ES2320679T3 - Derivados de triazolona como inhibidores de mmp para el tratamiento del asma y epoc. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ** ver fórmula** en la que: R 1 y R 2 representan independientemente H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido opcionalmente además con un anillo arilo o un anillo heterocíclico aromático que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; dicho anillo aromático está sustituido opcionalmente además con halógeno, CF3, alquilo C1 a 4 o alcoxi C1 a 4; Cada R 3 y cada R 4 representa independientemente H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido opcionalmente además con OH, alcoxi C1 a 4, alquiltio C1 a 4, amino, N-alquilamino o N,N-dialquilamino; o R 3 y R 4 están unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 7 miembros; dicho anillo incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S(O)q y N; m representa un número entero 1, 2 ó 3; X representa un grupo S(O), S(O)2 o C(=O); R 5 representa H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido opcionalmente además con halógeno, OH o alcoxi C1 a 6; Y representa un enlace directo; o Y y R 5 están unidos entre sí de forma que el grupo -NR 5 Y- en conjunto representa un anillo azacíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros; dicho anillo azacíclico incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S(O)n y N; dicho anillo azacíclico está opcionalmente benzo-fusionado; dicho anillo azacíclico está sustituido opcionalmente con alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6 u OH; L representa un enlace directo; o L representa O, S(O)p, C(O), NR 6 , C(O)NR 6 , NR 6 C(O), alquinilo C2 a 6, alquenilo C2 a 6, alquilo C1 a 6, heteroalquilo C1 a 6 o heteroalquinilo C3 a 6; dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido opcionalmente además con halógeno, OH o alcoxi C1 a 6; n, p y q representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; G 1 representa un grupo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico que comprende una, dos, tres o cuatro estructuras anulares, cada una de hasta 7 átomos en el anillo; cada estructura anular se selecciona independientemente de cicloalquilo; cicloalquenilo; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo insaturado; arilo; o un anillo heterocíclico aromático que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; y cada estructura anular está sustituida opcionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de ha- lógeno, hidroxi, CHO, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halo-alcoxi C1 a 6, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, alquilsulfonamino, alcanoil C2 a 6-amino, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, alcanoilo C2 a 6, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, N,N-amino-carbonilo; en la que cualquier radical alquilo de cualquier sustituyente puede estar sustituido opcionalmente él mismo con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi C1 a 6, halo-alcoxi C1 a 6, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, N-alquilsulfonamino, N-alcanoil C2 a 6-amino, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, Nalquilaminosulfonilo, CHO, alcanoilo C2 a 6, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, N,N-dialquilaminocarbonilo y carbamato; y en la que cualquier radical alquilo es un radical alquilo C1 a 6; y cuando G 1 es un grupo bicíclico, tricíclico o tetracíclico, cada estructura anular está unida independientemente a la siguiente estructura anular mediante un enlace directo, mediante -O-, mediante alquilo C1-6, mediante haloalquilo C1-6, mediante heteroalquilo C1-6, mediante alquenilo C2-6, mediante alquinilo C2-6, mediante sulfona, mediante CO, mediante NR 7 CO, mediante CONR 7 , mediante NR 7 , mediante S, o mediante C(OH), o cada estructura anular está fusionada a la siguiente estructura anular; R 6 y R 7 representan independientemente H o alquilo C1 a 6; y cuando el grupo -NR 5 Y- representa un anillo azacíclico y L representa un enlace directo, el grupo G 1 puede estar también espiro-fusionado al anillo azacíclico;
Description
Derivados de triazolona como inhibores de MMP
para el tratamiento del asma y EPOC.
La presente invención se refiere a derivados de
triazolona nuevos, a los procesos para su preparación, a las
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en
terapia.
Las metaloproteinasas son una superfamilia de
proteinasas (enzimas) cuyo número se ha incrementado drásticamente
en los últimos años. En base a consideraciones estructurales y
funcionales, estas enzimas se han clasificado en familias y
subfamilias como se ha descrito en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters
354:1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen
las metaloproteinasas de la matriz (MMPs), tales como las
colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las
estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7),
metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las
MT-MMPs (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la reprolisina
o adamalisina o familia MDC que incluye las secretasas y sheddasas
tales como las enzimas convertidoras del TNF (ADAM 10 y TACE); la
familia de astacinas que incluye enzimas tales como la proteinasa
transformadora de procolágeno (PCP); y otras metaloproteinasas
tales como agrecanasa, la familia de enzimas convertidoras de
endotelinas y la familia de enzimas convertidoras de
angiotensinas.
Se cree que las metaloproteinasas son
importantes en una plétora de procesos de enfermedades fisiológicas
que implican remodelación de tejidos tales como el desarrollo
embrionario, formación de huesos y remodelación uterina durante la
menstruación. Esto está basado en la capacidad de las
metaloproteinasas para escindir una serie amplia de sustratos tales
como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las
metaloproteinasas son importantes en el proceso, o secreción, de
mediadores biológicos celulares importantes tales como el factor de
necrosis tumoral (TNF); y el proceso proteolítico
post-traslacional, o difusión, de proteínas de
membrana biológicamente importantes tales como el receptor CD23 de
baja afinidad para la IgE (para una lista más completa ver N. M.
Hooper et al., (1997) Biochem J.
321:265-279).
Las metaloproteinasas se han asociado a muchas
enfermedades o trastornos. La inhibición de la actividad de una o
más metaloproteinasas puede ser beneficiosa en estas enfermedades o
trastornos, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y
alérgicas tales como inflamación de las articulaciones
(especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota),
inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad
inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis),
inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema,
dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en enfermedades
asociadas con la degradación incontrolada de la matriz extracelular
tal como la osteoartritis; en enfermedades resortivas del hueso
(tales como osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades
asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación exaltada de
colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como
gingivitis), ulceración corneal, ulceración de la piel, enfermedades
postoperativas (tales como anastomosis de colon) y curación de
heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas
nervioso central y periférico (tales como esclerosis múltiple);
enfermedad de Alzheimer; la remodelación de la matriz extracelular
observada en enfermedades cardiovasculares tales como la reestenosis
y la ateroesclerosis; asma; rinitis; y las enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas (EPOC).
MMP12, también conocida como elastasa de
macrófagos o metaloelastasa, fue clonada inicialmente en ratones
por Shapiro et al [1992, Journal of Biological Chemistry 267:
4664] y en el hombre por el mismo grupo en 1995. MMP12 se expresa
de forma preferente en los macrófagos activados, y se ha demostrado
que se secreta de los macrófagos alveolares de los fumadores
[Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268:
23824], así como en las células espumosas en las lesiones
ateroescleróticas [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153:
109]. Un modelo en ratones de EPOC se basa en la exposición de los
ratones a humo de cigarrillo durante seis meses, dos cigarrillos
por día seis días por semana. Los ratones de tipo natural
desarrollaron enfisema pulmonar después de este tratamiento. Cuando
los ratones con el gen inactivado de MMP12 se ensayaron en este
modelo, no desarrollaron un enfisema significativo, lo que indica
claramente que MMP12 es una enzima clave en la patogénesis de EPOC.
El papel de las MMPs tales como MMP12 en EPOC (enfisema y
bronquitis) se discute en Anderson y Shinagawa, 1999, Current
Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory
Investigational Drugs 1(1): 29-38.
Recientemente se ha descubierto que el tabaquismo incrementa la
infiltración de macrófagos y la expresión de MMP-12
derivada de macrófagos en las placas de la arteria carótida humana,
Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:
18, 36-39 Supl. S, 31 de oct., 2000].
MMP9 (Gelatinasa B; Colagenasa de tipo IV de 92
kDa; Gelatinasa de 92 kDa) es una proteína secretada que se
purificó por primera vez, y después se clonó y se secuenció, en 1989
[S.M. Wilhelm et al (1989) J. Biol Chem. 264 (29):
17213-17221; errata publicada en J. Biol Chem.
(1990) 265 (36): 22570]. Una revisión reciente de MMP9 proporciona
una fuente excelente de información detallada y referencias sobre
esta proteasa: T.H. Vu y Z. Werb (1998) (En: Matrix
Metalloproteinases. 1998. Editado por W.C. Parks & R.P. Mecham.,
págs. 115 - 148. Academic Press. ISBN
0-12-545090-7). Los
siguientes puntos se extraen de lo revisado por T.H. Vu y Z. Werb
(1998).
La expresión de MMP9 se limita normalmente a
unos cuantos tipos de células, que incluyen trofoblastos,
osteoclastos, neutrófilos y macrófagos. Sin embargo, su expresión
se puede inducir en estas mismas células y en otros tipos de
células con varios mediadores, que incluyen la exposición de las
células a factores de crecimiento o a citocinas. Estos son los
mismos mediadores implicados a menudo en la iniciación de una
respuesta inflamatoria. Al igual que ocurre con otras MMPs
secretadas, MMP9 se libera en forma de una
pro-enzima inactiva que se escinde posteriormente
para formar la enzima activa. No se conocen las proteasas necesarias
para esta activación in vivo. El equilibrio de MMP9 activa
respecto de la enzima inactiva está regulado adicionalmente in
vivo mediante la interacción con TIMP-1
(inhibidor tisular de metaloproteinasas -1), una proteína que se da
de forma natural. TIMP-1 se une a la región
C-terminal de MMP9, lo que conduce a la inhibición
del dominio catalítico de MMP9. El equilibrio de la expresión
inducida de ProMMP9, la escisión de Pro-MMP9 hasta
la MMP9 activa y la presencia de TIMP-1 se combinan
para determinar la cantidad de MMP9 catalíticamente activa que está
presente en una zona localizada. La MMP9 proteolíticamente activa
ataca sustratos que incluyen gelatina, elastina, y los colágenos de
tipo IV y tipo V nativos; no tiene actividad contra el colágeno de
tipo I nativo, los proteoglicanos o las lamininas.
Existe un conjunto creciente de datos
relacionados con el papel de MMP9 en diversos procesos fisiológicos
y patológicos. El papel fisiológico incluye la invasión de los
trofoblastos embrionarios a través del epitelio uterino en las
etapas tempranas de la implantación embrionaria; cierto papel en el
crecimiento y el desarrollo de los huesos; y la migración de las
células inflamatorias desde la vasculatura hacia los tejidos.
La liberación de MMP9, medida mediante el uso de
un inmunoensayo enzimático, se incrementó significativamente en
líquidos y en sobrenadantes de MA de pacientes asmáticos sin
tratar, en comparación con los de otras poblaciones [Am. J. Resp.
Cell & Mol. Biol., nov. de 1997,
17(5):583-591]. Además, se ha observado una
expresión de MMP9 incrementada en otros estados patológicos, por lo
que se ha asociado a MMP9 con procesos patológicos tales como EPOC,
artritis, metástasis tumoral, enfermedad de Alzheimer, esclerosis
múltiple, y ruptura de placas en ateroesclerosis, lo que conduce a
patologías coronarias agudas tales como infarto de miocardio.
Se conocen varios inhibidores de
metaloproteinasas (véanse, por ejemplo, las revisiones de los
inhibidores de MMP de Beckett R.P. y Whittaker M., 1998, Exp.
Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282, y de
Whittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews
99(9):2735-2776).
Se ha descubierto una clase nueva de compuestos,
concretamente derivados de triazolona, que son inhibidores de las
metaloproteinasas y que son de interés particular en la inhibición
de MMPs tales como MMP12 y MMP9. Los compuestos de la presente
invención tienen una potencia, selectividad y/o propiedades
farmacocinéticas beneficiosas. Ciertos compuestos de la invención
pueden ser útiles también como inhibidores de TACE y/o
agrecanasa.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona por tanto un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
en la
que:
R^{1} y R^{2} representan independientemente
H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido opcionalmente
además con un anillo arilo o un anillo heterocíclico aromático que
contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O,
S y N; dicho anillo aromático está sustituido opcionalmente además
con halógeno, CF_{3}, alquilo C1 a 4 o alcoxi C1 a 4;
Cada R^{3} y cada R^{4} representa
independientemente H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido
opcionalmente además con OH, alcoxi C1 a 4, alquiltio C1 a 4,
amino, N-alquilamino o
N,N-dialquilamino;
o R^{3} y R^{4} están unidos entre sí para
formar un anillo de 3 a 7 miembros; dicho anillo incorpora
opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S(O)q
y N;
m representa un número entero 1, 2 ó 3;
X representa un grupo S(O),
S(O)_{2} o C(=O);
R^{5} representa H o alquilo C1 a 6; dicho
alquilo está sustituido opcionalmente además con halógeno, OH o
alcoxi C1 a 6;
Y representa un enlace directo;
o Y y R^{5} están unidos entre sí de forma que
el grupo -NR^{5}Y- en conjunto representa un anillo azacíclico
saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros; dicho anillo
azacíclico incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de O, -S(O)_{n} y N; dicho anillo
azacíclico está opcionalmente benzo-fusionado;
dicho anillo azacíclico está sustituido opcionalmente con alquilo C1
a 6, alcoxi C1 a 6 u OH;
L representa un enlace directo;
o L representa O, S(O)p,
C(O), NR^{6}, C(O)NR^{6},
NR^{6}C(O), alquinilo C2 a 6, alquenilo C2 a 6, alquilo
C1 a 6, heteroalquilo C1 a 6 o heteroalquinilo C3 a 6; dicho grupo
alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido opcionalmente además
con halógeno, OH o alcoxi C1 a 6;
n, p y q representan independientemente un
número entero 0, 1 ó 2;
G^{1} representa un grupo monocíclico,
bicíclico, tricíclico o tetracíclico que comprende una, dos, tres o
cuatro estructuras anulares, cada una de hasta 7 átomos en el
anillo; cada estructura anular se selecciona independientemente de
cicloalquilo; cicloalquenilo; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo
insaturado; arilo; o un anillo heterocíclico aromático que contiene
1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; y
cada estructura anular está sustituida opcionalmente
independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxi, CHO, alquilo C1 a 6, alcoxi
C1 a 6, halo-alcoxi C1 a 6, amino,
N-alquilamino, N,N-dialquilamino,
alquilsulfonamino, alcanoil C2 a 6-amino, ciano,
nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo,
alcanoilo C2 a 6, aminocarbonilo,
N-alquilaminocarbonilo,
N,N-amino-carbonilo;
en la que cualquier radical alquilo de cualquier
sustituyente puede estar él mismo sustituido opcionalmente con uno
o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi C1 a 6,
halo-alcoxi C1 a 6, amino,
N-alquilamino, N,N-dialquilamino,
N-alquilsulfonamino,
N-alcanoil C2 a
6-amino, ciano, nitro, tiol, alquiltio,
alquilsulfonilo,
N-alquilaminosulfonilo, CHO,
alcanoilo C2 a 6, aminocarbonilo,
N-alquilaminocarbonilo,
N,N-dialquilaminocarbonilo y carbamato;
y en la que cualquier radical alquilo es un
radical alquilo C1 a 6;
y cuando G^{1} es un grupo bicíclico,
tricíclico o tetracíclico, cada estructura anular está unida
independientemente a la siguiente estructura anular mediante un
enlace directo, mediante -O-, mediante alquilo C1-6,
mediante haloalquilo C1-6, mediante heteroalquilo
C1-6, mediante alquenilo C2-6,
mediante alquinilo C2-6, mediante sulfona, mediante
CO, mediante NR^{7}CO, mediante CONR^{7}, mediante NR^{7},
mediante S, o mediante C(OH), o cada estructura anular está
fusionada a la siguiente estructura anular;
R^{6} y R^{7} representan independientemente
H o alquilo C1 a 6;
y cuando el grupo -NR^{5}Y- representa un
anillo azacíclico y L representa un enlace directo, el grupo G^{1}
puede estar también espiro-fusionado al anillo
azacíclico;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas enantioméricas. Se debe entender que todos los enantiómeros,
diastereoisómeros, racematos y las mezclas de los mismos están
incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir
también en diversas formas tautoméricas. Así, por ejemplo, los
anillos de triazolona de los compuestos en los que R^{1} y R^{2}
representan cada uno H pueden existir en las siguientes formas
tautoméricas:
Todas las formas tautoméricas posibles y las
mezclas de las mismas están incluidas dentro del alcance de la
invención.
En una realización, X representa
S(O)_{2}. En otra realización, X representa
C(=O).
En una realización, R^{1} representa H. En una
realización, R^{2} representa H. En otra realización, R^{1} y
R^{2} representan cada uno H.
En una realización, R^{3} y R^{4}
representan independientemente H o alquilo C1 a 6. En otra
realización, R^{3} y R^{4} representan cada uno H.
En una realización, m representa un número
entero 1. En otra realización, m representa un número entero 2.
En una realización, R^{5} representa H o
alquilo C1 a 6. En otra realización, R^{5} representa H.
En una realización, Y representa un enlace
directo.
En otra realización, Y y R^{5} están unidos
entre sí de forma que el grupo NR^{5}Y en conjunto representa un
anillo azacíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7
miembros; dicho anillo azacíclico contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado de O, S(O)_{n} y
N; dicho anillo azacíclico está benzo-fusionado
opcionalmente.
En otra realización, Y y R^{5} están unidos
entre sí de forma que el grupo -NR^{5}Y- en conjunto representa
un anillo azacíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7
miembros; dicho anillo azacíclico contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado de O, S(O)_{n} y
N;
En otra realización, Y y R^{5} están unidos
entre sí de forma que el grupo -NR^{5}Y- en conjunto representa
piperidinilo, 3,4-deshidropiperidinilo o
piperazinilo.
En una realización, L representa un enlace
directo. En otra realización, L representa O, alquinilo C2 a 6,
alquilo C1 a 6, heteroalquilo C1 a 6 o heteroalquinilo C3 a 6.
En una realización, G^{1} representa una
estructura anular monocíclica o bicíclica sustituida opcionalmente.
En otra realización, G^{1} representa una estructura anular
monocíclica sustituida opcionalmente. En otra realización, G^{1}
representa un anillo fenilo o heteroarilo sustituido opcionalmente.
En otra realización, G^{1} representa una estructura anular
bicíclica sustituida opcionalmente. En otra realización, G^{1}
representa una estructura anular bicíclica sustituida opcionalmente
en la que cada anillo es independientemente fenilo o heteroarilo.
En otra realización, G^{1} representa una estructura anular
bicíclica sustituida opcionalmente en la que los dos anillos están
unidos directamente entre sí o están separados por un átomo de O. En
otra realización, G^{1} representa una estructura anular
bicíclica sustituida opcionalmente en la que cada anillo es
independientemente fenilo o heteroarilo, y los dos anillos están
unidos directamente entre sí o están separados por un átomo de
O.
En una realización, X representa
S(O)_{2}; R^{1} y R^{2} representan cada uno H;
R y R^{4} representan independientemente H o alquilo C1 a 6; m
representa el número entero 1 ó 2; R^{5} representa H e Y
representa un enlace directo; o Y y R^{5} están unidos entre sí
de forma que el grupo -NR^{5}Y- en conjunto representa
piperidinilo, 3,4-deshidropiperidinilo o
piperazinilo; L representa un enlace directo, O, alquinilo C2 a 6
o alquilo C1 a 6; y G^{1} representa una estructura anular
monocíclica o bicíclica sustituida opcionalmente.
En una realización, X representa
S(O)_{2}; R^{1} y R representan cada uno H;
R^{3} y R^{4} representan cada uno H; m representa el número
entero 1; R^{5} representa H e Y representa un enlace directo; o
Y y R^{5} están unidos entre sí de forma que el grupo -NR^{5}Y-
en conjunto representa piperidinilo,
3,4-deshidropiperidinilo o piperazinilo; L
representa un enlace directo, O, alquinilo C2 o alquilo C1 a 4; y
G^{1} representa una estructura anular monocíclica o bicíclica
sustituida opcionalmente en la que cada anillo es independientemente
fenilo o heteroarilo; y cuando G1 representa una estructura anular
bicíclica, los dos anillos están unidos directamente entre sí o
están separados por un átomo de O.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquilo C1 a 6" referido en este documento significa un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, 1-propilo,
n-butilo, i-butilo y
t-butilo. El término "alquilo C1 a 4" se debe
interpretar de forma análoga.
Los dos restos alquilo de un grupo dialquilamino
pueden ser iguales o diferentes.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquenilo C2 a 6" referido en este documento significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6
átomos de carbono que incorpora al menos un enlace doble
carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos
incluyen etenilo, propenilo y butenilo.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquinilo C2 a 6" referido en este documento significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6
átomos de carbono que incorpora al menos un enlace triple
carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos
incluyen etinilo, propinilo, y butinilo.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alcoxi C1 a 6" referido en este documento significa un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono unido a una molécula por medio de un átomo de oxígeno. Los
ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi y
t-butoxi. El término "alquiltio C1 a 6" se
debe interpretar de forma análoga, pero con la unión por medio de un
átomo de azufre. Los términos "alcoxi C1 a 4" y "alquiltio
C1 a 4" se deben interpretar de forma análoga.
A menos que se indique de otra manera, el
término "halógeno" referido en este documento significa fluoro,
cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique de otra manera, el
término "heteroalquilo C1 a 6" referido en este documento
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono y que incorpora uno o más heteroátomos
seleccionados independientemente de O, S(O)n y N. Los
ejemplos de tales grupos incluyen
-O-(CH_{2})_{3}-,
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}-. El término "heteroalquinilo C3 a 6" se debe interpretar de forma análoga, e incluiría grupos tales como -C\equivC-CH_{2}-O-.
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}-. El término "heteroalquinilo C3 a 6" se debe interpretar de forma análoga, e incluiría grupos tales como -C\equivC-CH_{2}-O-.
Los ejemplos de un "haloalquilo C1 a 6 o
halo-alcoxi C1 a 6" incluyen CH_{2}F,
CHF_{2}, CF_{3}, CF_{3}CF_{2}, CF_{3}CH_{2},
CH_{2}FCH_{2}, CH_{3}CF_{2}, CF_{3}CH_{2}CH_{2},
OCF_{3} y OCH_{2}CF_{3}.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alcanoilo C2 a 6" referido en este documento significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5
átomos de carbono unido a una molécula por medio de un grupo
carbonilo (C=O). Los ejemplos de tales grupos incluyen acetilo,
propionilo y pivaloilo.
Los ejemplos de un anillo azacíclico saturado o
parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros; que incorporan
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O,
S(O)_{n} o N; y que están opcionalmente
benzo-fusionados; incluyen pirrolidina, piperidina,
3,4-deshidropiperidina, tetrahidroquinolina,
tetrahidroisoquinolina, piperazina, morfolina y
perhidroazepina.
Los ejemplos de un anillo heterocíclico
aromático de hasta 7 átomos en el anillo que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N incluyen
furano, tiofeno, pirrol, piridina, tiazol, imidazol, oxazol,
isoxazol, pirazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, pirazina,
piridazina y pirimidina.
Los ejemplos de un anillo cicloalquilo o
cicloalquenilo que contiene hasta 7 átomos en el anillo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo
y ciclohexenilo.
Los ejemplos de un anillo heterocicloalquilo o
heterocicloalquilo insaturado que contiene hasta 7 átomos en el
anillo incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano,
tiano, piperidina, 3,4-deshidropiperidina,
piperazina, morfolina, tiomorfolina y perhidroazepina.
Los ejemplos de un grupo arilo incluyen fenilo y
naftilo.
Los ejemplos de compuestos en los que el grupo
-NR^{5}Y- representa un anillo azacíclico y L representa un
enlace directo y el grupo G^{1} está
espiro-fusionado al anillo azacíclico incluyen
estructuras tales como:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los ejemplos específicos del fragmento
molecular
\vskip1.000000\baselineskip
incluyen
\vskip1.000000\baselineskip
y las estructuras correspondientes
en las que los diversos anillos están sustituidos
opcionalmente.
Los ejemplos específicos de sistemas anulares
bicíclicos fusionados incluyen quinolinilo, isoquinolinilo,
indolilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
quinazolinilo, ftalazinilo, dihidrobenzofuranilo, naftilo y
dihidroindolilo. Los sistemas anulares bicíclicos preferidos
incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
naftilo, benzofuranilo y benzotienilo.
Se apreciará que los sustituyentes particulares
y el número de sustituyentes en los compuestos de la invención se
seleccionan para evitar combinaciones estéricamente indeseables.
Ejemplos de compuestos de la invención
incluyen:
5-[({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-[2-({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)etil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-[3-({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)propil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-({[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-({[4-[(2-metoxipirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-({[4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etinil}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-
triazol-3-ona;
triazol-3-ona;
5-({[4-[(2-ciclopropilpirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tria-
zol-3-ona;
zol-3-ona;
5-({[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}
metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
N-bencil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanosulfonamida;
1-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-feniletil)metanosulfonamida;
5-(2-{[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}etil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-(2-{[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}etil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-(3-{[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}propil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-(3-{[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}propil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
y las sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada compuesto ejemplificado representa un
aspecto particular e independiente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas enantioméricas. Por lo tanto, todos los enantiómeros,
diastereoisómeros, racematos y las mezclas de los mismos están
incluidos dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros
ópticos se pueden aislar mediante separación de una mezcla racémica
de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo,
cristalización fraccionada o HPLC. De forma alternativa, los
isómeros ópticos se pueden obtener mediante síntesis asimétrica, o
mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente
activos.
Cuando existen isómeros ópticos de los
compuestos de la invención, se describen todas las formas
individuales ópticamente activas y las combinaciones de éstas como
realizaciones específicas individuales de la invención, así como
sus racematos correspondientes.
Cuando existen tautómeros de los compuestos de
la invención, se describen todas las formas tautoméricas
individuales y las combinaciones de éstas como realizaciones
específicas individuales de la invención.
La presente invención incluye compuestos de
fórmula (I) en forma de sales. Las sales adecuadas incluyen aquellas
formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos o con bases orgánicas o
inorgánicas. Tales sales serán normalmente sales farmacéuticamente
aceptables, aunque las sales que no son farmacéuticamente aceptables
pueden ser de utilidad en la preparación y la purificación de
compuestos particulares. Tales sales incluyen las sales de adición
de ácido tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro,
citrato, tosilato y maleato, y las sales formadas con ácido
fosfórico o ácido sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas
son sales de bases, tales como una sal de metal alcalino, por
ejemplo, sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por
ejemplo, calcio o magnesio, o una sal de amina orgánica, por
ejemplo, trietilamina. Los ejemplos de solvatos incluyen los
hidratos.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se
pueden formar haciendo reaccionar la base libre u otra sal de la
misma con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles porque
poseen actividad farmacológica en animales, y así son potencialmente
útiles como compuestos farmacéuticos. En particular, los compuestos
de la invención son inhibidores de metaloproteinasas, y así se
pueden usar en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados
por MMP12 y/o MMP9 tales como asma, rinitis, enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), artritis (tal como artritis
reumatoide y osteoartritis), ateroesclerosis y reestenosis, cáncer,
invasión y metástasis, enfermedades que implican la destrucción de
tejido, aflojamiento de artroplastias de cadera, enfermedad
periodontal, enfermedad fibrótica, infarto y cardiopatía, fibrosis
hepática y renal, endometriosis, enfermedades relacionadas con el
debilitamiento de la matriz extracelular, insuficiencia cardiaca,
aneurismas aórticos, enfermedades relacionadas con el SNC tales
como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple (EM), y
trastornos hematológicos.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para el uso en
terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el uso en
terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el uso en el
tratamiento de enfermedades o trastornos en los que es beneficiosa
la inhibición de MMP12 y/o MMP9.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el uso en el
tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el uso en el
tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias
tal como asma o EPOC.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, la terminología "terapia" también incluye
"profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo
contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente"
deben interpretarse en consecuencia.
La profilaxis se espera que sea particularmente
relevante para el tratamiento de personas que han sufrido un
episodio previo, o que por otra parte se han considerado en un
riesgo mayor, de la enfermedad o trastorno en cuestión. Las
personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno
particular incluyen generalmente aquellas que tienen una historia
familiar de la enfermedad o trastorno, o aquellas que han sido
identificadas por análisis o rastreo genético que son
particularmente susceptibles al desarrollo de la enfermedad o
trastorno.
Para los usos terapéuticos anteriormente
mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento
deseado y el trastorno a tratar. La dosis diaria del compuesto de
fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el
intervalo de 0,001 mg/kg a 75 mg/kg, en particular de 0,5 mg/kg a
30 mg/kg. Esta dosis diaria se puede administrar en dosis divididas
tal como sea necesario - las formas de dosificación unitarias
contendrán generalmente alrededor de 1 mg a 500 mg de un compuesto
de esta inven-
ción.
ción.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar
por sí mismos, pero en general se administrarán en forma de una
composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula
(I)/sal/solvato (ingrediente activo) está conjuntamente con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% p (por ciento en peso),
más preferiblemente de 0,10 a 70% p, de ingrediente activo, y de 1
a 99,95% p, más preferiblemente de 30 a 99,90% p, de un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y todos los
porcentajes en peso se basan en la composición total. Los
procedimientos convencionales para la selección y preparación de
formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en
"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E.
Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Así, la presente invención también proporciona
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como
se definió anteriormente, conjuntamente con un adyuvante, diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un proceso para
la preparación de una composición farmacéutica de la invención que
comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar de manera convencional para la
enfermedad o trastorno que se desea tratar, por ejemplo mediante
administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o
rectal, o mediante inhalación. Para estos fines los compuestos de la
invención se pueden formular, por medios conocidos en la técnica,
en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones
acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos,
geles, atomizadores nasales, supositorios, polvos finamente
divididos o aerosoles para inhalación, y para uso parenteral
(incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión) disoluciones o
suspensiones estériles acuosas o aceitosas o emulsiones
estériles.
\newpage
Además de los compuestos de la presente
invención, la composición farmacéutica de esta invención puede
contener también, o co-administrase (de forma
simultánea o secuencial) con, uno o más agentes farmacológicos
útiles en el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos,
denominados anteriormente como el producto "Symbicort" (marca
comercial).
La presente invención proporciona además un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió
anteriormente que comprende:
la reacción de un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, X y m son como se definieron en la fórmula (I) y
L^{1} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G^{1}, L, Y y R^{5}
son como se definieron en la fórmula
(I)
y después opcionalmente formar una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable.
En el proceso anterior, los grupos salientes
adecuados L^{1} incluyen halo, particularmente cloro. La reacción
se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado,
opcionalmente en presencia de una base añadida durante un periodo
de tiempo adecuado, generalmente 1 a 24 h, a una temperatura desde
la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo.
Preferiblemente, se usan disolventes tales como piridina,
dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano.
Cuando se usa, la base añadida puede ser una base orgánica tal como
trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina
o piridina, o una base inorgánica tal como un carbonato de metal
alcalino. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperatura
ambiente durante 2 a 16 h, o hasta que se alcanza la finalización
de la reacción, tal como se determina mediante los métodos
cromatográficos o espectroscópicos. Las reacciones de los haluros
de sulfonilo y de los haluros de acilo con diversas aminas
primarias y secundarias se conocen en la bibliografía, y las
variaciones de las condiciones de reacción serán evidentes para los
expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (II) en la que X
representa S(O)_{2} y L^{1} representa cloro se
preparan convenientemente mediante cloración oxidativa de
tioéteres de alquilo o bencilo de fórmula (IV) (Griffith, O.: J.
Biol. Chem., 1983, 258, 3, 1591).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa un residuo
alquilo C1 a 6 o bencilo. Generalmente, R representa bencilo sin
sustituir (Ph-CH_{2}) o
tert-butilo.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V), en la que
L^{2} es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno o éster de
sulfonato,
\vskip1.000000\baselineskip
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con un alquilo o bencil tiol,
R-SH. Las reacciones se llevan a cabo
preferiblemente en presencia de una base tal como
dietilisopropilamina o carbonato de cesio, y en presencia de un
disolvente adecuado, por ejemplo,
DMF.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
a partir de, por ejemplo, los ácidos carboxílicos correspondientes
y los derivados de los mismos, mediante el uso, por ejemplo, de
métodos que serán fácilmente evidentes para el experto en la
técnica. Véase, por ejemplo, B. George et al, J. Org. Chem.
1976, 41(20), 3233; H-C Huang et al,
J. Med. Chem. 1993, 36(15), 2172; C.J. Crowden et al,
Tetrahedron Letters, 2000, 41, 8661; Y. Xu et al, J. Med.
Chem. 2003, 46(24), 5121).
Los expertos en la técnica apreciarán que, en
los procesos de la presente invención, puede ser necesario proteger
mediante grupos protectores adecuados ciertos grupos funcionales
potencialmente reactivos, tales como los grupos hidroxilo o amino
de los reactivos de partida o de los compuestos intermedios. Así, la
preparación de los compuestos de la invención puede implicar, en
diversas etapas, la adición y la eliminación de uno o más grupos
protectores.
Los grupos protectores adecuados y los detalles
de los procesos para añadir y eliminar tales grupos se describen en
"Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F.
McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic
Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de la invención y los intermedios
se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción, y, si es
necesario, se pueden purificar posteriormente mediante el uso de
técnicas estándar.
La presente invención se explicará
adicionalmente a continuación mediante referencia a los siguientes
ejemplos ilustrativos.
En los Ejemplos, los espectros de
^{1}H-NMR y ^{13}C-NMR se
registraron en un instrumento Varian ^{Unity}Inova 400MHz
o Varian Mercury-VX 300MHz. Se usó como referencia interna el
pico de disolvente central de sulfóxido de
dimetilo-d_{6} (\delta_{H} 2,50 ppm),
tetrahidrofurano-d_{8} (\delta_{H} 3,58, 1,73
ppm), cloroformo-d (\delta_{H} 7,27 ppm) o
metanol-d_{4} (\delta_{H}
3,31 ppm).
3,31 ppm).
El siguiente método fue usado para el análisis
LC/MS:
- \quad
- Instrumento Agilent 1100; Columna Symmetry 2,1 x 30 mm de Waters; Masa APCI; Caudal 0,7 mL/min; Longitud de onda de 254 ó 220 nm; Disolvente A: agua + 0,1% de TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0,1% de TFA; Gradiente 15-95%/B 2,7 min, 95% B 0,3 min.
- \quad
- La cromatografía de columna se llevó a cabo mediante el uso de gel de sílice (0,040-0,063 mm, Merck).
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los disolventes y reactivos comerciales
fueron de grado laboratorio y se usaron como se recibieron. Los
reactivos que no estaban disponibles comercialmente se sintetizaron
mediante el uso de procedimientos conocidos en la bibliografía. Las
abreviaturas usadas incluyen:
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina;
- DCM
- diclorometano;
- THF
- tetrahidrofurano;
- THF-D8
- tetrahidrofurano deuterado;
- AcOH
- ácido acético;
- MeCN
- acetonitrilo;
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- EtOAc
- acetato de etilo;
- DMSO
- sulfóxido de dimetilo;
- DMSO-D6
- sulfóxido de dimetilo deuterado;
- Et_{2}O
- éter dietílico;
- Et_{2}NH
- dietilamina;
- TFA
- ácido trifluoroacético;
- IPA
- 2-propanol;
- LC/MS
- cromatografía líquida/espectrometría de masas;
- TLC
- cromatografía en capa fina;
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió bencilmercaptano (1,75 mL; 14,9
mmol) en DMF (20 mL), y se añadió K_{2}CO_{3} sólido (2,35 g;
17 mmol). A la suspensión espesa resultante se le añadió una
disolución de
5-(clorometil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(2,0 g; 15 mmol) en DMF (12 mL), preparada mediante un
procedimiento de la bibliografía (C. J. Cowden et. al.,
Tetrahedron Letters 41 (2000) 8661-8664). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20,5 h. Se
añadió agua (80 mL) y se formó una suspensión espesa. El producto
sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua. El
filtrado restante y el líquido de lavado todavía contenían producto,
y se extrajo cuatro veces con EtOAc, y la fase orgánica se lavó
después con agua (dos veces), salmuera (dos veces) y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los disolventes produjo otra
cantidad de producto bruto. Los materiales sólidos combinados se
suspendieron en tolueno y se sometieron a evaporación para eliminar
los residuos acuosos. El producto bruto se suspendió después en una
mezcla en ebullición de EtOAc/heptano (1:4) y se dejó enfriar antes
de recoger el producto sólido mediante filtración. El compuesto del
subtítulo se obtuvo en forma de un sólido incoloro (2,03 g;
rendimiento del 61%).
APCI-MS m/z: 222,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,35 (1H, sma), 11,26 (1H, sa),
7,37-7,21 (5H, m), 3,72 (2H, s), 3,36 (2H, s)
ppm.
^{13}C-NMR
(DMSO-D6): \delta 156,09, 144,75, 137,66, 128,83,
128,23, 126,79, 34,75, 25,80 ppm.
Se disolvió
5-[(benciltio)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(0,5 g; 2,26 mmol) en AcOH (18 mL) y agua (2 mL). La disolución se
enfrió en un baño de hielo y se hizo burbujear lentamente gas
Cl_{2} en la disolución durante 5 min. La disolución
verde-amarilla se agitó durante 10 min mientras
alcanzaba la temperatura ambiente, y se hizo burbujear gas argón en
la disolución para eliminar el exceso de Cl_{2}. La disolución
clara se evaporó para proporcionar un aceite que se resuspendió en
tolueno y se sometió a evaporación. Este proceso se repitió una vez
más. Se obtuvo el producto bruto de cloruro de
(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanosulfonilo
en forma de un aceite pegajoso que todavía contenía residuos de
acetato de bencilo y de disolvente como impurezas. Este material se
disolvió en THF y se usó directamente sin purificación
adicional.
Se obtuvo una muestra para fines analíticos
triturando el material bruto con isohexano, CHCl_{3} y Et_{2}O
por ese orden. Después de secar a presión reducida, se obtuvo el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido ligeramente
amarillo.
^{1}H-NMR
(THF-D8): \delta 10,93 (1,4H, sma, NH), 5,21 (2H,
s, CH_{2}), 4,80-3,65 (0,9H, sma, H_{2}O + NH)
ppm.
La reactividad del cloruro de sulfonilo se
confirmó mediante su reacción con Et_{2}NH para proporcionar la
N,N-dietil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanosulfo-namida
esperada.
APCI-MS m/z: 235,1
[MH^{+}].
Se disolvió
5-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)piridina
(180 mg; 0,85 mmol) y DIEA (145 ul; 0,85 mmol) en THF (3 mL), y se
añadió una disolución en THF de cloruro de
(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanosulfonilo
bruto (aproximadamente 0,56 mmol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente se eliminó
mediante evaporación y el residuo se repartió entre EtOAc y un 5% de
NaHSO_{4} acuoso y se separó. La fase acuosa se extrajo una vez
más con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera y se evaporaron. El producto bruto se purificó en un
sistema de HPLC preparativo mediante el uso de una columna KROMASIL
KR-100-7-C18, de 250
x 50,8 mm. Se usó un gradiente del 20-90% de
MeCN/agua más un 0,1% de TFA con UV a 220 nm para la detección. Las
fracciones que según la LC/MS contenían el producto se evaporaron
hasta que se formó una suspensión espesa, y el agua residual se
eliminó mediante liofilización para proporcionar un producto bruto
(40 mg). Este material se purificó adicionalmente mediante el uso de
un sistema de HPLC semi-preparativo, columna
KROMASIL 100-5-C18, de 250 x 20 mm,
UV a 220 nm, y un gradiente de 80 min del 25-27% de
MeCN/agua más NH_{4}OAc 50 mM. La liofilización proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro (16 mg;
rendimiento del 7,6%).
APCI-MS m/z: 374,2
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,61 (1H, sa), 11,57 (1H, sma),
8,20 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 5,08 (1H, m), 4,32 (2H,
s), 3,49-3,39 (2H, m), 3,23-3,13
(2H, m), 2,06-1,94 (2H, m),
1,77-1,64 (2H, m) ppm.
^{13}C-NMR
(DMSO-D6): \delta 160,79, 155,69, 144,73, 139,14,
137,74, 123,22, 112,74, 69,57, 47,47, 42,80, 30,08 ppm.
Se disolvió ácido 3-(benciltio)propanoico
(1,0 g; 5,1 mmol) en THF (10 mL). Se añadió DMF (100 uL), seguido
por la adición gota a gota de (COCl)_{2} (0,45 mL; 5,2
mmol). Después de 1 h, se paró la reacción en una muestra para LC
con Et_{2}NH, que demostró que quedaba aproximadamente un 40% del
material de partida. Se añadió más (COCl)_{2}
(0,12 mL; 1,4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se paró la reacción en una muestra para LC como antes con Et_{2}NH, y se demostró que todo el material de partida se había consumido.
(0,12 mL; 1,4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se paró la reacción en una muestra para LC como antes con Et_{2}NH, y se demostró que todo el material de partida se había consumido.
La disolución ligeramente amarilla de cloruro de
3-(benciltio)propanoilo se añadió a una disolución
pre-enfriada de hidrocloruro de semicarbazida (0,95
g; 8,5 mmol) y NaOH (0,83 g; 20,8 mmol) en THF (10 mL) y agua (2
mL). La disolución ligeramente ácida (pH 5) se neutralizó con unas
cuantas gotas de NaOH acuoso hasta pH 7. Se permitió que la mezcla
de reacción alcanzase la temperatura ambiente y se dejó durante la
noche. Se extrajo una muestra para el análisis mediante LC/MS y
APCI-MS m/z: 254,0 [MH^{+}] para el intermedio
Se descubrió que
2-[3-(benciltio)propanoil]hidrazincarboxamida fue el
producto principal. A la disolución se le añadió NaOH acuoso 2 M
(30 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 23 h. Se permitió
que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente, y se
acidificó mediante el uso de HCl conc., se extrajo dos veces con
EtOAc y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
evaporó para proporcionar el producto bruto (1,08 g). Este material
se purificó mediante el uso de cromatografía por desorción súbita
con el uso de gel Si-60 y un gradiente de
disolventes de un 0-10% de IPA/DCM. Las fracciones
que contenían el producto se evaporaron para proporcionar el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido incoloro (0,34 g;
28%).
TLC (Si-60, DCM +10% IPA):
R_{f} 0,4.
APCI-MS m/z: 236,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,18 (1H, s), 11,13 (1H, s),
7,36-7,19 (5H, m), 3,75 (2H, s),
2,70-2,57 (4H, m) ppm.
Se disolvió en
5-[2-(benciltio)etil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(0,3 g; 1,27 mmol) en AcOH (18 mL) y agua (2 mL). La disolución se
enfrió en un baño de hielo/agua y se hizo burbujear lentamente
Cl_{2} (g) en la disolución agitada. Cuando la disolución se
volvió de un color amarillo verdoso se detuvo la introducción de
cloro. Se retiró el baño de refrigeración, y la mezcla se agitó
durante 10 min. Se hizo pasar argón (g) a través de la disolución
hasta que se volvió incolora. La disolución clara se liofilizó para
proporcionar el compuesto del subtítulo (0,26 g; 97%) en forma de
un sólido incoloro.
^{1}H-NMR
(THF-D8): \delta 10,69 (1H, sma), 10,57 (1H, sa),
4,29 (2H, m), 3,15 (2H, m) ppm.
Se disolvió
5-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)piridina
(100 mg; 0,47 mmol) y DIEA (80 uL; 0,47 mmol) en THF (3 mL). Se
añadió una disolución de cloruro de
2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)etanosulfonilo
(65 mg; 0,31 mmol) en THF (4 mL) gota a gota a temperatura
ambiente. La reacción se agitó durante 1 h antes de eliminar los
disolventes mediante evaporación. El material residual se purificó
mediante el uso de un sistema de HPLC preparativo, columna
Kromasil,
KR-100-7-C18, 250 x
50,8 mm. Se usó un gradiente de 40 minutos de un
20-90% de MeCN/agua más 0,1% de TFA, y UV a 220 nm
para la detección. Se recogieron las fracciones que contenían el
producto deseado. La evaporación de los disolventes proporcionó una
suspensión espesa, de la cual se eliminó el agua residual mediante
liofilización para proporcionar el compuesto del título (90 mg;
74%) en forma de un sólido incoloro.
APCI-MS m/z: 388,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,25 (1H, s), 11,24 (1H, s),
8,20 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 6,88 (1H, d), 5,11 (1H, m),
3,47-3,39 (2H, m), 3,39 (2H, t),
3,23-3,14 (2H, m), 2,81 (2H, t),
2,06-1,96 (2H, m), 1,77-1,66 (2H,
m) ppm.
^{13}C-NMR
(DMSO-D6): \delta 160,80, 155,86, 144,68, 144,20,
139,11, 123,19, 112,75, 69,58, 45,20, 42,49, 30,15, 20,87 ppm.
Se preparó de una manera similar a la descrita
para
5-(clorometil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(C. J. Cowden et. al., Tetrahedron Letters 41 (2000)
8661-8664). Se agitó
4-bromo-ortobutirato de trimetilo (5
g; 22 mmol) y hidrocloruro de semicarbazida (1,12 g; 10 mmol) en
MeOH durante 20 h a temperatura ambiente. La evaporación de los
disolventes proporcionó un residuo oleoso que se trató con tolueno y
se sometió a evaporación para eliminar el residuo de MeOH, en cuyo
momento comenzó a formarse un precipitado en la disolución de
tolueno. La suspensión espesa se enfrió con hielo seco, y el
material sólido se extrajo mediante filtración y se lavó con
tolueno. El material sólido (1,79 g) se suspendió en agua y se
neutralizó con un 5% de NaHCO_{3} acuoso. El producto se extrajo
después con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó para proporcionar el compuesto del subtítulo (1,7 g; 82%)
en forma de un sólido incoloro.
APCI-MS m/z: 206,0 y 208,0
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,19 (1H, s), 11,11 (1H, s),
3,56 (2H, t), 2,51 (2H, t), 2,09 (2H, quinteto) ppm.
Se disolvió bencilmercaptano (0,9 mL; 7,7 mmol)
en DMF (10 mL), y se añadió K_{2}CO_{3} (1,15 g; 8,3 mmol). Se
disolvió
5-(3-bromopropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(1,6 g; 7,8 mmol) en DMF (6 mL), y la suspensión espesa se agitó
durante 21 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (40 mL), y se
formó una disolución opaca que se extrajo cuatro veces con EtOAc.
La fase orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó
mediante evaporación. El sólido incoloro residual se redisolvió en
EtOAc caliente (50 mL), y mientras se agitaba se añadió heptano (150
a 200 mL) para precipitar el producto deseado. Después de que la
suspensión espesa alcanzase la temperatura ambiente, el sólido se
recogió mediante filtración y se lavó con heptano, se secó a
presión reducida a + 50ºC durante 13 h hasta un peso constante para
proporcionar el compuesto del subtítulo (0,7 g; 36%) en forma de un
sólido incoloro.
APCI-MS m/z: 250,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,16 (1H, s), 11,07 (1H, s),
7,34-7,20 (5H, m), 3,72 (2H, s), 2,43 (2H, t), 2,39
(2H, t), 1,81 (2H, quinteto) ppm.
^{13}C-NMR
(DMSO-D6): \delta 156,01, 146,46, 138,40, 128,64,
128,16, 126,58, 34,69, 29,61, 25,60, 25,19 ppm.
Se disolvió
5-[3-(benciltio)propil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(0,5 g; 2,0 mmol) en AcOH (18 mL) y agua (2 mL). La disolución se
enfrió en un baño de hielo/agua, y se hizo burbujear Cl_{2} (g) en
la disolución hasta que se obtuvo una disolución de color
amarillo-verde. La mezcla de reacción se agitó
durante 10 min, y después se retiró el baño de refrigeración. Se
hizo burbujear argón (g) en la disolución hasta que se obtuvo una
disolución incolora clara. La liofilización proporcionó el compuesto
del subtítulo en forma de un aceite (0,63 g), que contenía acetato
de bencilo y residuos del disolvente como impurezas principales.
Este material se disolvió en THF y se usó directamente sin
purificación adicional.
^{1}H-NMR
(THF-D8): \delta 12,00-9,20 (2H,
línea base ancha), 4,05 (2H, t), 2,71 (2H, t), 2,36 (2H, quinteto)
ppm.
La presencia de cloruro de sulfonilo reactivo se
confirmó haciendo reaccionar una pequeña muestra del aceite
obtenido con
5-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)piridina
para proporcionar la
5-[3-({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)propil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
esperada.
APCI-MS m/z: 402,1
[MH^{+}].
Se disolvió
5-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)piridina
(0,16 g; 0,75 mmol) y DIEA (130 uL; 0,76 mmol) en THF (3 mL). Se
añadió lentamente una disolución en THF (4 mL) que contenía cloruro
de
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)propano-1-sulfonilo
bruto (máximo 0,5 mmol). La reacción se agitó durante la noche a
temperatura ambiente, y después la suspensión espesa se sometió a
evaporación. El material residual se suspendió en MeCN/agua y se
hizo ácido mediante el uso de unas cuantas gotas de TFA. El
producto insoluble se retiró mediante filtración y se secó a presión
reducida. El compuesto del título (137 mg; 68%) se obtuvo en forma
de un sólido incoloro, que se demostró que era un 95% puro mediante
HPLC.
APCI-MS m/z: 402,2
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,22 (1H, s), 11,30 (1H, s),
8,20 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 5,11 (1H, m), 3,43 (2H,
m), 3,21-3,08 (4H, m), 2,53 (2H, t),
2,08-1,92 (4H, m), 1,72 (2H, m) ppm.
^{13}C-NMR
(DMSO-D6): \delta 160,81, 155,97, 146,04, 144,68,
139,10, 123,71, 112,72, 69,71, 47,42, 42,62, 30,17, 24,65, 19,86
ppm.
Siguiendo el método general del Ejemplo 1, pero
sustituyendo el intermedio de amina apropiado, y usando 1
equivalente extra de la base DIEA si se usó la sal de amina, se
prepararon los compuestos de los Ejemplos 4 a 10:
APCI-MS m/z: 358,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,61 (1H, s), 11,59 (1H, s),
7,26 (2H, d), 6,98 (2H, d), 4,36 (2H, s), 3,34-3,28
(4H, m), 3,22-3,16 (4H, m) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS m/z: 377,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,56 (2H, s), 8,72 (2H, s),
6,24 (1H, m), 4,37 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,90 (2H, m), 3,35 (2H,
t), 2,35 (2H, m) ppm.
^{13}C-NMR
(DMSO-D6): \delta 163,40, 161,15, 155,63, 137,62,
130,98, 117,81, 111,89, 93,41, 82,08, 54,98, 47,47, 44,54, 41,86,
28,86 ppm.
La NMR correlacionada con
^{15}N-^{1}H mostró un pico de cruce para dos
^{15}N diferentes a 169,9 y 145,7 ppm respecto de la misma señal
de ^{1}H a 11,56 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS m/z: 415,0
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,60 (2H, s), 9,16 (2H, s),
6,40 (1H, m), 4,38 (2H, s), 3,94 (2H, m), 3,37 (2H, t), 2,40 (2H,
m) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS m/z: 387,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,59 (2H, s), 8,72 (2H, s),
6,27 (1H, m), 4,37 (2H, s), 3,90 (2H, ma), 3,35 (2H, ta), 2,35 (2H,
ma), 2,21 (1H, m), 1,10 (2H, m), 1,02 (2H, m) ppm.
^{13}C-NMR
(DMSO-D6): \delta 169,69, 158,27, 155,62, 137,61,
131,45, 117,72, 114,93, 94,42, 82,47, 47,48, 44,56, 41,84, 28,80,
18,18, 11,15 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS m/z: 357,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,60 (1H, s), 11,58 (1H, s),
7,36 (2H, d), 7,29 (2H, d), 4,32 (2H, s), 3,70 (2H, m), 2,93 (2H,
m), 2,64 (1H, m), 1,81 (2H, m), 1,59 (2H, m) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS m/z: 269,2
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,54 (1H, s), 11,50 (1H, s),
8,00 (1H, t), 7,38-7,22 (5H, m), 4,21 (2H, s), 4,17
(2H, d) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS m/z: 283,2
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,52 (1H, s), 11,46 (1H, s),
7,57 (1H, t), 7,33-7,26 (2H, m),
7,25-7,18 (3H, m), 4,16 (2H, s), 3,17 (2H, q), 2,75
(2H, t) ppm.
Siguiendo el método general del Ejemplo 2, pero
sustituyendo el intermedio de amina apropiado, y usando 1
equivalente extra de la base DIEA si se usó la sal de amina, se
prepararon los compuestos de los Ejemplos 11 y 12:
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS m/z: 371,2
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,26 (1H, s), 11,24 (1H, s),
7,36 (2H, d), 7,29 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,39 (2H, t), 2,90 (2H,
m), 2,82 (2H, t), 2,66 (1H, m), 1,83 (2H, m), 1,59 (2H, m) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS m/z: 372,2
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,24 (1H, s), 11,22 (1H, s),
7,26 (2H, d), 6,98 (2H, d), 3,42 (2H, t), 3,30 (4H, m), 3,20 (4H,
m), 2,82 (2H, t) ppm.
Siguiendo el método general del Ejemplo 3, pero
sustituyendo el intermedio de amina apropiado, y usando 1
equivalente extra de la base DIEA si se usó la sal de amina, se
prepararon los compuestos de los Ejemplos 13 y 14:
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS m/z: 385,3
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,23 (1H, s), 11,14 (1H, s),
7,36 (2H, d), 7,29 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,13 (2H, t), 2,89 (2H,
m), 2,67 (1H, m), 2,54 (2H, t), 1,99 (2H, quinteto), 1,83 (2H, m),
1,61 (2H, m) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS m/z: 386,2
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 11,22 (1H, s), 11,12 (1H, s),
7,26 (2H, d), 6,98 (2H, d), 3,29 (4H, m), 3,22 (4H, m), 3,16 (2H,
t), 2,53 (2H, t), 1,99 (2H, quinteto) ppm.
Preparación de los intermedios de amina que no
están disponibles comercialmente usados para los Ejemplos:
Se disolvió tert-butóxido
potásico (202,0 g, 1,8 mol) en THF (1,4 L) a temperatura ambiente.
Se añadió 4-hidroxipiperidina en polvo (182,0 g,
1,8 mol) en una porción. La disolución anaranjada clara se agitó
durante 25 min.
Se disolvió 2,5-dicloropiridina
(226,4 g, 1,53 mol) en THF (0,7 L) y se añadió gota a gota a lo
largo de 1,5 h a la disolución con agitación enérgica. Después de
aproximadamente 10 min, comenzó a precipitar cloruro potásico y la
temperatura se incrementó hasta aproximadamente + 40ºC. Se continuó
con la agitación durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado
se evaporó para proporcionar un aceite anaranjado (346 g). El
aceite anaranjado se disolvió en diclorometano (3,0 L) y se lavó con
agua (3 x 0,5 L). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se evaporó hasta un peso constante. Se obtuvo el compuesto
del título en forma de un aceite amarillo, que cristalizó hasta
proporcionar un sólido amarillo claro (287 g, 1,35 mol, 88%).
APCI-MS m/z: 213,0
[MH^{+}].
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,05 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 6,66 (1H, d), 5,07 (1H, m),
3,12 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,81 (1H, s), 1,63 (2H,
m) ppm.
^{13}C-NMR (CDCl_{3})
\delta: 161,38, 144,90, 138,40, 123,57, 112,55, 71,60,44,15, 32,32
ppm.
El compuesto del título se preparó a partir de
N-Boc-piperidin-4-ona
como se describe en el documento WO 96/05200.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,05 (1H, s),
3,94 (2H, dd), 3,47 (2H, t), 2,23 (2H, dq), 1,45 (10H, s), 0,15
(8H, s).
GCMS-MS m/z: 223
[M-56].
Se disolvió
4-[(trimetilsilil)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
de tert-butilo (2,85 g, 10,2 mmol) y KF (1,80 g,
30,6 mmol) en MeOH (100 mL), y se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos
veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, después se filtró y se evaporó para
proporcionar el producto bruto en forma de un aceite (2,05 g,
rendimiento del 97%). Este material se purificó adicionalmente
mediante cromatografía por desorción súbita en gel de sílice con
heptano/EtOAc (4:1) como eluyente. La fracción que contenía el
producto necesario se evaporó para proporcionar un aceite amarillo
que solidificó cuando se almacenó en el congelador (1,39 g).
GCMS-MS m/z: 151
[M-56].
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,11 (1H, sa),
3,97 (2H, m), 3,50 (2H, t), 2,89 (1H, s), 2,26 (2H, m), 1,47 (9H,
s) ppm.
Se mezcló
5-bromo-2-metoxipirimidina
(238 mg, 1,26 mmol),
4-etinil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
de tert-butilo (261 mg, 1,26 mmol),
diisopropilamina (0,536 mL, 3,78 mmol) y
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (44 mg, 0,06 mmol), y se
calentó en un baño de aceite a + 70ºC durante 10 minutos. La mezcla
de reacción se trató con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los
extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía por desorción súbita en gel de sílice con
EtOAc/heptano (3:16) como eluyente. Las fracciones que contenían el
producto necesario se evaporaron para proporcionar el compuesto del
subtítulo (179 mg, 45%).
APCI-MS m/z: 316,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,56 (2H, s), 6,16 (1H, m), 4,04 (3H+2H, s+m), 3,58 (2H,
t), 2,35 (2H, m), 1,49 (9H, s) ppm.
Se disolvió
4-[(2-metoxipirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
de tert-butilo (179 mg, 0,57 mmol) en MeOH (10 mL).
Se añadió cloruro de hidrógeno 1,8 M en
tert-butilmetiléter (5 mL) y la disolución se
calentó a reflujo durante 1,5 h. Los disolventes se eliminaron
mediante evaporación, y el material residual se disolvió en EtOH
absoluto en ebullición. Se añadió éter y la disolución se enfrió con
hielo. El precipitado se retiró mediante filtración y se lavó con
EtOH y éter para proporcionar el compuesto del título en forma de
un sólido ligeramente amarillo (82 mg, 57%). Los filtrados se
evaporaron hasta sequedad para proporcionar un material adicional
(49 mg, 34%) que fue de color ligeramente más amarillo, pero fue lo
suficientemente puro para su uso posterior.
APCI-MS m/z: 216,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 8,34 (2H, s), 6,23 (1H, m), 4,03 (3H, s), 3,83 (2H, m),
3,40 (2H, t), 2,61 (2H, m) ppm.
Se añadió anhídrido triflico (1,01 mL, 6,0 mmol)
gota a gota una mezcla agitada de
2-(trifluorometil)pirimidin-5-ol
(preparado según la patente de EE.UU. 4.558.039) (0,82 g, 5,0
mmol), tolueno (10 mL) y fosfato tripotásico acuoso (30% en peso,
10 mL) a la temperatura de un baño de hielo (Frantz et al.,
Organic Letters 2002, 4(26), 4717-4718).
Cuando se completó la adición, se retiró el baño de hielo y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
separaron las fases claras, y la capa orgánica se lavó con agua y
después con salmuera. El secado de la fase orgánica sobre sulfato
sódico anhidro, la filtración y la concentración mediante
evaporación rotatoria a temperatura ambiente proporcionó 1,38 g
(93%) de trifluorometanosulfonato de
2-(trifluorometil)-pirimidin-5-ilo
en forma de un aceite incoloro.
P.e. 75-77ºC (10 mbar).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,90 (2H,
s).
Se acoplaron entre sí trifluorometanosulfonato
de
2-(trifluorometil)pirimidin-5-ilo
y
4-etinil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
de tert-butilo en diisopropilamina con
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} como catalizador como se
describió anteriormente en la síntesis de hidrocloruro de
2-metoxi-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iletinil)pirimidina.
APCI-MS m/z: 354,1
[MH^{+}].
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,88 (2H, s),
6,30 (1H, m), 4,08 (2H, dd), 3,58 (2H, t), 2,37 (2H, m), 1,49 (9H,
s) ppm.
Se añadió cloruro de acetilo (0,21 mL, 3 mmol) a
una disolución fría de MeOH seco (10 mL) bajo argón para formar una
disolución de HCl/MeOH. A esta disolución se le añadió
4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etinil}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
de tert-butilo (0,353 g, 1 mmol) en porciones, y la
disolución resultante se calentó a 50ºC durante 270 min hasta que
la desprotección fue completa. La evaporación de los disolventes
proporcionó el compuesto del subtítulo con un rendimiento
cuantitativo y lo suficientemente puro para su uso posterior.
Para fines analíticos, la sal (0,2 g) se
recristalizó a partir de MeOH/tert-butil metil éter
para proporcionar un sólido de color beige (0,1 g).
APCI-MS m/z: 254,1
[MH^{+}].
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 9,02 (2H, s),
6,38 (1H, m), 3,86 (2H, dd), 3,41 (2H, t), 2,65 (2H, m) ppm.
Se preparó el compuesto del título siguiendo un
procedimiento descrito en el documento US 4.558.039 mediante el uso
del tetrafluoroborato de la sal de Arnold (tetrafluoroborato de
N-(2-benciloxi-3-(dimetilamino)-2-propeniliden)-N-metilmetanamonio
- Holy, A., Arnold, Z, Collect. Czech. Chem. Commun., EN; 38;
1973; 1371-1380).
Se disolvió hidrocloruro de
ciclopropanocarboxamidina (2,0 g, 16,6 mmol) en MeOH (10 mL). A esta
disolución se le añadió la sal de Arnold (5,85 g, 18,3 mmol). Se
añadió una disolución de NaOMe (2,15 g, 39,8 mmol) en MeOH (20 mL)
en porciones pequeñas y la mezcla de reacción se calentó bajo argón
a temperatura de reflujo. Después de 3,5 h, la mezcla de reacción
se dejó enfriar a temperatura ambiente y los disolventes se
eliminaron mediante evaporación. El material sólido se lavó con
agua, se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el
compuesto del subtítulo (2,4 g, 64%).
APCI-MS m/z: 227,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D_{6}): \delta 8,44 (2H, s),
7,49-7,29 (5H, m), 5,21 (2H, s), 2,14 (1H, m), 0,95
(2H, m), 0,89 (2H, m) ppm.
Se hidrogenó
5-(benciloxi)-2-ciclopropilpirimidina
(3,4 g, 14,9 mmol) en MeOH (40 mL) con un 10% de Pd sobre carbono
(0,15 g) a temperatura ambiente y a una presión de 1 atmósfera de
H_{2} (g) durante 1,5 h. La mezcla se filtró a través de celita y
se evaporó para proporcionar el compuesto del subtítulo en forma de
un sólido ligeramente amarillo que fue lo suficientemente puro para
el uso posterior (2,0 g, 100%).
APCI-MS m/z: 137,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D_{6}): \delta 10,03 (1H, sa), 8,18 (2H,
s), 2,09 (1H, m), 0,91 (2H, m), 0,85 (2H, m) ppm.
Se disolvió parcialmente
2-ciclopropilpirimidin-5-ol
(1,7 g, 12,5 mmol) en una mezcla de DCM (50 mL) y THF (8 mL). Se
añadió trietilamina (3,8 g, 37,5 mmol), y la disolución turbia se
enfrió a -15ºC. Se añadió lentamente anhídrido de ácido
trifluorometanosulfónico (5,3 g, 18,7 mmol) disuelto en DCM (10 mL).
Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se transfirió a un
embudo de separación mediante el uso de DCM adicional (15 mL), se
lavó con una disolución del 5% de KHCO_{3} (35 mL) y salmuera (35
mL). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se evaporó para proporcionar el producto bruto en forma de un aceite
negro. Este material se purificó adicionalmente mediante
cromatografía por desorción súbita en gel de sílice con un 40% de
EtOAc/heptano como eluyente para proporcionar el compuesto del
subtítulo (2,0 g, 62%).
APCI-MS m/z: 269,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,53 (2H, s), 2,34 (1H, m), 1,20-1,15 (4H,
m) ppm.
Se colocó trifluorometanosulfonato de
2-ciclopropilpirimidin-5-ilo
(0,4 g, 1,49 mmol),
4-etinil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
de tert-butilo (0,31 g, 1,49 mmol), dietilamina
(0,33 g, 4,47 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}
(0,04 g, 0,06 mmol) bajo argón en un tubo sellado, y se calentó a
80ºC durante 1,5 h. La dietilamina volátil se eliminó mediante
evaporación, y el material residual se disolvió en DCM (10 mL) y se
trató con TFA (3 mL) a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Los disolventes se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se
purificó mediante el uso de un sistema de HPLC
semi-preparativo como sigue: columna KROMASIL
100-5-C18, 250 x 20 mm, UV a 220
nm, y un gradiente de 30 minutos del 10 al 90% de MeCN/agua que
contenía un 0,1% de TFA. Las fracciones que contenían el producto
necesario se recogieron y se evaporaron para eliminar el MeCN. La
eliminación del residuo de agua mediante liofilización proporcionó
la sal de ácido trifluoroacético del título (50 mg, 10%).
APCI-MS m/z: 226,1
[MH^{+}].
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): \delta 8,85 (2H, sa), 8,74 (2H, s),
6,25 (1H, m), 3,74 (2H, m), 3,26 (2H, t), 2,46 (2H, m), 2,22 (1H,
m), 1,11 (2H, m), 1,02 (2H, m) ppm.
El dominio catalítico de MMP12 humana
recombinante se puede expresar y purificar como describieron Parkar
A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification,
20:152. Se puede usar la enzima purificada para controlar los
inhibidores de la actividad como sigue: Se incuba MMP12 (50 ng/ml de
concentración final) durante 60 minutos a temperatura ambiente con
el sustrato sintético
Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH_{2}
en tampón de ensayo (tampón "Tris-HCl" (marca
comercial) 0,1 M, pH 7,3, que contiene NaCl 0,1 M, CaCl_{2} 20 mM,
ZnCl 0,020 mM y 0,05% (p/v) de detergente "Brij 35" (marca
comercial)) en presencia (5 concentraciones) o ausencia de
inhibidores. La actividad se determina midiendo la fluorescencia a
\lambdaex 320 nm y \lambdaem 405 nm. El porcentaje de
inhibición se calcula como sigue: % de inhibición es igual a la
[Fluorescencia_{más \ inhibidor} -
Fluorescencia_{fondo}] dividido por la
[Fluorescencia_{menos \ inhibidor} -
Fluorescencia_{fondo}]
Se describe un protocolo para realizar ensayos
con otras metaloproteinasas de la matriz, lo que incluye MMP9,
mediante el uso de pro MMP expresada y purificada, por ejemplo, en
C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett.
296(3):263-266.
La siguiente Tabla muestra las cifras de
CI_{50} (en nanomolar) para una selección representativa de los
compuestos de los Ejemplos cuando se ensayan con diversas MMPs.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y R^{2} representan independientemente
H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido opcionalmente
además con un anillo arilo o un anillo heterocíclico aromático que
contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O,
S y N; dicho anillo aromático está sustituido opcionalmente además
con halógeno, CF_{3}, alquilo C1 a 4 o alcoxi C1 a 4;
Cada R^{3} y cada R^{4} representa
independientemente H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido
opcionalmente además con OH, alcoxi C1 a 4, alquiltio C1 a 4,
amino, N-alquilamino o
N,N-dialquilamino;
o R^{3} y R^{4} están unidos entre sí para
formar un anillo de 3 a 7 miembros; dicho anillo incorpora
opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S(O)q
y N;
m representa un número entero 1, 2 ó 3;
X representa un grupo S(O),
S(O)_{2} o C(=O);
R^{5} representa H o alquilo C1 a 6; dicho
alquilo está sustituido opcionalmente además con halógeno, OH o
alcoxi C1 a 6;
Y representa un enlace directo;
o Y y R^{5} están unidos entre sí de forma que
el grupo -NR^{5}Y- en conjunto representa un anillo azacíclico
saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros; dicho anillo
azacíclico incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de O, S(O)_{n} y N; dicho anillo
azacíclico está opcionalmente benzo-fusionado;
dicho anillo azacíclico está sustituido opcionalmente con alquilo C1
a 6, alcoxi C1 a 6 u OH;
L representa un enlace directo;
o L representa O, S(O)_{p},
C(O), NR^{6}, C(O)NR^{6},
NR^{6}C(O), alquinilo C2 a 6, alquenilo C2 a 6, alquilo
C1 a 6, heteroalquilo C1 a 6 o heteroalquinilo C3 a 6; dicho grupo
alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido opcionalmente además
con halógeno, OH o alcoxi C1 a 6;
n, p y q representan independientemente un
número entero 0, 1 ó 2;
G^{1} representa un grupo monocíclico,
bicíclico, tricíclico o tetracíclico que comprende una, dos, tres o
cuatro estructuras anulares, cada una de hasta 7 átomos en el
anillo; cada estructura anular se selecciona independientemente de
cicloalquilo; cicloalquenilo; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo
insaturado; arilo; o un anillo heterocíclico aromático que contiene
1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; y
cada estructura anular está sustituida opcionalmente
independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxi, CHO, alquilo C1 a 6, alcoxi
C1 a 6, halo-alcoxi C1 a 6, amino,
N-alquilamino, N,N-dialquilamino,
alquilsulfonamino, alcanoil C2 a 6-amino, ciano,
nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo,
alcanoilo C2 a 6, aminocarbonilo,
N-alquilaminocarbonilo,
N,N-amino-carbonilo;
en la que cualquier radical alquilo de cualquier
sustituyente puede estar sustituido opcionalmente él mismo con uno
o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi C1 a 6,
halo-alcoxi C1 a 6, amino,
N-alquilamino, N,N-dialquilamino,
N-alquilsulfonamino, N-alcanoil C2 a
6-amino, ciano, nitro, tiol, alquiltio,
alquilsulfonilo, N-alquilaminosulfonilo, CHO,
alcanoilo C2 a 6, aminocarbonilo,
N-alquilaminocarbonilo,
N,N-dialquilaminocarbonilo y carbamato; y en la que
cualquier radical alquilo es un radical alquilo C1 a 6;
y cuando G^{1} es un grupo bicíclico,
tricíclico o tetracíclico, cada estructura anular está unida
independientemente a la siguiente estructura anular mediante un
enlace directo, mediante -O-, mediante alquilo C1-6,
mediante haloalquilo C1-6, mediante heteroalquilo
C1-6, mediante alquenilo C2-6,
mediante alquinilo C2-6, mediante sulfona, mediante
CO, mediante NR^{7}CO, mediante CONR^{7}, mediante NR^{7},
mediante S, o mediante C(OH), o cada estructura anular está
fusionada a la siguiente estructura anular;
R^{6} y R^{7} representan independientemente
H o alquilo C1 a 6;
y cuando el grupo -NR^{5}Y- representa un
anillo azacíclico y L representa un enlace directo, el grupo G^{1}
puede estar también espiro-fusionado al anillo
azacíclico;
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X representa S(O)_{2}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{1} y R^{2} representan cada uno hidrogeno.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} y R^{4} representan cada
uno hidrogeno.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{5} representa hidrógeno o
alquilo C1 a 6, e Y representa un enlace directo.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo -NR^{5}Y- en conjunto
representa un anillo azacíclico saturado o parcialmente insaturado
de cinco o seis miembros, y dicho anillo azacíclico incorpora
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O,
S(O)_{n} y N.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que L representa un enlace directo,
O, alquinilo C2 a 6, alquilo C1 a 6, heteroalquilo C1 a 6 o
heteroalquinilo C3 a 6.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que G^{1} representa una estructura
anular monocíclica o bicíclica sustituida opcionalmente.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que
se selecciona del grupo que consiste en:
5-[({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-[2-({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)etil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-[3-({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)propil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-({[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-
triazol-3-ona;
5-({[4-[(2-metoxipirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-({[4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etinil}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-
triazol-3-ona;
triazol-3-ona;
5-({[4-[(2-ciclopropilpirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-
il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-({[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}
metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
N-bencil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanosulfonamida;
1-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-feniletil)metanosulfonamida;
5-(2-{[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}etil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-(2-{[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}etil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-(3-{[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}propil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
5-(3-{[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}propil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
y las sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como se definió en la reivindicación 1, que
comprende:
la reacción de un compuesto de fórmula (II)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, X y m son como se definió en la reivindicación 1,
y L^{1} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula
(III)
en la que G^{1}, L, Y y R^{5}
son como se definió en la reivindicación
1;
y después opcionalmente formar una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
conjuntamente con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
12. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende
mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 para el uso en terapia.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un
medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad
obstructiva de las vías respiratorias.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma o
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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