CN112479921A - 具有PPARδ激动活性的化合物、药物组合物及医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种结构如式I所示的具有PPARδ激动活性的化合物、药物组合物及医药用途。本发明的式I化合物是新型PPARδ激动剂，因而可用于制备预防或治疗PPARδ介导的疾病的药物。

Description

具有PPARδ激动活性的化合物、药物组合物及医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种具有PPARδ激动活性的化合物、药物组合物及医药用途。
背景技术
过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)是核激素受体家族中的配体激活受体，已经分离出三种哺乳动物的过氧化物酶体增殖体激活受体，分别是PPARα，PPARδ(也称作PPARβ)和PPARγ。PPAR与配体结合激活后，与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体，形成的PPAR/RXR异二聚体与靶基因启动子上游的PPAR反应元件(PPRE)结合，最终调节靶基因的转录。
PPARα表达于众多代谢旺盛的组织中，包括肝、肾、心、骨骼肌以及褐色脂肪，在脂肪和软骨中的表达量相对较低。PPARδ在体内广泛表达，最高表达水平见于消化道、心、肾、肝、脂肪以及脑中。PPARγ主要在脂肪组织中表达，在免疫系统和视网膜中有少量表达。
PPARα能够促进脂肪酸的β氧化，并通过抑制载脂蛋白apo C-III的合成、激活脂解酶来促进甘油三酯(TG)的分解代谢。PPARα激活能够增加apo A-I和apo A-II的表达，同时也能潜在地增强胆固醇的逆向转运。PPARα激活可通过下调NF-κB相关炎症因子的表达以及减少C反应蛋白等急性期反应物的表达而发挥抗炎作用。贝特类药物(非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、吉非贝齐)是最为熟知的PPARα激动剂，其中，非诺贝特是临床应用最广泛的降TG药物。非诺贝特治疗高甘油三酯血症的疗效已在所有临床试验中得到证实，无论是单药治疗还是与他汀类药物联合治疗均有效。还有多种证据表明，吉非贝齐和苯扎贝特具有显著降低TG和升高高密度脂蛋白(HDL)的特性，后者被认为是一种广泛的PPAR激动剂，对葡萄糖代谢和胰岛素敏感性有一定的影响。然而，非诺贝特等现有的PPARα激动剂存在剂量依赖的药物不良反应，如肝毒性和肌肉毒性(可引起横纹肌溶解综合征)等。
PPARδ的激活可显著改善脂质代谢、胰岛素敏感性、能量平衡、炎症反应及纤维化。因此，PPARδ有可能成为治疗代谢性炎症及纤维化疾病的新靶点。MBX-8025是一种口服有效的强效(2nM)特异性PPARδ激动剂，其能够显著增强脂肪酸β氧化，降低血清apo B、LDL-C、TG、FFA和hsCRP(炎症生物标志物高敏感性C反应蛋白)。LDL(低密度脂蛋白)由粒径和密度不同的多个亚类组成，许多研究证据表明，较小的LDL颗粒比大型LDL更能指示心血管疾病(CVD)风险。而MBX-8025处理导致较小LDL颗粒的减少，表明MBX-8025对CVD风险降低有额外的益处。GW501516是另一种强效选择性的PPARδ激动剂。在GW501516的临床一期试验中，2周的药物治疗可增加HDL-C(13％-18％)和apoA-I(5％-8％)，提高餐后TG清除率(26％-30％)，并且导致血浆TG下降(Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007,27:359-365)。然而，有文献报道GW501516可促进肿瘤的发生发展(Cancer Res 2005；65:3950-3957；Nat RevCancer 2012；12:181-195)。
PPARγ激活后增加脂肪酸向脂肪细胞的通量，促进脂质合成。PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物(TZDs)在临床上用于治疗2型糖尿病，同时也可降低TG并提高HDL-C水平。然而，TZDs类药物会引起体液潴滞、体重增加和水肿等不良事件，尤其是还会增加充血性心力衰竭和骨质疏松性导致骨折的风险。
因此，鉴于现有PPAR激动剂临床应用的局限性，临床上迫切地需要开发新型的PPAR激动剂以满足未被满足的临床需求。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了一种具有PPARδ激动活性的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物；本发明还提供了所述类化合物在制备预防或治疗PPARδ介导的疾病的药物中的用途。
技术方案，本发明提供如下式I所示的类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物或前药：
Figure BDA0002816396760000021
R1选自：H、羟基、卤素、氰基、C1-C4烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、取代或非取代的苯甲酰基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、取代的稠环芳基；
R2选自：H、C1-C4烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、取代的稠环芳基；
R3选自：H、C1-C4烷基、烷氧基烷基或乙酰氨基乙基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
A环选自：
Figure BDA0002816396760000022
进一步的，R1和R2中，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基。
在某些优选的实施方案中，所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，即所述的式I化合物中：
R1选自：H、羟基、卤素、氰基、C1-C4烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、取代或非取代的苯甲酰基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、取代的稠环芳基，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基；
R2选自：H、C1-C4烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基；
R3选自：H、C1-C4烷基、烷氧基烷基或乙酰氨基乙基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
A环选自：
Figure BDA0002816396760000031
在某些更优选的实施方案中，所述类化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物或前药是选自如下表1所示的任意一种化合物：
表1、化合物的结构与命名
Figure BDA0002816396760000032
Figure BDA0002816396760000041
Figure BDA0002816396760000051
Figure BDA0002816396760000061
Figure BDA0002816396760000071
Figure BDA0002816396760000081
Figure BDA0002816396760000091
Figure BDA0002816396760000101
Figure BDA0002816396760000111
本发明的类化合物可作为药用盐使用。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐：半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸。另一方面，该盐也可以是本发明的化合物与金属(包括钠、钾、钙等)离子或药学上可接受的胺(包括乙二胺、氨丁三醇等)或铵离子形成的盐。
本申请发现，所述式I所示的类化合物具有PPARδ激动活性，因此，本发明提供了所述类化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物或前药在制备PPARδ激动剂的药物中的用途。
进一步地，本发明提供了所述类化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物或前药在制备预防或治疗PPARδ介导的疾病的药物中的用途。
所述PPARδ介导的疾病包括代谢综合征、胰岛素抵抗、心力衰竭、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、病毒性肝炎或药物诱导的肝炎、酒精性肝病、高血脂症、糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中、肥胖症、高血压、炎性疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经退行性疾病或者癌症。
在某些优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于预防或治疗炎性疾病和器官纤维化疾病，包括：代谢性炎症相关疾病(如胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心力衰竭、心肌肥大、心肌炎、缺血性脑病、脑卒中、出血性脑病、脑溢血、脑水肿、糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和糖尿病溃疡、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、痛风、中风或脑梗死等)，肌肉骨骼肌炎症(手、腕、肘、肩、颈、膝盖、踝和脚关节炎症，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性和慢性感染性关节炎等)，眼部炎症(角膜炎、巩膜炎、结膜炎等)，消化系统炎症(结肠炎、肝炎、胆管炎、胆囊炎、胰腺炎、胃炎、肠炎、炎症性肠病、直肠炎)，神经系统炎症(脑膜炎、神经性肌强直、多发性硬化、CNS血管炎)，脉管系统或者淋巴系统炎症(血管炎、淋巴管炎、静脉炎)，生殖系统炎症(宫颈炎、子宫内膜炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎)，呼吸系统炎症(肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病)，其他炎性病症包括阑尾炎、心肌炎、腮腺炎、牙龈炎、前列腺炎、腹膜炎、胸膜炎、血管炎、静脉炎、浮肿。
在某些优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于预防或治疗自身免疫性疾病，包括：艾卡尔迪综合征(AGS)、婴儿期发病的STING相关血管炎(SAVI)、伴有脑蛋白营养不良的视网膜血管病变(RCVL)、系统性红斑狼疮(SLE)、家族性冻疮狼疮(CHBL)、贝切特氏病、查加斯病、银屑病、多发性硬化症、硬皮症和白塞氏病等。
本发明还提供了一种预防或治疗PPARδ介导的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物或前药作为活性成分和药学上可接受的载体。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂和贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
在某些实施方案中，本发明的类化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物或前药可以单独使用，也可以与其他药物联合给药，这些药物包括但不限于：
①抗糖尿病药：胰岛素促分泌剂(磺酰脲类：格列本脲、格列美脲和格列奈类：瑞格列奈、那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制剂、PPAR-γ激动剂(噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡格列酮)、PPARα/γ双重激动剂(muraglitazar、tesaglitazar)、PPARα/δ/γ三重激动剂、AMPK激动剂(二甲双胍、小檗碱)、二肽基肽酶IV抑制剂(MK-431、维格列汀)、高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂(如艾塞那肽)或SGLT2抑制剂(如恩格列净)等。
②胰岛素制剂。
③降甘油三酯和/或降胆固醇药物：贝特类(非诺贝特、吉非贝齐)、HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类，例如辛伐他汀、氟伐他汀)、胆固醇吸收抑制剂、ACAT或者酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂(阿伐麦布)、胆汁酸多价螯合剂、维生素E、多不饱和脂肪酸、烟酸衍生物等。
④抗高血压药物：如ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂(卡托普利、依那普利)、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂(氯沙坦、替米沙坦)、β阻断剂(美托洛尔、拉贝洛尔)、噻嗪类和非噻嗪类利尿剂(呋塞米、双氢氯噻嗪)、血管扩张剂、钙通道阻滞剂(硝苯地平、维拉帕米)等。
⑤抗血小板药物：如氯吡格雷或阿司匹林等。
⑥减肥药：如脂肪酶抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂或MC4R激动剂等。
⑦抗炎药：甾体类抗炎药(如地塞米松、泼尼松龙)或非甾体抗炎药。
⑧抗非酒精性脂肪性肝炎药物：如FXR激动剂(如奥贝胆酸)、ACC抑制剂或ASK1抑制剂等。
⑨用于治疗冠状动脉功能不全的药剂、抗癌药、平喘药、用于治疗皮肤病、血管扩张剂、抗局部缺血药等。
本发明的化合物的制备可参照实施例中描述的方法及合成路线进行，或经过改进的方法来制备。
合成路线：
Figure BDA0002816396760000141
在上述合成路线中，R1、R2和A环的定义与上述式I化合物中的定义一致；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3。
有益效果：与现有技术相比，本发明的式I化合物是新型PPARδ激动剂，结构类型新颖且具有较强的PPARδ激动活性，细胞水平激动活性测试显示化合物32的EC50值与阳性药GW501516相当。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。
实施例1
2-(4-((2-(((N-环丙基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物1)
Figure BDA0002816396760000142
化合物I-1的合成
在氩气保护下，将2-氰基溴苄(300mg，1.5mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL),冰水浴冷却，缓慢加入1.5M二异丁基氢化铝的正己烷溶液(1.1mL，1.6mmol)，0℃搅拌反应4小时。将反应液倒入冷的48％氢溴酸水溶液(20mL)中，室温搅拌反应1.5小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：30：1)纯化，得化合物I-1(黄绿色液体，217mg,收率：71％)。
化合物I-2的合成
将4-羟基苯乙酸乙酯(300mg，1.6mmol)溶于乙腈(6mL)，加入无水碳酸钾(600mg，4.3mmol)和化合物I-1(364mg，1.8mmol)，室温搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸钾，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)复溶，水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：20：1)纯化，得化合物I-2(绿色液体，438mg,收率：88％)。
化合物I-3的合成
将环丙胺(77mg，1.3mmol)溶于无水乙醇(2mL)，加入化合物I-2(100mg，0.3mmol)，室温搅拌反应1小时。冰水浴下，分批加入硼氢化钠(10mg，0.3mmol)，缓慢升至室温搅拌反应1小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入水(2mL)淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)复溶，水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：8：1)纯化，得化合物I-3(无色液体，68mg,收率：60％)。
化合物1的合成
将化合物I-3(68mg，0.2mmol)溶于乙腈(2mL)，加入三乙胺(41mg，0.4mmol)、4-三氟甲基苯甲酸(42mg，0.2mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(84mg，0.2mmol)，室温搅拌反应。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)复溶，有机相分别用1N盐酸(20mLx3)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mLx3)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：20：1)纯化，得化合物1(淡黄色液体，78mg,收率：76％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.71(m,4H),7.55-7.47(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.03-6.97(m,1H),6.96-6.91(m,1H),5.17(s,2H),4.80(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.81-2.68(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.58-0.34(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+534.3.
实施例2
2-(4-((2-((N-环丙基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物2)
Figure BDA0002816396760000151
将化合物1(78mg，0.1mmol)溶于乙醇：四氢呋喃为1：1的混合溶剂(2mL)，加入1N氢氧化锂水溶液(0.3mL)，室温搅拌反应。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，依次加入水(10mL)和1N盐酸调pH至3，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水(10mLx3)洗涤，真空干燥得化合物2(白色固体，50mg,收率：68％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.53-11.87(m,1H),7.84-7.67(m,4H),7.56-7.46(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.37-7.28(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.96-6.90(m,1H),5.17(s,2H),4.80(s,2H),3.49(s,2H),2.87-2.67(m,1H),0.59-0.32(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+506.1.
实施例3
2-(4-((2-(((N-环丙基-4-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物3)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲基苯甲酸替换为4-甲氧基苯甲酸制得化合物3：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.53(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.02-6.95(m,2H),6.95-6.91(m,2H),5.15(s,2H),4.76(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.57(s,2H),2.85–2.74(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.57-0.48(m,2H),0.48-0.41(m,2H).MS(ESI):m/z[M+Na]+496.2.
实施例4
2-(4-((2-(((N-环丙基-4-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物4)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物3制得化合物4：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.17-7.14(m,1H),6.99-6.94(m,2H),6.94-6.90(m,2H),5.14(s,2H),4.76(s,2H),3.79(s,3H),3.48(s,2H),2.88-2.74(m,1H),0.56-0.48(m,2H),0.48-0.39(m,2H).MS(ESI):m/z[M+Na]+468.2.
实施例5
2-(4-((2-((4-氰基-N-环丙基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物5)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲基苯甲酸替换为4-氰基苯甲酸制得化合物5：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.88(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.79-7.70(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.56-7.45(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.96-6.89(m,1H),5.16(s,2H),4.79(s,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),2.82-2.69(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.57-0.31(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+491.2.
实施例6
2-(4-((2-((4-氰基-N-环丙基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物6)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物5制得化合物6：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),7.97-7.89(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.64-7.55(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.36-7.27(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.95-6.88(m,1H),5.16(s,2H),4.78(s,2H),3.49(s,2H),2.86-2.67(m,1H),0.58-0.29(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+463.2.
实施例7
2-(4-((2-(((N-环丙基-4-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物7)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲基苯甲酸替换为4-氟苯甲酸制得化合物7：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.56(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.96-6.92(m,1H),5.15(s,2H),4.77(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.85-2.70(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.55-0.38(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+484.2.
实施例8
2-(4-((2-((N-环丙基-4-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物8)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物7制得化合物8：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),7.66-7.55(m,2H),7.53-7.46(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.95-6.89(m,1H),5.15(s,2H),4.77(s,2H),3.48(s,2H),2.85-2.70(m,1H),0.55-0.36(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+456.2.
实施例9
2-(4-((2-(((4-氯-N-环丙基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物9)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲基苯甲酸替换为4-氯苯甲酸制得化合物9：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.56(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.52-7.44(m,3H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.26(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.96-6.92(m,1H),5.15(s,2H),4.77(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.86-2.69(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.58-0.39(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+500.2.
实施例10
2-(4-((2-((4-氯-N-环丙基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物10)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物9制得化合物10：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.53-7.44(m,3H),7.43-7.36(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.95-6.91(m,1H),5.15(s,2H),4.77(s,2H),3.49(s,2H),2.85-2.72(m,1H),0.56-0.39(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+472.1.
实施例11
2-(4-((2-((4-溴-N-环丙基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物11)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲基苯甲酸替换为4-溴苯甲酸制得化合物11：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.61(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.53-7.44(m,3H),7.42-7.34(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.96-6.91(m,1H),5.15(s,2H),4.77(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.83-2.69(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.55-0.37(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+544.2.
实施例12
2-(4-((2-((4-溴-N-环丙基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物12)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物11制得化合物12：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.55-7.44(m,3H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.27(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.95-6.90(m,1H),5.15(s,2H),4.77(s,2H),3.49(s,2H),2.86-2.68(m,1H),0.60-0.34(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+516.1.
实施例13
2-(4-((2-(((4-苯甲酰基-N-环丙基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物13)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲基苯甲酸替换为4-苯甲酰苯甲酸制得化合物13：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.76(m,2H),7.76-7.73(m,2H),7.73-7.69(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.63-7.54(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.38-7.29(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.05-6.98(m,1H),6.98-6.90(m,1H),5.18(s,2H),4.81(s,2H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.86-2.74(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.62-0.37(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+570.3.
实施例14
2-(4-((2-((4-苯甲酰基-N-环丙基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物14)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物13制得化合物14：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.76-7.73(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.64-7.55(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.97-6.91(m,1H),5.18(s,2H),4.81(s,2H),3.49(s,2H),2.91-2.72(m,1H),0.63-0.35(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+542.2.
实施例15
2-(4-((2-((N-环丙基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-羧酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物15)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲基苯甲酸替换为2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-羧酸制得化合物15：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.44(m,1H),7.42-7.26(m,3H),7.21-7.18(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.08-7.01(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.90-6.83(m,1H),5.13(s,2H),4.74(s,2H),4.32-4.21(m,4H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.84-2.72(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.53(t,J＝7.7Hz,2H),0.49-0.42(m,2H).MS(ESI):m/z[M+Na]+524.2.
实施例16
2-(4-((2-((N-环丙基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-羧酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物16)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物15制得化合物16：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),7.54-7.44(m,1H),7.43-7.25(m,3H),7.24-7.17(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.11-7.01(m,2H),7.00-6.94(m,1H),6.94-6.91(m,1H),6.90-6.82(m,1H),5.13(s,2H),4.74(s,2H),4.41-4.17(m,4H),3.48(s,2H),2.87-2.71(m,1H),0.60-0.50(m,2H),0.50-0.39(m,2H).MS(ESI):m/z[M+Na]+496.2.
实施例17
2-(4-((2-((N-环丙基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物17)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲基苯甲酸替换为3,4-亚甲二氧基苯甲酸制得化合物17：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.45(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.09-7.04(m,1H),7.02-6.88(m,3H),6.06(s,2H),5.14(s,2H),4.74(s,2H),4.06(q,J＝14.1,7.0Hz,2H),3.57(s,2H),2.87-2.71(m,1H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H),0.62-0.40(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+510.2.
实施例18
2-(4-((2-((N-环丙基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物18)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物17制得化合物18：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),7.53-7.44(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.13-7.09(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.95-6.93(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.07(s,2H),5.14(s,2H),4.74(s,2H),3.48(s,2H),2.79(m,1H),0.59-0.50(m,2H),0.49-0.41(m,2H).MS(ESI):m/z[M+Na]+482.1.
实施例19
2-(4-((2-(((N-环丙基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物19)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲基苯甲酸替换为苯甲酸制得化合物19：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.47(m,3H),7.47-7.41(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.96-6.90(m,1H),5.16(s,2H),4.77(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.85-2.70(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.55-0.33(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+466.2.
实施例20
2-(4-((2-(((N-环丙基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物20)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物19制得化合物20：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.49-7.46(m,1H),7.45-7.42(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.39-7.36(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.95-6.89(m,1H),5.15(s,2H),4.77(s,2H),3.48(s,2H),2.85-2.67(m,1H),0.55-0.35(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+438.2.
实施例21
2-(4-((2-(((N-环丙基-[1,1'-联苯]-4-羧酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物21)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲基苯甲酸替换为4-苯基苯甲酸制得化合物21：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.72(m,2H),7.72-7.68(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.54-7.45(m,3H),7.44-7.41(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.96-6.92(m,1H),5.17(s,2H),4.80(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.88-2.77(m,1H),1.17(t,3H),0.62-0.41(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+542.3.
实施例22
2-(4-((2-((N-环丙基-[1,1'-联苯]-4-羧酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物22)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物21制得化合物22：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.72-7.69(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.56-7.45(m,3H),7.44-7.38(m,3H),7.38-7.29(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.04-6.96(m,1H),6.96-6.90(m,1H),5.17(s,2H),4.80(s,2H),3.48(s,2H),2.91-2.74(m,1H),0.66-0.40(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+514.2.
实施例23
2-(4-((2-((N-环丙基-4-(噻吩-2-基)苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物23)
参照实施例1的方法，将4-三氟甲基苯甲酸替换为4-(2-噻吩基)苯甲酸制得化合物23：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74-7.70(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.60-7.57(m,2H),7.57-7.54(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.17-7.13(m,2H),7.02-6.96(m,1H),6.96-6.90(m,1H),5.16(s,2H),4.79(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.88-2.74(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.60-0.41(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+548.2.
实施例24
2-(4-((2-((N-环丙基-4-(噻吩-2-基)苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物24)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物23制得化合物24：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.60-7.58(m,2H),7.57-7.54(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.17-7.13(m,2H),7.01-6.95(m,1H),6.95-6.90(m,1H),5.16(s,2H),4.79(s,2H),3.48(s,2H),2.90-2.73(m,1H),0.58-0.42(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+520.1.
实施例25
2-(4-((2-(((N-环丙基-4-(呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物25)
Figure BDA0002816396760000211
化合物Ⅱ-1的合成
将4-碘苯甲酸(100mg，0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺：水为5：1的混合溶剂(3mL)，加入2-呋喃硼酸(100mg，0.9mmol)、无水碳酸钾(170mg，1.2mmol)和四(三苯基膦)钯(50mg，0.04mmol)，氩气保护下，90℃搅拌反应。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸钾和四(三苯基膦)钯，加入水(50mL)，乙酸乙酯(20mLx3)洗涤，向水相中加入1N盐酸调pH至3，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯打浆得化合物Ⅱ-1(淡黄色固体，43mg，收率：90％)。
化合物25的合成
将化合物I-3(74mg，0.2mmol)溶于乙腈(2mL)，依次加入三乙胺(41mg，0.4mmol)、化合物Ⅱ-1(43mg，0.2mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(91mg，0.2mmol)，室温搅拌反应。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)复溶，有机相依次用1N盐酸(20mLx3)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mLx3)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：20：1)纯化，得化合物25(无色液体，57mg，收率：50％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.77(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.36-7.24(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.08-7.03(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.67-6.60(m,1H),5.16(s,2H),4.79(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.89-2.74(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.60-0.40(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+532.2.
实施例26
2-(4-((2-((N-环丙基-4-(呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物26)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物25制得化合物26：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.05(d,J＝3.3Hz,1H),7.01-6.95(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.66-6.60(m,1H),5.16(s,2H),4.78(s,2H),3.48(s,2H),2.82(s,1H),0.58-0.40(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+504.2.
实施例27
2-(4-((2-((4-(呋喃-2-基)-N-甲基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物27)
参照实施例1和实施例25的方法，将环丙胺替换为甲胺盐酸盐制得化合物27：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.77(m,1H),7.77-7.63(m,2H),7.58-7.37(m,4H),7.38-7.28(m,2H),7.24-7.13(m,1H),7.12-6.91(m,3H),6.78-6.67(m,1H),6.66-6.59(m,1H),5.26-4.90(m,2H),4.89-4.60(m,2H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.57(s,2H),3.04-2.78(m,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]+506.2.
实施例28
2-(4-((2-((4-(呋喃-2-基)-N-甲基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物28)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物27制得化合物28：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),7.84-7.77(m,1H),7.77-7.61(m,2H),7.59-7.37(m,4H),7.37-7.28(m,2H),7.26-7.11(m,1H),7.11-6.89(m,3H),6.82-6.66(m,1H),6.66-6.58(m,1H),5.29-4.89(m,2H),4.85-4.56(m,2H),3.48(s,2H),3.01-2.78(m,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]+478.2.
实施例29
2-(4-((2-(((N-乙基-4-(呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物29)
参照实施例1和实施例25的方法，将环丙胺替换为乙胺盐酸盐制得化合物29：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.77(m,1H),7.75-7.59(m,2H),7.54-7.41(m,3H),7.41-7.28(m,3H),7.26-7.13(m,1H),7.11-6.89(m,3H),6.82-6.66(m,1H),6.67-6.57(m,1H),5.26-4.89(m,2H),4.86-4.57(m,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.28-3.13(m,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.12-0.91(m,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]+520.3.
实施例30
2-(4-((2-((N-乙基-4-(呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物30)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物29制得化合物30：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),7.89-7.76(m,1H),7.75-7.60(m,2H),7.56-7.42(m,3H),7.41-7.27(m,3H),7.26-7.13(m,1H),7.11-6.86(m,3H),6.83-6.67(m,1H),6.67-6.57(m,1H),5.31-4.89(m,2H),4.88-4.55(m,2H),3.47(s,2H),3.30-3.12(m,2H),1.22-0.92(m,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]+492.2.
实施例31
2-(4-((2-(((4-(呋喃-2-基)-N-异丙基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物31)
参照实施例1和实施例25的方法，将环丙胺替换为异丙胺制得化合物31：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.63(m,3H),7.60-7.42(m,3H),7.42-7.30(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.24-7.11(m,2H),7.11-6.87(m,3H),6.70-6.55(m,1H),5.22(s,2H),4.65(s,2H),4.19-3.97(m,3H),3.58(s,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H),1.15-0.97(m,6H).MS(ESI):m/z[M+Na]+534.3.
实施例32
2-(4-((2-((4-(呋喃-2-基)-N-异丙基苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物32)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物31制得化合物32：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),7.89-7.68(m,3H),7.59-7.42(m,3H),7.42-7.31(m,2H),7.30-7.22(m,1H),7.23-7.11(m,2H),7.11-6.90(m,3H),6.67-6.59(m,1H),5.22(s,2H),4.65(s,2H),4.18-3.99(m,1H),3.49(s,2H),1.22-0.97(m,6H).MS(ESI):m/z[M+Na]+506.2.
实施例33
2-(4-((2-((N-环丁基-4-(呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物33)
参照实施例1和实施例25的方法，将环丙胺替换为环丁胺制得化合物33：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.78(m,1H),7.78-7.68(m,2H),7.53-7.41(m,3H),7.42-7.32(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.22-7.10(m,3H),7.08-7.03(m,1H),7.02-6.84(m,2H),6.67-6.59(m,1H),5.19(s,2H),4.81(s,2H),4.51-4.21(m,1H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.18-1.99(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.57-1.35(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]+546.3.
实施例34
2-(4-((2-((N-环丁基-4-(呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物34)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物33制得化合物34：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),7.86-7.78(m,1H),7.78-7.67(m,2H),7.53-7.41(m,3H),7.41-7.32(m,1H),7.31-7.23(m,1H),7.22-7.10(m,3H),7.09-7.02(m,1H),7.02-6.81(m,2H),6.67-6.59(m,1H),5.19(s,2H),4.81(s,2H),4.46-4.27(m,1H),3.48(s,2H),2.18-1.99(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.60-1.29(m,2H).MS(ESI):m/z[M+Na]+518.2.
实施例35
2-(4-((2-((N-环丙基-2-(4-(呋喃-2-基)苯基)乙酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物35)
参照实施例1和实施例25的方法，将4-碘苯甲酸替换为4-碘苯乙酸制得化合物35：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.69(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.28-7.23(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.14-7.08(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.94-6.91(m,1H),6.92-6.87(m,1H),6.61-6.55(m,1H),5.07(s,2H),4.64(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(s,2H),3.57(s,2H),2.79-2.67(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.89-0.83(m,2H),0.83-0.77(m,2H).MS(ESI):m/z[M+Na]+546.3.
实施例36
2-(4-((2-((N-环丙基-2-(4-(呋喃-2-基)苯基)乙酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物36)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物35制得化合物36：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),7.76-7.70(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.51-7.40(m,1H),7.35-7.28(m,2H),7.28-7.22(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.94-6.91(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.62-6.55(m,1H),5.07(s,2H),4.65(s,2H),3.97(s,2H),3.48(s,2H),2.82-2.66(m,1H),0.90-0.83(m,2H),0.83-0.75(m,2H).MS(ESI):m/z[M+Na]+518.2.
实施例37
2-(4-((2-(((N-环丙基-3-(4-(呋喃-2-基)苯基)丙酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物37)
参照实施例1和实施例25的方法，将4-碘苯甲酸替换为4-碘苯丙酸制得化合物37：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.68(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.48-7.38(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.27-7.23(m,2H),7.23-7.19(m,2H),7.19-7.14(m,1H),7.02-6.96(m,2H),6.96-6.92(m,1H),6.91-6.84(m,1H),6.61-6.54(m,1H),5.08(s,2H),4.62(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),2.89(t,J＝5.6Hz,2H),2.85(t,J＝5.3Hz,2H),2.71-2.59(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.78-0.62(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+560.3.
实施例38
2-(4-((2-((N-环丙基-3-(4-(呋喃-2-基)苯基)丙酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物38)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物37制得化合物38：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),7.74-7.69(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.25-7.21(m,2H),7.21-7.18(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.01-6.95(m,2H),6.95-6.91(m,1H),6.90-6.85(m,1H),6.60-6.55(m,1H),5.08(s,2H),4.62(s,2H),3.49(s,2H),2.90(t,2H),2.85(t,2H),2.70-2.59(m,1H),0.81-0.63(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+532.2.
实施例39
3-(4-((2-((N-环丙基-4-(呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸乙酯(化合物39)
参照实施例1和实施例25的方法，将4-羟基苯乙酸乙酯替换为4-羟基苯丙酸乙酯制得化合物39：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.76(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.53-7.45(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.91-6.85(m,1H),6.66-6.59(m,1H),5.14(s,2H),4.78(s,2H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),2.85-2.80(m,1H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H),0.56-0.39(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+546.3.
实施例40
3-(4-((2-((N-环丙基-4-(呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸(化合物40)
参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物39制得化合物40：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),7.82-7.77(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.13-7.10(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.92-6.87(m,1H),6.67-6.58(m,1H),5.14(s,2H),4.78(s,2H),2.88-2.79(m,1H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.50(t,2H),0.58-0.39(m,4H).MS(ESI):m/z[M+Na]+518.2.
实施例41
化合物PPARδ激动活性的测试
将Cos-7细胞(常用的工具细胞)铺板至10cm的细胞培养皿中，用含10％胎牛血清的DMEM完全培养基促进细胞生长至密度为70％左右。将15μg或PPARδ(LBD)-Gal4质粒、15μgpGL4.35-9×Gal4 UAS质粒和60μL转染试剂加入到2mL Opti-MEM中，室温放置15min后即得质粒工作液。把质粒工作液加入到细胞培养皿中，进行细胞转染。转染4h后，将细胞用胰酶消化后，重新种植到96孔板中，每孔约2.5万个细胞，贴壁培养24h。将受试化合物用完全培养基配制成合适的测试浓度加入到96孔板中，同时将终浓度为10nM的GW501516(购自MCE公司)为PPARδ激动活性定为100％。药物作用18h后，将培养基弃去，加入100μL报告基因裂解液裂解细胞15min，吸取10μL裂解液加入到白色不透光384孔板中，再加入10μL报告基因检测液，利用多功能酶标仪检测生物荧光，并根据检测数值计算相应的半最大效应浓度(EC50)值。实验结果如表2所示。
表2、化合物对PPARδ的激动活性
Figure BDA0002816396760000261
Figure BDA0002816396760000271
Figure BDA0002816396760000281
Figure BDA0002816396760000291
Figure BDA0002816396760000301
实验结果(表2)表明，本发明的化合物具有显著的PPARδ激动活性。例如，化合物12、24、26、28、30、32、34和40可以有效地激活PPARδ，且其EC50值均在纳摩尔水平。
实施例42
片剂
将实施例11中制得的化合物11(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。

Claims (10)

1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物或前药：
Figure FDA0002816396750000011
R1选自：H、羟基、卤素、氰基、C1-C4烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、取代或非取代的苯甲酰基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、取代的稠环芳基；
R2选自：H、C1-C4烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、取代的稠环芳基；
R3选自：H、C1-C4烷基、烷氧基烷基或乙酰氨基乙基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
A环选自：
Figure FDA0002816396750000012
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2中，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2选自：H、C1-C4烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基。
4.根据权利要求1～3中任一所述化合物，其特征在于，所述化合物选自如下所示的任意一种化合物：
Figure FDA0002816396750000013
Figure FDA0002816396750000021
Figure FDA0002816396750000031
Figure FDA0002816396750000041
Figure FDA0002816396750000051
Figure FDA0002816396750000061
Figure FDA0002816396750000071
Figure FDA0002816396750000081
Figure FDA0002816396750000091
Figure FDA0002816396750000101
5.权利要求1～3中任一所述化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物或前药在制备PPARδ激动剂的药物中的用途。
6.权利要求1～3中任一所述化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物或前药在制备预防或治疗PPARδ介导的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述PPARδ介导的疾病为代谢综合征、胰岛素抵抗、心力衰竭、非酒精性脂肪肝病NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎NASH、肝硬化、病毒性肝炎或药物诱导的肝炎、酒精性肝病、高血脂症、糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中、肥胖症、高血压、炎性疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经退行性疾病或者癌症。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1～3中任一所述化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物或前药作为活性成分和药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
10.权利要求8或9所述药物组合物在制备预防或治疗PPARδ介导的疾病的药物中的应用。
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