WO2002034712A1 - Process for preparing substituted aromatic compounds and intermediates therefor - Google Patents

Process for preparing substituted aromatic compounds and intermediates therefor

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WO2002034712A1
WO2002034712A1 PCT/JP2001/009422 JP0109422W WO0234712A1 WO 2002034712 A1 WO2002034712 A1 WO 2002034712A1 JP 0109422 W JP0109422 W JP 0109422W WO 0234712 A1 WO0234712 A1 WO 0234712A1
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salt
compound
formula
substituent
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PCT/JP2001/009422
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Japanese (ja)
Inventor
Masahiro Mizuno
Mitsuhisa Yamano
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D215/60—N-oxides

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a substituted aromatic compound utilizing a Smiles rearrangement reaction and a production intermediate. More specifically, the present invention provides a simple method for producing a substituted aromatic compound as an intermediate for producing pharmaceuticals, agricultural chemicals, or many general-purpose chemicals, which can carry out the Smiles rearrangement reaction under mild and safe conditions. , And intermediates useful in such processes. Background art
  • Smiles rearrangement is a reaction in which an atom bonded to an aromatic ring is replaced with another atom by a nucleophilic substitution reaction in the molecule.
  • carbon and heteroatoms such as nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus and iodine are generally known.
  • the general direction of rearrangement is sulfur to carbon, nitrogen, oxygen, oxygen to carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus to carbon, and iodine to oxygen.
  • the rearrangement is generally performed in a solvent in the presence of a base.
  • bases and solvents required for the rearrangement have been known so far (Org. React., Vol. 18, p. 99, 1970).
  • an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide, a methanol solution, an ethanol solution, an acetone solution, a methanol solution of sodium methoxide, or an ethanol solution of sodium methoxide are generally used.
  • the activity of the reaction is low and generally requires a high-temperature reaction, and the reaction may not proceed depending on the substrate.
  • a strong base such as a solution of butyllithium in ether or a solution of sodium hydride in dimethylformamide is used.
  • aromatic compounds are used in the manufacture of pharmaceuticals, pesticides, and many general-purpose chemicals. There are many useful as a body, and various methods for its production are known, including the Smiles rearrangement reaction.
  • an aniline derivative is an important compound that can be used as a chemical or pharmaceutical, and itself is often an important production intermediate.
  • the methods for producing an aniline derivative there are known a few methods for converting from a phenol derivative, but all have drawbacks such as danger and toxicity.
  • a phenol derivative is activated with 4-chloro-2-phenylquinazoline, the rearrangement requires a high temperature of about 300 ° C and basic conditions.
  • getyl chlorophosphate is used, which is potassium metal in liquid ammonia.
  • the Bucherer reaction is limited to heterocycles such as naphthalene and hydroxyquinoline, and is a heated reaction with ammonium sulfite under pressure (Tetrahedron, Vol. 53, pp. 6303, 1997 Year) .
  • Ammonium sulfite under pressure Tetrahedron, Vol. 53, pp. 6303, 1997 Year
  • a phenol derivative to an aniline derivative using the Smiles rearrangement reaction see Journal of the Chemical Society 'Perkin' Transactions ⁇ (J. Chera. Soc. Perkin Trans.
  • 6-aminoquinaldine derivatives are useful as skeletons of chemicals and pharmaceuticals, and as a production method, a method of reducing 6-dito 'mouth quinaldine derivatives is generally used.
  • the problem of the Smiles rearrangement is that the reactivity is low. If the reaction is performed at high temperature to increase the reactivity, it cannot be applied to compounds that are unstable to heat. This means that the atoms of the aromatic ring cannot be easily exchanged, and the advantage of the Smiles rearrangement cannot be used effectively.
  • a strong base such as butyllithium or sodium hydride is used as the base to increase the reactivity, it is necessary to handle with care due to the danger of ignition and the like. It is hard to say that it is suitable as a safe manufacturing method.
  • An object of the present invention is to solve these problems in the Smiles rearrangement reaction and to convert various aromatic compounds useful as intermediates in the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, or many general-purpose chemicals by utilizing the Smiles rearrangement reaction. It is to manufacture efficiently.
  • one object of the present invention is to enable the Smiles rearrangement reaction to be carried out under mild conditions using a safe reagent.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a phenol derivative from a phenol derivative, which is generally easily available, as a raw material and using a smile-rearrangement reaction under mild conditions to convert the phenol derivative to an ayuline derivative simply. It is to provide.
  • a further object of the present invention is to provide a production method for converting a 6-hydroxy-1-tetralone derivative into a 6-amino-1-tetraporone derivative by utilizing a Smiles rearrangement reaction and a production intermediate thereof. is there.
  • Still another object of the present invention is to use a 6-hydroxyquinanoresin derivative, which is easily available, as a raw material and to utilize the Smiles rearrangement reaction, and simultaneously carry out N-oxidation.
  • An object of the present invention is to provide a production method for easily converting the compound into an -aminoquinaldine N-oxide derivative and a production intermediate thereof.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems.
  • the first problem is that a novel combination of a basic hydroxide and an amide-based solvent provides a mild and safe solution. Under these conditions, we found the conditions under which the Smiles rearrangement reaction proceeds.
  • the third challenge is to use the Smiles rearrangement reaction, starting from a 6-hydroxyl 1-tetralone derivative, via only two new intermediates, At this stage, it was found that a 6-amino-1-tetralone derivative can be produced easily and inexpensively using a safe, nontoxic reagent by a simple and industrially superior method.
  • the 6-hydroxyquinaldine derivative is converted to the N-oxide form to increase the activity of the Smiles rearrangement reaction to increase the activity of the 6-hydroxyminaldine N-oxide derivative. It has been found that it can be manufactured in a simple, industrially superior method using one-pot steps, and using inexpensive, safe and non-toxic reagents.
  • ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent.
  • X is — O-; one S-; — S (O) one; — S ( ⁇ ) 2- ; one P + R lx R 2 x — (R lx and R 2 x are each a hydrogen atom or a substituent ); ⁇ — or NR 1 — (R represents a hydrogen atom or a substituent), Y is —0—; — S —; — S (O) one; — S (O) 2 —; _P + R lxx R 2xx — (R lxx and R 2xx represents a hydrogen atom or a substituent, respectively; -1 + —; one NR la — (R 1a represents a hydrogen atom or a substituent) or one CR ⁇ 'R 2 ′′ — (R 1 ''And R 2 ''each represent a hydrogen atom or a substituent).
  • B represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent, or an ethylene group which may be substituted.
  • disulfide compound or a salt thereof represented by the formula (II) is subjected to a Smiles rearrangement reaction.
  • X is one 0_; — S—; — S (O) — or one S (O) 2 —
  • ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent.
  • Z represents an optionally substituted methylene group, W represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • (9) Z is the (6) Symbol mounting method for producing a two _ 4 methylene group substituted by an alkyl group
  • ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent
  • W represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • a method comprising reacting a compound represented by the formula (VII) or a salt thereof with an alkylating agent represented by the formula (VIII) or a salt thereof in the presence of a basic hydroxide and an amide solvent.
  • ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • Z represents a methylene group which may be substituted
  • C-C-C represent a carbon chain which may have a substituent
  • RR 2 , R 2a and R 2b are the same or different.
  • each represents a hydrogen atom or a substituent.
  • the bond of the C-C-C carbon chain may be a single bond or either one may be a double bond.
  • Z represents a methylene group which may be substituted
  • C—C—C represents a carbon chain which may have a substituent
  • RR 2 , R 2a and R 2b are the same or different.
  • Each represents a hydrogen atom or a substituent.
  • the bond of the carbon chain of cc-c may be a single bond or either one may be a double bond.
  • C—C—C represents a carbon chain which may have a substituent
  • R 2 , R 2a and R 2b are the same or different and each represent a hydrogen atom or a substituent.
  • the bond of the C—C to C carbon chain may be a single bond or one of them may be a double bond.
  • a compound of the formula (XIV) characterized by subjecting a 2-hydroxy-1-N-aryl-1-acetamide derivative or a salt thereof obtained by the production method according to the above (37) to a hydrolysis reaction.
  • C-C-C represent a carbon chain which may have a substituent, and R 1 R 2 , R 2a and R 2b are the same or different and each represent a hydrogen atom or a substituent.
  • the bond of the carbon chain of CC to C may be a single bond or either one may be a double bond.
  • R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 is - 6 alkyl group indicates a] group represented by The process according to (6) above,
  • Z represents an optionally substituted methylene group
  • RR 2 , R 2a , R 2b , R 2 c and R 2 d are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and R 3 represents a 16 alkyl group] or a salt thereof;
  • Z is a methylene group which may be substituted, R 1 R 2 , R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are the same or different, and represent a hydrogen atom or a substituent; R 3 is a compound represented by (: shows a 6- alkyl group) or a salt thereof;
  • R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 represents a _ 6 alkyl group represented by A compound or a salt thereof;
  • Z is an optionally substituted methylene group, RR 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 is C ⁇ - compounds represented by 6 an alkyl group] or a salt thereof;
  • Z is a methylene group which may be substituted, R 1 R 2 , R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are the same or different, and represent a hydrogen atom or a substituent; R 3 is - compounds represented by 6 an alkyl group] or a salt thereof;
  • R 2 , R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are the same or different and each represent a hydrogen atom or a substituent, and R 3 represents a 6- alkyl group] Or a compound thereof according to the above (42), which is subjected to a peroxide reaction. Is the method for producing Q salt;
  • R 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 is - shows the 6 alkyl group represented by The compound or a salt thereof is subjected to an N-oxide reaction to obtain the compound or a salt thereof according to the above (42), and the compound or a salt thereof is converted to a compound of the formula (VIII)
  • Q represents a leaving group
  • Z represents an optionally substituted methylene group
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • the compound or a salt thereof is subjected to a smile rearrangement reaction to obtain the compound or a salt thereof according to the above (41).
  • R 2 R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 is - shows the 6 alkyl group represented by Compound or salt thereof and formula (VIII)
  • the “basic hydroxyl compound” used in the reaction of the present invention includes a hydroxide of an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • hydroxides of alkali metal include lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide hydroxide and the like; hydroxides of alkaline earth metal include magnesium hydroxide and calcium hydroxide, for example. Etc.
  • an alkali metal hydroxide is preferred, and among them, sodium hydroxide and hydroxide hydroxide are preferred, and sodium hydroxide is particularly preferred.
  • the “amide solvent” used in the reaction of the present invention includes a chain or cyclic amide solvent.
  • Chain amide solvents include, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide; and "cyclic amide solvents” include, for example, 1-methyl-2-pyrrolidone, 1,3 —Dimethyl-2-imidazolidinone and the like.
  • amide solvent used in the reaction of the present invention, a “chain amide solvent” is preferable, and among them, N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are preferable, and in particular, N, N-dimethylacetamide is more preferred.
  • aromatic homo- or heterocyclic ring represented by ring A examples include, for example, benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene, pyrene, naphthacene, chrysene, triphenylene, indene, indane, tetrahydronaphthalene, 1,2-dihydronaphthalene, Aromatic rings having 6 to 18 carbon atoms (including those in which a non-aromatic hydrocarbon ring is fused to a phenyl group) such as 4-dihydronaphthalene and a steroid skeleton.
  • the steroid skeleton has the formula:
  • the rings I, J, K, and L constitute a tetracyclic fused hydrocarbon ring, and one or three of the rings I, J, and K are aromatic rings.
  • a ring that is not an aromatic ring may include a double bond in the bond forming the ring. ].
  • Aromade includes aromatic monocyclic heterocycles (eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole 1,3,4-thoxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2
  • aromatic or heterocyclic ring optionally having substituent (s) represented by ring A is preferably “aromatic homocyclic ring optionally having substituent (s)”.
  • the “aromatic homo- or heterocyclic ring” in the “optionally substituted aromatic homo- or heterocyclic ring” represented by the ring A may be a “condensed ring” as described above.
  • the “substituent” in the “optionally substituted aromatic homo- or heterocyclic ring” represented by ring A includes, for example, a lower (C 1 ⁇ ) alkyl group (eg, methyl, ethyl Le, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchinore, sec- heptyl, tert one heptyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.), lower (C, - 6) alkenyl [e.g., Biel, Ariru (allyl), 1 one Propenyl, 2-meth 1-Propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl—2-
  • Aryl groups eg, phenyl, ⁇ -naphthyl, mononaphthyl, etc.
  • aromatic heterocyclic groups eg, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3- Oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3- Triazolyl, 1,2,4_triazolyl, tetrazolyl, pyridinole, pyridazinyl, pyrimigel, pyrazinyl, triadinole, benzofurael, isobenzofurinole, benzo [b] chenyl, indolin
  • N- disubstituted amino group e.g., Jimechiruamino, di Echiruamino, Jibuchirua 'Mino, Jiariru (allyl) Amino, N- methyl- such as N- Fueniruamino, alkyl, C 2 - 6
  • N- (alkyl) such as rubamoyl group, N-monosubstituted rubamoyl group [eg, methyl rubamoyl, ethylcarbamoyl, cyclohexynolecanolevamoyl, phenyl-rubamoyl] ) force Rubamoiru group, N- (C 2 - 6 alkenyl Honoré) force Rubamoiru group, N- (C 3 _ 7 cycloalkyl) force Rubamoiru group, N- (C 6 4.
  • rubamoyl group N-monosubstituted rubamoyl group [eg, methyl rubamoyl, ethylcarbamoyl, cyclohexynolecanolevamoyl, phenyl-rubamoyl] ) force Rubamoiru group, N- (C 2 - 6 alkenyl Honoré) force Rubamoiru group, N- (C 3
  • N N-disubstituted rubamoinole group [eg, dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, diallylallylbamoyl, N-methyl-N-phenylca
  • Bamoiru alkyl group, C 2 _ 6 Aruke - le group, C 3 _ 7 cycloalkyl group and C 6 -, etc.
  • N-monosubstituted sulfamoyl group eg, N- ( 6- alkyl) sulfamoyl group such as methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, cyclohexylsulfamoyl, phenylsulfamoyl, N— (C 2 one 6 alkenyl) Surufamoi Le group, N- (C 3 - 7 cycloalkyl) sulfamoyl groups, N- (C 6 _ 1 0 7 reel) Surufamoi / Les group such], N, N-disubstituted sulfamoyl group [e.g. , Dimethyl snorefamoinole, getylsulfamoyl, dibutino
  • alkoxy-carboyl group eg, methoxycarbonyl, ethoxycanoleboninole, propoxycano Levoninole, isopropoxycarbonole, butoxycanoleboninole, isobutoxycanoleponinole, sec-butoxycanoleboninole, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycanoleponyl
  • oxo hydroxyl
  • lower (C ⁇ ) alkoxy group e.g., methoxy, ethoxy alkoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy sheets, tert- butoxy, Penchiruokishi to, etc.
  • Kishiruokishi a lower (C 2 "6) Alkenyloxy groups [eg, allyloxy, 2-butenyl Okishi, 2 - pentenyl old xylene, Kiseninore old alkoxy, etc.] to 3-, C 3 _ 7 Shikuroanoreki / Reokishi group (e.g., cyclopropyl O alkoxy, cyclobutyl O alkoxy, cyclopentyloxy Ruo alkoxy, the consequent opening Kishiruokishi, the consequent opening, etc. Puchiruokishi) , C 6 _ i. Ariruokishi group (e.g., phenoxy, etc.
  • Shikuroanoreki / Reokishi group e.g., cyclopropyl O alkoxy, cyclobutyl O alkoxy, cyclopentyloxy Ruo alkoxy, the consequent opening Kishiruokishi, the consequent opening, etc
  • Nafuchiruokishi C 7 - (- such as 4 Arukiruokishi group.
  • Ariru one C Bok 4 alkylthio group such as Nafuchiru C 1-4 alkyl Chio).
  • Ariruchio group e.g., phenylene thioether, etc. naphthylthio
  • lower (C Preparative 6) alkyl sulfide two Honoré group eg, Mechirusurufi two Honoré, E Chino less Honoré sulfinyl, propyl sulfinyl, I isopropyl sulfinyl, Buchirusurufi - Le , Isobutylsulfinyl, sec-butinoresolefininore, tert-butylinoresorefininore, pentinoresorerefinore, isopentinoresorerefinore, neopentinoresorerefinore, the like Kishinoresunorefu Iniru), C 7 - 14 ⁇ La
  • 6 _ i such ⁇ Li one Roux C i _ 4 alkylsulfonyl E Honoré group), C 6 _ 1Q ⁇ reel sulfonyl group (e.g., Hue - Le Sulfo - le, etc.
  • Nafuchirusu Ruhoniru a sulfo group, Shiano group, azide group, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), a nitro group, a nitroso group, be esterified
  • phosphono group e.g., a phosphono group, (C Preparative 6 an alkoxy) phosphoryl group such as ethoxy phosphoryl, diethoxyphosphoryl and di (. Bok 6 alkoxy) phospho Lil groups such as Le]
  • phosphono group which may be Esuterui spoon in substituted lower (Cj. 6) alkyl group e.g., phosphono one Ci _ 6 alkyl group, 6 alkoxy phosphoryl
  • acyl group may form a 5- to 7-membered ring together with a part of the “aromatic homo- or heterocyclic ring”.
  • the “aromatic homo- or heterocycle j” represented by the ring A ′ is the “aromatic homo- or heterocycle optionally having a substituent” represented by the above-mentioned ring A. And heterocyclic ”.
  • Ring A is preferably “an aromatic homo- or heterocyclic ring which has an electron-withdrawing group and may further have a substituent”.
  • the electron-withdrawing group include an acyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pareryl, Valeri ⁇ ⁇ , Vivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Cyclopropane, Pancarbonyl, Cyclobutanecanoleboninole, Cyclopentancanoleboninole, Sikh, Hexanecanoleponinole, Crotoninole, 2-cyclohexenolenolenole I le, such Nikochinoiru, C 2 _ 8 Arukanoiru group, C 3 _ 8 Arukenoiru group, C 3 _ 7 cycloalkyl - Karuponiru group, C 3 _ 7 Shikuroaruke two Lou carbon
  • Aryl-carbonyl group a heterocyclic ring formed by combining a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom with a carbonyl group N- monosubstituted rubamoyl group [eg, N-—6-alkyl) such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, etc. .
  • N- monosubstituted rubamoyl group eg, N-—6-alkyl
  • Sulphamoyl group N-monosubstituted sulphamoyl group [eg, methylsolefamoyl, ethylsulfamoinole, hexylsulfamoino] Les, such as Hue acylsulfamoyl N- ( ⁇ Bok 6 alkyl) sulfamoyl group, N- (C 2 - 6 alkenyl) sulfamoyl groups, N- (C 3 _ 7 cycloalkyl) sulfa carbamoyl group, N_ (Ce-i .
  • sulphamoyl group eg, methylsolefamoyl, ethylsulfamoinole, hexylsulfamoino
  • Les such as Hue acylsulfamoyl N- ( ⁇ Bok 6 alkyl) sulfamoyl group, N- (C 2 -
  • a carboxyl group eg, methoxycarbol, ethoxycarbonyl, propoxycarbol, Isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycanole bonore, tert-butoxycanolebonole, pentyloxyca Luponyl, hexyloxycarbonyl, etc.
  • the electron-withdrawing group is preferably an acryl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norrelyl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanyl, otatanyl, cyclopropanecarbonyl, cyclobutane canoleboninolene, cyclopentene, cyclopentene) Kanoreboninore, hexane force Lupo cyclohexane - Honoré, Kurotono I Le, 2-cyclopropyl hexene force Ruponiru, Benzoinore, C 2 _ 8 Arukanoiru groups such Nikochinoiru, C 3 8 Arukenoiru group, C 3 7 cycloalkyl one group , C 3 _ 7 cycloalkenylcarbonyl group, C 6 — i.
  • an acryl group eg, formyl,
  • acyl group may form a 5- to 7-membered ring together with ring A, for example of the formula:
  • X is one O—; one S—; _S (O)-; -S (O) 2 —; — P + R lx R 2x — (R lx and R 2x Represents a hydrogen atom or a substituent, respectively); and represents ⁇ — or NR 1 — (R 1 represents a hydrogen atom or a substituent).
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • one O—; — S —; — S (O)-; -S (O) 2 — is preferable, and one O— is particularly preferable.
  • Y is one o_; — S—; _s (o) one; one s
  • R lxx R 2xx R 1 x and R 2 each represent a hydrogen atom or a substituent); _ ⁇ —; NR la — (R 1 a represents a hydrogen atom or a substituent) or One CR ⁇ 'R 2 ''— (R 1 ", R 2 " represents a hydrogen atom or a substituent). Among them, one NR 1 — (R 1 represents a hydrogen atom or a substituent) is preferable.
  • X is 10—; 1S—; _S (O) 1 or 1 S (O) 2 — (particularly 1— ), and Y is —NR 1 — (R 1 is hydrogen Represents an atom or a substituent).
  • Examples of the “ replacement group” represented by RR lx , R 2x , R lxx , R 2xx , R la , R 1 ′′ and R 2 ′′ include, for example, methyl, ethyl, allyl, cyclohexyl , d_ 6 alkyl group, such as phenyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl, Cs-i.
  • Aryl groups acyl groups (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norrelinole, isovaleryl, pinocyloyl, hexanoyl, heptanol, octanoyl, cyclopropanecarbonyl, cyclobutanecarbol, cyclopentanecanolepoyl Nore, Hexane hex power / Repoegre, Krotnoinore, 2-si Black to Kisenkanorepo - Honoré, Benzoinore, C 2 such Nikochinoinore - 8 Anorekanoinore group, C 3 _ 8 Arukenoiru group, c 3 _ 7 cycloalkyl one carbonyl group, c 3 _ 7 cycloalkenyl chromatography carbonyl group, C 6 _ 1Q 7 A 5- or 6-membered aromatic or non-ar
  • I 1 , R lx , R 2x , R lxx , R 2xx , R la , R 1 ′′ and R 2 ′′ are preferably a hydrogen atom or an alkyl group.
  • B is an “aromatic or heterocyclic ring optionally having substituent (s)”
  • X and Y are the aromatic or heterocyclic ring. It shall be bonded to each of the above adjacent ring-constituting atoms.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted ethylene group” for B include, for example, the substitution in the “optionally substituted aromatic homo- or heterocyclic” for the ring A.
  • Examples of the group include those exemplified above.
  • the substituent is preferably an anolequinole group, a hydroxyl group, oxo, or the like.
  • B is preferably an optionally substituted ethylene group, particularly preferably an ethylene group having two _ 4 alkyl group and Okiso.
  • W represents an oxygen atom or a sulfur atom. You. Of these, an oxygen atom is preferred.
  • Aryl group acyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norrelinole, isovaleryl, vivalonole, hexanol, heptanoinole, octanol, cyclopropancanolebonyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl Kisankanorepo two Norre cyclohexane, black Tonoinore, 2- consequent opening to xenon Nkanorepo two Honoré, Benzoi / Les, C 2 _ 8 Anorekanoiru group, C 3 _ 8 ⁇ Rukenoiru groups such Nikochinoinore, C 3 - 7 cycloal
  • R 1 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • the compounds represented by the formulas (III) and (IV) or salts thereof are each a compound represented by the formulas (I) and (II) wherein B is an optionally substituted ethylene group. Or its salt.
  • the bond of B bonded to X in the formula (I) also bonds to X in the formula (II) after the Smiles rearrangement reaction, and the bond of B bonded to Y in the formula (I). Also bonds to Y in equation ( ⁇ ) after the Smiles rearrangement reaction.
  • the elimination represented by Q is, for example, a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), a reactive residue of sulfonic acid (eg, meta And the like. Among these, a halogen atom is preferable, and a bromine atom is more preferable.
  • the above formulas (X), (XI), (XII) and (XIV) furthermore, the above formula:
  • C—C—C represents a carbon chain which may have a substituent.
  • substituents include the same substituents as those in the “aromatic homo or hetero ring optionally having substituent (s)” represented by ring A.
  • the bond of the C to C to C carbon chains may be a single bond or one of them may be a double bond.
  • R 2 , R 2a and R 2b are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituent.
  • substituents include the same substituents as those in the "optionally substituted aromatic homo- or heterocyclic ring" represented by ring A.
  • R 2 , R 2a and R 2b are preferably a hydrogen atom.
  • R 2 , R 2a , R 2b , R 2e and R 2d are the same or different Represents a hydrogen atom or a substituent.
  • substituents include the same substituents as those in the “optionally substituted aromatic homo- or heterocyclic ring” represented by ring A.
  • R 2 , R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are preferably hydrogen atoms.
  • the 6 alkyl group for example Mechinore, Echiru, propyl, iso Puropinore, Puchinore , Isoptinole, sec-butinole, tert-butyl, pentinole, Isopenpentole, neopentyl, hexinole, and the like. Of these, methyl is preferred.
  • the salt of the compound used in the present invention is not particularly limited, but a pharmaceutically acceptable salt is preferable, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, an organic acid And salts with basic or acidic amino acids.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, an organic acid And salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylene Salt with jamine etc. can be obtained.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, conodic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Salts with p-toluenesulfonic acid and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of salts with basic amino acids include, for example, salts with arginine, lysine, or-tin
  • preferable examples of salts with acidic amino acids include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts.
  • a compound represented by the formula (II) or a salt thereof (hereinafter, abbreviated as compound (I)) is subjected to a Smiles rearrangement reaction to give a compound represented by the formula (II).
  • Substituted aromatic compound or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (II)) can be produced.
  • the Smiles rearrangement reaction is carried out, for example, by adding a basic hydroxide to a solution of compound (I) in an amide-based solvent and stirring the reaction solution.
  • the amount of the basic hydroxylated compound used in the Smiles rearrangement reaction is usually 1 to 50 mol, preferably 2 to 25 mol, per 1 mol of the modified compound (I).
  • the smiles The reaction temperature in the reaction is usually from 120 to 150 ° C, preferably from 0 to 75 ° C, particularly preferably from 15 to 50 ° C.
  • the reaction time in the smile reaction is usually 0.5 to 5 hours.
  • Compound (II) can be isolated and purified according to a method known per se.
  • the method for isolating compound ( ⁇ ) is based on the case where compound (II) is amorphous
  • the compound (II) is isolated by separating the reaction solution containing the compound (II) with water and an organic solvent and concentrating the organic phase. I can do it. Further, purification operations such as distillation may be performed as necessary.
  • the compound (II) when the compound (II) is a crystal, the compound (II) can be isolated by adding water to the reaction solution containing the compound (II) and collecting the precipitated crystal by filtration. Further, compound (II) can be isolated by the same operation as in the case where compound (II) is amorphous. Further, purification operations such as recrystallization may be performed as necessary. Alternatively, the reaction solution containing compound (II) may be directly used for the next reaction without isolating compound (II).
  • the compound represented by the formula (III) or a salt thereof is, for example, a compound represented by the formula (VII) or a salt thereof (hereinafter, referred to as a compound (III)).
  • Compound (VII)) and an alkylating agent of the formula (VIII) or a salt thereof hereinafter abbreviated as compound (VIII)).
  • any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction with the reaction raw materials.
  • the solvent include, for example, hydrogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloromethane).
  • Chlorinated hydrocarbons, etc. ethers (eg, diisopropy ether, getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.) And aromatic hydrocarbons (toluene, benzene, black benzene, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc.), and the above-mentioned “amide solvents”.
  • the medium may be used alone, in a mixture, or as an aqueous solution.
  • the solvent is preferably the amide solvent described above.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base examples include metal hydrides (eg, sodium hydride, etc.), metal alkoxides (eg, sodium methoxide, etc.), organic bases (eg, triethylamine, Diazabicycloundecene, etc.), alkali metal carbonates (eg, sodium carbonate, etc.), and the above-mentioned “basic hydroxides”. These bases may be used alone or as a mixture.
  • the base is preferably the above-mentioned “basic hydroxylated product”.
  • This reaction is particularly preferably carried out in the above-mentioned “amide-based solvent” in the presence of the above-mentioned “basic hydroxyl group”.
  • the amount of the base (preferably a basic hydroxylated compound) used in this reaction is generally 1 to 6 mol, preferably 1.5 to 4 mol, more preferably 2 to 1 mol of compound (VII).
  • the amount of compound (VIII) to be used is generally 1-6 mol, preferably 1.5-4 mol, more preferably 2-3 mol, per 1 mol of compound (VII).
  • the reaction temperature in this reaction is usually from 120 to 150 ° C, preferably from 0 to 50 ° C, particularly preferably from 15 to 30 ° C.
  • the reaction time in this reaction varies depending on the raw materials used, but is usually 1 to 24 hours.
  • the compound (III) thus obtained can be isolated and purified according to a method known per se, as in the case of the compound (II) described above.
  • reaction solution containing the compound (III) may be directly subjected to the next Smiles rearrangement reaction without isolating the compound (III).
  • Compound (VII) and compound (VIII) described above can be produced according to a method known per se.
  • the compound represented by formula (IV) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (IV)) contained in compound (II) is subjected to a hydrolysis reaction to give a compound represented by formula (IX). And a salt thereof (hereinafter, abbreviated as compound (IX)).
  • the hydrolysis reaction is performed, for example, by adding water to a solution of compound (IV) and then heating. If necessary, the basic hydroxyl
  • the hydrolysis reaction may be performed in the presence of a compound.
  • the reaction solution containing the compound (IV) may be used as it is, or the isolated compound (IV) May be used in the above “amide solvent”.
  • the reaction temperature in the hydrolysis reaction is usually 100 to 150 ° C.
  • the reaction time in the hydrolysis reaction is usually 0.5 to 5 hours.
  • the compound (IX) thus obtained can be isolated and purified according to a method known per se, in the same manner as in the above-mentioned compound (II).
  • the compound (IX) thus obtained has high purity.
  • “Production of compound (III) by reacting compound (VII) with compound (VIII)” "Production of compound (IV) by subjecting compound (III) to a Smiles rearrangement reaction” and " Production of compound (IX) by subjecting (IV) to hydrolysis reaction”
  • the compound (IX) can be obtained consistently with high yield from compound (VII).
  • the compound represented by the formula (XII) or a salt thereof hereinafter, abbreviated as compound (XII)
  • Compound (X) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method that can be used in the next reaction as a reaction mixture or as a ⁇ -product, and recrystallized. It can also be easily purified by ordinary separation means such as
  • Compound (XI) can be used in the next reaction as a reaction mixture or as a compound, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by ordinary separation means such as recrystallization. It can also be purified.
  • compound (XIV) a compound represented by formula (XIV) or a salt thereof (hereinafter, abbreviated as compound (XIV)) can be produced.
  • This reaction is carried out in the same manner as in the above-mentioned hydrolysis reaction of compound (IV). Specifically, this reaction is carried out by adding water to a reaction mixture containing the compound (XI), followed by heating. In the present hydrolysis reaction, if necessary, a basic hydroxide such as sodium hydroxide may be added.
  • the compound (XV) can be produced, for example, by subjecting a compound represented by the formula (XVI) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (XVI)) to a Smiles rearrangement reaction. This reaction is carried out in the same manner as in the above-mentioned Smiles rearrangement reaction of compound (I).
  • the compound (XV) thus obtained can be isolated and purified according to a method known per se.
  • the compound (XVI) can be produced, for example, by reacting a compound represented by the formula (XVII) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (XVII)) with compound (VIII).
  • the compound (XVI) thus obtained may be used as a reaction mixture or as a compound in the next reaction, or may be isolated and purified according to a method known per se.
  • the compound (XVII) can be produced, for example, by subjecting a compound represented by the formula (XVIII) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (XVIII)) to a peroxide reaction. This reaction can be carried out according to an acid reaction known per se.
  • the compound (XVII) thus obtained may be used in the next reaction as a reaction mixture or as a product, or may be isolated and purified according to a method known per se.
  • the above compound (XVIII) can be produced according to a method known per se.
  • Compound (XVI) can also be produced, for example, by subjecting a compound represented by the formula (XIX) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (XIX)) to an N-oxidation reaction. it can. This reaction can be carried out according to a known acid reaction.
  • the compound (XVI) thus obtained may be used in the next reaction as a reaction mixture or as a crude product, or may be isolated and purified according to a method known per se.
  • the compound (XIX) can be produced, for example, by reacting a compound represented by the formula (XVIII) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (XVIII)) with compound (VIII).
  • Compound (XV) can also be produced, for example, by subjecting a compound represented by the formula (XX) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (XX)) to an N-oxidation reaction. This reaction can be carried out according to a known acid reaction.
  • Compound (XX) can be produced by subjecting compound (XIX) to a Smiles rearrangement reaction.
  • XIV compound (XV), etc.) are useful, for example, as a raw material for producing a compound or a salt thereof used for treating or preventing a metabolic disease.
  • the compound (XIV) obtained by the production method of the present invention is also useful as a raw material for, for example, a melayun-concentrating hormone antagonist described in WO01 / NO21577.
  • those compounds in which R 3 is methyl can be obtained, for example, by subjecting the methyl to the desired substitution according to the method described in JP-A-63-201167 or a method analogous thereto. After introducing a group and subjecting it to a hydrolysis reaction similar to the hydrolysis reaction of the compound (IV), it can be used as a raw material for an antiarrhythmic drug described in JP-A-63-201167.
  • the present invention will be described in more detail with reference to Test Examples, Examples, and Reference Examples. 1 The present invention is not limited to these.
  • room temperature means a temperature of 1 ° C to 30 ° C.
  • Example 5 487 mg (3 mmo 1) of 6-hydroxy-1-tetralone was dissolved in 4.5 mL of dimethinoreacetamide. 36 Omg (9 mmo 1) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 2-Promo 2-methylpropanamide 1.494 g (9 mmo 1) was added, and the mixture was stirred for 5 hours. 1.080 g (27 mmol) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour. 4.5 mL of water was added, and the mixture was refluxed for 1 hour. 9 mL of water and seed crystals were added to the reaction solution, and the mixture was gradually cooled to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with 4.5 mL of water. The crystals were dried under reduced pressure to obtain 287 mg of 6-amino-1-tetralone as white crystals.
  • Example 6 487 mg (3 mmo 1) of 6-hydroxy-1-te
  • the precipitated crystals are collected by filtration, washed three times with 2raL of water, dried under reduced pressure, and dried at a reduced pressure to give 2-hydroxy-2-methyl-N- (2-methyl-1-oxoxide-6-quinolinyl) pupanamide 141 ⁇ 2g (55.4% yield) as pale yellow crystals.
  • the Smiles rearrangement reaction is carried out under mild conditions, even in a compound unstable to heat, the atoms bonded to the aromatic ring can be removed using a safe reagent. Can be easily replaced.
  • a generally available phenol derivative is used as a raw material, an inexpensive, safe and toxic resin reagent is used, and a one-pot, high-purity aniline derivative is obtained in a high yield. Can be manufactured.
  • a 6-amino-1-tetralone derivative can be easily synthesized by using a 6-hydroxy_1-tetralone derivative as a raw material and only passing through two novel intermediates for production.
  • 6-aminoquina / resin is carried out in one pot by using a 6-hydroxyquinaldine derivative as a raw material and via a novel production intermediate. N-oxide derivatives can be easily synthesized.

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Abstract

A process for preparing substituted aromatic compounds of the general formula (||) or salts thereof: (||) [wherein A is an optionally substituted aromatic homo- or hetero-cycle; X is O- or the like; Y is NR1- or the like; and B is an optionally substituted aromatic homo- or hetero-cycle, or optionally substituted ethylene] by subjecting compounds of the general formula (|) or salts thereof: (|) [wherein each symbol is as defined above] to Smiles rearrangement, characterized in that the Smiles rearrangement is conducted in the presence of a basic hydroxide in an amide solvent. According to this process, the problems of Smiles rearrangement can be solved and various aromatic compounds useful as drugs, agricultural chemicals, or intermediates for the production of various general-purpose chemicals can be efficiently prepared by Smiles rearrangement.

Description

m 細 署 置換芳香族化合物の製造法および製造中間体 技術分野  m Details Production method and production intermediate of substituted aromatic compounds
本発明は、 スマイルス転位反応を利用した置換芳香族化合物の製造法および製 造中間体に関する。 さらに詳しくは、 本発明は、 スマイルス転位反応を穏和で安 全な条件で実施できる、 医薬、 農薬、 あるいは多くの汎用化学品の製造中間体と しての置換芳香族化合物の簡便な製造法、 およびそのような製造法に有用な製造 中間体に関する。 背景技術  The present invention relates to a method for producing a substituted aromatic compound utilizing a Smiles rearrangement reaction and a production intermediate. More specifically, the present invention provides a simple method for producing a substituted aromatic compound as an intermediate for producing pharmaceuticals, agricultural chemicals, or many general-purpose chemicals, which can carry out the Smiles rearrangement reaction under mild and safe conditions. , And intermediates useful in such processes. Background art
スマイルス転位反応は、 芳香環に結合している原子が、 分子内の求核置換反応 によって別の原子に置換する反応である。 転位に関与する原子としては、 炭素や、 窒素、 酸素、 硫黄、 リン、 ヨウ素のようなヘテロ原子が一般的に知られている。 転位する方向としては、 硫黄から炭素、 窒素、 酸素へ、 酸素から炭素、 窒素、 酸 素、 硫黄へ、 リンから炭素へ、 そしてヨウ素から酸素へが一般的である。  Smiles rearrangement is a reaction in which an atom bonded to an aromatic ring is replaced with another atom by a nucleophilic substitution reaction in the molecule. As atoms involved in the rearrangement, carbon and heteroatoms such as nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus and iodine are generally known. The general direction of rearrangement is sulfur to carbon, nitrogen, oxygen, oxygen to carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus to carbon, and iodine to oxygen.
転位は、 一般に塩基の存在下、 溶媒中で行われる。 転位のため必要となる塩基 と溶媒の組合わせとして、 これまでに幾つかの場合が知られている （オルガュッ ク · リアクションズ （Org. React. ) ， 第 18卷， 第 99頁， 1970年） 。 例えば、 水 酸化ナトリウムあるいは水酸化力リウムの水溶液、 メタノール溶液、 エタノーノレ 溶液、 アセトン溶液、 またはナトリウムメトキシドのメタノール溶液、 またはナ トリゥムェトキシドのエタノール溶液などが一般的である。 'しかしながら、 これ らの場合には、 反応の活性が低く、 一般には高温反応を必要としており、 基質に よっては反応が進行しない場合もある。 これに代わる方法としては、 プチルリチ ゥムのエーテル溶液、 または水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド溶液等の 強塩基が用いられている。 一方、 芳香族ィ匕合物には、 医薬、 農薬、 あるいは多くの汎用化学品の製造中間 体として有用なものが多々あり、 その製造法として、 スマイルス転位反応を含め、 種々の方法が知られている。 The rearrangement is generally performed in a solvent in the presence of a base. Several combinations of bases and solvents required for the rearrangement have been known so far (Org. React., Vol. 18, p. 99, 1970). For example, an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide, a methanol solution, an ethanol solution, an acetone solution, a methanol solution of sodium methoxide, or an ethanol solution of sodium methoxide are generally used. 'However, in these cases, the activity of the reaction is low and generally requires a high-temperature reaction, and the reaction may not proceed depending on the substrate. As an alternative, a strong base such as a solution of butyllithium in ether or a solution of sodium hydride in dimethylformamide is used. On the other hand, aromatic compounds are used in the manufacture of pharmaceuticals, pesticides, and many general-purpose chemicals. There are many useful as a body, and various methods for its production are known, including the Smiles rearrangement reaction.
例えば、 ァニリン誘導体は、 化学品、 医薬品となりうる重要な化合物であると ともに、 それ自体が重要な製造中間体になっている場合も多い。 ァニリン誘導体 の製造法の 1つとして、 フエノール誘導体から変換する 2、 3の方法が知られて いるが、 いずれも危険性や毒性等の欠点を有している。 例えば、 4—クロロー 2 —フエニルキナゾリンでフエノール誘導体を活性化する場合には、 その転位反応 に約 3 0 0 °Cの高温と塩基条件を必要としている。 ジェチルリン酸エステルでフ ェノール誘導体を活性化する場合には、 毒性のあるジェチルクロロリン酸ゃ液体 アンモニア中金属カリウムを使用している。 ブヒャラー （Bucherer) 反応は、 ナ フタレンとヒドロキシキノリン等の複素環に限定され、 亜硫酸アンモユウムと加 圧下での加熱反応となっている （テトラへドロン （Tetrahedron) ， 第 53巻， 第 6303頁， 1997年） 。 また、 スマイルス転位反応を利用したフエノール誘導体から ァニリン誘導体への変換例としては、 ジャーナル ·ォブ ·ザ ·ケミカル ·ソサイ エティ 'パーキン ' トランスアクションズ · Ι (J. Chera. Soc. Perkin Trans. , For example, an aniline derivative is an important compound that can be used as a chemical or pharmaceutical, and itself is often an important production intermediate. As one of the methods for producing an aniline derivative, there are known a few methods for converting from a phenol derivative, but all have drawbacks such as danger and toxicity. For example, when a phenol derivative is activated with 4-chloro-2-phenylquinazoline, the rearrangement requires a high temperature of about 300 ° C and basic conditions. To activate phenol derivatives with getyl phosphate, toxic getyl chlorophosphate is used, which is potassium metal in liquid ammonia. The Bucherer reaction is limited to heterocycles such as naphthalene and hydroxyquinoline, and is a heated reaction with ammonium sulfite under pressure (Tetrahedron, Vol. 53, pp. 6303, 1997 Year) . Also, as an example of conversion of a phenol derivative to an aniline derivative using the Smiles rearrangement reaction, see Journal of the Chemical Society 'Perkin' Transactions · (J. Chera. Soc. Perkin Trans.
I) ， 第 767頁， 1990年に、 フエノール誘導体から 2—ァリールォキシァセタミド 誘導体を単離し、 2—ヒドロキシー N—ァリールァセタミド誘導体を単離したの ちに、 ァニリン誘導体を得る 3ステップの方法が提示されており、 テトラへドロ ン （Tetrahedron) , 第 53卷， 第 6303頁， 1997年および米国特許第 5 8 1 7 8 7 4号には、 フエノール誘導体から 2—ヒドロキシ一 N—ァリールァセタミド誘導 体までの 2ステップをワンポットにした合成法についての報告がある。 し力 しな がら、 2—ヒドロキシー N—ァリールァセタミド誘導体をァニリン誘導体へ変換 するステップがワンポットになっておらず、 2—ヒドロキシ一N—ァリールァセ タミド誘導体の精製および単離に煩雑な操作を要しており、 工業的に簡便な合成 法とはいえない。 しかも、 スマイルス転位反応のステップで、 反応性をあげるた めに高温を要するという問題点がある。 さらには、 フエノール誘導体から 2—ヒ ドロキシ一 N—ァリールァセタミド誘導体に変換するアルキルィ匕反応のステップ において、 反応性をあげるために高価な炭酸セシゥム等の添加剤が使われている。 さらに、 塩基として取り扱いに危険を伴う水素化ナトリゥムが使われている。 さらに、 ァニリン誘導体の中でも 6—アミノー 1ーテトラ口ン誘導体は化学品、 医薬品の骨格として有用であり、 その製造法として、 2通りの方法が知られてい る。 すなわち、 ジャーナノレ *ォブ ·オルガ二ック 'ケミストリー （ Org. I), p. 767, 1990, the 2-aryloxyacetamide derivative was isolated from the phenol derivative, and the 2-hydroxy-N-arylacetamide derivative was isolated. A three-step method of obtaining is presented, as described in Tetrahedron, Vol. 53, pp. 6303, 1997, and U.S. Pat. There is a report on a synthesis method in which two steps up to one N-arylacetamide derivative are made in one pot. However, the step of converting the 2-hydroxy-N-arylacetamide derivative to the aniline derivative is not a one-pot step, and is a complicated operation for the purification and isolation of the 2-hydroxy-1-N-arylacetamide derivative. This is not an industrially convenient synthesis method. Moreover, there is a problem that a high temperature is required in order to increase the reactivity in the step of the Smiles rearrangement reaction. Furthermore, in the step of the alkylidation reaction for converting the phenol derivative into a 2-hydroxy-1-N-arylacetamide derivative, an expensive additive such as cesium carbonate is used to increase the reactivity. In addition, hydrogenated sodium is used as a base, which is dangerous to handle. Furthermore, among the aniline derivatives, the 6-amino-1-tetraopene derivative is useful as a skeleton of chemicals and pharmaceuticals, and two methods are known for producing it. In other words, Jana Nanole * Ob Organic 'Chemistry (Org.
Chera. ) ， 第 27卷， 第 70頁， 1962年およびオルガニック 'シンセシーズ'コレク ティブ'ボリューム ' I I (Org. Syntheses, Coll. Vol. 1 1 ) ， 第 81頁，Chera.), Vol. 27, p. 70, 1962 and Organic 'Syntheses' Collective 'Volume' II (Org. Syntheses, Coll. Vol. 11), p. 81,
1943年によると、 ベンゾィルプロピオン酸をニトロ化してメタ一二トロ体へ導き、 接触還元により対応するァミノ体へ導き、 引き続き、 無水酢酸により得られたァ ミンをァセチノレイ匕してアミド体へ導き、 接触還元によりカルボ二ル基を還元して レ、る。 また、 五塩化リンにより酸クロリ ド体に導き、 塩ィ匕アルミニウムによりフ リーデル'クラフツ反応を実施してテトラロン骨格を構築させる。 そして最後に、 塩酸にて加水分解して、 目的の 6—ァミノ一 1ーテトラ口ン誘導体を合成する方 法が提示されている。 また、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリーAccording to 1943, benzoylpropionic acid was nitrated to lead to the meta-nitro form, which led to the corresponding amino form by catalytic reduction, and then the amine obtained by acetic anhydride was converted to the amide form by acetylenoleidation. It leads to the reduction of the carbonyl group by catalytic reduction. In addition, a tetralone skeleton is constructed by conducting a Friedel-Crafts reaction with phosphoric acid pentachloride to an acid chloride form, and conducting a Friedel'Crafts reaction with aluminum chloride. Finally, there is proposed a method of synthesizing the desired 6-amino-11-tetraquinone derivative by hydrolysis with hydrochloric acid. Also, Journal of Medic 'Chemistry
(J. Med. Chem. ) ， 第 19卷， 第 472頁， 1976年； ジャーナル■ォブ 'オルガ-ッ ク 'ケミストリー （J. Org. Chem. ) ， 第 27卷， 第 70頁， 1962年； ジャーナル' ォブ 'ザ'ケミカル'ソサイエティ （J. Chem. Soc. ) , 第 2399頁， 1949年およ びジャーナル ·ォブ ·ジ ·アメリカン 'ケミカル ·ソサイエティ (J. Am. Chem. Soc. ) ， 第 65卷， 第 1097頁， 1943年によると、 テトラリンを塩ィ匕ァセチルと塩化 アルミニウムにより 6—ァセチルテトラリンへ導き、 ォキシム体へ変換後、 べッ クマン転位反応によりァセタミド体へ導き、 引き続き、 クロム酸と無水酢酸と酢 酸によりテトラリンの 1位をカルボ二ルイ匕している。 そして最後に、 塩酸にて加 水分解して、 目的の 6—アミノー 1—テ'トラ口ン誘導体を合成する方法が提示さ れている。 しかしながら、 公知の 2通りの方法のいずれも反応工程が長く、 簡便 であるとはいえない。 また、 ニトロ化剤や接触還元反応等の危険性や、 五塩化リ ンゃクロム酸等の毒性等の欠点を有している。 (J. Med. Chem.), Vol. 19, p. 472, 1976; Journal of 'Org. Chem.', Vol. 27, p. 70, 1962. J. Chem. Soc. Journal, The Chemicals Soc., P. 2399, 1949 and Journal of the Americans, J. Am. Chem. Soc. According to Vol. 65, p. 1097, 1943, tetralin is converted to 6-acetyltetralin with acetyl chloride and aluminum chloride, converted to an oxime form, and then converted to an acetamamide form by Beckmann rearrangement. Subsequently, chromic acid, acetic anhydride and acetic acid are used to carbylate the first position of tetralin. Finally, a method for synthesizing the desired 6-amino-1-te'tolane derivative by hydrolyzing with hydrochloric acid is proposed. However, any of the two known methods requires a long reaction step and cannot be said to be simple. In addition, it has disadvantages such as the danger of nitrating agents and catalytic reduction reactions, and the toxicity of phosphorus pentachlorochromate.
また、 6—ァミノキナルジン誘導体は化学品、 医薬品の骨格として有用であり、 その製造法として 6—二ト'口キナルジン誘導体を還元する方法が一般的である In addition, 6-aminoquinaldine derivatives are useful as skeletons of chemicals and pharmaceuticals, and as a production method, a method of reducing 6-dito 'mouth quinaldine derivatives is generally used.
(特開昭 6 3— 2 0 1 1 6 7号） 。 ポリマー ·ブルティン （Polymer Bulletin) ， 第 42卷， 第 175頁， 1999年では、 パラ一二トロア二リンとクロトンアルデヒドと を濃塩酸中で還流することにより目的の 6 _ニトロキナルジンを合成している。 しかしながら、 収率が低く満足できるものではない。 発明の目的 (Japanese Unexamined Patent Publication No. 63-2101167). In Polymer Bulletin, Vol. 42, p. 175, 1999, the desired 6-nitroquinaldine was synthesized by refluxing para-nitroaline and crotonaldehyde in concentrated hydrochloric acid. I have. However, the yield is low and not satisfactory. Purpose of the invention
上記のごとく、 スマイルス転位反応の課題は、 反応性が低いことである。 反応 性をあげるために、 高温で反応を行う場合には、 熱に不安定な化合物に適用でき ない。 このことは、 芳香環に結合している原子を簡単に交換することができる、 スマイルス転位反応の利点を有効に使うことができないことを意味している。 ま た、 反応性をあげるために、 塩基としてプチルリチウムや水素化ナトリウムなど の強塩基を用いる場合には、 発火性等の危険性のために取り扱いに十分注意が必 要であり、 工業的に安全な製造法としては適当であるとは言い難い。  As mentioned above, the problem of the Smiles rearrangement is that the reactivity is low. If the reaction is performed at high temperature to increase the reactivity, it cannot be applied to compounds that are unstable to heat. This means that the atoms of the aromatic ring cannot be easily exchanged, and the advantage of the Smiles rearrangement cannot be used effectively. In addition, when a strong base such as butyllithium or sodium hydride is used as the base to increase the reactivity, it is necessary to handle with care due to the danger of ignition and the like. It is hard to say that it is suitable as a safe manufacturing method.
本発明の目的は、 スマイルス転位反応におけるこれらの問題を解決し、 医薬、 農薬、 あるいは多くの汎用化学品の製造中間体として有用な種々の芳香族化合物 を、 スマイルス転位反応を利用して効率よく製造することである。  An object of the present invention is to solve these problems in the Smiles rearrangement reaction and to convert various aromatic compounds useful as intermediates in the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, or many general-purpose chemicals by utilizing the Smiles rearrangement reaction. It is to manufacture efficiently.
すなわち、 本発明の 1つの目的は、 スマイルス転位反応を穏和な条件で安全な 試薬を用いて実施可能にすることである。  That is, one object of the present invention is to enable the Smiles rearrangement reaction to be carried out under mild conditions using a safe reagent.
また、 本発明のもう 1つの目的は、 一般的に入手が容易なフエノール誘導体を 原料として、 穏和な条件のスマイルス転位反応を利用して、 フエノール誘導体か らァユリン誘導体へ簡便に変換する製造法を提供することである。  Another object of the present invention is to provide a method for producing a phenol derivative from a phenol derivative, which is generally easily available, as a raw material and using a smile-rearrangement reaction under mild conditions to convert the phenol derivative to an ayuline derivative simply. It is to provide.
本発明のさらなる目的は、 6—ヒドロキシー 1ーテトラロン誘導体を原料とし て、 スマイルス転位反応を利用して 6 _アミノー 1ーテトラ口ン誘導体に変換す る製造法およびその製造中間体を提供することである。  A further object of the present invention is to provide a production method for converting a 6-hydroxy-1-tetralone derivative into a 6-amino-1-tetraporone derivative by utilizing a Smiles rearrangement reaction and a production intermediate thereof. is there.
また、 本発明のさらにもう 1つの目的は、 入手が容易な 6—ヒドロキシキナノレ ジン誘導体を原料として、 スマイルス転位反応を利用すると同時に、 N—ォキシ ド化も合わせて実施することにより、 6—ァミノキナルジン N—ォキシド誘導体 へ簡便に変換する製造法およびその製造中間体を提供することである。 発明の概要  Still another object of the present invention is to use a 6-hydroxyquinanoresin derivative, which is easily available, as a raw material and to utilize the Smiles rearrangement reaction, and simultaneously carry out N-oxidation. An object of the present invention is to provide a production method for easily converting the compound into an -aminoquinaldine N-oxide derivative and a production intermediate thereof. Summary of the Invention
本発明者らは、 上記の問題点を解決すべく鋭意検討した結果、 一つ目の課題に 対しては、 塩基性の水酸ィ匕物とアミド系溶媒の新規な組み合わせで、 穏和で安全 な条件においてスマイルス転位反応が進行する条件を見出した。 The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems. As a result, the first problem is that a novel combination of a basic hydroxide and an amide-based solvent provides a mild and safe solution. Under these conditions, we found the conditions under which the Smiles rearrangement reaction proceeds.
また、 電子吸引基をもった 2—ァリールァセタミドの場合、 危険性のある水素 化ナトリゥムを使わずに、 しかも穏和な温度条件でスマイルス転位反応ができる ことを見いだした。 この知見に基づいて、 二つ目の課題に対しては、 フエノーノレ 誘導体からァニリン誘導体までの 3ステップをワンポットで、 しかも、 安価で安 全で毒性のない試薬を用いた、 簡便で工業的に優れた方法でァ-リン誘導体を製 造できることを見出した。  In the case of 2-arylacetamide having an electron-withdrawing group, they found that the smiles rearrangement reaction can be carried out without using dangerous sodium hydride and under mild temperature conditions. Based on this knowledge, the second problem is that the three steps from the phenolic derivative to the aniline derivative are performed in one pot, using simple, inexpensive, safe and non-toxic reagents. It has been found that an α-derivative can be produced by such a method.
さらに、 三つ目の課題に対しては、 スマイルス転位反応を利用して、 6—ヒ ド 口キシー 1—テトラロン誘導体を原料として、 新規な 2種類の製造中間体を経由 して、 わずか 3段階で、 容易に安価で安全で毒性のない試薬を用いた、 簡便でェ 業的に優れた方法で 6 _アミノー 1—テトラロン誘導体を製造できることを見出 した。  In addition, the third challenge is to use the Smiles rearrangement reaction, starting from a 6-hydroxyl 1-tetralone derivative, via only two new intermediates, At this stage, it was found that a 6-amino-1-tetralone derivative can be produced easily and inexpensively using a safe, nontoxic reagent by a simple and industrially superior method.
さらにまた、 四つ目の課題に対しては、 6—ヒドロキシキナルジン誘導体を N —ォキシド体へ誘導することにより、 スマイルス転位反応の活性を上げて 6—了 ミノキナルジン N—ォキシド誘導体までの 3ステップをワンポットで、 しかも、 安価で安全で毒性のない試薬を用いた、 簡便で工業的に優れた方法で製造できる ことを見出した。  Furthermore, for the fourth problem, the 6-hydroxyquinaldine derivative is converted to the N-oxide form to increase the activity of the Smiles rearrangement reaction to increase the activity of the 6-hydroxyminaldine N-oxide derivative. It has been found that it can be manufactured in a simple, industrially superior method using one-pot steps, and using inexpensive, safe and non-toxic reagents.
力、かる知見に基づき、 さらに検討を進めた結果、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は、  As a result of further study based on the power and knowledge, the present invention was completed. That is, the present invention
( 1 ) 式 (I)  (1) Equation (I)
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[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を示す。 Xは — O -；一 S -；— S (O) 一；— S (〇） 2 -；一 P+ Rl x R2 x— (Rl xおよ び R2 xはそれぞれ水素原子または置換基を示す） ；一 Γ—または一 N R1— (Rリま水素原子または置換基を示す） を、 Yは—0—；— S—；— S (O) 一；— S (O) 2—； _P+RlxxR2xx— （Rlxxおよび R2xxはそれぞれ水素原 子または置換基を示す） ；ー1+—；一 NRla— (R1 aは水素原子または置換基 を示す） または一CR^'R2''— （R1' 'および R2''はそれぞれ水素原子または 置換基を示す） を示す。 Bは置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環、 あるいは置換されていてもよいエチレン基を示す。 ] で表されるィ匕合物またはそ の塩をスマイルス転位反応に付す式 (II) [In the formula, ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent. X is — O-; one S-; — S (O) one; — S (〇) 2- ; one P + R lx R 2 x — (R lx and R 2 x are each a hydrogen atom or a substituent ); Γ— or NR 1 — (R represents a hydrogen atom or a substituent), Y is —0—; — S —; — S (O) one; — S (O) 2 —; _P + R lxx R 2xx — (R lxx and R 2xx represents a hydrogen atom or a substituent, respectively; -1 + —; one NR la — (R 1a represents a hydrogen atom or a substituent) or one CR ^ 'R 2 ″ — (R 1 ''And R 2 ''each represent a hydrogen atom or a substituent). B represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent, or an ethylene group which may be substituted. [II] wherein the disulfide compound or a salt thereof represented by the formula (II) is subjected to a Smiles rearrangement reaction.
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[式中、 各記号は上記と同意義である。 ] で表される置換芳香族化合物またはそ の塩の製造法であって、 塩基性の水酸化物の存在下、 アミド系溶媒中でスマイル ス転位反応を行うことを特徴とする式 （II) で表される置換芳香族化合物または その塩の製造法； [Wherein the symbols are as defined above. A method for producing a substituted aromatic compound or a salt thereof represented by the formula (II): wherein a smile rearrangement reaction is carried out in an amide solvent in the presence of a basic hydroxide. A method for producing a substituted aromatic compound represented by or a salt thereof;
(2) A環が置換基を有していてもよい芳香族同素環である上記 （1) 記載の製 造法；  (2) The production method according to the above (1), wherein the ring A is an aromatic homocyclic ring which may have a substituent.
(3) Xが一 0_ ; — S— ; — S (O) —または一 S (O) 2—である上記(3) X is one 0_; — S—; — S (O) — or one S (O) 2 —
(1) 記載の製造法； (1) The production method described above;
(4) Yがー NR1— [R1は水素原子または置換基を示す〕 である上記 （1) 記 載の製造法； (4) The production method according to the above (1), wherein Y is -NR 1 — [R 1 represents a hydrogen atom or a substituent];
(5) Bが置換されていてもよいエチレン基である上記 （1) 記載の製造法； (6) 式 （I) で表される化合物またはその塩が、 式 (III)  (5) The production method according to the above (1), wherein B is an optionally substituted ethylene group; (6) the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is represented by the formula (III)
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(III) [式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を示す。 Zは 置換されていてもよいメチレン基を示し、 Wは酸素原子あるいは硫黄原子を示し、 R1は水素 子または置換基を示す。 ] で表される化合物またはその塩であり、 式 （Π) で表される化合物またはその塩が、 式 （IV) (III) [In the formula, ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent. Z represents an optionally substituted methylene group, W represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. ] Or a salt thereof, wherein the compound represented by the formula (Π) or a salt thereof is represented by the formula (IV)
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(IV) [式中、 各記号は上記と同意義である。 ] で表される化合物またはその塩である 上記 （ 1 ) 記載の製造法；  (IV) wherein the symbols are as defined above. ] The method according to the above (1), which is a compound represented by the formula: or a salt thereof;
(7) A環が電子吸引基を有し、 さらに置換基を有していてもよい芳香族同素ま たは複素環である上記 (6) 記載の製造法；  (7) The production method according to the above (6), wherein the A ring has an electron withdrawing group and is an aromatic homo or hetero ring which may further have a substituent;
(8) A環が電子吸引基を有し、 さらに置換基を有していてもよい芳香族同素環 である上記 (7) 記載の製造法；  (8) The production method according to the above (7), wherein the ring A has an electron-withdrawing group and is an aromatic homocyclic ring which may further have a substituent.
(9) Zが 2個の _4アルキル基で置換されたメチレン基である上記 (6) 記 載の製造法； (9) Z is the (6) Symbol mounting method for producing a two _ 4 methylene group substituted by an alkyl group;
(10) R1が水素原子である上記 (6) 記載の製造法； (10) The production method according to the above (6), wherein R 1 is a hydrogen atom;
(11) 電子吸引基がァシル基である上記 （7) 記載の製造法；  (11) The production method according to the above (7), wherein the electron withdrawing group is an acyl group;
(12) 式 （ΙΠ) で表される化合物またはその塩が、 式 (VII)
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(12) The compound represented by the formula (ΙΠ) or a salt thereof is represented by the formula (VII):
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[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を、 Wは酸素 原子あるいは硫黄原子を示す。 ] で表される化合物またはその塩を式 (VIII) R [In the formula, ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent, and W represents an oxygen atom or a sulfur atom. ] Or a salt thereof represented by the formula (VIII) R
QZ丫 へ H QZ 丫 to H
(VIII) (VIII)
[式中、 Qは脱離基を示し、 Zは置換されていてもよいメチレン基を示し、 R1 は水素原子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩と反応 させて得られた化合物またはその塩である上記 (6) 記載の製造法； [Wherein, Q represents a leaving group, Z represents an optionally substituted methylene group, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. The method according to the above (6), which is a compound or a salt thereof obtained by reacting with an alkylating agent or a salt thereof represented by the following formula:
(13) Qがハロゲン原子である上記 （12) 記載の製造法；  (13) The production method according to the above (12), wherein Q is a halogen atom;
(14) 塩基性の水酸化物の存在下に、 式 （VII) で表わされる化合物またはそ の塩を式 (ΠΠ)で表されるアルキル化剤またはその塩と反応させることを特徴と する上記 （12) 記載の製造法；  (14) The above-mentioned compound characterized by reacting a compound represented by the formula (VII) or a salt thereof with an alkylating agent represented by the formula (II) or a salt thereof in the presence of a basic hydroxide. (12) The production method described above;
(15) アミド系溶媒の存在下に、 式 （VII) で表わされる化合物またはその塩 を式 (VIII)で表されるアルキル化剤またはその塩と反応させることを特徴とする 上記 （12) 記載の製造法；  (15) The compound as described in (12) above, wherein the compound represented by the formula (VII) or a salt thereof is reacted with the alkylating agent represented by the formula (VIII) or a salt thereof in the presence of an amide solvent. Method for producing;
(16) 塩基性の水酸化物およびアミド系溶媒の存在下に、 式 （VII) で表わさ れる化合物またはその塩を式 (VIII)で表されるアルキル化剤またはその塩と反応 させることを特敷とする上記 （12) 記載の製造法；  (16) A method comprising reacting a compound represented by the formula (VII) or a salt thereof with an alkylating agent represented by the formula (VIII) or a salt thereof in the presence of a basic hydroxide and an amide solvent. The method according to (12) above,
(17) 生成する式 （III) で表される化合物またはその塩を単離しないことを 特徴とする上記 （12) 記載の製造法；  (17) The method according to (12), wherein the resulting compound represented by the formula (III) or a salt thereof is not isolated;
(18) 上記 （6) 記載の製造法で得られた式 （IV) で表される化合物またはそ の塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、 式 (IX)  (18) A compound represented by the formula (IX), wherein the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof obtained by the production method according to the above (6) is subjected to a hydrolysis reaction.
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[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を示す。 R1 は水素原子または置換基を示す。 ] で表されるァニリン誘導体またはその塩の製 造法； (19) 塩基性の水酸化物の存在下に加水分解反応を行うことを特徴とする上記 (18) 記載の製造法； [In the formula, ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent. R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. A method for producing an aniline derivative or a salt thereof represented by the formula: (19) The production method according to (18), wherein the hydrolysis reaction is performed in the presence of a basic hydroxide;
(20) アミド系溶媒の存在下に加水分解反応を行うことを特徴とする上記 （1 8) 記載の製造法；  (20) The production method according to the above (18), wherein the hydrolysis reaction is performed in the presence of an amide-based solvent;
(21) 塩基性の水酸ィ匕物およびアミド系溶媒の存在下に加水分解反応を行うこ とを特徴とする上記 （18) 記載の製造法；  (21) The production method according to (18), wherein the hydrolysis reaction is performed in the presence of a basic hydroxylamine and an amide-based solvent;
(22) 生成する式 （IV) で表される化合物またはその塩を単離しないことを特 徴とする上記 （18) 記載の製造法；  (22) The production method according to (18), wherein the resulting compound represented by the formula (IV) or a salt thereof is not isolated;
(23) 上記 （12) 記載の製造法で得られた式 （IV) で表される化合物または その塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、 式 (IX)  (23) A compound represented by the formula (IX), wherein the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof obtained by the production method according to the above (12) is subjected to a hydrolysis reaction.
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[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を示す。 R1 は水素原子または置換基を示す。 ] で表されるァニリン誘導体またはその塩の製 造法； [In the formula, ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent. R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. A method for producing an aniline derivative or a salt thereof represented by the formula:
(24) 塩基性の水酸化物の存在下に加水分解反応を行うことを特徴とする上記 (24) The above-mentioned, wherein the hydrolysis reaction is performed in the presence of a basic hydroxide.
(23) 記載の製造法； (23) The production method as described above;
(25) アミド系溶媒の存在下に加水分解反応を行うことを特徴とする上記 （2 3) 記載の製造法；  (25) The production method according to (23), wherein the hydrolysis reaction is performed in the presence of an amide solvent.
(26) 塩基性の水酸化物およびアミド系溶媒の存在下に加水分解反応を行うこ とを特徴とする上記 （23) 記載の製造法；  (26) The production method according to (23), wherein the hydrolysis reaction is performed in the presence of a basic hydroxide and an amide solvent;
(27) 生成する式 （III) で表される化合物またはその塩を単離しないことを 特徴とする上記 （23) 記載の製造法；  (27) The production method according to (23), wherein the resulting compound represented by the formula (III) or a salt thereof is not isolated;
(28) 生成する式 （IV) で表される化合物またはその塩を単離しないことを特 徴とする上記 （23) 記載の製造法；  (28) The production method according to the above (23), wherein the resulting compound represented by the formula (IV) or a salt thereof is not isolated;
(29) 生成する式 （IV) で表される化合物またはその塩を単離しないことを特 徴とする上記 （27) 記載の製造法； (30) 塩基生の水酸化物がアル力リ金属の水酸化物である上記 （ 1 ) 、 （1(29) The production method according to (27), wherein the resulting compound represented by the formula (IV) or a salt thereof is not isolated; (30) The above (1), (1) wherein the basic hydroxide is a hydroxide of alkali metal.
4) 、 （16) 、 （19) 、 （21) 、 （24) または （26) 記載の製造法； (31) 塩基性の水酸化物が水酸ィ匕ナトリゥムまたは水酸化力リウムである上記 (1) 、 （14) 、 （16) 、 （19) 、 （21) 、 （24) または （26) 記 載の製造法； 4), (16), (19), (21), (24) or (26), wherein the basic hydroxide is sodium hydroxide or potassium hydroxide. (1), (14), (16), (19), (21), (24) or (26).
(32) アミド系溶媒が鎖状アミド系溶媒である上記 （1) 、 （15) 、 (1 6) 、 （20) 、 （21) 、 （25) または （26) 記載の製造法；  (32) The production method according to (1), (15), (16), (20), (21), (25) or (26), wherein the amide solvent is a chain amide solvent;
(33) アミド系溶媒が N, N—ジメチルホルムアミドまたは N， N—ジメチル ァセタミドである上記 （1) 、 （15) 、 （16) 、 （20) 、 （21) 、 (2 (33) The above (1), (15), (16), (20), (21), (2) wherein the amide solvent is N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide.
5) または （26) 記載の製造法； 5) or the production method according to (26);
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[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を示し、 C〜C〜Cは置換基を有 してもよい炭素鎖を示し、 R R2、 R2aおよび R2bは、 同一または異なって、 各々、 水素原子または置換基を示す。 C〜C〜Cの炭素鎖の結合は、 単結合もし くはどちらかが二重結合であってもよい。 ] で表される 2—ァリールォキシァセ タミド誘導体またはその塩； [Wherein, Z represents a methylene group which may be substituted, C-C-C represent a carbon chain which may have a substituent, and RR 2 , R 2a and R 2b are the same or different. And each represents a hydrogen atom or a substituent. The bond of the C-C-C carbon chain may be a single bond or either one may be a double bond. 2-aryloxyacetamide derivative or a salt thereof represented by the formula:
(35) 式 (XI)  (35) Equation (XI)
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[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を示し、 C— C— Cは置換基を有 してもよい炭素鎖を示し、 R R2、 R2aおよび R2bは、 同一または異なって、 各々、 水素原子または置換基を示す。 c c—cの炭素鎖の結合は、 単結合もし くはどちらかが二重結合であってもよい。 ] で表される 2—ヒドロキシー N—ァ リールァセタミド誘導体またはその塩； [Wherein, Z represents a methylene group which may be substituted, C—C—C represents a carbon chain which may have a substituent, and RR 2 , R 2a and R 2b are the same or different. , Each represents a hydrogen atom or a substituent. The bond of the carbon chain of cc-c may be a single bond or either one may be a double bond. A 2-hydroxy-N-arylarylacetamide derivative or a salt thereof represented by the formula:
(36) 式 （XII)  (36) Equation (XII)
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[式中、 C— C— Cは置換基を有してもよい炭素鎖を示し、 R2、 R2aおよび R 2bは同一または異なって、 各々、 水素原子または置換基を示す。 C— C〜Cの炭 素鎖の結合は、 単結合もしくはどちらかが二重結合であってもよい。 ] で表され る化合物またはその塩を、 式 （VIII) [Wherein, C—C—C represents a carbon chain which may have a substituent, and R 2 , R 2a and R 2b are the same or different and each represent a hydrogen atom or a substituent. The bond of the C—C to C carbon chain may be a single bond or one of them may be a double bond. A compound represented by the formula (VIII):
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(VIII)  (VIII)
[式中、 Qは脱離基を示し、 Zは置換されていてもよいメチレン基を示し、 R1 は、 水素原子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩と反 応させることを特徴とする上記 (34) 記載の 2—ァリールォキシァセタミド誘 導体またはその塩の製造法； [Wherein, Q represents a leaving group, Z represents an optionally substituted methylene group, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. ] The method for producing a 2-aryloxyacetamide derivative or a salt thereof according to the above (34), characterized by reacting with an alkylating agent or a salt thereof represented by the formula:
(37) 上記 （36) 記載の製造法で得られた 2—ァリールォキシァセタミド誘 導体またはその塩をスマイルス転位反応に付すことを特徴とする上記 （35) 記 載の 2—ヒドロキシ一 N—ァリールァセタミド誘導体またはその塩の製造法； (37) The 2-aryloxyacetamide derivative or a salt thereof obtained by the production method described in (36) above is subjected to a Smiles rearrangement reaction. A method for producing a hydroxy-1-N-arylacetamide derivative or a salt thereof;
(38) 上記 （37) 記載の製造法で得られた 2—ヒドロキシ一 N—ァリ一ルァ セタミド誘導体またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする式 （XIV)
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(38) A compound of the formula (XIV) characterized by subjecting a 2-hydroxy-1-N-aryl-1-acetamide derivative or a salt thereof obtained by the production method according to the above (37) to a hydrolysis reaction.
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[式中、 C〜C〜Cは置換基を有してもよい炭素鎖を示し、 R1 R2、 R2aおよ び R2bは同一または異なって、 各々、 水素原子または置換基を示す。 C C〜C の炭素鎖の結合は、 単結合もしくはどちらかが二重結合であってもよい。 ] で表 される化合物またはその塩の製造法； [Wherein C-C-C represent a carbon chain which may have a substituent, and R 1 R 2 , R 2a and R 2b are the same or different and each represent a hydrogen atom or a substituent. . The bond of the carbon chain of CC to C may be a single bond or either one may be a double bond. ] A method for producing a compound represented by the formula or a salt thereof;
(39) 式
Figure imgf000014_0002
Equation (39)
Figure imgf000014_0002
で示される基が式 Is a group represented by the formula
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0003
[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素 原子または置換基を、 R3は — 6アルキル基を示す] で示される基である上記 (6) 記載の製造法； Wherein, R 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 is - 6 alkyl group indicates a] group represented by The process according to (6) above,
(40) 式 （XV)  Equation (40) (XV)
Figure imgf000014_0004
Figure imgf000014_0004
[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R R2、 R2 a 、 R2 b 、 R 2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を、 R3は 一 6 アルキル基を示す] で表される化合物またはその塩； [Wherein, Z represents an optionally substituted methylene group, RR 2 , R 2a , R 2b , R 2 c and R 2 d are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and R 3 represents a 16 alkyl group] or a salt thereof;
(41) 式 （XVI)  Equation (41) (XVI)
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[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R1 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R 2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を、 R3は (：卜 6 アルキル基を示す] で表される化合物またはその塩； [Wherein, Z is a methylene group which may be substituted, R 1 R 2 , R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are the same or different, and represent a hydrogen atom or a substituent; R 3 is a compound represented by (: shows a 6- alkyl group) or a salt thereof;
(42) 式 （XVII)  (42) Formula (XVII)
Figure imgf000015_0002
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[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素 原子または置換基を、 R3は _ 6アルキル基を示す] で表される化合物またはそ の塩； Wherein, R 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 represents a _ 6 alkyl group represented by A compound or a salt thereof;
( 43 ) 式 （XIX)  (43) Equation (XIX)
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0003
[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R R2、 R2 a 、 R2 b 、 R 2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を、 R3は C^— 6 アルキル基を示す] で表される化合物またはその塩； Wherein, Z is an optionally substituted methylene group, RR 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 is C ^ - compounds represented by 6 an alkyl group] or a salt thereof;
(44) 式 （XX)
Figure imgf000016_0001
(44) Equation (XX)
Figure imgf000016_0001
[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R1 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R 2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を、 R3は — 6 アルキル基を示す] で表される化合物またはその塩； [Wherein, Z is a methylene group which may be substituted, R 1 R 2 , R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are the same or different, and represent a hydrogen atom or a substituent; R 3 is - compounds represented by 6 an alkyl group] or a salt thereof;
(45) 上記 （41) 記載の化合物またはその塩をスマイルス転位反応に付すこ とを特徴とする上記 （40) 記載の化合物またはその塩の製造法；  (45) The method for producing a compound or a salt thereof according to the above (40), wherein the compound or a salt thereof according to the above (41) is subjected to a Smiles rearrangement reaction;
(46) 上記 （42) 記載の化合物またはその塩と式 （VIII)  (46) The compound of the above-mentioned (42) or a salt thereof and a compound of the formula (VIII)
1  1
R  R
Q Z ヽ H Q Z ヽ H
[式中、 Qは脱離基を、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R1は水素原 子または置換基を示す。 ] で表されるアルキルィヒ剤またはその塩とを反応させる ことを特徴とする、 上記 （41) 記載の化合物またはその塩の製造法； [In the formula, Q represents a leaving group, Z represents an optionally substituted methylene group, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. ] The method for producing a compound or a salt thereof according to the above (41), characterized by reacting the compound with an alkylic acid agent or a salt thereof represented by the following formula:
(47) 上記 （43) 記載の化合物またはその塩を N—才キシド反応に付すこと を特徴とする上記 （41) 記載の化合物またはその塩の製造法；  (47) The method for producing a compound or a salt thereof according to the above (41), wherein the compound or a salt thereof according to the above (43) is subjected to an N-hydroxyoxide reaction;
(48) 式 （XVIII)  (48) Formula (XVIII)
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[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素 原子または置換基を、 R 3は 6アルキル基を示す] で表される化合物またはそ の塩を Ν—ォキシド反応に付すことを特徴とする上記 （42) 記載の化合物また は Qその塩の製造法； [Wherein, R 2 , R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are the same or different and each represent a hydrogen atom or a substituent, and R 3 represents a 6- alkyl group] Or a compound thereof according to the above (42), which is subjected to a peroxide reaction. Is the method for producing Q salt;
49 ) 式 （XVIII)  49) Formula (XVIII)
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[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素 原子または置換基を、 R3は — 6アルキル基を示す] で表される化合物またはそ の塩を N—ォキシド反応に付して、 上記 （42) 記載の化合物またはその塩を得、 該化合物またはその塩を式 （VIII) Wherein, R 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 is - shows the 6 alkyl group represented by The compound or a salt thereof is subjected to an N-oxide reaction to obtain the compound or a salt thereof according to the above (42), and the compound or a salt thereof is converted to a compound of the formula (VIII)
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[式中、 Qは脱離基を、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R1は水素原 子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩と反応させて、 上記 （41) 記載の化合物またはその塩を得、 該化合物またはその塩をスマイル ス転位反応に付すことを特徴とする上記 （40) 記載の化合物またはその塩の製 造法； [In the formula, Q represents a leaving group, Z represents an optionally substituted methylene group, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. Wherein the compound or a salt thereof is subjected to a smile rearrangement reaction to obtain the compound or a salt thereof according to the above (41). A process for producing the compound or a salt thereof described above;
(50) 上記 （42) 記載の化合物またはその塩を単離しないことを特徴とする 上記 （49) 記載の製造法；  (50) The method according to (49), wherein the compound according to (42) or a salt thereof is not isolated;
(51) 上記 （41) 記載の化合物またはその塩を単離しないことを特徴とする 上記 （49) 記載の製造法；  (51) The method according to (49), wherein the compound according to (41) or a salt thereof is not isolated;
(52) 上記 （42) 記載の化合物またはその塩および上記 （41) 記載の化合 物またはその塩を単離しないことを特徴とする上記 （49) 記載の製造法；  (52) The method according to (49), wherein the compound according to (42) or a salt thereof and the compound according to (41) or a salt thereof are not isolated;
(53) 上記 （43) 記載の化合物またはその塩を N—才キシド反応に付して、 上記 （41) 記載の化合物またはその塩を得、 該化合物またはその塩をスマイル ス転位反応に付すことを特徴とする上記 （40) 記載の化合物またはその塩の製 造法； (53) The compound or a salt thereof described in the above (43) is subjected to an N-oxidation reaction to obtain the compound or a salt thereof described in the above (41). A process for producing the compound or a salt thereof according to the above (40), which is subjected to a rearrangement reaction;
(54) 上記 （41) 記載の化合物またはその塩を単離しないことを特徴とする 上記 （53) 記載の製造法；  (54) The method according to (53), wherein the compound according to (41) or a salt thereof is not isolated;
(55) 式 （XVIII)  (55) Formula (XVIII)
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[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素 原子または置換基を、 R3は — 6アルキル基を示す] で表される化合物またはそ の塩と式 (VIII) Wherein, R 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 is - shows the 6 alkyl group represented by Compound or salt thereof and formula (VIII)
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[式中、 Qは脱離基を、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R1は水素原 子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩とを反応させる ことを特徵とする上記 （43) 記載の化合物またはその塩の製造法； [In the formula, Q represents a leaving group, Z represents an optionally substituted methylene group, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. ] The method for producing a compound or a salt thereof according to the above (43), which comprises reacting the compound with an alkylating agent or a salt thereof represented by the following formula:
(56) 上記 （43) 記載の化合物またはその塩をスマイルス転位反応に付すこ とを特徴とする上記 （44) 記載の化合物またはその塩の製造法；など を提供するものである。 発明の詳細な説明  (56) A method for producing the compound or a salt thereof according to the above (44), which comprises subjecting the compound or a salt thereof according to the above (43) to a Smiles rearrangement reaction. Detailed description of the invention
本発明の反応に使用する 「塩基性の水酸ィヒ物」 としては、 アルカリ金属または アル力リ土類金属の水酸化物が挙げられる。 アル力リ金属の水酸化物としては、 例えば水酸ィ匕リチウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等；アル力リ土類金 属の水酸化物としては、 例えば水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム等が挙げ られる。 本発明の反応に使用する 「塩基性の水酸化物」 としては、 アルカリ金属 の水酸ィヒ物が好ましく、 なかでも水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムが好ましく、 特に水酸化ナトリウムがより好ましい。 本発明の反応に使用する 「アミ ド系溶媒」 としては、 鎖状または環状のアミ ド 系溶媒が挙げられる。 「鎖状アミ ド系溶媒」 としては、 例えば N, N—ジメチル ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセタミ ド等； 「環状アミ ド系溶媒」 としては、 例えば 1—メチルー 2—ピロリ ドン、 1 , 3—ジメチルー 2 _イミダゾリジノン 等が挙げられる。 本発明の反応に使用する 「アミ ド系溶媒」 としては、 「鎖状ァ ミ ド系溶媒」 が好ましく、 なかでも N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジ メチルァセタミ ドが好ましく、 特に N， N—ジメチルァセタミ ドがより好ましい。 上記式 （I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (VII) および （K) 中、 A環で示 される 「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」 における 「芳香族 同素環」 としては、 例えば、 ベンゼン、 ナフタレン、 アントラセン、 フエナント レン、 ピレン、 ナフタセン、 クリセン、 トリフエ二レン、 インデン、 インダン、 テトラヒドロナフタレン、 1， 2—ジヒ ドロナフタレン、 1， 4—ジヒ ドロナフタ レン、 ステロイド骨格などの炭素数 6〜1 8の芳香族環 （フエニル基に非芳香族 炭化水素環が縮合したものも含む。 ） などが挙げられる。 The “basic hydroxyl compound” used in the reaction of the present invention includes a hydroxide of an alkali metal or an alkaline earth metal. Examples of hydroxides of alkali metal include lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide hydroxide and the like; hydroxides of alkaline earth metal include magnesium hydroxide and calcium hydroxide, for example. Etc. Can be As the “basic hydroxide” used in the reaction of the present invention, an alkali metal hydroxide is preferred, and among them, sodium hydroxide and hydroxide hydroxide are preferred, and sodium hydroxide is particularly preferred. The “amide solvent” used in the reaction of the present invention includes a chain or cyclic amide solvent. "Chain amide solvents" include, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide; and "cyclic amide solvents" include, for example, 1-methyl-2-pyrrolidone, 1,3 —Dimethyl-2-imidazolidinone and the like. As the “amide solvent” used in the reaction of the present invention, a “chain amide solvent” is preferable, and among them, N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are preferable, and in particular, N, N-dimethylacetamide is more preferred. In the above formulas (I), (II), (III), (IV), (VII) and (K), “an optionally substituted aromatic homo- or heterocyclic ring represented by ring A” Examples of the "aromatic homocyclic ring" in the above include, for example, benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene, pyrene, naphthacene, chrysene, triphenylene, indene, indane, tetrahydronaphthalene, 1,2-dihydronaphthalene, Aromatic rings having 6 to 18 carbon atoms (including those in which a non-aromatic hydrocarbon ring is fused to a phenyl group) such as 4-dihydronaphthalene and a steroid skeleton.
なお、 上記ステロイド骨格は、 式：  The steroid skeleton has the formula:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
[式中、 I、 J、 K、 L環は、 四環性の縮合炭化水素の環を構成し、 さらには、 I、 J、 K環のうち 1個ないしは 3個が芳香族環である。 芳香族環でない環について は、 環を形成する結合に二重結合を含んでもよレ、。 ]で示される。  [Wherein, the rings I, J, K, and L constitute a tetracyclic fused hydrocarbon ring, and one or three of the rings I, J, and K are aromatic rings. A ring that is not an aromatic ring may include a double bond in the bond forming the ring. ].
上記式 （I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (VII) および （IX) 中、 A環で示 される 「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」 における 「芳香族 複素環」 としては、 芳香族単環式複素環 （例、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピラゾール、 1， 2， 3—ォキサジァゾール、 1， 2， 4—ォキサジァゾール、 1， 3， 4—ォキサジァゾール、 フラザン、 1, 2, 3—チアジアゾール、 1， 2， 4— チアジアゾール、 1， 3， 4ーチアジアゾール、 1， 2， 3—トリアゾール、 1 , 2,In the above formulas (I), (II), (III), (IV), (VII) and (IX), “an optionally substituted aromatic homo- or heterocyclic ring represented by ring A” "Aromatic" “Heterocycle” includes aromatic monocyclic heterocycles (eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole 1,3,4-thoxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2
4—トリアゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピラジ ン、 トリアジンなど） 、 および芳香族縮合複素環 （例、 ベンゾフラン、 イソベン ゾフラン、 ベンゾ [b]チォフェン、 インドーノレ、 イソインドーノレ、 1 H—インダ ゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 ベンゾォキサゾーノレ、 1, 2—ベンゾイソチアゾ ール、 1 H—べンゾトリァゾール、 キノリン、 イソキノリン、 シンノリン、 キナ ゾリン、 キノキサリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 プリン、 プテリジン、 カル バゾール、 ひ一カルボリン、 ]3—カルボリン、 一カルボリン、 アタリジン、 フ エノキサジン、 フエノチアジン、 フエナジン、 フエノキサチイン、 チアントレン、 フエナントレジン、 フヱナント口リン、 インドリジン、 ピロ口 [ 1, 2— b]ピリダ ジン、 ピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン、 イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン、 ィミダゾ [ 1 , 5— a]ピリジン、 ィミダゾ [ 1， 2— b]ピリダジン、 ィミダゾ [ 1 , 2—a]ピリ ジン、 イミダゾ [ 1 , 5— a]ピリジン、 イミダゾ [ 1， 2— b]ピリダジン、 ィミダゾ [1， 2_a]ピリミジン、 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a]ピリジン、 1, 2, 4— トリァゾロ [ 4， 3— b]ピリダジン等） などが挙げられる。 4-triazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, etc.) and aromatic condensed heterocycles (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzo [b] thiophene, indone, isoindone, 1H-indazono) , Benzimidazonole, Benzoxazonole, 1,2-Benzoisothiazole, 1H-Benzotriazole, Quinoline, Isoquinoline, Cinnoline, Quinazoline, Quinoxaline, Phthalazine, Naphthyridine, Purine, Pteridine, Carbazole, Hiichi Carboline,] 3-carboline, monocarboline, ataridine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine, phenoxatiin, thianthrene, phenanthrezine, pennant mouth phosphorus, indolizine, pyro mouth [1 , 2—b] pyridazine, pyrazodine [1,5—a] pyridine, imidazo [1,2—a] pyridine, imidazo [1,5—a] pyridine, imidazo [1,2—b] pyridazine, imidazo [1,2—a] pyridine, imidazo [1,5—a] pyridine, imidazo [1,2—b] pyridazine, imidazo [1,2_a] pyrimidine, 1,2,4-triazolo [4,3— a] pyridine, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine and the like.
A環で示される 「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」 は、 好 ましくは 「置換基を有していてもよい芳香族同素環」 である。  The “aromatic or heterocyclic ring optionally having substituent (s)” represented by ring A is preferably “aromatic homocyclic ring optionally having substituent (s)”.
A環で示される 「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」 におけ る 「芳香族同素または複素環」 は上記の通り 「縮合環」 であってもよい。 A環で示される 「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」 におけ る 「置換基」 としては、 例えば、 低級 (Cl→) アルキル基 （例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチノレ、 s e c—プチル、 t e r t 一プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなど）、 低級 （C ,—6) アルケニル基 [例、 ビエル、 ァリル (allyl)、 1一プロぺニル、 2—メチ ノレ一 1—プロぺニル、 1—プテニル、 2—ブテュル、 3—ブテニル、 3—メチル —2—ブテニノレ、 1一ペンテ二ノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテェノレ、 4一ペン テニノレ、 4—メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 1—へキセニノレ、 2—へキセニノレ、 3一 へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニルなど]、 低級 (C2_6) アルキニル 基 （例、 ェチュル、 1一プロビュル、 2—プロピエル、 1—ブチュル、 2—ブチ 二ノレ、 3—ブチ二ノレ、 1—ペンチ二ノレ、 2—ペンチ二ノレ、 3—ペンチ二ノレ、 4一 ペンチニル、 1一へキシニノレ、 2 _へキシニノレ、 3 _へキシニノレ、 4一へキシュ ル、 5—へキシニルなど）、 C3— 7シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シク 口プチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど）、 。ァ リール基 （例、 フエニル、 α—ナフチル、 一ナフチルなど）、 芳香族複素環基 [例、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリ ル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1， 3， 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリ ル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1， 2， 4_トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジ ノレ、 ピリダジニル、 ピリミジェル、 ピラジニル、 トリアジ二ノレ、 ベンゾフラエル、 イソベンゾフラ二ノレ、 ベンゾ [b] チェニル、 インドリノレ、 イソインドリノレ、 1 H—ィンダゾリル、 ベンズィミダゾリル、 ベンゾキサゾリル、 1, 2—ベンズィ ソキサゾリノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 1， 2—ベンズイソチアゾリノレ、 1H—ベン ゾトリァゾリル、 キノリル、 ィソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノ キサリエル、 フタラジュル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 力ルバ ゾリル、 ひ一力ルポリニル、 β—力ルポリニル、 ー力ルポリニル、 アタリジェ ル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フヱナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ 口 [l， 2— b] ピリダジ -ル、 ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジノレ、 イミダゾ [1，The “aromatic homo- or heterocyclic ring” in the “optionally substituted aromatic homo- or heterocyclic ring” represented by the ring A may be a “condensed ring” as described above. The “substituent” in the “optionally substituted aromatic homo- or heterocyclic ring” represented by ring A includes, for example, a lower (C 1 → ) alkyl group (eg, methyl, ethyl Le, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchinore, sec- heptyl, tert one heptyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.), lower (C, - 6) alkenyl [e.g., Biel, Ariru (allyl), 1 one Propenyl, 2-meth 1-Propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl—2-buteninole, 1-penteninole, 2-pentennole, 3-pentenenole, 4-penteninole, 4 —Methinole 3—penteninole, 1—hexeninole, 2—hexeninole, 31—hexenyl, 41—hexenyl, 5—hexenyl, etc.], lower (C 2 _ 6 ) alkynyl group (eg, ethur, 1-Probure, 2-Propiel, 1-Buchur, 2-Butinole, 3-Butinole, 1-Pentinole, 2-Pentinole, 3-Pentinole, 4-Pentinyl, 1-1Hexinole , Kishininore to 2 _, Kishininore to 3 _ 4 one to Kish Le, the 5-like hexynyl), C 3 - 7 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, consequent opening heptyl, heptyl cyclopentyl, cyclohexylene cyclohexyl, cyclohexylene Such), . Aryl groups (eg, phenyl, α-naphthyl, mononaphthyl, etc.), aromatic heterocyclic groups [eg, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3- Oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3- Triazolyl, 1,2,4_triazolyl, tetrazolyl, pyridinole, pyridazinyl, pyrimigel, pyrazinyl, triadinole, benzofurael, isobenzofurinole, benzo [b] chenyl, indolinole, isoindolinole, 1H-indazolazoly Ril, benzoxazolyl, 1,2-benzisoki Zolinole, benzothiazolinole, 1,2-benzisothiazolinole, 1H-benzozotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxaliel, phthaladur, naphthyridinyl, prinyl, pteridinyl, hyrubazolil β-Ruporporinyl, -Ruporporinyl, Atarigel, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Punatrizinyl, Phenatrolinyl, Indolizinyl, Piro [l, 2-b] Pyridazyl, Pyrazo [ 1, 5—a] pyridinole, imidazo [1,
2— a ] ピリジル、 イミダゾ [ 1 , 5— a ] ピリジル、 イミダゾ [ 1， 2 _ b ] ピ リダジ-ル、 イミダゾ [l， 2— a] ピリミジニル、 1, 2， 4一トリァゾロ [4, 3-a] ピリジル、 1, 2， 4一トリァゾロ [4, 3— b] ピリダジニルなどの、 ( i) 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有する 芳香族 5員もしくは 6員複素環基、 （ i i ) 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から 選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する芳香族 5員もしくは 6員複素環とベンゼン 環または窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜3個有す る芳香族 5員もしくは 6員複素環とが縮合して形成する縮合 2環式複素環基、 ( i i i ) ①窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個 有する芳香族 5員もしくは 6員複素環、 ②ベンゼン環おょぴ③窒素原子、 酸素原 子、 硫黄原子から選ばれるへテ口原子を 1〜 3個有する芳香族 5員もしくは 6員 複素環またはベンゼン環が縮合して形成する縮合 3環式複素環基] 、 非芳香族複 素環基 （例、 ォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセタニル、 チエタ-ル、 ピロリ ジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリジニル、 テトラヒドロビラ二 ノレ、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニルなどの窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する 4〜 7員の非芳香族複素環基 など）、 C7— 1 4ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチル、 1—フエ-ルェチル、 1—フエ二ノレプロピル、 2—フエニルプロピノレ、 3 _フエニルプロピル、 ひーナ フチルメチル、 α—ナフチルェチル、 β 一ナフチルメチル、 β 一ナフチノレエチノレ などの 。ァリール一 アルキル基など）、 アミノ基、 N—モノ置換アミノ 基 [例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ァリル （allyl) ァミノ、 シクロへキシ ルァミノ、 フエ-ルァミノなどの N— (C ^ 6アルキル） アミノ基、 N_ (C2 _ 6 ァルケニル） アミノ基、 N— （C3— 7シクロアルキル） アミノ基、 N— (C6一 1 0 ァリール） アミノ基など] 、 N, N—ジ置換アミノ基 [例、 ジメチルァミノ、 ジ ェチルァミノ、 ジブチルァ 'ミノ、 ジァリル （allyl) ァミノ、 N—メチルー N— フエニルァミノなどの、 アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C3— 7シクロア ルキル基および ^。ァリール基から選ばれる 2個の置換基で置換されたァミノ 基など]、 アミジノ基、 ァシル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリル、 イソブチリノレ、 ノ レリ Λ\ イソパレリ Λ^、 ビバロイノレ、 へキサノィノレ、 ヘプタノイズレ、 才クタノィノレ、 シクロプロパン力/レポ二ノレ、 シクロブタン力/レポ 二ノレ、 シクロペンタンカノレポ二ノレ、 シクロへキサンカノレポ二ノレ、 クロ トノィノレ、 2—シクロへキセンカルボエル、 ベンゾィル、 ニコチノィルなどの C。— 8アル力 ノィル基、 C3— 8アルケノィル基、 C3 _ 7シクロアルキル一カルボニル基、 C3 _ 7 シクロアルケニル—カルボ-ル基、 。ァリール一力ルポニル基、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する 5員もしくは 6員 の芳香族もしくは非芳香族複素環とカルボニル基が結合して形成する複素璟一力 ルポニル基など）、 力ルバモイル基、 N—モノ置換力ルバモイル基 [例、 メチル 力ルバモイノレ、 ェチルカルバモイノレ、 シクロへキシノレカノレバモイル、 フエ-ノレ力 ルバモイルなどの N— ( アルキル） 力ルバモイル基、 N— (C2— 6アルケニ ノレ） 力ルバモイル基、 N— (C3 _ 7シクロアルキル） 力ルバモイル基、 N— ( C 6 4。ァリール） 力/レバモイル基など] 、 N， N—ジ置換力ルバモイノレ基 [例、 ジ メチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ジブチルカルバモイル、 ジァリル (allyl) 力ルバモイル、 N—メチルー N—フエ二ルカルバモイルなどの、 アルキル基、 C2 _ 6ァルケ-ル基、 C3 _ 7シクロアルキル基および C6— 1 0ァリール 基から選ばれる 2個の置換基で置換された力ルバモイル基など]、 スルファモイ ル基、 N—モノ置換スルファモイル基 [例、 メチルスルファモイル、 ェチルスル ファモイル、 シク口へキシルスルファモイル、 フエニルスルファモイルなどの N 一 （〇ト6アルキル） スルファモイル基、 N— (C2一 6アルケニル) スルファモイ ル基、 N— (C3— 7シクロアルキル） スルファモイル基、 N— (C6 _ 1 0 7リー ル） スルファモイ/レ基など] 、 N, N—ジ置換スルファモイル基 [例、 ジメチル スノレファモイノレ、 ジェチルスルファモイル、 ジブチノ 2—a] pyridyl, imidazo [1,5—a] pyridyl, imidazo [1,2_b] pyridazyl, imidazo [l, 2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3] -a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, etc. (i) having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur An aromatic 5- or 6-membered heterocyclic group, (ii) an aromatic 5- or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom and a benzene ring or a nitrogen atom, oxygen A condensed bicyclic heterocyclic group formed by condensing with an aromatic 5- or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of an atom and a sulfur atom, (iii) a nitrogen atom and an oxygen atom Aromatic 5- or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from sulfur atoms, (2) benzene ring (3) nitrogen atom, oxygen atom, and 1 to 3 heteroatoms selected from sulfur atoms A condensed tricyclic heterocyclic group formed by condensing an aromatic 5- or 6-membered heterocyclic ring or benzene ring having three], a non-aromatic heterocyclic group (eg, oxilanyl, azetidinyl, oxetanyl, thietal, Pyrrolidinyl, tetrahydrofuran , Thiolanyl, piperidinyl, tetrahydrovinylinole, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, etc., a nitrogen atom, an oxygen atom, a 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from sulfur atoms, etc.), C 7 - 1 4 Ararukiru group (e.g., benzyl, phenethyl, 1-Hue - Ruechiru, 1-phenylene Norepuropiru, 2-phenylalanine propyl Honoré, 3 _ phenylpropyl, Hina Fuchirumechiru, alpha-Nafuchiruechiru, beta one Such as naphthylmethyl, β-naphthinolethynole, etc., aryl-alkyl group, etc., amino group, N-monosubstituted amino group [eg, methylamino, ethylamino, allylamino, cyclohexylamino, phenylamino, etc. Bruno N- (C ^ 6 alkyl) amino group, N_ (C 2 _ 6 Arukeniru) amino group, N- (C 3 - 7 Black alkyl) amino group, N- (such as C 6 one 1 0 Ariru) amino groups], N, N- disubstituted amino group [e.g., Jimechiruamino, di Echiruamino, Jibuchirua 'Mino, Jiariru (allyl) Amino, N- methyl- such as N- Fueniruamino, alkyl, C 2 - 6 alkenyl group, C 3 - 7 Shikuroa alkyl group and ^. Amino group substituted with two substituents selected from aryl group, etc.), amidino group, acyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutylinole, norelli Λ \ isoparelli Λ ^, vivalonole, hexanoinole , Hepta-nosole, cystanoinole, cyclopropane power / repo-inole, cyclobutane power / repo-inole, cyclopentancanole-potinole, cyclohexancanole-potinole, crotoninole, 2-cyclohexenecarbon, benzoyl, nicotinol C.- 8 Al force Noiru group, C 3 - 8 Arukenoiru group, C 3 _ 7 cycloalkyl one carbonyl group, C 3 _ 7 A cycloalkenyl-carbol group; A heterocyclic group formed by combining a carbonyl group with a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from an aryl carbonyl group, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. N- (alkyl) such as rubamoyl group, N-monosubstituted rubamoyl group [eg, methyl rubamoyl, ethylcarbamoyl, cyclohexynolecanolevamoyl, phenyl-rubamoyl] ) force Rubamoiru group, N- (C 2 - 6 alkenyl Honoré) force Rubamoiru group, N- (C 3 _ 7 cycloalkyl) force Rubamoiru group, N- (C 6 4. Ariru) force / Rebamoiru group such], N , N-disubstituted rubamoinole group [eg, dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, diallylallylbamoyl, N-methyl-N-phenylca Such Bamoiru, alkyl group, C 2 _ 6 Aruke - le group, C 3 _ 7 cycloalkyl group and C 6 -, etc. 1 0 Ariru two substituted force Rubamoiru group optionally substituted with a group selected from the group, Surufamoi Group, N-monosubstituted sulfamoyl group [eg, N- ( 6- alkyl) sulfamoyl group such as methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, cyclohexylsulfamoyl, phenylsulfamoyl, N— (C 2 one 6 alkenyl) Surufamoi Le group, N- (C 3 - 7 cycloalkyl) sulfamoyl groups, N- (C 6 _ 1 0 7 reel) Surufamoi / Les group such], N, N-disubstituted sulfamoyl group [e.g. , Dimethyl snorefamoinole, getylsulfamoyl, dibutino
(allyl) スルファモイル、 N—メチル一N—フエニノ (allyl) sulfamoyl, N-methyl-N-fuenino
ト 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C3— 7シクロアルキル基および C6— i。ァリ ール基から選ばれる 2個の置換基で置換されたスルファモイル基など]、 カルボ キシル基、 低級 （。ぃ6 ) アルコキシ一カルボエル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカノレボニノレ、 プロポキシカノレボニノレ、 イソプロポキシカルボ二ノレ、 ブト キシカノレボニノレ、 イソブトキシカノレポ二ノレ、 s e c—ブトキシカノレボニノレ、 t e r t—ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカノレポ ニルなど）、 ォキソ、 水酸基、 低級 （C^ ) アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エト キシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキ シ、 t e r t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなど）、 低級 （C2„ 6 ) アルケニルォキシ基 [例、 ァリル （allyl) ォキシ、 2—ブテニルォキシ、 2 —ペンテニル才キシ、 3—へキセニノレ才キシなど]、 C3_7シクロアノレキ /レオキシ 基 （例、 シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シク口へキシルォキシ、 シク口へプチルォキシなど）、 C6 _ i。ァリールォキシ基 (例、 フエノキシ、 ナフチルォキシなど） 、 C7— 14ァラルキルォキシ基 （例、 フ ェニル一〇ト4アルキルォキシ、 ナフチル一 Ci-4アルキルォキシなどの C6-i。ァ リール一 -4アルキルォキシ基など） 、 メルカプト基、 低級 （C^ 6) アルキル チォ基 （例、 メチルチオ、 ェチ チォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチ ノレチォ、 イソプチルチオ、 s e cーブチノレチォ、 t e r t—ブチルチオ、 ペンチ ノレチォ、 イソペンチノレチォ、 ネオペンチノレチォ、 へキシノレチォなど）、 C7_14ァ ラルキルチオ基 （例、 フエニル—C 4アルキルチオ、 ナフチルー C1-4アルキル チォなどの 。ァリール一 C卜 4アルキルチオ基など） 、 。ァリールチオ 基 (例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオなど) 、 低級 (Cト 6) アルキルスルフィ 二ノレ基 （例、 メチルスルフィ二ノレ、 ェチノレスノレフィニル、 プロピルスルフィニル、 ィソプロピルスルフィニル、 ブチルスルフィ -ル、 ィソブチルスルフィニル、 s e c—プチノレスノレフイエノレ、 t e r tーブチノレスノレフィニノレ、 ペンチノレスノレフィ 二ノレ、 イソペンチノレスノレフィニノレ、 ネオペンチノレスノレフィ二ノレ、 へキシノレスノレフ ィニルなど）、 C7— 14ァラルキルスルフィエル基 （例、 フエニル一〇ぃ 4アルキル スルフィエル、 ナフチル一 C i _ 4アルキルスルフィエルなどの C 6— i。ァリ一ルーPreparative 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 3 - 7 cycloalkyl group and C 6 - i. A sulfamoyl group substituted with two substituents selected from aryl groups, a carboxyl group, a lower (. ぃ6 ) alkoxy-carboyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycanoleboninole, propoxycano Levoninole, isopropoxycarbonole, butoxycanoleboninole, isobutoxycanoleponinole, sec-butoxycanoleboninole, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycanoleponyl), oxo , hydroxyl, lower (C ^) alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy alkoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy sheets, tert- butoxy, Penchiruokishi to, etc. Kishiruokishi), a lower (C 2 "6) Alkenyloxy groups [eg, allyloxy, 2-butenyl Okishi, 2 - pentenyl old xylene, Kiseninore old alkoxy, etc.] to 3-, C 3 _ 7 Shikuroanoreki / Reokishi group (e.g., cyclopropyl O alkoxy, cyclobutyl O alkoxy, cyclopentyloxy Ruo alkoxy, the consequent opening Kishiruokishi, the consequent opening, etc. Puchiruokishi) , C 6 _ i. Ariruokishi group (e.g., phenoxy, etc. Nafuchiruokishi), C 7 - (- such as 4 Arukiruokishi group. Examples, full Eniru ten DOO 4 Arukiruokishi, C 6 -i § reels one naphthyl one CI- 4 Arukiruokishi) 14 Ararukiruokishi group , Mercapto group, lower (C ^ 6 ) alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, petitnorethio, isoptylthio, sec-butinorethio, tert-butylthio, pentinorethio, isopentinorethio, neopentinore Chio, to such Kishinorechio), C 7 _ 14 § Rarukiruchio group (e.g., phenyl -C 4 alkylthio, such as. Ariru one C Bok 4 alkylthio group such as Nafuchiru C 1-4 alkyl Chio). Ariruchio group (e.g., phenylene thioether, etc. naphthylthio), lower (C Preparative 6) alkyl sulfide two Honoré group (eg, Mechirusurufi two Honoré, E Chino less Honoré sulfinyl, propyl sulfinyl, I isopropyl sulfinyl, Buchirusurufi - Le , Isobutylsulfinyl, sec-butinoresolefininore, tert-butylinoresorefininore, pentinoresorerefinore, isopentinoresorerefinore, neopentinoresorerefinore, the like Kishinoresunorefu Iniru), C 7 - 14 § Lal kill sulfide El group (e.g., phenyl ten i 4 alkyl Surufieru, C 6, such as naphthyl one C i _ 4 alkyl sulfides El -. i § Li one Lou
Cl -4アルキルスルフィエル基など） 、 C6— 1Qァリ ルスルフィ -ル基 （例、 フ ェニルスルフィエル、 ナフチルスルフィニルなど) 、 低級 (〇卜6) アルキルス ノレホニル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホ -ル、 イソプロピルスノレホニル、 プチノレスルホニル、 イソブチノレスルホニル、 s e c— ブチノレスノレホニノレ、 t e r t—ブチノレスノレホニノレ、 ペンチノレスノレホニノレ、 イソぺ ンチルスノレホニノレ、 ネオペンチノレスルホニノレ、 へキシルスルホニルなど）、 Cト ぃァラルキルスルホニル基 （例、 フエ二ルーじト4アルキルスルホニル、 ナフチ ノレ一 C , 4アルキルスルホ -ルなどの C6 _ i。ァリ一ルー C i _ 4アルキルスルホェノレ 基など） 、 C6_1Qァリールスルホニル基 （例、 フエ-ルスルホ -ル、 ナフチルス ルホニルなど） 、 スルホ基、 シァノ基、 アジド基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ニトロ基、 ニトロソ基、 エステル化されていてもよ いホスホノ基 [例、 ホスホノ基、 エトキシホスホリルなどの （Cト 6アルコキ シ） ホスホリル基、 ジエトキシホスホリルなどのジ （。卜6アルコキシ） ホスホ リル基など] 、 エステルイ匕されていてもよいホスホノ基で置換された低級 ( Cj . 6 ) アルキル基 （例、 ホスホノ一 Ci _ 6アルキル基、 6アルコキシホスホリル C l such -4 alkyl sulfide El group), C 6 - 1Q § Li Rusurufi - Le group (eg, full E Nils sulfide El and naphthylsulfinyl), lower (〇 Bok 6) Arukirusu Norehoniru group (e.g., methylsulfonyl, E Tylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsnolephonyl, ptinolesulfonyl, isobutynolesulfonyl, sec-butinolesnolehoninole, tert-butinoresolehoninole, pentinolesnorenolinole, isopenin chill scan Norre Honi Honoré, neopentyl Honoré sulfo Nino les, to such Kishirusuruhoniru), C bets I § Lal kill sulfonyl group (e.g., phenylene root Ji DOO 4 alkylsulfonyl, naphth Honoré one C, 4 alkylsulfonyl - C such as Le . 6 _ i such § Li one Roux C i _ 4 alkylsulfonyl E Honoré group), C 6 _ 1Q § reel sulfonyl group (e.g., Hue - Le Sulfo - le, etc. Nafuchirusu Ruhoniru), a sulfo group, Shiano group, azide group, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), a nitro group, a nitroso group, be esterified There phosphono group [e.g., a phosphono group, (C Preparative 6 an alkoxy) phosphoryl group such as ethoxy phosphoryl, diethoxyphosphoryl and di (. Bok 6 alkoxy) phospho Lil groups such as Le], phosphono group which may be Esuterui spoon in substituted lower (Cj. 6) alkyl group (e.g., phosphono one Ci _ 6 alkyl group, 6 alkoxy phosphoryl
_〇ト6アルキル基、 ジエトキシホスホリルメチルなどのジ （〇ト6アルコキシ） ホスホリル一 _ 6アルキル基など） などが挙げられる。 上記置換基は、 「芳香 族同素または複素環」 の置換可能な位置に置換していればよく、 該置換基の数は、 例えば 1ないし 3個である。 _________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ tolerant, for example, a ( 6) -alkyl group, di (( 6- alkoxy) phosphoryl- 1-6 alkyl group such as diethoxyphosphorylmethyl). The above substituent may be substituted at a substitutable position of “aromatic homo or heterocyclic ring”, and the number of the substituent is, for example, 1 to 3.
なお、 上記置換基のうち、 水酸基および低級 アルコキシ基が 「芳香 族同素または複素環」 上の置換基として隣接する場合には、 両者でメチレンジォ キシぉよぴェチレンジォキシなどの C i _ 6アルキレンジォキシを形成していても よい。 Among the above substituents, a hydroxyl group and as the case of adjacent substituents of a lower alkoxy group on "aromatic homo- or heterocyclic ring", C i _ 6 alkylene, such as two in Mechirenjio Kishioyopi Echirenjiokishi May be formed.
さらに、 上記ァシル基は、 「芳香族同素または複素環」 の一部と共に 5ないし 7員環を形成していてもよく、 例えば、 式：  Further, the above-mentioned acyl group may form a 5- to 7-membered ring together with a part of the “aromatic homo- or heterocyclic ring”.
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Figure imgf000025_0001
[式中、 。…じ… Cは置換基を有してもよい炭素鎖を示し、 c〜c〜cの炭素鎖 の結合は、 単結合もしくはどちらかが二重結合であってもよレ、。 A' 環は芳香族 同素または複素環を示す。 ] で示される 6員環を形成していてもよい。 [Where,. ... C represents a carbon chain which may have a substituent, and the bonds of the carbon chains c to c to c may be a single bond or either of them may be a double bond. The ring A 'represents an aromatic homo or hetero ring. ] May form a 6-membered ring.
ここで、 A' 環で示される 「芳香族同素または複素環 j は、 上記 A環で示され る 「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」 における 「芳香族同素 または複素環」 と同意義を示す。  Here, the “aromatic homo- or heterocycle j” represented by the ring A ′ is the “aromatic homo- or heterocycle optionally having a substituent” represented by the above-mentioned ring A. And heterocyclic ”.
A環は、 好ましくは 「電子吸引基を有し、 さらに置換基を有していてもよい芳 香族同素または複素環」 である。 該電子吸引基としては、 例えばァシル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 パレリル、 イソ バレリ Λ^、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 シクロプ 口パンカルボニル、 シクロブタンカノレボニノレ、 シクロペンタンカノレボニノレ、 シク 口へキサンカノレポニノレ、 クロ トノィノレ、 2—シクロへキセンカノレボニノレ、 ベンゾ ィル、 ニコチノィルなどの、 C2_8アルカノィル基、 C3_8アルケノィル基、 C3_ 7シクロアルキル—カルポニル基、 C3_7シクロアルケ二ルーカルボニル基、 C6— t。ァリール—カルボニル基；窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれるヘテロ 原子を 1〜 3個有する 5員もしくは 6員の芳香族もしくは非芳香族複素環とカル ボニル基が結合して形成する複素環—カルポニル基など）力ルバモイル基； N— モノ置換力ルバモイル基 [例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 シク 口へキシルカルバモイル、 フエ二ルカルバモイルなどの N— — 6アルキル） 力ルバモイル基、 N— (C。— 6アルケニル） 力ルバモイル基、 N- (C3— 7シクロ アルキル） 力ルバモイル基、 N— （C6— i。ァリール） 力ルバモイル基など] ； N, N—ジ置換力ルバモイル基 [例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ジブチルカルバモイル、 ジァリル （allyl) カノレバモイル、 N—メチル一N—フ ェニルカルバモイルなどの、 。ト6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C3— 7シク 口アルキル基および ^。ァリール基から選ばれる 2個の置換基で置換された力 ルバモイル基など]スルファモイル基； N—モノ置換スルファモイル基 [例、 メ チルスノレファモイル、 ェチルスルファモイノレ、 シク口へキシルスルファモイノレ、 フエニルスルファモイルなどの N— (〇卜6アルキル) スルファモイル基、 N— (C2— 6アルケニル） スルファモイル基、 N— (C3_7シクロアルキル） スルファ モイル基、 N_ (Ce— i。ァリール） スルファモイル基など] ； Ν, Ν—ジ置換ス チルスルファモイル、 ジァリル (allyl) スルファモイル、 N—メチルー N—フ ェニルスルファモイルなどの、 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C3_7シ クロアルキル基および C6_i。ァリール基から選ばれる 2個の置換基で置換された スルファモイル基など] ；カルポキシル基；低級 {Cl→) アルコキシ一カルボ- ノレ基 （例、 メ トキシカルボ-ル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボ-ル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 s e c一ブトキシカノレポ二ノレ、 t e r t一ブトキシカノレボュノレ、 ペンチルォキシカ ルポニル、 へキシルォキシカルボニルなど） ； -トロ基などが挙げられる。 Ring A is preferably “an aromatic homo- or heterocyclic ring which has an electron-withdrawing group and may further have a substituent”. Examples of the electron-withdrawing group include an acyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pareryl, Valeri Λ ^, Vivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Cyclopropane, Pancarbonyl, Cyclobutanecanoleboninole, Cyclopentancanoleboninole, Sikh, Hexanecanoleponinole, Crotoninole, 2-cyclohexenolenolenole I le, such Nikochinoiru, C 2 _ 8 Arukanoiru group, C 3 _ 8 Arukenoiru group, C 3 _ 7 cycloalkyl - Karuponiru group, C 3 _ 7 Shikuroaruke two Lou carbonyl group, C 6 - t. Aryl-carbonyl group; a heterocyclic ring formed by combining a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom with a carbonyl group N- monosubstituted rubamoyl group [eg, N-—6-alkyl) such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, etc. . C.- 6 alkenyl) force Rubamoiru group, N- (C 3 - 7 cycloalkyl) force Rubamoiru group, N- (C 6 - i, etc. Ariru) force Rubamoiru group]; N, N-disubstituted force Rubamoiru group [ Examples: dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, diallyl (allyl) canolebamoyl, N-methyl-N-phenylcarbamoyl Which,. Preparative 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 3 - 7 consequent opening alkyl group and ^. Sulphamoyl group; N-monosubstituted sulphamoyl group [eg, methylsolefamoyl, ethylsulfamoinole, hexylsulfamoino] Les, such as Hue acylsulfamoyl N- (〇 Bok 6 alkyl) sulfamoyl group, N- (C 2 - 6 alkenyl) sulfamoyl groups, N- (C 3 _ 7 cycloalkyl) sulfa carbamoyl group, N_ (Ce-i . Ariru) sulfamoyl group]; Ν, Ν- disubstituted scan chill sulfamoyl, Jiariru (allyl) sulphamoyl, such as N- methyl-N- off E acylsulfamoyl, 6 alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl groups, C 3 _ 7 cyclo alkyl groups and C 6 _i. A sulfamoyl group substituted with two substituents selected from aryl groups, etc.]; a carboxyl group; a lower {C l → ) alkoxy-carbo-norle group (eg, methoxycarbol, ethoxycarbonyl, propoxycarbol, Isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycanole bonore, tert-butoxycanolebonole, pentyloxyca Luponyl, hexyloxycarbonyl, etc.);
電子吸引基は、 好ましくは、 ァシル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 ブチリル、 イソブチリル、 ノ レリル、 イソバレリル、 ピバロィル、 へキサノ ィル、 ヘプタノィル、 オタタノィル、 シクロプロパンカルボニル、 シクロブタン カノレボニノレ、 シクロペンタンカノレボニノレ、 シクロへキサン力ルポ-ノレ、 クロトノ ィル、 2—シクロへキセン力ルポニル、 ベンゾィノレ、 ニコチノィルなどの C2 _ 8 アルカノィル基、 C3 8アルケノィル基、 C3 7シクロアルキル一カルボニル基、 c3 _ 7シクロアルケ-ルーカルボニル基、 C6— i。ァリール—カルボニル基、 窒素 原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜3個有する 5員もしく は 6員の芳香族もしくは非芳香族複素環とカルボニル基が結合して形成する複素 環一カルボニル基など）である。 該ァシル基は、 環 Aと共に 5ないし 7員環を形 成していてもよく、 例えば、 式： The electron-withdrawing group is preferably an acryl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norrelyl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanyl, otatanyl, cyclopropanecarbonyl, cyclobutane canoleboninolene, cyclopentene, cyclopentene) Kanoreboninore, hexane force Lupo cyclohexane - Honoré, Kurotono I Le, 2-cyclopropyl hexene force Ruponiru, Benzoinore, C 2 _ 8 Arukanoiru groups such Nikochinoiru, C 3 8 Arukenoiru group, C 3 7 cycloalkyl one group , C 3 _ 7 cycloalkenylcarbonyl group, C 6 — i. 5- or 6-membered aromatic having 1-3 heteroatoms selected from aryl-carbonyl group, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom Or a non-aromatic heterocyclic ring and a carbonyl group Heterocyclic one carbonyl group, or the like). Said acyl group may form a 5- to 7-membered ring together with ring A, for example of the formula:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
[式中の記号は上記と同意義を示す。 ] で示される 6員環を形成していてもょレ' また、 式
Figure imgf000027_0002
[The symbols in the formula are as defined above. ] May form a 6-membered ring
Figure imgf000027_0002
で示される基の好適な例としては、 式 Preferred examples of the group represented by the formula:
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0003
[式中の記号は上記と同意義を示す] で示される基なども挙げられる r .で、 式 In r. Where [symbols in the formula is as defined above], and also include groups represented by, formula
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
[式中の記号は上記と同意義を示す] で示される環は、 「電子吸引基を有し、 置 換基を有していてもよい複素環」 である。 上記式 （I) および （II) 中、 Xは、 一O— ； 一 S—； _S (O) -； -S (O) 2—；— P+RlxR2x— （Rlxおよび R2xはそれぞれ水素原子または置換 基を示す） ； 一 Γ—または一 NR1— (R1は水素原子または置換基を示す） を 示す。 なかでも一 O—； — S—；— S (O) -； -S (O) 2—が好ましく、 特 に一 O—が好ましい。 The ring represented by [the symbols in the formula have the same meanings as described above] is “a heterocyclic ring having an electron withdrawing group and optionally having a substituent”. In the above formulas (I) and (II), X is one O—; one S—; _S (O)-; -S (O) 2 —; — P + R lx R 2x — (R lx and R 2x Represents a hydrogen atom or a substituent, respectively); and represents Γ— or NR 1 — (R 1 represents a hydrogen atom or a substituent). Among them, one O—; — S —; — S (O)-; -S (O) 2 — is preferable, and one O— is particularly preferable.
上記式 （I) および （II) 中、 Yは、 一 o_；— S—； _s (o) 一 ； 一 s In the above formulas (I) and (II), Y is one o_; — S—; _s (o) one; one s
(o) p+ Rlxx R2xx (R1 xおよぴ R2 はそれぞれ水素原子または 置換基を示す） ； _Γ—； 一 NRla— （R1 aは水素原子または置換基を示す） または一 CR^'R2''— (R1", R2"は水素原子または置換基を示す） を示す。 なかでも一 NR1— （R1は水素原子または置換基を示す） が好ましい。 (o) p + R lxx R 2xx (R 1 x and R 2 each represent a hydrogen atom or a substituent); _Γ—; NR la — (R 1 a represents a hydrogen atom or a substituent) or One CR ^ 'R 2 ''— (R 1 ", R 2 " represents a hydrogen atom or a substituent). Among them, one NR 1 — (R 1 represents a hydrogen atom or a substituent) is preferable.
特に、 式 （I) において Xが一0— ； 一S—； _S (O) 一または一 S (O) 2 ― (とりわけ、 一0—） で、 Yがー NR1— （R1は水素原子または置換基を示 す） である場合が好ましい。 In particular, in formula (I), X is 10—; 1S—; _S (O) 1 or 1 S (O) 2 — (particularly 1— ), and Y is —NR 1 — (R 1 is hydrogen Represents an atom or a substituent).
上記 R Rlx、 R2x、 Rlxx、 R2xx、 Rla、 R1' 'および R2''で示される 「置 換基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 ァリル （allyl) 、 シクロへキシル、 フエニルなどの d_ 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C3— 7シクロアルキル基、 Cs-i。ァリール基；ァシル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリ ル、 イソブチリル、 ノ レリノレ、 イソバレリル、 ピノくロイル、 へキサノィル、 ヘプ タノィル、 ォクタノィル、 シクロプロパンカルボニル、 シクロブタンカルボ-ル、 シクロペンタンカノレポ二ノレ、 シク口へキサン力/レポエグレ、 クロトノィノレ、 2—シ クロへキセンカノレポ-ノレ、 ベンゾィノレ、 ニコチノィノレなどの C2— 8ァノレカノィノレ 基、 C3_8アルケノィル基、 c3_7シクロアルキル一カルボニル基、 c3_7シクロ アルケニルーカルボニル基、 C6_1Q7リール—カルボ-ル基、 窒素原子、 酸素原 子、 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する 5員もしくは 6員の芳香 族もしくは非芳香族複素環とカルボ-ル基が結合して形成する複素環—カルボ- ル基など） などが挙げられる。 I 1、 Rlx、 R2x、 Rlxx、 R2xx、 Rla、 R1''お ょぴ R2''は、 好ましくは水素原子または アルキル基である。 なお、 上記式 （I) および （Π) 中、 Bが 「置換基を有していてもよい芳香族 同素または複素環」 である場合、 Xおよび Yは、 該芳香族同素または複素環上の 隣接する環構成原子にそれぞれ結合するものとする。 Examples of the “ replacement group” represented by RR lx , R 2x , R lxx , R 2xx , R la , R 1 ″ and R 2 ″ include, for example, methyl, ethyl, allyl, cyclohexyl , d_ 6 alkyl group, such as phenyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkyl, Cs-i. Aryl groups; acyl groups (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norrelinole, isovaleryl, pinocyloyl, hexanoyl, heptanol, octanoyl, cyclopropanecarbonyl, cyclobutanecarbol, cyclopentanecanolepoyl Nore, Hexane hex power / Repoegre, Krotnoinore, 2-si Black to Kisenkanorepo - Honoré, Benzoinore, C 2 such Nikochinoinore - 8 Anorekanoinore group, C 3 _ 8 Arukenoiru group, c 3 _ 7 cycloalkyl one carbonyl group, c 3 _ 7 cycloalkenyl chromatography carbonyl group, C 6 _ 1Q 7 A 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a reel-carbyl group, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom A heterocyclic ring-carbon group to be formed). I 1 , R lx , R 2x , R lxx , R 2xx , R la , R 1 ″ and R 2 ″ are preferably a hydrogen atom or an alkyl group. In the above formulas (I) and (Π), when B is an “aromatic or heterocyclic ring optionally having substituent (s)”, X and Y are the aromatic or heterocyclic ring. It shall be bonded to each of the above adjacent ring-constituting atoms.
また、 上記式 （I) および （II) 中、 Bが 「置換されていてもよいエチレン 基」 である場合、 Xおよび Yは、 該エチレン基の異なる炭素原子にそれぞれ結合 するものとする。  In the above formulas (I) and (II), when B is an “optionally substituted ethylene group”, X and Y are respectively bonded to different carbon atoms of the ethylene group.
また、 式 （I) および （II) 中、 Xがー P+RlxR2x— （記号は前記と同意義 を示す） または一Γ—である場合、 および Zまたは Yがー P+RlxxR2xx— (記号は前記と同意義を示す） または—Γ—である場合、 化合物 (I) および (II) は、 分子内にカウンターイオンを有するか、 有機酸や無機酸などとの塩を 形成しているものとする。 上記式 （I) および （II) 中、 Bで示される 「置換基を有していてもよい芳香 族同素または複素環」 としては、 上記 A環として例示したものが挙げられる。 B で示される 「置換されていてもよいエチレン基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 上記 A環で示される 「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素 環」 における置換基として例示したものが挙げられる。 該置換基は、 好ましくは、 ァノレキノレ基、 水酸基、 ォキソなどである。 In the formulas (I) and (II), when X is —P + R lx R 2x — (the symbols have the same meanings as above) or 100— , and when Z or Y is —P + R lxx When R 2xx — (the symbols have the same meanings as above) or —Γ—, the compounds (I) and (II) have a counter ion in the molecule or a salt with an organic acid or an inorganic acid. It shall be formed. In the above formulas (I) and (II), as the “aromatic homo- or heterocyclic ring optionally having substituent (s)” represented by B, those exemplified as the above-mentioned ring A can be mentioned. Examples of the “substituent” in the “optionally substituted ethylene group” for B include, for example, the substitution in the “optionally substituted aromatic homo- or heterocyclic” for the ring A. Examples of the group include those exemplified above. The substituent is preferably an anolequinole group, a hydroxyl group, oxo, or the like.
Bは、 好ましくは置換されていてもよいエチレン基であり、 特に好ましくは 2 個の _4アルキル基とォキソを有するエチレン基である。 B is preferably an optionally substituted ethylene group, particularly preferably an ethylene group having two _ 4 alkyl group and Okiso.
上記式 （III) 、 (IV) および （VII) 中、 Wは酸素原子あるいは硫黄原子を示 す。 なかでも、 酸素原子が好ましい。 In the above formulas (III), (IV) and (VII), W represents an oxygen atom or a sulfur atom. You. Of these, an oxygen atom is preferred.
上記式 (III) 、 (IV) 、 (VIII) 、 （X) 、 (XI) 、 (XV) 、 (XVI) 、 (XIX) および （XX) 中、 Zで示される 「置換されていてもよいメチレン基」 に おける置換基としては、 例えば、 上記 A環で示される 「置換基を有していてもよ い芳香族同素または複素環」 基における置換基として例示したものが挙げられる。 該置換基は、 好ましくは _4アルキル基であり、 さらに好ましくはメチル基で ある。 Zは、 特に好ましくは 2個のメチル基で置換されたメチレン基である。 上記式 (III) 、 (IV) 、 (VIII) 、 (IX) 、 (X) 、 (XI) 、 (XIV) 、 (XV) 、 (XVI) 、 (XIX) および （XX) 中、 R1で示される 「置換基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 ァリル （allyl) 、 シクロへキシル、 フエニルなどのIn the above formulas (III), (IV), (VIII), (X), (XI), (XV), (XVI), (XIX) and (XX), “optionally substituted” represented by Z Examples of the substituent in the “methylene group” include those exemplified as the substituent in the “aromatic homo- or hetero-cyclic ring which may have a substituent” group represented by the ring A. The substituent is preferably a _ 4 alkyl group, more preferably a methyl group. Z is particularly preferably a methylene group substituted by two methyl groups. In the above formulas (III), (IV), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIV), (XV), (XVI), (XIX) and (XX), R 1 The "substituent" shown is, for example, methyl, ethyl, allyl, cyclohexyl, phenyl, etc.
C^ eアルキル基、 C2 _ 6アルケニル基、 C3 _ 7シクロアルキル基、 C6— i。ァリー ル基；ァシル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチ リル、 ノ レリノレ、 イソバレリル、 ビバロイノレ、 へキサノィル、 ヘプタノィノレ、 ォ クタノィル、 シクロプロパンカノレボニル、 シクロブタンカルボニル、 シクロペン タンカノレボニノレ、 シクロへキサンカノレポ二ノレ、 クロ トノィノレ、 2—シク口へキセ ンカノレポ二ノレ、 ベンゾィ /レ、 ニコチノィノレなどの C2 _ 8ァノレカノィル基、 C3 _ 8ァ ルケノィル基、 C3— 7シクロアルキル—カルボ-ル基、 C3 _ 7シクロアルケエルー カルボ二ル基、 c6 ^。ァリール—カルボニル基；窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する 5員もしくは 6員の芳香族もしくは非 芳香族複素環とカルボニル基が結合して形成する複素環一カルボニル基など）な どが挙げられる。 R1は、 特に好ましくは水素原子である。 C ^ e alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 3 _ 7 cycloalkyl group, C 6 - i. Aryl group; acyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norrelinole, isovaleryl, vivalonole, hexanol, heptanoinole, octanol, cyclopropancanolebonyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl Kisankanorepo two Norre cyclohexane, black Tonoinore, 2- consequent opening to xenon Nkanorepo two Honoré, Benzoi / Les, C 2 _ 8 Anorekanoiru group, C 3 _ 8 § Rukenoiru groups such Nikochinoinore, C 3 - 7 cycloalkyl - carbo - Le group, C 3 _ 7 cycloalkyl El chromatography carboxymethyl sulfonyl group, c 6 ^ Ariru - carbonyl group;. a nitrogen atom, an oxygen atom, an aromatic 5- or 6-membered to chromatic three 1 hetero atom selected from sulfur atom Is formed by bonding an aromatic or non-aromatic heterocycle to a carbonyl group. Heterocyclic monocarbonyl group, etc.). R 1 is particularly preferably a hydrogen atom.
式 （III) およぴ式 (IV) で表される化合物またはその塩は、 各々、 Bが置換 されていてもよいエチレン基である式 （I) および式 (II) で表される化合物ま たはその塩に相当する。  The compounds represented by the formulas (III) and (IV) or salts thereof are each a compound represented by the formulas (I) and (II) wherein B is an optionally substituted ethylene group. Or its salt.
なお、 式 （I) において Xと結合していた Bの結合手はスマイルス転位反応後 における式 (II) においても Xと結合し、 式 （I) において Yと結合していた B の結合手はスマイルス転位反応後における式 （Π) においても Yと結合する。 上記 上記式 (VIII) 中、 Qで示される脱離 としては、 例えば、 ハロゲン原子 (例、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 スルホン酸の反応性残基 （例、 メタ ンスルホ-ノレオキシ、 ベンゼンスルホニルォキシ、 トルエンスノレホニルォキシな ど） が挙げられ、 なかでもハロゲン原子が好ましく、 特に臭素原子がより好まし レ、。 また、 上記式 （X) 、 (XI) 、 (XII) および （XIV) 中、 さらには上記し た式： ' The bond of B bonded to X in the formula (I) also bonds to X in the formula (II) after the Smiles rearrangement reaction, and the bond of B bonded to Y in the formula (I). Also bonds to Y in equation (Π) after the Smiles rearrangement reaction. In the above formula (VIII), the elimination represented by Q is, for example, a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), a reactive residue of sulfonic acid (eg, meta And the like. Among these, a halogen atom is preferable, and a bromine atom is more preferable. In addition, in the above formulas (X), (XI), (XII) and (XIV), furthermore, the above formula:
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[式中の記号は上記と同意義を示す。 ] で示される 6員環中、 C— C— Cは置換 基を有していてもよい炭素鎖を示す。 該置換基としては、 A環で示される 「置換 基を有していてもよい芳香族同素または複素環」 における置換基と同様の置換基 などが挙げられる。 C〜C〜Cの炭素鎖の結合は、 単結合もしくはどちらかが 2 重結合であってもよい。  [The symbols in the formula are as defined above. In the 6-membered ring represented by the formula, C—C—C represents a carbon chain which may have a substituent. Examples of the substituent include the same substituents as those in the “aromatic homo or hetero ring optionally having substituent (s)” represented by ring A. The bond of the C to C to C carbon chains may be a single bond or one of them may be a double bond.
上記式 （X) 、 (XI) 、 (XII) および （XIV) 中、 R2、 R2 aおよび R2 b は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を示す。 該置換基としては、 例 えば、 A環で示される 「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」 に おける置換基と同様の置換基などが挙げられる。 In the above formulas (X), (XI), (XII) and (XIV), R 2 , R 2a and R 2b are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituent. Examples of the substituent include the same substituents as those in the "optionally substituted aromatic homo- or heterocyclic ring" represented by ring A.
R2、 R2 aおよび R2 bは、 好ましくは水素原子である。 R 2 , R 2a and R 2b are preferably a hydrogen atom.
上記式 （XV) 、 (XVI) 、 (XVII) 、 (XVIII) 、 (XIX) および （XX) 中、 R2、 R2 a、 R2 b、 R2 eおよび R2 dは、 同一または異なって、 水素原子または置換基を 示す。 該置換基としては、 例えば、 A環で示される 「置換基を有していてもよい 芳香族同素または複素環」 における置換基と同様の置換基などが挙げられる。 In the above formulas (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) and (XX), R 2 , R 2a , R 2b , R 2e and R 2d are the same or different Represents a hydrogen atom or a substituent. Examples of the substituent include the same substituents as those in the “optionally substituted aromatic homo- or heterocyclic ring” represented by ring A.
R2、 R2 a、 R2 b、 R2 cおよび R2 dは、 好ましくは水素原子である。 R 2 , R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are preferably hydrogen atoms.
上記式 （XV) 、 (XVI) 、 (XVII) 、 (XVIII) 、 (XIX) および （XX) 中、 R3 で示される — 6アルキル基としては、 例えばメチノレ、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t —ブチル、 ペンチノレ、 ィソペンチノレ、 ネオペンチル、 へキシノレなどが挙げられる。 なかでもメチルが好 ましい。 本発明において用いる化合物の塩としては、 特に限定するものではないが、 薬 学的に許容される塩が好ましく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機 酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩などのァ ルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならび にアルミニウム塩、 アンモユウム塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の好適な 例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシク口へキ シルァミン、 N， N '—ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が举げられる。 無 機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸 などとの塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コ ノヽク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸などとの塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例 えばアルギニン、 リジン、 オル-チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との 塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げ られる。 本発明の製造法において、 式 （I) で表される化合物またはその塩 （以下、 ィ匕 合物 （I) と略する） をスマイルス転位反応に付すことによって、 式 （II) で表 される置換芳香族化合物またはその塩 （以下、 化合物 （Π) と略する） を製造す ることができる。 スマイルス転位反応は、 例えば化合物 （I) をアミ ド系溶媒に 溶かした溶液に、 塩基性の水酸ィ匕物を添加し、 反応液を攪拌することによって行 われる。 The formula (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), in (XIX) and (XX), represented by R 3 - The 6 alkyl group, for example Mechinore, Echiru, propyl, iso Puropinore, Puchinore , Isoptinole, sec-butinole, tert-butyl, pentinole, Isopenpentole, neopentyl, hexinole, and the like. Of these, methyl is preferred. The salt of the compound used in the present invention is not particularly limited, but a pharmaceutically acceptable salt is preferable, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, an organic acid And salts with basic or acidic amino acids. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like. . Preferred examples of salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylene Salt with jamine etc. can be obtained. Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Preferred examples of the salt with an organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, conodic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Salts with p-toluenesulfonic acid and the like can be mentioned. Preferred examples of salts with basic amino acids include, for example, salts with arginine, lysine, or-tin, and preferable examples of salts with acidic amino acids include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts. In the production method of the present invention, a compound represented by the formula (II) or a salt thereof (hereinafter, abbreviated as compound (I)) is subjected to a Smiles rearrangement reaction to give a compound represented by the formula (II). Substituted aromatic compound or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (II)) can be produced. The Smiles rearrangement reaction is carried out, for example, by adding a basic hydroxide to a solution of compound (I) in an amide-based solvent and stirring the reaction solution.
該スマイルス転位反応における塩基性の水酸ィ匕物の使用量は、 ィ匕合物 (I) 1 モルに対し、 通常 1〜5 0モル、 好ましくは 2〜 2 5モルである。 該スマイルス 反応における反応温度は、 通常一 2 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 0〜7 5 °C、 特に 好ましくは 1 5〜5 0 °Cである。 該スマイルス反応における反応時間は、 通常 0 . 5〜 5時間である。 The amount of the basic hydroxylated compound used in the Smiles rearrangement reaction is usually 1 to 50 mol, preferably 2 to 25 mol, per 1 mol of the modified compound (I). The smiles The reaction temperature in the reaction is usually from 120 to 150 ° C, preferably from 0 to 75 ° C, particularly preferably from 15 to 50 ° C. The reaction time in the smile reaction is usually 0.5 to 5 hours.
化合物 （II) は、 自体公知の方法にしたがって、 単離精製することができる。 化合物 （Π) を単離する方法は、 化合物 (II) が非結晶である場合と化合物 Compound (II) can be isolated and purified according to a method known per se. The method for isolating compound (Π) is based on the case where compound (II) is amorphous
(II) が結晶である場合とでは異なる。 This is different from the case where (II) is a crystal.
ィ匕合物 （Π) が非結晶である場合、 化合物 (II) を含む反応液を水と有機溶媒 にて分液し、 有機相を濃縮することによって、 化合物 (II) を単離することがで きる。 また、 必要に応じて蒸留などの精製操作を実施してもよい。  When the compound (II) is non-crystalline, the compound (II) is isolated by separating the reaction solution containing the compound (II) with water and an organic solvent and concentrating the organic phase. I can do it. Further, purification operations such as distillation may be performed as necessary.
化合物 （Π) が結晶である場合、 化合物 (II) を含む反応液に水を加えて析出 する結晶を濾取することによって、 化合物 （II) を単離することができる。 また、 化合物 （Π) が非結晶である場合と同様の操作により、 化合物 （II) を単離する こともできる。 また、 必要に応じて再結晶などの精製操作を実施してもよい。 また、 化合物 （II) を単離せずに、 化合物 (II) を含む反応溶液をそのまま次 の反応に供してもよい。 上記した化合物 (I) のうち、 式 (III) で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （III) と略する） は、 例えば式 (VII) で表される化合物またはその塩 (以下、 化合物 (VII) と略する） と式 （VIII) で表されるアルキル化剤または その塩 （以下、 化合物 (VIII) と略する） とを反応させることによって製造する ことができる。  When the compound (II) is a crystal, the compound (II) can be isolated by adding water to the reaction solution containing the compound (II) and collecting the precipitated crystal by filtration. Further, compound (II) can be isolated by the same operation as in the case where compound (II) is amorphous. Further, purification operations such as recrystallization may be performed as necessary. Alternatively, the reaction solution containing compound (II) may be directly used for the next reaction without isolating compound (II). Among the compounds (I) described above, the compound represented by the formula (III) or a salt thereof (hereinafter, abbreviated as compound (III)) is, for example, a compound represented by the formula (VII) or a salt thereof (hereinafter, referred to as a compound (III)). Compound (VII)) and an alkylating agent of the formula (VIII) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (VIII)).
本反応に用いる溶媒としては、 反応原料との反応に関与しないものであればい かなるものでもよく、 例えばノヽロゲン化炭化水素類 （例、 クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭化水素など） 、 エーテル類 （例、 ジィソプロピ エーテル、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4ージ ォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタンなど） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなど） 、 芳香族炭化水素類 （トルエン、 ベンゼン、 クロ口ベン ゼンなど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 ィソプロパノール、 tert—ブタノールなど） 、 上記 「アミ ド系溶媒」 などが挙げられる。 これらの溶 媒は単独で用いても、 また混合物で用いても、 もしくは水溶液として用いてもよ レ、。 溶媒は、 好ましくは上記アミド系溶媒である。 As the solvent used in this reaction, any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction with the reaction raw materials. Examples of the solvent include, for example, hydrogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloromethane). Chlorinated hydrocarbons, etc., ethers (eg, diisopropy ether, getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.) And aromatic hydrocarbons (toluene, benzene, black benzene, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc.), and the above-mentioned “amide solvents”. These solutions The medium may be used alone, in a mixture, or as an aqueous solution. The solvent is preferably the amide solvent described above.
本反応は、 塩基の存在下で行なうことが好ましく、 該塩基としては、 例えば金 属水素化物 （例、 水素化ナトリウムなど） 、 金属アルコキシド （例、 ナトリウム メトキシドなど） 、 有機塩基 （例、 トリェチルァミン、 ジァザビシクロウンデセ ンなど） 、 アルカリ金属炭酸塩 （例、 炭酸ナトリウムなど） 、 上記 「塩基性の水 酸化物」 などが挙げられる。 これらの塩基は単独で用いても、 また混合物として 用いてもよい。 塩基は、 好ましくは上記 「塩基性の水酸ィ匕物」 である。  This reaction is preferably performed in the presence of a base. Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride, etc.), metal alkoxides (eg, sodium methoxide, etc.), organic bases (eg, triethylamine, Diazabicycloundecene, etc.), alkali metal carbonates (eg, sodium carbonate, etc.), and the above-mentioned "basic hydroxides". These bases may be used alone or as a mixture. The base is preferably the above-mentioned “basic hydroxylated product”.
本反応は、 とりわけ、 上記 「塩基性の水酸ィヒ物」 の存在下、 上記 「アミド系溶 媒」 中で行うことが好ましい。  This reaction is particularly preferably carried out in the above-mentioned “amide-based solvent” in the presence of the above-mentioned “basic hydroxyl group”.
本反応における塩基 （好ましくは塩基性の水酸ィ匕物） の使用量は、 化合物 (VII) 1モルに対し、 通常 1〜6モル、 好ましくは 1 . 5〜4モル、 より好ま しくは 2〜 3モルであり、 化合物 （VIII) の使用量は、 化合物 （VII) 1モルに 対し、 通常 1〜6モル、 好ましくは 1 . 5〜4モル、 より好ましくは 2〜3モル である。 本反応における反応温度は、 通常一 2 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 0〜5 0 °C、 特に好ましくは 1 5〜3 0 °Cである。 本反応における反応時間は、 使用原 料により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。  The amount of the base (preferably a basic hydroxylated compound) used in this reaction is generally 1 to 6 mol, preferably 1.5 to 4 mol, more preferably 2 to 1 mol of compound (VII). The amount of compound (VIII) to be used is generally 1-6 mol, preferably 1.5-4 mol, more preferably 2-3 mol, per 1 mol of compound (VII). The reaction temperature in this reaction is usually from 120 to 150 ° C, preferably from 0 to 50 ° C, particularly preferably from 15 to 30 ° C. The reaction time in this reaction varies depending on the raw materials used, but is usually 1 to 24 hours.
このようにして得られる化合物 （III) は、 上記した化合物 （II) の場合と同 様に、 自体公知の方法にしたがって、 単離精製することができる。  The compound (III) thus obtained can be isolated and purified according to a method known per se, as in the case of the compound (II) described above.
また、 化合物 （III) を単離せずに、 ィ匕合物 （III) を含む反応溶液をそのまま 次のスマイルス転位反応に供してもよレ、。  Alternatively, the reaction solution containing the compound (III) may be directly subjected to the next Smiles rearrangement reaction without isolating the compound (III).
上記した化合物 （VII) および化合物 (VIII) は、 自体公知の方法にしたがつ て製造することができる。 上記した化合物 (II) に含まれる式 （IV) で表される化合物またはその塩 （以 下、 化合物 (IV) と略する） を、 加水分解反応に付することによって、 式 （I X) で表されるァニリン誘導体またはその塩 （以下、 化合物 （IX) と略する） を製造することができる。 該加水分解反応は、 例えば、 化合物 (IV) の溶液に水 を添加した後、 加熱することによって行われる。 必要ならば、 上記塩基性の水酸 化物の存在下に加水分解反応を行ってもよい。 化合物 (IV) の溶液 （上記した化 合物 （Π) を含む反応溶液と同様） としては、 化合物 （IV) を含む反応溶液をそ のまま用いてもよいし、 単離した化合物 （IV) を上記 「アミド系溶媒」 に溶解し て得られる溶液を用いてもよい。 Compound (VII) and compound (VIII) described above can be produced according to a method known per se. The compound represented by formula (IV) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (IV)) contained in compound (II) is subjected to a hydrolysis reaction to give a compound represented by formula (IX). And a salt thereof (hereinafter, abbreviated as compound (IX)). The hydrolysis reaction is performed, for example, by adding water to a solution of compound (IV) and then heating. If necessary, the basic hydroxyl The hydrolysis reaction may be performed in the presence of a compound. As the solution of the compound (IV) (similar to the reaction solution containing the compound (上 記) described above), the reaction solution containing the compound (IV) may be used as it is, or the isolated compound (IV) May be used in the above “amide solvent”.
該加水分解反応における反応温度は、 通常 1 0 0〜1 5 0 °Cである。 該加水分 解反応における反応時間は、 通常 0. 5〜5時間である。  The reaction temperature in the hydrolysis reaction is usually 100 to 150 ° C. The reaction time in the hydrolysis reaction is usually 0.5 to 5 hours.
このようにして得られる化合物 （IX) は、 上記した化合物 (II) の^と同様 に、 自体公知の方法にしたがって、 単離精製することができる。  The compound (IX) thus obtained can be isolated and purified according to a method known per se, in the same manner as in the above-mentioned compound (II).
また、 このようにして得られる化合物 （IX) は、 高純度である。 また、 「化 合物 （VII) と化合物 (VIII) との反応による化合物 (III) の製造」 、 「化合物 (III) をスマイルス転位反応に付すことによる化合物 (IV) の製造」 および 「化合物 （IV) を加水分解反応に付すことによる化合物 （IX) の製造」 の工程を 連続して行うことにより、 化合物 （VII) から化合物 （IX) を一貫して収率よく 得ることができる。 式 （XII) で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （XII) と略する） は、 容易に市販品として入手でき、 また、 自体公知の方法、 例えば、 ケミストリ 一 'アンド 'ィンダストリー （Chem. Ind. ) ， 第 158頁， 1970年または、ジャーナ ル ·ォブ 'ジ'アメリカン ·ケミカル ·ソサイエティ （J. Am. Chem. Soc. ) ， 第 99卷， 第 5810頁， 1977年またはテトラへドロン ' レタース （Tetrahedron The compound (IX) thus obtained has high purity. In addition, "Production of compound (III) by reacting compound (VII) with compound (VIII)", "Production of compound (IV) by subjecting compound (III) to a Smiles rearrangement reaction" and " Production of compound (IX) by subjecting (IV) to hydrolysis reaction ", the compound (IX) can be obtained consistently with high yield from compound (VII). The compound represented by the formula (XII) or a salt thereof (hereinafter, abbreviated as compound (XII)) can be easily obtained as a commercial product, and can be obtained by a method known per se, for example, Chemistry-'and'Industry (Chem. Ind.), P. 158, 1970 or to the journal of the 'The' American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol. 99, p. 5810, 1977 or Tetra. Delon 'Letters (Tetrahedron
Lett. ) , 第 28卷， 第 4163頁， 1987年の方法にしたがって製造することもできる。 化合物 （XII) を化合物 (VIII) と反応させることによって、 新規な製造中間 体である式 （X) で表される 2—ァリールォキシァセタミド誘導体またはその塩 (以下、 化合物 (X) と略する） を製造することができる。 本反応は、 上記した 化合物 （VII) と化合物 （VIII) との反応と同様にして行われる。 具体的には、 本反応は、 水酸ィ匕ナトリウムなどの塩基性の水酸ィ匕物の存在下、 ジメチノレアセタ ミドなどのアミド系溶媒中で行われる。 Lett.), Vol. 28, p. 4163, 1987. By reacting compound (XII) with compound (VIII), a 2-aryloxyacetamide derivative represented by the formula (X) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (X)) which is a novel production intermediate Is abbreviated). This reaction is performed in the same manner as in the reaction between compound (VII) and compound (VIII) described above. Specifically, this reaction is carried out in the presence of a basic hydroxide such as sodium hydroxide, in an amide solvent such as dimethinoreacetamide.
化合物 （X) は、 反応混合物のまま、 あるいは β物として次反応に用いるこ ともできる力 常法にしたがって反応混合物からも単離することができ、 再結晶 等の通常の分離手段で容易に精製することもできる。 Compound (X) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method that can be used in the next reaction as a reaction mixture or as a β-product, and recrystallized. It can also be easily purified by ordinary separation means such as
次に、 化合物 （X) をスマイルス転位反応に付すことによって、 新規な製造中 間体である式 (XI) で表される 2—ヒドロキシー N—ァリールァセタミド誘導 体またはその塩 （以下、 化合物 (XI) と略する） を製造することができる。 本反応は、 上記した化合物 (I) のスマイルス転位反応と同様にして行われる。 具体的には、 本反応は、 化合物 （X) を含む反応混合物に水酸ィヒナトリウムなど の塩基性の水酸ィ匕物を添加することによって行われる。  Next, the compound (X) is subjected to a Smiles rearrangement reaction to obtain a 2-hydroxy-N-arylacetamide derivative represented by the formula (XI) or a salt thereof (hereinafter referred to as a novel intermediate). , Compound (XI)) can be produced. This reaction is carried out in the same manner as in the above-mentioned Smiles rearrangement reaction of compound (I). Specifically, this reaction is carried out by adding a basic hydroxyl compound such as sodium hydroxide to a reaction mixture containing compound (X).
化合物 （XI) は、 反応混合物のまま、 あるいは ¾ 物として次反応に用いるこ ともできるが、 常法にしたがって反応混合物からも単離することができ、 再結晶 等の通常の分離手段で容易に精製することもできる。  Compound (XI) can be used in the next reaction as a reaction mixture or as a compound, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by ordinary separation means such as recrystallization. It can also be purified.
さらに、 化合物 （XI) を加水分解反応に付すことによって、 式 （XIV) で表 される化合物またはその塩 （以下、 化合物 (XIV) と略する） を製造すること ができる。 本反応は、 上記した化合物 (IV) の加水分解反応と同様にして行われ る。 具体的には、 本反応は、 化合物 （XI) を含む反応混合物に水を添カ卩した後、 加熱することによって行われる。 本加水分解反応において、 必要ならば、 水酸ィ匕 ナトリゥムなどの塩基性の水酸ィ匕物を添カ卩してもよい。  Furthermore, by subjecting compound (XI) to a hydrolysis reaction, a compound represented by formula (XIV) or a salt thereof (hereinafter, abbreviated as compound (XIV)) can be produced. This reaction is carried out in the same manner as in the above-mentioned hydrolysis reaction of compound (IV). Specifically, this reaction is carried out by adding water to a reaction mixture containing the compound (XI), followed by heating. In the present hydrolysis reaction, if necessary, a basic hydroxide such as sodium hydroxide may be added.
このように、 「化合物 （XII) と化合物 （VIII) との反応による化合物 （X) の 製造」 、 「化合物 (X) をスマイルス転位反応に付すことによる化合物 （XI) の 製造」 および 「化合物 （XI) を加水分解反応に付すことによる化合物 (XIV) の 製造」 の工程を連続して行うことにより、 化合物 (XII) から化合物 （XIV) を簡 便にかつ収率よく得ることができる。 本発明によれば、 新規な製造中間体である式 （XV) で表される化合物またはそ の塩 （以下、 化合物 （XV) と略する） を提供できる。  Thus, "production of compound (X) by reaction of compound (XII) with compound (VIII)", "production of compound (XI) by subjecting compound (X) to a Smiles rearrangement reaction" and "production of compound (XI)" Production of compound (XIV) by subjecting (XI) to a hydrolysis reaction "to give compound (XIV) from compound (XII) easily and in good yield. According to the present invention, a compound represented by the formula (XV) or a salt thereof (hereinafter, abbreviated as compound (XV)), which is a novel production intermediate, can be provided.
ィ匕合物 （XV) は、 例えば式 (XVI) で表される化合物またはその塩 （以下、 ィ匕 合物 (XVI) と略する） をスマイルス転位反応に付すことによって製造できる。 本反応は、 上記した化合物 （I) のスマイルス転位反応と同様にして行われる。 このようにして得られる化合物 (XV) は、 自体公知の方法にしたがって単離精 製することができる。 上記化合物 （XVI) は、 例えば式 (XVII) で表される化合物またはその塩 （以 下、 化合物 (XVII) と略する） と化合物 (VIII) とを反応させることによって製 造することができる。 The compound (XV) can be produced, for example, by subjecting a compound represented by the formula (XVI) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (XVI)) to a Smiles rearrangement reaction. This reaction is carried out in the same manner as in the above-mentioned Smiles rearrangement reaction of compound (I). The compound (XV) thus obtained can be isolated and purified according to a method known per se. The compound (XVI) can be produced, for example, by reacting a compound represented by the formula (XVII) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (XVII)) with compound (VIII).
本反応は、 上記した化合物 （VII) と化合物 （VIII) との反応と同様にして行 われる。  This reaction is carried out in the same manner as in the reaction between compound (VII) and compound (VIII) described above.
このようにして得られる化合物 （XVI) は、 反応混合物のまま、 あるいは ¾ 物として次反応に用いてもよく、 自体公知の方法にしたがって単離精製してもよ レ、。  The compound (XVI) thus obtained may be used as a reaction mixture or as a compound in the next reaction, or may be isolated and purified according to a method known per se.
上記化合物 （XVII) は、 例えば式 (XVIII) で表される化合物またはその塩 (以下、 化合物 (XVIII) と略する） を Ν—ォキシド反応に付すことによって製 造することができる。 本反応は、 自体公知の酸ィヒ反応にしたがって行うことがで さる。  The compound (XVII) can be produced, for example, by subjecting a compound represented by the formula (XVIII) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (XVIII)) to a peroxide reaction. This reaction can be carried out according to an acid reaction known per se.
このようにして得られる化合物 (XVII) は、 反応混合物のまま、 あるいは 物として次反応に用いてもよく、 自体公知の方法にしたがって単離精製してもよ い。  The compound (XVII) thus obtained may be used in the next reaction as a reaction mixture or as a product, or may be isolated and purified according to a method known per se.
上記化合物 （XVIII) は、 自体公知の方法にしたがって製造することができる。 また、 化合物 （XVI) は、 例えば式 (XIX) で表される化合物またはその塩 （以 下、 化合物 （XIX) と略する） を N—ォキシド化反応に付すことによつても製造 することができる。 本反応は、 自体公知の酸ィ匕反応にしたがって行うことができ る。  The above compound (XVIII) can be produced according to a method known per se. Compound (XVI) can also be produced, for example, by subjecting a compound represented by the formula (XIX) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (XIX)) to an N-oxidation reaction. it can. This reaction can be carried out according to a known acid reaction.
このようにして得られる化合物 (XVI) は、 反応混合物のまま、 あるいは粗製 物として次反応に用いてもよく、 自体公知の方法にしたがって単離精製してもよ レ、。  The compound (XVI) thus obtained may be used in the next reaction as a reaction mixture or as a crude product, or may be isolated and purified according to a method known per se.
上記化合物 （XIX) は、 例えば式 （XVIII) で表される化合物またはその塩 （以 下、 化合物 （XVIII) と略する） と化合物 （VI II) とを反応させることによって 製造することができる。  The compound (XIX) can be produced, for example, by reacting a compound represented by the formula (XVIII) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (XVIII)) with compound (VIII).
本反応は、 上記した化合物 (VII) と化合物 （VIII) との反応と同様にして行 われる。 このようにして得られる化合物 (XIX) は、 反応混合物のまま、 あるいは fi 物として次反応に用いてもよく、 自体公知の方法にしたがって単離精製してもよ レ、。 This reaction is carried out in the same manner as in the reaction between compound (VII) and compound (VIII) described above. The compound (XIX) thus obtained may be used in the next reaction as a reaction mixture or as a fi product, and may be isolated and purified according to a method known per se.
また、 化合物 (XV) は、 例えば式 (XX) で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （XX) と略する） を N—ォキシド化反応に付すことによって製造すること もできる。 本反応は、 自体公知の酸ィ匕反応にしたがって行うことができる。  Compound (XV) can also be produced, for example, by subjecting a compound represented by the formula (XX) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (XX)) to an N-oxidation reaction. This reaction can be carried out according to a known acid reaction.
化合物 （XX) は、 化合物 (XIX) をスマイルス転位反応に付すことによって製 造できる。  Compound (XX) can be produced by subjecting compound (XIX) to a Smiles rearrangement reaction.
本反応は、 上記した化合物 （I) のスマイルス転位反応と同様にして行われる。 このようにして得られる化合物 (XX) は、 自体公知の方法にしたがって単離精 製することができる。  This reaction is carried out in the same manner as in the above-mentioned Smiles rearrangement reaction of compound (I). The compound (XX) thus obtained can be isolated and purified according to a method known per se.
このように、 1 ) 「化合物 (XVIII) を N—ォキシド化反応に付すことによる 化合物 (XVII) の製造」 、 「化合物 （XVII) と化合物 （VIII) との反応によるィ匕 合物 （XVI) の製造」 および 「化合物 (XVI) をスマイルス転位反応に付すことに よる化合物 （XV) の製造」 の工程、 または 2 ) 「化合物 (XVIII) と化合物  Thus, 1) “Production of compound (XVII) by subjecting compound (XVIII) to N-oxidation reaction” and “Production of compound (XVII) by reaction of compound (XVII) with compound (VIII)” Of compound (XVIII) and compound (XVI) by subjecting compound (XVI) to a Smiles rearrangement reaction, or 2) Compound (XVIII) and compound
(VIII) との反応による化合物 （XIX) の製造」 、 「化合物 (XIX) を N—ォキシ ド化反応に付すことによる化合物 （XVI) の製造」 および 「化合物 （XVI) をスマ ィルス転位反応に付すことによる化合物 （XV) の製造」 の工程、 または 3 ) 「化 合物 （XVIII) と化合物 （VIII) との反応による化合物 （XIX) の製造」 、 「化合 物 （XIX) をスマイルス転位反応に付すことによる化合物 （XX) の製造」 および 「化合物 （XX) を N—ォキシド化反応に付すことによる化合物 （XV) の製造」 の 工程を連続して行うことにより、 化合物 （XVIII) から化合物 （XV) を簡便にか つ収率よく得ることができる。 とりわけ、 1 ) の方法がより好ましい。 本発明の製造法で得られる化合物またはその塩 （例、 化合物 （IX) 、 ィ匕合物 Production of compound (XIX) by reaction with (VIII) "," Production of compound (XVI) by subjecting compound (XIX) to N-oxidation reaction "and" Production of compound (XVI) by Smiles rearrangement reaction 3) "Production of compound (XIX) by reaction of compound (XVIII) with compound (VIII)" and "Smiles rearrangement of compound (XIX)" Production of compound (XX) by subjecting compound (XX) to N-oxidation reaction of compound (XX) "and the production of compound (XX) by subjecting compound (XX) to N-oxidation reaction. Compound (XV) can be obtained easily and in good yield. In particular, the method 1) is more preferable. Compound obtained by the production method of the present invention or a salt thereof (eg, compound (IX),
(XIV) 、 化合物 (XV) など） は、 例えば代謝性疾患の治療'予防に用いられる 化合物またはその塩の製造原料として有用である。 (XIV), compound (XV), etc.) are useful, for example, as a raw material for producing a compound or a salt thereof used for treating or preventing a metabolic disease.
本発明の製造法で得られる化合物 （XIV) は、 例えば WO01ノ 21577に記載され たメラユン凝集ホルモン拮抗剤などの原料としても有用である。 本発明の製造法で得られる化合物 （XV) のうち R3がメチルである化合物は、 例えば、 特開昭 63-201 167に記載の方法あるいはこれに準ずる方法にし たがって該メチルに所望の置換基を導入し、 前記化合物 （IV) の加水分解反応と 同様の加水分解反応に付した後に、 特開昭 63-201 167に記載された抗不 整脈薬などの原料として用いることができる。 以下に試験例、 実施例および参考例を挙げて、 本発明をさらに詳細に説明する 1 本発明はこれらに限定されるものではない。 The compound (XIV) obtained by the production method of the present invention is also useful as a raw material for, for example, a melayun-concentrating hormone antagonist described in WO01 / NO21577. Among the compounds (XV) obtained by the production method of the present invention, those compounds in which R 3 is methyl can be obtained, for example, by subjecting the methyl to the desired substitution according to the method described in JP-A-63-201167 or a method analogous thereto. After introducing a group and subjecting it to a hydrolysis reaction similar to the hydrolysis reaction of the compound (IV), it can be used as a raw material for an antiarrhythmic drug described in JP-A-63-201167. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Test Examples, Examples, and Reference Examples. 1 The present invention is not limited to these.
なお、 本明細書中、 室温とは、 1°Cないし 30°Cの温度を意味する。 試験例 1  In the present specification, room temperature means a temperature of 1 ° C to 30 ° C. Test example 1
2—メチル一2— [ (5—ォキソ一5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 2—ナフ タレニル） ォキシ] プロパナミド （247mg) を基質として、 室温 2時間反応 させて転位体への変換率を HP LC (ODSカラム， 移動相： リン酸バッファ Z ァセトニトリル =8/2， 流速： 1 ral/min, 検出： UV254 nm) により測定 した。  2-methyl-1-[(5-oxo-1,5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl) oxy] propanamide (247 mg) was used as a substrate and reacted at room temperature for 2 hours to obtain the conversion rate to the transposition product. LC (ODS column, mobile phase: phosphate buffer Z-acetonitrile = 8/2, flow rate: 1 ral / min, detection: UV254 nm) was measured.
水酸化ナトリウム （3当量） 一ジメチルァセタミド （2. 5mL) の系におけ る変換率： 100%  Sodium hydroxide (3 equivalents) Conversion rate in the system of 1-dimethylacetamide (2.5 mL): 100%
水酸化ナトリウム （3当量） 一メタノール （2. 5mL) の系における変換 率： 0. 3 %  Conversion of sodium hydroxide (3 equivalents) in methanol (2.5 mL): 0.3%
ナトリウムメトキシド （3当量） 一メタノーノレ (2. 5mL) の系における変 換率： 0. 1 %  Conversion of sodium methoxide (3 equivalents) in one methanol (2.5 mL): 0.1%
炭酸ナトリウム （3当量） 一ジメチルァセタミド （2. 5mL) の系における 変換率： 0.01% 参考例 1  Conversion rate in the system of sodium carbonate (3 equivalents) monodimethylacetamide (2.5 mL): 0.01% Reference example 1
6—ヒドロキシー 1—テトラロンの合成  Synthesis of 6-hydroxy-1-tetralone
6—メ トキシー 1—テトラロン 8. 81 g (5 Ommo 1 ) に、 47%臭化水 素酸 30mLを加え、 6時間還流した。 反応液に、 水 2 OmLおよび種晶を加え て室温まで徐冷した。 析出結晶を濾取し、 水 20 mLで 3回洗浄した。 減圧下乾 燥して燈色結晶の 6—ヒドロキシ一 1—テトラロン 7. 68 gを得た。 実施例 1 6—ヒドロキシ一 1—テトラロン 81 lmg (5mmo 1 ) をジメ チノレアセタミド 8 mLに溶角军した。 水酸化ナトリウム 600mg (15 mm o30 mL of 47% hydrobromic acid was added to 8.81 g (5 Ommo 1) of 6-methoxy-1-tetralone, and the mixture was refluxed for 6 hours. Add 2 OmL of water and seed crystals to the reaction mixture. To slowly cool to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with 20 mL of water. The crystals were dried under reduced pressure to obtain 7.68 g of 6-hydroxy-11-tetralone as an orange crystal. Example 1 81 lmg (5 mmo 1) of 6-hydroxy-11-tetralone was dissolved in 8 mL of dimethylinoreacetamide. Sodium hydroxide 600mg (15mm o
1 ) を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 2_プロモ一 2—メチルプロパナミ ド 2. 490 g (15mmo 1 ) を加え、 3時間撹拌した。 反応液に、 水 16mLおよ び種晶を加えて室温まで徐冷した。 析出結晶を濾取し、 水 8 mLで 3回洗浄した。 減圧下乾燥して白色結晶の 2 _メチル一2— [ (5—ォキソ一 5， 6, 7, 8— テトラヒドロー 2—ナフタレニル） ォキシ] プロパナミ ド 576m gを得た。 元素分析値： C14HN N03 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 2.490 g (15 mmo 1) of 2_promo-2-methylpropanamide was added, and the mixture was stirred for 3 hours. 16 mL of water and seed crystals were added to the reaction solution, and the mixture was gradually cooled to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with 8 mL of water. The crystals were dried under reduced pressure to obtain 576 mg of 2-methyl-1-[(5-oxo-1,5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl) oxy] propanamide as white crystals. Elemental analysis: C 14 H N N0 3
実測値 C, 6 7. 7 1 H, 6. 7 6 N, 5. 7 1  Measured value C, 6 7.71 H, 6.76 N, 5.71
計算値 C， 6 8. 00 H, 6. 9 3 N, 5. 6 6  Calculated value C, 68.00H, 6.93N, 5.66
'H-NMR (300MHz, CDC 13中） : δ 1. 61 (s， 6 H) , 2. 1 2 (quint, 2H) ， 2. 61 (t, 2 H) , 2. 91 (t, 2H) , 5. 65'H-NMR (300MHz, in CDC 1 3): δ 1. 61 (s, 6 H), 2. 1 2 (quint, 2H), 2. 61 (t, 2 H), 2. 91 (t, 2H), 5.65
(b r s , 1H) ， 6. 41 (b r s , 1H) , 6. 75 (d， 1H) ， 6. 8 4 (d d， 1H) ， 7. 98 (d, 1 H) . 実施例 2 (brs, 1H), 6.41 (brs, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H).
2—メチル一2— [ (5—ォキソ一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 2—ナフ タレニル） 才キシ] プロパナミ ド 247mg (lmmo 1 ) をジメチルァセタミ ド 2. 5mLに溶解した。 水酸化ナトリウム 12 Omg (3mmo 1 ) を加えて、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応液に、 水 5 mLおよぴ種晶を加えて室温まで徐 冷した。 析出結晶を濾取し、 水 2. 5 mLで 3回洗浄した。 減圧下乾燥して類白 色結晶の 2—ヒドロキシ一 2—メチル一N— (5—ォキソー5， 6, 7, 8—テ トラヒ ドロー 2 _ナフタレニノレ） プロパナミ ド 20 Omgを得た。  247 mg (lmmo 1) of 2-methyl-1-[(5-oxo-1,5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl) propanamide] was dissolved in 2.5 mL of dimethylacetamide. 12 Omg (3 mmo 1) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. 5 mL of water and seed crystals were added to the reaction solution, and the mixture was gradually cooled to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with 2.5 mL of water. The crystals were dried under reduced pressure to obtain 20 Omg of 2-hydroxy-12-methyl-1-N- (5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthaleninole) propanamide as white crystals.
元素分析値：
Figure imgf000040_0001
Elemental analysis value:
Figure imgf000040_0001
実測値 C, 6 8. 1 9 H, 7. 0 6 N, 5. 64  Found C, 6 8.19 H, 7.06 N, 5.64
計算値 C， 6 8. 00 H, 6. 9 3 N, 5. 6 6 ^-NMR (300MHz, CDC 中） : δ 1. 58 (s, 6 H) , 2. 1 4 (quint, 2H) , 2. 65 (t, 2H) ， 2. 73 (s, 1 H) , 2. 96 (t， 2H) , 7. 31 (d d， 1H) , 7. 78 (d， 1H) ， 8. 01 (d, 1H) , 8. 90 (b r s , 1 H) . 実施例 3 Calculated value C, 68.00H, 6.93N, 5.66 ^ -NMR (300MHz, in CDC): δ 1.58 (s, 6H), 2.14 (quint, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.96 (t, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.90 (brs, 1H).
6—ヒ ドロキシー 1ーテトラロン 4.87 g (3 Ommo 1 ) をジメチノレアセ タミド 45mLに溶解した。 水酸ィ匕ナトリウム 3.60 g (9 Ommo 1 ) を加 えて、 室温で 1時間撹拌した。 2 _プロモ— 2 _メチルプロパナミド 14.94 g (9 Ommo 1 ) を加え、 6時間撹拌した。 水酸ィヒナトリウム 3. 60 g (9 4.87 g (3 Ommo 1) of 6-hydroxy-1-tetralone was dissolved in 45 mL of dimethinoreacetamide. 3.60 g (9 Ommo 1) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 14.94 g (9 Ommo 1) of 2-promo-2-methylpropanamide was added, and the mixture was stirred for 6 hours. Sodium Hydroxide 3.60 g (9
Ommo l) を加え、 50°Cで 3時間撹拌した。 反応液に、 水 90mLおよぴ種 晶を加えて室温まで徐冷した。 析出結晶を濾取し、 水 45 mLで 3回洗浄した。 減圧下乾燥して類白色結晶の 2—ヒドロキシー 2—メチル一N— (5—ォキソ一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 2—ナフタレニノレ） プロパナミ ド 5. 60 gを 得た。 実施例 4 Ommol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. 90 mL of water and seed crystals were added to the reaction solution, and the mixture was gradually cooled to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with 45 mL of water. The crystals were dried under reduced pressure to obtain 5.60 g of 2-hydroxy-2-methyl-1-N- (5-oxo-1,5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthaleninole) propanamide as a white crystal. Example 4
6—ヒ ドロキシ一 1ーテトラロン 487m g (3mmo 1 ) をジメチノレホノレム アミド 4. 5mLに溶解した。 水酸ィ匕カリウム 594mg (9mmo 1 ) を加え て、 室温で 1時間撹拌した。 2—プロモー 2—メチルプロパナミド 1. 494 g 487 mg (3 mmo 1) of 6-hydroxy-11-tetralone was dissolved in 4.5 mL of dimethinolehonolemamide. 594 mg (9 mmo 1) of potassium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 2-promo 2-methylpropanamide 1.494 g
(9mmo 1 ) を加え、 2時間撹拌した。 水酸ィ匕カリウム 594 m g (9mmo 1 ) を加え、 50 で 2. 5時間撹拌した。 さらに水酸化力リウム 396mg ( 6 mm o 1 ) を加え、 50。Cで 2時間撹拌した。 反応液に、 水 9 mLおよぴ種 晶を加えて室温まで徐冷した。 析出結晶を濾取し、 水 4. 5 mLで 3回洗浄した。 減圧下乾燥して淡褐色結晶の 2—ヒドロキシー 2—メチル一 N— （ 5—ォキソ一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 2—ナフタレ-ル） プロパナミド 567mgを 得た。 実施例 5 6—ヒドロキシー 1—テトラロン 487m g (3mmo 1 ) をジメチノレアセタ ミド 4. 5mLに溶角军した。 水酸化ナトリウム 36 Omg (9mmo 1 ) を加え て、 室温で 1時間撹拌した。 2—プロモー 2—メチルプロパナミド 1. 494 g ( 9 mm o 1 ) を加え、 5時間撹拌した。 水酸化ナトリウム 1. 080 g (27 mmo l) を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 水 4. 5mLを加え、 1時間還流 させた。 反応液に、 水 9 mLおよび種晶を加えて室温まで徐冷した。 析出結晶を 濾取し、 水 4. 5 mLで 3回洗浄した。 減圧下乾燥して類白色結晶の 6 _アミノー 1ーテトラロン 287mgを得た。 実施例 6 (9 mmo 1) was added and the mixture was stirred for 2 hours. 594 mg (9 mmo 1) of potassium hydroxide was added, and the mixture was stirred at 50 for 2.5 hours. Add 396 mg (6 mm o 1) of potassium hydroxide and add 50. The mixture was stirred at C for 2 hours. 9 mL of water and seed crystals were added to the reaction solution, and the mixture was gradually cooled to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with 4.5 mL of water. Drying under reduced pressure gave 567 mg of 2-hydroxy-2-methyl-1-N- (5-oxo-1,5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthaleyl) propanamide as light brown crystals. Example 5 487 mg (3 mmo 1) of 6-hydroxy-1-tetralone was dissolved in 4.5 mL of dimethinoreacetamide. 36 Omg (9 mmo 1) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 2-Promo 2-methylpropanamide 1.494 g (9 mmo 1) was added, and the mixture was stirred for 5 hours. 1.080 g (27 mmol) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour. 4.5 mL of water was added, and the mixture was refluxed for 1 hour. 9 mL of water and seed crystals were added to the reaction solution, and the mixture was gradually cooled to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with 4.5 mL of water. The crystals were dried under reduced pressure to obtain 287 mg of 6-amino-1-tetralone as white crystals. Example 6
6—ヒドロキシー 1ーテトラロン 81 lmg (5 mmo l) をジメチルァセタ ミド 8 m Lに溶解した。 水酸化ナトリウム 400mg (10 mm o 1 ) を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 2—ブロモアセタミド 69 Omg (5 mmo l) を加え、 1. 5時間撹拌した。 水酸ィ匕ナトリウム 40 Omg (1 Ommo 1 ) を加え、 1 00 °Cで 3. 5時間撹拌した。 反応液に、 水 24 mL、 種晶および水酸化ナトリ ゥム 3. 200 g (8 Ommo 1 ) を加えて室温まで徐冷した。 析出結晶を濾取 し、 水 8 mLで 3回洗浄した。 減圧下乾燥して類白色結晶の 6 _アミノー 1ーテト ラロン 262mgを得た。 実施例 7  81 lmg (5 mmol) of 6-hydroxy-1-tetralone was dissolved in 8 mL of dimethylacetamide. 400 mg (10 mmo 1) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 2-Bromoacetamide 69 Omg (5 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. 40 Omg (1 Ommo 1) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3.5 hours. To the reaction solution, 24 mL of water, seed crystal and 3.200 g (8 Ommo 1) of sodium hydroxide were added, and the mixture was gradually cooled to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with 8 mL of water. The crystals were dried under reduced pressure to obtain 262 mg of 6-amino-1-tetralone as white crystals. Example 7
p—ヒドロキシプロピオフエノン 45 lmg (3mmo 1 ) をジメチノレアセタ ミド 4. 5mLに溶解した。 水酸ィ匕ナトリウム 36 Omg (9mrno 1 ) を加え て、 室温で 1時間撹拌した。 2—ブロモー 2—メチルプロパナミド 1. 494 g Ommo 1 ) を加え、 3時間撹拌した。 水酸ィ匕ナトリウム 1. 800 g (45 mmo l) を加え、 50°Cで 4時間撹拌した。 水 4. 5mLを加え、 1時間還流 させた。 反応液に、 水 9 mLを加えて室温まで徐冷した。 析出結晶を濾取し、 水 4. 5mLで 3回洗浄した。 減圧下乾燥して類白色結晶の p—アミノプロピオフエ ノン 387 m gを得た。 実施例 8 45 lmg (3 mmo 1) of p-hydroxypropiophenone was dissolved in 4.5 mL of dimethinoreacetamide. 36 Omg (9 mrno 1) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 2-bromo-2-methylpropanamide (1.494 g Ommo 1) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. 1.800 g (45 mmol) of sodium hydroxide was added and stirred at 50 ° C. for 4 hours. 4.5 mL of water was added, and the mixture was refluxed for 1 hour. 9 mL of water was added to the reaction solution, and the mixture was gradually cooled to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with 4.5 mL of water. Drying under reduced pressure gave 387 mg of p-aminopropiophenone as white crystals. Example 8
p_-トロフエノール 417mg (3mmo 1 ) をジメチルァセタミド 4. 5 m Lに溶解した。 水酸化ナトリウム 360 m g (9 mm o 1 ) を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 2—ブロモー 2—メチルプロパナミド 1. 494 g (9mmo 1) をカ卩え、 3日間撹拌した。 水酸化ナトリウム：！. 440 g (36mmo 1 ) を加え、 100°Cで 4時間撹拌した。 水 4. 5mLを加え、 1時間還流させた。 反応液に、 水 9 mLを加えて室温まで徐冷した。 析出結晶を濾取し、 水 4. 5mL で 3回洗浄した。 減圧下乾燥して黄褐色結晶の p—二トロア二リン 156mgを 得た。 実施例 9  417 mg (3 mmo 1) of p_-trophenol was dissolved in 4.5 mL of dimethylacetamide. 360 mg (9 mmo 1) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1.494 g (9 mmo 1) of 2-bromo-2-methylpropanamide was added and stirred for 3 days. Sodium hydroxide:! 440 g (36 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 4 hours. 4.5 mL of water was added, and the mixture was refluxed for 1 hour. 9 mL of water was added to the reaction solution, and the mixture was gradually cooled to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with 4.5 mL of water. The crystals were dried under reduced pressure to obtain 156 mg of yellow-brown crystals of p-nitroaline. Example 9
2—ヒドロキシベンゾフエノン 595m g (3mmo 1 ) をジメチルァセタミ ド 6mLに溶角 した。 水酸化ナトリウム 36 Omg (9mmo 1 ) を加えて、 室 温で 1時間撹拌した。 2—ブロモー 2—メチルプロパナミド 1. 494 g (9m mo 1 ) を加え、 1日間撹拌した。 水酸化ナトリウム 1. 080 g (27mmo 1) を加え、 5 OeCで 5時間撹拌した。 水 4. 5mLを加え、 1. 5時間還流さ せた。 さらに水酸ィ匕ナトリウム 1. 440 g (36mmo 1 ) を加え、 1時間還 流させた。 反応液に、 水 12mLを加えて室温まで徐冷した。 析出結晶を濾取し、 水 6 mLで 3回洗浄した。 減圧下乾燥して黄色結晶の 2—ァミノべンゾフエノン 4 53 m gを得た。 実施例 10 595 mg (3 mmo 1) of 2-hydroxybenzophenone was dissolved in 6 mL of dimethylacetamide. 36 Omg (9 mmo 1) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1.494 g (9 mMol) of 2-bromo-2-methylpropanamide was added, and the mixture was stirred for 1 day. Sodium hydroxide 1. 080 g of (27mmo 1), and the mixture was stirred for 5 hours at 5 O e C. 4.5 mL of water was added, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. Further, 1.440 g (36 mmo 1) of sodium hydroxide was added, and the mixture was refluxed for 1 hour. 12 mL of water was added to the reaction solution, and the mixture was gradually cooled to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with 6 mL of water. The crystals were dried under reduced pressure to obtain 4-53 mg of 2-aminobenzophenone as yellow crystals. Example 10
2— (2, 3—ジヒドロ一 1H ンデン一 5—ィルォキシ） —2—メチルプ ロパナミド 219mg (lmmo 1 ) をジメチルァセタミド 2 mLに溶解した。 水酸ィ匕ナトリウム 12 Omg (3mmo 1 ) を加えて、 150°Cで 3時間撹拌し た。 反応液に水 6 mLを加え、 析出結晶を濾去して、 濾液を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水洗後、 減圧下濃縮した。 濃縮残渣に水 2mL及ぴ種晶を加えた。 析出結晶を濾取し、 水 1 mLで 3回洗浄した。 減圧下乾燥して類橙色結晶の N— (2， 3—ジヒドロー 1 H—インデン _ 5—ィノレ） 一 2—ヒ ドロキシ一 2—メチ ルプロパナミ ド 7 0 m gを得た。 実施例 1 1 219 mg (lmmo 1) of 2- (2,3-dihydro-1H-H-dene-1-5-yloxy) -2-methylpropanamide was dissolved in 2 mL of dimethylacetamide. 12 Omg (3 mmo 1) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 3 hours. 6 mL of water was added to the reaction solution, the precipitated crystals were filtered off, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. 2 mL of water and seed crystals were added to the concentrated residue. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with 1 mL of water. N- (2,3-dihydro-1H-indene-5-inole) -1,2-hydroxy-1,2-methyl ether of orange crystals after drying under reduced pressure 70 mg of lepropanamide was obtained. Example 1 1
2-メチル- 2 - [ (4-ニトロフエニル）スルファニル]プロパナミド 240mg (lmmol)を ジメチルァセタミド 2. 5mLに溶解した。 得られる溶液に水酸ィ匕ナトリウム 120mg (3mmol)を加えて外浴 50°Cで 1時間撹拌した。 得られる反応液に水酸化ナト リウム 600mg (15腿 ol)および水 2. 5mLを加え， 外浴 150°Cで 1時間還流した。 反応 液を冷却後， 水 5raLおよび種晶を加えた。 析出する結晶を濾取し， 水 2. 5mLで 3 回洗浄後、 減圧下乾燥して、 4-二トロア-リン 105mg (収率 76. 1%)を黄色結晶と して得た。  240 mg (lmmol) of 2-methyl-2-[[(4-nitrophenyl) sulfanyl] propanamide was dissolved in 2.5 mL of dimethylacetamide. To the resulting solution, 120 mg (3 mmol) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at 50 ° C in an external bath for 1 hour. To the resulting reaction solution, sodium hydroxide (600 mg, 15 mL) and water (2.5 mL) were added, and the mixture was refluxed in an external bath at 150 ° C for 1 hour. After cooling the reaction solution, 5raL of water and seed crystals were added. The precipitated crystals were collected by filtration, washed three times with 2.5 mL of water, and dried under reduced pressure to obtain 105 mg (yield: 76.1%) of 4-nitro-phosphorus as yellow crystals.
J H-NMR (300MHz, CDC13 ) : δ 4. 39 (brs, 2Η)， 6. 62 (d, 2Η)， 8. 07 (d, 2Η) . J H-NMR (300MHz, CDC1 3): δ 4. 39 (brs, 2Η), 6. 62 (d, 2Η), 8. 07 (d, 2Η).
実施例 1 2  Example 1 2
4 --ト口チォフエノール 776mg (5mmol)をジメチルァセタミド 5mLに溶解した。 得られる溶液に水酸化ナトリウム 600mg (15腿 ol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 得られる反応液に 2-ブロモ -2 -メチルプロパナミド 2. 490§ (15讓01)を加ぇ， 室温 で 30.分， 外浴 100°Cで 1時間撹拌した。 得られる反応液に水酸ィ匕ナトリウム 600mg (15mmol)を加え， 外浴 100°Cで 1時間撹拌した。 得られる反応液に水酸化ナ トリウム 2. 4g (60mmol)および水 5mLを加え， 外浴 150°Cで 1時間還流した。 反応 液を冷却後， 水 lOraLおよび種晶を加えた。 析出する結晶を濾取し， 水 5mLで 3回 洗浄後、 減圧下乾燥して、 4 -二トロア二リン 338mg (収率 48. 9%)を黄色結晶とし て得た。 776 mg (5 mmol) of 4-thiophene thiophenol was dissolved in 5 mL of dimethylacetamide. To the resulting solution was added sodium hydroxide (600 mg, 15 ol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting reaction mixture 2-bromo-2 - methylpropionic Panamax bromide 2. 490 § (15 Yuzuru 01) pressurized tut, 30. min at room temperature and stirred for 1 hours at an external bath 100 ° C. 600 mg (15 mmol) of sodium hydroxide was added to the obtained reaction solution, and the mixture was stirred in an external bath at 100 ° C for 1 hour. To the resulting reaction solution, 2.4 g (60 mmol) of sodium hydroxide and 5 mL of water were added, and the mixture was refluxed in an external bath at 150 ° C for 1 hour. After cooling the reaction mixture, water and seed crystals were added. The precipitated crystals were collected by filtration, washed three times with 5 mL of water, and dried under reduced pressure to obtain 338 mg (yield: 48.9%) of 4-ditroaniline as yellow crystals.
6 -メトキシ- 2-メチルキノリン 10g (57. 7mmol)を 48%臭化水素酸 35mLに懸濁し た。 得られる懸濁液を外浴 150°Cで 17時間還流した。 反応液に水 lOmLおよぴ種晶 を加えて室温まで徐冷した。 析出する結晶を濾取し， 水 10mLで 2回洗浄後、 減圧 下乾燥して、 2-メチル- 6-キノリノ一ル臭化水素酸塩 13. 65g (収率 98. 5%)を淡緑 色結晶として得た。 10 g (57.7 mmol) of 6-methoxy-2-methylquinoline was suspended in 35 mL of 48% hydrobromic acid. The resulting suspension was refluxed in an external bath at 150 ° C for 17 hours. The reaction solution was added with 10 mL of water and seed crystals, and gradually cooled to room temperature. The precipitated crystals are collected by filtration, washed twice with 10 mL of water, and dried under reduced pressure to give 13.65 g (yield 98.5%) of 2-methyl-6-quinolinol hydrobromide as pale green Obtained as colored crystals.
J H-NMR (300MHz, DMS0—も） ： δ 2. 88 (s, 3H) , 7. 48 (d, 1H)， 7. 66 (dd, 1H)， 7.85 (d, IH), 8. ll(d, 1H)， 8.86 (d, IH), 10.80(brs, IH). 実施例 13 J H-NMR (300MHz, DMS0—also): δ 2.88 (s, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.85 (d, IH), 8. ll (d, 1H), 8.86 (d, IH), 10.80 (brs, IH).
2-メチル _6-キノリノール臭化水素酸塩 2.40g(10mmol)をジメチルァセタミド 20mLに溶解した。 得られる溶液に水酸ィ匕ナトリウム 2.40g(60mmol)を加えて室温 で 30分間撹拌した。 得られる反応液に 2 -プロモ- 2-メチルプロパナミ ド  2.40 g (10 mmol) of 2-methyl-6-quinolinol hydrobromide was dissolved in 20 mL of dimethylacetamide. 2.40 g (60 mmol) of sodium hydroxide was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 2-Promo-2-methylpropanamide is added to the resulting reaction mixture.
6.64g(40mmol)を加え， 10時間撹拌した。 反応液に水 60mLを加え， 酢酸ェチル 60mLで 3回抽出した。 有機層を水 40mLで 2回洗浄後、 減圧下濃縮して白色結晶の 残渣を得た。 残渣に水 10mLを加え， 結晶を濾取した。 得られる結晶を水 10mLで 3回洗浄後、 減圧下乾燥して、 2-メチル -2- [(2 -メチル -6-キノリ-ル）ォキシ]プ ロパナミド 1.65g (収率 67.6%)を白色結晶として得た。 6.64 g (40 mmol) was added, and the mixture was stirred for 10 hours. 60 mL of water was added to the reaction solution, and extracted three times with 60 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 40 mL of water, and concentrated under reduced pressure to obtain a white crystalline residue. 10 mL of water was added to the residue, and the crystals were collected by filtration. The obtained crystals are washed three times with 10 mL of water, and dried under reduced pressure to give 1.65 g (yield 67.6%) of 2-methyl-2-[(2-methyl-6-quinolyl) oxy] propanamide as a white color. Obtained as crystals.
元素分析値： C14H16N202 Elemental analysis: C 14 H 16 N 2 0 2
実測値 C， 68.72 H, 6.62 N, 11.67  Found C, 68.72 H, 6.62 N, 11.67
計算値 C, 68.83 H, 6.60 N, 11.47  Calculated value C, 68.83 H, 6.60 N, 11.47
^-NMR (300MHz, CDC13 )： δ 1.62(s, 6H), 2.72 (s, 3H)， 5.67 (brs, IH), ^ -NMR (300MHz, CDC1 3) : δ 1.62 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 5.67 (brs, IH),
6.67(brs， IH), 7.21 (d, J=2.8Hz, 1H)， 7.27 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.3 (dd, J=9.1Hz, 2.7Hz, 1H)， 7.93 (s, IH), 7.96(s, IH). 6.67 (brs, IH), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.3 (dd, J = 9.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, IH), 7.96 (s, IH).
実施例 14  Example 14
2 -メチル- 6 -キノリノール臭化水素酸塩 159rag(0.7ramol)をジメチルァセタミド 1.5raLに溶解した。 得られる溶液に水酸化ナトリウム 120mg(4mmol)を加えて室温 で 30分間撹拌した。 得られる反応液に 2-ブ口モ- 2 -メチルプ口パナミ ド  159rag (0.7ramol) of 2-methyl-6-quinolinol hydrobromide was dissolved in 1.5raL of dimethylacetamide. 120 mg (4 mmol) of sodium hydroxide was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting reaction mixture contains 2-butane-mo-2-methyl-butane panamide
498mg(3mmol)を加え， 1.5時間撹拌した。 得られる反応液に水酸化ナトリウム 360mg(9mmol), ジメチルァセタミド 1.5mLを加え， 100でで8.5時間撹拌した。 反 応液に水 6mLを加え， 酢酸ェチル 6mLで 3回抽出した。 有機層を水 6mLで 2回洗浄 後、 減圧下 ¾縮して残渣を得た。 残渣にクロ口ホルム lmLを加え、 結晶を濾取し た。 得られる結晶を減圧下乾燥して、 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (2 -メチル- 6 -キ ノリエル)プロパナミ ド 2½g (収率 14.8%)を淡緑色結晶として得た。 498 mg (3 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. To the resulting reaction solution were added 360 mg (9 mmol) of sodium hydroxide and 1.5 mL of dimethylacetamide, and the mixture was stirred at 100 for 8.5 hours. 6 mL of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with 6 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 6 mL of water and then reduced under reduced pressure to obtain a residue. To the residue was added 1 mL of chloroform, and the crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dried under reduced pressure to give 2-hydroxy-2-methyl-N- (2-methyl-6-quinolyl) propanamide (2½g, yield 14.8%) as pale green crystals.
1 H - NMR (300MHz, DMSO— d6): δ 1.38(s， 6H)， 2.61 (s, 3H)， 5.79 (s, IH),1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.38 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 5.79 (s, IH),
7.35 (d, 1H)， 7.82 (d, 1H)， 7.9 (dd, 1H)， 8.12 (d, 1H)， 8.41 (d, IH), 9.82 (s, 1H). 実施例 15 7.35 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.41 (d, IH), 9.82 (s, 1H). Example 15
2-メチル- 2- [ (2 -メチル- 6-キノリ -ノレ）ォキシ]プロパナミ ド 244mg (lramol)を ジメチルァセタミド 2mLに溶解した。 得られる溶液にメタク口口過安息香酸 244 mg (lramol) of 2-methyl-2-[(2-methyl-6-quinoli-nore) oxy] propanamide was dissolved in 2 mL of dimethylacetamide. In the resulting solution, add
(70%)
Figure imgf000046_0001
を加ぇて50°〇で3.5時間撹拌した。 得られる反応液に、 氷 冷下， 1N水酸化ナトリウム 6mLを加えた。 析出する結晶を濾取し， 水 2mLで 3回 洗浄後、 減圧下乾燥して、 2 -メチル -2- [ (2-メチル- 1-ォキシド- 6-キノリニル)ォ キシ]プロパナミド I9½g (収率 74.6%)を白色結晶として得た。 (70%)
Figure imgf000046_0001
And stirred at 50 ° C. for 3.5 hours. To the resulting reaction solution, 6 mL of 1N sodium hydroxide was added under ice-cooling. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with 2 mL of water three times, and dried under reduced pressure to give 2-methyl-2-[(2-methyl-1-oxoxide-6-quinolinyl) oxy] propanamide I9½g (yield 74.6%) as white crystals.
元素分析値： C14H16N203 Elemental analysis: C 14 H 16 N 2 0 3
実測値 C, 64.39 H, 6.12 N, 10.88  Found C, 64.39 H, 6.12 N, 10.88
計算値 C, 64.60 H, 6.20 N, 10.76  Calculated value C, 64.60 H, 6.20 N, 10.76
^-NMR (300MHz, DMS0—d6): δ 1.53(s， 6Η), 2.52 (s, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (s, 1H)， 7.71 (d, 1H), 8.46 (d, 1H). ^ -NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ): δ 1.53 (s, 6Η), 2.52 (s, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 ( s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
実施例 16  Example 16
2 -メチル- 2- [(2-メチル -6-キノリ -ル）ォキシ]プロパナミド 24¼g(lmmol)を ジメチルァセタミド 2mLに溶解した。 得られる溶液にメタク口口過安息香酸 (70%) 296mg(1.2mmol)を加えて 50°Cで 2時間撹拌した。 得られる反応液に水酸化 ナトリウム 240mg(6瞧 ol)を加え， 50°Cで 3時間撹拌した。 反応液に水 6mLを加え, 酢酸ェチル 4mLを加えた。 析出する結晶を濾取し， 水 2raLで 3回洗浄後、 減圧下 乾燥して、 2-ヒドロキシ- 2 -メチル -N- (2-メチル- 1 -ォキシド -6-キノリニル）プ口 パナミ ド 14½g (収率 55.4%)を淡黄色結晶として得た。  24 g (lmmol) of 2-methyl-2-[(2-methyl-6-quinolyl) oxy] propanamide was dissolved in 2 mL of dimethylacetamide. To the resulting solution was added 296 mg (1.2 mmol) of perbenzoic acid (70%), and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. To the resulting reaction solution was added 240 mg (6 mol) of sodium hydroxide, and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. 6 mL of water was added to the reaction solution, and 4 mL of ethyl acetate was added. The precipitated crystals are collected by filtration, washed three times with 2raL of water, dried under reduced pressure, and dried at a reduced pressure to give 2-hydroxy-2-methyl-N- (2-methyl-1-oxoxide-6-quinolinyl) pupanamide 14½g (55.4% yield) as pale yellow crystals.
元素分析値：。141116 03'1 0 Elemental analysis: 14 11 16 0 3 '1 0
実測値 C, 60.27 H, 6.45 N, 10.19  Found C, 60.27 H, 6.45 N, 10.19
計算値 C, 60. 2 H, 6.52 N, 10.07  Calculated value C, 60.2 H, 6.52 N, 10.07
XH-NMR (300MHz, DMSO- d6): δ 1.40(s, 6H), 2.54 (s, 3H)， 5.83(brs, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.75 (d, 1H)， 8.04 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H)， 8.54 (d, 1H)， lO.OKbrs, 1H). 実施例 17 X H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.40 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 5.83 (brs, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), lO.OKbrs, 1H). Example 17
2 -メチル- 6-キノリノール 159mg(lramol)をジメチルァセタミ ド 2mLに溶解した。 得られる溶液に、 氷冷下， メタクロ口過安息香酸 (70%) 296mg(1.2匪 ol)を加えて 室温で 3時間撹拌した。 得られる反応液に水酸化ナトリウム 168mg(4.2匪 ol)を加 え， 室温で 30分間撹拌した。 得られる反応液に 2 -プロモ- 2-メチルプロパナミド 498mg (3mmol)を加え， 2時間撹拌した。 得られる反応液に水酸化ナトリウム 240mg(6mmol)を加え， 50。Cで 5時間撹拌した。 冷却後， 反応液に飽和食塩水 6mL 及び種晶を加えた。 析出する結晶を濾取し， 水 2mLで 3回洗浄後、 減圧下乾燥し て、 2-ヒドロキシ- 2 -メチル- N-(2-メチル -1-ォキシド -6 -キノリニル）プロパンァ ミド 113mg (収率 43.5%)を白色結晶として得た。  159 mg (lramol) of 2-methyl-6-quinolinol was dissolved in 2 mL of dimethylacetamide. Under ice cooling, 296 mg (1.2% ol) of metabenzo-perbenzoic acid (70%) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To the resulting reaction solution was added 168 mg (4.2 marl) of sodium hydroxide, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the obtained reaction solution, 498 mg (3 mmol) of 2-bromo-2-methylpropanamide was added, and the mixture was stirred for 2 hours. To the resulting reaction solution was added 240 mg (6 mmol) of sodium hydroxide, and 50. The mixture was stirred at C for 5 hours. After cooling, 6 mL of saturated saline and seed crystals were added to the reaction mixture. The precipitated crystals are collected by filtration, washed three times with 2 mL of water, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure to give 2-hydroxy-2-methyl-N- (2-methyl-1-oxide-6-quinolinyl) propanamide 113 mg (yield (43.5%) as white crystals.
元素分析値：（：141{16 03'1 0 Elemental analysis: (: 14 1 { 16 0 3 '10
実測値 C, 60.27 H, 6.45 N, 10.19  Found C, 60.27 H, 6.45 N, 10.19
計算値 （：， 60.42 H, 6.52 N, 10.07  Calculated value (:, 60.42 H, 6.52 N, 10.07
^-NMR (300MHz, DMS0_d6): δ 1.40(s, 6Η), 2.54 (s, 3H), 5.83(brs, 1H)， 7.52 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.46(d, 1H)， 8.54 (d, 1H), ^ -NMR (300MHz, DMS0_d 6 ): δ 1.40 (s, 6Η), 2.54 (s, 3H), 5.83 (brs, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.54 (d, 1H),
10.01 (brs, 1H) 産業上の利用可能性 10.01 (brs, 1H) Industrial applicability
以上記載したごとく、 本発明によれば、 スマイルス転位反応を穏和な条件下で 実施するため、 熱に不安定な化合物においても、 安全な試薬を用いて芳香環に結 合している原子を簡単に交換することができる。  As described above, according to the present invention, since the Smiles rearrangement reaction is carried out under mild conditions, even in a compound unstable to heat, the atoms bonded to the aromatic ring can be removed using a safe reagent. Can be easily replaced.
また、 本発明によれば、 一般的に入手が容易なフエノール誘導体を原料として、 安価で安全でしかも毒性のなレヽ試薬を用いて、 さらにワンポットで高純度のァニ リン誘導体を高収率で製造できる。  In addition, according to the present invention, a generally available phenol derivative is used as a raw material, an inexpensive, safe and toxic resin reagent is used, and a one-pot, high-purity aniline derivative is obtained in a high yield. Can be manufactured.
さらに、 本発明によれば、 6—ヒドロキシ _ 1—テトラロン誘導体を原料とし て、 新規な 2種類の製造中間体を経由するのみで、 6—アミノー 1ーテトラロン 誘導体を容易に合成することができる。  Further, according to the present invention, a 6-amino-1-tetralone derivative can be easily synthesized by using a 6-hydroxy_1-tetralone derivative as a raw material and only passing through two novel intermediates for production.
さらに、 本発明によれば、 6—ヒドロキシキナルジン誘導体を原料として、 新 規な製造中間体を経由して 3工程をワンポットで実施して、 6—アミノキナ /レジ ン N_ォキシド誘導体を容易に合成することができる。 Furthermore, according to the present invention, 6-aminoquina / resin is carried out in one pot by using a 6-hydroxyquinaldine derivative as a raw material and via a novel production intermediate. N-oxide derivatives can be easily synthesized.

Claims

. 式 (I) Equation (I)
(請I)(Contract I)
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
の  of
[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を示す。 Xは [In the formula, ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent. X is
-0-； -S-；一 S (O) 一；— S (O) 2 -； -P+ R1X R2X - (Rixおよ 囲 -0-; -S-; one S (O) one;-S (O) 2- ; -P + R1X R2X-(Rix and
び R2xはそれぞれ水素原子または置換基を示す） ；一 Γ一または一 NR1— Fine R 2x is a hydrogen atom or a substituent, respectively); single Γ one or one NR 1 -
(R1は水素原子または置換基を示す） を、 Yは一 O—；一 S—；— S (O) —；ー S (O) 2—；一 P+RlxxR2xx— （Rlxxおよび R2xxはそれぞれ水素原 子または置換基を示す） ；一I+_ ;—NRla— (Rlaは水素原子または置換基 を示す） または一 CR^'R2''— (R1''および R2''はそれぞれ水素原子または 置換基を示す） を示す。 Bは置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環、 あるいは置換されていてもよいエチレン基を示す。 ] で表されるィ匕合物またはそ の塩をスマイルス転位反応に付す式 （II) (R 1 represents a hydrogen atom or a substituent), Y is one O—; one S —; — S (O) —; — S (O) 2 —; one P + R lxx R 2xx — (R lxx And R 2xx each represent a hydrogen atom or a substituent); one I + _; —NR la — (R la represents a hydrogen atom or a substituent) or one CR ^ 'R 2 ″ — (R 1 ''And R 2 ''each represent a hydrogen atom or a substituent). B represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent, or an ethylene group which may be substituted. Formula (II) for subjecting a compound or a salt thereof represented by the formula (II) to a Smiles rearrangement reaction
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0002
[式中、 各記号は上記と同意義である。 ] で表される置換芳香族ィヒ合物またはそ の塩の製造法であって、 塩基性の水酸化物の存在下、 アミド系溶媒中でスマイル ス転位反応を行うことを特徴とする式 （II) で表される置換芳香族化合物または その塩の製造法。 [Wherein the symbols are as defined above. ] A method for producing a substituted aromatic compound or a salt thereof represented by the formula: wherein a smile rearrangement reaction is carried out in an amide solvent in the presence of a basic hydroxide. A method for producing a substituted aromatic compound represented by the formula (II) or a salt thereof.
2. A環が置換基を有していてもよい芳香族同素環である請求項 1記載の製造 法。 2. The production according to claim 1, wherein the A ring is an aromatic homocyclic ring which may have a substituent. Law.
3. Xが _ 0— ;—S— ; _ S (O) 一または一 S (O) 2—である請求項 1 記載の製 法。 3. The process according to claim 1, wherein X is _0 —; — S —; _ S (O) one or one S (O) 2— .
4. Yがー N R1— [R1は水素原子または置換基を示す〕 である請求項 1記载 の製造法。 4. The method according to claim 1, wherein Y is —NR 1 — [R 1 represents a hydrogen atom or a substituent].
5 . Bが置換されていてもよいエチレン基である請求項 1記載の製造法。  5. The method according to claim 1, wherein B is an optionally substituted ethylene group.
合物またはその塩が、 式 (ΠΙ)  The compound or a salt thereof has the formula (ΠΙ)
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
(III)  (III)
[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を示す。 Zは 置換されていてもよぃメチレン基を示し、 Wは酸素原子あるいは硫黄原子を示し、 R1は水素原子または置換基を示す。 ] で表される化合物またはその塩であり、 式 （II) で表される化合物またはその塩が、 式 （IV) [In the formula, ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent. Z represents a methylene group which may be substituted, W represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. ] Or a salt thereof, wherein the compound represented by the formula (II) or a salt thereof is represented by the formula (IV)
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0002
(IV)  (IV)
[式中、 各記号は上記と同意義である。 ] で表される化合物またはその塩である 請求項 1記載の製造法。 [Wherein the symbols are as defined above. The method according to claim 1, which is a compound represented by the formula: or a salt thereof.
7 . A環が電子吸引基を有し、 さらに置換基を有していてもよい芳香族同素ま たは複素環である請求項 6記載の製造法。  7. The production method according to claim 6, wherein the A ring is an aromatic homo or hetero ring which has an electron withdrawing group and may further have a substituent.
8 . A環が電子吸引基を有し、 さらに置換基を有していてもよい芳香族同素環 である請求項 7記載の製造法。  8. The production method according to claim 7, wherein the ring A is an aromatic homocyclic ring which has an electron-withdrawing group and may further have a substituent.
9. Zが 2個の C i - 4アルキル基で置換されたメチレン基である請求項 6記載 の製造法。 9. The method according to claim 6, wherein Z is a methylene group substituted with two Ci- 4 alkyl groups.
1 0 . R1が水素原子である請求項 6記載の製造法。 7. The method according to claim 6, wherein 10 .R 1 is a hydrogen atom.
1 1 . 電子吸引基がァシル基である請求項 7記載の製造法。  11. The method according to claim 7, wherein the electron-withdrawing group is an acyl group.
1 2. 式 （III) で表される化合物またはその塩が、 式 (VII)
Figure imgf000051_0001
1 2. A compound represented by the formula (III) or a salt thereof is represented by the formula (VII)
Figure imgf000051_0001
[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を、 Wは酸素 原子あるいは硫黄原子を示す。 ] で表される化合物またはその塩を式 (VIII)  [In the formula, ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent, and W represents an oxygen atom or a sulfur atom. ] Or a salt thereof represented by the formula (VIII)
Figure imgf000051_0002
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(VIII)  (VIII)
[式中、 Qは脱離基を示し、 Zは置換されていてもよいメチレン基を示し、 R1 は水素原子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩と反応 させて得られたィ匕合物またはその塩である請求項 6記載の製造法。 [Wherein, Q represents a leaving group, Z represents an optionally substituted methylene group, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. 7. The method according to claim 6, which is a compound or a salt thereof obtained by reacting with an alkylating agent or a salt thereof represented by the formula:
1 3 . Qがハロゲン原子である請求項 1 2記載の製造法。  13. The method according to claim 12, wherein Q is a halogen atom.
1 4. 塩基性の水酸化物の存在下に、 式 （VII) で表わされる化合物またはそ の塩を式 (VIII)で表されるアルキル化剤またはその塩と反応させることを特徴と する請求項 1 2記載の製造法。  1 4. A method comprising reacting a compound represented by the formula (VII) or a salt thereof with an alkylating agent represented by the formula (VIII) or a salt thereof in the presence of a basic hydroxide. Item 12. The production method according to Item 12.
1 5 . アミド系溶媒の存在下に、 式 （VII) で表わされる化合物またはその塩 を式 (VIII) で表されるアルキル化剤またはその塩と反応させることを特徴とす る請求項 1 2記載の製造法。  15. A compound characterized by reacting a compound represented by the formula (VII) or a salt thereof with an alkylating agent represented by the formula (VIII) or a salt thereof in the presence of an amide solvent. Production method as described.
1 6 . 塩基性の水酸化物およびアミド系溶媒の存在下に、 式 （VII) で表わさ れる化合物またはその塩を式 (ΠΙΙ)で表されるアルキル化剤またはその塩と反応 させることを特 ί敷とする請求項 1 2記載の製造法。  16. The reaction of a compound represented by the formula (VII) or a salt thereof with an alkylating agent represented by the formula (II) or a salt thereof in the presence of a basic hydroxide and an amide solvent. The manufacturing method according to claim 12, wherein the floor is covered with a floor.
1 7. 生成する式 （III) で表される化合物またはその塩を単離しないことを 特徴とする請求項 1 2記載の製造法。  17. The process according to claim 12, wherein the resulting compound represented by the formula (III) or a salt thereof is not isolated.
1 8 . 請求項 6記載の製造法で得られた式 （IV) で表される化合物またはその 塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、 式 (IX) 18. The compound represented by the formula (IV) obtained by the production method according to claim 6, or a compound thereof. Subjecting the salt to a hydrolysis reaction, characterized by the formula (IX)
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[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を示す。 R1 は水素原子または置換基を示す。 ] で表されるァニリン誘導体またはその塩の製 造法。 [In the formula, ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent. R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. ] A method for producing an aniline derivative or a salt thereof represented by the formula:
1 9 . 塩基性の水酸化物の存在下に加水分解反応を行うことを特徴とする請求 項 1 8記載の製造法。  19. The process according to claim 18, wherein the hydrolysis reaction is carried out in the presence of a basic hydroxide.
2 0 . アミド系溶媒の存在下に加水分解反応を行うことを特徴とする請求項 1 8記載の製造法。  20. The process according to claim 18, wherein the hydrolysis reaction is carried out in the presence of an amide solvent.
2 1 . 塩基性の水酸化物およびアミド系溶媒の存在下に加水分解反応を行うこ とを特徴とする請求項 1 8記載の製造法。  21. The process according to claim 18, wherein the hydrolysis reaction is carried out in the presence of a basic hydroxide and an amide solvent.
2 2 . 生成する式 （IV) で表される化合物またはその塩を単離しないことを特 徴とする請求項 1 8記載の製造法。  22. The process according to claim 18, wherein the resulting compound represented by the formula (IV) or a salt thereof is not isolated.
2 3 . 請求項 1 2記載の製造法で得られた式 （IV) で表される化合物またはそ の塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、 式 (IX)  23. A compound represented by the formula (IX), wherein the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof obtained by the production method according to claim 12 is subjected to a hydrolysis reaction.
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0002
[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を示す。 R 1 は水素原子または置換基を示す。 ] で表されるァ-リン誘導体またはその塩の製 造法。 [In the formula, ring A represents an aromatic homo or hetero ring which may have a substituent. R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. ] A method for producing an arin derivative or a salt thereof represented by the formula:
2 4 . 塩基性の水酸化物の存在下に加水分解反応を行うことを特徴とする請求 項 2 3記載の製造法。  24. The process according to claim 23, wherein the hydrolysis reaction is carried out in the presence of a basic hydroxide.
2 5 . アミド系溶媒の存在下に加水分解反 を行うことを特徴とする請求項 2 3記載の製造法。 25. The process according to claim 23, wherein the hydrolysis reaction is carried out in the presence of an amide solvent.
26. 塩基性の水酸化物およびアミド系溶媒の存在下に加水分解反応を行うこ とを特徴とする請求項 23記載の製造法。 26. The production method according to claim 23, wherein the hydrolysis reaction is performed in the presence of a basic hydroxide and an amide solvent.
27. 生成する式 （III) で表される化合物またはその塩を単離しないことを 特徴とする請求項 23記載の製造法。  27. The process according to claim 23, wherein the resulting compound represented by the formula (III) or a salt thereof is not isolated.
28. 生成する式 （IV) で表されるィ匕合物またはその塩を単離しないことを特 徴とする請求項 23記載の製造法。  28. The process according to claim 23, wherein the resulting compound or a salt thereof represented by the formula (IV) is not isolated.
29. 生成する式 （IV) で表される化合物またはその塩を単離しないことを特 徴とする請求項 27記載の製造法。  29. The process according to claim 27, wherein the resulting compound represented by the formula (IV) or a salt thereof is not isolated.
30. 塩基性の水酸ィヒ物がアル力リ金属の水酸化物である請求項 1、 14、 1 6、 19、 21、 24または 26記載の製造法。  30. The production method according to claim 1, 14, 16, 16, 19, 21, 24 or 26, wherein the basic hydroxyl compound is a hydroxide of an alkali metal.
31. 塩基性の水酸化物が水酸化ナトリゥムまたは水酸化力リゥムである請求 項 1、 14、 16、 19、 21、 24または 26記載の製造法。  31. The production method according to claim 1, 14, 16, 19, 21, 24 or 26, wherein the basic hydroxide is sodium hydroxide or a hydroxylating power.
32. アミド系溶媒が鎖状アミド系溶媒である請求項 1、 15、 16、 20、 21、 25または 26記載の製造法。  32. The method according to claim 1, 15, 16, 20, 21, 25, or 26, wherein the amide solvent is a chain amide solvent.
33. アミド系溶媒が N, N—ジメチルホルムアミドまたは N， N—ジメチル ァセタミドである請求項 1、 15、 16、 20、 21、 25または 26記載の製  33. The process according to claim 1, 15, 16, 20, 21, 25, or 26, wherein the amide solvent is N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide.
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[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を示し、 C— C— Cは置換基を有 してもよい炭素鎖を示し、 R1 R2、 R2aおよび R2bは、 同一または異なって、 各々、 水素原子または置換基を示す。 C C— Cの炭素鎖の結合は、 単結合もし くはどちらかが二重結合であってもよレ、。 ] で表される 2—ァリー ォキシァセ タミド誘導体またはその塩。 [In the formula, Z represents an optionally substituted methylene group, C—C—C represents an optionally substituted carbon chain, and R 1 R 2 , R 2a and R 2b are the same or Differently represent a hydrogen atom or a substituent, respectively. The bond of the CC—C carbon chain may be a single bond or either one may be a double bond. And a salt thereof.
35. 式 （XI)
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35. Equation (XI)
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[式中、 zは置換されていてもよいメチレン基を示し、 c〜c〜cは置換基を有 してもよい炭素鎖を示し、 R R2、 R2 aおよび R2 bは、 同一または異なって、 各々、 水素原子または置換基を示す。 じ… C— Cの炭素鎖の結合は、 単結合もし くはどちらかが二重結合であってもよい。 ] で表される 2—ヒドロキシー N—ァ リールァセタミ ド誘導体またはその塩。 Wherein, z denotes a methylene group which may be substituted, C～c～c represents an optionally carbon chains that have a substituent, RR 2, R 2 a and R 2 b are the same or Differently represent a hydrogen atom or a substituent, respectively. The bond of the C—C carbon chain may be a single bond or either one may be a double bond. ] 2-hydroxy-N-aryl acetamide derivative or a salt thereof.
3 6 . 式 （XII)  3 6. Formula (XII)
Figure imgf000054_0002
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[式中、 C〜C〜Cは置換基を有してもよい炭素鎖を示し、 R2、 R2 aおよび R 2 bは同一または異なって、 各々、 水素原子または置換基を示す。 C〜C〜Cの炭 素鎖の結合は、 単結合もしくはどちらかが二重結合であってもよい。 ] で表され る化合物またはその塩を、 式 （VIII) Wherein, C～C～C represents an optionally carbon chain which may have a substituent, R 2, R 2 a and R 2 b are the same or different, each represents a hydrogen atom or a substituent. The bond of the C-C-C carbon chain may be a single bond or either one may be a double bond. A compound represented by the formula (VIII):
R1 R 1
Q 丫 Q 丫
(VIII) (VIII)
[式中、 Qは脱離基を示し、 Zは置換されていてもよいメチレン基を示し、 R1 は、 水素原子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩と反 応させることを特徴とする請求項 3 4記載の 2—ァリールォキシァセタミド誘導 体またはその塩の製造法。 [Wherein, Q represents a leaving group, Z represents an optionally substituted methylene group, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. 35. The method for producing a 2-aryloxyacetamide derivative or a salt thereof according to claim 34, which is reacted with an alkylating agent represented by the formula: or a salt thereof.
37. 請求項 36記載の製造法で得られた 2—ァリールォキシァセタミド誘導 体またはその塩をスマイルス転位反応に付すことを特徴とする請求項 35記載の 2—ヒドロキシー N—ァリールァセタミド誘導体またはその塩の製造法。 37. The 2-hydroxy-N-alpha derivative according to claim 35, wherein the 2-aryloxyacetamide derivative or a salt thereof obtained by the production method according to claim 36 is subjected to a Smiles rearrangement reaction. A method for producing a rilacetamide derivative or a salt thereof.
38. 請求項 37記載の製造法で得られた 2—ヒドロキシ一N—ァリールァセ タミド誘導体またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする式 （XIV)  38. A formula (XIV) characterized by subjecting a 2-hydroxy-1-N-arylacetamide derivative or a salt thereof obtained by the process according to claim 37 to a hydrolysis reaction.
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
[式中、 。…じ… Cは置換基を有してもよい炭素鎖を示し、 R R2、 R2aおよ び R2bは同一または異なって、 各々、 水素原子または置換基を示す。 C' '-C の炭素鎖の結合は、 単結合もしくはどちらかが二重結合であってもよい。 ] で表 される化合物またはその塩の製造法。 [Where,. ... C represents a carbon chain which may have a substituent, and RR 2 , R 2a and R 2b are the same or different and each represent a hydrogen atom or a substituent. The bond of the C ′ ′-C carbon chain may be a single bond or one of them may be a double bond. ] The manufacturing method of the compound represented by these, or its salt.
39. 式
Figure imgf000055_0002
39. Expression
Figure imgf000055_0002
で示される基が式 Is a group represented by the formula
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000055_0003
[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素 原子または置換基を、 R3は — 6アルキル基を示す] で示される基である請求項 6記載の製造法。 Wherein, R 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 is - 6 alkyl group indicates a] group represented by 7. The method according to claim 6, wherein
40. 式 （XV)
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40. Equation (XV)
Figure imgf000056_0001
[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R R2、 R2 a 、 R2 b 、 R 2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を、 R3は — 6 アルキル基を示す] で表される化合物またはその塩。 Wherein, Z is an optionally substituted methylene group, RR 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 It is - 6, or a salt thereof with an alkyl group shows a.
41. 式 （XVI)  41. Formula (XVI)
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0002
[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R R2、 R2 a 、 R2 b 、 R 2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を、 R3は (：卜 6 アルキル基を示す] で表される化合物またはその塩。 Wherein, Z is an optionally substituted methylene group, RR 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 It is (: or a salt thereof shows a Bok 6 alkyl group].
42. 式 （XVII)  42. Formula (XVII)
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000056_0003
[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素 原子または置換基を、 R3は — 6アルキル基を示す] で表される化合物またはそ の塩。 Wherein, R 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 is - shows the 6 alkyl group represented by Compound or salt thereof.
43. 式 (XIX)
Figure imgf000057_0001
43. Formula (XIX)
Figure imgf000057_0001
[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R R2、 R2 a 、 R2 b 、 R 2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を、 R3は — 6 アルキル基を示す] で表される化合物またはその塩。 Wherein, Z is an optionally substituted methylene group, RR 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 It is - 6, or a salt thereof with an alkyl group shows a.
44. 式 (XX)  44. Formula (XX)
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0002
[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R R2、 R2 a 、 R2 b R 2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を、 R3は — 6 アルキル基を示す] で表される化合物またはその塩。 [Wherein, Z is an optionally substituted methylene group, RR 2 , R 2a , R 2b R 2c and R 2d are the same or different, and represent a hydrogen atom or a substituent, and R 3 is — Which represents a 6- alkyl group] or a salt thereof.
45. 請求項 41記載の化合物またはその塩をスマイルス転位反応に付すこと を特徴とする請求項 40記載の化合物またはその塩の製造法。  45. The method for producing a compound or a salt thereof according to claim 40, wherein the compound or a salt thereof according to claim 41 is subjected to a Smiles rearrangement reaction.
46. 請求項 42記載の化合物またはその塩と式 （VIII)  46. The compound according to claim 42 or a salt thereof and a compound of the formula (VIII)
1  1
R ヽ  R ヽ
Q H  Q H
[式中、 Qは脱離基を、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R1は水素原 子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩とを反応させる ことを特徴とする、 請求項 41記載の化合物またはその塩の製造法。 [In the formula, Q represents a leaving group, Z represents an optionally substituted methylene group, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. 42. The method for producing a compound or a salt thereof according to claim 41, wherein the compound is reacted with an alkylating agent represented by the formula: or a salt thereof.
47. 請求項 43記載の化合物またはその塩を N—ォキシド反応に付すことを 特徴とする請求項 41記載の化合物またはその塩の製造法。  47. The method for producing a compound or a salt thereof according to claim 41, wherein the compound or a salt thereof according to claim 43 is subjected to an N-oxide reaction.
48. 式 （XVIII) R 丫 丫 、0H 48. Formula (XVIII) R 丫 丫, 0H
R2c R 2c
[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素 原子または置換基を、 R3は — 6アルキル基を示す] で表される化合物またはそ の塩を Ν—ォキシド反応に付すことを特徴とする請求項 4 2記載の化合物または その塩の製造法。 Wherein, R 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 is - shows the 6 alkyl group represented by 43. The method for producing a compound or a salt thereof according to claim 42, wherein the compound or a salt thereof is subjected to a peroxide reaction.
4 9 . 式 （XVIII)  4 9. Formula (XVIII)
Figure imgf000058_0001
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[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、 同一または異なって、 水素 原子または置換基を、 R3は — 6アルキル基を示す] で表される化合物またはそ の塩を N—ォキシド反応に付して、 請求項 4 2記載の化合物またはその塩を得、 該化合物またはその塩を式 （VIII) Wherein, R 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 is - shows the 6 alkyl group represented by The compound or a salt thereof is subjected to an N-oxide reaction to obtain the compound or a salt thereof according to claim 42, and the compound or a salt thereof is converted to a compound of the formula (VIII)
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0002
[式中、 Qは脱離基を、 Ζは置換されていてもよいメチレン基を、 R1は水素原 子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩と反応させて、 請求項 4 1記載の化合物またはその塩を得、 該ィ匕合物またはその塩をスマイルス 転位反応に付すことを特徴とする請求項 4 0記載の化合物またはその塩の製造法。 [In the formula, Q represents a leaving group, Ζ represents an optionally substituted methylene group, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. Or a salt thereof to obtain the compound or a salt thereof according to claim 41, and subjecting the compound or a salt thereof to a smile rearrangement reaction. Item 40. A method for producing the compound according to Item 40 or a salt thereof.
5 0 . 請求項 4 2記載の化合物またはその塩を単離しないことを特徴とする請 求項 4 9記載の製造法。 50. The method according to claim 42, wherein the compound according to claim 42 or a salt thereof is not isolated. 40. The method of claim 49.
5 1 . 請求項 4 1記載の化合物またはその塩を単離しないことを特徴とする請 求項 4 9記載の製造法。  51. The method according to claim 49, wherein the compound according to claim 41 or a salt thereof is not isolated.
5 2 . 請求項 4 2記載の化合物またはその塩および請求項 4 1記載の化合物ま たはその塩を単離しないことを特徴とする請求項 4 9記載の製造法。  52. The process according to claim 49, wherein the compound according to claim 42 or a salt thereof and the compound according to claim 41 or a salt thereof are not isolated.
5 3 . 請求項 4 3記載の化合物またはその塩を N—ォキシド反応に付して、 請 求項 4 1記載の化合物またはその塩を得、 該化合物またはその塩をスマイルス転 位反応に付すことを特徴とする請求項 4 0記載の化合物またはその塩の製造法。  53. The compound or a salt thereof according to claim 43 is subjected to an N-oxide reaction to obtain the compound or a salt thereof according to claim 41, and the compound or a salt thereof is subjected to a Smiles rearrangement reaction. 40. A method for producing a compound or a salt thereof according to claim 40.
5 4 . 請求項 4 1記載の化合物またはその塩を単離しないことを特徴とする請 求項 5 3記載の製造法。  54. The process according to claim 53, wherein the compound according to claim 41 or a salt thereof is not isolated.
5 5 . 式 （XVIII)  5 5. Formula (XVIII)
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、.同一または異なって、 水素 原子または置換基を、 R3は — 6アルキル基を示す] で表される化合物またはそ の塩と式 (VIII) Wherein, R 2, R 2 a, R 2 b, R 2 c and R 2 d is the same or different, a hydrogen atom or a substituent, R 3 is -. 6 alkyl group indicates a] expressed in Or a salt thereof and a compound of formula (VIII)
R1 R 1
Q 丫 Q 丫
[式中、 Qは脱離基を、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R1は水素原 子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩とを反応させる ことを特徴とする請求項 4 3記載の化合物またはその塩の製造法。 [In the formula, Q represents a leaving group, Z represents an optionally substituted methylene group, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. 45. The method for producing a compound or a salt thereof according to claim 43, wherein the compound is reacted with an alkylating agent represented by the formula: or a salt thereof.
5 6 . 請求項 4 3記載の化合物またはその塩をスマイルス転位反応に付すこと を特徴とする請求項 4 4記載の化合物またはその塩の製造法。  56. A process for producing a compound or a salt thereof according to claim 44, wherein the compound or a salt thereof according to claim 43 is subjected to a Smiles rearrangement reaction.
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