MX2012010666A - Derivados de isoquinolin-3-ilurea antibacterianos. - Google Patents

Derivados de isoquinolin-3-ilurea antibacterianos.

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MX2012010666A
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Christian Hubschwerlen
Daniel Bur
Markus Gude
Philippe Panchaud
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

La invención se refiere a derivados de isoquinolin3-ilurea de la fórmula (I) (Ver Formula) en donde R1 representa alquilo de (C1-C3), haloalquilo de (C2-C3) o ciclopropilo, R4 representa H y los sustituyentes R2 y R5 tienen los significados descritos en la descripción; y a las sales de estos compuestos. Estos compuestos son útiles para la prevención o el tratamiento de infecciones bacterianas.

Description

DERIVADOS DE ISOQUINOLIN- 3 - ILUREA ANTIBACTERIANOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a novedosos derivados de isoquinolin-3-ilurea, a una composición antibacteriana farmacéutica que los contiene y al uso de estos compuestos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo infecciones bacterianas) . Estos compuestos son útiles agentes antimicrobianos efectivos contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios incluyendo entre otros bacterias y micobacterias aeróbicas y anaeróbicas Gram positivas y Gram negativas .
El intenso uso de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva y selectiva en microorganismos para producir mecanismos de resistencia genéticamente basados. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico exacerban el problema del desarrollo de resistencia al crear situaciones de crecimiento lento para microbios patógenos, por ejemplo, en articulaciones artificiales, y al soportar depósitos anfitriones a largo plazo, por ejemplo, en pacientes inmunocomprometidos .
Un número cada vez más alto de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus SPP¦ y Pseudomonas aeruginosa, principales fuentes de infecciones, se están volviendo resistentes a varios fármacos REF . : 234867 y por lo tanto difíciles sino es que imposibles de tratar.
- S. aureus es resistente a ß-lactamas, quinolonas y ahora incluso a vancomicina; S. pneu oniae se está volviendo resistente a antibióticos de penicilina o quinolona e incluso a nuevos macrólidos . los enterococos son resistentes a quinolona y vancomicina, y los antibióticos de ß-lactama son ineficaces contra estas cepas. las Enterobacteriacea son resistentes a cefalosporina y quinolona; P. aeruginosa son resistentes a ß-lactama y quinolona .
También existe un número cada vez más alto de resistencia en infecciones del tracto respiratorio superior causadas por patógenos Gram negativos fastidiosos tales como H. influenzae y M. catarrhalis . Cepas de S. aureus resistentes adicionales se han dispersado fuera de los escenarios clínicos a la comunidad.
Por lo tanto, existe una alta necesidad médica por nuevos agentes antibacterianos que porten un novedoso mecanismo de acción y/o contengan nuevos grupos farmacofóricos y cubran estas cepas patógenas.
Además, los microorganismos que están causando infecciones persistentes cada vez se están volviendo más reconocidos como agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas severas tales como úlcera péptica y enfermedades cardiacas .
WO 02/060879, WO 2003/105846, WO 2005/089763, WO 2006/038116, WO 2007/056330, WO 2007/148093, WO 2009/074810, WO 2009/074812, WO 2009/147431, WO 2009/156966 y US 2010/0063069 describen derivados antibacterianos de bencimidazol y benzotiazol y sus azaisoésteres correspondientes, en donde la alquil urea está unida al anillo heteroaromático de 5 miembros.
WO 2009/027732 y WO 2009/027733 describen derivados antibacterianos de bencimidazol y sus azaisoésteres correspondientes en donde la alquil urea está unida al anillo heteroaromático de 6 miembros.
WO 2008/068470, WO 2009/106885, WO 2009/147433. WO 2009/147440, WO 2010/136817, WO 2010/142978 y WO 2011/024004 describen derivados de piridin, pirimidin y tiazol urea como compuestos antibacterianos.
Derivados de 1- (isoquinolin-3-il) -3- (aril) urea o 1- (isoquinolin-3-il) -3- (heteroaril) urea han sido descritos por ejemplo en WO 01/07411, WO 02/062763, WO 2004/078747, WO 2006/049941, US 2006/0025415 o WO 2007/004749.
Además, derivados de 1- (isoquinolin-3-il) -3- (alquil)urea han sido descritos genéricamente (entre muchos otros tipos de compuestos) en US 2004/009931, WO 2007/051408, O 2007/125405, WO 2008/082487 o WO 2009/155121. No obstante, no hay un ejemplo concreto de ninguna 1-(isoquinolin-3-il) -3- (alquil)urea en estos documentos.
Los solicitantes han encontrado ahora derivados antibióticos de isoquinolín-3 -ilurea particulares que corresponden a la fórmula I descrita en adelante.
Varias modalidades de la invención se presentan en adelante : 1) La invención se refiere en primer lugar a compuestos de la fórmula I I en donde R1 representa alquilo de (Ci-C3) , haloalquilo de (C2-C3) o ciclopropilo ; R4 representa H; R3 representa H, R5 representa H y R2 representa fenilo o 4-carboxifenilo; o representa H, R5 representa H y R3 representa benzoilamino ; o R2 representa H, R3 representa H y R5 representa -NH-CO-R6, -CH2-0-R7, -NH-R8 , -CH2-NH-R9, -CH2-R10, (piridin-3-ilmetil) amino, piridin-3 - iloxi o 4 -carboxifenilo; o R3 representa H, R5 representa metilo y R2 representa halógeno, alquilamino de (C1-C3) , alquilaminometilo de (C1-C3) , 2- (aminocarbonil) -etilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, lH-imidazol-4-ilo, 1-metil-lfí-imidazol-4-ilo, lH-pirazol-4-ilo, l-metil-lH-pirazol-4-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, 4-metil-tiofen-3-ilo, tiazol -4 - ilo , isoquinolin-5-ilo o 1H- indol -4 - ilo o un grupo que tiene la fórmula (Al) , (A2) o (A3) mostrada a continuación (Al) (A2) (A3) en donde cada uno de A13 y A14 representa H y A12 representa H u OH, o cada uno de A12 y A14 representa H y A13 representa OH, acetilamino, aminometilo, sulfamoilo o hidroximetilo, o cada uno de A12 y A13 representa H y A14 representa OH, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metoxicarbonilamino, sulfamoilo o hidroximetilo; cada uno de A25 y A26 representa H y A22 representa H o halógeno, o cada uno de A22 y A26 representa H y A25 representa metilo o halógeno, o cada uno de A22 y A25 representa H y A26 representa hidroximetilo; cada uno de A33 y A36 representa H y A32 representa H, halógeno, amino, metilo o metoxi, o A33 representa H y cada uno de A32 y A36 representa metilo; o R2 representa H, R5 representa metilo y R3 representa amino, vinilo, alquilamino de (Ci-C4) , ciclopropilmetilamino, (2- (benciloxi) etil) amino, metoximetilcarbonilamino, (tiazol-5-il) carbonilamino, piridin- 3 - ilcarbonilamino, piridin-4-ilcarbonilamino, naftalen-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, lii-pirazol -4 - ilo, tiofen-3 -ilo, 4-metil-tiofen-3-ilo, quinolin-3 - ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin- 6-ilo, lH-indol-4-ilo o un grupo que tiene la fórmula (Bl) , (B2) , (B3), (B4) , (B5), (B6) , (B7), (B8) , (B9) , (B10) , (BU) o (B12) mostradas abajo.
?? (BIO) (BU) (B12) en donde cada uno de B13 y B14 representa H y B12 representa OH, metilo, acetilamino, alcoxicarbonilo de (C1-C2) o dimetilaminocarbonilo, o cada uno de B12 y B14 representa H y B13 representa OH, halógeno, acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, sulfamoilo, alcoxi de (C1-C2) , alcoxicarbonilo de (C1-C2) , ciano, amino-alquilo de (Ci-C2) o hidroxi- alquilo de (C1-C2) , o cada uno de B12 y B13 representa H y B14 representa acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo de (Ci-C2) , cianometilo o hidroximetilo; X y X' cada uno representan -0- o uno de X y X' representa -0- y el otro representa -CH2-; cada uno de B35 y B36 representa H y B32 representa H o halógeno, o cada uno de B32 y B36 representa H y B35 representa halógeno, metilo, metilsulfañilo, metansulfonilo o metoxicarbonilo, o cada uno de B32 y B35 representa H y B36 representa halógeno, metoxi o hidroximetilo; B43 representa H o halógeno; B54 representa H o alquilo de (Ci-C3) ; B64 representa H y B63 representa H, metoxicarbonilo o dimetilamino, o B63 representa H y B64 representa metoxi, metoxicarbonilo, dimetilamino o metansulfonilo ; B74 representa H y B73 representa H, metoxi, metoxicarbonilo, carboxi , 2 -hidroxietoxi , 1H-1, 2 , 4-triazol-l-ilo o 1H- 1 , 2 , 4 -triazol- 1-ilmetilo, o B73 representa H y B74 representa carboxi, acetilamino, ( (aminocarbonil)metil) oxi, -metilsulfamoilo o 3-metil-lH-l, 2 , 4- triazol -1-ilo; B91 representa H o metilo; B111 representa H o morfolino; o R2 representa H, R5 representa piridin-3-ilamino y R3 representa propilamino, 3-acetilamino-fenilo, bencilamino, 5-metilpiridin-3-ilo o 3-(N,N-dimet ilamino) fenilcarbonilamino; o R2 representa flúor, R3 representa H y R5 representa bromuro, bencilo, benzoilamino, 4-carboxifenilo, bencilamino, piridin-3 -ilo o (piridin-3-ilmetil) amino; o R2 representa bromo, R3 representa H y R5 representa metoxi ; o R2 representa flúor, R5 representa metilo y R3 representa quinolin-3-ilo, bencilamino, un grupo fenilo sustituido opcionalmente una vez por acetilamino o sulfamoilo, piridin-2-ilo, o un grupo piridin-3-ilo sustituido opcionalmente una vez por metilo; o R2 representa flúor, R3 representa piridin-3-ilo y R5 representa piridin-3-ilo o 4 -carboxifenilo; o R2 representa flúor, R3 representa bencilamino y R5 representa cloro o 2-metoxi-piridin-5-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa quinolin-3-ilo y R5 representa quinolin-3 -ilo; o R2 representa flúor, R3 representa 3- (acetilamino) fenilo y R5 representa piridin-3-ilo, piridin-3-ilamino o 2-metoxipirimidin-5-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa 4-sulfamoil-fenilo y R5 representa cloro; o R2 representa flúor, R5 representa piridin-3 -ilamino y R3 representa bencilamino o 5-metilpiridin-3-ilo; o R3 representa H, R2 representa alquilaminometilo de (Ci-C3) , N,N-dimetilaminometilo, piridin-3 - ilo, piridin-4 - ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 2 -aminopiridin-4-ilo, 2 , 6 -dimetilpiridin-4 - ilo , pirimidin-4-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, lfí-pirazol -4 - ilo, tiazol-4-ilo, piridin-3-ilamino, 3 - (aminometil ) fenilo, 4 -hidroxifenilo, 4- (hidroximetil) fenilo, 4-sulfamoil-fenilo, morfolino, morfolinometilo, 4-metilpiperazin-l-ilo o 4-metil-piperazin-1-ilmetilo y R5 representa cloro, vinilo, metoxi, (3-carboxifenil) amino, (3- (metoxicarbonil) fenil) amino, (3- (dimetilcarbamoil) fenil) amino, (3- (metilcarbamoil) fenil ) amino, piridin-4 -ilo, (6-metil-piridin-2-il) amino, (6-metoxi-piridin-2-il) amino, piridin-3-ilamino, (6-metil-piridin-3-il) amino o piridin-3 - iloxi ; R6 representa fenilo, lH-pirrol-2 -ilo o 1H-1,2,3-triazol-5-ilo; R7 representa piridin-2 - ilo, 5-metil -piridin-2 - ilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 6-metil-piridin-3 - ilo, piridin-4 - ilo, 3-metoxicarbonil-piridin-4-ilo, 2- (metoxicarbonil) fenilo, 3-hidroxi-fenilo o 3-amino-fenilo; R8 representa piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilo, 2-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2 -ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-aminocarbonil-piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2 -ilo, 5-metoxicarbonil-piridin-2-ilo, 6-metoxicarbonil-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-3 -ilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-acetilamino-piridin-3-ilo, 6-metil-piridin-3 -ilo, piridin-4-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 3-fluor-piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, fenilo, 3-hidroxifenilo, 3 metoxifenilo, 3 -carboxifenilo, 3 -carbamoilfenilo, 3 acetilamino-fenilo, 3-sulfamoilfenilo, 3 -metoxicarbonil fenilo, 4-metil-3-metoxicarbonil-fenilo, 4-metil-3 carboxifenilo, 3- (carboximetil) fenilo, 3 (metilcarbamoil) fenilo, 3 - (dimetilcarbamoil ) fenilo, 3 (bencilcarbamoil) fenilo, 3- (2-amino-2-oxoetil) fenilo, 3- (2 (dimetilamino) 2-oxoetil) fenilo, 3- (2- (bencilamino) -2 oxoetil) fenilo, 4-metoxicarbonil-fenilo, 3-metil-4 metoxicarbonil-fenilo, 4 -carboxifenilo, 3-metil-4 carboxifenilo, 3-carbamoil-4-metoxifenilo, 4-metoxi-3 (metilcarbamoil) fenilo, 3- (dimetilcarbamoil) -4 -metoxifenilo 4 -hidroxifenilo, 4- (carboximetil) fenilo, 4-cianofenilo, 4 acetilamino-fenilo, 4-carbamoilfenilo, 4 (metilcarbamoil) fenilo, 4 - (dimetilcarbamoil) fenilo, 4- (2 amino-2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (dimetilamino) -2-oxoetil) fenilo 4- (2- (metilamino) -2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (bencilamino) -2 oxoetil) fenilo, 5-metil - 1 , 3 , 4 -oxadiazol -2 - ilo o imidazo[l,2 a] iridin-7-ilo; R9 representa piridin-2-ilo, piridin-3 -ilo, 6 metoxipiridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, 1 , 3 -dimetil -lH-pirazol 5- ilo, l-metil-lJí-pirazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo o 3 metilisotiazol-5-ilo; R10 representa lJí-imidazol-l-ilo, 4- (hidroximetil ) lH-imidazol-l-ilo, 5- (hidroximetil) -lH-imidazol-l-ilo, 2-carboxi-lH-imidazol-l-ilo, 2 , 4-dimetil-lH-imidazol-l-ilo, 2 , 5-dimetil-lH-imidazol-l-ilo, 2-metil-lH-imidazol-l-ilo, 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 4-metil-lH-pirazol-l-ilo o 4- (hidroximetil) -lH-pirazol-l-ilo; y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de la fórmula I.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las diferentes porciones químicas para los compuestos de acuerdo con la invención y se intenta que apliquen uniformemente a lo largo de la descripción y reivindicaciones, a menos que una definición establecida expresamente proporcione una definición más amplia o más limitada : ? El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada saturado que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y ter-butilo. El término "alquilo de (Cx-Cy)" (x y y cada uno siendo un entero) se refiere a un grupo alquilo como el definido arriba que contiene x a y átomos de carbono.
? El término "alcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alcoxi de (Cx-Cy) " (x y y siendo cada uno un entero) se refiere a un grupo alcoxi como el definido arriba que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi de (C1-C3) contiene de uno a tres átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e iso-propoxi . Se prefieren metoxi y etoxi .
? El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor o cloro.
El término "haloalqui lo" , usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada saturado que contiene de uno a cuatro átomos de carbono en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo de halógeno. Ejemplos representativos de grupos haloalquilo incluyen t r i f luorome t i lo y 2-fluoro-etilo. El término "haloalquilo de (Cx-Cy)" (x y y cada uno siendo un entero) se refiere a un grupo haloalquilo como el definido arriba que contiene x a y átomos de carbono.
En esta solicitud de patente, un enlace interrumpido por una línea ondulada muestra el punto de fijación del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado abajo en donde X representa -CH2- es el grupo 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición con ácidos y/o bases inorgánicas u orgánicas y no tóxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs" , Int. J. Pharm. (1986), 33, 301-217.
Además, el término "temperatura ambiente" según se usa en la presente, se refiere a una temperatura de 20 a 30°C, y de preferencia 25°C.
A menos que se use con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" puesto antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende de X menos 10% de X a X más 10% de X, y de preferencia un intervalo que se extiende de X menos 5% de X a X más 5% de X. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamente" puesto antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende de la temperatura Y menos 10°C a Y más 10 °C, y de preferencia un intervalo que se extiende de Y menos 5 °C a Y más 5°C. 2) La invención se refieren en particular compuestos de la fórmula I de acuerdo con la modalidad 1) también son compuestos de la fórmula IP2.
IP2 en donde R1 representa alquilo de (Ci-C3) , haloalquilo de (C2-C3) o ciclopropilo; R4 representa H; R3 representa H, R5 representa H y R2 representa fenilo o 4-carboxifenilo; o R2 representa H, R5 representa H y R3 representa benzoilamino; o R2 representa H, R3 representa H y R5 representa - NH-CO-R5, -CH2-0-R7, -NH-R8, -CH2-NH-R9, (piridin-3- ilmetil) amino, piridin-3-iloxi o 4 -carboxifenilo; o R3 representa H, R5 representa metilo y R2 representa halógeno, alquilamino de (C1-C3) , 2- (aminocarbonil) -etilo, imidazo [1, 2-a] iridin-6-ilo, 4-metil-tiofen-3-ilo, tiazol-4-ilo, isoquinolin-5-ilo o lH-indol-4-ilo o un grupo que tiene la fórmula (Al) , (A2) o (A3) mostrada a continuación (Al) (A2) (A3) en donde cada uno de A13 y A14 representa H y A12 representa H u OH, o cada uno de A12 y A14 representa H y A13 representa OH, acetilamino, aminometilo, sulfamoilo o hidroximetilo, o cada uno de A12 y A13 representa H y A14 representa OH, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metoxicarbonilamino, sulfamoilo o hidroximetilo; cada uno de A25 y A26 representa H y A22 representa H o halógeno, o cada uno de A y representa H y A representa metilo o halógeno, o cada uno de A22 y A25 representa H y A26 representa hidroximetilo; cada uno de A33 y A36 representa H y A32 representa H, halógeno, amino, metilo o metoxi, o representa H y cada uno de A 32 y A .36 representa metilo; representa H, R5 representa metilo y R3 representa amino, vinilo, alquilamino de (Ci-C4) , ciclopropilmetilamino, (2- (benciloxi) etil) amino, metoximetilcarbonilamino, (tiazol-5-il) carboni lamino, piridin-3 - ilcarbonilamino, piridin- - ilcarbonilamino, naftalen-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, lfí-pirazol -4 - ilo, tiofen- 3 - ilo , 4 -metil -1iofen- 3 - ilo , quinolin-3 -ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, imidazo [1 , 2-a] piridin-6 -ilo, lH-indol-4-ilo o un grupo que tiene la fórmula (Bl) , (B2) , (B3), (B4) , (B5), (B6) , (B7) , (B8) , (B9) , (B10) , (BU) o (B12) mostradas abajo.
(Bl) (B2) (B3) (B10) (BU) (B12) en donde cada uno de B13 y B14 representa H y B12 representa OH, metilo, acetilamino, alcoxicarbonilo de (Ci-C2) o dimetilaminocarbonilo, o cada uno de B12 y B14 representa H y B13 representa OH, halógeno, acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, sulfamoilo, alcoxi de (Ci-C2) , alcoxicarbonilo de (Ci-C2) , ciano, amino-alquilo de (Ci-C2) o hidroxi -alquilo de (C1-C2) , o cada uno de B12 y B13 representa H y B14 representa acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo de (Ci-C2) , cianometilo o hidroximetilo; X y X' cada uno representan -O- o uno de X y X' representa -0- y el otro representa -CH2-; cada uno de B35 y B36 representa H y B32 representa H o halógeno, o cada uno de B32 y B36 representa H y B35 representa halógeno, metilo, metilsulfañilo, metansulfonilo o metoxicarbonilo, o cada uno de B32 y B35 representa H y B36 representa halógeno, metoxi o hidroximetilo; B43 representa H o halógeno; B54 representa H o alquilo de (C1-C3) ; B64 representa H y B63 representa H, metoxicarbonilo o dimetilamino, o B63 representa H y B64 representa metoxi, metoxicarbonilo, dimetilamino o metansulfonilo; B74 representa H y B73 representa H, metoxi, metoxicarbonilo, carboxi, 2 -hidroxietoxi , lfí-1, 2 , 4-triazol-l-ilo o 2 , 4-triazol-l-ilmetilo, o B73 representa H y B74 representa carboxi, acetilamino, ( (aminocarbonil) metil) oxi, N-metilsulfamoilo o 3-metil-lH-l, 2 , 4 -triazol- 1-ilo; B91 representa H o metilo; B111 representa H o morfolino; o R2 representa H, R5 representa piridin- 3 - ilamino y R3 representa propilamino, 3 -acetilamino-fenilo, bencilamino, 5-metilpiridin-3 -ilo o 3-(N,N-dimetilamino) fenilcarbonilamino ; o R2 representa flúor, R3 representa H y R5 representa bromo, bencilo, benzoilamino, 4-carboxifenilo, bencilamino, piridin-3 -ilo o (piridin-3-ilmetil) amino; o R2 representa bromo, R3 representa H y R5 representa metoxi ; o R2 representa flúor, R5 representa metilo y R3 representa quinolin-3-ilo, bencilamino, un grupo fenilo sustituido opcionalmente una vez por acetilamino o sulfamoilo, piridin-2-ilo, o un grupo piridin-3 - ilo sustituido opcionalmente una vez por metilo; o R2 representa flúor, R3 representa piridin-3 - ilo y R5 representa piridin-3-ilo o 4 -carboxifenilo ; o R2 representa flúor, R3 representa bencilaraino y R5 representa cloro o 2-metoxi-piridin-5-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa quinolin-3-ilo y R5 representa quinolin-3 - ilo; o R2 representa flúor, R3 representa 3-(acetilamino) fenilo y R5 representa piridin-3-ilo, piridin-3-ilamino o 2-metoxipirimidin-5-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa 4-sulfamoil-fenilo y R5 representa cloro; o R2 representa flúor, R5 representa piridin-3 -ilamino y R3 representa bencilamino o 5-metilpiridin-3-ilo; o R3 representa H, R2 representa piridin-3 -ilo, piridin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 2-aminopiridin-4-ilo, 2 , 6-dimetilpiridin-4-ilo, 3- (aminometil) fenilo, 4 -hidroxifenilo, 4 - (hidroximetil ) fenilo o 4 -sulfamoil-fenilo y R5 representa vinilo, metoxi, (3-carboxifenil) amino, (3- (metoxicarbonil) fenil) amino, (3- (dimetilcarbamoi1) feni1 ) amino, ( 3- (metilcarbamoil) fenil) amino, piridin-4-ilo, (6 -metil -piridin-2-il) amino, (6-metoxi-piridin-2-il) amino, piridin-3-ilamino, (6-metil-piridin-3-il) amino o piridin-3-iloxi ; R6 representa fenilo, lH-pirrol-2-ilo o 1H-1,2,3-triazol-5-ilo; R7 representa piridin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 6 -metil -piridin- 3 - ilo , piridin-4 - ilo 3-metoxicarbonil-piridin-4-ilo, 2- (metoxicarbonil) fenilo, 3 hidroxi-fenilo o 3 -amino-fenilo; R8 representa piridin-2 -ilo, 6-metoxi-piridin-2 ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metil piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo 6-metil-piridin-2-ilo, 5-aminocarbonil-piridin-2-ilo, 4 fluoro-piridin-2-ilo, 5-metoxicarbonil-piridin-2-ilo, 6 metoxicarbonil-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 5-fluoro piridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3 ilo, 6-acetilamino-piridin-3-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo piridin-4-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 3-fluoro-piridin-4 ilo, pirazin-2 -ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo pirimidin-5 - ilo, fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 3 carboxifenilo, 3 -carbamoilfenilo, 3 -acetilamino- fenilo, 3 sulfamoilfenilo, 3-metoxicarbonil-fenilo, 3 (carboximetil) fenilo, 3- (metilcarbamoil) fenilo, 3 (dimetilcarbamoil) fenilo, 3- (bencilcarbamoil) fenilo, 3- (2 amino-2-oxoetil) fenilo, 3- (2- (dimetilamino) 2-oxoetil) fenilo 3- (2- (bencilamino) -2-oxoetil) fenilo, 4-metoxicarbonil-fenilo 4 - carboxifenilo, 3-carbamoil-4-metoxifenilo, 4-metoxi-3 (metilcarbamoil) fenilo, 3- (dimetilcarbamoil) -4 -metoxifenilo 4-hidroxifenilo, 4 - (carboximetil ) fenilo, 4-cianofenilo, 4 acetilamino-fenilo, 4 -carbamoilfenilo, 4 (metilcarbamoil) fenilo, 4- (dimetilcarbamoil) fenilo, 4- (2 amino-2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (dimetilamino) -2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (metilamino) -2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (benci lamino) -2- oxoetil) fenilo, 5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-ilo o imidazo[l,2- a] piridin-7-ilo; R9 representa piridin-2-ilo, piridin-3 -ilo, 1,3- dimetil-lH-pirazol-5-ilo o 3-metilisotiazol-5-ilo; y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula IP2. 3) La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I de acuerdo con la modalidad 1) que también son compuestos de la fórmula IPi IPI en donde R1 representa alquilo de (Ci-C3) , haloalquilo de (C2-C3) o ciclopropilo; R4 representa H; R3 representa H, R5 representa H y R2 representa fenilo o 4-carboxifenilo; o R2 representa H, R5 representa H y R3 representa benzoilamino ; o R2 representa H, R3 representa H y R5 representa benzoilamino, piridin-3-ilmetilamino, piridin-2-ilamino, piridin-3 -ilamino, piridin-3 -iloxi o 4-carboxifenilo; o R3 representa H, R5 representa metilo y R2 representa halógeno, alquilamino de (0?-03) , 2- (aminocarbonil) -etilo, imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, 4-metil-tiofen-3-ilo, isoquinolin-5-ilo o lH-indol-4-ilo o un grupo que tiene las siguientes fórmulas (Al) , (A2) o (A3) mostradas a continuación (Al) (A2) (A3) en donde cada uno de A13 y A14 representa H y A12 representa OH, o cada uno de A12 y A14 representa H y A13 representa OH, acetilamino, aminometilo, aminosulfomilo o hidroximetilo, o cada uno de A12 y A13 representa H y A14 representa OH, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metoxicarbonilamino, aminosulfonilo o hidroximetilo ; cada uno de A25 y A26 representa H y A22 representa H o halógeno, o cada uno de A y A representa H y A representa metilo o halógeno, o cada uno de A22 y A25 representa H y A25 representa hidroxime ilo; cada uno de A33 y A36 representa H y A32 representa H, halógeno, amino, metilo o metoxi, o A33 representa H y cada uno de A32 y A36 representa metilo; o R2 representa H, R5 representa metilo y R3 representa amino, alquilamino de (<¾-¾) , ciclopropilmetilamino, 2-benciloxi-etilamino, (tiazol-5-il) carbonilamino, piridin-3-ilcarbonilamino, piridin-4-ilcarbonílamino, piridin-4-ilmetilamino, naftalen-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, lH-pirazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, 4-metil-tiofen-3-ilo, quinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, imidazo [1, 2-a]piridin-6-ilo, lH-indol-4-ilo o un grupo que tiene la fórmula (Bl) , (B2) , (B3) , (B4) , (B5) , (B6) , (B7) , (B8) o (B9) mostradas más abajo.
(B7) (B8) (B9) en donde cada uno de B13 y B14 representa H y B12 representa OH, metilo, acetilamino, etoxicarbonilo o dimetilaminocarbonilo, o cada uno de B12 y B14 representa H y B13 representa OH, halógeno, acetilo, acetilamino, acet ilaminometilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alcoxi de (Ci-C2) , alcoxicarbonilo de (Ci-C2) , ciano, amino-alquilo de (Ci-C2) o hidroxi-alquilo de (Cx-C2) , o cada uno de B12 y B13 representa H y B14 representa acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, atninosulfonilo, alquilsulfonilo de (Ci-C2) , cianometilo o hidroximetilo; X representa -O- o -CH2-; cada uno de B35 y B36 representa H y B32 representa H o halógeno, o cada uno de B32 y B36 representa H y B35 representa halógeno, metilo, metulsulfañilo, metansulfonilo o metoxicarbonilo, o cada uno de B32 y B35 representa H y B36 representa halógeno, metoxi o hidroximetilo; B43 representa H o halógeno; B54 representa H o alquilo de (C1-C3) ; B64 representa H y B53 representa H o dimetilamino; o Be3 representa H y B64 representa metoxi, dimetilamino o metilsulfonilo; B74 representa H y B73 representa H, metoxicarbonilo, carboxi o 2-hidroxietoxi, o B73 representa H y B74 representa carboxi, acetilamino o 3-metil- [1 , 2 , 4] triazol-l-ilo; B91 representa H o metilo; R2 representa flúor, R3 representa H y R5 representa bromo, bencilo, benzoilamino, 4-carboxifenilo, bencilamino o (piridin-3-il) metilamino; o R2 representa bromo, R3 representa H y R5 representa metilo o metoxi; o R2 representa flúor, R5 representa metilo y R3 representa H, quinolin-3-ilo, bencilamino, un grupo fenilo sustituido opcionalmente una vez por acetilamino o aminosulfonilo, piridin-2 - ilo o un grupo piridin-3 - ilo sustituido una vez por metilo; o R2 representa flúor, R3 representa piridin-3 -ilo y R5 representa piridin-3-ilo o 4 -carboxifenilo ; o R2 representa flúor, R3 representa bencilamino y R5 representa cloro o 2-metoxi-piridin-5-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa quinolin-3-ilo y R5 representa quinolin-3 - ilo; o R2 representa flúor, R3 representa 3-acetilaminofenilo y R5 representa piridin-3 - ilo o 2-metoxipirimidin-5-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa 4-aminosulfonilfenilo y R5 representa cloro; o R2 representa piridin- - ilo, R3 representa H y R5 representa vinilo, metoxi o piridin-4-ilo; y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de compuestos de la fórmula IP1. 4) De acuerdo con una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 1) a 3) serán tales que R1 represente alquilo de (Ci-C3) · 5) De preferencia, los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 4) serán tales que R1 represente etilo. 6) De acuerdo con otra modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 1) a 3) serán tales que R1 represente haloalquilo de (C1-C3) (notablemente haloalquilo de (Ci-C2) y en particular 2-fluoroetilo) . 7) De acuerdo con otra modalidad más de la invención, los compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 1) a 3) serán tales que R1 represente ciclopropilo . 8) De acuerdo con una principal variante de la invención, los compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 1) a 7) serán tales que R2 represente H. 9) De acuerdo con una sub-variante de la modalidad 8) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 8) serán tales que R5 represente H. 10) De acuerdo con otra sub-variante adicional de la modalidad 8) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 8) serán tales que R5 represente benzoilamino, piridin-2 - ilamino, piridin-3-ilamino, piridin-3-iloxi o piridin-3-ilmetilamino. 11) De acuerdo con tora sub-variante adicional de la modalidad 8) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 8) serán tales que R5 representa 4-carboxifenilo . 12) De acuerdo con otra sub-variante de la modalidad 8) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 8) serán tales que R5 represente metilo . 13) Una categoría particular de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) en donde R3 representa un grupo (Bl) (y de preferencia de tal manera que R3 represente un grupo (Bl) y R1 represente etilo, y notablemente de tal forma que R3 represente un grupo (Bl) como el definido en la modalidad 3) y R1 represente etilo) . 14) Otra categoría particular de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) en los que R3 representa un grupo (B2) (y de preferencia de tal manera que R3 represente un grupo (B2) y R1 represente etilo, y notablemente de tal forma que R3 represente un grupo (B2) como el definido en la modalidad 3) y R1 represente etilo) . 15) Otra categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) en donde R3 representa un grupo (B3) o (B4) (y de preferencia de tal manera que R3 represente un grupo (B3) o (B4) y R1 represente etilo, y notablemente de tal forma que R3 represente un grupo (B3) o (B4) como el definido en la modalidad 3) y R1 represente etilo) . 16) Una categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) en donde R3 representa un grupo (B6) (y de preferencia de tal manera que R3 represente un grupo (B6) y R1 represente un grupo etilo, y notablemente que R3 represente un grupo (B6) como el definido en la modalidad 3) y R1 representa etilo) . 17) Una categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) en donde R3 representa quinolin-3-ilo o imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo (y de preferencia de tal forma que R3 represente quinolin-3-ilo o imidazo [1 , 2 -a] y R1 represente etilo). 18) Una categoría particular adicional más de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) en donde R3 representa (tiazol-5-il) carbonilamino, piridin-3-ilcarbonilamino o piridin-4-ilcarbonilamino (y de preferencia de tal forma que R3 represente (tiazol-5-il) carbonilamino, piridin-3-ilcarbonilamino o piridin- - ilcarbonilamino y R1 represente etilo) . 19) Una categoría adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) en donde R3 representa un grupo (B7) (y de preferencia de tal manera que R3 represente un grupo (B7) y R1 represente etilo) . 20) Una categoría adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) en donde R3 representa un grupo (B8) (y de preferencia de tal forma que R3 represente un grupo (B8) y R1 represente etilo) . 21) Una categoría adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) en donde R3 represente un grupo (B9) (y de preferencia de tal forma que R3 represente un grupo (B9) y R1 represente etilo) . 22) Una categoría adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) en donde R3 representa un grupo (B10) (y de preferencia de tal forma que R3 represente un grupo (B10) y R1 represente etilo) . 23) Una categoría adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) en donde R3 representa un grupo (Bll) (y de preferencia de tal forma que R3 represente un grupo (Bll) y R1 represente etilo) . 24) Una categoría adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) en donde R3 representa un grupo (B12) (y de preferencia de tal forma que R3 represente un grupo (B12) y R1 represente etilo) . 25) Los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) notablemente pueden ser tales que : - R3 represente un grupo (Bl) en donde ya sea cada uno de B12 y B14 represente H y B13 represente OH, halógeno, acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo de (C1-C2) , alcoxi de (C!-C2) , alcoxicarbonilo de (Ci-C2) , ciano, amino-alquilo de (Ci-C2) o hidroxi -alquilo de (Ci-C2) , o cada uno de B12 y B13 representa H y B14 representa acet lo, acetilaraino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo de (Ci-C2) , cianometilo o hidroximetilo; o - R3 represente un grupo (B2) en donde X represente CH2; o - R3 represente un grupo (B3) ; o - R3 represente un grupo (B4) ; o - R3 represente un grupo (B6) ; o R3 represente quinolin-3 - ilo, imidazo[l,2-a] piridin-6-ilo, (tiazol-5-il) carbonilamino, piridin-3-ilcarbonilamino o piridin-4 - ilcarbonilamino ; con lo cual los grupos (B2) , (B3) , (B4) y (B6) notablemente serán definidos como en la modalidad 3) . 26) Los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 12) pueden ser además tales que R1 represente etilo y: - R3 represente un grupo (Bl) en donde ya sea cada uno de B12 y B14 represente H y B13 represente OH, aminosulfonilo o etoxicarbonilo, o cada uno de B12 y B13 represente H y B14 represente acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfonilo, cianometilo o hidroximetilo; o - R3 represente un grupo (B2) en donde X represente CH2; o - R3 represente un grupo (B3) en donde ya sea cada uno de B32 y B36 represente H y B35 represente metansulfonilo, o cada uno de B32 y B35 represente H y B36 represente metoxi ; o R3 represente un grupo (B4) en donde B43 represente H; o - R3 represente un grupo (B6) en donde cada uno de B63 y B64 represente H, o B64 represente H y B63 represente dimetilamino, o también B63 represente H y B64 represente metoxi, dimetilamino o metilsulfonilo; o R3 represente quinolin-3 - ilo, imidazo[l,2-a] piridin-6-ilo, (tiazol-5-il) carbonilamino, piridin-3-ilcarbonilamino o piridin-4 -ilcarbonilamino . 27) De acuerdo con una sub-variante de la modalidad 8) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 8) serán tales que R3 represente H. 28) Una categoría particular de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 27) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 27) en donde R5 represente -NH-CO-R6 (con lo cual R1 además de preferencia representará etilo) . 29) Una categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 27) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 27) donde R5 representa -CH2-0-R7 (con lo cual R1 además de preferencia representará etilo) . 30) Una categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 27) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 27) en donde R5 representa -NH-R8 (con lo cual R1 de preferencia representará además etilo) . 31) Una sub-categoría particular de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) en donde R8 representa piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 6 -metil-piridin-2 - ilo, 5-aminocarbonil-piridin-2-ilo, 4 - fluoro-piridin-2 - ilo, 5-metoxicarbonil -piridin-2 - ilo o 6-metoxicarbonil-piridin-2-ilo (con lo cual R1 de preferencia además representará etilo) . 32) Otra sub-categoría particular de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) en donde R8 representa piridin-3 -ilo, 5-fluoro-piridin-3 -ilo, 2 -metoxipiridin-3 - ilo, 5-metoxi-piridin-3 -ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-acetilamino-piridin-3-ilo o 6-metil-piridin-3-ilo, y notablemente a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) en donde R representa piridin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-acetilamino-piridin-3-ilo o 6-metil-piridin-3-ilo (con lo cual R1 de preferencia representará además etilo) . 33) Una sub-categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) en donde R8 representa piridin-4-ilo, 2-metoxi-pirídin-4-ilo o 3 - fluoro-piridin- - ilo (con lo cual R1 de preferencia también representará etilo) . 34) Una sub-categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) en donde R8 es como se definió en una de las modalidades 31) a 33) (con lo cual R1 de preferencia representará además etilo) . 35) Una sub-categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) en donde R8 representa pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo o pirimidin-5-ilo (con lo cual R1 de preferencia representará además etilo) . 36) Una sub-categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) en donde R representa fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 3 -metoxi-fen lo, 3-carboxi-fenilo, 3-carbamoilfenilo, 3-acetilamino-fenilo, 3-sulfamoil-fenilo, 3-metoxicarbonil-fenilo, 4-metil-3-metoxicarbonil-fenilo, 4-metil-3 -carboxifenilo, 3- (carboximetil) fenilo, 3- (metilcarbamoil) fenilo, 3- (dimetilcarbamoil) fenilo, 3- (bencilcarbamoil) fenilo, 3- (2-amino-2-oxoetil) fenilo, 3- (2- (dimetilamino) -2-oxoetil) fenilo, 3- (2- (bencilamino) -2-oxoetil) fenilo, 4-metoxicarbonil-fenilo, 4-carboxi-fenilo, 3-carbamoil-4 -metoxifenilo, 4-metoxi-3- (metilcarbamoil) fenilo, 3- (dimetilcarbamoil) -4 -metoxifenilo, -hidroxi-fenilo, 4- (carboximetil) fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-acetilamino-fenilo, 4-carbamoilfenilo, 4- (metilcarbamoil) fenilo, 4- (dimetilcarbamoil) fenilo, 4- (2-amino-2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (dimetilamino) -2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (metilamino) -2-oxoetil) fenilo o 4- (2- (bencilamino) -2-oxietil) fenilo, y notablemente a los compuestos de la fórmula I como se definió en la modalidad 30) con lo cual R8 representa fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3 -carboxi-fenilo, 3-carbamoilfenilo, 3 -acetilamino-fenilo, 3-sulfamoil-fenilo, 3-metoxicarbonil-fenilo, 3- (carboximetil) fenilo, 3- (metilcarbamoil) fenilo, 3- (dimetilcarbamoil) fenilo, 3- (bencilcarbamoil) fenilo, 3- (2-amino-2-oxoetil) fenilo, 3- (2- oxoetil) fenilo, 4 -metoxicarbonil - fenilo, 4-carboxi-fenilo, 3-carbamoil -4 -metoxifenilo, 4-metoxi-3- (metilcarbamoil ) fenilo, 3- (dimetilcarbamoil) -4-metoxifenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-(carboximetil ) fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-acetilamino-fenilo, 4-carbamoilfenilo, 4- (metilcarbamoil) fenilo, 4-(dimetilcarbamoil) fenilo, 4- (2-amino-2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (dimetilamino) -2-oxietil) fenilo, 4- (2- (metilamino) -2-oxietil ) fenilo o 4- (2- (bencilamino) -2-oxietil) fenilo (con lo cual R1 representará de preferencia además etilo) . 37) Una sub-categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 30) en. donde R8 representa 5-metil-1, 3 , 4-oxadiazol-2-ilo o imidazo [1, 2-a] piridin- 7- ilo (con lo cual R1 de preferencia representará además etilo) . 38) Una categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 27) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 27) en donde R5 representa -CH2-NH-R9 (y de preferencia de tal manera que R3 represente -CH2-NH-R9 y R1 represente etilo) . 39) Una sub-categoría particular de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 38) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 38) en donde R9 representa piridin-2-ilo o piridin-3-ilo (con lo cual R1 de preferencia representará además etilo) . 40) Otra sub-categoría particular de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 38) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 38) en donde R9 representa 1 , 3 -dimetil -1H-pirazol-5-ilo o 3-metilisotiazol-5-ilo (con lo cual R1 de preferencia representará además etilo) . 41) Otra categoría particular de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 27) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 27) en donde R5 representa -CH2-R10 (con lo cual R1 de preferencia representará además etilo) . 42) Otra categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 27) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 27) en donde R5 representa (piridin-3-ilmetil) amino (con lo cual R1 de preferencia representará además etilo) . 43) De acuerdo con otra variante principal de la invención, los compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 1) a 7) serán tales que R2 represente flúor. 44) De acuerdo con una sub- ariante de la modalidad 43) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 43) serán tales que R5 represente metilo. 45) En particular, los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 44) serán tales que R3 represente quinolin-3 - ilo, bencilamino, 3 -acetilamino-fenilo, 4 -aminosulfonil- fenilo o 5-metil-piridin-3-ilo (con lo cual R1 de preferencia además representará etilo) . 46) De acuerdo con otra sub-variante de la modalidad 43) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 43) serán tales que R5 represente piridin-3-ilo . 47) De acuerdo con otra sub-variante más de la modalidad 43), los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 43) serán tales que R5 represente 4 -carboxifenilo . 48) De acuerdo con una sub-variante adicional de la modalidad 43), los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 43) serán tales que R5 represente cloro . 49) De acuerdo con una sub-variante adicional de la modalidad 43), los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 43) serán tales que R5 represente 2-metoxi-pirimidin-5-ilo. 50) De acuerdo con otra variante principal adicional de la invención, los compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 1 a 7 serán tales que R2 represente bromo. 51) De acuerdo con otra variante principal adicional de la invención, los compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 1 a 7 serán tales que R2 represente piridin-4-ilo. 52) De acuerdo con otra variante principal adicional de la invención, los compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 1 a 7 serán tales que R3 represente H. 53) De acuerdo con una sub-variante de la modalidad 52) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 52) serán tales que R5 represente H. 54) De acuerdo con otra sub-variante de la modalidad 52) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 52) serán tales que R5 represente metilo. 55) Una categoría particular de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 54) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 54) en donde R2 representa halógeno (y de preferencia de tal manera que R2 represente halógeno (notablemente bromo o flúor) y R1 represente etilo) . ¦ 56) Otra categoría particular de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 54) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 54) en donde R2 representa un grupo (Al) (y de preferencia de tal manera que R2 represente un grupo (Al) y R1 represente etilo) . 57) Otra categoría particular de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 54) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 54) en donde R2 representa un grupo (Al) (y de preferencia de tal manera que R2 represente un grupo (A2) y R1 represente etilo) . 58) Otra categoría particular de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 54) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 54) en donde R2 representa un grupo (Al) (y de preferencia de tal manera que R2 represente un grupo (A3) y R1 represente etilo) . 59) Otra categoría particular adicional de los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 54) se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 54) en donde R2 representa pirimidin-4-ilo, piridazin-4 - ilo , líí-imidazol-4-ilo, 1H-pirazol-4 -ilo o tiazol-4-ilo (con lo cual R1 de preferencia representará además etilo) . 60) Los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 54) pueden en particular ser tales que : - R2 represente halógeno (de preferencia bromo o flúor) ; o - R2 represente un grupo (Al) ; o - R2 represente un grupo (A3) con lo cual los grupos (Al) y (A3) notablemente se definirán como en la modalidad 3) . 61) Los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 54) pueden más particularmente ser tales que R1 represente etilo y: - R2 represente un grupo (Al) en donde cada uno de A12 y A13 represente H y A14 represente hidroximetilo; o - R2 represente un grupo (A3) en donde cada uno de A22, A25 y A26 represente H. 62) De acuerdo con otra sub-variante más de la modalidad 52) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 52) serán tales que R5 represente metoxi . 63) De acuerdo con otra sub-variante más de la modalidad 52) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 52) serán tales que R5 represente piridin- -ilo . 64) De acuerdo con una sub-variante adicional de la modalidad 52) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 52) serán tales que R2 represente alquilaminometilo de (Ci-C3) o N, N-dimetilaminometilo . 65) De acuerdo con otra sub-variante adicional de la modalidad 52) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 52) serán tales que R2 represente piridin-3 -ilo . 66) De acuerdo con otra sub-variante adicional de la modalidad 52) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 52) serán tales que R2 represente piridin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 2-aminopiridin-4-ilo o 2 , 6-dimetilpiridin-4-ilo . 67) De acuerdo con otra sub-variante de la modalidad 52) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 52) serán tales que R2 represente pirimidin-4 - ilo . 68) De acuerdo con otra sub-variante de la modalidad 52) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 52) serán tales que R2 represente tiazol-4-ilo. 69) En particular, los compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 66) a 68) , y notablemente como los definidos en la modalidad 66) , serán tales que R5 represente (3-carboxifenil) amino, (3- (dimetilcarbamoil) fenil) amino, (3- (metilcarbamoil) fenil) amino, (6-metil-piridin-2-il) amino, (6-metoxi-piridin-2-il) amino, piridin-3 -ilamino, (6-metil-piridin-3-il) amino. 70) Los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 66) notablemente serán tales que R2 represente piridin-4-ilo o 2-metilpiridin-4-ilo. 71) En particular, los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 70) serán tales que R5 represente (3-carboxifenil) amino o (6-metil-piridin-3-il ) amino . 72) De acuerdo con otra sub-variante adicional de la modalidad 52) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 52) serán tales que R2 represente 3- (aminometil) fenilo. 73) De acuerdo con una sub-variante adicional de la modalidad 52) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 52) serán tales que R2 represente 4 -hidroxifenilo, 4- (hidroximetil) fenilo o 4-sulfamoil- fenilo . 74) En particular, los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 73) serán tales que R5 represente (3-carboxifenil) amino, (3- (dimetilcarbamoil ) fenil) amino, (3- (metilcarbamoil ) fenil) amino o piridin-3 - ilamino . 75) Los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 73) notablemente serán tales que R2 represente 4- (hidroximetil) fenilo o 4-sulfamoil-fenilo . 76) En particular, los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 75) serán tales que R5 represente (3-carboxifenil) amino o piridin-3 - ilamino . 77) De acuerdo con otra variante principal de la invención, los compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 1) a 7) serán tales que R5 represente H. 78) De acuerdo con una sub-variante de la modalidad 77) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 77) serán tales que R2 represente H. 79) De acuerdo con otra sub-variante de la modalidad 77) , los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 77) serán tales que R3 represente H . 80) Otra modalidad de esta invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 1) a 79) así como a compuestos marcados isotópicamente, especialmente compuestos de la fórmula I marcados con 2H (deuterio) como los definidos en una de las modalidades 1) a 79) , compuestos que son idénticos a los compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 1) a 79) excepto que uno o más átomos ha o han sido cada uno reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente a la masa atómica normalmente encontrada en la naturaleza. Los compuestos de la fórmula I marcados isotópicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio) y sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos están entonces dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede llevar a mayor estabilidad metabólica, dando como resultado, por ejemplo, en vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos, o puede llevar a inhibición reducida de enzimas citocromo P450, dando como resultado, por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una variante de la invención, los compuestos de la fórmula I no están marcados isotópicamente, o están marcados únicamente con uno o más átomos de deuterio. Los compuestos de la fórmula I marcados isotópicamente pueden prepararse en analogía a los métodos descritos más adelante aquí, pero usando la variación isotópica adecuada de reactivos o materiales de partida adecuados. 81) Se prefieren particularmente los siguientes compuestos de la fórmula I como los definidos en una de las modalidades 1) a 3) : - 1- (5-bromo-8-metil-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; l-etil-3- [5- (4-hidroxi-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5- (2-hidroxi-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; N-{3- [3- (3 -etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -fenil } -acetamida; - 4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -N, N-dimetil -benzamida; - 4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -N-meti1-benzamida; l-etil-3- (5-imidazo [1, 2-a] iridin-6-il-8-metil-isoquinolin-3 -il) -urea; l-etil-3- [5- (6-hidroximetil-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3 -il] -urea; l-etil-3- [5- (5-fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [8-metil-5- (5-metil-piridin-3-il) -isoquinolin- 3 - il] -urea; 1- [5- (3- (aminometil) -fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; l-etil-3- [5- (3-hidroximetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; 3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -bencensulfonamida ; - l-etil-3- (6-furan-3-il-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea ; - l-etil-3- [6- (4-hidroximetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- (8-metil-6-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea; N-{3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -bencil} -acetamida; N- {4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -fenil } -acetamida; l-etil-3- [6- (3-hidroximetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [6- (3-hidroxi-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; 1-etil-3- (8-metil-6-piridin-4-il-isoquinolin-3-il) -urea; 3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -bencensulfonamida; 2- [3- ( 3 -etil -ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -N, -V-dimetil-benzamida; 4- [3- (3 -etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -N, N-dimetil -benzamida ; - l-etil-3- (6- imidazo [1 , 2 -a] piridin-6-il-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea; 1- [6- (3- (aminometil) -fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 1- [5- (2-cloro-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; l-etil-3- [8-metil-6- (lH-pirazol-4-il) -isoquinolin-3-il] -urea; 1- [6- (3-acetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] - 3-etil-urea; - 4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzamida ; 3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzamida ; 1- (8-bromo-5-fluoro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-6-piridin-3-il-isoquinolin-8-il] -benzoico; l-etil-3- [5- (4-hidroximetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; - 4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -bencensulfonamida ; -l-etil-3- ( 8 -metil- 6 -quinolin- 3- il- isoquinolin-3 -il) -urea; N-{3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] - fenil } -acetamida; 4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -bencensulfonamida ; l-etil-3- [8-metil-6- (5-metil-piridin-3-il) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [8-metil-5- (2-metil-piridin-4-il) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5- (2-fluoro-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5- (2-metoxi-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3 - il] -urea; - l-etil-3- (5-fenil-isoquinolin-3-il) -urea; 1- [5- (2 , 6-dimetil-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 1- [5- (2-amino-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 1- (8-bencil-5-fluoro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea ; l-etil-3- (5-fluoro-8-metil-6-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea; - l-etil-3- (5-fluoro-8-metil-6-piridin-2-il-isoquinolin-3-il) -urea; 1- (6-bencilamino-8-cloro-5-fluoro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; l-etil-3- (8-metil-5-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea; N- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-isoquinolin-8-il] -benzamida ; - N- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-6-il] -benzamida; l-etil-3- (5-fluoro-6, 8-di-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea; - 1- (6-amino-8-metil-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; 1 -e il -3 - { 5 - fluoro- 8 - [ ( iridin- 3 - ilmetil ) -amino] -isoquinolin-3-il} -urea; 1- (8-bencilamino-5-fluoro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; 1- (6-bencilamino-5-fluoro-8-metil-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; 1- (6-bencilamino-8-metil-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; - 3- [3- (3 -etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -propionamida ; l-etil-3- (5-fluoro-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea ; l-etil-3- (8-metil-5-piridin-4-il-isoquinolin-3-il) -urea; [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -amida de ácido tiazol-5-carboxílico; l-etil-3- (5-etilamino-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea ; - l-etil-3- [8-metil-5- (4-metil-tiofen-3-il) -isoquinolin-3 - il] -urea; - éster metílico de ácido {4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -fenil } -carbámico; l-etil-3- [5- (2-fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- (8-metil- [5,5'] biisoquinolinil-3-il) -urea ; l-etil-3- [5- (3-hidroxi-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [5- (lH-indol-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; - N- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-il] -benzamida; l-etil-3-{8- [ (piridin-3-ilmetil) -amino]¦ isoquinolin-3-il} -urea; - 1- (5, 8-di-piridin-4-il-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea ; 1- (5-bromo-8-metoxi-isoquinolin-3-il) -3-etil urea ; ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-isoquinolin 8-il] -benzoico; l-etil-3- (8-metil-6-pirimidin-5-il-isoquinolin-3 il) -urea; l-etil-3- [6- (3-metoxi-fenil) -8-metil-isoquinolin 3-il] -urea; - 1- (6- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) -8-metil-isoquinolin 3-il) -3 -etil -urea ; l-etil-3- (6-furan-2-il-8-metil-isoquinolin-3-il) urea ; l-etil-3- (8-metil-6-naftalen-2-il-isoquinolin-3 il)-urea; l-etil-3- [8-met l-6- (4-metil-tiofen-3-il) isoquinolin-3-il] -urea; N-{4- [3- (3 -etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6 il] -bencil} -acetamida; - 1- [6- (2-cloro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin 3-il] -3-etil-urea; 1- [6- (2, 3-dihidro-benzofuran-5-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; éster etílico de ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzoico; - éster etílico de ácido 2- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzoico; N-{2- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -feníl} -acetamida; - éster metílico de ácido 5- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -nicotínico; - l-etil-3- [6- (3-fluoro-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [6- (6-metoxi-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [6- (lH-indol-4-il) -8-metil-isoquinolin- 3-il] -urea; l-etil-3- (8' -metil- [4,6' ] biisoquinolinil-3 ' -il) -urea; - 1- [6- (4- (cianometil) -fenil) -8-metil-isoquinolin- 3-il] -3-etil-urea; l-etil-3- (8-metil-6-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il ) -urea ; l-etil-3- [6- (4-metansulfonil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [6- (4-isopropil-pirimidin-5-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8-metil-6- (5-metilsulfanil-piridin-3-il) - isoquinolin-3 - il] -urea; - l-etil-3- [6- (3-fluoro-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; 1- [6- (3-cloro-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; l-etil-3- [6- (6-fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [6- (2-fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3 - il] -urea; l-etil-3- [6- (6-hidroximetil-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [6- (5-fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [6- (5-metansulfonil-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3-(8' -metil - [5,6'] biisoquinolinil-3 ' - il ) -urea ; l-etil-3- (8-metil-6-o-tolil-isoquinolin-3-il) -urea ; N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzamida; - 1- [6- (3-ciano-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 1- [6- (4-acetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] 3 -et il -urea ; l-etil-3- [6- (2-hidroxi-fenil) -8-metil isoquinolin-3-il] -urea; 1- [6-bencilamino-5-fluoro-8- (2-metoxi-pirimidin 5-il) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 4- [8-cloro-3- (3-etil-ureido) -5-fluoro isoquinol in- 6 - il ] -bencensulfonamida ; l-etil-3- (5-fluoro-6, 8-di-quinolin-3-il isoquinolin-3 - l ) -urea; N- {3- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-8 -piridin-3 - il isoquinolin-6-il] -fenil } -acetamida; N-{3- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-8- (2-metoxi pirimidin-5-il) -isoquinolin-6-il] -fenil} -acetamida; l-etil-3- (8-metil-6-propilamino-isoquinolin-3 il) -urea; N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] isonicotinamida; - N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -4 metansulfonil-benzamida ; 3 -dimetilamino-N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil isoquinolin-6-il] -benzamida; N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] nicotinamida; - N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -4-metoxi -benzamida ; 4 -dimetilamino-W- [3- (3 -etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzamida; l-etil-3- {8-metil-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino]¦ isoquinolin-3-il} -urea; ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-il]¦ benzoico; ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-5-il] benzoico; l-etil-3- (8-metoxi-5-piridin-4-il-isoquinolin-3 il) -urea; - éster metílico de ácido 3- { [3- (3-etil-ureido) -8 metil - isoquinolin- 6 -ilamino] -metil } -benzoico ; ácido 4- { [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin 6-ilamino] -metil} -benzoico; ácido 3- { [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin 6-ilamino] -metil } -benzoico ; l-etil-3- {6- [3- (2-hidroxi-etoxi) -bencilamino] -8 metil-isoquinolin-3-il} -urea; l-etil-3- {8-metil-6- [ (4 -metil-3 , 4-dihidro-2H benzo [1,4] oxazin-7-ilmetil) -amino] -isoquinolin-3-il} -urea; - l-etil-3- {8 -meti1-6- [4- (3 -metil- [1,2,4] triazol-1 il) -bencilamino] -isoquinolin-3-il} -urea; 1- [6- (2-benciloxi-etilamino) -8-metil-isoquinolin 3-il] -3-etil-urea; 1- {6- [ (ciclopropilmetil) -amino] -8-metil-isoquinolin-3 - il } -3 -etil -urea ; - l-etil-3-{6 - [ (lfí-indol-6-ilmetil) -amino] -8-metil-isoquinolin-3-il} -urea; l-etil-3-{8-metil-6- [ ( (l-metil-lH-indol-6-il)metil) -amino] -isoquinolin-3-il} -urea; l-etil-3- (6-isobutilamino-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea; - N- (4- { [3- (3 -etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-ilamino] -metil } -fenil) -acetamid ; 1- (2-fluoro-etil) -3- ( 8 -metil- 5 -piridin-4 - il-isoquinolin-3-il) -urea; 1-ciclopropil -3 - (8-metil-5-piridin-4-il-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- [5- (piridin-4-il) -8-vinilisoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5-fluoro-8-metil-6- (5-metilpiridin-3-il) isoquinolin-3-il] -urea; - N-{3- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-8-metil-isoquinolin-6-il] -fenil} -acetamida; l-etil-3- [5-fluoro-8-metil-6- (quinolin-3 - il ) -isoquinolin-3-il] -urea; 4- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-8-metil-isoquinolin-6-il] -bencensulfonamida; l-etil-3- [8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (piridin-2-ilamino) - isoquinolin-3 -il] -urea; l-etil-3- [8- (piridin-3-iloxi) - isoquinolin-3 - il] -urea ; así como las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos. 82) Compuestos particularmente preferidos y adicionales son los siguientes compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 1) o 2) : l-etil-3- [8- (pirazin-2-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (pirimidin-5-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (imidazo [1, 2 -a] piridin-7-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (pirimidin-4-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (pirimidin-2-ilamino) - isoquinolin-3 -il] -urea; l-etil-3- [8- (piridin-4 - ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; etil-3- [8- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -ilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea; l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-2-ilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea; 6- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -nicotinamida ; - l-etil-3- [8- (3-fluoro-piridin-4-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (4 -fluoro-piridin-2 - ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (5-fluoro-piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-3 - il] -urea; l-etil-3- [8- (4-metoxi-piridin-2-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; N- {5 - [3- (3-etil-ureido) - isoquinolin- 8 -ilamino] -piridin-2-il} -acetamida; - l-etil-3- [8- (4-metil-piridin-2-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (5-metil-piridin-2-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; éster metílico de ácido 6- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin- 8 -ilamino] -nicotínico; l-etil-3- [8- (3-metil-piridin-2-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [8- (3-metoxi-fenilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- (8-fenilamino-isoquinolin-3-il) -urea; - l-etil-3- [8- (3-hidroxi-fenilamino) -isoquinolin-3 il] -urea; 3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] bencensulfonamida ; N- {3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] fenil} -acetamida; iV-{4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] fenil} -acetamida; 1- [8- (4-ciano-fenilamino) - isoquinolin- 3 - il] -3 etil-urea; - l-etil-3- [8- (4 -hidroxi-fenilamino) -isoquinolin-3 il] -urea; éster metílico de ácido 3- [3- (3-etil-ureido) isoquinolin- 8 -ilamino] -benzoico; l-etil-3- [8- (5-metoxi-piridin-3-ilamino) isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-2-ilamino) isoquinolin-3-il] -urea; éster metílico de ácido 4- [3- (3-etil-ureido) isoquinolin- 8 -ilamino] -benzoico ; l-etil-3- [8- (2-metoxi-piridin-4-ilamino) isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (5-metoxi-piridin-2-ilamino) isoquinolin-3 - il] -urea; [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-il] -amida de ácido lJí-pirrol-2 -carboxílico; [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin- 8 - il] -amida de ácido 3H- [1 , 2 , 3] triazol-4-carboxílico; l-etil-3-{6- [ (lH-indazol-6-ilmetil) -amino] -8-metil-isoquinolin-3-il} -urea; l-etil-3- (8-metil-6- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -isoquinolin-3 -il } -urea; - 2- (4- { [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-ilamino] -metil } - fenoxi ) -acetamida ; l-etil-3- [8-metil-6- (3- [1, 2, 4] triazol-l-il-bencilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; 1- {6- [ (3- ( (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) metil) bencil) amino] -8-metilisoquinolin-3-il} -3-etilurea; 4-{ [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-ilamino] -metil } - -metil -bencensulfonamida ; l-etil-3- [8- (piridin-3-ilaminometil) isoquinolin- 3-il] -urea; - l-{8- [ (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino) -metil] -isoquinolin-3-il} -3-etil-urea; l-etil-3-{8- [ (3-metil-isotiazol-5-ilamino) -metil] -isoquinolin-3-il} -urea; éster metílico de ácido N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -tereftalámico; - éster metílico de ácido N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] - isoftalámico ; - N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -2-metoxi-acetamida; - l-etil-3-{6-[ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino]¦ 8-metil- isoquinolin-3 - il } -urea; l-etil-3- [6- (3-metoxi-bencilamino) -8-metil-isoquinolin-3 - il] -urea; ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico; 3- [3- (3-etil-ureido) - isoquinolin- 8 - ilamino] -N,N-dimetil-benzamida ; 3- [3- (3-etil-ureido) - isoquinolin- 8 - ilamino] -N-metil-benzamida; N-bencil-3 - [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -benzamida; ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico; 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -N,N-dimetil -benzamida ; 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -N-metil-benzamida; ácido {4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -fenil } -acético; 2-{4-[3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8 -ilamino] -fenil } -N, iV-dimetil -acetamida ; 2-{4- [3- (3 -etil-ureido) - isoquinolin- 8 - ilamino] fenil} -iV-meti1 -acetamida; W-bencil-2- {4- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8 ilaraino] -fenil } -acetamida; ácido {3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8 ilamino] -fenil} -acético ; N-bencil-2- {3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8 ilamino] -fenil } -acetamida; 2- {3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] fenil} -N, iV-dimetil -acetamida; éster metílico de ácido 4- [3- (3-etil-ureido) isoquinolin-8 - ilmetoxi] -nicotínico; l-etil-3- [8- (3-hidroxi-fenoximetil) -isoquinolin 3 - il] -urea ; l-etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- (5-fluoro-8-piridin-3-il-isoquinolin-3 il) -urea ; - l-etil-3- (8-metil-6-vinil-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-2-ilamino) -5 piridin-4 - il - isoquinolin-3 - il ] -urea ; l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-3-ilamino) -5 piridin-4 - il- isoquinolin-3 - il] -urea; l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-2-ilamino) -5 piridin-4-il-isoquinolin-3-il] -urea; - éster metílico de ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -5-piridin-4-il-isoquinolin-8-ilamino] -benzoico; l-etil-3- [5- (4-hidroximetil-fenil) -8- (piridin-3-iloxi) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5-piridin-4-il-8- (piridin-3-iloxi) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5-piridin-3-il-8- (piridin-3-iloxi) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [5-piridin-3-il-8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-3 - il] -urea; - l-etil-3- [5- (2-metoxi-piridin-4-il) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5- (4-hidroximetil-fenil) -8- (piridin-3-ilamino) - isoquinolin-3 - il] -urea; l-etil-3- [5-piridin-4-il-8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5- (4-hidroxi-fenil) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [5- (2-metil-piridin-4-il) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; 4- [3- (3-etil-ureido) -8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-5- il] -bencensulfonamida; 1- [5- (2 , 6-dimetil-piridin-4-il) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 1- (5- (3- (aminometil) fenil) -8- (piridin-3-ilamino) isoquinolin-3-il) -3-etilurea; 1- [5- (2-amino-piridin-4-il) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; - N- {3- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-6-il] -fenil } -acetamida; l-etil-3- [5-fluoro-6- (5-metil-piridin-3-il) -8-(piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; N- {3- [3- (3-etil-ureido) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-6-il] -fenil} -acetamida; l-etil-3- [6- (5-metil-piridin-3-il) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [6 -propilamino-8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; - 1- [6-bencilamino-8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 1- [6-bencilamino-5-fluoro-8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; - 3 -dimetilamino-N- [3- (3-etil-ureido) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-6-il] -benzamida; 5- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -2-metoxi -benzamida ; 5- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -2-metoxi - -metil -benzamida ; - 5 - [3 - ( 3 -etil -ureido) - isoquinolin- 8 - ilamino] -2 -metoxi -N, N-dimetil -benzamida ; l-etil-3- [5- (2-metil-piridin-4-il) -8- (6-metil piridin-3 -ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; ácido 3- [3- (3 -etil-ureido) -5- (2-metil-piridin-4 il) - isoquinolin- 8 - ilamino] -benzoico; 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (2-metil-piridin-4-il) isoquinolin- 8 - ilamino] -N-meti 1 -benzamida ; 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (2-metil-piridin-4-il) isoquinolin-8- ilamino] -N, N-dimetil -benzamida ; - ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (4 -hidroximetil fenil) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico; 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (4 -hidroximetil - fenil ) isoquinolin- 8- ilamino] -iV-meti1 -benzamida; 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (4-hidroximetil-fenil) isoquinolin-8-ilamino] -N, N-dimetil -benzamida; 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] benzamida ; 2- {4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] fenil } -acetamida ; - 3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] benzamida ; 2-{3-[3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] fenil } -acetamida; l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-3-iloximetil) isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (5-metil-piridin-2-iloximetil) -isoquinolin-3-il] -urea; éster metílico de ácido 2- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin- 8 - ilmetoxi] -benzoico; l-etil-3- [8- (2-metil-piridin-3-iloximetil) -isoquinolin-3 - il] -urea; 1- [8- (3-amino-fenoximetil) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; - l-etil-3- [8- (piridin-2-iloximetil) -isoquinolin-3-il] -urea; -l-etil-3- [8- (piridin-4- iloxime il ) - isoquinolin-3 -il] -urea; l-etil-3- [8- (piridin-2-ilaminometil) - isoquinolin- 3-il] -urea; así como las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos. 83) Compuestos particularmente preferidos y adicionales son los siguientes compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 1) : éster metílico de ácido 5- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin- 8 -ilamino] -2 -metil-benzoico; ácido 5- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -2-metil-benzoico; éster metílico de ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8 -ilamino] -2 -metil-benzoico; ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8 ilamino] -2-metil-benzoico; 1- [5, 8-bis- (piridin-3-ilamino) - isoquinolin-3 - il] 3-etil-urea; l-etil-3- (8-metil-5-metilaminometil-isoquinolin 3-il) -urea; l-etil-3-{5-[ (metilamino) metil] -8- (piridin-3 ilamino) - isoquinolin-3 - il } -urea ; l-etil-3-{8-[ (6 -metoxi -piridin) -2 -ilamino] -5 [ (metilamino) metil] -isoquinolin-3 -il } -urea ; ácido 3- { [3- (3-etil-ureido) -5 [ (metilamino) metil] -isoquinolin-8-il] amino} -benzoico ; 1- { 5- [ (dimeti lamino) metil] -8 - [ ( 6 -metoxi -piridin 2- il) amino] -isoquinolin-3-il} -3-etil-urea; l-etil-3- [5-morfolin-4-il-8- (piridin-3 - ilamino) isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3-{8-[ (6 -metoxi -piridin- 2 -il) amino] -5 (morfolin-4 - ilmetil ) - isoquinolin-3 -il } -urea ; l-etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-2-ilamino) -5- (4 metil-piperazin-l-ilmetil) -isoquinolin-3 -il] -urea; l-etil-3- [5- (4-metil-piperazin-l-il) -8- (piridin 3- ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- (8-metil-5-pirimidin-4-il-isoquinolin-3 il) -urea; - l-etil-3- (8-metil-5-piridazin-4-il-isoquinolin-3 il) -urea; l-etil-3- [5- (lH-imidazol-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8-metil-5- (lH-pirazol-4-il) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- (8-metil-5-piridazin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- [8-metil-5- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -isoquinolin-3 -il] -urea; - l-etil-3- [8-metil-5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -isoquinolin- 3 - il] -urea; l-etil-3- (8-metil-5-tiazol-4-il-isoquinolin-3-il) -urea; 1- (8-cloro-5-pirimidin-4-il-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-3-ilamino) -5-pirimidin-4 - il -isoquinolin-3 -il] -urea ; 1- [8-cloro-5- ( 1H- imidazol-4 - il) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea,- - 1- (8-cloro-5-pirimidin-4-il-isoquinolin-3-il) -3-etil -urea ; l-etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-2-ilamino) -5-tiazol -4 -il- isoquinolin- 3 -il] -urea; l-etil-3- [8- (2-metoxi-piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (4-hidroximetil-pirazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (5-hidroximetil-imidazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [8- (4 -hidroximetil-imidazol-1- ilmetil) -isoquinolin-3-il] -urea; ácido 1- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilmetil] -lH-imidazol-2-carboxílico; l-etil-3- (8-pirazol-l-ilmetil-isoquinolin-3-il) -urea; 1- [8- (2, 4 -dimetil-imidazol-1- ilmetil) -isoquinolin-3 -il] -3-etil-urea; 1- [8- (2, 5-dimetil-imidazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; - l-etil-3- [8- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- (8- [1,2, 3] triazol- 1- ilmetil- isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- (8-imidazol-l-ilmetil-isoquinolin-3-il) -urea ; l-etil-3- [8- (4-metil-pirazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3-{8-[ (5-metil-isoxazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- {8- [ (5-metil-isoxazol-3-ilamino) -metil] -isoquinolin-3 - il } -urea ; - l-etil-3-{8- [ (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -metil] -isoquinolin-3 -il } -urea; l-etil-3-{8- [ (2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -metil] -isoquinolin-3-il} -urea; l-etil-3- [8- (pirimidin-2 - ilaminometil ) -isoquinolin-3-il] -urea; así como sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos. 84) La invención se refiere además a los grupos de compuestos de la fórmula I seleccionados del grupo que consiste en los compuestos listados en una de las modalidades 81) a 83), con lo cual cada uno de estos grupos de compuestos corresponde a una de las modalidades 2) a 80) , así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de estos compuestos . 85) La invención se refiere además a los compuestos de la fórmula I como los definidos en la modalidad 1) que se seleccionan del grupo que consiste en los compuestos listados en la modalidad 81) , los compuestos listados en la modalidad 82) y los compuestos listados en la modalidad 83) , y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de estos compuestos . 86) La invención se refiere además a cualquier compuesto de la fórmula I individual seleccionado del grupo que consiste en los compuestos listados en las modalidades 81) a 83) y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de este compuesto individual.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención, es decir, de acuerdo con una de las modalidades 1) a 86) , son adecuadas para usarse como compuestos activos quimioterapéuticos en medicina humana y veterinaria y como sustancias para conservar materiales inorgánicos y orgánicos en particular todos los tipos de materiales orgánicos por ejemplo polímeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son particularmente activos contra bacterias y organismos tipo bacterias. Son por lo tanto particularmente adecuados en medicina humana y veterinaria para la profilaxis y quimioterapia de infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos así como trastornos relacionados con infecciones bacterianas que comprenden neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionados con infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus casseliflavus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, o Peptostreptococcus spp: faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionada con infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de Grupos C y G, Corynebacterium diphtheriae o Actinobacillus haemoliticum: infecciones del tracto respiratorio relacionadas por infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella Pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones de sangre y tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Enterococcus facalis, Enterococcus faecium, Enterococcus durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos tales como, pero no limitados a, beta- lactamas , vancomicina, aminoglicosidos , quinolonas, cloranfenicol , tetraciclinas y macrólidos; infecciones y abscesos de la piel y tejidos blandos no complicadas, y fiebre puerperal relacionada con infección por Staphylococcus aureus, estafilococos negativos a coagulasa (es decir, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos de estreptococos C-F, estrepctococos viridans, Corynebacterium spp. o Clostridium spp. , infecciones del tracto urinario agudas no complicadas relacionadas con infección por Staphylococcus aureus, especies estafilocócicas negativas a coagulasa, o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades sexualmente transmitidas relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neiserria gonorrheae; enfermedades por toxinas relacionadas con infección por Staphylococcus aureus (envenenamiento por alimentos y síndrome de choque tóxico) , o estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con infección por Helicojacter pylori; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Neisserie gonorrhoeae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae o Listeria spp. ; enfermedad de complejo de Mycobacterium avium diseminada (MAC) relacionada con infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare, infecciones causadas por Mycojbac erium tales como Mycobacterium tuberculosis; gastroenteritis relacionada con infección por Camphylobacter jejuni; infección ondontogénica relacionada con infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por Clotridium perfringens o Bacteroides spp. ; y arterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención son además útiles en la preparación de un medicamento y son adecuados para el tratamiento de infecciones que son mediadas por bacterias tales como Clostridium difficile, Corynebacterium spp . , Propionibacterium acnés y Bacteroides spp. Se pueden usar por ejemplo en el tratamiento de, entre otros, infecciones Gram positivas (notablemente aquellas causadas por Staphylococcus aureus, enterococos y estreptococos) , neumonías adquiridas en comunidades, infecciones de la piel y estructura de la piel, acné vulgar y dermatitis atópica infectada .
La presente lista de patógenos debe interpretarse simplemente como ejemplos y de ninguna manera como limitativa .
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una de las modalidades 1) a 86), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar en la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana.
Al igual que en los humanos, las infecciones bacterianas también pueden ser tratadas usando compuestos de la fórmula I de acuerdo con una de las modalidades 1) a 86) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en otras especies tales como cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves de corral .
En consecuencia, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una de las modalidades 1) a 86) , o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar en la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana seleccionada del grupo que consiste en infecciones del tracto respiratorio, otitis media, meningitis, infecciones de la piel y tejidos blandos (ya sea complicadas o no complicadas), neumonía (incluyendo neumonía adquirida en hospital), bacteremia, endocarditis, infecciones gastrointestinales, infecciones por Clostridium difficile, infecciones sexualmente transmitidas, infecciones por cuerpos extraños, osteomielitis, infecciones tópicas, infecciones oftalmológicas y tuberculosis, y notablemente para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana seleccionada del grupo que consiste en infecciones del tracto respiratorio, otitis media, meningitis, infecciones de la piel y tejidos blandos (ya sea complicadas o no complicadas), neumonía (incluyendo neumonía adquirida en hospital) y bacteremia .
En particular, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una de las modalidades 1) a 86) , o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar en la preparación de un medicamento y son adecuadas para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana causada por bacterias seleccionadas del grupo que consiste en Staphylococcus aureus, enterococos, neumococos, estreptococos, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y Clostridium difficile.
La presente invención se refiere también a sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones y formulaciones de compuestos de la fórmula I de acuerdo con una de las modalidades 1) a 86) .
Cualquier referencia a un compuesto de la fórmula I en este texto (y notablemente en las modalidades presentadas arriba) se debe entender como refiriéndose también a las sales (y especialmente las sales farmacéuticamente aceptables) de estos compuestos, según sea adecuado y expediente .
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene por lo menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las modalidades 1) a 86) (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como el agente activo y opcionalmente portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes, y también puede contener antibióticos conocidos adicionales .
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una de las modalidades 1) a 86) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral .
La producción de las composiciones farmacéuticas puede llevarse a cabo de una manera que será familiar para cualquier persona experta en la técnica (véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005) , parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams & Wilkins] ) al poner los compuestos de la fórmula I descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales acarreadores sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos y adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana, y en particular un método para el tratamiento de una infección bacteriana causada por bacterias de ¦Streptococcus pneumoniae en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las modalidades 1) a 86) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Más aún, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una de las modalidades 1) a 86) también se pueden usar para propósitos clínicos, por ejemplo, para retirar microbios y bacterias patógenos de instrumentos quirúrgicos o hacer una habitación o un área aséptico. Para tales fines, los compuestos de la fórmula I podrían contenerse en una solución o en una formulación de aspersión.
Los compuestos de la fórmula I pueden fabricarse de acuerdo con la presente invención usando los procedimientos descritos en adelante aquí .
Preparación de los compuestos de la fórmula I Abreviaturas Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de la descripción y los ejemplos: Ac acetilo AcOH ácido acético anhidr. anhidro aq. acuoso BINAP (±) - (1, 1' -binaftalen-2 , 2 ' -diil)bis (difenilfosfina) bippyphos 5- (di - er-butilfosfino) - 1 ' , 3 ' , 5 ' -trifenil-l'H- [1,4' ]bipirazol Boc ter-butoxicarbonilo BrettPhos 2 - (diciclohexilfosfino) 3 , 6 -dimetoxi -2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil- 1 , 1 ' -bifenilo Cbz benciloxicarbonilo CC cromatografía en columna sobre gel de sílice conc . concentrado DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCC N, N- ' diciclohexilcarbodiimida DCE 1 , 2-dicloroetano DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA -V,iV-diisopropiletilamina DMAP 4 - (dimetilamino) iridina DME 1 , 2-dimetoxietano DMF N, N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA difenil fosforil azida EA acetato de etilo EDC clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida ESI ionización por electroaspersión eq. equivalente Et etilo EtOH etanol HATU hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1- il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio Hex hexano Hept heptano HOAT 1-hidroxi - 7 -aza-benzotriazol HOBT 1-hidroxibenzotriazol HV condiciones de alto vacío IPr 1 , 3-bis (2 , 6 -diisopropilfenil) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazol-2-ilideno ligandos JosiPhos ( R ) -1- [ (SP) -2- (di- ter-butilfosf ino) ferrocenil] etilbis (2-metilfenil) fosfina o ( R ) [ (SP) -2- (di- ter-butilfosf ino) ferrocenil] etildifenilfosf ina { R) -1- [ (SP) -2- (diciclohexilfosfino) ferrocenil] etildi-ter-butilfosf ina LC cromatografía de líquidos Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol MS espectrometría de masas Ms metansulfonilo (mesilo) org . orgánico NMO iV-óxido de 4 -metilmorfolina NMP W-metil-2-pirrolidona PCy3 triciclohexilfosfina Pd/C paladio sobre carbón Pd2(dba)3 tris [dibencilidenacetona] dipaladio ( 0) Pd(PPh3)4 tetrakis (trifenilfosf ina) aladio (0) PEPPSI™-IPr dicloruro iisopropilfenil) imidazol-2-iliden] (3- loropiridil) paladio (II) Ph fenilo Prep-HPLC HPLC preparativa Prep-TLC TLC preparativa Pyr piridina Q-phos 1,2,3,4,5 -pentafenil - 1 ' - (di - ter-butilfosf ino) ferroceno Ra i níquel de Raney rt temperatura ambiente sat . saturado S-Phos 2-diciclohexilfosfino-2' ,6' -dimetoxibifenilo SK-CC01-A complejo de dinorbornilfosfina de cloruro de 2 ' - (dimetilamino) -2-bifenilil-paladio (II) SK-CC02-A complejo de dinorbornilfosfina de cloruro de 2 - (dimetilaminometil ) ferrocen-l-il-paladio (II) T3P anhídrido propilfosfónico tBu fcer-bu ilo TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada TsOH ácido p-toluensulfónico monohidratado v/v proporción en volumen X-Phos 2-dicilohexilfosf ino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo XantPhos 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno Técnicas de reacción generales : Técnica de reacción general 1 (acoplamiento de Suzuki ) El haluro aromático (típicamente un bromuro) se hace reaccionar con el derivado de ácido borónico requerido o su equivalente de éster boronato (por ejemplo, éster pinacólico) en presencia de un catalizador de paladio y una base tal como K2C03/ Cs2C03, K3P04, tBuONa o tBuOK entre 20 y 120°C en un solvente tal como tolueno, THF, dioxano, DME o DMF, normalmente en presencia de agua (20 a 50°) . Ejemplos de potenciadores de paladio típicos son complejos de triarilfosfina y paladio tales como Pd(PPh3)4. Estos catalizadores también se pueden preparar in situ a partir de una fuente de paladio común tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 y un ligando tal como trialquilfosfinas (por ejemplo, PCy3 o P(tBu)3), dialquilfosfinobifenilos (por ejemplo, S-Phos) o ferrocenilfosfinas (por ejemplo, Q-phos) . Como alternativa, se puede usar un precatalizador disponible comercialmente a base de paladaciclo (por ejemplo, SK-CC01-A) o complejos de carbeno iV-heterocíclicos (por ejemplo, PEPPSI™-lPr) . La reacción también se puede llevar a cabo usando el triflato aromático correspondiente. Variaciones adicionales de la reacción se describen en Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483, Synthesis (2004), 2419-2440, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24 y 97-111, Acc . Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, y referencias citadas ahí.
Técnica de reacción general 2 (acoplamiento de Negishi) : El haluro aromático (típicamente un bromuro) se hace reaccionar con el reactivo de organozinc requerido en presencia de un catalizador de paladio entre 20 y 120°C en un solvente tal como tolueno, THF, dioxano, DME o DMF. Ejemplos de catalizadores de paladio típicos son complejos de triarilfosfina paladio tales como Pd(PPh3)4. Estos catalizadores también se pueden preparar in situ a partir de una fuente de paladio común tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 y un ligando tal como trialquilfosfinas (por ejemplo, PCy3 o P(tBu)3), dialquilfosfinobifenilos (por ejemplo, S-Phos) o ferrocenilfosfinas (por ejemplo Josiphos) . Como alternativa, se puede usar un precatalizador disponible comercialmente a base de paladaciclo (por ejemplo, SK-CC01-A) o complejos de carbeno iV-heterocíclicos (por ejemplo, PEPPSI™-IPr) . La reacción también se puede llevar a cabo usando el triflato aromático correspondiente. Variaciones adicionales de la reacción se describen en Chem. Rev. (1993), 93, 2117-2188, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24 y 97-111, Acc . Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, Chem. Soc. Rev. (2009), 38, 1598-1607, y referencias citadas ahí. En el caso particular en el que el derivado de organozinc metilo se solicite, la reacción se lleva a cabo iniciando a partir de dimetil zinc.
Técnica de reacción general 3 (acoplamiento tipo Goldberg) : El haluro aromático se hace reaccionar con la amida o lactama requerida en presencia de un catalizador de cobre tal como Cul, un ligando de 1,2-diamina tal como ?,?' -dimetiletilendiamina o {R, R) - ( - ) trans-N, N' -dimetil-1 , 2 -ciclohexandiamina, una base tal como K2C03 o K3P04 entre 20 y 120°C en un solvente tal como tolueno, THF, dioxano o DMF, como se describe en J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 7421-7428.
Técnica de reacción general 4 (aminación de Buchwald-Hartwig) : El haluro aromático se hace reaccionar con la amina requerida en presencia de un catalizador de paladio y una base tal como K2C03, Cs2C03, K3P04, tBuONa o tBuOK entre 20 y 120°C en un solvente tal como tolueno, THF, dioxano, DME o DMF. Ejemplos de catalizador de paladio típicos son complejos de triarilfosfina paladio tales como Pd(PPh3)4. Estos catalizadores también se pueden preparar in situ a partir de una fuente de paladio común tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 y un ligando tal como trialquilfosfinas (por ejemplo, PCy3 o P(tBu)3), dialquilfosfinobifenilos (por ejemplo, X-Phos o BrettPhos) , difosfinas quelantes (por ejemplo, BINAP, XantPhos) o ferrocenilfosfinas (por ejemplo, Q-phos) . Como alternativa, se puede usar un precatalizador disponible comercialmente a base de paladaciclo (por ejemplo, SK-CC02-A) o complejos de carbeno N-heterocíclicos (por ejemplo, PEPPSI™-IPr) . La reacción también se puede llevar a cabo usando el triflato aromático correspondiente. Variaciones adicionales de la reacción se describen en J. Org. Chem. (2000), 65, 1144-1157, Angew. Chem. Int. Ed. (2005), 44, 1371-1375, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24 y 97-111, Angew. Chem. Int. Ed. (2008), 47, 6338-6361, y referencias citadas ahí.
Técnica de reacción general 5 (acoplamiento de Heck) : El haluro aromático se hace reaccionar con el alqueno requerido en presencia de un catalizador de paladio y una base tal como TEA, K2C03, Cs2C03, K3P04, tBuONa o tBuOK entre 20 y 120°C en un solvente tal como tolueno, THF, dioxano, DME o DMF. Ejemplos de catalizadores de paladio típicos son complejos de triarilfosfina paladio tales como Pd(PPh3)4. Estos catalizadores también se pueden preparar in situ a partir de una fuente de paladio común tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 y un ligando tal como trialquilfosfinas (por ejemplo, PCy3 o P(tBu)3), dialquilfosfinobifenilos (por ejemplo S-Phos) , difosfinas quelantes (por ejemplo, BINAP) o ferrocenilfosfinas (por ejemplo, Q-phos) . Como alternativa, se puede usar un precatalizador disponible comercialmente a base de paladaciclo (por ejemplo, SK-CC01-A) o complejos de carbeno N-heterocíclicos (por ejemplo, PEPPSI™-IPr) . La reacción también se puede llevar a cabo usando el triflato aromático correspondiente. Variaciones adicionales de la reacción se describen en Org. React. (1982) , 27, 345-390, Angew. Chem. Int. Ed. Engl . (1994), 33, 2379-2411, Adv. Synth. Catal. (2006), 348, 609-679, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, y referencias citadas ahí.
Técnica de reacción general 6 (formación de amida) El ácido carboxílico se hace reaccionar con la amina requerida en presencia de un agente de activación tal como DCC, EDC, HOBT, HOAT, T3P, HATU o di- (N-succinimidil) -carbonato, en un solvente aprótico seco tal como DC , MeCN o DMF entre -20 y 60°C (véase G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York (1991) , vol . 6, pág. 381) . Como alternativa, el ácido carboxílico puede ser primero activado mediante conversión en su cloruro de ácido correspondiente por reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo concentrado o en un solvente tal como DCM entre -20° y 60°C. Agentes de activación adicionales pueden encontrarse en Comprehensi e Organic Trans format ions . A guide to Functional Group Preparat ions ; 2a edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva Yor, Chichester, einheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999; Section nitriles, carboxylic acids and derivatives, pp . 1941-1949.
Técnica de reacción general 7 (activación de alcohol) : El alcohol se hace reaccionar con un derivado de cloruro de sulfonilo tal como MsCl, TfCl o TsCl en presencia de una base tal como TEA en un solvente aprótico seco tal como Pyr, THF o DCM entre -30 y 50°C. En caso del triflato o mesilato, también se puede usar Tf20 o Ms20. Estos sulfonatos se pueden hacer reaccionar con un haluro de sodio tal como Nal o NaBr en MeCN o DMF entre 40 y 120°C, entregando los derivados de yodo o bromo correspondientes. Como alternativa, los cloruros o bromuros correspondientes también se pueden obtener respectivamente por reacción de los derivados de alcohol correspondientes con P0C13 ya sea concentrado o en un solvente tal como DCM, MeCN o tolueno entre 20 y 120°C, o por la reacción de los derivados de alcohol correspondientes con PBr3 en un solvente tal como DCM, THF o tolueno entre 20 y 120°C. Variaciones adicionales de esta transformación pueden encontrarse en Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations; 2a edición, R. C. Larock, iley-VC; New York, Chichester, einheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999; Section halides, pp. 689-703.
Técnica de reacción general 8 (formación de azidas) : El alcohol activado (activado ya sea como un derivado de sulfonato o yodo) se hace reaccionar con azida de sodio en presencia de una base orgánica tal como DIPEA o TEA o una base orgánica tal como Na2CC>3 en un solvente tal como DMSO o DMF entre 20 y 100°C. Como alternativa, la azida también se puede obtener mediante activación del alcohol bajo condiciones de Mitsunobu en presencia de PPh3 y DEAD o DIAD en un solvente tal como THF, DMF, DCM o DME entre -20 y +60°C como se revisa en Synthesis (1981), 1-28. Como alternativa, el alcohol se hace reaccionar directamente con DPPA en presencia de una base tal como TEA o DBU en un solvente tal como THF entre -20 y +60°C como se describe en J". Org. Chem. (1993) , 58, 5886-5888.
Técnica de reacción general 9 (formación de ftalimidas) : El alcohol activado (activado ya sea como un sulfonato o un derivado de yodo) se hace reaccionar con ftalimida de potasio en un solvente tal como DMSO o DMF entre 20 y 100°C.
Técnica de reacción general 10 (formación de aminas) : Las azidas se hidrogenan sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C en un solvente tal como MeOH o EA. En caso de que la molécula contenga un doble o triple enlace insaturado, la reducción se puede llevar a cabo usando PPh3 en presencia de agua como se describe en J. Med. Chem. (1993) , 36, 2558-68. Además, los derivados de ftalimida se tratan entre 50 y 120°C con un derivado de hidrazina tal como hidrazina hidratada, metilhidrazina o una amina tal como N^I^-dimetilpropano-l , 3-diamina en un solvente tal como MeOH o EtOH. Métodos generales adicionales han sido descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis , 3a edición (1999) , 564-566; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John iley and Sons, Inc., Nueva York) .
Técnica de reacción general 11 (adición de bencilamina en un derivado de imidato) : La bencilamina requerida se hace reaccionar con éster metílico de ácido 2 , 2 -dietoxi-etanimídico en un solvente tal como MeOH entre 0 y 70 °C como se describe en WO 2007/125405. Si no está disponible comercialmente , el imidato se obtiene al hacer reaccionar NaOMe con dietoxiacetonitrilo en MeOH entre 0 y 70°C.
Técnica de reacción general 12 (formación de isoquinolina por ciclación) : El intermedio crudo de la técnica de reacción general 11 surge una reacción de ciclación en H2S04 concentrado entre 0 y 100°C como se describe en WO 2007/125405.
Técnica de reacción general 13 (aminación reductiva) La reacción entre la amina y el aldehido o cetona se lleva a cabo en un sistema de solvente permitiendo la remoción del agua formada a través de medios físicos o químicos (por ejemplo destilación del azeótropo solvente-agua o presencia de agentes de secado tales como tamices moleculares, MgS04 o Na2S04) . Este solvente es típicamente tolueno, Hex, THF, NMP, DCM o DCE o una mezcla de solventes tales como DCE/MeOH. La reacción puede ser catalizada por trazas con una cantidad estequiométrica de ácido (normalmente AcOH o TsOH) . La amina intermedia se reduce con un agente reductor adecuado (por ejemplo, NaBH4, NaBHCN3 o NaBH(OAc)3) o por hidrogenación sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C. La reacción se lleva a cabo entre -10 y +110°C, de preferencia entre 0 y 60°C. La reacción también se puede llevar a cabo en un recipiente. Se puede llevar a cabo también en solventes próticos tales como MeOH o agua en presencia de un complejo de picolina-borano (Tetrahedron (2004) , 60, 7899-7906) .
Técnica de reacción general 14 (acoplamiento tipo Ullmann) : El haluro aromático se hace reaccionar con el fenol o alcohol requerido en presencia de un catalizador de cobre tal como Cul o CuCl, un ligando tal como N, N-dimetilglicina, una ß-dicetona (por ejemplo, 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-3 , 5-heptanodiona) o un derivado de fenantrolina (por ejemplo, 3 , 4 , 7 , 8-tetrametil - 1 , 10-fenantrolina) , una base tal como Cs2C03 o K3PO4 entre 20 y 150°C en un solvente tal como tolueno, dioxano, DMSO o DMF, como se describe en Angw. Chem. Int. Ed. (2009), 48, 6954-6971.
Técnica de reacción general 15 (hidrólisis de áster) : Los grupos protectores carboxi representativos son alquilo, por ejemplo, metilo, etilo o ter-butilo, haloalquilo, por ejemplo, tricloroetilo, arilalquilo, por ejemplo, bencilo o para nitrobencilo, alquenilo, por ejemplo, alilo, trialquilsililo, por ejemplo, trimetilsililo, ter-butildimetilsililo o di ter-butilmetilsililo, alquiltioalquilo, por ejemplo, metiltiometilo (MTM) , alcoxialcoxialquilo, por ejemplo, metoxietoximetilo (MEM) , arilalcoxialquilo, por ejemplo, benciloximetilo (BOM) , trialquilsililalcoxialquilo, por ejemplo, 2- (trimetilsilil ) etoximetilo (SEM) , trialquilsililalquilo, por ejemplo, 2- (trimetilsilil) etilo (TMSE) . Ejemplos adicionales de grupos protectores para enmascarar ácidos carboxílicos y las condiciones para regenerarlos se conocen bien por aquellos expertos en la técnica, y se listan en libros de referencia tales como P.J. Kocienski ' Protecting Groups' , Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994, pág. 118-143. En particular, esteres metílicos y etílicos son desprotegidos por saponificación con un álcali OH tal como NaOH o KOH, éster bencílico mediante hidrogenólisis sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C, y éster ter-butílico mediante tratamiento con TFA (concentrado o diluido en un solvente orgánico tal como DCM) o una solución de HCl en un solvente orgánico tal como dioxano.
Técnica de reacción general 16 (formación de éter) : El fenol o el alcohol se hace reaccionar primero con NaH en un solvente tal como THF o DMF entre 0 y 80 °C. La mezcla resultante se trata con el derivado de haluro o sulfonato requerido (por ejemplo, mesilato, tosilato o triflato) entre 0 y 100°C.
Técnica de reacción general 17 (formación de amina) : El derivado de cloruro se hace reaccionar con una amna en un solvente tal como THF, MeCN, DMF o NMP entre 0 y 120°C.
Técnica de reacción general 18 (acoplamiento de Stille) : El haluro aromático se hace reaccionar con el reactivo de organoestanano requerido en presencia de un catalizador de paladio entre 20 y 120°C en un solvente tal como tolueno, THF, dioxano, DME o DMF. Ejemplos de catalizadores de paladio típicos son complejos de triarilfosfina paladio tales como Pd(PPh3) . Estos catalizadores también se pueden preparar in situ a partir de una fuente de paladio común tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 y un ligando tal como trialquilfosfinas (por ejemplo PCy3 o P(tBu)3), dialquilfosfinobifenilos (por ejemplo, X-Phos) , ferrocenilfosfinas (por ejemplo Josiphos) o carbenos N-heterocíclicos (por ejemplo IPr) . La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de aditivos de cobre y fluoruro (por ejemplo, Cul y CsF) cuando se usen organoestananos menos reactivos. La reacción también se puede llevar a cabo usando el triflato aromático correspondiente. Variaciones adicionales de la reacción se describen en Angew. Chem. Int. Ed. Engl . (2004), 43, 4704-4734, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, Aldrichimica. Acta (2006), 39, 97-111, y referencias citadas ahí.
Técnica de reacción general 19 (remoción de grupos protectores amina) : Los grupos protectores bencilo o carbamato de bencilo se remueven por hidrogenólisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, Pd/C o Pd(0H)2/C) . El grupo Boc se remueve bajo condiciones ácidas tales como HCl en un solvente orgánico tal como MeOH o dioxano, o TFA concentrado o diluido en un solvente tal como DCM. Métodos generales adicionales para remover grupos protectores de amina han sido descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York) .
Métodos de preparación generales: Preparación de los compuestos de la fórmula I : Los compuestos de la fórmula I pueden fabricarse mediante los métodos dados abajo, por medio de los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero estas condiciones pueden determinarse por una persona experta en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
Los compuestos de la fórmula I pueden fabricarse de acuerdo con la presente invención al a) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula II II en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió en la fórmula I con los compuestos de la fórmula III o Illa R1-N=C=0 I^-NH-C (=0) -L° III Illa en donde R1 es como se definió en la fórmula I y L° representa halógeno tal como cloro; o b) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula II como se definió en el a) con los compuestos de la fórmula IV ? -0(=0) -L2 IV en donde L1 representa halógeno tal como cloro y L2 representa triclorometoxi o L1 y L2 ambos representan triclorometoxi , N-succinimidiloxi , imidazol-l-ilo o halógeno tal como cloruro, seguidos por reacción con las aminas de fórmula V í^-NHz V en donde R1 es como se definió en la fórmula I; o c) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula VI VI en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió en la fórmula I y X representa halógeno tal como cloro, con los compuestos de la fórmula VII R1-NH-CONH2 VII en donde R es como se definió en la fórmula I en presencia de un catalizador tal como Pd2(dba)3, un ligando tal como bippyfos y una base tal como K3P04 en un solvente tal como DME entre 60 y 100°C (por ejemplo, como se describe en Org. Lett. (2009), 11, 947-950); o d) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula VIII VIII en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definió en la fórmula I y Y representa un halógeno tal como cloro o bromo ya sea con los compuestos de la fórmula IX L3-B(OH) 2 IX en donde L3 representa vinilo o uno de los grupos aromáticos o heteroaromáticos mencionados en los significados posibles por R2 en la fórmula I, o con los ésteres de boronato correspondientes (por ejemplo, éster de pinacol) usando la técnica de reacción general 1 (complejo de piridina anhídrido vinilborónico que sin embargo se usa cuando L3 representa vinilo) ; o e) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula X en donde R1, R2, R4 y R5 son como se definió en la fórmula I y Z representa un halógeno tal como cloro o bromo ya sea con los compuestos de la fórmula XI L4-B(OH)2 XI en donde L4 representa vinilo o uno de los grupos aromáticos o heteroaromáticos mencionados en los significados posibles para R3 en la fórmula I o con los ésteres de boronato correspondientes (por ejemplo, éster de pinacol) usando la técnica de reacción general 1 (el complejo de anhídrido vinilborónico piridina siendo no obstante usado cuando L4 representa vinilo) ; o f) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XII XII en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula I y W representa un halógeno tal como cloro o bromo ya sea con los compuestos de la fórmula XIII L5-B(OH)2 XIII en donde L5 representa vinilo o uno de los grupos aromáticos o heteroaromáticos mencionados en los significados posibles para R5 en la fórmula I, o con los ésteres de boronato correspondientes . (por ejemplo, éster de pinacol) usando la técnica de reacción general 1 (el complejo de anhídrido vinilborónico piridina siendo no obstante usado cuando L5 representa vinilo) ; o g) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XII como se definió en f) con los compuestos de la fórmula XIV L6-CONH2 XIV en donde L6 representa un grupo fenilo posiblemente sustituido usando técnica de reacción general 3; o h) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula X como se definió en e) con los compuestos de la fórmula XV L7-CONH2 XV en donde L7 representa un grupo fenilo posiblemente sustituido usando técnica de reacción general 3; o i) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XII como se definió en f) con los compuestos de la fórmula XVI L8-NH2 XVI en donde L8 representa R8 como se define en la fórmula I o piridin-3 -ilmetilo, usando la técnica de reacción general 4; o j) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula X como se definió en e) con los compuestos de la fórmula XVII L9-NH2 XVII en donde L9 es tal que L9-NH- corresponde a uno de los significados posibles de R3, y en particular en donde L9 representa alquilo, ciclopropilmetilo, un grupo bencilo posiblemente sustituido o piridin-4 - ilmetilo, usando la técnica de reacción general 4; o k) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula VIII como se definió en d) con los compuestos de la fórmula XVIII L10-NH2 XVIII en donde L10 representa alquilo de C1-C3 tal como etilo usando la técnica de reacción general 4; o 1) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XlXa o XlXb XIX« XIX6 en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definió en la fórmula I y -A-D- representa -C (Me) 2C (Me) 2- o -CH2C (Me) 2CH2-con los compuestos de la fórmula XX Lxl-Xa XX en donde L11 representa uno de los grupos aromáticos o heteroaromáticos mencionados en los significados posibles para R2 en la fórmula I y Xa representa halógeno (tal como cloro y bromo) usando la técnica de reacción general 1; o m) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XXIa o XXIb XXIa XXIA en donde R1, R2, R4 y R5 son como se definió en la fórmula I y -A-D- representa -C (Me) 2C (Me) 2- o -CH2C (Me) 2CH2-con los compuestos de la fórmula XXII L12-Xb XXII en donde L12 representa uno de los grupos aromáticos o heteroaromáticos mencionados en los significados posibles para R3 en la fórmula I y Xb representa halógeno (tal como cloro y bromo) usando la técnica de reacción general I; o n) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XXIIIa o XXIIIh XXIIIa XXIII6 en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula I y -A-D- representa -C (Me) 2C (Me) 2- o -CH2C (Me) 2CH2-con los compuestos de la fórmula XXIV L13-Xc XXIV en donde L13 representa uno de los grupos aromáticos o heteroaromáticos mencionados en los significados posibles para R5 en la fórmula I y Xc representa halógeno (tal como cloro y bromo) usando la técnica de reacción general I; o o) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XXV XXV en donde R1, R3 , R4 y R5 son como se definió en la fórmula I con amoniaco siguiendo la técnica de reacción general 6; o p) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XXVI XXVI en donde R1, R2, R4 y R5 son como se definió en la fórmula I con los compuestos de la ' fórmula XXVII L14-C00H XXVII en donde L14 es tal que L14 es tal que L14-C0NH-corresponde a uno de los significados posibles de R3, y en particular en donde L14 representa metoxxmetilo, tiazol-5-ilo, piridin-3 -ilo, piridin-4-ilo o un grupo fenilo sustituido por los grupos B63 y B64 como se definió en la fórmula I, siguiendo la técnica de reacción general 6; o q) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XXVIII XXVIII en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula I con los compuestos de la fórmula XXIX L15-COOH XXIX en donde L15 es tal que L15-C0NH- corresponde a uno de los significados posibles de R5, y en particular en donde L15 representa fenilo, pirrol-2-ilo o 1H-1, 2 , 3-triazol-5-ilo, siguiendo la técnica de reacción general 6; o r) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XXX XXX en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definió en fórmula I con los compuestos de la fórmula XXXI L16-CH0 XXXI en donde L16 es tal que -NH-CH2-L16 corresponde a uno de los significados posibles para R2 en la fórmula I siguiendo la técnica de reacción general 13; o s) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XXVI como se definió en p) con los compuestos de la fórmula XXXII L17-CHO XXXII en donde L17 es tal que -NH-CH2-L17 corresponde a uno de los significados posibles para R3 en la fórmula I siguiendo la técnica de reacción general 13; o t) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XXVIII como se definió en q) con los compuestos de la fórmula XXXIII L18-CHO XXXIII en donde L18 es tal que -NH-CH2-L18 corresponde a uno de los significados posibles para R5 en la fórmula I siguiendo la técnica de reacción general 13; o u) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XII como se definió en f) con los compuestos de la fórmula XXXIV L19-ZnXd XXXIV en donde L19 representa metilo o bencilo y Xd representa un halógeno tal como bromo usando la técnica de reacción general 2, Me2Zn siendo sin embargo usado cuando L19 es metilo; o v) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XII como se definió en f) con los compuestos de la fórmula XXXV L20-OH XXXV en donde L20 representa piridin-3 - ilo siguiendo la técnica de reacción general 14; o w) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XXXVI XXXVI en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula I con los compuestos de la fórmula XXXVII L21-NH2 XXXVII en donde L21 es tal que L21-NHCH2- corresponde a uno de los significados posibles de R5, y en particular en donde L21 representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-ilo o 3-metilisotiazol-5-ilo, usando la técnica de reacción general 13; o x) desproteger los compuestos de la fórmula XXXVIII XXXVIII en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula I, U representa H o metilo y PG1 representa un grupo protector de ácido carboxílico (en particular metilo o ter-butilo), usando la técnica de reacción general 15; o y) desproteger los compuestos de la fórmula XXXIX COOPG1 XXXIX en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula I, V representa H o metilo y PG1 representa un grupo protector de ácido carboxílico (en particular metilo o ter-butilo) , usando la técnica de reacción general 15; o z) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XL XL en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula I y n representa 0 ó 1 con dimetilamina o una amina de la fórmula XLI L22-NH2 XLI en donde L22 representa H, alquilo de (C1-C3) o bencilo, usando la técnica de la reacción general 6; o aa) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XLII XLII en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula I y n representa 0 ó 1 con dimetilamina o una amina de la fórmula XLI L22-NH2 XLI en donde L22 representa H, alquilo de (Ci-C3) o bencilo, usando la técnica de reacción general 6; o bb) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XLIII XLIII en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula I y W representa un halógeno tal como cloro o bromo con un alcohol de la fórmula XLIV L23-OH XLIV en donde L23 es tal que CH20-L23 corresponde a uno de los significados posibles de R5, y en particular en donde L23 representa 3-hidroxifenilo, 3-aminofenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, 2-metil-piridin-3-ilo o 2-metoxicarbonilpiridin-4-ilo, usando la técnica de reacción general 16; o ce) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XLIII como se definió en bb) en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula I y representa un halógeno tal como cloro o bromo con una amina de la fórmula XLV L24-NH2 XLV en donde L24 es tal que CH2NH-L24 corresponde a uno de los significados posibles de R5, y en particular en donde L24 representa piridin-2 -ilo, piridin-3-ilo, 1 , 3-dimetil-lH-pirazol-5-ilo o 3-metilisotiazol-5-ilo, usando la técnica de reacción general 17; o dd) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XXVIII como se definió en q) con los compuestos de la fórmula XLVI L25-Br XLVI en donde L25 representa R8 como se definió en la fórmula I usando la técnica de reacción 4; o ee) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XLVII XLVII en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definió en la fórmula I con los compuestos de la fórmula XLVIIIa o XLVIIIh L -NH2 L26b-NH-L26c XLVIIIa XLVIIIb en donde L26a es tal que L26a-NHCH2- corresponda a uno de los significados posibles de R2 (y en particular en donde L26a representa metilo) y L6b-NH-L26c es N,N-dimetilamino, morfolino o 4-metil-piperazin-l-ilo, usando la técnica de reacción general 13; o ff) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XLIX XLIX en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definió en la fórmula I con los compuestos de la fórmula L L27-Xc L en donde L27 corresponden a uno de los significados posibles de R9 (y en particular en donde L27 representa pirimidin-2 - ilo) y Xo representa un halógeno tal como bromo usando la técnica de reacción general 4; o gg) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula LI en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definió en la fórmula I y Xf representa un halógeno tal como cloro o bromo con los compuestos de la fórmula Lila o LllJb L -NH2 L28b_NH_L28c Lila Lllb en donde L28a es alquilo de (Ci-C3) (y en particular metilo) y L28b-NH-L28c es N, W-dimetilamino, morfolino o 4-metil-piperazin-l-ilo usando la técnica de reacción general 17; o hh) desproteger los compuestos de la fórmula LUI LUI en donde PG2 representa un grupo protector de amina tal como bencilo, Boc o Cbz (y en particular Boc) , usando la técnica de reacción general 19.
Los compuestos de la fórmula I obtenidos de esta manera pueden, si se desea, convertirse en sus sales, y notablemente en sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, siempre que los compuestos de la fórmula I se obtengan en forma de mezclas de diastereómeros, los diastereómeros pueden ser separados usando métodos conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna Regis Whelk-01 (R, R) (10 µp?) , una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µp?) o una columna Daicel ChiralPak IA (10 µp?) o AD-H (5 µt?) . las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como TEA o dietilamina) y eluyente B (Hex) , a una velocidad de flujo de 0.8 a 150 mL/min. Las mezclas de diastereómeros también pueden separarse por una combinación adecuada de cromatografía en gel de sílice, HPLC y técnicas de cristalización.
Preparación de los intermedios usados en la preparación de los compuestos de la fórmula I: Los compuestos de las fórmulas III, Illa, IV, V, VII, IX, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XX, XXII, XXIV, XXVII, XXIX, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVII, XLI, XLIV, XLV, XLVI, XLVIIIa, XLVIIIb, L, Lila, o Lllb están disponibles comercialmente o pueden obtenerse mediante métodos conocidos por alguien experto en la técnica. Los demás intermedios pueden prepararse (por ejemplo) como se describe en adelante aquí.
Compuestos de la fórmula II: Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse como se resume en el siguiente esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 I-4 En el esquema de reacción 1, R2 , R3 , R4 y R5 son como se definió en la fórmula I, R2a representa H o halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o bromo) , R3a representa H o halógeno tal como bromo, R5a representa H, halógeno (por ejemplo, cloro o bromo) o alquilo (por ejemplo Me) .
Las bencilaminas de la fórmula 1-1 pueden hacerse reaccionar (esquema de reacción 1) con éster metílico de ácido 2 , 2 - dietoxi - etanimídi co (1-2; disponible comercialmente o preparado de acuerdo con WO 2007/125405) de acuerdo con la técnica de reacción general 11, dando los intermedios de la fórmula 1-3. Estos últimos pueden ser cerrados en anillo usando la técnica de reacción general 12. Los derivados de isoquinolina de la fórmula 1-4 pueden ser luego transformados, si se requiere, en los derivados de isoquinolina de la fórmula II sustituidos más correspondientes usando una de las técnicas de reacción generales 1 a 5, 14 y 18.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula II pueden prepararse como se resume en el siguiente esquema de reacción 2. 11-4 II En el esquema de reacción 2, R2, R3, R4 y R5 son como se definió en la fórmula I, R representa alquilo, R2a representa H o halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o bromo) , R3a representa H o halógeno (por ejemplo, bromo) , R5a representa H, halógeno (por ejemplo, cloro o bromo) o alquilo (por ejemplo Me) y Hal representa halógeno tal como bromo, cloro o flúor.
Los compuestos de la fórmula II pueden obtenerse entonces de esta manera (esquema de reacción 2) al hacer reaccionar los derivados ciano disponibles comercialmente de la fórmula II-l con los cianoacetatos de metilo de la fórmula II-2 antes de descarboxilar, como se describe en O 2009/103966. Los derivados diciano de la fórmula II-3 resultantes pueden ser ciclizados en presencia de HBr en AcOH y tratados con cloruro de acetilo para dar los derivados de acetamida de la fórmula II-4. El bromuro y el grupo acetilo de éste último pueden retirarse por tratamiento secuencial con PPh3 en presencia de Pd(0Ac)2 y una base tal como K2C03 seguido por calentamiento en HC1 2M acuoso entre 30 y 100°C. Los compuestos así obtenidos pueden ser luego transformados, si se requiere, en los derivados de la fórmula II sustituidos más usando una de las técnicas de reacción generales 1 a 5, 14 y 18.
Compuestos de la fórmula VI: Los compuestos de la fórmula VI pueden prepararse como se resume en el siguiente esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3 VI En el esquema de reacción 3, R2, R3, R4 , R5 son como se definió en la fórmula I, X es como se definió en la fórmula VI, R2a representa H o halógeno tal como flúor, cloro o bromo, R3a representa H o halógeno tal como bromo, R5a representa H, halógeno tal como cloro o bromo o alquilo tal como metilo.
Las aminas de la fórmula 1-1 pueden hacerse reaccionar con ácido dietoxiacético (III-l; disponible comercialmente preparado de acuerdo con O 03/080578) usando la técnica de reacción general 6, seguido por el cierre de anillo en presencia de ácido sulfúrico concentrado entre -5 y +100°C. Los derivados de isoquinolina resultantes de la fórmula III-3 pueden transformarse, si se requiere, en sus derivados de isoquinolina sustituidos más correspondientes de la fórmula III -4 usando una de las técnicas de reacción generales 1 a 5, 14 y 18. Los derivados de isoquinolina de la fórmula III-4 pueden ser luego transformados en los derivados de isoquinolina de la fórmula VI correspondientes usando la técnica de reacción general 7.
Compuestos de las fórmulas VIII, X o XII: Los derivados de isoquinolina de la fórmula 1-4 en donde R2a es Y, R3a es R3 y R5 o R2a es R2, R3a es Z y Ra es R5 o R2a es R2, R3a es R3 y R5a es W (véase esquema de reacción 1) pueden transformarse respectivamente en los derivados de alquilurea correspondientes de la fórmula VIII, X o XII ya sea por reacción con los isocianatos de alquilo adecuados de la fórmula III, mediante reacción con los cloruros carbámicos de la fórmula Illa adecuados o por reacción con los compuestos de la fórmula IV adecuados seguidos por reacción con las aminas de la fórmula V.
Compuestos de la fórmula XIXa o XlXb: Los compuestos de la fórmula XlXa o XlXJ pueden prepararse como se resume en el siguiente esquema de reacción Esquema de reacción 4 VIII XlXa ((R0)2= OADO) XlXb (R = H) En el esquema de reacción 4, R1, R3 , R4 , R5 son como se definió en la fórmula I, Y representa halógeno tal como bromo y A-D representa C(Me)2C(Me)2 o CH2C (Me) 2CH2.
Los compuestos de la fórmula VIII pueden hacerse reaccionar con los derivados de borano de la fórmula IV-1 en donde A-D representa C (Me) 2 (Me) 2 o CH2C (Me) 2CH2 usando la técnica de reacción general 1.
Los derivados de la fórmula XlXa resultantes pueden ser hidrolizados en medio ácido, dando los derivados de la fórmula XIX£> Compuestos de la fórmula XXIa o XXIb : Iniciando a partir de los compuestos de la fórmula X, los compuestos de la fórmula XXIa o XXI±> pueden prepararse de una manera análoga a la preparación de los compuestos de la fórmula XlXa o XIX¿> (véase arriba) .
Compuestos de la fórmula XXIIIa o XXIIIb: Iniciando a partir de los compuestos de la fórmula XII, los compuestos de la fórmula XXIIIa o XXIIIb pueden prepararse de una manera análoga a la preparación de los compuestos de la fórmula XlXa o XIXi> (véase arriba) .
Compuestos de la fórmula XXV: Los compuestos de la fórmula XXV pueden prepararse como se resume en el siguiente esquema de reacc ión 5.
Esquema de reacción 5 XXV V-3 En el esquema de reacción 5, R1, R3, R4 y R5 son como se definió en la fórmula 1 , Y representa halógeno tal como cloro o bromo y Ra representa alquilo.
Los compuestos de la fórmula VIII pueden hacerse reaccionar con los derivados de acrilato de alquilo de la fórmula V-1 siguiendo la técnica de reacción general 5. Los compuestos de la fórmula V-2 resultantes pueden ser hidrogenados sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C o reducidos usando NaBH4 en presencia de NiCl2, dando los derivados de éster de la fórmula V-3 que luego pueden ser hidrolizados en los derivados de ácido de la fórmula XXV correspondientes por tratamiento con un hidróxido de álcali tal como KOH o NaOH.
Compuestos de la fórmula XXVI: Los compuestos de la fórmula XXVI pueden prepararse como se resume en el siguiente esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6 X VI-2 (M = N=C(P )2) XXVI (M = NH2) En el esquema de reacción 6, R1, R2, R4, R5 son como se definió en la fórmula I y Z representa halógeno tal como cloro o bromo.
Los intermedios de la fórmula X pueden hacerse reaccionar (esquema de reacción 6) con benzofenona imina (VI -1; disponible comercialmente) siguiendo la técnica de reacción general 4. Los derivados de la fórmula VI-2 resultantes pueden ser luego reaccionados con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de acetato de sodio para dar los compuestos de la fórmula XXVI.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula X pueden hacerse reaccionar con NH4OH en presencia de Cul o en presencia de un catalizador de Pd, tal como, cloruro de (XPhos) paladio(II) fenet i 1 amina , usando la técnica de reacción general 3 ó 4.
Compuestos de la fórmula XXVIII: Los compuestos de la fórmula XXVIII pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula XII usando métodos similares a aquellos descritos arriba para preparar los compuestos de la fórmula XXVI.
Compuestos de la fórmula XXX: Los compuestos de la fórmula XXX pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula VIII usando métodos similares a aquellos descritos arriba para preparar los compuestos de la fórmula XXVI .
Compuestos de la fórmula XXXVI, XLIII o XLIX : Los compuestos de las fórmulas XXXVI, XLIII o XLIX pueden prepararse como se resume en el esquema de reacción 7 abajo.
Esquema de reacción 7 XLIX En el esquema de reacción 7, R1, R2, R3, R4 son como se definió en la fórmula I y W representa un halógeno tal como cloro o bromo.
Los conpuestos de la fórmula VII-1, obtenidos a partir de los compuestos de la fórmula XII siguiendo el método de preparación general f) , pueden ser dihidroxilados usando 0s04/NM0 como se describe en tetrahedron Letters (1976), 23, 1973-1976 y transformados subsecuentemente en los aldehidos de la fórmula XXXVI correspondientes con NaI0. Como alternativa, esta secuencia de reacción puede ser llevada a cabo en un proceso de un recipiente como se describe en Org. Lett. (2000), 2, 3975-3977. Los aldehidos resultantes pueden ser transformados en los derivados de alcohol de la fórmula VTI-2 correspondientes por reducción con un reactivo de hidruro tal como LiAlHj o aBH4. Los derivados de haluro de la fórmula XLIII pueden obtenerse ya sea directamente a través de reacción con cloruro de tionilo (W = Cl) o con CBr4 y PPh3 (W = Br) o por medio de transformación de los compuestos de la fórmula VII-2 en los mesilatos correspondientes a través de reacción con cloruro de mesilo en presencia de TEA. y reacción subsecuente con yoduro de sodio o bromuro de litio. Además, los compuestos de la fórmula VII-2 pueden hacerse reaccionar secuencialmente con cloruros de alquilo o arilsulfonilo usando la técnica de reacción general 7, seguidos ya sea por reacción con azida de sodio usando la técnica de reacción general 8 o por reacción con ftalimida de potasio usando la técnica de reacción general 9, y posteriormente desprotegidos usando la técnica de reacción general 10, dando las aminas de la fórmula XLIX. Como alternativa, los compuestos de la fórmula VII-2 pueden ser hechos reaccionar directamente con DPPA usando la técnica de reacción general 8 y las azidas correspondientes pueden transformarse in situ en las aminas de la fórmula XLIX usando la técnica de reacción general 10.
Conpuestos de la fórmula XXXVIII o XXXIX: Los compuestos de la fórmula XXXVIII o XXXIX pueden prepararse al hacer reaccionar los conpuestos de la fórmula XII como se define en f) arriba con las anilinas de la fórmula usando la técnica de reacción general 4.
Conpuestos de la fórmula XL o XLII: Los compuestos de la fórmula XL o XLII pueden obtenerse por desprotección de los esteres correspondientes usando la técnica de reacción general 15.
Compuestos de la fórmula XLVII o LI : Los compuestos de la fórmula XLVII o LI pueden prepararse como se resume en el siguiente esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 Ll 25 En el esquema de reacción 8, R , R , R , R son como se definió en la fórmula I, Y representa un halógeno tal como cloro o bromo y Xf representa un halógeno tal como cloro, bromo o yodo .
Los compuestos de la fórmula VIII- 1, obtenidos a partir de los compuestos de la fórmula VIII siguiendo el método de preparación general d) , pueden ser dihidroxilados usando Os04/NMO como se describe en Tetrahedron Lefcfcers (1976), 23, 1973-1976 y transformados posteriormente en los aldehidos de la fórmula XLVII correspondientes con NaI04. Como alternativa, esta secuencia de reacción se puede llevar a cabo en un procedimiento de un recipiente como el descrito en Org. Lett. (2000), 2, 3975-3977. Los aldehidos de la fórmula XLVII resultantes pueden transformarse en los derivados de alcohol de la fórmula VII1-2 correspondientes mediante reducción con un reactivo de hidruro tal como LiAlH o NaBH4. Los derivados de haluro de la fórmula LI pueden ser luego obtenidos a partir de los compuestos de la fórmula VIII-2 usando la técnica de reacción general 7.
Compuestos de la fórmula LUI: Los compuestos de la fórmula LUI pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula ???a o XlXjb usando la técnica de reacción general 1.
Compuestos de la fórmula 1-1: Los compuestos de la fórmula 1-1, si no están disponibles comercialmente , se pueden preparar como se resume en el siguiente esquema de reacción 9.
Esquema de reacción 9 En el esquema de reacción 9, R2a representa H o halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o bromo) , R3a representa H o halógeno (por ejemplo, cloro o bromo) , R4 representa H, R5a representa H, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o brmo) o alquilo (por ejemplo Me) .
Las bencilaminas de la fórmula 1-1 no comerciales pueden obtenerse (esquema de reacción 9) mediante reacción de los aldehidos de la fórmula IX- 1 (disponibles comercialmente) con hidroxilamina seguidos por reducción sobre Ra i . Como alternativa, los derivados de ácido carboxílico de la fórmula IX-2 disponibles comercialmente pueden ser reducidos usando BH3. Los alcoholes bencílicos de la fórmula IX-3 resultantes pueden ser luego activados usando la técnica de reacción general 7 y transformados en los derivados de bencilamina de la fórmula 1-1 a través de conversión ya sea en las azidas correspondientes o en las ftalimidas correspondientes usando la técnica de reacción general 8 ó 9 y posteriormente convertirse en las aminas correspondientes usando la técnica de reacción general 10.
Modalidades particulares de la invención se describen en los siguientes ejemplos, los cuales sirven para ilustrar la invención en más detalle sin limitar su alcance de ninguna manera .
Ej em los Todas las temperaturas se indican en °C. A menos que se indique lo contrario, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. Las características de TLC analíticas se llevaron a cabo con placas de 0.2 mm: Merck, Silica gel 60 F254. La elución se llevó a cabo con EA, Hept, DCM, MeOH o mezclas de los mismos. La detección se hizo con UV o con una solución de KMn04 (3 g) , K2C03 (20 g) , 5% de NaOH (3 mL) y H20 (300 mL) con calentamiento subsecuente.
Las Prep-TLCs fueron llevadas a cabo con placas de 2.0 mm: Merck, Silica gel 60 F254. La elución se llevó a cabo con EA, Hept, DCM, MeOH o mezclas de los mismos. La detección se hizo con UV.
Las CCs se llevaron a cabo usando gel de sílice Brunschwig 60A (0.032-0.63 mm) , cartuchos SNAP KP-Sil™ de Biotage o cartuchos EasyVarioFlash* de Merck; la elución se llevó a cabo con EA, Hept, DCM, MeOH o mezclas de los ismos. En los casos de compuestos que contenían una función básica (por ejemplo, amina) , se añadió 1% de NH40H (25% acuoso) a los eluyentes.
Las Prep-HPLCs se llevaron a cabo en columnas XBridge Prep C18 de aters . Se usaron las siguientes condiciones : - Eluyentes: A: H20 + aditivo ácido o básico al 0.1%; B: MeCN + aditivo ácido o básico al 0.1%; - Gradiente: 5% B ? 95% de B durante 5 minutos - Detección: UV/Vis y/o MS y/o ELSD - Prep-HPLC (condiciones ácidas) : aditivo en A y B es 0.1% de HC02H - Prep-HPLC (condiciones básicas) : aditivo en A y B es 0.1% de NH4OH.
Las LCMSs se llevaron a cabo en Sciex API 2000 con Bomba Binaria Agilent 1100 con DAD y ELSD; o Agilent cuadropolo MS 6140 con Bomba Binaria Agilent 1200, DAD y ELSD; o Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS con Bomba Binaria Agilent 1100, DAD y ELSD; o Thermo MSQ Plus con Bomba Binaria Dionex GHP 3200, DAD y ELSD. El número de decimales dado en pico [M+H+] de cada compuesto probado depende de la precisión del dispositivo del LC-MS realmente usado.
Los espectros de RMN se registraron en un espectromero Varían Mercury 300 (300 MHz) a menos que se indique lo contrario ("400 MHz" se usa para indicar un espectrómetro Bruker Avance 400 (400 MHz)). Los desplazamientos químicos se dan en ppm en relación al solvente usado; multiplicidades: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, p = pentuplete, hex = hexteto, hept = hepteto, m = multipleto; br = ancho; las constantes de acoplamiento se dan en Hz .
Procedimientos sintéticos detallados Procedimiento A (Acoplamiento de Suzuki con reactivos de Pd soportados en polímero) : El haluro aromático (0.1 mmoles; 1.0 eq.), el derivado de ácido borónico requerido (2.0 eq.) y etil sílice de fosfadamantano de dibencilidenacetona paladio (0) (0.1 eq; PhosphonicS PAPd2r; carga: 0.01-0.03 mmoles/g; tamaño de partícula: 60-200 µ??; diámetro de poro: 110 Á) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (Ar) , se les añade dioxano desgasificado (1.0 mL) y solución desgasificada acuosa de K2C03 1M (1.5 eq. ; la cantidad se incrementa a 2.5 eq. cuando se usa una sal clorhidrato del ácido borónico) . La mezcla de reacción se agita a 115°C durante 4 horas, luego se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita más a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se trata con AcOH para alcanzar pH 8, se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y se trata con una mezcla 1:1 (60 mg) de metil tuiourea etil sulfuro etil sílice (PhosphonicS MTCf; carga: 0.6 mmoles/g; tamaño de partícula: 60-200 ]im; diámetro de poro: 90 Á) y etil triamina sulfuro amida sílice (PhosphonicS STA3 ; carga: 0.8 mmoles/g; tamaño de partícula: 60-200 µp?; diámetro de poro: 60 Á) . La suspensión se agita a 50°C durante 20 horas, se diluye con 1:1 de MeOH/DCM (5.0 mL) , se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante prep-HPLC. La purificación del residuo da un producto deseado.
Procedimiento B (acoplamiento de Suzuki sin reactivos de Pd soportados con polímero) : Al haluro aromático (0.1 mmoles; 1.0 eq.) , el ácido borónico requerido (1.5 eq.) y Pd(PPh3)4 (0.1 eq) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se les añade dioxano (0.8 mL) y una solución acuosa 1N de K2C03 (0.2 mL; 2.0 eq.) . La mezcla de reacción se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 80°C y se monitorea mediante LC-MS. Después de la conclusión de la reacción, la mezcla de reacción se diluye con DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/ eOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento C (acoplamiento de Suzuki con tratamiento con depurador) : Al haluro aromático (0.1 mmoles; 1.0 eq.), el ácido borónico requerido (1.5 eq.) y Pd(PPh3)4 (0.1 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden dioxano (0.8 mL) y una solución acuosa de 1N de K2C03 (0.2 mL; 2.0 eq.) . La mezcla de reacción se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 80 °C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que se concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03f agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran bajo reducida. El residuo se disuelve en 9:1 de DCM/MeOH (2.0 mL) y se trata con una mezcla 1:1 (40 mg) de sílice de amida de etil sulfuro triamina (PhosphonicS STA3 ; carga: 0.8 mmoles/g; tamaño de partícula: 60-200 µp?; diámetro de poro: 60 Á) y metil tiourea etilsulfuro etil sílice (PhosphonicS MTCf; carga: 0.6 mmoles/g; tamaño de partícula: 60-200 µ??; diámetro de poro: 90 Á) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y se filtra. Los depuradores se lavan con 9:1 de DCM/MeOH y el filtrado se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento D (acoplamiento de Negishi con dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)): Al haluro aromático (0.1 mmoles, 1.0 eq.) y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (0.1 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden THF (0.5 mL) y el reactivo de organozinc requerido (por ejemplo, bromuro de bencilzinc; solución 0.5M en THF ; 5.0 eq.) . La mezcla de reacción se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 60°C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento E (acoplamiento de Negishi con 11,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) , complejo con diclorometano) : Al haluro aromático adecuado (0.1 mmoles, 1.0 eq.) y un complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con DCM (0.01 eq.) en un frasco de vidrio bajo atmósfera inerte (N2) se le añaden dioxano (0.5 mL) y dimetilzinc (1.2M en tolueno; 1.6 eq.) . La mezcla de reacción se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 80°C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento F (acoplamiento tipo Goldberg) : Al haluro aromático (0.1 mmoles, 1.0 eq.), la amida requerida (1.2 eq.), yoduro de cobre (0.3 eq.), K2C03 (2.0 eq.) y trans-N, N'-dimetil-l, 2 -ciclohexandiamina (0.1 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añade dioxano seco (0.5 mL) . La mezcla de reacción se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 110 °C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento G (aminación de Buchwald-Hartwig con SK-CC02-A) : Al haluro aromático (0.1 mmoles, 1.0 eq.) y tBuONa (1.4 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden dioxano seco (0.2 mL) y el derivado de amina requerido (1.5 eq.) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añade una solución de SK-CC02 -A (0.16 eq.) en dioxano seco (0.3 mL) . La mezcla de reacción se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 80°C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 , se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento H (aminación de Buchwald-Hartwig con Pd/BINAP) : Al haluro aromático (0.1 mmoles, 1.0 eq.) y tBuONa (1.4 eq. ) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden dioxano seco (0.5 mL) y el derivado de amina requerido (2.0 eq.) BINAP (0.15 eq.) se disuelve en dioxano seco (0.5 mL) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , a 80°C y después de enfriar a la temperatura ambiente, se trata con Pd(0Ac)2 (0.1 eq) y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Esta solución recién preparada de catalizador premezclado se añade después a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 80°C y se monitorea por LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DC /MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento I (formación de amida usando HATU) : A una solución del ácido requerido (0.1 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (0.4 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden DIPEA (3.0 eq.) y amoniaco Q.5M en dioxano (3.0 eq.) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añade a la vez HATU (1.5 eq.) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento J (formación de amida usando HOBT) : A una solución de la amina (0.1 mmoles, 1.0 eq.) y HOBT hidratado (1.5 eq.) en DCM (0.5 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden DIPEA (3.0 eq.), el ácido requerido (1.2 eq. ) y EDC HCl (1.5 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, se añade una solución acuosa saturada de NH4C1 a la mezcla de reacción. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento K (formación de amida usando HOAT) : Una solución de la amina (0.075 mmoles; 1 eq. ) , el ácido requerido (0.113 mmoles; 1.5 eq.), HOAT (solución 1M en DMF; 0.041 mmoles ; 0.5 eq.) y Si-DCC (0.150 mmoles; 2 eq.) en 1:1 de DCM/DMF (400 pL) , en un frasco de vidrio bajo atmósfera inerte (N2) , se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre un separador de fases y la resina se lava dos veces con DCM (1 mL) . El filtrado se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento L (adición de bencilamina en derivados de imidado) : Al derivado de bencilamina requerido (10.0 mmoles, 1.0 eq.) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden MeOH seco (50.0 mL) y éster metílico de ácido 2 , 2-dietoxi-etanimídico (1.2 eq. ; preparado como se describe en WO 2007/125405) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en DCM y la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Procedimiento M (formación de isoquinolina por ciclización) : El producto crudo del procedimiento L se pone en un matraz de fondo redondo, a 0°C bajo atmósfera inerte (N2) y se añade H2S04 concentrado (35 eq. ) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se vierte lentamente en agua a 0°C. La solución acuosa ácida resultante se vierte después lentamente en una solución acuosa 12N de NaOH (40 eq.) a 0°C. La capa acuosa básica resultante se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento N (formación de urea usando isocianato) : Al derivado de aminoisoquinolina requerido (1.0 mmoles, 1.0 eq.) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden dioxano seco (4.0 mL) e isocianato de etilo (2.5 eq.) . La mezcla de reacción se agita a 50 °C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se enfría a 10°C. El precipitado se filtra, se lava con una cantidad mínima de dioxano y se seca para dar el producto deseado.
Procedim en o O (formación de urea usando CDI) : A una solución del derivado de aminoisoquinolina requerido (1.0 mmoles, 1.0 eq.) en DCM (10 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añade CDI (1.5 eq.) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se trata con la amina correspondiente (6.0 eq.) y se agita más a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluye con 9:1 de DCM/MeOH (50 mL) , se lava con una solución acuosa 1N de HC1, una solución acuosa 1N de NaOH, agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento P (aminación reductiva con NaBH4) : El derivado de amina (0.075 mmoles; 1.0 eq.) y el aldehido requerido (1.5 eq.) se disuelven en MeOH (1 mL) en un frasco de vidrio bajo atmósfera inerte (N2) . La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trata con NaBH4 (2.0 eq.) y se agita 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trata con una solución de HC1 al 25% (8 eq.) y se agita 1 hora a temperatura ambiente. Se diluye después con MeOH (2 mL) y dioxano (1 mL) y se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento Q (aminación reductiva con NaBH(OAc)3): El derivado de amina (0.1 mmoles, 1.0 eq.) y el aldehido requerido (1.2 eq.) se disuelven en 7:3 de DCM/DMF (1 mL) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) y se tratan con AcOH (1.5 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 40°C para disolución y, después de enfriar a temperatura ambiente, se trta con NaBH(0Ac)3 (1.5 eq.). La mezcla de reacción se agita más durante la noche a temperatura ambiente y se trata con PL-HC03 (97 mg; Polymer Laboratories; carga: 1.8 mmoles/g; tamaño de partícula: 150-300 pm; diámetro de poro: 100 Á) . Se agita 1 hora a temperatura ambiente, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento R (aminación de Buchwald-Hartwig con Pd/BINAP con tratamiento con depurador) : Al haluro aromático (0.1 mmoles, 1.0 eq.) y tBuONa (1.4 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden dioxano seco (0.5 mL) y el derivado de amina requerido (2.0 eq.). BINAP (0.15 eq.) se disuelve en dioxano seco (0.5 mL) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , a 80°C y después de enfriar a la temperatura ambiente, se trata con Pd(OAc)2 (0.1 eq) y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Esta solución recién preparada de catalizador premezclado se añade después a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 80°C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 9:1 de DCM/MeOH (2.0 mL) y se trata con una mezcla 1:1 (40 mg) de triamina etil sulfuro amida sílice (PhosphonicS STA3; carga: 0.8 mmoles/g; tamaño de partícula: 60-200 pm; diámetro de poro: 60 Á) y metil tiourea etilsulfuro etil sílice (PhosphonicS MTCf; carga: 0.6 mmoles/g; tamaño de partícula: 60-200 µ??; diámetro de poro: 90 Á) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y se filtra. Los sólidos se lavan con 9:1 de DCM/MeOH y el filtrado se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento S (acoplamiento de Negishi con tratamiento con depurador) : Al haluro aromático adecuado (0.1 mmoles, 1.0 eq.) y un complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) con DCM (0.01 eq. ) en un frasco de vidrio bajo atmósfera inerte (N2) se le añaden dioxano (0.5 mL) y dimetilzinc (1.2M en tolueno; 1.6 eq. ) . La mezcla de reacción se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 80°C y se monitorea mediante LC- S. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 9:1 de DCM/MeOH (2.0 mL) y se trata con una mezcla 1:1 (40 mg) de triamina etil sulfuro amida sílice (PhosphonicS STA3 ; carga: 0.8 mmoles/g; tamaño de partícula: 60-200 µp?; diámetro de poro: 60 Á) y metil tiourea etilsulfuro etil sílice (PhosphonicS MTCf; carga: 0.6 mmoles/g; tamaño de partícula 60-200 µp?; diámetro de poro 90 Á) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y se filtra. Los sólidos se lavan con 9:1 de DCM/MeOH y el filtrado se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento T (acoplamiento tipo Ullmann) : Al haluro aromático (0.1 mmoles, 1.0 eq.), el alcohol requerido (2.0 eq.), cloruro de cobre (I) (0.5 eq.), Cs2C03 (2.0 eq.) y 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-3 , 5-heptanodiona (0.1 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añade DMF seca (2.0 mL) . La mezcla de reacción se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 120°C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se diluye con 9:1 de DCM/MeOH y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento ü (aminación de Buchwald-Hartwig con Pd/BINAP y tratamiento con SCX) : Al haluro aromático (0.1 mmoles, 1.0 eq.) y tBuONa (1.4 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden dioxano seco (0.5 mL) y el derivado de amina requerido (2.0 eq.). BINAP (0.2 eq.) se disuelve en dioxano seco (0.5 mL) a 90°C en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , y después de enfriar a la temperatura ambiente, se trata con Pd(0Ac)2 (0.1 eq) y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Esta solución recién preparada de catalizador premezclado se añade después a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 90°C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con MeOH y se añaden pocas gotas de AcOH para obtener una solución. Esta solución es ya sea tratada con ácido sulfónico soportado en gel de sílice (5.0 eq. ; Silicycle SiliaBond® Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmoles/g) , se agita 1 hora a temperatura ambiente y se filtra, o se carga en un cartucho correspondiente (Silicycle SiliaPrep™ Tosic Acid Si-SCX) . En ambos casos, la resina se lava con DCM, 1:1 de DCM/MeOH y MeOH, y el producto eventualmente se libera de la resina con solución de amoniaco ?? en MeOH. La solución de producto crudo se concentra bajo presión reducida y la purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento V (aminación de Buchwald-Hartwig con Pd2 (dba) 3/XPhoa y tratamiento con SCX): Al haluro aromático (0.1 mmoles, 1.0 eq.), el derivado de amina requerido (1.5 eq.), Pd2(dba)3 (0.05 eq.), X-Phos (0.1 eq.) y tBuONa (2.5 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añade dioxano seco (0.5 mL) . La mezcla de reacción resultante se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 90 °C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla se reacción se diluye con MeOH y pocas gotas de AcOH se añaden para obtener una solución. Esta solución es ya sea tratada con ácido sulfónico soportado en gel de sílice (5.0 eq. ; Silicycle SiliaBond* Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmoles/g) , se agita 1 hora a temperatura ambiente y se filtra, o se carga en un cartucho correspondiente (Silicycle SiliaPrep™ Tosic Acid Si-SCX) . En ambos casos, la resina se lava con DCM, 1:1 de DCM/MeOH y MeOH, y el producto eventualmente se libera de la resina con solución de amoniaco 7M en MeOH. La solución de producto crudo se concentra bajo presión reducida y la purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento W (aminación de Buchwald-Hartwig con Pd/BINAP y tratamiento con SCX, estequiómetria inversa) : A la amina aromática (0.1 mmoles, 1.0 eq.) y tBuONa (1.4 eq. ) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden dioxano seco (0.5 mL) y el derivado de haluro requerido (2.0 eq.) . BINAP (0.2 eq.) se disuelve en dioxano seco (0.5 mL) a 90°C en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , y después de enfriar a la temperatura ambiente, se trata con Pd(OAc)2 (0.1 eq.) y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Esta solución recién preparada de catalizador premezclado se añade luego a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 90 °C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con MeOH y se añaden pocas gotas de AcOH para obtener una solución. Esta solución es ya sea tratada con ácido sulfónico soportado en gel de sílice (5.0 eq. ,-Silicycle SiliaBond® Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmoles/g) , se agita 1 hora a temperatura ambiente y se filtra, o se carga en un cartucho correspondiente (Silicycle SiliaPrep™ Tosic Acid Si -SCX) . En ambos casos, la resina se lava con DCM, 1:1 de DCM/MeOH y MeOH, y el producto es liberado de la resina con solución de amoniaco 7M en MeOH. La solución de producto crudo se concentra bajo presión reducida y la purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento X (formación de amida usando HATU) : A una solución de la amina (0.1 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (0.4 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden DIPEA (2.7 eq.) y el ácido requerido (2.5 eq.) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añade a la vez HATU (1.05 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se trata con PL-HC03 (194 mg; Polymer Laboratories; carga: 2.06 mmoles/g; tamaño de partícula: 150-300 m; diámetro de poro: 100 Á) . Se agita 2 horas a temperatura ambiente, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento Y (aminación reductiva usando NaBH3CN) : El derivado aldehido (0.1 mmoles, 1.0 eq.) y la amina requerida (1.3 eq.) se disuelven en 95:5 de MeOH/NMP (0.5 mL) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) y se tratan con AcOH (2.0 eq.) y NaBH3CN (1.5 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento Z (aminación reductiva usando NaBH3CN, estequiometria inversa) : El derivado aldehido (0.1 mmoles, 1.0 eq.) y la amina requerida (5.0 eq.) se disuelven en 1:1 de MeOH/THF (3.0 mL) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) y se tratan con TsOH (0.5 eq.) . La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 2 horas, se enfría a la temperatura ambiente y se trata con AcOH (6.0 eq.) y NaBH3CN (5.0 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento AA (formación de amida usando HATU) : A una solución del ácido (0.1 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (0.25 mL) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden DIPEA (2.5 eq.) y la amina requerida (2.5 eq.) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y se trata con una solución de HATU (1.05 eq.) en DMF (0.25 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se trata con PL-HC03 (194 mg; Polymer Laboratories; carga: 2.06 mmoles/g; tamaño de partícula: 150-300 pm; diámetro de poro: 100 Á) . Se agita 2 horas a temperatura ambiente, se filtra y concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento AB (aminación de Buchwald-Hartwig con Pd2 (dba) 3/XPhos y tratamiento con depurador): Al haluro aromático (0.1 mmoles, 1.0 eq.) , el derivado de amina requerido (1.5 eq.), Pd2(dba)3 (0.05 eq.) , X-Phos (0.1 eq.) y tBuONa (1.2 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añade dioxano seco (0.5 mL) . La mezcla de reacción resultante se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 90 °C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 9:1 de DCM/MeOH (2.0 mL) y se trata con una mezcla 1:1 (40 mg) de triamina etil sulfuro amida sílice (PhosphonicS STA3 ; carga: 0.8 mmoles/g; tamaño de partícula: 60-200 m; diámetro de poro: 60 Á) y metil tiourea etilsulfuro etil sílice (PhosphonicS MTCf ; carga: 0.6 mmoles/g; tamaño de partícula: 60-200 µ?; diámetro de poro: 90 Á) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y se filtran. Los depuradores se lavan con 9:1 de DCM/MeOH y el filtrado se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento AC (sustitución nucleofílica de cloruro con alcoholes) : Una solución del alcohol requerido (0.30 mmoles; 3 eq.) en DMF (0.2 mL) , en un frasco de vidrio bajo atmósfera inerte (N2) , se trata con NaH (3.3 eq.) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se trata con una solución del cluroro (0.10 mmoles; 1 eq.) en DMF (0.8 mL) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción es ya sea tratada con ácido sulfónico soportado en gel de sílice (5.0 eq. ; Silicycle SiliaBond° Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmoles/g) , agitada 1 hora a temperatura ambiente y filtrada, o cargada en un cartucho correspondiente (Silicycle SiliaPrep™ Tosic Acid Si-SCX) . En ambos casos, la resina se lava después con DCM, 1:1 de DCM/MeOH y MeOH, y el producto eventualmente se libera de la resina con solución de amoniaco 7M en MeOH. La solución del producto crudo se concentra bajo presión reducida y la purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento AD (dihidroxilación de un recipiente-corte con peryodato) : A una solución de alqueno (1.0 mmoles, 1.0 eq.) en : 1 de acetona/agua (10 mL) en un matraz de fondo redondo, se le añaden NMO (1.7 eq.) y osraato de potasio dihidratado (0.005 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se trata con una solución de peryodato de sodio (2.0 eq.) en agua (10 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluye con 9:1 de DCM/MeOH. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2x) y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento AE (aminación de Buchwald-Hartwig con catalizador BrettPhos y tratamiento con depurador) : Al haluro aromático (0.1 mmoles, 1.0 eq.), el derivado de amina requerido (2.0 eq.), cloruro de (BrettPhos) paladio(II) (0.05 eq.) y tBuONa (1.3 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añade dioxano seco (0.5 mL) . La mezcla de reacción resultante se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 90°C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 9:1 de DCM/MeOH (2.0 mL) y se trata con una mezcla 1:1 (40 mg) de triamina etil sulfuro amida sílice (PhosphonicS STA3 carga: 0.8 mmoles/g; tamaño de partícula: 60-200 µ?; diámetro de poro 60 Á) y metil tiourea etilsulfuro etil sílice (PhosphonicS MTCf; carga: 0.6 mmoles/g; tamaño de partícula 60-200 µt?,- diámetro de poro 90 Á) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y se filtra. Los depuradores se lavan con 9:1 de DCM/MeOH y el filtrado se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento AF (reducción de ácido carboxilico) : Una solución del ácido (1.0 mmoles; 1.0 eq.) en THF seco (4 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se trata con una solución de complejo de borano-THF (1M en THF; 1.5 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se diluye con EA y HCl 1N. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EA (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl 1N, NaOH 1M, agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento AG (mesilación) : Una solución del alcohol (1.0 mmoles; 1.0 eq.) en THF seco (4 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se trata con TEA (1.5 eq.) y una solución de anhídrido metansulfónico (1.5 eq.) en THF seco (1 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se diluye con EA y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EA. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento AH (sustitución núcleofílica de mesHato con ftalimida) : Una solución del mesilato (1.0 mmoles; 1.0 eq.) en DMF seca (5 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se trata con sal potasio de ftalimida (1.2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS . Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se diluye con DCM y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04 , se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento AI (hidrólisis con ftalimida) : Una solución del derivado ftalimida (1.0 mmoles; 1.0 eq.) en MeOH seco (5 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se trata con hidrazina monohidratada (2.0 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 65°C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y se trata con agua. Después la mayoría del MeOH se remueve bajo presión reducida. La suspensión acuosa resultante se acidifica con HCl 1N y se lava dos veces con DCM. La capa acuosa se trata con NaOH 1N hasta el pH 12 y se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento AJ (acoplamiento tipo Ulmann usando ?,?-dimetilglicina) : Al haluro aromático (0.1 mmoles, 1.0 eq.) , el alcohol requerido (1.5 eq.), yoduro de cobre (I) (0.1 eq.), K3PO4 (2.0 eq.) y N, iV-dimet ilglicina (0.2 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añade DMSO seco (0.2 mL) . La mezcla de reacción se purga con N2 durante 5 minutos, se agita a 90°C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se diluye con 9:1 de DCM/MeOH y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento AK (acoplamiento de Suzuki con triciclohexilfosfina y de tratamiento con depurador) : Al haluro aromático (0.1 mmoles; 1.0 eq.) , el ácido borónico requerido (2.0 eq.) , Pd2(dba)3 (0.1 eq.) y PCy3 (0.2 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden dioxano (0.8 mL) y una solución acuosa 1N de K2C03 (0.2 mL; 2.0 eq.) . La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 minutos, se agita a 100°C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 9:1 de DCM/MeOH (2.0 mL) y se trata con una mezcla 1:1 (40 mg) de triamina etil sulfuro amida sílice (PhosphonicS STA3 ; carga: 0.8 mmoles/g; tamaño de partícula 60-200 µ?p; diámetro de poro 60 Á) y metil tuiourea etilsulfuro etil sílice (PhosphonicS MTCf; carga: 0.6 mmoles/g; tamaño de partícula 60-200 µp?; diámetro de poro 90 Á) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y se filtra. Los depuradores se lavan con 9:1 de DCM/MeOH y el filtrado se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento AL (formación de amida usando HATO) : A una solución del ácido requerido (0.1 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (0.4 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añaden DIPEA (3.0 eq.) y la amina requerida (1.1 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añade a la vez HATU (1.5 eq.) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento AM (sustitución núcleofílica de cloruro con aminas y tratamiento con SCX) : Una solución de cloruro (0.10 mmoles; 1 eq.) en NMP (0.5 mL) se trata con la amina requerida (1.0 eq . ) , en un frasco de vidrio bajo atmósfera inerte (N2) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con MeOH y es ya sea tratada con ácido sulfónico soportado en gel de sílice (5.0 eq. ; Silicycle SiliaBond® Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmoles/g) , agitada 1 hora a temperatura ambiente y filtrada, o cargada en un cartucho correspondiente. En ambos casos, la resina se lava después con DCM, 1:1 de DCM/MeOH y MeOH, y el producto eventualmente se libera de la resina con solución de amoniaco 7 en MeOH. La solución de producto crudo se concentra bajo presión reducida y la purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento AN (sustitución núcleofílica de cloruro con aminas) : Una solución del cloruro (0.25 mmoles; 1.0 eq.) en DMF (1.25 mL) , en un frasco de vidrio bajo atmósfera inerte (N2) , se trata con la amina requerida (2.0 eq. ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS . Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se diluye con 9:1 de DC /eOH y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento AO (preparación de áster boronato) : A una mezcla del haluro aromático (1.0 mmoles; 1.0 eq.), bis (neopentil glicolato) diboro (1.2 eq.), AcOK (3.0 eq.) y complejo [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con DCM (0.1 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (Ar) , se le añade DMSO desgasificado (5.0 mL) . La mezcla de reacción resultante se purga a temperatura ambiente con N2 durante 5 minutos, se agita a 90°C y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, el residuo se diluye con 9:1 de DCM/MeOH y una solución acuosa saturada de NH4C1 es añadida. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo da el producto deseado.
Procedimiento AP (acoplamiento de Suzuki con tratamiento con SCX) : Al éster borónico aromático (0.1 inmoles; 1.0 eq.), el derivado de haluro requerido (2.0 eq.) y Pd(PPh3)4 (0.1 eq.) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (Ar) , se les añade dioxano desgasificado (0.8 mL) y solución acuosa desgasificada 1M de K2C03 (0.3 mL) . La mezcla de reacción se agita a 115 °C durante 4 horas, luego se deja enfriar a la temperatura ambiente y se agita más a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluye con MeOH y se añaden pocas gotas de AcOH para obtener una solución. Esta solución es ya sea tratada con ácido sulfónico soportado en gel de sílice (5.0 eq. ; Silicycle SiliaBond Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmoles/g) , agitada 1 hora a temperatura ambiente y filtrada, o cargada en un cartucho correspondiente (Silicycle SiliaPrep™ Tosic Acid Si-SCX) . En ambos casos, la resina se lava con DCM, 1:1 de DCM/MeOH y MeOH, y el producto eventualmente se libera de la resina con solución de amoniaco 7 en MeOH. La solución de producto crudo se concentra bajo presión reducida y la purificación del residuo da el producto deseado .
Procedimiento AQ (sustitución nucleofílica de cloruro con aminas usando NaH) : Una solución de la amina requerida (0.20 mmoles; 2 eq.) en DMF (0.2 mL) , en un frasco de vidrio bajo atmósfera inerte (N2) , se trata con NaH (3.3 eq.) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se trata con una solución del cloruro (0.10 mmoles; 1 eq.) en DMF (0.8 mL) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se monitorea mediante LC-MS. Una vez que concluye la reacción, la mezcla de reacción se enfría rápidamente mediante la adición de una solución acuosa saturada de KH2P04 y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y la purificación del residuo da el producto deseado.
Preparación de intermedios sintéticos Preparación A: 5-Bromo-8-metil-isoquinolin-3-ilamina: A. I . N- (5-Bromo-2-metil-bencil) -2, 2-dietoxi-acetamidina : Iniciando a partir de 5-bromo-2-metil-bencilamina (21.21 g; preparada de acuerdo a WO 2009/100168) y éster metílico de ácido 2, 2-dietoxi-etanimídico (23.93 g; comercial) y procediendo en analogía al procedimiento L, el compuesto del título se obtuvo como un sólido beige (37.19 g) · MS (ESI, m/z) : 329.23 y 331.2 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
A.2. 5-Bromo-8-metil-isoquinolin-3 -ilamina : Iniciando a partir del intermediario A.l (37.19 g) y procediendo en analogía al procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación mediante CC (DCM/MeOH 100:0 a 97:3), como un sólido amarillo (9.70 g, 39% de rendimiento durante 2 etapas) .
? RMN (d6-DMSO) d: 8.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H) ; 6.84 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz , 1H) ; 6.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H) ; 6.24 (br. s, 1H) ; 6.24 (br. s, 2H) ; 2.57 (d, J = 0.9 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 237.1 y 239.0 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Preparación B: 1- (6 -Bromo-8 -motil-isoquinolin-3 -il) -3-etil-urea: B. l. N- (4-Bromo-2-metil-bencil) -2, 2-dietoxi-acetamida : Iniciando a partir de 4-bromo-2-metil-bencenmetanamina (24.42 g; comercial) y áster metílico de ácido 2 , 2-dietoxi-etanimídico (26.18 g) y procediendo en analogía al procedimiento L, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (43.86 g) .
MS (ESI, m/z) : 329.4 y 331.3 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
B.2. 5-Bromo-8-metil-isoquinolin-3 -ilamina : Iniciando a partir del intermediario B.l (43.86 g) y procediendo en analogía al procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación mediante CC (Hept/EA 60:40 a 0:100), como un sólido café (6.22 g; 22% de rendimiento durante 2 etapas) .
¾ RM (d6-DMS0) d: 8.90 (s, 1H) ; 7.63-7.60 (m, 1H) ; 7.05-7.03 (m, 1H) ; 6.53 (s, 1H) ; 6.05 (br. s., 2H) ; 2.57 (s, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 237.1 y 239.0 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
B.3. 1- (6-Bromo-8-metil-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea : Iniciando a partir del intermediario B.2 (6.22 g) y procediendo en analogía al procedimiento N, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido (6.13 g; 76% de rendimiento) .
XK RMN (d6-DMSO) 5: 9.12 (s, 1H) ; 9.09 (s, 1H) ; 7.95 (s, 1H) ; 7.87 (br. s, 1H) ; 7.36-7.32 (m, 1H9 ; 7.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 3.22-3.10 (m, 2H) ; 2.66 (s, 3H) ; 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 308.3 y 310.4 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Preparación C: 8-Bromo-5-fluoro-isoquinolin-3-ilamina : C.I . N- (2-Bromo-5-fluoro-bencil) -2, 2-dietoxi-acetamidina : Iniciando a partir de 2-bromo-5-f luorobencilamina (5.40 g) y procediendo en analogía al procedimiento L, el compuesto del título se obtuvo como un aceite anaranjado (9.35 g) .
MS (ESI, m/z) : 333.2 y 335.1 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
C.2. 8-Bromo-5-fluoro-isoquinolin-3 -ilamina : Iniciando a partir del intermediario C.l (9.35 g) y procediendo en analogía al procedimiento M, la mezcla de reacción siendo no obstante calentada a 40°C, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación mediante CC (Hept/EA 100:0 a 10:90), como un sólido amarillo (3.11 g; 49% de rendimiento durante 2 etapas) .
XH RM (d6-DMS0) d: 8.95-8.92 (m, 1H9 ; 7.34 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H) ; 7.21 (dd, J = 10.8, 8.2 Hz, 1H) ; 6.67 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 6.47 (br. s., 2H) .
MS (ESI, m/z) : 241.2 y 243.0 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Preparación D: 1- (8-Cloro-5-fluoro-6-piridin-3-il-isoquinolin-3 -il) -3-etil-urea: D.1. (4 -Bromo-2-cloro-5-fluoro-fenil) -metanol : Una solución de complejo de borano-THF {1M en THF; 200 mL) se añadió a una solución de ácido 4-bromo-2-cloro-5-fluorobenzoico (25.35 g; comercial) en THF seco (200 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EA y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1N acuoso, NaOH 1M acuoso, agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró bajo presión reducida y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (22.35 g; 93% de rendimiento) .
XH RM (d6-DMSO) d: 7.81 (d, J = 6.2 Hz , 1H) ; 7.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H) ; 5.60 (t, J = 5.6 Hz , 1H) ; 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H) .
D.2. 2- (4-Bromo-2-cloro-5-fluoro-bencil) -isoindol- 1 , 3-diona. : DIAD (24.08 mL) se añadió por goteo a una suspensión del intermedio D.l (22.35 g) , PPh3 (29.41 g) y ftalimida (16.50 g) en THF seco (500 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó dos veces mediante CC (eluyentes para primera CC: Hept/EA 100:0 a 50:50; eluyentes para segunda CC : Hept/DCM 50:50 a 0:100), dando el compuesto del título como un sólido beige (31.25 g; 91% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 7.94-7.82 (m, 4H9; 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ; 7.48 (d, J = 9.4 Hz , 1H) ; 4.76 (s, 2H) .
D.3. Clorhidrato de 4-bromo-2-cloro-5-fluoro-bencilamina Hidrazina monohidratada (8.54 mL) se añadió por goteo a una solución del intermedio D.2 (31.25 g) en MeOH (600 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 mL) y la mayoría del MeOH se removió bajo presión reducida. La suspensión acuosa resultante se basificó con HCl 1N (50 mL) y se filtró. El filtrado se lavó dos veces con DCM. La capa acuosa se trató con NaOH 1N hasta pH 12 y se extrajo con DCM y 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeCN (220 mL) y se trató con HCl concentrado (22 mL) . El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (17.23 g; 74% de rendimiento) .
LH RMN (d6-DMSO) d: 8.78 (br. s, 3H) , 7.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H) ; 7.78 (d, J = 9.7 Hz , 1); 4.08 (s, 2H) .
D.4. N- (4 -Bromo-2-cloro-5-fluoro-bencil) -2, 2-dietoxi-acetamidina : Iniciando a partir del intermedio D.3 (17.23 g) y éster metílico de ácido 2 , 2 -dietoxi -etanimídico (15.50 g) y procediendo en analogía al procedimiento L, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (22.12 g) .
MS (ESI, m/z) : 366.9 y 369.3 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
D.5. 6-Bromo-8-cloro-5-fluoro-isoquinolin-3 -ilamina : Iniciando a partir del intermedio D.4 (22.12 g) y procediendo en analogía al procedimiento M, la mezcla de reacción que no obstante se calentó a 40°C, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación mediante CC (Hept/EA 100:0 a 50:50), como un sólido amarillo (5.10 g; 30% de rendimiento durante 2 etapas) . 1?? RMN (d6-DMS0) d: 9.01-8.98 (m, 1H) ; 7.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H) ; 6.66 (s, 1H9; 6.65 (br. s, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 275.0 y 277.0 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
D.6. 1- (6-Bromo-8-cloro-5-fluoro-isoquinolin-3 -il) -3-etil-urea : Iniciando a partir del intermedio D.5 (3.79 g) e isocianato de etilo (6.60 mL) y procediendo en analogía al procedimiento N, TEA (2.00 mL) siendo no obstante añadido, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (2.57 g; 56% de rendimiento) .
?? RMN (d6-DMS0) d: 9.43 (s, 1H) ; 9.2-9.20 (m, 1H9; 8.23 (s, 1H) ; 7.82 (d, J = 5.9 Hz , 1H) ; 6.89 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 3.22-3.11 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 346.3 y 348.0 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
D .7. 1- (8-Cloro-5-fluoro-6-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) -3 -etil -urea : Iniciando a partir del intermedio D.6 (944 mg) y ácido 3 -piridinborónico (670 mg) y procediendo en analogía al procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación mediante CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo (770 mg; 83% de rendimiento) .
?? RMN (d6-DMSO) d: 9.41 (s, 1H9 ; 9.28-9.26 (m, 1H9 ; 8.90 (s, 1H) ; 8.67 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz , 1H) ; 8.32 (d, J = 0.6 Hz, 1H9; 8.17-8.11 (m, 1H) ; 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H) ; 7.57 (ddd, J = 7.9, 5.0, 0.9 Hz, 1H) ; 6.93 (t, J = 5.6 Hz , 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 1.09 (t, J = 7.0 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z): 345.4 [M+H+] .
Preparación E: 1-Etil- 3 - [8 -metil -5 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -isoquinolin-3 -il] -urea : Una mezcla de PCy3 (88 mg) y Pd2 (dba) 3 (60 mg) en dioxano (6.5 mL) se purgó con N2 y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron a la solución Bis (pinacolato) diboro (1.09 g) , el compuesto del ejemplo 1 (400 mg) y AcOK (193 mg) . La mezcla de reacción se purgó después con N2 y se calentó a 95°C durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se dividió entre EA y agua. La capa acuosa se extrajo con EA (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después de purificación mediante CC (DCM/MeOH 100:0 a 98:2) seguido por una segunda CC (Hept/EA 100:0 a 60:40), como un sólido amarillo (164 mg; 70% de pureza) . 1H RM (d6-D S0) d: 9.16-9.12 (m, 2H) ; 8.53 (s, 1H) ; 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H) ; 7.64-7.54 (m, 1H) ; 7.19 (dd, J = 7.0, 0.6 Hz, 1H) ; 3.25-3.12 (m, 2H) ; 2.69 (s, 3H) ; 1.34 (s, 12H) ; 1.10 (t, J = 7.0 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 356.2 [ +H+] .
Preparación F: 1- (8-Cloro-5-fluoro-6-piridin-2-il-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea: Iniciando a partir del intermediario D.6 (100 mg) y una solución de bromuro de 2 -piridinilzinc (0.5AÍ en THF; 3.0 mL) y procediendo en analogía al procedimiento D, la mezcla de reacción que no obstante se calentó a 80°C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación mediante CC (Hept/EA 100:0 a 0:100), como un sólido amarillo (88 mg; 88% de rendimiento) .
JH M (d6-DMS0) d: 9.42 (s, 1H) ; 9.26-9.24 (m, 1H) ; 8.81-8.77 (m, 1H) ; 8.37 (s, 1H) ; 8.06-7.96 (m, 2H) ; 7.64-7.46 (m, 2H) ; 7.00-6.92 (m, 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 345.4 [M+H+] .
Preparación G: 1- (5-Bromo-8-cloro-isoquinolin-3 -il) -3-etil-urea: G.1. N- (5-Bro o-2-cloro-bencil) -2, 2 -dietoxi-acetamidina : Iniciando a partir de 5 -bromo-2 -clorobencilaraina (15.09 g; comercial) y éster metílico de ácido 2,2-dietoxi-etanimídico (15.14 g) y procediendo en analogía al procedimiento L, el compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso anaranjado (23.95 g) .
MS (ESI, m/z): 349.2 y 351.0 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
G.2. 5 -Bromo- 8 -cloro-isoquinolin-3 -ilamina : Iniciando a partir del intermedio G.l (23.95 g) y procediendo en analogía al procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación mediante CC (Hept/EA 100:0 a 0:100), como un sólido amarillo (11.29 g; 64% de rendimiento durante 2 etapas) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.02 (d, J = 0.9 Hz , 1H) ; 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.82 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 6.58 (br. s, 2H) .
MS (ESI, m/z): 257.2 y 259.1 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
G.3. 1- (5 -Bromo- 8 -cloro-isoquinolin-3 -il) -3-etil-urea : Iniciando a partir del intermedio G.2 (5.00 g) e isocianato de etilo (7.70 mL) y procediendo en analogía al procedimiento N, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido (4.25 g; 67% de rendimiento).
XH RMN (d6-DMS0) d: 9.37 (s, 1H) ; 9.24 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H) ; 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 6.91 (t, J = 5.3 Hz , 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 328.3 y 330.01 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Preparación H: 1- (8-Cloro-5-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) - 3 -etil -urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación G (1.00 g) y ácido 3-piridinborónico (748 mg) y procediendo en analogía al procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo (663 mg; 67% de rendimiento) .
¾ RMN (d6-DMSO) d 9.32 (d, J = 0.6 Hz, 1H9; 9.19 (s, 1H) ; 8.71-8.65 (m, 2H) ; 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H) ; 7.92 (dt, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H); 7.64-7.55 (m, 3H) ; 6.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 3.10 (qd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H) ; 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 327.4 [M+H+] .
Preparación I: 1- (6-Bromo-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea : 1.1. N- (4-Bromo-bencil) -2, 2-dietoxi -acetamidina : Iniciando a partir de 4 -bromobencilamina (25.00 g; comercial) y éster metílico de ácido 2 , 2 -dietoxi -etanimídico (30.00 g) , y procediendo en analogía al procedimiento L, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (46.80 g) · MS (ESI, m/z) : 315.2 y 317.0 [M+H+ de los dos isótopos principales] . 1.2. 6 -Bromo-isoquinolin-3 -ilamina : Iniciando a partir del intermedio 1.1 (46.80 g) y procediendo en analogía al procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo, después de filtración de la capa acuosa básica y lavado del precipitado con agua (2 L) , como un sólido amarillo (20.61 g; 69% de rendimiento durante 2 etapas) . 1H RMN (d6-DMSO) d: 8.79 (s, 1H) ; 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.20 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) ; 6.54 (s, 1H) ; 6.08 (br. s, 2H) .
MS (ESI, m/z): 223.0 y 225.3 [M+H+ de los dos isótopos principales] . 1.3. 1 - (6-Bromo-isoquinolin-3 -il ) -3 -etil-urea : El intermedio 1.2 (5.00 g) e isocianato de etilo (7.10 mL) se hicieron reaccionar procediendo en analogía al procedimiento N. La mezcla de reacción se concentró después, se diluyó en 9:1 de DCM/MeOH, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después de purificación mediante CC (DCM/ eOH 100:0 a 90:10), como un sólido beige (4.03 g; 61% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.07 (s, 1H) ; 9.02 (s, 1H) ; 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.00 (s, 1H) ; 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.51 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H) ; 6.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 3.16 (qd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H) ; 1.07 (t, J = 7.0 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 294.4 y 296.4 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Preparación J: 1- [6- (Benzhidriliden-amino) -8-metil-isoquinolin-3 -il] -3-etil-urea: Al compuesto de la preparación B (6.60 g) , benzofenona imina (5.40 g) , tBuONa (3.00 g) , Pd2dba3 (200 mg) y BINAP (400 mg) en un matraz de fondo redondo bajo atmósfera inerte (N2) se le añadió dioxano seco (180 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 minutos y se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y una solución acuosa saturada de NH4C1. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante CC (DCM/EA 50:50 a 0:100) seguida por una segunda CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10) dio un residuo blanco. El compuesto del título se obtuvo, después de trituración del residuo en Et20, como un sólido amarillo (7.13 g; 82% de rendimiento) . MS (ESI , m/z) : 409.5 [M+H+] .
Preparación K: 1- (8-Bromo-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea: K.l. N- (2-Bromo-bencil) -2, 2-dietoxi-acetamidina : Iniciando a partir de 2 -bromobencilamina (25.00 g; comercial) y éster metílico de ácido 2 , 2-dietoxi-etanimídico (26.00 g) y procediendo en analogía al procedimiento L, el compuesto del título se obtuvo como un aceite anaranjado (43.45 g) .
MS (ESI, m/z): 315.2 y 317.0 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
K.2. 8-Bromo-isoquinolin-3-il -amina : Iniciando a partir del intermedio K.l (43.45 g) y procediendo en analogía al procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación mediante CC (Hept/EA 100:0 a 30:70), como un sólido amarillo (11.85 g; 40% de rendimiento durante 2 etapas) .
XH RMN (d6-DMS0) d: 8.92 (s, 1H9 ; 7.55-7.50 (m, 1H) ; 7.41-7.37 (m, 1H) ; 7.33-7.26 (m, 1H9 ; 6.61 (s, 1H) ; 6.18 (br. S, 2H) .
MS (ESI, m/z): 223.1 y 225.4 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
K.3. I- (8-Bromo-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea : Iniciando a partir del intermedio K.2 (10.84 g) e isocianato de etilo (11.50 mL) y procediendo en analogía al procedimiento N, se obtuvo un primer lote de producto (6.93 g) . Los licores madre se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante CC (DCM/MeOH 100:0 a 95:5) para dar un segundo lote de producto (4.68 g) . El compuesto del título se obtuvo, después de combinar los dos lotes, como un sólido amarillo (11.62 g; 81% de rendimiento).
¾ RMN (d6-DMS0) d: 9.19 (s, 1H) ; 9.14 (s, 1H) ; 8.09 (s, 1H) ; 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.51 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H) ; 6.94 (t, J = 5.6 Hz , 1H) ; 3.22-3.11 (m, 2H9 ; 1.08 (t, J = 7.3 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 294.4 y 296.6 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Preparación L: 1- (8-Cloro-5-piridin-4-il-isoquinolin-3 -il) -3 -etil-urea: Iniciando a partir del compuesto de la preparación G (3.00 g) y ácido 4 -piridinborónico (2.24 g) y procediendo en analogía al procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación mediante CC (DCM/MeOH +1% de NH40H 100:0 a 96:4), como un sólido amarillo (2.19 g; 74% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.32 (d, J = 0.9 Hz, 1H) ; 9.20 (s, 1H) ; 8.75-8.71 (m, 2H) ; 8.15 (d, J = 0.9 Hz , 1H) ; 7.65-7.56 (m, 2H) ; 7.52-7.48 (m, 2H) ; 6.92 (t, J = 5.6 Hz , 1H) ; 3.16-3.04 (m, 2H) ; 1.03 (t, J = 7.3 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 327.2 [M+H+] .
Preparación M: 5-Bromo-8-metoxi-isoquinolin-3-ilamina : M. 1 . N- (3 -Bromo - 6 -wetoxi -benci l ) - 2 , 2 - di etoxi -acetami dina : Iniciando a partir de 5-bromo-2-metoxibencilamina (4.75 g; comercial) y éster metílico de ácido 2,2-dietoxi-etanimídico (5.01 g) y procediendo en analogía al procedimiento L, el compuesto del título se obtuvo como un sólido beige (7.60 g) .
MS (ESI, m/z): 345.4 y 347.3 [M+If de los dos isótopos principales] .
M.2. 5-Bro o-8-metoxi -isoquinolin-3 -ilamina : Iniciando a partir del intermedio M.l (7.60 g) y procediendo en analogía al procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación mediante CC (DCM/MeOH 100:0 a 99:1), como un sólido amarillo (306 mg; 6% de rendimiento durante 2 etapas) .
XH RMM (d6-DMSO) d: 8.97 (s, 1H) ; 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 6.70 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 6.51 (d, J = 8.5 Hz , 1H) ; 6.28 (br. s, 2H) ; 3.91 (s, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 253.1 y 255.1 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Preparación N: iV-{3- [8-Cloro-3- (3-etil-ureido) -5-fluoro- isoquinolin- 6- il] - fenil} -acetamida : Iniciando a partir del intermedio D.6 (500 mg) y ácido 3-acetilaminofenilborónico (380 mg) y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación mediante CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido beige (229 mg, 40% de rendimiento).
¾ RMN (d6-DMSO) d: 10.08 (s, 1H) ; 9.38 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) ; 8.30 (s, 1H) ; 7.92 (d, J = 0.6 Hz , 1H) ; 7.69-7.63 (m, 1H) ; 7.59 (d, J = 6.4 Hz , 1H) ; 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.38-7.32 (m, 1H) ; 6.99-6.91 (m, 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 2.06 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.0 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 401.4 [M+H+] .
Preparación O: 1- (5-Bromo-isoquinolin-3 -il) -3-etil-urea : 0.1. N- (3-Bromo-bencil) -2, 2-dietoxi -acetamidina : Iniciando a partir de clorhidrato de 3-bromobencilamina (37.50 g; comercial) y éster metílico de ácido 2 , 2-dietoxi-etanimídico (31.11 g) y procediendo en analogía al procedimiento L, el compuesto del título se obtuvo como un aceite anaranjado (43.10 g) .
MS (ESI , m/z): 315.3 y 317.3 [M+H+ de los dos isótopos principales] . 0.2 5-Bro o-isoquinolin-3-ilamina: Iniciando a partir del intermedio 0.1 (43.10 g) y procediendo en analogía al procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación mediante 2 CC (Hept/EA 100:0 a 40:60), como un sólido amarillo (4.36 g; 12% de rendimiento durante 2 etapas) . 1H RM (d6-DMS0) d: 8.82 (s, 1H) ; 7.84-7.77 (m, 2H) ; 7.04 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H) ; 6.77-6.75 (m, 1H) ; 6.27 (br. s, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 223.1 y 225.1 [M+H+ de los dos isótopos principales] . 0.3. 1 - (5-Bromo-isoquinolin-3 -il) -3-etil-urea : Iniciando a partir del intermedio 0.2 (2.91 g) e isocianato de etilo (2.58 mL) y procediendo en analogía al procedimiento N, se obtuvo un primer lote de producto (1.52 g) . Los licores madre se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante CC (Hept/EA 100: = a 50:50) para dar un segundo lote de producto (1.37 g) . El compuesto del título se obtuvo, después de combinar los dos lotes, como un sólido amarillo (2.89 g, 75% de rendimiento) .
H RMN (d6-DMSO) d: 9.17 (s, 1H) ; 9.05 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 8.04-7.96 (m, 2H) ; 7.32 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H) ; 6.94 (t, J = 5.6 Hz , 1H) ; 3.23-3.11 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 294.4 y 296.6 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Preparación P: 1- (8-Amino-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea : P.1. 1- [8- (Bencilhidriliden-amino) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea : Al compuesto de la preparación K (3.44 g) , benzofenona imina (2.62 g) , tBuONa (1.60 g) , Pd2dba3 (120 mg) y BINAP (230 mg) en un matraz de fondo redondo bajo atmósfera inerte (N2) se le añadió dioxano seco (30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 minutos y se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con DCM y una solución acuosa saturada de NH4C1. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3x) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación mediante CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo (4.55 g; 98% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.04 (s, 1H) ; 8.97 (s, 1H) ; 7.86 (s, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.61-7.47 (m, 3H) ; 7.41-7.06 (m, 8H) ; 6.43 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz , 1H) ; 3.21-3.09 (m, 2H) ; 1.07 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z):395.2 [M+H+] .
P.2. 1- (8-Amino-isoquinolin-3-il) -3 -etil -urea : A una solución del intermedio P.l (4.55 g) en MeOH (100 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añadieron AcONa (2.30 g) y clorhidrato de hidroxilamina (1.40 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se dividió entre NaOH 0.1M (150 mL) y DCM (150 mL) . La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Después de la purificación mediante 2 CC (DCM/MeOH + 1% de NH4OH 100:0 a 90:10), el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (1.37 g; 52% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMS0) d: 9.15 (s, 1H) ; 8.86 (s, 1H) ; 7.70 (s, 1H) ; 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.20 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 6.07 (br. s, 2H) , 3-21-3.10 (m, 2H) ; 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI , m/z) : 231.2 [M+H+] .
Preparación Q: l-Etil-3 - (8-formil-isoquinolin-3-il) -urea: Q.l . l-Etil-3 - (8-vinil -isoquinolin-3 -il) -urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación K (3.00 g) y complejo de anhídrido vinilborónico-piridina (1.72 g) y procediendo en analogía al procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación mediante CC (DCM/MeOH + 1% de NH40H 100:0 a 95:5), como un sólido amarillo (2.25 g; 92% de rendimiento).
:H RMN (d6-DMS0) d: 9.30 (s, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 8.00 (s, 1H) ; 7.72-7.65 (m, 1H) ; 7.64-7.52 (m, 3H) ; 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 5.91 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H) ; 5.53 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H) ; 3.21-3.10 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 242.4 [M+H+] .
Q.2. l-Etil-3- (8-formil-isoquinolin-3-il) -urea: Iniciando a partir del intermedio Q.l (2.25 g) y procediendo en analogía al procedimiento AD, el compuesto del título se obtuvo, después de filtración del sólido que se precipitó de la mezcla de reacción, como un sólido amarillo (1.54 g; 68% de rendimiento).
XH RMN (d6-DMS0) d: 10.32 (s, 1H) ; 10.05 (s, 1H) ; 9.19 (s, 1H) ; 8.16 (br. s, 1H) ; 8.14-8.09 (m, 1H) ; 8.08-8.03 (m, 1H) ; 7.83 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H) ; 6.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 3.17 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 244.2 [M+H+] .
Preparación R: Clorhidrato de l-[8- (clorometil) isoq inolin-3-il] -3 -etil-urea: R.l. 3- (3-Etil-ureido) -isoquinolin-8-carboxilato de metilo : Una suspensión del compuesto de la preparación K (10.30 g) , acetato de sodio (22.97 g) y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) complejo con DCM (1.00 g) en MeOH (150 mL) se agitó bajo una atmósfera de CO (30 atm) a 80°C durante 20 horas. Una vez que concluyó la reacción, se añadió agua (300 mL) y la capa acuosa se extrajo con EA (5x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación mediante CC (Hept/EA 50:50 a 0:100), como un sólido café (8.40 g; 87% de rendimiento). 1H RMN (d6-DMSO) d: 9.78 (s, 1H) ; 9.18 (s, 1H) ; 8.14 (s, 1H) ; 8.08-7.96 (m, 2H) ; 7.76-7.67 (m, 1H) ; 7.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.24-3.12 (m, 2H) ; 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
R.2. l-Etil-3- (8 -hidroximetil -isoquinolín-3 -il) -urea : Una solución del intermedio R.l (8.47 g) en THF (500 mL) se añadió por goteo a una solución de LiAlH4 (3.53 g) en THF (250 mL) a 0°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y luego se trató con una solución acuosa saturada de NH4C1. La mezcla se extrajo con EA (5x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después de la trituración del residuo en THF, como un sólido amarillo pálido (6.2 g; 81% de rendimiento).
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.23 (s, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 8.00 (S, 1H) ; 7.69-7.64 (m, 1H) ; 7.61-7.55 (m, 1H) ; 7.42-7.38 (m, 1H) ; 7.13 (t, J = 5.2 Hz, 1H) ; 5.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 5.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H) ; 3.24-3.15 (m, 2H) ; 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 246.26 [M+H+] .
R.3. Clorhidrato de 1- [8- (clorometil) isoquinolin-3-il] -3 -etil -urea : Una suspensión del intermedio R.2 (4.0 g) en cloruro de tionilo (80 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , , se agitó a 80°C hasta que se obtuviera una solución. La mezcla de reacción se agitó más a temperatura ambiente durante 30 minutos. El compuesto del título se obtuvo, después de la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, como un sólido amarillo (5.0 g; rendimiento cuantitativo) .
H RMN (d6-DMSO) d: 9.36 (br. s, 1H) ; 9.30 (s, 1H) ; 8.05 (s, 1H) ; 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.64-7.57 (m, 1H) ; 7.54-7.49 (m, 1H) ; 5.29 (s, 2H) ; 3.17 (q, J = 7.2 Hz , 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Uno NH, HC1 y agua no se observaron .
MS (ESI, m/z) : 264.11 [M+H+] .
Preparación S: 1- (8-Bromo-5-cloro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea: S.1. (2-Bromo-5-cloro-fenil) -metanol : Iniciando a partir de ácido 2-bromo-5-clorobenzoico (25.0 g) y procediendo en analogía al procedimiento F, el compuesto del título se obtuvo, sin purificación adicional, como un sólido blanco (23.48 g) .
XH RMN (d6-DMS0) d: 7.58 (d, J = 8.5 Hz , 1H) ; 7.52-7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ; 7.26 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz , 1H) ; 5.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H) ; 4.47 (d, J = 5.7 Hz , 2H) .
S.2. Metansulfonato de 2-bromo-5-clorobencilo : Iniciando a partir del intermedio S.l (23.48 g) y procediendo en analogía al procedimiento AG, el compuesto del título se obtuvo, sin purificación adicional, como un sólido blanco (34.53 g) .
*H RMN (d6-DMS0) d: 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ; 7.44 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz , 1H) ; 5.27 (s, 2H) ; 3.29 (s, 3H) .
S .3. 2- (2-Bromo-5-cloro-bencil) -isoindol-1 , 3 -diona .- Iniciando a partir del intermedio S.2 (34.53 g) y procediendo en analogía al procedimiento AH, el compuesto del título se obtuvo, sin purificación adicional, como un sólido blanco (39.22 g) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 7.93-7.80 (m, 4H) ; 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.38 (d, J = 2.5 Hz , 1H) ; 7.31 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) ; 4.76 (s, 2H) .
S.4. 2-Bromo-5-cloro-bencilamina : Iniciando a partir del intermedio S.3. (39.22 g) y procediendo en analogía al procedimiento Al, el compuesto del título se obtuvo, sin purificación adicional, como un aceite amarillo que se solidificó después de reposar (13.27 g) .
? RMN (d6-DMSO) d: 7.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ,- 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.21 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H) ; 3.70 (s, 2H) ; 1.96 (br. s, 2H) .
S.5. N- (2-Bromo-5-cloro-bencil) -2, 2-dietoxi-acetamidina : Iniciando a partir del intermedio S.4 (13.27 g) y éster metílico de ácido 2 , 2-dietoxi-etanimídico (13.70 g) y procediendo en analogía al procedimiento L, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (22.62 g) .
MS (ESI, m/z) : 348.7 y 350.8 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
S.6. 8-Bromo-5-cloro-isoquinolin-3 -ilamina : Iniciando a partir del intermedio S.5 (22.62 g) y procediendo en analogía al procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por CC (Hept/EA 100:0 a 70:30), como un sólido amarillo (7.65 g; 28% de rendimiento durante las 6 etapas S.l a S.6).
U RMN (d6-DMSO) d: 8.97 (s, 1H) ; 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.37 (d, J = 7.9 Hz , 1H) ; 6.82 (s, 1H) ; 6.57 (s, 2H) .
MS (ESI, m/z): 256.9 y 259.0 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
S.7. 1- (8-Bromo-5-cloro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea : Iniciando a partir del intermedio S.6 (7.65 g) e isocianato de etilo (7.10 mL) y procediendo en analogía al procedimiento N, sin embargo añadiendo más isocianato de etilo (7.10 mL) después de 2 días, el compuesto del título se obtuvo, después de combinar el precipitado de la mezcla de reacción con el sólido obtenido de la purificación del filtrado de la mezcla de reacción mediante CC (Hept/EA 100:0 a 60:40 a DCM/MeOH 90:10), como un sólido amarillo (7.11 g; 73% de rendimiento) .
H RMN (d6-DMS0) d 9.38 (s, 1H) ; 9.18 (s, 1H) ; 8.42 (s, 1H) ; 7.70 (q, J = 8.0 Hz, 2H) ; 6.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 3.22-3.12 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 328.1 y 330.2 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Preparación T: 1- [5-Cloro-8- (piridin-3-iloxi) -isoquinolin-3 -il] -3 -etil-ure : Iniciando a partir del compuesto de la preparación S (200 mg) y 3 -hidroxipiridina (87 mg) y procediendo en analogía al procedimiento AJ, añadiendo no obstante todos los reactivos de nuevo después de 6 horas, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (Hept/EA 100:0 a 50:50), como un sólido amarillo (144 mg; 69% de rendimiento) .
:H RMN (d6-DMSO) d: 9.32 (s, 1H) ; 9.30 (s, 1H) ; 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 8.46 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz , 1H) ; 8.40 (s, 1H) ; 7.72 (d, J = 8.2 Hz , 1H) ; 7.66-7.60 (m, 1H) ; 7.48 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H) ; 6.95 (t, J = 5.5 Hz , 1H) ; 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 343.07 (M+H+] .
Preparación U: 1- [5-Cloro-8- (piridin-3 -ilamino) -isoquinolin-3-il] -3 -etil-urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación S (1.50 g) y 3 -aminopiridina (644 mg) y procediendo en analogía al procedimiento AB, usando no obstante tBuONa (2.5 eq.) , el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por CC (DCM/MeOH +1% de NH4OH 100: = a 96:4), como un sólido amarillo (1.26 g; 81% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMS0) d: 9.34 (s, 1H) ; 9.23 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) ; 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) ; 8.14 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 8.3 Hz , 1H) ; 7.55 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H) ; 7.29 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H) ; 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 6.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 3.22-3.12 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 342.12 [M+H+] .
Preparación V: 1- (6-Bromo-8-cloro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea: V.1. N- (4-Bromo-2-cloro-bencil) -2, 2-dietoxi-acetamidina : Iniciando a partir de 4 -bromo-2 -c1orobenci1amina (17.67 g; comercial) y éster metílico de ácido 2,2-dietoxi-etanimídico (20.00 g) y procediendo en analogía al procedimiento L, el compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso amarillo (31.12 g) .
MS (ESI, m/z) : 348.8 y 350.9 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
V.2. 6 -Bromo- 8 -cloro- isoquinolin-3 - ilamina : Iniciando a partir del intermedio V.l (31.12 g) y procediendo en analogía al procedimiento M, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación mediante CC (DCM/MeOH 100: = a 90:10) seguido por una segunda CC (DCM/MeOH 100:0 a 95:5) , como un sólido café (4.03 g, 20% de rendimiento durante 2 etapas) .
¾ RMN (d6-D S0) d: 8.97 (s, 1H) ; 7.81 (s, 1H) ; 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 6.59 (s, 1H) ; 6.39 (br. s, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 257.0 y 259.1 [M+H* de los dos isótopos principales] .
V.3. 1- (6-Browo-8-cloro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea: Iniciando a partir del intermedio V.2 (4.03 g) e isocianato de etilo (3.14 mL) y procediendo en analogía al procedimiento N, añadiendo no obstante más isocianato de etilo (2.50 mL) después de 2 días, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (2.05 g; 40% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.26 (s, 1H) ; 9.19 (s, 1H) ; 8.13-8.10 (m, 2H) ; 7.71 (d, J = 1.7 Hz , 1H) ; 6.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 3.21-3.10 (m, 2H) ; 1.07 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 328.00 y 329.76 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Preparación W: 1- (8-Cloro-5- (clorometil) isoquinolin-3-il) -3-etil-urea: W.l. 1- (8-Cloro-5-vinil-isoquinolin-3-il) -3-etil- urea .- Iniciando a partir del compuesto de la preparación G (2.62 g) y complejo de anhídrido vinilborónico-piridina (960 mg) y procediendo en analogía al procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por CC (Hept/EA 100:0 a 50:50), como un sólido amarillo (1.93 g; 89% de rendimiento) .
XH RM (d6-DMS0) d: 9.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H) ; 9.23 (s, 1H) ; 8.38 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 7.78-7.74 (m, 1H) ; 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.21 (dd, J = 17.4, 11.1 Hz , 1H) 6.97 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 5.89 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz , 1H) ; 5.56 (dd, J = 11.0, 1.3 Hz, 1H) ; 3.22-3.12 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 276.07 [M+H+] .
VI.2. l-(8-Cloro-5-formil-isoquinolin-3-il)~3-etil-urea : Iniciando a partir del intermedio W.l (1.16 g) y procediendo en analogía al procedimiento AD, el compuesto del título se obtuvo, sin purificación adicional, como un sólido amarillo (926 mg; 79% de rendimiento) .
H RMN (d6-DMSO) d: 10.23 (s, 1H) ; 9.38 (br. s, 1H) ; 9.34 (s, 1H) 9.33 (s, 1H) ; 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.06 (t, J = 5.5 Hz , 1H) ; 3.24-3.12 (m, 2H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z): 278.04 [M+H+] .
W.3. 1- (8-Cloro-5-hidroximetil-isoquinolin-3 -il) -3-etil -urea : A una suspensión del intermedio W.2 (164 mg) en THF (6 mL) a 0°C en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añadió una solución 1M de LiAlH4 en THF (0.6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4C1 y se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se diluyó con DCM y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 9:1 de DCM/MeOH (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después del secado, como un sólido amarillo (158 mg; 96% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMSO) d: 9.23 (s, 1H) ; 9.20 (s, 1H) ; 8.20 (s, 1H) ; 7.65-7.59 (m, 1H) ; 7.52-7.46 (m, 1H) ; 7.09-7.01 (m, 1H) ; 5.39 (t, J = 5.0 Hz , 1H) ; 4.81 (d, J = 5.0 Hz , 2H) ; 3.23-3.10 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
S (ESI, m/z) : 280.16 [M+H+] .
W.4. 1- (8 -Cloro-5- (clorometil) -isoquinolin-3 -il ) -3-etil-urea : Una suspensión del intermedio W.3 (203 mg) en cloruro de tionilo (1.8 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después de purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 98:2), como un sólido amarillo (140 mg; 64% de rendimiento) .
H RMN (d6-DMSO) d: 9.29 (s, 1H) ; 9.27 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 8.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 6.96 (t, J = 5.5 Hz , 1H) ; 5.07 (s, 2H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 298.08 [M+H+] .
Preparación X: 1- [5- (5, 5-Dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2 -il) -8 -metil-isoquinolin-3 -il] -3 -etil-urea: Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 (679 m9) Y procediendo en analogía al procedimiento AO, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 96:4) , seguido por trituración en EA, como un sólido amarillo (544 mg; 72% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.12 (d, J = 0.5 Hz, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; 7.90 (d, J = 7.0 Hz , 1H) ; 7.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H) ; 7.16 (dd, J = 7.0, 0.7 Hz, 1H) ; 3.82 (s, 4H) ; 3.24-3.13 (m, 2H) ; 2.67 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz , 3H) ; 1.00 (s, 6H) .
MS (ESI, m/z) : 274.00 [M+H+ del ácido borónico correspondiente] .
Preparación Y: 1- [8-Cloro-5, 5-dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -isoquinolin-3 -il] -3-etil-urea: Iniciando a partir del compuesto de la preparación G (1 g) , y procediendo en analogía al procedimiento AO, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 98:2) seguida por trituración en DCM, como un sólido amarillo (556 mg; 51% de rendimiento) .
K RMN (d6-DMSO) d: 9.24 (d, J = 0.8 Hz , 1H) ; 9.17 (s, 1H) ; 8.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H) ,- 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.24 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 3.84 (s, 4H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.24 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 3.84 (s, 4H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.00 (s, 6H) .
MS (ESI, m/z) : 294.16 [M+H+ del ácido borónico correspondiente] .
Preparación Z: 1- [8- (Aminometil) isoquinolin-3 - il] -3-etil-urea: Una suspensión del intermedio R.2 (1.96 g) en THF anhidro (40 mL) en un matraz de fondo redondo bajo atmósfera inerte (N2) a temperatura ambiente, se trató con DPPA (2.07 mL) y DBU (1.43 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se trató con agua (5 mL) y PPh3 (2.62 g) y se calentó a 60°C. Se agitó durante 2 horas a 60°C, se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH +1% de NH4OH 100:0 a 96:4), como un sólido blanco (995 mg; 51% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.25 (s, 1H) ; 9.00 (s, 1H) ; 7.95 (d, J = 0.5 Hz, 1H) ; 7.63-7.57 (m, 1H) ; 7.57-7.50 (m, 1H) ; 7.38 (dd, j = 6.7, 1.2 Hz, 1H) ; 7.13 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 4.21 (s, 2H) ; 3.21-3.11 (m, 2H) ; 1.88 (br. s., 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
S (ESI, m/z) : 245.20 [M+H+] .
Preparación de los compuestos de los ejemplos Ejemplo 1 1- (5-Bromo-8-metil-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación A y procediendo en analogía al procedimiento N, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (82% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMSO) d: 9.20 (s, 1H) ; 9.15 (s, 1H) ; 8.33 (s, 1H) ; 7.85 (d, J = 7.6 Hz , 1H) ; 7.12 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H) ; 7.01 (t, J = 5.6 Hz , 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 2.66 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.0 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 308.4 y 310.4 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Ejemplo 2 l-Etil-3 - [5- (4 -hidroxi- fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 4-hidroxifenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un material amorfo (33% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 322.05 [M+H+] .
Ej em lo 3 l-Etil-3- [5- (2 -hidroxi- fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 2 -hidroxifenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (33% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 322.05 [M+H+] .
Ej emplo 4 N-{3- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -fenil}- acetemida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 3-acetilaminofenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (20% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z): 363.07 [M+H+] .
Ej emplo 5 4- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] --y,W-dimetil- benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 4- (N, N-dimetilaminocarbonil) fenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (43% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 377.08 [M+H+] .
Ejemplo 6 4- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -iV-metil - benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 4- (N-metilaminocarbonil) fenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (9% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 363.08 [M+H+] .
Ejemplo 7 l-Etil-3 - (5-imidazo [1, 2 -a] piridin-6-il-8-metil-isoquinolin-3- il) -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido imidazo [ 1 , 2 - a] pir idin- 6 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (7% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 346.09 [M+H+] .
Ejemplo 8 l-Etil-3 - [5- (6-hidroximetil-piridin-3-il) -8-metil- isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 6- (hidroximetil)piridin-3-borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación mediante prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (11% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 337.08 [M+H+] .
Ejemplo 9 l-Etil-3- [5- (5- fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3 - il] -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 5-fluoropiridin- 3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (35% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 325.02 [M+H+] .
Ejemplo 10 l-Etil-3- [8-metil-5- (5-metil-piridin-3 -il) -isoquinolin-3-il] - urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 5-metilpiridin-3-borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (25% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 321.06 [M+H+] .
Ejemplo 11 1- [5- (3- (Aminometil) -fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil- urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y clorhidrato de ácido 3-aminometilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones acidas) , como un sólido amorfo (13% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 335.09 [M+H+] .
Ejemplo 12 l-Etil-3- [5- (3 -hidroximetil- fenil) -8-metil-isoquinolin-3 -il] - urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 3 -hidroximetilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (29% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 336.06 [M+H+] .
Ejemplo 13 3- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] - bencensulfonamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 3 -aminosulfonilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (2% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 385.02 [M+H+] .
Ejemplo 14 l-Etil-3 - (6-furan-3-il-8-metil-ÍBoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 - furanilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (9% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 296.02 [M+H+] .
Ejemplo 15 l-Etil-3- [6- (4-hidroximetil-feriil) -8-metil-isoquinolin-3-il] - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 4 -hidroximetilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (5% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 336.07 [M+H+] .
Ejemplo 16 l-Etil-3- (8-metil-6-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido piridin-3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácias) , como un material amorfo (36% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 307.01 [M+H+] .
Ejemplo 17 N-{3- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -bencil}- acetamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 -acetamidometilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (32% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 377.08 [M+H+] .
Ejemplo 18 2V- (4 - [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -fenil)- acetamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido -acetilaminofenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación mediante prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (3% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 363.06 [M+H+] .
Ejemplo 19 l-Etil-3- [6- (3-hidroximetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 -hidroximetilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (25% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 336.07 [M+H+] .
Ejemplo 20 l-Etil-3- [6- (3 -hidroxi- fenil) - 8 -metil- isoquinolin-3 - il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 -hidroxifenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (21% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 322.04 [M+H+] .
Ejemplo 21 l-Etil-3- (8-metil-6-piridin-4-il-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido piridin-4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (22% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 307.01 [M+H+] .
Ejemplo 22 3- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] - bencensul fonamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 -aminosulfonilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (10% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 385.02 [M+H+] .
Ejemplo 23 2- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-ÍBoquinoliri-6-il] -N, Jf-dimetil- benzamida Iniciando a partir de ácido 2- (N,N-dimetilaminocarbonil ) fenilborónico y el compuesto de la preparación B y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (32% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 377.09 [M+H+] .
Ejemplo 24 4- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-ÍBoquinolin-6-il] -Y/lV-dimetil- benzamida Iniciando a partir de ácido 4- (N,N-dimetilaminocarbonil) fenilborónico y el compuesto de la preparación B y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (36% de rendimiento) .
S (ESI, m/z) : 377.10 [M+H+] .
Ejemplo 25 l-Etil-3 - (6-imidazo [1, 2 -a] iridin-6-il- 8-metil-isoquinolin-3 - il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido imidazo [1, 2-a] piridin-6 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento a, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (30% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 346.07 [M+H+] .
Ejemplo 26 1- [6- (3- (Aminometil) -fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil- urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y clorhidrato de ácido 3 -aminometilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (15% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 335.08 [M+H+] .
Ejemplo 27 1- [5- (2-Cloro-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3 -il] -3-etil- urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 2-cloropiridin-4-borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-TLC (Hept/EA 1:2), como un sólido amorfo (13% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 340.6 [M+H+] .
Ejemplo 28 1-Eti1-3 - [8 -meti1- 6 - (lff-pirazol-4-il) - isoquinolin-3 - il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y 4, 4 , 5 , 5-tetrametil-2- (lH-pirazol-4-il) -1, 3 , 2-dioxaborolano y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-TLC (EA) , como un sólido amorfo (18% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 296.06 [M+H+] .
Ejemplo 29 1- [6- (3 -Acetil- fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 -acetilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-TLC (Hept/EA 1:2), como un sólido amorfo (23% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 348.09 [?+?+] .
Ejemplo 30 4- [3- (3 -Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 4 -aminocarbonilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-TLC (EA) , como un sólido amorfo (7% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 349.10 [M+H+] .
Ejemplo 31 3- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 -aminocarbonilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se precipitó directamente de la mezcla de reacción y se obtuvo como un sólido amorfo (17% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 349.06 [M+H+] .
Ejemplo 32 1- (8-Bromo-5-fluoro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación C e isocianato de etilo (8 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento N, se obtuvo un primer lote de producto. Los licores madre se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante CC (Hept/EA 100:0 a 40:60) para dar un segundo lote de producto. El compuesto del título se obtuvo, después de combinar los dos lotes, como un sólido amarillo (96% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMS0) d: 9.36 (s, 1H) ; 9.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 8.22 (s,lH) ; 7.67 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H) ; 7.43 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H) ; 6.91 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 3.22-3.11 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.0 Hz , 3H) .
MS (ESI , m/z) : 312.6 y 314.2 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Ejemplo 33 Ácido 4- [3- (3 -etil-ureido) -5-fluoro-6-piridin-3-il- isoquinolin-8-il] -benzoico Iniciando a partir del compuesto de la preparación D y ácido 4 -carboxifenilborónico (4 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento B, usando no obstante 7 eq. de solución acuosa de K2C03 1N, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH + 1% de ácido fórmico 100:0 a 90:10) y prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amarillo (1% de rendimiento.
MS (ESI, m/z) : 431.04 [M+H+] .
Ejemplo 34 l-Etil-3- [5- (4-hidroximetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3 -il] - urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 4-hidroximetilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 96:4), como un sólido beige (55% de rendimiento).
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.19 (s, 1H) ; 8.96 (s, 1H) ; 8.11 (S, 1H) ; 7.47-7.36 (m, 5H) ; 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 5.26 (t, J = 5.9 Hz, 1H) ; 4.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H) ; 3.16-3.04 (m, 2H) ; 2.71 (s, 3H) ; 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 336.2 [M+H+] .
Ejemplo 35 4- [3- (3 -Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] - bencensulfonamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 4-aminosulfonilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amarillo (5% de rendimiento) .
*H RMN (d6-DMSO) d: 9.22 (s, 1H) ; 9.01 (s, 1H) ; 8.08 (s, 1H) ; 7.95 (d, J = 8.4 Hz , 2H) ; 7.64 (d, J = 8.4 Hz , 2H) ; 7.49-7.44 (m, 3H) ; 7.32-7.27 (m, 1H) ; 7.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 3.16-3.05 (m, 2H) ; 2.73 (s, 3H) ; 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI , m/z): 385.08 [M+H+] .
Ejemplo 36 l-Etil-3 - (8-metil-6-quinolin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3-quinolinborónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido blanco (65% de rendimiento) .
XH R N (d6-DMS0) d: 9.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 9.19 (s, 1H) ; 9.10 (s, 1H) ; 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 8.15 (s, 1H) ; 8.10 (s, 1H) ; 8.11-8.05 (m, 2H) ; 7.83-7.78 (m, 1H) ; 7.78-7.75 (m, 1H) ; 7.70-7.63 (m, 1H) ; 7.16 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 3.25-3.13 (m, 2H) ; 2.79 (s, 3H) ; 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 37 - (3 - [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -fenil}- acetamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 -acetilaminofenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC, (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido beige (85% de rendimiento) .
? RMN (d6-DMS0) d: 10.03 (s, 1H) ; 9.14 (s, 1H) ; 9.06 (S, 1H) ; 8.01 (s, 1H) ; 8.00-7.97 (m, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.64-7.59 (m, 1H) ; 7.49-7.37 (m, 3H) ; 7.22-7.15 (m, 1H) ; 3.23-3.13 (m, 2H) ; 2.74 (s, 3H) ; 2.06 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 363.2 [M+H+] .
Ejemplo38 4- [3- (3 -Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] - bencensulfonamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 4 -aminosulfonilfenilborónico, y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo (95% de rendimiento). 1H RM (d6-DMSO) d: 9.16 (s, 1H) ; 9.09 (s, 1H) ; 8.06 (s, 1H) ; 8.04-7.99 (m, 2H) ; 7.96 (s, 1H) ; 7.95-7.89 (m, 2H) ; 7.59 (s, 1H) ; 7.40 (s, 2H) ; 7.13 (t, J = 5.4 Hz , 1H) ; 3.24-3.12 (m, 2H) ; 2.75 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 385.0 [M+H+] .
Ejemplo 39 l-Etil-3- [8-metil-6- (5-metil-piridin-3 -il) -isoquinolin-3 -il] - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 5 -metilpiridin-3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo pálido (91% de rendimiento) .
*H RMN (d6-DMS0) d: 9.15 (s, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ; 8.07-8.03 (m, 2H) ; 7.95 (s, 1H) ; 7.58 (s, 1H) ; 7.15 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 2.74 (s, 3H) ; 2.38 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 321.2 [M+H+] .
Ejemplo 40 l-Etil-3- [8-metil-5- (2-metil-piridin-4-il) -isoquinolin-3 -il] - urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 2-metilpiridin-4-borónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por CC (DCM/MeOH + 1% de NH4OH 100:0 a 96:4), como un sólido beige (43% de rendimiento) .
XH N (d6-DMSO) d: 9.22 (s, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.33 (s, 1H) ; 7.31-7.23 (m, 2H) ; 7.16 (t, J = 5.4 Hz , 1H) ; 3.17-3.06 (m, 2H) ; 2.73 (s, 3H) ; 2.54 (s, 3H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 321.2 [M+H+] .
Ejemplo 41 l-Etil-3- [5- (2-fluoro-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3- il] -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 2-fluoropiridin-4-borónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH + 1% de NH40H 100:0 a 98:2) seguida por trituración en EA, como un sólido amarillo pálido (36% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMS0) d: 9.24 (s, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H) ; 8.04 (s, 1H) ; 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.48-7.43 (m, 1H) ; 7.33-7.28 (m, 2H) ; 7.12 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 3.17-3.06 (m, 2H) ; 2.74 (s, 3H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 325.2 [M+H+] .
Ejemplo 42 l-Etil-3- [5- (2-meboxi-piridin-4-il) -8-metil-iaoquinolin-3- il] -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 2-metoxipiridin-4-borónico, y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH +1% de NH4OH 100:0 a 96:4) , como un sólido amarillo (44% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMS0) d: 9.21 (d, J = 0.7 Hz , 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 8.27 (dd, J = 5.3, 0.4 Hz , 1H) ; 8.04 (d, J = 0.3 Hz, 1H) ; 7.47 (d, J = 7.2 Hz , 1H) ; 7.28 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 7.06 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H) ; 6.87-6.85 (m, 1H) ; 3.92 (s, 3H) , 3.16-3.06 (m, 2H) ; 2.72 (S, 3H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z): 337.2 [M+H+] .
Ejemplo 43 l-Etil-3- (5-fenil-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación O y ácido fenilborónico y procedimiento en analogía al procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido beige (11% de rendimiento) .
?? RMN (d6-D S0) d: 9.08 (d, j = 0.8 Hz , 1H) 8.95 (s, 1H) ; 8.10 (s, 1H) ; 8.01-7.96 (m, 1H) ; 7.57-7.42 (m, 7H) ; 6.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 3.15-3.04 (m, 2H) ; 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 292.15 [M+H+] .
Ejemplo 44 1- [5- (2 , 6-Dimetil-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3 -il] -3 - etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación E y 4 -bromo-2 , 6 -dimetilpiridina y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH + 1% de NH4OH 100:0 a 96:4), como un sólido beige (57% de rendimiento).
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.21 (s, 1H) ; 9.04 (s, 1H) ; 7.96 (S, 1H) ; 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.29-7.23 (m, 2H) ; 7.11 (s, 2H) ; 3.18-3.06 (m, 2H) ; 2.72 (s, 3H) ; 2.49 (s, 6H) ; 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 335.2 [M+H+] .
Ejemplo 45 1- [5- (2-Amino-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3 -etil- urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación E y 2-amino-4-bromopiridina, y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH +1% de NH4OH 100:0 a 96:4) seguida por trituración en DCM, como un sólido amarillo (58% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.19 (d, J = 0.4 Hz , 1H) ; 9.01 (s, 1H) ; 8.06 (s, 1H) ; 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H) ; 7.41-7.37 (m, 1H) ; 7.27-7.23 (m, 1H) ; 7.11 (t, j = 5.6 Hz, 1H) ; 6.52 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H) ; 6.46 (s, 1H) ; 5.99 (s, 2H) ; 3.12 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 2H) ; 2.71 (s, 3H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 322.2 [M+H+] .
Ejemplo 46 1- ( 8-Bencil - 5 - Eluoro- isoquinolin-3 - il) - 3 -ebi1 -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 32 y bromuro de bencilzinc y procediendo en analogía al procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones acidas) , como un sólido blanco (32% de rendimiento) .
¾ RMN (d6-DMSO) d: 9.20-9.17 (m, 1H) ; 9.11 (s, 1H) ; 8.14 (d, J = 0.5 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 10.7, 7.8 Hz, 1H) ; 7.30-7.12 (m, 6H) ; 7.02 (t, j = 5.5 Hz, 1H) ; 4.44 (s, 2H) ; 3.21-3.10 (m, 2H) ; 1.07 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z): 324.21 [M+H+] .
E emplo 47 l-Etil-3- (5-fluoro-8-metil-6-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación D y procediendo en analogía al procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido beige (23% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMS0) d: 9.24 (s, 1H) ; 9.21-9.19 (m, 1H) ; 8.87 (s, 1H) ; 8.64 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz , 1H) ; 8.22 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 8.12-8.06 (m, 1H) ; 7.56 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H) ; 7.38 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz , 1H) ; 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 2.70 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 325.14 [M+H+] .
Ejemplo 48 l-Etil-3- (5-fluoro-8-metil-6-piridin-2-il-isoquinolin-3-il) - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación F y procediendo en analogía al procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido beige (8% de rendimiento) .
¾ RM (d6-DMSO) d: 9.23 (s, 1H) ; 9.20-9.18 (m, 1H) ; 8.77 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H) ; 8.25 (s, 1H) ; 7.99-7.95 (m, 2H) ; 7.70 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H) ; 7.50-7.42 (m, 1H) ; 7.07-7.00 (m, 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 2.70 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 325.34 [M+H+] .
Ejemplo 49 1- (6-Bencilamino-8-cloro-5-fluoro-isoquinolin-3-il) -3-etil- urea Iniciando a partir del intermedio D.6 y bencilamina y procediendo en analogía al procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (Hept/EA 100:0 a 0:100) , como un sólido amarillo. 1H RMN (d6-DMS0) d: 9.05 (s, 1H) ; 8.87-8.84 (m, 1H) ; 7.85 (d, J = 0.5 Hz, 1H) ; 7.39-7.27 (m, 4H) ; 7.25-7.11 (m, 2H) ; 7.08-7.00 (m, 2H) ; 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H) ; 3.20-3.09 (m, 2H) ; 1.07 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 373.3 [M+H+] .
Ejemplo 50 l-Etil-3 - (8-metil-5-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación H y procediendo en analogía al procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo, después de la trituración en DCM, como un sólido amarillo (21% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 307.6 [M+H+] .
Ejemplo 51 N- [3- (3-Etil-ureido) -5-fluoro-ÍBoquinolin-8-il] -benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 32, y benzamida y procediendo en analogía al procedimiento F, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (19% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 353.09 [M+H+] .
Ejemplo 52 N- [3- (3-Etil-ureido) -isoquinolin-6-il] -benzamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación I y benzamida y procediendo en analogía al procedimiento F, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido beige (45% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 335.13 [M+H+] .
Ejemplo 53 l-Etil-3 - (5-£luoro-6, 8-di-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del intermediario D.6 y ácido piridin-3-borónico y procediendo en analogía al procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo (39% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.33 (s, 1H) ; 8.97 (s, 1H) ; 8.87-8.85 (m, 1H) ; 8.83 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz , 1H) ; 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H) ; 8.66 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz , 1H) ; 8.33 (s, 1H) ; 8.23-8.18 (m, 1H) ; 8.11-8.05 (m, 1H) ; 7.62-7.53 (m, 3H) ; 7.01 (s, 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 388.06 [M+H+] .
Ejemplo 54 1- (6-Amino-8-metil-iBoquinolin-3-il) -3-etil-urea A una solución del compuesto de la preparación J (7.13 g) en MeOH (150 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añadieron AcONa (3.52 g) y clorhidrato de hidroxilamina (2.20 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se dividió entre NaOH 0.1 (150 mL) y DCM (150 mL) . La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Después de la purificación por 2 CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 90:10), se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (3.44 g; 81% de rendimiento) . 1R RMN (d6-DMSO) d: 8.74 (s, 1H) ; 8.68 (s, 1H) ; 7.63 -7.55 (m, 1H); 7.32 (s, 1H); 6.58 (d, J = 0.9 Hz, 1H) ; 6.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 5.77 (br. s, 2H); 3.21-3.10 (m, 2H); 2.49 (s, 3H) ; 1.07 (t, J = 7.3 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 245.2 [M+H+] .
Ejemplo 55 l-Etil-3-{5-fluoro-8- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -isoquinolin- 3 -il} -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 32 y 3-picolilamina y procediendo en analogía al procedimiento G, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (8% de rendimiento) .
XH RMN (d6-D S0) d: 9.35 (d, J = 0.7 Hz , 1H) ; 9.11 (s, 1H) ; 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 8.43 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H) ; 7.97 (s, 1H) ; 7.78 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz , 1H) ; 7.32 (ddd, J = 7.8, 4.7, 0.6 Hz, 1H) ; 7.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H) ; 7.14 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H) ; 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 6.14 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H) ; 4.47 (d, J = 5.7 Hz , 2H) ; 3.22-3.11 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 340.30 [M+H+] .
Ejemplo 56 1- (8-Bencilamino-5-£luoro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 32 y bencilamina y procediendo en analogía al procedimiento G, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas), como un sólido amarillo.
'H RMN (d6-DMSO) d: 9.37 (s, 1H) ; 9.10 (s, 1H) ; 7.96 (s, 1H) ; 7.42-7.35 (m, 2H) ; 7.34-7.16 (m, 4H) ; 7.16-7.01 (m, 2H) ; 6.07 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz , 1H) ; 4.44 (d, J = 5.6 Hz , 2H) , 3.23-3.11 (m, 2?) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 339.29 [M+H+] .
Ejemplo 57 1- (6-Bencilamino-5-fluoro-8-metil-isoquinolin-3-il) -3-etil- urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 49 y procediendo en analogía al procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (Hept/EA 100:0 a 0:100), como un sólido amarillo (44% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMSO) d: 8.91 (s, 1H) ; 8.78 (s, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 7.38-7.26 (m, 5H) ; 7.23-7.15 (m, 1H) ; 6.83-6.75 (m, 2H) ; 4.49 (d, J = 6.3 Hz , 2H) ; 3.22-3.09 (m, 2H) ; 2.48 (s, 3H) ; 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 353.2 [M+H+] .
Ejemplo 58 1- (6-Bencilamino-8-metil-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y bencilamina; y procediendo en analogía al procedimiento H, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (Hept/EA 100:0 a 0:100) seguida por una segunda CC (DCM/ eOH +1% de NH4OH 100:0 a 90:10) , como un sólido beige (44% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMS0) d: 8.76 (s, 1H) ; 8.68 (s, 1H) ; 7.65-7.56 (m, 1H) ; 7.40-7.27 (m, 5H) ; 7.25-7.17 (m, 1H) ; 6.92 (t, j = 6.0 Hz, 1H) ; 6.71 (d, J = 0.8 Hz , 1H) ; 6.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 4.35 (d, J = 5.9 Hz , 2H) ; 3.20-3.09 (m, 2H) ; 2.49 (s, 3H) ; 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 335.2 [M+H+] .
Ejemplo 59 3- [3- (3 -Ebil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -propionamida 59.1. Ester metílico de ácido (E) -3- [3- (3-etil-ureido) - 8 -metil -isoquinolin- 5 -il] -acrílico : A una solución del compuesto del ejemplo 1 (726 mg) , Pd(OAc)2 (17 mg) y P(o-tolil)3 (72 mg) en DMF seca (12 mL) , en un matraz de fondo redondo bajo atmósfera inerte (N2) , se le añadieron TEA (1.0 mL) y acrilato de metilo (1.1 mL) . La mezcla de reacción se purgó a temperatura ambiente con N2 durante 5 minutos, y después se agitó a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se diluyó con 9:1 de DCM/MeOH y agua. La capa acuosa se extrajo con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después de la trituración en 9:1 de DCM/MeOH, como un sólido amarillo (335 mg, 45% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMS0) 6: 9.20 (d, J = 0.4 Hz , 1H) ; 9.15 (s, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.17 (d, J = 15.9 Hz , 1H) ; 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H) ; 7.25 (d, J = 7.6 Hz , 1H) ; 7.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 6.68 (d, J = 15.8 Hz , 1H) ; 3.76 (s, 3H) ; 3.24-3.13 (m, 2H) ; 2.71 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 314.3 [M+H+] . 59.2. Ester metílico de ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -propiónico : Una suspensión del intermedio 59.1 (335 mg) y 10% de Pd/C (57 mg) en DMF (5 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 5 horas. El catalizador se filtró y se lavó con 9:1 de DCM/MeOH. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo café. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (Hept/EA 100:0 a 50:50) , como un sólido blanco (195 mg; 58% de rendimiento) .
XH RM (d6-DMS0) d: 9.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 8.11 (s, 1H) ; 7.33 (d, J = 7.1 Hz , 1H) ; 7.21 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 7.10 (dd, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H) ; 3.58 (s, 3H) ; 3.23-3.09 (m, 4H) ; 2.71 (t, J = 7.9 Hz, 2H) ; 2.63 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 316.2 [M+H+] . 59.3. Ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -propiónico : A una solución del intermedio 59.2 (190 mg) en dioxano (3 mL) se le añadió NaOH 1N (2.4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa acuosa se acidificó con HC1 1N hasta que el pH alcanzara 4-5 y se añadieron agua y EA. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar un sólido verde pálido (177 mg; 97% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 302.2 [M+H+] . 59.4. 3- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -propionamida : Iniciando a partir del intermedio 59.3 (69 mg) y amoniaco 0.5 en dioxano (3.1 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento I, el compuesto del título se obtuvo, después de la trituración en 5:4:1 de DCM/agua/MeOH, como un sólido blanco (20 mg; 29% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMS0) d: 9.12 (s, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 8.12 (s, 1H) ; 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H) ; 7.29-7.20 (m, 2H) ; 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ; 6.76 (br. S, 1H) ; 3.24-3.12 (m, 2H) ; 3.12-3.02 (m, 2H) ; 2.63 (s, 3H) ; 2.48 (m, 2H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 301.2 [M+H+] .
Ejemplo 60 l-Etil-3- (5-fluoro-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 32 y procediendo en analogía al procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo, después de la trituración en 1:1 de MeOH/DMF, como un sólido blanco (29% de rendimiento) .
*H RMN (d6-DMS0) d: 9.19-9.15 (m, 2H) ; 8.13 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 7.33 (dd, J = 10.8, 7.8 Hz , 1H) ; 7.18-7.11 (m, 1H) ; 7.01 (t, J = 5.6 Hz , 1H) ; 3.22-3.11 (m, 2H) ; 2.64 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, ra/z) : 248.3 [M+H+] .
Ejemplo 61 l-Etil-3- (8-metil-5-piridin-4-il-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido piridin-4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH + 1% de NH4OH 100:0 a 98:2), como un sólido amarillo (86% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMSO) d: 9.22 (s, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 8.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H) ; 8.06 (s, 1H) ; 7.51-7.46 (m, 3H) ; 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H) ; 7.07 (t, J = 5.0 Hz , 1H) ; 3.16-3.05 (m, 2H) ; 2.73 (s, 3H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 307.6 [M+H+] .
Ejemplo 62 [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -amida de ácido tiazol-5 -carboxílico Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y ácido tiazol-5-carboxílico (2.4 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento J, usando no obstante dos veces la cantidad de todos los demás reactivos y calentando a 50°C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 95:5) , como un sólido beige (14% de rendimiento) .
Hl MN (d6-DMS0) d: 10.59 (s, 1H) ; 9.32 (s, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 9.00 (s, 1H) ; 8.73 (s, 1H) ; 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H) ; 7.83 (s, 1H) ; 7.45 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 7.27-7.19 (m, 1H) ; 3.23-3.11 (m, 2H) ; 2.67 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 356.2 [M+H+] .
Ejemplo 63 l-Etil-3- (5-etilamino-8-metil-isoquinolin-3 -il) -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y una solución 2 de etilamina en MeOH (4 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento R, usando no obstante el doble que todos los demás reactivos, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 90:10) seguida por trituración en Et20, como un sólido amarillo (22% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 273.2 [M+H+] .
Ejemplo 64 l-Etil-3- [8-metil-5- (4-metil- tiofen-3-il) -isoquinolin-3 -il] - urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 4-metil-3-tiofenborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (36% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 326.04 [M+H+] .
Ejemplo 65 Ester metílico de ácido (4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil- isoquinolin-5-il] - fenil} -carbámico Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 4 -metoxicarbonilaminofenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (25% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 379.07 [M+H+] .
Ejemplo 66 l-Etil-3- [5- (2-fluoro-piridin-3-il) - 8 -metil- isoquinolin-3 - il] -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 2-fluoropiridin-3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (12% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 325.04 [M+H+] .
Ejemplo 67 l-Etil-3- (8 -metil- [5,5'] biisoquinolinil-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido isoquinolin-5-borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (25% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 357.07 [ +?+] .
Ejemplo 68 l-Etil-3- [5- (3-hidroxi-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido 3 -hidroxifenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (25% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 322.03 [M+H+] .
Ejemplo 69 l-Etil-3- [5- (lH-indol-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 y ácido indol-4-borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (30% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 345.08 [M+H+] .
Ejemplo 70 N- [3- (3 -Etil-ureido) -isoquinolin-8-il] -benzamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y benzamida y procediendo en analogía al procedimiento F, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido blanco (11% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 335.12 [M+H+] .
Ejemplo 71 l-Etil-3 - {8- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -isoquinolin-3 -il} - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 3-picolilamina y procediendo en analogía al procedimiento G, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 322.20 [M+H+] .
Ejemplo 72 1- ( 5 , 8 -di-Piridin-4 - il-isoquinolin- 3 - il) -3 -etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación L y ácido piridin-4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 97:3), como un sólido amarillo (73% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 370.4 [M+H+] .
Ejemplo 73 1- (5-Bromo-8-metoxi-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación M y procediendo en analogía al procedimiento N, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (65% de rendimiento) .
¾ RMN (d6-DMS0) d: 9.19 (s, 1H) ; 9.17 (s, 1H) ; 8.26 (s, 1H) ; 7.87 (d, J = 8.3 Hz , 1H) ; 6.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.22-3.11 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 324.2 y 326.3 [M+H+ de los dos isótopos principales] .
Ejemplo 74 Ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-isoquinolin-8-il] - benzoico Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 32 y ácido 4-carboxifenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo, después de trituración en 1:1 de MeOH/DMF, como un sólido amarillo (18% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 354.3 [M+H+] .
Ejemplo 75 l-Etil-3- (8-metil-6-pirimidin-5-il-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido pirimidin- 5 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones acidas) , como un sólido amorfo (22% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 307.72 [M+H+] .
Ejemplo 76 l-Etil-3- [6- (3 -metoxi- fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 -metoxifenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (8% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 336.07 [M+H+] .
Ejemplo 77 1- (6- (Benzo [1,3] dioxol-5-il) -8-metil-isoquinolin-3 -il) -3- etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 , 4 -metilendioxifenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (3% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 350.05 [M+H+] .
Ejemplo 78 l-Etil-3 - (6-furan-2-il-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y éster pinacólico de ácido furan-2-borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (37% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 296.00 [M+H+] .
Ejemplo 79 l-Etil-3- (8-metil-6-naftalen-2-il-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 2-naf alenborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (3% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 356.07 [M+H+] .
E emplo 80 l-Etil-3- [8-metil-6- (4-metil- tiofen-3-il) -isoquinolin-3-il] - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 4-metil-3-tiofenborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (18% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 326.00 [M+H+] .
Ejemplo 81 iV-{4- [3- (3 -Etil-ureido) - 8 -metil- isoquinolin- 6 - il] -bencil)- acetamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 4 -acetamidometilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (28% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z): 377.09 [M+H+] .
Ejemplo 82 1- [6- (2-Cloro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil- urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 2 , 3 -dihidrobenzofuran-5-borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (28% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 340.6 [M+H+] .
Ejemplo 83 1- [6- (2, 3 -Dihidro-benzofuran-5-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] - 3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 2 , 3 - dihidrobenzofuran- 5 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) como un sólido amorfo (34% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 348.06 [M+H+] .
Ejemplo 84 Ester etílico de ácido 3- [3- (3 -etil-ureido) -8-metil- isoquinolin-6-il] -benzoico Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 -etoxicarbonilf enilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (9% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 378.06 [M+H+] .
Ejemplo 85 Ester etílico de ácido 2- [3- (3 -etil-ureido) -8-metil- isoquinolin-6-il] -benzoico Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 2 -etoxicarbonilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (36% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 378.07 [M+H+] .
Ejemplo 86 N-{2- [3- (3-Etil-ureido) - 8 -metil- isoquinolin- 6 - il] -fenil}- acetamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 2 -acetilaminofenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (31% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 363.07 [M+H+] .
Ejemplo 87 Ester metílico de ácido 5- [3- (3-etil-ureido) -8-metil- ÍBoquinolin-6-il] -nicotínico Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 5- (metoxicarbonil)piridin-3-borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (8% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 365.05 [M+H+] .
Ejemplo 88 l-Etil-3 - [6- (3-fluoro-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 -fluorofenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del titulo se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (9% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 324.05 [M+H+] .
Ejemplo 89 l-Etil-3- [6- (6-metoxi-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3- il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 2 -metoxipiridin-5 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (6% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 337.06 [M+H+] .
Ejemplo 90 l-Etil-3- [6- (lff-indol-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido indol-4-borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (36% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 345.06 [M+H+] .
Ejemplo 91 l-Etil-3- (8' -metil- [4, 6' ] biisoquinolinil-3 ' -il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido isoquinolin-4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (25% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 357.06 [M+H+] .
Ejemplo 92 1- [6- (4- (cianometil) -fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil- urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 4 -cianometilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (35% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 345.07 [M+H+] .
Ejemplo 93 l-Etil-3- (8-metil-6-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido tiofen- 3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (15% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 311.99 [M+H+] .
Ejemplo 94 l-Ebil-3 - [6- (4-metansulfonil- fenil) -8-metil-isoquinolin-3 - il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 4 -metilsulfonilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (19% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z): 384.01 [M+H+] .
Ejemplo 95 l-Etil-3 - [6- (4-isopropil-pirimidin-5-il) -8-metil-isoquinolin- 3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 4-isopropilpirimidin-5-borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (34% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 350.08 [M+H+] .
Ejemplo 96 l-Etil-3- [8 -metil - 6 - (5-metilsulfanil-piridin-3 -il) - isoquinolin-3-il] -ura Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 5- (metiltio) piridin-3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (24% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 353.04 [M+H+] .
Ejemplo 97 l-Etil-3- [6- (3-fluoro-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3- il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 - f luoro i r idin - 4 -boróni co y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (7% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 325.03 [M+H+] .
Ejemplo 98 1- [6- (3-Cloro-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil- urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 3 - cloropiridin- 4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (15% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 341.07 [M+H+] .
Ejemplo 99 l-Etil-3- [6- (6-fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3- il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 6-fluoropiridin-3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (22% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 325.03 [M+H+] .
Ejemplo 100 l-Etil-3- [6- (2-fluoro-piridin-3-il) - 8 -metil - isoquinolin- 3 - il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 2 - fluoropiridin-3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (16% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 325.05 [M+H+] .
Ejemplo 101 l-Etil-3- [6- (6-hidroximetil-piridin-3-il) -8-metil- isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 6- (hidroximetil) piridin-3-borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 337.07 [M+H+] .
Ejemplo 102 l-Etil-3 - [6- (5-fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3 - il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 5-fluoropiridin-3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (13% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 325.03 [M+H+] .
Ejemplo 103 l-Etil-3- [6- (5-metansulfonil-piridin-3 -il) -8-metil- isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 5- (metilsulfonil ) piridin-3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (15% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 385.01 [M+H+] .
Ejemplo 104 l-Etil-3- (8' -metil- [5, 6' ] biisoquinolinil-3 ' -il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y clorhidrato de ácido isoquinolin-5-borónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (31% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 357.06 [M+H+] .
Ejemplo 105 l-Etil-3- (8-metil-6-o- tolil-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 2 -tolilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (29% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 320.03 [M+H+] .
Ejemplo 106 N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzamida Este compuesto se obtuvo de dos maneras diferentes: a) Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y benzamida y procediendo en analogía al procedimiento F, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10) seguida por trituración en Et20, como un sólido beige (52% de rendimiento) . b) Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y ácido benzoico (3.0 eq.) , y procediendo en analogía al procedimiento J, usando no obstante el doble de los demás reactivos y calentando a 50°C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido blanco (34% de rendimiento) .
?? RM (d6-DMS0) d: 10.41 (s, 1H) ; 9.02 (s, 1H) ; 8.99 (s, 1H) ; 8.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H) ; 8.00-7.95 (m, 2H) ; 7.81 (s, 1H) ; 7.64-7.50 (m, 4H) ; 7.32-7.24 (m, 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2); 2.66 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 349.2 [M+H+] .
Ejemplo 107 1- [6- (3-Ciano-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido -cianofenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-TLC (Hept/EA 1:2), como un sólido amorfo (18% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 331.07 [M+H+] .
Ejemplo 108 1- [6- (4-Acetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3 -il] -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 4 -acetilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento a, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-TLC (Hept/EA 1:2), como un sólido amorfo (21% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 348.09 [M+H+] .
Ejemplo 109 l-Etil-3- [6- (2-hidroxi-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y ácido 2 -hidroxifenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento A, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-TLC (Hept/EA 1:2), como un sólido amorfo (15% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 322.05 [M+H+] .
Ejemplo 110 1- [6-Bencilamino-5-fluoro-8- (2-metoxi-pirimidin-5-il) - isoquinolin-3-il] -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 49 y ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico (3 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10) seguida por una segunda CC (Hept/EA 100:0 a 0:100), como un sólido amarillo (22% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 447.2 [M+H+] .
Ejemplo 111 4- [8-Cloro-3- (3 -etil-ureido) -5-fluoro-isoquinolin-6-il] - beneensu1fonamida Iniciando a partir del intermedio D.6 y ácido 4-aminosulfonilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo (46% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 423.4 [M+H+] .
Ejemplo 112 l-Etil-3- (5-fluoro-6, 8-di-quinolin-3-il-isoquinolin-3-il) - urea Iniciando a partir del intermedio D.6 y ácido 3-quinolinborónico (2 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (Hept/EA 100:0 a 0:100), como un sólido amarillo (13% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 488.2 [M+H+] .
Ejemplo 113 N-{3- [3- (3 -etil-ureido) - 5 - fluoro- 8 -piridin-3 - il- isoquinolin- 6-il] - fenil} -acetamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación N y ácido piridin-3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (Hept/EA 100:0 a 0:100), como un sólido amarillo (48% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 444.2 [M+H+] .
Ejemplo 114 JV-{3- [3- (3-Etil-ureido) -5-fluoro-8- (2-metoxi-pirimidin-5-il) - isoquinolin-6-il] - fenil} -acetamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación N y ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico (4 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 98:2), como un sólido amarillo (34% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 475.2 [M+H+] .
Ejemplo 115 l-Etil-3- (8-metil-6-propilamino-isoquinolin-3 -il) -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y propanal y procediendo en analogía al procedimiento P, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (41% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 287.28 [M+H+] .
Ejemplo 116 N- [3- (3 -Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] - isonicotinamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y ácido isonicotínico y procediendo en analogía al procedimiento K, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (27% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 350.32 [M+H+] .
Ejemplo 117 N- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -4- metansulfonil-benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y ácido 4- (metilsulfonil) benzoico y procediendo en analogía al procedimiento K, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (41% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 427.53 [M+H+] .
E emplo 118 3 -Dimetilamino-IV- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6- il] -benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y ácido 3- (dimetilamino) benzoico y procediendo en analogía al procedimiento K, añadiendo no obstante DIPEA (3 eq.) después de 2 días y agitando durante 72 horas más a 40°C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (45% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 392.38 [M+H+] .
Ejemplo 119 N- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -nicotinamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y ácido nicotínico y procediendo en analogía al procedimiento K, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (42% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 350.26 [M+H] .
Ejemplo 120 iV- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -4-metoxi- benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y ácido 4 -metoxibenzoico y procediendo en analogía al procedimiento K, añadiendo no obstante DIPEA (3 eq.) después de 2 días y agitando durante 72 horas a 40°C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (36% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 379.33 [M+H+] .
E emplo 121 4 -Dimetilamino-JV- [3- (3 -etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6- il] -benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y ácido 3- (dimetilamino) benzoico y procediendo en analogía al procedimiento K, añadiendo no obstante DIPEA (3 eq.) después de 2 días y agitando durante 72 horas más a 40°C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas)., como un sólido amorfo (66% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 392.41 [M+H+] .
Ejemplo 122 Clorhidrato de l-etil-3-{8-metil-6- [ (piridin-4 -ilmetil) - amino] -isoquinolin-3-il}-urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y 4-piridincarboxaldehído (3 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento P, agitando no obstante la mezcla de reacción durante la noche a 50°C para la formación de imina y luego usando NaBH4 (4 eq. ) , el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (29% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 336.27 [M+H+] .
Ejemplo 123 Ácido 4- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8-il] -benzoico Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y ácido 4 -carboxifenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 336.08 [M+H+] .
Ejemplo 124 Ácido 4- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-5-il] -benzoico Iniciando a partir del compuesto de la preparación O y ácido 4 -carboxibencenborónico y procediendo en analogía al procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (6% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 336.14 [M+H+] .
Ejemplo 125 l-Etil-3 - (8-metoxi-5-piridin-4-il-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 73 y ácido piridin-4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH + 1% de NH4OH 100:0 a 97:3), como un sólido amarillo (66% de rendimiento).
*H RMN (d6-DMSO) d: 9.25 (s, 1H) ; 9.04 (s, 1H) ; 8.70-8.66 (m, 2H) ; 8.08 (s, 1H) 7.56 (d, J = 8.0 Hz , 1H) ; 7.48-7.45 (m, 2H) ; 7.03 (t, J = 5.5 Hz , 1H) ; 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.01 (s, 3H) ; 3.17 - 3.05 (m, 2H) ; 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 323.4 [M+H+] .
Ejemplo 126 Ester metílico de ácido 3 - { [3 - (3 -etil -ureido) - 8 -metil- isoquinolin-6-ilamino] -metil} -benzoico Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y 3 - formilbenzoato de metilo y procediendo en analogía al procedimiento P, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (24% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 393.19 [M+H+] .
Ejemplo 127 Ácido 4 - { [3- (3 -etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-ilamino] - metil} -benzoico Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y ácido 4 -formilbenzoico y procediendo en analogía al procedimiento P, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (50% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 379.18 [M+H+] .
Ejemplo 128 Clorhidrato de ácido 3-{ [3- (3-etil-ureido) -8-metil- isoquinolin-6-ilmaino] -metil} -benzoico Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y ácido 3 -formilbenzoico y procediendo en analogía al procedimiento P, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (40% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 379.18 [M+H+] .
Ejemplo 129 Clorhidrato de l-etil-3-{6- [3- (2 -hidroxi-etoxi) -bencilamino] - 8-metil-isoquinolin-3 -il} -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y 3- (2-hidroxietoxi) enzaldehído y procediendo en analogía al procedimiento P, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (44% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 395.22 [M+H*] .
Ejemplo 130 Clorhidrato de l-etil-3-{8-metil-6- [ (4-metil-3, 4 -dihidro-2H- benzo [1,4] oxazin-7 -ilmetil) -amino] -isoquinolin-3-il} -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y 4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-7-carbaldehído, y procediendo en analogía al procedimiento P, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HC1 , como un sólido amorfo (64% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 406.23 [M+H+] .
Ejemplo 131 Clorhidrato de l-etil-3-{8-metil-6- [4- (3-metil- [1,2,4] triazol-l-il) -bencilamino] -isoquinolin-3 -il) -urea 131.1. 4- (3-Metil- [1,2,4] triazol-l-il) -benzaldehído : A una solución de 4-fluorobenzaldehído (3.63 g) y 5-metil-lH-l, 2 , 4-triazol (2.92 g, preparada de acuerdo a US 2006/293304) en DFM seca (35 mL) se le añadió K2C03 (24.25 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante la noche, luego se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con EA y agua. La capa acuosa se extrajo con EA (2x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después de purificación por CC (Hept/EA 80:20 a 50:50), como un sólido amarillo (36% de rendimiento) .
XH RMN (CDC13) d: 10.06 (s, 1H) ; 8.58 (s, 1H) ; 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ; 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ; 2.53 (s, 3H) . 131.2. Clorhidrato de l-etil-3- {8-metil-6- [4- (3-metil- [1,2,4] triazol-l-il) -bencilamino] -isoquinolin-3 -il } -urea : Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 e intermedio 131.1 y procediendo en analogía al procedimiento P, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl , como un sólido amorfo (41% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 416.19 [M+H+] .
Ejemplo 132 Clorhidrato de 1- [6- (2 -benciloxi - etilamino) -8-metil- isoquinolin-3 -il] -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y benciloxiacetaldehído y procediendo en analogía al procedimiento Q, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (22% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 379.32 [M+H+] .
Ejemplo 133 Clorhidrato de l-{6- [ (ciclopropilmetil) -amino] -8-metil- isoquinolin-3 -il) -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y ciclopropancarboxaldehído y procediendo en analogía al procedimiento Q, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (7% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 299.29 [ +H+] .
Ejemplo 134 Clorhidrato de l-etil-3-{6- [ (lH-indol-6-ilmetil) -amino] -8- metil-isoquinolin-3 -il)-urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 e indol-6-carboxaldehído y procediendo en analogía al procedimiento Q, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (37% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 373.88 [M+H+] .
Ejemplo 135 Clorhidrato de l-etil-3-{8-metil-6- [ ( (l-metil-lH-indol-6- il)metil) -amino] -isoquinolin-3-il}-urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y l-metil-lH-indol-6-carbaldehído y procediendo en analogía al procedimiento Q, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (75% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 388.29 [M+H+] .
Ejemplo 136 Clorhidrato de l-etil-3- (6-isobutilamino-8-metil-isoquinolin- 3 -il) -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 e isobutiraldehído y procediendo en analogía al procedimiento Q, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (65% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 301.24 [M+H+] .
Ejemplo 137 N- (4-( [3- (3 -Etil-ureido) -8 -metil- isoquinolin- 6 - ilamino] - metil) - fenil) -acetamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y 4 -acetamidobenzaldehído y procediendo en analogía al procedimiento Q, el compuesto del título se obtuvo, después de la trituración en 1:1 de MeOH/DMSO, como un sólido amarillo (59% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 392.26 [M+H+] .
Ejemplo 138 1- (2 -Fluoro-etil) -3- (8-metil-5-piridin-4-il-isoquinolin-3 - il) -urea 138.1. 8-Metil-5- (piridin-4 -il) isoquinolin-3 -amina : Iniciando a partir del compuesto de la preparación A y ácido piridin-4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/ eOH+1% de NH40H 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo (86% de rendimiento).
XH RMN (d6-D SO) d: 9.00 (d, J = 0.5 Hz, 1H) ; 8.69-8.65 (ra, 2H) ; 7.46-7.42 (m, 2H) ; 7.29 (d, J = 7.1 Hz , 1H) ; 7.02 (dd, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H) ; 6.57 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 5.96 (br, s, 2H) ; 2.64 (s, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 236.2 [M+H+] . 138.2. 1- (2-Fluoro-etil) -3- (8-metil-5-piridin-4-il-isoquinolin-3 -il) -urea: Iniciando a partir del intermedio 138.1 y clorhidrato de 2-fluoroetilamina y procediendo en analogía al procedimiento 0, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 95:5), como un sólido beige (13% de rendimiento) .
XK RMN (d6-DMSO) 8 : 9.24 (s, 1H) ; 9.18 (s, 1H) ; 8.71-8.68 (m, 2H) ; 8.07 (s, 1H) ; 7.53-7.46 (m, 3H) 7.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 7.32 (d, J = 7.3 Hz , 1H) ; 4.44 (dt, J = 47.6, 4.9 Hz, 2H) ; 3.41 (dq, J = 27.7, 5.3 Hz , 2H) ; 2.74 (s, 3H) .
MS (ESI, m/z): 325.2 [M+H+] .
Ejemplo 139 l-Ciclopropil-3 - (8-metil-5-piridin-4-il-isoquinolin-3-il) - urea Iniciando a partir del intermedio 138.1 y ciclopropilamina y procediendo en analogía al procedimiento O, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 96:4), como un sólido blanco (13% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.22 (s, 1H) ; 8.92 (s, 1H) ; 8.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H) ; 8.11 (s, 1H) ; 7.52-7.46 (m, 3H) ; 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H) ; 7.19-7.14 (m, 1H) ; 2.73 (s, 3H) ; 2.57-2.45 (m, 1H) ; 0.66-0.57 (m, 2H) ; 0.41-0.34 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 319.2 [M+H+] .
Ejemplo 140 l-Etil-3- [5- (piridin-4-il) - 8 -viniliBoquinolin-3 -il] -urea Iniciando a partir del conpuesto de la preparación L y complejo de anhídrido vinilborónico-piridina y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por CC (DCM/MeOH + 1% de NH4OH 100:0 a 96:4), como un sólido anaranjado (64% de rendimiento) .
¾ RMN (d6-DMS0) d: 9.39 (d, J = 0.3 Hz, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 8.75-8.69 (m, 2H) ; 8.09 (d, J = 0.4 Hz , 1H) ; 7.76-7.57 (m, 3H) ; 7.53-7.47 (m, 2H) ; 7.01 (t, J = 5.6 Hz , 1H) ; 5.98 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H) ; 5.60 (dd, J = 11.0, 1.1 Hz, 1H) ; 3.17-3.05 (m, 2H) ; 1.03 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z): 319.3 [M+H+] .
Ejemplo 141 l-Etil-3- [5-fluoro-8-metil-6- (5-metilpiridin-3- il) isoquinolin-3 -il] -urea 141.1. l-[8-Cloro-5-fluoro-6-(5-metilpiridin-3- il) isoquinolin-3-il] -3-etil-urea : Iniciando a partir del intermedio D.6 y ácido 5-metilpiridin-3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido beige (75% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMS0) d: 9.40 (s, 1H) ; 9.26 (s, 1H) ; 8.72-8.68 (m, 1H) ; 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.31 (s, 1H) ; 7.96 (s, 1H) ; 7.73 (d, J = 6.4 Hz , 1H) ; 6.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 2.39 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 359.2 [M+H+] . 141.2. l-Etil-3- [5-fluoro-8- etil-6- (5-metilpiridin-3 -il) isoquinolin-3 -il] -urea : Iniciando a partir del intermedio 141.1 y procediendo en analogía al procedimiento S, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (Hept/EA 100:0 a 0:100), como un sólido beige (26% de rendimiento) .
H RM (d6-DMS0) d: 9.23 (s, 1H) ; 9.19 (s, 1H) ; 8.67 (s, 1H) ; 8.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H) ; 8.21 (s, 1H) ; 7.91 (s, 1H) ; 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 2.70 (s, 3H) ; 2.39 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 339.2 [M+H+] .
Ejemplo 142 N-{3- [3- (3 -Etil-ureido) -5-fluoro-8-metil-isoquinolin-6-il] - fenil) -acetamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación N y procediendo en analogía al procedimiento S, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido beige (23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 381.2 [M+H+] .
Ejemplo 143 l-Etil-3- [5 - flúoro- 8 -metil- 6 - (quinolin-3-il) - isoquinolin-3 - il] -urea 143.1 1- [8-Cloro-5-fluoro-6- (quinolin-3-il) -isoquinolin-3 -il] -3 -etilurea : Iniciando a partir del intermediario D.6 y ácido 3-quinolinborónico y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo (76% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 395.2 [M+H+] . 143.2. l-Etil-3- [5-£luoro-8-metil-6- (quinolin-3-il) - isoquinolin-3 -il] -urea .- Iniciando a partir del intermedio 143.1 y procediendo en analogía al procedimiento S, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (Hept/EA 100:0 a 0:100), como un sólido blanco (14% de rendimiento).
XH RMN (d6-DMS0) d: 9.25 (s, 1H) ; 9.22 (s, 1H) ; 9.19 (t, J = 2.1 Hz, 1H) ; 8.70 (d, J = 2.0 Hz , 1H) ; 8.25 (a, 1H) ; 8.12-8.06 (m, 2H) ; 7.86-7.79 (m, 1H) ; 7.71-7.64 (m, 1H) ; 7.55-7.49 (m, 1H) ; 7.05 (t, J = 5.2 Hz, 1H) ; 3.24-3.11 (m, 2H) ; 2.74 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 375.2 [ +H+] .
Ejemplo 144 4- [3- (3 -Etil-ureido) -5-fluoro-8-metil-isoquinolin-6-il] - bencensulfonamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 111 y procediendo en analogía al procedimiento S, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo (16% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.23 (s, 1H) ; 9.20 (s, 1H) ; 8.22 (s, 1H) ; 7.99-7.92 (m, 2H) ; 7.89-7.82 (m, 2H) ; 7.43 (br. s, 2H) ; 7.38-7.32 (m, 1H) ; 7.07-7.00 (m, 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 2.70 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z): 403.2 [M+H+] .
Ejemplo 145 l-Etil-3 - [8- (piridin-3 -ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 3-aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento R, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 96:4), como un sólido anaranjado (20% de rendimiento).
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.27 (s, 1H) ; 9.04 (s, 1H) ; 8.66 (S, 1H) ; 8.46-8.43 (m, 1H) ; 8.10 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H) ; 7.93 (s, 1H) ; 7.54-7.43 (m, 2H) ; 7.32-7.23 (m, 2H) ; 7.11-7.03 (m, 2H) ; 3.22-3.11 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI , m/z) : 308.2 [M+H+] .
Ejemplo 146 l-Etil-3 - [8- (piridin-2 -ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 2-aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento R, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 96:4), como un sólido amarillo (13% de rendimiento) .
*H RMN (d6-DMSO) d: 9.27 (s, 1H) ; 9.12 (s, 1H) ; 9.01 (s, 1H) ; 8.15-8.10 (m, 1 H) ; 7.92 (s, 1H) ; 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.63-7.56 (m, 1H) ; 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.09 (t, J = 5.4 Hz , 1H) ; 7.05-7.00 (m, 1H) ; 6.82-6.75 (m, 1H) ; 3.22-3.11 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 308.2 [M+H+] .
Ejemplo 147 l-Etil-3- [8- (piridin-3 -iloxi) -isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 3 -hidroxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento T, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 98:2), como un sólido blanco (15% de rendimiento).
*H R (d6-DMS0) d: 9.22 (s, 1H) ; 9.12 (s, 1H) ; 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ; 8.43 (d, J = 4.6 Hz , 1H) ; 8.09-8.07 (m, 1H) ; 7.60-7.52 (m, 3H) ; 7.49-7.43 (m, 1H) ; 6.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 6.76-6.69 (m, 1H) ; 3.22-3.11 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 309.2 [M+H+] .
Ejemplo 148 l-Etil-3 - [8- (pirazin-2 -ilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y aminopirazina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (26% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 308.2 [M+H+] .
Ejemplo 149 l-Etil-3- [8- (pirimidin-5-ilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 5 -aminopirimidina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (66% de rendimiento) .
H RMN (d6-DMSO) d: 9.26 (s, 1H) ; 9.07 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) ; 8.69 (s, 1H) ; 8.61 (s, 2H) ; 7.97 (s, 1H) ; 7.53-7.46 (m, 1H) ; 7.40-7.34 (m, 1H) ; 7.21-7.16 (m, 1H) ; 7.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 3.22-3.11 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 308.2 [M+H+] .
Ejemplo 150 l-Etil-3 - [8- (imidazo [1, 2-a] piridin-7-ilamino) -isoquinolin-3 - il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K e imidazo [1, 2-a] piridin-7-amina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 347.14 [M+H+] .
Ejemplo 151 l-Etil-3- [8- (pirimidin-4 -ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 4 -aminopirimidina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (68% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 308.2 [M+H+] .
Ejemplo 152 l-Etil-3- [8- (pirimidin-2 -ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 2 -aminopirimidina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (31% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 308.2 [M+H+] .
Ejemplo 153 l-Etil-3- [8- (piridin-4-ilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 4 -aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (53% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z): 308.03 [M+H+] .
Ejemplo 154 l-Etil-3- [8- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -ilamino) -isoquinolin- 3 -il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-ilamina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (10% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 313.09 [M+H+] .
Ejemplo 155 Clorhidrato de 1-etil -3 - [8 - ( 6 -metil-piridin-2 - ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 2-amino-6-metilpiridina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HC1, como un sólido amorfo (63% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 322.2 [M+H+] .
Ejemplo 156 Clorhidrato de 6- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] - nicotinamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 6 -aminonicotinamida y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl , como un sólido amorfo (41% de rendimeinto) .
MS (ESI, m/z): 351.2 [M+H+] .
Ejemplo 157 Clorhidrato de l-etil-3- [8- (3-fluoro-piridin-4 -ilamino) - isoquinolin-3 -il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 4-amino-3-fluoropiridina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (38% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 325.94 [M+H+] .
Ejemplo 158 Clorhidrato de l-etil-3- [8- (4 - fluoro-piridin-2 -ilamino) - isoquinolin-3-il3 -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 2 -amino-4 -fluoropiridina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HC1, como un sólido amorfo (14% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 325.97 [M+H+] .
Ejemplo 159 Clorhidrato de l-etil-3- [8- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 3 -amino-5-fluoropiridina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HC1, como un sólido amorfo (62% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 325.97 [M+H+] .
Ejemplo 160 Clorhidrato de l-etil-3- [8- (4-metoxi-piridin-2-ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 2 -amino-4 -metoxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (43% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 338.19 [M+H+] .
Ejemplo 161 Clorhidrato de 1?-(5- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8- ilamino] -piridin-2-il}-acetamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 2-acetamido-5-aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (12% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 365.21 [M+H+] .
Ejemplo 162 Clorhidrato de l-etil-3- [8- (4 -metil-piridin-2 -ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 2-amino-4-picolina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (32% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 322.19 [M+H+] .
Ejemplo 163 Clorhidrato de l-etil-3- [8- (5-metil-piridin-2-ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 6 -amino-3 -picolina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (67% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 322.2 [ +H+] .
Ejemplo 164 Clorhidrato de l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-3-ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 5 -amino-2 -picolina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (3% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 322.2 [M+H+] .
Ejemplo 165 Clorhidrato de áster metílico de ácido 6- [3 - (3 -etil-ureido) - isocpiinolin- 8 -ilamino] -nicotínico Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 6-aminopiridin-3-carboxilato de metilo y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (18% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 366.22 [M+H+] .
E emplo 166 Clorhidrato de áster metílico de ácido 6- [3- (3 -etil-ureido) - isoquinolin- 8 -ilamino] -piridin-2 -carboxílico Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 6 -aminopiridin-2 -carboxilato de metilo y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (3% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H+] .
Ejemplo 167 Clorhidrato de l-etil-3- [8- (3-metil-piridin-2-ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 2-amino-3-picolina y procediendo en analogía al procedimiento U, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (19% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H+] .
Ejemplo 168 l-Etil-3 - [8- (3-metoxi-fenilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 3 -metoxianilina y procediendo en analogía al procedimiento V, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (49% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 337.22 [M+H+] .
Ejemplo 169 l-Etil-3- (8-fenilamino-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y anilina y procediendo en analogía al procedimiento V, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (46% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 307.18 [M+H+] .
Ejemplo 170 l-Etil-3- [8- (3-hidroxi-fenilamino) -isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 3-aminofenol y procediendo en analogía al procedimiento V, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (19% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 323.19 [M+H+] .
Ejemplo 171 3- [3- (3-Etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -bencensulfonamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 3 -aminobencensulfonamida y procediendo en analogía al procedimiento V, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (30% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 386.17 [M+H+] .
Ejemplo 172 - (3 - [3- (3-Etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -fenil)- ace amida Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 3 ' -aminoacetanilida y procediendo en analogía al procedimiento V, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (32% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 364.24 [M+H+] .
Ejemplo 173 iV- (4 - [3- (3-Etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -fenil}- acetamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 4 ' -aminoacetanilida y procediendo en analogía al procedimiento V, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (30% de rendimiento) .
XH R N (d6-DMS0) d: 9.81 (s, 1H) ; 9.29 (s, 1H) ; 9.02 (S, 1H) ; 8.44 (br. S, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 7.54-7.46 (m, 2H) ; 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.16-7.08 (m, 4H) ; 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 3.22-3.10 (m, 2H) ; 2.01 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 364.24 [M+H+] .
Ejemplo 174 1- [8- ( -Ciano- fenilamino) -isoquinolin-3 -il] -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 4 -aminobenzonitrilo y procediendo en analogía al procedimiento V, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (32% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 332.2 [M+H+] .
Ejemplo 175 l-Etil-3- [8- (4-hidroxi-fenilamino) -isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 4-aminofenol y procediendo en analogía al procedimiento V, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación con prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (27% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 323.2 [M+H+] .
Ejemplo 176 Ester metílico de ácido 3- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8- ilamino] -benzoico Iniciando a partir del compuesto de la preparación P y 3 -bromobenzoato de metilo y procediendo en analogía al procedimiento , el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (25% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 365.15 [M+H+] .
E emplo 177 l-Etil-3- [8- (5-metoxi-piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación P y 3 -bromo- 5 -metoxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento W, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas), como un sólido amorfo (26% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 338.14 [M+H+] .
Ejemplo 178 l-Etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-2-ilamino) -isoquinolin-3-il] - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación P y 2 -bromo- 6 -me toxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento W, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas), como un sólido amorfo (10% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 338.14 [M+H+] .
Ejemplo 179 Ester metílico de ácido 4- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8- ilamino] -benzoico Iniciando a partir del compuesto de la preparación P y -bromobenzoato de metilo y procediendo en analogía al procedimiento W, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (38% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 365.18 [M+H+] .
E emplo 180 l-Etil-3 - [8- (2 -metoxi -piridin-4 - ilamino) - isoquinolin-3 -il] - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación P y 4-bromo-2-metoxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento , el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (58% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 338.13 [M+H+] .
Ejemplo 181 l-Etil-3- [8- (5-metoxi-piridin-2-ilamino) -isoquinolin-3-il] - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación P y 2-bromo-5-metoxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento W, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (53% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 338.17 [M+H+] .
Ejemplo 182 Clorhidrato de [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8-il] -amida de ácido lff-pirrol-2-carboxílico Iniciando a partir del compuesto de la preparación P y ácido pirrol-2 -carboxilico y procediendo en analogía al procedimiento X, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (10% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 324.19 [M+H+] .
Ejemplo 183 Clorhidrato de [3 - (3 -etil-ureido) - isoquinolin- 8 - il] -amida de ácido 3H- [1, 2, 3] triazol-4 -carboxilico Iniciando a partir del compuesto de la preparación P y ácido 3H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico y procediendo en analogía al procedimiento X, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (3% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 326.13 [M+H+] .
Ejemplo 184 l-Etil-3-{6- [ (lff-indazol-6-ilmetil) -amino] -8-metil- isoquinolin-3 -il) -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y lH-indazol-6-carboxaldehído y procediendo en analogía al procedimiento Q, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (59% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 375.23 [M+H+] .
Ejemplo 185 l-Etil-3-f8-metil-6- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) - amino] -isoquinolin-3 -il)-urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y 2-morfolinoisonicotinaldehído y procediendo en analogía al procedimiento Q, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (42% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMSO) d: 10.10 (br. S, 1H) ; 8.70 (s, 1H) ; 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H) ; 7.83 (br, s, 1H) ; 7.38-7.30 (m, 1H) ; 7.19 (s, 1H) ; .99 (s, 1H) ; 6.90 (s, 1H) ; 6.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H) ; 6.42 (s, 1H) ; 4.42 (m, 2H) ; 3.72-3.65 (m, 4H) ; 3.51-3.42 (m, 4H) ; 3.21-3.10 (m, 2H) ; 2.51 (s, 3H) ; 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 421.23 [M+H+] .
Ejemplo 186 2- (4-{ [3- (3 -Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-ilamino] - metil) - fenoxi) -acetamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y 2- (4-formilfenoxi) acetamida y procediendo en analogía al procedimiento Q, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (33% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 408.23 [M+H+] .
E emplo 187 l-Etil-3- [8-metil-6- (3- [1,2,4] triazol-l-il-bencilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y 3- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) benzaldehído y procediendo en analogía al procedimiento Q, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (44% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 402.22 [M+H+] .
Ejemplo 188 l-{6- [ (3- ( (lH-l,2,4-triazol-l-il)metil)bencil)amino] -8- metilisoquinolin-3 -il) -3 -etilurea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y 3 - (lfí- 1 , 2 , 4 -triazol-1- ilmetil) benzaldehído y procediendo en analogía al procedimiento Q, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (57% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 416.23 [M+H+] .
Ejemplo 189 4 - { [3- (3 -Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-ilmaino] -metil}- JT-metil-bencensulfonamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y 4-formil-iV-metilbencensulfonamida y procediendo en analogía al procedimiento Q, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (38% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 428.18 [M+H+] .
Ejemplo 190 l-Etil-3- [8- (piridin-3 -ilaminometil) -isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación Q y 3 -aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento Y, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (12% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 322.13 [M+H+] .
E emplo 191 l-{8- [ (2, 5-Dimetil-2H-pirazol-3 -ilamino) -metil] -isoquinolin- 3 -il) -3 -etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación Q y 1, 3-dimetil-lfí-pirazol-5-amina y procediendo en analogía al procedimiento Y, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (11% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 339.09 [M+H+] .
Ejemplo 192 l-Etil-3 - { 8 - [ (3 -metil-isotiazol-5-ilamino) -metil] - isoquinolin-3 -il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación Q y clorhidrato de 3 -metil -5 -aminoisotiazol y procediendo en analogía al procedimiento Z, el compuesto del título se obtuvo, después de purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (10% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 341.86 [M+H+] .
E emplo 193 Ester metílico de ácido JV- [3- (3-etil-ureido) -8-metil- isoquinolin-6-il] - tereftalámico Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y tereftalato de mono-metilo y procediendo en analogía al procedimiento K, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (25% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 407.46 [M+H+] .
Ejemplo 194 Ester metílico de ácido JV- [3- (3-etil-ureido) -8-metil- isoquinolin-6-il] -isoftalámico Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 e isoftalato de mono-metilo y procediendo en analogía al procedimiento K, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (53% de rendimiento) . 1H RM (d6-DMSO) d: 10.81 (s, 1H) ; 9.76 (br. s, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 8.56 (t, J = 1.7 Hz, 1H) ; 8.30-8.24 (m, 2H) ; 8.20-8.15 (ra, 1H) ; 7.79 (s, 1H) ; 7.72 (t, J = 7.8 Hz , 1H) ; 7.65-7.61 (s, 1H) ; 7.32 (br. s, 1H) ; 3.91 (s, 3H) ; 3.25-3.14 (m, 2H) ; 2.68 (s, 3H) ; 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 407.47 [M+H+] .
Ejemplo 195 N- [3- (3-Etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -2-metoxi- acetamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y ácido metoxiacético y procediendo en analogía al procedimiento K, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (42% de rendimiento) .
*H R N (d6-DMSO) 6: 10.24 (s, 1H9; 9.90 (br. s, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 8.14 (s, 1H) ; 7.72 (s, 1H) ; 7.50 (s, 1H) ; 7.32 (br. s, 1H) ; 4.07 (s, 3H) ; 3.38 (s, 2H) ; 3.24-3.13 (m, 2H) ; 2.63 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z): 317.22 [M+H+] .
Ejemplo 196 Clorhidrato de l-etil-3-{6- [ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) - amino] - 8 -metil - isoquinolin- 3 - il) -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y 6-metoxi-3-piridincarboxaldehído (3 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento P, agitando no obstante la mezcla de reacción durante la noche a 50°C para la formación de imina y luego usando NaBH4 (4 eq.), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (27% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 366.29 [ +H+] .
Ejemplo 197 Clorhidrato de l-etil-3- [6- (3-metoxi-bencilamino) -8-metil- isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 54 y 3-metoxibenzaldehído (3 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento P, agitando no obstante la mezcla de reacción durante la noche a 50 °C para la formación de imina y luego usando NaBH4 (4 eq.) , el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (62% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 365.29 [M+H+] .
E emplo 198 Ácido 3- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico 198.1. Ester ter-butílico de ácido 3 - [3 -(3 -etil-ureido) -isoquinolin-8 -ilamino] -benzoico: Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 3 -aminobenzoato de ter-butilo y procediendo en analogía al procedimiento AB, no obstante usando BrettPhos como catalizador en su lugar, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH + 1% de NH4OH 100:0 a 98:2), como un sólido amarillo (69% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 407.09 [?+?+] . 198.2. Ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico: El intermedio 198.1 se disolvió en TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido anaranjado (55% de rendimiento).
H RM (d6-DMSO) d: 9.26 (s, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 8.64 (s, 1H) ; 7.92 (s, 1H) ; 7.74 (s, 1H) ; 7.50-7.41 (m, 2H) ; 7.36-7.23 (m, 3H) ; 7.15-7.06 (m, 2H) ; 3.22-3.10 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . El COOH no se observó.
MS (ESI, m/z): 351.03 [M+H+] .
Ejemplo 199 Clorhidrato de 3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilaittino] - N,iV-dimetil-benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 198 y dimetilamina y procediendo en analogía al procedimiento AA, se obtuvo el compuesto del título, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HC1, como un sólido amorfo (56% de rendimiento) .
?? RMN (d6-DMSO) d: 9.65 (br, s, 1H) ; 9.36 (s, 1H) ; 7.87 (s, 1H) ; 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.37-7.30 (m, 2H) ; 7.26-7.21 (m, 1H) ; 7.18-7.13 (m, 2H) ; 6.93 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H) ; 3.18 (q, J = 7.2 Hz , 2H) ; 2.93 (s, 6H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Un NH, HCl y agua no se observaron.
MS (ESI, m/z) : 378.26 [M+H+] .
Ejemplo 200 Clorhidrato de 3- [3- (3 -etil-ureldo) -isoquinolin-8-ilamino] -N- metil-benzamida Iniciando a partir del compuesto 198 y metilamina y procediendo en analogía al procedimiento AA, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (62% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z): 364.23 [M+H+] .
Ejemplo 201 Clorhidrato de iV-bencil -3 - [3- (3-etil-ureido) - isoquinolin- 8 - ilamino] -benzamida Iniciando a partir del compuesto 198 y bencilamina y procediendo en analogía al procedimiento AA, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (62% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 440.29 [M+H+] .
Ejemplo 202 Ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilmaino] -benzoico 202.1 Ester ter-butílico de ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilmaino] -benzoico : Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 4 -aminobenzoato de ter-butilo y procediendo en analogía al procedimiento AB, sin embargo usando BrettPhos como catalizador en su lugar, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH + 1% de NH4OH 100:0 a 98:2) , como un sólido amarillo (53% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 407.12 [M+H+] . 202.2 Ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico : El intermedio 202.1 se disolvió en TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título se obtuvo, después de la trituración del residuo en 2:1 de Et20/Hept, como un sólido anaranjado (97% de rendimiento) .
JH R N (d6-DMSO) d: 9.19 (s, 1H) ; 9.13 (s, 1H) ; 8.99 (br. s, 1H) 7.96 (s, 1H) ; 7.83-7.76 (m, 2H) ; 7.60-7.52 (m, 1H) ; 7.46-7.40 (m, 1H) ; 7.31-7.25 (d, J = 7.4 Hz , 1H) ; 7.12-7.00 (m, 3H) ; 3.23-3.11 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz , 3H) . El COOH fue observado.
MS (ESI, m/z) : 351.07 [M+H+] .
E emplo 203 Clorhidrato de 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] - JT/Jf-dimetil-benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 202 y dimetilamina y procediendo en analogía al procedimiento AA, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (39% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMS0) d: 9.67 (s, 1H) ; 9.33 (s, 1H) ; 8.21 (br. s, 1H) ; 7.90 (s, 1H) ; 7.79-7.73 (m, 2H) ; 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.41 (d, J = 8.3 Hz , 1H) ; 7.29-7.24 (m, 1H) ; 7.19-7.12 (m, 2H) ; 3.18 (q, J = 7.1 Hz , 2H) ; 2.75 (d, J = 2.1 Hz, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz , 3H) . Dos H, HCl y agua fueron observados .
MS (ESI, m/z) : 364.22 [M+H+] .
Ejemplo 204 Clorhidrato de 4 - [3 - ( -etil-ureido) - isoquinolin-8 -ilamino] -N- metil-benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 202 y metilamina y procediendo en analogía al procedimiento AA, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (65% de rendimiento) .
¾ RM (d6-DMS0) d: 9.67 (s, 1H) ; 9.33 (s, 1H) ; 8.21 (br. s, 1H) ; 7.90 (s, 1H) ; 7.79-7.73 (m, 2H) ; 7.60 (t, J = (.0 Hz, 1H) ; 7.41 (d, J = 8.3 Hz , 1H) ; 7.29-7.24 (m, 1H) ; 7.19-7.12 (m, 2H) ; 3.18 (q, J = 7.1 Hz , 2H) ; 2.75 (d, J = 2.1 Hz, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz , 3H) . Dos NH, HCl y agua no se observaron .
MS (ESI, m/z): 364.22 [M+H+] .
E emplo 205 Ácido {4- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -fenil}- acético Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y ácido -aminofenilacético y procediendo en analogía al procedimiento AB , sin embargo usando BrettPhos como catalizador en su lugar, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (62% de rendimiento) .
XH N (d6-DMSO) d: 9.27 (s, 1H) ; 9.00 (s, 1H) ; 8.48 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.88 (s, 1H) ; 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.21-7.02 (m, 6H) ; 3.48 (s, 2H); 3.24-3.12 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . El COOH fue observado.
MS (ESI, m/z) : 365.10 [M+H+] .
Ejemplo 206 Clorhidrato de 2-{4- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8- ilamino] - fenil- ^-V-dimetil-acetamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 205 y dimetilamina y procediendo en analogía al procedimiento AA, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HC1, como un sólido amorfo (70% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 392.29 [M+H+] .
Ejemplo 207 Clorhidrato de 2-{4- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin- 8 - ilamino] -fenil)- ,-metil-acetamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 205 y metilamina y procediendo en analogía al procedimiento AA, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (72% de rendimiento) . 1n RMN (d6-DMS0) d: 9.66 (br, s, 1H) ; 9.38 (s, 1H) ; 7.94-7.85 (m, 1H); 7.81 (s, 1H) ; 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.26-7.11 (m, 6H); 7.05 ( dd , J = 7.6, 0.4 Hz, 1H) ; 3.33 (s, 2H); 3.23-3.12 (m, 2H) ; 2.56 (d, J = 4.6 Hz, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . Un H, HCl y agua fueron observados .
MS (ESI, m/z) : 378.25 [M+H+] .
Ejemplo 208 Clorhidrato de N-bencil-2-{4- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin- 8-ilamino] - fenil) -acetamida Iniciando a partir del compuesto 205 y bencilamina y procediendo en analogía al procedimiento AA, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (75% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 453.93 [M+H+] .
Ejemplo 209 Ácido {3- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -fenil}- acético Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y ácido 3-aminofenilacético y procediendo en analogía al procedimiento AB, sin embargo usando BrettPhos como catalizador en su lugar, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (95% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMSO) d: 9.27 (s, 1H) ; 9.01 (s, 1H) ; 8.51 (s, 1H) ; 7.89 (s, 1H) ; 7.42 (t, J = 8.0 Hz , 1H) ; 7.24-7.16 (m, 2H) ; 7.13-7.00 (m, 4H) ; 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.24-3.12 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . El COOH no fue observado.
MS (ESI, m/z) : 365.08 [M+H+] .
Ejemplo 210 Clorhidrato de JT-bencil-2-{3- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin- 8-ilamino] - fenil} -acetamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 209 y bencilamina y procediendo en analogía al procedimiento AA, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (77% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 453.9 [M+H+] .
Ejemplo 211 Clorhidrato de 2-(3- [3- (3-etil-ureido) -ÍBoquinolin-8-ilamino- fenil)-jV/iV-dimetil-acetamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 209 y dimetilamina y procediendo en analogía al procedimiento AA, se obtuvo el compuesto del título, después de purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (90% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 392.27 [M+H+] .
Ejemplo 212 Clorhidrato de éster metílico de ácido 4 - [3 - (3 -etil-ureido) - isoquinolin-8-ilmetoxi] -nicotínico Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 4 -hidroxinicotinato de metilo y procediendo en analogía al procedimiento AC, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (21% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 381.28 [M+H+] .
Ejemplo 213 Clorhidrato de l-etil-3- [8- (3-hidroxi-fenoximetil) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y resorcinol y procediendo en analogía al procedimiento AC, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (46% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 338.18 [M+H+] .
Ejemplo 214 l-Etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3 -il] - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 5-amino-2-metoxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH +1% de NH4OH 100:0 a 98:2) , como un sólido amarillo (73% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMSO) d: 9.32 (s, 1H) ; 9.00 (s, 1H) ; 8.42 (s, 1H) ; 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ; 7.87 (s, 1H) ; 7.62 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H) ; 7.35 (t, J = 7.9 Hz , 1H) ; 7.14-7.05 (m, 2H) ; 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.22-3.11 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 338.21 [M+H+] .
Ejemplo 215 l-Etil-3- (5-fluoro-8-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 32 y ácido piridin-3 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento B, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (16% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 311.4 [M+H+] .
Ejemplo 216 l-Etil-3 - (8-metil-6-vinil-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación B y complejo de anhídrido vinilborónico piridina y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (Hept/EA 10:0 a 5:5), como un sólido amarillo (81% de rendimiento).
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.05 (s, 1H) ; 9.02 (s, 1H) ; 7.91 (s, 1H) ; 7.54 (s, 1H) ; 7.42 (s, 1H) ; 7.17 (t, J = 5.2 Hz, 1H) ; 6.83 (dd, J = 17.6, 11.0 Hz, 1H) ; 6.02 (d, J = 17.6 Hz, 1H) ; 5.41 (d, J = 11.0 Hz , 1H) ; 3.2-3.11 (m, 2H) ; 2.66 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 256.15 [M+H+] .
Ejemplo 217 l-Etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-2-ilamino) -5-piridin-4 -il- isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación L y 2-amino-6-metoxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (84% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMS0) d: 9.40 (s, 1H) ; 9.34 (s, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 8.71-8.65 (m, 2H) ; 8.10 (s, 1H) ; 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.57 (d, J = 8.0 Hz , 2H) ; 7.54-7.47 (m, 2H) ; 7.08-7.02 (m, 1H) ; 6.68 (d, J = 7.8 Hz , 1H) ; 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.17-3.05 (m, 2H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, ra/z) : 415.04 [M+H+] .
Ejemplo 218 l-Etil-3 - [8- (6-metil-piridin-3-ilamino) -5-piridin-4-il- isoquinolin-3 -il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación L y 5-aminopicolina y procediendo en analogía al procedimiento AB, sin embargo usando BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (39% de rendimiento) .
*H RM (d6-DMSO) d: 9.40 (s, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 8.83 (s, 1H) ; 8.71-8.62 (m, 2H) ; 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ; 8.11 (s, 1H) ; 7.59 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H) ; 7.51-7.42 (m, 3H) ; 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.08-6.98 (m, 2H) ; 3.18-3.06 (m, 2H) ; 2.44 (s, 3H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 399.00 [M+H+] .
Ejemplo 219 l-Etil-3- [8- (6-metil-piridin-2-ilamino) -5-piridin-4-il- isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación L y 2 -amino-6 -picolina y procediendo en analogía al procedimiento AB, sin embargo usando BrettPhos como catalizador en su lugar y añadiendo todos los reactivos de nuevo después de 21 horas, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (79% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 399.08 [M+H+] .
Ejemplo 220 Ester metílico de ácido 3- [3- (3 -etil-ureido) -5-piridin-4-il- isoquinolin-8-ilamino] -benzoico Iniciando a partir del compuesto de la preparación L y 3 -aminobenzoato de metilo y procediendo en analogía al procedimiento AE, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (9% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMSO) d: 9.37 (s, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 8.96 (s, 1H) ; 8.70-8.64 (m, 2H) ; 8.11 (s, 1H) ; 7.84-7.79 (m, 1H) ; 7.55-7.40 (m, 6H) ; 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.06-6.99 (m, 1H) ; 3.71 (s, 3H) ; 3.18-3.04 (m, 2H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 442.04 [M+H+] .
Ejemplo 221 l-Etil-3- [5- (4-hidroximetil-fenil) -8- (piridin-3-iloxi) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación T y ácido 4-hidroximetilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, añadiendo sin embargo una segunda vez catalizador y ligando después de 5 horas, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH + 1% de NH4OH 100:0 a 96:4), como un sólido amarillo (57% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMSO) d: 9.31 (s, 1H) ; 9.09 (s, 1H) ; 8.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 8.45 (d, J = 4.5 Hz , 1H) ; 8.21 (s, 1H) ; 7.68-7.61 (m, 1H) ; 7.52-7.38 (m, 6H) ; 6.93 (t, J = 5.3 Hz , 1H) ; 6.78 (d, J = 7.9 Hz , 1H) ; 5.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H) ; 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H) ; 3.16-3.04 (m, 2H) ; 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 415.18 [M+H+] .
Ejemplo 222 l-Etil-3 - [5-piridin-4-il-8- (piridin-3 -iloxi) -isoquinolin-3 - il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación T y ácido piridin-4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 97:3), como un sólido amarillo (60% de rendimiento).
¾ RM (d6-DMS0) d: 9.36 (s, 1H) ; 9.16 (s, 1H) ; 8.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H) ; 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ; 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ; 8.17 (s, 1H) ; 7.71-7.65 (m, 1H) ; 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54-7.47 (m, 3H) ; 6.97 (t, J = 5.6 Hz , 1H) ; 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 3.17-3.05 (m, 2H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 385.83 [?+?G] .
Ejemplo 223 l-Etil-3 - [5-piridin-3-il-8- (piridin-3 -iloxi) -isoquinolin-3- il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación T y ácido piridin-3-borónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 97:3) seguida por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (61% de rendimiento) .
S (ESI, m/z) : 386.11 [M+H+] .
Ejemplo 224 l-Etil-3- [5-piridin-3-il-8- (piridin-3 -ilamino) -isoquinolin-3- il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación U y ácido piridin-3-borónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 95:5) como un sólido amarillo (85% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 385.23 [M+H+] .
Ejemplo 225 l-Etil-3- [5- (2 -metoxi-piridin-4-il) -8- (piridin-3-ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación U y ácido 2 -metoxipiridin-4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (79% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 415.07 [M+H+] .
Ejemplo 226 l-Etil-3- [5- (4-hidroximetil-fenil) -8- (piridin-3 -ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación U y ácido 4 -hidroximetilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 95:5), como un sólido amarillo (50% de rendimiento) .
XH RM (d6-DMS0) d: 9.33 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 9.00 (s, 1H) ; 8.75 (s, 1H) ; 8.50-8.47 (m, 1H) ; 8.15-8.09 (m, 2H) ; 7.55 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H) ; 7.46-7.36 (m, 5H) ; 7.28 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 7.9 Hz , 1H) ; 6.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 5.25 (t, J = 5.8 Hz , 1H) ; 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H) ; 3.17-3.04 (m, 2H) ; 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 414.18 [M+H+] .
Ejemplo 227 l-Etil-3- [5-piridin-4-il-8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3- il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación U y ácido piridin-4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (58% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMS0) d: 9.39 (d, J = 0.4 Hz, 1H) ; 9.07 (S, 1H) ; 8.90 (s, 1H) ; 8.70-8.64 (m, 2H) ; 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ; 8.17 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H) ; 8.11 (s, 1H) ; 7.62 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H) ; 7.51-7.46 (m, 3H) ; 7.32 (ddd, J = 8.2, 4.7, 0.4 Hz, 1H) ; 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 3.17-3.06 (ra, 2H) ; 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 385.10 [M+H+] .
Ejemplo 228 l-Etil-3- [5- (4-hidroxi-fenil) -8- (piridin- 3 - ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación U y ácido 4-hidroxifenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (36% de rendimiento) .
¾ RM (d6-DMS0) d: 9.51 (s, 1H) ; 9.30 (s, 1H) ; 8.99 (s, 1H) ; 8.68 (s, 1H) ; 8.46 (d, J = 2.6 Hz , 1H) ; 8.12-8.06 (m, 2H) ; 7.55-7.48 (m, 1H) ; 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.29-7.20 (m, 3H) ; 7.14 (d, J = 7.8 Hz , 1H) ; 7.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 6.91-6.84 (m, 2H) ; 3.17-3.06 (m, 2H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 400.02 [M+H+] .
E emplo 229 l-Etil-3 - [5- (2-metil-piridin-4-il) -8- (piridin-3 -ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación U y ácido 2 -metilpiridin-4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (71% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 399.08 [M+H+] .
Ejemplo 230 4- [3- (3 -Etil-ureido) -8- (pj.ridin- 3 -ilamino) -isoquinolin-5-il] - bencensulfonamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación U y ácido 4 -aminosulfonilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (45% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.38 (d, J = 0.7 Hz, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 8.85 (br. s, 1H) ; 8.53-8.50 (m, 1H) ; 8.15 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H) ; 8.12 (d, J = 0.4 Hz, 1H) ; 7.96-7.91 (m, 2H) ; 7.67-7.62 (m, 2H) ; 7.60 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.5 Hz, 1H) ; 7.48-7.42 (m, 3H) ; 7.31 (ddd, J = 8.2, 4.7, 0.5 Hz , 1H) ; 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.98 (t, J = 5.0 Hz , 1H) ; 3.16-3.05 (m, 2H) ; 1.03 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 463.08 [M+H+] .
Ejemplo 231 1- [5- (2, 6-Dimetil-piridin-4-il) -8- (piridin-3 -ilamino) - isoquinolin-3-il3 -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación U y éster pinacólico de ácido 2 , 6-dimetilpiridin-4-borónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (80% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 413.12 [M+H+] .
Ejemplo 232 1- (5- (3- (Aminometil) fenil) -8- (piridin-3 -ilamino) isoquinolin- 3-il) -3-etilurea Iniciando a partir del compuesto de la preparación U y clorhidrato de ácido 3 -aminometilfenilborónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (32% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.34 (d, J = 0.4 Hz , 1H) ; 9.02 (s, 1H) ; 8.75 (s, 1H) ; 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 8.14-8.08 (m, 2H) ; 7.55 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz , 1H) ; 7.45-7.36 (m, 3H) ; 7.37-7.33 (m, 1H) ; 7.32-7.25 (m, 2H) ; 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.14-7.08 (m, 1H) ; 3.79 (s, 2H) ; 3.16-3.05 (m, 2H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . El NH2 no fue observado.
MS (ESI, m/z) : 413.02 [M+H+] .
Ejemplo 233 1- [5- (2-Amino-piridin-4-il) -8- (piridin-3-ilamino) - isoquinolin-3 -il] -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación U y ácido 2 -aminopiridin-4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (66% de rendimiento) .
¾ RM (d6-D S0) d: 9.35 (s, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) ; 8.50 (d, J = 2.5 Hz , 1H) ; 8.14 (dd, J = 4.6, 1.0 Hz, 1H) ; 8.10 (s, 1H) ; 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H) ; 7.62-7.55 (m, 1H) ; 7.39 (d, J = 7.9 Hz , 1H) ; 7.30 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz , 1H) ; 7.13 (d, J = 7.9 Hz , 1H) ; 7.10-7.04 (m, 1H) ; 6.54 (dd, J = 5.2, 1.0 Hz, 1H) ; 6.47 (s, 1H) ; 5.97 (s, 2H) ; 3.18-3.06 (m, 2H) ; 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 400.10 [M+H+] .
Ejemplo 234 N-{3- [3- (3 -Etil-ureido) -5-fluoro-8- (piridin-3-ilamino) - isoquinolin- 6-il] - fenil}-acetamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación N y 3 -aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, no obstante añadiendo todos los reactivos de nuevo después de 18 horas y 42 horas, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 97:3) seguida por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido café (12% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 10.03 (d, J = 0.5 Hz , 1H) 9.28 (s, 1H) ; 9.25 (s, 1H) ; 8.67 (s, 1H) ; 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H) ; 7.86-7.81 (m, 1H) ; 7.66-7.60 (m, 1H) ; 7.53-7.47 (m, 1H) ; 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.30-7.21 (m, 2H) ; 7.08-7.04 (m, 1H) ; 7.04-6.97 (m, 1H) ; 3.22-3.14 (m, 2H) ; 2.04 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 458.88 [M+H+] .
E emplo 235 l-Etil-3- [5-fluoro-6- (5-metil-piridin-3 -il) -8- (piridin-3- ilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea Iniciando a partir del intermedio 141.1 y 3-aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento AE, usando sin embargo (X-Phos) cloruro de paladio (II) fenetilamina y tBuOH en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo (55% de rendimiento) . 2H RMN (d6-DMSO) d: 9.31 (s, 1H) ; 9.27 (s, 1H) ; 8.71 (s, 1H) ; 8.62 (s, 1H) ; 8.46 (s, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 8.20 (s, 1H) ; 8.08 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H) ; 7.88-7.84 (m, 1H) ; 7.56-7.51 (m, 1H) ; 7.25 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz , 1H) ; 7.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H) ; 6.99 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 2.36 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 417.20 [M+H+] .
Ejemplo 236 IV- (3 - [3- (3-Etil-ureido) -8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-6- il] - fenil) -acetamida 236.1. N-{3- [8-Cloro-3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-6-il] -fenil } -acetamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación V y ácido 3 -acetilaminofenilborónico (1.2 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento C, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 97:3), como un sólido amarillo (41% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 383.09 [M+H+] . 236.2 N-{3- [3- (3-Etil-ureido) -8- (piridin-3 -ilamino) -isoquinolin-6-il] -fenil } -acetamida : Iniciando a partir del intermedio 236.1 y 3-aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, añadiendo sin embargo todos los reactivos de nuevo después de 18 horas, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) seguida por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 90:10), como un sólido anaranjado (8% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 441.14 [M+H+] .
Ejemplo 237 l-Etil-3- [6- (5-metil-piridin-3 -il) -8- (piridin-3-ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea 237.1 1- [8-Cloro-6- (5-metil-piridin-3-il) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación V y ácido 5-metilpiridin-3-borónico (1.2 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento C, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 97:3), como un sólido amarillo (75% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 341.12 [M+H+] . 237.2 l-Etil-3- [6- (5-metil-piridin-3-il) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea.: Iniciando a partir del intermedio 237.1 y 3-aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH + 1% de NH0H 100:0 a 90.10) como un sólido anaranjado (74% de rendimiento) .
:H RMN (d6-DMS0) d: 9.30 (s, 1H) ; 9.10 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) ; 8.72-8.69 (m, 1H) ; 8.52 (d, J = 2.4 Hz , 1H) ; 8.44-8.41 (m, 1H) ; 8.13 (dd, J = 4.6, 0.6 Hz , 1H) ; 8.03 (s, 1H) ; 7.97-7.92 (m, 1H) ; 7.67-7.61 (m, 2H) ; 7.35-7.26 (m, 2H) ; 7.12-7.05 (m, 1H) ; 3.24-3.12 (m, 2H) ; 2.36 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 399.15 [M+H+] .
E emplo 238 l-Etil-3- [6 -propilamino- 8 - (piridin-3 -ilamino) -isoquinolin-3 - il] -urea 238.1 1- (8-Cloro-6-propilamino-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación V y propilamina (1.2 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento H, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 90:10) seguida por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (31% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 307.10 [M+H+] . 238.2. l-Etil-3- [6-propilamino-8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea : Iniciando a partir del intermedio 238.1 y 3-aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 90:10) seguida por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido anaranjado (50% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMS0) d: 8.83 (s, 1H) ; 8.80 (s, 1H) ; 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.10-8.05 (m, 1H) ; 7.65-7.56 (m, 1H) ; 7.51-7.44 (m, 1H) ; 7.35 (s, 1H) ; 7.26 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H) ; 6.63-6.58 (m, 1H) ; 6.33-6.25 (m, 1H) ; 6.07-6.03 (m, 1H) ; 3.33-3.10 (m, 2H) ; 3.06-2.96 (m, 2H) ; 1.63-1.49 (m, 2H) ; 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 0.93 (t, J = 7.3 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 365.17 [M+H+] .
Ejemplo 239 1- [6-Bencilamino-8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -3- etil-urea 239.1. 1 - (6-Bencilamino-8-cloro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación V y bencilamina (1.2 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento H, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 98:2), como un sólido amarillo (77% de rendimiento).
MS (ESI, m/z): 355.16 [M+H+] . 239.2. 1- [6-Bencila.min.o-8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3 -il] -3-etil-urea : Iniciando a partir del intermedio 239.1 y 3-aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 90:10) seguida por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido anaranjado (74% de rendimiento) .
:H RMN (d6-DMSO) 8: 8.85 (s, 1H) ; 8.78 (s, 1H) ; 8.42 (dd, J = 2.6, 0.4 Hz, 1H) ; 8.38 (s, 1H) ; 8.08 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H) ; 7.55-7.48 (m, 1H) ; 7.46-7.41 (m, 1H) ; 7.37-7.28 (m, 5H) ; 7.26-7.18 (m, 2H) ; 6.94-6.88 (m, 1H) ; 6.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 6.06 (d, J = 1.2 Hz , 1H) ; 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H) ; 3.19-3.08 (m, 2H) ; 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 413.10 [M+H+] .
E emplo 240 1- [6-Bencilamino-5- fluoro-8- (piridin-3 -ilamino) -isoquinolin- 3-il] -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 49 y 3 -aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 90:10) 100:0 a 90:10) seguida por prep-HPLC (condiciones básicas), como un sólido anaranjado (48% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 431.00 [M+H+] .
Ejemplo 241 3 -Dimetilamino-iV- [3- (3-etil-ureido) -8 - (piridin-3 -ilamino) - isoquinolin-6-il] -benzamida 241.1. 1 - (6-Amino- 8 -cloro-isoquinolin-3 -il) -3-etil-urea : Al compuesto de la preparación V (150 mg) , yoduro de cobre(I) (35 mg) , 1-4 -hidroxiprolina (50 mg) y K2C03 (95 mg) en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añadieron DMSO seco (3.5 mL) y una solución de hidróxido de amonio al 30% (0.5 mL) . La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 minutos, se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 95:5), como un sólido amarillo (65 mg; 54% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 265.06 [M+H+] . 241.2. N- [8-Cloro-3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-6-il] -3-dimetilamino-benzamida : Iniciando a partir del intermedio 241.1 y ácido 3- (dimetilamino) benzoico y procediendo en analogía al procedimiento X, añadiendo sin embargo todos los reactivos de nuevo después de 18 horas, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 90:10), como un sólido café impuro que se usó en la siguiente etapa.
MS (ESI, m/z): 412.12 [M+H+] . 241.3. 3-Dimetila ino-N- [3- (3-etil-ureido) -8- (piridin-3-ilawino) -isoquinolin-6-il] -benzamida : Iniciando a partir del intermedio 241.2 y 3-aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por dos CCs CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo (12% de rendimiento durante 2 etapas) .
MS (ESI, m/z): 470.11 [M+H+] .
Ejemplo 242 5- [3- (3 -Etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -2 -metoxi - benzamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 5-amino-2-metoxibenzamida y procediendo en analogía al procedimiento AB, usando sin embargo BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (32% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 380.09 [M+H+] .
Ejemplo 243 5- [3- (3-Etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -2 -metoxi -iV-metil- benzamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 5-clorhidrato de 5-amino-2-metoxi-iV-metilbenzamida y procediendo en analogía al procedimiento AB, sin embargo usando BrettPhos como catalizador en su lugar, el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (53% de rendimiento) .
JH R N (d6-DMSO) d: 9.30 (s, 1H) ; 8.99 (s, 1H) ; 8.45 (S, 1H) ; 8.20-8.12 (m, 1H) ; 7.86 (s, 1H) ; 7.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H) ; 7.37 (d, J = 8.0 Hz , 1H) ; 7.30 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H) ; 7.15-7.07 (m, 3H) ; 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H) ; 3.86 (s, 3H) ; 3.23-3.11 (m, 2H) ; 2.79 (d, J = 4.7 Hz , 3H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI , m/z) : 393.86 [M+H+] .
Ejemplo 244 5- [3- (3 -Etil-ureido) -ÍBoquinolin-8-ilamino] -2 -metoxi-N,N- dimetil-benzamida Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 5-amino-2-metoxi-lV/i\'-dimetilbenzamida y procediendo en analogía al procedimiento AB, usando sin embargo BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (42% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 408.08 [M+H+] .
Ejemplo 245 l-Etil-3- [5- (2 -metil-piridin-4-il) -8- (6-metil-piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea 245.1. 1 - [5-Cloro-8- (6-metil -piridin-3 -ilamino) -isoquinolin-3 -il] -3-etil -urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación S y 5-aminopicolina y procediendo en analogía al procedimiento AB, usando sin embargo BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 95:5), como un sólido amarillo (40% de rendimiento).
MS (ESI, m/z): 356.04 [M+H+] . 245.2. l-Etil-3- [5- (2-metil-piridin-4 -il) -8- (6-metil-piridin-3 -ilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea: Iniciando a partir del intermedio 245.1 y ácido 2-metilpiridin-4-borónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (67% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 413.07 [M+H+] .
Ejemplo 246 Ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (2-metil-piridin-4-il) - isoquinolin- 8 -ilamino] -benzoico 246.1. Ester ter-butílico de ácido 3 - [5-cloro-3 - (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico : Iniciando a partir de la preparación S y 3-aminobenzoato de tejr-butilo y procediendo en analogía al procedimiento AB, sin embargo usando BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 98:2), como un sólido amarillo (23% de rendimiento).
MS (ESI, m/z): 440.92 [M+H+] . 246.2. Ester ter-butílico de ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (2-metil-piridin-4-il) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico : Iniciando a partir del intermedio 246.1 y ácido 2-metilpiridin-4 -borónico y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 95:5), como un sólido amarillo (84% de rendimiento).
MS (ESI, m/z) : 498.13 [M+H+] . 246.3. Ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (2-metil-piridin-4-il) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico : El intermedio 246.2 se disolvió en TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (87% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 441.89 [M+H+] .
Ejemplo 247 3- [3- (3 -Etil-ureido) -5- (2 -metil-piridin-4 -il) - isoquinolin- 8 - ilamino] --V-metil-benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 246 y una solución de metilamina en THF y procediendo en analogía al procedimiento AL, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas), como un sólido amarillo (19% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 455.06 [M+H+] .
E emplo 248 3- [3- (3 -Etil-ureido) -5- (2 -metil-piridin-4 -il) -isoquinolin- 8- ilamino] -2V,_V-dimetil-benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 246 y una solución de dimet i 1 amina en THF y procediendo en analogía al procedimiento AL, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas), como un sólido amarillo (88% de rendimiento) .
XH RM (d6-DMS0) d: 9.36 (s, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 8.84 (s, 1H) ; 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H) ; 8.06 (s, 1H) ; 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.39-7.32 (m, 2H) ; 7.30-7.24 (m, 2H) ; 7.20-7.16 (m, 2H) ; 7.13 (t, J = 5.4 Hz , 1H) ; 6.94 (dt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H) ; 3.18-3.07 (m, 2H) ; 2.94 (s, 6H) ; 2.53 (s, 3H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 469.06 [M+H+] .
Ejemplo 249 Ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (4-hidroximetil-fenil) - isoquinolin- 8 -ilamino] -benzoico 249.1. Ester ter-butílico de ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (4-hidroximetil-fenil) -isoquinolin- 8 -ilamino] -benzoico : Iniciando a partir del intermedio 246.1 y ácido 4 - hidroximet i 1 f eni lboróni co y procediendo en analogía al procedimiento AK, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH 0H 100:0 a 96:4), como un sólido amarillo (81% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z): 513.01 [M+H+] . 249.2. Ácido 3 - [3 - (3 -etil -ureido) -5 - (4 -hidroximetil -fenil ) -isoquinolin- 8 -ilamino] -benzoico : El intermedio 249.1 se disolvió en TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas), como un sólido anaranjado (84% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 456.83 [M+H+] .
Ejemplo 250 3- [3- (3 -Etil-ureido) -5- (4 -hidroximetil - fenil) - isoquinolin- 8 - ilamino] -iV-metil-benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 249 y una solución de metilamina en THF y procediendo en analogía al procedimiento AL, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (51% de rendimiento) .
XH RM (d6-DMS0) d: 9.33 (d, J = 0.4 Hz , 1H) ; 8.97 (s, 1H) ; 8.72 (s, 1H) ; 8.37-8.29 (m, 1H) ; 8.12 (s, 1H) ; 7.68-7.64 (m, 1H) ; 7.46-7.25 (m, 8H) ; 7.17 (d, J = 7.9 Hz , 1H) ; 7.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 5.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H) ; 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H) ; 3.17-3.05 (m, 2H) ; 2.74 (d, J = 4.5 Hz, 3H) ; 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 470.03 [M+H+] .
Ejemplo 251 3- [3- (3-Etil-ureido) -5- (4 -hidroximetil- fenil) -isoquinolin-8- ilamino] -N,.y-dimetil-benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 249 y una solución de dimetilamina en THF y procediendo en analogía al procedimiento AL, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (77% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 484.07 [M+H+] .
Ejemplo 252 Clorhidrato de 4 - [3- (3 - etil-ureido) -isoquinolin- 8 - ilamino] - benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 202 y una solución de amoniaco en dioxano y procediendo en analogía al procedimiento AA, añadiendo sin embargo amoniaco (4.0 eq.) y HATU (0.5 eq.) de nuevo después de 20 horas, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (53% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 350.19 [M+H+] .
Ejemplo 253 Clorhidrato de 2-{4- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8- ilamino] -fenil)-acetamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 205 y una solución de amoniaco en dioxano y procediendo en analogía al procedimiento AA, añadiendo sin embargo amoniaco (4.0 eq.) y HATU (0.5 eq.) de nuevo después de 20 horas, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HC1, como un sólido amorfo (80% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 364.27 [M+H+] .
Ejemplo 254 Clorhidrato de 3- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] - benzamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 198 y una solución de amoniaco en dioxano y procediendo en analogía al procedimiento AA, añadiendo sin embargo amoniaco (4.0 eq.) y HATU (0.5 eq.), de nuevo después de 20 horas, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (48% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 350.19 [M+H+] .
Ejemplo 255 Clorhidrato de 2 - (3 - [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8- ilamino] -fenil}-acetamida Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 209 y una solución de amoniaco en dioxano y procediendo en analogía al procedimiento AA, añadiendo sin embargo amoniaco (4.0 eq.) y HATU (0.5 eq.) de nuevo después de 20 horas, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl , como un sólido amorfo (40% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 364.21 [M+H+] .
Ejemplo 256 Clorhidrato de l-Etil-3- [8- (6-metil-piridin-3 -iloximetil) i- isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 5-hidroxi-2 -met ilpiridina y procediendo en analogía al procedimiento AC , se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (34% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 337.20 [M+H+] .
Ejemplo 257 Clorhidrato de 1-etil- 3 - [8- ( 5 -metil-piridin-2 -iloximetil) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación Ry 2 - hidroxi - 5 -me t i lp i r idina y procediendo en analogía al procedimiento AC , se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (55% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 337.20 [M+H+] .
Ejemplo 258 Clorhidrato de éster metílico de ácido 2 - [3 - (3 -etil-ureido) - isoquinolin-8-ilmetoxi] -benzoico Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y salicilato de metilo y procediendo en analogía al procedimiento AC, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (50% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 380.19 [M+H+] .
Ejemplo 259 Clorhidrato de l-etil-3 - [8- (2 -metil-piridin-3 -iloximetil) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 3-hidroxi-2-metilpiridina y procediendo en analogía al procedimiento AC, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (60% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMS0) d: 9.32 (br. s, 1H) ; 9.29 (s, 1H) ; 8.41-8.33 (m, 2H) ; 8.08 (s, 1H) ; 7.93-7.80 (m, 2H) ; 7.68-7.56 (m, 2H) ; 7.19 (br. s, 1H) ; 5.86 (s, 2H) ; 3.21-3.12 (m, 2H) ; 2.59 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz , 3H) . HCl y agua no se observaron .
MS (ESI, m/z): 337.20 [M+H+] .
Ejemplo 260 Clorhidrato de 1- [8- (3 -amino- fenoximetil) -isoquinolin-3-il3 - 3 -etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 3-aminofenol y procediendo en analogía al procedimiento AC, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones acidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (64% de rendimiento) .
¾ RMN (d6-DMSO) d: 9.30 (s, 1H) ; 9.22 (s, 1H) ; 8.04 (s, 1H) ; 7.81-7.76 (m, 1H) ; 7.66-7.59 (m, 1H) ; 7.53 (dd, J = 6.7, 0.4 Hz, 1H) ; 7.41 (t, J = 8.2 Hz , 1H) ; 7.15 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H) ; 7.03 (t, J = 2.1 Hz, 1H) ; 6.97-6.92 (m, 1H) ; 5.63 (s, 2H) ; 3.16 (d, J = 7.2 Hz , 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Tres H, HCl y agua no se observaron.
MS (ESI, m/z) : 337.21 [M+H+] .
Ejemplo 261 Clorhidrato de l-etil-3 - [8- (piridin-2-iloximetil) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 2 -hidroxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento AC, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (46% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 323.19 [M+H+] .
Ejemplo 262 Clorhidrato de l-etil-3 - [8- (piridin-4-iloximetil) - isoquinolin-3 -il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 4 -hidroxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento AC, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (55% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 323.18 [ +H+] .
E emplo 263 Clorhidrato de l-etil-3- [8- (piridin-2 -ilaminometil) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 2 -aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento AM, añadiendo sin embargo DIPEA (2.2 eq.) y calentando a 100°C, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (12% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 322.20 [M+H+] .
Ejemplo 264 Ester metílico de ácido 5- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8- ilamino] -2-metil-benzoico Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 5 -amino- 2 -metilbenzoato de metilo y procediendo en analogía al procedimiento AB, sin embargo usando BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 95:5) seguida por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (2% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 379.13 [M+H+] .
Ejemplo 265 Ácido 5- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin- 8 -ilamino] -2-metil- benzoico Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 5 - amino- 2 -met i lbenzoat o de metilo y procediendo en analogía al procedimiento AB , sin embargo usando BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 90:10) seguida por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (3% de rendimiento) . 1K RMN (d6-DMS0) 5: 12.73 (s, 1H) ; 9.26 (s, 1H) ; 9.01 (s, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 7.90 (s, 1H) ; 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 7.43 (t, J = 7.9 Hz , 1H) ; 7.27-7.16 (m, 3H) ; 7.12-7.05 (m, 1H) ; 7.03 (d, J = 7.5 Hz , 1H) ; 3.22-3.11 (m, 2H) ; 2.44 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 365.14 [M+H+] .
Ejemplo 266 Ester metílico de ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8- ilamino] -2 -metil-benzoico Iniciando a partir del compuesto de la preparación K y 4-amino-2-metilbenzoato de metilo y procediendo en analogía al procedimiento AB, sin embargo usando BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 90:10) seguida por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (24% de rendimiento) .
XH MN (d6-DMSO) d: 9.17 (s, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 8.89 (s, 1H) ; 7.97 (s, 1H) ; 7.77 (d, J = 8.3 Hz , 1H) ; 7.58-7.51 (m, 1H) ; 7.45-7.39 (m, 1H) ; 7.26 (d, J = 7.2 Hz , 1H) ; 7.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 6.94-6.88 (m, 2H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.22-3.10 (m, 2H) ; 2.46 (s, 3H) ; 1.07 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI , m/z) : 379.14 [M+H+] .
Ejemplo 267 Ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -2 -metil- benzoico Se añadió NaOH 1N (4 eq.) a una suspensión del compuesto del ejemplo 266 (0.1 mmoles; 1.0 eq. ) en dioxano seco (1.0 mL) , en un frasco de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2) , a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 100°C, se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en agua y se acidificó a pH 4.5 con HCl 1N. Apareció un precipitado que se filtró. El compuesto del título se obtuvo, después de la trituración del sólido en Et20, como un sólido anaranjado (74% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 365.14 [M+H+] .
Ejemplo 268 1- [5, 8-bie- (Piridin-3 -ilamino) -isoquinolin-3 -il] -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación S y 3 -aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 96:4) seguida por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (3% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 400.06 [M+H+] .
Ejemplo 269 l-Etil-3- (8-metil-5-metilaminometil-isoquinolin-3 -il) -urea 269.1. l-Etil-3 - (8-metil-5-vinil-isoquinolin-3 -il) -urea : Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 1 (1.0 g) y complejo de anhídrido vinilborónico piridina (390 mg) y procediendo en analogía al procedimiento B, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (Hept/EA 100:0 a 40:60), como un sólido amarillo (793 mg; 96% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.14 (d, J = 0.6 Hz , 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 8.26 (s, 1H) ; 7.69 (d, J = 7.3 Hz , 1H) ; 7.28-7.16 (m, 2H) ; 7.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 5.82 (dd, J = 17.4, 1.4 Hz, 1H) ; 5.46 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H) ; 3.22-3.12 (m, 2H) ; 2.67 (s, 3H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 256.2 [M+H+] . 269.2. l-Etil-3- (5-formil-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea : Iniciando a partir del intermedio 269.1 (581 mg) y procediendo en analogía al procedimiento AD, se obtuvo el compuesto del título, sin purificación adicional, como un sólido amarillo (391 mg; 67% de rendimiento) .
XH RM (d6-DMSO) d: 10.19 (s, 1H) ; 9.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H) ; 9.24-9.21 (m, 2H) ; 8.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H) ; 7.42 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H) ; 7.23 (t, J = 5.4 Hz , 1H) ; 3.24-3.15 (m, 2H) ; 2.77 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z): 258.3 [M+H+] . 269.3. l-Etil-3- (8-metil-5-metilaminometil-isoquinolin-3-il) -urea : A una solución del intermedio 269.2 (50 mg) en de DCE/MeOH (2 mL) se le añadieron etilamina 2.0M en THF (0.1 mL, 1.0 eq.) y tamices moleculares 3A a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se enfrió a 0°C y se trató con NaBH4. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyó con 9:1 de DCM/MeOH y solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04í se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas), como un sólido amorfo (2.3 mg; 5% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMS0) d: 9.16 (s, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 8.13 (s, 1H) ; 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.26-7.18 (m, 2H) ; 6.15 (br. s, 1H) ; 4.19 (dd, J = 14.1, 3.3 Hz, 1H) ; 3.79 (dd, J = 14.1, 9.1 Hz, 1H) ; 3.24-3.12 (m, 2H) ; 2.68 (s, 3H) ; 2.17 (d, J = 5.3 Hz, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 273.22 [M+H+] .
Ejemplo 270 l-Etil-3-{5- [ (metilamino)metil] -8- (piridin-3 -ilamino) - isoquinolin-3-il)-urea 270.1. 1 - {8-Cloro-5- [ (metilamino) metil] -isoquinolin-3 -il } -3-etil-urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación W y metilamina 2M en THF y procediendo en analogía al procedimiento AN, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 95:5), como un sólido beige (47% de rendimiento).
¾ RM (d6-DMS0) d: 9.22 (s, 1H) ; 9.18 (s, 1H) ; 8.29 (s, 1H) ; 7.61-7.55 (m, 1H) ; 7.48-7.43 (m, 1H) ; 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 3.92 (s, 2H) ; 3.23-3.11 (m, 2H) ; 2.34 (s, 3H) ; 2.11 (br. s, 1H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 293.05 [M+H+] . 270.2. l-Etil-3 - {5- [ (metilamino) metil] -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il } -urea : Iniciando a partir del intermedio 270.1 y 3-aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 93:7), como un sólido amarillo (52% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.24 (s, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 8.58 (s, 1H) ; 8.40 (d, J = 2.7 Hz , 1H) ; 8.15 (s, 1H) ; 8.06 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H) ; 7.47 (d, J = 7.8 Hz , 1H) ; 7.46-7.40 (m, 1H) ; 7.23 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz , 1H) ; 7.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 7.07 (d, J = 7.7 Hz , 1H) ; 3.87 (s, 2H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.06 (br. S, 1H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 351.16 [M+H+] .
E emplo 271 l-Etil-3-{8- [ (6 -metoxi-piridin) -2-ilamino] -5- [ (metilamino)metil] -isoquinolin-3-il)-urea Iniciando a partir del intermedio 270.1 y 2-amino-6-metoxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, sin embargo usando BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (16% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 381.05 [M+H+] .
Ejemplo 272 Ácido 3 - { [3 - (3-etil-ureido) -5- [ (metilamino) metil] - isoquinolin-8-il] amino) -benzoico Iniciando a partir del intermedio 270.1 y 3-aminobenzoato de ter-butilo y procediendo en analogía el procedimiento AB, sin embargo usando BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amarillo (9% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 394.14 [M+H+] .
Ejemplo 273 1- (5- [ (Dimetilamino) metil] -8- [ (6-metoxi-piridin-2-il) amino] - isoquinolin-3 -il) -3 -etil-urea 273.1. l-{8-Cloro-5- [ (dimetilamino) metil] -isoquinolin-3 -il } -3 -etil -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación y metilamina 2M en THF y procediendo en analogía al procedimiento A , se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 95:5), como un sólido blanco (76% de rendimiento).
MS (ESI, m/z): 307.06 [M+H+] . 273.2 l-{5- [ (Dimetilamino) metil] -8- [ (6-metoxi-piridin-2-il) amino] -isoquinolin-3-il } -3-etil-urea : Iniciando a partir del intermedio 273.1 y 2-amino-6 -metoxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, usando sin embargo BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) como un sólido amarillo (31% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 394.96 [ +H+] .
Ejemplo 274 l-Etil-3- [5 -morfolin- 4 - i1 - 8 - (piridin-3-ilamino) -isoquinolin- 3 -il] -urea 274.1. 1- (8-Cloro-5-morfolin-4-il-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación G y morfolina (1.25 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento R, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 97:3), como un sólido amarillo (45% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMS0) d: 9.24 (s, 1H) ; 9.20 (s, 1H) ; 8.31 (s, 1H) ; 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.20 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 3.90-3.84 (m, 4H) ; 3.25-3.16 (m, 2H) ; 3.05-2.98 (m, 4H) ; 1.11 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z): 335.15 [M+H+] . 274.2. l-Etil-3- [5- orfolin-4 -il -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea: Iniciando a partir del intermedio 274.1 y 3-aminopiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, usando sin embargo BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 95:5), como un sólido amarillo (31% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.16 (s, 1H) ; 9.10 (s, 1H) ; 8.41 (s, 1H) ; 8.32 (d, J = 2.6 Hz , 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ; 7.31 (d, J = 5.7 Hz , 2H) ; 7.18 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H) ; 7.11 (d, J = 10.3 Hz , 2H) ; 3.87-3.80 (m, 4H) ; 3.24-3.12 (m, 2H) ; 2.99-2.91 (m, 4H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI , m/z) : 393.05 [M+H+] .
E emplo 275 1-Etil - 3 - { 8 - [ (6-metoxi-piridin-2-il) amino] -5- (morfolin-4- ilmetil) -isoquinolin-3-il) -urea 275.1. 1- [8 -Cloro-5- (morfolin-4 -ilmetil) -isoquinolin-3 -il] -3-etil-urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación y morfolina y procediendo en analogía al procedimiento AN, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 97:3), como un sólido beige (56% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 349.07 [M+H+] . 275.2. l-Etil-3- {8- [ (6-metoxi -piridin-2-il) amino] - 5- (morfolin-4 -ilmetil ) -isoquinolin-3-il } -urea : Iniciando a partir del intermedio 275.1 y 2-amino- 6 -metoxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, usando sin embargo BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (31% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 437.10 [M+H+] .
Ejemplo 276 l-Etil-3- [8- (6 -metoxi -piridin-2 - ilamino) -5- (4-metil- piperazin-1-ilmetil) -isoquinolin-3 -il] -urea 276.1. 1- [8-Cloro-5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -isoquinolin-3 -il] -3 -etil-urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación y 1-metilpiperacina y procediendo en analogía al procedimiento A , se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 96:4), como un sólido amarillo (93% de rendimiento) .
XH RM (d6-DMS0) 6: 9.22 (s, 2H) ; 8.34 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 7.55-7.50 (m, 1H) ; 7.47-7.42 (m, 1H) ; 7.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 3.70 (s, 2H) ; 3.23-3.12 (m, 2H) ; 2.45 (br . s, 4H) ; 2.29 (br.s, 4H) ; 2.12 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 361.88 [M+H+] . 216.2. l-Etil-3 - [8- (6-metoxi -piridin-2 -ilamino) -5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -isoquinol in-3 - i1] -urea: Iniciando a partir del intermedio 276.1 y 2-amino-6 -metoxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, usando sin embargo BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (42% de rendimiento) .
JH RM (d6-DMS0) d: 9.26 (s, 1H) ; 9.07 (s, 2H) ; 8.15 (s, 1H) ; 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.40 (t, J = 5.1 Hz , 1H) ; 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 6.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 3.73 (s/ 3H) ; 3.65 (s, 2H) ; 3.24-3.12 (m, 2H) ; 2.45 (br. s, 4H) ; 2.29 (br. s, 4H) ; 2.12 (s, 3H) ; 1.09 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z) : 450.17 [M+H+] .
Ejemplo 277 l-Etil-3- [5- (4-metil-piperazin-l-il) -8- (piridin- 3 -ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación U y 1-metilpiperacina y procediendo en analogía al procedimiento AB, usando sin embargo BrettPhos como catalizador en su lugar y añadiendo todos los reactivos de nuevo después de 23 horas, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (15% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 406.12 [?+?+] .
Ejemplo 278 l-Etil-3- (8-metil-5-pirimidin-4-il-isoquinolin-3 -il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación X (1.0 eq.) y bromhidrato de 4-bromo-piridina (2.0 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento C, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 96:4), como un sólido amarillo (40% de rendimiento) .
XH RMN (d6-DMSO) d: 9.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 9.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 8.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H) ; 8.37 (d, J = 0.7 HZ, 1H) ; 7.79 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz , 1H) ; 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H) ; 7.34 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz , 1H) ; 7.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 3.18-3.07 (m, 2H) ; 2.75 (d, J = 0.4 Hz, 3H) ; 1.05 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI, m/z): 308.24 [M+H+] .
Ejemplo 279 l-Etil-3- (8-metil-5-piridazin-4-il-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación X (1.0 eq.) y bromhidrato de 4-bromo-piridazina (2.0 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento C, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH 100:0 a 96:4) seguida por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amarillo (32% de rendimiento) .
? RMN (d6-DMSO) d: 9.38 (d, J = 0.9 Hz , 1H) ; 9.36 (s, 1H) ; 9.26 (d, J = 0.5 Hz, 1H) ; 9.09 (s, 1H) ; 8.03 (s, 1H) ; 7.85-7.81 (m( 1H) ; 7.61 (d, J = 7.2 Hz , 1H) ; 7.34 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H) ; 7.08 (t, J) 5.8 Hz, 1H) ; 3.17-3.06 (m, 2H) ; 2.75 (s, 3H) ; 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 308.27 [M+H+] .
Ejemplo 280 Clorhidrato de l-etil-3- [5- (lff-imidazol-4-il) -8-metil- isoquinolin-3-il] -urea 280.1. Ester ter-butílico de ácido 4-bromo-imidazol-l-carboxílico: A una solución de 4-bromo-lH-imidazol (100 mg) en THF anhidro (3.5 tnL) se le añadió dicarbonato de di-ter-butilo (149 mg) y DMAP (125 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se dividió entre 9:1 de DCM/MeOH y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 9:1 de DCM/MeOH (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación con CC (DCM/MeOH 100:0 a 98:2), como un sólido blanco (143 mg; 85% de rendimiento) .
*H RM (d6-DMSO) d: 8.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H) ; 7.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H) ; 1.54 (s, 9H) . 280.2. Clorhidrato de l-etil-3 - [5- (lH-imidazol-4-il) -8-metil - isoquinolin-3- il] -urea : Iniciando a partir el compuesto de la preparación X y el intermedio 280.1 y procediendo en analogía al procedimiento AP, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (26% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 296.19 [M+H+] .
Ejemplo 281 Clorhidrato de l-etil-3 - [8-metil- 5 - (lH-pirazol-4 - il) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación X y éster ter-butílico de ácido 4-bromo-pirazol-l-carboxílico y procediendo en analogía al procedimiento AP, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (31% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 296.19 [M+H+] .
Ejemplo 282 Clorhidrato de l-etil-3- (8-metil-5-piridazin-3-il- isoquinolin-3 -il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación X y 3 -bromopiridazina y procediendo en analogía al procedimiento P, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl , como un sólido amorfo (17% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 308.21 [M+H+] .
Ejemplo 283 Clorhidrato de l-etil-3- [8-metil-5- (l-metil-lH-imidazol-4- il) -ÍBoquinolin-3 -il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación X y 4-bromo-l-metil-lfí-imidazol y procediendo en analogía al procedimiento AP, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (13% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 310.23 [M+H+] .
Ejemplo 284 Clorhidrato de l-etil-3- [8-metil-5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación X y 4-bromo-l-metil-lH-pirazol y procediendo en analogía al procedimiento AP, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (25% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 310.22 [M+H+] .
Ejemplo 285 Clorhidrato de l-etil-3- (8-metil-5-tiazol-4-il-isoquinolin-3- il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación X y 4-bromotiazol y procediendo en analogía al procedimiento AP, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl , como un sólido amorfo (41% de rendimiento) .
?? (ESI, m/z) : 313.14 [M+H+] .
Ejemplo 286 1- (8-Cloro-5-pirimidin-4-il-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación Y (1.0 eq.) y bromhidrato de 4 -bromo-pirimidina (1.5 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento C, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amarillo (5% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 328.11 [M+H+] .
Ejemplo 287 l-Etil-3- [8- (6-metil-piridin-3-ilamino) -5-pirimidin-4-il- isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto del ejemplo 286 y 5-aminopicolina y procediendo en analogía al procedimiento AB, usando sin embargo BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (40% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 400.24 [M+H+] .
Ejemplo 288 1- [8-Cloro-5- (lH-imidazol-4-il) -isoquinolin-3 -il] -3 -etil-urea 288.1. Ester ter-butílico de ácido 4- [8 -cloro-3- (3-etil-ureido) -isoq inolin-5-il] -imidazol-l-carboxílico : Iniciando a partir del compuesto de la preparación Y (1.0 eq.) e intermedio 280.1 (1.5 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento C, usando sin embargo bis(di-ter-butil (4 -dimetilaminofenil) fosfina) dicloropaladio (II) (0.05 eq.) y tolueno como catalizador y solvente en su lugar y calentando a 105 °C, se obtuvo una mezcla que contenía el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 90:10), como un sólido amarillo .
MS (ESI, m/z): 416.14 [M+H+] . 288.2. 1- [8-Cloro-5- (1H-imidazol -4 -il ) -isoquinolin-3-il] -3 -etil-urea : El intermedio 288.1 se disolvió en TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) seguida por CC (DCM/MeOH+1% de NH40H 100:0 a 92:8), como un sólido amarillo (10% de rendimiento).
MS (ESI , m/z) : 316.17 [?+?+] .
Ejemplo 289 1- (8-Cloro-5-pirimidin-4-il-isoquinolin-3-il) -3 -etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación Y (1.0 eq.) y éster ter-butílico de ácido -bromo-pirazol - 1-carboxílico (1.5 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento C, usando sin embargo bis (di - ter-butil (4 -dimetilaminofenil) fosfina) dicloropaladio (II) (0.05 eq.) como catalizador y tolueno como solvente en su lugar y calentando a 105°C, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amarillo (13% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 316.19 [M+H+] .
Ejemplo 290 l-Etil-3 - [8- (6-metoxi-piridin-2 -ilamino) -5- tiazol-4-il- isoquinolin-3-il] -urea 290.1. 1 - (8-Cloro-5-tia.zol-4-il-isoquinolin-3-il) -3 -etil-urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación Y (1.0 eq.) y 4 -bromotiazol (1.5 eq. ) y procediendo en analogía al procedimiento C, se obtuvo el compuesto del título, después de la filtración de la mezcla de reacción, como un sólido amarillo (75% de rendimiento) .
*H RMN (d6-DMSO) d: 9.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ; 9.31 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ; 9.19 (s, 1H) ; 8.56 (d, J = 0.5 Hz, 1H) ; 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ; 7.82 (d, J = 7.7 Hz , 1H) ; 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 6.99 (t, J = 5.8 Hz , 1H) ; 3.19-3.08 (m, 2H) ; 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 333.02 [M+H+] . 290.2. l-Etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-2-ilamino) -5-tiazol -4 -il -isoquinolin-3 -i1] -urea : Iniciando a partir del intermedio 290.1 y 2-amino-6 -metoxipiridina y procediendo en analogía al procedimiento AB, usando sin embargo BrettPhos como catalizador en su lugar, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amarillo (8% de rendimiento) .
¾ RMN (d6-DMS0) d: 9.37 (s, 1H) ; 9.30 (s, 1H) ; 9.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 8.42 (s, 1H) ; 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ; 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.15 (t, J = 5.8 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.20-3.08 (m, 2H) ; 1.06 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
MS (ESI , m/z): 421.08 [M+H+] .
Ejemplo 291 Clorhidrato de l-etil-3- [8- (2-metoxi-piridin-3-ilamino) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación y 2 -metoxipiridin-3 -amina y procediendo en analogía al procedimiento U, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl , como un sólido amorfo (71% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 338.19 [M+H+] .
E emplo 292 l-Etil-3- [8- (4-hidroximetil-pirazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3 - il] -urea 292.1. (lH-Pirazol-4-il) -metanol : A una suspensión de LiAlH4 (5.3 g) en THF seco (100 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera inerte (N2) , se le añadió en porciones pirazol-4-carboxilato de etilo (10.0 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en una solución acuosa saturada de sal de Rochelle. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con EA. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo, después del secado, como un sólido blanco (5.2 g; 76% de rendimiento) .
? RMN (d6-DMS0) d: 12.60 (s, 1H) ; 7.50 (s, 2H) ; 4.77 (br. s, 1H) ; 4.38 (br, s, 2H) . 292.2. l-Etil-3- [8- (4 -hidroximetil-pirazol -1-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -urea : Iniciando a partir del compuesto de la preparación R e intermedio 292.1 y procediendo en analogía al procedimiento AC, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (56% de rendimiento) .
LH RMN (d6-DMS0) 5: 9.32 (s, 1H) 9.02 (s, 1H) ; 8.01 (s, 1H) ; 7.73-7.68 (m, 1H) ; 7.68 (d, J = 0.5 Hz, 1H) ; 7.5 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H) ; 7.37 (s, 1H) ; 7.10 (dd, J = 7.0, 0.7 Hz, 1H) ; 7.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H) ; 5.80 (s, 2H) ; 4.76 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ; 4.31 (d, J = 5.5 Hz , 2H) ; 3.22-3.11 (m, 2H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z) : 325.77 [M+H+] .
Ejemplo 293 l-Etil-3 - [8- (5-hidroximetil-imidazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il]-urea y l-etil-3- [8- (4-hidroximetil-imidazol-l-ilmetil) - isoquinolin-3-il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 4 (5) - (hidroximetil) imidazol y procediendo en analogía al procedimiento AC, se obtuvieron los compuestos del título como una mezcla 7:3, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) , como un sólido amorfo (67% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 325.77 [M+H+] .
Ejemplo 294 Ácido 1- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8-ilmetil] - 1H- imidazol-2 -carboxílico Iniciando a partir del compuesto de la preparación R e imidazol-3 -carboxilato de etilo y procediendo en analogía al procedimiento AQ, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (22% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 340.10 [M+H+] .
Ejemplo 295 l-Etil-3- (8-pirazl-l-ilmetil-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y pirazol y procediendo en analogía al procedimiento AQ, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (23% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMSO) d: 9.32 (s, 1H) ; 9.07 (s, 1H) ; 8.00 (s, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 7.74-7.69 (m, 1H) ; 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.48 (s, 1H) ; 7.15 (br. s, 1H) ; 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ; 6.29 (s, 1H) ; 5.87 (s, 2H) ; 3.22-3.13 (m, 2H) ; 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
MS (ESI, m/z): 296.11 [M+H+] .
Ejemplo 296 1- [8- (2 , 4-Dimetil-imidazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -3- etil-urea y 1- [8- (2 , 5-dimetil-imidazol-l-ilmetil) - isoquinolin-3 -il] -3-etil-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 2 , 4 -dimetilimidazol y procediendo en analogía al procedimiento AQ, se obtuvieron los compuestos del título como una mezcla 8:2, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (23% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 324.16 [M+H+] .
Ejemplo 297 l-Etil-3- [8- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 2 -metilimidazol y procediendo en analogía al procedimiento AQ, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como sólido amorfo (57% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 309.99 [M+H+] .
Ejemplo 298 l-Etil-3- (8- [1,2,3] triazol-l-ilmetil-isoquinolin-3 -il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y lfí-1, 2 , 3-triazol y procediendo en analogía al procedimiento AQ, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (16% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 297.10 [M+H+] .
Ejemplo 299 l-Etil-3- (8-imidazol-l-ilmetil-isoquinolin-3-il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R e imidazol y procediendo en analogía al procedimiento AQ, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (7% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 296.12 [M+H+] .
Ejemplo 300 l-Etil-3- [8- (4-metil-pirazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] - urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 4 -met i lpi razol y procediendo en analogía al procedimiento AQ, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido amorfo (31% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 310.15 [M+H+] .
Ejemplo 301 Clorhidrato de l-etil-3-{8- [ (5-metil-isoxazol-3 -ilamino) - metil] -isoquinolin-3-il}-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 3 - amino- 5 -met i 1 i soxazol (3.0 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento AM, sin embargo calentando a 100°C, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HC1 , como un sólido amorfo (13% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 325.97 [M+H+] .
Ejemplo 302 l-Etil-3-{8- [ (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -metil] -isoquinolin- 3 -il) -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 5-amino-2-metoxipiridina (3.0 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento AM, calentando sin embargo a 100 °C, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (27% de rendimiento) .
MS (ESI , m/z) : 352.23 [M+H+] .
E emplo 303 Clorhidrato de l-etil-3-{8- [ (2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) - metil] -isoquinolin-3-il)-urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación R y 2-metil-2fí-pirazol-3-ilamina (3.0 eq.) y procediendo en analogía al procedimiento AM, sin embargo calentando a 100 °C, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por prep-HPLC (condiciones ácidas) y tratamiento con HCl, como un sólido amorfo (19% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z): 325.16 [M+H+] .
Ejemplo 304 l-Etil-3- [8- (pirimidin-2 -ilaminometil) -isoquinolin-3 -il] -urea Iniciando a partir del compuesto de la preparación Z y 2-bromopirimidina y procediendo en analogía al procedimiento R, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH+1% de NH4OH 100:0 a 98:2) seguida por prep-HPLC (condiciones básicas) , como un sólido blanco (28% de rendimiento) .
MS (ESI, m/z) : 3323.14 [M+H+] .
Propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención Ensayos in vi tro Métodos experimentales : Se determinaron las concentraciones inhibitorias mínimas (MICs; mg/1) en Caldo de Mueller-Hinton ajustado por cationes (complementado con 3% (v/v) de sangre de caballo lisadas para probar Streptococcus pneumoniae) mediante un método de microdilución siguiendo la descripción dada en "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Acrobically" , Approved standard, 7a edición, Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006.
Resultados : Todos los compuestos de los ejemplos se probaron contra varias bacterias Gram positivas y Gram negativas.
Los resultados de las pruebas antibacterianas típicas se dan en la tabla a continuación (MIC en mg/1) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula I I en donde R1 representa alquilo de (Ci-C3) , haloalquilo de (C2-C3) o ciclopropilo ; R4 representa H; R3 representa H, R5 representa H y R2 representa fenilo o 4-carboxifenilo; o R2 representa H, R5 representa H y R3 representa benzoilamino; o R2 representa H, R3 representa H y R5 representa -NH-CO-R6, -CH2-0-R7, -NH-R8, -CH2-NH-R9, -CH2-R10, (piridin-3-ilmetil) amino, piridin-3-iloxi o 4 -carboxifenilo; o R3 representa H, R5 representa metilo y R2 representa halógeno, alquilamino de (C!-C3) , alquilaminometilo de (C1-C3) , 2- (aminocarbonil) -etilo, pirimidin-4 - ilo, piridazin-3 - ilo, piridazin-4-ilo, lfí-imidazol-4-ilo, 1-metil-lH-imidazol-4-ilo, lfí-pirazol-4-ilo, l-metil-lH-pirazol-4-ilo, imidazo [1 , 2 -a] piridin-6 - ilo, 4 -metil -tiofen-3 - ilo, tiazol-4-ilo, isoquinolin-5-ilo o 1H- indol -4 - ilo o un grupo que tiene la fórmula (Al) , (A2) o (A3) mostrada a contmuacion (Al) (A2) (A3) en donde cada uno de A13 y A14 representa H y A12 representa H u OH, o cada uno de A12 y A14 representa H y A13 representa OH, acetilamino, aminometilo, sulfamoilo o hidroximet ilo , o cada uno de A12 y A13 representa H y A14 representa OH, met ilaminocarbonilo , dimetilaminocarbonilo, metoxicarboni lamino , sulfamoilo o hidroximet i lo ; cada uno de A25 y A26 representa H y A representa H o halógeno, o cada uno de A22 y representa metilo o halógeno, cada uno de A22 y representa hidroximet i lo ; cada uno de A33 y A36 representa H y A representa H, halógeno, amino, metilo o metoxi, o A33 representa H y cada uno de A32 y A36 representa metilo; o R2 representa H, R5 representa metilo y R3 representa amino, vinilo, alquilamino de (Ci-C4) , c ic lopropi lmetilamino, ( 2 - ( benc i loxi ) e t i 1 ) amino , me toximet i le arboni lamino , ( t i azol - 5 - i 1 ) carboni lamino , piridin-3-i 1 carboni lamino , piridin-4-i le arboni 1 amino , naf t alen- 2 - i lo , furan-2-ílo, furan-3-ilo, 1£G- i ra zo 1 -4-ilo, t iof en - 3 - ilo , 4 -me t i 1 - 1 iof en - 3 - i 1 o , quinolin-3-ilo, i soquinol in- 4 - i lo , i soquinol in - 5 - i lo , imidazo [ 1 , 2 - a] pir idin- 6 - i lo , 1H- indol -4 - i lo o un grupo que tiene la fórmula (Bl) , (B2) , (B3) , (B4) , (B5) , (B6) , (B7) , (B8) , (B9) , (B10) , (BU) o (B12) mostradas abajo. (B10) (Bl l) (B12) en donde cada uno de B13 y B14 representa H y B12 representa OH, metilo, ace ilamino , alcoxicarbonilo de (Ci-C2) o dimetilaminocarbonilo, o cada uno de B12 y B14 representa H y B13 representa OH, halógeno, acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, sulfamoilo, alcoxi de (Ci-C2) , alcoxicarbonilo de (Ci-C2) , ciano, amino-alquilo de (Ci-C2) o hidroxi-alquilo de (C1-C2) , o cada uno de B12 y B13 representa H y B14 representa acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo de (Ci-C2) , cianometilo o hidroximetilo X y X' cada uno representan -O- o uno de X y X' representa -O- y el otro representa -CH2-; cada uno de B35 y B36 representa H y B32 representa H o halógeno, o cada uno de B32 y B36 representa H y B35 representa halógeno, metilo, metilsulfañilo, metansulfonilo o metoxicarbonilo, o cada uno de B32 y B35 representa H y B36 representa halógeno, metoxi o hidroximetilo; B43 representa H o halógeno; B54 representa H o alquilo de (C1-C3) ; B64 representa H y B63 representa H, metoxicarbonilo o dimetilamino, o B63 representa H y B64 representa metoxi, metoxicarbonilo, dimetilamino o metansulfonilo ; B74 representa H y B73 representa H, metoxi, metoxicarbonilo, carboxi, 2 -hidroxietoxi , 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo o lJí-l, 2,4-triazol-l-ilmetilo, o B73 representa H y B74 representa carboxi, acetilamino, ( (aminocarbonil) metil) oxi , N-metilsulfamoilo o 3-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-l-ilo; B91 representa H o metilo; B111 representa H o morfolino; o R2 representa H, R5 representa piridin-3 - ilamino y R3 representa propilamino, 3 -acetilamino-fenilo, bencilamino, 5-metilpiridin-3 -ilo o 3-(N,N-dimetilamino) fenilcarbonilamino; o R2 representa flúor, R3 representa H y R5 representa bromuro, bencilo, benzoilamino, 4 -carboxifenilo, bencilamino, piridin-3-ilo o (piridin-3 - ilmetil ) amino ; o R2 representa bromo, R3 representa H y R5 representa metoxi ; o R2 representa flúor, R5 representa metilo y R3 representa quinolin-3-ilo, bencilamino, un grupo fenilo sustituido opcionalmente una vez por acetilamino o sulfamoilo, piridin-2-ilo, o un grupo piridin-3 -ilo sustituido opcionalmente una vez por metilo; o R2 representa flúor, R3 representa piridin-3 - ilo y R5 representa piridin-3-ilo o 4 -carboxifenilo ; o R2 representa flúor, R3 representa bencilamino y R5 representa cloro o 2-metoxi-piridin-5-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa quinolin-3-ilo y R5 representa quinolin-3-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa 3- (acetilamino) fenilo y R5 representa piridin-3-ilo, piridin-3-ilamino o 2-metoxipirimidin-5-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa 4-sulfamoil-fenilo y R5 representa cloro; o R2 representa flúor, R5 representa piridin-3 - ilamino y R3 representa bencilamino o 5-metilpiridin-3-ilo; o R3 representa H, R2 representa alquilaminometilo de (Ci-C3) , ^N-dimetilaminometilo, piridin-3-ilo, piridin-4 - ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 2 -aminopiridin-4-ilo, 2 , 6-dimetilpiridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, lJÍ-pirazol-4-ilo, tiazol-4 - ilo, piridin-3-ilamino, 3 - (aminometil ) fenilo, 4-hidroxifenilo, 4- (hidroximetil) fenilo, 4-sulfamoil-fenilo, morfolino, morfolinometilo, 4-metilpiperazin-l-ilo o 4 -metil-piperazin-1-ilmetilo y R5 representa cloro, inilo, metoxi, (3-carboxifenil) amino, (3- (metoxicarbonil) fenil) amino, (3- (dimetilcarbamoil ) fenil) amino, (3- (metilcarbamoil) fenil) amino, piridin-4-ilo, (6-metil-piridin-2-il)amino, (6-metoxi-piridin-2-il) amino, piridin-3-ilamino, (6-metil-piridin-3-il) amino o piridin-3-iloxi ; R6 representa fenilo, líf-pirrol-2 - ilo o lH-1,2,3-triazol-5-ilo; R7 representa piridin-2-ilo, 5-metil -piridin-2 - ilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 6-metil-piridin-3 - ilo, piridin-4 - ilo, 3 -metoxicarbonil -piridin-4 - ilo, 2- (metoxicarbonil) fenilo, 3-hidroxi-fenilo o 3 -amino-fenilo ; R8 representa piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilo, 2-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 6 -metil -piridin-2 - ilo, 5-aminocarbonil-piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2 - ilo, 5-metoxicarbonil-piridin-2-ilo, 6-metoxicarbonil-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-acetilamino-piridin-3-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 3-fluor-piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2 - ilo pirimidin-4 - ilo, pirimidin-5-ilo, fenilo, 3-hidroxifenilo, 3 metoxifenilo, 3 -carboxifenilo, 3 -carbamoilfenilo, 3 acetilamino- fenilo, 3 -sulfamoilfenilo, 3-metoxicarbonil fenilo, 4-raetil-3-metoxicarbonil-fenilo, 4-metil-3 carboxifenilo, 3- (carboximetil) fenilo, 3 (metilcarbamoil) fenilo, 3- (dimetilcarbamoil) fenilo, 3 (bencilcarbamoil) fenilo, 3- (2-amino-2-oxoetil) fenilo, 3- (2 (dimetilamino) 2-oxoetil) fenilo, 3- (2- (bencilamino) -2 oxoetil) fenilo, 4 -metoxicarbonil-fenilo, 3-metil-4 metoxicarbonil-fenilo, 4-carboxifenilo, 3-metil-4 carboxifenilo, 3-carbamoil-4-metoxifenilo, 4-metoxi-3 (metilcarbamoil) fenilo, 3- (dimetilcarbamoil) -4 -metoxifenilo 4 -hidroxifenilo, 4 - (carboximetil ) fenilo, 4 -cianofenilo, 4 acetilamino-fenilo, 4-carbamoilfenilo, 4 (metilcarbamoil) fenilo, 4- (dimetilcarbamoil) fenilo, 4- (2 amino-2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (dimetilamino) -2-oxoetil) fenilo 4- (2- (metilamino) -2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (bencilamino) -2 oxoetil) fenilo, 5-metil-l , 3 , -oxadiazol-2 - ilo o imidazo[l,2 a] piridin-7-ilo; R9 representa piridin-2-ilo, piridin-3 -ilo, 6 metoxipiridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, 1, 3-dimetil-lJí-pirazol 5- ilo, l-metil-lH-pirazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo o 3 metilisotiazol-5 - ilo; R10 representa lH-imidazol-l-ilo, 4- (hidroximetil ) lH-imidazol-l-ilo, 5- (hidroximetil ) -lH-imidazol-l-ilo, 2-carboxi-lH-imidazol-l-ilo, 2 , 4-dimetil-lH-imidazol-l-ilo, 2 , 5-dimetil-lH-imidazol-l-ilo, 2-metil-lH-imidazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilo, lH-pirazol - 1- ilo, 4-metil-lH-pirazol-l-ilo o 4- (hidroximetil) -lH-pirazol-l-ilo; o una sal de ese compuesto.
2. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es también un compuesto de la fórmula IP2 IP2 en donde R1 representa alquilo de (Ci-C3) , haloalquilo de (C2-C3) o ciclopropilo; R4 representa H; R3 representa H, R5 representa H y R2 representa fenilo o 4-carboxifenilo; o R2 representa H, R5 representa H y R3 representa benzoilamino ; o R2 representa H, R3 representa H y R5 representa -NH-CO-R6, -CH2-0-R7, -NH-R8, -CH2-NH-R9, (piridin-3-ilmetil) amino, piridin-3-iloxi o 4 -carboxifenilo; o R3 representa H, R5 representa metilo y R2 representa halógeno, alquilamino de (C!-C3) , 2- (aminocarbonil) -etilo, imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, 4-metil-tiofen-3-ilo, isoquinolin-5-ilo o 1H- indol -4 - ilo o un grupo que tiene la fórmula (Al), (A2) o (A3) mostrada a continuación (Al) (A2) (A3) en donde cada uno de A13 y A14 representa H y A12 representa H u OH, o cada uno de A12 y A14 representa H y A13 representa OH, acetilamino, aminometilo, sulfamoilo o hidroximetilo, o cada uno de A12 y A13 representa H y A14 representa OH, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metoxicarbonilamino, sulfamoilo o hidroximetilo; cada uno de A25 y A26 representa H y A22 representa H o halógeno, o cada uno de A22 y A26 representa H y A25 representa meti lo o halógeno , o cada uno de A22 y A25 representa H y A26 representa hidroximetilo ; cada uno de A33 y A36 representa H y A32 representa H , halógeno , amino , metilo o metoxi , o A33 representa H y cada uno de A32 y A36 representa met ilo ; o R2 representa H, R5 representa metilo y R3 representa amino, vinilo, alquilamino de (C1-C4) , ciclopropilmetilamino, (2- (benciloxi) etil) amino, metoximetilcarbonilamino, (tiazol-5-il) carbonilamino, piridin-3-ilcar onilamino, piridin-4-ilcar onilamino, naftalen-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, lH-pirazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, 4-metil-tiofen-3-ilo, quinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, imidazo [l, 2-a] piridin-6-ilo, lH-indol-4-ilo o un grupo que tiene la fórmula (Bl) , (B2) , (B3) , (B4) , (B5) , (B6) , (B7) , (B8) , (B9) , (B10) , (BU) o (B12) mostradas abajo. (B10) (BU) (B12) en donde cada uno de B y B representa H y B representa OH, metilo, acetilaraino, alcoxicarbonilo de (Ci-C2) o dimetilaminocarbonilo, o cada uno de B12 y B14 representa H y B13 representa OH, halógeno, acetilo, acetilamino, acetilaminomet ilo, aminocarbonilo, sulfamoilo, alcoxi de (C!-C2) , alcoxicarbonilo de (C!-C2) , ciano, amino-alquilo de (Ci-C2) o hidroxi-alquilo de (Ci-C2) , o cada uno de B12 y B13 representa H y B14 representa acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo de (Ci-C2) , cianometilo o hidroximetilo; X y X' cada uno representan -0- o uno de X y X' representa -0- y el otro representa -CH2-; cada uno de B35 y B36 representa H y B32 representa H o halógeno, o cada uno de B32 y B36 representa H y B35 representa halógeno, metilo, metilsulfañilo, metansulfonilo o metoxicarbonilo, o cada uno de B32 y B35 representa H y B36 representa halógeno, metoxi o hidroximetilo; B43 representa H o halógeno; B54 representa H o alquilo de (C1-C3) ; B64 representa H y B63 representa H, metoxicarbonilo o dimetilamino, o B63 representa H y B64 representa metoxi, metoxicarbonilo, dimetilamino o metansulfonilo; B74 representa H y B73 representa H, metoxi, metoxicarbonilo, carboxi, 2 -hidroxietoxi , 1H-1, 2 , 4-triazol-l-ilo o 1H-1, 2 , 4-triazol-l-ilmetilo, o B73 representa H y B74 representa carboxi, acetilamino, ( (aminocarbonil ) metil) oxi , N-metilsulfamoilo o 3-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-l-ilo; B91 representa H o metilo; B111 representa H o morfolino; o R2 representa H , R5 representa piridin- 3 - ilamino y R3 representa propilamino, 3-acetilamino-fenilo, bencilamino, 5-metilpiridin-3-ilo o 3-(N,N-dimetilamino) fenilcarbonilamino ; o R2 representa flúor, R3 representa H y R5 representa bromo, bencilo, benzoilamino, 4-carboxifenilo, bencilamino, piridin-3-ilo o (piridin-3 - ilmetil ) amino; o R2 representa bromo, R3 representa H y R5 representa metoxi ; o R2 representa flúor, R5 representa metilo y R3 representa quinolin-3-ilo, bencilamino, un grupo fenilo sustituido opcionalmente una vez por acetilamino o sulfamoilo, piridin-2-ilo, o un grupo piridin-3-ilo sustituido opcionalmente una vez por metilo; o R2 representa flúor, R3 representa piridin-3-ilo y R5 representa piridin-3 - ilo o 4 -carboxifenilo ; o R2 representa flúor, R3 representa bencilamino y R5 representa cloro o 2-metoxi-piridin-5-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa quinolin-3 -ilo y R5 representa quinolin-3 - ilo; o R2 representa flúor, R3 representa 3-(acetilamino) fenilo y R5 representa piridin-3-ilo, piridin-3-ilamino o 2-metoxipirimidin-5-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa 4-sulfamoil-fenilo y R5 representa cloro; o R2 representa flúor, R5 representa piridin-3 - ilamino y R3 representa bencilamino o 5 -metilpiridin-3 - ilo; o R3 representa H, R2 representa piridin-3 - ilo, piridin-4 -ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2 -metoxipiridin- - ilo, 2 -aminopiridin-4 - ilo, 2 , 6 -dimetilpiridin-4 -ilo, 3- (aminometil) fenilo, 4 -hidroxifenilo, 4 - (hidroximetil ) fenilo o 4-sulfamoil-fenilo y R5 representa vinilo, metoxi, (3-carboxifenil) amino, (3- (metoxicarbonil) fenil) amino, (3- (dimetilcarbamoil ) fenil) amino, (3- (metilcarbamoil) fenil) amino, piridin-4 - ilo, (6-metil-piridin-2-il) amino, (6-metoxi-piridin-2-il) amino, piridin-3 - ilamino, (6-metil-piridin-3-il) amino o piridin-3 - iloxi ,- R6 representa fenilo, lH-pirrol-2-ilo o 1H-1,2,3-triazol-5-ilo; R7 representa piridin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, piridin-4 - ilo, 3-metoxicarbonil-piridin-4-ilo, 2- (metoxicarbonil) fenilo, 3-hidroxi-fenilo o 3-amino-fenilo; R8 representa piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-aminocarbonil-piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metoxicarbonil-piridin-2-ilo, 6-metoxicarbonil-piridin-2 -ilo, piridin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-3 -ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6 -acetilamino-piridin-3 - ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2 - ilo, pirimidin-4 - ilo, pirimidin-5-ilo, fenilo, 3 -hidroxifenilo, 3 -metoxifenilo, 3-carboxifenilo, 3 -carbamoilfenilo, 3 -acetilamino-fenilo, 3-sulfamoilfenilo, 3 -metoxicarbonil-fenilo, 3- (carboximetil ) fenilo, 3- (metilcarbamoil) fenilo, 3- (dimetilcarbamoil ) fenilo, 3 - (bencilcarbamoil ) fenilo, 3- (2-amino-2-oxoetil) fenilo, 3- (2- (dimetilamino) 2-oxoetil) fenilo, 3- (2- (bencilamino) -2-oxoetil) fenilo, 4 -metoxicarbonil - fenilo, 4-carboxifenilo, 3 -carbamoil-4-metoxifenilo, 4-metoxi-3- (metilcarbamoil) fenilo, 3- (dimetilcarbamoil ) -4 -metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4 - (carboximetil ) fenilo, 4-cianofenilo, 4-acetilamino-fenilo, 4 -carbamoilfenilo, 4- (metilcarbamoil) fenilo, 4- (dimetilcarbamoil) fenilo, 4- (2-amino-2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (dimetilamino) -2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (metilamino) -2-oxoetil) fenilo, 4- (2- (bencilamino) -2-oxoetil ) fenilo, 5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-ilo o imidazo[l,2-a] piridin-7-ilo; R9 representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 1,3-dimetil-lH-pirazol-5-ilo o 3-metilisotiazol-5-ilo; o una sal de ese compuesto.
3. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es también un compuesto de la fórmula IP1 Ipi en donde R1 representa alquilo de (Ci-C3) , haloalquilo de (C2-C3) o ciclopropilo; R4 representa H; R3 representa H, R5 representa H y R2 representa fenilo o 4-carboxifenilo; o R2 representa H, R5 representa H y R3 representa benzoilamino; o R2 representa H, R3 representa H y R5 representa benzoilaraino, piridin-3-ilmetilamino, piridin-2-ilamino, piridin-3-ilamino, piridin-3-iloxi o 4-carboxifenilo; o R3 representa H, R5 representa metilo y R2 representa halógeno, alquilamino de (C1-C3) , 2-(aminocarbonil) -etilo, imidazo [1, 2-a] iridin-6-ilo, 4-metil-tiofen-3-ilo, isoquinolin-5-ilo o lH-indol-4-ilo o un grupo que tiene las siguientes fórmulas (Al) , (A2) o (A3) mostradas a continuación (Al) (A2) (A3) en donde cada uno de A13 y A14 representa H y A12 representa OH, o cada uno de A12 y A14 representa H y A13 representa OH, acetilamino, aminometilo, aminosulfomilo o hidroximetilo, o cada uno de A12 y A13 representa H y A14 representa OH, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metoxicarbonilamino, aminosulfonilo o hidroximetilo; cada uno de A y A representa H y A representa H o halógeno, o cada uno de A22 y A26 representa H y A25 representa metilo o halógeno , o cada uno de A22 y A25 representa H y A26 representa hidroximetilo ; cada uno de A33 y A36 representa H y A32 representa H, halógeno , amino , metilo o metoxi , o A33 representa H y cada uno de A32 y A36 representa metilo ; o R2 representa H, R5 representa metilo y R3 representa amino, alquilamino de (<-¼-<¾) , ciclopropilmetilamino, 2-benciloxi-etilamino, (tiazol-5-il) carboni lamino, piridin- 3 -ilcarboni lamino, piridin-4-ilcarboni lamino, piridin-4-ilmetilamino, naftalen-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, lH-pirazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, 4-metil-tiofen-3-ilo, quinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, imidazo [l, 2-a] piridin-6-ilo, lH-indol-4-ilo o un grupo que tiene la fórmula (Bl) , (B2) , (B3) , (B4) , (B5) , (B6) , (B7) , (B8) o (B9) mostradas más abajo. (B7) (B8) (B9) en donde cada uno de B13 y B14 representa H y B12 representa OH, metilo, acetilamino, etoxicarbonilo o dimetilaminocarbonilo, o cada uno de B12 y B14 representa H y B13 representa OH, halógeno, acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alcoxi de (C1-C2) , alcoxicarbonilo de (Ci-C2) , ciano, amino-alquilo de (Ci-C2) o hidroxi-alquilo de (Ci-C2) , o cada uno de B12 y B13 representa H y B14 representa acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo de (Ci-C2) , cianometilo o hidroximetilo; X representa -0- o -CH2-; cada uno de B35 y B36 representa H y B32 representa H o halógeno, o cada uno de B32 y B3S representa H y B35 representa halógeno, metilo, metulsulfañilo, metansulfonilo o metoxicarbonilo, o cada uno de B32 y B35 representa H y B36 representa halógeno, metoxi o hidroximetilo ; B43 representa H o halógeno; B54 representa H o alquilo de (C1-C3) ,- B64 representa H y B63 representa H o dimetilamino; o B63 representa H y B64 representa metoxi, dimetilamino o metilsulfonilo; B74 representa H y B73 representa H, metoxicarbonilo, carboxi o 2-hidroxietoxi , o B73 representa H y B74 representa carboxi, acetilamino o 3-metil- [1, 2, ] triazol-l-ilo; B91 representa H o metilo; R2 representa flúor, R3 representa H y R5 representa bromo, bencilo, benzoilamino, 4 -carboxifenilo, bencilamino o (piridin-3-il) metilamino; o R2 representa bromo, R3 representa H y R5 representa metilo o metoxi; o R2 representa flúor, R5 representa metilo y R3 representa H, quinolin-3-ilo, bencilamino, un grupo fenilo sustituido opcionalmente una vez por acetilamino o aminosulfonilo, piridin-2-ilo o un grupo piridin-3-ilo sustituido una vez por metilo; o R2 representa flúor, R3 representa piridin-3 - ilo y R5 representa piridin-3-ilo o 4 -carboxifenilo ; o R2 representa flúor, R3 representa bencilamino y R5 representa cloro o 2-metoxi-piridin-5-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa quinolin-3 - ilo y R5 representa quinolin-3-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa 3-acetilaminofenilo y R5 representa piridin-3-ilo o 2-metoxipirimidin-5-ilo; o R2 representa flúor, R3 representa 4-aminosulfonilfenilo y R5 representa cloro; o R2 representa piridin-4 - ilo, R3 representa H y R5 representa vinilo, metoxi o piridin-4-ilo; o una sal de ese compuesto.
4. El compuesto de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 representa alquilo de Ci-C3; o una sal de ese compuesto .
5. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 representa etilo; o una sal de ese compuesto.
6. El compuesto de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 representa H; o una sal de ese compuesto.
7. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R5 representa metilo; o una sal de ese compuesto.
8. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: - R3 representa un grupo (Bl) en donde ya sea cada uno de B12 y B14 representa H y B13 representa OH, halógeno, acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo de (C!-C2) , alcoxi de (Ci-C ) , alcoxicarbonilo de (C!-C2) , ciano, amino-alquilo de (Ci-C2) o hidroxi-alquilo de (Ci-C2) , o cada uno de B12 y B13 representa H y B14 representa acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo de (C!-C2) , cianometilo o hidroximetilo; o - R3 representa un grupo (B2) en donde X representa CH2; o - R3 representa un grupo (B3) ; o - R3 representa un grupo (B4) ; o - R3 representa un grupo (B6) ; o R3 representa quinolin-3 - ilo, imidazo [1 , 2-a] iridin-6 - ilo, (tiazol-5-il) carbonilamino, piridin-3-ilcarbonilamino o piridin-4-ilcarbonilamino; o una sal de ese compuesto.
9. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 representa H; o una sal de ese compuesto.
10. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R5 representa metilo; o una sal de ese compuesto.
11. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: - R2 representa halógeno; o - R2 representa un grupo (Al) ; o - R2 representa un grupo (A3) ; o una sal de ese compuesto.
12. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de los siguientes: - 1- (5-bromo-8-metil-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; l-etil-3- [5- (4-hidroxi-fenil) -8-metil-isoquinolin-3 -il] -urea; l-etil-3- [5- (2-hidroxi-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; W-{3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] - fenil } -acetamida; 4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -N, iV-dimet il-benzamida ; - 4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -2V-metil -benzamida; l-etil-3- (5-imidazo [1, 2-a] piridin-6-il-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- [5- (6-hidroximetil-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5- (5-fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8-metil-5- (5-metil-piridin-3-il) -isoquinolin-3-il] -urea; - 1- [5- (3- (aminometil) -fenil) -8-metil-isoquinolin- 3-il] -3-etil-urea; l-etil-3- [5- (3-hidroximetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3 - il] -urea; 3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -bencensulfonamida; - l-etil-3- (6-furan-3-il-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea ; l-etil-3- [6- (4 -hidroximetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- (8-metil-6-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea; N-{3- [3- (3 -etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -bencil} -acetamida; N-{4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -fenil } -acetamida,· l-etil-3- [6- (3-hidroximetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; 1-etil-3- [6- (3-hidroxi-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- (8-metil-6-piridin-4-il-isoquinolin- 3-il) -urea; 3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -bencensulfonamida ; 2- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -N, N-dimetil-benzamida; 4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -N, N-dimetil-benzamida; l-etil-3-(6- imidazo [1 , 2 -a] piridin-6 -il - 8-metil-isoquinolin-3 -il) -urea; - 1- [6- (3- (aminometil) -fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3 -etil-urea; 1- [5- (2-cloro-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; l-etil-3- [8-metil-6- (lH-pirazol-4-il) -isoquinolin-3-il] -urea; 1- [6- (3-acetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] - 3-etil-urea; 4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzamida; - 3- [3- (3 -etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzamida; 1- (8-bromo-5-fluoro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea ; ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-6-piridin-3-il-isoquinolin-8-il] -benzoico; l-etil-3- [5- (4-hidroximetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; 4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] -bencensulfonamida ; -l-etil-3- (8-metil-6-quinolin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea; N- {3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -fenil } -acetamida; 4- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -bencensulfonamida; l-etil-3- [8-metil-6- (5-metil-piridin-3-il) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8-metil-5- (2-metil-piridin-4-il) -isoquinolin-3 -il] -urea; - l-etil-3- [5- (2-fluoro-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5- (2-metoxi-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- (5-fenil-isoquinolin-3-il) -urea; - 1- [5- (2,6-dimetil-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 1- [5- (2-amino-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 1- (8-bencil-5-fluoro- isoquinolin-3 - il ) -3-etil-urea; l-etil-3- (5-fluoro-8-metil-6-piridin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- (5-fluoro-8-metil-6-piridin-2-il-isoquinolin-3 - il ) -urea; - 1- (6-bencilamino-8-cloro-5-fluoro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; l-etil-3- (8-metil-5-piridin-3-il-isoquinolin- 3 - il ) -urea ; N- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-isoquinolin-8-il] -benzamida; - N- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-6-il] -benzamida; l-etil-3- (5-fluoro-6 , 8-di-piridin-3- il-isoquinolin-3-il) -urea; - 1- (6-amino-8-metil-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; l-etil-3- {5-fluoro-8- [ ( iridin-3-ilmetil) -amino] isoquinolin-3-il} -urea; 1- (8-bencilamino-5-fluoro-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; 1- (6-bencilamino-5-fluoro-8-metil-isoquinolin-3 il) -3-etil-urea; 1- (6-bencilamino-8-metil-isoquinolin-3-il) -3-etil -urea ; 3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-5-il] propionamida ; l-etil-3- (5-fluoro-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- (8-metil-5-piridin-4-il-isoquinolin- 3-il) -urea; [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -amida de ácido tiazol-5-carboxílico; l-etil-3- (5-etilamino-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- [8-metil-5- (4-metil-tiofen-3-il) -isoquinolin-3-il] -urea; - éster metílico de ácido {4- [3- (3-etil-ureido) -8 metil-isoquinolin-5-il] -fenil } -carbámico; l-etil-3- [5- (2-fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3 - il] -urea; l-etil-3- (8 -metil- [5,5'] biisoquinolinil-3-il) -urea; l-etil-3- [5- (3-hidroxi-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5- (líí-indol-4-il) -8-metil-isoquinolin- 3-il] -urea; - iV- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-il] -benzamida; l-e il-3-{8-[ (piridin-3-ilme il) -amino] -isoquinolin-3-il } -urea; 1- (5, 8-di-piridin-4-il-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea ; - 1- (5-bromo-8-metoxi-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea ; ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-isoquinolin-8-il] -benzoico; l-etil-3- (8-metil-6-pirimidin-5-il-isoquinolin-3-il)-urea; - l-etil-3- [6- (3-metoxi-fenil) -8-metil-isoquinolin-3 -il] -urea; 1- (6- (benzo [1,3] dioxol-5-il) -8-metil - isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; - l-etil-3- (6-furan-2-il-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea ; l-etil-3- (8-metil-6-naftalen-2-il-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- [8-metil-6- (4-metil-tiofen-3-il) -isoquinolin-3-il] -urea; N- {4- [3- (3 -etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -bencil} -acetamida; 1- [6- (2-cloro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; - 1- [6- (2 , 3-dihidro-benzofuran-5-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; - éster etílico de ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzoico; éster etílico de ácido 2- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzoico; N-{2- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] - fenil} -acetamida; - éster metílico de ácido 5- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -nicotínico; - l-etil-3- [6- (3-fluoro-fenil) -8-metil-isoquinolin- 3 -il] -urea; l-etil-3- [6- (6-metoxi-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [6- (lfí-indol-4-il) -8-metil-isoquinolin-3 -il] -urea; l-etil-3- (8 ' -metil- [4 , 6 ' ] biisoquinolinil-3 ' -il) -urea ; 1- [6- (4- (cianometil) -fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; - l-etil-3- (8-metil-6-tiofen-3-il-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- [6- (4-metansulfonil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [6- (4-isopropil-pirimidin-5-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8-metil-6- (5-metilsulfan l-piridin-3 -il) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [6- (3-fluoro-piridin-4 - il ) -8-metil-isoquinolin-3 - il] -urea; - 1- [6- (3-cloro-piridin-4-il) -8-metil-isoquinolin- 3-il] -3-etil-urea; l-etil-3- [6- (6-fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3 -il] -urea; l-etil-3- [6- (2-fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [6- (6-hidroximetil-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [6- (5-fluoro-piridin-3-il) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [6- (5-metansulfonil-piridin-3 - il ) -8- metil-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- (8' -metil- [5,6' ] biisoquinolinil-3 ' -il) -urea ,- l-etil-3- (8-metil-6-o-tolil-isoquinolin-3-il) -urea ; N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzamida; - 1- [6- (3-ciano-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; - 1- [6- (4-acetil-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] - 3-e il-urea; l-etil-3- [6- (2-hidroxi-fenil) -8-metil-isoquinolin-3-il] -urea; 1- [6-bencilamino-5-fluoro-8- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 4- [8-cloro-3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-isoquinolin-6 - il] -bencensulfonamida; l-etil-3- ( 5 -fluoro-6 , 8-di-quinolin-3 - il-isoquinolin-3 - il ) -urea; - N- {3- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-8-piridin-3-il-isoquinolin-6-il] -fenil} -acetamida; N- {3- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-8- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -isoquinolin-6-il] -fenil } -acetamida; l-etil-3- (8-metil-6-propilamino-isoquinolin-3-il) -urea; N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] isonicotinamida; - N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -4 metansulfonil-benzamida ; 3 -dimetilamino-iV- [3- ( 3 -etil -ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzamida; N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] nicotinamida; - N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -4 metoxi -benzamida ; 4 -dimetilamino-iV- [3- ( 3 -etil -ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -benzamida; l-etil-3- {8-metil-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] isoquinolin- 3 - il } -urea ; ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-il] benzoico ; ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-5-il] benzoico ; l-etil-3- (8-metoxi-5-piridin-4-il-isoquinolin-3 il) -urea; - éster metílico de ácido 3- { [3- (3-etil-ureido) -8 metil-isoquinolin-6-ilamino] -metil} -benzoico; - ácido 4- { [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin 6-ilamino] -metil } -benzoico; ácido 3- { [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin 6-ilamino] -metil } -benzoico; l-etil-3-{6-[3- (2-hidroxi-etoxi) -bencilamino] -8-metil-isoquinolin-3 -il } -urea; l-etil-3-{8-metil-6- [ (4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-7-ilmetil) -amino] - isoquinolin-3 - il } -urea ; - l-etil-3- {8-metil-6- [4- (3-metil- [1,2,4] triazol-1-il) -bencilamino] - isoquinolin-3 - il } -urea ; - 1- [6- (2-benciloxi-etilamino) -8-metil-isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; - 1- {6- [ (ciclopropilmetil) -amino] -8-metil-isoquinolin-3 -il } -3 -etil-urea ; - l-etil-3-{6-[ ( 1H- indol -6 - ilmetil ) -amino] -8-metil-isoquinolin-3-il} -urea; l-etil-3-{8-metil-6- [ ( (l-metil-lH-indol-6-il)metil) -amino] -isoquinolin-3-il} -urea; l-etil-3- (6-isobutilamino-8-metil-isoquinolin-3-il) -urea; N- (4- { [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-ilamino] -metil} -fenil) -acetamida; - 1- (2-fluoro-etil) -3- (8-metil-5-piridin-4-il-isoquinolin-3-il) -urea; l-ciclopropil-3 - (8-metil-5-piridin-4-il-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- [5- (piridin-4-il) -8-vinilisoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5-fluoro-8-metil-6- (5-metilpiridin-3-il) isoquinolin-3 - il] -urea; iV- {3- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro- 8 -metil -isoquinolin-6-il] -fenil} -acetamida; - l-etil-3- [5-fluoro-8-metil-6- (quinolin-3-il) -isoquinolin-3-il] -urea; 4- [3- ( 3 -etil -ureido) -5-fluoro- 8 -metil -isoquinolin-6 - il] -bencensulfonamida; l-etil-3- [8- (piridin-3 -ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (piridin-2 -ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (piridin-3-iloxi) - isoquinolin-3 - il] -urea ; - l-etil-3- [8- (pirazin-2-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (pirimidin-5-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3-[8- (imidazo [1, 2-a] piridin-7-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (pirimidin-4 - ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea ; l-etil-3- [8- (pirimidin-2-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [8- (piridin-4 -ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; etil-3-[8- (5-metil- [1,3 , 4] oxadiazol-2 -ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-2 -ilamino) -isoquinolin-3 il] -urea; - (3 -etil-ureido) - isoquinolin- 8 - ilamino] nicotinamida ; l-etil-3- [8- (3-fluoro-piridin-4-ilamino) -isoquinolin-3 il] -urea; l-etil-3- [8- (4-fluoro-piridin-2-ilamino) -isoquinolin- 3 - il ] -urea; l-etil-3- [8- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (4 -metoxi -piridin-2 - ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; N- {5- [3- (3 -etil-ureido) - isoquinolin-8 - ilamino] piridin-2-il} -acetamida; l-etil-3- [8- (4-metil-piridin-2-ilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea; l-etil-3- [8- (5-metil-piridin-2-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3 - il] -urea; éster metílico de ácido 6- [3- (3-etil-ureido) isoquinolin-8- ilamino] -nicotínico; l-etil-3- [8- (3-metil-piridin-2-ilamino) -isoquinolin-3 -il] -urea; l-etil-3- [8- (3-metoxi-fenilamino) - isoquinolin-3 il] -urea; - l-etil-3- (8-fenilamino-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- [8- (3 -hidroxi-fenilamino) -isoquinolin-3 il] -urea; -3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -bencensulfonamida ; -N-{3- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -fenil } -acetamid ; iV-{4- [3- (3 -etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] fenil} -acetamida; 1- [8- ( -ciano-fenilamino) - isoquinolin- 3 - il] -3-etil-urea; - l-etil-3- [8- (4 -hidroxi-fenilamino) -isoquinolin-3 il] -urea; éster metílico de ácido 3- [3- (3-etil-ureido) isoquinolin- 8 -ilamino] -benzoico; l-etil-3- [8- (5-metoxi-piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-2-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; éster metílico de ácido 4- [3- (3-etil-ureido) isoquinolin-8 - ilamino] -benzoico; l-etil-3- [8- (2 -metoxi -piridin-4 - ilamino) -isoquinolin-3 - il] -urea; l-etil-3- [8- (5-metoxi-piridin-2-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; - [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-il] -amida de ácido lJí-pirrol-2-carboxílico; [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-il] -amida de ácido 3H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico; 1-etil-3- {6- [ (lH-indazol-6-ilmetil) -amino] -8-metil-isoquinolin-3-il} -urea; 1-etil- 3 - { 8 -metil-6 - [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] - isoquinolin-3 - il } -urea ; 2- (4- { [3- (3-etil-ureido) - 8 -metil- isoquinolin- 6-ilamino] -metil } - fenoxi ) -acetamida ; - l-etil-3- [8-metil-6- (3- [1, 2, 4] triazol - 1 - il -bencilamino) - isoquinolin-3 - il] -urea; l-{6- [ (3- ( (lH-l,2,4-triazol-l-il) metil ) bencil) amino] - 8 -metilisoquinolin- 3- il } -3 -etilurea; 4-{ [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-ilamino] -metil } -N-metil-bencensulfonamida; l-etil-3- [8- (piridin-3-ilaminometil) isoquinolin- 3-il] -urea; l-{8- [ (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino) -metil] -isoquinolin-3 -il} -3-etil-urea; - l-etil-3- { 8 -[ (3 -metil - isotiazol-5- ilamino) -metil] -isoquinolin-3-il} -urea; - éster metílico de ácido N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -tereftalámico; - éster metílico de ácido N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil- isoquinolin-6 - il] - isoftalámico ; - N- [3- (3-etil-ureido) -8-metil-isoquinolin-6-il] -2-metoxi-acetamida ; l-etil-3-{6-[ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -8 -metil- isoquinolin-3 -il } -urea; l-etil-3- [6- (3-metoxi-bencilamino) -8-metil-isoquinolin-3 - il] -urea; ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico; 3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -N,N-dimetil-benzamida; 3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -N-metil-benzamida; iV-bencil-3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -benzamida; ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico; 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -N,N-dimeti1 -benzamida ; 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -N-meti1 -benzamida; ácido {4- [3- (3-etil-ureido) - isoquinolin- 8 ilamino] -fenil } -acético; 2- {4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin- 8 -ilamino] fenil} -iV/N-dimetil-acetamida; 2- {4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin- 8 -ilamino] fenil} -iV-metil -acetamida; N-bencil-2- {4- [3- (3-etil-ureido) - isoquinolin- 8 ilamino] -fenil } -acetamida; ácido {3- [3- (3-etil-ureido) - isoquinolin-8 ilamino] -fenil } -acético; iV-bencil-2- {3- [3- (3-etil-ureido) - isoquinolin-8 ilamino] - fenil } -acetamida; 2- {3- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8 -ilamino] fenil } -N, N-dimetil -acetamida; éster metílico de ácido 4- [3- (3-etil-ureido) isoquinolin- 8 -ilmetoxi] -nicotínico; l-etil-3- [8- (3-hidroxi-fenoximetil) -isoquinolin 3-il] -urea; l-etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- (5-fluoro-8-piridin-3-il-isoquinolin-3 il) -urea; - l-etil-3- (8-metil-6-vinil-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-2-ilamino) -5-piridin-4 - il- isoquinolin-3 - il] -urea; l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-3-ilamino) -5-piridin-4-il-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-2-ilamino) -5-piridin-4-il-isoquinolin-3 -il] -urea; - éster metílico de ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -5-piridin-4 - il-isoquinolin-8 -ilamino] -benzoico; l-etil-3- [5- (4 -hidroximetil-fenil) -8- (piridin-3-iloxi) - isoquinolin-3 - il] -urea; l-etil-3- [5-piridin-4-il-8- (piridin- 3 - iloxi ) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5-piridin-3-il-8- (piridin-3 - iloxi ) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5-piridin-3-il-8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [5- (2 -metoxi-piridin-4 -il) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5- (4-hidroximetil-fenil) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5-piridin-4-il-8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5- (4-hidroxi-fenil) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5- (2-metil-piridin-4-il) -8- (piridin-3-ilamino) - isoquinolin-3 - il] -urea; - 4- [3- (3-etil-ureido) -8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinol in- 5 - il ] -bencensul fonamida ; 1- [5- (2 , 6-dimetil-piridin-4-il) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 1- (5- (3- (aminometil) fenil) -8- (piridin-3-ilamino) isoquinolin-3-il) -3 -etilurea ; 1- [5- (2-amino-piridin-4-il) -8- (piridin-3-ilamino) - isoquinolin- 3 - il] -3-etil-urea; N- {3- [3- (3-etil-ureido) -5-fluoro-8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-6-il] - fenil } -acetamida ; - l-etil-3- [5-fluoro-6- (5-metil-piridin-3-il) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin- 3 - il 1 -urea; N-{3- [3- (3-etil-ureido) -8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-6-il] -fenil} -acetamida; l-etil-3- [6- (5-metil-piridin-3-il) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [6-propilamino-8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-3 - il] -urea; 1- [6-bencilamino-8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-3 - il] -3-etil-urea; - 1- [6-bencilamino-5-fluoro-8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; - 3 -dimetilamino-N- [3- (3-etil-ureido) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-6-il] -benzamida; 5- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -2-metoxi -benzamida; 5- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -2 metoxi -iV-met il -benzamida ; 5- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -2 metoxi-N, N-dimeti1 -benzamida ; l-etil-3- [5- (2-metil-piridin-4-il) -8- (6-metil piridin-3 -ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (2-metil-piridin-4 il) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico; 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (2-metil-piridin-4-il) -isoquinolin-8- ilamino] -N-metil -benzamida ; 3- [3- (3-etil-ureido) -5- ( 2 -met il -piridin-4 - il ) -isoquinolin-8 - ilamino] -N, N-dimetil -benzamida ; ácido 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (4 -hidroximetil fenil) -isoquinolin-8-ilamino] -benzoico; 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (4-hidroximetil-fenil) -isoquinolin- 8- ilamino] -N-meti1 -benzamida ; 3- [3- (3-etil-ureido) -5- (4-hidroximetil-fenil) -isoquinolin- 8 - ilamino] -N, N-dimetil -benzamida ; 4- [3- (3-etil-ureido) - isoquinolin-8 - ilamino] -benzamida ; 2- {4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] fenil } -acetamida ; 3- [3- (3-etil-ureido) - isoquinolin-8 - ilamino] -benzamida ; 2-{3-[3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8- ilamino] -fenil } -acetamida ; l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-3-iloximetil) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (5-metil-piridin-2-iloximetil) -isoquinolin-3-il] -urea; éster metílico de ácido 2- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilmetoxi] -benzoico; l-etil-3- [8- (2-metil-piridin-3-iloximetil) -isoquinolin-3-il] -urea; - 1- [8- (3-amino-fenoximetil) -isoquinolin-3-il] -3-etil-ure ; - l-etil-3- [8- (piridin-2 -iloximetil) -isoquinolin-3-il] -urea; -l-etil-3- [8- (piridin-4-iloximetil) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- [8- (piridin-2-ilaminometil) - isoquinolin-3-il] -urea; éster metílico de ácido 5- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8- ilamino] -2 -meti1-benzoico ; - ácido 5- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -2-metil-benzoico; éster metílico de ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8- ilamino] -2-metil-benzoico ; ácido 4- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilamino] -2-metil-benzoico; - l-[5,8-jis- (piridin-3-ilamino) - isoquinolin-3 - il] -3-etil-urea; l-etil-3- (8-metil-5-metilaminometil-isoquinolin- 3-il) -urea; - l-etil-3- {5- [ (metilamino) metil] -8- (piridin-3-ilamino) - isoquinolin-3 - il } -urea ; l-etil-3-{8- [ (6-metoxi-piridin) -2-ilamino] -5- [ (metilamino) metil] -isoquinolin-3 - il } -urea ; ácido 3- { [3- (3-etil-ureido) -5- [ (metilamino) metil] -isoquinolin-8-il] amino} -benzoico; 1- { 5- [ (dimeti lamino) me il] -8 - [ ( 6-metoxi -piridin-2-il) amino] -isoquinolin-3-il} -3-etil-urea; l-etil-3- [5-morfolin-4-il-8- (piridin-3 - ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- { 8- [ (6-metoxi-piridin-2-il) amino] -5- (morfolin-4-ilmetil) -isoquinolin-3-il} -urea; l-etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-2-ilamino) -5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [5- (4 -metil -piperazin- 1- il ) -8- (piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- (8-metil-5-pirimidin-4-il-isoquinolin-3-il) -urea; - l-etil-3- (8-metil-5-piridazin-4-il-isoquinolin-3-il) -urea; - l-etil-3- [5- (lH-imidazol-4-il) -8-metil- isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8-metil-5- (lH-pirazol-4-il) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- (8-metil-5-piridazin-3-il-isoquinolin-3-il) -urea; l-etil-3- [8-metil-5- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8-metil-5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- (8-metil-5-tiazol-4-il-isoquinolin-3-il ) -urea ; 1- (8-cloro-5-pirimidin-4-il-isoquinolin-3-il) -3-etil-urea; l-etil-3- [8- (6-metil-piridin-3-ilamino) -5-pirimidin-4-il-isoquinolin-3-il] -urea; 1- [8-cloro-5- ( 1H- imidazol-4 - il) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 1- (8-cloro-5-pirimidin-4-il-isoquinolin-3-il) -3-etil -urea ; - l-etil-3- [8- (6-metoxi-piridin-2-ilamino) -5-tiazol-4-il-isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (2-metoxi-piridin-3-ilamino) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (4-hidroximetil-pirazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3 - il] -urea; l-etil-3- [8- (5-hidroximetil-imidazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3- [8- (4-hidroximetil-imidazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -urea; - ácido 1- [3- (3-etil-ureido) -isoquinolin-8-ilmetil] -líí-imidazol-2 -carboxílico ; l-etil-3- (8-pirazol-l-ilmetil-isoquinolin-3-il) -urea ; 1- [8- (2 , 4-dimetil-imidazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; 1- [8- (2 , 5-dimetil-imidazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -3-etil-urea; l-etil-3- [8- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -urea; - l-etil-3- (8- [1, 2, 3] triazol-l-ilmetil-isoquinolin- 3-il) -urea; l-etil-3- (8-imidazol-l-ilmetil-isoquinolin-3-il) -urea ; l-etil-3- [8- (4-metil-pirazol-l-ilmetil) -isoquinolin-3-il] -urea; l-etil-3-{8-[ ( 5-metil-isoxazol - 1-ilmetil ) -isoquinolin- 3 - il] -urea; - l-etil-3-{8-[ (5-metil-isoxazol -3 -ilamino) -metil] -isoquinolin-3-il} -urea; - l-etil-3- {8- [ (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -metil] -isoquinolin-3-il} -urea; l-etil-3-{8- [ (2-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -metil] -isoquinolin-3-il} -urea; -l-etil-3- [8- (pirimidin-2-ilaminometil) -isoquinolin-3-il] -urea; o una sal de ese compuesto.
13. El compuesto de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es un medicamento.
14. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene, como principio activo, el compuesto de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
15. El compuesto de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana .
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