml)中。再添加氨(約60ml)且以小片小心添加鈉(1.331g，57.9mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘，且緩慢添加含3-氯-3-甲基己-1-炔(7.2g，55.1mmol)之乙醚(20ml)。在-78℃下攪拌反應混合物4小時，用乙醚(75ml)稀釋且在室溫下攪拌混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，逐滴小心添加冷水(70ml)且攪拌20分鐘。分離各層且用乙醚萃取水相。合併有機相，用水洗滌兩次，經Na2SO4脫水且蒸發至乾燥。將10% HCl/EtOAc(33.5ml，83mmol)添加至蒸發殘餘物中，將混合物攪拌片刻且蒸發至乾燥。用乙醚濕磨蒸發殘餘物，且過濾固體沈澱物並在真空烘箱中於40℃下乾燥隔夜，得到6.32g標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 1.04(t,3 H)1.52-1.65(m,5 H)1.71-1.93(m,2 H)3.30(s,1 H)。
步驟3：4,5-二氟-2-(異丁基胺基)-N-(3-甲基己-1-炔-3-基)苯甲醯胺
在室溫下將4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲酸(100mg，0.436mmol)、DCM(3ml)、EDCI(100mg，0.524mmol)、HOBt(29.5mg，0.218mmol)、DIPEA(0.228ml，1.309mmol)及3-甲基己-1-炔-3-胺鹽酸鹽(84mg， 0.567mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物兩次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到90mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.94-1.03(m,9 H)1.45-1.59(m,2 H)1.72(s,3 H)1.76-1.98(m,2 H)2.10(m,1 H)2.40(s,1 H)2.87(dd,2 H)5.83(s,1 H)6.39(dd,1 H)7.11(dd,1 H)7.51(d,1 H)。
實施例71：4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸
使2-胺基-4-氟苯甲酸(200mg，1.289mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加3,3,3-三氟丙醛(0.144ml，1.676mmol)及冰醋酸(0.148ml，2.58mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(683mg，3.22mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相一次並用鹽水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到172mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 2.39-2.55(m,2 H)3.50(m,2 H)6.24-6.45(m,2 H)7.88-8.06(m,2 H)。
步驟2：4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸(170mg，0.677mmol)、DCM(3ml)、EDCI(156mg，0.812mmol)、HOBt(91mg，0.677mmol)、DIPEA(0.236ml，1.354mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.093ml，0.880mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物一次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備 型HPLC純化產物，得到59mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.73(s,6 H)2.39(s,1 H)2.40-2.54(m,2 H)3.34-3.50(m,2 H)5.98(br.s.,1 H)6.23-6.39(m,2 H)7.28-7.34(m,1 H)8.05(br.s.,1 H)。
實施例72：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：2-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
在室溫下將2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸(1g，4.87mmol)、DCM(30ml)、EDCI(1.121g，5.85mmol)、HOBt(0.659g，4.87mmol)、DIPEA(1.698ml，9.75mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.667ml，6.34mmol)攪拌經三夜。用水洗滌反應混合物兩次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到1.519g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.74(s,6 H)2.40(s,1 H)5.72(br.s.,2 H)6.27(s,1 H)6.74-6.83(m,1 H)6.87(m,1 H)7.37(d,1 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
使2-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(100mg，0.370mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加3,3,3-三氟丙醛(0.041ml，0.481mmol)及冰醋酸(0.042ml，0.740mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(196mg，0.925mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加3,3,3-三氟丙醛(0.041ml)，且攪拌反應混合物四小時。添加3,3,3-三氟丙醛(0.041ml)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻 降至0℃，添加DCM，且用水洗滌混合物。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由製備型HPLC且最後藉由急驟層析純化產物，得到36mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.74(s,6 H)2.40(s,1 H)2.42-2.53(m,2 H)3.48(td,2 H)6.09(br.s.,1 H)6.78-6.93(m,2 H)7.41(d,1 H)7.75-7.91(m,1 H)。
實施例73：4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：4-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸
使2-胺基-4-甲氧基苯甲酸(200mg，1.196mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加3,3,3-三氟丙醛(0.134ml，1.555mmol)及冰醋酸(0.137ml，2.393mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(634mg，2.99mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相一次並用鹽水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到154mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 2.40-2.55(m,2 H)3.51(t,2 H)3.85(s,3 H)6.09(m,1 H)6.26(m,1 H)7.80-7.95(m,2 H)。
步驟2：4-甲氧基N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將4-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸(150mg，0.570mmol)、DCM(3ml)、EDCI(131mg，0.684mmol)、HOBt(77mg，0.570mmol)、DIPEA(0.199ml，1.140mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.078ml， 0.741mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到63mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.72(s,6 H)2.38(s,1 H)2.39-2.53(m,2 H)3.35-3.51(m,2 H)3.82(s,3 H)5.95(br.s.,1 H)6.12(d,1 H)6.17(dd,1 H)8.09(t,1 H)。
實施例74：4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：4-甲氧基-2-(丙基胺基)苯甲酸
使2-胺基-4-甲氧基苯甲酸(200mg，1.196mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加丙醛(0.113ml，1.555mmol)及冰醋酸(0.137ml，2.393mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(634mg，2.99mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相一次並用鹽水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到116mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.03(t,3 H)1.72(m,2 H)3.15(m,2 H)3.84(s,3 H)6.10(d,1 H)6.19(dd,1 H)7.92(m,2 H)。
步驟2：4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將4-甲氧基-2-(丙基胺基)苯甲酸(116mg，0.554mmol)、DCM(3ml)、EDCI(128mg，0.665mmol)、HOBt(74.9mg，0.554mmol)、DIPEA(0.193ml，1.109mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.076ml，0.721mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物一次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到43mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.00(t,3 H)1.62-1.80(m,8 H)2.37(s,1 H)3.02-3.17(m,2 H)3.81(s,3 H)5.92(br.s.,1 H)6.04-6.17(m,2 H)7.18-7.31(m,1 H)7.88(br.s.,1 H)。
實施例75：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：2-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在室溫下將2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(500mg，2.261mmol)、DCM(15ml)、EDCI(520mg，2.71mmol)、HOBt(306mg，2.261mmol)、DIPEA(0.788ml，4.52mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.309ml，2.94mmol)攪拌經三夜。用水洗滌反應混合物兩次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到563mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 1.74(s,6 H)2.24(br.s 2 H)2.41(s,1 H)5.56(d,1 H)6.65(d,1 H)7.03-7.12(m,1 H)7.17(d,1 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
使2-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(100mg，0.349mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加3,3,3-三氟丙醛(0.039ml，0.454mmol)及冰醋酸(0.040ml，0.699mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(185mg，0.873mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加3,3,3-三氟丙醛(0.039ml)，且攪拌反應混合物四小時。添加3,3,3-三氟丙醛(0.039ml)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌混合物。使有機相脫水且蒸發至乾燥。 藉由急驟層析純化產物且藉由製備型HPLC純化兩次，得到15mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.74(s,6 H)2.41-2.51(m,2 H)3.37-3.52(m,2 H)5.99(br.s.,1 H)6.55-6.71(m,1 H)7.11-7.24(m,2 H)7.70(br.s.,1 H)。
實施例76：5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：2-胺基-5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將2-胺基-5-甲氧基苯甲酸(500mg，2.99mmol)、DCM(15ml)、EDCI(688mg，3.59mmol)、HOBt(404mg，2.99mmol)、DIPEA(1.042ml，5.98mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.409ml，3.89mmol)攪拌經三夜。用水洗滌反應混合物兩次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到165mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.74(s,6 H)2.39(s,1 H)3.76(s,3 H)5.12(br.s.,2 H)6.22(br.s.,1 H)6.63-6.68(m,1 H)6.84-6.90(m,2 H)。
步驟2：5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
使2-胺基-5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺(80mg，0.344mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加3,3,3-三氟丙醛(0.039ml，0.448mmol)及冰醋酸(0.039ml，0.689mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(182mg，0.861mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔 夜。將DCM添加至反應混合物中且用水洗滌混合物。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到61mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.73(s,6 H)2.38-2.50(m,3 H)3.42(t,2 H)3.78(s,3 H)6.19(br.s.,1 H)6.65(d,1 H)6.88-7.03(m,3 H)。
實施例77：5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸
使2-胺基-5-甲基苯甲酸(200mg，1.196mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加3,3,3-三氟丙醛(0.148ml，1.720mmol)及冰醋酸(0.151ml，2.65mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(701mg，3.31mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相一次並用鹽水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到308mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 2.26(s,3 H)2.37-2.57(m,2 H)3.46-3.59(m,2 H)6.61(d,1 H)7.25-7.29(m,1 H)7.77-7.86(m,1 H)。
步驟2：5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將5-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸(308mg，1.246mmol)、DCM(3ml)、EDCI(287mg，1,495mmol)、HOBt(168mg，1.246mmol)、DIPEA(0.434ml，2.492mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.170ml，1.620mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物一次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備 型HPLC純化產物，得到195mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.68-1.80(m,6 H)2.25(s,3 H)2.32-2.54(m,3 H)3.35-3.51(m,2 H)6.08(br.s.,1 H)6.59(d,1 H)7.07-7.19(m,2 H)7.42-7.52(m,1 H)。
實施例78：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(甲硫基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-(甲硫基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸
使2-胺基-5-甲基巰基苯甲酸(146mg，0.797mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加3,3,3-三氟丙醛(0.089ml，1.036mmol)及冰醋酸(0.091ml，1.594mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(422mg，1.992mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相一次並用鹽水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到186mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 2.37-2.60(m,2 H)2.44(s,3H)3.55(t,2 H)6.66(d,1 H)7.48(dd,1 H)7.60-7.89(m,1 H)8.04(d,1 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(甲硫基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將4-(甲硫基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸(186mg，0.666mmol)、DCM(3ml)、EDCI(153mg，0.799mmol)、HOBt(90mg，0.666mmol)、DIPEA(0.232ml，1.332mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.091ml，0.866mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物一次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備 型HPLC純化產物，得到123mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ 1.73(s,6 H)2.35-2.52(m,6 H)3.45(t,2 H)6.08(br.s.,1 H)6.58-6.69(m,1 H)7.35-7.43(m,2 H)7.68-7.84(m,1 H)。
實施例79：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸
使鄰胺基苯甲酸(250mg，1.823mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加3,3,3-三氟丙醛(0.204ml，2.370mmol)及冰醋酸(0.261ml，4.56mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(773mg，3.65mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相三次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到410mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 2.39-2.56(m,2 H)3.55(t,2 H)6.64-6.76(m,2 H)7.44(m,1 H)7.55-7.90(m,1 H)8.02(dd,1 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸(410mg，1.758mmol)、DCM(3ml)、EDCI(404mg，2.110mmol)、HOBt(238mg，1.758mmol)、DIPEA(0.613ml，3.52mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.241ml，2.286mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物一次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到221mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.73(s,6 H)2.39(s,1 H) 2.40-2.51(m,2 H)3.36-3.55(m,2 H)6.08(br.s.,1 H)6.57-6.74(m,2 H)7.28-7.36(m,2 H)7.74(t,1 H)。
實施例80：2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(異丁基胺基)苯甲酸
使鄰胺基苯甲酸(250mg，1.823mmol)及1,2-二氯乙烷(10ml)冷卻降至0℃。緩慢添加異丁醛(0.216ml，2.370mmol)及冰醋酸(0.313ml，5.47mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1545mg，7.29mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相三次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到439mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.98-1.09(m,6 H)1.98(dt,1 H)3.03(d,2 H)6.51-6.71(m,2 H)7.37(m,1 H)7.92-8.06(m,1 H)。
步驟2：2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將2-(異丁基胺基)苯甲酸(352mg，1.822mmol)、DCM(3ml)、EDCI(419mg，2.186mmol)、HOBt(246mg，1.822mmol)、DIPEA(0.635ml，3.64mmol)及1,1二甲基炔丙胺(0.249ml，2.368mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物一次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到244mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.99(d,6 H)1.73(s,6 H)1.86-2.03(m,1 H)2.38(s,1 H)2.95(dd,2 H)6.05(br.s.,1 H)6.47-6.58(m,1 H)6.66(dd,1 H)7.24-7.31(m,2 H)7.60(br.s.,1 H)。
實施例81：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基胺基)苯甲醯胺
步驟1：2-(新戊基胺基)苯甲酸
使鄰胺基苯甲酸(250mg，1.823mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加三甲基乙醛(0.257ml，2.370mmol)及冰醋酸(0.261ml，4.56mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(773mg，3.65mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相三次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到387mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.05(s,9 H)2.99(s,2 H)6.57(m,1 H)6.70(dd,1 H)7.37(m,1 H)7.93-8.02(m,1 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將2-(新戊基胺基)苯甲酸(378mg，1.824mmol)、DCM(3ml)、EDCI(420mg，2.188mmol)、HOBt(246mg，1.824mmol)、DIPEA(0.635ml，3.65mmol)及1,1二甲基炔丙胺(0.249ml，2.371mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物一次且用1M HCl洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到272mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.96-1.07(m,9 H)1.68-1.80(m,6 H)2.37(s,1 H)2.92(d,2 H)6.04(br.s.,1 H)6.46-6.58(m,1 H)6.69(dd,1 H)7.18-7.38(m,2 H)7.52(d,1 H)。
實施例82：2-(第三丁基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(第三丁基胺基)-4,5-二氟苯甲酸
將2-溴-4,5-二氟苯甲酸(250mg，1.055mmol)、第三丁胺(0.222ml，2.110mmol)、乙酸鉀(207mg，2.110mmol)、單水合乙酸銅(II) (21.06mg，0.105mmol)、三乙胺(0.176ml，1.266mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(3ml)添加至微波小瓶中。在180℃下於高吸光度下照射反應混合物10分鐘。將DCM添加至反應混合物中，且用水萃取產物兩次。用1M HCl酸化水相且用乙酸乙酯萃取。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到223mg標題化合物。
LC/MS[M-1]228.0
步驟2：2-(第三丁基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將2-(第三丁基胺基)-4,5-二氟苯甲酸(223mg，0.973mmol)、DCM(3ml)、EDCI(224mg，1.167mmol)、HOBt(131mg，0.973mmol)、DIPEA(0.424ml，2.432mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.133ml，1.265mmol)攪拌經三夜。用水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到6mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.35(s,9 H)1.73(s,6 H)2.38(s,1 H)6.46(br.s.,1 H)6.69(dd,1 H)6.88(s,1 H)7.21-7.27(m,1 H)。
實施例83：4-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-胺基-4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將2-胺基-4-氟苯甲酸(300mg，1.934mmol)、DCM(3ml)、EDCI(445mg，2.321mmol)、HOBt(261mg，1.934mmol)、DIPEA(0.674ml，3.87mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.265ml，2.51mmol)攪拌隔夜。用水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到325mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.74(s,6 H)2.39(s,1 H)5.75(br.s.,2 H)5.97(br.s.,1 H)6.27-6.43(m,2 H)7.22-7.30(m,1 H)。
步驟2：4-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
使2-胺基-4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺(325mg，1.476mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加丙酮(0.434ml，5.90mmol)及冰醋酸(0.422ml，7.38mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(938mg，4.43mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將DCM添加至反應混合物中，且用水洗滌混合物一次並用鹽水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析及製備型HPLC純化產物，得到205mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.25(d,6 H)1.67-1.80(m,6 H)2.39(s,1 H)3.56(m,1 H)5.94(br.s.,1 H)6.15-6.26(m,1 H)6.33(dd,1 H)7.24-7.29(m,1 H)7.73(d,1 H)。
實施例84：2-(甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：2-(甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
使2-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(250mg，0.925mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加三聚甲醛(55.6mg，1.850mmol)及冰醋酸(0.212ml，3.70mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(882mg，4.16mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將DCM添加至反應混合物中，且用水洗滌混合物兩次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到34mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.74(s,6 H)2.40(s,1 H) 2.88(d,3 H)6.08(br.s.,1 H)6.72-6.89(m,2 H)7.37(d,1 H)7.69(br.s.,1 H)。
實施例85：2-(甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
步驟1：2-(甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
使2-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(150mg，0.524mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加三聚甲醛(31.5mg，1.048mmol)及冰醋酸(0.120ml，2.096mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(500mg，2.358mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將DCM添加至反應混合物中，且用水洗滌混合物兩次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析及製備型HPLC純化產物，得到10mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.74(s,6 H)2.40(s,1 H)2.85(d,3 H)5.97(br.s.,1 H)6.61(d,1 H)7.09-7.23(m,2 H)7.46-7.63(m,1 H)。
實施例86：2-(環丙基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(環丙基胺基)-4,5-二氟苯甲酸
將2-溴-4,5-二氟苯甲酸(250mg，1.055mmol)、環丙胺(0.147ml，2.110mmol)、乙酸鉀(207mg，2.110mmol)、單水合乙酸銅(II)(21.06mg，0.105mmol)、三乙胺(0.176ml，1.266mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(3ml)添加至微波小瓶中。在180℃下照射反應混合物10分鐘。將水添加至反應混合物中，用1M HCl酸化混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到223mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.53-0.64(m,2 H)0.78-0.89(m,2 H)2.44(dt,1 H)6.91(dd,1 H)7.62-7.80(m,2 H)。
步驟2：2-(環丙基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將2-(環丙基胺基)-4,5-二氟苯甲酸(223mg，1.046mmol)、DCM(3ml)、EDCI(241mg，1.255mmol)、HOBt(141mg，1.046mmol)、DIPEA(0.456ml，2.62mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.143ml，1.360mmol)攪拌三天。用水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到58mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.50-0.56(m,2 H)0.72-0.81(m,2 H)1.72(s,6 H)2.31-2.38(m,1 H)2.39(s,1 H)5.86(br.s.,1 H)6.90(dd,1 H)7.11(dd,1 H)7.77(br.s.,1 H)。
實施例87：N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-2-(乙基胺基)-4,5-二氟苯甲醯胺
步驟1：2-(乙基胺基)-4,5-二氟苯甲酸
使4,5-二氟鄰胺基苯甲酸(500mg，2.89mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加乙醛(0.221ml，3.75mmol)及冰醋酸(0.331ml，5.78mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1530mg，7.22mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相一次並用鹽水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到550mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 1.21-1.36(m,3 H)3.08-3.24(m,2 H)6.40(dd,1 H)7.64-7.82(m,1 H)。
步驟2：N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-2-(乙基胺基)-4,5-二氟苯甲醯胺
在室溫下將2-(乙基胺基)-4,5-二氟苯甲酸(100mg，0.497mmol)、DCM(3ml)、EDCI(114mg，0.597mmol)、HOBt(67.2mg，0.497mmol)、DIPEA(0.216ml，1.243mmol)及3,4-二甲基戊-1-炔-2-胺鹽酸鹽(71.8mg，0.486mmol)攪拌經三夜。用水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到100mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.07(dd,6 H)1.28(t,3 H)1.70(s,3 H)2.42(s,1 H)2.51(m,1 H)3.10(m,2 H)5.88(br.s.,1 H)6.40(dd,1 H)7.11(dd,1 H)7.35(br.s.,1 H)。
實施例88：2-(異丁基胺基)-4,5-二甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-胺基-4,5-二甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將2-胺基-4,5-甲氧基苯甲酸(300mg，1.521mmol)、DCM(3ml)、EDCI(350mg，1.826mmol)、HOBt(206mg，1.521mmol)、DIPEA(0.530ml，3.04mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.208ml，1.978mmol)攪拌隔夜。用水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到265mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.74(s,6 H)2.39(s,1 H)3.82(s,3 H)3.85(s,3 H)5.40(br.s.,2 H)6.00(br.s.,1 H)6.18(s,1 H)6.80(s,1 H)。
步驟2：2-(異丁基胺基)-4,5-二甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
使2-胺基-4,5-二甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺(130 mg，0.496mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)冷卻降至0℃。緩慢添加異丁醛(0.059ml，0.664mmol)及冰醋酸(0.057ml，0.991mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(263mg，1.239mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將DCM添加至反應混合物中，且用水洗滌混合物兩次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到40mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.01(d,6 H)1.73(s,6 H)1.95(dt,1 H)2.38(s,1 H)2.94(d,2 H)3.81(s,3 H)3.89(s,3 H)5.95(s,1 H)6.18(s,1 H)6.85(s,1 H)7.52(br.s.,1 H)。
實施例89：2-(2-甲氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：2-(2-甲氧基乙基胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
在50℃下將1,1,2-三甲氧基乙烷(0.408ml，3.17mmol)、三氟乙酸(0.290ml，3.90mmol)及水(0.4ml)之混合物攪拌10分鐘。使反應混合物冷卻降至0℃，且添加2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸(500mg，2.437mmol)、1,2-二氯乙烷(10ml)、冰醋酸(0.419ml，7.31mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2066mg，9.75mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將DCM及乙酸乙酯添加至反應混合物中，且用酸性水洗滌混合物一次並用水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到665mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 3.38-3.45(m,5 H)3.67(t,2 H)6.81(dd,1 H)6.90(m,1 H)8.04(dd,1 H)。
步驟2：2-(2-甲氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲 醯胺
在室溫下將2-(2-甲氧基乙基胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(150mg，0.570mmol)、DCM(3ml)、EDCI(131mg，0.684mmol)、HOBt(77mg，0.570mmol)、DIPEA(0.248ml，1.425mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.060ml，0.570mmol)攪拌隔夜。用水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到42mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.69-1.79(m,6 H)2.40(s,1 H)3.31-3.45(m,5 H)3.62(t,2 H)6.09(br.s.,1 H)6.74-6.85(m,1 H)6.90(s,1 H)7.38(d,1 H)7.68(br.s.,1 H)。
實施例90：2-(環丙基胺基)-4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(環丙基胺基)-4-氟苯甲酸
將2-溴-4-氟苯甲酸(150mg，0.685mmol)、環丙胺(0.095ml，1.370mmol)、乙酸鉀(134mg，1.370mmol)、單水合乙酸銅(II)(13.67mg，0.068mmol)、三乙胺(0.115ml，0.822mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(3ml)添加至微波小瓶中。在180℃下於高吸光度下照射反應混合物10分鐘。將水添加至反應混合物中，用1M HCl酸化混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到555mg亦含有DMF之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.51-0.62(m,2 H)0.74-0.88(m,2 H)2.35-2.50(m,1 H)6.26-6.39(m,1 H)6.71-6.83(m,1 H)7.92(m,1 H)。
步驟2：2-(環丙基胺基)-4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將2-(環丙基胺基)-4-氟苯甲酸(134mg，0.687mmol)、DCM(3ml)、EDCI(158mg，0.824mmol)、HOBt(93mg，0.687mmol)、DIPEA(0.239ml，1.373mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.094ml，0.892mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物一次且用水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到5mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.49-0.61(m,2 H)0.71-0.82(m,2 H)1.66-1.77(s,6 H)2.31-2.45(m,2 H)5.95(br.s.,1 H)6.22-6.35(m,1 H)6.79(dd,1 H)7.22-7.29(m,2 H)8.02(br.s.,1 H)。
實施例91：2-(環丙基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(環丙基胺基)-5-氟苯甲酸
將2-溴-5-氟苯甲酸(150mg，0.685mmol)、環丙胺(0.095ml，1.370mmol)、乙酸鉀(134mg，1.370mmol)、單水合乙酸銅(II)(13.67mg，0.068mmol)、三乙胺(0.115ml，0.822mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(3ml)添加至微波小瓶中。在180℃下於高吸光度下照射反應混合物10分鐘。將水添加至反應混合物中，用1M HCl酸化混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到109mg標題化合物。
LC/MS[M+1]196.0
步驟2：2-(環丙基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將2-(環丙基胺基)-5-氟苯甲酸(109mg，0.558mmol)、DCM(3ml)、EDCI(128mg，0.670mmol)、HOBt(75mg，0.558mmol)、DIPEA(0.195ml，1.117mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.076ml，0.726mmol) 攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物一次且用水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到9mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.47-0.58(m,2 H)0.67-0.80(m,2 H)1.72(s,6 H)2.31-2.42(m,2 H)5.98(br.s.,1 H)6.93-7.14(m,3 H)7.48(br.s.,1 H)。
實施例92：5-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：5-氟-2-(異丙基胺基)苯甲酸
將2-溴-5-氟苯甲酸(150mg，0.685mmol)、異丙胺(0.117ml，1.370mmol)、乙酸鉀(134mg，1.370mmol)、單水合乙酸銅(II)(13.67mg，0.068mmol)、三乙胺(0.115ml，0.822mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(3ml)添加至微波小瓶中。在180℃下於高吸光度下照射反應混合物10分鐘。將水添加至反應混合物中，用1M HCl酸化混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到108mg標題化合物。
LC/MS[M+1]198.0
步驟2：5-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將5-氟-2-(異丙基胺基)苯甲酸(108mg，0.548mmol)、DCM(3ml)、EDCI(126mg，0.657mmol)、HOBt(74mg，0.548mmol)、DIPEA(0.191ml，1.095mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.075ml，0.712mmol)攪拌隔夜。用1M NaOH洗滌反應混合物一次且用水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到12mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.22(d,6 H)1.73(s,6 H)2.39(s,1 H)3.58(dt,1 H)6.15(br.s.,1 H)6.56-6.69(m,1 H)6.90(br.s.,1 H)6.97-7.09(m,2 H)。
實施例93：2-(異丙基胺基)-5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(異丙基胺基)-5-甲基苯甲酸
使2-胺基-5-甲基苯甲酸(250mg，1.654mmol)及DCM(2ml)冷卻降至0℃。緩慢添加丙酮(0.304ml，4.13mmol)及冰醋酸(0.284ml，4.96mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1402mg，6.62mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相一次並用鹽水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到273mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 1.24(d,6 H)2.17-2.26(m,3 H)3.63-3.82(m,1 H)6.60-6.78(m,1 H)7.20(m,1 H)7.65-7.77(m,1 H)。
步驟2：2-(異丙基胺基)-5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將2-(異丙基胺基)-5-甲基苯甲酸(273mg，1.413mmol)、DCM(3ml)、EDCI(325mg，1.695mmol)、HOBt(191mg，1.413mmol)、DIPEA(0.615ml，3.53mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.193ml，1.837mmol)攪拌經三夜。用水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到22mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.22(d,6 H)1.73(s,6 H) 2.22(s,3 H)2.38(s,1 H)3.61(m,1 H)6.14(br.s.,1 H)6.62(d,1 H)6.96-7.15(m,3 H)。
實施例94：4-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：4-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸
使2-胺基-4-甲基苯甲酸(150mg，0.992mmol)及DCM(3ml)冷卻降至0℃。緩慢添加3,3,3-三氟丙醛(0.111ml，1.29mmol)及冰醋酸(0.114ml，1.985mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(526mg，2.481mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水洗滌有機相一次並用鹽水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到233mg標題化合物。
LC/MS[M+1]248.1
步驟2：4-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將4-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸(233mg，0.943mmol)、DCM(5ml)、EDCI(217mg，1.131mmol)、HOBt(127mg，0.943mmol)、DIPEA(0.328ml，1.885mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.129ml，1.225mmol)攪拌經三夜。用水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析及製備型HPLC純化產物，得到103mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.72(s,6 H)2.31(s,3 H)2.38(s,1 H)2.40-2.57(m,2 H)3.39-3.51(m,2 H)6.04(br.s.,1 H)6.40-6.51(m,2 H)7.21(d,1 H)7.82(t,1 H)。
實施例95：5-氯-3-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-胺基-5-氯-3-氟苯甲酸
在室溫下將2-胺基-3-氟苯甲酸(100mg，0.645mmol)、N-氯丁二醯亞胺(103mg，0.774mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(3ml)攪拌隔夜。將水添加至反應混合物中，用1M HCl酸化混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到220mg亦含有丁二醯亞胺之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 3.36-3.41(m,1 H)7.13(m,1 H)7.66-7.71(m,1 H)。
步驟2：2-胺基-5-氯-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將2-胺基-5-氯-3-氟苯甲酸(108mg，0.570mmol)、DCM(3ml)、EDCI(131mg，0.684mmol)、HOBt(77mg，0.570mmol)、DIPEA(0.198ml，1.139mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.078ml，0.741mmol)攪拌經三夜。用水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到123mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.74(s,6 H)2.41(s,1 H)5.61(br.s.,2 H)6.02(br.s.,1 H)7.02-7.12(m,2 H)。
步驟3：5-氯-3-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
裝入2-胺基-5-氯-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺(60mg，0.236mmol)及DCM(3ml)，且緩慢添加丙酮(0.069ml，0.942mmol)及三氟乙酸(0.026ml，0.353mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(74.9mg，0.353mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物兩小時。再添加三氟乙酸(0.05 ml)，且攪拌混合物90分鐘。再次添加三氟乙酸(0.05ml)，且攪拌混合物45分鐘。用DCM稀釋反應混合物，且用水洗滌混合物一次並用鹽水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到33mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.16(dd,6 H)1.74(s,6 H)2.39(s,1 H)3.41-3.57(m,1 H)4.36(br.s.,1 H)7.12(dd,1 H)7.56(dd,1 H)8.09(br.s.,1 H)。
實施例96：5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2基)-2-(4,4,4-三氟丁基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-甲氧基-2-(4,4,4-三氟丁基胺基)苯甲酸
使2-胺基-5-甲氧基苯甲酸(250mg，1.496mmol)及DCM(3ml)冷卻降至0℃。緩慢添加4,4,4-三氟丁醛(0.204ml，1.944mmol)及冰醋酸(0.171ml，2.99mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(792mg，3.74mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物兩小時。將DCM添加至反應混合物中，且用水洗滌混合物一次並用鹽水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到441mg標題化合物。
LC/MS[M+1]278.1
步驟2：5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將5-甲氧基-2-(4,4,4-三氟丁基胺基)苯甲酸(415mg，1.497mmol)、DCM(3ml)、EDCI(344mg，1.796mmol)、HOBt(202mg，1.497mmol)、DIPEA(0.521ml，2.99mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.205 ml，1.946mmol)攪拌隔夜。用水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物兩次，得到134mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 1.69(s,6 H)1.80-1.95(m,2 H)2.20-2.40(m,2 H)2.67(s,1 H)3.22(t,2 H)3.78(s,3 H)6.76(d,1 H)6.98(dd,1 H)7.07(d,1 H)。
實施例97：2-(3-甲氧基苯甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(3-甲氧基苯甲基胺基)菸鹼酸乙酯
在室溫下將3-甲氧基苯甲醛(311mg，2.287mmol)、2-胺基吡啶-3-甲酸乙酯(200mg，1.204mmol)、冰醋酸(0.413ml，7.922mmol)及1,2-二氯乙烷(10ml)攪拌10分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(714mg，3.737mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將甲醇添加至反應混合物中，且用NaHCO3溶液洗滌混合物一次。用DCM萃取水相一次，合併有機相且用鹽水及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到51mg標題化合物。
LC/MS[M+1]287.1
步驟2：2-(3-甲氧基苯甲基胺基)菸鹼酸
在室溫下將2-(3-甲氧基苯甲基胺基)菸鹼酸乙酯(51mg，0.178mmol)、四氫呋喃(5ml)及2M NaOH溶液(0.267ml，0.534mol)之混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑，將水添加至蒸發殘餘物中，且用DCM洗滌混合物。使用1M HCl溶液將水相之pH值調節至2，且用乙酸乙酯萃取水相三次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到20mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 3.82(s,3 H)4.88(s,2 H) 6.84-6.96(m,2 H)6.97-7.03(m,2 H)7.30(t,1 H)8.29(dd,1 H)8.60(dd,1 H)。
步驟3：2-(3-甲氧基苯甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將2-(3-甲氧基苯甲基胺基)菸鹼酸(20mg，0.077mmol)、DCM(4ml)、EDCI(16mg，0.085mmol)、HOBt(12mg，0.085mmol)、DIPEA(0.007ml，0.039mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.009ml，0.085mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到18mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.73(s,6 H)2.38(s,1 H)3.78(s,3 H)4.70(d,2 H)6.14(br.s.,1 H)6.50(dd,1 H)6.74-6.82(m,1 H)6.90-7.00(m,2 H)7.22(t,1 H)7.57(dd,1 H)8.20(dd,1 H)8.53(br.s.,1 H)。
實施例98：2-(3-氟苯甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼酸乙酯
將3-氟苯甲胺(0.371ml，3.23mmol)、2-氯菸鹼酸乙酯(0.161ml，1.078mmol)及乙醇(2ml)添加至微波小瓶中。在160℃下於高吸光度下照射反應混合物30分鐘。將水添加至反應混合物中，且用DCM萃取混合物兩次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到196mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.37(t,3 H)4.32(q,2 H)4.76(d,2 H)6.55(m,1 H)6.84-6.98(m,1 H)7.00-7.18(m,2 H)7.20-7.32(m,1 H)8.14(dd,1 H)8.27(dd,1 H)8.37(br.s.,1 H)。
步驟2：2-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼酸
在50℃下攪拌2-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼酸乙酯(197mg，0.718 mmol)、四氫呋喃(10ml)及2M NaOH溶液(1.077ml，2.155mol)之混合物直至起始物質耗盡。蒸發溶劑，將水添加至蒸發殘餘物中且使用1M HCl溶液將水相酸化至2。用乙酸乙酯萃取水相三次。合併乙酸乙酯層且使有機相脫水並蒸發至乾燥，得到121mg標題化合物。
LC/MS[M+1]247.1
步驟3：2-(3-氟苯甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將2-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼酸(50mg，0.203mmol)、DCM(5ml)、EDCI(39mg，0.203mmol)、HOBt(27mg，0.203mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.026ml，0.244mmol)攪拌隔夜。用酸性水、NaOH溶液及水洗滌反應混合物。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到19mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.73(s,6 H)2.40(s,1 H)4.71(d,2 H)6.13(br.s.,1 H)6.51(dd,1 H)6.86-6.94(m,1 H)7.03-7.09(m,1 H)7.10-7.16(m,1 H)7.24(dd,1 H)7.53-7.59(m,1 H)8.20(dd,1 H)8.53(t,1 H)。
實施例99：N-(2-甲基丁-3-炔-2基)-2-(丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯
在室溫下將丙醛(0.121ml，1.665mmol)、2-胺基-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(300mg，1.281mmol)、冰醋酸(0.440ml，7.69mmol)及1,2-二氯乙烷(10ml)攪拌10分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(760mg，3.59mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使混合物升溫且在60℃下攪拌3小時以完成反應。將甲醇添加至反應混合物中，且用NaHCO3溶液洗滌混合物一次。用DCM萃取水相一次，合併有機相且用鹽水及水洗滌。使有 機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到200mg標題化合物。
LC/MS[M+1]277.1
步驟2：2-(丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸
在50℃下攪拌2-(丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(200mg，0.724mmol)、四氫呋喃(5ml)及2M NaOH溶液(1.068ml，2.172mol)之混合物直至起始物質耗盡。蒸發溶劑，將水添加至蒸發殘餘物中且使用1M HCl溶液酸化水相。用乙酸乙酯萃取水相三次。合併乙酸乙酯層且使有機相脫水並蒸發至乾燥，得到160mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.01(t,3 H)1.69(m,2 H)3.42-3.59(m,2 H)6.77-6.95(m,1 H)7.71-8.03(m,1 H)8.32(d,1 H)11.49(br.s.,1 H)。
步驟3：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下將2-丙基胺基-6-(三氟甲基)菸鹼酸(50mg，0.201mmol)、DCM(4ml)、EDCI(42mg，0.222mmol)、HOBt(30mg，0.222mmol)、DIPEA(0.018ml，0.101mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.023ml，0.222mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到19mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.97(t,3 H)1.65(m,2 H)1.74(s,6 H)2.41(s,1 H)3.45(m,2 H)6.07(br.s.,1 H)6.76(d,1 H)7.61(d,1 H)8.11(br.s.,1 H)。
實施例100：2-(丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(丁基胺基)菸鹼酸乙酯
將丁胺(0.802ml，8.08mmol)、2-氯菸鹼酸乙酯(0.5ml，2.69mmol)及乙醇(2ml)添加至微波小瓶中。在160℃下照射反應混合物30分鐘。將水添加至反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取混合物兩次。合併乙酸乙酯層，用水洗滌，脫水且蒸發至乾燥，得到569mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.96(t,3 H)1.38(t,3 H)1.41-1.51(m,2 H)1.57-1.71(m,2 H)3.51(td,2 H)4.32(q,2 H)6.49(m,1 H)7.97(br.s.,1 H)8.11(dd,1 H)8.24-8.33(m,1 H)。
步驟2：2-(丁基胺基)菸鹼酸
在50℃下將2-(丁基胺基)菸鹼酸乙酯(599mg，2.69mmol)、四氫呋喃(10ml)及2M NaOH溶液(4.04ml，8.08mol)之混合物攪拌4.5小時，且在室溫下攪拌隔夜。添加2M NaOH(4.04ml)，且使混合物回流10小時並在室溫下攪拌經三夜。蒸發溶劑，將水添加至混合物中且使用1M HCl酸化混合物。用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併乙酸乙酯層，脫水且蒸發至乾燥，得到115mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 0.84-0.99(m,3 H)1.30-1.42(m,2 H)1.46-1.61(m,2 H)3.43(m,2 H)6.56(dd,1 H)8.04(dd,1 H)8.24(dd,1 H)。
步驟3：2-(丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將2-(丁基胺基)菸鹼酸(50mg，0.257mmol)、DCM(4ml)、EDCI(54mg，0.283mmol)、HOBt(38mg，0.283mmol)、DIPEA(0.045ml，0.257mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.030ml，0.283mmol)攪拌 隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到5mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.94(t,3 H)1.37-1.49(m,2 H)1.57-1.68(m,2 H)1.73(s,6 H)2.40(s,1 H)3.45(m,2 H)6.02(br.s.,1 H)6.44(m,1 H)7.43-7.56(dd,1 H)7.98-8.13(m,1 H)8.22(dd,1 H)。
實施例101：2-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(第三丁基胺基)菸鹼酸乙酯
將第三丁胺(0.510ml，4.85mmol)、2-氯菸鹼酸乙酯(0.3ml，1.616mmol)及乙醇(2ml)添加至微波小瓶中。在160℃下於高吸光度下照射反應混合物兩次持續60分鐘。添加第三丁胺(0.510ml)，且在160℃下於高吸光度下照射混合物90分鐘。添加第三丁胺(0.510ml)，且在160℃下於高吸光度下照射混合物四小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，用水洗滌，脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到173mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 1.30(t,3 H)1.45(s,9 H)4.27(q,2 H)6.58(dd,1 H)8.01-8.13(m,2 H)8.27(dd,1 H)。
步驟2：2-(第三丁基胺基)菸鹼酸
使2-(第三丁基胺基)菸鹼酸乙酯(173mg，0.778mmol)、四氫呋喃(4.8ml)、水(4.8ml)及氫氧化鋰(56mg，2.335mmol)之混合物回流10小時。蒸發溶劑，將水添加至混合物中且使用1M HCl酸化混合物。使水相蒸發至乾燥，得到457mg含有鹽之標題化合物。
LC/MS[M+1]195.1
步驟3：2-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將2-(第三丁基胺基)菸鹼酸(100mg，0.257mmol)、DCM(4ml)、EDCI(54mg，0.283mmol)、HOBt(38mg，0.283mmol)、DIPEA(0.045ml，0.257mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.030ml，0.283mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到3mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.48(s,9 H)1.73(s,6 H)2.39(s,1 H)5.99(br.s.,1 H)6.40(dd,1 H)7.41-7.54(m,1 H)8.01(br.s.,1 H)8.17(dd,1 H)。
實施例102：2-(丁基胺基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)苯甲醯胺
步驟1：3-氯-3-甲基戊-1-炔
使氯化銅(I)(4.03g，40.8mmol)、無水氯化鈣(5.65g，50.9mmol)及銅錫合金(40mg，102mmol)冷卻降至0℃，且添加冷濃氯化氫(43.0ml，509mmol)。緩慢添加3-甲基-1-戊炔-3-醇(11.51ml，102mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物兩小時。分離各層，且用5M HCl洗滌產物相兩次並用水洗滌一次。真空蒸餾產物，得到8.68g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.15(t,3 H)1.83(s,3 H)1.89-2.06(m,2 H)2.63(s,1 H)。
步驟2：3-甲基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽
將氯化鐵(III)(0.120g，0.738mmol)添加至冷(-78℃)液 氨(約25ml)中。再添加氨(約60ml)且以小片小心添加鈉(1.781g，77.0mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘，且緩慢添加含3-氯-3-甲基戊-1-炔(8.6g，73.8mmol)之乙醚(20ml)。在-78℃下攪拌反應混合物3小時，用乙醚(75ml)稀釋且在室溫下攪拌混合物隔夜。使反應混合物冷卻降至0℃，逐滴小心添加冷水(70ml)且攪拌20分鐘。分離各層且用乙醚萃取水相。合併有機相，用水洗滌兩次，經Na2SO4脫水且蒸發至乾燥。將10% HCl/EtOAc(59.7ml，148mmol)添加至蒸發殘餘物中，將混合物攪拌片刻且蒸發至乾燥。用乙醚濕磨蒸發殘餘物，且過濾固體沈澱物並在真空烘箱中於40℃下乾燥隔夜，得到4.25g標題化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.16(t,3 H)1.73(s,3 H)1.85-1.98(m,1 H)2.02-2.16(m,1 H)2.57(s,1 H)8.90(br.s.,3 H)。
步驟3：2-(丁基胺基)-5-氟苯甲酸甲酯
在室溫下將丁醛(0.168ml，1.862mmol)、2-胺基-5-氟苯甲酸甲酯(300mg，1.774mmol)、冰醋酸(0.254ml，4.43mmol)及1,2-二氯乙烷(10ml)攪拌10分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(752mg，3.55mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2.5小時。使反應混合物冷卻降至0℃，添加DCM，且用水、1M Na2CO3及鹽水洗滌有機相。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到289mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.97(t,3 H)1.34-1.55(m,2 H)1.58-1.74(m,2 H)3.16(td,2 H)3.85(s,3 H)6.54-6.67(m,1 H)7.10(m,1 H)7.47(br.s.,1 H)7.54-7.63(m,1 H)。
步驟4：2-(丁基胺基)-5-氟苯甲酸
使2-(丁基胺基)-5-氟苯甲酸甲酯(289mg，1.283mmol)、四氫呋喃(8ml)、水(2ml)及氫氧化鋰(61mg，2.57mmol)之混合物回流7小時。蒸發溶劑，將水添加至混合物中，且用DCM洗滌混合物一次。使用1M HCl酸化水相且用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯層，脫水且蒸發至乾燥，得到253mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 0.84-0.97(m,3 H)1.30-1.46(m,2 H)1.49-1.63(m,2 H)3.15(t,2 H)6.74(dd,1 H)7.27(m,1 H)7.48(dd,1 H)
步驟5：2-(丁基胺基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)苯甲醯胺
在室溫下將2-(丁基胺基)-5-氟苯甲酸(60mg，0.284mmol)、DCM(4ml)、EDCI(60mg，0.312mmol)、HOBt(42mg，0.312mmol)、DIPEA(0.054ml，0.312mmol)及3-甲基戊-1-炔-2-胺鹽酸鹽(30mg，0.225mmol)攪拌兩小時。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到17mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.94(t,3 H)1.06(t,3 H)1.36-1.49(m,2 H)1.57-1.68(m,2 H)1.71(s,3 H)1.90(m,1 H)2.16(m,1 H)2.41(s,1 H)3.09(t,2 H)5.99(br.s.,1 H)6.53-6.68(m,1 H)6.95-7.11(m,2 H)。
實施例103：2-(乙基胺基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟苯甲醯胺
步驟1：2-(乙基胺基)-5-氟苯甲酸甲酯
在室溫下將乙醛(0.129ml，2.306mmol)、2-胺基-5-氟苯甲 酸甲酯(300mg，1.774mmol)、冰醋酸(0.609ml，10.64mmol)及1,2-二氯乙烷(7.5ml)攪拌10分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1052mg，4.97mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物經三夜。將甲醇添加至反應混合物中，且用NaHCO3溶液洗滌混合物一次。用DCM萃取水相一次，合併有機相且用鹽水及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到328mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.31(t,3 H)3.20(m,2 H)3.85(s,3 H)6.52-6.68(m,1 H)7.04-7.18(m,1 H)7.39(br.s.,1 H)7.53-7.62(m,1 H)。
步驟2：2-(乙基胺基)-5-氟苯甲酸
在50℃下攪拌2-(乙基胺基)-5-氟苯甲酸甲酯(350mg，1.775mmol)、四氫呋喃(5ml)及2M NaOH溶液(2.66ml，5.32mmol)之混合物直至起始物質耗盡。蒸發溶劑，將水添加至混合物中且使用1M HCl酸化混合物。用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併乙酸乙酯層，脫水且蒸發至乾燥，得到256mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.33(t,3 H)3.26(q,2 H)6.75(m,1 H)7.18(m,1 H)7.68(m,1 H)8.68(br.s.,2 H)。
步驟3：2-(乙基胺基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟苯甲醯胺
在室溫下將2-(乙基胺基)-5-氟苯甲酸(60mg，0.328mmol)、DCM(4ml)、EDCI(69mg，0.360mmol)、HOBt(49mg，0.360mmol)、DIPEA(0.063ml，0.360mmol)及3-乙基戊-1-炔-2-胺鹽酸鹽(48mg，0.328mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得 到19mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.91-1.12(m,6 H)1.26(t,3 H)1.90(m,2 H)2.24(m,2 H)2.37-2.48(s,1 H)3.13(m,2 H)5.94(br.s.,1 H)6.61(m,1 H)6.87(br.s.,1 H)6.97-7.10(m,2 H)。
實施例104：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸甲酯
在室溫下將3,3,3-三氟丙醛(1.77ml，20.4mmol)、2-胺基-5-氟苯甲酸甲酯(2.88g，17mmol)、冰醋酸(5.84ml，102mmol)及1,2-二氯乙烷(70ml)攪拌15分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.1g，47.6mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加甲醇(50ml)。用NaHCO3溶液洗滌反應混合物一次。用DCM萃取水相一次，合併有機相且用鹽水及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到1.6g標題化合物。
LC/MS[M+1]266.1
步驟2：5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸
使5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸甲酯(2.16g，8.16mmol)、四氫呋喃(50ml)及5M NaOH溶液(16ml，80mmol)之混合物回流5小時。蒸發溶劑。將水(10ml)添加至混合物中且使用1M HCl酸化混合物。過濾形成之沈澱物，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥。產量2.019g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 2.60(m,2 H)3.47(t,2 H)6.79(dd,1 H)7.31(m,1 H)7.52(dd,1 H)。
步驟3：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲酸(2.0g，7.96mmol)、DCM(20ml)、EDCI(1.70g，8.76mmol)、HOBt(0.32g，2.39mmol)、DIPEA(2.77ml，15.9mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(1.68ml，8.76mmol)攪拌隔夜。用Na2CO3溶液及水洗滌反應混合物。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到1.46g標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 1.68(s,6 H)2.36-2.59(m,2 H)2.67(s,1 H)3.44(t,2 H)6.71(dd,1 H)7.10(m,1 H)7.27(dd,1 H)8.10(br.s.,1 H)。
實施例105：2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(異丁基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯
在室溫下將異丁醛(0.072ml，0.790mmol)、2-胺基-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(185mg，0.790mmol)、冰醋酸(0.271ml，4.74mmol)及1,2-二氯乙烷(5ml)攪拌10分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(469mg，2.212mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加異丁醛(0.072)且使混合物升溫一天。再添加異丁醛且使反應混合物升溫直至起始物質耗盡。將甲醇添加至反應混合物中，且用NaHCO3溶液洗滌混合物一次。用DCM萃取水相一次，合併有機相且用鹽水及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到87mg標題化合物。
LC/MS[M+1]291.1
步驟2：2-(異丁基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸
使2-(異丁基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(87mg，0.300mmol)、四氫呋喃(10ml)及5M NaOH溶液之混合物回流四小時，且在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，將水添加至混合物中且使用1M HCl酸化混合物。用DCM萃取混合物三次。合併有機層，脫水且蒸發至乾燥，得到58mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.00(d,6 H)1.96(m,1 H)3.42(t,2 H)6.79-6.92(m,1 H)7.98(br.s.,1 H)8.33(d,1 H)。
步驟3：2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下將2-(異丁基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸(58mg，0.221mmol)、DCM(4ml)、EDCI(47mg，0.243mmol)、HOBt(33mg，0.243mmol)、DIPEA(0.077ml，0.442mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(20mg，0.243mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到26mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.97(d,6 H)1.74(s,6 H)1.93(m,1 H)2.41(s,1 H)3.32(dd,2 H)6.05(br.s.,1 H)6.76(d,1 H)7.60(d,1 H)8.17(br.s.,1 H)。
實施例106：2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(異丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯
在室溫下將2,2-二甲氧基丙烷(0.630ml，5.12mmol)、2-胺基-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(200mg，0.854mmol)、三氟乙酸(0.127ml， 1.708mmol)及DCM(10ml)攪拌10分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(290mg，1.366mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物經三夜。添加2,2-二甲氧基丙烷(0.63ml)、三氟乙酸(0.127ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉(290mg)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加2,2-二甲氧基丙烷(1.26ml)，且攪拌混合物隔夜。添加二甲氧基丙烷(1.26ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉(54mg)，且使混合物回流。再次添加2,2-二甲氧基丙烷、三乙醯氧基硼氫化鈉及三氟乙酸，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液及鹽水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。將甲苯添加至蒸發殘餘物中且再次蒸發溶劑。藉由急驟層析純化產物，得到140mg標題化合物。
LC/MS[M+1]277.0
步驟2：2-(異丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸
使2-(異丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(140mg，0.507mmol)、四氫呋喃(10ml)及5M NaOH溶液(0.507ml，2.53mmol)之混合物回流直至起始物質耗盡。蒸發溶劑，將水添加至混合物中且使用1M HCl酸化混合物。用DCM萃取混合物三次。合併有機層，脫水且蒸發至乾燥，得到90mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.29(d,6 H)4.32-4.51(m,1 H)6.86(d,1 H)7.73(br.s.,1 H)8.27-8.37(m,1 H)。
步驟3：2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下將2-(異丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸(81mg，0.326mmol)、DCM(4ml)、EDCI(69mg，0.359mmol)、HOBt(49mg，0.359mmol)、DIPEA(0.114ml，0.653mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml，0.359 mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到47mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.25(d,6 H)1.74(s,6 H)2.41(s,1 H)4.31(m,1 H)6.08(br.s.,1 H)6.74(d,1 H)7.61(d,1 H)7.94(d,1 H)。
實施例107：2-(乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(乙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯
在室溫下將乙醛(0.308ml，5.52mmol)、2-胺基-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(323mg，1.379mmol)、三氟乙酸(0.205ml，2.76mmol)及DCM(5ml)攪拌10分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(819mg，3.86mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加乙醛(0.5ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉(146mg)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。再添加乙醛(0.308ml)及三氟乙酸(0.205ml)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液洗滌。用DCM萃取水相，合併有機層，脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到54mg標題化合物。
LC/MS[M+1]263.0
步驟2：2-(乙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸
使2-(乙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(54mg，0.206mmol)、四氫呋喃(10ml)及5M NaOH溶液(0.206ml，1.030mmol)之混合物回流直至起始物質耗盡。蒸發溶劑，將水添加至混合物中且使用1M HCl酸化混合物。用DCM萃取混合物三次。合併有機層，脫水且蒸發至乾 燥，得到36mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.29(t,3 H)3.61(m,2 H)6.88(d,1 H)7.82(br.s.,1 H)8.32(dd,1 H)。
步驟3：2-(乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下將2-(乙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸(36mg，0.154mmol)、DCM(4ml)、EDCI(32mg，0.169mmol)、HOBt(23mg，0.169mmol)、DIPEA(0.054ml，0.307mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.018ml，0.169mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到32mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.24(t,3 H)1.74(s,6 H)2.41(s,1 H)3.52(m,2 H)6.06(br.s.,1 H)6.77(d,1 H)7.61(d,1 H)8.08(br.s.,1 H)。
實施例108：4-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺
步驟1：4-(第三丁基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯
將第三丁胺(1.238ml，11.78mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.3g，1.178mmol)及乙醇(2ml)添加至微波小瓶中。在160℃下於高吸光度下照射反應混合物30分鐘。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，用水洗滌，脫水且蒸發至乾燥，得到307mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.41(t,3 H)1.53(s,9 H) 4.39(q,2 H)8.57(br.s.,1 H)8.89(d,1 H)。
步驟2：4-(第三丁基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸
使4-(第三丁基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(307mg，1.054mmol)、四氫呋喃(10ml)及5M NaOH溶液(1.054ml，5.27mmol)之混合物回流直至起始物質耗盡。蒸發溶劑，將水添加至混合物中且使用1M HCl酸化混合物。用DCM萃取混合物三次。合併有機層，脫水且蒸發至乾燥。藉由逆相急驟層析純化產物，得到239mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 1.54(s,9 H)8.85(s,1 H)。
步驟3：4-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺
在室溫下將4-(第三丁基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(50mg，0.190mmol)、DCM(4ml)、EDCI(40mg，0.209mmol)、HOBt(28mg，0.209mmol)、DIPEA(0.054ml，0.307mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.066ml，0.380mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到35mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.50(s,9 H)1.74(s,6 H)2.43(s,1 H)6.13(br.s.,1 H)8.36(s,1 H)8.75(br.s.,1 H)。
實施例109：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(第三戊基胺基)-2-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲醯胺
步驟1：4-(第三戊基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯
將第三戊胺(0.688ml，5.89mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶 -5-甲酸乙酯(0.3g，1.178mmol)及乙醇(2ml)添加至微波小瓶中。在160℃下於高吸光度下照射反應混合物30分鐘。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，用水洗滌，脫水且蒸發至乾燥，得到292mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.91(t,3 H)1.41(t,3 H)1.49(s,6 H)1.91(m,2 H)4.39(m,2 H)8.53(br.s.,1 H)8.89(d,1 H)。
步驟2：4-(第三戊基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸
使4-(第三戊基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(292mg，0.956mmol)、四氫呋喃(10ml)及5M NaOH溶液(0.956ml，4.87mmol)之混合物回流直至起始物質耗盡。蒸發溶劑，將水添加至混合物中且使用1M HCl酸化混合物。用DCM萃取混合物三次。合併有機層，脫水且蒸發至乾燥。藉由逆相急驟層析純化產物，得到189mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 0.92(t,3 H)1.49(s,6 H)1.94(q,2 H)8.85(s,1 H)。
步驟3：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(第三戊基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺
在室溫下將4-(第三戊基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(50mg，0.180mmol)、DCM(4ml)、EDCI(38mg，0.198mmol)、HOBt(27mg，0.198mmol)、DIPEA(0.063ml，0.361mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.021ml，0.198mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到23mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.88(t,3 H)1.45(s,6 H)1.75(s,6 H)1.88(q,2 H)2.43(s,1 H)6.09(br.s.,1 H)8.35(s,1 H)8.66(br.s.,1 H)。
實施例110：4-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲醯胺
步驟1：4-(異丙基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯
將異丙胺(1.004ml，11.78mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.3g，1.178mmol)及乙醇(2ml)添加至微波小瓶中。在160℃下於高吸光度下照射反應混合物30分鐘。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，用水洗滌，脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到174mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.29(d,6 H)1.41(t,3 H)4.31-4.53(m,3 H)8.31(br.s.,1 H)8.88(d,1 H)。
步驟2：4-(異丙基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸
使4-(異丙基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(174mg，0.628mmol)、四氫呋喃(10ml)及5M NaOH溶液(0.628ml，3.14mmol)之混合物回流直至起始物質耗盡。蒸發溶劑，將水添加至混合物中且使用1M HCl酸化混合物。用DCM萃取混合物三次。合併有機層，脫水且蒸發至乾燥，得到154mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ ppm 1.31(d,6 H)4.33-4.51(m,1 H)8.84(s,1 H)。
步驟3：4-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲 醯胺
在室溫下將4-(異丙基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(50mg，0.201mmol)、DCM(4ml)、EDCI(42mg，0.221mmol)、HOBt(30mg，0.221mmol)、DIPEA(0.070ml，0.401mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.023ml，0.221mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到44mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.28(d,6 H)1.75(s,6 H)2.44(s,1 H)4.29-4.51(m,1 H)6.09(br.s.,1 H)8.36(s,1 H)8.61(d,1 H)。
實施例111：2-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(第三丁基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼腈
將第三丁胺(1.562ml，14.86mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼腈(307mg，1.486mmol)及乙醇(2ml)添加至微波小瓶中。在160℃下照射反應混合物30分鐘。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，用水洗滌，脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到360mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.50(s,9 H)5.25(br.s.,1 H)6.90(d,1 H)7.71-7.82(m,1 H)。
步驟2：2-(第三丁基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸
將2-(第三丁基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼腈(360mg，1.480mmol)、45%氫氧化鉀水溶液(5ml)及1-丙醇(5ml)添加至微波小瓶中。 在150℃下於高吸光度下照射反應混合物45分鐘。用水稀釋反應混合物且蒸發溶劑。將水添加至蒸發殘餘物中且使用濃HCl酸化混合物。過濾形成之沈澱物且在真空烘箱中於40℃下乾燥隔夜，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.51(s,9 H)6.84(d,1 H)7.99(br.s.,1 H)8.30(dd,1 H)。
步驟3：2-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下將2-(第三丁基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸(50mg，0.191mmol)、DCM(4ml)、EDCI(40mg，0.210mmol)、HOBt(28mg，0.210mmol)、DIPEA(0.066ml，0.381mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.022ml，0.210mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到22mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.48(s,9 H)1.74(s,6 H)2.41(s,1 H)6.03(br.s.,1 H)6.74(d,1 H)7.59(d,1 H)8.06(br.s.,1 H)。
實施例112：6-氯-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：6-氯-2-(異丙基胺基)菸鹼酸
將異丙胺(0.887ml，10.42mmol)、2,6-二氯菸鹼酸(200mg，1.042mmol)及NMP(2ml)添加至微波反應小瓶中。在200℃下於高吸光度下照射反應混合物60分鐘。用水稀釋反應混合物且使用1M HCl溶液酸化。過濾形成之沈澱物且用水洗滌。在真空烘箱中於40℃下乾燥沈澱物隔夜，得到19mg標題化合物。
LC/MS[M+1]215.0
步驟2：6-氯-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將6-氯-2-(異丙基胺基)菸鹼酸(19mg，0.089mmol)、DCM(4ml)、EDCI(19mg，0.097mmol)、HOBt(13mg，0.097mmol)、DIPEA(0.031ml，0.177mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.014ml，0.133mmol)攪拌數小時。添加1,1-二甲基炔丙胺(0.014ml)且再攪拌混合物數小時。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到13mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 1.18(d,6 H)1.57(s,6 H)3.13(s,1 H)4.11(m,1 H)6.58(d,1 H)7.98(d,1 H)8.23(s,1 H)8.43(d,1 H)。
實施例113：6-氯-2-(乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：6-氯-2-(乙基胺基)菸鹼酸
將乙胺鹽酸鹽(0.849mg，10.42mmol)、2,6-二氯菸鹼酸(200mg，1.042mmol)、三乙胺(1.452ml，10.42mmol)及NMP(2ml)添加至微波小瓶中。在200℃下於高吸光度下照射反應混合物30分鐘。用水稀釋反應混合物且使用1M HCl溶液酸化。過濾形成之沈澱物且用水洗滌。在真空烘箱中於40℃下乾燥沈澱物隔夜，得到59mg標題化合物。
LC/MS[M+1]201.0
步驟2：6-氯-2-(乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將6-氯-2-(乙基胺基)菸鹼酸(50mg，0.249mmol)、DCM(4ml)、EDCI(53mg，0.274mmol)、HOBt(37mg，0.274mmol)、DIPEA(0.087ml，0.498mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.029ml，0.274mmol)攪拌數小時。添加1,1-二甲基炔丙胺(0.029ml)且再攪拌混合物數小時。 用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到17mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 1.15(t,3 H)1.58(s,6 H)3.12(s,1 H)3.37(m,2 H)6.58(d,1 H)7.96(d,1 H)8.24(s,1 H)8.47(s,1 H)。
實施例114：5-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-N- 啉基菸鹼醯胺
步驟1：2-氯-5-氟-6-N- 啉基菸鹼腈
使2,6-二氯-3-氰基-5-氟吡啶(1.03g，5.39mmol)與乙腈(20ml)之混合物冷卻降至0℃，且緩慢添加啉(1.411ml，16.18mmol)及三乙胺(2.255ml，16.18mmol)。在室溫下攪拌反應混合物一小時。使混合物蒸發至乾燥，添加DCM，且用水洗滌有機相一次並用鹽水洗滌一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥，得到1.06g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 3.64-3.75(m,8 H)8.14(d,1 H)。
步驟2：5-氟-2-(異丙基胺基)-6-N- 啉基菸鹼腈
將異丙胺(0.705ml，8.28mmol)、2-氯-5-氟啉基(morpholi)菸鹼腈(200mg，0.828mmol)及NMP(2ml)添加至微波小瓶中。在200℃下於高吸光度下照射反應混合物60分鐘。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌數次。使產物蒸發至乾燥且藉由急驟層析純化，得到174mg標題化合物。
LC/MS[M+1]265.1
步驟3：5-氟-2-(異丙基胺基)-6-N- 啉基菸鹼酸
將5-氟-2-(異丙基胺基)-6-N-啉基菸鹼腈(174mg，0.658mmol)、45%氫氧化鉀水溶液(5ml)及1-丙醇(5ml)添加至微波小瓶中。在150℃下於高吸光度下照射反應混合物3小時。用水稀釋反應混合物且蒸發溶劑。將水添加至蒸發殘餘物中且使用濃HCl酸化混合物。過濾形成之沈澱物且在真空烘箱中於40℃下乾燥隔夜，得到197mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.14-1.31(m,6 H)3.69-3.87(m,8 H)4.09-4.30(m,1 H)7.57(br.s.,1 H)7.66(d,1 H)。
步驟4：5-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-N- 啉基菸鹼醯胺
在室溫下將5-氟-2-(異丙基胺基)-6-N-啉基菸鹼酸(50mg，0.141mmol)、DCM(4ml)、EDCI(30mg，0.155mmol)、HOBt(21mg，0.155mmol)、DIPEA(0.049ml，0.282mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.016ml，0.155mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到14mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.22(d,6 H)1.71(s,6 H)2.38(s,1 H)3.56-3.68(m,4 H)3.72-3.87(m,4 H)4.14(dd,1 H)5.65(s,1 H)7.12(d,1 H)8.08(d,1 H)。
實施例115：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼腈
將四氫-哌喃-4-基胺(0.301ml，2.90mmol)、2-氯-6-(三氟甲 基)-菸鹼腈(300mg，1.452mmol)及乙醇(2ml)添加至微波小瓶中。在160℃下照射反應混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水洗滌數次。使有機相蒸發至乾燥且藉由急驟層析純化，得到281mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.51-1.73(m,2 H)1.99-2.14(m,2 H)3.56(td,2 H)3.97-4.10(m,2 H)4.17-4.35(m,1 H)5.44(d,1 H)6.96(d,1 H)7.78-7.88(m,1 H)。
步驟2：2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸
使2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼腈(141mg，0.520mmol)、45%氫氧化鉀水溶液(5ml)及1-丙醇(5ml)回流數小時直至起始物質耗盡。用水稀釋反應混合物且蒸發溶劑。將水添加至蒸發殘餘物中且使用濃HCl酸化混合物。過濾形成之沈澱物且在真空烘箱中於40℃下乾燥隔夜，得到164mg標題化合物。
LC/MS[M+1]291.1
步驟3：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下將2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸(81mg，0.279mmol)、DCM(4ml)、EDCI(59mg，0.307mmol)、HOBt(41mg，0.307mmol)、DIPEA(0.097ml，0.558mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.032ml，0.307mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到43mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.51-1.68(m,2 H)1.75(s, 6 H)2.04(m,2 H)2.42(s,1 H)3.56(td,2 H)3.98(m,2 H)4.13-4.30(m,1 H)6.11(br.s.,1 H)6.80(d,1 H)7.64(d,1 H)8.11(d,1 H)。
實施例116：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼腈
將4-胺基甲基四氫哌喃鹽酸鹽(440mg，2.90mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼腈(200mg，0.968mmol)、三乙胺(0.405ml，2.90mmol)及NMP(2ml)添加至微波小瓶中。在200℃下於高吸光度下照射反應混合物30分鐘。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌數次。使有機相蒸發至乾燥且藉由急驟層析純化，得到207mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.30-1.52(m,2 H)1.62-1.76(m,2 H)1.83-2.02(m,1 H)3.31-3.52(m,4 H)3.92-4.07(m,2 H)5.63(t,1 H)6.94(d,1 H)7.75-7.86(m,1 H)。
步驟2：2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸
使2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼腈(207mg，0.726mmol)、45%氫氧化鉀水溶液(5ml)及1-丙醇(5ml)回流數小時直至起始物質耗盡。用水稀釋反應混合物且蒸發溶劑。將水添加至蒸發殘餘物中，使用濃HCl酸化混合物且用乙酸乙酯萃取。使有機相蒸發至乾燥且藉由急驟層析純化，得到44mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.36-1.54(m,2 H)1.70(m,2 H)1.83-2.05(m,1 H)3.35-3.56(m,4 H)4.04(m,2 H)6.88(d,1 H)8.06(t,1 H)8.26-8.39(m,1 H)。
步驟3：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下將2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸(44mg，0.145mmol)、DCM(4ml)、EDCI(30mg，0.159mmol)、HOBt(21mg，0.159mmol)、DIPEA(0.050ml，0.289mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.017ml，0.159mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到36mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.26-1.49(m,2 H)1.63-1.80(m,8 H)1.82-1.96(m,1 H)2.42(s,1 H)3.29-3.49(m,4 H)3.97(dd,2 H)6.09(br.s.,1 H)6.79(d,1 H)7.62(d,1 H)8.25(t,1 H)。
實施例117：2-(環丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(環丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼腈
將環丙胺(1.011ml，14.52mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼腈(300mg，1.452mmol)及乙醇(2ml)添加至微波小瓶中。在160℃下於高吸光度下照射反應混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水洗滌數次。使有機相蒸發至乾燥且藉由急驟層析純化，得到395mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.56-0.69(m,2 H)0.85-0.96(m,2 H)2.92(m,1 H)5.58(br.s.,1 H)6.99(d,1 H)7.75-7.87(m,1 H)。
步驟2：2-(環丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸
將2-(環丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼腈(295mg，1.298 mmol)、45%氫氧化鉀水溶液(10ml)及1-丙醇(10ml)添加至微波小瓶中。在155℃下於高吸光度下照射反應混合物30至45分鐘。用水稀釋反應混合物且蒸發溶劑。將水添加至蒸發殘餘物中且使用濃HCl酸化混合物。過濾形成之沈澱物且在真空烘箱中於40℃下乾燥隔夜，得到315mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.49-0.65(m,2 H)0.79-0.94(m,2 H)3.00(m,1 H)6.94(d,1 H)7.91(br.s.,1 H)8.31(dd,1 H)。
步驟3：2-(環丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下將2-(環丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸(80mg，0.325mmol)、DCM(4ml)、EDCI(69mg，0.357mmol)、HOBt(48mg，0.357mmol)、DIPEA(0.113ml，0.650mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.038，0.357mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。首先藉由急驟層析且最後藉由製備型HPLC純化產物，得到13mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 0.46-0.61(m,2 H)0.73-0.87(m,2 H)1.73(s,6 H)2.41(s,1 H)2.92(m,1 H)6.06(br.s.,1 H)6.84(d,1 H)7.61(d,1 H)8.16(br.s.,1 H)。
實施例118：2,3-二甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺
步驟1：2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸
將2-丁酮(2.375ml，26.5mmol)緩慢添加至2-肼基苯甲酸鹽酸鹽(5g，26.5mmol)與乙酸(50ml)之混合物中。使反應混合物回流3.5小時且冷卻降至室溫。蒸發溶劑且將乙酸乙酯(50ml)及水(50ml)添加至混合物中。分離各層且使有機層蒸發至乾燥。使產物自乙醇中結晶， 得到1.762g標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 2.17(s,3 H)2.37(s,3 H)6.92-7.15(m,1 H)7.63(d,2 H)10.55(br.s.,1 H)12.85(br.s.,1 H)。
步驟2：2,3-二甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺
在室溫下將2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(100mg，0.529mmol)、DCM(4ml)、EDCI(111mg，0.581mmol)、HOBt(79mg，1.057mmol)、DIPEA(0.184ml，1.057mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(48mg，0.581mmol)攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用Na2CO3溶液、1M HCl溶液及水洗滌。使有機相脫水且蒸發至乾燥。使產物自乙腈與水之混合物中結晶，得到43mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.79(s,6 H)2.23(d,3 H)2.37(d,3 H)2.41(s,1 H)6.36(br.s.,1 H)7.04(t,1 H)7.21(dd,1 H)7.61(d,1 H)9.94(br.s.,1 H)。
實施例119：N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺
步驟1：5-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺
在室溫下將1H-吲哚-7-甲酸(100mg，0.621mmol)、二氯甲烷(3ml)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(143mg，0.745mmol)、1-羥基苯并三唑(84mg，0.621mmol)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(0.324ml，1.862mmol)及3-乙基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽(119mg，0.807mmol)攪拌隔夜。用水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到139mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.07(t,6 H)1.98(m,2 H) 2.31(m,2 H)2.45(s,1 H)6.29(br.s.,1 H)6.56(dd,1 H)7.11(t,1 H)7.28-7.37(m,2 H)7.80(dt,1 H)10.30(br.s.,1 H)。
實施例120：N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-8-甲醯胺
步驟1：5-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-8-甲醯胺
在室溫下將1,2,3,4-四氫喹啉-8-甲酸(100mg，0.564mmol)、二氯甲烷(3ml)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(130mg，0.677mmol)、1-羥基苯并三唑(76mg，0.564mmol)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(0.295ml，1.693mmol)及3-乙基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽(108mg，0.764mmol)攪拌隔夜。用水洗滌反應混合物一次。使有機相脫水且蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化產物，得到80mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 1.03(t,6 H)1.81-2.01(m,4 H)2.24(m,2 H)2.39(s,1 H)2.76(t,2 H)3.28-3.41(m,2 H)5.93(br.s.,1 H)6.38-6.48(m,1 H)6.98(m,1 H)7.13(dd,1 H)7.45-7.74(m,1 H)。
實施例121：2-(3-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(3-氟苯基胺基)菸鹼酸甲酯
使2-氟菸鹼酸甲酯(500mg，3.22mmol)與3-氟苯胺(716mg，6.45mmol)混合，且在微波烘箱中於120℃下加熱20分鐘。接著將反應混合物溶解於二氯甲烷中且用水洗滌2次。使有機相脫水並濃縮。獲得639mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm 3.94-3.96(s,3 H)6.71-6.77(m,1 H)6.78(dd,1 H)7.23-7.31(m,2 H)7.81-7.87(m,1 H)8.26(dd,1 H)8.42(dd,1 H)10.32(br.s.,1 H)
步驟2：2-(3-氟苯基胺基)菸鹼酸
在室溫下將含2-(3-氟苯基胺基)菸鹼酸甲酯(639mg，2.60mmol)及氫氧化鉀(437mg，7.79mmol)之甲醇(9ml)及水(2ml)攪拌5小時。蒸發甲醇，用水稀釋混合物且藉由添加2M HCl將pH值調節至2。用EtOAc萃取水溶液三次。使合併之有機相脫水並濃縮。獲得538mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.77-6.86(m,1 H)6.94(dd,1 H)7.29-7.37(m,2 H)7.91-7.97(m,1 H)8.28(dd,1 H)8.45(dd,1 H)10.61(s,1 H)13.70(br.s.,1 H)
步驟3：2-(3-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(3-氟苯基胺基)菸鹼酸(538mg，2.317mmol)、EDCI(533mg，2.78mmol)、HOBt(94mg，0.695mmol)、DIPEA(1.211ml，6.95mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.293ml，2.78mmol)之DCM(10ml)攪拌隔夜。用水洗滌混合物2次，脫水並濃縮。藉由急驟層析純化粗產物。獲得310mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(s,6 H)2.44(s,1 H)6.16(br.s.,1 H)6.67-6.75(m,2 H)7.20-7.28(m,2 H)7.67(dd,1 H)7.78(dt,1 H)8.35(dd,1 H)10.50(br.s.,1 H)
實施例122：2-(2-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(2-氟苯基胺基)菸鹼酸甲酯
在微波烘箱中於120℃下將2-氟菸鹼酸甲酯(500mg，3.22mmol)與2-氟苯胺(716mg，6.45mmol)之混合物加熱30分鐘。接著將反 應混合物溶解於二氯甲烷中且用水洗滌2次。使有機相脫水並濃縮。添加乙醚，且濾出沈澱物並在真空中乾燥。獲得502mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.95(s,3 H)6.77(dd,1 H)6.95-7.02(m,1 H)7.10-7.17(m,2 H)8.26(dd,1 H)8.40(dd,1 H)8.55(td,1 H)10.37(br.s.,1 H)
步驟2：2-(2-氟苯基胺基)菸鹼酸
使2-(2-氟苯基胺基)菸鹼酸甲酯(502mg，2.039mmol)及氫氧化鉀(343mg，6.12mmol)於甲醇(8ml)及水(2ml)中之混合物回流1小時。蒸發甲醇，用水稀釋混合物且藉由添加2M HCl將pH值調節至2。用EtOAc萃取溶液3次。使合併之有機相脫水並濃縮。獲得419mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.94(dd,1 H)7.00-7.07(m,1 H)7.19(t,1 H)7.27(ddd,1 H)8.29(dd,1 H)8.43(dd,1 H)8.58(td,1 H)10.65(d,1 H)13.70(br.s.,1 H)
步驟3：2-(2-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(2-氟苯基胺基)菸鹼酸(0.419g，1.804mmol)、EDCI(415mg，2.165mmol)、HOBt(73mg，0.541mmol)、DIPEA(0.943ml，5.41mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.228ml，2.165mmol)之DCM(10ml)攪拌隔夜。用水洗滌混合物2次，脫水並濃縮。藉由急驟層析純化粗產物。獲得201mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.78(s,6 H)2.42(s,1 H)6.17(br.s.,1 H)6.72(dd,1 H)6.93-7.01(m,1 H)7.07-7.15(m,2 H)7.68(dd,1 H)8.33(m,2 H)10.33(br.s.,1 H)。
實施例123：2-(4,4-二氟環己基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(4,4-二氟環己基胺基)菸鹼酸甲酯
在微波烘箱中於125℃下將含2-氟菸鹼酸甲酯(0.30g，1.934mmol)、4,4-二氟環己胺鹽酸鹽(0.332g，1.934mmol)及三乙胺(0.539ml，3.87mmol)之ACN(3ml)加熱3小時。添加乙醚且濾出沈澱物。濃縮濾液，由此得到404mg標題化合物。
步驟2：2-(4,4-二氟環己基胺基)菸鹼酸
在室溫下將含2-(4,4-二氟環己基胺基)菸鹼酸甲酯(0.404g，1.495mmol)及氫氧化鉀(0.252g，4.48mmol)之水(2ml)及甲醇(8ml)攪拌隔夜。蒸發甲醇，用水稀釋混合物且藉由添加2M HCl將pH值調節至2。用EtOAc萃取溶液3次。使合併之有機相脫水並濃縮。獲得328mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42-1.67(m,2 H)1.89-2.13(m,6 H)4.15(m,1 H)6.63(dd,1 H)8.10(dd,1 H)8.14(m,1 H)8.27(dd,1 H)13.48(br.s.,1 H)。
步驟3：2-(4,4-二氟環己基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(4,4-二氟環己基胺基)菸鹼酸(0.328g，1.280mmol)、EDCI(0.294g，1.536mmol)、HOBt(0.052g，0.384mmol)、DIPEA(0.669ml，3.84mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.162ml，1.536mmol)之DCM(8ml)攪拌經週末。用水洗滌混合物2次，脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得288mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.57(s,2 H)1.84-2.00(m,3 H)2.04-2.17(m,6 H)2.41(s,1 H)4.15(m,2 H)6.02(br.s.,1 H)6.48(dd,1 H)7.52(dd,2 H)8.12(d,1 H)8.20(dd,2 H)
實施例124：5-溴-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-溴-2-(丙基胺基)苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(0.5g，2.173mmol)溶解於二氯乙烷(15ml)中。使溶液冷卻至0℃。添加乙酸(0.311ml，5.43mmol)、丙醛(0.166ml，2.282mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.921g，4.35mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。使其冷卻至0℃，之後添加水(15ml)。用1M Na2CO3及鹽水洗滌有機相，接著脫水並濃縮。獲得527mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.97-1.05(m,3 H)1.70(sxt,2 H)3.13(td,2 H)3.85(s,3 H)6.56(d,1 H)7.38(m,1 H)7.69(br.s.,1 H)7.98(d,1 H)。
步驟2：5-溴-2-(丙基胺基)苯甲酸
使含5-溴-2-(丙基胺基)苯甲酸甲酯(0.527g，1.937mmol)及氫氧化鉀(0326g，5.81mmol)之甲醇(8ml)及水(2ml)回流3小時。蒸發甲醇，用水稀釋混合物且藉由添加2M HCl將pH值調節至2。用EtOAc萃取溶液3次。使合併之有機相脫水並濃縮。獲得454mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(t,3 H)1.59(sxt,2 H)3.13(t,2 H)6.72(d,1 H)7.47(dd,1 H)7.83(d,1 H)。
步驟3：5-溴-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將含5-溴-2-(丙基胺基)苯甲酸(450mg，1.743mmol)、EDCI(401mg，2.092mmol)、HOBt(70.7mg，0.523mmol)、DIPEA(1.215ml，6.97mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.220ml，2.092mmol)之DCM(8ml)攪拌隔夜。用水洗滌混合物2次，脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得318mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.00(t,3 H)1.68(sxt,2 H)1.74(s,6 H)2.40(s,1 H)3.08(td,2 H)5.99(br.s.,1 H)6.56(d,1 H)7.34(dd,1 H)7.37(d,1 H)7.50(br.s.,1 H)。
實施例125：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基胺基)菸鹼酸甲酯
在微波烘箱中於150℃下將2-氟菸鹼酸甲酯(0.4g，2.58mmol)與2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺(0.888ml，7.74mmol)之混合物加熱13小時。接著將反應混合物溶解於DCM中且用水洗滌2次。使有機相脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得89mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74-1.77(m,6 H)3.88(s,3 H)6.59(dd,1 H)8.13(dd,1 H)8.25(dd,1 H)8.50(br.s.,1 H)。
步驟2：2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基胺基)菸鹼酸
在室溫下將含2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基胺基)菸鹼酸甲酯(89mg，0.339mmol)及氫氧化鉀(57.1mg，1.018mmol)之甲醇(2ml)及水(0.5ml)攪拌隔夜。蒸發甲醇，用水稀釋混合物且藉由添加2M HCl將pH值調節至2。用EtOAc萃取溶液3次。使合併之有機相脫水並濃縮。獲 得77mg標題化合物。
步驟3：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基胺基)菸鹼酸(77mg，0.310mmol)、EDCI(71mg，0.372mmol)、HOBt(13mg，0.093mmol)、DIPEA(0.162ml，0.931mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.039ml，0.372mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。用水洗滌混合物2次，脫水並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得41mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.72(d,6 H)1.74(s,6 H)2.40(s,1 H)6.07(br.s.,1 H)6.55(dd,1 H)7.54(dd,1 H)8.18(dd,1 H)8.38(s,1 H)。
實施例126：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(丙基胺基)噻吩-3-甲醯胺
步驟1：3-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)硫基)丙酸甲酯
在0℃下向2-巰基乙酸甲酯(50.0g，0.47mol)及丙烯酸甲酯(44.7mL，0.49mmol)於DCM(500mL)中之溶液中添加哌啶(3滴)，且在室溫下攪拌1小時。用水淬滅反應混合物且用DCM萃取。用水洗滌有機層，脫水(無水Na2SO4)且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物。產量：80.9g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.75(s,3H),3.70(s,3H),3.26(s,2H),2.91(t,2H),2.66(t,2H)。
步驟2：4-側氧基四氫噻吩-3-甲酸甲酯
向NaOMe(10.16g，187.5mmol)於THF(100mL)中之懸 浮液中添加3-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)硫基)丙酸甲酯(30.0g，156.3mmol)於THF(50mL)中之溶液，且回流2小時。將反應混合物傾倒於冰水中，且用1N HCl酸化並用DCM萃取。用水洗滌有機層，脫水(無水Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷-EtOAc(10%)作為洗提劑純化粗殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。產量：10.2g。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 4.03(bs,1H),3.68(s,3H),3.28-3.36(m,1H),3.02-3.08(m,1H),2.81-2.89(m,1H),2.60-2.70(m,1H)。
步驟3：4-胺基噻吩-3-甲酸甲酯
向4-側氧基四氫噻吩-3-甲酸甲酯(10g，63.29mmol)於MeCN(50mL)中之溶液中添加NH2OH.HCl(8.73g，126.6mmol)，且回流2小時。過濾沈澱之固體且用Et2O洗滌。將固體溶解於水中，用NaHCO3水溶液鹼化且用DCM萃取。用水洗滌有機層且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物。產量：7.6g。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.92(d,1H),6.09(d,1H),4.68(bs,2H),3.86(s,3H)
步驟4：4-丙醯胺基噻吩-3-甲酸甲酯
向4-胺基噻吩-3-甲酸甲酯(5.7mL，71.7mmol)於DCM(80mL)中之溶液中添加EDCI(10.9g，57.3mmol)、HOBt(7.7g，57.3mmol)及DiPEA(25.6mL，143.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加丙酸(7.5g，47.8mmol)於DCM(80mL)中之溶液且攪拌16小時。由水淬滅反應物且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷-EtOAc(10%)作為洗提劑純化粗物質，得到呈淡綠色結 晶固體狀之標題化合物。產量：7.6g。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 10.05(s,1H),8.04(bs,2H),3.93(s,3H),2.46(q,2H),1.27(t,3H)
步驟5：4-(丙基胺基)噻吩-3-甲酸甲酯
在0℃下向4-丙醯胺基噻吩-3-甲酸甲酯(5.0g，23.4mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加BH3-DMS(10.4mL，117.4mmol)，且在室溫下攪拌2小時。由MeOH淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷-EtOAc(15%)作為洗提劑純化粗物質，得到呈淡黃色油狀之標題化合物。產量：1.02g。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.96(d,1H),5.94(bs,1H),5.79(d,1H),3.84(s,3H),3.06(t,2H),1.66-1.72(m,2H),1.01(t,3H)。
步驟6：4-(丙基胺基)噻吩-3-甲酸
向4-(丙基胺基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.4g，2.0mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加10% NaOH水溶液(2mL)，且在7℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻至0℃，且使用NaHSO3水溶液中和至pH值約為7。用EtOAc萃取溶液，用水洗滌，脫水(無水Na2SO4)且在減壓下濃縮，得到標題化合物。產量：0.33g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.45(d,1H),5.62(d,1H),2.91(t,2H),1.50-1.60(m,2H),0.95(t,3H)。
步驟7：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(丙基胺基)噻吩-3-甲醯胺
向4-(丙基胺基)噻吩-3-甲酸(0.33g，1.78mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加EDCI(0.513g，2.6mmol)、HOBt(0.361g，2.6mmol) 及DIPEA(1.0mL，5.35mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.192g，2.3mmol)於DCM(2mL)中之溶液且攪拌8小時。由水淬滅反應物且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷-EtOAc(30%)作為洗提劑純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物。產量：0.25g(56%)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d 6 )：δ 8.14(d,1H),7.99(bs,1H),6.42(bs,1H),5.95(d,1H),3.11(s,1H),2.93-3.01(m,2H),1.59(bs,8H),0.94(t,3H)。
實施例127：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(苯基胺基)菸鹼酸甲酯
在微波反應器中於120℃下將2-氟菸鹼酸甲酯(0.50g，3.22mmol)及苯胺(0.587ml，6.45mmol)加熱20分鐘。將反應混合物溶解於二氯甲烷(30ml)中且用水洗滌2次。用Na2SO4使有機相脫水並濃縮。獲得0.716g標題化合物。
步驟2：2-(苯基胺基)菸鹼酸
在室溫下將含2-(苯基胺基)菸鹼酸甲酯(0.716g，3.14mmol)及氫氧化鉀(0.528g，9.41mmol)之甲醇(5ml)及水(2ml)攪拌3小時。蒸發甲醇且用水稀釋反應混合物。藉由添加1M HCl將pH值調節至2。將其用EtOAc萃取2次，用Na2SO4脫水並濃縮。獲得0.563g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.87(dd,1 H)7.02(tt,1 H)7.33(m,2 H)7.72(m,2 H)8.26(dd,1 H)8.40(dd,1 H)10.44(s,1 H)13.58(br.s.,1 H)。
步驟3：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(苯基胺基)菸鹼酸(0.653g，3.05mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.353ml，3.35mmol)、三乙胺(1.275ml，9.14mmol)及50% 1-丙烷膦酸環酐(3.63ml，6.10mmol)之二氯甲烷(5ml)攪拌隔夜。用二氯甲烷(10ml)稀釋反應混合物且用水洗滌2次。用Na2SO4使有機相脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得257mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.78(s,6 H)2.44(s,1 H)6.15(br.s.,1 H)6.69(dd,1 H)7.03(m,1 H)7.33(m,2 H)7.64-7.70(m,3 H)8.32(dd,1 H)10.31(br.s.,1 H)。
實施例128：2-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(第三丁基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸
在微波反應器中將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.95g，4.21mmol)及第三丁胺(4.43ml，42.1mmol)加熱至120℃，維持40分鐘。蒸發過量第三丁胺，且藉由添加1M HCl使反應混合物呈酸性。用乙酸乙酯萃取混合物，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得0.91g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.47(s,9 H)8.23(dd,1 H)8.57-8.60(m,1 H)8.69(br.s.,1 H)13.64(br.s.,1 H)。
步驟2：2-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(第三丁基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(0.1g，0.381mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(88mg， 0.458mmol)、1-羥基苯并三唑(15mg，0.114mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.166ml，0.953mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.048ml，0.458mmol)之二氯甲烷(5ml)攪拌隔夜。用水及1M NaOH洗滌反應混合物。用Na2SO4使混合物脫水並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得80mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.48(s,9 H)1.75(s,6 H)2.42(s,1 H)6.00(br.s.,1 H)7.60(d,1 H)8.41(dd,1 H)8.43(br.s.,1 H)。
實施例129：5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氯-2-(苯基胺基)菸鹼酸
在微波反應器中將2,5-二氯菸鹼酸甲酯(0.309g，1.500mmol)及苯胺(0.140g，1.500mmol)加熱至150℃，維持1小時。接著將反應混合物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌2次。用Na2SO4使有機相脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得76mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.07-7.12(m,1 H)7.36(m,2 H)7.58-7.70(m,2 H)8.26(d,1 H)8.35(d,1 H)9.99(br.s.,1 H)。
步驟2：5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氯-2-(苯基胺基)菸鹼酸(76mg，0.306mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.035ml，0.336mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(70mg，0.367mmol)、1-羥基苯并三唑(12mg，0.092mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.117ml，0.672mmol)之二氯甲烷(5ml)攪拌隔夜。用二氯甲烷(10ml)稀釋反應混合物且用水及1M NaOH洗滌。用Na2SO4使混合物脫水並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得31mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(s,6 H)2.44(s,1 H)6.13(br.s.,1 H)7.03(t,1 H)7.31(t,2 H)7.58-7.63(m,3 H)8.24(d,1 H)10.20(br.s.,1 H)。
實施例130：2-(丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-3-甲醯胺
步驟1：2-(丁基胺基)噻吩-3-甲酸甲酯
在室溫下將含2-胺基-3-噻吩甲酸甲酯(1g，6.36mmol)、冰醋酸(0.401ml，7.00mmol)、丁醛(0.631ml，7.00mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.348g，6.36mmol)之二氯甲烷(20ml)攪拌隔夜。用1M NaHCO3溶液(20ml)洗滌反應混合物，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得315mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.96(t,3 H)1.34-1.55(m,2 H)1.63-1.72(m,2 H)3.23(td,2 H)3.79(s,3 H)6.15(dd,1 H)7.01(d,1 H)7.40(br.s.,1 H)。
步驟2：2-(丁基胺基)噻吩-3-甲酸
使含2-(丁基胺基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.315g，1.477mmol)及氫氧化鉀(0.166g，2.95mmol)之甲醇(5ml)及水(1ml)回流2.5小時。蒸發甲醇，且用水(25ml)稀釋反應混合物並用乙酸乙酯洗滌。藉由添加1M HCl將pH值設定至1且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用Na2SO4使有機相脫水並濃縮。獲得222mg標題化合物。
步驟3：2-(丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-3-甲醯胺
在室溫下將含2-(丁基胺基)噻吩-3-甲酸(222mg，1.114mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.129ml，1.225mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3- 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(256mg，1.337mmol)、1-羥基苯并三唑(45.2mg，0.334mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.427ml，2.451mmol)之二氯甲烷(5ml)攪拌隔夜。用二氯甲烷(20ml)稀釋反應混合物，用1M NaOH洗滌，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得26mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.94(t,3 H)1.43(sxt,2 H)1.62-1.68(m,2 H)1.71(s,6 H)2.37(s,1 H)3.18(td,2 H)5.55(br.s.,1 H)6.16(dd,1 H)6.71(d,1 H)8.04(br.s.,1 H)。
實施例131：2-(4-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(4-氟苯基胺基)菸鹼酸甲酯
混合2-氟菸鹼酸甲酯(3.22mmol，0.5g)與4-氟苯胺(6.45mmol，0.62ml)之混合物，且在微波反應器中於120℃下加熱20分鐘。將粗產物溶解於DCM中，用水洗滌，脫水且蒸發至乾燥。此得到554mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.93(s,3 H)6.71(dd,1 H)7.03(m,2 H)7.59-7.65(m,2 H)8.22(dd,1 H)8.34(dd,1 H)10.07(br.s.,1 H)。
步驟2：2-(4-氟苯基胺基)菸鹼酸
向2-(4-氟苯基胺基)菸鹼酸甲酯(0.554g，2.250mmol)於甲醇/水4：1(10ml)中之溶液中添加氫氧化鉀(0.379g，6.75mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時且回流1.5小時。蒸發甲醇。將剩餘水溶液酸化，用EtOAc萃取三次。彙集有機層，脫水且蒸發至乾燥。產量：0.47g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.86(dd,1 H)7.15(m,2 H)7.68-7.75(m,2 H)8.24(dd,1 H)8.36(dd,1 H)10.38(s,1 H)13.57(br.s.,1 H)。
步驟3：2-(4-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
混合2-(4-氟苯基胺基)菸鹼酸(0.466g，2.007mmol)與DCM(6ml)。添加EDC(0.462g，2.408mmol)、HOBt(0.081g，0.602mmol)及DIPEA(0.769ml，4.41mmol)。添加1,1-二甲基炔丙胺(0.211ml，2.007mmol)。攪拌混合物隔夜且用水洗滌。使有機層蒸發至乾燥。製備型HPLC得到165mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(s,6 H)2.43(s,1 H)6.15(br.s.,1 H)6.67(dd,1 H)7.01(m,2 H)7.56-7.62(m,2 H)7.64(dd,1 H)8.28(dd,1 H)10.28(s,1 H)。
實施例132：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)嘧啶-5-甲醯胺
步驟1：2-(甲硫基)-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在微波反應器中將含4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯(0.6g，2.58mmol)及2,2,3,3,3-五氟丙胺(0.384g，2.58mmol)之乙醇(2ml)加熱至140℃，維持30分鐘。接著用乙酸乙酯(20ml)稀釋反應混合物且用水洗滌4次。用Na2SO4使有機相脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得243mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.40(t,3 H)2.53(s,3 H)4.29-4.43(m,4 H)8.59(br.s.,1 H)8.71(s,1 H)。
步驟2：4-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在60℃下使用具有10% Pd/C 70mm CatCart之H-cube(全 H2，流速1ml/min)氫化含2-(甲硫基)-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.990g，2.87mmol)之乙醇(57ml)。濃縮混合物且藉由管柱層析純化粗產物。獲得187mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.39(t,3 H)4.32-4.46(m,4 H)8.53(br.s.,1 H)8.70(s,1 H)8.91(s,1 H)。
步驟3：4-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)嘧啶-5-甲酸
在室溫下將含4-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.187g，0.625mmol)及氫氧化鉀(0.105g，1.875mmol)之甲醇(3ml)及水(1ml)攪拌隔夜。蒸發甲醇且用水稀釋反應混合物。藉由添加2M HCl將pH值調節至2。將其用EtOAc萃取3次，用Na2SO4脫水並濃縮。獲得103mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.50(td,2 H)8.72(s,1 H)8.81(s,1 H)。
步驟4：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)嘧啶-5-甲醯胺
在室溫下將含4-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)嘧啶-5-甲酸(0.04g，0.148mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(34mg，0.177mmol)、1-羥基苯并三唑(6mg，0.044mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.051ml，0.295mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.020ml，0.192mmol)之二氯甲烷(3ml)攪拌隔夜。用水及1M NaOH洗滌反應混合物。用Na2SO4使混合物脫水並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得14mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(s,6 H)2.43(s,1 H)4.33(m,2 H)6.25(br.s.,1 H)8.45(s,1 H)8.64(s,1 H)8.88-9.05(m,1 H)。
實施例133：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(3,3-二氟環丁基胺基)菸鹼酸
向2-(3,3-二氟環丁基胺基)菸鹼酸甲酯(0.376g，1.552mmol)於甲醇(8ml)及水中之溶液中添加氫氧化鉀(0.087g，1.552mmol)。使混合物回流四小時。蒸發甲醇且用2M HCl酸化剩餘水相。用EtOAc萃取。彙集有機層，脫水且蒸發至乾燥。獲得245mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.53-2.68(m,2 H)2.96-3.07(m,2 H)4.32-4.43(m,1 H)6.69(dd,1 H)8.10(d,1 H)8.25(d,1 H)8.28(dd,1 H)13.16(br.s.,1 H)。
步驟2：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
向2-(3,3-二氟環丁基胺基)菸鹼酸(0.07g，0.307mmol)於DCM(3ml)中之溶液中添加EDCI(0.071g，0.368mmol)、HOBt(0.012g，0.092mmol)、DIPEA(0.107ml，0.614mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.042ml，0.399mmol)。攪拌混合物隔夜，用1M NaOH及水洗滌且蒸發至乾燥。製備型HPLC得到59mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H)2.42(s,1 H)2.47-2.60(m,2 H)3.00-3.11(m,2 H)4.33-4.45(m,1 H)6.10(br.s.,1 H)6.55(dd,1 H)7.55(dd,1 H)8.22(dd,1 H)8.38(d,1 H)。
實施例134：3-((4-氯苯基)胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)異菸鹼醯胺
步驟1：3-((4-氯苯基)胺基)異菸鹼酸
在惰性氬氣下將3-氟異菸鹼酸(500mg，3.54mmol)及4-氯苯胺(450mg，3.54mmol)溶解於無水THF中，且使混合物冷卻至-78℃。 在-78℃下使用注射器逐滴緩慢添加LiHMDS溶液(1.0M，10.63mmol，10.63mL)，且使反應混合物升溫至環境溫度，在室溫下攪拌16小時。16小時後，用NH4Cl水溶液(10mL)淬滅反應物，用10% MeOH：DCM(15mL×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經無水Na2SO4脫水。粗物質未經任何純化即進行下一步驟。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.18(m,2 H),7.27(m,2 H)m7.70(m,1 H)7.97(m,1 H),8.52(s,1 H),10.1(br,1 H)。
步驟2. 3-((4-氯苯基)胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)異菸鹼醯胺
在0℃下向3-((4-氯苯基)胺基)異菸鹼酸(280mg，1.13mmol)於DCM中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA(0.4mL，2.251mmol)及HATU(428mg，1.13mmol)。經由注射器將2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.11mL，1.13mmol)緩慢添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌16小時。添加冰冷水(5.0mL)。用EtOAC(10mL×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經Na2SO4脫水，在減壓下縮減體積，得到粗物質。藉由管柱層析純化，得到100mg呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H)2.42(s,1 H)2.47-2.60(m,2 H)3.00-3.11(m,2 H)4.33-4.45(m,1 H)6.10(br.s.,1 H)6.55(dd,1 H)7.55(dd,1 H)8.22(dd,1 H)8.38(d,1 H)。
實施例135：2-(3,3-二氟丙基胺基)-3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(3,3-二氟丙基胺基)-3,5-二氟苯甲酸
藉由微波照射在170℃下將2-溴-3,5-二氟苯甲酸(0.2g，0.844 mmol)、3,3-二氟丙-1-胺鹽酸鹽(0.222g，1.688mmol)、銅粉(3.2mg，0.051mmol)、溴化銅(I)(6.1mg，0.042mmol)、碳酸鉀(0.257g，1.857mmol)及無水DMF(4ml)加熱1小時。添加一些EtOAc，且用0.5M檸檬酸洗滌有機相2次，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。獲得0.212g粗化合物且以原樣用於以下步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.06-2.22(m,2 H)3.54-3.62(m,2 H)5.77-6.15(m,1 H)7.00(ddd,1 H)7.54(ddd,1 H)。
步驟2：2-(3,3-二氟丙基胺基)-3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺
在室溫下將含2-(3,3-二氟丙基胺基)-3,5-二氟苯甲酸(0.212g，0.591mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.068ml，0.650mmol)、HOBt(0.088g，0.650mmol)、EDCI(0.125g，0.650mmol)及DIPEA(0.113ml，0.650mmol)之DCM(5ml)攪拌4小時。添加0.05ml(0.475mmol)1,1-二甲基炔丙胺，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.018g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H)2.06-2.20(m,2 H)2.40(s,1 H)3.31(td,2 H)5.02(br.s,1 H)5.74-6.17(m,1 H)6.93(ddd,1 H)7.24-7.28(m,1 H)7.73(br.s.,1 H)。
實施例136：3-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-2-甲醯胺
步驟1：3-(第三丁氧基羰基胺基)噻吩-2-甲酸乙酯
在0℃下將二碳酸二第三丁酯(0.501g，2.294mmol)添加至3-胺基噻吩-2-甲酸乙酯(0.357g，2.085mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.255 g，2.085mmol)於無水吡啶(10ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得混合物6天。濃縮至乾燥後，將殘餘物溶解於EtOAc中且用1M NaHCO3及鹽水洗滌兩次，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.279g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.38(t,3 H)1.52(s,9 H)4.34(q,2 H)7.42(d,1 H)7.88(d,1 H)9.38(br.s.,1 H)。
步驟2：3-(第三丁氧基羰基胺基)噻吩-2-甲酸
向3-(第三丁氧基羰基胺基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.279g，1.028mmol)於THF(4ml)及甲醇(2ml)中之溶液中添加溶解於H2O(1ml)中之氫氧化鈉球粒(0.123g，3.08mmol)。在60℃下攪拌混合物1.5小時。蒸發有機溶劑後，用2M HCl將pH值調節至5且用EtOAc萃取混合物3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.230g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.54(s,9 H)7.53(d,1 H)7.92(d,1 H)9.19(s,1 H)。
步驟3：2-(2-甲基丁-3-炔-2-基胺甲醯基)噻吩-3-基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將含3-(第三丁氧基羰基胺基)噻吩-2-甲酸(0.230g，0.945mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.109ml，1.040mmol)、HOBt(0.141g，1.040mmol)、EDCI(0.199g，1.040mmol)及DIPEA(0.346ml，1.985mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。獲得0.215g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.52(s,9 H)1.75(s,6 H)2.45(s,1 H)5.63(s,1 H)7.28(d,1 H)7.97(d,1 H)10.04(s,1 H)。
步驟4：3-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-2-甲醯胺
在0℃下於N2氛圍下將亞硫醯氯(0.458ml，6.27ml)逐滴添加至2-(2-甲基丁-3-炔-2-基胺甲醯基)噻吩-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.215g，0.697mmol)於無水甲醇(10ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。濃縮至乾燥後，添加一些1M Na2CO3且用EtOAc萃取混合物3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.040g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.72(s,6 H)2.39(s,1 H)5.44(br.s.,1 H)5.63(br.s.,2 H)6.54(d,1 H)7.10(d,1 H)。
步驟5：3-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-2-甲醯胺
在0℃下將異丁醛(0.023ml，0.250mmol)及冰醋酸(0.033ml，0.576mmol)添加至含3-胺基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-2-甲醯胺(0.040g，0.192mmol)之DCM(10ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.183g，0.864mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。用10ml水淬滅反應物且分離所得層。用1M Na2CO3及鹽水洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗化合物。獲得0.022g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.96(d,6 H)1.71(s,6 H)1.79-1.90(m,1 H)2.)38(s,1 H)3.03(d,2 H)5.30(s,1 H)6.65(d,1 H)7.15(d,1 H)7.43(br.s,1 H)
實施例138：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氟-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)菸鹼酸乙酯
在氬氣氛圍下將水(0.022ml，1.228mmol)添加至參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.056g，0.061mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃(0.053g，0.092mmol)、5-胺基-3-甲基異噻唑鹽酸鹽(0.222g，1.473mmol)、碳酸鈉(0.182g，1.719mmol)、第三丁醇鈉(0.118g，1.228mmol)、2-氯-5-氟菸鹼酸乙酯(0.188ml，1.228mmol)及無水甲苯(7ml)之混合物中。在100℃下加熱混合物隔夜。將一些THF添加至經冷卻反應混合物中。過濾後，使濾液蒸發至乾燥且藉由急驟層析純化。獲得0.014g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(t,3 H)2.42(s,3 H)4.44(q,2 H)6.64(s,1 H)8.05(dd,1 H)8.45(d,1 H)10.88(s,1 H)
步驟2：5-氟-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)菸鹼酸
在0℃下將氫氧化鋰(9.2mg，0.384mmol)添加至5-氟-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)菸鹼酸乙酯(0.054g，0.192mmol)於THF(4ml)及H2O(2ml)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時。用1M HCl酸化混合物且用DCM萃取兩次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.033g標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ ppm 2.30(s,3 H)6.74(s,1 H)8.10(dd,1 H)8.40(d,1 H)。
步驟3：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氟-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)菸鹼酸(0.033g，0.130mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.015ml，0.143mmol)、HOBt(0.019g，0.143mmol)、EDCI(0.027g，0.143mmol)及DIPEA(0.048ml，0.274mmol) 之DCM(5ml)攪拌經週末。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得6.3mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.79(s,6 H)2.42(s,3 H)2.46(s,1 H)6.18(br.s.,1 H)6.64(s,1 H)7.50-7.54(m,1 H)8.42(d,1 H)11.29(s,1 H)。
實施例139：5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(吡啶-3-基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氯-2-(吡啶-3-基胺基)菸鹼酸甲酯
在100℃下於氬氣氛圍下將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(6.67mg，7.28μmol)、外消旋-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(4.99mg，8.01μmol)、3-胺基吡啶(0.137g，1.456mmol)、碳酸銫(0.664g，2.039mmol)、2,5-二氯菸鹼酸甲酯(0.3g，1.456mmol)及1,4-二噁烷(3ml)加熱隔夜。將一些THF添加至經冷卻反應混合物中，且過濾混合物。使濾液蒸發至乾燥且藉由急驟層析純化。獲得0.073g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.97(s,3 H)7.25-7.30(m,1 H)8.20-8.25(m,2 H)8.30(dd,1 H)8.33(d,1 H)8.78(d,1 H)10.18(br.s.,1 H)。
步驟2：5-氯-2-(吡啶-3-基胺基)菸鹼酸
在0℃下將氫氧化鋰(0.013g，0.554mmol)添加至5-氯-2-(吡啶-3-基胺基)菸鹼酸甲酯(0.073g，0.277mmol)於THF(3ml)及H2O(1ml)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發THF，添加一些水且用DCM萃取混合物一次。用2M HCl將水相之pH值調節至4且用EtOAc萃取3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.025g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.38(dd,1 H)8.18(d,1 H)8.21-8.32(m,2 H)8.44(d,1 H)8.82(d,1 H)10.43(br.s.,1 H)。
步驟3：5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(吡啶-3-基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氯-2-(吡啶-3-基胺基)菸鹼酸(0.025g，0.100mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.012ml，0.110mmol)、HOBt(0.015g，0.110mmol)、EDCI(0.021g，0.110mmol)及DIPEA(0.019ml，0.110mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得4.4mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.79(s,6 H)2.46(s,1 H)6.26(br.s.,1 H)7.19-7.28(m,1 H)7.66(d,1 H)8.14(ddd,1 H)8.23-8.32(m,2 H)8.81(d,1 H)10.42(s,1 H)。
實施例141：5-氯-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(3,3-二氟環丁基胺基)菸鹼酸甲酯
藉由微波照射在140℃下將2-氟菸鹼酸甲酯(0.3g，1.934mmol)、3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(0.278g，1.934mmol)、三乙胺(0.539ml，3.87mmol)及DMF(3ml)加熱2小時。添加一些EtOAc，且用H2O洗滌有機相3次，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.166g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.42-2.66(m,2 H)2.98-3.22(m,2 H)3.89(s,3 H)4.34-4.61(m,1 H)6.60(dd,1 H)8.07-8.19(m,2 H) 8.29(dd,1 H)。
步驟2：5-氯-2-(3,3-二氟環丁基胺基)菸鹼酸甲酯
在65℃下將2-(3,3-二氟環丁基胺基)菸鹼酸甲酯(0.166g，0.685mmol)、N-氯丁二醯亞胺(0.092g，0.685mmol)及DMF(5ml)攪拌7小時。添加0.025g(0.187mmol)N-氯丁二醯亞胺且在65℃下再攪拌反應混合物1小時。添加一些水，且用1M HCl酸化混合物並用EtOAc萃取3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.185g標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ ppm 2.45-2.64(m,2 H)2.94-3.11(m,3 H)3.90(s,3 H)4.32-4.42(m,1 H)8.13(d,1 H)8.23(d,1 H)。
步驟3：5-氯-2-(3,3-二氟環丁基胺基)菸鹼酸
在0℃下將氫氧化鋰(0.032g，1.337mmol)添加至5-氯-2-(3,3-二氟環丁基胺基)菸鹼酸甲酯(0.185g，0.669mmol)於THF(4ml)及H2O(2ml)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3.5小時。蒸發THF，添加一些水且用DCM萃取混合物一次。用2M HCl將水相之pH值調節至4且用EtOAc萃取3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.159g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.55-2.73(m,2 H)2.88-3.12(m,2 H)4.33(m.,1 H)8.06(d,1 H)8.28(d,1 H)8.32(d,1 H)。
步驟4：5-氯-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氯-2-(3,3-二氟環丁基胺基)菸鹼酸(0.159g，0.605mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.070ml，0.666mmol)、HOBt(0.090g，0.666mmol)、EDCI(0.128g，0.666mmol)及DIPEA(0.116ml，0.666mmol) 之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.147g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(s,6 H)2.43(s,1 H)2.45-2.66(m,2 H)2.92-3.16(m,2 H)4.24-4.46(m,1 H)6.03(br.s.,1 H)7.51(d,1 H)8.17(d,1 H)8.30(d,1 H)。
實施例142：2-(6-環戊基吡啶-3-基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(6-環戊基吡啶-3-基胺基)-5-氟菸鹼酸乙酯
在100℃下於氬氣氛圍下將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(4.50mg，4.91μmol)、外消旋-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(3.36mg，5.40μmol)、6-環戊基吡啶-3-胺(0.159g，0.982mmol)、碳酸銫(0.448g，1.375mmol)、2-氯-5-氟菸鹼酸乙酯(0.150ml，0.982mmol)及1,4-二噁烷(3ml)加熱4小時。將一些THF添加至經冷卻反應混合物中，且經矽藻土襯墊過濾混合物。使過濾蒸發至乾燥。獲得0.324g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(t,4 H)1.68-1.87(m,6 H)2.02-2.14(m,2 H)3.17(五重峰，1 H)4.42(q,2 H)7.16(d,1 H)8.01(dd,1 H)8.05(dd,1 H)8.25(d,1 H)8.70(d,1 H)9.99(s,1 H)。
步驟2：2-(6-環戊基吡啶-3-基胺基)-5-氟菸鹼酸
在0℃下將氫氧化鋰(0.047g，1.967mmol)添加至2-(6-環戊基吡啶-3-基胺基)-5-氟菸鹼酸乙酯(0.324g，0.984mmol)於THF(4ml)及H2O(2ml)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時。蒸發THF，添加 一些水及DCM。過濾形成之沈澱物，用少量DCM洗滌且在真空烘箱中於40℃下乾燥。獲得0.190g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.53-1.83(m,6 H)1.87-2.07(m,2 H)3.07(五重峰，1 H)7.14(d,1 H)7.94(dd,1 H)8.07(d,1 H)8.12(dd,1 H)8.61(d,1 H)12.98(s,1 H)。
步驟3：2-(6-環戊基吡啶-3-基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(6-環戊基吡啶-3-基胺基)-5-氟菸鹼酸(0.100g，0.332mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml，0.365mmol)、HOBt(0.049g，0.365mmol)、EDCI(0.070g，0.365mmol)及DIPEA(0.064ml，0.365mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.092g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74-1.98(m,12 H)2.32-2.43(m,2 H)2.45(s,1 H)3.75(五重峰，1 H)7.55(d,1 H)7.86(d,1 H)7.95(dd,1 H)8.24(dd,1 H)8.47(br.s.,1 H)9.35(br.s.,1 H)11.39(br.s.,1 H)。
實施例143：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯
藉由微波照射在140℃下將2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(0.156g，0.651mmol)、3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(0.093g，0.651mmol)、三乙胺(0.182ml，1.302mmol)及DMF(3ml)加熱2小時。添加一些EtOAc， 且用H2O洗滌有機相3次，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.018g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.48-2.65(m,2 H)3.05-3.19(m,2 H)3.94(s,3 H)4.44-4.57(m,1 H)8.34(dd,1 H)8.45-8.55(m,2 H)。
步驟2：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸
在0℃下將氫氧化鋰(2.78mg，0.116mmol)添加至2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(0.018g，0.058mmol)於THF(4ml)及H2O(2ml)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發THF，添加一些水且用DCM萃取混合物一次。用2M HCl將水相之pH值調節至4且用EtOAc萃取3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.013g標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ ppm 2.49-2.68(m,2 H)2.99-3.16(m,2 H)4.39-4.55(m,1 H)8.35(dd,1 H)8.50(dd,1 H)。
步驟3：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(0.013g，0.044mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(5.1μl，0.048mmol)、HOBt(6.52g，0.048mmol)、EDCI(9.26mg，0.048mmol)及DIPEA(8.4μl，0.048mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得5.4mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(s,6 H)2.45(s,1 H) 2.48-2.67(m,2 H)2.97-3.18(m,2 H)4.35-4.51(m,1 H)6.09(br.s.,1 H)7.69(d,1 H)8.46(dd,1 H)8.77(d,1 H)。
實施例144：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯乙基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(苯乙基胺基)菸鹼酸乙酯
藉由微波照射在160℃下將2-氯菸鹼酸乙酯(0.161ml，1.078mmol)、苯乙胺(0.406ml，3.23mmol)及無水乙醇(2ml)加熱1小時。添加一些H2O且用EtOAc萃取混合物2次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.250g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.35(t,3 H)2.96(t,2 H)3.73-3.82(m,2 H)4.30(q,2 H)6.51(dd,1 H)7.17-7.35(m,5 H)8.01(br.s.,1 H)8.11(dd,1 H)8.29(dd,1 H)。
步驟2：2-(苯乙基胺基)菸鹼酸
在0℃下將氫氧化鋰(0.044g，1.850mmol)添加至2-(苯乙基胺基)菸鹼酸乙酯(0.250g，0.925mmol)於THF(4ml)及H2O(2ml)中之溶液中。在60℃下攪拌混合物2小時且再回流2小時。蒸發THF，添加一些水且用DCM萃取混合物一次。用1M HCl將水相之pH值調節至3且用EtOAc萃取3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.173g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.87(t,2 H)3.61-3.75(m,2 H)6.59(dd,1 H)7.14-7.35(m,5 H)8.05(dd,1 H)8.14(br.s.,1 H)8.28(dd,1 H)12.99(br.s.,1 H)。
步驟3：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯乙基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(苯乙基胺基)菸鹼酸(0.100g，0.413mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.048ml，0.454mmol)、HOBt(0.061g，0.454mmol)、EDCI(0.087g，0.454mmol)及DIPEA(0.079ml，0.454mmol)之DCM(5ml)攪拌3小時。添加0.025ml(0.238mmol)1,1-二甲基炔丙胺，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.025mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.72(s,6 H)2.39(s,1 H)2.89-2.99(m,2 H)3.67-3.78(m,2 H)6.02(br.s.,1 H)6.46(dd,1 H)7.14-7.22(m,1 H)7.22-7.34(m,4 H)7.50(dd,1 H)8.14(t,1 H)8.22(dd,1 H)。
實施例145：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-苯基丙基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(3-苯基丙基胺基)菸鹼酸乙酯
藉由微波照射在160℃下將2-氯菸鹼酸乙酯(0.161ml，1.078mmol)、3-苯基丙胺(0.460ml，3.23mmol)及無水乙醇(2ml)加熱1小時。添加一些H2O且用EtOAc萃取混合物2次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.285g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.38(t,3 H)1.93-2.07(m,2 H)2.68-2.80(m,2 H)3.55(td,2 H)4.32(q,2 H)6.50(dd,1 H)7.12-7.24(m,3 H)7.24-7.32(m,2 H)8.05(br.s.,1 H)8.11(dd,1 H)8.27(dd,1 H)。
步驟2：2-(3-苯基丙基胺基)菸鹼酸
在0℃下將氫氧化鋰(0.048g，2.005mmol)添加至2-(3-苯基丙基胺基)菸鹼酸乙酯(0.285g，1.002mmol)於THF(4ml)及H2O(2ml) 中之溶液中。在60℃下攪拌混合物2小時且再回流2小時。蒸發THF，添加一些水且用DCM萃取混合物一次。用1M HCl將水相之pH值調節至3且用EtOAc萃取3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.236g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.88(dt,2 H)2.60-2.71(m,2 H)3.44(t,2 H)6.57(dd,1 H)7.11-7.24(m,3 H)7.24-7.33(m,2 H)8.05(dd,1 H)8.15(br.s.,1 H)8.24(dd,1 H)13.01(br.s.,1 H)。
步驟3：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-苯基丙基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(3-苯基丙基胺基)菸鹼酸(0.100g，0.390mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.045ml，0.429mmol)、HOBt(0.058g，0.429mmol)、EDCI(0.082g，0.429mmol)及DIPEA(0.075ml，0.429mmol)之DCM(5ml)攪拌3小時。添加0.025ml(0.238mmol)1,1-二甲基炔丙胺，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.063mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(s,6 H)1.92-2.03(m,2 H)2.39(s,1 H)2.68-2.77(m,2 H)3.50(td,2 H)6.05(br.s.,1 H)6.44(dd,1 H)7.11-7.23(m,3 H)7.23-7.31(m,2 H)7.50(dd,1 H)8.10-8.23(m,2 H)。
實施例146：5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基胺基)菸鹼酸乙酯
藉由微波照射在160℃下將2-氯-5-氟菸鹼酸乙酯(0.150ml， 0.982mmol)、3-(4-氟苯氧基)丙-1-胺鹽酸鹽(0.606g，2.95mmol)、三乙胺(0.411ml，2.95mmol)及無水乙醇(2ml)加熱1小時。添加一些H2O且用EtOAc萃取混合物2次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.197g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.38(t,3 H)2.12(五重峰，2 H)3.68(td,2 H)4.04(t,2 H)4.33(q,2 H)6.82-6.90(m,2 H)6.91-7.01(m,2 H)7.87(dd,1 H)7.99(br.s.,1 H)8.17(d,1 H)。
步驟2：5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基胺基)菸鹼酸
在0℃下將氫氧化鋰(0.028g，1.171mmol)添加至5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基胺基)菸鹼酸乙酯(0.197g，0.586mmol)於THF(4ml)及H2O(2ml)中之溶液中。在60℃下攪拌混合物1.5小時。蒸發THF，添加一些水且用DCM萃取混合物一次。用1M HCl將水相之pH值調節至3且用EtOAc萃取3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.173g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.96-2.06(m,2 H)3.59(t,2 H)4.02(t,2 H)6.90-7.01(m,2 H)7.04-7.17(m,2 H)7.89(dd,1 H)8.12(br.s.,1 H)8.30(d,1 H)12.64-14.02(m,1 H)。
步驟3：5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基胺基)菸鹼酸(0.100g，0.324mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml，0.357mmol)、HOBt(0.048g，0.357mmol)、EDCI(0.068g，0.357mmol)及DIPEA(0.062ml，0.357mmol) 之DCM(5ml)攪拌3小時。添加0.025ml(0.238mmol)1,1-二甲基炔丙胺，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.073mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(s,6 H)2.11(五重峰，2 H)2.39(s,1 H)3.58-3.68(m,2 H)4.02(t,2 H)5.96(br.s.,1 H)6.82-6.90(m,2 H)6.90-6.99(m,2 H)7.30(dd,1 H)7.97-8.05(m,1 H)8.11(d,1 H)。
實施例147：5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基胺基)菸鹼酸乙酯
藉由微波照射在160℃下將2-氯-5-氟菸鹼酸乙酯(0.150ml，0.982mmol)、2-(4-氟苯氧基)乙胺(0.152g，0.982mmol)、三乙胺(0.411ml，2.95mmol)及無水乙醇(2ml)加熱2小時。添加一些H2O且用EtOAc萃取混合物2次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。藉由逆相急驟層析純化粗產物。獲得0.056g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.38(t,3 H)3.89(q,2 H)4.09-4.15(m,2 H)4.33(q,2 H)6.83-6.91(m,2 H)6.91-7.01(m,2 H)7.88(dd,1 H)8.06-8.15(m,1 H)8.18(d,1 H)。
步驟2：5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基胺基)菸鹼酸
在0℃下將氫氧化鋰(8.32mg，0.347mmol)添加至5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基胺基)菸鹼酸乙酯(0.056g，0.174mmol)於THF(3ml)及H2O(2ml)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3.5小時。蒸發THF，添 加一些水且用DCM萃取混合物一次。用1M HCl將水相之pH值調節至3且用EtOAc萃取3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.045g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.71-3.87(m,2 H)4.12(t,2 H)6.93-7.03(m,2 H)7.06-7.18(m,2 H)7.92(dd,1 H)8.20(br.s.,1 H)8.34(d,1 H)13.42(br.s.,1 H)。
步驟3：5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基胺基)菸鹼酸(0.050g，0.170mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.020ml，0.187mmol)、HOBt(0.025g，0.187mmol)、EDCI(0.036g，0.187mmol)及DIPEA(0.033ml，0.187mmol)之DCM(5ml)攪拌4.5小時。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.046g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(s,6 H)2.40(s,1 H)3.83(q,2 H)4.10(t,2 H)6.01(br.s.,1 H)6.81-6.90(m,2 H)6.90-6.99(m,2 H)7.32(dd,1 H)7.99-8.19(m,2 H)。
實施例148：5-氯-2-(3-乙氧基丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氯-2-(3-乙氧基丙基胺基)菸鹼酸
在室溫下將丙二醇單乙基醚(0.240ml，2.086mmol)、戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(15%，於DCM中，5.41ml，2.61mmol) 及無水DCE(10ml)攪拌2小時。緩慢添加溶解於無水DCE(2ml)中之2-胺基-5-氯菸鹼酸(0.3g，1.738mmol)、及冰醋酸(0.249ml，4.35mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.737g，3.48mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用10ml水淬滅反應物。過濾形成之沈澱物，用少量DCE洗滌且在真空烘箱中於40℃下乾燥。獲得0.171g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(t,3 H)1.78(五重峰，2 H)3.37-3.45(m,4 H)3.48(t,2 H)8.00(d,1 H)8.17-8.31(m,2 H)13.22(br.s.,1 H)。
步驟2：5-氯-2-(3-乙氧基丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氯-2-(3-乙氧基丙基胺基)菸鹼酸(0.100g，0.387mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.045ml，0.425mmol)、HOBt(0.057g，0.425mmol)、EDCI(0.082g，0.425mmol)及DIPEA(0.074ml，0.425mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.061g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.20(t,3 H)1.73(s,6 H)1.90(五重峰，2 H)2.41(s,1 H)3.38-3.61(m,6 H)6.06(s,1 H)7.47(d,1 H)8.06(t,1 H)8.13(d,1 H)。
實施例149：2-(2-第三丁氧基乙基胺基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(2-第三丁氧基乙基胺基)-5-氯菸鹼酸
在室溫下將2-(第三丁氧基)乙醇(0.183ml，1.391mmol)、 戴斯-馬丁高碘烷(15%，於DCM中，3.62ml，1.738mmol)及無水DCE(10ml)攪拌2小時。緩慢添加溶解於DCE(2ml)中之2-胺基-5-氯菸鹼酸(0.2g，1.159mmol)、及冰醋酸(0.166ml，2.90mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.491g，2.318mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用10ml水淬滅反應物。用2M HCl將pH值調節至5且用DCM萃取混合物2次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。不純產物混合物(0.42g，最大純度50%)以原樣用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.24(s,9 H)3.56-3.62(m,2 H)3.63-3.70(m,2 H)8.16(d,1 H)8.27(d,1 H)。
步驟2：2-(2-第三丁氧基乙基胺基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(2-第三丁氧基乙基胺基)-5-氯菸鹼酸(0.100g，0.367mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.042ml，0.403mmol)、HOBt(0.054g，0.403mmol)、EDCI(0.077g，0.403mmol)及DIPEA(0.070ml，0.403mmol)之DCM(5ml)攪拌經週末。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.043g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.20(s,9 H)1.73(s,6 H)2.39(s,1 H)3.49-3.66(m,4 H)5.96(br.s.,1 H)7.46(d,1 H)8.02(br.s.,1 H)8.13(d,1 H)。
實施例150：5-氯-2-(2-乙氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氯-2-(2-乙氧基乙基胺基)菸鹼酸
在室溫下將2-乙氧基乙醇(0.137ml，1.391mmol)、戴斯-馬丁高碘烷(15%，於DCM中，3.59ml，1.738mmol)及無水DCE(10ml)攪拌2小時。緩慢添加溶解於DCE(2ml)中之2-胺基-5-氯菸鹼酸(0.2g，1.159mmol)、及冰醋酸(0.166ml，2.90mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.491g，2.318mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用10ml水淬滅反應物。用2M HCl將pH值調節至5且用DCM萃取混合物2次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.039g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.24(t,3 H)3.57(q,2 H)3.62-3.69(m,2 H)3.71(d,2 H)8.02-8.14(m,2 H)8.25(d,1 H)。
步驟2：5-氯-2-(2-乙氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氯-2-(2-乙氧基乙基胺基)菸鹼酸(0.039g，0.159mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.018ml，0.175mmol)、HOBt(0.024g，0.175mmol)、EDCI(0.034g，0.175mmol)及DIPEA(0.031ml，0.175mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得0.025g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.21(t,3 H)1.73(s,6 H)2.40(s,1 H)3.53(q,2 H)3.58-3.69(m,4 H)6.04(br.s.,1 H)7.48(d,1 H)8.07(br.s.,1 H)8.12(d,1 H)。
實施例151：2-(3-氟-4-甲基苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(3-氟-4-甲基苯基胺基)菸鹼酸甲酯
藉由微波照射在120℃下將2-氟菸鹼酸甲酯(0.3g，1.934mmol)及3-氟-4-甲基苯胺(0.217ml，1.934mmol)加熱20分鐘。添加一些DCM，且用H2O洗滌混合物兩次。經Na2SO4使有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.419g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.24(d,3 H)3.93(s,3 H)6.72(dd,1 H)7.07-7.13(m,1 H)7.14-7.18(m,1 H)7.70(dd,1 H)8.22(dd,1 H)8.38(dd,1 H)10.16(br.s.,1 H)。
步驟2：2-(3-氟-4-甲基苯基胺基)菸鹼酸
在0℃下將氫氧化鋰(0.077g，3.22mmol)添加至2-(3-氟-4-甲基苯基胺基)菸鹼酸甲酯(0.419g，1.610mmol)於THF(6ml)及H2O(3ml)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物4.5小時。蒸發THF，添加一些水且用DCM萃取混合物一次。用1M HCl將水相之pH值調節至3。過濾形成之沈澱物，用少量DCM洗滌且在真空烘箱中於40℃下乾燥。獲得0.318g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.19(d,3 H)6.89(dd,1 H)7.13-7.25(m,2 H)7.81-7.92(m,1 H)8.25(dd,1 H)8.41(dd,1 H)10.60(br.s.,1 H)。
步驟3：2-(3-氟-4-甲基苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(3-氟-4-甲基苯基胺基)菸鹼酸(0.100g，0.406mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.047ml，0.447mmol)、HOBt(0.060g，0.447mmol)、EDCI(0.086g，0.447mmol)及DIPEA(0.078ml，0.447mmol)之 DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.060g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(s,6 H)2.22(d,3 H)2.43(s,1 H)6.15(br.s.,1 H)6.69(dd,1 H)7.04-7.11(m,1 H)7.12-7.17(m,1 H)7.58-7.73(m,2 H)8.32(dd,1 H)10.35(s,1 H)。
實施例152：2-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)菸鹼酸甲酯
藉由微波照射在120℃下將2-氟菸鹼酸甲酯(0.3g，1.934mmol)及3-氯-對茴香胺(0.494ml，3.87mmol)加熱20分鐘。添加一些DCM，且用H2O洗滌混合物兩次並用2M HCl洗滌兩次。經Na2SO4使有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.150g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.89(s,3 H)3.93(s,3 H)6.71(dd,1 H)6.91(d,1 H)7.45(dd,1 H)7.81(d,1 H)8.22(dd,1 H)8.35(dd,1 H)10.00(s,1 H)。
步驟2：2-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)菸鹼酸
在0℃下將氫氧化鋰(0.025g，1.025mmol)添加至2-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)菸鹼酸甲酯(0.150g，0.512mmol)於THF(6ml)及H2O(3ml)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2.5小時。蒸發THF，添加一些水且用DCM萃取混合物一次。用2M HCl將水相之pH值調節至4且用EtOAc萃取3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.092 g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.83(s,3 H)6.85(dd,1 H)7.11(d,1 H)7.46(dd,1 H)7.98(d,1 H)8.23(dd,1 H)8.38(dd,1 H)10.31(s,1 H)13.61(br.s.,1 H)。
步驟3：2-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)菸鹼酸(0.092g，0.330mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml，0.363mmol)、HOBt(0.049g，0.363mmol)、EDCI(0.070g，0.363mmol)及DIPEA(0.063ml，0.363mmol)之DCM(5ml)攪拌3小時。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.051g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(s,6 H)2.43(s,1 H)3.88(s,3 H)6.15(br.s.,1 H)6.67(dd,1 H)6.89(d,1 H)7.42(dd,1 H)7.64(dd,1 H)7.81(d,1 H)8.29(dd,1 H)10.25(s,1 H)。
實施例153：2-(3,5-二氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(3,5-二氟苯基胺基)菸鹼酸甲酯
藉由微波照射在120℃下將2-氟菸鹼酸甲酯(0.3g，1.934mmol)及3,5-二氟苯胺(0.387ml，3.87mmol)加熱20分鐘。添加一些DCM，且用H2O洗滌混合物兩次。經Na2SO4使有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.450g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.94(s,3 H)6.47(tt,1 H)6.82(dd,1 H)7.30-7.49(m,2 H)8.27(dd,1 H)8.43(dd,1 H)10.40(br.s.,1 H)。
步驟2：2-(3,5-二氟苯基胺基)菸鹼酸
在0℃下將氫氧化鋰(0.082g，3.41mmol)添加至2-(3,5-二氟苯基胺基)菸鹼酸甲酯(0.450g，1.703mmol)於THF(6ml)及H2O(3ml)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2.5小時。蒸發THF，添加一些水且用DCM萃取混合物一次。用2M HCl將水相之pH值調節至4。過濾形成之沈澱物，用少量DCM洗滌且在真空烘箱中於40℃下乾燥。獲得0.399g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.80(tt,1 H)6.99(dd,1 H)7.43-7.63(m,2 H)8.30(dd,1 H)8.47(dd,1 H)10.69(s,1 H)。
步驟3：2-(3,5-二氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(3,5-二氟苯基胺基)菸鹼酸(0.100g，0.400mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.046ml，0.440mmol)、HOBt(0.059g，0.440mmol)、EDCI(0.084g，0.440mmol)及DIPEA(0.077ml，0.440mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.083g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(s,6 H)2.44(s,1 H)6.19(br.s.,1 H)6.43(t,1 H)6.78(dd,1 H)7.31-7.42(m,2 H)7.69(dd,1 H)8.37(dd,1 H)10.65(s,1 H)。
實施例154：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-(二氟甲基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-氯-5-(二溴甲基)菸鹼酸甲酯
將N-溴丁二醯亞胺(0.449g，2.52mmol)及過氧化苯甲醯(0.027g，0.084mmol)添加至2-氯-5-甲基菸鹼酸甲酯(0.156g，0.840mmol)於四氯化碳(5ml)中之經攪拌溶液中。使混合物回流10小時。過濾經冷卻反應混合物，且使濾液蒸發至乾燥。藉由急驟層析純化粗產物。獲得0.140g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.00(s,3 H)6.65(d,1 H)8.43(d,1 H)8.63(d,1 H)。
步驟2：2-氯-5-甲醯基菸鹼酸甲酯
將含硝酸銀(0.139g，0.815mmol)之H2O(1ml)添加至2-氯-5-(二溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.140g，0.408mmol)於2-丙醇(5ml)中之溶液中，且在室溫下於N2氛圍下攪拌混合物隔夜。過濾無機沈澱物且用少量DCM洗滌。分離濾液層且用DCM洗滌水相一次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.076g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.01(s,3 H)8.62(d,1 H)8.97(d,1 H)10.14(s,1 H)。
步驟3：2-氯-5-(二氟甲基)菸鹼酸甲酯
向2-氯-5-甲醯基菸鹼酸甲酯(0.076g，0.381mmol)於DCM(5ml)中之經攪拌溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(0.200ml，1.523mmol)。在室溫下於N2氛圍下攪拌反應混合物2小時。反應完成後，用飽和NaHCO3水溶液淬滅混合物。分離各層且用DCM洗滌水相3次。經Na2SO4使合併之有機相脫水，過濾並蒸發。獲得0.078g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.99(s,3 H)6.76(t,1 H) 8.32(dt,1 H)8.66(dt,1 H)。
步驟4：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-(二氟甲基)菸鹼酸
藉由微波照射在140℃下將2-氯-5-(二氟甲基)菸鹼酸甲酯(0.105g，0.474mmol)、3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(0.068g，0.474mmol)、三乙胺(0.132ml，0.948mmol)及ACN(0.5ml)加熱70分鐘。過濾形成之沈澱物且用少量ACN洗滌。蒸發濾液且再溶解於THF(4ml)及H2O(2ml)中。在0℃下添加氫氧化鋰(0.023g，0.948mmol)，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。蒸發THF，添加一些水且用DCM萃取混合物一次。用2M HCl將水相之pH值調節至3。過濾形成之沈澱物，用少量DCM洗滌且在真空烘箱中於40℃下乾燥。獲得0.027g標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ ppm 2.48-2.66(m,2 H)3.00-3.14(m,2 H)4.38-4.49(m,1 H)6.74(t,1 H)8.29-8.33(m,1 H)8.38(dt,1 H)。
步驟5：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-(二氟甲基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-(二氟甲基)菸鹼酸(0.030g，0.108mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.012ml，0.119mmol)、HOBt(0.016g，0.119mmol)、EDCI(0.023g，0.119mmol)及DIPEA(0.021ml，0.119mmol)之DCM(5ml)攪拌隔夜。添加一些DCM，且用1M HCl及1M Na2CO3洗滌有機相，經Na2SO4脫水，過濾並蒸發。藉由製備型層析純化粗產物。獲得3.92mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(s,6 H)2.43(s,1 H)2.46-2.63(m,2 H)2.98-3.17(m,2 H)4.33-4.48(m,1 H)6.13(br.s.,1 H)6.60 (t,1 H)7.65-7.72(m,1 H)8.29(q,1 H)8.66(d,1 H)。
實施例155：5-溴-2-(乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-溴-2-(乙基胺基)菸鹼酸乙酯
使含2-胺基-5-溴菸鹼酸乙酯(1.5g，6.12mmol)、乙醛(0.359ml，6.43mmol)及冰醋酸(0.876ml，15.30mmol)之1,2-二氯乙烷(45ml)冷卻至0℃。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.59g，12.24mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使其冷卻至0℃且添加水(15ml)。分離有機層，用1M Na2CO3及鹽水洗滌，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得1.07g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.26(t,3 H)1.38(t,3 H)3.50(qd,2 H)4.32(q,2 H)7.91(br.s.,1 H)8.18(d,1 H)8.28(d,1 H)。
步驟2：5-溴-2-(乙基胺基)菸鹼酸
在室溫下將含5-溴-2-(乙基胺基)菸鹼酸乙酯(1.07g，3.92mmol)及氫氧化鉀(0.659g，11.75mmol)之甲醇(10ml)及水(2.5ml)攪拌3小時。蒸發甲醇且用水稀釋反應混合物。藉由添加1M HCl將pH值調節至2。標題化合物沈澱並濾出。獲得0.81g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(t,3 H)3.43(q,2 H)8.02(br.s.,1 H)8.10(d,1 H)8.33(d,1 H)。
步驟3：5-溴-2-(乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-溴-2-(乙基胺基)菸鹼酸(0.81g，3.31mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.760g，3.97mmol)、1-羥基苯并三唑(0.314g，0.992mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.727 ml，9.92mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.417ml，3.97mmol)之二氯甲烷(10ml)攪拌隔夜。用水洗滌反應混合物兩次，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得0.617g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.23(t,3 H)1.73(s,6 H)2.41(s,1 H)3.44(qd,2 H)6.05(br.s.,1 H)7.57(d,1 H)7.98(br.s.,1 H)8.20(d,1 H)。
實施例156：5-乙氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
步驟1：2-胺基-5-羥基苯甲酸乙酯
在微波反應器中於100℃下使含97% 2-胺基-5-羥基苯甲酸(1.0g，6.53mmol)及濃硫酸(1.6ml，11.60mmol)之乙醇(15ml)反應13小時。蒸發乙醇，用水稀釋混合物且藉由添加1M NaOH中和pH值。標題化合物沈澱。將其過濾且獲得1.057g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.29(t,3 H)4.22(q,2 H)6.06(s,2 H)6.63(d,1 H)6.80(dd,1 H)7.12(d,1 H)8.65(s,1 H)。
步驟2：2-乙醯胺基-5-羥基苯甲酸乙酯
在50℃下將含2-胺基-5-羥基苯甲酸乙酯(1.05g，5.80mmol)及乙酸酐(0.547ml，5.80mmol)之乙醇(10ml)攪拌2小時。添加水且標題化合物沈澱。將其過濾且獲得0.927g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.40(t,3 H)2.23(s,3 H)4.36(q,2 H)6.28(br.s.,1 H)7.09(dd,1 H)7.52(d,1 H)8.53(d,1 H)10.85(br.s.,1 H)。
步驟3：2-乙醯胺基-5-乙氧基苯甲酸乙酯
使含2-乙醯胺基-5-羥基苯甲酸乙酯(0.927g，4.15mmol)、碳酸鉀(2.87g，20.76mmol)及碘乙烷(1.328ml，16.62mmol)之無水丙酮(10ml)回流7小時。蒸發反應混合物，用DCM稀釋，用水洗滌2次，用Na2SO4脫水並濃縮。獲得0.973g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.39-1.45(dt,6 H)2.21(s,3 H)4.04(q,2 H)4.37(q,2 H)7.10(dd,1 H)7.53(d,1 H)8.60(d,1 H)10.80(br.s.,1 H)。
步驟4：2-胺基-5-乙氧基苯甲酸乙酯
使含2-乙醯胺基-5-乙氧基苯甲酸乙酯(1.038g，4.13mmol)及飽和HCl之乙酸乙酯(10ml)回流3小時。蒸發反應混合物，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌2次，用Na2SO4脫水並濃縮。獲得0.695g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.38(t,6 H)3.98(q,2 H)4.33(q,2 H)6.63(d,1 H)6.95(dd,1 H)7.38(d,1 H)。
步驟5：5-乙氧基-2-(丙基胺基)苯甲酸乙酯
在室溫下將含2-胺基-5-乙氧基苯甲酸乙酯(0.695g，3.32mmol)、丙醛(0.254ml，3.49mmol)、冰醋酸(0.475ml，8.30mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.408g，6.64mmol)之1,2-二氯乙烷(10ml)攪拌隔夜。將其用1,2-二氯乙烷(10ml)稀釋且添加水(10ml)。分離有機相，用1M NaHCO3溶液及水洗滌，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得0.369g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.02(t,3 H)1.37(td,6 H) 1.62-1.78(m,2 H)3.97(q,2 H)4.31(q,2 H)6.64(d,1 H)6.98-7.08(m,1 H)7.46(d,2 H)。
步驟6：5-乙氧基-2-(丙基胺基)苯甲酸
在室溫下將含5-乙氧基-2-(丙基胺基)苯甲酸乙酯(0.369g，1.468mmol)及氫氧化鉀(0.247g，4.40mmol)之甲醇(5ml)及水(3ml)攪拌2天。蒸發甲醇且用水稀釋反應混合物。藉由添加1M HCl將pH值設定至2且用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4使有機相脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得0.191g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.03(t,3 H)1.38(t,3 H)1.70(sxt,2 H)3.16(t,2 H)3.99(q,2 H)6.68(d,1 H)7.09(dd,1 H)7.49(d,1 H)。
步驟7：5-乙氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺
在室溫下將含5-乙氧基-2-(丙基胺基)苯甲酸(0.191g，0.855mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.108ml，1.027mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.197g，1.027mmol)、1-羥基苯并三唑(35mg，0.257mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.447ml，2.57mmol)之二氯甲烷(5ml)攪拌隔夜。用水洗滌反應混合物2次，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得80mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.99(t,3 H)1.38(t,3 H)1.67(q,2 H)1.72(s,6 H)2.38(s,1 H)3.06(t,2 H)3.98(q,2 H)6.27(br.s.,1 H)6.70(br.s.,1 H)6.92-6.97(m,2 H)。
實施例157：2-(第三丁基胺基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(第三丁基胺基)-5-氯菸鹼酸
在微波反應器中於140℃下使2,5-二氯菸鹼酸(1.00g，5.21mmol)及第三丁胺(1.905g，26.0mmol)反應4小時。用水稀釋混合物且藉由添加2M HCl溶液將pH值調節至4。用EtOAc萃取2次，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得0.474g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.43(s,9 H)8.01(d,1 H)8.25(br.s.,1 H)8.28(d,1 H)13.43(br.s.,1 H)。
步驟2：2-(第三丁基胺基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(第三丁基胺基)-5-氯菸鹼酸(114mg，0.5mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.053ml，0.500mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.115g，0.600mmol)、1-羥基苯并三唑(20.27mg，0.150mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.175ml，1.000mmol)之二氯甲烷(5ml)攪拌隔夜。用1M NaOH溶液及水洗滌反應混合物，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得77mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9 H)1.73(s,6 H)2.40(s,1 H)5.95(br.s.,1 H)7.43(d,1 H)7.96(br.s.,1 H)8.12(d,1 H)。
實施例158：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-氟菸鹼酸
在微波反應器中於140℃下使含2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.3g，1.709mmol)、3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(0.245g，1.709mmol)、銅(10.86mg，0.171mmol)、溴化銅(I)(0.025g，0.171mmol)及碳酸鉀(0.472g，3.42mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3ml)反應1小時。用水(5ml)稀釋混合物且藉由 添加0.5M HCl溶液將pH值調節至3。用乙酸乙酯萃取3次，用Na2SO4脫水並濃縮。獲得0.320g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.82-2.94(m,2 H)2.95-3.09(m,2 H)3.99-4.17(m,1 H)7.94(dd,1 H)8.11(br.s.,1 H)8.34(d,1 H)13.53(br.s.,1 H)。
步驟2：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-氟菸鹼酸(0.320g，1.300mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.137ml，1.300mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.299g，1.560mmol)、1-羥基苯并三唑(53mg，0.390mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.679ml，3.90mmol)之二氯甲烷(5ml)攪拌隔夜。用1M NaOH溶液及水洗滌反應混合物，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得44mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,6 H)2.42(s,1 H)2.44-2.62(m,2 H)2.93-3.15(m,2 H)4.21-4.44(m,1 H)5.99(br.s.,1 H)7.33(dd,1 H)8.09(br.s.,1 H)8.12(d,1 H)。
實施例159：5-氟-2-(4-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氟-2-(4-氟苯基胺基)菸鹼酸乙酯
在微波反應器中將2-氯-5-氟菸鹼酸乙酯(1.00g，4.91mmol)及4-氟苯胺(1.092g，9.82mmol)加熱至150℃，維持2小時。接著用二氯甲烷稀釋反應混合物，用水洗滌兩次，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得0.589g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.42(t,3 H)4.40(q,2 H) 6.98-7.08(m,2 H)7.53-7.64(m,2 H)7.98(dd,1 H)8.24(d,1 H)9.96(br.s.,1 H)。
步驟2：5-氟-2-(4-氟苯基胺基)菸鹼酸
在室溫下將含5-氟-2-(4-氟苯基胺基)菸鹼酸甲酯(0.589g，2.229mmol)及氫氧化鉀(375mg，6.69mmol)之甲醇(8ml)及水(2ml)攪拌2小時。蒸發甲醇，用水稀釋混合物且藉由添加2M HCl將pH值調節至2。用EtOAc萃取溶液3次。用Na2SO4使合併之有機相脫水並濃縮。獲得523mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.10-7.21(m,2 H)7.63-7.72(m,2 H)8.08(dd,1 H)8.42(d,1 H)10.21(br.s.,1 H)。
步驟3：5-氟-2-(4-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氟-2-(4-氟苯基胺基)菸鹼酸(0.523g，2.090mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.481g，2.508mmol)、1-羥基苯并三唑(85mg，0.627mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.092ml，6.27mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.264ml，2.508mmol)之二氯甲烷(10ml)攪拌隔夜。用水洗滌兩次混合物，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得0.310g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(s,6 H)2.44(s,1 H)6.09(br.s.,1 H)6.94-7.07(m,2 H)7.42(dd,1 H)7.50-7.60(m,2 H)8.18(d,1 H)10.03(br.s.,1 H)。
實施例160：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氟-2-(1,1,1-三氟丙-2-基胺基)菸鹼酸
在微波反應器中經1小時將含2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.199ml，1.709mmol)、1,1,1-三氟-異丙胺(0.193g，1.709mmol)、銅(10.86mg，0.171mmol)、溴化銅(I)(0.025g，0.171mmol)及碳酸鉀(0.472g，3.42mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2ml)加熱至140℃。濃縮混合物且用水(5ml)稀釋，且藉由添加0.1M HCl溶液將pH值調節至3。用EtOAc萃取溶液3次。用Na2SO4使合併之有機相脫水並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得7mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ ppm 1.40(d,3 H)5.20(spt,1 H)8.00(dd,1 H)8.22(d,1 H)。
步驟2：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氟-2-(1,1,1-三氟丙-2-基胺基)菸鹼酸(7mg，0.028mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(7.98mg，0.042mmol)、1-羥基苯并三唑(1.875mg，0.014mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.015ml，0.083mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(5.84μl，0.056mmol)之二氯甲烷(1ml)攪拌隔夜。用水洗滌混合物一次且用1M NaOH溶液洗滌兩次，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得6mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.40(d,3 H)1.75(d,6 H)2.42(s,1 H)5.04-5.22(m,1 H)5.99(br.s.,1 H)7.35(dd,1 H)8.01(d,1 H)8.11(d,1 H)。
實施例161：4-(4-氯苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：4-(4-氯苯基胺基)菸鹼酸
在微波反應器中經20分鐘將含4-氯菸鹼酸(1.00g，12.69mmol)及4-氯苯胺(1.619g，12.69mmol)之乙腈(5ml)加熱至150℃。接著濃縮反應混合物且用水稀釋。藉由添加1M HCl將pH值調節至2。標題化合物沈澱且濾出並在真空中乾燥。獲得2.73g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.05(d,1 H)7.44(d,2 H)7.59(d,2 H)8.27(d,1 H)8.88(s,1 H)11.37(br.s.,1 H)。
步驟2：4-(4-氯苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含4-(4-氯苯基胺基)菸鹼酸(249mg，1.00mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.230g，1.200mmol)、1-羥基苯并三唑(40.5mg，0.300mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.348ml，2.00mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.126ml，1.200mmol)之二氯甲烷(10ml)攪拌隔夜。用水洗滌混合物兩次，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得53mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(s,6 H)2.43(s,1 H)6.94(d,1 H)7.15-7.24(m,2 H)7.37-7.48(m,2 H)7.75(br.s.,1 H)8.08(d,1 H)9.00(s,1 H)10.93(br.s.,1 H)。
實施例162：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：5-氟-2-(苯基胺基)菸鹼酸
在微波反應器中經1小時將含2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.331ml，2.85mmol)、苯胺(0.260ml，2.85mmol)、銅(0.018g，0.285mmol)、溴化銅(I)(0.041g，0.171mmol)及碳酸鉀(0.787g，5.70mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5ml)加熱至140℃。濃縮混合物且用水(5ml)稀釋，且藉 由添加0.1M HCl將pH值調節至3。用EtOAc萃取溶液3次。用Na2SO4使合併之有機相脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得48mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.96(t,1 H)7.23-7.30(m,2 H)7.36(d,1 H)7.64(d,2 H)7.93-8.07(m,1 H)8.14(s,1 H)10.88(br.s.,1 H)。
步驟2：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下將含5-氟-2-(苯基胺基)菸鹼酸(0.048g，0.207mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.048g，0.248mmol)、1-羥基苯并三唑(14mg，0.103mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.072ml，0.413mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.026ml，0.248mmol)之二氯甲烷(5ml)攪拌隔夜。用水及1M NaOH洗滌混合物，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得4.7mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(s,6 H)2.44(s,1 H)6.09(br.s.,1 H)7.02(tt,1 H)7.28-7.35(m,2 H)7.43(dd,1 H)7.57-7.67(m,2 H)8.21(d,1 H)10.03(br.s.,1 H)
實施例163：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺
步驟1：4-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-5-甲酸
在室溫下將含4-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.133g，0.427mmol)及氫氧化鉀(0.072g，1.282mmol)之甲醇(5ml)及水(1ml)攪拌2小時。蒸發甲醇且用水稀釋混合物。藉由添加0.1M HCl將pH值調節至3且用EtOAc萃取溶液3次。用Na2SO4使合併之有機相脫水 並濃縮。獲得119mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.74(d,2 H)7.98(d,2 H)8.85(s,1 H)8.97(s,1 H)10.78(br.s.,1 H)。
步驟2：N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-5-甲醯胺
在室溫下將含4-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-5-甲酸(0.050g，0.177mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.041g，0.212mmol)、1-羥基苯并三唑(0.012g，0.088mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.062ml，0.353mmol)及1,1-二甲基炔丙胺(0.022ml，0.212mmol)之二氯甲烷(5ml)攪拌隔夜。用水及1M NaOH洗滌混合物，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得33mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.79(s,6 H)2.46(s,1 H)6.29(br.s.,1 H)7.61(d,2 H)7.85(d,2 H)8.57(s,1 H)8.76(s,1 H)10.97(br.s.,1 H)。
實施例164：2-(第三丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
步驟1：2-(第三丁基胺基)-5-氟菸鹼酸
在微波反應器中經3小時將2,5-二氟菸鹼酸(1g，6.29mmol)及第三丁胺(6.61ml，62.9mmol)加熱至140℃。蒸發過量胺且添加水。藉由添加1M HCl使混合物呈酸性且用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4使有機層脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得0.801g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H)7.89(dd,1 H)8.10(br.s.,1 H)8.30(d,1 H)13.36(br.s.,1 H)。
步驟2：2-(第三丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(第三丁基胺基)-5-氟菸鹼酸(106mg，0.500mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.053ml，0.500mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.115g，0.600mmol)、1-羥基苯并三唑(20.27mg，0.150mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.174ml，1.00mmol)之二氯甲烷(5ml)攪拌隔夜。用水及1M NaOH洗滌反應混合物，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得80mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9 H)1.73(s,6 H)2.40(s,1 H)5.96(br.s.,1 H)7.26(dd,1 H)7.71(br.s.,1 H)8.09(d,1 H)。
實施例165：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟菸鹼醯胺
步驟1：2,5-二氟菸鹼酸甲酯
在40℃下將含2,5-二氟菸鹼酸(5g，31.4mmol)、碳酸鉀(4.34g，31.4mmol)及碘甲烷(2.349ml，37.7mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30ml)攪拌隔夜。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取3次。用水洗滌合併之有機相5次，用Na2SO4脫水並濃縮。獲得4.4g標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.98(s,3 H)8.12(td,1 H)8.24(dd,1 H)。
步驟2：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-氟菸鹼酸
在微波反應器中使含2,5-二氟菸鹼酸甲酯(0.15g，0.866mmol)、3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(0.124g，0.866mmol)及三乙胺(0.242ml，1.733mmol)之乙腈(3ml)反應至125℃，維持1小時。濃縮混合物且用四氫呋喃(6ml)及水(3ml)稀釋。在0℃下逐滴添加氫氧化鋰(0.062g， 2.60mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將其濃縮，用水稀釋且用二氯甲烷洗滌。接著藉由添加2M HCl將水相之pH值調節至1。標題化合物沈澱且濾出，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥。獲得47mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.45-2.53(m,1 H)2.54-2.65(m,2 H)2.93-3.07(m,2 H)4.31(br.s.,1 H)7.94(dd,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.33(d,1 H)。
步驟3：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-氟菸鹼酸(47mg，0.191mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(43.9mg，0.229mmol)、1-羥基苯并三唑(7.74mg，0.057mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.133ml，0.764mmol)及3-乙基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽(42.3mg，0.286mmol)之二氯甲烷(6ml)攪拌隔夜。用水洗滌反應混合物2次，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得10.9mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.04(t,6 H)1.86-2.00(m,2 H)2.17(s,1 H)2.18-2.29(m,2 H)2.40-2.59(m,3 H)2.45(s,1 H)2.95-3.13(m,2 H)4.22-4.40(m,1 H)5.89(br.s.,1 H)7.34(dd,1 H)7.95(d,1 H)8.12(d,1 H).
實施例166：2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)菸鹼醯胺
在室溫下將含2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-氟菸鹼酸(0.06g，0.244mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.056g，0.292mmol)、1-羥基苯并三唑(9.88mg，0.073mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.170ml，0.975mmol)及3-胺基-3-甲基-1-戊炔鹽酸鹽(0.039g，0.292mmol)之 二氯甲烷(5ml)攪拌隔夜。用水洗滌反應混合物2次，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。獲得46mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.07(t,3 H)1.72(s,3 H)1.84-1.98(m,1 H)2.10-2.21(m,1 H)2.44(s,1 H)2.45-2.59(m,2 H)2.96-3.12(m,2 H)4.23-4.41(m,1 H)5.94(br.s.,1 H)7.32(dd,1 H)8.04(d,1 H)8.12(d,1 H)。
實施例167：2-(4-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺
混合2-(4-氟苯基胺基)菸鹼酸(0.400g，1.723mmol)與DCM(15ml)。添加EDCI(0.396g，2.07mmol)、HOBt(0.07g，0.52mmol)及DIPEA(1.20ml，6.9mmol)。添加3-胺基-3-甲基-1-戊炔鹽酸鹽(276mg，2.067mmol)。攪拌混合物隔夜且用水洗滌。使有機層蒸發至乾燥。急驟層析得到255mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.09(t,3 H)1.75(s,3 H)1.93(dd,1 H)2.12-2.26(m,1 H)2.45(s,1 H)6.10(br.s.,1 H)6.68(dd,1 H)6.95-7.06(m,2 H)7.59(dd,2 H)7.65(dd,1 H)8.28(dd,1 H)10.24(s,1 H)。
如上文已提及，式I化合物顯示令人關注之藥理學特性，亦即其展現TRPA1活性。該活性由下文所呈現之藥理學測試來展示。
實驗1：測定試管內TRPA1活性
根據Wei等人，Anesthesiology 111(2009)147-154中所述之程序針對TRPA1活性篩選本發明之說明性實施例。結果示於表1中。
式I化合物展現TRPA1拮抗作用。因此，本發明提供用作醫藥品之化合物。亦提供用於治療由TRPA1受體活性介導之病症、病狀或疾病之化合物。此外，提供一種治療由TRPA1受體活性介導之病症、病狀或疾病之方法。在該方法中，將有效量之至少一種式I化合物投予需要該治療之哺乳動物，諸如人類。亦提供式I化合物之用途，其係用於製造用以治療由TRPA1受體活性介導之病症、病狀或疾病之醫藥品。
在本發明之一個具體實例中，前述由TRPA1受體活性介導之病症、病狀或疾病為氣喘、咳嗽、異常疼痛、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、催淚氣體刺激、糖尿病多發性神經病變中之疼痛、睡眠剝奪誘發之疼痛、睡眠剝奪誘發之異常疼痛、神經原性發炎、肌肉纖維疼痛、糖尿病中之癢症、藥物誘發之癢症、昆蟲叮咬誘發之癢症、瘙癢、神經原性瘙癢、神經病性瘙癢、精神性瘙癢、機械性過敏、偏頭痛、神經病性痛、神經損傷誘發之神經病性痛、帶狀疱疹神經痛、下背痛、帕金森疼痛(parkinson pain)、疱疹後遺疼痛、三叉神經痛、糖尿病 中之神經病變、環境化學誘發之神經病變、帕金森病中之神經病變、酒精誘發之神經病變、癌症藥物誘發之神經病變及疼痛、癌症藥物誘發之冷過敏、糖尿病性自主神經病變、心血管自主神經病變、胃腸自主神經病變、煩渴、精神性煩渴、夜尿症、膀胱過動症、勃起功能障礙、催汗功能障礙、原發性頭痛、牙痛、牙冷過敏、耳痛、眼痛、脊髓損傷誘發之疼痛、中風後疼痛、胰臟炎疼痛、發炎性疼痛、內臟痛、胃痛、腹痛、燒傷誘發之疼痛及異常疼痛、中樞性疼痛、腹腔疼痛、冷痛、冷過敏、凍傷誘發之疼痛、陣痛、肌肉骨骼痛、噁心、嘔吐、藥物誘發之噁心及嘔吐、輻射誘發之疼痛及異常疼痛、抗類鴉片性術後疼痛、急性疼痛、昆蟲叮咬誘發之疼痛、蕁麻疹、宿醉性頭痛、神經心源性昏厥、糖尿病、重度敗血症、敗血性休克、敗血症誘發之認知能力障礙及重度敗血症後認知能力障礙、中風誘發之認知能力障礙、認知能力障礙、癲癇症、多發性硬化症、神經退化性疾病、譫妄、脊髓損傷、痛風痛、星形膠質細胞增生(astrogliosis)、酸中毒誘發之疼痛、代謝性酸中毒誘發之疼痛、酸中毒誘發之神經病變、代謝性酸中毒誘發之神經病變、過敏性接觸性皮炎或糖尿病性視網膜病變；例如神經病性痛、糖尿病多發性神經病變中之疼痛、術後疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、氣喘、咳嗽、骨關節炎中之疼痛、類風濕性關節炎中之疼痛、發炎性腸病或糖尿病。
本發明化合物可例如經腸、局部或非經腸投予，其係藉助於適用於該投藥且包含醫藥學上可接受且有效之量的至少一種活性式I化合物以及此項技術中已知之醫藥學上可接受之稀釋劑、載體及/或賦形劑之任何醫藥調配物來實現。該等醫藥調配物之製造在此項技術中為已知的。
給予需要治療之個體的治療劑量將視所投予之化合物、所治療之個體的物種、年齡及性別、所治療之特定病狀以及投藥途徑及方法而變化，且由熟習此項技術者輕易地確定。因此，對於成年哺乳動物而言，用於經口投藥之典型劑量為每天10ng/kg至100mg/kg，且用於非經腸投藥之典型劑量為1ng/kg至10mg/kg。
將本發明化合物以原樣或與一或多種其他活性成分(各自呈其自身組成形式或一些或所有活性成分組合成單一組成物)及/或適合醫藥賦形劑組合給予個體。適合醫藥賦形劑包括常規使用之賦形劑及調配助劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、溶劑、成膠劑、乳化劑、穩定劑、著色劑及/或防腐劑。
使用通常已知之醫藥製造方法將本發明化合物調配成劑型。該等劑型可為例如錠劑、膠囊、顆粒劑、栓劑、乳液、懸浮液或溶液。視投藥途徑及草本製劑形式而定，調配物中活性成分之量典型地可在0.01重量%與100重量%之間變化。
熟習此項技術者應瞭解，本文所述之具體實例可在不背離本發明概念之情況下進行修改。熟習此項技術者亦瞭解，本發明不限於所揭示之特定具體實例，而欲亦涵蓋處於本發明範疇內之具體實例之修改。

Claims (14)

  1. 一種式I化合物， 其中A及B連同其所連接之原子一起形成 其中標有*及*'之原子鍵結至母體分子部分；X為CR5或N；Y為CR6或N；Z為CR4或N，其限制條件為當Y或X為N時，則Z不為N；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、雜環基、雜環基(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基或苯氧基(C1-C6)烷基，其中該環(C3-C6)烷基、雜環基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為以下之取代基取代：鹵素、(C1-C5)烷基、鹵(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、環(C3-C6)烷基、CN、鹵(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基-S-、(C1-C5)烷基-(S=O)-或(C1-C5)烷基-(O=S=O)-；R2為(C1-C6)烷基； R3為(C1-C6)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基胺基、鹵(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)烷基(C=O)、CN或雜環基；R5為H、鹵素、(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S=O)-、(C1-C6)烷基-(O=S=O)-、鹵(C1-C6)烷基-S-、鹵(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)烷基-(C=O)或CN；且R6為H、鹵素、(C1-C6)烷基或鹵(C1-C6)烷基；或R1及R6連同其所連接之原子一起形成除R1所連接之氮原子以外含有0或1個選自N、O及S之其他雜原子的縮合5或6員飽和或不飽和雜環，其中該雜環未經取代或經1或2個各自獨立地為(C1-C2)烷基或鹵素之取代基取代；或R4及R5連同其所連接之碳環原子一起形成縮合5、6或7員飽和或不飽和碳環或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的縮合5、6或7員飽和或不飽和雜環，其中該碳環或雜環未經取代或經1或2個各自獨立地為(C1-C2)烷基或鹵素之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽；其限制條件為該化合物不為2-(甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺或N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A及B連同其所連接之原子一起形成 X為CR5或N；Y為CR6或N；Z為CR4或N；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、雜環基、雜環基(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基或苯氧基(C1-C6)烷基，其中該環(C3-C6)烷基、雜環基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為以下之取代基取代：鹵素、(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或環(C3-C6)烷基；R2為(C1-C6)烷基；R3為(C1-C6)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷基、CN或雜環基；R5為H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-或CN；且R6為H或鹵素；或R1及R6連同其所連接之原子一起形成除R1所連接之氮原子以外含有0個其他雜原子的縮合5或6員飽和或不飽和雜環，其中該雜環未經取代或經2個各自獨立地為(C1-C2)烷基之取代基取代；或R4及R5連同其所連接之碳環原子一起形成含有1或2個為O之雜原 子的縮合5、6或7員飽和雜環，其中該雜環未經取代。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項中任一項之化合物，其中A及B連同其所連接之原子一起形成 X為CR5或N；Y為CR6或N；Z為CR4或N；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、雜環基、雜環基(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基或苯氧基(C1-C6)烷基，其中該環(C3-C6)烷基、雜環基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為以下之取代基取代：鹵素、(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或環(C3-C6)烷基；R2為(C1-C6)烷基；R3為(C1-C6)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷基、CN或雜環基；R5為H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-或CN；且R6為H或鹵素；或R1及R6連同其所連接之原子一起形成除R1所連接之氮原子以外含有 0個其他雜原子的縮合5或6員飽和或不飽和雜環，其中該雜環未經取代或經2個各自獨立地為(C1-C2)烷基之取代基取代；或R4及R5連同其所連接之碳環原子一起形成含有1或2個為O之雜原子的縮合5、6或7員飽和雜環，其中該雜環未經取代。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中X為CR5或N；Y為CR6或N；Z為CR4；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或苯基，其中該環(C3-C6)烷基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為鹵素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基之取代基取代；R2為(C1-C3)烷基；R3為(C1-C3)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C4)烷氧基或鹵(C1-C4)烷基；R5為H、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷基、鹵(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-S-；且R6為H或鹵素。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中X為CR5或N；Y為CR6或N；Z為CR4； R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基或苯基，其中該環(C3-C6)烷基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為鹵素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基之取代基取代；R2為(C1-C3)烷基；R3為(C1-C3)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C4)烷氧基或鹵(C1-C4)烷基；R5為H、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵(C1-C4)烷基、鹵(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-S-；且R6為H或鹵素。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中X為CR5；Y為CR6；Z為CR4；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基或苯基，其中該環(C3-C6)烷基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基之取代基取代；R2為(C1-C2)烷基；R3為(C1-C2)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C2)烷氧基或鹵(C1-C2)烷基；R5為H、鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、鹵(C1-C2)烷基、鹵(C1-C2)烷氧基或(C1-C2)烷基-S-；且R6為H或鹵素。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中X為CR5；Y為N；Z為CR4；R1為(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基或苯基，其中該環(C3-C6)烷基或苯基未經取代或經1或2個各自獨立地為鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基之取代基取代；R2為(C1-C2)烷基；R3為(C1-C2)烷基；R4為H、鹵素、(C1-C2)烷氧基或鹵(C1-C2)烷基；且R5為H、鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、鹵(C1-C2)烷基、鹵(C1-C2)烷氧基或(C1-C2)烷基-S-。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為CR5，Y為N，且Z為CR4。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為CR5，Y為CR6，且Z為CR4。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼醯胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、5-氯-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-氯-2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-甲醯胺、6-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯并[d][1,3]二 呃-5-甲醯胺、8-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-甲醯胺、7-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-甲醯胺、2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基胺基)嘧啶-5-甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、4-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺、3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、2-(環丁基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲醯胺、2-(2,2-二氟乙基胺基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)菸鹼醯胺、2-(環丁基胺基)-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺、2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(環丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、2-(環丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)菸鹼醯胺、5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)苯甲醯胺、5-氯 -2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼醯胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺、5-氰基-2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、4-氰基-2-(環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯甲醯胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)菸鹼醯胺、2-(丁基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-溴-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺、5-氯-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-碘-2-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲醯胺、2-(2-甲氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-碘-2-(2-甲氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-氟-2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-2-(異戊基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基胺基)苯甲醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基胺基)苯甲醯胺、3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、2-(2,2-二氟乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯 胺、2-(2,2-二氟丙基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(2,2-二氟丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(3,3-二氟丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基胺基)苯甲醯胺、4,5-二氟-2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、2-(丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、2-(乙基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、4,5-二氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、N-(3,5-二甲基己-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲醯胺、N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(異丁基胺基)苯甲醯胺、4,5-二氟-2-(異丁基胺基)-N-(3-甲基己-1-炔-3-基)苯甲醯胺、4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(甲硫基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基胺基)苯甲醯胺、2-(第三丁基胺 基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、4-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、2-(甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺、2-(環丙基胺基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-2-(乙基胺基)-4,5-二氟苯甲醯胺、2-(異丁基胺基)-4,5-二甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、2-(2-甲氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(環丙基胺基)-4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、2-(環丙基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、2-(異丙基胺基)-5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、4-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、5-氯-3-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基胺基)苯甲醯胺、2-(3-甲氧基苯甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3-氟苯甲基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、2-(丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(丁基胺基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)苯甲醯胺、2-(乙基胺基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟苯甲醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基胺基)苯甲醯胺、2-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、2-(乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、4-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基 丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(第三戊基胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺、4-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺、2-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、6-氯-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、6-氯-2-(乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-2-(異丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-N-啉基菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、2-(環丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺、2,3-二甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-8-甲醯胺、2-(3-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(2-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(4,4-二氟環己基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-溴-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基胺基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(丙基胺基)噻吩-3-甲醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺、2-(第三丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺、2-(丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-3-甲醯胺、2-(4-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)嘧啶-5-甲醯胺、2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、3-((4-氯苯基)胺基)-N-(2-甲基丁-3- 炔-2-基)異菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟丙基胺基)-3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲醯胺、3-(異丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-2-甲醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)菸鹼醯胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(吡啶-3-基胺基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(6-環戊基吡啶-3-基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯乙基胺基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-苯基丙基胺基)菸鹼醯胺、5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(3-乙氧基丙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(2-第三丁氧基乙基胺基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氯-2-(2-乙氧基乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3-氟-4-甲基苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3,5-二氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-(二氟甲基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-溴-2-(乙基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-乙氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基胺基)苯甲醯胺、2-(第三丁基胺基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-2-(4-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基胺基)菸鹼醯胺、4-(4-氯苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、5-氟-N-(2- 甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺、2-(第三丁基胺基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟環丁基胺基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟菸鹼醯胺、2-(3,3-二氟環丁基胺基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)菸鹼醯胺或2-(4-氟苯基胺基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)菸鹼醯胺。
  11. 一種至少一種如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療由TRPA1受體活性介導之病症、病狀或疾病的醫藥品。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該病症、病狀或疾病為神經病性痛、糖尿病多發性神經病變中之疼痛、術後疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、氣喘、COPD、咳嗽、骨關節炎中之疼痛、類風濕性關節炎中之疼痛、發炎性腸病或糖尿病。
  13. 一種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該組成物另外包含至少一種其他活性成分。
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