TW201217365A - Heteroaryls and uses thereof - Google Patents

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TW201217365A TW100128796A TW100128796A TW201217365A TW 201217365 A TW201217365 A TW 201217365A TW 100128796 A TW100128796 A TW 100128796A TW 100128796 A TW100128796 A TW 100128796A TW 201217365 A TW201217365 A TW 201217365A
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sulfur
oxygen
compound
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Stepan Vyskocil
Hong-Myung Lee
zhi-gen Hu
Yongbo Hu
Zhan Shi
Masaaki Hirose
Tianlin Xu
Brian S Freeze
Todd B Sells
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Millennium Pharm Inc
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Description

201217365 六、發明說明： 【先前技術】 磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K)為脂質激酶家族，其在肌醇環 之3'位置將磷脂醯肌醇磷酸化。PI3K包含數種基因類別， 包括第IA類、第IB類、第II類及第III類，且一些此等類別 含有數種同功異型物（評述於Engelman等人，Nature Review Genetics 7:606-619 (2006)中）。PI3K 以雜二聚體形式（包含 催化域及調節域）發揮作用，此增加了此家族之複雜性。 PI3K家族在結構上與更大之脂質及絲胺酸/蘇胺酸蛋白激 酶（稱作磷脂醯肌醇3-激酶樣激酶（PIKK))群組有關，該群 組亦包括 DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP 及 SMG1。 PI3K在經由受體酪胺酸激酶介導之各種有絲分裂信號的 下游經活化，隨後刺激多種生物結果；該等結果包括增加 之細胞存活、細胞週期進程、細胞生長、細胞代謝、細胞 遷移及血管生成（評述於Cantley，Science 296:1655-57 (2002) ; Hennessy 等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005) ; Engelman 等人，Nature Review
Genetics 7:606-619 (2006)中）。因此，PI3K過度活化與多 種過度增生性、發炎性或心血管病症有關；該等病症包括 癌症、發炎及心血管疾病。 有多種遺傳畸變會導致組成型PI3K信號傳導；該等畸變 包括PI3K自身之活化突變（Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005);評述於 Bader 等人， 158109.doc -4- 201217365
Nature Reviews Cancer 5:921-9 (2005)中）；RAS之活化突 變（評述於 Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003) 中）及上游受體酪胺酸激酶之活化突變（評述於Zwick等人， Trends in Molecular Medicine 8:17-23 (2002)中），以及朦 瘤抑制因子PTEN之不活化突變（評述於Cully等人，Nature Reviews Cancer 6:184-92 (2006)中）。此等基因類別各自之 突變經證明為致癌的，且通常存在於多種癌症中。
本發明中所定義之分子可抑制PI3K之活性，從而可能適 用於治療增生性、發炎性或心血管病症。PI3K路徑突變與 本發明中所定義分子可能具有治療效益之增生性病症有關 的病例包括源自不同譜系之良性及惡性腫瘤及癌症，包栝 (但不限於）源自結腸（Samuels等人，Science 304:554 (2004);評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)中）、肝（評述;^Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)中）、腸（評述於Hennessy等人， Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)中）、胃 (Samuels 等人，Science 304:554 (2004);評述於 Karakas 等 人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)中）、食道 (Phillips等人，International Journal of Cancer 1 18:2644-6 (2006))、騰臟(評述於 Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)中）、皮膚（評述於 Hennessy 等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)中）、前列腺（評 述於Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)中）、肺（Samuels 等人，Science 304:554 158109.doc 201217365 (2004);評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)中）、乳房（Samuels 等人，Science 304:554 (2004); Isakoff等人，Can Res 65:10992-1000 (2005);評述 於 Karakas 等人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)中）、子宮内膜（Oda 等人，Can Res 65:10669-73 (2005);評述於 Hennessy 等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)中）、子宮頸（評述於Hennessy 等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)
中）、卵巢（Shayesteh 等人，Nature Genetics 21:99-102 (1999);評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)中）、睪丸（Moul 等人，Genes Chromosomes Cancer 5:109-18 (1992) ; Di Vizio等人，Oncogene 24:1882-94 (2005))、jk 液細胞（評述於 Karakas 等人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006) ; Hennessy 等人，Nature
Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)中）、肤臟（評述 於 Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)中）、甲 狀腺（評述於 Downward Nature Reviews Cancer 3:11·22 (2003)中；評述於 Hennessy 等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)中）、腦（Samuels等人，Science 304:554 (2004);評述於 Karakas 等人，British Journal of
Cancer 94: 455-59 (2006)中）、膀胱（Lopez-Knowles等人，
Cancer Research 66:7401-7404 (2006) ; Hennessy 等人，
Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005))、腎（評 述於Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)中）及 158109.doc ⑧ 201217365 頭部及頸部（評述於Engelman等人，Nature Reviews Genetics 7:606-619 (2006)中）之良性及惡性腫瘤及癌症。
本發明中所定義分子可能具有治療效益之具有異常ΡΙ3Κ 路徑信號傳導的病症的其他類別包括發炎性及心血管疾 病，包括（但不限於）過敏/全身性過敏反應（評述於Rommel 等人，Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)中）、 急性及慢性發炎（評述於Ruckle等人，Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)中；評述於 Rommel 等人，Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)中）、類風濕性關節 炎（評述於 Rommel 等人，Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)中）、自體免疫病症（評述於Ruckle等人， Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)中）、血栓 症（Jackson等人，Nature Medicine 11:507-14 (2005);評述 於Ruckle等人，Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)中）、高血壓（評述於 Ruckle 等人，Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)中）、心肥大（評述於Proud 等人，Cardiovascular Research 63:403-13 (2004)中）及心臟 衰竭（評述於 Mocanu 等人，British Journal of Pharmacology 150:833-8 (2007)中）。 空泡分選蛋白34(VPS34)為唯一的PI3K家族第III類成 員。VPS34用於多個細胞内小泡（包括空泡、内體、小胞集 合體、溶酶體及自噬體）之形成及遷移（評述於Backer Biochem J 2008 ; Yan及 Backer Biochem J 2007 中）。VPS34 藉由將Ptdlns磷酸化以形成PtdIns3P，從而募集及定位多 158109.doc 201217365 個有利於小泡形成、伸長及移動之含FYVE& ρχ域的效應 蛋白來執行此等活性《在細胞層面上，抑制VPS34產生蛋 白質分選及自噬缺陷。在廣義上，自嗤為一種調節過程， 由此細胞藉由將降解所靶向之亞細胞組分封閉在雙膜小泡 中’隨後與溶酶體融合而使該等亞細胞組分異化。自噬已 充分表徵為在營養物去除期間進行，但其亦在正常細胞及 組織内穩定及功能（包括多種組織類型發育、免疫反應、 神經元凝集物清除及腫瘤抑制）中起作用。除用於小泡形 成及移動以外，VPS34亦可參與數種信號轉導路徑（評述於 Backer Biochem J 2008中）。假定VPS34在多個包括自噬之 關鍵細胞過程中起重要作用，則VPS34之抑制劑可能在包 括（但不限於）癌症、肌肉失常、神經退化、發炎疾病、感 染性疾病及其他年齡相關疾患之多種疾病中具有治療應用 (評述於 Shintani 及 Klionshy Science 2004 ; Kondo 等人，Nat
Rev Cancer 2005 ; Delgato等人，immun〇1 Rev 2〇〇9中）。 顯然，提供具有良好治療特性之新穎PI3K抑制劑以尤其 用於治療增生性、發炎性或心血管病症將為有益的。 【發明内容】 1.本發明化合物之一般描述： 本發明提供作為ΡΙ3Κ之抑制劑從而適用於治療增生性、 發炎性或心企管病症之化合物。在一實施例中，本發明化 合物以式IA-a或IB-a或其醫藥學上可接受之鹽為代表： 158109.doc 201217365
IA-a R1
其中： Z為S或Se ; R1 為 CY、-c(o)n(r3)2、_C(0)0r3、_c(〇)(NH)〇H、 • -C(=NH)NHOH . -C(0)NR3N(R3)2 , -C(=N-NH2)NH2 > -c(=n)n(r3)2，其中： CY為^;其中： 〇2為™N=、或 _N(R3 )-，其中： 出現之各R及R獨立地為氫或視情況經取代之CI 脂 族基，其中：
Xi、X2及X3各獨立地為N、NR3’、〇、s或CR4，其限 • 制條件為X!、X2或X3中僅一者可為〇、S或nr3，； 出現之各R4獨立地為氫、_CN、鹵素、_z3-R6或視情 況經取代之選自C!·6脂族基或3-1〇員環脂族基之基 團，其中： Z3係選自視情況經取代之C13伸烧基鏈、_〇_、_N(R4a)· 、-S-、-S(O)-、-s(0)2-、-C(O)-、-C〇2-、-C(0)NR4a-、 -N(R4a)C(0)-、-N(R4a)C02-、_S(0)2NR4a-、-N(R4a)S(0)2- 、-0C(0)N(R4a)-、-N(R4a)C(0)NR4a-、-N(R4a)S(0)2N(R4a)-或-OC(O)-; 158109.doc 201217365 ^為氫或視情況經取代之一脂族基，且 R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團：ci 6脂 、基3-1〇員環脂族基’具有丨_5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6ι〇員芳基或具有Μ 個獨立地選自t、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 或其中相鄰出現之兩個R3iR4與其所結合之原子一 起形成視情況經取代之選自5_6員芳基或具有卜5個獨 地選自氣、氧或硫之雜原子的5_6員雜芳基的稍合基 團； 裒為選自以下之基團.3-1〇員環脂族基，具有卜5個獨 立地選自H、氧或硫之雜原子的4_1()員雜環基，員芳 基或具有1.5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜 芳基； 出現之各R2獨立地為-R12a、-T2-R丨24-v2_T2_Ri2d，且： 出現之各11丨23獨立地為鹵素、_CN、·Ν〇2、_r12c、_N(R】2b)2、 -〇Rl2b、_SR】2C、_S(〇)2R12c、-C(〇)R丨2b、_C(〇)〇R12b、 -C(0)N(R12b)2 , -S(0)2N(R12b)2 > -OC(0)N(R12b)2 , -N(R12e)C(0)R^、-N(Rl2e)s〇2Rl2e、_N(R,2e)c(〇)〇Rl2b、 -N(Rl2e)C(〇)N(R12b)2 或-N(R12e)S02N(R12b)2，或出現之 兩個R與其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之 具有0-1個選自氮、氧或硫之其他雜原子的4_7員雜環基 環； 出現之各1112|5獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：q-C6脂族基，3-10員環脂族基，具有卜5 158l09.doc -10- 201217365 也選自11、氧或硫之雜原子的4·10員雜環基， 芳基或具有“5個獨立地選自氮、氧： 子的5-1〇員雜芳基； 雜原 見之各R獨立地為視情況經取代之選自以下之 基團、· Μ脂族基，3·10員環脂族基，具有1-5個獨 立，選自11、氧或硫之雜原子的4-1G員雜環基，6_1〇 員方基或具有卜5個獨立地選自氮、氧或硫之雜 員雜芳基； ’、
出現之各R12d獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳基戋 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5·ι〇員雜 芳基； 出現之各尺126獨立地為氫或視情況經取代之6脂族 基； ' 出現之各 V2獨立地為·Ν(Ι112ε)-、-0-、_s-、_S(〇)_、 S(0)2-、-C(0)-、-C(0)0-、-C(0)N(R12e)-、-S(0)2N(R12e)_ 、-〇C(〇)N(R12e)-、-N(Ri2e)c(〇)_、_N(Ri2e)s〇2、 -N(R12e)C(〇)〇-、-N(R12e)C(0)N(R12e)-、-N(R12e)S02N(R12e)- 、-〇C(0)-或-C(0)N(R12e)-〇-;且 A為視情況經取代之CrQ伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈 視情況插入-N(R13)-、-0-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-C(O)-、 -C(0)0-、-C(0)N(R13)-、-S(0)2N(R13)-、-0C(0)N(R13)-、-n(r13)c(o)·、-n(r13)so2-、-n(r13)c(o)o-、-n(r13)c(o)n(r13)- 158109.doc •11- 201217365 、-n(r13)s(0)2n(r13)-、-oc(o)-或-c(o)n(r13)-〇，或其中 Τ'3或其一部分視情況形成視情況經取代之3_7員環脂族玉署 或雜環基環之一部分’其中R13為氫或視情況經取代之c 1.4 脂族基； η為0至4 ; W 係選自 _c(r7)2-、-c(=c(R7)2)-、-C(R7)2〇_、 -C(R7)2NR7a-、-〇-、-N(R7b)-、_S-、-S(O)-、_S(〇)2_、 -C(O)-、-C(〇)NR7a-或-N(R7a)C(0)-，其中： 出現之各R7獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團：Cw脂族基，6-10員芳基’具有丨_5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5-1〇員雜芳基，_1^(尺71>)2， _0R7a ’ -SR7a，自基或-CN ; 出現之各尺78獨立地為氫或視情況經取代之C 1 ·6脂族 基； 出現之各R7b獨立地為氫、視情況經取代之Cl —脂族 基、-C(〇)R7a4_S(〇)2R7a ;或 其中出現之任兩個R7、尺〜或R?b與其所結合之原子 一起形成視情況經取代之選自以下之基團：3_6員環 脂族環，6-1〇員芳基，具有1-5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3-6員雜環基或具有1-5個獨立地選自 氛、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 或其中出現之R”及R2兩者或尺〜及尺2兩者中任—者 x、其所合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以 下之基團：具有丨_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 158109.doc 201217365 子的3-6員雜環基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的5-10員雜芳基； 61為>1或-CR8，其中 R8為 Η、-CN、鹵素、-Z-R9、C,.6脂族 基或3-10員環脂族基，其中： Z係選自視情況經取代之心^伸烷基鏈、-〇-、->1(1183)- 、-S-、-S(O)-、S(0)2-、-C(O)-、-C02-、-C(0)NR8a-、 -N(R8a)C(0)-、-N(R8a)C02-、-S(0)2NR8a-、_N(R8a)S(0)2-' -0C(0)N(R8a)-、_N(R8a)C(0)NR8a-、-N(R8a)S(0)2N(R8a)-或-oc(o)_; 尺81為氫或視情況經取代之Cm脂族基，且 R9為氫或視情況經取代之選自以下之基團：c 1 _6脂族 基，3-10員環脂族基’具有丨_5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4-10員雜環基，6-10員芳基或具有1_5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且 Η Y為視情況經取代之選自以下之基團：
其中出現之各X4、X5、Xe及X7獨立地為_CRio或Ν，其限 制條件為出現之A、Xs、&及&不超過兩個為Ν ; 出現之各(^及仏獨立地為S、〇或_nr5 ; 158109.doc -13- 201217365 出現之各丫丨、γ 地為-CR1Q或Ν，其 過兩個為N ; 2、γ3、Υ4、Υ5、γ6、γ7、丫8及¥9獨立 限制條件為出現之γό、Υ7、丫8及丫9不超 或八中相鄰出現之X4及X5兩者、χ6及χ7兩者、Yj 及Ql兩者、Y3及Q2兩者或Y4及γ5兩者與其所結合之原 子一起形成視情況經取代之選自以下之稠合基團：5- 6員芳基或具有U個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5-6員雜芳基； 其中 R10為 #〇*>、·νι_κ10ε、_Ti Rl0b或 mm，其中： V,為-NR11-、_NR"_c(〇)_、_NRll_c(s)、nrU_ CCNR11). . -NR11C(0)〇R»〇a. , -NR11C(0)NR11-, -NR11C(O)SR10a- . -NR11C(S)OR10a- . -NR11C(S)NR1 *- 、-NR%⑻SR'、视11(：(服„)〇]^_、_NRl】c(NRll)NRn_ 、-NRnS(0)2-、_NR"s(〇)2NR"…_c(〇)_、_c〇2、 -C(0)NRn_、-C(〇)NR"〇-、_s〇2_或 _S〇2Nrii_ ; 出現之各R1QMf立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：C〗·6脂族基，3-10員環脂族基，具有丨巧個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，心 10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5-10員雜芳基； ΊΊ為視情況經取代之伸烷基鏈，其中該伸烧 基键視情況插入-N(Rn)-、' _S-、_s(〇)_、_s(〇)2·、 -C(O)-、-C(0)0-、-C(0)N(R")·、_s(〇)2n(r")_、 -0C(0)N(Rn)- ^ -N(Rn)C(0)- > -N(Rn)S〇2- . -N(Rlla)C(〇)〇. 158109.doc •14- 201217365 ' -NRl〇aC(0)N(RIOa)- > -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)-或-C(0)N(Rn)_〇_，或其中乃形成視情況經取 代之3-7員環脂族環或雜環基環之一部分； 出現之各R10b獨立地為氫、鹵素、_Cn、-N〇2、丨)2、 -〇R10a ' -SR10a > -S(O)2R10a ^ -C(O)R,0a . -C(〇)〇R1〇a , •C(0)N(Rll)2、-S(0)2N(Ru)2、-〇C(〇)N(Rn)2、 -N(Rn)C(〇)R10a . -N(Rn)SO2R10a - -NiR11)C(〇)〇R10a , -N(Rn)C(〇)N(R")2 或，或視情況經 • 取代之選自以下之基團：Cm脂族基，3_10員環脂族 基’具有1 -5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的肛 10員雜環基’ 6-10員芳基或具有i_5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 出現之各R1獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：C〗·6脂族基，3-10員環脂族基，具有^個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_ 1〇員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 •的5-10員雜芳基，或 R1〇a&R1Qc與其所結合之氮原子一起形成視情況經取 代之具有0-1個獨立地選自氮、氡或硫之其他雜原子 的4-7員雜環基環； 出現之各R11獨立地為氫、-C(0)Rlla、_c〇2Riu、 -C(0)N(Rlla)2、-C(0)N(Rlla)-〇Rlla、-S02Rlla、_S〇2N(Rua)2， 或視情況經取代之選自以下之基團：（：丨.6脂族基，3_1〇員 環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的心 158109.doc -15- 201217365 i〇員雜％基’ 6-10員芳基或具有卜5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-10員雜芳基； 其中出現之各Rl la獨立地為氫或視情況經取代之選 自以下之基團：Cl·6脂族基’ 3-10員3t脂族基，具有 1 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環 基’ 6-10員方基或具有“個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的5-1〇員雜芳基； 出現之各R5獨立地為氫、_c(〇)R5a、_c〇2R5a、 •C(0)N(R5b)2、-S02R5a、j. * 2N(R )2，或視情況經取代之 選自以下之基團：C, 炫a，，，Λ « i-6月曰族基，3-10員環脂族基，具有1-5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜局 乂 ；,L之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇 員芳基或具有卜5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的Μ 員雜芳基； 其中出現之各R5a獨立地為急七 也馬氣或視情況經取代之選自 以下之基團：〜脂族基，3,員環脂族基，具有“5個 獨=地選自氮、氧或硫之雜原子的4]G員雜環基，㈣ 員芳基或具有1 -5個獨立地選自_ 避目鼠、氧或硫之雜原子的 5-10員雜芳基； 其中出現之各R5b獨立地為氫或 風4視情况經取代之選自以下 之基團：C丨·6脂族基，3-1〇員環浐娃 ,Λ 貝衣月曰族基，具有1-5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的4_1()g W員雜裱基，61〇員芳 具有1-5個獨立地選自氮、望^ 览&切之雜原子的5.10員雜关 基；或出現之兩個RU與其所結合 況經取代之選自以下之基團 ’、£形成視情 丞图·具有1-5個獨立地選自氮、 158109.doc • 16 - 201217365 S、之雜原子的3·6員雜環基或具有1_5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5]〇員雜芳基， 其限制條件為： a)對於式IB化合物，化合物不為：
0
:且
158109.doc •17- 201217365
在另一實施例中，本發明化合物以式ΙΑ或IB或其醫藥學 上可接受之鹽為代表：
IB 其中： R1 為 CY、-C(〇)N(R3)2、_C(〇)〇R3、-C(0)(NH)0H、 φ -C(=NH)NHOH、-C(〇)NR3N(R3)2、-C(=N-NH2)NH2、 -c(=n)n(r3)2，其中： CY為視情況經取代之選自以下之基團：
其中： 158109.doc 16 ⑧ 201217365 G2 為-N=、=N-或 _n(R3’)_ ,其中： 出現之各R3及R3獨立地為氫或視情況經 族基，其中： R之。丨篇 Χι、χ2及χ3各獨立地為N、nr3·、〇、s*cr4，其限 制條件為X】、XptX3中僅一者可為〇、s*nr3,;、义
Xs、X9、X1Q及Xn各獨立地為N*CR4，其限制條件為 出現之Χ8、Χ9、Χι〇及Xu不超過兩個為N ;
出現之各R4獨立地為氣、_CN、自素、_Z3_r6或視情 况經取代之選自Cl·6脂族基或3.1G員環脂族基之基團， 其中： A係選自視情況經取代之〇13伸烷基鏈、_〇_、 •寧4>、_s_、_S(〇)-、-s(o)2-、_C(0)_、_c〇2_、 -C⑼N^·、_N(R4a)e⑼、_N(R4a)⑺2、_s⑼孤^ 、-N(R4a)S(〇)2-、_OC(〇)N(R4a)_、_N(R4a)c(〇)NR4a_ 、-N(R4a)S(〇)2N(R4a)-或 _OC(〇)·; R4a為氫或視情況經取代之〇14脂族基，且 R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團：Ci6脂 族基，3 -1 〇員環脂族基，具有丨_5個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的4]G員雜環基，6-1G員芳基或具有 1 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_ι〇員雜芳 基； 或其中相鄰出現之兩個R3'或R4與其所結合之原子 一起形成視情況經取代之選自5_6員芳基或具有卜5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5·6員雜芳基的柄 158109.doc •19· 201217365 合基團； γ10為-OR4·或-N(R4')2 ; Υιι為 Ο或N-R4’ ； 出現之各R4獨立地為氫或視情況經取代之CN6脂族 基； 環A為選自以下之基團：3-10員環脂族基，具有ι_5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-1〇員雜環基，6-1〇員芳 基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5·1〇員雜 芳基； 出現之各R2獨立地為-R12a、-T2-R12d4 _v2-T2-R12d，且： 出現之各尺123獨立地為齒素、-CN、_N〇2、_R〗2c、 -N(R12b)2、_ORi2b、_SRl2e、_s(〇)2Rl2c、c⑼Rm、 -C(0)〇R^b , _C(0)N(R12b)2 > -S(0)2N(R12b)2 . -0C(0)N(R12b)2 > _N(R12e)C(0)Ri2b、-N(Rl2e)s〇2Rl2c、_N(Rl2e)c(⑺〇Ri2b、 -N(Ri2e)C(0)N(R 丨或-N(Rm)s〇2N(Rl2b)2，或出現之 兩個R12b與其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之
具有〇-1個選自氮、氧或硫之其他雜原子的4_7員雜環基 環； A 出現之各R12b獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團：〇】-(：6脂族基，3_1〇員環脂族基，具有卜5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基員 芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的％ 10員雜芳基； 出現之各R12c獨立地為視情況經取代之選自以下之基 158109.doc 201217365 團：心-(：6脂族基，3_1〇員 選自氮、氧或硫之雜“ "土 ’具有1-5個獨立地 乳次硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_ 或具有i-5個獨立地選自 方基 雜芳基； 乳次硫之雜原子的5-1〇員 見之各R冑立地為氫或視情況經 之基團：㈣員環脂族基，且有15個…選自以下 _ ^ 易百1_5個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的4雜環基，6]G員芳基或具有Μ 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_ig員雜芳基；
出現之各R1 2 e獨A地為氫或視情況經取代之C W脂族 基； ' 出現之各V2獨立地為-N(R12e)_、_〇、_s 、_s(〇)、 -s(0)2-、-c(0)·、-C(〇)〇-、_c(0)N(Ri2e)_、_s(〇)2N(Rl2e)_ ' -〇C(0)N(R12e)- > -N(RI2e)C(〇)- , -N(R12e)S〇2- > -N(R,2e)C(〇)〇- , -N(Rl2e)C(0)N(R12e)- ^ -N(R12e)S02N(R12e)-、-〇C(〇)·或-C(0)N(R12e)-〇-;且 T2為視情況經取代之c 1 -C；6伸燒基鏈’其中該伸烧基鍵 視情況插入-N(R13)-、-Ο-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-C(O)-、 -C(0)〇- . -C(0)N(R13)- ^ -S(0)2N(R13)- ^ -0C(0)N(R13), ' -N(R13)C(〇)- ^ -N(R13)S〇2- ' -N(R13)C(0)0- > -N(R13)C(0)N(R13). 、-N(R13)S(〇)2N(R13)-、-oc(o)-或-c(o)n(r13)-o-，或其 中Τ'3或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族 環或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之 Cw脂族基； η為〇至4 ; 158I09.doc •21· 201217365 W係選自-C(R7)2-、-C(=C(R7)2)-、-C(R7)2〇-、-C(R7)2NR7a- 、-O-、-N(R7b)-、-s-、_s(〇)-、_s(〇)2_、(：(〇)-、-C(0)NR7a- 或-N(R7a)C(0)-，其中： 出現之各R7獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團：C!.6脂族基，6-10員芳基，具有丨_5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基，_N(R7b)2， -OR7a ’ -SR7a，_ 基或 _CN ; 出現之各1173獨立地為氫或視情況經取代之Cm脂族 基； ' 出現之各R7b獨立地為氫、視情況經取代之脂族 基、-C(0)R7a<_s(0)2R7a ;或 其中出現之任兩個R7、Rh*R7b與其所結合之原子 一起形成視情況經取代之選自以下之基團：3_6員環 脂族環，6-10員芳基，具有丨_5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3_6M雜環基或具有卜5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5-1〇員雜芳基； 或其中出現之R7a及R2兩者或R7b&R2兩者中任—者 與其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以 下之基團：具有卜5個獨立地選自氮、氧或硫之雜^ 子的3-6員雜環基或具有丨_5個獨立地選自氮、、 之雜原子的5-10員雜芳基； 5硫
Cl-6脂族 -0- > -N(R8a)
Gi 為 N或-CR8 ’ 其中 R8為 η、_CN、 基或3-10員核脂族基，其中： Z係選自視情況經取代iCi 3伸烷基鏈 158109.doc •22· 201217365 、-s-、-s(0)-、s(0)2-、-C(O)-、-C〇2-、-C(0)NR8a-、 -N(R8a)C(〇)-、-N(R8a)C02-、-S(0)2NR8a_、_N(R8a)S(0)2-、-〇C(〇)N(R8a)-、-N(R8a)C(0)NR8a-、-N(R8a)S(0)2N(R8a)-或-OC(O)-; R8a為氫或視情況經取代之Cw脂族基， R9為氳或視情況經取代之選自以下之基團：€丨.6脂族 基’ 3-10員環脂族基，具有i_5個獨立地選自氤、氧或 硫之雜原子的4-1〇員雜環基，6-10員芳基或具有1_5個獨 鲁 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且 HY為視情況經取代之選自以下之基團：
E 或 F 其中出現之各X4、χ5、&及&獨立 制條件為出現之X4、χ5、Χ6&Χ7不超過兩 出現之各Q1及Q2獨立地為S、Ο或-NR5 ;
過兩個為Ν ; 、X6及X7獨立地為-CR1G或N，其限 、X6及X7不超過兩個為N ; ”、、γ4、γ5、γ6、γ7、γ8&Υ9獨立 其限制條件為出現之Υ6、Υ7、Υ8及I不超 或其中相鄰出現之x4及x5兩者 Qi兩者、及Q2兩者或I及Υ〗兩者與其所結合 及Qi兩者、
之原 158109.doc -23- 201217365 子一起形成視情況經取代之選自以下之稠合基團：5 6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5-6員雜芳基； 其中 R10 為·Κ_、_νι_κ1〇ί：、·Τι_κ10ΐ3 或 _νι_Τι^1〇1)，其中··
Va-NRn-'-NRH-CXC^-'-NRn-CO'-NRH-C^NR11)-
-NR C(0)0R - ' -NR11C(0)NR11- ' ~NR11C(〇)SR10a--NR C(S)OR10a- ' -NRnC(S)NRn- ' -NRnC(S)SR10a-' -NR^CCNR'^OR1^ . -NR11C(NR11)NR11- . -NR^S^-' -NRnS(0)2NRn- > -C(O)- ^ -C02- > -C(0)NRn- ^ -C(0)NR1,〇-、-S02-或-S02NRn-; 出現之各R 〇3獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：Cw脂族基，3_10員環脂族基，具有15個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_ι〇員雜環基，6· 10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5-10員雜芳基；
丁1為視情況經取代之Cl_C6伸烷基鏈，其中該伸烷 基鏈視情況插 、_〇_、_s_、_s(〇)_、_s(〇)2_、 _C(〇)_、_C(0)0_、-C(0)N(R丨丨)_、_S(0)2N(Rn)_、 -OC(0)N(Rn). . -N(Rn)C(0)- ^ -N(Rn)S02- ' -N(R1,a)C(0)0- ' "NRl〇ac(〇)N(R10a).，-N(R,0a)S(O)2N(R10a)- > -OC(O)-或-C(0)N(Rn)_〇_，或其中I形成視情況經取代之37 員環脂族環或雜環基環之一部分； 出現之各Rl%獨立地為氫、鹵素、-CN、-N〇2、-N(Rn)2、 -OR 、-SRl〇a、-S(O)2R10a、_C(〇)R10a、_C(〇)〇R10a、 158109.doc ⑧ •24- 201217365 -C(0)N(Ru)2 ^ -S(0)2N(Rm)2 ^ -0C(0)N(Ru)2 , -N(R11)C(〇)R10a ' -N(Rn)SO2R10a ' -N(Rn)C(O)OR10a > -N(R")c(〇)N(Rn)2或-N(Rn)S02N(Rn)2，或視情況經 取代之選自以下之基團：Cw脂族基，3-10員環脂族 基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_ 10員雜環基’ 6-10員芳基或具有丨_5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 出現之各尺心獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：Cw脂族基，3-10員環脂族基，具有1_5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_ 【〇員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5-10員雜芳基，或 R及R與其所結合之氮原子一起形成視情況經取 代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子 的4-7員雜環基環； 出現之各R"獨立地為氫、-C(〇)Riia、_c〇2R"a、 C(0)N(R )2 ' -C(0)N(Rlla)-〇R,la > -S02Rlla ' -S02N(Rlla)2 , 或視情況經取代之選自以下之基團：Ci 6脂族基，3_1〇員 核脂族基，具有丨_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的心 10員雜環基’ 6·1〇員芳基或具有卜5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-10員雜芳基； 其中出現之各Rlla獨立地為氫或視情況經取代之選 自以下之基團：Cl-6脂族基’ 3_1〇員環脂族基，具有 卜5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環 158109.doc -25- 201217365 基，6-10員芳基或具有卜5個獨立地選自氮、氧 之雜原子的5-1〇員雜芳基； —爪 出現之各R5獨立地為氫、_c(〇)R5a、_c〇2R5a、 {(〇)N(R、2、_s〇2R5a、_s〇2N(R5b)2，或視情況絲代之 選自以下之基團：CN6脂族基，3-10員環脂族基，具有u 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇 員芳基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的$ 員雜芳基； 其中出現之各R5a獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團·· Cw脂族基，3_10員環脂族基，具有15個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1()員雜環基，6_1〇 員芳基或具有i-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-1〇員雜芳基； 其中出現之各R5b獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團：C]-6脂族基，3_1〇員環脂族基，具有卜$個 獨立地選自t、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_⑺ 員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5_1〇員雜芳基；或出現之兩個R5b與其所結合之氮原子一 起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有Μ個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_6員雜環基或具有卜5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 其限制條件為： a)對於式ΙΒ化合物，化合物不為： 158109.doc • 26 · 201217365
當G1為CR8，R1為CONH2，且W為NH時，則HY不為
及
b)該化合物不為：
158109.doc -27· 201217365 在另一態樣中，本發明化合物以式IA或IB或其醫藥學上 可接受之鹽為代表：
R1 為 CY、_C(〇)N(R3)2、《c(0)0R3、-C(0)(NH)0H、 · 其中： •C(=NH)NHOH、-C(〇)NR3N(R3)2、-C(=N-NH2)NH2、 -C(=N)N(R3)2，其中： CY為 G2-x3 ;其中： G2 為 _N=、=N-或·Ν(Ι13’)，，其中： 出現之各R及R3獨立地為氫或視情況經取代之6脂 族基，其中： Χι、X2及X3各獨立地為n、NR3.、〇、S或CR4，其限 鲁 制條件為Xi、\或&中僅一者可為〇、L1Nr3.; 出現之各R4獨立地為氫、_CN、齒素、_Z3_r6或視 情況經取代之選自Ci_6脂族基或3_1〇員環脂族基之基 團，其中： Z3係選自視情況經取代之Cw伸烷基鏈、-〇-、 娜4”-、-s_、_s⑼…_s(〇)2、_c(〇)、c〇2、 C(0)NR _、_N(R4a)C(0)-、-N(R4a)C02-、-S(0)2NR4a- I58109.doc ⑧ -28- 201217365 、-N(R4a)S(0)2-、-〇C(〇)N(R4a)_、_N(R4a)C(0)NR4a-、-N(R4a)S(0)2N(R4a)·或·〇(：：(〇)_ ; 尺“為氫或視情況經取代之Cl_4脂族基’且 R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團：（^^脂 族基’ 3 -1 0員環脂族基’具有1 _5個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳基或具有 1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳 基； 或其中相鄰出現之兩個R3·或R4與其所結合之原子 一起形成視情況經取代之選自以下之稠合基團：5_6 員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5-6員雜芳基； 環A為選自以下之基團：3_1〇員環脂族基，具有^個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6·1〇員芳 基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜 芳基； ' ' 出現之各 R2 獨立地為-R12a、_T2_Rl2、t_V2_T2_Rl2d，且： 出現之各R12a獨立地為鹵素、_CN、_N〇2、_r12c、 N(R12b)2、-ORm、_SRl2e ' _s(〇)2Rl2c、c^Ri2b、 -C(〇)OR^ . -C^NCR1-), . -S(0)2N(R-)2 > .〇C(〇)N(R>^)2 , -N(R12e)C(〇)Ri2b、_N(Rl2e)s〇2Rl2c、N(Ri2e)c(〇)〇R 2b ' -N(R12e)C(0)N(Rm)24_N(Rl2e)s〇2N(Rl2b)2，或出現之 兩個R與其所結合之氮原子—起形成視情況經取代之 具有個選自氮、氧或硫之其他雜原子的4_7員雜環基 158109.doc •29· 201217365 環； ❹地為Mm㈣代之選自以下 之基團：C丨-C6脂族基，夂10昌s 立地選自氣、… 員以曰族基，具有μ個獨 自H氧或硫之雜原子的4_1G員雜環基，㈣員 方土或具有1 _5個獨立地 g .. 1〇員雜芳基； 也選自氮、氧或硫之雜原子的5_ 出見之各R冑立地為視情況經取代之選自以下之爲 團：^6脂族基，3_1〇員環脂族基，具有μ個獨立^ 選自氮、氧或硫之雜原子的4_1()員雜環基，員芳基 或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_心 雜芳基； 胃 出現之各R12d獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團：3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的4_1G員雜環基，61()M芳基或具有Μ 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5.1G員雜芳基； 出現之各獨立地為氫或視情況經取代之脂族 基； 出現之各v2獨立地為-N(R丨2e)_、_〇-、_s_、_s(〇)、 _s(0)2-、-C(o)-、-C(0)〇-、_c(0)N(Rl2e)_、_s(〇)2N(Rl2e)· 、-0C(0)N(R12e)_、_N(Rl2e)c(〇)_、_N(Rl2e)s〇2 、 -N(R,2e)C(0)0- > -N(R12e)C(0)N(R12e). > -N(R12e)S02N(R12e). 、-OC(O)-或-C(0)N(R12e)-0-;且 丁2為視情況經取代之Cl_C0伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈 視情況插入-N(R13)-、·〇_、-S-、·;§(〇)_、_s(C〇2-、、 158109.doc -30- 201217365 -C(0)0- ^ -C(0)N(R13). , -S(0)2N(R13)- ' -0C(0)N(R13)- 、-N(R13)C(0)_ 、-N(R13)S02- ' -n(rI3)c(o)o-、 -N(R13)C(0)N(R13)-、_N(R13)S(0)2N(R13)_、_〇c(〇)_ 或 •c(o)N(R13)-o- ’或其中T3或其一部分視情況形成視情況 經取代之3-7員環脂族環或雜環基環之一部分，其中為 氫或視情況經取代之CU4脂族基； η為0至4 ; w係選自-C(R7)2-、_C(=C(R7)2)_、_c(R7)2〇_、_c(R7)2NR7a_、 -Ο-、-N(R7b)-、_s·、_s⑼、s(〇)2_、_c(〇)、_c(〇)NR7a_ 或-N(R7a)C(〇)-，其中： 出現之各R7獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之 基團：Cu脂族基’ 6_1〇員芳基，具有ι_5個獨立地選自 氣、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基，_N(R7b)2、_〇R7a、 _SR7a、鹵基或-CN ; 出現之各R7a獨立地為氫或視情況經取代之CN6脂族 基； 出現之各R7b獨立地為氫、視情況經取代之Cl6脂族 基、-C(0)R7l_S(〇)2R7a ;或 其中出現之任兩個R7、Rh或R7b與其所結合之原子一 起形成視情況經取代之選自以下之基團：3_6員環脂族 環’ 6-10員芳·基’具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的3-6員雜環基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-10員雜芳基； 或其中出現之R7a&R2兩者或R7b及R2兩者中任一者與 158109.doc -31- 201217365 其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之 基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_6 員雜環基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5-10員雜芳基； 〇,為]^或-CR8，其中R8為 Η、-CN、函素、-Z-R9、Cl-6 脂族 基或3-10員環脂族基，其中： Z係選自視情況經取代之c13伸烷基鏈、-〇_、_N(RSa)_ -S- ' -S(O)- ' S(0)2- ' -C(O)- ' -C〇2- ' -C(0)NR8a- >
-N(R a)C(〇)-、_N(R8a)C02-、_S(〇)2NR8a-、_N(R8a)S(〇)2-、 -〇C(0)N(R8a)·、-N(R8a)c(〇)NR8a_、_N(R8a)s(〇)2N(R8a)_ 或-〇C(〇)-; 尺以為氫或視情況經取代之C N4脂族基，
R9為氫或視情況經取代之選自以下之基團：6脂族 基，3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4_1G員雜環基，6_1G員芳基或具有卜5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且 HY為視情況經取代之選自以下之基團：
其令出現之各X4、X5 制條件為出現之又4、χ 、Χδ及X?獨立地為-CR1G或Ν，其限 、X6及X7不超過兩個為N ; 158109.doc ⑧ -32- 201217365 出現之各(^及仏獨立地為s、〇或-NR5 ; 出現之各 Y,、Y2、γ3、γ4、γ5、γ6、γ7、¥8及 γ9獨立 地為-CR1Q或Ν ,其限制條件為出現之γ6、γ7、γ8&γ9不超 過兩個為Ν ; 或其中相鄰出現之Χ4及χ5兩者、χ6&χ7兩者、Υι 及仏兩者、及Q2兩者或γ4&γ5兩者與其所結合之原 子一起形成視情況經取代之選自以下之稠合基團：5_ 6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 # 的5-6員雜芳基； 其中 R10為-R10b、_Vl_Ri〇C、_Ti_Rl〇b或·Vi_Ti_Rl0b，其中：
Vi 為-NR11·、-NR1 丨-C(0)_、_NR丨1-C(S)·、_NR丨丨-C(NRU)_、_NRuC(〇)〇R10a_、_NR"C(0)NR"-、 -NRuC(〇)SR10a-，-NRnC(S)OR10a- . -NRnC(S)NRn- 、-NRuC(S)SR10a-、-NR1 丨C(NR")〇R10a-、_NR丨1C(NRn)NR丨丨- 、-NR丨丨S(〇)2-、_NRhS(〇)2NR丨丨…_c(〇)_、_c〇2-、 -C(0)NR"-、-C(0)NR"0·、_s〇2.或 _s〇2NRll_ ; •出現之各R1 ^獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團.Ci-6脂族基’ 3-10員環脂族基，具有卜5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_ 1〇員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5-10員雜芳基； T!為視情況經取代之Cl_C6伸烷基鏈，其中該伸烷 基鏈視情況插入-N(RU)-、-〇-、_s-、、 -C(〇)-、-C(0)0-、-CXOMR”)-、-S(0)2N(Rn)_、_〇c(〇)N(Rll)_ 158I09.doc •33· 201217365 ' -N(Rn)C(0)- ' -N(Ru)S02- ^ -N(Rlla)C(0)0- > -NR10aC(O)N(R,0a). 、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、_〇(：(0)_或_(：(〇)]^(1111)_〇， 或其中T!形成視情況經取代之3_7員環脂族環或雜環 基環之一部分； 出現之各R10b獨立地為氫、鹵素、_CN、-N〇2、-N(RU)2、 _OR10a、-SR10a、_S(O)2R10a、_C(0)Ri〇a、_c(〇)〇Rl0a、 -C(0)N(Rn)2 ' -S(0)2N(Rn)2 ' -0C(0)N(Rn)2 ' -N(Rn)C(O)R10a s -N(Ru)SO2R10a、-N(Rn)C(O)〇R10a、-N(Ru)C(0)N(R")2 或 -N(R")S〇2N(R")2 ’或視情況經取代之選自以下之基 團：Ck脂族基，3-10員環脂族基，具有1_5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳 基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_ 10員雜芳基； 出現之各R1Ge獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：C!·6脂族基’ 3-10員環脂族基，具有1-5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-1〇員雜環基，6_ 1〇員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5-10員雜芳基，或 R1()a&R1G。與其所結合之氮原子一起形成視情況經取 代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子 的4-7員雜環基環； 出現之各R11獨立地為氫、-C(0)Rlla、_c〇2Rlla、 _C(0)N(Rlla)2、-C(0)N(Rlla)-0Rlla、_S02Rlla、-S〇2N(Rlla)2， 或視情況經取代之選自以下之基團：Cu脂族基，3_1〇員 158109.doc -34- 201217365 環脂族基，具有w個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_ 10員雜％基，6-10員芳基或具有卜5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-1〇員雜芳基； 、 見之各R獨立地為氫或視情況經取代之選 自以下之基團.CK6脂族基，3_1〇員環脂族基，具有 1 5個獨立地選自敗、氧或硫之雜原子的4⑼員雜環 基’ 6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的5-1〇員雜芳基； 出現之各R5獨立地錢、_c⑼R5a、_cQ2R5a、⑽N(R5b)2、 S02R、-S02N(R5b)2，或視情況經取代之選自以下之基 團！·6月曰族基，3_10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6·ι〇員芳基或具有 1 -5個獨立地選自翁、备 逻目氮氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； /、中出現之各R a獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團.Cl_6脂族基，31〇員環脂族基，具有U個 獨^地選自氮、氧或硫之雜原子的4-1G員雜環基，6_1〇 員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-1〇員雜芳基； 其中出現之各R5b獨立地為氮或視情況經取代之選自 以下之基團· Cl 6脂族基，3_1〇員環脂族基，具有u個 蜀朴也選自氮、氧或硫之雜原子的4]G員雜環基，6-10 員方基或具有1_5個獨立地選自I、氧或硫之雜原子的 5-iO員雜芳基；或出現之兩個R5b與其所結合 起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有“s個獨 158109.doc -35- 201217365 立地選自氣、氧或硫之雜原子的3_6員雜環基或具有Μ 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_ι〇員雜芳基. 其限制條件為： Α a)對於式IB化合物，化合物不為：
當G1為CR8, R丨為co·2,且臂為仙時，則Ηγ不為
b)該化合物不為：
158109.doc -36· 201217365
在另一態樣中，本發明化合物以式IA*IB或其醫藥學上 可接受之鹽為代表：
!A IB 其中： R 為 _C(〇)N(R3)2、-C(0)OR3 、_c(〇)(nh)〇h、 -C(=NH)NHOH ^ -C(0)NR3N(R3)2 , -C(=N-NH2)NH2 -C(=N)N(R3)2 ; 出現之各R3獨立地為氫或視情況經取代之Cl 6脂族 基； 6日、 環A為選自以下之基團：3_10員環脂族基，具有卜5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_ 1〇員雜環基，& 員芳 基或具有“個獨立地選自I、氧或硫之雜原子的5_ι〇員雜 158109.doc -37· 201217365 芳基； 出現之各R2獨立地為-R12a、-T2-R12d4-V2_T2_Ri2d，且： 出現之各R121立地為_素、_CN、-N02、_R12c、 -N(R12b)2、-ORUb、_SRl2c、_s(〇)2r12c、_c⑴)Rl2b、 -C(〇)〇R12b > -C(0)N(R12b)2 > -S(0)2N(R12b)2 . -〇C(〇)N(R12b)2，-N(R,2e)C(0)R12^ . -N(R,2e)S02R,2c， -N(R12e)C(0)0R12b、-N(R12e)C(〇)N(R12b)2 或 _N(R12e)S02N(R12b)2， 或出現之兩個R12b與其所結合之氮原子一起形成視情 況經取代之具有Ο·1個選自氮、氧或硫之其他雜原子 的4-7員雜環基環； 下之基® . CA脂族基，3_1〇員環脂族基，具有w 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基， 員芳基或具有u個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的5-10員雜芳基； 出現之各R12e獨立地為視情況經取代之選自以下之 基^以脂族基，3-10員環脂族基，具有卜 立地選自氮、氧或硫之雜原子的㈣員雜環基，6_1〇 =員或=個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 下二見=獨員立地為氫或視情況經取代之選自以 氮；：1°員環脂族基’具有獨立地選自 氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6·ι〇 …個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的二;戈 158I09.doc 38· 201217365 雜芳基； 出現之各R12Mi立地為氫或視情況經取代之Ci_6脂 族基； 出現之各 V2獨立地為-N(R12e)-、-0-、-S-、-S(O)-、 -S(0)2-、-C(0)-、-C(0)0-、-C(0)N(R12e)-、-S(0)2N(R12e)_ 、-0C(0)N(R12e)-、-N(R12e)C(0)-、-N(R12e)S02-、 -N(R12e)C(0)0-、-N(R12e)C(0)N(R12e)-、-N(R12e)S02N(R12e)-、-OC(O)-或-C(0)N(R12e)-0-;且 T2為視情況經取代之CrCe伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈 視情況插入_N(R13)-、-0-、-S-、-S(O)-、-S(0)2_、_C(0)·、 -c(o)o-、-c(o)n(r13)-、-s(o)2n(r13)-、-oc(o)n(r13)-、-n(r13)c(o)-、‘n(r13)so2-、-n(r13)c(o)o-、-n(r13)c(o)n(r13)-、 -N(R13)S(0)2N(R13)-、-OC(O)·、或-c(o)n(r13)-o-，或其 中τ3或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族 環或雜環基環之一部分，其中r13為氫或視情況經取代之 C 1.4脂族基； η為0至4 ; W係選自-C(R7)2-、-C(=C(R7)2)-、-C(R7)20-、-C(R7)2NR7a-、-Ο-、-N(R7b)-、-S-、-s(0)-、-S(0)2-、-C(O)·、-C(0)NR7a-或-N(R7a)C(0)-，其中： 出現之各R7獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團：Cu脂族基’ 6-10員芳基’具有1-5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5_10員雜芳基’ _N(R7b)2 ’ -OR7a，-SR7a，鹵基或-CN ; 158109.doc -39- 201217365 基出見之各R7a獨立地為氫或視情況經取代之〇^·6脂族 出現之各R7b獨立地為氫、視情況經取代之脂族 基-C(〇)R7、_S(〇)2R7a;或 其中出現之任兩個R7、與其所結合之原子 起形成視情況經取代之選自以下之基團：3-6員環 月曰族％，6-1〇員芳基，具有υ個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3_6員雜環基或具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 或其中出現之R7a及R2兩者或R7b&R2兩者中任—者 與其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以 下之基團·具有i_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的3-6員雜環基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的5-1〇員雜芳基； G!為N ;且
其中出現之各R14獨立地為氺⑷或_Ti_R〗4d，其中： 出現之各尺…在價數及穩定性允許的情況下獨立地 為氟、=0、=S、-CN、-N〇2、_R14c、-N(R14b)2、 -OR,4b ^ -SR14c - -S(0)2R14c ' -C(0)R,4b - -C(0)0R14b s -C(0)N(R14b)2、_S(〇)2N(R14b)2、-〇C(0)N(R14b)2、 -N(R14e)C(0)R14b、-N(R14e)S02R14c、-N(R14e)C(0)OR14b、 158109.doc •40- 201217365 N(Rl4e)C(0)N(Rl4b)2 或-N(R14e)S02N(R14b)2，或出現之 兩個R 41)與其所結合之氮原子一起形成視情況經取代 之具有〇-丨個選自氮、氧或硫之其他雜原子的4-7員雜 環基環； ^ 出現之各R_14b獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基圈：CrC6脂族基，3-10員環脂族基，具有1-5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4·ι〇員雜環基，
員芳基或具有!_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的5-1〇員雜芳基； 出現之各尺14。獨立地為視情況經取代之選自以下之 基團·· 脂族基’ 3-10員環脂族基，具有15個獨 立地選自It、氧或硫之雜原子的4_1Q員雜環基， 員芳基或具有i_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5-1〇員雜芳基； 出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團· 3-10員裱脂族基，具有u個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6]〇員芳基或 具有1-5個獨立地選自u、s ^、一 也遊目氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員 雜芳基； 出見之各R獨立地為氣或視情況經取代之[Μ脂 族基；且 T!為視情況經取代 p r ^ 气之ei-C6伸烷基鏈，其中該伸烷 基鍵視情況插人姆'、_〇·、_s、s⑼、·s(〇)2-、 ()C(0)〇- . -C(0)N(R14a). , -S(0)2N(R14a)- ^ 158I09.doc -41- 201217365 -〇C(〇)N(R，-、-N(R，C(0)·、_N(R〗4a)s〇2、 -N(R-)C(0)0- . -NR-C(0)N(R->，-N(R-)S(〇)2N(Rl4a). 、·〇〇(〇)-或-c(〇)N(Rh)_0_，或其中Ti或其一部分視 情況形成視情況經取代之3_7員,裒脂族帛或雜環基環 之一部分； η為 0-6 ; m為1或2 ; P為0、1或2 ; 其限制條件為該化合物不為：
剛描述之化合物的一些實施例中，HY為 在上 ,(R14)
’其中出現之兩個m均為1
•上文剛描述夕乂L A
匕s物的其他實施例中，HY為 ,N-| 如口 其中出現之兩個Π1均為1，且R丨為COOH。 在另—態樣中，土欢 可接受之鹽為代表.务明化合物以式1A或1B或其醫藥學上 158109.doc ⑧ •42- 201217365
cy為視情況經取代之選自以下之基團： \χγ〇θ R 其中：
出現之各R3獨立地為氫或視情況經取代之Ci 6脂族 基，其中：
χ8、X9、X1()及χπ各獨立地為N或CR4，其限制條件為 出現之X8、X9、X1{^Xu不超過兩個為Ν ; 出現之各R4獨立地為氫、-CN、鹵素、-Z^R6或視情 况經取代之選自C1 ·6脂族基或3 -10員環脂族基之基 團，其中： 4係選自視情況經取代之Cw伸烷基鏈、-〇_、 娜4”_、各、_S(〇)_、-S(〇)2·、_c(〇)_、％、 _C(〇)NR4a-、-N(R4a)C(0)-、-N(R4a)C02-、_S(0)2NR4a-' -N(R4a)S(0)2- ' -〇C(0)N(R4a). > -N(R4a)C(0)NR4a-、-N(R4a)S(0)2N(R4a)•或 _〇C(〇)-; 158109.doc -43- 201217365 R4a為氩或視情況經取代iCi4脂族基，且 R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團：Cw脂 族基，3-10員環脂族基，具有卜5個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳基或具有 1-5個獨立地選自&、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳 基； γ10 為-OR4’或-N(R4，)2 ; Υιι 為 0或 N-R4'; 出現之各R4獨立地為氫或視情況經取代之c丨—脂族 基； ' 環A為選自以下之基團：3_1〇員環脂族基，具有卜5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_1〇員芳 基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜 芳基； ’ 出現之各R2獨立地為或_V2_T2_Rl2d，且： 出現之各R12a獨立地為_素、_CN、_N〇2、_r12c、 -N(R12b)2 . _〇R12b ^ _SRl2c ^ _S(〇)2R12c x _C(〇)R12b x -C(0)OR⑵、_c(〇)N(Rl2b)2、_s(〇)2N(Rl2b)2、_〇c(〇)N(Ri2、、 -N(R12e)C(〇)R12b、_N(Ri2e)s〇2Rl2c、_N(Rl2e)c(〇)〇Rl2b、 -N(R12e)C(0)N(Ri2b)24_N(Rl2e)s〇2N(Rl2b)2，或出現之 兩個n與其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之
具有〇-1個選自氮、氧或硫之其他雜原子的4_7員雜環基 環； A 出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之選自以 158109.doc • 44 · 201217365 伽Γ基團.Cl'C6脂族基，3·10員環脂族基，且有1 5 個獨立地選自氮、氧或硫之㈣子的41〇昌：有W 6_ 職子的4·1〇員雜環基， :方基或具有W個獨立地選自氮、氧或 原子的5-1〇員雜芳基； 出現之各R12c獨立地為視情況經取代之選自以下之 基團：CVC6脂族基，3]〇員環脂族基，具有μ個獨 立地選自t、氧或硫之雜原子的4_1Μ雜環基，6_ι〇
員芳基或具有μ個獨立地選自m硫之雜原子 的5-1〇員雜芳基； 出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團‘ 3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4·1〇員雜環基，6_1〇員芳基或 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的、⑺員 雜芳基； 出現之各11126獨立地為氫或視情況經取代之脂 族基； 出現之各V2獨立地為-]^(尺126)-、-〇_、_|§_、_8(〇)- 、-S(0)2-、-C(〇)-、_c(0)0-、-C(〇)N(R12e)-、 -S(0)2N(R12e)-、-〇C(〇)N(R12e)-、-N(R12e)C(0)-、 -N(R12e)S02_、-N(R12e)C(0)0-、-N(R12e)C(0)N(R12e)-、 -N(R12e)S02N(R12e)-、 -OC(O)-或-C(0)N(R12e)-〇-;且 丁2為視情況經取代之C ! -C6伸烧基鏈，其中該伸烧基鏈 視情況插入-N(R13)-、-0-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-C(O)-、 -C(0)0-、-C(0)N(R13)-、-S(〇)2N(R13)·、-〇C(0)N(R13)- 158109.doc •45- 201217365 、-N(R13)C(〇)-、-N(R13)S〇2-、-N(R13)C(0)0-、-N(R13)C(0)N(R13)-、-N(R13)s(〇)2N(R13)-、-OC(O)-、or-C(0)N(R13)-0-，或 其中Τ'3或其一部分視情況形成視情況經取代之3_7員環脂 族環或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代 脂族基； η為0至4 ; W係選自-C(r7)2_、_C(=C(R7)2)_、_C(R7)2〇-、c(R7)2NR7a· 、-Ο-、_N(R7t>、_s-、_s(0)_、_s(0)2-、-c(0)-、 -C(0)NR7a-或-N(R7a)c(〇)_，其中： 出現之各R7獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團：C1.6脂族基’ 6-10員芳基，具有1 _5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基， -N(R7b)2，_〇R7a，_SR7a，_ 基或 _CN ; 出現之各R7a獨立地為氫或視情況經取代之Ci 6脂族 基； ' 出現之各R7b獨立地為氫、視情況經取代之CM脂族 基、-C(〇)R7u(〇)2R7a ;或 、 其中出現之任兩個R7、尺〜或R?b與其所結合之原子 一起形成視情況經取代之選自以下之基團：3_6員環 知族％，6-10員芳基，具有卜5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3-6員雜環基或具有1-5個獨立地選自 氣、氧或硫之雜原子的51〇員雜芳基； 或其中出現之及r2兩者或R7b&R2兩者中任一者 與其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以 158109.doc •46· 201217365 下之基團：具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的3-6員雜環基或具有1_5個獨立地選自氮、氡或硫 之雜原子的5-10員雜芳基； GAN或‘CR8，其中R8為 η、-CN、鹵素、-Z-R9、Cu 脂族 基或3-1〇員環脂族基，其中： Z係選自視情況經取代之€13伸烷基鏈、_〇_、_N(R8a)_、_s_ 、_S(〇)·、s(〇)2_、_c⑼、_c〇2_、c(〇)NR8a_、_N(R8a)c⑼_ 、-N(R8a)C〇2-、-S(0)2NR8a-、-N(R8a)S(0)2-、-〇C(0)N(R8a)· 、-N(R8a)c(〇)NR8a-、_N(R8a)S(0)2N(R8a)-或-OC(O)-; R8a為氫或視情況經取代之Cw脂族基， R9為氫或視情況經取代之選自以下之基團：Cl_6脂族 基’ 3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的4_ 10員雜環基，6-10員芳基或具有1-5個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且
其中出現之各R14獨立地為-R14ai_Tl_Ri4d，其中： 出現之各11143在價數及穩定性允許的情況下獨立地 為氟、=0、=S、-CN、-N〇2、-R14c、-N(R14b)2、-〇R14b、 -SR14c ^ -S(0)2R14c . -C(0)R14b ^ -C(0)0Rub ' -C(0)N(Rl4b)2 ^ -S(0)2N(R14b)2 . -〇C(0)N(R14b)2 > -N(R14e)C(〇)R14b ' •N(R14e)S02R14c、_N(Ri4e)c⑼〇Rub、_N(Ri4e)C(0)N(R14b)2 或 -N(R14e)S02N(R14b)2，或出現之兩個R14b與其所結合 158109.doc -47- 201217365 之氮原子-起形成視情況經取代之具有〇_ 氮、氧或硫之其他雜原子的4·7員雜環基環； 出現之各R14b獨立地為氫或視情況經取代之選“ 下之基團：CVCW族基，3_1〇員環脂族基，具有1 個獨立地選自1、氧或硫之雜原子的㈣員雜環基 6-1〇員芳基或具有!·5個獨立地選自氮、氧或硫： 原子的5-10員雜芳基； 出見之各R獨立地為視情況經取代之選自以下之 基團：C】-C6脂族基，3_1〇員環脂族基，具有μ個= 立地選自氮、氧或硫之雜原子的心1〇員雜環基，㈣· 員芳基或具有i-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5-10員雜芳基； 出現之各1114(1獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團.3-1〇員環脂族基，具有丨_5個獨立地選自 氮氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6-1〇員芳基戋 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員 雜芳基； 出現之各尺146獨立地為氫或視情況經取代之ci 6脂 族基；且 T!為視情況經取代之Cl_C6伸烷基鏈，其中該伸烷 基鏈視情況插 A_N(R14a)_、_〇_、_s_、_、_S(C))2_ 、-C(〇)_、-C(〇)〇_、_C(〇)N(R14a)_、-S(〇)2N(Rl4a)_、 -〇C(〇)N(R14a). . -N(R14a)C(0)- ' -N(R14a)S〇2- ' -N(R14a)C(〇)〇. . -NR14aC(0)N(R14a)- ' -N(R14a)S(0)2N(R14a)- 158109.doc • 48- ⑧ 201217365 或其一部 環或雜環 、-OC(O)-、或 <(0)ν(κμ&) 0 或其中 τ 分視情況形成視情況經取代之3_7員環脂族 基環之一部分； η 為 0 6， m為1或2 ;且 p為0、1或2。 在上文剛描述之化合物的一些實施例中，仏為^。
在上文剛描述之化合物的
其中又8及X11為N， 一些實施例中 X9及 Χίο為 CR4， CY為 且Yl 1為 f上文剛描述之化合物的一些實施例中，Ηγ為 q(R卜考 ’其中出現之兩個m均為1。
在上文剛描述之化合物的一些實施例中，ΗΥ為吡啶 基，視情況另外經出現之一或多個RlO取代。 在本發明之另一實施例中，本發明化合物以式IA_i_a4 IB-i-a或其醫藥學上可接受之鹽為代表：
(R2)n
OR3 IB-i-a 158109.doc •49_ 201217365 其中： Z為S或Se ; R3為氫或視情況經取代之Cl_6脂族基； 環A為選自以下之基團：3_1〇員環脂族基，具有15個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_1〇員芳 基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜 芳基； ” 出現之各R2獨立地為 兩個相鄰之R2基團與插入其中之原子一起形成視情況 經取代之具有0-4個選自氮、氧或硫之雜原子的4_7員飽 和、部分不飽和或芳基環； 出現之各R12a獨立地為齒素、_CN、·Ν〇2、_Rl2c、 _N(R12b)2、_0Rm、_SRl2e、_s(〇)2Rl2c、_c⑼Rm、 -C(0)0R、-C(0)N(R丨2b)2、_s(0)2N(R,2b)2、_〇C⑼顺12、、 -N(R12e)C(0)R^、_N(Rl2e)s〇2Rl2c、_N(Rl2e)c(〇)〇R】2b、 -N(R12e)C(0)N(Rm)2或 _N(Rl2e)s〇2N(Rl2b)2 ; 出現之各R〗2b獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團：（：卜6脂族基，3-10員環脂族基，具有15個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_1〇員芳 基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 員雜芳基，或出現之兩個與其所結合之氮原子一起 形成視情況經取代之具有CM個選自氮、氧或硫之其他 雜原子的4-7員雜環基環； 出現之各R12c獨立地為視情況經取代之選自以下之美 158109.doc -50- 201217365 團· Clfc6脂族基’ 3-10員淨炉故宜 θ . 貝環月曰族基，具有1-5個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的4_10員雜環基，6_ι〇員芳基或 具有1-5個獨立地選自氮、急忐垆 土一 _ ^ 軋或硫之雜原子的5-10員雜 芳基； ’ 出現之各C獨立地錢、_N(R7b)2 ’或視情況經取代 之選自以下之基團：3_10員環脂族基，具有15個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_ 員芳
基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5·1〇 員雜芳基； 出現之各11126獨立地為氫或視情況經取代之Gw脂族 基； ' 出現之各V2獨立地為-N(R丨2e)-、·〇_、、_s(〇)、 -S(〇)2- . -C(O)- ^ -C(0)0- > -C(0)N(R12e). . -S(0)2N(R12e)- 、-〇C(0)N(R12e)_、-N(R12e)C(0)·、-N(R12e)S〇r、_N(Rne)c(〇)〇_ 、-N(R12e)C(0)N(R12e)-、-Ν(Κ12ε)δ〇2Ν(γ、_、_〇c(〇)_ 或-C(0)N(R12e)-0-;且 Τ'2為視情況經取代之C i·6伸烧基鍵，其中該伸烧基鍵視 情況插入-N(R13)-、-Ο-、-S-、-S(O)-、-s(0)2_、_c(〇)_、 -C(0)0- ' -C(0)N(R13)- ' -S(0)2N(R13)- % -〇C(0)N(R13)-' -N(R13)C(0)- ^ -N(R13)S02- ' -N(R13)C(0)0- . -N(R13)C(0)N(R13)- 、-n(r13)s(o)2n(r13)-、-oc(o)·或-c(o)N(R13)_〇_，或其 中丁2或其一部分視情況形成視情況經取代之3_7員環脂族 環或雜環基環之一部分’其中R13為氫或視情況經取代之 C 1 _4脂族基， 158109.doc -51 - 201217365 w係選自共價鍵、7 2 C(—C(R )2)-、-C(R7)2〇_、 -c(R7)2NR'、-〇_ 7b )-、-s-、-s(o)-、_s(0)2_、 •C(〇)-、-C(〇)NR7a-或-N(R7a)c(〇)_，其 t : 出現之各R7獨立地為氫m兄經取代之選自以下 之基團：匕6脂族基，6_1〇員芳基，具有卜5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基，_N ， -〇R7a，_SR7a或 ρ · 出現之各R冑立地為氫或視情況經取代之Ci $脂族 基； ' 出現之各R冑立地為氫、視情況經取代之心脂族 基、-〇(0)尺73或_8(0)2尺73 ;或 、 出現之各R7c獨立地為視情況經取代之Cw脂族基或 視情況經取代之3_7員環脂族基；或 其中出現之任兩個R?、R7a、R7b或R7e與其所結合之 原子—起形成視情況經取代之選自以下之基團：3 6 員環脂族環，6-10員芳基，具有卜5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3_6員雜環基或具有i_5個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 或其中出現之R7a&R2兩者或R?b及R2兩者中任一者 與其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以 下之基團：具有1-5個獨立地選自&、氧或硫之雜原 子的3-6員雜環基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的5-10員雜芳基； G,為N或-CR«，其中R^H、謂、函素…z_r9、k脂族 158109.doc 201217365 基或3-10員環脂族基，其中： 2係選自視情況經取代之CN3伸烷基鏈、-〇—、_：^(1183)- 、-s_、-S(〇)-、s(0)2·、-C(O)-、-C02-、-C(0)NR8a-、 -N(R8a)C(〇). . -N(R8a)C02- > -S(0)2NR8a- > -N(R8a)S(0)2- 、-〇C(0)N(R8a)-、-N(R8a)C(0)NR8a-、-N(R8a)S(0)2N(R8a)_ 或-OC(〇)·; R8a為氫或視情況經取代之Ch4脂族基， r9為氫或視情況經取代之選自以下之基團：Cl_6脂族 基’ 3-1〇員環脂族基’具有1_5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4-1 〇員雜環基，6_i〇員芳基或具有1 _5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基；且
=二表示單鍵或雙鍵； 其中出現之各R14獨立地為_Rl4a或_Ti_Rl4d，其中： 出現之各11143在價數及穩定性允許的情況下獨立地 為氟、=0、=S、-CN、-N〇2、-R14c、-N(R14b)2、-〇R14b、 -SR14c、-S(0)2R14c、_c(〇)Ri4b、_c(〇)〇Ri4b、_c(〇)N(Ri4b)2、 -S(0)2N(R14b)2 > -OC(〇)N(R14b)2 . -N(R14e)C(0)R14b ^ _N(R14e)S02R14c、-N(R14e)C(0)0Ri4b、_N(Rl4e)c(〇)N(Rl4b)2 或 -N(R )S〇2N(R14b)2 ’或出現之兩個RMb與其所結合 之氮原子一起形成視情況經取代之具有〇_丨個選自 氮、氧或硫之其他雜原子的員雜環基環； 158109.doc •53- 201217365 出現之各R“b獨立地為氫或視情況經取代之選自以 團：Cl·6脂族基’ Μ員環脂族基，具有卜5個 1選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，卜 10員芳基或具有i-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5-10員雜芳基； 出現之各R14。獨立地為視情況經取代之選自以下之 基團··（：丨.6脂族基，3·1〇員環脂族基，具有w個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的4_ig員雜環基，6心員 芳基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-10員雜芳基； 出現之各RMd獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團.3-10員環脂族基，具有卜5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4-1〇員雜環基，6_1〇員芳基或 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員 雜芳基； 出現之各R14e獨立地為氫或視情況經取代之Ci 6脂 族基；且 T〗為視情況經取代之Cl·6伸烷基鏈，其中該伸烷基 鏈視情況插入-N(R】4a)-、_〇_、_s_、、 -C(O)-、-C(0)0-、_C(〇)N(R14a)_、_S(0)2N(Rua)_、 -OC(0)N(R14a)- ^ -N(R14a)C(〇)- . -N(R14a)S〇2-, -N(R14a)C(0)0- ' -NR14aC(0)N(R14a)- λ -N(R14a)S(0)2N(R14a). 、·0(:⑼·或_C(0)N(R14a)-〇_ ’或其中Ti或其一部分視 情況形成視情況經取代之3-7員環脂族環或雜環基環 -54·
158l09.doc ⑧ 201217365 之一部分； η為 0-6 ; q為 0-4 ; 瓜為1或2;且 P 為 〇、1 或 2 其限制條件為：
a) 當為C-CN，HY為未經取代之嗎啉，R1為_c(0)〇H、 -C(0)〇Me或-C(0)0Et’且W為共價鍵時，則環A不為未經 取代之苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-說苯 基、2’4- 一氣苯基、3，4-二氣苯基、4 -曱基苯基、3 -曱氧基 苯基、4-甲氧基苯基、3,4_二甲氧基苯基、3_(三氟甲基）苯 基、4-(三氟曱基）苯基或3_(乙醯基胺基）苯基； b) 當G!為N ’ HY為未經取代之嗎啉，R丨為_c(〇)〇H、 -C(0)0Me或-C(0)0Et，且W為共價鍵時，則環八不為未經 取代之苯基或2-氣苯基；及 c) 該化合物不為：
158109.doc -55- 201217365
OH 在本發明之另一實施例 宁’本發明化合物以式IA-i或IB-或其醫藥學上可接受之鹽為代表：
〇 IA-i 其中：
R3為氫或視情況經取代2Ci6脂族基； 環A為選自以下之基團：3_1〇員環脂族基，具有卜5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-1〇員雜環基，6_1〇員芳 基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_ι〇員雜 芳基； 出現之各R2獨立地為水心、_T2_Ri2c^_V2_T2_Rl2d，或： 158109.doc -56- 201217365 兩個相鄰之R2基團與插入其中之原子一起形成視情況 經取代之具有〇_4個選自氮、氧或硫之雜原子的4_7員飽 和、部分不飽和或芳基環； 出現之各R12a獨立地為函素、_CN、_n〇2、_R12c、 -N(R12b)2 , .〇R12b , .SRl2c > -S(0)2R,2c . -C(0)R12b > -C(0)0R⑶、_c(〇)N(Rl2b)2、_s(〇)2N(Rl2b)2、_〇c(〇)N(Rl2b)2、 -N(R )C(0)R12b ^ -N(R,2e)S02R,2c . -N(R12e)C(0)0R12b > -N(R12e)C(〇)N(R12b)2或-N(Ri2e)s〇2N(Rl2b)2 ;
出現之各R12b獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團：Cw脂族基，3-10員環脂族基，具有丨_5個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_1〇員芳 基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇 員雜芳基，或出現之兩個Riu與其所結合之氮原子一起 形成視情況經取代之具有Ο-i個選自氮、氧或硫之其他 雜原子的4-7員雜環基環； 出現之各R12e獨立地為視情況經取代之選自以下之美 團：k脂族基，3-10員環脂族基，具有個獨立地： 自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳某或 具有i-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5]二 芳基； 出現之各獨 、 / ‘ ％见佴 >凡經取 之遥自以下之基團.3-10員環脂族其，曰一 衣舳鉍基，具有1-5個獨；^ 地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜产且 M雜J衣基，6-10員另 基或具有1-5個獨立地選自氮、氧哎 _ 乳之雜原子的5·1 158109.doc •57· 201217365 員雜芳基； 出現之各尺12"獨立地為氫或視情況經取代之Cl.6脂族 基； 出現之各 V2獨立蜱為-N(R12e)_、-〇_、-s_、_s(〇)_、 _S(0)2—、-C(O)-、-c(0)0-、-C(0)N(R12e)-、-S(0)2N(R12e)- ' -0C(0)N(R12e)- . -N(R12e)C(0)- ^ -N(R12e)S02- ^ -N(R12e)C(0)〇-、-N(R12e)C(〇)N(R12e)-、-N(R12e)S02N(R12e)-、-〇c(〇)- 或-C(0)N(R12e)-〇_ ;且 I為視情況經取代之Cl·6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視 情況插入-N(R13)·、_〇_、_s_、_s(〇)_、_s(〇)2_、_c(〇)、 -c(o)〇-、-C(〇)n(r13)_、-S(0)2N(Ri3)_、_〇c(〇)n(r13)_ 、-n(r13)c(o)_ 、_N(R13)so2_ 、-N(R13)c(o)o-、 -n(r13)c(o)n(r13)-、_N(Rn)s(0)2N(Rl3)_、_〇c(〇)或 _c(o)n(r13)-〇_ ’或其中T2或其一部分視情況形成視情況 經取代之3-7員環脂族環或雜環基環之一部分，其中Rls為 氫或視情況經取代之Cl_4脂族基； W 係選自共價鍵、-C(R7)2-、-C(=C(R7)2)-、-C(R7)2〇_、 -C(R7)2NR'、-〇_、-Ν(κ'、_s_、_s⑼、s(〇)2、 -C(O)-、·<：(0)ΝΚ_73·或 _N(R7a)C(0)-，其中： 出現之各R7獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團.Cu脂族基，6-10員芳基，具有1_5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5-1〇員雜芳基，_；^(尺71))2， -〇R7a，_SR7a或 F ; 出現之各117&獨立地為氫或視情況經取代之C1 脂族 158109.doc 201217365 基； 見之各R_獨立地為氫、視情況經取代之 基，-c_、-s(0)2〜 丨·柄 、出現之各R、立地為視情況經取代之k脂族基 視情況經取代之3_7員環脂族基；或 其中出現之任兩個R7、R?a、R?b或R7。與其所結合之 原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：3_6 員環脂族環’ 6,員芳基，具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3_6員雜環基或具有卜5個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 或其中出現之R7a及R2兩者或R7b& R2兩者中任一者 與其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以 下之基團：具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的3-6員雜環基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的5-10員雜芳基； GAN或-CR8’ 其中R8為H、_CN、_ 素、_z_r9、Cl 6脂族 基或3-10員環脂族基，其中： Z係選自視情況經取代之Cl_3伸烷基鏈、_〇_、_n(r8^_ 、-S-、-S(O)-、s(0)2-、·(：（0)-、-C02-、-C(0)NR8a-、 -N(R8a)C(0)-、_N(R8a)C02-、_S(0)2NR8a-、-N(R8a)S(0)2-、-0C(0)N(R8a)-、-N(R8a)C(0)NR8a-、-N(R8a)S(〇)2N(R8a)-或-OC(O)-; R8a為氫或視情況經取代之(^.4脂族基， R9為氫或視情況經取代之選自以下之基團：Ci.6脂族 158109.doc •59· 201217365 基’ 3-10員環脂族基，具有丨乃個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的4-1〇員雜環基，6-10員芳基或具有1-5個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且
或 q(R14) 二^表示單鍵或雙鍵； 其中出現之各R14獨立地為_Rih或_Ti_Ri4d，其中： 出現之各11143在價數及穩定性允許的情況下獨立地 為氟、=〇、=S、_CN、_N〇2、_Ri4c、_N(Ri4b)2、_〇R14b、 _SRl4C、_S(0)2R14c、-C(0)R14b、-C(0)0R14b、-C(0)N(R14b)2、 S(0)2N(R14b)2、_OC(0)N(Rl4b)2、_N(Rl4e)c(〇)Rl4b、 -N(R14e)S〇2R14c . -N(R14e)C(0)〇R141> . -N(R14e)C(0)N(R14b)2 或-N(RW)S〇2N(Rm)2，或出現之兩個RMb與其所結 合之氮原子一起形成視情況經取代之具有〇_丨個選自 氮、氧或硫之其他雜原子的4_7員雜環基環； 出現之各1^41)獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團.（^!_6脂族基， ’ 3-i〇員環脂族基，具有丨—5個
子的5-10員雜芳基； 出現之各R14c獨立地為視情況經取代之選自以下之 之選自以下之
158109.doc -60 · 201217365 芳基或具有1·5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-10員雜芳基； 出現之各尺14(*獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：3-10員環脂族基，具有υ個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4-1〇員雜環基，6_1〇員芳基或 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員 雜芳基； 出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之c t·6脂 φ 族基；且 ΊΊ為視情況經取代之Cl·6伸烷基鏈，其令該伸烷基 鏈視情況插入-N(RA)-、_〇_、_s_、_s(〇)_、_s(〇)2_、 -C(O)-、_C(〇)0_、_c(0)N(Rl4a)_、s(〇)2N(Rl4a)、 -〇c(0)N(RMa)_、_N(Rl4a)c(0)_、_N(Rl4a)s〇2 、 _N(R14a)C(〇)〇-、-NR14aC(0)N(R14a)_ ' -N(R14a)s(〇)2N(R14a)_ 、-〇c(〇)-或-C(0)n(ri4>0_，或其中Ti或其一部分視 情況形成視情況經取代之3-7員環脂族環或雜環基環 •之-部分； η為 0-6 ; q為 0-4 ; m為1或2 ;且 p為0、1或2 ; 其限制條件為： a)當Gi為C-CN，HY為未經取代之嗎啉，Ri為_c(〇)〇H、 -C(0)0Me或-C(0)0Et ’且W為共價鍵時，則環人不為未經 158109.doc -61· 201217365 取代之苯基、2-氣苯基、4_备纪 + 土 4氣本基、2-氟苯基、4-氟苯 基、2,4-一氣苯基、3,4-二氣笨基、4_甲基苯基、3甲氧基 苯基、4-甲氧基笨基、3,4_二甲氧基苯基、3(三氟甲基）苯 基、4-(二氟甲基）苯基或3·(乙醯基胺基）苯基； b) 當G丨為N ’ HY為未經取代之嗎琳，Ri為_c(〇)〇ii、 -C(0)0Me或-C(0)0Et ’且W為共價鍵時，則環A不為未經 取代之苯基或2-氯苯基；及 c) 該化合物不為：
158109.doc •62- 201217365
在上文剛描述之化合物的一些實施例中，G1為N。 在上文剛描述之化合物的一些實施例中，h為C(R8)， 其中R8為-CN或C2.4炔基。 在上文剛描述之化合物的一些實施例中，HY為 q(Rl4)v~(im .
〇 N—I b-7 m ，其中出現之兩個m均為1。 在上文剛描述之化合物的一些實施例中，r3為Η。 【實施方式】 2.化合物及定義： 本發明化合物包括上文對於式ΙΑ4ΙΒ —般描述之化合 物，且由本文所揭示之類別、亞類及種類進一步說明。應 瞭解，本文對於各變數所述之較佳亞組亦可用於任何結構 亞組。除非另外指明，否則如本文所用之以下定義將適 用0 如本文所述，本發明化合物可視情況經一或多個取代基 取代’諸如上文一般說明’ I由本發明之特定類別、亞類 及種類例示。應瞭解，短語「視情況經取代」可與短語 「經取代或未經取代」互換使用…般而言，術語「經取 代」/無論前面是否有術語「視情況」）意謂指定部分之氮 基經規定取代基之基團置換，其限制條件為該取代得到穩 158109.doc
S -63 - 201217365 定或化學上可行之化合物。術語「可取代」當用於提及指 疋原子時意謂氫基連接於該原子，該氫原子可經適合取代 基之基團置換。除非另外指明，否則「視情況經取代」之 基團可在該基團之各可取代位置具有取代基’且在任何既 定結構中之一個以上位置可經一個以上選自規定基團之取 代土取代時，各位置之取代基可相同或不同。本發明預期 之取代基組合較佳為可形成穩定或化學上可行之化合物的 取代基組合。 穩定化合物或化學上可行之化合物為當在無水分之情況 下保持在約-80X：至約+4〇。(：之溫度下或其他化學反應條件 下至少一週時化學結構不會實質上改變的化合物，或維持 足夠長之完整性以適用於治療性或預防性投與患者的化合 物。 本文所用之短語「-或多個取代基」係指等於一個至 基於可用鍵結位點數之可能性最大數目的取代基的多個取 代基，其限制條件為滿足上述穩定性及化學可行性條件。 如本文所用之術語「獨立地選自」意謂對於單—化合物 中既定變數之多個實例，可選擇相同或不同意義。 如本文所用之「具有〇·3個獨立地選自t、氧或硫之雜 原子的3·7貝飽和、部分*飽和或㈣單環或具有 立地選自氮1、或硫之雜原子的㈣員部分不 族雙環系統J包括環脂族、雜環、芳基及雜芳基環。 如本文所用之術語「芳族 芳基及雜芳基。 #下文及本文-般描述之 158109.doc ⑧ •64· 201217365 如本文所用之術語「脂族基」意謂視情況經取代之直鏈 或分支鏈c^2烴、或完全飽和或含有一或多個不飽和單元 但不為芳族基之環狀c^2烴（在本文中亦稱作「碳環」、 「環脂族基」、「環烷基」或「環烯基」）。舉例而言，適 合脂族基包括視情況經取代之直鏈、分支鏈或環狀烷基' 烯基、炔基及其混合形式物，諸如（環烷基）烷基、（環稀 基）烷基或（環烷基）烯基。除非另外規定，否則在各種實施 例中，脂族基具有M2、M〇、卜8、16、卜4、13或Μ 個碳原子。 單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「烧基」 係指視情況經取代之具有1-12、1-1〇、ι_8、丨_6、ι_4、1-3 或1-2個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。 單獨使用或作為較大部分之-部分使用的術語「烯基」 係指視情泥經取代之具有至少-個雙鍵且具有2.12、2- 2 6、2-4或2-3個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。 單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「炔基」 ::私視清况經取代之具有至少一個參鍵且具有 、2-6、2_4或2_3個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。 美單，使用或作為較大部分之-部分使用的術語「環脂族 炭環」或「碳環基」係指視情況經取代之具有3至 =^個％碳原子之飽和或部分不飽和環狀脂族環系統。在 實施例中，環脂族基為視情況經取代之具有3-8或3-6 個環碳月早+ m 取、’、 早裱烴。環脂族基包括（但不限於）視情況經 、衣丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環 1581〇9.d〇c 65- 201217365 己烯基、環庚基、環庚稀基、環辛基、環辛埽基或環辛 婦基。術語「環脂族基」、「碳環」或「碳環基」亦包括視 情況經取代之具有6·12、6-10或6_8個環碳原子之橋接或稍 合雙環中雙環系統中之任何個別環具有W個環碳原 子0 術語「我基」係指視情況經取代之具有約3至約⑼固 環碳原子之飽和環系、统。例示性單環環燒基環包括環丙 基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 術語「環烯基」係指視情況經取代之含有至少一個碳_ 碳雙鍵且具有約3至約10個碳原子之非芳族單環或多環環 系統。例示性單環環稀基環包括環戊稀基、環己稀基及環 庚稀基。 術語「齒基脂族基」、「函烧基」、「㈣基」及「函烧氧 基」係指視情況可經一或多個函素原子取代之脂族基、烷 基、烯基或烷氧基。如本文所用之術語「_素」戋「鹵 基」意謂F、C卜或卜術語「氟脂族基」係指齒素為氣 之函基脂族基，包括全氟化脂族基。敗脂族基之實例包括 (但不限於）氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、孓氟乙基、 2,2’2-三氟乙基、U，2_三氟乙基、1}2，三氟乙基及五氟 乙基。 術語「雜原子」係指氧、硫、氮、磷或矽中一或多者 (包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四 級銨化形式；或雜環之可取代氮’例如N(如3,4二氫_2h_ 吡咯基中）、NH(如吡咯啶基中）或]^11+(如1^上經取代之吡咯 158109.doc •66- 201217365 啶基中））。 單獨使用或作為較A部分之_部分使料術组 及「芳-」（例如「芳烧基」、「 D芳基」 A ,. ,t ,a ^ 方烷氧基」或「芳氧基烷 基」）係和視情況經取代之包含一至三個芳族 族烴部分。芳基較佳為c 笔技 ^ ^ . 6丨4方 比、- 為ό·丨0方基。方基包括（但不限於）损 情況經取代之笨美、鼓I +贫# ' 「一 #基或蒽基。如本文所用之術語「芳 二=、=·」亦包括芳基環與—或多個環脂族環稠合形 成*視情況經取代之援# &接γ 4
節心ή 氫萘基、節基或二氫 哀）的基團°術語「芳基」可與術語「芳基」、「芳基 環」及「芳族環」互換使用。 土 「芳烧基」或「芳基烧基」包含共價連接於烧基之芳 基’任一該等基圏均獨立地視情況經取代。芳烧基較佳為 %芳基C,.6燒基’包括（但不限於）苯甲基、苯乙基及萘 基甲基。 單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「雜芳 =」及雜芳_」（例如「雜芳烧基」或「雜芳烧氧基」）係 私具有5至14個環原子、較佳5、6、9或1〇個環原子；環狀 陣列中共享6、1G或14個π電子；且除碳原子以外具有-至 :個雜原子之基團。雜芳基可為單環、雙環、三環或多 壤’較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。術語 /原子」係私氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形 式及驗性氮之任何四級敍化形式。舉例而言，雜芳基之氮 2子:為驗性氮原子且亦可視情況氧化成相應Ν·氧化物。 ”芳基、盈羥基取代時，其亦包括其相應互變異構體。如 158109.doc •67- 201217365 本文所用之術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳族環 與一或多個芳基、環脂族基或雜環脂族環稠合之基團。雜 芳基之非限制性實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑 基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二 唾基、嗟嗤基、異噻唑基、噻二唑基、^比咬基、建嗪基、 嘧啶基、吼嗪基、吲嗪基、嘌呤基、喑啶基、喋啶基、吲 哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃 基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉 基、啐琳基、呔嗪基、喹唑琳基、喹喏淋基、4H喹嗪 基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四 氫喹啉基、四氫異喹啉基及吼啶并噁嗪_3(4H)_ 酮。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」或「雜芳族 基」互換使用，任何該等術語均包括視情況經取代之環。 術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及 雜芳基部分視情況獨立地經取代。 如本文所用之術語「雜環」及「雜環基」可互換使用， 且係指飽和或部分不飽和且除碳原子以外具有一或多個、 較佳一至四個如上文所定義之雜原子的穩定3至8員單環或 7-10員雙環雜環部分。當用於提及雜環之環原子時，術語 「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有〇_3個選自 氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為 N(如3,4-二氫.2H4 β各基中）、NH(如p各咬基中）或nr、 N上經取代之吡咯啶基中）。 雜環可在能得到穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接 158109.doc -68 - 201217365 於其側且任何％原子可視情況經取代。該等餘和戍部 ^不飽和雜環基團之實例包括（但不限於）四氫π夫喃基、四 氣噻吩基、哌啶基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二 氧雜環己烧基、二氧雜環戊烧基、二氮呼基…惡氮啤基、 塞氮呼基、嗎琳基及D塞嗎琳基。雜環基可為單環、雙環、 二環或多環’較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙 衣術扣雜J衣基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中 院基及雜環基部分視情況獨立地經取代。另外，雜環亦包 ♦括雜環與一或多個芳基環稍合之基團》 如本文所用之術語「部分不飽和」係指環原子之間包括 至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲 涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不欲包括如本文所定義 之芳族（例如芳基或雜芳基）部分。 術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲 基’亦即_(CH2)n·，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、 φ 1至3、1至2或2至3。視情況經取代之伸烷基鏈為聚亞曱 基=中一或多個亞甲基氫原子視情況經取代基置換。適 °取代基包括下文對於經取代之脂族基所述之取代基，且 亦包括本說明書中所述之取代基。應瞭解，伸烧基之兩個 弋土可起形成環系統。在某些實施例中，兩個取代基 可起形成3-7員環。取代基可在同一或不同原子上。 ^烷基鏈亦可視情況插入官能基。伸烷基鏈在内部亞甲 基單元，入官能基時「插入」官能基。適合「插入官能 土」之貫例描述於本文之說明書及申請專利範圍中。 158109.doc -69- 201217365 出於清晰之目的，本文所述之所有二價基團（包括例如 上述伸烷基鏈連接基團）欲自左至右讀取，且存在該變數 之式或結構相應地自左至右讀取。 芳基（包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及其類似基 團）或雜芳基（包括雜芳烷基及雜芳基烷氧基及其類似基團） 可含有一或多個取代基，因此可「視情況經取代」。除上 文及本文定義之取代基以外，亦包括芳基或雜芳基之不飽 和碳原子上的適合取代基，且一般選自-鹵基、-N〇2、 -CN、-R+、-C(R+)=C(R+)2、-CsC-R+、-OR+、-SR0、-S(0)R°、 -S02R0、-S03R+、-S02N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(0)R+、 -NR+C(S)R+ 、 -NR+C(0)N(R+)2 、 -NR+C(S)N(R+)2 、 -N(R+)C(=NR+)_N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-R。、-NR+C02R+、 -nr+so2r。、-nr+so2n(r+)2、-o-c(o)r+、-0-C02R+、 -oc(o)n(r+)2、-c(o)r+、-c(s)r〇、-co2r+、-c(o)- C(0)R+、-C(0)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(0)N(R+)-0R+、 -C(0)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR>N(R+)-C(0)R+、 -C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、 C(=NR+)-N(R+)-OR+、-C(R°)=N-OR+、-P(0)(R+)2、 -P(0)(0R+)2、-0-P(0)-0R+及-P(0)(NR+)-N(R+)2，其中 R+ 獨立地為氫或視情況經取代之脂族基、芳基、雜芳基、環 脂族基或雜環基，或獨立出現之兩個R+與插入其中之原子 一起形成視情況經取代之5-7員芳基、雜芳基、環脂族基 或雜環基環。各R°為視情況經取代之脂族基、芳基、雜芳 基、環脂族基或雜環基。 201217365 脂族基或雜脂族基或非芳族碳環或雜環可含有一咬多個 取代基，因此可「視情況經取代」。除非另外定義，否則 在上文及本文中，脂族基或雜脂族基或非芳族碳環或雜環 之飽和碳上的適合取代基係選自上文對於芳基或雜芳基之 不飽和碳所列之取代基，且另外包括以下：=〇、=s、 =C(R*)2 , =N-N(R*)2 . =N-OR* . =N-NHC(0)R* > =N. NHC〇2R〇=N_NHS〇2R。或=N-R* ’其中R〇如上所定義，且各 R*獨立地選自氫或視情況經取代之Cl_6脂族基。 除上文及本文定義之取代基以外，亦包括非芳族雜環之 氮上視情況存在的取代基，且一般選自_R+、_n(r+)2、 -C(0)R+ . -C(0)0R+ . -C(0)C(0)R+ ^ -C(0)CH2C(0)R+ , -s(o)2R+、-s(o)2N(R+)2、_C⑻N(r+)2、_c(=nh) n(r+)2 或-n(r+)s(o)2R+ ;其中各R+如上文所定義。雜芳基或非芳 族雜環之環氮原子亦可氧化形成相應N_羥基或N—氧化化合 物。該具有氧化環氮原子之雜芳基的非限制性實例為沭氧 離子基D比咬基。 如上文詳述，在一些實施例中，獨立出現之兩個R+(或 本文之說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變 數）與插入其中之原子一起形成選自以下之單環或雙環：3_ 13員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的3-12員雜環基，6·1〇員芳基或具有丨_5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5-1〇員雜芳基。 獨立出現之兩個R+(或本文之說明書及申請專利範圍中 類似定義之任何其他變數）與插入其中之原子一起形成的 158109.doc 71 · 201217365 例示！生環包括（但不限於）以下：a)結合於同一原子之獨立 出現之兩個R+(或本文之說明書及申請專利範圍中類似定 義之任何其他變數）與該原子一起形成環，例如n(r+)2，其 中出現之兩個R+與氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪基 或馬琳4-基，及b)結合於不同原子之獨立出現之兩個 R (或本文之說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其
他變數）與該兩個原子一起形成環，例如苯基經出現之兩 + j〇c°R 個OR取代之環\ / OfT，出現之該兩個R+與其所結合之 _ 氧原子一起形成稠合6員含氧環：應瞭解獨立 出現之兩個R+(或本文之說明書及申請專利範圍中類似定 義之任何其他變數）可與插入其中之原子一起形成多種其 他％ (例如螺環及橋環），且上文詳述之實例不欲為限制性 的0 _獨立出現之兩似3·或R4與插人其中之原子-起形成的例 不性環包括（但不限於）以下〔吲嗪基、咪唑并吡啶基、吲 "朵基、異㈣基、，絲、苯并㈣基、苯并。塞哇基、苯 并噁唑基、4H·呋喃并[3,2-b]吡咯基、吡唑并嘧啶基、嘌 呤基及吡咯嗪基。 獨立出現之兩個R7、與插入其中之原子一起形 成的例示性環包括（但不限於）以下：環丙基、環丁基環 戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、 環庚稀基、環辛稀基、四氫吱喃基m喃基、四氮嚷 吻基比各啶基、吡嘻啶酮基、派啶基、》比嘻淋基、噁唑 158109.doc ⑧ -72· 201217365 啶基、哌嗪基、一氧雜環己烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯 基、噁唑基、噻唑基、咪唾基、n底喃基、。比Β定基、嘧咬 基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基及硫代嗎啉基。 獨立出現之R7a及R2兩者或尺〜及尺2兩者與插入其中之原 子一起形成的例示性環包括（但不限於）以下：異吲哚基、 吲唑基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、異苯并呋喃基、 苯并異噁唑基、二氫異苯并呋喃基、吡唑并嘧啶基、D比唑 并η比啶基、異喹啉基、四氫異喹啉基、呔嗪基、異咣烷 Φ 基、異硫代咣烷基、異吲哚啉基及苯并異噻唑基。 獨立出現之X4及X5兩者或X6及Χ7兩者與插入其中之原子 一起形成的例示性環包括（但不限於）以下：„比β坐并喊咬 基、嘌呤基、喹啉基、四氫喹啉基、喹唑啉基、喑啶基、 吡啶并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧 °定基、咪嗤并。比咬基、1Η-。比洛并[2,3-b] °比〇定基-2(3H)_ 酮、3,4-二氫-1,，8-嗉啶基·2(1Η)-酮、1，8-喑啶基-2(m)-酮、1H-吡咬基[2,3-d][l，3]噁嗓-2(4H)-酮、1H-咪唑并[4,5-修 b]吡啶基_2(3H)-酮、噁唑并[4,5-b]吡啶基-2(3H)-酮、1，2_ 二氫吡啶基[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、2H-吡啶基[3,2-b][l，4] 噁嗪-3(4^1)-酮、3,4-二氫吡啶基[2,3-(!]嘧啶-2(111)-酮、咪 唑并°比啶基及四氫喹唑琳基。 獨立出現之兩者、Y3及Q2兩者或丫4及¥5兩者與插 入其中之原子一起形成的例示性環包括（但不限於）以下： 吲D木基、吲唑基、4H-咬喃并[3,2-b]β比嘻基、4H-嘆吩并 [3,2-b]°比洛基、5Η-呋喃并[2,3-b]吡略基、5Η-嘆吩并[2,3- 158109.doc •73· 201217365 各并[3 一基，邮 略并鱗基、二氮鱗并[3,2咖略基、二氮η比 r3 2 d1 &咯基、5H_吡咯并[3,2-d]噁。坐、5H-吡咯并 ’及=唾，、料并骸基、料并_基、㈣并㈣ 基及吡唾并吡咬基。 之=:1說明，否則本文所述之結構亦意欲包括該結構 構形式(例如’對映異構形式、非對映異構形式 了異構形式(或構形異構形式))；例如各不對稱中心之 及構！ ’（Z)及（E)雙鍵異構體及（z)及⑻構形異構體。 因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異 構1對映異構及幾何異構（或構形異構）混合物屬於本發 月之㈣内。除非另作說明，否則本發明化合物之所有互 變異構形式處於本發明之料内。另夕卜除非另外說明， =則本文所述之結構亦意欲包括僅因存在—或多個同位素 B濃原子而不同之化合物。舉例而言，具有氫置換為氘或 氣奴置換為c或14c增濃碳之本發明結構的化合物屬於本 發明之範疇内。該等化合物適用作例如（但不限於）生物檢 定中之分析工具或探針。 應瞭解，當所揭示化合物具有至少一個對掌性中心時， 本發明涵蓋抑制劑之不含相應光學異構體的一種對映異構 體、抑制劑之外消旋混合物及相對於相應光學異構體富含 一種對映異構體的混合物。當混合物相對於光學異構體富 含一種對映異構體時，該混合物含有例如至少50%、 75%、90%、95%、99°/。或99.5°/。之對映異構過量。 158109.doc -74- 201217365
解：發明之對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法 :析形=由形成可例如藉由結晶分離之非對映J 由結晶、氣液或液相層析分離之非對 異何生物或複合物；使_種對映異構體與對映異構體 产、’式劑選擇性反應，例如酶法酯化反應；或在對掌性 環境中例如於對掌性支據物(例如二氧切)上用結合對掌 性配位體或在對掌性溶劑存在下進行氣·液或液相層析。
:藉由上述分離程序之一將所要對映異構體轉化成另一化 學實體’則需要另-步驟釋放所要對映異構形式。或者， 可藉由不對稱合成使用光學活性試劑、受質、催化劑或溶 劑’或藉由不對稱轉化將一種對映異構體轉化為另一種對 映異構體來合成特定對映異構體。 當所揭示化合物具有至少兩個對掌性中心時，本發明涵 蓋不含其他非對映異構體之非對映異構體，*含其他非對 映異構對之非對映異構體對、非對映異構體之混合物、非 對映異構對之混合物、相對於其他非對映異構體富含一種 非對映異構體的非料異構體混合物、及相對於其他非對 映異構對畐含-種非對映異構對的非對映異構對混合物。 當混合物相對於其他非對映異構體或非對映異構對富含一 種非對映異構體或非對映異構對時，該混合物以例如至少 50%、75%、90%、95。/。、99%或99.5%之莫耳濃度過量相 對於化合物之其他非對映異構體或非對映異構對富含所述 或所提及之非對映異構體或非對映異構對。 非對映異構對可藉由熟習此項技術者已知之方法（例如 158109.doc •75· 201217365 層析或結晶)分離’且各對中之個別對映異構體可如上所 述刀離。本文知供層析分離製備本文所揭 示化合物中所用 之前驅物的非對映異構對的特定程序的實例。 3.例示性化合物之描述·· 在某些實施例中’對於通sIA、IA_a、IB*IB-a之化合 物，cy為： G2-X3。 在某些實施例中，對於通式IA' IA_a、四或^_3之化合 物’ Χθ N ’ G2為-N(R3’)-，且χ2及&為ch。在某些其他 實施例中’ Χι及X2gN，G^_N(R3y，且&為CH。在某 些其他實施例中’ X3為Ν，G2為-N(R3·)-，且又丨及Χ2為 CH。在某些其他實施例中，Χι為Ν ’ χ2為CH，Χ3為 -n(r3’)_ ’ 且 G2為=Ν-。 在某些實施例中’對於通式IA、IA_a、叩或^4之化合 物’ HY係選自： ，
K
15S109.doc ⑧ •76· 201217365
其中出現之各x5、χ6及x7獨立地為·CRl。或N，其限制條件 為出現之Xs、χό及X7不超過兩個為N ; 出現之各(^及①獨立地為S、〇或_nrS ; 出現之各γι及Υ·7獨立地為-CR10或N ;
人或其中相鄰出現之&及&兩者或1及仏兩者與其所結 _之原子起形成視情況經取代之選自以下之稠合基 團5 6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的5-6員雜芳基。 在某二實施例中’對於通式ΙΑ、IA-a、ΙΒ或IB-a之化合 物，HY係選自：
158109.doc •77· 201217365 R1<
xiii
xiv
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xvi
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其中各HY基團視情況另外經出現之一或多個取代，且 xviii中之二^表示單鍵或雙鍵。 在某些貫施例中，對於通式IA、IA-a、IB或IB-a之化合 物，HY係選自： 158109.doc ⑧ -78- 201217365
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R11, xxxiii XXXi xxri\ —…· 其中各Η Y某園i目！^、
視情况另外經出現之一或多個r1〇取代’且 中之a表示單鍵或雙鍵。 在其他實施例中，對於通式IA、IA-a、IB或IB-a之化合 物Gl為C(R )。在其他實施例中，G丨為CH。 在其他實施例中，〇1為]^。 在某些實施例巾，對於通式IA、IA-a、IB或IB-a之化合 物為-C(R7)2-，其中出現之一個尺7為氫，且出現之其 他&為氫、視情況經取代之Cw脂族基、-N(R7b)2、 _0R7a、观7a'齒基或_CN;且其中出現之各R7a獨立地為 氫或視情況經取代之Cl-6脂族基；且出現之各R7b獨立地為 158109.doc •79- 201217365 -C(0)R7a4 _s(〇)2R7a ; 之氮原子一起形成視情 氫、視情況經取代之（：1-6脂族基、 或其中出現之兩個R7b與其所 結合 況經取代之3-6員雜環。 在某些實施例中，對於通式、 、IA-a、IB或IB-a之化合
取代之C丨脂族基；且出現之各R7b 獨立地為氫或視情況經 取代之Cu脂族基。 在某些實施例中，對於通式IA、IA_a、IB*IB_a之化合 物，環A為6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的5-10員雜芳基；且η為〇至3。 在某些實施例中’對於通式ΙΑ、IA-a、ΙΒ或IB-a之化合 物’環A為苯基；出現之各尺2獨立地為鹵素、Cn3烷基、 -CN、Cw鹵基烷基、-〇Cl 3烷基、_〇Ci 3鹵基烷基、 -NHC(〇)Cl3烷基、-NHC^CONHCu烷基、-NHS(0)2Ci.3烷 基或-C(〇)H ;且η為0至3。 在其他實施例中，環Α為苯基，R2為鹵素，且η為1至2。 在其他實施例中，提供具有式Π結構之化合物：
15S109.doc • 80 - 201217365 其中： x4、\及\各獨立地為,CRl。或N，其限制條件為出現之 X々' Xs及X；6不超過兩個為N ; 或選自R10、X4、XjX6之兩個相鄰基團_起形成視情 況經取代之選自以下之基團：3·1()Μ環脂族基，具有卜5個 =立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1()員雜環基，6_ι〇員 芳基或具有1-5個獨立地選自氛、氧或硫之雜原子的％ 雜芳基。 在一些實施例中，對於式13[化合物，\、心或 一 Ν。 ^其他實施例中，對於式η化合物，Χ4、1或心均為 CR 〇 在其他實施例中，對於式^化合物，出現之各r10獨立地 選自 CN、-〇Rl〇a、n(r11)2、_ 素、Cl 4燒基、_N(Rll)c〇Rl〇a， 或其中出現之兩個W。與其所結合之原子一起形成視情況 丄^代之選自以下之基團：稠合5或6員環脂族基、4_10員 :環基、6-10員芳基或5_10員雜芳基環，其中雜環基及雜 方基環具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。 些其他實施例巾，對於式η化合物，CY為 议。 在；些其他實施例中，對於式„化合物，&為ν，&為 -N(r3)-，且 Χ2及 Χ3 為 CH。 在一些其他實施例中’對於式11化合物，XJX^N， 158109.doc 201217365 G2 為-N(R3’）-，且 χ3 為 CH。 在一些其他實施例中，對於式II化合物，X3*N，02為 -N(R3·)-，且 XjX2 為 ch。 在一些其他實施例中，對於式13[化合物，又1為\，又2為 CH ’ X3 為 _>j(R3 )_ ’ 且(32為。 在一些其他實施例中，對於式π化合物，環A為視情況 經取代之6-10員芳基或具有K5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的5-10員雜芳基；且11為〇至3。 在一些其他實施例中，對於式H化合物，環Α為苯基， 視情況經1-3個獨立出現之以下基團取代：鹵素、CM烷 基、-CN、Cu齒基烧基、__〇Ci 3烧基、_〇Ci 3齒基烧基、 -NHC(0)Ci，3烷基、_NHC(〇)NHCi 3烷基、NHs(〇)2Ci 3烷 基或-C(0)H ;且η為0至3 » 在其他實施例中，環Α為笨基，R2為鹵素，且至2。 在一些其他實施例中，對於式^化合物，霤為/化、·，其 中出現之一個R7為氫，且出現之其他尺7係選自氫、視情況 絰取代之（：,·4脂族基、_N(R7b)2、_〇R7a、_SR7a、_ 基或 -CN ;且 一 其中出現之各尺73獨立地為氫或視情況經取代之Cw脂 族基； 出現之各R7b獨立地為氫、視情況經取代之CN6脂族 基、-C(0)R7a或 _S(0)2R7a ;或 其中出現之任兩個R7、尺〜或Rn與其所結合之原子— 起形成視情況經取代之選自以下之基團：3_6員環脂族 158109.doc 201217365 ==芳基’具有“5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子㈣員雜環基或具有w個獨 硫之雜原子的5_10員雜 虱氧或 或出現之R、R2兩者或 R及R兩者中任一者盥i 有，、/、所結合之氮原子一起形成視 取代之選自以下之基團：具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3_6員雜環基或具有卜5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員.雜芳基。
在二’、他實施例中，對於式II化合物，琛為七出乂风尺7、)-、-C4-、-(：(Η)(〇Ι17>、，其 _ 出現 之各R獨立地為氫或視情況經取代之脂族基；且出現 之各R7b獨立地為氫或視情況經取代2Ci_6脂族基。 在其他實施例中，提供具有式III結構之化合物：
R10e
III 其中R1Qd為氳或視情況經取代之(^.4烷基，且R1Ge*R10。 在一些其他實施例中’對於式III化合物，尺1()6為-Τι- R1 Ob々技 或鼠。 在其他實施例中，對於式III化合物，R1Qe為氫、 -CH2N(R")2 或-CH^^rUKPNR^NCR11：^，其中 R11 為 158109.doc -83- 201217365 -C(〇)R,,a、視情況經取代之選自以下之基團·、脂族 基’ 3-10員環脂族基’具有M個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的4-10員雜環基’ 6-10員芳基或具有15個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的5-1〇員雜芳美。 在-些其他實施例中，對於式m化合物，r11為視情況 經取代之Cw脂族基，該CM脂族基進一步定義為 -(CH2)xR--(CH2)xN(R-)2 ^ _(CH2)xN(RlIb)C(〇)Rllbst -(ch2)x零，c(0)0RlIb，其中Rllb為氫或才見情況經取代 之選自以下之基團：Cl_W族基，3_1〇員環脂族基，具有 1 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的員雜環基，6_ 1〇員芳基或具有!-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_ 10員雜芳基；且X為1至3。 在一些其他實施财，對於式m化合物，ΧΘΝ，且心 及x3為CH。 對於式III化合物，X,及χ^Ν， 對於式III化合物，Χ3為Ν，且X, 在一些其他實施例中 且X3為CH。 在一些其他實施例中 及X2為CH。 在些其他實施例巾，對於式m化合物，環A為視情況 丄取代之6-1G員芳基或具有μ個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的5-10員雜芳基；且鴯⑴。 在些其他實施例巾，對於式m化合物，環Α為苯基， 視If况經1-3個獨立出現之以下基團取代：鹵素、ο"烷 基、-CN、Cw _基院基、〇Ci 3烧基、_〇Ci 3自基烧基、 158109.doc ⑧ -84- 201217365 -NHC^COCw烷基、_NHC(〇)NHCw烷基-NHs⑼心 3烷 基或-C(0)H ;且!!為0至3。 在一些其他實施例中，環A為苯基，R2為齒素，且11為1 至2。 對於式III化合物，W為-C(R7)2-’且出現之其他R7係選自氫、視 、-N(R7b)2、-〇Rh、_SR7a、鹵基 在一些其他實施例中， ’其中出現之一個R7為氫 情況經取代之Cw脂族基 或-CN ;且
其中出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之Ci-6脂 族基； 出現之各R7b獨立地為氫、視情況經取代之cl-6脂族 基、-C(〇)R74_S(〇)2R7a ;或 其中出現之任兩個R7、R?a或R7b與其所結合之原子一 ^形成視情況經取代之選自以下之基團：3_6員環脂族 環’ 6-1G員芳基’具有丨_5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的3-6員雜環基或具有卜5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-1〇員雜芳基；或 出現兩者或R^R、者中任—者與其所結合之 氮原子-起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有卜 5個獨立地選自氮、氧赤炉夕站 軋次硫之雜原子的3-6員雜環基或具有 1_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_ι〇員雜芳基。 在一些其他實施例中’對於式出化合物，1為 -C(hKn(R、)_、.叫、A聊R7a)、_NR7b 或 娜>(0)-，#中出現之各R7a獨立地為氫或視情況經取 158109.doc -85· 201217365 代之Cw脂族基，且出現之各R7b獨立地為氫或視情況經取 代之C 1.6脂族基。 在某些實施例中，對於通式IA*IB之化合物，CY為：
在某些實施例中，對於通式以或四之化合物，χ8&Χιι 為N，x9及X丨。為CR4，且γπ為〇。 在某些實施例中，對於通式以或ΙΒ之化合物，Ηγ係選 自： · 。〇-丨〇-丨 及 一 ， 其中各ΗΥ基團視情況另外經出現之一或多個rM取代。 在其他實施例中，對於通式IA*IB之化合物’ GigN。 在其他實施例中’對於通式IA或IB之化合物，Rl為 -C(0)〇H。 在某些其他實施例中’對於通式之化合物，籲 R為Η。在某些其他實施例中，R3為ci 6脂族基。在某些 實施例中，r為Cm烷基。在某些實施例中，R3為甲基或 乙基。 在某些實施例中，對於通式IA-i或IB-i之化合物，〇1為 N。在某些其他實施例中，h為C(R8)。在某些實施例中，
Gl為C(R8)，且尺8為-CN、_素或Cw脂族基。在某些實施 例中，R為Cw烷基、C2·4烯基或c2_4炔基。在某些實施例 158109.doc ⑧ • 86 - 201217365 中，R8為-CN或c2_4炔基。 HY係 在某些實施财，對於通式^或叫之化 選自： ,(R14)r^：^ q(R14)v-u； 或
在某些實施例中，HY為 ，其中出現之各 為1，且q為0或1。在某些實施例中，q為〇。 q(R14) m
在某些實施例中，HY為 且q為0或1。在某些實施例中，q為〇 ，其中m&P為1，
在某些實施例中’對於通式⑷或叫之化合物，1為 -C(R7)2-，其中出現之一個尺7為氫，且出現之其他V為 氫、視情況經取代之Cl-0脂族基、·叫尺7、或F ;且出現之 各R7b獨立地為氫、視情況經取代之Ci — 脂族基、_c(〇)R7a 或-S(0)2R7a ;或其中出現之兩個R7b與其所結合之氮原子 一起形成視情況經取代之3_6員雜環；且其中出現之各R7a 獨丘地為氫或視情況經取代之c 16脂族基。 在某些實施例中，對於通式^“或⑺^之化合物，界為 -C(H)(N(R7b)2)-或-CH2· ’其中出現之各R7b獨立地為氫或 視情況經取代之(：丨-6脂族基。 在某些貫施例中，對於通式ΙΑ-i或iB-i之化合物，w為 共價鍵。 158109.doc •87· 201217365 在某些實施例中，對於通式以“或仆」之化合物，環八為 〇員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5_10員雜芳基；且11為〇至3。 在某些實施例中，對於通式ΙΑ_“1ΙΒ4之化合物，環八為 員芳基或具有Κ5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5]〇員雜芳基’· η為〇至3，且w*_c⑻(N(R7b)2)_或偶， 、中出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之c Μ脂族 基。在某些實施例中’環人為6_1()貝芳基或具有卜5個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基；福〇至3， 且 w為-CH2-。 在某些實施例中，對於通式^一或四」之化合物，環八為 苯基；出現之各R2獨立地為齒素、Ci_3烷基、·CN、Ci3齒 基烷基、-OCN3烷基、_oc〗3齒基烷基、_NHC(〇)Ci 3烷 基、-NHqc^NHCw烷基、_nhs(〇)2Ci 3烷基或 _c(〇)H ; 且η為〇至3。 在某些實施例中，對於通式IA_utIB_i之化合物，環Α為 苯基；出現之各R2獨立地為齒素、Ci3烷基、。丨_3_基烷 基、·^Cl·3烷基、-〇Cl-3鹵基烷基、-nhc(o)c〗.3烷基或 _T>Rl2d，T2為視情況經取代之C：丨伸烷基鏈，rim為 -N(R h ’且出現之各R7b獨立地為氫或視情況經取代之a 6脂族基，或出現之任兩個R7b與其所結合之原子一起形成 視情況經取代之選自以下之基團：3_6M環脂族環，HO員 芳基’具有1·5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_6員 雜環基或具有！_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的Μ 158109.doc ⑧ • 88 · 201217365 員雜芳基；且η為〇至3。 在某些實施例中，對於通式^“或⑺“之化合物，環Α為 本基；出現之各R2獨立地為鹵素、_CN、_〇Ci·3烷基或 -OC!-3鹵基烷基；且11為〇至3。在某些實施例中，環a為笨 基，出現之各R2獨立地為齒素、-CN、-OCH3或-〇CF3 ;且 η為0至3。 在其他實施例中，環Α為苯基，R2為鹵素，且1!為i至2。
在其他實施例中’環A為苯基，R2為鹵素或 (CH2)N(R h ’且出現之各R7b獨立地為氫或視情況經取代 之（^·6脂族基，或出現之任兩個尺冗與其所結合之原子一起 形成視情況經取代之選自以下之基團：3_6員環脂族環，& 員芳基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_ 6貝雜環基或具有u個獨立地選自氣、氧或硫之雜原子的 5-1〇員雜芳基；且n為2。 在某些實施例中，環Α為苯基，11為1，且R2處於對位。 在某些其他實施例中，環A為苯基，η為2，且兩個R2基團 處於對位及間位。在某些其他實施例中，環Α為苯基，η為 2，且兩個R2基團處於鄰位及間位，且彼此為對位。 在某些實施例中，環Α為2-氯-5(二甲基胺基曱基）苯基。 在某些其他實施例中，環A為2_氣_5(吡咯啶基曱基）苯 基。 在某些實施例中’對於通式IA-i或IB-i之化合物， 2-萘基。 在某些其他實施例中，環Α為
環A為 158109.doc -89- 201217365 在某些實施例中，對於通式IA-i或IB-i之化合物，環A為 3_ 10員環脂族基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的4-10員雜環基。在一些實施例中，環A為N連接之3、 4、5、ό或7員雜環基環。在一些實施例中，環a經一或多 個Ci·3貌基取代。 在其他實施例中，提供具有式n_i結構之化合物：
(R2)n
W
其中環 A、Gl、w、H2、n、m 定義且如本文之亞組中所述。 II-i q及R14如對於式I化合物所 在某些實施例中，對於通式II-i化合物： )田G!為C-CN ’ HY為未經取代之嗎琳，且w為共價鍵 時，則環A不為未經取代之苯基、2·氯苯基、4·氯苯基、 2-氟+苯基、4_氟苯基、2,4•二氯苯基、3 4_二氯苯基、4_甲 基本基、一 3-曱氧基苯基、”氧基苯基' 3,4_二甲氧基苯 基、3-(二氟甲基）苯基、4_(三氣甲基）苯基或乙酿 基）苯基； 則 b) 田仏為N ’ HY為未經取代之嗎琳，且w為共價鍵時 環八不為未經取代之笨基或2_氯苯基；且 c) 該化合物不為： 158109.doc 5¾ 201217365
c
•ο % σ 物，W為·fYT?7、 其中出現之一個R7為氫，且出現之其他R7 、 2 立 或 取代之心脂族基、，R7b)” J虱、視情況經
地為氫、視情況經取代之心脂族基 -_2R7、或其中出現之兩個R7b與其所結合之氮原子— 起形成視情況經取代之3_6員雜環；且 猸 本择丄 * 凡<各汉獨立地 為虱或視情況經取代之CN6脂族基。 在某些實施例中’對於通式化合物， •Cm(N(R7b)2)-或-CH2_ ’其中出現之各R7b獨立地為氫或 視情況經取代之C〗.6脂族基。 在某些實施例中，對於通式„]化合物，w為共價鍵。 在某些實施例中，對於通式„_i化合物，環八為6_1〇員芳 基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜 芳基；且η為0至3。 在某些實施例十，對於通式ΙΙ-i化合物，環入為6_10員芳 基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜 芳基；η為0至3，且W為-C(H)(N(R7b)2)-或_Ch2-，其中出現 之各R7b獨立地為氫或視情況經取代之Cw脂族基。在某些 實施例中，環A為6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、 158I09.doc -91· 201217365 氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；η為0至3，且W為-CH2-。 在某些實施例中，對於通式Π_丨化合物，環A為苯基；出 現之各R2獨立地為鹵素、Cl-3烷基、-CN、Cw鹵基烷 基、-OCw烷基、_〇(^3鹵基烷基、-nhC^C^Cw烷基、 -NHC(0)NHCi-3烧基、-NHS(0)2Cn3燒基或-C(0)H;且 n為 0至3。 在某些實施例中，對於通式n_i化合物，環Α為苯基；出 現之各R2獨立地為鹵素、Ci 3烷基、Ci 3鹵基烷基、_〇c丨.3 烷基、-OCw鹵基烷基、_NHC(〇)Ci 3烷基或_T2_Rl2d，Τ2 為視情況經取代之C〗_6伸烷基鏈，Riw為_N(R7b)2，且出現 之各R7b獨立地為氫或視情況經取代2Ci_6脂族基，或出現 之任兩個R與其所結合之原子一起形成視情況經取代之 選自以下之基團：3_6員環脂族環，61〇員芳基，具有卜5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基或具有卜 5個獨立地選自氮，、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且n 為0至3。 在某些實施例中，對於通式Ι]Μ化合物，環八為苯基；出 現之各R2獨立地為_素、_CN、-〇c丨，3院基或U基烧 基2;且η為0至3。在某些實施例中，環八為苯基；出現之各 R2獨立地為•素、-CN、_0Ch3或_0CF3;且_〇至3。 在其他實施例中，環A為苯基，R2為南素，且11為1至2。 在其他實施例中，環A為苯基，R2為齒素4_(CH2)N(R7b)2 , 且出現之各R7b獨立地為氫或視情況經取代之CM脂族基， 或出現之任兩個P與其所結合之原子—起形成視情況經 158109.doc 201217365 取代之選自以下之基團：3_6員環脂族環，6_1QM芳基，具 有1 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基或 -有1 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的mg員雜芳 基；且η為2。 在某些實施例中，環八為苯基，η為1，且R2處於對位。 ’、…、他實施例中，環A為苯基’ η為2，且兩個r2基團 处於對位及間位。在某些其他實施例中，環A為苯基，η為 2’且兩似2基圏處於鄰位及間位，且彼此為對位。 在某二實施例巾，環八為2_氯_5(二甲基胺基甲基）苯基。 在某些其他實施例中’環Α為2-氣-5(。比洛唆-1-基甲基）苯 在某些貫施例中， 在某些其他實施例中 對於通式ΙΙ-i化合物，環A為2-萘基。
匕在某些實施例中，對於通式Π-i化合物，環A為3-10員環
^族基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-1〇 M雜環基。在—些實施例中，環A為N連接之3、4、5、6 或7員雜環基環。在一些實施例中，環A經一或多個烷 基取代。 在某些實施例中，對於通式Π-i化合物，出現之各m為 1 ’且q為0。 在其他實施例中’提供具有式ΙΠ-i結構之化合物： 158109.doc -93- 201217365
其中G丨為N或-CR8，且尺8為_(：]^ ;且其中環A、n&R2如對 於式1化合物所定義且如本文之亞組中所述。 在某些實施例中，對於通式ΗΜ化合物，環八為6_1〇員 芳基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的51〇員 雜芳基；且η為〇至3。 在某些實施例中，對於通式III-i化合物，環Α為苯基； 出現之各R2獨立地為鹵素、Cw烷基、_CN、鹵基烷 基、-〇Ci.3院基、_0Cl 3齒基烧基、_NHC(〇)Ci 3烷基、 -NHC(0)NHC 丨.3 烧基、_NHS(〇)2Ci 3 烧基或 _c(〇)H ;且打為 0至3 〇 在某些實施例中，對於通式化合物，環八為苯基； 出現之各R2獨立地為鹵素、Cw烷基、CM鹵基烷基、 -〇Ci·3烷基、-ocw齒基烷基、_NHC(0)Ci 3烧基或_T2_Rl2d，L 為視情況經取代之Ci_6伸烷基鏈，RlU為-N(R7b)2，且出現 之各R7b獨立地為氫或視情況經取代之(^·6脂族基，或出現 之任兩個R7b與其所結合之原子一起形成視情況經取代之 選自以下之基團：3-6員環脂族環，6_1〇員芳基，具有i巧 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_6員雜環基或具有“ 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5·1〇員雜芳基；且订 158109.doc •94· 201217365 為0至3。 在某些實施例中’對於通式IH-i化合物，環Α為苯基； 出現之各R獨立地為鹵素、_CN、_〇Ci_3烷基或鹵基 烷基2，且η為〇至3。在某些實施例中，環八為苯基；出現之 各R2獨立地為齒素、_CN、_〇CH3或_〇CF3 ;且福〇至3。 在其他實施例中，環A為苯基’ R2為齒素，且11為1至2。 在其他實施例中，環A為苯基，R2為齒素或_(CH2)N(R7b)2， 且出現之各R7b獨立地為氫或視情況經取代之Cw脂族基， # <出現之任兩個R7b與其所結合之原子—起形成視情況經 取代之選自以下之基團：3_6員環脂族環，6_1〇員芳基，具 有1 5個獨立地選自I、氡或硫之雜原子的員雜環基或 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-1〇員雜芳 基；且η為2。 在某些實施例中，環Α為笨基，ngt，且y處於對位。 在某些其他實施例中’環A為苯基’ n為2,且兩個r2基團 處於對位及間位》在某些其他實施例中，環八為苯基，η為 春 2，且兩個R2基團處於鄰位及間位，且彼此為對位。 在某些實施例中，環A為2-氣-5(二曱基胺基甲基）苯基。 在某些其他實施例中，環A為2-氯-5(吡咯啶_丨_基甲基）苯 基。 在某些實施例中’對於通式ΙΠ-i化合物，環八為2-英 * 基。在某些其他實施例中，環Α為 。 在某些實施例中，對於通式ΙΙΙ-i化合物，環八為3_1〇員 158109.doc •95· 201217365 環脂族基或具有個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的* 10員雜環基。在一些實施例中，環A為N連接之3、4、5、 6或7員雜環基環。在一些實施例中，環Α經一或多個匸1 烷基取代。 在其他實施例中，提供具有式IV-i結構之化合物：
0 a y -I (R2)n 其中環 A、Gi、n»r>2, n&R如對於式i化合物所定義且如本文亞 組中所述》 在某—實施例中，對於通式IV-i化合物： a) 當G丨為C-CN時，目，丨：^ * f 則％八不為未經取代之苯基、2-氯苯 基、4_氯笨基、21贫| 一备—A 氟本基、4_氟苯基、2,4-二氯苯基' 3,4- 一鼠本基、4-甲其贫《· ,4 _ & 本基、3-甲氧基苯基、4_甲氧基苯基、 3，4-一甲氧基笨基 3-(二氟甲基）苯基、4-(三氟曱基）笨基 或3-(乙醯基胺基）笨基； b) 當01為1^時，則产 w , 衣八不為未經取代之苯基或2-氣苯基；且 c) 該化合物不為： 158109.doc ⑧ -96- 201217365
,S
在某些實施例中，對於通式IV-i化合物，環A為6-10員 芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員 雜芳基；且η為0至3。
在某些實施例中，對於通式IV-i化合物，環Α為苯基； 出現之各R2獨立地為鹵素、C!·3烷基、-CN、（：丨-3參基炫 基、-OCw烷基、-OCu鹵基烷基、-NHC^COCw烧基、 -NHC^C^NHCw 烷基、-NHSCOhCw 烷基或-C(〇)H;且 n為 0至3。 在某些實施例中，對於通式IV-i化合物，環a為苯基； 出現之各R2獨立地為鹵素、Cw烷基、Cw鹵基烧基、 -OCu院基、-〇c丨-3鹵基烷基、_NHC(〇)c丨·3烷基或_τ2_ R ’下2為視情況經取代之Ci·6伸烷基鏈，Ri2d為 Φ -N(R )2，且出現之各獨立地為氫或視情況經取代之Cl 6 脂族基，或出現之任兩個與其所結合之原子一起形成 視情況經取代之選自以下之基團：3_6員環脂族環，6_1〇員 芳基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_6員 雜環基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_ι〇 員雜芳基；且η為0至3。 在某些實施例中，對於通式IV_i化合物，環八為苯基； 出現之各R2獨立地為函素、_CN、·〇‘烧基或U基 158109.doc •97- 201217365 燒基；且η為〇至3。a甘ιχ — 2 在某二貫施例中，環A為苯基；出現之 各R獨立地為鹵♦、 r 固素 _CN、-〇CH3 或-0Cf3 ;且 〇為〇至 3。 ，其他實施财，環A為苯基，r2為函素，且鸣⑴。 、實施例中’ 為苯基，尺2為齒素或_(呢)N(R7b)2， 赤山見之各R冑立地為氫或視情況經取代之Cl.6腊族基， ^現之任兩個R、其所結合之原子一起形成視情況經 4之選自以下之基團：3_6員環脂族環，6-10員芳基，具 有Μ個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的^員雜環基或 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳 基；且η為2。 在某二實施例中，環入為苯基，〇為i，且r2處於對位。 某-其他實施例中’環A為苯基，福2，且兩個r2基團 處於對位及間位。在某些其他實施例中，環A為苯基，4 2，且兩個R2基團處於鄰位及間位，且彼此為對位。 在某些實施例中’環A為2-氣_5(二甲基胺基甲基）苯基。 在某些其他實施例環A為2-氣^比嘻咬」·基甲基）苯 基。 環A為2-蔡 在某些實施例中，對於通式IV-i化合物， 基。在某些其他實施例中，環Α為 班在某些實施例中，對於通式Iv_i化合物，環八為3_1〇員 環脂族基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4 1 〇員雜環基。在一些實施例中，環入為N連接之3、45、 6或7員雜環基環。在一些實施例中，環a經一或多個c 158109.doc 201217365 烧基取代。 在某些實施例中，對於通式IA-i或IB-i之化合物，HY係 選自：
及 其中各HY基團視情況另外經出現之一或多個rH取代。 在其他實施例中，對於通式IA-i或IB-i之化合物，〇!為 N。 4.用途、調配物及投藥 如上所述，本發明提供適用作PI3K酶之抑制劑的化合 物’因此本發明化合物適用於治療增生性、發炎性或心灰 管病症，諸如由ΡΙ3Κ介導之腫瘤及/或癌性細胞生長。詳 言之’化合物適用於治療個體之癌症，包括（但不限於）肺 及支氣管癌、前列腺癌、乳癌、胰臟癌、結腸及直腸癌、 曱狀腺癌、肝及肝内膽管癌、肝細胞癌、胃癌、神經膠質 瘤/膠質母細胞瘤、子宮内膜癌、黑色素瘤、腎癌及腎盂 癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發性骨髓 瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋 巴細胞性白金病、骨髓性白血病、腦癌、口腔癌及咽癌、 小腸癌、非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma)及絨 毛.狀結腸腺瘤。 在些實施例中’本發明化合物適用於治療乳癌、膀耽 癌、結腸癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、肺癌、肝細胞 158109.doc -99- 201217365 癌、胃癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、子宮内膜癌、腎癌、子 宮頸癌、胰臟癌、食道癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌。 在其他實施例中，本發明化合物適用於治療發炎性及心 血官病症，包括（但不限於）過敏/全身性過敏反應、急性及 慢性發炎、類風濕性關節炎；自體免疫病症、血栓、高血 壓、心肥大及心臟衰竭。 相應地，在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其 中此等組合物包含任何本文所述化合物，且視情況包含醫 藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，此 等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。 亦應瞭解，本發明之某些化合物可以游離形式存在以供 治療，或在適當時以其醫藥學上可接受之衍生物形式存 在。根據本發明，醫藥學上可接受之衍生物包括（但不限 於）昝藥學上可接受之前藥、鹽、酯、該等酯之鹽或任何 其他加合物或衍生物，其在投與有需要之患者後能夠直接 或間接提供如本文另外描述之化合物或其代謝物或殘餘 物。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理 醫學判斷範疇内，適用於與人類及低等動物之組織接觸而 無不當毒性、刺激、過敏性反應及其類似反應，且與合理 效益/風險比相稱的鹽。「醫藥學上可接受之鹽」意謂本發 明化合物之任何無毒鹽或醋之鹽，其在投與接受者後能夠 直接或間接提供本發明化合物或其抑制性活性代謝物或殘 餘物。如本文所用之術語「抑制性活性代謝物或其殘餘 158109.doc 201217365 物」意謂其代謝物或殘餘物亦為PI3K之抑制劑。 醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言， S_ M. Berge等人於 J. Pharmaceutical Sciences，1977，66 \ 19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用的方式 併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括街 生自適合無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒 酸加成鹽之實例為胺基與無機酸或有機酸形成之鹽，該等 無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、填酸、硫酸及過氯酸，該等有 機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、擰檬酸、丁 二酸或丙二酸；或藉由使用此項技術中所用之其他方法 (諸如離子交換）形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括 己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸 鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽 '十 二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡 糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烧續酸鹽、乳糖酸鹽 '乳酸 鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸 鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝 酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸 鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特 戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸 鹽、硫氰酸鹽、對曱苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其 類似物。源自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨 158109.doc • 101 - 201217365 鹽及N+(Ci·4烷基h鹽。本發明亦預期將本文所揭示化合物 之任何含鹼性氮之基團四級銨化。可藉由該四級銨化獲得 水溶性或油溶性或可分散產物。代表性鹼金屬或鹼土金屬 鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽及其類似鹽。其他醫藥學上 可接党之鹽包括（適當時）無毒銨、四級銨及使用相對離子 (諸如齒離子、氫氧根、m酸根、硫酸根、礙酸根、石肖酸 根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根）形成之胺陽離子。 如上所述，本發明之醫藥學上可接受之組合物另包含醫 樂學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，其在本文中使用時包 括適於所要特定劑型的任何及所有溶劑、稀釋劑，或其他 液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠 劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。
Remington’s Pharmaceutical Sciences，第十六版，E w
Martin (Mack Publishing c〇, Ε_η，pa” i98〇)揭示用於 調配醫藥學上可接受之組合物的各種載劑及用於其製備之 已知技術。除任何與本發明化合物不相容，例如產生任何 不欲生物作用或者以有害方式與醫藥學上可接受之組合物 的任何其他組分相互作用之習知載劑介質以外，預期任何 習知載劑介質之使用屬於本發明之範疇内。可用作醫藥學 上可接受載劑的物質的一些實例包括（但不限於）離子交換 劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人類血 清白蛋白；缓衝物質，諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山 梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電 解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氣化 158109.doc •102· 201217365 納、鋅鹽、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、 聚丙烯酿酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛 脂，糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；殿粉，諸如玉米澱粉 及馬鈐薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧曱基纖維素 鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明 膠，滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生 土本油及大豆 油、棉籽油、紅花油、芝麻油 油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及 月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁； 褐藻鲮，無熱原水；等張鹽水；林格氏溶液（Ringer,s solution);乙醇；及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容 潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋 放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑，根據調配者之 判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。 在另1、樣中’提供—種治療增生性、發炎性或心血管 病症的方法，兑句A 4凡6 士
盤縫…‘ 要之個體有效量之化合物或 醫樂組合物》在本發 合物之「有效量為古化合物或醫藥組 」為有效治療增生性、發炎性或心血管病 症之量或為有效治療癌症之量 物之「去^曰 %，、他貫施例中，化合 置」為抑制PI3K結合進而阻斷產 子、受體酪胺酸激給 哪座生5丨起生長因 偶-受體及# 白質絲胺酸/蘇胺酸激酶、G蛋白 偶〇又體及鱗脂激酶 量。 嶙酉文軸異常活性的信號傳導級聯的 根據本發明方法 化合物及組合物可使用有效用於治療 158109.doc 201217365 疾病之任何量及任何投藥途徑投與。所要精確量將隨個體 而ι化’視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重 陡、特疋藥劑、其投藥模式及其類似因素而定。本發明化 合物較佳以單位劑型調配以便於投藥及劑量均一性。如本 文所用之表述「單位劑型」係指適合於欲治療患者之藥劑 的物理個別單位。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合 物的〜日用里將由主治醫師在合理醫學判斷範缚内確定。 4可特疋患者或有機體之特定有效劑量取決於多種因素， 包括所治療之疾病及疾病之嚴重性；所用特定化合物之活 性’ ·所用特定組合物；患者之年齡、體重、—般健康狀 況陡別及飲食，所用特定化合物之投藥時間、投藥途捏 及排出速率；治療持續時間；與制特定化合物組合或同 時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類㈣素。如本文所 用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為 人類。 本發明之醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非 經腸、腦池内、陰道肉 胺 心遏内腹膜内、局部（如以散劑、軟膏 或滴劑）、經頰、以經口或經鼻喷霧，或其類似形式投與 人類及其他動物’視所治療感染的嚴重性而定。在某些實 施例中本發明化合物可以每天每公斤個體體重約0.01 mg至約mg且較佳每公斤個體體重約t 至約25 之 劑量’每天-或多次經口或非經腸投與，以獲得所要治療 作用。 用於經口投與之液體劑型包括（但不限於）醫藥學上可接 I58109.doc •104- 201217365 受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性 化合物以外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋 劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異 丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯曱酸苯甲酯、丙 二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲醯胺、油（尤其棉籽油、花生 油、玉米油、胚芽油、撖欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘 油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及 其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐 • 劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳 香劑。
可根據已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配 可注射製劑，例如滅菌可注射水性或油性懸浮液。滅菌可 注射製劑亦可為在非經腸給藥可賤之無毒稀釋劑或溶劑 中的滅菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如在i，3_丁二醇 中之溶液》可使用之可接受的媒劑及溶劑為水、林格氏溶 液、U.S.P.及等張氣化納溶液。另外，滅菌不揮發性油常 用作溶劑或懸浮介質。為此目的’可使用任何溫和不揮發 性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。另外，在可注射 劑之製備中可使用脂肪酸，例如油酸。 / 注射調配物可例 Λ- ,¾. ^ 或藉由併入滅菌劑滅菌呈滅菌固體組合物形式，其可在使 用前溶解或分散於滅菌水或其他滅菌可注射介質中。 為延長本發明化合物之作用，通常需要減緩皮下或肌肉 内注射之化合物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之 158309.doc -105- 201217365 結晶或非晶形物質之液體懸浮液來達成。化合物之吸收速 率取決於其溶解速率，溶解速率又可能取決於晶體尺寸及 、°aB形式°或者’藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中 達成非經腸投與之化合物的延遲吸收。可注射儲槽形式藉 由在可生物降解聚合物（諸如聚丙交酯_聚乙交酯）中形成化 合物之微膠囊基質而製成。視化合物與聚合物之比率及所 用特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋.放之速率。其 他可生物降解聚合物之實例包括聚（原酸酯）及聚（酸酐卜 亦可藉由將化合物包埋於與身體組織相容之脂質體或微乳 液中而製備儲槽式可注射調配物。 用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉 由將本發明化合物與適合非刺激性賦形劑或载劑（諸如可 可脂、聚乙二醇或栓劑蠟）混合而製備，該等賦形劑或載 劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體，從而在直腸 或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。 用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑 及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與以下混合： 至少-種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如擰檬 酸納或構酸氫妈，及/或印真充劑或增量劑，諸如殿粉、乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧 甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及 阿拉伯膠’ C)保濕劑，諸如甘油’ d)崩解劑，諸如填脂， 碳酸辦、馬鈴薯或木薯殿粉、褐藻酸、某些石夕酸鹽及碳酸 納’ e)阻溶劑’諸如石蝶’ f)吸收促進劑’諸如四級錄化 158109.doc -106· 201217365 合物，gm_，諸如料醇及單硬脂酸甘油冑，h)M 劑’諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂 輯、硬脂酸鎮、固體聚乙二醇，月桂基硫酸納及其混合 物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝 劑。 亦可使用類似類型之固體組合物作為使用諸如乳糖 (lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之 賦形劑的軟填充及硬填充之明膠膠囊中的填充劑。錠劑、 • #衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備成具有包 衣及外殼，諸如腸衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。 其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有使其僅在或較佳在腸 道之特定部分視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可 使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之 固體組合物亦可用作使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇 及其類似物之賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充 劑。 籲活性化合物亦可為具有上述—或多種賦形劑之微囊封形 式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製 備成具有包衣及外殼，諸如腸衣、釋放控制包衣及醫藥調 酉己技術中熟知之其他包衣。在該等固體劑型中’活性化合 物可與至少一種惰性稀釋劑（諸如蔗糖、乳糖或澱粉）混 合。該等劑型亦可如正規實踐包含除惰性稀釋劑以外之其 他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂 及微晶纖維f。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可 158109.doc -107- 201217365 包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有使其僅 在或較佳在料之料部分視m延遲方切放活性成 分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及 用於局部或經线與本發明化合物之_包括軟膏、糊 劑、乳膏、洗劑、凝勝、散劑、溶液、喷霧劑、吸入劑或 貼片。在無菌條件下，將活性組分與醫藥學上可接受之載 劑及任何必需之防腐劑或緩衝劑按要求 物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋在本發明之範嘴内二= 發明涵蓋使用經皮貼片，該等經皮貼片具有向身體受控地 傳遞化合物之其他優f卜該等劑型可藉由將化合物溶解或 分配於適當介質中製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合 物透過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由使化合 物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。 儘管-或多種本發明化合物可用於單—療法施用中以治 療病症、疾病或症狀’但其亦可用於組合療法，其中將使 用本發明之化合物或組合物（治療劑）與使用一或多種用於 治療相同及/或其他類型病症、症狀及疾病之其他治療劑 組合。組合療法包括同時或依序投與治療劑。或者，治療 劑可組合成一種組合物而投與患者。 在貫施例中，本發明化合物與其他治療劑（諸如犯K 之其他抑制劑）組合使用。在—些實施例中，本發明化合 物與選自由細胞毒性劑、放射療法及免疫療法組成之群的 治療劑結合投與。應瞭解，可進行其他組合㈣在本發明 15SI09.doc -108· 201217365 之範疇内。 本發明之另一態樣係關於抑制生物樣品或患者之ρΙ3Κ活 性’該方法包含投與患者式〗化合物或包含該化合物之組 合物’或使該生物樣品與式I化合物或包含該化合物之組 合物接觸。如本文所用之術語「生物樣品」一般包括活體 内、活體外及離體物質，亦包括（但不限於）細胞培養物或 其提取物；由哺乳動物獲得之活檢物質或其提取物；及企 液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取 春 物。 本發明之另一態樣在於提供一種套組，其在單一封裝中 包含各別容器’其中本發明之醫藥化合物、組合物及/或 其鹽與醫藥學上可接受之載劑組合用於治療ρΙ3Κ激酶發揮 作用之病症、症狀及疾病。 實驗程序 Ι-A.製備通式Ι-A及Ι-Β之特定例示性化合物：使用通用 方法及下文將立即描述之特定實例製備化合物1至92(下表 春1中所示）。 1.通用合成方法及中間物： 本發明化合物可藉由一般技術者已知之方法及/或參考 下示流程及以下合成實例製備。例示性合成途徑闡述於以 下流程1-52中及實例中。 在下文定義之方法中’X表示鹵素（Br、I或Cl)，Ρ為ΗΥ 自身或可藉由施用一般已知方法轉化為HY之取代基，ra 表示環A，WR為W-Ra自身或可藉由施用一般已知方法轉 158109.doc •109· 201217365 化為W-RA之取代基，wl，ra自身或連接於RA之W連接基 團之一部分，且Q為R1自身或可藉由施用一般已知方法轉 化為R1之取代基。 下述反應之溶劑的實例包括（但不限於）函化烴’諸如二 氣甲烷、氯仿、四氣化碳、1，2-二氣乙烷及其類似物；芳 族烴，諸如苯、曱苯、二甲苯及其類似物；醇，諸如甲 醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、苯酚及其類似物；醚，諸 如乙酸、四氫》夫喃、二鳴炫、DME及其類似物；丙酮；乙 腈；乙酸乙酯；Ν，Ν-二甲基甲醯胺；Ν，Ν-二甲基乙醯胺； 1 -曱基-2-吡咯啶酮；二甲亞砜；六曱基磷醯胺；水或其混 合溶劑及其類似物》 一般技術者應認識到，對於各所述反應，反應條件可能 發生諸多變化（包括溶劑、試劑、催化劑、反應溫度及時 間變化）。亦可能發生合成步驟之次序變化及使用替代性 合成途徑。 在許多情況下’可以市售。塞吩/售唑類似物為起始物進 行合成來製備目標化合物。在一些情況下，可藉由流程i _ 4中所述之程序製備特別官能化之噻吩/噻唑類似物。 流程1 :合成2-胺基嗟吩之通用方法
v vi 158109.doc •110· 201217365 流程1展示製備式v化合物之程序β 可使用所報導程序（C. E. Stephens等人，Bioorg. Med. Chem.，2001，9, 1123-1132’ 方法 A)實現腈 i 與 2,5_ 二羥基 _ 1，4-二》塞烧縮合。可隨後使用標準條件（諸如Boc酸酐、 DMAP 一 °惡烧（方法B))用適當保護基（例如b〇c)保護胺基 噻吩ii。可於DCM中使用適合試劑（例如NBS)使經保護噻 吩iii鹵化，得到式iv鹵化物（方法c)，其可藉由下述一般已 知官能基轉化反應之組合轉化為式v化合物。 或者’亦可使用下述官能基轉化製備反式噻吩類似物 vi 〇 流程2:合成4-羥基噻吩之通用方法 HS 八 COOMe viii
可根據公開程序（諸如M. D. Mullican，等人，J. Med. Chem.，1991’ 34，2186-2194)製備經適當官能化之扣羥基噻 吩。 舉例而言’流程2描述製備式X之4-羥基噻吩之通用程序。 可在適合酸（諸如HC1)存在下’於乙醇中，用硫醇（諸如氫 硫乙酸曱酯viii)處理β-酮酯vii(方法〇)，得到二硫縮酮ίχ， 可隨後於適合溶劑（例如乙醇）中，用適當鹼（如乙醇鈉）處 158109.doc •111· 201217365 理，得到式x之4-羥基噻吩（方法m V々/套E)。此等4_羥基噻吩可根 據下述程序轉化為目標化合物¥。 流程3:合成經取代之噻唑的通用方法
方法F
l + y~{ 方法F
H2N^S d wR xi xv 流程3展示合成式xiii及xvi之化合物的通用途徑。可在 咼溫下’於適合溶劑（諸如異丙醇）中，用α_ _化之羰基化 合物xii處理硫基醯胺xi或硫脲（當p=NHR時），得到噻唑 xiii(方法F)。當P=NH2時，所得2·胺基噻ixiii可隨後進行 桑德邁爾反應（Sandmeyer reaction)，得到2-鹵基嗟》坐 xxxi(P=X)，其可用於下述進一步官能基轉化。可例如藉 由下示一般已知官能基轉化反應之組合執行xiii至化合物 xiv之轉化反應。 若適當選擇α-鹵化之羰基化合物（亦即xv)，則亦可使用 下述熟知有機官能基轉化反應製備反式嗟唾類似物xvi及 xvii 〇 流程4:製備4-羥基噻唑之通用方法
方法G
χνϋί s
U P 八 nh2 xi 158109.doc •112· 201217365 如流程4中所示，可以類似於Rzasa，R M.等人，Bi〇〇rg.
Med· Chem· 2007, /5, 6574所報導之方式使硫基醯胺“與心 鹵化之酯縮合，獲得4·羥基噻唑衍生物χνίπ。反應可在高 溫下，於適合溶劑（諸如乙醇）中，在適當鹼（亦即吡啶）存 在下進行（方法G)。 流程5-19描述噻吩/噻唑中間核心骨架上鹼性官能基之轉 化程序。 在流程5-8中，描述用於引入Ηγ基團之通用官能基轉化 程序。
流程5:向3-氰基嘆吩引入jjY
流程5描述藉由已知官能基轉化反應向弘氰基噻吩引入 Η Υ之程序。 如抓私5中所示，可在兩溫下，於適合溶劑（例如tHF)中， 用胺R，-NH2(諸如2，‘二甲氧基笨甲胺）處理式χίχ之碾 (Mansanet等人，w〇 2〇〇5〇7〇916中提供之合成實例方法 H)，得到XX。 可使用私準私序，在二曱氧基笨曱基之情況下，於 中，用酸（諸如TFA)進行保護基R"基團去除，得到胺 158109.doc -113- 201217365 xxi(方法 I)。 可隨後於ACN中，使用適當試劑（諸如二碘甲烷及亞墙酸 戊酯）使胺xxi進行桑德邁爾反應。 可在適合條件下（例如Pd(PPh3)4、Cul、LiCl，在高溫下， 於適合溶劑（諸如二噁烧）中）使所得鹵化噻吩xxii與芳基錫 烧偶合’得到式xxiii化合物（方法K)。或者，可使用目明酸 或酬酸酯進行該等偶合反應，例如Pd(pph3)4、Na2C03、 DME/水、高溫或微波照射（方法L)。 可例如藉由下示一般已知官能基轉化反應之組合執行xxiii 至化合物xxiv之轉化反應。 流程6:向2位未經取代之噻吩引入HY的通用方法β Λ— u-^Γο
XXV
XXVi xwll XXV
流程6展示向噻吩核心之未經取代之2位引入HY的通用 途徑。 可在低溫下，於THF中，用適合鹼（諸如n_BuLi)處理2位未 取代之售吩xxv，得到裡化°塞吩中間物xxvi(方法M)。可 於適合溶劑（諸如THF)中，用画素分子（例如碘）淬滅中間 物有機鋰物質，得到式xxvii之鹵化化合物（方法N) ^或 者’可使用適合條件（例如NBS，於DCM中）直接函化噻吩 158109.doc 201217365 XXV，得到式xxvii之鹵化化合物（方法C)。可在適合條件下 (例如Pd(PPh；3)4、Cul、LiCl ’在南溫下’於適合溶劑（諸如 二噁烷）中）使鹵化物xxvii與芳基錫烷偶合，得到式xxyUi 化合物（方法K)，或在_酸或晒酸酯下，在高溫丁，在適 當催化劑（例如Pd(PPh3)4)存在下，在適合鹼（諸如碳酸鈉） 存在下，於DME-水混合物中（方法L)，使鹵化物xxvii與芳 基錫烧偶合，得到式xxviii化合物。或者，可藉由用適合 錫鹵化物（諸如氯化三丁基錫）淬滅（方法〇)或用蝴酸醋（諸 如院氧基-四曱基-1，3,2-二氧蝴味）淬滅（方法da)或藉由隨 後用適合氟來源（諸如KHF2)處理_酸酯而用三氟硼酸g旨泮 滅（方法DB)使鋰中間物xxvi轉化為有機金屬試劑（諸如錫 烧）。可隨後使用適當條件（例如Pd(PPh3)4、Cul、LiCl，在 高溫下，於適合溶劑（諸如二噁烷）中）使錫烷xxix與芳基鹵 化物、二氟1曱續酸S旨或曱續酸醋偶合，得到式ϋ化合 物（方法K)。可隨後用適當催化劑（例如pd(pph3)4)，在高溫 下，在適合鹼（諸如碳酸鈉）存在下，於DME-水混合物中使 晒酸、麵酸酯或三氟鄉酸酯與芳基鹵化物、三氟曱確酸醋 或甲續酸醋偶合（方法L)，得到式χχνίϋ化合物。 可例如藉由下示一般已知官能基轉化反應之組合執行 xxviii至化合物v之轉化反應。 流程7 :向噻唑核心之2位引入HY的通用方法。
方法κ 或方法L
158109.doc 115- 201217365 流程7展示向β塞。坐核心骨架之2位引入Η Y的通用途徑。 可使可如流程3中所述獲得之鹵化嘆。坐xxxi與適合搭配物 (諸如_酸、錫烧等）在標準鈐木條件（Suzuki condition)(諸 如Pd(PPh3)4、Na2C03、DME/水、高溫或微波照射（方法 L))或標準斯迪勒條件（Stille condition)(諸如 Pd(PPh3)4、 Cul、LiCl、二噁烷，在高溫下（方法K))下偶合，得到式 X i i i化合物。 可例如藉由下示一般已知官能基轉化反應之組合執行xiii 至化合物xiv之轉化反應。 流程8:合成3-氰基噻吩之通用方法
χχχ1Η xxxiv 流程8描述合成3 -氰基°塞吩xxxiv之程序。可在高溫下， 在適合鹼（諸如TEA)存在下，於適合溶劑（如氣仿）中，用 丙二腈處理經取代之烷氧基乙烯胺XXX，得到經取代之胺 基伸乙基丙二腈XXXΠ(方法P)，在適合條件（諸如DMF及高 溫）下用硫處理，得到二胺基氰基嗟吩xxxiii(方法Q)。可隨 後在高溫下，於ACN中，使用適當試劑（諸如溴化銅（II)及 亞石肖酸戊酯）使二胺xxxiii進行桑德邁爾反應（方法J)，得到 式xxxiv化合物。 158109.doc -116- 201217365 流程9-21描述引入R1及W-Ra基團之方法。 流程9 : 4-烷氧基噻吩/噻唑衍生物製備合成之通用方 法。
可藉由流程4中所得4-羥基噻唑衍生物之習知烷基化方法 獲得4-烧氧基〇塞吩/嗟η坐。 如流程9中所示，可使用適合鹼（諸如碳酸鉀），在高溫 下，於適合溶劑（例如DMF)中，用烷基鹵化物處理4_羥基 °塞吩/°塞°坐xviii ’得到式χχχν化合物（方法r)。 流程10:鹵化嗔吩/噻唑之通用方法 — P^；1Q xxxvi xxxvii 流程10展示在噻吩/噻唑核心之未經取代之4位引入鹵素 官能基的通用途徑。 可以類似於文獻（Takami等人，Tetrahedron 2004,仍，6155) 中所報導之方式使噻吩/噻唑函化。舉例而言，在高溫 下’於適合溶劑（諸如DCM)中，用一般已知之鹵化試劑（諸 如廣或N-/臭丁二醯亞胺）處理xxxvj，得到式χχχνϋ化合物 (方法C)。 可使用Ά齒化之嚷唾xxxvii進行下示進一步官能基轉化。 流程11 :製備4-胺基噻唑之通用方法 158109.doc -117- 201217365
流程11展示自可藉由流程10中所述程序製備之4位經鹵 化之°塞。坐xxxviii合成4-胺基°塞°坐衍生物xxxix之通用方法。 可以類似於文獻（J. Med. Chem 2006, 4P，5769)中所報導之 方式用胺置換鹵素基團。在高溫下，於適合溶劑（諸如 DMF)中，用胺處理xxxviii可得到胺xxxix(方法S)。必要 時，可添加驗（諸如碳酸納）。 流程12:向4位經_化之噻吩/噻唑引入碳官能基之通用 方法
如流程12中所示，可藉由熟知交叉偶合技術自可藉由流 程1 0中所述程序製備之4位經鹵化之°塞吩/喧°坐xxxvii引入 碳官能基。 舉例而言，可在鈀催化劑存在下，自4位經_化之噻吩/噻 吐xxxvii藉由與有機園酸試劑或有機鋅試劑反應獲得xv。 可在高溫下，於適當溶劑（諸如DME/水）中，使用Pd(PPh3)4 或類似鈀催化劑、適合鹼（諸如碳酸鈉）（方法L)執行與烷 基、浠基蝴酸或_酸S旨之鈐木偶合（Suzuki coupling)，但 亦可使用Pd(iBu3P)2，且在高溫下，於適合溶劑（諸如THF) 中進行根岸偶合反應（Negishi coupling reaction)(方法T)。 流程13:向4位經_化之噻吩/噻唑引入碳官能基之通用 158109.doc -118- 201217365 方法。
WL
流程13展示合成經碳取代之噻吩/噻唑的通用方法。可 在適合催化劑（例如Pd(PPh3)4及Cul)、鹼（諸如TEA)存在 下，於適合溶劑（如DCM)中，用炔處理4位經函化之噻吩/ 噻唾xxxvii ’得到炔xH(方法u)。可隨後例如於適合溶劑 (諸如乙醇）中，使用氫化用Pd/C使化合物χΗ還原為經烷基 取代之噻吩/噻唑xHi(方法V)。 流程14:向經鹵化之噻吩引入碳官能基的通用方法。
XXXV"
方法W 1. R..U 或 R"MgX 2. R(CO)R7
流程14展示合成經碳取代之噻吩的通用方法。可在低溫 下，用烷基鋰、芳基鋰或烷基鎂試劑（諸如心Buu)處理經 i化之噻吩xxxvii，得到中間物金屬化噻吩，隨後用醛或 酮處理’得到曱醇（carbinol)xliii(方法W)。 流程15:向4位經南化之嗟吩/噻唑引入碳官能基之通用 方法。 P^Q xxxvii
xlv 流程15展示合成經碳取代之噻吩/噻唑之通用方法。可 158109.doc -119· 201217365 在斯迪勒條件下用乙烯基有機金屬試劑（例如乙烯基三丁 基錫烷）處理經鹵化之噻吩/噻唑xxxvii(方法κ)，或在鈴木 條件下用乙稀基三氟棚酸酯處理，得到乙烯基售吩/嗟 °坐’可使用適合方法（例如〇s〇4、過碘酸鈉）於水_二噁烷混 &物中將其氧化為酸χΠν(方法X)。可隨後在低溫下，於適 合溶劑（諸如THF)中，用有機金屬試劑（諸如格林納 (Grignard)或烧基/芳基經化合物）處理酿xliv，得到式χ〖ν之 曱醇（方法Υ)。 流程16 :合成醚之通用方法
xlvii 流程16展示合成醇xlvi及醚χινπ之通用方法。可於適當 溶劑（例如THF)中，用適合還原劑（諸如NaBpj4)處理如以上 %il程15中所述製備之路’得到式xivj之醇（方法ζ)β可隨後 使用標準條件（例如在驗（諸如K2C〇3)存在下，於thf中’ 用烷基卤化物）將醇Xlvi烷基化，得到醚xlvii(方法AA)。 流程17:合成胺之通用方法
流程17展示合成胺Xlviii之通用方法。如流程17所示， 可經由磺醯酯’例如藉由於適合溶劑（例如DCM)中與甲烷 磺醯氣及鹼（諸如吡啶）反應而活化醇。隨後，在高溫^， 158109.doc • 120- 201217365 用胺處理磺醯酯’得到目標胺xWiii(方法AB) 流程18:合成醚之通用方法
流程18展示合成醚1丨（當WL為芳族基或雜芳族基時）之通 用方法。如流程18所示，在環境溫度下，在酸（如Ηα水溶 液）存在下，在視情況選用之共溶劑（例如二噁烷）下，用過 量醇（諸如甲醇）處理醇χΐν，得到式i丨之喊。 流程19:引入硫官能基之通用方法
如流程19中所示’可藉由如R〇ssign〇1等人，us 2009036467所述之類似方式向4位經鹵化之噻唑/噻吩 xxxvii引入硫官能基。在高溫下，在銅催化劑（如CuI)存在 下，於適合溶劑（諸如DMF)中，在適當鹼（例如氫氧化鈉） 存在下’用硫醇處理以^“，得到式丨之硫醚（方法AD)。可 隨後於DCM中使用適合氧化劑（例如mCpBA)使硫醚丨氧化 為砜li(方法AE)。 流程20 : 4位經鹵化之噻吩/噻唑進行pd催化之胺基化/ 醯胺化的通用方法 158109.doc -121- 201217365
w\ ,Ν Rn
方法AF
如流程20中所示，可藉由熟知鈀催化之胺基化/醯胺化 反應-所謂布赫瓦爾德偶合（Buchwald coupling)向4位經鹵 化之°塞吩/°塞°^xxxvii引入胺或醢胺官能基。 舉例而言，可在高溫下或使用微波照射，使用適當Pd催化 劑（諸如Pd2dba3/BINAP)，在適合溶劑/驗組合（例如 NaOtBu ’於曱苯中）存在下，用胺處理鹵化物xxxvh，得 到式lii之胺（方法AF)。 亦可在高溫下或使用微波照射，在適合溶劑/鹼組合（如 CszCO3 ’於二噁烷中）存在下，使用適合pd催化劑（例如 PdzdbaVXantPhos)進行與醯胺偶合，得到式丨ni之醯胺（方 法 AG)。 流程21.官能化嗟吩/噻唑衍生物之4羥基的通用方法
χνίϋ 方法ΑΗ Ρ
liv 如流程21中所示 4-羥基噻唑或噻吩xviii可經由三氟甲 磺酸醋Πν轉化為各種官能化噻唑/噻吩衍生物。 舉例而„可在吡啶作為鹼之情況下，於DCM中，使用例 如氟甲3^ I酐使化合物xviii轉化為hv(方法υ)。可隨後 158109.doc 201217365 在如流程11-14中對於類似鹵化物所述之類似條件下（類似 文獻實例包括 Rzasa，R.等人，Bioorg. Med. Chem. 2007，〇 6574 ; Langille，N.F” Org. Lett. 2002,（ 2485.)使三敗甲項 酸酯liv與胺、_酸酯、錫烷或硫醇進行偶合反應，得到式 lv化合物。 流程22:鹵化噻吩/噻唑上之3位的通用方法。
流程22展示在噻吩/嗟唾核心骨架之未經取代之5位上引 入鹵素官能基的通用途徑。 可以類似於文獻（Haelmmerle等人，Synlett 2007，2975)中所 報導之方式使5位未經取代之嗟唑Λ塞吩_化。舉例而言， 於適合溶劑（諸如DCM)中’用一般已知之_化試劑（諸如漠 或Ν-溴丁二醯亞胺）處理wi ’得到式ινϋ化合物（方法Αΐ)。 可使用所得經鹵化之噻吩/噻唑lvii進行進一步官能基轉化 反應，諸如流程11-15中所述。 流程23 :合成羧醯胺之通用途徑
流程23展示製備式丨ix之醞胺化合物的通用途徑。 如流程23中所示，可使用標準偶合條件（諸如EDCI及 HOBt ’於DCM中）用胺處理酸丨viii，得到醯胺lix(方法 158109.doc -123- 201217365 AJ)。 當使用氨作為胺來源時，可獲得一級醯胺衍生物丨x，其可 用作建構流程25、26、28及37中所述之唑的中間物。 流程24 ·藉由漢斯狄克反應（Hunsdiecker reaction)合成 5位經豳化之噻吩/噻唑的通用途徑
如流程24所示，可藉由漢斯狄克反應由噻吩/噻唑羧酸 類似物丨Vlii製備5位經鹵化之》塞吩/嗟唑丨vii。 如流程24中所示’可用氫氧化銀處理酸xlviii，形成銀 鹽，隨後在高溫下，於適合溶劑（諸如CC14)中，用鹵素（例 如溴）處理，形成丨vii(方法ΑΚ)β 流程25.合成5_氰基嗟吩/嗟啥之通用途徑
用磷醯氯或類似試劑處理可藉由流程 之醯細丨χ ’形成式Ixiv之5 -氰基11塞吩/ 如流程25中所示，用磷醯氯 23中所述之程序製備之醯胺Ιχ 噻唑（方法AL)。 流程2 6 :合a 如流程26中所示 合成硫基酿胺之通用途徑
’在高溫下’於適合溶劑（諸如甲苯） 158109.doc 201217365 中，用適合試劑（例如拉爾森氏試劑（Lawess〇n，sreagen〇* Ρβ5)處理可藉由流程23中所述之程序製備之醯胺丨χ，得到 式丨χν之硫基醯胺（方法am)。 流程27:合成硫基醯胺之替代性途徑
如oil程2 7中所示，於適合溶劑（諸如甲醇）中，用適合試 劑（例如硫化銨）處理可藉由流程25中所述之程序製備之5_ 氰基嗟唾/噻吩丨xiv，得到式1χν之硫基醯胺（方法A”。 在流程28-46中’建構作為Ri之代表性唑的通用程序。 流程28-30描述作為R1之丨，2,4_三唑基基團的形成。 流程28:建構1，2,4-三唑基之通用途徑
MeO OMe R4 乂 NMe2
H2N-NH-R3' 方法BB R3' nn
方法BA
Ixvii" 如流程28中所示，可在高溫下或在微波照射下，用 DMF-DMA處理可藉由流程23中所述程序製備之醯胺丨χ(方 法ΒΑ) ’得到中間物腓丨xvi，在高温下或在微波照射下， 於乙酸中使用肼或經取代之肼轉化為1，2,4-三唑Ixvii，及 Ixvii"(方法 BB)。 158109.doc •125- 201217365 流程29.建構5位經鹵化之1，2,4-三唑基的通用途徑
如流程29中所示，於適合溶劑（四氣甲烷）中，用適合鹵 化劑（如NBS)處理可藉由流程28中所述之程序製備之 三嗤丨xvii ’得到式丨xviii化合物（方法C)。 流程3〇:建構5·胺基-1，2,4-三唑基的通用途徑
如流程30中所示，可使酸丨viii於適合溶劑（諸如dcm)中 經由中間物酸鹵化物與氰胺偶合為醯基氰胺丨(方法 BC)，又使用適當條件（例如乙酸，在高溫下）用肼處理， 得到式Ixx化合物（方法BD)。 流程31-39描述作為R1之2-味唾基之形成。 流程31 :建構2-味峻基之通用途徑
P
Iviii
方法AJ 隨後 方法I 如流程31中所示，使用標準偶合條件（諸如£]3(：1及 HOBt ’於DCM中）用Boc保護之乙二胺處理酸丨以丨（方法 AJ)。於DCM中，使用適當酸（例如TFA)移除保護基’得到 158109.doc •126· 201217365 醯胺丨xxi(方法I)。使用適合條件（例如p〇cl3)使丨xxi環化（方 法BE)，形成二氫咪唑丨xxii。可使用適合氧化方法（例如用 Magtrieve加熱）使二氫咪唑丨xxii氧化為咪唑丨χχίΗ(方法 BF)。 流程32:建構2-味咬基之替代性途徑
—ΡΛ；ζ〇 HN^r3.
Ixxv
WR N〜 - Ixxvi 以上流程32展示製備式丨xxiu之咪唑的替代性途徑。如 流程32中所不，使用標準偶合條件（諸如EDCi&H〇Bt，於 DCM中）用胺處理酸丨viii，得到醯胺丨χχν(方法Aj)。可經由 二步一鍋製程環化為咪唑，該製程涉及於二噁烷中用五氣 • 化磷及HC1處理，得到碳亞胺醯氣中間物丨xxvi，可隨後在 问狐下，於一噁烷中，依序用胺基乙醛縮二曱醇及處 理’得至ιΠηΠί(方法BG)。當r3=稀丙基、苯甲基或經取代 之苯曱基時’其亦可充當保護基。 流程33:合成2-咪唑基之替代性途徑 158109.doc -127· 201217365
NH4〇Ac 方法BH P-
WR
WR
H
,XXV" ixxiii V 如流程33中所示，可在適當氨來源(諸如乙酸銨)及適洽 酸(諸如乙酸)存在下’於溶劑(諸如甲醇)wvii與 一幾基化合物（諸H酮1¾乙D縮合，形成咪唾 Ixxiii(方法BH)。 流程34:建構經取代之2_咪哇基的替代方法。 0
WR Br Q
Ixxiii 々七式v
Ixxvii 如流程34中所示，可太 '态人片u 了在適合條件下（諸如氫氧化銨、2 酸鈉，於適當溶劑（例如甲 开汉）用α，α-二齒酮處理j ixxvii之醛，得到式丨xxiii之咪唑（方法BI)。 流程35:建構經取代之2_咪唾基的替代方法。
方法BJ
\a/R P
WR Ixxiii
方法BK
Ixxviii ΠΝ—
Ixxiii 如&程35中所示，於適合溶劑混合物（諸如丁聰乙2 烧）中用L_DS處理可藉由流程25中所述程序製備 ㈣，得到式1XXVHi之脒（方法叫，可在高溫下，在適 (諸如碳酸卸)存在下’於適當溶劑(諸如dcm)中用商 理，得到通式丨xxiU之咪唑（方法BK)。 158109.doc -128- 201217365 流程36:建構經取代之2_料基的替代方法。
Mel H2N.
如机程36中所不’用曱基峨處理可藉由流程26或27中所 述程序t備之硫基胺，得到硫代亞胺酸0旨中間物 •x(方法BL)可隨後在高溫下，於適合溶劑（如乙酸） 中用視隋况經取代之胺基乙酿縮二甲醇處理，得到中間 物脉1XXX(方法譲）。可隨後在高溫下，用酸（諸如聽水溶 液）及適σ /、✓谷劑（如乙醇）處理脒丨χχχ，得到式丨之咪嗤 (方法BN)。 流程37 :建構經取代之2咪唑基的替代方法。
如流程37中所示，於DCM中用烷化劑（諸如米爾文氏試 劑（Meerwein’s reagent))處理可藉由流程23中所述程序製備 之醯胺lx(方法BO)，仔到亞胺醋丨xxxi，可隨後使用適當條 件（例如乙醇，在高溫下）用二胺處理（方法Bp)，形成二氫 咪唑丨xxii，可隨後以與流程31中所述之方法BF相同之方式 氧化，或當R4為適當離去基時，可於DCM*使用鹼（諸如 DBU)進行去除（方法BQ)。 流程38 :建構經取代之4(5)_咪唑基的通用途徑。 158109.doc -129- 201217365 方法c
lxxxiv_ Ιχχχΐν·· 如流程3 8中所示，可使用適合合成工序（例如經由與 Μ Ο-二曱基羥胺偶合’隨後於適合溶劑（如THF)中用烷基 鋰或格林納試劑處理所得溫瑞伯醯胺（Weinreb amide))使酸 lviii轉化為酮ΐχχχΠ(方法br)。 隨後於適當溶劑（如DCM)中’用適合試劑（諸如溴或NBS) 鹵化酮lxxxii(方法C)，形成α-函化之酮ΐχΧΧίπ(χ=齒素）。 或者，使用適合條件（例如於乙腈中加熱）用適合氧化續酿 化劑（如羥基（甲苯磺醯氧基）碘苯）處理酮lxxxii(方法AS)， 得到式丨xxxiii之磺醯酯（X=〇S02R)。 在向溫或微波照射下’在適合驗（如碳酸卸）存在下，於適 合洛劑（諸如THF-水混合物）中’用脒試劑處理丨χχχϋ〗，得 到最終咪唑丨xxxiv，及lxxxiv，，（方法BT)。或者，可使用微波 照射用大量過量之醯胺（諸如甲醯胺）處理化合物丨χχχίΠ， 得到咪唑丨xxxiv，及丨xxxiv，·（方法BU)。 流程39:建構經取代之4(5)-咪唑基的替代方法。 158109.doc -130- 201217365
R4 Ιχχχίν"’ 如流程39中所示，在適合驗（諸如tOBuK)存在下，於適 合溶劑（例如THF)中，用異氰酸酯處理可藉由流程25中所 述程序製備之腈lxiv，得到式丨xxxiv…之味°坐（方法BV)。 流程40 :建構4-咪唑基之替代方法。
Ixxvii Ixxxiv 如流程40中所示，在高溫下，於適合溶劑（例如甲苯） 中，用Ν,Ν-二曱基磺醯胺處理醛Ixxvii以共沸移除水可得 到中間物亞胺，在高溫下，於適合溶劑（諸如DME)中，用 TO SMIC及適合驗（如碳酸鉀）處理，得到中間物n米嗤績醯 胺，可在高溫下用酸（例如HBr水溶液）使其水解為咪唑 Ixxxiv(方法 DC)。 流程41及42描述引入吡唑基之程序。 流程41 :建構3(5)-吡唑基之通用途徑。
R4
wR
R4' Ixxxii
1. DMFDMA 方法BA 158109.doc -131 - 201217365 於適口办劑（例如乙酸）中與經取代之肼或水合胼反應，得 到吡唑lxxxv(方法。 流程42 :引入雜芳族基之通用途徑。 R.9
如流程42中所示，在高溫下，在適合催化劑（例如
Pd(PPh3)4)存在下，使用鹼（諸如碳酸鉋），於適合溶劑（如 一 w烧水混合物）中’用雜芳基蝴酸或蝴酸酯處理可藉由 流程24中所述程序製備之齒化物丨vii ,得到式丨xxxvi化合物 (方法Lp 流程43 :建構ι，2,3-三唑基之通用途徑。
lxxxlx Ixxxix* 如流程43中所示，可在高溫下用疊氮化物及無機或有機 適合溶劑（諸如二噁烷）處理可藉由可用流程24中所述程序 製備之鹵化物lvii與適當炔衍生物之已知斯迪勒偶合反應 (Stille coupling reaction)或菌頭偶合反應（s〇n〇gashira coupling reaction)製備的炔丨χχχν出’得到式丨χχχίχ及 Ixxxix’之三唑（方法BW)。 流程44 :建構四唑基之通用途徑。 158109.doc -132- 201217365
方法βΧ --- Ρ νη2 ην-ν
1χ XC 如流程44中所示，可使用適合路易斯酸（Lewis acid)(例 如四氣化矽），於適當溶劑（諸如乙腈）中，用疊氮基來源 (例如疊氣化鈉）處理可藉由流程23製備之醯胺丨χ，得到四 唑xc(方法ΒΧ)。 流程45 :建構2-噻唑基之通用途徑。
如流程45中所示，用經取代之溴乙醛縮二甲醇處理可藉 由机程26或27製備之硫基醯胺丨χν，得到式以丨之噻唑（方法 BY)。 流程46:建構4-噁唑基之通用途徑
h2n ϊ
wR
Ixxxiij 方法ΒΖ
WR
R4 xcii 如流程4 6 _所示，可尤古、w 」在问 >嚴或微波照射下用甲醯胺處理 可藉由流程3 8製備之α_南各 固化之嗣丨xxxiii，得到最終4-。惡唾 xcii(方法 ΒΖ)。 流程47 率構1，3’4·嗟二唾基之通用途徑 158109.doc -133. 201217365 Λ
ν-νη2 方法Μ
如流程47中所示，使用標準偶合條件（諸如EDCI、 HOBt、DMF ’在高溫下）使酸丨viii與醯肼偶合，得到中間 物xciii(方法Aj)，使用適合條件（例如在回流下，於甲苯 中）用拉爾森氏§式劑處理，得到n塞二嗤(方法Ca) 流程48-51描述HY上官能基轉化之通用程序。 流程48:向2-氟吡啶基引入胺基之通用方法
流程48展示使2-氟吡啶基轉化為2位經取代之胺基吡啶 基得到式xcvi化合物之通用途徑。 如流程48中所示，可在高溫下或在微波照射下用胺處理化 合物又(^’得到2-胺基<»比咬;^<^(方法匸6)。 流程49·藉由布赫瓦爾德反應（Buchwa Id reaction)引入 2-醯基胺基吡啶之通用方法
f R， 流程49展示藉由布赫瓦爾德反應使2-鹵基吡啶基轉化為 2-醯基胺基η比咬基得到式xcvHi化合物之通用途徑。 158109.doc •134- 201217365 如流程49中所示，可在高溫下或在微波照射下，在適合催 化劑（諸如Ptdba3、XantPhos)及驗（如碳酸絶）存在下，於 適當溶劑（例如二噁烷）中，用醯胺或羧醯胺處理化合物 xcvii，得到醯基胺基吡啶xcviii(方法AG)。 流程50:合成2-胺基嘧啶基噻吩/噻唑之通用方法
如流程50中所示，可在適合條件下（例如pd(pph3)4、 Cul、LiCl，在高溫下’於二噁烷中）使化合物卜與錫烷偶 合，得到化合物c(方法K)。
可於DCM中使用適合氧化劑（例如mCPBA)使硫趟c氧化為 砜ci(方法CC)。 可藉由於適合溶劑（例如THF)中用胺處理來置換颯ci之甲 烷磺醢基’得到2-胺基嘧啶cii(方法H)。 流程51 :於4-吡啶基上引入2-_基取代基之通用方法
158109.doc -135- 201217365 流程51展示使4-°比啶基轉化為式xcvii之2_函基_4-吼》定基 化合物的通用途徑。 如流程5 1中所示，可於適合溶劑（諸如dcm)中用氧化劑（例 如mCPBA)處理化合物Ciii，得到中間物N_氧化物civ(方法 CD)，可在高溫下使用磷醯基鹵化物（例如磷醯氯）使其2位 鹵化，得到式xcvii化合物（方法CE)。 流程52-58描述合成HY之構築嵌段的程序。 流程52 :合成咪唑并丨吡啶構築嵌段之通用方法。
R
.-CT
/jil程52展示合成咪嗤并[1，2_a]t>比咬cvj之通用方法。 如流程52中所示，可在高溫下，於適合溶劑（例如乙醇） 中，使2-胺基吡啶〜與α_鹵化之卜酮酯縮合，得到中間物 酉曰，使用標準條件（諸如氫氧化鈉水溶液，於ΤΗρ中）水 解，繼而酸處理，得到酸cvi(方法CF)。 流程53:合成咪唑并丨nb】噠嗪構築嵌段之通用方法
流程53展示合成咪唑并n，2_b]噠嗪⑺出之通用方法。 如流程53中所示，可在高溫下，於適合溶劑（例如乙醇） 中，使2-胺基噠嗪cvii與α_鹵化之卜酮酯縮合，得到中間物 酯，使用標準條件（諸如氫氧化鈉水溶液，於thf中）水 解’繼而酸處理，得到酸〜丨丨丨（方法 158109.doc -136- 201217365 流程54 ··合成咪唾并似娜㈣峻構築嵌段之通用方法 吩叫 + R，从 R." r4tvr··
灿 X CX 〇X〇H 流程54展示合成㈣并[2，叫[1，3]料„之通用方法。 如流程54中所示，可在高溫下，於適合溶劑（例如乙醇） 中，使2-胺基嗟哇ci#a_函化之β·嗣醋縮合，得到中間物 醋’可使用標準條件（諸如氫氧化納水溶液，於THF中）水 解，繼而酸處理，得到酸以（方法cH)e 流程55.合成吡唑并丨i，5-3】吡啶構築嵌段之通用方法
流程55展示合成吡唑并n，5_a]吡啶以⑴之通用方法。 如流程55中所示，可使用適當條件（例如甲苯或乙酸乙醋 作為溶劑）用適合試劑（諸如〇_(2,4,6_三曱苯基磺醯基）羥 胺）使°比啶cxi 胺化（方法CI)。 可隨後在適合鹼（諸如碳酸鉀）存在下，於適合溶劑（例如 DMF)中，使所得沁胺基吡啶鑌鹽cxH與炔基羧酸酯縮合， 得到中間物酯，可使用標準條件（諸如氫氧化鈉水溶液， 於THF中）水解，繼而酸處理，得到酸“⑴（方法 流程56 .合成吼嗤并口山…以^噻唑構築嵌段之通用方法
158109.doc -137- 201217365 流程56展示合成吡唑并[5，l_b][l，3]噻唑CxvU2通用方 法。如流程56中所示，可使用適當條件（例如甲苯或乙酸 乙酯作為溶劑），用適合試劑（諸如〇_(2,4,6_三甲苯基磺醯 基）經fee )使2-甲基嗟。坐cxiv 胺化（方法cj)。 可隨後在高溫下使所得沁胺基噻唑鏽鹽cxv與乙酸酐及乙 酸鉀縮合，得到甲基酮中間物cxvi(方法CJ)，其可藉由甲 基酮轉化為羧酸之熟知官能基轉化而轉化為羧酸cxvii部 分。 流程57 :合成吡唑并[5，1-1)】[1，31噻唑衍生物之替代方法
流程57展示合成吡唑并吡啶cxix之替代方法❶如流程57 中所示’在南溫下，在適合催化劑（諸如pd(pph3)4、cui及 LiCl)存在下，於適當溶劑（如二噁烷）中，用炔基錫烷處理 i化物ic，得到式cxvin之炔（方法ck)。隨後在鹼（如碳酸 斜）存在下，於適合溶劑（例如DMF)中使炔cxviii與沁胺基 °比π定鏽鹽偶合，得到式cxix化合物（方法Cj)。 流程58 :合成咪唑并[ij-a】吡啶構築嵌段之替代方法。
158109.doc -138· 201217365 流程5 8展示合成咪。坐并。比咬cxxiii之替代方法。如流程 58中所示，可用適合試劑（諸如w-BuLi)使2-曱基°塞哇cxx去 質子化，隨後於適合溶劑（諸如THF)中用溫瑞伯醯胺處 理，得到酮cxxi(方法CL)。可使用標準條件（例如NBS，於 DCM中）使酮鹵化（方法C)，且隨後在高溫下，於適合溶劑 (例如乙醇）中，用胺基。比。定處理所得鹵基酮cxxii，得到式 cxxiii化合物（方法CF)。 流程59:合成雙環内醢胺構築嵌段之通用方法
流程59展示合成雙環内醯胺構築嵌段cxxix及cxxx之通 用方法。如流程5 9中所示，可例如在驗（例如碳酸铯）存在 下，於適當溶劑（如二°惡烧）中，用BocNH2、Pd2dba3及適合 配位體（諸如X-Phos)使經取代之2-氣-4-氟吡啶醯胺化，得 到Boc保護之2-胺基°比β定cxxv(方法AG)。可例如在低溫 下，於THF中，使用《-BuLi/TMEDA使化合物cxxv去質子 化（方法M)，隨後於THF中用鹵素分子（諸如碘）淬滅（方法 N)，得到經鹵化之化合物cxxvi。可使用適合Pd催化劑（諸 如二-μ-氣雙[5-羥基-2-[1-(羥基亞胺基-κΝ)乙基]苯基-kC] 鈀（II)二聚體），在適當鹼（如愚二丙基乙胺）存在下，於 158109.doc -139- 201217365 適合溶劑（例如DMF-水混合物）中，使化合物cxxvi與二乙 氧基丙烯偶合（方法CM)，得到式cxxvii之内醯胺。可使用 標準程序（例如在高溫下，在鹼（諸如氫化鈉）存在下，用苯 甲醇處理，隨後諸如於適合溶劑（諸如乙醇）中使用Pd/C催 化劑氫化而去苯曱基化）使氟cxxvii轉化為經基類似物 cxxviii(方法CN)。可藉由使用適當條件（諸如D比。定作為 鹼，於DCM中）用適合試劑（例如三氟甲磺酸酐）處理cxxviii 而形成三氟曱磺酸酯cxxix(方法AH)。可使用標準斯迪勒 條件使三氟甲續酸酯cxxix與流程6中獲得之錫烧xxix偶合 (方法K)。或者，可使用適合方法（諸如在六甲基二錫烷、 Pd(PPh3)4存在下，於適合溶劑（如THF)中加熱）使三氟曱磺 酸醋cxxix轉化為錫烧cxxx(方法CO)。可隨後使用標準斯 迪勒條件使錫烧cxxx與可藉由流程3、5、6製備之°塞吩/。塞 唑鹵化物ic偶合（方法K)。 流程60:合成雙環内醯胺構築嵌段之替代方法
流程60展示合成雙環内醯胺構築搬段cxxxv之替代方 法。如流程60中所示，可在低溫下，於THF中，用適合試 158109.doc -140- 201217365 劑（諸如《-BuLi)使化合物cxxxi去質子化（方法Μ)，隨後用 DMF處理，得到碳醒cxxxii(方法CP)。可隨後在低溫下於 適合溶劑（諸如THF)中用由乙酸第三丁酯及LDA得到之烯 醇化物處理cxxxii中之酸基（方法CR)，形成中間物β-經基 酯cxxxiii，其可在高溫下於水中使用酸（諸如HC1)環化為 内醯胺cxxxiv(方法CS)。可使用標準斯迪勒條件使鹵化物 cxxxiv與流程6中獲得之錫烧xxix偶合（方法K)。或者，可 於適合溶劑（如THF)中使用六曱基二錫烷及Pd(PPh3)4使芳 基鹵化物cxxxiv轉化為錫烧cxxxv(方法CO)。可隨後使用 標準斯迪勒條件使錫烧cxxxv與可藉由流程3、5、6製備之π塞 吩/°塞唾鹵化物ic偶合（方法Κ)。 流程61 :製備2-胺基噻唑之通用方法
流程6 1展示製備式cxxxvii化合物之通用方法。如流程6 1 中所示，在高溫下，在適當鹼（例如K2C03)存在下，用純 胺或於適合溶劑（諸如NMP)中之胺溶液處理2-鹵基噻唑（方 法H)，得到2-胺基嗟e坐cxxxvi，其可使用一般已知方法進 一步轉化為化合物cxxxvii。 流程62:鹵基噻唑與乙烯基錫烷偶合之通用方法 158109.doc -141 - 201217365
流程62展示製備式cxxxix及cxli之化合物的通用方法。 如流程62中所示，可在適合條件下（例如Pd(PPh3)4、Cul、 LiCl ’在尚溫下，於二嗯烧中）使化合物χχχι與乙烯基錫烧 偶合’得到烯烴cxxxviii(方法K)，其可藉由一般已知方法 進一步轉化為化合物CXXXiX。或者，例如使用Pd/C作為催 化劑於適合溶劑（諸如乙醇）中氫化cxxxviii(方法V)可得到 化合物cx卜其可藉由一般已知方法進一步轉化為cxn。 流程71 :合成胺之通用方法
流程71展示合成胺xWiii之通用方法。如流程71所示， 可於適合溶劑（諸如DCM)中用適合試劑（諸如pci5)處理使 醇X丨v轉化為_化物xW，。隨後在高溫下用胺處理齒化物 xlv’ ’得到目標胺xlviii(方法aB)。 流程63:合成經取代之噻唑的通用方法 158109.doc -142- 201217365
流程63展示合成式cl化合物之通用途徑。可在高溫下， 於適合溶劑（諸如異丙醇）中，用α_鹵化之羰基化合物cxHii 處理硫基醯胺cxlii ’得到噻唑cil (方法F)e可藉由一般已 知g旎基轉化反應之組合執行ci丨至化合物之轉化反應。 流程64:向噻唑核心之2位引入嗎啉的通用方法。
流程64展示向噻唑核心骨架之2位引入嗎啉的通用途
^ 可在南溫下’在適合鹼（諸如碳酸鉋）存在下，於THF 或其他適當溶劑中，用嗎啉處理二齒基噻唑酯（諸如2,4-二 溴-5-噻唑甲酸甲酯）（方法dA)，得到式cHi化合物。可隨後
使用般已知B能基轉化反應使化合物ciii轉化為化合物 cliii。 程65.合成3_氣基嘆吩之通用方法 158109.doc 201217365 OEt
NC^CN
S
方法P
方法Q ROOC^^ nh2 HC1 cliv CN ROOC^^j^CN nh2 civ
流程65描述合成3-氰基噻吩clix之程序。可在高溫下， 在適合鹼（諸如TEA)存在下，於適合溶劑（如氣仿）中，用 丙二腈處理經取代之烷氧基乙烯胺cliv，得到經取代之胺 基伸乙基丙二腈civ(方法P)，在適合條件（諸如DMF及高 溫）下用硫處理，得到二胺基氰基°塞吩xclvi(方法Q)。可隨 後在高溫下，於ACN中，使用適當試劑（諸如溴化銅（II)及 亞硝酸戊酯）使二胺clvi進行桑德邁爾反應（方法J)，得到式 clvii化合物。可隨後在高溫下，在適合鹼（諸如碳酸鉋）存 在下，於THF或其他適當溶劑中，用嗎啉處理二鹵基氰基 噻吩（方法DA)，得到式clviii化合物。可隨後使用一般已 知官能基轉化反應使化合物clviii轉化為化合物clvix。 流程66:合成氰基噻吩之替代方法
C00H clix 流程6 6描述向3 -氰基°塞吩類似物引入嗎琳之程序。如流 158109.doc • 144· 201217365 程66中所示，可在高溫下，於適合溶劑（例如thf)中，用 嗎琳處理式clx之硬（Mansanet等人，WO 2005070916中提供 之合成實例）（方法H)，得到clxi。可例如藉由一般已知官 能基轉化反應之組合執行clxi至化合物clix之轉化反應。 流程67:齒基噻吩/嘆唑與乙烯基錫烷/蝴酸酯偶合之通 用方法
流程67展示製備式cixiv化合物之通用方法。如流程67中 所示，可在適合條件下（例如pd(pph3)4、CuI、LiC卜在高 溫下’於一"惡烧中）使化合物clxii與乙烯基錫烧偶合，得 到浠烴clxm(方法K)。或者，可使用鈴木條件（諸如
Pd(PPh3)4、CsC03、二噁烷，在高溫下方法L)。可隨後 藉由一般已知方法使化合物clxiii進一步轉化為化合物 clxiv 〇 流程68:向經卤化之噻吩/噻唑引入碳官能基之通用方 法0
如流程68中所示’可藉由熟知根岸交叉偶合技術 (Negishi cross-coupling technique)引入碳官能基。可在標 158109.doc .145- 201217365 準根岸偶合條件（Negishi coupling condition)下（諸如 THF， 在高溫下）使用Pd催化劑（諸如Pd(iBu3P)2)用鹵化烷基鋅處 理經鹵化之°塞吩/°塞。坐clxv(方法T)，得到化合物clxvi，其 可使用一般已知方法進一步轉化為化合物clxvii。 流程69 :向噻吩/噻唑引入碳官能基之替代方法》
如流程69中所示，可在基團來源（諸如AIBN)存在下，於 適當溶劑（如DCM)中，使用適合試劑（例如NBS) _化噻吩/ °塞。坐clxviii之甲基取代基（方法DB)，得到i|化物clxix。可 隨後使用熟知鈐木交叉偶合技術（Suzuki cross-coupling technique)(例如 Pd(PPh3)4、CS2CO3、二 °惡烧-水，在高溫 下）使鹵化物clxix與晒酸或蝴酸酯偶合（方法L)，得到化合 物clxvi，其可使用一般已知方法進一步轉化為化合物 clxvii。 流程70:合成胺基酸之通用方法 158109.doc 146- 201217365
如流程70中所示’可在適合路易斯酸（諸如Ti(OiPr)4)存 在下，於無水THF或其他適合溶劑中，用2-甲基-2-丙烷亞 磺醯胺處理醛或酮c丨XX，得到亞磺醯胺clxixi(方法DC)，可 隨後用由相應嗟吩鹵化物經由鹵素-金屬交換（例如在低溫 下’由溴化噻吩使用過量苯基鋰）獲得之噻吩金屬化合物 clxxii處理（方法DD)。可隨後於二噁烧中，在視情況選用 之共溶劑（例如DCM)存在下，用酸（諸如HC1)處理所形成之 亞磺醯胺clxxiii(方法DE)，得到胺基酸Clxxiv。 流程72:合成氰基噻吩之替代方法
clxxiii dlx 如/>〇_程72中所示’可在高溫下，在適合驗（二異丙胺）存 在下’於適當溶劑（例如MeCN)中，使醯基鹵化物與硫代 嗎琳及院基鹵基乙酸酯偶合，得到氰基噻吩clxxiii(方法 DE)。可藉由一般已知官能基操作之組合執行至化 合物clix之轉化反應。 流程73:笨甲基烷基化之通用方法 158109.doc •147· 201217365
clxxiv clxxv clxxvi 如流程73中所示，可於適當溶劑（例如THF)中，使用適 合鹼（諸如KOiBu)使化合物clxxiv(其中冒^為芳族基或雜芳 族基）去質子化，隨後使用烷基函化物R7'-X烷基化（方法 DF)，得到苯曱基烷基化之產物clxxv。可隨後使用一般已 知方法使化合物clxxv進一步轉化為化合物clxxvi。
流程74:合成經取代之硒唑的通用方法
流程74展示合成式clxxvii化合物之通用途徑。可在高溫 下，於適合溶劑（諸如異丙醇）中，用α-函化之羰基化合物 cxliii處理石西代醯胺，得到砸D坐clxxvii(方法F)。可藉由· — 般已知官能基操作之組合執行clxxvii至化合物clxxviii之轉 化反應。 鲁 流程75:合成硒吩之通用方法
如流程75中所示，可在高溫下，在適合鹼（二異丙胺）存 在下，於適當溶劑（例如MeCN)中，使醢基_化物與硒代 158109.doc -148- ⑧ 201217365 嗎啉構築嵌段及烷基鹵基乙酸酯偶合，得到硒吩clxxix(方 法DE)。可藉由一般已知官能基操作之組合執行eixxix至化 合物clxxx之轉化反應。 實例 之特定化合物》 下表1描述由通式IA及IB之化合物表示 表1
2
158109.doc •149· 6 201217365
Cl Cl
158109.doc -150- ⑧ 201217365
158109.doc -151 - 201217365
24
25
ci
28
h3c
158109.doc -152- ⑧ 29 30 201217365
32
158109.doc 153- 38 201217365
40
158109.doc -154- 201217365
158I09.doc 155- 201217365
158109.doc -156- ⑧ 201217365
Cl H3CT
63
Cl
158109.doc -157- 201217365
Cl Cl
73
158109.doc •158- ⑧ 201217365
158109.doc -159- 85 86 201217365 158109.doc
160- 201217365 a c
CX^H 158109.doc -161 - 103 201217365
α
158109.doc -162- ⑧ 201217365
α
α
158109.doc -163· 201217365
α α
158109.doc -164- ⑧ 201217365
135
136
F 138
158109.doc -165- 201217365
141
142
Cl
ci
149
nh2 158109.doc •166- ⑧ 150 201217365
151
152
155
157
158109.doc -167- 159 201217365
162
158109.doc -168 - ⑧ 201217365
ci
158109.doc -169- 201217365
185 ci
158109.doc -170· ⑧ 201217365
ci
189 190
193
Cl
Cl
158109.doc -171 - 201217365
202
203
206
158109.doc -172- 201217365
158109.doc 173- 201217365
Cl,
216
217
219
222
223 224 158109.doc -174- 201217365
231
158109.doc -175- 234 201217365
235
239
240
158109.doc -176- 201217365
246
248
250 158109.doc -177- 201217365
158109.doc •178- 258 201217365
Br
Cl
158109.doc -179- 201217365
269
Cl
273
274
277
278 158109.doc -180- ⑧ 201217365 ci
Φ 281
h3c 285 • 181 - 158109.doc 201217365
co2h 287
〇0 294
158109.doc -182 201217365
Cl ήι
Cl
158109.doc -183- 201217365
309
311
314
co2h 158109.doc -184- ⑧ 201217365
ci
co2h 319
Cl
320 321
158109.doc •185· 201217365
326
〇0
329 ci
N 、CH3 330
334
158109.doc -186- 201217365 ci
343
158109.doc -187- 344 201217365
Cl
350
351
352
354
355 158109.doc 188- ⑧ 201217365
ci
Cl
158109.doc -189- 201217365
370 下表2描述例示性化合物。 表2 化合物 化學名稱 91 4-(4-氣苯曱基)-2-嗎啉-4-基-1,3-噻唑-5-甲酸 93 4-(4-氰基苯曱基)-2-嗎啉-4-基-1,3-噻唑-5-甲酸 94 3-(4-氣-3-氟苯甲基)-4-氰基-5-嗎啉-4-基噻吩-2-曱酸 95 3-(4-氣笨甲基)-4-氰基-5-(3,6-二氫-2//-哌喃-4-基)噻吩-2-甲酸 96 4-氰基-3-(2,4-二氣苯曱基)-5-嗎啉-4-基噻吩-2-曱酸 97 4-氰基-3-(4-氟苯甲基)-5-嗎啉-4-基噻吩-2-甲酸 98 2-嗎啉-4-基-4-(2-萘基甲基)-1,3-噻唑-5-曱酸 99 4-(2-氯-4-氟苯甲基)-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸 100 4-(4-氯苯曱基)-2-(3,6-二氫-2//-哌喃-4-基)-1，3·噻唑-5-甲酸 101 4-(4-氣-2-氟苯甲基)-2-嗎淋-4-基-1，3-噻峻-5-甲酸 102 4-氰基-5-嗎啉-4-基-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]噻吩-2-甲酸 103 4-(4-曱氧基苯甲基)-2-嗎啉-4-基-1,3-噻唑-5-甲酸 104 4-(2,4-二氯苯甲基)-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸 105 4-氰基-3-(4-曱氧基苯甲基)-5-嗎淋-4-基嘆吩-2-曱酸 106 3-(4-溴苯甲基)-4-氰基-5-嗎琳-4-基噻吩-2-曱酸 158109.doc -190- ⑧ 201217365 107 4-氰基，5-嗎啉-4-基-3-(2,4,5-三氟苯甲基)噻吩-2-曱酸 108 3-(3-氯-4-曱氧基苯曱基)-4-氰基-5-嗎啉-4-基噻吩-2-甲酸 109 2-嗎啉-4-基-4-[4-(三氟甲氧基)苯曱基]-1,3-噻唑-5-甲酸 110 4-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)-2-嗎啉-4-基-1,3-噻。坐-5-曱酸 111 2-嗎啉-4-基-4-[4-(三氟曱基)苯曱基]-1，3-噻唑-5-甲酸 112 4-氰基-5-嗎琳-4-基-3-(2-萘基甲基)噻吩-2-甲酸 113 3-[胺基(4-氣苯基)甲基]-4-氰基-5-嗎啉-4-基噻吩-2-甲酸 114 4-(3,4-二氣苯曱基)-2-嗎啉-4-基-1,3-噻唑-5-曱酸 115 4-氰基-3-(4-氰基苯曱基)-5-嗎啉-4-基噻吩-2-曱酸 116 3-(4·氣苯曱基)-4-氮基-5-嗎嚇*-4-基嘆吩-2-曱酸 117 3-(2-氯-4-甲氧基苯曱基)-4-氰基-5-嗎啉-4-基噻吩-2-甲酸 118 4·(4-氯-3-氟苯甲基)-2-嗎啉-4-基-1,3-噻唑-5-曱酸 119 4-(4-氟苯甲基)-2-嗎啉-4-基-1，3·噻唑-5-甲酸 120 4-(2-氯-4-甲氧基苯曱基)-2-嗎淋-4-基-1，3-噻唑-5-曱酸 121 4-[1 -(4-氣苯基)乙基]-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸 122 3-(4-氯-3-甲氧基苯曱基)-4-氮基-5-嗎琳-4-基。^吩-2-曱酸 123 3-(4·氯-2-氟苯曱基)-4·氛基-5-嗎琳-4-基癌吩-2-曱酸 124 4-氛基-3-(3，4-二氯苯甲基)-5-嗎琳-4-基嗟吩-2-曱酸 125 3-(4-氯-2-甲氧基苯曱基)-4-氰基-5-嗎啉-4-基噻吩-2-曱酸 126 3-(4-氯-2,6-二敗苯曱基)-4-氰基-5-嗎琳-4_基°塞吩-2*•甲酸 127 3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲基)-4-氰基-5-嗎琳-4-基噻吩-2-曱酸 128 4-[(6-氟-2-萘基)曱基]-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-5-曱酸
定義
AcOH 乙酸 ACN 乙腈 ATP 三磷酸腺苷 br 寬峰 BCA 二啥嚇曱酸 BSA 牛血清白蛋白 BOC 第三丁氧基羰基 BuLi 丁基鋰 m-CPBA 間氣過苯曱酸 d 雙重峰 158109.doc -191 - 201217365 dd 雙二重峰 DCE 二氣乙烧 DCM 二氯甲烷 DDQ 2，3 -二氣-5，6 -二氮基-1，4 -本酉昆 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP W-二曱基胺基吡啶 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMEM 杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMF-DMA N，N-二曱基曱醯胺二甲基縮醛 DMSO 二曱亞颯 DPPA 二苯基構醯基疊氮化物 DTT 二硫蘇糖醇 dppf 二苯基膦基二茂鐵 EDCI N-(3-二曱基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽 EDTA 乙二胺四乙酸 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FA 甲酸 FBS 胎牛血清 J 偶合常數 h 小時 158109.doc •192· 201217365
Hz 赫兹 HATU N，N，N、N'-四曱基-鄰（7-氮雜苯并三唑-1-基）錁六氟磷酸鹽 HBTU 鄰笨并三唑-1-基-Ν,Ν，Ν·，Ν’-四曱基錁 六氟磷酸鹽 HEPES Ν-(2-羥基乙基）哌嗪-Ν’-(2-乙烷磺酸） HOBT 1-羥基苯并三唑水合物 HRMS 高解析度質譜 LAH 氫化鋰鋁 LCMS 液相層析質譜 LDA 二異丙基胺基鋰 LiHMDS 雙（三甲基矽烷基）胺基鋰 m 多重峰 m/z 質荷比 Me 甲基 MeOH 曱醇 min 分鐘 MS 質譜 MTT 曱基噻唑四唑鑌 MWI 微波照射 NBS Ν-溴丁二醯亞胺 PBS 磷酸鹽緩衝生理食鹽水 PKA cAMP依賴性蛋白激酶 rt 室溫 158109.doc -193- 201217365 s 單嶂· t 三重峰 TEA 三乙胺 TFA : 三氟乙酸 TFFA 三氟乙酸酐 THF 四氫咬喃 TMB 3,3’,5,5'-四甲基聯苯胺 TMEDA 四曱基乙二胺 q 四重峰 WST (4-[3-(4-碘苯基）-2-(4-硝基苯基）-2H-5- 四0坐鑌（tetrazolio)] -1，3-苯二續酸納鹽） 使用以下分析方法： 在 Phenominex Luna 5 μπι C18 5〇x4.6 mm 管柱上於 Hewlett-Packard HP1100上使用以下梯度操作LCMS譜： -甲酸（FA)法：含0至100% 0.1%甲酸水溶液之乙腈（2.5毫升/ 分鐘，操作3分鐘）。 -乙酸銨（AA)法：含0至100% 10 mM乙酸銨水溶液之乙腈 (2.5毫升/分鐘，操作3分鐘）。 使用對掌性HPLC於Chiralpak 1C 250x25 mm 5微米管柱 上使用己烷/乙醇/二乙胺或己烷/異丙醇/乙醇/二乙胺作為 移動相分離對掌性異構體。未知所分離異構體之絕對構 型，結構任意指定。 藉由質子NMR展示NMR譜，其中使用四甲基矽烷作為 内標，且使用配備有5 mm QNP探頭之300 MHz Bruker 158109.doc -194- 201217365
Avance光譜儀及配備有5 mm QNP探頭之400 MHz Bruker Avance II光譜儀進行量測；δ值以ppm表示。 實例1 :合成iV-{4-[4-(4-氣苯甲基）-3-氰基-5-(4好-1，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙醯胺（化合物71)及2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-(4-氣苯甲基）-5-(4开-1，2,4-三唑-3-基）噻 吩-3-甲腈（化合物12)
步驟1 : 3-胺基-4-氰基-5-(曱基硫基）噻吩-2-曱酸乙酯 在回流下攪拌[雙（甲基硫基）亞曱基]丙二腈（40 g，230 mmol)、氫硫乙酸乙酉旨（29 g，230 mmol)及 TEA(24 mL， 173 mmol)於MeOH(600 mL)中之混合物2小時。使反應混 158109.doc -195- 201217365 合物冷卻隔夜且濾出沈澱物，隨後用冷MeOH(3x50 mL)洗 滌’得到3-胺基-4-氰基-5-(甲基硫基）噻吩-2-曱酸乙酯 (52·4 g，99%)。LCMS: (FA) ES+ 275。 步驟2 : 4-氰基-3-碘-5-(曱基硫基）噻吩-2-曱酸乙酯 將3-胺基·4·氰基-5-(曱基硫基）噻吩-2-曱酸乙酯（10 g， 41.3 mmol)在氬氣氛圍下溶解於乙腈（50 mL)中。添加二碘 甲烷（11.6 mL，0.144 mol)且在40°C下加熱混合物。添加 亞硝酸異戊酯（12.1 g，0.103 mol)，使反應物冷卻至室溫 且攪拌2小時。冷卻混合物至〇°C，用己烷（50 mL)稀釋且 濾出沈澱物，用10:1己烷-乙腈混合物（10 mL)、3:1己烷-乙 醚（10 mL)及己烷（1〇 mL)洗滌。乾燥沈殿物，得到4-氰基-3-碘-5-(曱基硫基）噻吩_2·曱酸乙酯（6.90 g，45%)。LCMS: (FA) ES+ 354。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.38 (q，2H)’ 2.70 (s，3H)，1.40 (t，3H)。 步驟3 : 4-氰基-3-碘-5-(甲基磺醯基）噻吩-2-曱酸乙酯 將4-氰基-3-碘-5-(甲基硫基）噻吩-2-甲酸乙酯（7.2 g， 20.4 mmol)溶解於 DCM(200 mL)及 THF(100 mL)中且添加 m-CPBA(9.14 g，40.8 mmol)。在室溫下授拌反應混合物 隔夜。添加亞硫酸鈉（5.14 g，40.8 mmol)且攪拌混合物10 分鐘’繼而添加碳酸鉀（8.45 g，61.2 mmol)。在室溫下攪 拌懸浮液1小時且經由矽藻土過濾，用DCM洗滌且蒸發溶 劑，得到3-碘-4-氰基-5-(曱基磺醯基）噻吩-2-甲酸乙酯 (6.80 g，78%)。LCMS: (FA) ES+ 386。NMR (400 MHz， CDC13) δ: 4·45 (q，2H)，3.38 (s，3H)，1.43 (t，3H)。 158109.doc • 196· 201217365 步驟4 : 4-氰基-5-[(2,4-二曱氧基苯曱基）胺基；j_3_碘噻 吩-2 -甲酸乙酉旨 將4-氰基-3“峨-5-(甲基續醯基）嗓吩_2-曱酸乙酯（5.60 g，0.0145 mol)及 2,4-二曱氧基苯曱胺（3.51 mL，0.0234 mol)在四氫呋喃（100 mL)中組合，且在60。(：下授拌3天。 在真空中濃縮反應物’用二氣甲烷及己烷稀釋且過濾所得 沈殿物’得到呈黃色固體狀之標題化合物（5.56 g，81%) „ LCMS: (FA) ES + , 473 〇 >Η NMR (400 MHz, ^-DMSO) δ: 9.05 (s, 1H) 7.10 (d, 1H, J=8.57 Hz), 6.60-6.50 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)S 1.26-1.21 (m，3H)。 步驟5 : 4-氰基-3，5-二碘噻吩-2-曱酸乙酯 在室溫下向4-氰基·5-[(2,4-二甲氧基苯曱基）胺基]_3_碘 噻吩-2·曱酸乙酯（4.50 g，9.53 mmol)於二氯甲烷（1〇〇 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸（22.5 mL，292 mmol)。隨後在室 溫下攪拌混合物10分鐘。蒸發溶劑且藉由與甲苯一起共沸 移除過量三氟乙酸。用乙酸乙酯稀釋粗物質，隨後用飽和 碳酸氫鈉溶液處理。用乙酸乙酯萃取混合物五次且經無水 硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。 執打管柱層析，得到5-胺基-4-氰基-3-碘噻吩_2_曱酸乙酯 (2-85 g . 88〇/〇) 〇 LCMS: (FA) ES + , 323 〇 >H NMR (400 MHz, ^-DMSO) δ: 8.18 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H)S 2.5〇. (m, 3H)。在氬氣下向5_胺基氰基_3_峨嗔吩_2·甲酸 酯（2.85 g，8.85 mmol)於乙腈（46 2 mL)中之懸浮液中添加 158l09.doc -197- 201217365 二蛾甲烷（2.49 mL，31.0 mmol) »加熱混合物至38。(：後維
持30分鐘，隨後經5分鐘逐滴添加亞硝酸戊酯（2 59 g， 22.1 mmol)。使反應物緩慢冷卻至室溫，隨後濃縮混合物 且執行管柱層析，得到標題化合物（3.20 g，79%)。LCML (FA) ES +，434。iH NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ: 4.33-4.27 (m，2Η)，2.51-2.47 (m，3Η)。 步驟6 : 5-[2-(乙醯基胺基）吡啶-4-基]_4_氰基_3_蛾噻吩_ 2-甲酸乙酯 向4-氰基-3,5-二碘噻吩-2-甲酸乙酯（0.473 g，1.09 mmol)及N-[4-(三甲基錫烷基）吡啶-2-基]乙醯胺（0.392 g， 1.31 mmol)於二噁烷（10.2 mL)中之溶液中添加氣化鋰 (0·139 g，3.28 mmol)、碘化銅（1)(0.0624 g，0.328 mmol) 及肆（三苯基膦）纪⑼（0 0947 g , 〇 〇819 mmol)。排空反應 燒瓶且用氬氣回填，隨後在u〇t下加熱溶液2小時。冷卻 混合物至室溫且添加二氣曱烷與曱醇之混合物直至幾乎所 有固體溶解。經由矽藻土過濾懸浮液且蒸發濾液。執行管 柱層析，得到標題化合物（0.312 g，65%)。LCMS: (FA) ES+ 442。4 NMR (400 MHz，A-DMSO) δ: 8.54-8.49 (m， 2H), 8.31 (Sj 1H)} 4.38-4.32 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.36-1.29 (m，3H)。 步驟7 : 5-[2-(乙醯基胺基）。比啶-4-基]-3-(4-氯苯甲基）_4_ 氰基噻吩-2-曱酸乙醋 在氬氣下向5-[2-(乙酿基胺基）η比咬-4-基]-4 -氰基-3-填嗟 %-2 -曱酸乙酉旨（0.209 g，0.474 mmol)於四氫0夫喃（3.3 mL) 158109.doc -198- 201217365 中之溶液中添加氯化4-氯苯甲基鋅（G5GM四氫。夫喘溶液， 1.89 mL，0.947 mmol)及雙（三第三丁基膦）飽⑼(〇〇182 g’ 0.0355 mmol)。在6(TC下攪拌溶液3小時。使反應物冷 卻至至狐，隨後在真空中蒸發溶劑。執行管柱層析，得到 標題化合物（0.159 g，76%)。LCMS: (FA) ES +，440。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.66 (br s5 1 H), 8.60 (br s, 1H), 8.38 (d, J=5.27 Hz ,1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 4.39 (q, J=7.〇3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.39 (t，J=7.03 Hz，3H)。 步驟8 : 5-[2-(乙醯基胺基）吡啶_4_基]_3_(4_氯苯甲基）_4_ 氰基噻吩-2·甲酸 向5-[2-(乙醯基胺基）比啶_4_基]_3 (4_氣苯甲基）_4氰基 噻吩-2-甲酸乙酯（0.080 g ’ 0 18 mjnol)於四氫呋喃〇 28 mL)及水（0.85 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰（1〇 M水溶 液，0.236 mL，0.236 mmol) »在室溫下攪拌反應混合物16 小時。使用1 N HC1水溶液（0.300 mL)酸化混合物至PH 6。 用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機萃取 物，隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。執行 管柱層析，得到標題化合物（〇 〇58 g，78%)。[CMS: (FA) ES +，412。NMR (400 MHz, A-DMSO) δ: 10.72 (s，1H)， 8.46-8.41 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H) 4.53 (s, 2H), 2.11 (s，3H)。 步驟9 : 5-[2-(乙醯基胺基）n比啶_4_基]_3_(4_氯苯曱基）·4_ 氰基噻吩-2-甲醯胺 158109.doc 201217365 向5-[2-(乙醯基胺基）η比啶_4_基]-3-(4-氯苯曱基）_4_氰基 噻吩-2-甲酸（〇·〇710 g，〇 172 mm〇1)於二氯甲烷〇爪卩中 之溶液中添加N-(3-二甲基胺基丙基）-ν'-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（0.0991 g，〇,5 17 mmol)及1-羥基苯并三唑水合物 (0·0528 g，0.345 mmol)。在室溫下攪拌溶液3〇分鐘，隨後 添加 33% 氫氧化銨（33:67胺：水，〇.298 mL，3 45 _〇1)。 隨後在室溫下攪拌溶液16小時，隨後濃縮混合物且執行管 柱層析’得到標題化合物（〇 〇3丨g，42%)。LCMS: (FA) ES+，411。NMR (400 MHz，A-DMSO) δ: 10.79 〇, 1H), · 8.50-8.46 (m, 2H), 8.14 (br s5 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.41 (s, 2H)，2.12 (s，3H)。 步称 10 : #-{4-[4-(4-氣苯甲基）-3-氰基-5-(4//-l，2,4-三 唑-3-基）-2-噻吩基]吡啶_2_基}乙醯胺（化合物71) 向5-[2-(乙醯基胺基）n比啶_4_基]_3_(4_氯苯甲基）4_氰基 噻吩-2-曱醯胺（〇.03〇 g，〇 〇73 mm〇1)於曱苯（〇 75瓜[)中之 溶液中添加1，1·二曱氧基_N，N_二甲基甲胺（〇 ΟΝΟ mL， φ 0.730 mmol) ’且在1〇crc下攪拌混合物9〇分鐘。濃縮混合 物且將殘餘物溶解於乙酸（〇·75 mL)中。添加肼（0.0114 mL ’ 0.3 65 mmol)且在100〇c下攪拌混合物1小時。濃縮混 合物且用水處理殘餘物。收集沈澱物，用水洗滌且在真空 洪箱中乾燥’得到標題化合物（0.016 g，48%)。LCMS: (FA) ES + , 435 〇 !H NMR (400 MHz, ^-DMSO) δ: 10.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54-8.46 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 158109.doc ⑧ -200- 201217365 7.37-7.26 (m，4H)，4.63 (s，2H)，2_12 (s，3H)。 步驟11 : 2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-(4-氯苯甲基）-5-(4//-1,2,4-三唑-3-基）噻吩-3-曱腈（化合物12) 向 ΛΓ-{4-[4-(4-氣苯曱基）-3-氰基-5-(4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙醯胺（0.020 g，0.046 mmol)於四氫 °夫喃（5.0 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉（1.0 Μ水溶液，2.0 mL，2.0 mmol)。在室溫下攪拌溶液48小時。用乙酸乙酯 萃取混合物三次，隨後經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃 φ 取物，過濾且在真空中濃縮。執行管柱層析，得到標題化 合物（0.007 g，30%)。LCMS: (FA) ES +，393。4 NMR (400 MHz, ^6-DMSO) δ: 8.75 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.34-6.29 (m, 1H)，4.61 (s，2H)，4.04 (s，2H)。 由適當起始物質以類似於實例1之方法製備下表中之化 合物： 36 LGMS: (FA) ES+ 355, 357 74 LCMS:(FA)ES+，412,414。 143 LC/MS: (FA) ES+ 371; ES-369 148 LCMS: (FA) ES+ 394 179 LC/MS: (FA) ES+ 467 180 LC/MS: (FA) ES+ 444; ES-442
實例2 :合成4-(4-((4-氣苯基）（羥基）甲基）-5-(4Η-1，2,4-三唑-3-基）噻吩-2-基）（2-氰基吡啶）（化合物81) 158109.doc -201 · 201217365
步驟1 : 3-溴噻吩-2-曱醯胺 向配備有回流冷凝器之1 L圓底燒瓶中稱量3-溴噻吩-2-曱酸（63.6 1 g，307.2 mmol)且用氬氣吹洗燒瓶。在室溫下 向此燒瓶中添加曱苯（636.1 mL，5972 mmol)及亞硫醯氣 (44.82 mL，614.4 mmol)，且在100°C下攪拌所得混合物3 小時。蒸發反應混合物且使殘餘物與曱苯（2x100 mL)—起 共沸。將所得殘餘物溶解於四氫呋喃（954.1 mL，11760 mmol)中，隨後向溶液中缓慢添加10 Μ氨水溶液（170 mL， 25 00 mmol)。在室溫下擾拌混合物5小時。薄層層析展示 完全反應。旋轉蒸發反應混合物以移除THF，經由玻璃料 漏斗過濾水中之固體殘餘物且在真空下乾燥，得到呈白色 固體狀之3-溴噻吩-2-曱醯胺（33.26 g，52.5%)。LCMS: (FA) ES+ 206.0, 208.0 步驟2 : 3-(3-溴噻吩-2-基）-4Η-1，2,4-三唑 在90°C下加熱3-溴噻吩-2-甲醯胺（33.2 g，161 mmol)於 1,1-二曱氧基-N，N-二曱基曱胺（100 mL，800 mmol)及甲苯 158109.doc -202- 201217365 (100 mL，900 mmol)中之溶液後維持2小時。蒸出溶劑且 將殘餘物溶解於乙酸（183 mL，3220 mmol)中。添加肼（2Q mL，600 mmol)且再在90°C下加熱混合物。40分鐘後， LCMS展示完全反應。蒸發反應混合物以移除大多數乙 酸。添加水，收集沈澱物且於空氣中乾燥隔夜，得到呈白 色粉末狀之3-(3-溴噻吩-2-基）-4Η-1,2,4-三唑（31.7 g， 85.6%)。LCMS: (FA) ES+ 230.0, 232.0 步称3 : (4-氣苯基）[2-(4Η-1，2,4-三0坐-3-基）-3-0塞吩基]甲酮 φ 在_7〇°C (内部溫度）下向3-(3-溴-2-噻吩基）-4Η-1，2,4-三唾 (15.05 g，65.41 mmol)於四氫呋喃（500 mL，6000 mmol)中 之溶液中逐滴添加2.5 M BuLi之己烧溶液（104 mL，262 mmol)，且在-78t：下攪拌溶液30分鐘。隨後向懸浮液中逐 滴添加4-氯-N-甲氧基-N-曱基苯甲醯胺（41.24 g，206.6 mmol)於四氫咬喃（80 mL，1000 mmol)中之溶液。在_7g〇c 下攪拌所得混合物60分鐘。在_78°C下向混合物中添加氯 化敍（17.49 g，327.0 mmol)於水（100 mL，6000 mmol)中之 鲁 溶液’且授拌混合物15分鐘，隨後升溫至室溫。分離有機 層且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經 硫酸納乾燥’隨後過渡以移除乾燥劑。蒸發溶劑且藉由層 析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之（4_氣苯基）[2_(4H- 1，2,4-二 °坐-3-基）-3-°塞吩基]曱酮（16.8 g ’ 88.5%)。LCMS: (FA) ES+ 289.9, 291.8 步驟4 : (4-氣苯基）(2-(1-(四氫-2H-哌喃 _2·基）-1Η-1,2,4- 三唑-3-基）噻吩_3_基）曱酮 •203- 158109.doc 201217365 於500 mL圓底燒瓶中，將（4·氣苯基）[2-(4Η-1，2,4-三唑_ 3-基）-3-噻吩基]甲酮（16.89 g，58.29 mmol)溶解於四氫呋 喃（500.0 mL，6164 mmol)中。向溶液中添加二氫哌喃 (31.9 mL，3.50E2 mmol)及對甲苯磺酸單水合物（16 6 g， 87_4 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。藉由添加飽和碳 酸氫鈉水溶液（200 mL)使反應物淬滅。分離水相，隨後用 EtOAc(300 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機 相。藉由過濾、移除乾燥劑且在減壓下濃縮滤液。藉由層析 純化殘餘物’得到呈油狀之（4-氣苯基）（2_(1_(四氫_211_哌 喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基）噻吩-3-基）甲酮，將其在高真空 下乾燥隔夜（19.4 ’ 89.1%)。LCMS: (FA) ES+ 374.2, 376.1。 步驟5:(5-溴_2-(1-(四氫-211-旅喃_2-基）-111-1，2,4-三《坐_ 3-基）噻吩-3-基）(4-氣苯基）甲酮 在氬氣下向（4-氯苯基）{2-[1-(四氫·2Η-派喃-2-基）-1Η· 1，2,4-三唾-3-基]-3-噻吩基}甲酮（2〇·2 g，54.0 mm〇i)於 N’N-一甲基甲醢胺（350 mL ’ 4500 mmol)中之混合物中逐 滴添加 N->臭丁二醢亞胺（14.42 g，81.05 mmol)於 N，N-二甲 基甲醯胺（50 mL ’ 600 mmol)中之溶液。在室溫下小心擾 拌混合物以阻止反應物曝露於環境光。反應3小時後， LCMS展示起始物質與產物。再添加N_溴丁二醯亞胺 (6.732 g，37.82 mmol)且再在室溫下攪拌混合物。攪拌隔 夜後’用水及碳酸氫納溶液稀釋混合物，隨後用Et〇Ac萃 取混合物。用水及鹽水洗滌有機層。乾燥Et〇Ac層且在真 空中蒸發得到殘餘物，藉由層析純化，得到呈白色固體狀 158109.doc •204- 201217365 之（5-溴_2-(1-(四氫_211-哌喃-2-基）-111-1，2,4-三唑-3-基）噻 吩-3-基）(4·氯笨基）甲酮（18 〇，73 5〇/〇)。[CMS: (FA) ES + 451.9, 453.9 步驟 6 : (5-溴-2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-lH-l，2,4-三唑 _ 3-基）噻吩-3-基）(4-氯苯基）甲醇 在氬氣下向{5-溴-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-1，2,4·三 唾-3-基]-3-噻吩基}(心氣苯基）甲酮（ιι·81 g，26〇8 mm〇1) 於四氫呋喃（300 mL，4000 mmol)中之溶液中添加四氫硼 酸經（52.17 mmol，52.17 mmol)於四氫。夫喃（26 mL，320 mmol)中之溶液。在室溫下授拌混合物3小時，隨後於乾 冰-丙酮浴中冷卻。添加乙酸（7.1 mL，120 mmol)。擾拌混 合物5分鐘且依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液及Et〇Ac。分離 有機層且用鹽水洗務’隨後經硫酸納乾燥。移除溶劑且藉 由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之（5-溴-2-(1-(四氫- 2H-D底喃-2-基）-1Η-1，2,4-三。坐-3-基）。塞吩_3-基）（4-氯 苯基）曱醇（11.2，94.2%)。LCMS: (FA) ES+ 454.0, 456.0 步驟7 : (4-氯笨基）(2-(1-(四氫-2H-哌喃-2·基）-lH-l，2,4-三0坐-3-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚咪_2·基）。塞吩_3_ 基）甲醇 在-40°C下在氬氣下向{5-溴-2-[1-(四氫-2Η-哌喃-2-基）-1H-1，2,4-三唑-3‘基]-3-噻吩基}(4-氯苯基）甲醇（519 g， 11.4 mmol)於四氩吱喃（146.9 mL，1811 mmol)中之混合物 中添加氯化異丙基鎮（1 M THF溶液，34.2 mL，34.2 mmol)。添加後，使反應溫度升至室溫後維持15分鐘。隨 158109.doc -205- 201217365 後冷卻混合物至-78°C且添加2-異丙氧基_4,4,5,5-四曱基_ 1’3,2-二氧硼咮（8.149 1111^’39.94 111111〇1)。添加後，使混合 物達室溫。1小時後’在75°C下加熱混合物隔夜》冷卻混 合物至室溫且用飽和氯化錄溶液淬滅。挽拌混合物丨〇分 鐘，隨後用EtO Ac萃取》乾燥有機層且在真空中蒸發。藉 由層析純化混合物，得到呈濃稠油狀之（4_氣苯基）(2-0. (四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基）·5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼咮_2-基）噻吩-3-基）曱醇（5.32 g，65.0%)。 LCMS: (FA) ES+ 502.2, 504.1。 步驟8 : (4-((4-氣苯基）（經基）甲基）-5-( 1-(四氫-2H-"底喃-I 2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基）售吩-2-基）三氟硼酸鉀 在〇°C下在氬氣下向（4-氯苯基）(2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基）-5-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼 咪-2-基）噻吩-3-基）甲醇於曱醇（3.5 mL，87 mmol)中之懸 浮液中整份添加氟氫化鉀（3.13 g，40.0 mmol)。逐滴添加 水（8.06 mL，447 mmol)。添加後，移除冰-水浴且在室溫 下攪拌混合物度過週末。蒸發混合物且在高真空下乾燥殘 _ 餘物。用熱丙酮萃取粗混合物3次。合併萃取物且蒸發至 乾’得到呈白色粉末狀之（4-((4-氣苯基）（羥基）曱基）-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基）噻吩-2-基）三氟 硼酸鉀（6.34 g，100%)。LCMS: (AA) ES-442.2, 444.2，4 NMR (400 MHz, cf6-DMSO) δ: 8.71 (d, J=2.81 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m，2H)，7.45 (td，J=4.77，2.42，2.42 Hz，2H)， 6.69-6.59 (m, 1H), 6.80 (d, J=4.16 Hz, 1H), 5.81 (dd, 158109.doc •206-
201217365 J=4.74，1.41 Hz，1H)，5.57 (td，J=9.49, 2.15, 2·15 Hz，1H)， 4.02-3.89 (m，1H)，3.74-3.59 (m，1H)，2.21-1.88 (m，3H)， 1.76-1.47 (m，3H)。 步驟9 : 4-(4-((4-氣苯基）（羥基）甲基）_5_(4H_1,2,4-三唑-3-基）β塞吩-2-基）(2-氰基n比咬）（化合物8l) 用氬氣將（4“((4-氯苯基）（經基）甲基）_5_(ι_(四氫-2H-。辰 喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基）噻吩_2-基）三氟硼酸鉀（0.133 g，0.276 mmol)、4_ 溴-吡啶.2-甲腈（60.6 mg，0.331 111111〇1)、2-二環己基膦基-2'，6，-二異丙氧基-1，1|-聯苯（24.8 mg，0.0533 mmol)、乙酸纪（4.6 mg，0.020 mmol)及碳酸 鈉（77 mg，0.73 mmol)於乙醇（6.2 mL，110 mmol)中之混 合物脫氣’隨後在8 5 C下加熱13小時。使混合物吸附於石夕 膠上且藉由層析純化，得到中間物。LCMS: (AA) ES + 478.1，480.0。在60°C下加熱此中間物於1，4-二"惡烧（2.0 mL ’ 26 mmol)、第三丁醇（2.0 mL，21 mmol)及 4.00 Μ HC1之二。惡烧溶液（3.0 mL，14 mmol)中之溶液1小時。蒸 發混合物至乾’隨後藉由HPLC純化，得到4-(4-((4-氯苯 基）（羥基）曱基）-5-(4Η-1，2,4-三唑-3-基）噻吩-2-基）(2-氰基 0比啶）（12.4 mg，11.4%)。LCMS: (FA) ES+ 394.3, 396.1。 !H NMR (400 MHz, ^-DMSO) δ: 14.69-13.48 (br, 1Η), 8.69 (d, J=6.79 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.08-7.88 (m, 2H), 7.56 (d，J=8.39 Hz，2H)，7.35 (d，J=8.40 Hz，2H)，6.79 (s，1H)。 由適當起始物質以類似於實例2之方法製備下表中之化 合物： 158109.doc -207- 201217365 3 LCMS: (AA) ES+ 394, 396。 8 LCMS: (FA) ES+399,4(U。 10 LCMS:(AA)ES+408,410。 13 LCMS: (AA) ES+ 425, 427. 16 LCMS:(AA)ES+387,389。 17 LCMS: (AA) ES+ 399,4(H。 23 LCMS: (FA) ES+ 385, 387。 25 LCMS: (AA) ES+ 403, 405,407。 42 LCMS: (AA) ES+419, 42 卜 48 LCMS: (AA) ES+ 394, 396 ° 57 LCMS: (AA) ES+ 425, 427。 64 LCMS:(AA)ES+438,440。 68 LCMS: (FA) ES+ 388, 390。 147 LCMS:(AA) ES+ 451,453 197 LCMS: (AA) ES- 431, 433,435 實例3 :合成（4-氣苯基）[5-(2-氟吡啶-4-基）-2-(4Η-1，2,4-三唑-3-基）-3-噻吩基]甲醇（化合物21)
步驟1 : (4-氯苯基）{5-(2-氟《比啶-4-基）-2-[1-(四氫-2H-哌 喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]-3-噻吩基}曱醇 在140°C下在氬氣下，於微波爐中照射{5-溴-2-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-1,2,4-三唑-3-基]-3-噻吩基}(4-氯苯基） 甲醇（734 mg，1.61 mmol)、2-敗-4-0 比。定基蝴酸（455 mg， 3.23 mmol)、肆（三苯基膦）纪（0)(93.3 mg，0.0807 mmol)及 碳酸铯（1.58 g，4·84 mmol)於 1,4-二噁烷（10.1 mL，129 mmol)及水（1.45 mL，80.7 mmol)中之混合物20分鐘。將反 應混合物乾負載於矽膠上且藉由管柱層析（Si02，用EtOAc 之己烷溶液溶離，0-80%梯度）純化，得到呈白色固體狀之 158109.doc -208- 201217365 (4-氣苯基）{5-(2-氟。比咬-4-基）-2-[1-(四氫-2H-派喃-2-基）_ 1H-1，2,4-三唑-3-基]-3-噻吩基}甲醇（0.71 g，92.8%)。 LCMS: (AA) ES+ 471.1，473.1 步驟2 ·· (4-氣苯基）[5-(2-氟吡啶-4-基）-2-(4Η-1,2,4-三唑-3-基）-3-噻吩基]甲醇（化合物21) 在70°C下加熱（4-氣苯基）{5-(2-氟》比啶-4-基）-2-[1-(四氫_ 2Η-哌喃-2-基）·1Η-1，2,4-三唑-3-基]-3-噻吩基}甲醇（〇.261 g，0.554 mmol)、第三丁醇（3.9 mL，41 mmol)、1，4-二噁 烧（2.6 mL，33 mmol)及 4.00 M HC1 之二 °惡烧溶液（3.66 mL，16.6 mmol)之混合物2小時。冷卻混合物。添加少量 水，繼而添加碳酸氩鈉（0.745 g，8.87 mmol)。攪拌混合物 10分鐘，隨後在真空中蒸發。藉由HPLC純化殘餘物，得 到呈白色固體狀之4-氣苯基）[5-(2-氟吡啶-4-基）-2-(4H- 1，2,4_三唑-3-基）-3-噻吩基]曱醇。LCMS: (AA) ES+ 387.2 389.1 ·’ 4 NMR (300 MHz,山-曱醇）δ·· 8.51 (s，1H)，8.18 (d, J=5.41 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.37. 7.23 (m，3H)，6.76 (s，1H)。 由適當起始物質以類似於實例3之方法製備下表中 合物： 甲之化 11 14 26 LCMS: (AA) ES+ 383, 385 LCMS: (AA) ES+ 403,405, 407
LCMS: (AA) ES+ 383,385 LCMS:(AA)ES+387,389 LCMS: (AA) ES+ 403,405, 407
158109.doc 209· 201217365 45 LCMS: (AA) ES+ 387, 389。 52 LCMS: (AA) ES+369, 37卜 55 LCMS: (AA) ES+ 370, 372。 59 LCMS: (AA) ES+ 370, 372。 69 LCMS: (AA) ES+ 383, 385 » 75 LCMS: (AA) ES+ 384, 386。 77 LCMS:(AA)ES+369,371。 79 LCMS: (AA) ES+ 370, 372。 84 LCMS: (AA) ES+ 369, 37卜 實例4 :合成4-[4-【(4-氣苯基）（甲氧基）甲基】-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基]吡啶（化合物6)
向（4-氯苯基）[5-吡啶-4-基-2-(4Η-1，2,4-三唑-3-基）-3-噻 吩基]曱醇（1〇〇 mg，0.271 mmol)於甲醇（1〇 mL)中之溶液 中添加濃HC1(2.0 mL，24 mmol)，且在室溫下攪拌混合物 隔夜。濃縮反應混合物且藉由碳酸氫鈉鹼化，負載於矽膠 上且藉由管柱層析（Si02，用0-5% MeOH之DCM溶液溶離） 純化，得到標題化合物（80 mg，78%)。LCMS: (AA) ES + 383.3，385.2 ； *H NMR (300 MHz, ^6-DMSO) δ: 8.70 (s, 1Η), 8.57 (d, J-4.80 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J=4.79 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.30 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.31 (d, J=9.06 Hz, 3H) 〇 由適當起始物質以類似於實例4之方法製備下表中之化 合物： 158109.doc -210· 201217365 1 220 丨 LCMS: (AA)ES+440,442 » ---—- 實例5 :合成l-(4_氣苯基）-N，N-二甲基-l-[5_吡啶_4_基 2-(4Η-1，2,4·三唑-3-基）-3-噻吩基】甲胺（化合物9)
在0C下向（4-氣苯基）[5-吡啶-4-基-2-(4Η-1，2,4-三唑-3-基）-3-嘆吩基]曱醇（141 mg ’ 0.382 mmol)(以類似於實例3 中所述之方式合成）於二氣甲烷（2.8 mL)中之混合物中添加 吡啶（6.0 mL，74 mmol)及甲烷磺醯氣（0148 mL，i 91 mmol)。添加後，使混合物升溫至室溫且撥摔分鐘，隨 後在60°C下加熱20分鐘《於冰浴中冷卻混合物且向混合物 中添加二甲胺（0.553 mL，11.5 mmol)之THF溶液。添加 後’移除冰浴且在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後在55。〇 下加熱2小時。冷卻混合物，濃縮且藉由hplc純化殘餘 物，得到呈白色粉末狀之1-(4·氣苯基）·Ν，Ν_二曱基-i — p-吡啶-4-基-2-(4Η-1，2,4-三唑·3·基）·3 -噻吩基]曱胺（115 mg，76%)。LCMS: (AA) ES+ 396.3，398.1 ; 4 NMR (400 MHz, ^6-DMSO) δ: 14.48-14.27 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (dd, J=4.55, 1.62 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 2H)，5.53 (s，1H)，2.13 (s, 6H) » 由適當起始物質以類似於實例5之方法製備下表中之化 合物： 158109.doc -211 - 201217365 33 LCMS: (AA) ES+410,412 44 LCMS: (AA) ES+ 396, 398 51 LCMS: (AA) ES+ 408,410 65 LCMS: (AA) ES+ 396, 398 86 LCMS: (AA) ES+ 453, 455 90 LCMS: (AA) ES+ 465, 467 135 LCMS: (AA) ES+ 507, 509 139 LCMS: (AA)ES+ 508,510 146 LCMS: (FA) ES+ 520, 522 151 LCMS: (AA) ES+ 465,467 152 LCMS: (FA)ES+510,512 154 LCMS: (FA) ES+ 494,496 161 LCMS: (AA)ES+410,412 163 LCMS: (AA) ES+ 508,510 164 LCMS: (AA) ES+ 495,497 167 LCMS: (AA) ES+ 476, 478 173 LCMS:(AA) ES+ 508,510 176 LCMS: (AA) ES+ 465,467 182 LCMS: (AA) ES+ 495, 497 183 LCMS: (AA) ES+ 496, 498 185 LCMS: (AA) ES+411,413 192 LCMS:(AA) ES+ 509,511 196 LCMS: (AA) ES+ 536, 538 200 LCMS: (AA) ES+ 480, 482 201 LCMS:(AA)ES+ 481,483 204 LCMS: (AA) ES+ 453,455 206 LCMS:(AA)ES+ 476,478 208 LCMS:(AA)ES+ 508,510 209 LCMS: (AA) ES+ 508,510 212 LCMS: (AA) ES+ 495,497 216 LCMS:(AA)ES+ 501,503 221 LCMS:(AA) ES+ 529, 531 224 LC/MS: (FA) ES+ 572, 574; ES- 570, 572 229 LCMS: (AA) ES+ 495,497 234 LCMS:(AA) ES+ 508,510 240 LCMS: (AA) ES+ 507, 509 241 LCMS: (AA)ES+ 465,467 242 LCMS: (AA) ES+ 507, 509 243 LCMS: (AA) ES+ 458,460 247 LCMS: (AA) ES+ 507, 509 248 LCMS: (AA) ES+ 495,497 251 LCMS: (AA) ES+ 442,444 254 LCMS: (FA) ES+ 452,454 259 LCMS:(AA) ES+509,511 261 LCMS: (AA) ES+ 453,455 267 LCMS:(AA) ES+ 508,510 268 LCMS:(AA) ES+ 509,511 270 LCMS:(AA) ES+508,510 283 LCMS:(AA) ES+ 509,511 201217365 實例6 :合成2-({4-[4-[(4-氣苯基）（羥基）甲基卜5·(4Η_ 1，2,4-三唑-3_基）_2_噻吩基】吡啶_2_基}胺基）乙醇（化合物 49)
在200°C下在氬氣下加熱（4-氣笨基）{5-(2-氟吼啶-4-基）_ 2-[1-(四氫-2H-哌喃_2_基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]-3-噻吩基} 甲醇（80.0 mg，0.170 mmol)、乙醇胺04 g，17〇 mm〇1) 及N，N-二異丙基乙胺（0.118 mL，0.679 mmol)於二甲亞颯 (0·5 mL，7 mmol)中之混合物1小時。冷卻反應混合物，用 水稀釋且用丁醇萃取。收集丁醇層且蒸發得到殘餘物，藉 由層析（Si02 ’用0-20。/。MeOH之DCM溶液溶離）純化，得 到中間物。在室溫下攪拌中間物於Μ·二噁烷（1 〇 mL，13 mmol)及濃HC1( 1.0 mL，12 mmol)中之溶液1小時。蒸發溶 劑且藉由層析（Si02，用 0-700/〇(MeOH/DCM/NH4OH， 13/85/2)之DCM溶液溶離）純化殘餘物，得到2-({4-[4-[(4-氣苯基）（羥基）甲基]-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基]«比 啶-2-基}胺基）乙醇（17.6 mg，24.2%)。LCMS: (AA) ES + 428.2, 430.0 ； NMR (400 MHz, c/5-DMSO) δ: 14.66-14.13 (m, 1Η), 8.68 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.30 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 6.81-6.68 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.34 (d, J=5.88 Hz，3H)。 158109.doc •213- 201217365 由適當起始物質以類似於實例6之方法製備下表中之化 合物： 28 LCMS: (AA) ES+ 435, 437。 — 62 LCMS: (AA) ES+ 398,400。 ~' 實例7 :合成（4-甲氧基苯基）[5-吡啶-4-基 唑-3-基）-3-噻吩基】甲醇（化合物85)
H20/Ac0H HSl〇e, H2SO4,12
SEM-CI
DIEPA. OMAP DMF
P 邮ppih 0&2〇〇3 二噁烷/水
步驟1 : 3-(3-溴-5-碘-2-噻吩基）-4Η-1，2,4-三吐。 向 3-(3-溴-2-噻吩基）-4Η·1，2,4-三唑（1.12 g，4 87 mmol)、蛾（1.12 g，4.41 mmol)及過峨酸（4 8〇 g，24 8 mmol)於乙酸（11.0 mL ’ 200 mmol)中之混合物中添加水 (8.0 mL，400 mmol)及硫酸（2.0 mL，40 mm〇i)，且在室溫 下攪拌反應混合物兩天。藉由過濾收集所得白色沈殿物。 用水洗滌固體濾餅且在40°C下在高真空下乾燥，得到呈白 色固體狀之產物（1.74 g’ 100%產率，呈白色固體狀）。 LCMS: (FA) ES+，357.7。NMR (400 MHz, A-DMSO) δ: 158109.doc -214- 201217365 8.63(s, lH), 7.43 (s, 1H) 步驟2 : 3-(3-溴-5-碘-2-噻吩基）-l-{[2-(三甲基矽烷基）乙 氧基]曱基}-1Η-1,2,4-三唑。 向 3-(3-溴-5-碘-2-噻吩基）-4Η-1，2,4-三唑（500.0 mg， 1.40 mmol)、N，N-二甲基胺基吡啶（17.2 mg，0.140 mmol) 及N，N-二異丙基乙胺（0.32 mL，1.83 mmol)於N，N-二甲基 甲酿胺（17.0 mL，220 mmol)中之溶液中添加[β-(三甲基矽 烧基）乙氧基]曱基氯（0.270 mL，1.55 mmol)，且在室溫下 稅拌溶液2小時。添加水（5 〇 mL)及EtOAc(5 mL)，分離有 機層’用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾，濃縮且藉由管 柱層析（Si02’用0-30% EtOAc之己烷溶液溶離）純化所得 殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物（653 mg，（87%主 要異構體，13%次要異構體））。LCMS: (FA) ES +，486, 488。（主要異構體 yH NMR (400 MHz，A-DMSO) δ: 8.81 (s,lH), 7.45 (s, 1H), 5.540-5.545 (s, br, 2H), 3.62-3.66 (m, 2H)，0.840-0.880 (m，2H), -0.05 (s，9H) 〇 LCMS: (FA) ES+， 486, 488。（次要異構體 VH NMR (400 MHz，A-DMSO) δ·· 8.215 (s，lH)，7.615 (s，1H)，5.48 (s，br，2H)，3.44-3.50 (m， 2H)，0.75-0.80 (m，2H)，-0.08 (s，9H)。 步驟3 : 4-[4-溴·5-(l-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}- lH-l，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基]吡啶。 在110°C下在氬氣氛圍下加熱3-(3-溴-5-碘-2-噻吩基）-1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}-1Η-1，2,4-三唑（653.0 mg，1.34 mmol)、°比咬-4-麵酸（248 mg，2·02 mmol)、二氣 158109.doc -215· 201217365 化[1，1·-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（11)(55.2 mg，0.067 mmol)及碳酸絶（1.80 g，5.37 mmol)於 ι，4-二嗯烧（8 4〇 mL，107 mmol)及水（1.2 mL ’ 67.1 mmol)中之混合物隔 夜。添加水（3 mL)及EtOAc(3 mL) ’分離有機層，用鹽水 洗蘇’經MgS〇4乾無’過滤’濃縮且藉由管柱層析（jgi〇2， 用0-10% MeOH之DCM溶液溶離）純化所得殘餘物，得到呈 白色固體狀之標題化合物（43 8 11^，74.6%；)。1^]\41(^&；) ES+，438, 440。NMR (400 MHz，A-DMSO) δ: 8.87(s， 1H), 8.62-8.64 (dd, 7=1.5 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.30-7.75 _ (dd, 7=1.5, 2H), 5.58-5.59 (s, br, 2H), 3.40-3.69 (m, 2H), 0.840-0.890 (m，2H)，-0.04 (s，9H) 〇 步驟4 : 4-[4-溴-5-(4H-l，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基]吡 咬。 將4-[4-溴_5-(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基}_1H_ 1，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基]吡啶（111 〇 mg，〇 224 解於二氣甲烧（3.0 mL ’ 47 mmol)中。添加三氟乙酸（3.0 mL，39 mmol)且在室溫下攪拌溶液隔夜。反應完成後，添 隹 加飽和NaHC〇3(l mL)且在室溫下攪拌反應物2〇分鐘。添 加EtOAc(5 mL)，分離有機層，用鹽水洗滌，經Mgsojg 燥’過濾，濃縮且藉由管柱層析（Si〇2，用2·2〇〇/0 MeOH之 DCM溶液溶離）純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之標 題化合物（222 mg，54%)。LCMS: (FA) ES+，307，309。 NMR (400 MHz, c/6-DMS〇) δ: 14.5 (s，br, 1H)，8.70-8.72 (dd, /=1.5 Hz, 2H), 8.10 (S} ih), 7.90-7.94 (dd, J=1.5 Hz, 158109.doc -216- ⑧ 201217365 2H) 步驟5 : (4-乙氧基苯基）[5-吡啶-4-基-2-(4Η-1，2,4-三唑-3-基）-3-噻吩基]甲醇（化合物85) 在氬氣氛圍下向冷卻至-78°C之4-[4-溴-5-(4Η-1,2,4-三 口坐-3-基）-2-°塞吩基]°比咬（222.0 mg，0.730 mmol)於四氫咬 喃（5.9 mL，72.3 mmol)中之混合物中逐滴添加n-BuLi之己 烷溶液（2.50 Μ，1.2 mL，2.90 mmol)，且在-78°C 下攪拌混 合物30分鐘。向溶液中逐滴添加4-甲氧基苯甲醛（0.53 鲁 mL，4.34 mmol)於四氫吱喃（5.0 mL，60 mmol)中之溶 液，且在-78°C下攪拌所得溶液30分鐘。藉由添加水（2 mL) 淬滅反應混合物，使所得混合物升溫至室溫且攪拌30分 鐘。用EtOAc(5 mL)萃取混合物，隨後分離有機層，用鹽 水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備 型HPLC純化所得殘餘物，得到62.0 mg黃色固體（23.5%)。 LCMS: (FA) ES +，365。4 NMR (400 MHz，A-DMSO) δ: 8.68 (s, 1H), 8.55-8.57 (dd, /=1.5 Hz , 2H), 7.81 (s, br, • 1H), 7.63-7.65 (dd, J=1.5 Hz , 2H), 7.40-7.44 (d，《7=8.78
Hz, 2H), 6.82-6.84 (d, J=8.78 Hz, 2H), 6.72 (s, br, 1H), 3.68-3.69 (s，br, 3H)。 由適當起始物質以類似於實例7之方法製備下表中之化 合物： 130 LCMS: (FA) ES+ 383.4 132 LCMS: (FA) ES+ 386.3 133 LCMS:(FA)ES+418.3 134 LCMS: (FA) ES+415.3 136 LCMS: (FA) ES+ 403 158109.doc -217- 201217365 138 LCMS: (FA) ES+ 367.4 141 LCMS: (FA) ES+ 363.3 142 LCMS: (FA) ES+ 403.3 155 LCMS: (FA) ES+ 353.4 158 LCMS: (FA) ES+ 379.4 159 LCMS: (FA) ES+ 403.3 162 LCMS: (FA) ES+371.3 169 LCMS: (FA) ES+ 387.3 171 LCMS: (FA) ES+ 386.4 174 LCMS: (FA) ES+ 363.5 175 LCMS:(FA) ES+386.4 183 LCMS:(FA) ES+381.4 186 LCMS:(FA)ES+417,419 187 LCMS: (FA) ES+387.3 188 LCMS: (FA) ES+ 367.4 191 LCMS: (FA) ES+ 399.4 193 LCMS: (FA) ES+ 403.4 198 LCMS:(FA)ES+411 199 LCMS: (FA) ES+371.4 202 LCMS: (FA) ES+ 379.4 203 LCMS: (FA) ES+ 403 207 LCMS: (FA) ES+412.3 208 LCMS: (FA) ES+ 385 214 LCMS: (FA) ES+412.4 215 LCMS: (FA) ES+ 393 217 LCMS: (FA) ES+ 369.4 219 LCMS: (FA) ES+ 403.4 228 LCMS: (FA) ES+385.4 231 LCMS: (FA) ES+413.3 232 LCMS: (FA) ES+ 387.3 233 LCMS: (FA) ES+419.2 235 LCMS: (FA) ES+371.3 236 LCMS:(FA) ES+413.4 239 LCMS: (FA) ES+ 383.4 246 LCMS: (FA) ES+ 395.4 249 LCMS: (FA) ES+ 365.3 252 LCMS:(FA) ES+413.4 253 LCMS: (FA) ES+ 363.3 256 LCMS: (FA) ES+ 379.4 257 LCMS: (FA) ES+ 386.4 258 LCMS: (FA) ES+412.3 260 LCMS: (FA) ES+ 403.2 263 LCMS: (FA) ES+ 387.3 264 LCMS: (FA) ES+383.4 266 LCMS: (FA) ES+371.3 271 LCMS: (FA) ES+ 355.4 272 LCMS: (FA) ES+ 366.3 275 LCMS: (FA) ES+ 387.4 276 LCMS: (FA) ES+ 412.3 279 LCMS:(FA)ES+417,419 158109.doc •218- 201217365
2-嘆吩基】0Λ咬（化合物5)
步驟1 : 4-[4-(4-氣苯甲基）-5-(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧 基]曱基}-1Η-1，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基]吡啶 280 LCMS: (FA) ES+ 385 281 LCMS: (FA) ES+ 403 284 LCMS: (FA) ES+ 403 ~ —---- 實例8 :合成4-[4·(4-氣苯甲基）-S-(4H-l，2,4-三唑-3-基） 將雙（三第三丁基膦）鈀（0)(4.38 mg，0.00857 mmol)及 4-
[4_溴-5_(l-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基}_1Η·1，2,4-三 唑-3·基）_2-噻吩基]吡啶（〇·075 g，0.17 mmol)在具有授拌 棒且用隔片密封之乾燥圓底燒瓶中組合。將燒瓶三次排空/ 用氮氣再填充，隨後經由注射器逐滴添加氣化4_氯苯曱基 鋅於四氫吱喃中之溶液（〇.5〇 M ’ 〇 72〇 mL，〇 36〇 mmol)。連接氮氣管線且在室溫下攪拌反應物30分鐘，隨 後在60 C下攪拌約2小時。冷卻反應物至室溫，用Et〇Ac& 飽和氯化銨溶液稀釋，隨後將混合物轉移至分液漏斗中。 分離有機層且再用EtOAc萃取水層兩次。合併有機層，依 序用碳酸氛鹽溶液及鹽水洗務，隨後經硫酸納乾燥。過渡 混合物’隨後在真空中蒸發且藉由二氧化矽管柱層析 (100% 己烷至 1〇〇〇/0
EtOAc溶離）純化殘餘物，得到呈淡黃 158109.doc -219- 201217365 色油狀之標題化合物。產量63毫克（76%產率）。LCMS: (FA) ES+，483, 485。 步驟 2 : 4-[4·(4-氣苯甲基）_5-(4H_1，2,4-三唑-3-基）-2-噻 吩基]吡啶（化合物S) 將4-[4-(4-氯苯曱基三曱基矽烷基）乙氧基]甲 基}-111-1，2,4-二"坐-3-基）_2_。塞吩基]η比咬（58 mg，0.12 mmol)及二氣甲烧（4.0 mL，62 mmol)在配備有檀拌棒之圓 底燒瓶中組合。搜拌混合物且整份添加三氟乙酸（1 · 1 mL，14 mmol)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得黃色溶液 隔夜》於旋轉蒸發儀上移除過量溶劑且於Et〇Ac與碳酸氩 鈉水溶液之混合物中蒸煮（digest)殘餘物。授拌混合物，隨 後轉移至分液漏斗中。分離有機層且再用Et〇Ac萃取水層 兩次。合併有機層，依序用碳酸氫鹽溶液及生理食鹽水洗 滌，隨後經硫酸鈉乾燥。過濾混合物，隨後在真空中蒸發 且藉由二氧化矽管柱層析（100% 〇(；：]^至1〇〇% Et〇Ac溶離） 純化殘餘物，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物。產量41 mg(97%產率）。LCMS: (FA) ES +，353, 355。巾 nmr (4〇〇 MHz, ^-DMSO) δ: 14.31 (1H, br s), 8.67 (1H, br s), 8.55 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.63 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.36-7.30 (4H，m)，4.47 (2H，s)。 由適當起始物質以類似於實例8之方法製備下表中之化 合物： 1 87 TI^MS: (FA) ES+37^ 一 ---1 實例9 :合成6-氣-2-甲基_1-[2-(ihh5_基）_5_吼啶_4_ 158109.doc -220- 201217365
基-3-噻吩基卜1，2, 3,4-四氩異喹啉（化合物58)
步驟1 : 2,5-二溴-3-噻吩甲酸
將 3-β塞吩曱酸（16.04 g，125.2 mmol)及乙酸（200 mL， 4000 mmol)置放於500 mL圓底燒瓶中。向混合物中添加溴 (32.24 mL，625.8 mmol)且在60°C下攪拌混合物18小時。 使混合物冷卻至室溫’隨後用冰-水稀釋。添加亞硫酸氫 鈉（52.10 g ’ 500.7 mmol)。藉由過濾收集所得沈澱物，隨 後用水洗滌，得到呈灰白色粉末狀之5-二溴-3-噻吩甲酸 (33.4，93.30/〇)。LCMS (FA) ES+ 284.9, 286.9 〇 步称2 : 2,5-二漠-N-[2-(3-氯苯基）乙基]嗟吩-3 -曱醯胺 向 2,5-二'/臭-3-嗟吩曱酸（1〇.〇 g’ 35.0 mmol)、2-(3-氣苯 基）乙胺（7.08 g ’ 45·5 mmol)及1-羥基苯并三唑水合物（5 89 g，38.5 mmol)於二氯甲烷（291 mL，4550 mmol)中之混合 物中添加N-(3-二甲基胺基丙基）-N··乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（12.1 g ’ 62.9 mmol)。在室溫下授拌混合物隔夜。用1 n 158109.doc -221 - 201217365 HCl、水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌反應混合物》乾燥 DCM層且蒸發，得到5-二溴·Ν-[2-(3-氣苯基）乙基]噻吩-3-甲醯胺（14.7，99.2%)。LCMS (FA) ES+ 423.9, 425.9。 步驟3 : 6-氣-1-(2,5-二溴-3-噻吩基）-3,4-二氫異喹啉 在70°C下向2,5-二溴-Ν-[2-(3-氯苯基）乙基]噻吩-3-甲醯 胺（5.15 g，12.2 mmol)於二甲苯（25.98 mL，70.32 mmol)中 之混合物中依序添加五氧化二磷（13·〇 g，45 8 mm〇l)及磷 醢氣（12.0 mL，129 mmol)。在150°C下加熱混合物60小
時’隨後冷卻混合物至室溫。藉由傾析移除溶液且用甲苯 洗條兩次。添加水（2〇 mL)及20% NaOH(20 mL)且對混合物 進行音波處理。用EtOAc萃取混合物。用水洗滌有機層， 經MgSCU乾燥且在真空中蒸發，得到殘餘物，藉由層析純 化得到呈泡沫固體狀之6·氣-l-(2,5-二溴-3-噻吩基）-3,4· 二氫異啥琳（2.8 g，57%)。 步驟4 . 6-氯-1-(2,5-二漠-3-噻吩基）_3,4_二氫異喹琳_ 2(1H)-甲酸第三丁酯
在〇〇C下向6_氣小(2,5·二溴_3_噻吩基）3 4二氫異喹 (2.60 g ’ 6.41 mmol)於乙醇（37 43 mL，64ΐ ι 咖叫中之 合物中添加二碳酸二第三丁醋（28〇 g，ΐ28 _〇ι)及四 棚酸納（0.485 e， mm〇1)。在〇°C下攪拌混合物20 鐘’隨後在室溫下隔夜。濃縮反應混合物且用E敝萃 =物。分離有機層’用水洗蘇，用鹽水洗蘇，隨後 g 〇4乾無。蒸發溶劑且藉由層析純化殘餘物，得到呈 分末狀之6·氣小(2,5-二漠·3-售吩基）-3,4·二氩異以 158109.doc ⑧ •222- 201217365 2(1H)-甲酸第三丁酯（2.45 g，75.3%)。 步称5 : 1-(2-演-5-°比《>定-4-基-3-嘆吩基）-6-氣-3,4-二氫異 喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯 將6-氣-1-(2，5-二漠-3-售吩基）-3,4-二氫異啥琳-2(1H)-甲 酸第三 丁自旨（177.0 mg，0.3486 mmol)、〇比 0定 _4_麵酸（51.43 mg，0.4184 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(20.1 mg，0.0174 mmol)及碳酸铯（0.341 g，1.04 mmol)於 1，4-二噁烷（6.0 mL ’ 77 mmol)及水（2.0 mL ’ 110 mmol)中之混合物脫氣， 且在100°C下加熱1小時。用EtOAc萃取混合物。分離有機 層且用水洗滌。乾燥有機層且蒸發，留下殘餘物，藉由層 析純化，得到呈白色固體狀之1-(2-溴-5-吡咬-4-基-3-噻吩 基）_6-氣-3,4-二氮異嗤琳-2(111)-甲酸第三丁醋（72 111经， 41%)。LCMS AA ES+ 505.1，507.1 步驟6 · 6-氣-1-[2-(1Η-11比β坐-5-基）-5- 比咬-4-基-3-嘆吩 基]-3, 4-二氫異喹啉-2(1Η)-甲酸第三丁酯 在95°C下加熱1-(2-溴-5-吡啶-4-基-3-噻吩基）-6-氣-3,4-二氫異喹啉-2(1Η)-曱酸第三丁酯（72.0 mg，0.142 mmol)、 3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮）-吡唑（27.6 mg，0.142 mmol)、二氣化[1，1·-雙（二苯基膦基）二茂鐵]把（11)(11.7 mg，0.0142 mmol)及碳酸納（29 mg，0.27 mmol)於 1，2-二甲 氧基乙烧（3.0 mL，29 mmol)及水（1.0 mL，56 mmol)中之 混合物4.5小時。LCMS展示所要產物以及未反應之起始物 質。再添加二氯化[1，1·-雙（二笨基膦基）二茂鐵]鈀（11)(11.7 mg，0.0142 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧鄉咮)-0比 158109.doc -223 - 201217365 唑（56 mg，0.29 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(i5 mg，0.013 mmol)、碳酸納（1〇〇 mg，0.9 mmol)及1，2-二甲氧基乙炫 (3 _0 mL，29 mmol)。在lOOt：下再加熱混合物4小時。將混 合物乾負載於矽膠上且藉由層析純化，得到6-氯_ 1 _[2-( 1H- °比0坐-5-基）-5-°比咬-4-基- 3-°塞吩基]-3,4-二氫異喧琳_2(1H)-甲酸第三丁酯（41 mg，58%)。LCMS AA ES+ 4912, 495.1 ° 步驟7 : 6-氯-2-甲基-1-[2-(1Η-吡唑-5-基）-5·吡啶-4-基-3-°塞吩基]-1，2,3,4-四氫異啥琳（化合物58) 在-78 C下向6-氯-1-[2-(1Η-吡唑-5-基）-5-吡啶-4-基-3-噻 吩基]-3,4-二氫異喹啉_2(1H)-曱酸第三丁酯（41 mg，〇〇83 mmol)於四氫"夫喃（3.0 mL，37 紹酸裡（0·249 mmol，0.249 mir 37 mmol)中之溶液中添加四氫 mmol)之THF溶液（2 〇 mM)。添 加後，使反應物之溫度升至室溫後維持3〇分鐘，隨後在 用甲醇稀釋且用乙 。將殘餘物負載於 85°C下加熱5小時。用水淬滅混合物，用 酸乙醋萃取°乾燥有機相，過濾且蒸發。 石夕膠上且藉由層析純化，得到6_氣_2_甲基小[2_(ih “比。坐
(m, 1H), 2.26 (s, 3H) 158109.doc .224- 201217365 實例10 :合成4_(4-氣苯甲基）-2-( 0比咬-4-基）-5-(4H_ 1,2,4-三唑-3-基）噻唑（化合物76)
KO
JOTT
MgCI2, iPr2NEt MeCN, 60 °C
tBuONO, CuBr2 MeCN, 70 °C
NH2NH2 AcOH,50°C
Cl
甲苯，50oC
步驟1 · 4-(4 -氯苯基）_3-側氧基丁酸乙I旨。 向丙二酸乙酯鉀（17.12 g，100.6 mmol)於乙腈（150 mL) 中之懸浮液中添加N，N-二異丙基乙胺（28 mL，160 mmol) 及氣化鎂（12.11 g，127.2 mmol)。攪拌所得混合物丨小時。 隨後添加4-氯苯基乙醯氯（10.12 g，53.53 mm〇1)於乙腈 158109.doc -225· 201217365 (1 00 mL)中之溶液，加熱混合物至60°C且攪拌20小時。冷 卻混合物至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於〗Ν HC1水溶液（250 mL)中且用EtOAc(100 mLx2)萃取。經無水 MgS〇4乾燥經合併之有機相且藉由過濾移除不溶物。在減 壓下濃縮遽液且藉由二氧化石夕管柱層析（用己燒中 之0%-80%混合物（線性梯度，45分鐘）溶離）純化殘餘物， 獲得呈黃色油狀之4-(4-氣苯基）-3-側氧基丁酸乙酯（5〇 g， 39%)。LC/MS (FA) ES-239。NMR (i/5-DMSO，400 MHz): δ: 7.37 (2Η, d, J=13.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=13.8 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.89 (2H, s), 3.66 (2H, s), 1.17 (3H, t，J=7.2 Hz)。 ’ 步驟2 : 2-溴-4-(4-氣苯基）_3_側氧基丁酸乙酯 將4-(4-氯苯基）-3_側氧基丁酸乙酯（4〇4 g，168 mm〇i) 及二氣甲烷（100 mL)置放於25〇 mL圓底燒瓶中。向溶液中 添加N/臭丁一醯亞胺（313 g，176 且在室溫下攪拌 混〇物3小時。向混合物中添加新鮮製備之水 冷液（5 g NaHS〇3溶解於50 mL水中之溶液）且在室溫下劇 '、』授拌所得1¾相混合物！ 5分鐘。分離有機相且用 mL)萃取水相。合併有機相，用飽和NaHC03水溶液（5〇 mL)洗務且心無水MgS〇4乾燥。藉由過滤移除不溶物且在 減壓下濃縮據液°殘餘黃色油狀物基本上純淨且其不經進 步純化即可用於下_步驟卜lc/ms (fa) 。 步禅3 : 2_胺基_4-(4-氯苯甲基）嗟。坐-5-f酸乙酯 將2-漠-4-(4-氣笨基）_3_侧氧基丁酸乙醋（99〇叫，3」 158109.doc 201217365 mmol)及異丙醇（20 mL)置放於100 mL圓底燒瓶中。向混合 物中添加硫脲（590 mg，7_8 mmol)且隨後在攪拌下使反應 物回流16小時》使混合物冷卻至室溫，隨後在減壓下濃 縮。將殘餘物懸浮於EtOAc(50 mL)中，隨後用飽和
NaHC03水溶液（50 mL)、鹽水（50 mL)洗滌且經無水MgS04 乾燥。藉由過濾移除不溶物且在減壓下濃縮濾液，藉由 LCMS證實殘餘灰白黃色結晶固體為基本上純淨且其不經 進一步純化即可用於下一步驟中。LC/MS (FA) ES+ 296。 JH NMR (J5-DMSO, 400 MHz): δ: 7.80 (2Η, br s), 7.32 (2H, d, J-8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.14-4.20 (4H, m), 1.22 (3H, t, J=7.1 Hz)。 步琢4 : 2-溴-4-(4-氯苯甲基）噻唑_5_甲酸乙酯。 將2-胺基-4-(4-氣苯曱基）_ι，3_噻唑_5_甲酸乙酯（786 mg，2.65 mm〇l)及乙腈（75 mL)置放於25〇 mL圓底燒瓶 中。向混合物中添加溴化銅（II)(963 mg，4 3 j mm〇i)。在 室溫下攪拌懸浮液15分鐘。向混合物中添加亞硝酸第三丁 酯（0.630 mL，5.30 mmol)且在70°C下再繼續攪拌1.5小時。 使反應混合物冷卻至室溫，隨後在減壓下濃縮。藉由二氧 化矽管柱層析（用EtOAc於己烷中之1 〇〇/0_5〇〇/0混合物溶離） 純化殘餘物，獲得呈黃色糖漿狀之2_溴_4_(4_氯苯甲基）_ 1,3-嗔唑-5-甲酸乙酯（820 mg ; 86%)，其在室溫下靜置後 自發固化’得到灰白色結晶固體。Lc/MS (FA) ES+ 362。 H NMR (CDC13, 400 MHz): δ: 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d3 J=8.8 Hz), 4.44 (2H, s), 4.35 (2H, q, J=7.3 Hz), 158109.doc •227· 201217365 1.36 (3H，t，J=7.3 Hz)。 步驟5 ·乙基2-漠-4-(4 -氯苯甲基）嘆《>坐-5-甲酸。
將2-溴-4-(4-氯苯曱基）-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯（955 mg， 2.65 mmol)及四氫》»夫 〇南（50 mL，600 mmol)置放於 100 mL 圓底燒瓶中。向此溶液中添加新鮮製備之氫氧化鋰水溶液 (虱氧化鐘.H2〇(177 mg ’ 4.22 mmol)及水（15 mL，830 mmol))。在室溫下搜拌混合物4小時，隨後添加Me〇H(20 mL)且使混合物回流3小時。使混合物冷卻至室溫，隨後藉 由添加1.0 N HC1水溶液（4.5 mL)酸化。在室溫下攪拌混合 物1小時。隨後在減壓下濃縮混合物直至體積減至約5 mL。添加EtOAc(50 mL)且依序用水（50 mL)及鹽水（50 mL) 洗蘇混合物，隨後經無水MgS〇4乾燥。藉由過濾移除不溶 物且在減壓下濃縮濾液。殘餘黃色結晶固體不經進一步純 化即可用於下一步驟中。LC/MS (FA) ES+ 332 » 步驟6及7 : 2-溴-4-(4-氣苯甲基）噻唑_5_曱醯胺^ 將2-溴-4-(4-氣苯甲基y，〗-噻唑_5_曱酸（8〇〇 mg，2 mmol)及甲苯（3〇 mL，300 mmol)置放於250 mL圓底燒瓶 中向懸/手液中添加亞硫酿氯（700 pL，1 0 mmol)且使混合 物回流2小時，在此期間懸浮液變為溶液。使反應物冷卻 至室溫，隨後在減壓下濃縮。使殘餘物與甲苯（1〇 mL) 一 起共蒸發°將殘餘橙色油狀物溶解於二氣甲烧（3〇 mL， 500 mmol)中，隨後添加N，N二甲基胺基吡啶（212 mg， 0.174)。向混合物中添加氫氧化銨水溶液（85 M，2〇 mL) 且在至&下攪拌混合物丨.5小時。分離有機相且用DCM(3〇 158109.doc -228- 201217365 mL)萃取水相。合併有機相及萃取物且經無水MgS〇4乾 燥。藉由過濾移除不溶物且在減壓下濃縮濾液。殘餘黃色 糖漿不經進一步純化即可用於下一步驟中。LC/MS (FA) ES+ 333。 步驟8 : (Z)-2-溴-4-(4-氣苯甲基）-N-((二甲基胺基）亞曱 基）°塞°坐-5-甲醢胺。 將2-溴-4-(4-氯苯曱基）·ι，3-噻唑-5 -甲醯胺（0.66 g，2.0 mmol)及曱苯（30 mL ’ 300 mmol)置放於250 mL圓底燒瓶 中。藉由超音處理使混合物變為懸浮液。向懸浮液中添加 1,1_二曱氧基-N，N_二曱基甲胺（80 μί，6.0 mmol)且在 50°C 下授拌混合物2小時。使混合物冷卻至室溫，隨後在減壓 下濃縮。殘餘物不經進一步純化即可用於下一步驟中。 LC/MS (FA) ES+ 388。 步驟9 : 2-溴-4-(4-氯苯曱基）_5-(4H-l，2,4-三唑-3-基塞 0坐。 將2-溴-4-(4-氣苯甲基）_N-[(1Z)-(二甲基胺基）亞甲基卜 1，3-噻唾-5-曱釅胺及乙酸（50 mL，9〇〇 mm〇l)置放於250 mL圓底燒瓶中。添加水合肼（49〇 ，1〇 mm〇l)且在50〇c 下攪拌反應混合物1小時。使混合物冷卻至室溫，隨後在 減壓下濃縮’獲得呈黃灰白色結晶固體狀之3·[2_溴·4_(4_ 氣苯甲基）-1，3·嘍唑-5-基]-4Η-1，2,4-三唑。粗物質不經進 一步純化即可用於下一步驟中。LC/MS (FA) ES+ 357。 步驟10 : 2_溴_4_(4-氣苯曱基四氫-2Η-哌喃-2_ 基）-1Η-1，2,4-三唆-3-基）嘆n坐 158109.doc -229. 201217365 將3-[2-溴-4-(4-氯苯甲基M，3_噻唑_5_基三唑 (0.7 g，2 mmol)及四氫呋喃（5〇 mL，6〇〇 mm〇1)置放於 25〇 mL圓底燒瓶中。向混合物中添加二氫哌喃（2 m]L，2〇 mmol)及對甲苯磺酸單水合物（911 3 mg，4 791 mm〇l)。使 混合物回流2小時，隨後使其冷卻至室溫，接著添加飽和 NaHC〇3水溶液（50 mL) ^在室溫下劇烈攪拌所得兩相混合 物30分鐘。分離水相，隨後用Et〇Ac(5〇 mLx2)萃取。經無 水MgS〇4乾燥經合併之有機相，藉由過濾移除不溶物且在 減壓下濃縮濾液。藉由二氧化矽管柱層析（用Et〇Ac於己烷 中之10%-80%混合物（線性梯度，3〇分鐘）溶離）純化殘餘 物，得到呈黃色糖漿狀之3_[2-溴-4-(4-氣苯甲基）-l，3-噻 唑-5-基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-iH-l，2,4-三唑（778 mg ; 67¼ ’六個步驟）’其在室溫下靜置2天後自發固化。 LC/MS (FA) ES+ 441。NMR (i/6-DMSO，400 ΜΗζ): δ: 8.89 (1Η，s)，7.28-7.34 (4Η，m)，5.62 (1Η，dd，J=2.8及 9.6
Hz), 4.52 (2H, s), 3.92-3.96 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 1.91-2.14 (3H, m), 1.52-1.72 (3H, m) 步驟11 : 4_(4_氯苯曱基）-2-(吡啶-4-基）-5-(1-(四氫-2H-口底0南-2-基）-1 Η-1，2,4-三》坐-3-基）嗟β坐。 向20 mL小瓶中添加3-[2-溴-4-(4-氯苯曱基）-1，3-噻唑-5-基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-lH-l,2,4-三唑（0.1500 g， 0.3411 mmol)及 4-(三丁基錫烷基）吡咬（〇251i g，〇 6822 mmol)於無水ι，4-二噁烷（5.000 mL)中之溶液。將溶液脫氣 10分鐘。依序添加氯化鋰（〇 1〇8 g，2 56 mm〇1)及碘化銅 158109.doc •230· 201217365 (1)(0.0487 g，0.256 mmol)以及肆（三苯基膦）鈀⑼（〇 〇492 g，0.0426 mmol)。加熱反應混合物至9〇β(：且攪拌ΐ8小時。 冷卻反應物至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (10 mL)淬滅。用EtOAc(10 mLx3)萃取經淬滅之混合物。 經無水NkSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃 縮。藉由二氧化矽管柱層析（梯度：DCM至1〇% Me〇H，經 30分鐘）純化粗物質，得到呈黃色固體狀之產物（〇 2245 g « 73%) 〇 LC/MS (AA) ES+ 438 〇 NMR (400 MHz, d6-φ DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 7.90 (d5 J=4.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J=1.2 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 5.66 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H), 1.10-1.06 (m5 2H) 〇 步驟12 : 4-(4-氯苯甲基）-2-(吡啶_4_基三 唑-3-基）噻唑（化合物76)。 向20 mL小瓶中添加4-(4-(4-氯苯甲基）-5-[1·(四氫-2H-哌 0南-2-基）-111-1，2,4-三哇-3-基]-1，3-°塞。坐-2-基卜比咬（〇 2245 籲 g ’ 〇·635 mmol)於無水四氫呋喃（2.000 mL)及甲醇（2.000 mL)中之溶液。添加4.〇 μ鹽酸之1，4-二噁烧溶液（1.〇 mL， 4.0 mmol)且在50°C下攪拌反應混合物18小時。冷卻反應物 至環境溫度’藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液（i 〇 mL)淬滅 且用EtOAc(10 mLx3)萃取。經無水NasSO4乾燥經合併之有 機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化粗物質，得 到呈灰白色固體狀之產物（0 0423 g，45%)。LC/MS (AA) ES+ 354。咕 NMR (400 MHz, ‘DMSO) δ: 14.48 (s，1H)， 158109.doc -231 - 201217365 8.71 (dd，J=4.4, 1.2 Hz，2H)，7.89-7.87 (m，2ti)，7 38 7 32 (m, 4H)，4.67 (s，2H)。 由適當起始物質以類似於實例10之方法製備下表中之化 合物： 37 LCMS: (FA) ES+ 372, 374。 ~~~~~--- 39 LCMS: (AA) ES+ 355, 357 〇 '---- 46 LCMS: (AA) ES- 370, 372。 〜~~--- 63 LCMs: (hA) JbS+ 383, 385。 -- 78 LCMS: (AA) ES+ 372, 374。 '~-—- -：------ 實例11 :合成4-(4-氣苯甲基）-2-(2-甲基吡咬_4基）·5 (4Η-1，2,4-三唑-3-基）噻唑（化合物18)
步驟1 : 4-(4•氯苯甲基）-2-(2-甲基。比啶-4-基）_5_(1_(四氫_ 2Η-哌喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基）噻唑。 向20 mL小瓶中添加3-[2-溴-4-(4-氣苯曱基）4 基]-1-(四氫-2Η·α底0南-2-基）-1Η-1，2,4-三 π坐（0.1000 g， 0.2274 mmol)及 2-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基二氧棚味· 2-基）吡啶（0.0931 g’ 0.425 mmol)於 1，4-二噁烧（2 5〇〇〇 mL，32.036 mmol)及水（0.2500 mL)之溶液中的溶液。依序 158109.doc •232· 201217365
添加後酸铯（0.2223 g，0.6822 mmol)及肆（三苯基鱗）把 (0)(0.031533 g，0.027288 mmol)。加熱反應混合物至 9(^c 且攪拌18小時。冷卻反應物至環境溫度，藉由添加飽和碳 酸氫鈉水溶液（10 mL)淬滅且用EtOAc(10 mLx3)萃取。經 無水NazSO4乾燥經合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮。 將粗物質乾負載於矽膠上，隨後藉由二氧化矽管柱層析 (梯度：DCM至10% MeOH ’經30分鐘）純化，得到呈掠色 油狀之含Ph3PO雜質之產物（0.1654 g，96.6%)。LC/MS • (AA) ES+ 452。iH NMR (400 MHz，A-DMSO) δ: 8.91 (s’ 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 4H), 5.66 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.70-1.68 (m，2H)，1.62-1.48 (m，2H), 1.45-1.38 (ra，2H)。 步称2 : 4-(4_氣苯甲基）-2-(2曱基D比咬-4-基）-5-(4H_ 1，2,4-三"坐-3-基）》塞唑（化合物is)。 向20 mL小瓶中添加4-{4-(4-氣苯曱基）-5-[1-(四氫-2H-哌 喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑·3·基]-i，3-噻唑-2-基}-2-甲基吡啶 • (〇.1654 g，0.365 mmol)於無水四氩呋喃（2·〇〇〇 mL)及甲醇 (2.000 mL)中之溶液。添加4 〇 μ鹽酸之1，4-二噁烷溶液 (1.0 mL，4.0 mmol)且在5〇。〇下攪拌反應混合物18小時。 冷卻反應物至環境溫度’藉由添加德和碳酸氫納水溶液 (10 mL)淬滅’隨後用Et〇Ac(10 mLx3)萃取。經無水 Na：iS〇4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由 HPLC純化粗物質’得到呈白色固體狀之產物（〇.〇35i g， 39.9%) » LC/MS (AA) ES+ 368, 370 ° !H NMR (400 MHz, 158109.doc -233 - 201217365 ^6-DMSO) δ: 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 4.65 (s, 2H) 2.55 (s, 3H)。 由適當起始物質以類似於實例丨丨之方法製備下表中之化 合物： 137 LCMS: (FA) ES+ 354,356 « 213 LCMS: (FA) ES+ 427 · 實例12 :合成4·(4-氯苯甲基）-2-(吡啶-4-基）噻唑-5_甲酸 (化合物80)
步称1 : 5-(2-(4-氣苯基）-ΐ·經基亞乙基）-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮。 在- l〇°C下於冰/甲醇浴中經1〇分鐘向2,2-二甲基-1,3-二 °惡烧-4,6-二鲷（52.7g，366 mmol)於DCM(205 mL)中之混 合物中添加吡啶（72.5 mL，897 mmol)。在-10°C下向所得 溶液中經1小時逐滴添加2-(4-氯苯基）乙酿氯（69.1 g，366 mmol)於DCM(144 mL)中之溶液。在-1〇。(：下攪拌混合物1 小時，隨後在室溫下攪拌1小時。將混合物傾倒於2 Μ HC1(820 mL)及冰（400 mL)之混合物中，且用DCM(2x200 mL)萃取水層。用1 N HC1(100 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌經 158109.doc -234- 201217365 合併之DCM層。經MgS04乾燥經合併之有機層，過濾且在 真空中濃縮，得到103 g標題化合物（95%產率）。LC/MS (FA) ES-295。NMR (400 MHz, CDC13) δ: 15.25 (br s， 1Η)，7.34-7.26 (m，4Η)，4.37 (s，2Η)，1.72 (s，6Η)。 步驟2 : 4-(4-氣苯基）-3-側氧基丁酸乙酯 使5-(2-(4-氯苯基）-1-羥基亞乙基）-2,2-二曱基-1，3-二噁 烧-4,6-二酿|(103 g ’ 347 mmol)於乙醇（718 mL)中之溶液回 流3小時。冷卻反應物且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（乙 酸乙酯/己烷=0/100-^20/80)純化殘餘物’得到61 g呈燈色 油狀之標題化合物（73%產率）。LC/MS (FA) ES+ 241。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.32-7.28 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.17 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.26 (t, 3H，J=7.2 Hz)。 步驟3 : 2-氣-4-(4-氣苯基）-3_側氧基丁酸乙酯 向冰浴中4-(4-氯苯基）·3-側氧基丁酸乙酯（61 .〇 g，253 mmol)於DCM(811 mL)中之溶液中添加硫醯氣（34.2 g，253 mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用飽和碳酸氫鈉 溶液（200 mL)淬滅反應物且分離各層。用鹽水（100 mL)洗 滌有機層’經MgS04乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到 70.8 g標題化合物（100%產率）。NMR (400 MHz，CDC13) δ: 7.33-7.30 (m, 2Η), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.26 (dq, 1H, J=7.2, 1.2 Hz), 4.02 (d, 1H, J=16.8 Hz), 3.97 (d, J=16.8 Hz，1H)，1.29 (t，3H，J=7.2 Hz)。 步驟4 : 4-(4-氯苯曱基）-2-(吡啶-4-基）噻唑-5-甲酸乙酯 158109.doc -235- 201217365 向2 -氣-4-(4 -氣苯基）-3 -側氧基丁酸乙g旨（70.8 g，257 mmol)於IPA(2.96 L)中之溶液中添加硫異菸醯胺（71.i g， 5 15 mmol)，且使所得混合物回流3天。冷卻反應物，在真 空中濃縮且使殘餘物分配於DCM(300 ml)與飽和碳酸氫納 溶液（200 mL)之間。分離各層且用DCM(100 mL)萃取水 層。用鹽水（100 mL)洗滌經合併之DCM層，經MgS04乾 燥’過渡且在真空中濃縮’得到粗產物，藉由石夕膠層析 (乙酸乙酯/DCM=0/100440/60)繼而自乙酸乙酯/己烧再結 晶純化’得到33 g呈黃色晶體狀之標題化合物（36%產 率）。LC/MS (FA) ES+ 359。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 8.74-8.72 (m, 2H), 7.81-7.80 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.40 (t, 3H，J = 7.2 Hz)。 步驟5 : 4-(4-氯苯甲基）-2-(吡啶-4-基）噻唑-5-甲酸（化合 物80) 向4-(4-氯苯甲基）-2-(°比咬-4-基）》塞唾-5 -曱酸乙酯（12.8 g，35.7 mmol)於 THF(200 mL)及水（100 mL)中之溶液中添 加1 ·0 M LiOH(46_4 mL，46.4 mmol)，且在室溫下授拌所 得溶液隔夜。用1 N HC1酸化混合物至pH 4。過渡沈殺之 固體’用水洗滌且乾燥，得到11 g呈白色固體狀之標題化 合物（93%產率）。LC/MS (FA) ES+ 331。士 NMR (400 MHz, J5-DMSO) δ: 13.86 (br s, 1H), 8.72-8.71 (m, 2H), 7.89-7.87 (m，2H)，7.36-7.29 (m，4H)，4.50 (s，2H)。 實例l3 :合成;V-{4-[4-(4_氣苯甲基）-5-(4丑-1，2,4·三唑-3_ 158109.doc • 236· 201217365 基）-l，3-噻唑-2-基】吡啶-2-基}乙醯胺（化合物56)
.BrB刀 1. LDA,THF 2. C02
l.S〇a2> DCM 2. DMAP. DCM 濃 NH4OH
2. NH2NH2,AcOH 1.猜 ®4e2N-CH(OMe)2 甲苯
Pd(PPh3)4, LiCI 〇^,二《4 炫 v° SnMoj hY°
TFA DCM
步驟1 : 2,4-二溴-1,3-噻唑-5-甲酸：
在氬氣氛圍下向配備有滴液漏斗及内部溫度監視器之 500 mL 3頸圓底燒瓶中添加THF(200 mL)及N，N-二異丙胺 (14.7 mL，105 mmol)。在-75°C下冷卻後，經30分鐘向溶 液中逐滴添加2.50 Μ正丁基鋰之己烷溶液（41.1 mL，103 mmol)。保持内部溫度低於-70°C且在-75°C下攪拌所得溶液 1 5分鐘。經由滴液漏斗經40分鐘向此LDA溶液中添加2,4-二溴噻唑（25.0 g，99.8 mmol)於THF(60 mL)中之溶液，且 保持内部溫度低於-70°C，隨後在-75°C下攪拌此溶液20分 鐘。在-75°C下向此溶液中添加碎乾冰且攪拌混合物15分 鐘。此時，逐滴添加10 mL水。移除冷卻浴且經1小時用水 浴使混合物達室溫。在減壓下蒸發溶劑，得到固體殘餘 物。將殘餘物懸浮於100 mL水中，用1.00 Μ氫氧化鈉水溶 液（110 mL)鹼化且用100 mL乙醚萃取。用0.5 N NaOH 158109.doc • 237· 201217365 (2x30 mL)洗滌乙醚層。用濃HC1酸化經合併之水溶液至約 pH 2，用乙醚萃取（5χΐ〇〇 mL，每次分裂後調節pH值為約 2)。用鹽水洗條經合併之乙醚溶液，經Na2SQ4乾燥，過 渡，蒸發’得到固體產物（28.04 g，98%)。LCMS: (FA) ES+ 288, ES- 286。 步驟2 : 2,4-二溴-l，3-噻唑-5-甲醯胺： 於冰浴中冷卻2,4-二溴-1,3-噻唑-5-甲酸（16.33 g，56.91 mmol)於無水 DCM(250 mL)及 DMF(0.400 mL)中之懸浮 液。逐滴添加亞硫酿氣（40.0 mL ’ 548 mmol)。移除冷卻浴 且在室溫下攪拌懸浮液2.5小時。添加甲苯（8〇 mL，8〇〇 mmol)且使懸浮液加熱至回流後維持1小時。冷卻混合物至 室溫，移除溶劑且使殘餘物與曱苯（2Xi〇〇 mL) 一起共沸， 得到粗中間物。將此物質懸浮於DCM(230 mL)中且於冰浴 中冷卻。添加N，N-二甲基胺基吡啶（0.70 g，5·7 mm〇1)，繼 而緩慢添加8.5 Μ氫氧化銨水溶液（100.0 mL，85〇 〇 mmol)。在室溫下授拌混合物隔夜。過滤混合物，分離水 層且用DCM(3 X 100 mL)萃取。用水及鹽水洗滌經合併之 DCM層，經NaJO4乾燥，過濾且蒸發，得到固體產物 (11.2 g ’ 69%)。LCMS: (FA) ES+ 287及 ES- 285。 步驟 3 : 3-(2,4-二溴-l，3-噻唑-5-基）-4Η-1，2,4-三唑： 向 2,4-二溴-l，3-噻唑-5-甲醯胺（0.110 g，0.385 mmol)於 無水甲苯（8.0 mL，75 mmol)中之懸浮液中添加DMF-DMA((K204 mL，1.54 mm〇l)。在60°C下在氮氣氛圍下攪拌 混合物3小時。移除溶劑且向中間物中依序添加乙酸（2 〇 158109.doc •238- 201217365 mL ’ 35 mmol)及肼（0.0604 mL，1.92 mmol)。加熱混合物 至12 0 °C後維持3 0分鐘。冷卻混合物至室溫，移除溶劑且 使殘餘乙酸與甲本（2 χ 5 m L ) —起共彿，得到油性物質，用 飽和NaHC03水溶液驗化至pH值為約8且用EtOAc(3x30 mL)萃取。用水及鹽水洗滌EtOAc層，經Na2S04乾燥，過 渡且蒸發’得到粗產物。使用EtO Ac/己烧（0/1 〇〇至5 〇/5〇) 進行二氧化矽管柱層析，得到固體產物（0.073 g，61%)。 LCMS: (FA) ES+ 311 及 ES- 309。4 NMR (400 MHz, 曱 醇）δ: 8.53 (s，1H)。 步驟4 : 3-(2,4-二溴-1，3-噻唑-5-基）-1-{[2-(三甲基矽烷 基）乙氧基]甲基}-111-1，2,4-三唑 在 〇°C 下向 3-(2,4-二溴-1，3-噻唑-5_ 基）-4Η-1，2,4-三唑 (1.16 g，3.74 mmol)於無水DMF(5.0 mL)中之溶液中逐份 添加氫化鈉（60% ’ 0.180 g，4.49 mmol) »移除冰浴，在環 境溫度下授拌混合物5分鐘，隨後於冰浴中冷卻。逐滴添 加[β-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲基氣（0.795 mL，4.49 mmol)於無水DMF(2.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合 物2小時。用冰-水淬滅混合物，用EtOAc萃取，用鹽水洗 條’經NaJO4乾燥，過濾且蒸發，得到粗油狀物。藉由矽 膠管柱層析用EtOAc/己烷（0/100至20/80)溶離純化產物， 得到白色固體產物（1.1〇 g，67%)。LCMS: (FA) ES+ 441。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.29 (s, 1Η), 5.54 (s, 2H), 3.71 (t, J=8.28 Hz, 2H), 0.95 (t, J=8.28 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。 158109.doc -239- 201217365 步驟5 : N-{4-[4-溴_5-(1_{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲 基}-1Η-1，2,4-二唑_3-基）_ι，3_«»塞。坐-2-基]»比唆_2-基}乙醯 胺： 對3-(2,4-二溴-1，3-噻唑基三甲基矽烷基）乙氧 基]甲基}-1Η-1，2,4-三唾（11〇 g，2.50 mmol)、Ν-[4-(三曱 基錫烷基）吡啶-2-基]乙醢胺（〇 896 g，3 〇〇 mm〇i)、肆（三 本基膦）把（0)(0.155 g，0.125 mmol)、蛾化銅（ΐ)(〇·ΐ43 g， 0.75 0 mmol)及氯化鐘（0 318 g，7.50 mmol)於無水 1，4·二》惡 烧（100 mL)中之混合物進行音波處理2分鐘，脫氣且用氮 氣回填5次。在氮氣氛圍下加熱混合物至回流後維持9〇分 ® 鐘’隨後冷卻至室溫’經由碎蕩土過濾、且用二。惡烧/dcm 洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到粗殘餘物’藉由矽膠管柱 層析用MeOH/DCM(0/100至5/95)溶離純化，得到產物，進 一步於一氧化石夕管柱上使用MeOH/EtOAc/己烧（0/0/1 〇〇至 5/45/50)純化’得到純產物（〇.150 g，13%)。[CMS: (FA) ES+ 495, 497。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.72 (s，1H)， 8.37 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 5.57 · (s, 2H), 3.73 (t, J=8.28 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 0.97 (t, J=8.28 Hz，2H), 0.00 (s，9H) » 步驟6 : #-{4-[4-(4-氣苯f基）-5-(l-{[2_(三甲基矽烷基） 乙氧基]曱基}-li/-l，2,4-三唑-5-基）-l，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺 在氬氣下向#-{4-[4-溴-5-(1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基] 曱基}-li/-l，2,4-三唑-5-基）·1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙醯 158109.doc . 240 - ⑧ 201217365 fe (0.292 g，0.589 mmol)於四氫咬喃（4.i mL)中之溶液中 添加氯化4-氯苯曱基辞（〇.5〇 M四氫呋喃溶液，2 36 mL， 賴〇1)及雙（三第三丁基膦）纪（0)(0.0226 g，0.0442 mmol) »在60 C下攪拌溶液2小時。藉由[CMS證實反應不 元全，故再添加氣化4-氣笨甲基鋅（〇 5〇 氫呋喃溶液， 2 mL，1 mm〇i) ’隨後再在6〇它下攪拌反應物2小時。使反 應物冷部至室溫，隨後在真空中蒸發溶劑。執行管柱層 析，得到標題化合物（〇.112 g，35%)。LCMS: (FA) ES +， 542。H NMR (400 MHz，甲醇）δ: 8.73-8.69 (m，1 H)， 8.42-8.38 (m, IH), 8.14 (s ,1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.27- 7.20 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H), 2.20 (s，3H)，0.90-0.84 (m，2H)，0.040 (s，9H)。 步驟7 : #-{4-[4-(4-氯苯曱基）·5_(4好三唑_3_基）_ 1，3-噻唑-2-基]吡啶_2-基}乙醯胺（化合物56) 在室溫下向#-{4-[4-(4_氯苯曱基）_5_(1_{[2_(三甲基矽烷 基）乙氧基]甲基}-li/-l，2,4-三唑-5-基）-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酿胺（0.112 g，0.207 mmol)於二氯甲烷（2.〇 mL)中 之溶液中添加三氟乙酸（3.1 mL ’ 40 mmol)。隨後在室溫下 攪拌混合物4小時。蒸發溶劑且藉由與甲笨一起共沸移除 過量三氟乙酸。執行管柱層析，得到標題化合物（0.0520 g^iyc^LCMSdFABS+Mlh^NMRGOOMHz，^ DMSO) δ: 14.46 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.80-8.73 (m, 1H), 8.64-8.60 (m，ih)，8.43-8.37 (m，1H), 7.59-7.54 (m，1H)， 7.37-7.28 (m，4H)，4,66 (s，2H)，2.12 (s，3H” 158109.doc •241- 201217365 由適當起始物質以類似於實例13之方法製備下表中之化 合物： 7 LCMS: (FA) ES+ 388, 390。 27 LCMS: (AA) ES+ 369, 371 ° 53 LCMS: (AA) ES+ 393, 395 » 實例14 :合成3-【4-(4-氣苯甲基）-5-(4丑-1，2,4-三唑-3-基）-1，3·嗟唾-2-基】-2 -甲基"Λ峡并咬（化合物4)
步轉1 . 3-(4->臭_2-丙_l-快_l基_l，3-嘆《>坐_5-基）-l-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}lH-l，2,4-三唑 在氬氣氛圍下，於250 mL RBF中，對3-(2,4-二漠-1,3-嗟 °坐基）-1_{[2-(三曱基石夕烧基）乙氧基]甲基}-1Η-1，2,4-三 «•坐（6.00 g，13.6 mmol)、氣化鋰（1.73 g，40.9 mmol)、碘 化銅（1)(0.779 g，4.09 mmol)及肆（三苯基膦）鉑（〇)(〇848 g ’ 0.681 mmol)於無水 1，4-二噁烷（120 mL，1500 mmol)中 之混合物進行音波處理2分鐘。添加三丁基（ι_丙炔基）錫 (4·80 mL ’ 15.0 mm〇l)。在氬氣氛圍下加熱混合物至ι〇〇^ 後維持1小時。冷卻混合物至室溫，用DCM(約15〇 mL)稀 釋’經由矽藻土過濾且用DCM洗滌。旋轉蒸發濾液，得到 158109.doc -242· 201217365 粗殘餘物，隨後藉由管柱層析（Si〇2，用0-100% EtOAc之 己烷溶液溶離）純化，得到純固體產物（4.14 g，76%產 率）。LCMS: (FA) ES+ 399，401。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.29 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 2.15 (s，3H), 0.93-0.97 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。 步驟2 : 3-[4-溴-5-(l-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}-1H-1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a] 0比咬 在室溫下攪拌3-(4-溴-2-丙·1·炔-1-基-1，3-噻唑-5-基）-1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基}_111_1，2,4-三唑（〇.514呂， 1.29 mmol)、碘化 1-胺基吡啶鏽（0.343 g，1.54 mmol)及碳 酸钟（0.231 g，1.67 mmol)於 N，N-二曱基甲醯胺（8.0 mL， 1.0E2 mmol)中之混合物29小時。用冰水（80 mL)淬滅混合 物，隨後用EtOAc萃取3次。用水及鹽水洗滌經合併之 EtOAc溶液’經NaaSCU乾燥，過濾且藉由管柱層析（Si〇2， 用0-100¾ EtOAc之己烧溶液溶離）純化，得到固體產物 (0.410g，64.8%產率）。LCMS:(FA)ES+491，493。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.43-8.46 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 6.90-6.93 (ms 1H), 5.57 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 0.96-1.00 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。 步騨3 : 3-[4-(4-氣苯甲基）-5-(1·{[2·(三甲基矽烷基）乙氧 基]曱基}-1好-1，2,4-三唑_3_基）-1，3_噻唑·2_基]-2-甲基。比唑 并[1，5-α]«比啶 158109.doc •243- 201217365 在氬氣下向3-[4-溴_5_(1_{[2·(三曱基矽烷基）乙氧基]甲 基}-1//-1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噻唑_2-基]-2-甲基吡唑并 [1，5-α]η比咬（0.200 g ’ 〇.4〇7 mm〇1)於四氫呋喃（2 8响中之 溶液中添加氣化4-氣苯甲基辞（〇·5〇 M四氫呋喃溶液’ 163 mL，0.814 mmol)及雙（三第三丁基膦）鈀（〇)(〇〇156 g， 0.03〇5 mmol)。在6(rc下攪拌溶液3小時。藉由lCMS證實 反應不完全，故再添加氣化4_氯苯甲基辞（〇 5〇河四氫呋喃 溶液，1.0 mL，0.5 mm〇i)，隨後再在6(rc下攪拌反應物3 小時。冷卻反應物至室溫’隨後在真空中蒸發溶劑。藉由· 管柱層析（Si〇2 ’用EtOAc之己烷溶液（1〇_1〇〇%梯度）溶離） 純化殘餘物’得到標題化合物（〇188 g，86%)。LCMS: (FA) ES , 538 ° !H NMR (400 MHz, i/5-DMSO) δ: 8.87 (s, 1 H), 8.76-8.72 (m, 1H), 8.28-8.24 (m,lH), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 5.58 (Sj 2H), 4.63 (s, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.050 (s, 9H) 〇 步帮4 : 3·[4_(4_氣苯甲基）_5•(他_l24三唾_3基）i3_鲁 噻唑-2-基]_2•甲基吡唑并π，5_β]吡啶（化合物4) 在室溫下向3-[4-(4_氯苯甲基）-5-(1-{[2-(三甲基矽烷基） 乙氧基J甲基}_〗尺· 12,4_三唑_3_基）_丨，3噻唑_2基]甲基 并[1’5-α]。比咬（0 182 g , 0.339 mmol)於二氣甲院（3.3 以）中之溶液中添加三氟乙酸（5.1 mL，66 mmol)。隨後在 室μ下攪拌混合物3小時。蒸發溶劑且藉由與甲苯一起共 沸移除過量三氣乙酸。藉由管柱層析（si〇2，用己院至 158109.doc ⑧ •244- 201217365 100%乙酸乙酯溶離）純化粗產物，得到標題化合物（〇〇884 g’GWpLCMSdFAMS+MinJHNMRGOOMHz’A- DMSO) δ: 8.76-8.70 (m, 2H), 8.28-8.22 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.07-7.01 (m，1H)，5.55-5.50 (m，1H)，4.64 (s，2H)，2.65 (s, 3H)。 實例15 :合成N-{4-[4-苯甲基-5-(iH-咪唾-2-基）-1,3-嗟 唑-2-基】吡啶-2-基}乙醯胺（化合物2)
3> HCI / 二噁烷 OCM
Pd(PPh3)4 苯基矽烷 DCM 6酸 步爾1 : iV-烯丙基-2,4 -二漠-1，3-嗟唾_5_甲酿胺 在 0°C 下向 2,4-二溴-1，3-噻唑 _5_ 甲酸（25〇 g , 87」 於二氣甲烷（600 mL)中之溶液中依序添加亞硫醯氣（661 mL，906 mmol)及 N，N-二曱基甲醯胺（7 〇2 虹，％ 6 mrnoip使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。蒸發溶劑且藉 由與曱苯一起共沸移除過量亞硫醯氣，將殘餘物溶解於二 158109.doc •245 · 201217365 氣曱烷（600 mL)中且冷卻至0°C，隨後依序添加三乙胺 (63.2 mL，453 mmol)以及 2-丙婦-i_ 胺（23.8 mL，317 mmol)及Ν，Ν·二甲基胺基吡啶（i.U g，9.06 mm〇l)。使混 合物升溫至室溫且攪拌2小時。隨後用二氣甲烷及水稀釋 溶液且分離各層。隨後用二氯甲烷萃取水相兩次，接著用 鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾 且在真空中濃縮。執行管柱層析，得到標題化合物（丨4.3 g > 50%) 〇 LCMS: (FA) ES+, 327 〇 lH NMR (400 MHz, d4- 甲醇）δ: 5.97-5.85 (m，1H), 5.32-5.24 (m，1H)，5.20-5.14 (m，1H)，4.02-3.95 (m，2H)。 步驟2 : 5-(1-烯丙基_i//_咪唑_2_基）_2,4_二溴_i，3_噻唑 向iV-烯丙基_2,4-二溴-1，3-噻唑-5-甲醯胺（13.0 g，39.9 mmol)於二氣甲烷（26〇 mL)中之溶液中添加五氣化磷（9 % g ’ 47.7 mmol)及4 Μ鹽酸之二噁烷溶液（丨52 mL，6.06 mmol)。在氮氣氛圍下加熱反應物至6〇t：後維持9〇分鐘。 使反應物冷卻至室溫，隨後經由冷凝器緩慢添加胺基乙醛 縮二甲醇（47.8 mL，439 mmol)。在氮氣氛圍下加熱混合物 至60 C後維持2小時，隨後冷卻至室溫且添加水（2〇〇 mL)。 分離各層且用水再次洗滌有機相（2x2〇〇 mL)。用鹽水洗滌 有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且用二氯甲烷（2〇〇 mL)洗滌。向此中間物之二氯甲烷溶液中添加* M鹽酸之 一噁烷溶液（120 mL，480 mmol)且在60°C下攪拌溶液16小 時。傾析溶液（在燒瓶上留下黑色油狀殘餘物），隨後蒸發 洛劑且用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉溶液稀釋殘餘物。分離 158109.doc •246· 201217365 各層且再用乙酸乙酯萃取水相三次。用鹽水洗滌有機萃取 物’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空令濃縮。執行管柱 層析’得到標題化合物（8.04 g，58%)。LCMS: (FA) ES+， 306 (母化合物減去烯丙基）。iH nmr (300 MHz, 甲醇） δ: 7.37-7.31 (m，1H)，7.20-7.16 (m，1H)，6.02-5.86 (m，1H)， 5.26-5.18 (m，1H)，5.07-4.96 (m, 1H)，4.68-4.59 (m，2H)。 步驟3 :合成#-{4-[5-(1-稀丙基-li/-咪唑_2-基）-4-溴_l，3_ 噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺 向5-(1-烯丙基·ι//_咪唑·2_基）_2,4·二溴_1，3_噻唑（5 〇〇 g’ 14.3 mmol)於1，4-二噁烷（133 mL)中之溶液中添加Ν-[4- (三曱基錫烷基）吡啶-2-基]乙醯胺（5·14 g，17.2 mmol)、氯 化鋰（1.82 g，43.0 mmol)、碘化鋼（i)(〇.818 g，4.30 mmol) 及肆（二本基膦）|巴（0)(1.24 g，1·〇7 mmol)。用氬氣吹洗燒 瓶’隨後在11 5°C下加熱混合物4小時《使反應物冷卻至室 溫’隨後在真空中蒸發溶劑《執行管柱層析，得到標題化 合物（3.13 g，54%)。LCMS: (FA) ES+，406。4 NMR (400 MHz, ^-DMSO) δ: 10.77 (s, 1H), 8.66-8.61 (m, 1H), 8.49- 8.44 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 5.98- 5.87 (m, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.95-4.88 (m5 1H), 4.70- 4.64 (m，2H)，2.13 (s，3H)。 步驟4 :合成N-{4-[5-(l-烯丙基-1H-咪唑-2-基）-4_苯甲 基-1，3-噻唑-2-基]〇比啶_2-基}乙醯胺 在氬氣下向Λ/~{4-[5-(1-稀丙基- 米嗤_2_基）溴_ι，3· 噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺（0.0500 g，0.124 mm〇1)於四 158109.doc -247- 201217365 氫呋喃（0.86 mL)中之溶液中添加溴化苯曱基鋅（〇 5〇 M四 氫呋喃溶液，0.495 mL，0.247 mmol)及雙（三第三丁基鱗） 纪（0)(0.00474 g，0.00928 mmol)。在 60°C 下授摔溶液2/j 時’隨後冷卻至室溫。在真空中蒸發溶劑。執行管柱層 析，得到標題化合物（0.0110 g，21%)。LCMS: (FA) ES + 416。4 NMR (400 MHz，曱醇）δ: 8.70-8.65 (m，ϋ H) 8.41-8.36 (m，1H)，7.66-7.61 (m，1H)，7.34-7.05 (m，7H) 5.81-5.70 (m, 1H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 2H)，4.13 (s，2H)，2.20 (s，3H)。 步驟5 ··合成Ν-{4-[4·苯甲基·5-(1Η-咪唑-2-基）_1，3_噻 唑-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺（化合物2) 向Ν-{4-[5-(1-浠丙基-1H-咪唑-2-基）-4-苯甲基-1，3-嗟。坐_ 2-基]0比咬-2-基}乙醯胺（0.210 g，0,0505 mmol)於二氯甲烧 (0.38 mL)及乙酸（0.13 mL)中之溶液中依序添加肆（三苯基 膦）鈀（0)(0.00292 g，0.00253 mmd)及苯基矽烷（〇.〇318 mL ’ 0.25 8 mmol)。在40°C下攪拌溶液3小時。冷卻溶液至 室溫’隨後在真空中》農縮且用乙酸乙g旨及飽和碳酸氫鈉溶 液稀釋。分離各層且再用乙酸乙g旨萃取水相三次。用鹽水 洗滌有機萃取物’經無水硫酸納乾燥，過遽且在真空中濃 縮。執行管柱層析，得到標題化合物（0.0100 g，53%)。 LCMS: (FA) ES+，376。4 NMR (400 MHz，曱醇）3: 8.67-8.63 (m, 1H), 8.38-8.35 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.25-7.07 (m，7H)，4·42 (s，2H)，2.20 (s, 3H)。 由適當起始物質以類似於實例1 5之方法製備下表中之化 158109.doc -248. 201217365 合物： 24^—~~ --- LCMS: (FA) ES+ 390 67 LCMS:(FA)ES+410,412 ....... • ο LCMS:(FA)ES+410,412 實例16 :合成（4-氣苯基）[2-吨咬_4_基-5-(πι-1，2,4-三峻-3-基）·1，3-噻唑_4_基〗曱醇（化合物19及7〇)
步驟1 : 4-[5-(l-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}_1H- l，2,4-二唑_3_基）_4_乙烯基-1，3_噻唑_2-基]吡啶。 向在、封管中添加乙烯基三氟硼酸鉀（丨34 g，1〇 〇 mm〇l)、1，4_ 二 °惡烧（21.0 mL，269 mmol)、4-[4-漠-5-(1-{[2_(二甲基矽烷基）乙氧基]甲基}_111_1，2,4-三唑_3-基）-1，3-°塞嗅_2-基]吼啶（2.0 g，4.6 mmol)及2 Μ碳酸鈉水溶液 (9.1〇 mL，18.2 mmol)。用氮氣將反應物脫氣15分鐘，隨 後添加肆（三苯基膦）鈀（〇)(527 mg，0.456 mmol)。密封管 且在110。(：下於油浴中在攪拌下加熱反應物隔夜。冷卻反 158109.doc •249· 201217365 應溶液至室溫，添加水（10 mL)及EtOAc(10 mL)且用鹽水 洗滌經合併之有機層，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由管柱層析（Si02，用0-10% MeOH之DCM溶液溶 離）純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物 (1.34 g，81%) 〇 LCMS: (FA) ES+，386。4 NMR (400 MHz, c/(5-DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), δ 8.74-8.76 (dd, J=1.75 Hz, 7=1.5 Hz 2H), 7.96-7.98 (dd, J=1.75 Hz, 2H), 6.34-6.40 (dd, 7=2.3 Hz, 1 2H), 5.62-5.65 (dd, J=2.3 Hz, 1H), 5.60 (s, br, 2H), 3.63-3.68 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。 步驟2 : 2-吡啶_4-基-5-(1-{[2_(三甲基矽烷基）乙氧基]曱 基}-1Η-1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噻唑-4-曱醛 向4_[5-(1-{[2·(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基三 °坐-3-基）-4-乙烯基-i，3_ 噻唑-2-基]吡啶（1.43 g，2.60 mmol) 於 K 二噁烷（17.5 mL，224.6 mmol)及水（5.8 mL，324.25 mmol)之3:1混合物中之溶液中添加2,6_二甲基吡啶（15〇 mL，12.98 mmol),且冷卻混合物至〇°C。添加偏過碘酸鈉 (2·80 g，12.98 mmol)，繼而添加4°/。四氧化餓水溶液（0.50 mL，〇·080 mmol)，使反應混合物緩慢升溫至環境溫度且 擾摔隔仪。添加水（10 mL)。藉由過濾、收集所得黃色沈澱 物，用水、乙醚及Me0H洗滌。在減壓下濃縮濾液且於高 真二下乾燥，得到標題化合物（1 .〇 g，產率99%)。LCMS: (FA) ES+，388。丨H NMR (400 MHz, A-DMSO) δ: 10.70 (s， 1Η)» δ: 9.05 (S, 1Η), 8.79-8.80 (dd, /=1.5 Hz, 2Η), 7.98-8.0 158109.doc 201217365 (dd, J=1.5 Hz, 7=1.7 Hz, 2H), 5.64-5.66 (s, br, 2H), 3.64-3.68 (m，2H)，0.870-0.90 (m，2H)，-0.03 (s，9H)。 步驟3 : (4-氣苯基）[2-吡啶-4-基-5-(l-{[2-(三甲基;ε夕燒 基）乙氧基]曱基} - 1H-1，2,4-三唆-3-基）-1，3-°塞唾-4-基]曱醇 向2_吡啶_4_基-5-(1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基卜 1H-1，2,4-三唑，3-基）-1，3_ 噻唑-4-曱醛（280.0 mg，0.722 mmol)於四氫呋喃（4.0 mL，40 mmol)中之溶液中添加1 M 漠化4-氯本基鎮之乙縫溶液（4.〇 mL，4 mmol)，且在室溫 下授拌混合物40分鐘。反應完成後，添加5%NH4Ci水溶液 (10 mL)及EtOAc(l〇 mL)且劇烈攪拌所得兩相混合物15分 鐘，隨後丟棄水相。用鹽水（5 mL)洗滌有機相，隨後經無 水MgS〇4乾燥。藉由過濾移除不溶物且在減壓下濃縮濾 液。藉由管柱層析（Si〇2，用20-80。/。EtOAc之己烷溶液溶 離）純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物（23 〇 mg * 73.60/0) 〇 LCMS: (FA) ES+, 500 〇 NMR (400 MHz,
^-DMSO) δ: 8.96 (s, 1H), δ 8.70-8.72 (dd, 7=1.75 Hz, 2H)S 7-87-7.89 (dd, 7=1.75, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 3H), 6.85-6.87 (d, /=5.5 Hz, 1H) , 6.15-6.17 (d, J=5.5
Hz, 1H) , 5.6 (S) br, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 0.850-0.90 (m5 2H)，-0.05 (s，9H)。 步驟4 . (4-氣苯基H2-吡啶-4-基-5_(1H_l52,4-三唑_3_基 1,3-噻唑-4-基]甲醇β 將（4氣苯基比咬H5-(h[2_(三甲基石夕烧基）乙氧 基]曱基} 1H-1，2,4-三唑-3-基）_1，3_噻唑_4_基]曱醇（鳩〇 158109.doc •251- 201217365 mg，0.530 mmol)溶解於亞甲基氣（3.0 mL，47 mmol)中。 添加三氟乙酸（3.0 mL，39 mmol)且在室溫下攪拌溶液隔 夜。反應完成後，添加飽和NaHC03且在室溫下攪拌反應 物20分鐘，隨後添加EtOAc(5 mL)，分離有機層，用鹽水 洗滌，經MgS04乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析（Si02， 用2-20% MeOH之DCM溶液溶離）純化所得殘餘物，得到呈 白色固體狀之標題化合物（200 mg)。藉由對掌性製備型 HPLC分離外消旋異構體，得到17(34 mg，12.7%)(峰1，滯 留時間13.04分鐘）。LCMS:(FA)ES +，370。1HNMR(400 MHz, A-DMSO) δ: 8_76 (s，1H)，8.69-8.71 (dd，J=1.5 Hz， 2H)，7.86-7.88 (dd, /=1.5, 2H), 7.55-7.58 (d, 7=8.5 Hz, 2H )，7.34-7.38 (d，J=8.5 Hz，2H)，6.84-6.86 (s，br，1H)及 70(34.8 mg，13.0%)(峰 2，滯留時間 13.2 分鐘）。LCMS: (FA) ES + , 370。4 NMR (400 MHz，A-DMSO) δ: 8.68-8.72 (m, 3H), 7.86-7.88 (dd, /=1.69 Hz, J=\.5 Hz , 2H), 7.54-7.58 (d, /=8.47 Hz, 2H), 7.34-7.38 (d, 7=8.47 Hz, 2H), 6.81-6.82 (s，br，1H)。 由適當起始物質以類似於實例16之方法製備下表中之化 合物： 149 LCMS: (AA) ES+ 451, 453, 455 168 LCMS:(FA)ES+418,420 238 LCMS:(AA)ES+ 427,429 265 LCMS:(AA)ES+ 431,433 278 LCMS: (AA) ES+ 451,453,455 282 LCMS: (FA)ES+418,420 285 LCMS:(AA) ES+ 431,433 實例17 :合成4-(4-氣苯甲基）-5-(1Η-咪唑-2-基）-2-(吡啶- 158109.doc -252- 201217365 4-基）噻唑（化合物15)
1. PCI5, DCM,催化剤 HCI, 60 °C 2. (MeO)2CHCH2NH2,60oC 3. HCI/二噁烷，60oC
步驟1 : N-烯丙基-4-(4-氣苯曱基）-2-(。比啶-4-基）噻唑-5- 曱醯胺
在室溫下向4-(4-氣苯曱基）-2-(吡啶-4-基）噻唑-5-曱酸 (220 mg，0.665 mmol)於 DCM(4.05 mL)中之擾拌溶液中添 加 HOBT(98.8 mg，0.732 mmol)及 EDCI(204 mg，1.06 mmol)，且授拌混合物30分鐘。向溶液中添加2-丙稀-1-胺 (0.200 mL，2·66 mmol)，隨後在室溫下授拌所得混合物隔 夜。用DCM(10 mL)稀釋反應混合物且用水（3 mL)及鹽水（2 mL)洗滌，隨後經MgS04乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉 由矽膠層析（乙酸乙酯/DCM=0/100—75/25)純化殘餘物， 得到150 mg呈黃色固體狀之標題化合物（61%產率）。 LC/MS(FA)ES+ 370 °1HNMR(400 MHz，CDC13)8:8.74-8.72 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 5.94-5.80 (m+bs, 2H), 5.25-5.20 (m, 2H), 4.48 (s，2H)，4.06-4.02 (m，2H)。 158109.doc -253· 201217365 步驟2 : 5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基）-4-(4-氯苯曱基）·2· (吡啶-4-基）噻唑 向Ν-稀丙基-4-(4-氣苯曱基）-2-(°比咬-4-基）<»塞唾_5_曱酿 胺（150 mg，0.406 mmol)於 DCM(2.64 mL)中之溶液中添加 五氣化麟（101 mg，0.485 mmol)及4 Μ鹽酸之1，4-二鳴院溶 液（0.0154 mL，0.0614 mmol)，且加熱混合物至6〇。〇後維 持1.5小時。冷卻反應物至室溫且添加胺基乙駿縮二甲醇 (0.486 mL ’ 4.46 mmol)。在60°C下加熱所得混合物2小 時。冷卻混合物至室溫，用DCM( 10 mL)稀釋，用水（2x2 mL)及鹽水（2 mL)洗務，經硫酸鈉乾燥，過渡且在真空中 濃縮。將殘餘物溶解於DCM(3.0 mL)中，添加4 Μ鹽酸之 1，4-二°惡烧溶液（0.608 mL，2.43 mmol)且在60°C下授拌混 合物隔夜。冷卻反應物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 乙酸乙酯（20 mL)及飽和碳酸氫納（5 mL)中。分離各層且用 乙酸乙酯（5 mL)萃取水層。經MgSCU乾燥經合併之有機 層，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（甲醇/ DCM=0/100->5/95)純化殘餘物’得到99 mg標題化合物 (62%產率）。LC/MS (FA) ES+ 393。NMR (300 MHz， CDC13) δ: 8.72-8.70 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.06 (m, 1H)} 5.84-5.71 (m, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 2H), 4.20 (s，2H)。 步驟3 : 4-(4-氣苯甲基）-5-(lH-咪唑-2-基）-2-(吼啶-4-基） 噻唑鹽酸鹽（化合物15) I58109.doc -254- 201217365 向5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基）-4-(4-氣苯甲基）_2_(D比咬_ 4-基）噻唑（99.0 mg，0.252 mmol)及肆（三苯基膦）纪（14 6 mg，0.0126 mmol)於DCM(3.38 mL)中之溶液中添加乙酸 (0.623 mL ’ 11.0 mmol)及苯基矽烷（〇158 mL，i 28 mmol)’且在40°C下攪拌混合物2小時。蒸發反應混合物以 移除揮發物且添加DCM(10 mL)。向此溶液中添加飽和碳 酸氫鈉（4 mL)且攪拌所得混合物30分鐘。用dcm(3x1〇 mL)萃取混合物且用鹽水洗滌經合併之dCM層。經MgS〇4 秦 乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由石夕膠層析（甲醇/ DCM=0/100->10/90)純化殘餘物’得到57 mg呈黃色固體狀 之標題化合物（64%產率）。如下製備鹽酸鹽。向游離鹼（57 mg，0.162 mmol)於乙醇（5 mL)中之混合物中添加i 〇 M HC1之乙醚溶液（0.178 mL ’ 0.178 mmol)，且搜拌混合物2 小時’隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最小量之曱醇 中且添加乙腈，得到沈澱物。添加乙醚且過濾沈澱物，用 乙醚洗條且乾燥，得到呈橙色固體狀之標題化合物。 • LC/MS (FA) ES+ 353。4 NMR (400 MHz，A-DMSO) δ·· 8.78-8.74 (m, 2H), 7.96-7.91 (m5 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.34-7.28 (m，4H)，4.51 (s, 2H)。 實例18 :合成4-(4-氣苯甲基）-5_(lH-咪唑-5·基）_2·(吡啶-4-基）噻唑（化合物66) 158109.doc •255· 201217365
步驟1 : 4-(4-氯苯甲基）-N-甲氧基-N-曱基-2-(n比啶·4·基） 噻唑-5-甲醯胺 在室溫下向4-(4-氣苯甲基）_2-(〇比咬-4-基）。塞唾-5-甲酸 (850 mg，2.5 7 mmol)於 DMF( 11.9 mL)中之溶液中添加 N，0-二甲基經胺鹽酸鹽（852 mg，8.74 mmol)、HATU(1.95 g ’ 5.14 mmol)及二異丙基乙胺（2.42 mL，13.9 mmol)，且 在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用水（30 mL)稀釋反應物且 用乙酸乙酯（2x25 mL)萃取。用水（3x30 mL)洗滌經合併之 有機層，經MgS〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠 層析（乙酸乙酯/DCM=0/100 — 80/20)純化殘餘物，得到775 mg呈黃色固體狀之標題化合物（8〇%產率）。LC/MS (FA) ES+ 374。NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.72-8.70 (m，2H)， 7.84-7.82 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 4.56 (s, 2H)，3.70 (s, 3H)，3.37 (s, 3H)。 步驟2 :製備4-(4-氣苯甲基）-2-(吡啶-4-基）噻唑-5-甲醛 在-50°C下向4·(4-氣苯曱基）-N-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-4-基）噻唑-5-甲醯胺（in g，3.02 mmol)於 THF(36.8 mL)中 158109.doc 201217365 之溶液中添加1.0 Μ氫化二異丁銨之己烷溶液（151 mL， 15.1 mm〇l) ’且在_50°C至_30°C下攪拌所得溶液2小時。用 飽和氣化銨（10 mL)淬滅反應物且升溫至室溫。添加水（25 mL)且用乙酸乙酯（2x40 mL)萃取混合物。經^1§8〇4乾燥經 合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（乙 酸乙酯/DCM=0/10〇 — 70/30)純化殘餘物，得到699 mg呈白 色固體狀之標題化合物（73%產率）。LC/MS (FA) ES + 315 〇 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 10.16 (s, 1H), 8.78- 8.76 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 4H), 4.47 (s, 2H) 〇 步驟3 : Ν，-{(1Ε)·[4-(4-氯苯曱基）-2-吼啶-4-基·1，3_嗟唑_ 5-基]亞甲基卜Ν，Ν-二曱基磺醯胺 使用迪安斯塔克分水器（Dean Stark trap)使4-(4-氣笨曱 基）-2-(0比咬-4-基）》塞《坐-5-甲酿（186 mg，0.591 mmol)及 N，N- — 曱基項酿胺（75.6 mg，0.608 mmol)(根據 Li, 50(19)，2232-2235 製備）於曱笨（5.〇 mL)中之溶液回流隔夜以與水共沸。冷卻反應物且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析（乙酸乙酯/DCM=0/10〇->60/40)純 化殘餘物，得到699 mg呈黃色固體狀之標題化合物（60。/〇產 率）。LC/MS (FA) ES+ 421。NMR (300 MHz，CDC13) δ: 9.08 (s, 1Η), 8.78-8.76 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 4H), 4.38 (s，2H), 2.86 (s，6H)。 步驟4 : 5-(4-(4-氯苯甲基）-2-( n比。定-4-基）。塞〇坐基）_ N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺及4-(4-氣苯曱基）-5-(1Η-咪 158109.doc -257· 201217365 唑-5-基）-2-(吡啶_4·基）噻唑（化合物66)。 在78°C下加熱N'-{(1E)-[4-(4-氣苯甲基）-2-吼啶·4-基·1，3-噻唑-5-基]亞甲基}-Ν，Ν-二曱基磺醯胺（148 mg，0.352 mmol)、異氣化對甲本基續醯基曱基（75,5 mg，0.387 mmol)及碳酸鉀（146 mg ’ 1.05 mmol)於 DME(2.50 mL)中之 溶液2小時。用DCM(10 mL)及水（5 mL)稀釋反應物。分離 各層且用DCM(5 mL)萃取水層《經MgSCU乾燥經合併之有 機層，過滤且在真空中濃縮。藉由石夕膠層析（甲醇 /DCM=0/100—>15/85)純化殘餘物，得到 5〇 mg 5-(4-(4-氣苯 甲基）-2-(0比咬-4-基）嘆嗤-5-基）-N，N-二曱基-111-0米°坐-1-續 醯胺。LC/MS (FA) ES+ 460。（亦獲得一些去除保護基之產 物4-(4-氯苯曱基）-5-(1 H-°米。坐-5-基）_2-(»比咬-4-基）°塞哇（19 mg)。將此物質與在以下去除保護基步驟中所得之物質組 合。） 加熱5-(4-(4-氣苯甲基）-2-(»比咬-4-基）。塞《坐-5-基）-N，N-二 曱基-1H-咪唑-1-續醯胺（50 mg，0.109 mmol)於 48°/〇 HBr 水 溶液（3.0 mL)中之溶液至90°C後維持2.5小時。將冷卻溶液 溶解於DCM(20 mL)及飽和碳酸氫鈉（2〇 mL)中。分離各層 且用DCM(20 mL)萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機 層’過濾且在真空中濃縮。向此粗物質中添加丨9 mg前一 步驟中所得之去除保護基之物質。藉由矽膠層析（甲醇/ DCM=0/100415/85)純化經合併之物質，得到34 mg呈白色 固體狀之標題化合物（27%產率）。LC/MS (FA) ES+ 353。 !H NMR (300 MHz, ^-MeOH) δ: 8.63-8.61 (m, 2Η), 7.93- •258· 158109.doc 201217365 7.91 (m，2H)，7.80 (d，1H，J=l.l Hz)，7.30-7.19 (m，5H)， 4.35 (s，2H)。
實例19 :合成4-(4-氣苯甲基）_2·(吡啶-4-基）-5-(lH-咕咯_ 2-基）噻唑（化合物22)
步驟1: 1-溴-3-(4-氯苯基）丙_2-酮
向 1-(4-氯苯基）丙-2-酮（25.0 g，148 mmol)於乙酸（37.9 mL)中之溶液中添加48% HBr水溶液（19.0 mL，168 mmol)。隨後經1〇分鐘添加溴（16 3 mL，316 mm〇1)於乙酸 (63.2 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得溶液4小時。添加 丙酮（190 mL)且在室溫下攪拌所得溶液3天。在真空中濃 縮反應物且將殘餘物溶解於DCM(3 00 mL)及鹽水（100 mL) 中。分離各層且用DCM(100 mL)萃取水層。經MgS04乾燥 經合併之有機層’過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析 (乙酸乙酿/己烷=0/100—15/85)純化殘餘物，得到25.4公克 呈深灰色固體狀之標題化合物（69%產率）。NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.34-7.31 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 3.94 (s, 2H)，3.91 (2, 2H)。 步称2 : 4-(4•氣苯甲基）售ti坐_2-胺 158109.doc -259- 201217365 在85°C下加熱1-溴-3-(4-氯苯基）丙·2-_(25·4公克，i〇3 mmol)及硫脲（8.59 g，113 mmol)於乙醇（ι·5ΐ L)中之混合 物2小時。冷卻反應物，在真空中濃縮且使殘餘物溶解於 乙酸乙醋（300 mL)及飽和碳酸風納（1〇〇 mL)中。分離各層 且用乙酸乙酯（100 mL)萃取水層。用鹽水（5〇 mL)洗滌經合 併之有機層，經MgS〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘 餘物自乙酸乙醋/己烧再結晶’得到19.9公克呈掠褐色粉末 狀之標題化合物（86%產率）。LC/MS (FA) ES+ 225。 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.29-7.24 (m, 2Η), 7.20-7.15 (m, 2Η)，6.04 (m，1Η)，5.00 (bs，m，2Η)，3.83 (s，2Η)。 步称3: 2,5-二溴-4-(4 -氣苯甲基）n塞哇 向4-(4-氣本甲基）隹。坐-2-胺（6·90 g，30·7 mmol)於乙腈 (367 mL)中之混合物中添加溴化銅（II)(1〇 3公克，46 〇 mmol)，且在室溫下檀拌所得混合物4小時，添加亞硝酸丁 酯（5.21 mL，46.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物3〇分鐘。 在真空中濃縮反應物且使殘餘物經3〇分鐘於DCM(250 mL) 中形成漿液。經由矽藻土過濾混合物且用DCM(50 mL)洗 條。在真空中濃縮濾液且藉由石夕膠層析（乙酸乙酯/己烧= 0/100—10/90)純化殘餘物，得到8 47公克呈橙色油狀之標
題化合物（75%產率）。LC/MS (FA) ES+ 368, 370。NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.30-7.18 (m, 4H), 4.03 (s, 2H) ° 步驟4 : 5-溴-4-(4-氣苯甲基）_2_(吡啶_4_基）噻唑 向2,5-二溴-4·(4-氯苯曱基）噻唑（12 9公克，35丨mm〇1) 於DME(365 mL)中之溶液中添加吡啶_4_晒酸（5 61 g，45 6 158109.doc 201217365 mmol)、1 Μ碳酸鈉（70.2 mL，70.2 mmol)及 PdCl2(dppf) (2·89 g ’ 3.51 mmol)。用氬氣將反應物脫氣且在85°C下攪 拌隔夜。冷卻反應物且溶解於乙酸乙酯（4〇〇 mL)及飽和碳 酸氫鈉（200 mL)中。經由矽藻土過濾不溶物且用乙酸乙酯 (100 mL)洗滌床》分離各層且用乙酸乙酯（100 mL)萃取水 層。經MgSCU乾燥經合併之有機層，過濾且在真空中濃 縮。藉由矽膠層析（乙酸乙酯/DCM=0/100->70/30)繼而另 一矽膠層析（乙酸乙酯/己烷=0/100—1 〇〇/〇)純化殘餘物， 得到3.3公克呈棕色固體狀之標題化合物（26%產率）。 LC/MS (FA) ES+ 365, 367。NMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.70-8.67 (m, 2Η), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 4H), 4.13 (s，2H)。 步驟5 : 4-(4-氣苯甲基）-2-(吡啶-4-基）-5-( 1H-吡咯-2-基） 噻唑（化合物22)。 向5-漠-4-(4-氯笨甲基）-2-( °比咬_4·基）嚷〇坐（94.0 mg， 0.257 mmol)於4:1二噁烷：水（3.0 mL)中之溶液中添加1-(第 三丁氧基羧基）。比洛-2-蝴酸（57 mg，0.27 mmol)、碳酸絶 (251 mg，0_771 mmol)及肆（三苯基膦）鈀（〇)(3〇 mg，0.026 mmol)。用氬氣將溶液脫氣且在130°C下於微波反應器中加 熱105分鐘。在真空中濃縮反應物且將殘餘物溶解於 DCM(25 mL)及水（10 mL)中。分離各層且用DCM(2xlO mL)萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機層，過濾且在 真空中濃縮。藉由矽膠層析（乙酸乙酯/DCM=0/100 — 80/20)純化殘餘物，繼而HPLC純化（甲酸法），得到26 mg 158109.doc •261· 201217365 呈黃色固體狀之標題化合物（29%產率）。LC/MS (FA) ES + 352 » !H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ: 8.62-8.60 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H, J=2.7, 1.5 Hz), 6.32 (dd, 1H, J=3.5, 1.5 Hz), 6.21 (dd, 1H, J=3.5, 2.7 Hz), 4.28 (s, 2H)。 實例20 :合成4-(4-氣苯甲基）-2-(2-氣《比啶-4-基）-5-(4H-1，2,4-三唑-3-基）噻唑（化合物47)
步称1 : 1-氧化4-(4-(4-氯苯曱基）-5-(甲氧基叛基）售。坐-2 -基）》比咬 向4-(4-氣苯甲基）-2-(吡啶-4-基）噻唑_5_曱酸乙酯（430 mg，1.20 mmol)於 DMF(6.0 mL)中之溶液中添加mCPBA (322 mg，1.44 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物隔夜。向反 應物中添加DCM(30 mL)及飽和碳酸氫鈉（25 mL)。分離各 層且用DCM(20 mL)萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有 158109.doc -262- 201217365 機層，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（乙酸乙酯/ DCM=50/504l00/0)純化殘餘物，得到449 mg呈白色固體 狀之標題化合物（100%產率）。LC/MS (FA) ES+ 375。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.23-8.20 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 4.38 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.39 (t，3H, J=7.2 Hz)。 步驟2 : 4-(4-氣苯曱基）-2-(2-氣0比咬-4-基）°塞0坐-5-甲酸 乙酯 在100°c下加熱1-氧化4-(4-(4-氣苯曱基）-5-(甲氧基羰基） 噻唑-2-基）吡啶（334 mg ’ 0.891 mmol)於磷醯氣（1.66 mL， 17·8 mmol)中之溶液2小時。冷卻反應物且傾倒於冰及飽和 碳酸氫鈉（50 mL)上。用乙酸乙酯（2x40 mL)萃取混合物， 用水（20 mL)及鹽水（10 mL)洗滌經合併之有機層且經 MgS〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮β藉由矽膠層析（DCm/ 己烷=50/504100/0)純化殘餘物，得到191 mg呈白色固體 狀之標題化合物（54。/。產率）。LC/MS (FA) ES+ 393，395。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.49 (dd, 1H, J=5.3, 0.7 Hz), 7.88 (dd, 1H, J=1.5, 0.7 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=5.3, 1.5 Hz), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (q5 2H，J=7.2 Hz)，1.40 (t，3H，J=7.2 Hz)。 步戰3 : 4-(4-氯苯曱基）-2-(2-氣°比唆-4-基）°塞唾-5-甲酸 向4-(4-氣苯甲基）·2-(2-氯°比啶-4-基）售。坐-5-曱酸乙酯 (199 mg，0.506 mmol)於 THF(2.84 mL)及水（1.42 mL)中之 溶液中添加 1.0 M LiOH(0.658 mL，0.658 mmol)，且在室 158109.doc -263 - 201217365 溫下攪拌所得溶液隔夜。用1 N HC1酸化混合物至pH=4。 過濾沈溯:之固體，用水洗務且乾燥，得到丨79 mg呈白色固 體狀之標題化合物（96°/。產率）。LC/MS (FA) ES+ 365, 367 〇 步驟4 : 4-(4-氣苯曱基）-2-(2-氣吡啶·4_基）〇塞唑_5_甲醯胺 向4·(4_氯苯曱基）-2-(2-氯"比唆-4 -基）<»塞。坐·5_甲酸（179 mg ’ 0.490 mmol)於DCM(27.5 mL)中之混合物中添加 EDCI(282 mg’ I·47 mmol)及1-經基苯并三唑水合物（15〇 mg ’ 0.980 mmol)且攪拌溶液1〇分鐘。添加28%氫氧化銨 (2.12 mL，24.5 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。 添加水（20 mL)且用DCM(2x25 mL)萃取混合物。經!^804 乾燥經合併之有機層’過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層 析（甲醇/DCM=0/100 — 15/85)純化殘餘物，得到121呵呈 白色固體狀之標題化合物（67%產率）。LC/MS (FA) ES + 364, 366。4 NMR (400 MHz, A-DMSO) δ: 8.54 (dd，1H， J=5.2, 0.7 Hz), 8.02 (bs, 1H), 7.91 (dd, 1H, J=1.5, 0.7 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=5.2, 1.5 Hz), 7.79 (bs, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H)，4.43 (s，2H) 〇 步驟 5 : 4-(4-氯苯曱基）-2-(2-氣。比啶-4-基）-5-(4H-1,2,4- 三唑-3-基）噻唑（化合物47)。 在100°C下加熱4-(4-氣苯甲基）-2-(2-氣吼啶-4-基）噻唑-5-甲醯胺（128 mg，0.351 mmol)及 1，1-二甲氧基-N，N-二曱基 甲胺（0.467 mL ’ 3_51 mmol)於曱苯（3.75 mL)中之溶液1小 時。冷卻反應物且在真空中濃縮，得到呈固體狀之中間物 158109.doc -264- 201217365 4_(4·氣苯甲基）'2-(2-氯°比°定·4-基）-N-((二甲基胺基）亞曱 基）°塞唑_5_曱醯胺。LC/MS (FA) ES+ 419, 42卜將中間物 溶解於乙酸（3.60 mL)中。添加水合肼（〇 〇855 mL , 1 % mmol)且在90¾下加熱所得溶液2小時。冷卻混合物，在真 空中濃縮且使殘餘物與甲苯一起共沸。使殘餘物於dcm (30 mL)及飽和碳酸氫鈉（2〇 mL)中形成漿液。過濾一些不 溶解之固體，得到一批所要產物。分離濾液層且用 DCM(2x20 mL)萃取水層。經MgSCU乾燥經合併之有機 層’過濾、且在真空中濃縮’得到另一批所要產物。合併兩 次產物批料且藉由碎膠層析（曱醇/DCM=0/100->20/80)純 化’得到85 mg呈米色固體狀之標題化合物（62%產率）。 LC/MS (FA) ES+ 388, 390 〇 NMR (300 MHz, ^5-DMSO) δ: 14.48 (bs, 1Η), 8.76 (s, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 7.96- 7.95 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 4.65 (s，2H)。 實例21 :合成Ν-{4-【4·[(4-氣苯基）（經基）甲基卜咪 嗤-2-基）-1,3-嗟峻-2-基】《Λ咬-2-基}乙醯胺（化合物6〇) 158109.doc 265 - 201217365
步驟1 : 2,4-二溴-5-(111_°米吐-2·基）°塞0坐 在室溫下攪拌2,4-二溴-噻唑-5-曱醛（14.8 g，54.6 mmol)、乙二醛三聚體二水合物（22·96 g’ 109.2 mm〇l)及 乙酸敍（25.26 g，327.8 mmol)於MeOH(450 mL)及乙酸 (3 1.06 mL)中之混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物為 濃稠液體混合物。藉由與甲苯（3 x 100 mL) 一起共沸移除剩 餘乙酸，得到深棕色固體。藉由矽膠管柱層析（0至25% EtOAc之己烷溶液）純化混合物，得到純產物（9.12 g， 54%)。LCMS: (AA) ES +，310，312。4 NMR (400 MHz, A-DMSO) δ: 12.50 (br，1H)，7.21 (br，2H)。 步驟2 : 2,4-二溴-5-(1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基）-1H-咪唑-2-基）噻唑 在 〇°C 下向氫化鈉（2.89 g，72.2 mmol)於 THF(431 mL)中 之混合物中添加2,4-二溴-5-( 1H-咪唑-2-基）噻唑（18.8 g， 158109.doc -266 · 201217365 60.9 mmol)於THF(60 mL)中之溶液。授拌30分鐘後，在 0°C下緩慢添加2-(三曱基矽烷基）乙氧基甲基氣（11.8 mL， 66.9 mmol)於THF(24 mL)中之溶液。在此溫度下30分鐘 後，藉由添加MeOH(20 mL)淬滅反應物。蒸發溶劑且藉由 矽膠管柱層析（0至25% EtOAc之己烷溶液）純化殘餘物。獲 得呈無色油狀之產物（21.8 g，81.6%)。LCMS: (AA) ES + , 440，442。屯 NMR (300 MHz，CDC13) δ: 7.24 (dd，2H), 5.27 (s，2H), 3.39 (t，2H)，0.85 (t，2H)，-0.03 (s，9H) 〇 步騨3 : N-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲 基）-1Η-咪唑-2-基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）乙醯胺 用氬氣將2,4-二溴-5-(1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲 基）-1Η-*米0坐-2-基）嘆〇坐（13.6 g，31.0 mmol)、N-[4-(三甲基 錫烧基）°比唆-2-基]乙酿胺（li.i g，37.2 mmol)、肆（三苯基 膦）鈀（0) 1.792 g ’ 1.550 mmol)、碘化銅（1)(1.77 g，9.30 mmol)及氯化鋰（3_94 g，93.0 mmol)於 1，4-二噁烷（569 mL) 中之混合物脫氣。對混合物進行音波處理20分鐘，隨後在 120°C下加熱5小時。蒸發溶劑且藉由ISC〇層析（〇至3% MeOH之DCM溶液）純化粗反應混合物。獲得呈橙色固體狀 之產物（10.1 g ’ 66.0%)。LCMS: (AA) ES +，494，496。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.65 (s, 1H), 8.44 (br, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.30 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.40 (t, 2H)，2.25 (s，3H)，0.86 (t，2H), -0.05 (s，9H)。 步騨4 : N-{4-[5-(l-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基卜 1H-咪唑-2-基）-4-乙烯基-1，3-噻唑_2_基]吡啶_2-基}乙醯胺 158109.doc -267- 201217365 將N-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基）_1H_ 米0坐-2-基）嗟0坐-2-基）〇比。定·2-基）乙酿胺（0.80 g，1.6 mmol) 及肆（二苯基膦）|β(〇)(〇.187 g，0.162 mmol)置於微波小瓶 中且在氬氣氛圍下密封》添加三乙胺（7.0 mL，50 mM)、 THF(7 mL)及三丁基乙烯基錫烷（0.708 mL，2.43 mmol)且 在95°C下照射混合物3小時。蒸發溶劑且使用矽膠管柱層 析（0至60% EA之己烷溶液）純化殘餘物，得到標題化合物 (0.65 g，72%)。LCMS: (FA) ES +，442。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.80 (s, 1H), 8.41-8.31 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70-7.40 (ms 3H), 6.81 (dd, J=17.2, 10.7 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=17.2, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (dd, J=10.7, 1.9 Hz, 1H), 5.27 (s} 2H), 3.48-3.34 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 0.90- 0.84 (m，2 H)，-0.04 (s，9 H)。 步驟5 : N-{4-[4-曱醯基-5-(l-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧 基]甲基米唑-2-基）-l，3-噻唑-2-基;1°比啶-2-基}乙醯胺 在環境溫度下將Ν-{4-[5-(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基] 甲基}-1Η-咪唑-2-基）-4-乙烯基-1，3·噻唑-2-基]吡啶-2-基} 乙醯胺（0.650 g，1.47 mmol)溶解於四氫呋喃（20 mL)及水 (10 mL)中’且添加〇·ΐ57 Μ四氧化锇水溶液（93 pL，0.014 mmol)。在室溫下授拌混合物5分鐘。隨後經2〇分鐘逐份添 加偏過蛾酸鈉（0.661 g，3.09 mmol)且在室溫下撲拌混合物 隔夜。藉由過濾移除固體且用THF(2x50 mL)及乙酸乙酯 (2><5 mL)洗滌。用乙酸乙酯（3xl〇〇 mL)萃取濾液。合併萃 取物’用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃 158109.doc 201217365 縮。藉由矽膠層析（〇至30%乙酸乙酯之己烷溶液）純化粗物 質，得到標題化合物（0.25 g，38%)。LCMS: (FA) ES+， 444。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.75 (s，1H)，10.21 (s， 1Η), 8.41 (d, J=5.18 Hz, 1H), 8.20-8.07 (m, 1H), 7.76 (dd, J=5.21，1.58 Hz，1H)，7.30 (dd，J=2.87，1.21 Hz，2H)，5.32 (s, 2H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 0.93-0.78 (m, 2H), -0.04 (s，9H)。 步驟6 : N-{4-[4-[(4-氯苯基）（羥基）曱基]-5-(l-{[2-(三曱 基矽烷基）乙氧基]曱基}-1Η-咪唑-2-基）-1，3-噻唑-2-基]吡 啶-2-基}乙醯胺 將Ν_{4·[4-曱醯基三甲基矽烷基）乙氧基]曱 基}-111-咪唑-2-基）-1,3-噻唑-2·基]吡啶-2-基}乙醯胺（0.250 g，0.564 mmol)溶解於四氫呋喃（2〇 mL)中且在0°C下冷 卻。添加1.0 Μ溴化4-氯苯基鎂之乙醚溶液（丨41 mL，1.41 mmol)且在0°C下攪拌溶液30分鐘。藉由添加Me〇H(10 mL) 淬滅反應物且在減壓下蒸發。使用管柱層析（2〇至1〇0〇/0乙 籲 酸乙酯之己烷溶液）純化殘餘物，得到標題化合物（〇. 150 g ’ 48%)。LCMS: (FA) ES +，556, 558。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ: 8.69 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.23 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.65 (dd，J=5.23，1.55 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.28 Hz， 2H)，7.21-7.16 (m，3H)，7.07 (d，J=l.31 Hz，1H)，6.26-6.15 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 0.94-0.84 (m, 2H)，-0.02 (s，9H) 〇 步踢7 · N-{4-[4_[(4-氣本基）（經基）甲基]·5_(ιΗ_味嗤_2- 158109.doc -269- 201217365 基）-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺（化合物6〇) 將N-{4-[4-[(4-氯苯基）（經基）曱基]_5·(ι_([2_(三甲基石夕 烧基）乙氧基]曱基}-1Η-°米唾-2-基）-1，3-η塞唾_2·基]0比咬_2_ 基}乙醯胺（0.120 g，0.216 mmol)溶解於dcm(5 mL)中且添 加三氟乙酸（5·0 mL，65 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔 夜。蒸發溶劑’與曱苯一起共沸且使用矽膠管柱層析（〇至 10% MeOH之DCM溶液）純化’得到標題化合物（〇 〇5〇 g， 50%)。LCMS: (FA) ES +，426, 428。iH NMR (400 MHz，柘 甲醇）δ: 8.68 (s，1H)，8.38 (d，J=5.24 Hz, 1H), 7·64 (dd， J=5.25, 1.60 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.25-7.09 (m，2H)，6.37 (s，1H), 2.20 (s，3H) 0 實例22 :合成3-[4-(4-氯苯甲基）·5_(4Η-1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噻唑-2-基】-2-甲基-5-(哌嗪基甲基唑并【1,5-a]吡啶（化合物72) 158109.doc -270- 201217365
步驟1 : 4-(二乙氧基曱基）吡啶： 在室溫下將對曱苯磺酸單水合物（11.8 g，62.0 mmol)溶 解於無水乙醇（80 mL)中。依序添加4-吡啶曱醛（4.71 mL， 50.0 mmol)及原曱酸乙酉旨（20.79 mL，125.0 mmol)。在室溫 下攪拌混合物17小時。濃縮混合物且用飽和NaHC03水溶 液鹼化殘餘物至約pH 8，用EtOAc(150 mL)萃取，用鹽水 洗滌，經Na2S04乾燥，過濾，蒸發且在高真空下乾燥，得到 液體產物（9.06 g，產率97.2%)。LCMS: (FA) ES+ 182。咕 158109.doc -271 - 201217365 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 8.60-8.62 (m，2H)，7.38-7.40 (m 2H)，5.50 (s，1H)，3.53-3.62 (m，4H)，1.23-1.27 (m，6H)。 步称ΙΑ · N-第二丁氧基幾基_〇_(2,4,6-三曱苯基續醯基） 羥胺 將第三丁基-N-羥基胺基曱酸酯（5.00 g，37 6 mm〇1)及均 二曱苯續酿氣（8.21 g，37.6 mmol)溶解於2-甲氧基-2-甲基 丙烷（90 mL)中’用氮氣沖洗且於冰浴中冷卻至1 之内部 溫度。經25分鐘逐滴添加三乙胺（5.34 mL，38.3 mmol)， 在此期間溫度提尚至6 °C。在冷卻下擾拌混合物2小時，此 時内部反應溫度為8°C。過濾懸浮液且用2-甲氧基_2-甲基 丙烧（60 mL)洗滌固體。濃縮濾液至體積為約2〇 mL，用己 烧（70 mL)稀釋且使其在室溫下靜置30分鐘。藉由過渡收 集所得結晶固體且用己烧（20 mL)洗務。蒸發母液，用己 炫·（50 mL)稀釋且使其靜置’得到第二批晶體。在真空中 乾燥經合併之所收集固體1小時，得到白色晶體產物（11〇6 g ’ 產率 93.4%)。LCMS: (AA) ES+ 316及 333(M++NH3)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.54 (s, 1Η), 6.99 (s, 2H), 2.68 (s，6H)，2_32 (s，3H)，1.31 (s，9H)。 步驟2 : 2,4,6-三甲基苯磺酸1·胺基_4_(二乙氧基曱基）吡 咬鐵 於冰浴中冷卻三氟乙酸（12.0 mL，156 mmol)。經15分鐘 逐份添加N-第三丁氧基羰基-〇-(2,4,6-三甲苯基磺醯基）羥 胺（7.91 g，25.1 mmol)。在冷卻下攪拌混合物2小時，隨後 依序添加約50 g冰及約100 mL冰水。藉由過濾收集所得白 158109.doc -272- 201217365 色固體且用水洗蘇，直至洗條液為約pH 6。於空氣中乾燥 固體15分鐘’得到仍潮濕之中間物（6 25 g) β隨後將固體 溶解於亞甲基氣（160 mL，2500 mm〇l)中，經Na2S04乾燥 且過濾。於冰浴中冷卻濾液且經10分鐘緩慢添加4_(二乙氧 基甲基）吡啶（5.91 g，32.6 mmol)於無水亞甲基氣（2〇 ， 3 00 mmol)中之溶液。移除冰浴且在室溫下攪拌混合物5〇 刀鐘。濃縮混合物至體積為約3 〇 mL。使油狀殘餘物與15 mL乙醚一起共沸，隨後用25〇爪[乙醚稀釋殘餘物且於冰 浴中冷卻1小時，隨後儲存於冷凍器（_2〇〇c )中隔夜。出現 油狀殘餘物。傾析透明溶液且在高真空下乾燥油狀殘餘 物’得到第一批油狀產物（2.15 g)。濃縮傾析溶液，得到 油狀殘餘物，用己烷（2x1 〇〇 mL)濕磨，隨後在高真空下乾 燥’得到第二批油狀產物（615 g，兩次批料之產率為 79.7%) 〇 LCMS: (FA) ES+ 197; ES' 199 〇 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 9.00-9.05 (m，4H)，7.69-7.71 (m，2H), 6.85 (s, 2H), 5.50 (Sj 1H), 3.52-3.57 (m, 4H), 2.67 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.22-1.26 (m，6H)。 步琢3 : 3-[4-漠-5-(l-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜 1H-1，2’4-三唑_3_基H，3_噻唑_2_基]_5_(二乙氧基甲基 甲基"比唑并[l，5_a]n比啶 向3-(4- /臭_2-丙-1-炔-1-基_ι，3_〇塞嗤_5_基）三曱基 矽烷基）乙氧基]甲基卜丨仏^，^三唑[如實例14中所述製 備 ’（4.37 g ’ 10.9 _〇1)]及碳酸鉀（3 〇〇 g，21 7 随〇1)於 無水N，N-二甲基甲醯胺（2〇 〇 mL)中之混合物中經⑺分鐘添 158109.doc -273 - 201217365 加2,4,6-三甲基苯磺酸丨·胺基_4·(二乙氧基甲基）吡啶鑌 (6·37 g，15·6 mmol)於無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（20.0 mL·)中 之溶液。在室溫下攪拌所得深棕色溶液4〇小時。在攪拌下 將混合物添加至約250 mL冰水中，隨後用EtOAc(100 mLx5)萃取直至水層變為透明溶液。用水及鹽水洗滌經合 併之EtOAc萃取物，經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽 膠管柱層析使用EtOAc/己烷（0/100至50/50)作為溶離劑純 化粗產物’得到固體產物（4.56 g，70.2%)。LCMS: (FA) ES+ 593，595。NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.46 (d， J=2.01 Hz, 1H), 8.40-8.42 (d, J=7.28 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.05-7.08 (dd, J=2.01, 7.03 Hz, 1H), 5.57 (s5 1H), 3.68-3.77 (m, 4H), 3.58-3.63 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.28-1.32 (m, 6H), 0.95-1.00 (m, 2H), 0.02 (s, 9H) 步驟4:3-[4_(4-氣苯甲基）_5_(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧 基]甲基卜1H-1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噻唑-2-基]_5_(二乙氧基 甲基）-2-甲基。比。坐并[1,5-a]。比σ定 在低真空下排空3-[4-溴-5_(1_{[2_(三曱基矽烷基）乙氧 基]甲基}-1Η-1，2,4-三唑·3_基）噻唑_2·基]巧（二乙氧基 甲基）-2-曱基口比唾并[以-小比咬（〇9〇7 g，153職〇1)及雙 (三第三丁基膦）鈀（0)(39.0 mg，〇 〇764 mm〇1)於 4〇 mL 小瓶 中之混合物且用氮氣回填四次。添加氣化4_氣苯甲基鋅之 四氫呋喃溶液（0.50 Μ，7.0 mL，3.5 mm〇1)且再次在低真 工下排空洛液且用氮軋回填兩次。加熱溶液至6〇。〇後維持 4小時。冷卻反應混合物至室溫，用水淬滅，用乙酸調節 158109.doc •274· 201217365 至約pH 6且用EtOAc(2x)萃取。合併有機層，用水及鹽水 洗務，經Na2S〇4乾燥，過;慮且蒸發，得到粗殘餘物，藉由 矽膠管柱層析使用EtOAc/己烷（0/100至40/60)作為溶離劑 純化，得到固體產物（0.806 g，藉由1H-NMR證實85%純， 產率 70.5%)。LCMS: (FA) ES+ 639, 641。純溶離份之 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.36-8.39 (m, 2Η), 8.27 (s, 1H) 7.45-7.47 (m，2H)，7.23-7.25 (m，2H)，6.99-7.01 (m，1H)， 5.54 (s，2H)，5.50 (s, 1H)，4.67 (s，2H)，3.66-3.74 (m，4H)， 3.57-3.62 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.26-1.30 (m, 6H), 0.95-0.99 (m, 2H)，0.〇〇 (s，9H) » 步驟5 : 3-[4-(4·氯苯甲基三唑_3_基）_13· 0塞°坐-2-基]-2-甲基〇比〇坐并[ι，5_3]πΛ 0定_5_甲齡 將3-[4-(4-氯苯曱基）_5_(1_{[2_(三甲基矽烷基）乙氧基]甲 基}-1仏1，2,4·三唑_3_基）-L3·噻唑_2_基]·5·(二乙氧基甲 基）-2-甲基。比。坐并[1，5_&]0比0定（1 Η g，1.83 mmol)溶解於 1，4-二噁烷（45 mL)中且於水浴中冷卻。添加12 M鹽酸（15 mL)且在至下搜拌混合物15小時。添加乙酸（40 mL，700 mmol) ’懸浮液在室溫攪拌24小時，隨後加熱至7(Γ(：歷時2 小時’接著蒸發。固體殘餘物與1〇〇 Μ鹽酸（1〇〇 mL)及曱 醇（120 mL)在室溫攪拌14小時。在45〇c下於旋轉蒸發儀上 蒸發混合物至乾燥’隨後與Dcm—起共沸，得到粗產物。 將粗產物懸浮於水中，用NaHC〇3‘化至約pH8，用Et〇Ac (300 mL ’ 3x80 mL)萃取，用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥， 過滤且蒸發’得到黃色固體產物（0.773 g，產率97.2%)。 158109.doc •275- 201217365 LCMS: (FA) ES+ 435，437。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 10.84 (s, br, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.43-8.46 (d, J=7.28 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.41-7.44 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.32-7.35 (dd, J=7.03，2.01 Hz, 1H)，7.27-7.30 (d，J=8.53 Hz，2H)，4.69 (s，2H)，2.79 (s，3H)。 步驟 6 : 4-({3-[4-(4-氣苯甲基）-5_(4H-l，2,4-三口坐-3-基）_ 1，3-噻唑-2-基]-2-曱基吡唑并[l，5-a]吡啶-5-基}曱基）哌嗪· 1-甲酸第三丁酯 在室溫下攪拌3-[4-(4-氣苯甲基）-5-(4Η-1，2,4-三唑-3-基）-1，3- 0塞。坐-2-基]-2-甲基吼。坐并[i，5-a] »比咬-5-甲酿 (0.0563 g ’ 0.109 mmol)、1-哌嗪曱酸第三丁酯（60 8 mg， 0.326 mmol)及乙酸（0.0800 mL，1.41 mmol)於無水亞甲基 氯（10 mL)中之混合物15分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (69.1 mg ’ 0.326 mmol)且在室溫下攪拌混合物15小時。用 飽和NaHCCh溶液洗滌混合物且用DCM萃取水層。用水及 鹽水洗滌DCM萃取物’經NaJCU乾燥，過濾且蒸發，得到 粗產物，藉由矽膠管柱層析使用MeOH/DCM(0/100至5/95) 純化，得到固體產物（0.0464 g，產率70.5%)。LCMS: (FA) ES 605，607; ES- 603，605 〇 4 NMR (400 MHz, CDC13及 ‘甲醇）δ·· 8.23-8.25 (d，J=7.03 Hz，1H), 8.20 (s, 1H)，7.94 (s, 1H), 7.29-7.31 (d5 1=8.28 Hz, 2H), 7.15-7.17 (d, J=8.53 Hz, 2H), 6.86-6.89 (dd, J=7.28, 1.76 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.33-3.36 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s, br, 4H)，1.37 (s，9H)。 158109.doc -276- 201217365 步驟7: 3_[4_(4_氯苯甲基）三。坐_3基卜^· 售嗤-2-基]-2-曱基-5-(旅嗓小基甲基）0比。坐并[以冲比啶（化 合物72) 向4-({3-[4-(4-氯苯甲基，心三嗤_3基）
也-2-基]-2-甲基D比唾并[以外比以-基丨曱基冰嗅小甲酸 第二丁酯（0.0435 g，0.0719 mmol)於亞甲基氣（2 〇 mL)及 曱醇（2_0 mL)中之溶液中添加4 M鹽酸之丨，4-二噁烷溶液 (2.0 mL，7.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時隨後蒸 • 發’與Me〇H一起共沸且在高真空下乾燥，得到固體（約50 mg)。用乙醚（10 mlx2)濕磨固體，隨後在高真空下乾燥， 得到呈淺黃色粉末狀之二鹽酸鹽形式之產物（〇〇424 g，產 率 100%)。LCMS: (FA) ES+ 505, 507; Es- 5〇3, 5〇5。lH NMR (400 MHz，甲醇）δ: 8.71 (s，1Η), 8.62_8·64 (d， J=7.03 Hz，1H)，8.41 (s，1H)，7.39-7.41 (d，J=8.78 Hz, 2H)， 7.27-7.29 (d, 1=8.53 Hz, 2H), 7.20-7.23 (dd, J=7.〇3) 2.01 Hz，1H)，4.66 (S，2H)，4.38 (s，2H)，3.54 (s，^ 4H)，3 43 ® (s，br，4H)，2.73 (s, 3H)。 由適當起始物質以類似於實例22之方法製備下表中之化 合物： 31 LCMS: (FA) ES+ 570, 572 ° --—-- LCMS: (FA) ES+ 526, 528 · ----- 32 ~ 38 LCMS: (FA) ES+ 493,495 〇 --—~~~- 54 LCMS: (FA) ES+ 479,481 〇 --- 61 LL4V11S: (hA) !>iy，521。 LCMS: (FA) ES+ 579, 581。 --- LCMS: (FA) ES+ 569, 571。 82 —' 83 —~ --——— 158109.doc •277· 201217365 實例 23 :合成 1-{3-[4-(4-氣苯甲基）-5-(4Η-1，2,4-三唑-3- 基）-1，3-嘆唾-2-基】-2-甲基吡唑并na]”比咬_5基}甲胺（化 合物1)
步驟1 : 1-{3-[4-(4-氣苯甲基）_5_(4H_124_ 三唑_3 基）_ 1，3-"塞唾-2-基]-2-甲基吨唑并比啶_5_基}_N_(2,4_二 曱氧基苯曱基）甲胺 向3-[4-(4·氯苯甲基三唑_3_基>13噻唑·2· 基]-2- f基啦唾并吡啶_5·甲醛（〇 3〇〇吕，〇 69〇 mmol)於乙酸（0.20 mL，3·5随〇1)及無水亞甲基氯（1〇 mL，200 mmol)中之懸浮液中添加2,4二甲氧基苯甲胺 (0.207 mL，1.38 mmol) ’繼而再添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (0·363 g，1_71 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。用 NaHC〇3溶液驗化混合物至約pH 8，隨後用DCM萃取。用 水洗務DCM溶液。藉由管柱層析（si〇2，用〇_1〇〇0/。Me〇pj 之DCM溶液溶離）純化粗產物，得到固體產物（〇 252 產 率 62%)。LCMS: (FA) ES+ 586, 588; ES· 584，586。巾 NMR (400 MHz，CDC13及 甲醇）δ: 8.23-8.25 (d，J=7.03 Hz，1H)，8.18 (s，1H)，8.01 (s，1H)，7.28-7.30 (d，J=8.53 Hz，2H)，7.09-7.11 (d，J=8.53 Hz，2H)，7.01-7.03 (d, J=8.28
Hz, 1H), 6.78-6.80 (d, J=7.03 Hz, 1H), 6.33-6.37 (m, 2H), 158109.doc •278. 201217365 4.53 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.64 (s, 6H)} 3.61 (s, 2H), 2.61 (s，3H)。 步驟 2 : l-{3-[4-(4 -氣苯曱基）_5_(4h_i，2,4_ 三唾 _3_ 基）_ 1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[i，5_a]吡啶_5_基）甲胺（化合 物1) 將 1-{3-[4-(4-氣笨曱基）-5-(4Η-1，2,4-三嗤 _3·基）_1，3_ 嗔 唑-2-基]-2-甲基0比唑并[l，5-a]吡啶-5-基}-N-(2,4-二甲氧基 本曱基）甲胺（0.257 g ’ 0.438 mmol)溶解於亞甲基氣（6〇 mL)及二氟乙酸（6.0 mL)中。添加三敦曱乙烧續酸（〇 〇5〇 mL，0.56 mmol)且加熱混合物至6〇0C後維持6天。於旋轉 蒸發儀中蒸發混合物，與EtOAc(3 X) —起共沸且蒸發，得 到粗殘餘物。將殘餘物懸浮於約i mL MeCm中且用約2〇 mL EhO稀釋。藉由過遽收集所得粉末且在高真空下乾 燥’得到淺粉色固體產物《將固體溶解於Et〇Ac/水（2〇 mL/10 mL)中且用NaHC〇3溶液調節至約pH 8。分離各層且 用EtOAc(2x30 mL)萃取水層。用水及鹽水洗滌經合併之 EtOAc溶液，經NadCU乾燥且過濾。濃縮濾液至體積為約 5 mL且藉由過濾收集沈澱之固體，得到純產物批料 (0.0069 蒸發濾液，隨後在高真空下乾燥，得到第二 批固體產物（0.171 g，兩次批料之產率為89 9%)。 (FA) ES+ 436, 438; ES· 434, 436。咕 NMR (400 MHz，‘甲 m δ: 8.33-8.35 (d, J=7.29 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.31-7.33 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.20-7.22 (d, J=8.53 Hz 2H), 6.98-7.00 (m, iH), 4.59 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.67 (s, 158109.doc -279- 201217365 3H)。 由適當起始物質以類似於實例2 3之方法製備下表中之化 合物： __ iL^^FA^ES+geTsSS。 - 實例24 :合成N-({3-[4_(4_氣苯甲基）_5-(4Η-1,2,4-三唑-3-基）-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基哺唑并啶_5-基丨甲基） 胍（化合物35)
唑-2-基]-2-甲基吡唑并[i，5-a]吡啶_5_基}甲胺（0.0250 g， 0.0553 mmol)及 1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽（8.20 mg，0.0559 mmol)於無水N，N-二曱基曱醯胺（0.50 mL)中之混合物中添 加N，N-二異丙基乙胺（7,15 mg，0.0553 mmol)。在室溫下 攪拌溶液23小時。用水（15 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (5M5 mL)萃取。用鹽水洗滌EtOAc溶液，經Na2S04乾燥， 過濾且於旋轉蒸發儀中濃縮’得到粗殘餘物。將殘餘物溶 解於約0.2 mL MeOH中，隨後用約5 mL EtOAc稀釋。藉由 過濾收集所得固體，得到淺黃色粉末狀產物（0.008 g， 30%)。LCMS: (FA) ES+ 478, 480; ES· 476, 478。咕 NMR (400 MHz，CDC13及 曱醇）δ: 8.25-8.27 (d，J=7.28 Hz， 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.21-7.23 (d, J=8.53 Hz, 158109.doc • 280- 201217365 2H), 7.08-7.10 (d, J=8.28 Hz, 2H), 6.72-6.74 (dd, 1=7.28, 1.76 Hz, 1H), 4.48 (s，2H)，4.30 (s, 2H), 2.57 (s，3H)。 實例25 :合成N-({3-[4-(4-氣苯甲基）-5-(4H-l，2,4_三唑-3-基）-1,3-噻唑-2-基】-2-甲基吡唑并[i，5-a]吡啶•基}甲基） 吡嗪-2-甲醯胺（化合物50)
對 1-{3-[4-(4-氯苯甲基）-5-(4Η·1，2,4-三唑-3-基）4,3噻 唑-2-基]-2-甲基吡唑并吡啶_5_基}甲胺（〇 〇222 g， 0.0491)、氯化咐《嗪-2-甲酸（8.0 mg，〇‘〇56 mmol)及N，N-二
異丙基乙胺（10 mg ’ 〇.〇8 mmol)於無水亞甲基氣（5 〇 mL) 及無水N，N-二甲基甲醯胺（1 .〇 mL)中之混合物進行音波處 理2分鐘《在室溫下攪拌混合物22小時。添加N，N_二異丙 基乙胺（13 mg，0.10 mm〇i)及氯化吡嗪-2-甲酸（9 u mg， 0.0639 mmol)且在室溫下攪拌混合物3天。用水淬滅混合 物’隨後用DCM(3x30 mL)萃取。用水及鹽水洗滌經合併 之DCM溶液，經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物 (80 mg)。藉由HPLC純化粗產物，得到固體產物（0.0007 g ’ 產率 3%)。LCMS: (AA) ES+ 542，544。NMR (400 MHz，A-DMSO) δ: 9.72-9.74 (d，J=6.53 Ηζ，1Η)，9.23 (s， 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67-8.69 (d, J=6.53 Hz, 1H)，8.63 (s, 1H)，8.22 (s，1H)，7.24-7.30 (m，4H)，7.03- 158109.doc 201217365 7.05 (d，J=7.28 Hz，1H)，4.62-4.64 (d, J=6.78 Hz，2H)，4.47 (s，2H)，2.63 (s，3H) ° 實例26 :合成N-(2-(2-乙醯胺基吨唆_4_基喃唾_ 2-基）噻唑-4-基）苯甲酿胺（化合物29)
0xf ° 8 110°0/少丨、時 Br ® ΜβΟΗ.室
Pd(P^P)«. XantPhos …•於晞伽。 步驟1 : 2,4-二溴-噻唑 將2,4-嗟。坐咬二嗣（3.50 g，0.0299 mol)及氧溴化磷 (42.76 g，0.1491 m〇l)置於兩頸圓底燒瓶中且充分混合固 體混合物》排空燒瓶且用氬氣填充。經由注射器添加N，N_ 一甲基曱醢胺（2.54 mL，0.0329 mol)，同時用手震盈燒 籲 瓶在至溫下擾拌混合物2小時，隨後緩慢加熱至1 〇5。匚直 至邊化氫釋放停止（約4小時）。冷卻反應物至室溫，隨後將 混合物轉移至含有200 g冰之燒杯中。在DCM存在下攪拌 水性混合物’隨後過濾。分離DCM相且用DCM萃取水相 兩次。合併DCM層且依序用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗 務’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將混合物乾負載於 夕膠上且藉由層析純化，得到2,4-二溴-嘆唾-5-甲酿（2.50 158109.doc ⑧ -282· 201217365 g ’ 30.9%)。LCMS (FA) ES+ 272, 274。 步驟2: 2,4-二溴-5-(lH-咪唑-2-基）噻唑 向圓底燒瓶中依序添加2,4-二溴-噻唑-5-甲路（14.8 g， 54.6 mmol)、六氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2,3-b][l，4]二氧雜 環己豨-2,3,6,7-四醇（22.96 g，109.2 mmol)及乙酸録（25.26 g ’ 327.8 mmol)以及甲醇（450 mL，11000 mmol)。擾拌 混合物且添加乙酸（31.06 mL，546.3 mmol)。檀摔反應 物隔夜’隨後在真空下濃縮反應混合物，得到濃稠液體混 合物。隨後添加曱苯（100 mL)，再蒸發且重複此製程數 次’得到深棕色固體。添加曱醇且將混合物負載於石夕膠 上。藉由矽膠管柱層析純化，得到2,4-二溴-5-(1 H-咪 唑-2-基）噻唑（9.12 g，54%)。LCMS (AA) ES+ 310，312, 308。 步驟3 : 2,4·二溴-5-(1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基）_ 1H-咪π坐-2-基）嗜》坐 在OC下向風化納（2.89 g，72.2 mmol)於四氫°夫喃（43 1 mL，53 10 mmol)中之混合物中添加2,4-二溴_5-(1Η-咪唑_ 2-基）嗟吐（18.81 g ’ 60.88 mmol)於四氫吱喃（60 mL，700 mmol)中之溶液。擾拌混合物3〇分鐘，隨後在〇。匸下緩慢添 加[β-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基氯（1185 mL，66.96 mmol)於四氫吱喃（24 mL ’ 3.0E2 mmol)中之溶液。用 MeOH淬滅反應物。蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘 餘物’得到2,4-二溴-5-(1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱 基）-1Η-咪嗤-2-基）噻唑（13.6 g，81.7%)。LCMS (AA) ES + 158109.doc •283 · 201217365 440, 442 〇 步驟4 : Ν-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲 基）-1Η-0米°坐-2-基）》塞β坐-2-基）°比咬-2-基）乙酿胺 將2,4-二溴-5-(1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基）-111-咪 唑-2-基）噻唑（13.62 g，31.01 mmol)、Ν-[4-(三曱基錫烷 基）吡啶-2-基]乙醯胺（11.1 g ’ 37.2 mmol)、肆（三苯基膦） 把（0)(1.792 g，1.550 mmol)、職化銅（1)(1.772 g，9.302 mmol)及氣化鋰（3.944 g，93.02 mmol)於 l，4-二噁烷（569 mL，7290 mmol)中之混合物脫氣且用氣氣填充三次。對混 合物進行音波處理20分鐘，隨後在120°C下加熱5小時。將 反應混合物乾負載於矽膠管柱上且藉由層析純化，得到呈 橙色固體狀之N-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基） 曱基）-1Η-咪唑-2-基）。塞°坐-2-基）》比咬-2-基）乙酿胺。LCMS (AA) ES+ 494, 496。 步驟5 : N-(2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基）-5-(1Η-。米唑-2-基） 噻唑-4-基）苯曱醯胺（化合物29)。 排空N-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_ 1H-咪唑-2-基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）乙醯胺（80.9 mg， 0.164 mmol)、苯甲醯胺（99.1 mg，0_818 mmol)、參（二 亞苯甲基丙酮）二鈀（0)(21.3 mg ’ 0.0233 mmol)、4,5-雙 (二苯基膦基）-9,9-二曱基p山口星(39.9 mg，0.0690 mmol)及碳 酸絶（303 mg ’ 0.930 mmol)於 1，4-二噁烷（7.66 mL，98.2 mmol)中之混合物，隨後用氬氣填充，接著在13〇。(：下於微 波中照射3小時。過濾反應混合物且藉由管柱層析純化 158109.doc 284· 201217365 滤液’得到所要中間物^ LCMS (AA) ES+ 535，536。向 上述中間物中添加亞甲基氯（1.2 mL，19 mmol)及三氟 乙酸（1.8 mL，23 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。蒸 發過量三氟乙酸及溶劑且藉由HPLC純化殘餘物，得到N-(2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基）-5-(1Η-味》坐-2·基）。塞嗤-4-基）苯 甲醯胺（11.3 111径，17.1〇/〇)。1^1^8(?八）£8+ 406,407;111 NMR (300 MHz，甲醇）δ: 8.67 (d，J=0.45 Hz, 1H)，8.40 (d, J=5.23 Hz, 1H), 8.17-8.07 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 1H), • 7.59 (dd, J=13.90, 7.27 Hz, 3H), 7.22 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。 實例27 :合成4-(2-萘基甲基）-2-噠嗪-4-基-5-(4H-l，2,4-三唑-3·基）噻吩-3-甲腈（化合物88)
158109.doc •285 · S 201217365 NCs^CN εϊ〇2〇^^οεχ - NH et3n, chci3 HC1 回流3小時 72.5%
Et02C
CN nh2 S,DMF 650C，2小時 95%
CuBr2, BuONO P2〇5，CH3CN
SOCl2 NH3·二噁烷 98%
NC Br Br^s^C02H INNaOH 二噁烷 室溫，2小時 定量«)
DMADMF NH2NH2i AcOH 87%
步驟1 : 3-胺基-4,4-二氰基-3-丁烯酸乙酯 將3_乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽（166 g，721 mmol) 懸浮於無水亞甲基氯（400 mL，6000 mmol)中。依序添加 丙二腈（46.7 g，707 mmol)及三乙胺（1 ·00 mL，721 mmol)。加熱混合物至回流後維持3小時。冷卻混合物至室 溫，隨後用200 mL水淬滅。用2x200 mL水洗滌經分離之 有機層。用DCM(3x3 0 mL)萃取經合併之水層。用鹽水洗 滌經合併之有機層，經無水Na2S04乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。進一步使殘餘物與MTBE(2x200 mL)及乙酸乙酯（70 158109.doc -286- 201217365 mL) 一起共沸。用70 mL· EtOAc稀釋殘餘物。出現沈澱 物，藉由過濾收集固體且用約20 mL EtOAc洗滌直至固體 之粉紅色褪去，得到第一批產物（32 g)。於旋轉蒸發儀中 濃縮濾液且在高真空下乾燥，得到約丨1〇 g之重量。經濃 縮之濾液靜置1小時後再次出現沈澱物。添加約50 mL Ε^Ο且使混合物靜置隔夜。藉由過濾收集所得沈澱物且用 Et2〇洗滌，得到第二批固體產物（20.59 g)。於旋轉蒸發儀 中濃縮濾液，得到油狀殘餘物。於二氧化矽管柱上使用 # EtOAc/己烷（0/100至5〇/5〇之短期梯度，隨後保持5〇/5〇 分鐘，流速為120毫升/分鐘）進行層析，得到第三批純產物 (39.3 g，所有批料之產率為 72 5%)。LCMS: (FA) Es_ 178 〇 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.57 (s, br, 1H), 6.33 (s，br, 1H)，4.24-4.30 (q，2H)，3.63 (s，2H)，1.31-1.35 (t， 3H)。 步驟2 : 3,5-二胺基_4_氰基噻吩_2_甲酸乙酯 於水浴中冷卻3-胺基-4,4-二氰基-3-丁烯酸乙酯（91.9 g， 513 mmol)及硫（16.4 g，513 mmol)於無水Ν,Ν-二曱基甲醯 胺（200 mL，3000 mmol)中之混合物。緩慢添加二乙胺 (106 mL ’ 1020 mmol)，在此期間内部反應溫度提高至 43°C。隨後於冰浴中冷卻深棕色溶液至室溫（22。〇，接著 移除冰浴。在室溫下攪拌混合物3小時。將混合物傾倒於 冰水（約1.4 L)中且使所得懸浮液靜置隔夜^藉由過濾收集 固體且用200 mL水充分洗滌’得到濕潤固體。在室溫下在 1.5 L EtOAc存在下攪拌固體隔夜，隨後過濾。分離濾液 158109.doc -287- 201217365 (EtOAc-水雙層）。將固體濾餅溶解於1.2 L EtOAc*。用鹽 水洗滌經合併之EtOAc溶液，經無水NaaSO4乾燥，過遽、， 旋轉蒸發且在高真空下乾燥隔夜，得到乾燥粉末狀產物 (102.6 g，產率 94.7%)。LCMS: (FA) ES+ 212, ES- 210。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13及以-曱醇）5:4.14(111，211)，1.21_ 1.25 (t，3H) » 步驟3 : 3,5-二溴-4-氰基噻吩-2-曱酸乙酯 將3,5-·一胺基-4-氛基〇塞吩-2-曱酸乙S旨（25.0 g，jig mmol)溶解於乙腈（500 mL，10000 mmol)中。依序添加漠 化銅（11)(105.7 g ’ 473.4 mmol)及五氧化二填（6.72 g，23.7 mmol)。在室溫下授拌混合物30分鐘，隨後冷卻至〇〇c。緩 慢添加亞墙酸丁醋（56.4 mL，473.4 mmol)。完成添加後， 加熱混合物至回流後維持1小時，隨後冷卻至室溫。將反 應混合物傾倒於500 mL 4 N HC1溶液中，隨後用5〇〇 mL DCM萃取兩次。自有機層濾出不溶物。經]^0〇4乾燥有機 漶液且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用〇_6%乙酸 乙醋之己烧溶液作為溶離劑來純化。收集含產物溶離份且 濃縮，得到懸浮液《藉由過濾收集固體，得到純產物 (14.45 g ’ 產率 36.0%)。iH NMR (400 MHz，CDC13) δ: 4.37-4.42 (q，2Η)，1.38-1.41 (t，3Η)。 步驟4 : 3,5-二溴-4-氰基噻吩_2_甲酸 將3,5-二溴-4-氰基噻吩_2_曱酸乙酯（6 54 g，〇 〇193 m〇l) 溶解於四氫呋喃（40·〇 mL，〇·493 m〇1)與曱醇（2〇〇 mL， 0.494 mol)之混合物中’隨後在〇t>c下添加氫氧化鈉水溶液 158109.doc •288· 201217365 (1.0 Μ ’ 60.0 mL ’ 0.0600 m〇i)。使所得溶液升溫至室溫且 攪拌20分鐘。用鹽酸水溶液（4·〇 M，2〇 mL，〇 〇8〇 m〇1)中 和混合物且用80 mL DCM萃取兩次。用3〇 mL水洗滌經合 併之有機層，在真空中蒸發得到白色固體產物（5 96 g，產 率 99.4%)。LCMS: (FA) ES-，307, 309, 311。 步稱5: 3,5-二溴-4-氰基》塞吩_2-甲酿胺 向亞硫醯氣（27.1 mL，371 mmol)於乙腈（4〇 〇 mL，766 mmol)中之溶液中添加3,5-二漠_4•氰基噻吩_2曱酸（5 9〇 g，18.6 mmoip使混合物回流3〇分鐘，隨後冷卻至室溫。 在真空中蒸發溶劑至乾燥，得到淡黃色固體。添加亞曱基 氣（100 mL，2000 mmo丨）以使固體溶解，隨後冷卻溶液至 〇c。在氮氣氛圍下，緩慢添加0 500 M氨之丨，4-二噁烷溶 液（111.5 mL，55.7 mmol)且使混合物達室溫後維持 時。在真空中蒸發混合物，得到固體殘餘物。添加ι〇〇瓜匕 1 N HC1且在室溫下攪拌懸浮液!小時。藉由過濾收集固體 產物且在高真空下乾燥，得到產物（5 64 g ,產率。 LCMS: (FA) ES·，308, 310, 3 12。 步驟6 : 2,4-二溴三唑_3_基）噻吩_3甲腈 將3,5-二溴-4-氰基嘆吩_2_甲醯胺（59〇 g，19〇麵⑷懸 浮於無水甲苯（250 mL，2300 mmol)中。添加込卜二甲氧 基-N，N-二甲基甲胺（10.1 mL，76.1 mmol)且加熱混合物至 90°C後維持1小時。冷卻混合物至室】，隨後旋轉蒸發至 乾燥，得到粗中間物。將中間物懸浮於乙酸（15〇 , 2600 mmol)*。逐滴添加水合肼（5 78 mL , % ^ 且 158109.doc -289- 201217365 使溫度升至55°C。在相同溫度下攪拌混合物2小時。蒸發 蒸發懸浮液以移除大多數乙酸。藉由過濾收集所得固體且 在真空下乾燥，得到產物（5.54 g，產率87.2°/。^ LCMS: (FA) ES-，331，333, 335。NMR (300 MHz，抓dmso) δ: 14.2 (s，br，1Η)，8.65 (s，1Η)。 步驟 7 : 2,4-二溴-5-[l-(四氫 _2H-哌喃-2-基）-1Η-1,2,4-三 唑-3-基]噻吩-3-甲腈 將 2,4-二溴-5-(4Η-1，2,4-三唑-3-基）噻吩 _3_ 甲腈（〇.8〇 g， 2.4 mmol)置於500 mL圓底燒瓶中且添加四氫呋喃（5〇 mL，600 mmol)。向所得溶液中添加二氫哌喃（1 η mL， 14.4 mmol)及對甲苯磺酸單水合物（〇 683 g，3 59 mm〇1)。 在室溫下攪拌混合物3小時。隨後將溶液傾倒於2〇 mL水中 且用40 mL乙酸乙酯萃取兩次。在真空中蒸發經合併之有 機層。藉由管柱層析使用〇_35% EtOAc之己烷溶液純化殘 餘物’得到固體產物（0.842 g，產率84%)。LCMS: (AA) ES + , 417, 419, 421 〇 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.38 (s, 1H)，5.55-5.60 (m，1H)，4.06-4.10 (m, 1H)，3.68-3.78 (m， 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 3H)。 步驟8 : 4-溴-2-噠嗅-4_基_5·[卜（四氫_2H“辰痛_2_基）_1Η· 1,2,4-三唑-3-基]噻吩-3-甲腈 在氮氣氛圍下對2,4-二溴-5-[1-(四氫-2Η-哌喃-2-基）-.1Η-1’2,4-三《坐-3-基]噻吩-3-曱腈（0.248 g，0.594 mmol)、4-(三 丁基錫烷基）噠嗪（2.30 mg，0.624 mmol)、碘化銅（1)(34.0 158109.doc •290· 201217365 mg’ 0.178 mmol)、氯化經（75.6 mg，l78_〇i)及肆（三苯 基膦）纪（0)(34.3 mg’ 0.0297 mmol)於無水 14-二嗯焼（5 〇 mL，64 mmol)中之混合物進行音波處理2分鐘，隨後於微 波機器中於加蓋小瓶中加熱至^^匚後維持2〇分鐘。冷卻 懸浮液至室溫，用20% MeOH/DCM(約100 mL)稀釋，用12 g矽膠處理，隨後旋轉蒸發且在高真空下乾燥。將經塗佈 矽膠用Me〇H/DCM(〇/1〇〇至5/95)溶離進行二氧化矽管柱層 析，得到固體產物（0.143 g ’產率57.7%)。lCMS: (AA) • ES+, 417, 419 〇 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ: 9.55 (s5 1Η), 9.37-9.39 (m, 1H), 8.40 (s, 1H)} 7.69-8.00 (m, iH)j 5.55-5.60 (m5 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.73-3.81 (ms 1H), 2.18- 2.30 (m，1H)，2.03-2.16 (m，2H), 1.68-1.82 (m，3H)。 步驟9 : 4-(2-萘基曱基）_2_噠嗪_4_基·5_n_(四氣_2h-哌 喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唾-3-基]。塞吩_3·曱腈。 向微波管中添加雙（三第三丁基膦）鈀⑼（4 92 mg， 0.00963 mmol)、4-溴-2-噠嗪_4_基_5•[卜（四氫_2H_哌喃冬 鲁基 ΜΗ·1，2,4.三嗤-3-基]嗟吩 _3-曱腈（0.0402 g，〇.〇963 mmol)、漠化2-萘基甲基辞之四氫呋喃溶液（〇 5〇 M，〇578 mL，0.289 mmol)及四氫呋喃（4〇 mL，49 mm〇1)。在氮氣 氛圍下密封管且在70°C下加熱2小時，隨後冷卻至室溫。 在真空中濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析用〇1〇〇% Et〇Ac 之己烷溶液溶離純化殘餘物，得到固體產物（〇〇332 g，產 率 72%)。LCMS: (AA) ES +，479。4 NMR (300 MHz,以-甲醇）δ: 9.63 (s，1H)，9.28-9.35 (m，1H), 8.68 (s，1H)，8.13- 158109.doc •291 · 201217365 8.15 (m, 1H), 7.69-8.00 (m, 4H), 7.37-7.48 (m, 3H), 5.62- 5.66 (m, 1H)，3.94-4.08 (m，1H)，3.69-3.80 (m，1H)，3.30 (s, 2H), 2.07-2.22 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.61-1.79 (m，3H)。 步驟10 : 4-(2-萘基甲基）-2-違°秦-4-基-5-(4H-l，2,4-三。坐_ 3-基）噻吩-3-甲腈（化合物88) 將4-(2-萘基甲基）-2 -違嗪-4 -基-5-[1-(四氫-2H- 〇辰喃_2一 基）-1Η-1，2,4-三0坐-3-基]0塞吩-3-甲腈（0.03 178 g，0.06641 mmol)溶解於曱醇（3·〇〇 mL ’ 74.0 mmol)中。添加HC1水溶 液（12 Μ，3.00 mL ’ 36.0 mmol)。在 50。(：下加熱溶液 6〇分 鐘，隨後冷卻至室溫。在真空中蒸發混合物以移除大多數 甲醇。向殘餘物中添加30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用4〇 mL 乙酸乙酯萃取兩次。用20 mL水洗滌經合併之Et〇Ac層， 隨後在真空中濃縮。藉由過濾收集所得結晶固體，得到純 產物（0.0158 g ’ 產率 60.3%)。LCMS: (AA) ES+ 395。 NMR (300 MHz，以曱醇）δ: 9.60 (s，1H)，9.27-9.29 (m， 1H), 8.47 (S, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 4H), 7.37-7.47 (m，3H)，3.30 (s，2H)。 由適當起始物質以類似於實例27之方法製備下表中之化 合物： _g? LCMS: (FA) ES+ 379,381 ---- 實例28 ··合成4_(4_氣苯甲基）_2_嗎啉并噻唑_s甲酸（化 合物91) 158109.doc 292· 201217365 乙
向2-溴-4-(4-氯苯甲基）噻唑_5•曱酸乙酯（419 g，ιΐ6 mmol，如實例1〇中所述製備）於N曱基吡咯啶酮（Η 〗mL) 中之溶液中添加碳酸鉀（3.21 g，23 2 _〇1)及嗎琳〇 52 mL，17.4 mm〇l) ’且加熱所得混合物至13〇£〇後維持9〇分 鐘。冷卻反應物且藉由在65。〇下在油泵真空下濃縮而移除 揮發物。將殘餘物溶解於DCM(1〇〇 mL)及水（5〇 mL)中。 分離各層且用DCM(50 mL)萃取水層。經MgS〇4乾燥經合 併之DCM層，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析 (乙酸乙酯/己烷=〇/1〇〇_>35/65)純化，得到3 44 g呈白色固
步称1 ’製備4-(4-氣笨甲基）_2_嗎啉并噻唑_5甲酸 酯。 體狀之標題化合物（80%產率）。LC/MS (FA) ES+ 367。4 NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24-7 20 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.27 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.53-3.48 (m，4H)，1.32 (t，3H, J=7_2 Hz) 0 步驟2’製備4-(4-氣苯甲基）-2-嗎琳并嘆嗤_s_甲酸（化合 物 91)。 向4-(4-氣苯甲基）-2-嗎淋并售。坐-5·甲酸乙醋（3.44 g， 9.38 mmol)於THF(53 mL)中之溶液中添加水（26 mL)及1 n LiOH(28.2 mL，28.2 mmol)，且加熱所得混合物至4(rc隔 夜。冷卻反應物，用1 N HC1酸化且用乙酸乙酯（3 x 5 〇 mL) 158109.doc -293 - 201217365 萃取。經MgS04乾燥經合併之乙酸乙酯層，過濾且濃縮， 得到粗產物，藉由矽膠層析（曱醇/DCM=0/100420/80)純 化。自乙酸乙酯/己烷再結晶，得到1.3 g呈白色固體狀之 標題化合物（41%產率）。LC/MS (FA) ES+ 339。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.67-3.64 (m, 4H), 3.42-3.40 (m，4H)。 實例29 :合成2-(4_(4-氣苯甲基）-2-(吡啶-4-基）噻唑-5-基）嘧咬-4(3H)-酮（化合物92)
亞胺醯胺鹽酸鹽 於冰浴中向氣化銨（2.25 g，42.1 mmol)於甲苯（21〇 mL) 中之懸浮液中逐滴添加2.0 Μ三甲基鋁之甲苯溶液（211 mL，42.2 mmol)(氣體釋放）。隨後在室溫下攪拌混合物3〇 分鐘，在此期間固體溶解。整份添加4_(4•氯苯甲基）_2_嗎 琳并塞坐-5-甲酸乙酯（4.11 g，j 14 mm(^)且經^小時緩慢 加熱所得溶液至11(^，隨後保持在11(^下2 5小時❶使反 應物冷卻至室溫隔夜。將反應物傾倒於矽膠（1〇公克）於氣 仿〇00 mL)中之漿液中且攪拌1〇分鐘。添加甲醇（2〇 mL)(發生鼓泡），且經由燒結玻璃漏斗中之短矽膠床用w 158109.doc •294- 201217365 甲醇/氯仿溶離過濾混合物以移出產物。濃縮濾液，得到 粗產物’藉由矽膠層析（甲醇/氣仿=50/50)純化，得到1.9 g呈淡黃色固體狀之鹽酸鹽形式之標題化合物（45%產 率）（亦回收到1.6公克（45%)4-(4_氯苯甲基）_2十比啶-4-基）嚷 唾-5-曱腈）。lc/MS (FA) ES+ 329。'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73, (bs, 4H)S 8.76-8.74 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 4.30 (Sj 2H) 〇 步驟2 ’製備2-(4-(4-氣苯甲基）-2-(吨啶·4-基）嘆唑-5-基） 嘧啶-4(3Η)-嗣（化合物92) 向4-(4-氣笨甲基）_2-(吡啶-4-基）噻唑-5-羰醯亞胺醯胺鹽 酸鹽（188 mg，0.515 mmol)於乙醇（8.0 mL)中之溶液中添 加21。/。乙醇鈉之乙醇溶液（0192 mL，〇·515 mmol)及2-乙氧
基数基乙烯醇納（284 mg，2.06 mmol)(如 J. Med. Chem.， (2001)，44(17)，2695-2700中製備）’且加熱反應物至回流 隔夜。冷卻反應物且濃縮。使殘餘物於DCM( 15 mL)及水 (15 mL)中經20分鐘形成漿液。過濾固體，乾燥且藉由矽 膠層析（甲醇/DCM=0/100—15/85)純化，得到產物。HPLC 得到23 mg呈黃色固體狀之標題化合物（12%產率）。lc/MS (FA) ES+ 381 » 咕 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ: 8.72-8.60 (m, 2H), 8.41 (d, 1 H, J=5.7 Hz), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.40- 7.36 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.58 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.80 (s, 2H)。 實例30 :合成Ν·{4-[4·{(4-氯苯基）[3·(二甲基胺基）氮雜 158109.doc •295 - 201217365 環丁烷-1-基】甲基卜5-(4Η_1，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基】吡啶-2-基}乙酿胺（化合物ι81)
步驟1 :製備N-{4-[4-[(4-氣苯基）（羥基）甲基]-5-(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-1Η-1，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩 基]0tb咬-2-基}乙酿胺 在100°c下在氮氣氛圍下，攪拌[5-溴-2-(1-{[2-(三甲基矽 烧基）乙氧基]甲基}_1H-1，2,4-三唑-3-基）-3-噻吩基](4-氯苯 基）曱醇（3.07 g，5.52 mmol)(以如實例2中所述之類似方式 合成）、N-[4-(三甲基錫烷基）吡啶-2-基]乙醯胺（1.81 g， 6.07 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(3 i9 mg，0.28 mmol)、碘 化銅（1)(315 mg，1_65 mmol)及氣化鋰（702 mg，16.5 mmol)於l，4-二噁烷（25·〇 mL)中之混合物2小時。冷卻反應 物至室溫且用矽藻土濃縮。藉由管柱層析（Si〇2，用甲醇 之二氯甲烷溶液（0-5%梯度）溶離）純化粗混合物，得到黃色 固體（2.48 g，80%)。LCMS: (AA) ES+ 556, 558 ; 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.48 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (dd, J=1.2, 5.6 Hz, 158109.doc -296- 201217365 1H)，6.22 (s，1H)，6.05 (br s，1 H)，5.51 (s，2H)，3.66 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), Ο.94 (t, J=8.4 Hz, 2H), -O.oj (s，9H)。 步驟2 :製備N-{4-【4-{(4_氣苯基）[3_(二甲基胺基）氮雜環 丁烷-1-基】甲基}-5-(1-{[2_(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基 1H-1，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基]吡啶_2_基丨乙酿胺 在室溫下向Ν-{4-[4-[(4·氯苯基）（羥基）甲基卜 (三曱基矽烷基）乙氧基]甲基卜丨沁^，^三唑_3•基）_2噻吩 基]0比咬-2-基}乙醯胺（1〇〇 mg，〇. 18 mm〇i)於二氣甲貌 (2.00 mL)中之溶液中添加五氣化磷（112 mg，〇 54 mm〇1)。 攪拌混合物15分鐘，隨後添加水（1〇 mL)。劇烈攪拌混合 物10分鐘。分離各層且用二氣甲烷萃取水層兩次。用飽和 NaHCCb溶液洗滌經合併之有機層，經Na2S〇4乾燥，過濾 且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之中間物。將此中間 物溶解於乙腈（1.66 mL)中且添加碳酸鉀（124 mg，〇 9〇 mmol)及1-氮雜環丁烷_3_基_二甲基胺鹽酸鹽（13〇 mg， 0.54 mmol)。在80°C下攪拌混合物5小時。冷卻至室溫之 後，用二氣甲烷稀釋混合物且經由玻璃過濾器過濾。在真 空中濃縮濾液且藉由管柱層析（Si〇2，用甲醇之二氯甲烷 溶液（0-10°/。梯度）溶離）純化殘餘物’得到固體產物（i 〇3 mg ’ 52.3%)。LCMS: (AA) ES+ 638，640 ; 4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m 3H), 5.61 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.72 (dd, 158109.doc •297 · 201217365 J=8.8，7.6 Hz，2H)，3.43-3.32 (m，2H)，2.93-2.80 (m，3H)， 2.24 (s，3H)，2.06 (s，6H)，0.99 (dd, J=8 8，7 6 Hz，2H)， 0.02 (s，9H) » 步驟3 :製備N-{4-[4-{(4-氣苯基）[3_(二曱基胺基）氮雜環 丁炫-1-基】甲基}-5-(4Η-1，2,4-三嗤_3_基）_2_嗟吩基]吼咬_2_ 基}乙醯胺（化合物181) 將N-{4-[4-{(4-氯苯基）[3-(二甲基胺基）氮雜環丁烷 基]甲基}-5-(1_{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}_1H_12,4_ 二。坐-3-基）-2-0塞吩基]'>比咬-2-基}乙酿胺（6〇 mg，〇 〇94 mmol)溶解於二氣甲烷（1.19 mL)中且添加三氟乙酸（〇 3〇 mL，3.85 mmol)。在室溫下授拌混合物隔夜。在真空中濃 縮混合物且分配於EtOAc與飽和NaHC03溶液之間。用 EtOAc萃取水層兩次。經NaaSO4乾燥經合併之有機層，過 渡且濃.知。藉由管柱層析（Si〇2 ’用甲醇之二氣曱烧溶液 (0-20%梯度）溶離）純化殘餘物’得到呈白色固體狀之標題 化合物（34.2 mg，71.6%)。LCMS: (AA) ES+ 508，510 ; 1h NMR (400 MHz，甲醇）：8.51 (s，1H)，8.39 〇, 1H)，8.24 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H)，3.00-2.83 (m，3H)，2.19 (s，3H)，2.06 (s，6H)。 由適當.起始物質以類似於實例30之方法製備下表中之化 合物： 129 LCMS: (AA) ES+ 494,496。 ' 144 LCMS:(AA)ES+508, 510。 157 LCMS: (AA) ES+ 576, 578。 ' ....... 158109.doc -298· 201217365 160 LCMS: (AA)ES+508,510。 170 LCMS: (AA) ES+ 494, 496 〇 172 LCMS: (AA) ES+ 479。 189 LCMS: (AA) ES+ 450, 452。 211 LCMS: (AA) ES+451，453。 218 LCMS:(AA)ES+519,52h 222 LCMS: (AA) ES+ 522, 524。 223 LCMS: (AA) ES+ 509, 5U。 226 LCMS: (AA) ES+ 469,47 卜 227 LCMS: (AA) ES+ 463,465。 230 LCMS: (AA) ES+479,481。 244 LCMS: (FA) ES+ 467,469。 245 LCMS: (AA) ES+ 536, 538。 250 LCMS:(AA)ES+408,410。 269 LCMS: (AA) ES+509, 51卜 274 LCMS: (AA) ES+ 494,496。 277 LCMS: (AA) ES+ 494,496 ° 實例31 :合成Ν-(4·{4-[(4-氣苯基）（羥基）（1-甲基哌啶-4-基）甲基]-5·(4Η-1，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基}吡啶-2-基）乙醯 胺（化合物237)
步驟1 :冷卻乙二醯氯（63.1 μ!>，0.746 mmol)於亞甲基 氣（1.50 mL，23.4 mmol)中之溶液至- 78°C。向此溶液中逐 滴添加二曱亞砜（65.1 μΕ，0.918 mmol)於亞曱基氯（1.00 mL)中之溶液。在氮氣氛圍下攪拌反應物10分鐘。向此混 158109.doc -299- 201217365 合物中逐滴添加N-{4-[4-[(4-氣苯基）（羥基）甲基]-5-(l-{[2- (三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-lH-l，2,4-三唑_3-基）-2-噻吩 基]0比。定-2-基}乙醯胺（319 mg，0.574 mmol)於亞甲基氣 (1.5 0 mL)中之溶液。在1小時内向反應物中逐滴添加三乙 胺（0.400 mL，2.87 mmol)且使所得混合物升溫至室溫。在 1小時内用CH2C12稀釋溶液且用水洗滌。用CH2C12(x2)萃取 水層。用NaHC〇3飽和溶液（水溶液）洗滌經合併之有機層， 乾燥且濃縮’得到呈黃色固體狀之N-{4-[4-(4-氣苯甲醯 基）-5-(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}_1H_i，2,4-三唑- 3-基）-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酿胺（325 mg，定量）。LCMS: (AA) 554, 556 ； lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.56-8.47 (s, 1Η), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.11-8.03 (s, 1H), 8.03-7.92 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.63-7.57 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 5.37-5.32 (s, 2H), 3.53-3.40 (t, J=SA Hz, 2H), 2.27- 2.19 (s, 3H), 0.94-0.80 (t, J=g.l Hz, 2H), 0.02- -0.04 (s, 9H)。 步驟2 .火焰軋燥25 mL饋有鎂屑之圓底燒瓶（23 〇 mg， 0.947 mmol)。向燒瓶中添加四氫咬鳴mL)及—滴ι 2_ -肩乙烧。加熱混合物至45〇c後維持分鐘且冷卻至室 溫。向混合物中添加4_氣_队甲基哌咬（126叫，〇947 mmol)»在35°C下在氮氣氛圍下攪拌反應物Η小時。隨著 反應進行’混合物變深、，晶日妈 兒半屬且鎂屑最終消失。在0°c下向N- Η普⑷氯苯甲醯基）_5仆叫三f基㈣基）乙氣基]甲 土 } ’2’4 一坐_3-基）-2·噻吩基]吡啶-2-基}乙醯胺（113 158109.doc 201217365 mg，0.204 mmol)於四氫呋喃（l·00 mL)中之溶液中逐滴添 加預製備之格林納試劑溶液。在3小時内使反應物升溫至 室溫。再在3小時内，用水淬滅反應物且分配於NaHC〇3飽 和溶液（水溶液）與EtOAc之間。用EtOAc(x2)萃取水層。乾 燥經合併之有機層且濃縮。於矽膠管柱（梯度溶離，1-20%
MeOH)上純化，得到呈黃色固體狀之N-(4-{4-[(4-氣苯 基）（羥基）（1-甲基哌啶-4-基）甲基]-5-(1-{[2-(三甲基矽烷基） 乙氧基]甲基}-1Η-1，2,4 -三〇坐-3-基）-2-π塞吩基} 0比0定-2-基）乙
醯胺（59.〇11^，44.3%產率）。1^1^:(八八）丑3+ 653,655; ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.77-8.66 (s, 1Η), 8.60-8.49 (s, 1H), 8.31-8.23 (d, 7=5.3 Hz, 1H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.66-7.60 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.17-7.08 (d, J=8.7
Hz, 2H), 5.45-5.38 (s, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.49-3.44 (s, 3H), 3.02-2.90 (d, J=l〇.8 Hz, 1H), 2.90-2.78 (d, 7=11.2 Hz, 1H), 2.28-2.20 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.76-1.58 (qd, J=\2J, 3.8 Hz, 1H), 1.16-1.07 (d, 7=^12.5 Hz, 1H), 0.99-0.85 (m, 2H), 〇.〇2--0.04 (s，9H)。 步驟3.向5 mL微波管中饋入N(4{4[(4氯苯基）（經 基）〇·曱基派咬-4-基）甲基]_5_(1_{[2·(三曱基石夕烧基）乙氧 基]甲基}·1Η·1，2,4_三唾_3_基）_2_售吩基}。比唆_2_基）乙酿胺 (10.0 mg 0.0153 _〇1)及四氫呋喃5〇〇 灿， mmol)。向溶液中添加1〇〇 μ氟化 液（61.2 μΙ〇。密封管且於油浴中 四正丁銨之四氫呋喃溶 加熱至80°C後維持4小 158109.doc •301. 201217365 時。冷卻所得混合物至室溫且分配於NaHC〇3飽和溶液（水 溶液）與EtOAc之間。用EtOAc(x2)萃取水層。乾燥經合併 之有機層且濃縮。藉由HPLC(逆相，AA)純化，得到呈白 色固體狀之N-(4-{4-[(4-氯苯基）（羥基）（1-曱基哌啶-4-基）曱 基]-5-(4Η·1，2,4-三唾-3-基）-2-°塞吩基}〇比β定-2-基）乙酿胺
(2.0 mg ’ 25%產率）。LCMS (AA) ES+ 523，525 ; 4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50-8.42 (s, 1H), 8.41-8.36 (s, 1H), 8.36-8.29 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.92-7.83 (s, 1H), 7.50-7.43 (m，1H)，7.43-7.34 (d，/=8.6 Hz，2H)，7.25-7.14 (d，《7=8.6 Hz, 2H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.26-2.15 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.70-1.57 (s, 1H), 1.47-1.35 (dd, 7=15.0, 7.4 Hz, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H)。 由適當起始物質以類似於實例3 1之方法製備下表中之化 合物： 145 LCMS:(AA)ES+511，513。 225 LCMS: (AA) ES+ 493,495。 273 LCMS: (AA) ES+508, 510。 實例32 :合成4-(4-(4-氣苯甲基）-2-(吡啶-4-基）噻唑-5· 基）嘧啶-2-胺（化合物150) 158109.doc 302· 201217365
步驟1，製備1-(4-(4-氣苯甲基）-2·(吡啶-4-基）噻唑-5·基） 乙酮 在-20°C下向4-(4-氣苯甲基）-Ν-曱氧基-Ν-曱基-2-(。比啶-4-基）噻唑-5-曱醯胺（1.79 g，4.79 mmol)於 THF(97 mL)中 之溶液中添加1.60 M MeLi之乙醚溶液（4.19 mL，6.70 mmol)。在-20°C下攪拌反應物30分鐘。再添加一份1.60 Μ MeLi之乙醚溶液（0.838 mL，1.34 mmol)且再在-20°C下搜 拌反應物30分鐘。藉由依序态加飽和氯化銨（25 mL)及水 (3 5 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯（2x150 mL)萃取混合物且 乾燥經合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層 析（EA/DCM=0/100 —80/20)純化殘餘物，得到 1.27 g(810/〇 產率）呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC/MS (FA) ES + 329, 331。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.75-8.73 (m，2H), 7.83-7.81 (m，2H)，7.34-7.31 (m，2H)。7.26-7.23 (m，2H)， 4.53 (s，2H), 2.59 (s，3H)。 步驟2，製備（Ε)-1-(4-(4·氣苯甲基）-2-(吼啶-4-基）噻唑· 158109.doc •303 · 201217365 5-基）-3-(二甲基胺基）丙-2-烯-1-酮 加熱1-(4-(4-氯本曱基）-2-(°比咬-4-基）〇'塞《1坐_5_基）乙酮 (370 mg，1.12 mmol)於 1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺 (10.0 mL，75.3 mmol)中之溶液至80°C後維持6小時。冷卻 反應物且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（EA/DCM=0/10〇4 100/0)純化殘餘物，得到389 mg(90%產率）呈黃色固體狀之 才示通化合物。LC/MS (FA) ES+ 384，386。NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.70-8.68 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 5.41 (d, 1H, J=12.3 Hz), 4.55 (s，2H), 3.16 (s，3H)，2.88 (s，3H)。 步称3 ’製備4-(4-(4-氣苯甲基）-2-(吼咬-4-基）嗟峻_5_基） 嘧啶-2-胺 向（E)-1-(4-(4-氣苯甲基）-2-(°比啶-4-基）噻唑-5-基）-3-(二 曱基胺基）丙-2-烯-1-酮（93.0 mg，0.242 mmol)於異丙醇 (1.0 mL)中之溶液中添加鹽酸胍（34.7 mg，0.363 mmol)及 乙醇鈉（65.4 mg，1.21 mmol)，且加熱所得混合物至回流 後維持3天。.冷卻反應物且在真空中濃縮。使殘餘物於 DCM(10 mL)及水（10 mL)中形成漿液。過濾不溶解之固 體。藉由製備型逆相層析純化此物質，得到57 mg(62%產 率）呈白色固體狀之標題化合物。LC/MS (FA) ES+ 380, 382 » 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.73-8.71 (m，2H)， 8.31 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 4H), 6.86 (bs，2H)，6.84 (d，1H，J=5.1 Hz)，4.56 (s，2H)。 實例33 :合成{4-【4-[(4-氣苯基）（羥基）甲基]-3-氰基-5- 158109.doc •304· 201217365 (4H-1，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基]吡啶-2-基}胺基甲酸甲酯 (化合物195)
步驟1 ·· (4-{4-溴-3-氰基-5-[1-(四氫-2H·哌喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑_3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基）胺基甲酸甲酯 藉由在真空中排空與用N2回填4次將2,4-二溴-5·[1-(四 氫-2Η-哌喃-2-基）-1Η-1，2,4·三唑-3-基]噻吩-3-甲腈（1.27 g ’ 3.05 mmol)、[4-(三曱基錫烷基）吡啶基]胺基甲酸甲 酯（0.960 g，3.05 mmol)、氯化鋰（0.388 g，9.14 mmol)、 158109.doc •305· 201217365 碘化銅（1)(0.174 g，0.914 mmol)及肆（三苯基膦）鉑 (0)(0.190 g，0.152 mmol)於無水 1,4-二噁烷（45 mL)中之混 合物脫氣，隨後在N2下加熱至i〇〇°C後維持8小時，接著冷 卻至室溫。過濾懸浮液且用二噁烷洗滌。將固體懸浮於 20% MeOH之DCM溶液（300 mL)中且用水（2χ)洗滌。於旋 轉蒸發儀中濃縮有機懸浮液，得到固體殘餘物《在室溫下 於DMF/DCM(10 mL/10 mL)中攪拌殘餘物20分鐘，過濾且 用DCM洗務，得到固體產物（1.16 g，產率77.8%)。LC/MS: (FA) ES+ 489，491。NMR (400 MHz，心-MeOH/c/-氣仿） δ 8.26-8.35 (m，3H)，7.34 (m，1H)，5.48 (m，1H)，4.00 (m， 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.69 (m, 1H), 1.97-2.14 (m, 3H), 1.58-1.68 (m，3H)。 步驟 2 : (4-{3-氰基-5-[l-(四氫-2H-派喃-2·基）-1Η-1，2,4-三唾-3-基】-4-乙稀基-2-嗟吩基}«>比咬-2-基）胺基甲酸甲酿 在140°C下，於微波中加熱微波小瓶中之（4-{4-漠-3-氰 基-5-[1-(四氫底。南-2-基）-1Η-1，2,4-三嗤-3-基]-2-嘆吩 基}°比0定-2-基）胺基甲酸甲S旨（1.14 g，2.33 mmol)、乙烯基 三氟硼酸鉀（0.624 g，4.66 mmol)、肆（三苯基膦”白 (0)(0.145 g ’ 0.116 mmol)及碳酸鉀（0.967 g，7.00 mmol)於 N，N-二甲基曱醯胺（14.0 mL)及水（5.0 mL)中之混合物15分 鐘。冷卻混合物至室溫，用水淬滅，用DCM萃取，依序用 水及鹽水洗條’經NaJO4乾燥，過據且旋轉蒸發，得到粗 產物。於矽膠管柱上使用MeOH/DCM(0/l〇〇至5/95)純化， 得到 TLC(MeOH/DCM 5/95)之Rf為 0.4的所要產物（1 16 g， 158109.doc -306- 201217365 PPhs及0=PPh3被污染）及去碳醯胺產物（〇 627 g，產率 58%)。LC/MS: (FA) ES+ 437。NMR (400 ΜΗζ，ί/-氯仿） δ 8.52 (s，1Η)，8.45 (s，1Η)，8.41 (m，1Η)，8.33 (s，1Η)， 7.51-7.59 (m，1H)，7.46-7.49 (m，1H)，6.28-6.33 (m，1H)， 5.66-5.69 (m, 1H), 5.51-5.54 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.68-1.77 (m, 3H)。 步驟3 : (4-{3·氰基-4-(1,2-二羥基乙基四氫_2H_ 哌喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]-2-嗟吩基}"比啶-2-基）胺基 甲酸甲酯 向（4-{3-氰基-5-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η·1，2,4-三唑 _ 3-基]-4-乙烯基-2-噻吩基}吡啶_2_基）胺基甲酸甲酯（〇 625 g，1.34 mmol)於第三丁醇（3.〇 mL)及丙酮（3〇 mL)中之懸浮 液中依序添加N-甲基嗎啉N-氧化物（〇 315 g，2 69 mmol)、水（1.0 mL)及0.157 Μ四氧化餓水溶液（〇 257 mL·， 0.0404 mmol)。在室溫下攪拌淺黃色懸浮液17小時。添加 N-甲基馬琳N-氧化物（〇·3 15 g，2.69 mmol)且再授拌懸浮 液3小時，隨後加熱至回流後維持7小時。冷卻混合物至室 溫，旋轉蒸發且與Me0H—起共沸，得到固體粗殘餘物。 將粗固體部分溶解於DCM-Me0H中，塗佈於矽膠上，於旋 轉蒸發儀中蒸發且於矽膠管柱中使用Me〇H/DCM(0/100至 5/95)溶離進行層析，得到固體產物（〇 365笆，產率 57.6〇/〇) 〇 LC/MS: (FA) ES+ 471; ES-469 〇 NMR (400 MHz，1 氣仿/心·甲醇）S 8.35 (m，2H)，8 3〇 (m，1H)，7 4〇 158109.doc •307· 201217365 (m, 1H), 5.47-5.49 (m, 1H), 5.31-5.33 (m, 1H), 4.03-4.07 (m，1H)，3.87 (m，ih), 3.79 (s，3H), 3.71-3.81 (m, 2H)， 2.13 (m，1H)，2.00-2.02 (m，2H)，1.65-1.70 (m，3H)。 步驟4 : (4-{3-氰基_4_甲醢基(四氫_2ΙΙ·哌喃-2-基）_ 111-1，2,4-二唾-3-基]_2-嗟吩基}响咬_2-基）胺基甲酸甲酿 將（4-{3-氰基-4-(1，2-二羥基乙基）-^[卜（四氫-2Η-哌喃-2-基）-1Η-1，2,4-二唾_3_基]-2·β塞吩基）„比β定_2_基）胺基甲酸曱 酯（0.362 g，0.769 mmol)溶解於丙酮（4〇 mL)及水（10 mL) 中。添加偏過峨酸鈉（0.494 g，2.31 mmol)且在室溫下攪拌 混合物6小時。添加偏過碘酸鈉（〇 329 g，1 M mm〇1)且再 攪拌混合物16小時。於旋轉蒸發儀中濃縮混合物。用水濕 磨殘餘物，過渡且用水澈底洗務，隨後於來乾器中乾燥， 得到乾燥固體產物（0.320 g，產率94 8%)。Lc/MS: (fa) ES+ 439 ο »Η NMR (400 MHz, ^-dmso) δ l〇.67 (ss lH)s 10·57 (s, 1Η), 9.05 (s, 1H), 8.49 (m, iH), 8.28 (s, 1H), 7.50 (’ H)，5.69-5.73 (m, 1H)，3.94-3.98 (m，1H)，3.73 (s， 3H)> 3.66-3.71 (m, IH), 1.93-2.12 (m, 3H), i.58-1.71 (m, 3H)。 步驟s : (4·{4·【(4_氣苯基）（羥基）甲基】_3氰基_5 [i (四 氫娘喃_2_基三唑1基丨·2_嗟吩基}啦啶-2_ 基）胺基甲酸甲酯 向用冰浴冷卻之（4·{3-氰基-4-甲醯基(四氫_2Η_哌 喃2基）-ιη-1，2,4-二唑-3-基]-2-噻吩基）吡啶_2_基）胺基甲 酸甲酿(〇.1〇77 g’ 0.2456 mmoi)於無水四氫呋喃(6〇 _ 158109.doc -308- 201217365 中之懸浮液中緩慢添加1. 〇 Μ溴化4 _氣苯基鎂之乙醚溶液 (2.50 mL ’ 2.50 mmol)。在冷卻下攪拌所得透明溶液3〇分 鐘，隨後依序用甲醇（0.5 mL)及乙酸（148 mg，2.40 mmol) 淬滅混合物。使混合物升溫至室溫，隨後旋轉蒸發，得到 粗產物’於矽膠管柱中使用MeOH/DCM(0/100至3/97)進行 層析’得到固體產物（0.116 g，產率82%)。LC/MS: (FA) ES+ 551; ES- 549。1H NMR (400 MHz, d-氣仿/d4-甲醇）§ 8.36 (s，1Η)，8.29 (m，2Η)，7.43 (m，1Η)，7.34 (m, 2Η)，7.19 (m，2H)，6.37 (s，1H)，5.41-5.46 (m，1H)，3.99-4.04 (m， 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), I.97. 2.00 (m，2H)，1.55-1.70 (m，br，3H)。 步称6 : {4-[4-[(4-氣苯基）（羥基）甲基]_3_氰基·5·(4Η· i，2,4-三唑·3_基）-2-嗟吩基】0比咬-2-基}胺基甲酸甲酯 向（4-{4-[(4-氣苯基）（羥基）曱基]_3_氰基(四氫_2h_ 哌喃-2-基）-1^1-1，2,4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基）胺基 曱酸曱酯（0.0450 g，0.0817 mmol)於1,4-二噁烷（4.0 mL’ 51 mmol)中且於冰浴中冷卻之懸浮液中添加6〇 μ鹽酸水 溶液（4.0 mL，24 mmol)。使所得溶液達室溫。添加己烷 (5.0 mL)且攪拌雙層混合物4小時。分離己烷且用己烷洗滌 水層兩次。於旋轉蒸發儀上濃縮水層至約一半體積，用冰 及水稀釋’用飽和NaHCCh水溶液鹼化至pH值為約7.5，用 EtOAc(4x)萃取。用鹽水洗滌經合併之Et〇Ac溶液，經 NajO4乾燥，過濾且旋轉蒸發，得到粗固體。於石夕膠管柱 上使用MeOH/DCM(0/100至5/95)對粗固體進行層析，得到 158109.doc •309· 201217365 固體產物（33 mg，產率 82%) » LC/MS: (FA) ES+ 467, 469 ° *H NMR (400 MHz, c?(5-dmso) δ 10.50 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)，8.41 (m，1H)，8.20 (s，1H)，7·57 (m，2H)，7.39 (m，3H)， 7.06 (s，1H)，6.59 (s，br，1H)，3.69 (s，3H)。 由適當起始物質以類似於實例33之方法製備下表中之化 合物： 153 LCMS: (AA) ES+ 468 » ^^---- 165 LCMS: (AA) ES+ 451,453 « ~^---- 實例34 :合成N_{4_[4_【(4_氣苯基）亞磺醯基】^氰基-(4H-1，2,4-三哇_3_基）_2_嗟吩基】批咬_2_基}乙醯胺（化合物 131)及N-{4-[4-[(4-氣苯基）磺醯基]-3-氰基_S-(4Hi 2 4三 唑-3-基）-2-噻吩基】吼啶_2_基丨乙醢胺（化合物“❶） 158109.doc 310- 201217365
步称1 : N-(4-{4-溴-3-氰基-5-[1·(四氫-2H-旅喃-2-基）_ 1H-1，2,4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基）乙醯胺
在 A 下對 2,4-二溴-5-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]噻吩-3-甲腈（1.3809 g，3.3027 mmol)、[Β] Ν· [4-(三甲基錫烷基）_吡啶_2-基]乙醯胺（987.38 mg，3.3028 mmol)、蛾化銅（1)(188.70 mg，0.99082 mmol)、氣化鐘 (420.04 mg，9.9082 mmol)及肆（三苯基膦）_鈀（〇)(19〇82 mg，0.16514 mmol)於無水 1,4-二噁烷（20.0 mL)中之混合 物進行音波處理2分鐘，隨後於微波機器中於加蓋小瓶中 加熱至130。(：後維持20分鐘。冷卻懸浮液至室溫且使用矽 膠層析純化殘餘物。溶離劑為40-100%乙酸乙酯之己烷溶 液’得到固體產物（0.8802 g，產率56.3%)。LCMS: (AA) 158I09.doc -311 - 201217365 ES+ 473, 475。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.61 (s，1H)， 8.41 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.55-5.60 (dd, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 3H)。 步琢2 : N-(4-{4-[(4-氯苯基）硫基]-3 -氰基-5-[l_(四氫_ 2H-哌喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基） 乙醯胺 向微波小瓶中依序添加N-(4-{4-溴-3-氰基-5-[1-(四氫- $ 2H-旅喃-2 -基）-1Η-1，2,4 -三e坐-3-基]-2-β塞吩基} β比定_2_基） 乙醯胺（0.2601 g，0.5495 mmol)、氧化銅（1)(0.1572 g，
1.099 mmol)、4-氣苯硫醇（0.3179 g，2.198 mmol)及碳酸 鉀（0.2278 g，1.648 mmol)以及 DMF(15.00 mL)。在 150°C 下照射反應物15分鐘。過濾固體且用DCM洗滌》用80 ml 水稀釋溶液且用1〇〇 ml DCM萃取兩次。濃縮有機層且藉 由管柱純化。溶離劑為5〇_1〇〇%乙酸乙酯之己烷溶液，得 到固體產物（0.224 g，產率 76.0%)。LCMS: (AA) ES+ 537, φ 539 〇 >H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.59 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.36 (S) 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.50-5.55 (dd, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H)，1.66-1.80 (m，3H)。 步爾3 : N-(4-(4-(4-氯苯基亞磺醯基）-3-氰基-5-(1-(四氫-2Η-°底喃·2_基MH-1，2,4-三唑-3-基）噻吩-2-基）吡啶_2_基） 158109.doc ⑧ -312· 201217365 乙酿胺 將N-(4-{4-[(4-氣本基）硫基]-3·氮基- 5- [1·(四氣-2H-派 喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基）乙醯胺 (0.0575 g，0.107 mmol)溶解於亞甲基氣（5.00 mL)中，繼 而添加間氯過苯甲酸（0.0194 g，0.112 mmol)。在室溫下攪 拌反應混合物1小時。濃縮溶液且藉由管柱層析純化。溶 離劑為50-100%乙酸乙酯之己烷溶液，得到固體產物 (0.0324 g，54.7%) 〇 LCMS: (AA) ES+ 553, 555。NMR φ (300 MHz, CDC13) δ: 8.47 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.06 (dd, 2H), 7.46 (dd, 2H), 7.45 (d, 1H), 5.53-5.59 (dd, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 3H)。 步驟4 : N-{4-[4-[(4-氯苯基）亞磺醢基]-3-氰基-5-(4H-1，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙醯胺（化合物131) 將N-(4_(4-(4·氯苯基亞績酿基）-3-氰基-5-(1-(四氫-2H-0底 ® 喃-2-基）-1h_1，2,4-三唑-3-基）噻吩-2-基）吡啶-2-基）乙醯胺 (0.0315 g ’ 0.0570 mmol)溶解於TFA(5.00 mL，64.9 mmol) 中。在室溫下攪拌混合物1小時且蒸發溶劑。添加10 ml DCM以使該物質再溶解’繼而添加三乙胺（丨mL)。蒸出溶 劑且藉由矽膠管柱純化混合物。溶離劑為〇_6%甲醇之己烷 溶液’得到固體產物（0.0112 g，產率41.9%)。LCMS: (AA) ES+ 469, 471。NMR (300 MHz，MeOD) δ: 8.65 (s，1H)， 8.51 (s, 1Η), 8.42 (d5 1H), 8.06 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.44 158109.doc -313- 201217365 (dd，1H)，2.25 (s，3H)。 步驟5 : N-(4-{4-[(4-氣苯基）磺醯基]_3_氰基_5_[i_(四氫_ 2H-哌喃-2-基）-111-1，2,4-三唑_3-基]_2-噻吩基}-1-氧離子基 吡啶-2-基）乙醯胺 將N-(4-{4-[(4-氯苯基）硫基]氰基(四氫_21^_哌 喃-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基）乙醯胺 (0.0698 g，0.130 mmol)溶解於亞甲基氣（6 〇〇 mL)中，繼 而添加間氣過苯曱酸（0.08971 g，0.5199 mmol)。在室溫下 攪拌混合物3 0分鐘。蒸發溶劑且藉由管柱層析純化殘餘 物。溶離劑為0-7°/。曱醇之乙酸乙酯溶液，得到固體產物 (0.0654 g，產率 86.0%)。LCMS: (AA) ES+ 585，587。 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.76 (s, 1Η), 8.41 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 5.50-5.57 (dd, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 3H)。 步驟6 : N-{4-[4-[(4-氯苯基）磺醯基]_3_氰基_5_(4H_ 1，2,4-三°坐-3-基）-2-°塞吩基]-1-氧離子基。比11定_2-基}乙酿胺 將N-(4-{4-[(4 -氣苯基）石黃醯基]-3 -氰基- 5·[1-(四氫- 2H-派 喃-2-基）-1Η-1，2,4-三嗤-3-基]-2-"塞吩基}-1_氧離子基。比0定_ 2-基）乙酿胺（0.0742 g ’ 0.127 mmol)溶解於三氟乙酸（4.00 mL ’ 5 1 ·9 mmol)中。在室溫下攪拌混合物4小時，蒸發溶 劑且藉由HPLC純化殘餘物，得到固體產物（0.0421 g，產 率 66.3%)。LCMS: (AA) ES+ 501，503。NMR (3〇〇 158109.doc -314· 201217365 MHz, MeOD) δ: 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (d，2H), 7.67 (d，2H)，7.59 (d, 1H)，2.28 (s，3H)。
步驟7 : N-{4-[4-[(4-氣苯基）磺醯基]-3_氰基-5-(4H-1，2,4-三唑-3-基）-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙醯胺（化合物140) 將N-{4-[4_[(4-氣苯基）磺醯基]-3-氰基-5-(4Η-1，2,4-三唑· 3-基）-2-噻吩基]-1-氧離子基》比啶_2-基}乙醯胺（0.0229 g， 0.0457 mmol)溶解於曱醇（3.00 mL)中，繼而添加10〇/〇 pd_ C(5 mg)。在40 psi下用氫氣填充燒瓶且在室溫下攪拌懸浮 液隔夜。濾出固體且濃縮殘餘物，繼而藉由管柱層析純 化。溶離劑為0-8%曱醇之乙酸乙酯溶液，得到固體產物 (0.0142 g，產率 64.0%)。LCMS: (AA) Es+ 485, a?。咕 NMR (300 MHz, MeOD) δ: 8.60 (s 〇 c. 、，iH)，8.53 (s，1H)，8.45 (d，1H)，8.35 (d，2H)，7.66 (d，2H) 7 4s u λ 7-48 (d, 1H), 2.20 (s,
由適當起始物質以類似於實例34之方 合物： 法製備下表中 之化 166 LCMS: (AA) ES+ 454 實例35 :合成5-(4-(4-氣苯甲基^- 基）-1Η-吡唑-3-醇（化合物178) 4基）嗟峻-5-
步辣^製備3件氣苯甲基)·2基)… 158109.doc •315- 201217365 基）-3 -側氧基丙酸乙醋 在氮氣下向含有於礦物油中之60% NaH(213 mg，5.32 mmol)的燒瓶中添力α THF(3 1 ·7 mL)及碳酸二曱酯（0.448 mL，5.32 mmol)。加熱混合物至60°C，隨後添加1-(4-(4-氯苯曱基）-2-( 〇比咬-4-基）嗟0坐-5-基）乙酮（875 mg，2.66 mmol)於THF(12.7 mL)中之溶液。在60°C下加熱混合物1小 時。冷卻反應物且依序用甲醇（5 mL)及飽和NH4C1(10 mL) 淬滅。在真空中濃縮有機溶劑，用水（10 mL)稀釋水性殘 餘物且用乙酸乙酯（2x20 mL)萃取。乾燥經合併之有機 層，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析 (EA/DCM=0/100 — 40/60)純化殘餘物，得到 253 mg(25°/〇產 率）呈油狀之標題化合物。LC/MS (FA) ES+ 387，389。咕 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.76-8.74 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 4.53 (s, 2H)，3.89 (s，2H), 3.77 (s, 3H)。 步驟2，製備5-(4_(4_氯苯甲基）-2-(吼啶-4-基）噻唑-5-基）-1Η-°Λ 嗅-3 -醇 向3-(4-(4-氣苯甲基）-2-("比啶-4-.基）噻唑-5-基）-3-側氧基 丙酸乙酯（253 mg ’ 0.63 1 mmol)於乙醇（16 mL)中之溶液中 添加水合肼（0.123 mL，2.52 mmol)，且加熱所得溶液至 8〇°C後維持3小時。冷卻反應物且在真空中濃縮。藉由石夕 膠層析（MeOH/DCM=0/100410/90)純化殘餘物，得到11 § mg產物。藉由製備型逆相層析純化此物質，得到63 (27/ό產率）呈白色固體狀之標題化合物。lc/MS (FA) ES + -316· 158109.doc ⑧ 201217365 369, 371 » NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ: 12.44 (bs，1H)， 8.68 (bs, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.27-7.24 (m，2H), 5_60 (s，1H)，4.34 (s，2H) 〇 實例36 :合成（2-(4-(4-氣笨曱基）-2-(吡咬-4-基）噻唑-5-基）-1Η-咪唑-4-基）曱胺（化合物255)
向鄰苯一醯亞胺基丙_ (4.04 g，19.9 mmol)於甲醇（100 步琢1 ’製備2-(3-溴-2-側氧基丙基）異吲哚啉_ι，3-二酮
mL)中之溶液中添加尿素（119 g，19 9 mmol)及溴（3.18 g ’ 19.9 mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空中 濃縮反應物且將殘餘物溶解於DCM(150 mL)及水（50 mL) 中。分離各層且乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由 石夕膠層析（EA/己烷=0/100450/50)純化殘餘物，得到159 mg(3°/〇產率）標題化合物。iH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.90-7.86 (m, 2Η), 7.79-7.73 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.01 (s, 2H) 〇 158109.doc 317- 201217365 步驟2，製備2-((2-(4-(4-氣苯甲基）-2-(吡啶_4_基）嘍唑· 5-基）-1Η-咪唑-4_基）甲基）異吲哚啉-1,3-二酮 向4-(4-氣苯甲基）-2-(吡啶-4-基）噻唑-5·羰醯亞胺醯胺鹽 酸鹽（112 mg，0.306 mmol)於 DMF(2.96 mL)中之混合物中 添加碳酸鈉（162 mg，1.53 mmol)及2-(3-溴-2-側氧基丙基） 異0引。朵琳-1，3-二酮（95.0 mg，0.337 mmol)，且在 1〇〇。〇 下 加熱所得混合物4小時。冷卻反應物且溶解於乙酸乙酯（3 0 mL)及水（5 mL)中。分離各層且用水（3x5 mL)洗滌有機 層。乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析 (MeOH/DCM=0/1004l0/90)純化殘餘物，得到47 mg(30% 產率）標題化合物。LC/MS (FA) ES+ 512, 514。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (bs, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 7.91-7.79 (m, 6H), 7.27-7.24 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.77 (s，2H)，4.45 (s，2H)。 步驟3 ’製備（2-(4-(4-氣苯甲基）-2-(吡啶-4-基）噻唑-5-基）-1Η-咪唑-4-基）甲胺
向2-((2-(4-(4-氣苯曱基）-2-(吡啶-4-基）噻唑-5-基）-1Η-咪 0坐-4-基）甲基）異 π引 u朵淋 _ 1，3_二酮（45 mg，0.0879 mmol)於 曱醇（2.0 mL)中之溶液中添加水合肼（〇〇86 mL，0.176 mmol)，且加熱所得溶液至回流後維持丨小時。冷卻反應物 且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙醋及水中。分離 各層且乾燥有機層’過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析 (MeOH/DCM=0/l〇〇_>40/60)純化殘餘物，得到 13 mg(39% 產率）標題化合物。LC/MS (FA) ES+ 382，384。4 NMR 158109.doc -318· 201217365 (300 MHz, MeOH-d4) δ: 8.71-8.68 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.86 (s, 2H)。 實例37 :合成5-(4-(4-氯苯甲基）-2-(吡啶_4-基）噻唑-5-基）-1Η-吡唑-3-甲酸（化合物262)
步驟1，製備5-(4-(4-氯苯甲基）-2-(吼啶-4-基）噻唑-5-基）-1Η-吡唑-3-甲酸乙酯
在150°C下於微波中加熱5-溴-4-(4-氣苯曱基）-2-(吡啶-4-基）嘴。坐（583 mg，1.59 mmol)、5-(三丁基錫烧基）-1Η-°比 °坐-3-曱酸乙酯（456 mg，1 _0 6 mmol)、肆（三苯基膦） (0)(61.4 mg，0.0531 mmol)、蛾化銅（1)(60.7 mg，0.319 mmol)及氯化链（135 mg，3.19 mmol)於二 °惡烧（7.46 mL)中 之氬氣脫氣混合物30分鐘。使反應混合物於乙酸乙酯（100 mL)及水（2 mL)中形成漿液，過濾混合物且在真空中濃 縮。藉由矽膠層析（EA/DCM=0/100—100/0)純化殘餘物， 得到粗產物。藉由製備型逆相層析純化此物質，得到5 5 158109.doc -319- 201217365 mg(l2%產率）呈白色固體狀之標題化合物。LC/MS (FA) ES+ 425, 427。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ: 8.71-8.69 (m5 2H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.31 (t，1H，J=7.2 Hz)。 步驟2，製備5-(4-(4-氣苯甲基）-2-(吡啶-4-基）噻唑_5_ 基）-1Η-吡唑-3-甲酸 用 1.0 M LiOH水溶液（0.0568 mL，0568 mmol)處理5-(4-(4·氣苯甲基）-2-(吡啶-4-基）噻唑-5-基）-1H-吡唑-3-曱酸乙 酯（16.1 mg，0.0379 mmol)於 THF(0.50 mL)中之溶液且在 4〇°C下授拌溶液3天。隨後在65°C下加熱反應物6小時。冷 卻反應混合物且用1 N HCI酸化。用EA(3x25 mL)萃取溶液 且乾燥經合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由製備 型逆相層析純化殘餘物，得到1 mg(7°/〇產率）呈白色固體狀 之標題化合物。LC/MS (FA) ES+ 397, 399。 實例38 :合成4-(4-氣苯甲基）-2-(吡啶-4-基）-5-(1Η-四唑· 5-基）噻唑（化合物190) 158109.doc 320 201217365
AIMe3 NH4CI
4II化納 nh4ci DMF
步驟1，製備4-(4-氣苯曱基）-2-(吡啶-4-基）噻唑_5_羰醯 亞胺醢胺鹽酸鹽及4-(4-氣苯甲基）-2-(吡啶-4-基）噻唑_5_甲腈 於冰浴中向氯化錄（2.25 g，42.1 mmol)於甲苯（21 ·〇 mL) 中之懸浮液中逐滴添加2.0 Μ三甲基鋁之甲苯溶液（2 j. i mL，42·2 mmol)(觀察到氣體釋放）。隨後在室溫下攪拌混 合物30分鐘，在此期間固體溶解。整份添加4_(4_氯苯曱 基）-2-嗎啉并噻唑_5_曱酸乙酯（4.11 g，n 4 mm〇1)且經w、 時緩慢加熱所得溶液至11(TC，隨後保持在U〇〇CT2 5小 時。使反應物冷卻至室溫隔夜。將反應物傾倒於石夕膠（i 〇 公克）於氯仿（100 mL)中之漿液中且攪拌1〇分鐘。添加曱醇 (20 mL)(發生鼓泡），且經由燒結玻璃漏斗中之短矽膠床用 1.1甲醇/氣仿溶離過遽混合物以移出產物。濃縮渡液，得 到粗產物’藉由矽膠層析（Me〇H/DCM=0/100->50/0)純 化，仔到1.6公克（45%產率）第一個溶離出之腈及1.9 g (45°/。）鹽酸鹽形式之胍。胍：lC/MS (FA) ES+ 329，331。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (bs5 4H), 8.76-8.74 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.31-7.27 158109.doc •321 - 201217365 (m，2H)，4.30 (s，2H)。腈：LC/MS (FA) ES+ 312, 314。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ·· 8.77-8.75 (m，2H)，7.78-7.76 (m, 2H)，7.34-7.29 (m，4H)，4.29 (s，2H)。 步驟2，製備4-(4-氣苯甲基）-2-(吡啶-4-基）-5-(lH-四唑-5-基）噻唑 向4-(4-氯苯甲基）-2-(吡啶-4-基）噻唑-5-甲腈（167 mg， 0.536 mmol)於DMF(3.5 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉（104 mg，1.61 mmol)及氯化敍（86 mg，1.61 mmol)，且在 100°C 下加熱所得混合物隔夜。冷卻反應物且溶解於乙酸乙酯及 水中。在真空中濃縮水層且藉由矽膠層析（MeOH/DCM= 0/100—10/90)純化殘餘物，得到9 mg(5%產率）標題化合 物。LC/MS (FA) ES+ 355，357。NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ: 8.74-8.73 (m, 2Η), 7.93-7.92 (m, 2H), 7.38-7.32 (m，4H)，4.62 (s，2H)。 實例39 :製備3-[羥基（2-萘基）甲基]-5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸（化合物205) 158109.doc • 322 · 201217365 Ο
LiCI
步驟1 : 5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸乙酯
授拌5-漠'嘆吩-2-曱酸乙酉旨（1.560 g，6.65 mmol)、。比咬-4-酉朋酸（0·98 g，7.98 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(768 mg， 0.665 mmol)及碳酸铯（6.50 g，19.9 mmol)於 1，4-二噁烷（20 mL)及水（3.3 5 mL)中之混合物，且在100°C下在氮氣氛圍下 加熱隔夜。反應物為透明淡橙色，燒瓶底部有少量第二液 相。獲得等分試樣，於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。於矽 膠上進行TLC(1:1 DCM:己烷）表明所有起始物質均已耗 盡。可見Rf為約0.4之主要新產物。冷卻反應物至室溫， 隨後於攪拌之水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。用生理食鹽水 洗滌乙酸乙酯萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，留下 呈灰白色固體狀之粗產物。將粗產物溶解於最小量之DCM 中，隨後藉由矽膠管柱層析（梯度100% DCM至50%乙酸乙 酯）純化，得到呈白色固體狀之產物1.02 g(66%產率）。 LC/MS (FA) ES+ 234。NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68- 158109.doc -323 - 201217365 8.60 (m, 2H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 4.37-4.27 (d，·7=7·1 Hz，2H)，1.35-1.27 (t，·7=7·1 Hz, 3H)。 步驟2 : 3-[羥基（2_萘基）甲基]-5-吡啶-4-基噻吩-2-曱酸 乙酯 向配備有攪拌棒及隔片之經氮氣吹洗之乾燥燒瓶中饋入 氯化2,2,6,6-四曱基》底咬基鎖.氣化链之四氫吱n南溶液〇 〇 Μ，1.21 mL，1.21 mmol)。冷卻燒瓶至-25°C且在撥拌下逐 滴添加5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸乙酯（0.257 g，1.1〇 mmol) 於四氫0夫喃（1.0 mL，12 mmol)中之溶液。在-25°C下擾拌 所得深紅橙色溶液30分鐘。隨後逐滴添加2-萘甲醛（〇.172 g，1.10 mmol)(於1.5 ml THF中之溶液）-反應混合物變成紫 色。在-25 °C下攪拌反應物5分鐘，隨後移除冷卻浴且在授 拌下使反應物升溫至室溫。自反應物移出等分試樣且於飽 和ΝΗ4〇1溶液中淬滅，隨後用乙酸乙醋萃取。此萃取物之 LCMS表明所有起始物質均已耗盡，且主峰具有正確所要 產物質量。藉由緩慢逐滴添加飽和氣化銨溶液（5 ml)淬滅 反應物。將所得黃橙色混合物轉移至分液漏斗中且進一步 用水及乙酸乙酯稀釋。分離有機層且進一步用乙酸乙醋萃 取水層。合併萃取物’用生理食鹽水洗滌，乾燥且蒸發， 留下呈橙色油狀之粗產物，溶解於最小量二氣甲烧中，隨 後藉由矽膠管柱層析（梯度100% DCM至5% MeOH之乙酸 乙酯溶液）純化’得到呈白色泡沫狀之產物21〇 mg(49%產 率）。LC/MS (FA) ES+ 390。A NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.63-8.58 (dd, 7=4.6, 1.6 Hz, 2H), 8.04-8.00 (Sj iH), 8.00- 158109.doc -324· 201217365 7·96 (s，1H), 7.87-7.81 (d，/=8.7 Hz，3H), 7.76-7.71 (dd, J 4.6, 1.7 Hz, 2H), 7.62-7.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.50-7.45 (t, J 3.0 Hz, 2H)S 6.74-6.69 (d, 7=4.2 Hz, 1H), 6.33-6.28 (d, J 4.2 Hz, 1H), 4.37-4.31 (dd, 7=7.1, 4.3 Hz, 2H), 1.35- 1.27 (t，《/=7.1 Hz, 3H)。 步驟3 . 3-[羥基（2-萘基）甲基]_5_吡啶_4基噻吩·2曱酸 (化合物205) 將3-[經基（2-萘基）曱基]_5_D比啶_4·基嘆吩_2甲酸乙酯 (70·0 mg，（M80 mmol)置於配備有攪拌棒之圓底燒瓶中。 在攪拌下添加四氫呋喃（2.00 mL)、甲醇（1 〇〇 mL)及水 (1.50 mL)-所有固體均溶解。單份添加氩氧化鈉（1 〇 M， 1·50 mL，1.50 mmol)且在氮氣氛圍下攪拌所得溶液隔夜， 得到淡黃色透明溶液。於水中淬滅反應物且用碳酸氫鈉溶 液調節混合物之pH值為約pH 6-6.5。用乙酸乙酯萃取混合 物，合併萃取物，隨後旋轉蒸發，留下呈淡黃色固體狀之 粗產物。藉由HPLC純化粗產物，得到9 mg(14%產率）呈淺 黃色粉末狀之產物。LC/MS (FA) ES+ 362。4 NMR C400 MHz, DMSO) 5 8.60-8.51 (d, /=6.1 Hz, 2H), 7.98-7.94 (s, 2H)，7.91-7.75 (m，4H)，7.68-7.58 (m，3H)，7.53-7.37 (m， 2H)，6.64-6.36 (s，1H)。 實例40 .製備3-(2-秦·基曱基）-5- °比咬_4_基》塞吩-2-曱酸 (化合物210) 158109.doc -325 - 201217365
步驟1 : 5-吡啶-4-基噻吩-2-曱酸乙酯 將3-[羥基（2-萘基）甲基]-5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸乙酯 (118.0 mg，0.3 030 mmol)、亞甲基氯（2.4 mL)、三乳乙酸 (140.0 gL，1.818 mmol)及三乙基矽烷（84.7 μι，0.530 mmol)在配備有攪拌棒之圓底燒瓶中組合。在室溫下在氮 氣氛圍下授拌反應物隔夜。自反應物獲得等分試樣，於水 中淬滅，用碳酸鈉鹼化且用乙酸乙酯萃取。TLC分析（2:1 乙酸乙酯：DCM)表明起始酯約50%轉化為Rf略高之產物。 再添加三氟乙酸（300 rL ’ 4 mmol)及三乙基矽烷（200 pL， 1 mmol) ’且在室溫下在氮氣氛圍下再攪拌反應物4小時。 LCMS分析展示一主峰具有正確產物ES +且剩餘少量sm。 於水中淬滅反應物，驗化且於乙酸乙酯中萃取。用生理食 鹽水洗滌萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，留下呈油 狀之粗產物。將粗產物溶解於最小量之DCM中，隨後藉由 夕膠s柱層析（梯度100%此乂至5〇%乙酸乙醋）純化，得到 158109.doc •326· 201217365 呈白色固體狀之產物86 mg(76%產率）。LC/MS (FA) ES + 374。巾 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.64-8.55 (m，2H)， 7.90-7.80 (m, 4H), 7.80-7.75 (s, 1H), 7.73-7.66 (m5 2H), 7.52-7.40 (m5 3H), 4.57-4.49 (s, 2H), 4.39-4.27 (q, 7=7.1 Hz, 2H)，1.35-1.25 (t，>/=7_l Hz, 3H)。 步驟2 : 3-(2-萘基甲基）-5-。比咬-4-基。塞吩·2_甲酸（化合物 210) 將3-(2-萘基曱基）-5-吡啶-4-基噻吩_2_甲酸乙酯（80.〇 mg，〇.2l4 mm〇l)置於配備有攪拌棒之圓底燒瓶中。依序 添加曱醇（3 mL，70 mmol)及四氫呋喃（3 mL，40 mmol)以 及水（2 mL，100 mmol)。攪拌所得溶液且添加氫氧化鋰水 溶液（1.0 Μ，0.643 mL，0.643 mmol)。密封燒瓶且在室溫 下攪拌隔夜。等分試樣之LCMS表明所有起始物質均已耗 盡’得到具有正確所要產物質量的單一產物。向撥拌反應 物中添加約30 mL水及數毫升生理食鹽水。搜拌混合物且 用1 N HC1酸化至約pH 1-形成膠狀沈澱物。快速搜拌混合 物且添加乙醚（10 mL)-沈澱物變成顆粒狀且變成主要懸浮 於有機層中。在室溫下攪拌經淬滅混合物約3〇分鐘，隨後 於燒結漏斗上收集固體，依序用水及乙謎充分洗條，隨後 在真空中乾燥’得到呈白色粉末狀之產物mg(81 %產 率）。LC/MS (FA) ES+ 346。4 NMR (400 MHz，DMSO) δ !3.62-13.20 (s, 1H), 8.63-8.52 (dd, 7=4.7, 1.5 Hz, 2H), 7-91-7.80 (m，3H)，7.80-7.72 (d, J=3.0 Hz，2H)，7.70-7.63 (dd, 7=4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.57-4.48 (s, 158109.doc
S •327- 201217365 2H) » 實例41 :合成2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基）-4-(萘-2-基甲基） 噻唑-5-甲酸（化合物177)
步驟1，製備2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基）-4-溴噻唑-5-甲酸 乙酯 用氮氣將2,4-二溴噻唑-5-甲酸乙酯（0.500 g，1.59 mmol)、Ν·(4·(三曱基錫烧基）"比啶-2-基）乙醯胺（0.569 g， 1.90 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(91.7 mg，0.0794 mmol)、 破化銅（1)(90.7 mg，0.476 mmol)及氯化經（202 mg，4.76 mmol)於二噁烷（29.1 mL)中之混合物脫氣且在回流下加熱 1小時。冷卻反應物且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（乙酸 乙酯/己烷=0/100-^50/50)純化殘餘物，得到312 mg標題化 合物（44%產率）。LC/MS (FA) ES+ 370, 372。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.71 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.25 (bs，1H)，7.68 (dd，1H，J=5.2，1.6 Hz)，4.41 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.26 (s，3H)，1.41 (t，3H，J=7.2 Hz)。 步驟2，製備2_(2-乙醯胺基吡啶-4-基）-4-(蔡_2-基甲基） 噻唑_5_甲酸乙酯 158109.doc •328· 201217365 在氮氣下向2-(2-乙醯胺基》比咬-4-基）-4-溴嗔唾_5_甲酸乙 酯（190 mg，0.510 mmol)及雙（三第三丁基膦）鈀（〇)(65 6 mg，0.128 mmol)之混合物中添加0.500⑷臭化之萘基甲基 鋅之THF溶液（3.60 mL，1.80 mmol)。在室溫下攪拌反應 物5分鐘’隨後在6(rc下攪拌丨小時。再添加一份雙（三第 二丁 基膦）IE (0)(60.0 mg，0.117 mmol)，繼而再添加一份 〇_500 Μ溴化2-萘基甲基鋅之THF溶液（3.00 mL，1.50 mmol)且在60°C下再加熱反應物45分鐘《冷卻反應物至室 飽和氣化銨（10 mL)淬滅。用乙酸乙酯（2x2〇 mL)萃 取混合物且經MgS〇4乾燥經合併之有機層，過濾且在真空 中濃縮。藉由石夕膠層析（乙酸乙酯/己烧=〇/1〇〇_^1〇〇/〇)純化 殘餘物，得到1〇〇 mg標題化合物（4〇%產率）。lC/MS (FA) ES+ 432。 步驟3，製備2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-(萘-2-基甲基）噻唑_ 5-甲酸鹽酸鹽 向2-(2_乙醯胺基吡啶_4_基）-4·(萘-2-基曱基）噻唑-5-甲酸 鲁乙酯（100 mg，0.232 mmol)於THF(2.00 mL)中之混合物中 添加 1.0 M LiOH 水溶液（2.32 mL，2.32 mmol)且在 40°C 下 加熱所得混合物3天。用1 N HC1酸化混合物，過濾所得沈 澱物且乾燥’得到85 mg粗鹽酸鹽（100%產率），其可原樣 用於下一步驟中。LC/MS (FA) ES+ 362。 步驟4，製備2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基）-4-(萘-2-基甲基） 噻唑-5-甲酸 向（2-胺基吡啶-4-基）-4-(萘-2-基曱基）噻唑-5-曱酸鹽酸 158109.doc •329- 201217365 鹽（85·0 mg，0.214 mmol)於乙酸 Sf (1.15 mL，12.2 mmol) 及0比咬（0.300 mL，3.71 mmol)中之溶液中添加DMAP(0.30 mg，0.0024 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空 中濃縮反應物且藉由矽膠層析（MeOH/DCM= 0/100—40/60) 純化殘餘物，得到20 mg標題化合物（23%產率）。LC/MS (FA) ES+ 404。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 13.84 (bs， 1H), 10.7 1 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H, J=5.2, 1.2 Hz), 7.49-7.42 (m，3H), 4.70 (s，2H)，2.10 (s，3H)。 式IA-i及IB-i之化合物的實例： 使用以下分析方法： 在Phenominex Luna 5 μπι C18 5〇x4.6 mm管柱上於 Hewlett-Packard HP1100上使用以下梯度操作LCMS譜： -曱酸（FA)法：含0至100% 0.1%曱酸水溶液之乙腈（2.5毫升/ 分鐘，操作3分鐘）。 -乙酸銨（AA)法：含0至100% 10 mM乙酸銨水溶液之乙腈 (2.5毫升/分鐘，操作3分鐘）。 使用對掌性HPLC於Chiralpak 1C 250x25 mm 5微米管柱 上使用己烷/乙醇/二乙胺或己烷/異丙醇/乙醇/二乙胺作為 移動相分離對掌性異構體。未知所分離異構體之絕對構 型，結構任意指定。 藉由質子NMR展示NMR譜，其中使用四曱基矽烷作為 内標，且使用配備有5 mm QNP探頭之300 MHz Bruker Avance光譜儀及配備有5 mm QNP探頭之400 MHz Bruker 158109.doc -330- 201217365
Avance II光譜儀進行量測；δ值以ppm表示。 實例42 :合成3-(4-氣-3-氟苯甲基）-4-氰基-5-嗎啉-4-基 噻吩-2-甲酸（化合物94)。
步驟1 . 4 -亂基-3 - - 5 -嗎琳-4 -基°塞吩-2 -甲酸乙S旨。
向500 mL含4-氰基-3-碘-5-(甲基磺醯基）噻吩-2-甲酸乙 酯（17.20 g，44.65 mmol，如 WO 2009154741 中製備）之 RBF中添加無水1,4-二噁烷（172.0 mL，2204 mmol)。向所 得懸浮液中添加嗎琳（8.177 mL，93.77 mmol)。連接回流 冷凝器，加熱粉色/橙色非均相懸浮液至浴溫90°C且攪拌。 在加熱開始後不久，反應混合物變成櫻桃紅均質溶液。在 90°C下攪拌反應物16小時。隨後冷卻反應物至室溫且用水 (100 mL)稀釋。過濾混合物且在40°C下在真空中乾燥固體5 天，得到4 -亂基-3-埃-5-嗎琳-4-基°塞吩-2-曱酸乙自旨（14.3公 克，82%產率）。LCMS: (FA) ES+ 393 ; !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.24 (q, /=7.1, 2Η), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.63-3.57 158109.doc -331 - 201217365 (m，4H)，1.26 (t，·7=7·1，3H)。 步驟2 : 3-(4-氯-3-氟苯甲基）_4_氰基_5_嗎啉_4_基噻吩_2_ 甲酸乙酯。 於火焰乾燥閃爍小瓶中，向鋅（〇 〇998 g，丨53 mm〇1)於 N，N_二甲基甲醯胺（1·36 mL，17 6匪⑷中之懸浮液中添 加 1,2-二溴乙烷（0.003279 mL，0.03805 mmol)及氯三甲基 矽烷（0.00483 0 mL，0.03 805 mmol)。在室溫下攪拌15分 鐘，此時添加3-敗-4-氯苯甲基演（0_341 g，153 _〇1)於 N，N_二甲基甲醯胺136 mL，17.6 mmol)中之溶液。在室溫 下攪拌所得懸浮液16小時。經由真空/用氬氣回填吹洗含 · 有4-氰基-3-蛾_5_嗎琳_4·基噻吩_2_甲酸乙酯（199 mg， 〇·507 mmo1)及雙（三第三丁基膦）把（0)(12.96 mg，0.02537 mmol)之閃爍小瓶。向其中添加以上有機辞溶液且在45。〇 下攪拌所得溶液6小時，此時LC/MS展示完全轉化為具有 表示所要產物之質量的單一新峰。將反應混合物轉移至含 有飽和NaHCCh(水溶液，10 mL)及水（1〇 mL)之分液漏斗 令’隨後用EtOAc(40 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(2x30 φ mL)萃取水層。用鹽水（1 χ)洗滌經合併之有機層，經
Na2S〇4乾燥’過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之粗 3-(4-氯-3-氟苯甲基）_4_氰基_5_嗎啉_4_基噻吩_2_曱酸乙 西曰’其不經進一步純化即可使用。LCMS: (FA) ES+ 409， 411 步爾3 : 3-(4-氯-3-氟苯甲基）-4-氰基-5-嗎啉-4·基噻吩-2- 甲酸（化合物94)。 158109.doc ⑧ •332- 201217365 向3-(4-氯-3-氟苯甲基）-4-氰基-5-嗎啉-4-基噻吩-2-曱酸 乙酉旨之四氫0夫喃溶液（5.64 mL，69.6 mmol)中添加曱醇（2.5 mL，62 mmol)及1 Μ氫氧化鈉水溶液（4.23 mL，4.23 mmol)，且在室溫下攪拌所得懸浮液。在室溫下攪拌反應 物16小時。隨後在真空中移除揮發物且用EtOAc(30 mL)稀 釋殘餘物。隨後將混合物轉移至含有1 N HC1(5.0 mL)及水 (10 mL)之分液漏斗中，此時量測水層之pH值為約2.0。分 離各層且用EtOAc(3x20 mL)萃取水層。經Na2S04乾燥經合 併之有機層，過濾，在真空中濃縮。使所得殘餘物吸附於 矽藻土，將所得固體置於乾負載柱中且經由管柱層析（梯 度溶離，0-5% MeOH:CH2Cl2)純化，得到呈白色固體狀之 3-(4-氣-3-氟苯甲基）-4-氰基-5-嗎啉-4-基噻吩-2-甲酸 (94)(0.128 g，產率 66.3%)。LCMS: (FA) ES+ 3 81, 3 83 ; NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.25 (s, 1Η), 7.52 (dd, J=8.1, 8.1, 1H), 7.22 (dd, /=1.9, 10.5, 1H), 7.05 (dd, J=1.5, 8.3, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.80-3.65 (dd, /=4.5, 5.2, 4H), 3.59-3.47 (dd，/=4.5, 5.2, 4H)。 由適當起始物質以類似於實例42之方法製備下表中之化 合物。 96 LC/MS: (FA) ES- 395, 397 97 LC/MS: (AA) ES+ 347 102 LC/MS: (FA) ES-411 105 LC/MS: (AA) ES+ 359 106 LC/MS: (FA) ES- 405, 407 107 LC/MS: (FA) ES- 381 108 LC/MS: (FA) ES+ 393, 395 112 LC/MS: (FA) ES+ 379 115 LC/MS: (FA) ES+ 354 158109.doc -333 - 201217365 116 LC/MS: (FA) ES+ 363 117 LC/MS:(FA) ES-391,393 122 LC/MS:(FA) ES-391, 393 123 LC/MS: (FA) ES+ 381 124 LC/MS: (FA) ES- 395, 397 125 LC/MS: (FA) ES+ 393, 395 126 LC/MS: (FA) ES- 397, 399 127 LC/MS: (FA) ES-409,411 300 LC/MS: (FA) ES- 397 實例43 :合成3-(4-氣苯甲基）-4-氰基-5-(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基）噻吩-2_甲酸（化合物95)。
步驟1 :乙基-3-溴-4-氰基-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）噻 吩-2 -曱酸S旨。 向含有3,5-二溴-4-氰基噻吩-2-曱酸乙酯（300.0 mg， 0.8849 mmol，如 MPI10-008P1M 製備）及 3,6-二氫-2h-略喃-4-蝴酸頻哪醇酯（204 mg，0.973 mmol)於 1，4-二噁烷（8.98 mL，11 5 mmol)及水（0.925 mL，5 1.3 mmol)中之懸浮液的 微波小瓶中添加肆（三苯基膦）把（0)(102 mg，0.0885 mmol) 及碳酸链（865 mg，2.65 mmol)。密封小瓶，藉由使氬氣鼓 泡通過10分鐘脫氣，隨後在10(TC下在攪拌下加熱24小 158109.doc -334 - 201217365 時。隨後冷卻反應物至室溫且分配於EtOAc與水之間。分 離各層且用EtOAc(2x)萃取水層。經NazSO4乾燥經合併之 有機層’過濾且在真空中濃縮。對殘餘物之DCM溶液進行 管柱層析（40 g管柱，梯度溶離〇至25% EtOAc/己烷），得到 呈白色固體狀之3-漠-4 -氰基- 5-(3，6-二氫-2H-0辰喃-4-基）嗟 吩-2-曱酸乙酯（183 mg，產率 63%)。LCMS: (FA) ES+ 342, 344 ;NMR (400 MHz，DMSO) δ 6.86-6.79 (m，1H)， 4.36-4.27 (m, 4H), 3.82 (dd, /=5.4, 5.4, 2H), 2.53 (ddd, *7=2.1，4.9, 10.0, 2H), 1.30 (dd，>7.1，7.1，3H)。 步驟2 : 3-(4-氣苯曱基）-4-氰基-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4- 基）噻吩-2-曱酸乙酯。 於可密封反應小瓶中，使3-溴-4-氰基-5-(3,6-二氫-2H-派喃-4-基）噻吩，2-甲酸乙酯（180.0 mg，0.5260 mmol)及授 拌豆（stir pea)與甲苯（3χ)—起共沸且在高真空下乾燥隔 夜。向小瓶中添加雙（三第三丁基膦）鈀（〇)(26 88 mg， 0.05260 mmol)。排空小瓶，隨後用氬氣（2x)回填，此時經 由注射器添加0.50 Μ氯化4-氯苯甲基鋅之四氫呋喃溶液 (3_682 mL ’ 1.841 mmol)。在60°C下在攪拌下加熱反應物2 小時。冷卻反應物至室溫，隨後用Et〇Ac及飽和NH4ci水 溶液稀釋。將混合物轉移至分液漏斗中，分離各層且用 EtOAc(2x)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經 Na2S〇4乾燥’經由矽藻土墊過濾且在真空中濃縮，得到黃 色油狀物。將殘餘物溶解於DCM中且負載於40 g ISCO管 柱（梯度溶離：0-25% EtOAc/己烷）上，得到呈黃色固體狀 158109.doc -335- 201217365 之3-(4-氣苯甲基）-4-氰基-5-(3,6-二氩-2H-^J底喃-4-基）α塞吩-2-甲酸乙酯（92mg’43.60/o)。LC/MS:(AA)ES-386，388; lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38-7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.34-4.24 (m, 4H), 3.80 (dd, J—5.4, 5.4, 2H), 2.52 (dd, J=2.2, 5.0, 2H), 1.26 (dd, /=7.1, 7.1，3H)。 步驟3 : 3-(4-氣苯甲基）-4-氰基-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）噻吩-2-甲酸（化合物95) ^ 向含有3-(4-氣苯曱基）-4氰基- 5-(3,6-二氫-2Η-»底喃-4-基）噻吩-2-甲酸乙酯（43.0 mg，0.111 mmol)之圓底燒瓶中 添加四氫吱喃（1 ·23 mL ’ 15.2 mmo 1)、氫氧化納（1 ·〇 n水溶 液 ’ 0.925 mL· ’ 0.925 mmol)及曱醇（0.617 mL，15.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。經由添加1 n HC1水溶 液（2 mL)淬滅反應物，隨後用]gt〇Ac稀釋且轉移至分液漏 斗中。分離各層且用Et〇Ac(2x)萃取水層。用鹽水洗滌經 合併之有機層，經NaeO4乾燥且過濾，同時吸附於矽藻土 (10 mL)。進行管柱層析（40 g ISCO管柱，梯度溶離0-8%
MeOH/DCM) ’得到呈白色固體狀之3_(4氣苯甲基）_4·氰 基-5-(3，6-二氫-2H-哌喃-4-基）噻吩-2-甲酸（95)(25 mg， 63%)。LC/MS: (FA) ES-358，360 ; 4 NMR (400 MHz， DMSO) δ 14.04 (br s, 1H), 7.33 (d, J=8.5, 2H), 7.26 (d, 7=8.5, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.24 (d, J=2.9, 2H), 3.79 (dd，《/=5.4, 5.4, 2H)，3.32 (br s，2H)。 實例44 :合成4-(4-氣_3-氟苯甲基）_2-嗎啉-4-基-1，3-噻 158109.doc -336 - 201217365 唑-5-甲酸（化合物118)。
步驟1 : 2,4-二溴-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯。 在-78°C下在氬氣氛圍下’於50 mL配備有隔片之兩頸 RBF 中，冷卻 N，N-二異丙胺（0.04374 g，〇 4322 mmol)於四 氫呋喃（1.33 mL，16.4 mmol)中之溶液，此時逐滴添加正 丁基链（2.50 Μ之己烧溶液，0.1647 mL，〇.4116 mmol)且 在-78 °C下授拌所得溶液30分鐘。在-78°C下向上述溶液中 逐滴添加2,4-二漠售唾（0.100 g ’ 0.412 mmol)於四氫吱味 (1.33 mL，16·4 mmol)中之溶液’且在-78°C下攪拌此溶液 30分鐘。隨後，在-78°C下逐滴添加甲酸乙酯（0.07872 mL，0.8233 mmol)且攪拌混合物30分鐘。藉由添加水（20 mL)淬滅反應物，分離各層且用乙酸乙酯（3x20 mL)萃取水 層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2S04乾燥，過濾且 在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析（12 g Analogix管柱，梯 度溶離5%至10% EtOAc之己烷溶液）純化殘餘物，得到2,4-二溴-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯（60 mg，產率46%)。LC/MS: (FA) ES+ 314, 316, 318 ； NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.37 158109.doc -337- 201217365 (q，*7=7.1，2H)，1.44-1.33 (m，3H)。 步驟2 : 4-溴-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑_5-甲酸乙酯。 於可密封反應容器中，向2,4-二溴-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 (2.90 g ’ 9.21 mmol，如 WO 2005026149 中製備）及碳酸鉋 (9.00 g ’ 27.6 mmol)於四氫呋喃（24.3 mL，299 mmol)中之 懸浮液中添加嗎啉（0.883 mL，10.1 mmol)，此時密封容 器’且在90°C下在攪拌下加熱混合物4小時。用EtOAc及水 稀釋反應混合物且轉移至分液漏斗中。分離各層且用水洗 滌有機層’經Na2S04乾燥，過濾且在真空中濃縮。對殘餘 物進行管柱層析（梯度溶離，〇至50% EA之己烷溶液），得 到呈白色固體狀之4-溴-2-嗎琳-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 (2.4 g，產率 81%)。LC/MS: (FA) ES+ 321, 323 ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 4_30 (dd，《7=7.1，7.1，2H)，3.82-3.75 (m，4H)，3.58-3.50 (m，4H)，1.34 (dd，《7=7.1，7.1，3H)。 步驟3 :乙基-4-(4-氯-3 -氟苯曱基）-2-嗎琳-4-基- l，3-°塞 唑-5-甲酸酯。 於50 ml火焰乾燥圓底燒航中’授拌鋅（〇 183 g，〇 〇〇28〇 mol)、氣三甲基矽烧（8.9 pL，0.000070 mol)及 l，2-二漠乙 烷（6.0 pL，0.000070 mol)於 N，N-二甲基曱醯胺（2 4 mL， 0.031 mol)中之懸浮液15分鐘。向其中添加3_氟_4_氯苯甲 基溴（0.626 g，0.00280 mol)於 N，N-二甲基甲酿胺（4.8 mL，0.062 mol)中之溶液且在室溫下搜拌所得懸浮液隔 仗。向含有4-溴-2-嗎淋-4-基-1,3-0塞。坐-5 -曱酸乙醋（0.300 g ’ 0.000934 mol)及雙（三第三丁 基膦）鈀（〇)(36 mg， 158109.doc -338· 201217365 0.000070 mol)之火焰乾燥50 ml圓底燒瓶中添加以上有機 鋅溶液，且在60°C下在攪拌下加熱反應物60分鐘。用飽和 氣化銨淬滅反應物，隨後轉移至含有水（10 mL)及
EtOAc(40 mL)之分液漏斗中。分離各層且用Et〇Ac(2x30 mL)萃取水層。用鹽水（1 X)洗蘇經合併之有機層，經 Na〗S〇4乾燥’過慮且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於 DCM中，吸附於矽膠上且經由管柱層析（24公克Isco管柱， 梯度溶離，0-50% EtOAc/己烷）純化，得到4-(4-氣-3-氣苯 甲基）-2-嗎琳-4-基-1，3-售〇坐-5-曱酸乙醋（245 111呂，產率 68.2%) ° 步琢4 : 4-(4 -氣-3-氣苯曱基）-2 -嗎琳-4 -基-1，3 -°塞嗤-5 -曱 酸（化合物118)。 於50 mL圓底燒瓶中’將4-(4-氣·3-氟苯甲基）-2-嗎啉-4-基-1，3·噻唑-5-曱酸乙酯（0.245 g，0.000637 mol)、四氫吱 味（5.49 mL’ 0.0677 mol)及氫氧化經溶液（2·〇 μ水溶液， 3·18 mL，0.00637 mol)組合。在8〇°C下在攪拌下加熱混合 物2天’隨後冷卻至室溫且用水稀釋。隨後經由添加丨N HC1小心調節反應混合物至PH 5且轉移至含有EtOAc(40 mL)之分液漏斗中。分離各層且用Et〇Ac(2x30 mL)萃取水 層。用鹽水（lx)洗滌經合併之有機層，經Na2S〇4乾燥，過 濾且在真空十濃縮，得到白色固體，溶解於DCM中且吸附 於矽膠上。進行管柱層析（4g管柱，梯度溶離〇_2〇% Me〇H 之DCM溶液），隨後得到4_(4_氯_3_氟苯曱基） -2 -嗎咐^ - 4 -基· 1，3-噻唑-5-曱酸（118)(31 mg，14%)。LC/MS: (FA) ES + 158109.doc •339 · 201217365 357, 359 ； !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 7.48 (t, J=8.1, 1H), 7.24 (dd, 7=1.9, 10.5, 1H), 7.08 (dd, 7=1.5, 8.3, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.71-3.62 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 4H)。 由適當起始物質以類似於實例42之方法製備下表中之化 合物。 91 LC/MS: (FA) ES+ 339 93 LC/MS: (FA) ES+ 330 98 LC/MS: (FA) ES+ 355 101 LC/MS: (FA) ES+ 357, 359 103 LC/MS: (FA) ES+ 335 104 LC/MS: (FA) ES+ 373, 375, 377 109 LC/MS: (FA) ES+ 389 111 LC/MS: (FA) ES+ 373 114 LC/MS: (FA) ES+ 373, 375, 377 119 LC/MS: (FA) ES+ 323 120 LC/MS: (FA) ES+ 369, 371 實例45 :合成4-(2,3-二氫-M-苯并二氧雜環己烯-6-基甲 基）-2-(嗎啉-4-基）-1,3-噻唑-5-甲酸（化合物110)。
158109.doc •340- 201217365 步驟1 : 丁酸2-氯-3-側氧基-乙酯。 在〇°C下，於500 mL圓底燒瓶中，向3-側氧基丁酸乙醋 (7.69 mL ’ 60.3 mmol)於亞甲基氯（150 mL，2300 mmol)中 之溶液中緩慢添加硫酿氯（6.30 mL，77.8 mmol)。擾拌混 合物3小時，隨後用飽和NaHC〇3淬滅。將混合物轉移至分 液漏斗中’分離各層。用鹽水（lx)洗滌有機層，用Na2s〇4 乾燥，過渡且在真空中濃縮’得到丁酸2-氣-3-側氧基-乙 酉旨，其不經進一步純化即可立即使用。 步称2: 4-曱基-2-(嗎琳-4-基）-1,3-。塞。坐-5-甲酸乙酯。 於100 mL圓底燒瓶中，向丁酸2-氣_3_側氧基_乙酯（112 g，68.4 mmol)於異丙醇（250 mL，3300 mmol)中之溶液中 添加嗎啉-4-硫代曱醯胺（1〇.〇 g，68.4 mmol)。在回流下攪 拌混合物1小時，隨後在室溫下攪拌3天，在真空中移除揮 發物’將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉 水溶液稀釋。將混合物轉移至分液漏斗中，分離各層且用 NazSO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。將粗產物溶解 於DCM中，吸附於矽膠上且經由管柱層析（12〇 g ^⑶管 柱，梯度溶離，〇-1〇〇〇/0 EtOAc/己烷）純化，得到4-甲基_2-(嗎啉-4-基）-1，3-噻唑_5_曱酸乙酯（14 51 g，2個步驟之產率 82%)。LC/MS: (FA) ES+ 257，259 ; 4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 4.26 (dd, 7=7.1, 7.1, 2H), 3.87-3.67 (m, 4H), 3-59-3.42 (m, 4H), 2.55 (s5 3H), 1.33 (dd, J=7.1, 7.1, 3H) 〇 步驟3 : 4-(溴甲基）·2_(嗎啉_4_基）_1,3_噻唑巧·甲酸乙 S旨0 158109.doc -341- 201217365 向含有乙基-4·甲基-2-(嗎啉-4-基）-1，3-噻唑-5-甲酸酯 (14.50 g，56.5 7 mm〇l)於亞曱基氯（400 mL·，6000 mmol)中 之溶液的圓底燒瓶中添加N-溴丁二醯亞胺（10.07 g，56.57 mmol)及 2,2’-偶氮-雙-異丁腈（464 mg，2.83 mmol) 〇在回 流下攪拌混合物隔夜。經由添加亞硫酸氫鈉水溶液（2〇 g ’於200 ml水中）淬滅反應物且攪拌20分鐘。將混合物轉 移至分液漏斗中，分離各層且用DCM(2x)萃取水層。用 NaaSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。將所 得殘餘物溶解於DCM中且吸附於矽膠上。經由管柱層析 (220 g ISC0管柱，梯度溶離〇_1〇% EtOAc於1:1 DCM:己烷 中之溶液）純化，得到4-(溴甲基）-2-(嗎啉-4-基）-1，3-噻唑- 5-甲酸乙酯（13.5 g，產率 71.1%)。LC/MS: (FA) ES+ 335, 337 ； JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.76 (s, 2Η), 4.30 (dd, 7.1, 2H), 3.88-3.72 (m, 4H), 3.62-3.49 (m, 4H), 1.35 (dd, J=7A, 7.1, 3H) 〇 步驟4 : 4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯_6_基曱基 2-(嗎琳-4-基）-1，3-°塞。坐-5-曱酸乙6旨β 將4-(>臭甲基）-2-(嗎琳-4-基）-1,3-嘆唾_5_甲酸乙醋（109.4 mg ’ 0.326 mmol)、1，4-苯并二噁烷-6-蝴酸（91.0 mg，〇.506 mmol)、肆（三苯基膦）|巴（〇)(43 〇 mg，〇 〇372 mm〇1)、碳酸 絶（430 mg，1.3 mmol)、二噁烷（2 19 社，28 〇 mm〇1) 及水（43·8 μί，2.43 mmol)在配備有攪拌棒之小瓶中組 合》密封小瓶且經氮氣置換氛圍。對小瓶進行音波處理1 分鐘，隨後在90°C(加熱塊溫度）下在攪拌下加熱丨小時。冷 158109.doc •342- 201217365 卻反應物至室溫，打開小瓶且於搜摔之生理食鹽水中浮滅 内含物。將經淬滅混合物轉移至分液漏斗中且用乙酸乙醋 萃取兩次。合併萃取物，用生理食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥’過德且在真$中濃、缩，留下橙色油狀物。#由石夕膠層 析（梯度溶離：乙酸乙酯/己烷0/100至1〇〇/〇)純化粗殘餘 物’得到呈白色粉末狀之‘…二氫丄‘苯并二氧雜環己 烯-6·基曱基）-2-(嗎啉-4-基）-1，3_噻唑_5_甲酸乙酯（6〇 mg， 47%產率）。LC/MS (FA) eS+ 391 ; lH NMR (3〇〇 MHz， • DMSO-d6) δ: 6.67-6.74 (m, 3H), 4.20 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.17 (s, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 4H), 3.46-3.43 (m, 4H)，1.24 (t，3H，/=7.1 Hz)。 步驟5 : 4-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯_6_基曱基）_ 2-(嗎琳-4-基）-l，3-雀β坐-5-甲酸（化合物no)。 將4-(2,3-二氧-1，4-苯并二氧雜環己烯_6_基甲基）_2•(嗎 淋-4-基）-1，3-〇塞唾 _5_曱酸乙酯（58.0 mg，0.000148 mol)置 於50 ml配備有攪拌棒之圓底燒瓶中。添加四氫呋喃（2 25 * mL，0·0277 mo1)及甲醇（〇·5〇 mL，0.012 mol}且攪拌混合 物’得到透明溶液。單份添加氫氧化鋰水溶液（2 〇 M， 0.750 mL，0.00150 mol)，得到淺黃色溶液，在室溫下在 氮氣氛圍下攪拌15分鐘。隨後在回流下加熱反應物2·5小 時’冷卻至室溫且用水（約25 ml)稀釋，得到淺灰色透明溶 液，在至下在氣氣氣圍下撥抖隔夜。向搜摔岑液中緩慢 添加1 N HC1(1.8 ml)以降低pH值為約3(pH紙），之後形成 白色沈澱物。攪拌混合物約15分鐘，此時於燒結漏斗上收 158109.doc -343- 201217365 集固體，用水洗滌，且在室内真空下，在氮氣流下於漏斗 上乾燥數小時，得到呈淺灰色粉末狀之4-(2,3-二氫-1，4-苯 并二氧雜環己烯-6-基曱基）-2-(嗎啉-4-基）-1,3-噻唑-5-曱酸 (110)(45 mg，84%產率）。LC/MS (FA) ES+ 363 ; 4 NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 6.76-6.64 (m, 3H), 4.17 (s, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.77-3.61 (m, 4H), 3.51-3.34 (m, 4H)。 由適當起始物質以類似於實例45之方法製備下表中之化 合物。 99 LC/MS: (FA) ES+ 357, 359 128 LC/MS: (AA) ES+ 373 286 LC/MS: (FA) ES+ 361 288 LC/MS: (AA) ES+ 385 289 LC/MS: (FA) ES+ 376 290 LC/MS: (FA) ES+ 391, 393, 395 292 LC/MS: (AA) ES+ 356 299 LC/MS: (AA) ES+ 373 302 LC/MS: (FA) ES+ 358 303 LC/MS: (FA) ES+439, 441 310 LC/MS: (AA) ES+ 373 314 LC/MS: (AA) ES+ 373 318 LC/MS: (FA) ES+ 398 319 LC/MS: (AA) ES+ 373 325 LC/MS: (FA) ES+ 380 328 LC/MS: (FA) ES+ 344 335 LC/MS:(AA) ES+385 338 LC/MS: (AA) ES+ 373 339 LC/MS: (FA) ES+ 365 340 LC/MS: (AA) ES+ 373 341 LC/MS: (AA) ES+ 345 344 LC/MS: (AA) ES+ 356 實例46 :合成4-(4-氣苯甲基）-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-1,3-噻唑-5-甲酸（化合物100)。 158109.doc -344· 201217365
步驟1 : 2-溴-4·(4-氯苯基）_3-側氧基丁酸乙酯。 於250 mL圓底燒瓶中，向4_(4_氯苯基）_3_側氧基丁酸乙 酯（4.04 g，16.8 mmol)於亞甲基氣 〇〇〇 mL , 2〇〇〇 mm〇1)中 之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺（3.13 g, 176 mm〇1)，且在 至皿下攪拌混合物3小時。經由添加丨〇% NaHS〇3水溶液 (50 mL)淬滅反應物且劇烈攪拌所得兩相混合物15分鐘。 將反應混合物轉移至分液漏斗中’分離各層且用 CH2Cl2(30mL)萃取水層。用飽和NaHC〇3A溶液（5〇mL)洗 滌經合併之有機層，經無水MgS〇4乾燥，過濾且在真空中 濃縮，得到呈黃色油狀之2-溴-4-(4-氯苯基）-3-側氧基丁酸 乙酯（5.23 g，產率97.5%)，其不經進一步純化即可使用。 LC/MS (FA) ES-317, 319, 321。 步驟2 : 2-胺基-4-(4-氣苯甲基）-l，3-噻唑-5-曱酸乙酯。 於100 mL圓底燒瓶中，向2-溴-4-(4-氣苯基）-3-側氧基丁 酸乙醋（990 mg ’ 3.1 mmol)於異丙醇（20 mL，300 mmol)中 之溶液中添加硫腺（590 mg，7.8 mmol)，且在回流下撥拌 所得混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，隨後在減壓下 濃縮。將殘餘物懸浮於EtOAc(50 mL)中，隨後依序用飽和 158109.doc •345- 201217365
NaHC〇3水溶液（50 mL)及鹽水（5〇 mL)洗滌。經無水MgS〇4 乾燥所得有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-胺 基-4-(4-氣苯甲基H，3_噻唑_5•曱酸乙酯（9〇〇 ，產率 >99%)，其不經進一步純化即可使用。lC/Ms es + 297, 299 〇 步称3 · 2-溴-4-(4-氯苯甲基）-1，3-噻唑_5·曱酸乙酯。 於250 mL圓底燒瓶中，向2-胺基-4-(4-氣苯甲基；^,3-噻 唑-5-甲酸乙酯（786 mg，2.65 mmol)於乙腈（75 mL，1400 mmol)中之溶液中添加溴化銅(n)(963 mg，4 3 1随⑷。在 室溫下攪拌懸浮液丨5分鐘，得到綠色溶液。向混合物中添 加亞硝酸第三丁酯（0.630 mL，5·30 mmol)，隨後在7crC下 在擾拌下加熱反應物1 ·5小時。使反應混合物冷卻至室 溫’隨後在減壓下濃縮。藉由管柱層析（8〇公克管柱，梯 度溶離10°/。至50% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到呈黃色糖 漿狀之2-溴-4-(4-氣苯甲基）-1,3-嗟〇坐_5-甲酸乙酯（820 mg ;產率 86。/。）。LC/MS (FA) ES+ 360, 362, 364 ; ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.33-7.20 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (dd，*7=7.1，7.1，2H)，1.36 (dd，>7.1，7.1，3H)。 步驟4 :乙基-4-(4-氣苯曱基）-2-(3,6 -二氫-2H->^喃-4-基）-1，3-噻唑-5-甲酸酯。 藉由真空及用氬氣回填四次將2-溴-4-(4-氯苯甲基）·l，3-噻唑-5-曱酸乙酯（289mg，0·802mmol)、三丁基（3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）錫烷（332mg，0.890mmol)、肆（三苯基膦） 把（0)(46.4 mg，0.0401 mmol)、氣化裡（1.20E2 mg，2.82 158109.doc -346- 201217365 mmol)及蛾化銅（1)(45.8 mg，0.241 mmol)於無水 1，4-二鳴 烷（6.26 mL，80.2 mmol)中之混合物脫氣，隨後在回流下 在氬氣下加熱3小時。經由石夕藻土用1〇〇/。MeOH之DCM溶 液洗滌過濾混合物。在真空中移除揮發物且藉由濃縮添加 矽膠之DCM溶液使殘餘物吸附於矽膠》進行管柱層析（梯 度溶離，0至20% EA之己烷溶液）’得到呈白色固體狀之乙 基-4-(4-氣苯曱基）-2-(3,6-二氫-2H-0底喃-4-基）-1，3-嗟》坐-5-甲酸酯（113 mg，38.9%)。4 NMR (300 MHz，DMSO) δ 7.35-7.31 (m，2Η)，7.27-7.23 (m，2Η)，6.86-6.83 (m，1Η)， 4.40 (s，2H)，4.29 (q，J=6.9，2H)，4.25-4.22 (m, 2H)，3.78 (t，J=5.4, 2H)，2.51-2.46 (m，2H), 1.27 (t，J=6.9 Hz, 3H)。 步驟5:4-(4-氣苯曱基）-2-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-1，3- 噻唑-5-甲酸（化合物loo)。 於配備有搜拌棒之圓底燒瓶中，用氫氧化鐘（1〇 M水溶 液，2.40 mL，2.40 mmol)處理 4-(4-氯苯甲基）-2-(3,6-二氫 _ 2H-哌喃-4-基）-i，3-噻唑 _5_ 甲酸乙酯（1〇9 mg，0.300 mm〇l) 於四氫呋喃（3.33 mL，41.1 mmol)及甲醇（1.67 mL，41.1 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。經由添加丨N HC1水溶液調節PH值為約3，隨後用EtOAc稀釋反應物且轉 移至分液漏斗中。分離各層且用EtOAc(2x)萃取水層。用 鹽水洗滌經合併之有機層，經NazSO4乾燥，過濾且在真空 中？辰縮。進行管柱層析（梯度溶離，〇至1〇% Me〇H2DCM 溶液），得到呈白色粉末狀之4_(4_氯苯甲基）2 (3,6_二氫· 2H_ 哌喃 基 X，3-噻唑-5-甲酸（100)(53 mg，產率 530/〇)。 158109.doc •347· 201217365 LCMS: (FA) ES+ 336 ； !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.52 (bs, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24-4.22 (m, 2H), 3.77 (t, J=5.4, 2H), 2.50-2.45 (m，2H)。 實例47 :合成3_[胺基（4-氣苯基）甲基】_4-氰基-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸鹽酸鹽（化合物113)。
步驟1 : Ν-[(Ε)-(4·氣苯基）亞甲基]_2_甲基丙烷_2_亞磺醯 胺。 在氣氣氛圍下向4-氣苯甲醛（2.88 g，20.5 mmol)、〇 (-)-2-曱基-2-丙院亞磺醯胺（1.40 g，116匪〇1)及（R)-(+)-2-曱基-2-丙烷亞磺醯胺（1.4〇 g，u 6 mm〇1)於無水四氫呋 喃（30.0 mL)中之溶液中逐滴添加四異丙醇鈦（6 〇〇 ， 20.3 mmol) 〇在室溫下攪拌透明溶液3小時。添加亞甲基氣 (200 mL)及水（2.0 mL)且在室溫下攪拌混合物i小時。經由 矽藻土過濾懸浮液且用DCM洗滌。在真空中濃縮濾液且藉 由管柱層析（梯度溶離：0-20% Et〇Ac/己烷）純化，得到N_ 158109.doc -348 · 201217365 [(E)-(4-氯苯基）亞甲基]-2-曱基丙烷-2-亞磺酿胺（3.93 g， 產率 78.7%)。LCMS: (FA) ES+ 244 ; 4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.55 (s, 1H), 7.78-7.80 (d, 2H, J=8.53 Hz), 7.44-7.47(d，2H，J = 8.53 Hz)，1.26 (s，9H)。 步驟2 : 3-{[(第三丁基亞磺醯基）胺基](4-氣苯基）甲基}-4-氰基-5-(嗎啉-4-基）噻吩_2-甲酸。 將4-氰基-3-埃-5-嗎嚇·_4-基°塞吩-2-甲酸（1.44 g，3.96 mmol ’如W〇2〇09/l5474l中製備）懸浮於無水四氫呋味 φ (80·0 mL ’ 986 mmol)中，在氮氣氛圍下進行音波處理1〇分 鐘且於丙_ -乾冰浴_冷卻1 〇分鐘。經7分鐘逐滴添加苯基 链（1.8 Μ正丁醚溶液，8.81 mL，15.9 mmol)。在冷卻下搜 摔懸浮液5分鐘’此時移除冷卻浴且在不進行冷卻下授摔 懸浮液7分鐘。於丙酮-乾冰浴中再冷卻反應混合物1〇分 鐘，此時經8分鐘逐滴添加Ν-[(Ε)-(4-氯苯基）亞曱基]_2_曱 基丙烧_2_亞磺醯胺（2.91 g，11.9 mmol)於無水四氫吱喃 (20.0 mL，246 mmol)中之溶液，且在冷卻下攪拌混合物3〇 Φ 分鐘。依序用曱醇（5.0 mL，120 mmol)及乙酸（1〇 mL，18 mmol)淬滅混合物且升溫至室溫。在真空中移除揮發物且 用水及EtOAc稀釋殘餘物。分離各層且用扮〇八以2>^萃取水 層。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經乾燥，過 濾且在真空中濃縮。經由管柱層析（梯度溶離：A㈧Η, MeOH/DCM’ 0/0/100至〇·5/4 5/95)純化，得到非對映異構 體混合物形式之3-{[(第三丁基亞續酿基）胺基]⑷氣苯基） 甲基Η-氰基-5-(嗎琳-4·基）嗓吩甲酸。主要非對映異構 158109.doc •349· 201217365 體：1.19 g ’ 產率 62.2%。（FA) ES+ 482; ES-480 ; 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.3 1-7.33 (m, 2H), 7.15-7.17(m, 2H), 6.14 (br s, 2H), 3.87-3.89 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 4H), 1.21 (s, 9H)。次要非對映異構體：（〇 292 g ’產率15.3%)。（FA) ES+ 482; ES- 480 ； !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26-7.34 (m, 4H), 6.29-6.38 (m, br, 2H), 3.84-3.86 (m, 4H), 3.56-3.60 (m，4H), 1.35 (s，9H)。 步驟3 : 3-[胺基（4-氯苯基）曱基]_4_氰基_5_(嗎啉_4_基）噻 吩-2·曱酸鹽酸鹽（化合物113)。 向3-{[(第二丁基亞績醯基）胺基](4_氯苯基）甲基卜氰 基-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸（1.46 g，3.03 mmol)於亞曱基 氣（25.0 mL)中之溶液中緩慢添加鹽酸（4 M丨〆二噁烷溶 液，15.0 mL)，且在室溫下攪拌所得懸浮液！小時。經由 精細玻璃料漏斗過濾懸浮液。用DCM洗滌所收集固體且在 真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之3·[胺基（4_氣苯基）甲 基]-4-氰基-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸鹽酸鹽（113)(11〇 g， 產率 86.5%)。LCMS: (FA) ES+ 378; ES_ 376 ; lH 函尺 (400 MHz, CD3OD) δ 7.44-7.90 (m, 4Η), 5.84 (s, 1H), 3.8i_ 3.84 (m，4H)，3.64-3.67 (m，4H)。 由適當起始物質以類似於實例47之方法製備下表中之化 合物。 291 317 323 ~342~ ~353
LC/MS: (FA) ES+ 412,413: ES- 410.4lT LC/MS: (FA) ES- 454,456 LCMS: (FA) ES+ 498; ES- 496 LC/MS: (FA) ES+ 516. 518: RS- S14 515 LC/MS: (FA) ES+ 420 158109.doc -350· 201217365 354 LC/MS: (FA) ES+ 452 ---- 357 LC/MS: (FA1) ES+ 394; ES- 392 -- 實例48 :合成4-U-(4·氣苯基）乙基卜2_(嗎啉_4·基 噻唑-5-甲酸（化合物121)。
步驟1 : 4-(4-氯苯基）-3·側氧基戊酸乙酯。 在-10°C(内部溫度）下，於圓底燒瓶中，經1〇分鐘向2,2_ 二甲基-1，3-二。惡烧-4,6-二酮（麥德魯姆氏酸（Meldruin,s acid)，2.91 g，20.2 mmol)於亞甲基氣（u 3 mL，177 mmol)中之懸浮液中添加D比咬（4.00 mL，49.5 mm〇l)。在 -io°c下，經1小時向所得透明溶液中逐滴添加2_(4_氯苯基） 丙醯氣（4.10 g，20,2 mm〇i)於亞曱基氣（7 93 m]L，124 mmol)中之溶液。隨後在_1(rc下攪拌反應混合物1小時， 接著在室溫下攪拌1小時。將混合物傾倒於鹽酸（2 〇〇 M水 溶液，45.3 mL，90.6 mmol)及冰中，分離各層且用CH2CI2 萃取水相。用1 N鹽酸及鹽水洗滌經合併之有機層，經無 水MgS〇4乾燥’過濾且在真空中濃縮。向粗殘餘物中添加 乙醇（39.6 mL’ 679 mmol)且在回流（89。(：浴溫）下加熱混合 物3小時。冷卻至室溫後，在真空中移除揮發物。使用 158109.doc -351- 201217365 DCM使殘餘物吸附於二氧化矽上且經由管柱層析（梯度溶 離：0至20% EtOAc/己烷）純化，得到呈黃色油狀之4-(4·氯 苯基）-3-側氧基戊酸乙酯（2.94 g，92%) » LCMS:彳ES + 255 ； !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34-7.30 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.90 (q, J=7.2, 1H), 3.40 (d, J=15.6, 1H), 3.30 (d, J=15.6, 1H), 1.40 (d, J=6.8, 3H), 1.23 (t, J=7.2, 3H)。 步称2.4-[1-(4-氣苯基）乙基]_2-(嗎淋_4_基）_1，3_11塞0坐_5_ 甲酸乙酯。 在〇°C下向4-(4-氯苯基）-3-側氧基戊酸乙酯（178 g，6 99 mmol)於亞甲基氣（22.4 mL，349 mmol)中之溶液中添加硫 醯氣（566 pL，6.99 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。 用飽和NaHC〇3水溶液淬滅反應物且轉移至分液漏斗中。 分離各層且用鹽水洗滌有機層，經無水Mgs〇4乾燥，過濾 且在真空中濃縮。所得殘餘物不經進一步純化而立即使 用。 於圓底燒瓶中’向以上粗殘餘物於異丙醇（5〇 3 ， 657 mmol)中之溶液中添加嗎啉·4_硫代甲醯胺（144 g， 9.86 mmol)。在90°C下在攪拌下加熱反應混合物9〇分鐘。 在真空中移除揮發物，將殘餘物再溶解於DCM中且在攪拌 下用飽和NaHC〇3水溶液處理3〇分鐘。分離各層且用DCM 萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Mg2S〇4乾 燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析（梯度溶離：〇至 25% EtOAc之己烷溶液）純化，得到呈白色固體狀之扣。· 158109.doc -352- 201217365 (4-氣苯基）乙基]-2-(嗎琳_4_基）-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯（1.45 g，57.9%)。LCMS: (FA) ES+ 381 ; 4 NMR (400 MHz， DMSO) δ 7.41-7.37 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 5.12 (q, J=7.2 , 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.57-3.48 (m，4H)，1.57 (d，J=6.8, 3H)，1.33 (t，J=7.2, 3H)。 步稱3 : 4-[l-(4-氯苯基）乙基]-2-(嗎琳_4_基）_i，3_n塞唾_5_ 曱酸（化合物121)。向4-[1-(4-氣苯基）乙基]_2-(嗎啉-4-基）-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯（1.42 g，0.00373 mol)於四氫呋喃 (30.2 mL ’ 0.373 mol)及甲醇（6.04 mL，0.149 mol)中之溶 液中添加氫氧化鈉（1.0 N水溶液，29·8 mL，0.0298 mol)， 且在65°C下加熱所得渾濁混合物5小時。冷卻反應物至室 溫’用水稀釋且經由添加1 N HC1水溶液調節至pH 3.0。將 混合物轉移至分液漏斗中且分離各層。用Et〇AC萃取水層 且經MgS〇4乾燥經合併之有機層，過濾且在真空中濃縮， 得到呈白色固體狀之氯苯基）乙基]_2_(嗎啉_4•基）_ 1，3-«塞》坐-5-曱酸（121)(1.21 g，產率 92%)。LCMS: (FA) ES+ 353 , !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.70 (bs, 1Η), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 5.09 (q, J=7.2, 1H), 3.69-3.76 (m，4H)，3·48-3·39 (m，4H)，1.49 (d，J=6.8, 3H)。 由適當起始物質以類似於實例48之方法製備下表中之化 合物。 304 LC/MS:(AA)ES+381.383 332 LC/MS: (AA) ES+ 387. 389 實例49 :合成4-氰基_3·【(3,4-二氣苯基二甲基胺基）甲 158109.doc 353 · 201217365 基]-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸（化合物362)
步驟1 : 4-氰基-3-[(3,4-二氣苯基）（二甲基胺基）曱基]_5_ (嗎琳-4-基）嘆吩-2-甲酸。 向3-[胺基（3,4- 一氣苯基）甲基]-4-氰基- 5-(嗎琳-4-基）塞 吩-2-甲酸.HC1( 186.0 mg，0.4145 mmol，根據實例 6製備） 於甲醇（8.09 mL，0.101 m〇l)中之懸浮液中添加1〇 M曱醛 水溶液（74.00 μί，0.9119 mmol)及氰基硼氫化鈉（130 mg， 2.07 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌16小時。添加1〇 M甲 酸水溶液（74.00 μι，0.919 mmol)及氰基硼氫化納（〇130 g，2.07 mmol)且在室溫下攪拌72小時。用飽和碳酸氫鈉水 溶液淬滅反應物’添加EtOAc，分離各層，用w/Et〇Ac再 次萃取，合併有機層，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗條有機 層，經NazSO4乾燥’過濾，向濾液中添加矽藻土且在真空 中濃縮。經由石夕膠管柱層析（梯度溶離：1 〇〇% DCM至80/〇 MeOH之DCM溶液）純化乾負載物，得到呈灰白色固體狀之 外消旋4-氰基-3-[(3,4-二氯苯基）（二甲基胺基）曱基]_5_(嗎 琳-4-基）噻吩-2-甲酸（134 mg，680/〇)。LC/MS: (FA) 440, 442, 444 ； NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80-7.76 (m, 2 Η), 7.53 (dd, 7=8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.74-3.64 (m，4H)，3.53-3.38 (m，4H)，2.76 (s，3H)，2.42 (s，3H)。與 158109.doc -354- 201217365 另一批134 mg外消旋體合併以用於對掌性HPLC，獲得純 對映異構體。於 1C 4.6x250 mm上用 90/10/0.1 HEX/ETOH/ DEA純化（注射10 μι，以1.0毫升/分鐘進行70分鐘，CD AT 254 nm)，獲得二乙胺鹽形式之經分離對映異構體。將各 化合物峰1及峰2分別溶解於水中，用1 N HC1水溶液酸化 至pH 2，用w/EtOAc(3x)萃取，合併有機層且用w/鹽水洗 滌，經Na2S04乾燥，過濾，在真空中濃縮，添加水，冷凍 乾燥，束乾隔夜，回收到母化合物。峰1 (103 mg，棕褐色 _ 固體，總產率 27%)LC/MS: (FA) 440，442，444 ; 4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80-7.76 (m, 2 Η), 7.53 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.53-3.38 (m, 4H)，2.76 (s, 3H), 2.42 (s，3H)。峰 2(80 mg，米色固體，總 產率 20%)LC/MS: (FA) 440, 442, 444 ; *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80-7.76 (m，2 H)，7.53 (dd，*7=8.4, 2.1 Hz, 1H)， 5.26 (s, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.53-3.38 (m, 4H), 2.76 (s, 3H)，2.42 (s，3H)。 # 由適當起始物質以類似於實例49之方法製備下表中之化 合物。 336 LC/MS: (FA) ES+ 440, 442, 444 351 LC/MS: (FA) ES+ 406, 408 實例50 :合成4-氰基-5-丨2-(羥基甲基）嗎啉-4-基]-3-(2-萘 基甲基）噻吩-2-甲酸（化合物297)。 158109.doc -355- 201217365
步驟1 : 3-溴-4-氰基-5-[2-(羥基甲基）嗎啉-4-基]噻吩-2-甲酸乙酯 將3，5-二溴-4-氰基噻吩-2-曱酸乙酯（0.360 g，1.06 mmol)、碳酸链（1.05 g ’ 3.21 mmol)、2-羥基曱基嗎琳（137 mg ’ 1.17 mmol)及四氫吱喃（4.5 mL，36 mmol)在 15 mL配 備有攪拌棒之壓力容器中組合。密封容器且在90°C下在攪 拌下加熱rxn 4小時。冷卻反應物至室溫。將rxn傾倒於水/ 生理食鹽水中。再用水隨後用乙酸乙酯洗滌反應容器，且 將其添加至淬滅物中，隨後轉移至分液漏斗中。用 EtOAc(3X)萃取水層。合併萃取物，用生理食鹽水洗滌， 經Na2S〇4乾燥，過濾，添加石夕藻土，在真空中濃縮且在高 真空下乾燥30分鐘》經由矽膠層析（梯度溶離：
EtOAc/己烷）純化乾負載物，得到163 mg固體（41%產率）。 *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.91 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.99-3.92 (m, 3 H), 3.69-3.58 (m, 2 H), 3·50 (dt，/=10.5, 5.2 HZ，1H)，3.41 (dt，邱' 5·8 Hz，1H)， 3.37-3.27 (m，1H，在_ 峰下），3.15_3〇8 (m，1H)，126 … 158109.doc -356- 201217365 J=7.1 Hz, 3H) 步驟2 : 4-氰基-5_[2-(羥基甲基）嗎啉-4-基】-3-(2-萘基甲 基）噻吩-2-甲酸乙酯及4-氰基_5-[2-(羥基曱基）嗎啉-4-基]-3-(2-萘基甲基）嘆吩_2-甲酸 將雙（三第三丁基膦）鈀（0)(16.44 mg，0.03218 mmol)及 3-溴-4-氰基-5-[2-(羥基曱基）嗎啉_4_基]噻吩-2-曱酸乙酯 (161·0 mg ’ 0.4290 mmol)在配備有攪拌棒及隔片之乾燥圓 底燒瓶中組合。排空/用氬氣（3X)再填充，隨後經由注射器 φ 添加0_50 M溴化2-萘基甲基辞之四氫呋喃溶液（1.72 mL， 0.858 mmol) ’得到棕色溶液。在室溫下攪拌反應物5分 鐘，隨後在60°C下攪拌1.5小時。添加雙（三第三丁基膦）鈀 (0)(38.4 mg’ 0.0751 mmol)及 0·50 Μ溴化 2-萘基曱基鋅之 四氫吱σ南溶液（1.29 mL ’ 0.644 mmol)，脫氣（2X)且用w/氬 氣沖洗，在60 C下加熱1小時。冷卻混合物至室溫，用 EtOAc稀釋，隨後用飽和NH4CU#液淬滅。將經淬滅混合 物轉移至分液漏斗中，分離各層且再用Et〇Ac萃取水層一 籲 次，合併有機層，用w/鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且 在真空中濃縮。添加EtOAc及石夕藻土，旋轉蒸發，在高真 空下乾燥30分鐘。於40 g ISC0管柱（梯度溶離：〇_55% EtOAc/己烷）上純化乾負載物，獲得119 mg黃色油狀物 (64%產率）。LC/MS (AA) ES+ 437。 向配備有攪拌棒之rbf中之乙基-4-氰基_5_[2·(羥基甲基） 嗎啉-4-基]-3-(2萘基甲基）噻吩-2-甲酸酯（〇 116 g，〇.266 mmol)中添加四氫呋喃（2_96 mL，36 4 mm〇1)、i 〇〇〇 1^氫 158109.doc -357- 201217365 氧化納水》谷液（2.22 mL，2.22 mmol)及甲醇（1.48 mL，36.5 mmol)。在室溫下搜拌所得黃色混合物16小時。藉由添加 2.5 mL 1 N HC1水溶液至ρΗ 2淬滅反應物且添加EtOAc。 轉移至分液漏斗中，分離各層，用w/EtOAc(2x)萃取水 層，合併有機層，用w/鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾， 添加矽藻土且在真空中濃縮。經由於4〇 g ISCO管柱上矽 膠層析（梯度溶離0-20% MeOH/DCM)純化乾負載物，得到 66 mg 白色固體（61% 產率）。LC/MS(FA)ES+ 409;ES-々(n^HNMRHOOMHz’DMSCOSlSMCbrs’lHLT.SS-7.77 (m, 3 Η), 4.7 (Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 4.57-4.47 (m, 2H), 3.94-3.77 (m, 3 H), 3.65-3.53 (m, 2 H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.47 (dd, 7=11.3, 5.0 Hz，1H)，3.37 (dd，《7=11.3, 5.8 Hz，1H，與 H20峰重疊），3.15 (td，J=12.1, 3.4 Hz，1H)，2.99-2.89 (m，1H)。 實例10 ·合成2-嗎琳基-4-(蔡-2 -基甲基）嗟唾-5 -績酿胺 (化合物329)
步驟1，製備2,4-二溴噻唑-5-磺醯氣 在授拌下經15分鐘向含有氣續酸（5 1.0 mL，767 mmol)之 158109.doc •358- 201217365 燒瓶中添加2,4-二溴噻唑（10.2 g，42.0 mmol)。加熱所得 溶液至1 50 C隔夜。藉由小心且緩慢傾倒於冰（5〇〇 mL)上淬 滅反應物。用乙酸乙酯（2x200 mL)萃取所得沈澱物且用水 洗蘇經合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層 析（乙酸乙酯/已烷=〇/10〇415/85)純化殘餘物，得到8.1 g(56%產率）呈黃色油狀之部分固化標題化合物。nmr (400 MHz，CDC13) δ: 145.04, 138.78, 131.81。 步驟2，製備2,4-二溴噻唑-5-磺醯胺 向 2,4- 一 >臭嘍。坐-5-續醯氣（3.17 g ’ 9.28 mmol)於 THF(51.4 mL)中之混合物中添加33% NH4OH水溶液（24.1 mL，278 mmol)，且在室溫下攪拌反應物3〇分鐘。在真空 中濃縮反應物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯（1〇〇 mL)及水 (100 mL)中。用乙酸乙酯（5〇 mL)萃取水層且用水（5〇 mL) 及鹽水（50 mL)洗滌經合併之有機層，隨後乾燥且在真空 中濃縮》藉由矽膠層析（乙酸乙酯/DCM=0/100->20/80)純 化殘餘物，得到1.7 g(57〇/。產率）呈白色固體狀之標題化合 物。LC/MS (FA) ES+ 321’ 323, 325。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ: 8.33 (s，2H)。 步驟3’製備4-溴-2-嗎啉并噻唑-5-磺醯胺 加熱2,4-二溴噻唑-5-磺醯胺（0.515 g，1.60 mm〇i)、嗎啉 (0.153 mL，1.76 mmol)、THF(4.22 mL)及碳酸铯（1·56 g， 4.80 mmol)於密封管中之混合物至肋它後維持4小時。在真 空中濃縮經冷卻反應物且將殘餘物溶解於乙酸乙醋（5〇 mL)及水（50 mL)中。分離各層且用水（15 mL)洗滌有機 158109.doc -359- 201217365 層’乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（乙酸乙酯/ DCM=0/100->50/50)純化殘餘物，得到230 mg(44%產率）呈 白色固體狀之標題化合物。LC/MS (FA) ES+ 328, 330。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.76 (s, 2Η), 3.69-3.66 (m, 4H)，3.43-3.40 (m, 4H)。 步驟4，製備2-嗎啉基-4-(萘-2-基甲基）噻唑-5-磺醯胺 向乾燥燒瓶中添加4-溴-2-嗎啉并噻唑-5-磺醯胺（194 mg，0.591 mmol)、THF(4.79 mL)、乙酸鈀（11)(1.33 mg， 0.00591 mmol)及二環己基（2，，6，-二曱氧基聯苯_2-基）膦 (4·85 mg，0.0118 mmol)。攪拌混合物5分鐘，隨後經3〇分 鐘逐滴添加0·500 Μ溴化2-萘基甲基鋅之THF溶液（4.14 mL，2.04 mmol)。在室溫下攪拌反應物丨小時且用飽和氣 化銨（10 mL)淬滅。用乙酸乙酯（2x25 mL)萃取反應物且用 水（15 mL)洗滌經合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析（乙酸乙酯/DCM=0/100->40/60)純化殘餘 物’得到所要產物與殘餘4-溴-2-嗎啉并噻唑-5-磺醯胺之 混合物。藉由製備型逆相層析純化此物質，得到51 mg(22°/〇產率）呈白色固體狀之標題化合物。lC/ms (FA) ES+ 390 ° lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.85-7.77 (m, 4H), 7.71 (bs, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 3.64-3-61 (m，4H)，3.35-3.32 (m，4H)。 實例51 :合成4-氰基-3-[l-(3,4-二氣苯基）丁 _3_烯基】· 5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸酯（化合物355) 158109.doc •360· 201217365
步驟1 :在0°C 下向 N，N-二異丙胺（1.79 mL，12.8 mmol) 於四氫呋喃（10_0 mL，123 mmol)中之溶液中逐滴添加2 5〇
Μ正丁基链之己烷溶液（4·68 mL，11.7 mmol)。在氮氣氛 圍下授拌溶液10分鐘，隨後冷卻至_ 7 8 °C。經由套管向ldA 溶液中逐滴添加3,4·二氣苯基乙酸甲酯（2 27 g，1〇 4 mmol)於四氫呋喃（10 〇 mL)中之溶液。攪拌1〇分鐘後使 反應物升溫至〇°C後維持丨小時。冷卻溶液至_78〇Ci整份添 加烯丙基溴（2.24 mL，25.9 mmol)。在10分鐘内使反應物 溫至〇°C。攪拌1小時後，用NH4C1飽和溶液淬滅反應物且 用EtOAc(x3)萃取。乾燥經合併之有機層且濃縮，得到橙 色油狀物。進一步於矽膠管柱（梯度溶離，0-10% EtOAc/ 己院）上純化’彳寸到呈無色油狀之2(3,4-二氣苯基）戊-烯 酸甲8日（2.47 g ’ 92·0%產率）。4 丽R (400 MHz，CDC13) δ 7.43-7.37 (m, 2H), 7.18-7.12 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.73- 5.60 (ddt, J=17 1 ι Λ。， 5 10·2, 6.8 Hz, 1H), 5.12-4.98 (m, 2H), 3.70-3.64 (s，3H、 i ， 3.63-3.55 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H) 〇 步琢2 .向2-(3,4 mmol)於四氫咬喃（ls 〇 二氯笨基）戊-4-烯酸曱酯（2.47 g > 9.53 mL)中之溶液中添加氩氧化鋰單水 158109.doc •361 - 201217365 合物（2.00 g，47.6 mmol)於水（15.0 mL)中之溶液。在室溫 下劇烈攪拌混合物12小時。在0它下藉由添加12 〇 μ鹽酸 水洛液（3.97 mL，47.6 mmol)酸化所得混合物且用 EtOAc(x3)萃取。乾燥經合併之有機層且濃縮，得到呈黃 色糖漿狀之2-(3,4-二氯苯基）戊烯酸（2.65 g，定量^ 1SJMR (400 MHz，CDC13) δ 7.45-7.35 (m，2H)，7.21-7.11 (dd， 风3, 2·1 Hz，1H)，5.76-5.59 (ddt, *7=17.0, 10.2, 6.8 Hz， 1H), 5.14-4.99 (m, 2H), 3.65-3.56 (t, /=7.7 Hz, 1H), 2.88- 2.74 (dt, 7=14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.58-2.43 (dt, /=14.3, 6.9 Hz, 1H) 〇 步骚3 .向2-(3，4 - 一氣苯基）戊-4 -婦.酸（2.34 g，9.53 mmol)於亞甲基氣（25.0 mL)中之溶液中依序添加乙二醯氣 (1.61 mL，19.0 mmol)及 N，N-二曱基曱醯胺（73 8 叫， 0.953 mmol)。在室溫下攪拌i小時後，濃縮溶液，得到呈 黃色油狀之2-(3,4-二氣苯基）戊-4-稀酿氣（2.7〇 g，’定量）。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.49-7.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.36 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.17-7.10 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.73-5.57 (ddt, /=17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.15-5.06 (m, 2H), 4.06-3.97 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.61-2.49 (m，1H)。 步驟4 :向100 mL圓底燒瓶中之2-(3,4-二氣苯基）戊_4_稀 醯氣（2.51 g，9.53 mmol)及3-嗎啉-4-基-3·硫_基丙猜（丨62 g ’ 9.53 mmol)於乙腈（40.0 mL)中之溶液中添加N N二異 丙基乙胺（1.82 mL ’ 10.5 mmol) ’且在室溫下授拌所得深 158109.doc •362· 201217365 橙色/紅色溶液1小時。向所得混合物中依序添加N，N_二異 丙基乙胺（4.15 mL，23.8 mmol)及蛾乙酸乙酯（1.24 mL， 10.5 mmol)。用回流冷凝器裝備燒瓶且經48小時加熱反應 物至回流。濃縮混合物且分配於NaHC03飽和溶液（水溶液） 與EtOAc之間。用EtOAc(x2)萃取水層。用鹽水洗滌經合併 之有機層’乾燥且?農縮，得到深色糖聚。於石夕膠管柱（梯 度溶離3-30% EtOAc/己烷）上純化，得到4-氰基_3-[ 1-(3,4-二氣苯基）丁 -3-稀-1-基]-5-(嗎琳-4-基）噻吩_2-甲酸乙酯 (704 mg，15.9%產率）。LCMS: (AA) ES+ 465, 467, 469 ; lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.49-7.42 (m, 1Η), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.31-7.27 (m5 1H), 5.82-5.66 (ddt, J=17.2, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 5.62-5.50 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.16-5.08 (dd, J-17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.04-4.94 (dd, J=l〇.2, 1.5 Hz, 1H) 4.35-4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86-3.78 (m, 4H), 3.59-3.48 (m, 4H)，3.10-2.99 (h，】 = 6·9 Hz，2H)，1.40-1.31 (m，3H)。 步驟5 :向4-氰基-3-[l-(3,4-二氯苯基）丁 ·3_烯_1_基]_5_ (嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸乙酯（0.211 g，〇·453 mm〇1)於四氳 吱喘（8.00 mL)中之溶液中添加1〇〇〇 M氫氧化鈉水溶液 (10.0 mL)及曱醇（4.00 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3小 時。在減壓下移除揮發物，用濃HCM溶液酸化所得混合物 至pH約2且用EtOAc〇3)萃取。乾燥經合併之有機層且濃 縮，得到紫色糖漿。於HPLC(AA，逆相）上純化粗混合 物，得到呈白色固體狀之4-氰基[卜(3,4·二氯苯基）丁_3一 烯-1-基]-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸（63 mg，3 1.8¼產率）。 158109.doc •363· 201217365 LCMS: (AA) ES-391, 393, 395 ； ]H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54-7.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.45-7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34-7.24 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.88-5.68 (m, 2H), 5.16-5.05 (dd, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.82-3.71 (t，J=4.8 Hz，4H)，3.51-3.40 (t，J=4.8 Hz，4H)，3.05-2.95 (m，2H)。 由適當起始物質以類似於實例5 1之方法製備下表中之化 合物。 307 LC/MS: (FA) ES- 412 308 LC/MS: (FA) ES- 413 321 LC/MS:(AA)ES+411,413 326 LC/MS:(AA)ES+411 345 LC/MS: (FA) ES- 395 349 LC/MS: (FA) ES- 437 358 LC/MS: (FA) ES+ 399, 401 364 LC/MS: (FA) ES- 395 369 LC/MS:(AA) ES+411 實例52 :合成4-氰基-3-(異喹啉-7-基甲基）-5-(嗎啉-4- 基）噻吩-2-甲酸（化合物309) 158109.doc 364- 201217365
NC C〇2Mq
V-CN S,TEA, EtOH 回流30分鐘 65% 步驟1 NK h2n八s〆
CuBr2 BuNON CO^Me ACN,室溫 71% 步驟2 NK Br^s^C02Me 〇Oh
Cs2C03, THF 回流19小時 73% 步驟3
NCv/ O蛛 0〇2Μθ 步驟1 : 5-胺基-4-氰基-3-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯：
向3-側氧基丁酸甲酯（8.25 mL，76.4 mmol)、丙二腈 (5.05 g，76.4 mmol)及硫（2·45 g，76.4 mmol)於無水乙醇 (100 mL，2000 mmol)中之溶液中添加三乙胺（10.7 mL， 76.8 mmol)。加熱混合物至回流後維持30分鐘。冷卻混合 物至室溫。藉由過濾收集所得晶體且用MeOH洗滌，在真 空中乾燥，得到產物（9.25 g，產率61.7%)。LC/MS: (FA) ES-195。NMR (400 MHz，心氯仿）δ 5.13 (s，br，2H)， 3.82 (s，3H)，2.52 (s，3H)。 步驟2 : 5-溴-4-氰基-3-曱基噻吩-2-甲酸甲酯： 經8分鐘向5-胺基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-曱酸曱酯（6.65 g，33.9 mmol)及演化銅（11)(15.1 g，67.8 mmol)於無水乙 腈（260 mL)中之深色溶液中缓慢添加亞硝酸丁酯（7.26 158109.doc - 365 - 201217365 mL，61.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物70分鐘。於旋轉蒸 發儀中濃縮混合物’得到黑色殘餘物。將殘餘物溶解於 DCM中，經由矽藻土過濾。在矽藻土存在下旋轉蒸發濾 液。將矽藻土塗佈之殘餘物乾負載於矽膠管柱中且使用 EtOAc/己烷（0/100至10/90)進行層析，得到白色固體產物 (6.29 g，產率 71.4%)。4 NMR (400 ΜΗζ，ί/-氯仿）δ 3.89 (s, 3H), 2.67 (s, 3H) 步驟3 : 4-氰基-3-甲基-5-(嗎琳·4_基）噻吩_2-甲酸甲酯： 加熱5-溴-4-氰基-3 -甲基噻吩甲酸甲酯（6.29 g，24.2 mmol)、嗎琳（2.53 g，29.0 mmol)及碳酸铯（15.8 g，48.4 mmol)於無水四氫呋喃（110 mL)中之混合物至回流後維持 19小時，隨後冷卻至室溫。過濾混合物且用1)(：]^洗滌。在 石夕藻土存在下旋轉蒸發遽液。將經塗佈矽藻土乾負載於矽 膠柱中且使用MeOH/DCM(l/99)進行層析，得到白色固體 產物（4.70 g，產率 73%)。LC/MS: (FA) ES+ 267。A NMR (400 ΜΗζ，ί/-氯仿）δ 3·85 (m，4H)，3.82 (s, 3H)，3.58 〇, 4Η)，2.56 (s，3Η)。 步称4 : 3-(溴甲基）-4-氰基-5-(嗎啉-4_基）噻吩_2_甲酸甲 酯： 向4-氰基-3 -甲基-5-(嗎啉-4-基）噻吩_2_曱酸甲酯（0.500 g ’ 188 mm〇l)於無水亞甲基氯（15 mL，23〇 mm〇1)中之溶 液中添加溴（0.409 g，2.56 mmol)於無水亞甲基氯〇 mL，78 mm〇l)中之溶液。在室溫下攪拌混合物4天。在減 廢下蒸發混合物且在真空中乾燥，得到粗產物，其不經進 158109.doc -366· 201217365 一步純化即可使用（0.658 g，含有3.4°/。起始物質，產率 96.6%)。LC/MS: (FA) ES+ 345，347。4 NMR (400 MHz, 心氯仿）δ 4.83 (s，2H)，3.87 (s，3H)，3.85 (m，4H)，3·62 (m， 4H)。 步驟5 : 4-氰基-3-(異喹啉-7-基甲基）-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸甲酯 在A氛圍下，於20 mL小瓶中，將3-(溴甲基）-4-氰基-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-曱酸曱酯（0.128 g，0.371 mmol)、異喹 啉-7-蝴酸（ιοί mg，0.584 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(21.4 mg，0.0185 mmol)及碳酸铯（0.242 g，0.742 mmol)之混合 物懸浮於 1，4-二噁烷（8·0 mL，100 mmol)及水（0.60 mL，33 mmol)中。將小瓶加蓋且加熱至9〇ac後維持1小時。冷卻混 合物至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中且經 石夕藥土墊過濾。於矽膠管柱中使用Me〇H/DCM(0/100至 3/97)對濾液進行層析’得到固體產物（1〇3 mg，66 4%)。 LC/MS: (FA) ES+ 394。4 NMR (400 MHz，心氣仿）δ 9.20 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.77 Hz，1H)，7.60 (d，J=5.77 Hz，1H)，7.44-7.48 (m，1H)， 4.60 (s，2H)，3.86 (s，3H)，3.84 (m，4H)，3.59 (m, 4H)。 步驟6 : 4-氰基_3-(異喹啉_7_基甲基）_5_(嗎啉_4_基）噻吩_ 2-甲酸 向4-氰基-3-(異喹啉-7-基甲基）-5_(嗎啉_4_基）噻吩_2_曱 酸甲酯（0.103 g，0.246 mm〇1)於四氫呋喃（15 〇 mL，185 mmol)中之溶液中依序添加丨〇〇 M氫氧化鈉水溶液（3 158109.doc •367· 201217365 mL，3.80 mmol)、水（4.0 mL，220 mmol)及甲醇（4.0 mL， 99 mmol)。在室溫下攪拌均質溶液18小時。添加乙酸（270 mg，4.5 mmol)且於旋轉蒸發儀中濃縮混合物。將殘餘物 溶解於DCM-MeOH中，隨後用矽藻土濃縮。將混合物負載 於柱中且於矽膠管柱中使用AcOH/MeOH/DCM(0/0/100至 0.5/4.5/95)進行層析，得到白色固體產物（56.5 mg，產率 60.3%)。LC/MS: (FA) ES+ 380; ES_ 378。4 NMR (400 MHz，i 氯仿）δ 9.23 (s，1H)，8.45 (d，J=5.77 Hz，1H)，7.90 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.52 (m，4H) 0 由適當起始物質以類似於實例52之方法製備下表中之化 合物。 287 LC/MS: (AA) ES- 395 293 LC/MS: (AA) ES- 395 295 LC/MS: (AA) ES- 395 301 LC/MS: (AA) ES+ 409 305 LC/MS: (FA) ES-381 311 LCMS: (FA) ES+ 385; ES- 383 312 LC/MS: (FA) ES+ 386, 388; ES- 384, 386 315 LC/MS: (FA) ES+ 397 324 LC/MS: (AA) ES- 395 330 LC/MS: (FA) ES+ 382; ES- 380 343 LC/MS: (AA) ES- 395 359 LC/MS: (FA) ES+ 402, 404 ; ES- 401, 403 361 LC/MS: (AA) ES+ 409 實例53 :合成實例3 :合成4-氰基-3-[甲氧基（2-萘基）甲 基]-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸（化合物368)。 158109.doc -368 - 201217365
步驟1 : 4-氰基-3-[羥基（2-萘基）甲基】_5_(嗎啉_4基）噻 吩-2-甲酸
在-78 C下冷卻3-溴-4-氰基-5-嗎琳并Β塞吩_2曱酸（5 5〇 g，17.3 mmol)及 2-萘甲醛（8·12 g，52〇 mm〇1)於四氫呋喃 (550 mL)中之溶液1〇分鐘，得到白色懸浮液。逐滴添加2 5 Μ正丁基裡之己院溶液（27.7 mL，69_4 mmol)，得到橙色 溶液。在-78°C下攪拌溶液10分鐘，隨後移除冷水浴且在 環境溫度下授拌橙色溶液40分鐘。藉由添加曱醇（21 mL) 及乙酸（3.9 mL)淬滅溶液且使所得混合物升溫至室溫隔 夜。將混合物與羧酸規模為2.86 g之前一操作合併，在真 二中濃縮且與甲本（2x50 mL) —起共沸。將粗固體溶解於 MeOH中，添加矽藻土，旋轉蒸發，在高真空下乾燥隔 夜。使用乾負載法經由於330 g ISCO管柱上矽膠層析（梯度 溶離0-20%( 1 〇% AcOH之MeOH溶液）之DCM溶液）純化粗產 物’得到15.2 g含37 wt0/〇乙酸之固體，總產率為92%。 LC/MS (AA) ES-393 ； NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 4H), 7.70 (dd, 7=8.6, 1.6 158109.doc -369· 201217365
Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 5.69 (d, 7=9.4 Hz, 1H), 3.73- 3.68 (m, 4H), 3.39-3.33 (m，4H)。 步驟2 : 4-氰基-3_【甲氧基（2_萘基）曱基】_s_(嗎啉基）噻 吩-2-甲酸甲酯 向圓底燒瓶中依序添加氧化銀（1)(56,15 g，0.2423 mol)、4-氰基-3-[羥基（2-萘基）曱基]_5_(嗎啉基）噻吩_2· 曱酸（15.17 g，0.02423 mol)及 Ν，Ν-二曱基甲醯胺（66 2 mL) 以及甲基埃（53·7 mL ’ 0.863 mol)。再添加10 mL DMF，進 行音波處理以使所有固體懸浮/混合。在室溫下攪拌反應 混合物26小時’隨後用EtOAc稀釋，經由矽藻土墊過滤， 在真空中濃縮濾液，與w/甲苯（1〇x 1〇 mL) ' DCM(2〇 mL) 一起共沸，在高真空泵下乾燥，粗物質直接用於下一步驟 中。LC/MS (AA) ES+423，ES+Na+445 ; NMR (400 MHz，DMSO) δ 7.97 (s，1H)，7.91-7.86 (m，3H)，7.53-7.48 (m，3H)，6.62 (s，1H)，3.85 (s, 3H)，3.72-3.69 (m，4H)， 3-52-3.50 (m，4 H)，3.43 (s，3H)。 步驟3 : 4-氰基_3-[f氧基（2-萘基）甲基卜嗎啉_4_基）噻 吩-2-甲酸 向配備有授拌棒之圓底燒瓶中的4-氰基-3-[甲氧基（2-萘 基）甲基]-5-(嗎啉_4_基）噻吩-2-甲酸甲酯（ι〇·56 g，25 mmol)中添加四氫呋喃（278爪卩及〗〇〇〇 m氫氧化鈉水溶液 (208 mL，208 mmol)。向混合物中添加甲醇（139 mL)且在 至皿下攪拌所得黃色混合物16小時。藉由添加1 n HC1水 溶液以調節PH值為2淬滅反應混合物且添MEt〇A(^將混 158109.doc -370· 201217365 合物轉移至分液漏斗中，分離各層，用w/EtOAc(2x)萃取 水層’合併有機層’用w/鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過 濾，添加矽藻土’旋轉蒸發，在高真空下乾燥45分鐘。使 用乾負載法於330 g石夕膠ISCO管柱（梯度溶離：〇_2〇〇/0 MeOH/DCM)上純化粗物質’獲得呈不純米色固體狀之產 物（9.8 g)。獲取2 g，再溶解於DCM中，添加矽藻土，旋 轉蒸發，在高真空下乾燥45分鐘。再於120 g ISCO矽膠管 柱（梯度溶離：0-12% MeOH/DCM)上純化此部分產物，獲 得2.0 g米色泡沫狀產物（外消旋體）。LC/MS (FA) ES-407 ; *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1Η), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 3H), 7.53-7.46 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.73-3.67 (m，4H)，3.50-3.45 (m，4H)，3.43 (s，3H)。藉由對掌性 HPLC 於 CHIRALPAK IC 4.6x250 mm 上用 85/5/10/0.1% HEXAPA/ETOH/DEA執行對映異構體之對映異構分離（注 射ΙΟμί，以1.0毫升/分鐘進行50分鐘）。 步驟4 : 4-氰基-3-[甲氧基（2-萘基）甲基】-5-(嗎啉-4·基）噻 吩-2-甲酸Na 在室溫下將4-氰基-3·[曱氧基（2-萘基）甲基]-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-曱酸（313.0 mg，0.7663 mmol)懸浮於乙醇（7.159 mL，122.6 mmol)及水（2.071 mL，114.9 mmol)中。緩慢添 加1.030 Μ氫氧化鈉水溶液（744.0 pL，0.7663 mmol)且攪拌 所得溶液10分鐘。在真空中移除有機溶劑。添加40 ml 水，冷凍乾燥且凍乾隔夜，得到322 mg琥珀色固體（98%產 率）。LC/MS (FA) ES- 407.5 ;咕 NMR (400 MHz，DMSO) δ
158109.doc -371- 201217365 7.99 (S，1H)，7.88-7.76 (m，3H)，7·61 (dd，《7=8.6，1.3 Hz， 1H)，7.50-7.42 (m，2H)，7.24 (s，1H)，3.68-3.65 (m，4H)， 3.37 (S’ 3H)，3.26-3.33 (m，4H)。 由適當起始物質以類似於實例53之方法製備下表中之化 合物。 -—---Z~~~fLC/MS: (FA) ES- 407 實例54 :合成4-氰基-5-(嗎啉-4-基）-3-[1·(2-萘基）乙基] 噻吩-2-甲酸乙酯（化合物367)
淋-4-基-3-(2-萘基曱基）噻吩_2_甲酸乙酯〇4.5 g，35.7 mmol)。向燒瓶中添加n，N-二曱基甲醯胺（240 mL)，且排 空混合物且用氮氣（X3)吹洗。向燒瓶中添加四氫吱喃（6〇 mL)且授拌混合物直至其變為黃色透明溶液。於乾冰_丙酮 /谷中冷卻 >谷液至約-25 C (該溫度藉由緩慢添加_3〇至_4〇。〇 之乾冰而有效控制）。經3分鐘逐滴添加1 μ第三丁醇钟之 四氫咬喃溶液（42.8 mL)。混合物立即變成深紫色。添加 後’在此溫度下攪拌混合物10分鐘。經〗分鐘添加甲基峨 (11.1 mL，178 mmol)。至添加結束時，混合物變成淡紅 色。在o°c下授拌所得混合物1〇分鐘後，藉由添加1〇 淬滅反應物。在減壓下移除所有揮發物且使所得混合物分 158109.doc • 372- 201217365 配於鹽水與EtOAc之間。用EtOAc(x2)萃取水層。依序用 10% LiCl溶液（水溶液）（χ3)及鹽水洗滌經合併之有機層， 乾燥且濃縮，得到黃色糖漿。於矽膠管柱（梯度溶離5-20°/〇 EtOAc/己烷）上純化，得到呈白色固體狀之4-氰基-5-(嗎啉-4-基）-3-[ 1-(2-萘基）乙基]噻吩-2-甲酸乙酯（11.8 g，78.7% 產率）。LCMS: (AA) ES+ 421 ; NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.90-7.82 (m, 2H), 7.82-7.70 (dd, /=15.4, 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.37 (m, 3H), 5.82-5.67 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.40-4.25 (qd，《7=6.1，5.0, 3.1 Hz，2H)，3.86-3.72 (t，·7=4.8 Hz，4H)， 3.54-3.44 (t, J=4.8 Hz, 4H), 1.95-1.85 (d, 7=7.3 Hz, 3H), 1.42-1.31 (t，/=7.1 Hz，3H)。 步驟2 :攪拌4-氰基-5-(嗎啉-4-基）-3-[l-(2-萘基）乙基]噻 吩-2 -曱酸乙g旨（13.3 g，31.6 mmol)於四氫0夫喃（200 mL)及 曱醇（150 mL)中之溶液直至混合物變為透明溶液。向溶液 中添加1 ·000 Μ氫氧化鈉水溶液（158 mL)。在室溫下劇烈 搜拌所得渾濁混合物12小時。在減壓下移除揮發物，且在 〇C下藉由添加12.0 Μ鹽酸水溶液（15.9 mL，191 mmol)酸 化所得水溶液’隨後用EtOAc(x3)萃取。用1 M HC1溶液洗 蘇經合併之有機層’乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之4-氰基-5-(嗎啉-4-基）-3-[ 1-(2-萘基）乙基]噻吩-2-甲酸（12.1 g ’ 97.5°/〇產率）。藉由對掌性製備型HPlc純化250 mg外消 旋混合物，得到各對映異構體（各為115 mg , >95% ee)(〇J 管柱，用 85/5/1〇/〇·ΐ〇/0 己烷 /iPr〇H/Et〇H/Et2NH 溶離）。 LCMS. (AA) ES+ 393 ； *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85- 158109.doc -373 - 201217365 7.76 (m, 3H), 7.76-7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.38-7.29 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.90-5.74 (q, J=7.3
Hz, 1H), 3.82-3.69 (m, 4H), 3.52-3.43 (dd, J=5.8, 4.0 Hz, 4H), 1.91-1.80 (d，J=7.3 Hz, 3H)。 步驟3 :將活性對映異構體4-氰基-5-(嗎啉-4-基）-3-[l-(2-萘基）乙基]噻吩-2-曱酸（780 mg，1.99 mmol)懸浮於乙 醇（10.0 mL，171 mmol)中。向混合物中添加1.030 Μ氫氧 化鈉水溶液（2.00 mL，2.06 mmol)。渦旋混合物且進行音 波處理直至其變得均勻。濃縮溶液，得到呈黃色固體狀之 4-氰基-5-(嗎啉-4-基）-3-[ 1-(2-萘基）乙基]噻吩-2-甲酸 Na(785 mg，95%產率）。LCMS: (AA) ES+ 393 ; 4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85-7.72 (m, 3H), 7.72-7.66 (d, J=8.6
Hz, 1H), 7.45-7.30 (ddd, J=12.6, 4.9, 2.2 Hz, 3H), 6.20- 6.06 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.81-3.70 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.40-3.32 (t, J=4.8 Hz, 4H), 1.88-1.78 (d, J=7.4 Hz, 3H) ° 由適當起始物質以類似於實例54之方法製備下表中之化 合物。 306 LC/MS: (FA) ES+ 423 313 LC/MS: (FA) ES+ 423 322 LC/MS: (FA) ES+ 425 333 LC/MS: (AA) ES+ 393 346 LC/MS: (FA) ES+ 369 363 LC/MS: (FA) ES+ 423 365 LC/MS: (FA) ES+ 425 366 LC/MS: (AA) ES- 409,411,413 實例55:合成4-(5-((111-四唑-5_基）甲基）-4-(3,4-二氣苯 甲基）噻唑-2-基）嗎啉（化合物350) 158109.doc -374- 201217365
向4-(3，4-二氣苯曱基）-2-嗎咐并。塞唾_5_曱酸乙酯（4.92
g，12.2 mmol)於 THF(100 mL)中之溶液中添加 2.00 M LAH 之THF溶液（12.9 mL，25.8 mmol)，且在室溫下攪拌所得 溶液2小時。藉由依序添加飽和NH4C1(26 mL)及1 μ HC1(26 mL)淬滅反應物。隨後添加水（loo mL)及乙酸乙酿 (200 mL)。分離各層且用鹽水（50 mL)洗滌有機層。乾燥有 機層且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（乙酸乙酯/DCM= 0/100-> 100/0)純化殘餘物，得到2.87 g(65%產率）呈白色固 體狀之標題化合物。LC/MS (FA) ES+ 359，361。咕NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.34-7.31 (m，2Η)， 7·09 (dd， 1Η， J=6.0,2.0Hz)，4.66(d，2H，J=1.2Hz)，3.84(s，2H)，3.79- 3.77 (m，4H)，3.42-3.39 (m，4H)。 步驟2，製備2-(4-(3,4-二氯苯甲基）-2-嗎啉并噻唑_5-基） 乙腈 向（4-(3,4-二氯苯甲基）-2-嗎啉并噻唑-5-基）甲醇（1.19 g，3.31 mmol)於THF(5 8.6 mL)中之溶液中添加丙酮氰醇 158109.doc -375· 201217365 (0·454 mL，4.97 mmol)、ι，ι’_(偶氮二羰基）二哌啶（1·67 g ’ 6.62 mmol)及三 丁基膦（L65 mL，6.62 mmol)，且在室 溫下攪拌反應物3小時。在真空中濃縮反應物。藉由矽膠 層析（乙酸乙酯/DCM=0/1 〇〇_>20/8 0)純化殘餘物，得到551 mg(45%產率）呈米色固體狀之標題化合物。LC/MS (FA) ES+ 368, 370。NMR (400 MHz，CDC13) δ: 7.35 (d，1H， J=6.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.07 (dd, 1H, J=6.0, 2.0 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.42-3.40 (m，4H)。 步驟3，製備4-(5-((111-四唑-5-基）甲基）-4-(3,4-二氣苯甲 基）噻唑-2-基）嗎啉 向2-(4-(3,4-二氣苯甲基）-2-嗎啉并噻唑-5-基）乙腈（87.0 mg ’ 0.236 mmol)於DMF(0.74 mL)中之溶液中添加疊氮化 鈉（21.6 mg，0.332 mmol)及NH4C1(17.8 mg，9.53 mmol)， 且加熱所得混合物至140°C隔夜。再添加疊氮化納（43 mg ’ 0.66 mmol)及NH4C1(36 mg，19 mmol)且加熱反應物 至120°C隔夜。冷卻反應物且溶解於乙酸乙酯（25 mL)及水 (5 ml)中。分離各層且用水（3x5 mL)洗滌有機層。乾燥有 機層且在真空中濃縮。藉由製備型逆相層析純化殘餘物， 得到5 mg(5%產率）呈白色固體狀之標題化合物。LC/MS (FA) ES+ 411，413。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.50 (d，1Η，J=8.0 Ηζ)，7.46 (d，1Η，J=2.0 Ηζ)，7.20 (dd，1Η， J=8.0, 2.0 Hz), 4.41 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 4H)，3.32 (bs，1H)，3.26-3.24 (m，4H)。 158109.doc -376- 201217365 實例56 合成4-氰基-3-[l-(3,4-二氣苯基）-3-經基丙基】· 5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸（化合物347)
步驟1 :向4-氰基-3·[1-(3,4-二氣苯基）丁-3-烯-1-基]_5_ (嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸乙酯（247 mg，0.531 mmol)於ι，4· 二噁烷（6.00 mL)及水（2.00 mL)中之懸浮液中添加偏過硬 酸納（454 mg ’ 2.12 mmol)、2,6-二曱基0比咬（246 μΐ^，2.12 mmol)及4%四氧化锇水溶液（4:96，四氧化锇：水，64.9 pL，0.0106 mmol)。在室溫下劇烈攪拌反應物5小時。經 矽藻土墊過濾混合物且用EtOAc沖洗經過濾固體。用 NaHC〇3飽和溶液（水溶液）洗滌濾液且用EtOAc(x2)萃取水 層《用1 N HC1溶液及鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥且 濃縮。於矽膠管柱（梯度溶離5-50% EtOAc/己烷）上純化， 得到呈黃色糖漿狀之4-氰基·3-[1-(3,4-二氯苯基）-3-側氧基 丙基]-5-(嗎琳-4-基）°塞吩-2-甲酸乙醋（108 mg，43.5%產 率）。咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.84-9.73 (d，J=i.3 Hz， 1H), 7.48-7.42 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.42-7.32 (d, J-8.4 Hz, lH)，7.30-7.18(m，lH)，6.06-5.94 (t，J=7.7Hz，lH)，4.38-4.26(q，J=7.1Hz，2H)，3.86-3.77 (t,J=4.9Hz，4H)，3.62- 3.51 (dd, J=5.7, 4.0 Hz, 4H), 3.50-3.42 (m, 2H), 1.41-1.29 (m，3H)。 步驟2 :向4-氰基-3-[l-(3,4-二氣苯基）-3-側氧基丙基]·5_ 158109.doc •377· 201217365 (嗎淋-4-基）嘆吩-2-曱酸乙酯（50.0 mg ’ 0.107 mmol)於乙醇 (1·00 mL)中之溶液中添加四氫硼酸鈉（4 〇5 mg，〇 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。用1 ·〇〇 M鹽酸水溶液 (0.428 mL)淬滅反應物且分配於NaHC〇3飽和溶液（水溶液） 與EtOAc之間。用EtOAc(x2)萃取水層。乾燥經合併之有機 層且濃縮，得到白色固體。於矽膠管柱（梯度溶離〇_5% MeOH)上純化，得到呈無色糖漿狀之4_氰基 氯苯基）-3-羥基丙基]_5_(嗎啉_4_基）噻吩_2_曱酸乙酯（38 mg，75.7%產率）。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.46-7.35 (dd, 7=5.2, 3.1 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 1H), 5.65-5.52 (t, y=8.0 Hz, 1H), 4.42-4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.85-3.77 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.76-3.65 (ddt, 7=13.0, 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.57-3.44 (t, 7=4.8 Hz, 5H), 2.69-2.58 (dd, J=8.4, 4.1 Hz, 1H), 2.56-2.43 (dt} J=8.1, 4.9 Hz, 2H), 1.44-1.32 (t, 7=7.1 Hz, 3H)。 步驟3 :向4-氰基_3-[l_(3,4-二氣苯基）·3_羥基丙基]_5_ (嗎啉-4-基）噻吩-2·曱酸乙酯（38·〇 mg, 〇〇81〇 mm〇1)於四 氮咬喃（1.00 mL)中之溶液中添加於礦物油中之6〇% NaH(60:40，氫化鈉：礦物油，3 56 mg，〇 〇89〇 麵〇1)。加 熱混合物至60 C後維持3小時。冷卻混合物至室溫且分配 於鹽水與EtOAc之間。用Et〇Ac(x2)萃取水層。用鹽水洗滌 經合併之有機層，乾燥且濃縮，得到黃色固體。藉由 HPLC(逆相’ AA)純化’得到呈白色固體狀之4_氰基· (3,4-二氣苯基）_3_羥基丙基]_5_(嗎啉_4基）噻吩_2甲酸5 I58109.doc -378- 201217365 mg，18.2%產率）。LCMS: (AA) ES+ 441，443，445 ; 4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.50-7.45 (s，1H)，7.45-7.37 (d， 7=8.4 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.79-5.63 (m, 1H), 3.83-3.71 (t, /=4.8 Hz, 4H), 3.60-3.50 (q, 7=6.9, 6.0 Hz, 2H), 3.50-3.41 (d，*/=3·2 Hz，4H), 2.52-2.37 (m，2H) ° 實例57 :合成4-氰基-3-[l-(3,4-二氣苯基）-3-(二甲基胺 基）丙基】-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸（化合物331)
步驟1 .向4-氰基-3-[l-(3,4-二氣苯基）-3-側氧基丙基]-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-甲酸乙酯（38·0 mg，0.0813 mmol)(來自 實例56步驟1)於甲醇（1.00 mL)中之溶液中添加二甲胺鹽酸 鹽（9·94 mg，0.122 mmol)、乙酸鈉（8.00 mg，0.0976 mmol)及氰基蝴氫化納（6.13 mg，0.0976 mmol)。在室溫下 攪拌反應物2小時《使混合物分配於NaHC03飽和溶液（水 溶液）與EtOAc之間。用EtOAc(x2)萃取水層。乾燥經合併 之有機層且濃縮。於矽膠管柱（梯度溶離，〇_丨5% MeOH/ CHAl2)上純化，得到呈黃色糖漿狀之4-氰基_3-[l-(3,4-二 氣苯基）-3-(二曱基胺基）丙基]_5-(嗎琳_4-基）σ塞吩_2-曱酸乙 酯（29.0 mg，71.8%產率）〇LCMS: (AA) ES+ 496，498, 500 ; NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.52-7.44 (d，《7=1.9 Hz， 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 5.54-5.40 (t, 158109.doc -379- 201217365 J-7.7 Hz, 1H), 4.38-4.27 (q, 7=7.1 Hz, 2H), 3.88-3.76 (t, J-4.9 Hz, 4H), 3.58-3.49 (dd, J=5.7, 4.0 Hz, 4H), 2.57-2.31 (m, 3H), 2.29-2.24 (s, 6H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.41-1.30 (t, J=7.1 Hz，3H)。 步驟2 :向4-氰基-3-[l-(3,4-二氣苯基）_3_(二甲基胺基）丙 基]-5_(嗎琳-4-基塞吩-2-甲酸乙酯（29.0 mg，〇 〇584 mm〇1) 於曱醇（0.500 mL)中之溶液中添加1 〇3〇 Μ氫氧化鈉水溶液 (284 pL ’ 0.284 mmol)。在室溫下攪拌反應物2天。用1 〇〇 Μ鹽酸水溶液（0.292 mL)中和混合物，用5 mL水稀釋且用 g 10。/。曱醇/CHC13(x5)萃取《乾燥經合併之有機層，濃縮且 凍乾所得白色糖漿/固體’得到呈白色固體狀之4_氰基_3_ [1-(3,4- 一·氣本基）-3-(>—曱基胺基）丙基]-5-(嗎琳-4-基）〇塞 吩-2-甲酸（26 mg，95%產率）。LCMS: (AA) ES+ 468, 470， 472 ； *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.63-7.52 (d, y=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.37 (s, 1H), 7.15-7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.49-5.34 (d, 7=9.4 Hz, 1H), 3.73-3.63 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.38-3.31 (dd, J=6.2, 4.0 Hz, 4H), 3.13-2.97 (s, 1H), 2.85-2.73 · (s，1H), 2.72-2-60 (s，6H)，2.56-2.52 (m，1H)。 實例58 :合成3-(3,4-二氣苯甲基）-4-氟-5-嗎啉并噻吩_2-曱酸（化合物320)
來自實例24
BuLi NFSI THF •78GC 至 O^C
OH -380- 158109.doc ⑧ 201217365 步驟1，製備4-溴-3-(3,4-二氣苯甲基）-5-嗎啉并噻吩-2-甲酸 向4-溴-3-(3,4-二氣苯曱基）-5-嗎啉并噻吩-2-甲酸乙酯 (109 mg，0.227)於 THF(1.8 mL)及 MeOH(0.37 mL)中之溶 液中添加1.00 M NaOH水溶液（1.82 mL，1.82 mmol)，且在 45°C下攪拌所得混合物隔夜。用水（5 mL)稀釋反應物且用1 N HC1酸化至pH=3。用乙酸乙酯（2x20 mL)萃取混合物且乾 燥經合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到92 mg (90%產率）白色固體，其原樣用於下一步驟中。LC/MS (AA) ES+ 450, 452, 454。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 13.21 (bs, 1H), 7.52 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, 2.0 Hz), 7.09 (dd, 1H, J=8.0, 2.0 Hz), 4.36 (s, 2H), 3.74-3.71 (m，4H)，3.13-3.11 (m，4H)。 步驟2，製備3-(3,4-二氣苯甲基）-4-氟-5-嗎啉并噻吩-2-甲酸 向乾冰/丙酮浴中之4-溴·3-(3,4-二氯苯甲基）·5-嗎啉并噻 吩-2-甲酸（89.0 mg，0.197 mmol)於 THF(3.00 mL)中之溶液 中添加 1.60 M BuLi 己烷溶液（0.271 mL，0.434 mmol)，且 在-78°C下攪拌所得溶液10分鐘。隨後添加义氟…气苯基磺 醯基）苯磺醯胺（93.3 mg，0.296 mmol)於 THF(0.70 mL)中之 溶液且使反應物升溫至〇〇c。用飽和NH4C1(5 mL)淬滅反應 物，隨後添加乙酸乙酯（15 mL)。分離各層且用1 N ^(^酸 化水層至pH=3。用乙酸乙酯（2x2〇 mL)萃取酸性水層且乾 燥經合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析 158109.doc -381 - 201217365 (MeOH/DCM=0/100->15/85)純化殘餘物，得到 31 mg 產 物。藉由製備型逆相層析純化此物質，得到9 mg( 1 〇°/0產 率）呈白色固體狀之標題化合物。LC/MS (FA) ES+ 390, 392 » NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 13.04 (bs，1H)，7.54 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.16 (dd, 1H, J=8.0, 1.6 Hz), 4.21 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.14-3.12 (m，4H)。 實例59 :合成4-氰基-5-(嗎啉-4-基）-3-[(4·側氧基喹唑 *#·-3(4Η)-基）甲基]嗔吩-2-甲酸（化合物294)
步驟1 : 4-氰基-5-(嗎啉-4-基）-3-[(4-側氧基喹唑啉· 3(4H)-基）甲基]噻吩-2-甲酸甲酯 在N2氛圍下，將氫化鈉（23.0 mg，0.910 mmol)懸浮於無 水N，N-一曱基曱醯胺（3·0 mL，39 mmol)中，用冰浴冷卻且 攪拌10分鐘。添加4-羥基喹唑啉（0.120 g，0.821 mmol)且 在室溫下攪拌透明溶液10分鐘，用冰浴冷卻。添加3_(溴甲 基）-4-氰基-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-曱酸甲酯（0.203 g，0.588 mmol)且在冷卻下攪拌紅棕色溶液4〇分鐘。用飽*Nh4C1 水溶液淬滅混合物，用EtOAc萃取。依序用水（3 X)及鹽水 洗滌EtOAc溶液，經NadO4乾燥，過濾，旋轉蒸發，得到 粗固體。於矽膠管柱中使用Me〇H/DCM(〇/1〇(^5/95)進行 158109.doc -382- 201217365 層析，得到固體產物（0.211 g，產率87.4%)。LC/MS: (FA) ES+411。4 NMR (400 ΜΗζ，ί/-氯仿）δ 8.30 (m，1H)，8.26 (s’ 1H)，7.68-7.76 (m，2H)，7.45-7.49 (m，1H)，5.43 (s，2H)， 3.83-3.85 (m，4H)，3.82 (s，3H)，3.59-3.62 (m，4H)。 步驟2 : 4-氰基-5-(嗎啉-4-基）-3·[(4-側氧基喹唑啉_ 3(4Η)-基）甲基】嘆吩_2-甲酸鈉鹽 將4-氰基-5-(嗎啉-4-基）-3-[(4-侧氧基喹唑啉-3(4Η)-基） 曱基]噻吩-2-甲酸甲酯（0.139 g，0.339 mmol)溶解於四氫 呋喃（15·0 mL)、水（2.0 mL)及曱醇（5.0 mL)中。添加 1.〇0 Μ氫氧化鈉水溶液（ι·〇 mL，1.0 mmol)且在室溫下擾拌均 質溶液24小時。於旋轉蒸發儀中濃縮溶液，得到白色粗固 體’溶解於H2〇/MEOH(1/10，約20 mL)中且於旋轉蒸發儀 中濃縮直到得到白色懸浮液（體積為約2 mL)。過濾懸浮 液’收集固體，於柬乾器中乾燥，得到白色固體產物 (0.132 g ’ 產率 92.2%)。LC/MS: (FA) ES+ 397; ES- 395。A ΝΜϋ (400 MHz，以-曱醇）δ 8.37 (s，1H)，8.22 (d，J=8.〇3
Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.65 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.5i_ 7.55 (m，1H)，5.99 (s，2H)，3.78-3.81 (m，4H), 3.47-3.50 (m, 4H)。 實例60 :合成4_(3,4-二氯苯曱基）-N-羥基-2-(嗎啉 基）·1，3-噻唑-5·甲醢胺（化合物298) 158109.doc •383 · 201217365
步驟1 :向4-(3,4-二氣苯曱基>2-嗎啉-4-基-1,3-噻唑-5-甲酸.Na(125 mg ’ 〇·316 mmol)、N-(3-二曱基胺基丙基）- Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（72·8 mg，〇38〇 mmol)&卜羥基 苯并三唑（51.3 mg，0.380 mmol)於Ν,Ν-二曱基曱醯胺（1.50 mL)中之懸浮液中添加〇_(四氮η底喃_2_基）經胺（55.6 mg， 0.474 mmol)。在室溫下攪拌反應物ι5小時。使混合物分配 於水與EtOAc之間且用EtOAc(xi)萃取水層。用NaHC03飽 和溶液（水溶液）及10% UC1溶液（水溶液）（X2)洗滌經合併之 有機層’經NajSO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之4_ (3,4-二氣苯甲基）-2-(嗎啉-4-基）-；^-(四氫-211-哌喃-2-基氧 基）-1，3·噻唑-5_ 甲醯胺（153 mg，定量）。[CMS: (AA) ES + 472, 474, 476 ； *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.49-7.43 (d, J=\.9 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 5.01-4.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 3.96-3.86 (td, /=10.4, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.80-3.70 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.66- 3.56 (m, 1H), 3.51-3.42 (t, J=4.9 Hz, 4H), 1.90-1.73 (m, 3H)，1.69-1.49 (m, 3H)。 步驟2 :向4-(3,4-二氣苯甲基）_2·(嗎啉·4_基）(四氫_ 2H-娘喃-2-基氧基）-l，3-噻唑-5_甲醯胺（153 mg，〇 324 mmol)於亞甲基氣（1.50 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（ι 5〇 mL，19.5 mmoip在室溫下攪拌反應物12小時。濃縮所得 158109.doc -384· 201217365 溶液且分配於NaHC〇3飽和溶液（水溶液）與CH2C12之間。用 CH2C12(><2)萃取水層。用水洗滌經合併之有機層，乾燥且 濃縮。於矽膠管柱（梯度溶離，〇_8% MeOH/CH2Cl2)上純 化’得到呈黃色固體狀之4-(3,4-二氣笨甲基）-N-羥基-2-(嗎啉-4-基）-1，3-噻唑-5-曱醯胺（5311^，42.10/〇產率）。 LCMS: (AA) ES+ 388, 390, 392 ； *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.38-7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25-7.14 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.28-4.21 (s, 2H), 3.79-3.71 (t, /=4.9 Hz, 4H), 3.50-3.43 (t, J=4.9 Hz, 4H)，3.33-3.27 (t, >7=1.6 Hz，1H)。 由適當起始物質以類似於實例60之方法製備下表中之化 合物。 _334 I LC/MS: (AA) ES+ 354 實例61 :合成2-(嗎啉-4-基）-4-(2-萘基甲基）-5-(1Η-四唑-5-基）噻吩-3-甲腈（化合物316)
步驟1 :向4-氰基_5_嗎啉_4_基_3_(2_萘基曱基）噻吩_2_曱 酸.Na(255 mg ’ 〇.637 mmol)於 Ν，Ν-二曱基曱醯胺（6.00 mL) 中之混合物中添加經基苯并三„坐水合物（117 mg，〇. 764 mmol)、N-(3-二曱基胺基丙基兴Νι_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (146 11^’0.764 111111〇1)及0.500]^氨之1，4-二噁烷溶液（3.18 158109.doc •385· 201217365 mL，1.59 mmol)。在室溫下劇烈攪拌反應物5小時。使混 合物分配於鹽水與EtOAc之間且用EtOAc(x2)萃取水層。用 10% LiCl溶液（水溶液）（χ2)洗滌經合併之有機層，乾燥且 濃縮，得到呈白色固體狀之4-氰基-5-(嗎啉-4-基）-3-(2-萘 基曱基）噻吩-2-甲醯胺（化合物327)(224 mg，93.2%產率）》 LCMS: (AA) ES+ 378 ； !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89-7.76 (td, /=11.0, 6.6 Hz, 3H), 7.68-7.62 (s, 1H)} 7.51-7.44 (td, 7=6.8, 6.0, 3.7 Hz, 3H), 7.43-7.34 (m, 1H), 4.50-4.42 (s, 2H), 3.78-3.69 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.50-3.40 (t, J=4.9 Hz, 4H) » 步驟2 :向20 mL微波管中之疊氮化鈉（153 mg，2.35 mmol)於乙腈（2.50 mL)中之混合物中添加氯化矽（IV)(89.9 pL ’ 0.783 mmol)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物20 分鐘，隨後添加4-氰基-5-(嗎啉-4-基）-3-(2-萘基曱基）噻 吩-2-甲酿胺（197 mg ’ 0.522 mmol)。密封管且加熱反應物 至90°C後維持12小時。冷卻混合物且分配於水與EtOAc之 間。用EtOAc(x2)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機 層’乾燥且濃縮，得到紫色糖漿。藉由HPLC(逆相，AA) 純化，得到呈黃色固體狀之2_(嗎啉_4_基）-4-(2-萘基甲基）-5·(1Η-四唑-5-基）噻吩-3-甲腈（44 mg，20.9〇/〇 產率）。 LCMS: (AA) ES+ 403 ； *Η NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78-7.73 (m, 1H), 7.73-7.67 (d, 7=7.8 Hz, 2H), 7.67-7.61 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 4.63-4.57 (s, 2H), 3.85-3.76 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.57-3.48 (t, J=4.8 Hz, 158109.doc 201217365 4H)。 實例62 :合成4-[4_(2-萘基甲基）_S_(1H_四唑_5基）13_ 噻唑-2-基】嗎啉（化合物360)
步驟1 :在80下攪拌2·(嗎啉-4-基）-4-(2-萘基甲基）4,3-噻 吐-5-曱醯胺（229 mg，0.648 mmol)(對於醯胺偶合，參見實 例61步驟1)及磷醯氯（4.00 mL ’ 42.9 mmol)之混合物30分 鐘。反應物緩慢變得均質。在減壓下濃縮所得溶液且在 0°C下用1 N NaOH溶液小心淬滅。使所得混合物分配於【N NaOH溶液與EtOAc之間》用£1〇八<:萃取水層。乾燥經合併 之有機層且濃縮’得到呈黃色固體狀之2-(嗎琳-4-基）-4-(2-萘基曱基）-1，3-嗔唑-5-曱腈（213 mg，98.0%產率）。 LCMS: (AA) ES+ 336 ； *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90-7.83 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 3H), 7.80-7.72 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 1H), 4.18-4.09 (s, 2H), 3.70-3.60 (t, *7=4.9 Hz, 4H)，3.51-3.41 (t, *7=4.9 Hz，4H)。 步驟2 :向2-(嗎啉-4-基）-4-(2-萘基曱基）-1，3-噻唑-5-曱 腈（213 mg，0.63 5 mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（3.00 mL)中 之溶液中添加疊氮化納（61.9 mg，0.952 mmol)及氯化錢 (102 mg，1_90 mmol)。加熱混合物至100°C且攪拌24小 時。冷卻混合物至室溫且分配於水與EtOAc之間。用 158109.doc •387- 201217365
Et0Ac(x2)萃取水層。用10% LiCl溶液（水溶液）（χ2)洗滌經 合併之有機層，乾燥且濃縮。藉由HPLC(逆相，ΑΑ)純 化’得到呈黃色固體狀之4_[4_(2_萘基曱基）_5_(1H_四唑_5_ 基）-1，3-噻唑-2·基]嗎啉（105 mg，43.7°/。產率）。LCMS: (AA) ES+ 379 ； 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79-7.61 (m, 4H), 7.43-7.31 (m, 3H), 4.57-4.45 (s, 2H), 3.82-3.68 (t, /=4.9 Hz，4H)，3.53-3.43 (t，>4.9 Hz，4H)。 由適當起始物質以類似於實例62之方法製備下表中之化 合物。 _356 LC/MS: (AA) ES+ 378 - 實例63 :合成4-氰基-3-(3,4-二氣苯甲基(甲基磺醯 基）-5-嗎啉并噻吩-2-甲醢胺（化合物352)
向4-氰基-3-(3，4-二氣苯甲基）-5-嗎琳并嘆吩_2_曱酸（291 mg，0.73 2 mmol)於DCM(5.0 mL)中之混合物中添加甲院續 醯胺（87.1 mg，0.916 mmol)、#-(3-二甲基胺基丙基）_#|_乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（176 mg’ 0.916 mmol)及Ν,Ν-二曱基 胺基吡啶（103 mg ’ 0.842 mmol)，且在室溫下授拌所得溶 液隔夜。用 DCM(10 mL)、1 N HC1(3 mL)及水（3 mL)稀釋 反應物。乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由石夕膠層 析（MeOH/DCM=0/100j220/80)純化殘餘物，得到25〇 mg 158109.doc • 388- 201217365 粗產物。藉由製備型逆相層析純化此物質，得到70 mg (20%產率）呈白色固體狀之標題化合物。LC/MS (FA) ES + 474，476。4 NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ: 7.45 (d，1H， J=2.0 Hz)), 7.38 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.25 (dd, 1H, J=8.0, 2.0 Hz), 4.38 (s, 2H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.18 (s，3H)。 實例64 :合成3-(3,4-二氣苯甲基）-5-(嗎啉-4-基）-4-(苯基 乙炔基）噻吩-2-甲酸（化合物296)。
步驟1 : 3,4-二溴-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2-曱酸乙酯。 向3-溴-5-嗎啉-4-基噻吩-2-曱酸乙酯（0.688 g，2.15 mmol)於DMF(14 mL，180 mmol)中之脫氣溶液中逐滴添加 N-溴丁二醯亞胺（0.7648 g，4.297 mmol)於脫氣 DMF(4.1 mL，52 mmol)中之溶液。將混合物包在箔中以避開環境光 且在室溫下在氬氣下攪拌反應物2小時。經由添加1〇%硫 代硫酸鈉溶液（10 mL)淬滅反應混合物，隨後用EtOAc(30 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(10 mL)萃取水層。用鹽水 158109.doc -389- 201217365 洗滌經合併之有機層，經Na2S04乾燥，過濾且在真空中濃 縮。急驟層析（溶離劑：0-25°/〇 Et0Ac:己炫*) ’得到3,4-二 溴-5-(嗎淋-4-基）噻吩-2-甲酸乙酯（593 mg ’產率69%)。 LCMS: (FA) ES+ 398, 400, 402 ； NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=5.5, 3.8 Hz, 4H)，3.24-3.10 (m, 4H)，1.27 (t，J=7.1 Hz，3H)。 步驟2 : 4-溴-3-(3,4-二氯苯曱基）-5-(嗎啉-4-基）噻吩-2- 甲酸乙酯。 經由真空/用氬氣回填吹洗含有3,4-二溴-5-(嗎啉-4-基）噻 吩-2-甲酸乙醋（0.560 g，1.40 mmol)、0.500 Μ氣化 3，4-二 氣苯曱基鋅於THF中之懸浮液（3.368 mL，1.684 mmol)及 THF(2.06 mL，25.4 mmol)的可密封反應容器。向此懸浮 液中添加肆（三苯基膦）鈀（0)(81.07 mg，0.07016 mmol)， 將小瓶加蓋且在95°C下攪拌所得黑色懸浮液隔夜。在真空 中使反應混合物吸附於矽藻土且經由管柱層析（溶離劑：0-15°/〇 EtOAc:己烷）純化由此獲得之固體，得到4-溴-3-(3,4-一氣苯曱基）-5-(嗎琳-4 -基）"塞吩-2-甲酸乙醋（323 mg， 50%)。LCMS: (FA) ES+ 478，480，482 ; 4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.17-3.12 (m, 4H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H) 〇 步驟3 : 3-(3,4-二氯苯甲基）·5-(嗎啉-4-基）-4-(苯基乙炔 基）-°塞吩-2-曱酸乙酯。 158109.doc -390· 201217365 向4-漠-3-(3，4-二氯苯曱基）-5-(嗎琳-4-基）°塞吩-2-曱酸乙 酯（0·125 g ’ 〇‘〇〇〇222 mol)、XPhos(0.0172 g，0.0000362 mol)、CsCO3(0.199 g，0.000612 mol)及苯基伸乙醯基 (0.146 mL，0.00133 mol)於 DMF(1.2 mL，0.015 mol)中之 懸浮液中添加氯化雙（乙腈）鈀（11)(0.00288 g，0.0000111 mol)，且在50°C下加熱混合物隔夜。用EtOAc(30 mL)及水 (15 mL)稀釋反應混合物且分離各層。用EtOAc(2xl5 mL) 萃取水層❶經Na2S04乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮》 使用乾負載法於矽膠管柱（溶離劑：0-30% EtOAc:己烷）上 純化粗殘餘物，得到3-(3,4-二氣苯甲基）-5-(嗎啉-4-基）-4-(苯基乙炔基）噻吩-2-甲酸乙酯（45 mg，40%產率）。LCMS: (FA) ES+ 500, 501, 502 ； *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55-7.51 (m，2Η)，7.43-7.37 (m，5Η)，7.20 (dd，J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.38 (s? 2H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79-3.74 (m, 4H)，3.57-3.52 (m，4H)，1.23 (t，J=7.1 Hz，3H)。 步驟4 : 3-(3,4-二氣苯曱基）-5-(嗎啉-4-基）-4-(苯基乙炔 基）-噻吩-2·曱酸。 向3-(3,4-二氣笨曱基）_5_(嗎啉-4-基）-4-(苯基乙炔基）噻 吩-2-曱酸乙酯（〇 〇41 g，〇 〇82 mmol)於 THF(2.00 mL， 24.6 mmol)及甲醇（0.37 mL，9.1 mmol)中之懸浮液中添加 1·000 Μ氫氧化鈉水溶液（丨684 mL，1.684 mmol)，且在室 溫下攪拌所得兩相混合物2天。經由添加1 N HC1(用pH計 即時監控）小心調節pH值為3.0，且將反應混合物轉移至分 液漏斗中。用EtOAc(40 mL)及水（15 mL)稀釋混合物且分 158109.doc 201217365 離各層。用Et〇Ac(2x3〇 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併 之有機層，隨後經NadO4乾燥’過渡且濃縮。進行管柱層 析（溶離劑：0-5% MeOH:DCM)，得到 一氣笨甲基）- 5-(嗎琳-4-基）-4-(苯基乙炔基）售吩-2 -曱酿 7 0夂（3〇11^，78%產 H NMR (400 MHz, 7.43-7.34 (m, (s, 2H), 3.81-3.68 率）。LCMS: (FA) ES+ 472, 473, 474 ; 1 DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 7.55-7.50 (m> 5H)，7.21 (dd，J=8.3, 2.0 Hz，1H)，4.39 (m，4H)，3.56-3.42 (m，4H)。 實例65 :合成2_(4-(3,4-二氣苯甲基）·2_嗎啉并噻唑_s 基）乙酸（化合物348)
向2-(4-(3,4·一氣本甲基）-2-嗎琳并嗟唾。·基）乙腈（165 mg，0.448 mmol)於 IPA(4.88 mL)中之溶液中添加 5〇% NaOH水溶液（1.68 mL，44.8 mmol) ’且加熱所得溶液至 90°C後維持3小時。冷卻反應物且在真空中濃縮。用i N HC1酸化殘餘物且用乙酸乙酯（2x25 mL)萃取。乾燥經合併 之有機層’過濾且在真空中濃縮。藉由石夕膠層析（Me〇H/ DCM=0/100->20/80)純化殘餘物，得到120 mg產物。藉由 製備型逆相層析純化此物質’得到16 mg(9%產率）呈白色 固體狀之標題化合物。LC/MS (FA) ES+ 387，389。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.49 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.47 158109.doc •392· 201217365 (d, 1H, J=2.〇 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=8.0, 2.0 Hz), 3.78 (s, 2H)，3.67 (s, 2H), 3.66-3.63 (m，4H)，3.26-3.24 (m，4H)。 實例66 :合成4-(4-氣苯甲基）_2-嗎淋基_i，3_栖嗤_5_曱酸 (化合物370)
〇0
步驟1 :嗎啉-4-硒代甲醯胺 於配備有授拌棒之圓底燒瓶中添加金西（selenium)金屬
(4.00 g，49.4 mmol)及乙醇（50 mL)。於冰浴中冷卻混合物 且在氮氣氛圍下搜拌，同時緩慢添加四氫硼酸鈉（2 〇 1经， 53.1 mmol)。釋放氣體且金西緩慢溶解。氣體釋放停止 後，依序緩慢添加4-嗎啉甲腈（2.77 g，24 7 mm〇1)及吡啶 鹽酸鹽（11.4 g，98·7 mmol)。在室溫下攪拌所得深色混合 物隔夜。用水（約250 mL)淬滅灰色反應混合物且短暫攪拌 混合物，隨後轉移至分液漏斗中。用二氯甲烷(3χ)萃取混 合物。合併萃取物且經硫酸納乾燥。遽出不溶物且蒸發: 液，留下淡粉色ϋ體，在水存在下料，隨後料。、用^ 酸乙醋洗滌所收集之固體且合併洗滌液，隨後蒸發，留下 158109.doc -393- 201217365 80 mg(2%產率）呈淡粉色固體狀之產物。LC/MS (FA) ES + 195 ° *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15-7.71 (br s, 2H), 3.94-3.61 (br s, 4H)，3.60-3.51 (t，J=4.9 Hz，4H)。 步驟2 . 4-(4-氣苯甲基）-2-嗎琳基-1，3-猫吐-5-甲酸乙醋 將2-氣-4-(4-氣苯基）-3-側氧基丁酸乙醋（84.4 mg， 0.3069 mmol)、異丙醇（5 mL)及嗎啉-4-硒代曱醯胺（80.0
mg，〇_4 14 mmol)置放於圓底燒瓶中。使所得混合物在氮 氣氛圍下回流（所有固體均溶解，得到淺粉色溶液）。回流 約1小時後，TLC分析表明所有起始物質均耗盡且得到一 種主要產物。使反應物冷卻至室温且撥拌隔夜。於旋轉蒸 發儀上移除溶劑，隨後將殘餘物溶解於最小量二氣甲烧中 且藉由矽膠管柱層析純化（梯度1 〇〇%己烧至35%乙酸乙 酯）’得到35 mg(28%產率）呈白色固體狀之產物。LC/MS (FA)ES+413/415/417°1HNMR(400 MHz，DMSO)S7.37- 7.23 (m, 4H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.72-3.62 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.50-3.41 (t, J=4.8 Hz, 4H), 1.27-1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H)。 步驟3 : 4-(4-氣苯甲基）-2-嗎啉基-1,3-硒唑-5-甲酸 將4-(4-氯苯曱基）-2-(嗎琳-4-基）-1,3-石西〇坐-5-甲酸乙醋 (35.0 mg，0.0846 mmol)置於配備有攪袢棒之圓底燒瓶 中。添加四氫呋喃（1.00 mL)及甲醇（0.1 mL)且攪拌混合 物’得到淡黃色溶液。單份添加氫氧化鐘水溶液（2.〇 Μ， 〇·423 mL，0.846 mmol)且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得 混合物隔夜。反應物之LCMS分析表明仍剩餘起始物質； 158109.doc •394· 201217365 僅少量起始物質水解成產物。再添加四氫呋喃（2 mL)及氫 氧化鐘水》谷液（2.0 Μ ’ 0.423 mL ’ 0.846 mmol)且在50 °C下 在氮氣氛圍下加熱反應物隔夜。LCMS分析表明反應完成 90°/p在60°C下再加熱反應物8小時^ LCMS分析表明完全 水解。冷卻反應物至室溫，用1〇 ml生理食鹽水稀釋且在 充分擾拌下用稀乙酸酸化。形成白色沈澱物，在攪拌下變 成顆粒狀。於燒結漏斗上分離產物，用水洗務且在4〇〇C下 乾燥隔夜，得到29.2 mg(89%產率）呈白色粉末狀之產物。 • LC/MS (FA) ES+ 385/387/389。NMR (400 MHz，DMSO) δ 12.73-12.44 (br s, 1H), 7.36-7.24 (m, 4H), 4.26-4.18 (s, 2H), 3.74-3.63 (t，/=4.8 Hz, 4H)，3.49-3.39 (t, >7=4.7 Hz，4H)。 調配物實例1 (每粒疑劑之量） (1)實例1十所得化合物 10.0 mg (2)乳糖 60.0 mg (3)玉米澱粉 35.0 mg (4)明膠 3.0 mg (5)硬脂酸鎂 2.0 mg 經由1 mm篩目篩使用0 03 ml 10重量％明膠水溶液（3.0 mg明膠）使10.0 mg實例1中所得化合物、60.0 mg乳糖及 35.0 mg玉米澱粉之混合物粒化，之後在4〇〇c下乾燥顆粒且 再次過濾。將所得顆粒與2.0 mg硬脂酸鎂混合且壓製。用 包含蔑糖、二氧化鈦、滑石及阿拉伯膠之糖衣包覆所得核 心叙劑且用蜂壤拋光’得到糖衣錠劑。 調配物實例2(每粒疑劑之劑量） 158109.doc 201217365 (1)實例1中所得化合物 10.0 mg 70.0 mg 50.0 mg 7.0 mg 3.0 mg (2) 乳糖 (3) 玉米澱粉 (4) 可溶性澱粉 (5) 硬脂酸鎂 使用0.07 ml可溶性澱粉水溶液（7.0 mg可溶性澱粉）使 10.0 mg實例1中所得化合物及3 · 0 mg硬脂酸鎮粒化，之後 乾燥此等顆粒且與70.0 mg乳糠及50.0 mg玉米澱粉混合。 壓製此混合物，得到錠劑。 生物資料： PI3K及VPS34酶檢定 PI3K及VPS34之選殖、表現及純化 使用 Gateway 系統（Invitrogen，目錄號 11804-010(對於 pDEST8)及11806-015(對於pDESTIO))將PI3K之催化次單位 以N端經His標記之融合蛋白形式選殖於pDEST8(pll0a)或 pDEST10(pll〇P、ρΙΙΟδ及ρΙΙΟγ)中。重組蛋白質表現前使 用桿狀病毒表現系統用Gateway®技術證實序列。次單位 之寄存編號如下： pll0a(GB : U79143) ρ110β(ΘΒ ： S67334) pll06(GB ： U86453) pll0y(GB : X83368)。 使用Gateway系統（目錄號11804-010)將ρΐ3κ之調節次單 位以未標§己蛋白質形式選殖於pDEST8中。重組蛋白質表 158109.doc -396- 201217365 現前使用桿狀病毒表現系統用Gateway®技術證實序列。 次單位之寄存編號如下： p85a(GB ： BC030815) pl01(GB : AB028925)。 使用 Gateway 系統（Invitrogen，目錄號 11804-013)將 VPS34(寄存編號GB : BC033004)以N端經GST標記之融合 蛋白形式選殖於pDEST20-Thombin中。重組蛋白質表現前 使用桿狀病毒表現系統用Gateway®技術證實序列。 為表現？11〇複合物，使？85(]\4〇1為4)分別與口11〇〇1、0及 δ(1ΜΟΙ)—起共感染於SF9細胞中且在共感染後60小時收 集。ΡΙΙΟγ以1 ΜΟΙ感染，且在感染後60小時收集。 為進行純化，ΡΙ3Κ依續藉由Ni-NTA瓊脂糖（Qiagen第 30250號）及Mono Q 10/100 GL(Ge Healthcare第 17-5167-01 號）純化。VPS34依續藉由麩胱甘肽瓊脂糖4 Fast Flow(GE Healthcare 第 17-5132-03 號）及 HiTrap Q(GE Healthcare 第 17- 1153-01號）純化。 為進行表現’使VPS34以1MOI感染於SF9細胞中且在感 染後72小時收集。
為進行純化’ VPS34依續藉由麩胱甘肽瓊脂糖4 Fast Flow(GE Healthcare 第 17-5132-03 號）及 HiTrap Q(GE
Healthcare 第 17-1153-01 號）純化。 PI3K及VPS34檢定條件 1)人類ΡΙ3Κα酶檢定方法 將0.5 μΐ^化合物之DMSO溶液添加至384孔微量滴定盤 158109.doc -397- 201217365 (Corning 3575)之孔中。在室溫下：添加10 μΐ含ΑΤΡ(25 μΜ，Promega)之 ΡΙ3Κ反應緩衝液（50 mM Hepes、5 mM DTT、150 mM NaCl、10 mM β-甘油磷酸酯、10 mM MgCl2、0.25 mM膽酸鈉及 0.001% CHAPS，pH 7.00)，繼 而立即添加 10 μΐ 含 di-C8 ΡΙ(4,5)Ρ2(3·5 μΜ，CellSignals)及 ΡΙ3Κα(0.4875 nM，Millennium Protein Sciences Group)之 PI3K反應缓衝液，且在室溫下在震盪下培育混合物30分 鐘。隨後添加5 μΐ PI3K中止混合物（50 mM Hepes、5 mM DTT、150 mM NaCn、0.01% Tween-20、15 mM EDTA及 25 籲 nM生物素-PI(3,4,5)P3(Echelon))以淬滅反應物，繼而立即 添加 5 μΐ HTRF谓測混合物（50 mM Hepes、5 mM DTT、 150 mM NaCl ' 0.01% Tween-20、40 mM KF、10 nM GST:GRP-1 PH 域(Millennium Protein Sciences Group)、15 nM抗生蛋白鏈菌素-XL(CisBio)及0.375 nM抗GST Eu++抗 體（CisBio)，pH 7.00)。隨後在室溫下在震盪下培育培養盤 1小時，接著於BMG PheraStar Plus讀取器上讀取。 2) 使用以上對於ΡΙ3Κα所述之程序測試人類ΡΙ3Κβ、δ及γ φ 同功異型物，但進行以下改變：ΡΙ3Κβ(5.25 nM)、 ΡΙ3Κδ(0·75 nM)及ΡΙ3Κγ(5 nM)。所有同功異型物均由 Millennium Protein Science Group提供0 3) 使用Adapta™通用激酶檢定套組（Invitrogen)檢定 VPS34 〇 4) 人類VPS34酶檢定方法 將100 nL化合物之DMSO溶液添加至384孔微量滴定盤 158109.doc -398- ⑧ 201217365 (Greiner 780076)之孔中。在室溫下：添加5 μΐ含ΑΤΡ(20 μΜ，Promega)及 200 μΜ PI-PS 受質（Invitrogen PV5122)之 VPS34反應緩衝液（Invitrogen檢定緩衝液Q(用nanopure水 1/5稀釋），加有2 mM DTT及2 mM MnCl2)，繼而立即添加 5 μΐ含 VPS34(5 nM，Millennium Protein Sciences Group)之 VPS34反應緩衝液（如上所述），且在室溫下在震盪下培育 混合物1小時。隨後添加5 μΐ VPS34中止-偵測混合物（按照 Invitrogen Adapta檢定套組（PV5009)說明書（含有激酶淬滅 缓衝液、TR-FRET緩衝液、Adapta Eu抗ADP抗體及Alexa Fluor 647 ADP示蹤劑））以淬滅反應物。隨後在室溫下在震 盪下培育培養盤30分鐘，接著於BMG PheraStar Plus讀取 器上讀取。 對於上述檢定方法，相對於對照（DMSO及EDTA)處理樣 品計算各種濃度下測試化合物之抑制百分比。擬合化合物 濃度相對於抑制百分比之曲線，得到IC5〇值。熟習此項技 術者應瞭解，得到之單一濃度下之抑制百分比形式或IC50 值形式之值會隨實驗變化。 PI3K細胞檢定 1)細胞内西方檢定 pSer473 AKT LI-COR細胞内西方檢定為量測細胞培養物 中生長之WM266.4及SKOV3腫瘤細胞株中絲胺酸473 AKT 磷酸化（pSer473 AKT)之定量免疫螢光檢定。 WM266.4細胞在含有L-數胺醯胺、10%胎牛血清、1 mM MEM丙酮酸鈉及0.1 mM MEM非必需胺基酸之最小必需培 158109.doc •399- 201217365 養基（MEM)(Invitrogen)中繁殖，且SKOV3細胞在含有L-麵 胺醯胺及10%胎牛血清之麥科伊氏5A培養基（McCoy's 5A Media)(改良型）(Invitrogen)中繁殖。將兩種細胞株保持在 37°C及5% C02下之含濕氣腔室中。對於pSer473 AKT LI-COR細胞内西方檢定，將1.5xl04個WM266.4及1.5xl04個 SKOV3細胞在組織培養物處理之黑色壁透明底〇ptilux 90 孔培養盤（BD Biosciences)之每孔1〇〇 μΐ培養基中培養16-20小時。添加化合物前，移除細胞培養基且替換為75 μΐ新 鮮培養基。用培養基1:100稀釋測試化合物之DMSO溶液。 將經稀釋之測試化合物以3倍稀釋度添加至細胞中（每孔25 μΐ)，最終濃度範圍為〇·〇〇 15至1 〇 μΜ。將細胞在37°C及5% C〇2下於含濕氣腔室中培育2小時。化合物培育後，立即自 各孔移除所有液體，且在室溫下用4%三聚甲醛之PBS溶液 (每孔150 μΐ)固定細胞20分鐘。自各孔移除三聚甲醛溶液 且在室溫下用每孔200 μΐ 0.1% Triton Χ-100之PBS溶液滲 透細胞 10分鐘 x3。移除PBS + 0.1°/〇 Triton X-100後，將 150 μΐ 奥德赛阻斷緩衝液（Odyssey blocking buffer)(LI-COR Biosciences)添加至各孔中且在室溫下培育培養盤1.5小 時。自各孔移除阻斷緩衝液且添加用奥德赛阻斷緩衝液稀 釋之一級抗體（磷酸化AKT (Ser473) (D9E) XPTM兔mAb及 AKT (pan) (40D4)小鼠 mAb，Cell Signaling Technology) (每孔50 μΐ)。在4°C下培育培養盤隔夜。用PBS + 0.1% Tween-20(每孔200 μΐ)洗滌細胞20分鐘χ3。用奥德赛阻斷 緩衝液稀釋二級抗體（IRDye 680山羊抗兔IgG (H+L)及 I58109.doc • 400· 201217365 IRDye 800CW山羊抗小鼠IgG (H+L)，LI-COR Biosciences) 且添加至各孔（每孔50 μΐ)中，繼而在室溫下避光培育1小 時。用PBS + 0.1% Tween-20(每孔200 μΐ)洗滌細胞20分鐘 x3。最後一次洗滌後自各孔完全移除洗滌緩衝液，使培養 盤避光直至用奥德赛紅外成像系統（Odyssey Infrared Imaging System，LI-COR Biosciences)掃描且分析。pS473 AKT與AKT同時觀察到具有由紅色表示之680 nm螢光團及 由綠色表示之800 nm螢光團。源自掃描之相對螢光單元使 得可定量分析兩種經標記蛋白質且計算pS473 AKT與AKT 之比率。藉由對PI3K抑制劑處理樣品相對於DMSO處理對 照組之平均比率繪製曲線得到濃度反應曲線，由此求出 pS473 AKT表現之變化％，且由此等曲線求出單一濃度下 之抑制百分比值或生長抑制（IC5G)值。熟習此項技術者應 瞭解，得到之單一濃度下之抑制百分比形式或IC5Q值形式 之值會隨實驗變化。 2) ATPIite活力檢定 ATPLite™檢定（Perkin-Elmer)經由產生由ATP依賴性酶 螢火蟲螢光素酶形成之發光信號量測細胞三磷酸腺苷 (ATP)。發光信號強度可用作細胞增殖之量度，且可用於 評定PI3K抑制劑之抗增殖作用。 在含有L-麩胺醯胺、10%胎牛血清、1 mM MEM丙酮酸 鈉及0.1 mM MEM非必需胺基酸之最小必需培養基 (MEM)(Invitrogen)中繁殖之 WM266.4細胞在 37°C 及 5% C02 下之含濕氣腔室中在384孔組織培養物處理之黑色/透明培 158109.doc -401 - 201217365 養盤（Falcon)中以每孔1 xlO3個細胞培養於75 μΐ體積中24小 時。用95 μΐ細胞培養基稀釋測試化合物（2 μΐ，於100% DMSO中）。向384孔培養盤中添加經稀釋之測試化合物（每 孔8 μΐ)。3倍連續稀釋化合物之最終濃度範圍為0.001至20 μΜ。培養盤在37°C及5% C02下於含濕氣腔室中培育72小 時。在72小時培育開始時處理一個未添加化合物之對照培 養盤，作為檢定開始時細胞活力之定量評估的「時間零 點」讀數。72小時後，自各孔移除約25 μΐ細胞培養基，繼 而向各孔添加25 μΐ ATPlite 1步試劑（Perkin Elmer)。於 LEADSeeker發光計數器（GE Healthcare Life Sciences)上量 測發光。藉由計算測試化合物處理樣品相對於DMSO處理 對照組之發光減少量得到濃度反應曲線，且自該等曲線求 出單一濃度下之抑制百分比值或生長抑制（IC5〇)值。熟習 此項技術者應瞭解，得到之單一濃度下之抑制百分比形式 或IC5Q值形式之值會隨實驗變化。
Vps34細胞檢定 1) FYVE域再分佈檢定
FYVE域再分佈檢定監控EGFP-2XFYVL·回應於測試化合 物自早期内體中其結合於（PtdIns(3)P)之初始位置易位至細 胞質。重組U20S細胞穩定表現來自肝細胞生長因子調節 之酪胺酸激酶受質Hrs之人類同源物的FYVE指，該FYVE 指串聯重複（GenBank寄存編號NM_004712)且融合於增強 型綠色螢光蛋白（EGFP)之C端。U20S細胞為源自人類骨肉 瘤之黏著性上皮細胞。EGFP-2X-FYVE之表現由標準CMV 158109.doc -402- 201217365 啟動子控制，且藉由向培養基中添加遺傳黴素（geneticin) 維持連續表現。融合蛋白於細胞内之定位成像於Evotec Technologies OPERA共焦成像器上，且使用Acapella軟體 定量各細胞信號之積分光點信號（Integrated Spot Signal Per Cellular Signal)。使用此資訊，可求出抑制劑之單一 濃度下之抑制百分比值或IC5Q值。 U20S EGFP-2XFYVE細胞在含有10%胎牛血清（HyClone 目錄號SH30071.02)及0.5 mg/ml遺傳黴素（Invitrogen)之杜 爾貝科氏改良伊格爾高葡萄糖培養基（Dulbecco's Modified Eagle Media High glucose ’ D-MEM，Invitrogen 目錄號 11995)中繁殖，且保持在37°C及5% C02下之含濕氣腔室 中。將8 X 103個細胞培養於組織培養物處理之黑色壁透明 底Optilux 96孔培養盤（BD Biosciences)之每孔100 μΐ培養 基中16-24小時。 添加化合物前，移除細胞培養基且替換為75 μΐ新鮮培養 基。用培養基1:1〇〇稀釋測試化合物之DMSO溶液。將經稀 釋之測試化合物以3倍稀釋度添加至細胞中（每孔25 μΐ)， 最終濃度範圍為0·0015至10 μΜ。將細胞在37°C及5°/〇 co2 下於含濕氣腔室中培育30分鐘。化合物培育後，立即自各 孔移除所有液體’且在室溫下用4%三聚曱醛之PBS溶液 (每孔75 μΐ)固定細胞1 5分鐘。自各孔移除三聚甲醛溶液且 用PBS洗滌一次（每孔1〇〇 μΐ)。移除PBS且細胞與DRAQ5 Nucleur 染料（Alexis/Biostatus)(每孔 85 μΐ)—起培育。用 Flash Plate塑膠黏合箔（plastic adhesive foil)覆蓋培養盤且 158109.doc -403 · 201217365 在培月至少30分鐘後於Evotec Technologies OPERA共焦成 像器Opera上成像。藉由計算測試化合物處理樣品相對於 DMSO處理對照組及1 〇〇。/。對照抑制劑之各細胞信號之積分 光點強度減少量得到濃度曲線，且自該等曲線求出單一濃 度下之抑制百分比值或生長抑制（IC5q)值。熟習此項技術 者應瞭解，得到之單一濃度下之抑制百分比形式或1(：5〇值 形式之值會隨實驗變化。 如上文詳述’本發明化合物抑制pi3K及/或vps34。第I 類ΡΙ3激酶同功異型物之實例為ρΐ3Κα、ρ、丫及§。在某些 實施例中，本發明化合物抑制ρΐ3Κ之一或多種同功異型 物。在某些其他實施例中，本發明化合物選擇性抑制ρΐ3κ 之一特疋同功異型物。舉例而言，在一些實施例中，本發 明化合物選擇性抑制ΡΙ3Κα。在一些實施例中，本發明化 合物選擇性抑制ΡΙ3Κβ。 如本文所用之選擇性抑制劑係指在生物化學檢定中，相 對於其他第I類ΡΙ3激酶同功異型物，對於一或多種特定 ΡΙ3Κ同功異型物以至少約>1〇倍或至少約>2〇倍或至少約 >30倍之選擇性抑制該—或多種特定舰同功異型物的化 合物。舉例而言，相對於ΡΙ3Κα、？或5，以至少約>1〇倍或 至少約>20倍或至少約>3G倍之選擇性抑制ρΐ3κβ之化合物 為ΡΙ3Κβ之選擇性抑制劑。或者，相對於ΡΙ3Κο^γ，以至 少約倍或至少約>2G倍或至少約〉3()倍之選擇性抑制 ΡΙ3Κβ及δ之化合物為ΡΙ3Κ^ δ之選擇性抑制劑。 如上文詳述，本發明化合物抑制ρΐ3κ。在某些實施例 158109.doc -404· 201217365 中，化合物抑制PI3K之一或多種同功異型物。在其他實施 例中，本發明化合物抑制ΡΙ3Κα且ICm值>1.0 μΜ。舉例而 言，此等化合物包括2、3、5、6、7、8、9、u、12、 15、16、π、18、19、21、22、23、25、％、27、b、 34、36、37、39、43、44、45、46、47、49、51、52、 55、58、59、6〇、62、63、65、66、68、69 ' 7〇、73、 75、76、77、78、79、80、81、84、85、87、88、89、 91、92。在其他實施例中，本發明化合物之IC5〇值< 〇
μΜ，但>(Μ μΜ。舉例而言，此等化合物包括化合物卜 4、1〇、14 ' 20、24、28、3〇、31、32、35、％、4〇、 42、48、53、54、56、57、61、64、67、71、72、74、 82、83、86、9〇。在其他實施例中，本發明化合物之ι〜 值<〇’ 1 μΜ。舉例而言’此等化合物包括化合物丨3、 41 50在其他實施例中，本發明化合物抑制ρΐ3Κβ且 IC5。值>1.〇 μΜ。舉例而言，此等化合物包括2、18、、 24、29、49、55、63、67、78。在其他實施例中，本發明 化合物之IC5〇值<1.0 μΜ，但>〇1 μΜ。舉例而言，此等化 合物包括化合物1、4、6、8、10、12、15、17、23、25、 26、27、28、32、33、34、35、37、38、39、4〇、42、 46、47、48、53、54、56、57、58、6〇、61、62、64、 6m 71、72、73、74、％、79、82、83、“、 89。在其他實施例中，本發明化合物之％。值復i _。舉 例而言，此等化合物包括化合物3、5、7、9、^、丨3、 14、16、19、20.、21、3〇、31、36、4143、44 45、 I58l09.doc -405- 201217365 50、51、52、59、65、66、75、77、80、81、85、86、 87 、 88 、 90 、 91 、 92 ° 在一些實施例中，濃度為1 · 1 μΜ之本發明化合物以下表 所示之抑制百分比抑制ΡΙ3Κα及β。 化合物 ΡΙ3Κα 抑制百分比 PI3Kp 抑制百分比 化合物 ΡΙ3Κα 抑制百分比 ΡΙ3Κβ 抑制百分比 91 27 105 111 7 77 93 9 80 112 95 110 94 58 97 113 25 100 95 68 101 114 40 106 96 58 109 115 45 97 97 53 101 116 46 98 98 58 111 117 48 94 99 12 72 118 28 104 100 20 98 119 9 88 101 30 105 120 18 97 102 30 78 121 11 59 103 2 71 122 49 106 104 26 109 123 64 105 105 21 98 124 79 109 106 58 103 125 46 99 107 49 103 126 42 103 108 44 100 127 40 110 109 6 76 128 46 106 110 5 41 在一些實施例中，濃度為1.0 μΜ之本發明化合物以下表 所示之抑制百分比抑制ΡΙ3Κδ及γ。 化合物 ΡΙ3Κδ 抑制百分比 ΡΙ3Κγ 抑制百分比 化合物 ΡΙ3Κ6 抑制百分比 ΡΙ3Κγ 抑制百分比 91 84.8 15.4 112 114.5 69.0 93 46.0 9.5 113 78.8 32.5 94 102.4 52.6 114 112.8 56.9 95 86.1 23.9 115 63.0 12.0 96 96.0 36.2 116 83.0 36.7 97 89.8 17.8 117 78.5 14.7 98 108.5 67.6 118 89.3 27.5 99 55.4 6.4 119 62.6 7.6 100 65.5 13.2 120 77.0 11.0 102 38.1 6.8 121 77.3 7.3 103 38.6 6.4 122 96.2 49.6 104 93.0 28.8 123 96.8 36.6 158109.doc -406- 201217365 105 51.2 9.8 124 112.0 74.2 106 88.8 51.8 125 85.1 25.9 107 87.3 20.2 126 100.4 37.6 108 99.6 38.1 127 100.4 55.0 109 35.4 3.9 128 114.2 63.4 111 60.5 6.9 在一些實施例中，濃度為1·〇 μΜ之本發明化合物以下表 所示之抑制百分比抑制VPS34。
化合物 VPS34 抑制百分比 化合物 VPS34 抑制百分比 化合物 VPS34 抑制百分比 93 19.2 106 34.4 119 19.5 94 30.6 107 45.8 120 38.3 95 167.0 108 62.4 121 64.8 96 47.8 109 24.0 122 55.2 97 45.0 111 46.8 123 45.1 98 68.9 112 37.8 124 78.8 99 46.7 113 18.1 125 37.1 100 36.6 114 131.4 126 44.0 102 28.2 115 39.7 127 33.7 103 7.2 116 54.2 128 88.1 104 63.2 117 28.6 105 22.6 118 68.2 ρΙΙΟα ρΙΙΟβ ρΙΙΟγ ρΐιοδ 化合物 抑制百分比 抑制百分比 抑制百分比 抑制百分比 129 83 106 32 109 130 21 73 22 62 131 75 78 5 80 132 45 103 53 77 133 84 101 26 74 134 21 72 8 44 135 78 87 8 99 136 80 110 67 109 137 12 54 12 30 138 43 86 13 69 139 77 100 24 105 140 76 47 62 74 141 17 89 15 66 142 15 67 7 47 143 58 115 62 85 144 63 94 19 111 145 64 98 9 97 146 67 103 23 110 147 83 96 18 107 148 41 98 34 69 149 54 109 75 117 150 2 54 6 35 158109.doc -407· 215993588448704203549895969090532668279 68672958104 76772151171391691268526117722688 . 716348324215611217 05 74047841003107200900070500000106170546070984130410 00 11 4. 11 11 11 7» οο 11 11 00 11 11 11 7. 00 11 11 11 11 IX 11 11 11 11 ΙΑ 11 11 76198 ο ο 3544 68 60 548 155 6 5561 023 1113227252732413257266387333523431962327311 5 6 0 7 3 16 3 8 6 8 1 7 62 005 96 2872 6 ο 00703309100301751150903960089000 1027203006 1181531&31481188116196853118811191597813914 8 0 9 0 2 1 8 Ί_ 1 7. 4 11 ο ⑧ -408 5 6 73 1X 2 1X20 23456789012345678901234567890123456789012345678901 00000000111111111122222222223333333333444444444455 22222222222222222222222222222222222222222222222222 5 2 200207222177694012228701624274810511202912735391348 1174924951854263639666754 . 2653366616735581771885515 80 8 54 88 16 67 101 25 90 114 64 83 96 11 106 83 9 51 108 47 107 107 34 108 110 68 92 111 13 106 109 38 112 80 35 109 84 14 46 85 8 51 91 11 99 74 24 60 102 14 97 101 31 107 91 9 99 94 8 100 98 9 102 94 21 102 92 15 103 52 51 84 98 14 93 76 3 24 94 11 57 105 16 106 93 29 102 104 47 77 105 26 67 97 28 74 100 10 104 101 17 66 53 10 48 89 88 11 96 68 27 41 79 8 98 107 27 104 104 36 112 66 4 45 101 14 101 109 15 104 81 8 43 105 21 104 106 35 109 98 9 56 92 5 88 96 12 44 85 12 60 158109.doc •409· 20 64 2 27 49 96 8 91 0 55 5 39 25 87 8 57 31 97 30 68 18 86 13 47 69 100 25 101 37 74 6 37 79 113 33 105 0 69 4 12 48 105 43 84 32 99 28 100 64 109 64 111 36 90 8 52 100 113 43 111 82 95 16 102 72 100 15 101 81 114 24 111 35 82 8 63 70 96 10 70 88 73 7 98 98 109 38 107 17 47 14 44 4 15 6 12 95 97 55 116 23 98 35 83 19 106 42 78 35 106 34 92 52 96 56 97 14 99 21 64 96 98 18 99 39 114 66 110 16 83 18 77 36 92 50 104 84 109 69 112 14 85 19 76 11 32 10 32 23 104 49 104 36 107 57 105 4 82 6 56 98 108 78 110 47 94 35 101 101 111 76 112 37 79 14 107 26 104 33 77 11 95 38 103 39 109 42 108 44 105 46 97 55 107 49 89 21 100 15 97 99 110 69 115
⑧ -410 6 25 7 32 37 106 37 74 81 109 51 108 15 84 9 62 41 106 39 92 56 101 66 108 34 106 64 105 55 104 64 105 64 105 47 92 73 117 30 86 42 109 42 104 97 110 75 114 78 106 62 111 20 77 29 70 18 96 14 76 59 105 50 113 16 94 35 97 67 73 59 86 64 104 28 67 66 61 46 97 107 118 67 113 17 89 22 89 79 108 56 96 34 109 22 109 11 98 48 83 39 112 29 80 85 109 61 106 37 105 51 107 11 77 27 91 63 95 55 74 21 103 12 101 54 111 31 107 16 90 10 49 14 60 11 46 67 110 73 109 20 86 12 55 48 113 59 104 30 110 30 98 34 80 12 97 84 110 67 113 24 103 59 102 64 105 62 83 21 98 23 98 71 102 60 111 4 63 4 56 43 108 42 96 6 58 3 41 15 82 46 79 18 85 14 84 19 87 15 80 89 111 40 99 -411 201217365 355 44 100 53 105 356 11 95 23 72 357 89 110 79 110 358 13 43 32 51 359 90 109 64 102 360 30 106 49 110 361 104 115 60 111 362 80 116 44 104 363 99 113 65 106 364 88 109 56 101 365 105 117 63 112 366 66 113 77 113 367 99 110 72 116 368 89 112 87 113 369 109 115 65 109 370 22 98 12 62 儘管已描述多個本發明實施例，但顯然可改變該等基本 實例以得到使用本發明之化合物及方法的其他實施例。因 此，應瞭解，本發明之範鳴應由隨附申請專利範圍界定而 非由以實例方式呈現之特定實施例界定。 158109.doc 412

Claims (1)

  1. 201217365 七、申請專利範圍： 1. 一種式IA-a或IB-a之化合物，
    IA-a IB-a 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： φ Z為S或Se ; R1 為 CY、-C(0)N(R3)2、-C(0)0R3、_C(0)(NH)0H、 -C(=NH)NHOH、-C(0)NR3N(R3)2、-C(=N-NH2)NH2、 -c(=n)n(r3)2，其中：
    CY為 G2_x3 ;其中： G】為 _N=、或-N(R3·)-，其中： 出現之各R3及R3獨立地為氫或視情況經取代之c i ^ 脂族基，其中： Χι、X2及X3各獨立地為N、NR3’、〇、S或CR4，限 制條件為X!、X2或X3中僅一者可為〇、s或nr3、 出現之各R4獨立地為氫、_CN、齒素、_ZpR6或視 情況經取代之選自Cl·6脂族基或3_1〇員環脂族基之 基團，其争： A係選自視情況經取代之Ci_3伸烷基鏈、_〇_、 -N(R4a)-、-S-、_S(0)-、_s(〇)2_、_c(〇)、Μ— 158109.doc 201217365 -C(0)NR4a- ^ -N(R4a)C(0)- > -N(R4a)C〇2- . -S(〇)2NR^-、-N(R4a)S(0)2-、-0C(0)N(R4a)·、_N(R4a)c(〇)NR4a_ 、-N(R4a)S(0)2N(R4a)-或-〇C(〇)·; R4a為氫或視情況經取代之CN4脂族基，及 R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團： /1 - 6 脂族基，3-10員環脂族基，具有丨_5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳 基’或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-10員雜芳基； 或其中相鄰出現之兩個R3'或R4與其結合之原子一 起形成視情況經取代之選自5-6員芳基或具有1_5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員雜芳基的稠 合基團； 環A為選自以下之基團：3_1〇員環脂族基，具有1_5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_1〇 員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-10員雜芳基； 出現之各 R2獨立地為 _Rl2a、_T2_Rl2d 或 _V2_T2_Rl2d， 及： 出現之各R12a獨立地為鹵素、_CN、-N〇2、-R丨2c、-N(R12b)2、 _OR12b、-SR12c、-S(〇)2r12c、_c(〇)R12b、_c(〇)〇Ri2b、 -C(0)N(R,2b)2，-S(0)2N(R12b)2 ^ -0C(0)N(R12b)2 . -N(R12e)C(0)R12b、_N(R12e)S02R12e、-N(R12e)C(0)0R12b、 -N(R12e)C(0)N(R12b)24_N(Ri2e)s〇2N(Rl2b)2，或出現 158109.doc ⑧ -2 - 201217365 ^個W與其所結合之氮原子-起形成視情況經取 代之具有(M個選自Λ、氧或硫之其他雜原子的 雜環基環； 出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基® ·· ca脂族基，3_1〇員環脂族基，具有卜5 個獨，地選自4、氧或硫之雜原子的4.10員雜環基， “Ο員芳基’或具有卜5個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的5-10員雜芳基； 出現之各R山獨立地為視情況經取代之選自以下之 基團：匚心脂族基，3_1〇員環脂族基，具有卜5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，“Ο 員芳基，或具有U5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5-10員雜芳基； 出現之各尺〗2(1獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：3-10員環脂族基，具有〗_5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4· 1〇員雜環基，6_1〇員芳基， 或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員 雜芳基； 出現之各厌126獨立地為氫或視情況經取代之Ck脂族 基； 出現之各乂2獨立地 *_N(R12e)_、-〇_、-s_、_s(〇)_、 -S(0)2-、-C(0)-、-C(〇)〇_、_C(〇)N(R12e)-、_S(0)2N(R12e)- 、-OC(〇)N(Rl2e)_ ' -N(R12e)C(0)-、-N(R12e)S〇2_、 •N(R12e)C(0)0-、-N(R12e)c(〇)N(R12e)-、_N(R12e)S〇2N(R12e)_ 158109.doc 201217365 、-OC(O)-或-C(0)N(R12e)-〇·;及 T2為視情況經取代之CrCdt烷基鏈，其中該伸烷基鏈 視情況插入-叫尺13)-、-〇-、_5-、-8(0)-、-8(0)2-、-(：(〇)- 、-C(0)0-、_C(0)N(R13)-'_s(0)2N(R13)_、-0C(0)N(R13)-、-n(r13)c(o)-、-N(R13)S〇2-、-n(r13)c(o)〇_、 -n(r13)c(o)n(r13)-、-N(R13)S(0)2N(R13)-、-OC(O)•或 -C(0)N(R13)-〇- ’或其中丁2或其一部分視情況形成視情 況經取代之3-7員環脂族環或雜環基環之一部分，其中 R13為氫或視情況經取代之Cw脂族基； η為0至4 ; w係選自-哪7)2-、-(：(=(：(117)2)-、-(：(117)20-、-(：(117)2服\ 、-〇-、-N(R7b)-、_s-、_s(〇)_、_s(〇)2·、c(〇)、 -C(0)NR7a-或-N(R7a)C(0)-，其中： 出現之各R7獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：cN0脂族基，6_10員芳基，具有15個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基， N(R7b)2’ _〇R7a，-SR73, _ 基或_CN; 出現之各R7a獨立地為氫或視情況經取代之Cw脂 族基； 出現之各R7b獨立地為氫、視情況經取代之Cl —脂 族基、-C(0)R7a*_S(〇)2R7a;或 其中出現之任兩個R' 0或R7b與其所結合之原 子一起形成視情況經取代之選自以下之基圏：^員 環脂族環，6-10員关其，B ^ υ貝方基，具有1-5個獨立地選自氮、 158109.doc •4- 201217365 氧或硫之雜原子的3_6員雜環基，或具有卜5個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 或其中任何出現之尺^及尺2兩者或R7b&R2兩者與 其所、、σ S之氮原子一起形成視情況經取代之選自以 下之基團：具有卜5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的5-10員雜芳基； Gl 為 N或-CR8，其中 R8為 Η、-CN、_ 素、_Z_R9、Ci 6 脂族基或3-10員環脂族基，其中： z係選自視情況經取代之Cn3伸烷基鏈、-〇_、 _N(R8a)-、_S…s(〇)_、s(〇)2_、_c(〇)、c〇2·、 -C(0)NR8a_、_N(R8a)c(〇)_、_N(R8a)c〇2·、s(〇)2NR8a_ -N(R8a)S(〇)2- > -0C(0)N(R8a)- , -N(R8a)C(〇)NR8a-、-N(R8a)S(0)2N(R8a)-或-〇C(0)_ ; R為氫或視情況經取代之Cl_4脂族基，及 R9為氫或視情況經取代之選自以下之基團：Ci 6脂 族基，3-10員環脂族基，具有^個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_10員芳基，或具有 1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5·ι〇員雜芳 基；及 ΗΥ為視情況經取代之選自以下之基團：
    158109.doc 201217365 ‘Ν***γ8 Υ7、-γ; E 或 F 其中出現之各X4、X5、X6及X7獨立地為-CR10或N，限 制條件為出現之χ4、χ5、χ6&χ7不超過兩個為N ; 出現之各(^及仏獨立地為S、〇或-NR5 ; 出現之各Υι、γ2、γ3、γ4、γ5、γ6、γ7、γ8&γ9獨立 地為-CR10或ν，限制條件為出現之、Υ7、γ^γ9不超 過兩個為Ν ; 或其中相鄰出現之Χ4及Χ5兩者、Χ6及Χ7兩者、丫丨 及Qi兩者、γ3及q2兩者，或γ4及丫5兩者與其所結合 之原子一起形成視情況經取代之選自以下之稠合基 團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-6員雜芳基； 其中 R10 為-尺⑽、-Vl-Ri〇c、_Tl_Ri〇b 或-Vi_T】_Ri〇b，其 中： Vi 為-NR11-、-NR"-C(0)-、-NRn-C(S)-、-NR11· C^NR11)-、-NRnC(O)OR10a-、-NR11C(0)NR11- ' -NRnC(O)SR,0a- ' -NRnC(S)OR,0a- ^ -NRnC(S)NRn-、-NRnC(S)SR10a- 、 -NR11C(NR,1)OR10a-、 -NR11C(NR11)NR11- ^ -NRuS(0)2- ^ -NRnS(0)2NRn-、-C(〇)-、-C02-、-C(0)NRn-、-C(0)NR"0-、 -S〇2-或-SO2NR11-; 出現之各R1Ga獨立地為氫或視情況經取代之選自 158109.doc 201217365 以下之基團：Ci·6脂族基，3-10員環脂族基，具有 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環 基，6-1〇員芳基，或具有丨_5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-10員雜芳基； Τι為視情況經取代之c!-C6伸烷基鏈，其中該伸烷 基鏈視情況插入-N(Rn)- -〇-、-s-、_s(〇)_、-s(0)2- 、-C(O)-、_c(0)0-、_C(〇)N(R丨丨)_、_s(〇)2N(R丨丨)-
    ' -OCWNCR11)- . -N(R^)C(〇)_ , -N(Rn)S〇2_ . -N(R1Ia)C(0)0- . -ΝΚ10^(Ο)Ν(Κ>^_ . -N(R10a)S(O)2N(R10a)- 、-〇c(〇)-或/(⑺叫尺"）-〜，或其中Ti形成視情況 經取代之3-7員環脂族環或雜環基環之一部分； 出現之各R10b獨立地為氫、齒素、_CN、_n〇2、 -n(r%、-0Rw、_SRw、·8(〇)2Κΐ03、_c(〇)Rl0a、 -0(0)0^^ . -C(0)N(R11)2 . -S(〇)2N(R-)2 . -0C(0)N(R11)2 >
    、-N(R’S〇2Rl0a、_N(Rll)c(〇)〇Rl0a、 _N(Rll)C(〇)N(Rl1)2 或-N(Rll)S02N(Rn)2，或視情況 經取代之選自以下之基團：Cw脂族基，3_1〇員環 脂族基’具有1_5個獨立地選自t、氧或硫之雜原子 的4-10員雜環基，6_10員芳基，或具有丨_5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5_ι〇員雜芳基； 出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團：Cw脂族基，3_1〇員環脂族基，具有κ 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_ι〇員雜環 基，6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或 158109.doc 201217365 硫之雜原子的5-10員雜芳基，或 R10m1Qe與其所結合之氮原子—起形成視情況經取 代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子 的4-7員雜環基環； 出現之各R11獨立地為氫、_C(〇)RUa、_c〇2R!la、 -C(0)N(Rlla)2、_C(〇)N(RUa)-〇R"a、_s〇2Rlla、s〇2N (Rlla)2，或視情況經取代之選自以下之基團：6脂族 基，3-10員環脂族基，具有卜5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的4-1G員雜環基，6_1GM芳基，或具有w個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 其中出現之各Rna獨立地為氫或視情況經取代之 選自以下之基團：入6脂族基，3·1〇員環脂族基， 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的心_ 雜環基，6-10員芳基，或具有卜5個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 出現之各R5獨立地為氫、_c(〇)R5a、_c〇2R5a、 -C⑼N(R、2、-so#、-S〇2N(R5b)2，或視情㈣取代 之選自以下之基團：一脂族基，3_1GM環脂族基，具 有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環 基’ 6-1()員芳基，或具有w個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的5-10員雜芳基； 其中出現之各R5a獨立地為氫或視情況經取代之選 自以下之基團：Ci.6脂族基’ 3_1〇員環脂族基，具 有“個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的41〇員雜 158109.doc 201217365 環基，6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 其中出現之各R5b獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基I 族基’ 3_1〇員環脂族基，具有Μ個獨立
    選自氮、氧或硫之雜原子的4-1〇員雜環基，6_1〇員芳 或八有1，5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的Μ。 員雜芳基；或出現之兩個R5b與其所結合之氮原子一起形 障况經取代之選自以下之基團：具有1-5個獨立地選 1、氧或硫之雜原子的3_6員雜環基，或具有U個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1QM雜芳基， 限制條件為： a)對於式IB化合物，化合物不為：
    A
    或
    及 158109.doc S -9- 201217365 b)該化合物不為：
    〇
    2. 一種式ΙΑ或IB之化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為 CY、-C(0)N(R3)2、-C(0)0R3、-C(0)(NH)0H、 -C(=NH)NHOH、-C(0)NR3N(R3)2、-C(=N-NH2)NH2、 -C(=N)N(R3)2，其中： I58109.doc -10- ⑧ 201217365 ;其中： 為-N=、=N-或-N(R3’)-，其中： 出現之各R3及R3獨立地為氫或視情況經取代之c i 脂族基，其中： χι、X2及X3各獨立地為n、NR3·、Ο、S或CR4，限 制條件為X!、X2或χ3中僅一者可為〇、S或nr3'; 出現之各R4獨立地為氫、_CN、_素、_Z3_R6或視
    情況經取代之選自Cl·6脂族基或3_1〇員環脂族基之 基團，其中： A係選自視情況經取代之Cl_3伸烷基鏈、·〇_、 -N(R4a)-、_s-、_s(〇)_、_S(0)2_、_c(〇)_、_c〇2 、 -C(0)NR4a-、-N(R4a)C(0)-、-N(R4a)C02_、-S(0)2NR4a-、-N(R4a)S(0)2-、-〇c(〇)N(R4a)-、-N(R4a)C(0)NR4a-、 -N(R4a)S(〇)2N(R4a)·或-0C(0)_ ;
    cy為
    R為氫或視情況經取代之C N4脂族基，及 R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團： 1 - 6 脂族基，3-10員環脂族基，具有15個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳 基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-10員雜芳基； 或其中相鄰出現之兩個尺3’或尺4與其所結合之原子 一起形成視情況經取代之選自5_6員芳基或具有 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的56員雜芳基的 I58109.doc •11- 201217365 稠合基團； 環A為選自以下之基團：3-10員環脂族基，具有丨_5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇 員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-10員雜芳基； 出現之各 R2獨立地為-Ri2a、-T2-R12d 或 _V2_T2_Rl2d， 及： 出現之各R121立地為_素、_CN、_N〇2、_r12c、 -N(R12b)2、-0RSR⑵、_s(〇)2Rl2e、_c(〇)Rl2b、 _C(0)0R12b、-C(0)N(Rm)2、_s(〇)2N(Rl2b)2、_〇c(〇)N(Rl2b)2、 •N(Rl2e)C(〇)Rl2b、_N(R12e)S02R12c、_N(Ri2e)c(〇)〇Rl2b、 -叫尺121(：(〇州(11121>)2或氺(尺心)8〇2]^化121))2，或出現 之兩個R與其所結合之氮原子一起形成視情況經取 代之具有0-1個選自&、氧或硫之其他雜原子的"員 雜環基環； 出現之各R12b獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團·· CVCW族基，3_1〇員環脂族基，具有 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環 基，6-1〇員芳基，或具有1-5個獨立地選自氣、氧或 硫之雜原子的5-10員雜芳基； 出現之各R、立地為視情況經取代之選自以下 之基團.C】-C6脂族基，3-1〇員環脂族基，具有1-5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環 基，6-10員芳基，或具有卜5個獨立地選自氮、氧或 158109.doc -12- 201217365 硫之雜原子的5-10員雜芳基； 出現之各R12d獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團：3-10員環脂族基，具有！_5個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的4-1〇員雜環基，6_10員芳 基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-10員雜芳基； 出現之各11126獨立地為氫或視情況經取代之脂 族基； φ 出現之各 v2獨立地為-N(R12e)-、-〇-、-s-、-S(O)一 、-S(0)2-、-c(0)-、-c(0)0-、-C(0)N(R12e)·、-S(0)2N(R12e)_、 -0C(0)N(R12e)- . -N(R12e)C(0)- > -N(R,2e)S02-. -N(R12e)C(Q)0_、-N(R丨2e)C(0)N(R丨2e)-、-N(R12e)S02N(R12e)-、 -OC(O)-或-C(0)N(R12e)-〇-;及 T2為視情況經取代之CrCdt烷基鏈，其中該伸烷基鏈 視情況插入-凡(尺13)-、-0-、-8-、-8(0)-、-8(0)2-、-<：(0)- 、-C(0)0-、-C(0)N(R13)-、-S(0)2N(R13)-、-0C(0)N(R13)-_ 、-n(r13)c(o)-、-n(r13)so2-、-N(R13)C(0)0-、 -N(R13)C(0)N(R13)-、-N(R13)S(0)2N(R13)-、-oc(o)-或 -C(0)N(R13)-0- ’或其中T2或其一部分視情況形成視情 況經取代之3-7員環脂族環或雜環基環之一部分，其中 R13為氫或視情況經取代之C丨·4脂族基； η為0至4 ; W 係選自-C(R7)2-、-C(=C(R7)2)_、-C(R7)20-、 -C(R7)2NR7a·、-Ο-、-N(R7b)·、_S-、-S(O)-、-S(0)2-、 158109.doc -13- 201217365 -c(o)-、，其中： 出現之各R7獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：Ci.6脂族基，6_10員芳基，具有K5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_10員雜芳基， -N(R7b)2，_〇R7a，_SR7a，-基或-CN ; 出現之各汉73獨立地為氫或視情況經取代之Cl 6脂塢 出現之各R7b獨立地為氫、視情況經取代之Cl·6脂族 基、-C(0)R74_S⑼2R7a ;或 、 其中出現之任兩個R7、Rh或R?b與其所結合之原 子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：3·6員 環脂族環，6_10員芳基，具有1-5個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的3_6員雜環基，或具有1-5個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 或其中任何出現之尺^及尺2兩者或尺化及汉2兩者與 其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以 下之基團：具有！_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的5-1〇員雜芳基； ，為 N或-CR、其中 R、H、_CN、* 素、_zr9、c丨 6 脂族基或3-10員環脂族基，其中： 8a z係選自視情況經取代之Cl_3伸烷基鏈、_〇 ，R8a)·、.S-、_s(0)_、s(〇)2…_c(〇)、_c〇2 C⑼NRK、_N(RSa)c(〇)_、姆、〇2、_s⑼禪 158I09.doc 201217365 -N(R8a)S(0)2- > -OC(〇)N(R8^). Λ -N(R8a)C(0)NR8a-、-N(R )S(0)2N(R8a)-或-〇c(〇)_ ; R8a為氫或視情況經取代脂族基，及 R9為氫或視情況經取代之選自以下之基團：Ci-6脂 族基，3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的4-10員雜環基，6·1〇員芳基，或具有 1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-1〇員雜芳 基；及 # Ηγ為視情況經取代之選自以下之基團：
    其中出現之各X4、、Χό及又7獨立地為_CR10或Ν，限 制條件為出現之X4、Xs、又6及&不超過兩個為N ; 出現之各Qi及Q2獨立地為S、Ο或，NR5 ; 出現之各γι、γ2、Y3、Y4、γ5、Y6、Y7、Y8及Y9獨立 地為-CR10或Ν，限制條件為出現之％、a、Ys&y9不超 過兩個為N ; 或其中相鄰出現之χ4及χ5兩者、又6及又7兩者、Υι 及Qi兩者、Y3及Q2兩者或γ4&γ5兩者與其所結合之 原子一起形成視情況經取代之選自以下之稠合基 158109.doc •15- 201217365 團：5·6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-6員雜芳基； 其中 R10 為-R1〇b、·νι_κ1〇。、_Ti_Rl〇Sl _Vi_Ti_Rl0b，其 中： VA-NRn-'-NRU-C^CO-'-NRU-CO'-NR11-C(NR")，、-NR1 丨C(0)〇Ri〇a-、-NRnC(0)NR"-、 -NRnC(O)SR,0a- ' -NRnC(S)OR10a- χ -NRnC(S)NRn-
    、-NR丨丨C(S)SR10a-、-NRHqnR1 丨)OR丨0a-、-NR丨丨C(NRU)NRU-、-NR nS(0)2-、-NR"S(0)2NRn-、-C(0)-、-C02-、-C(0)NRn-、-C(0)NR"0-、; 出現之各R1Ga獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團：Cw脂族基，3-10員環脂族基，具有κ 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環 基，6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-10員雜芳基；
    ΤΊ為視情況經取代之Cl_C6伸烷基鏈，其中該伸烷 基鏈視情況插入-N(R")-、·〇_、_s…_s(〇)_、_s(〇)2_ -C(0)- > -C(0)〇- x -C(0)N(Rn)- . -S(0)2N(Rh)-、-〇C(0)N(R")-、_N(R")c(〇)…n(r11)s〇2、 -N(Rlla)C(0)〇- . -NR10aC(O)N(R10a). . -N(R10a)S(O)2N(R10a)- 、-OC(O)-或-C(0)N(Rn)-〇_ ’或其中Ti形成視情況 經取代之3-7員環脂族環或雜環基環之一部分； 出現之各R10b獨立地為氫、_素、_CN、_n〇2、 -N(R")2、-OR1。3、_SRl〇a、-S(〇)2Rl()a、c⑼Rl〇a、 158109.doc • 16 - 201217365 -C(O)〇R10a . -C(〇)N(Rn)2 ' -S(0)2N(Rn)2 ' •〇C(0)N(Rn)2、-N(Rn)C(0)R1〇a ' -N(Rn)SO2R10a、 -N(Ru)C(〇)〇R10a、-NCR'CCO^R1、或-NiR^SCWCR%， 或視情況經取代之選自以下之基團：Cw脂族基， 3-1〇員環脂族基’具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的4-10員雜環基，6-10員芳基，或具有1-5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳 基； Φ 出現之各RlGe獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團：Cu脂族基’ 3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環 基’ 6-10員芳基’或具有1_5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-10員雜芳基，或 R1〇a及R1Qe與其所結合之氮原子一起形成視情況經取 代之具有〇-1個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原 子的4-7員雜環基環； 鲁 出現之各RU獨立地為氫、-C(0)Rlla、-C02Rlla、 C(〇)N(R )2、-C(〇)N(Rlla)-〇R"a、_s〇2Rlla、s〇2N (R )2，或視情況經取代之選自以下之基團：C16脂族 基，3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的4-10員雜環基，6_10員芳基，或具有15個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 其中出現之各Rlla獨立地為氫或視情況經取代之 選自以下之基團：Cl·6脂族基，3-10員環脂族基， 158109.doc -17· 201217365 具^1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員 雜％基’ 6-1〇員芳基，或具有15個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 出現之各R5獨立地為氫、_c(〇)R5a、_c〇2R5a、 -C(0)N(R )2 ' -S02R5a ' -S〇,NrR5b^ -¾、目眛、〇 Λ 2 °^2JN(R )2，或視情況經取代 之選自以下之墓圃·ρ> nt «. ^ <丞图.C丨·6月曰族基，3_1〇員環脂族基，星 有卜5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4]〇員雜環 基’ 6-1G員芳基’或具有卜5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的5-10員雜芳基； 其中出現之各R5a獨立地為氫或視情況經取代之選 自以下之基團：C〗·6脂族基，3_1〇員環脂族基具 有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜 環基，6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 其中出現之各R5b獨立地為氫或視情況經取代之選 自以下之基團：Cy脂族基，3_1〇員環脂族基，具 有1·5個獨立地選自氮 '氧或硫之雜原子的4_1〇員雜 環基，6-10員芳基，或具有丨_5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或出現之兩個汉〜與 其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以 下之基團：具有1-5個獨立地選自t、氧或硫之雜原 子的3-6員雜環基，或具有丨_5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 限制條件為： 158109.doc 0 201217365 a)對於式IB化合物，化合物不為：
    b)該化合物不為：
    158109.doc -19- 201217365
    3. ，請求項^12之化合物，其中rUcy，且⑺為 G2-X3 。 4. 如請求項丨或2之化合物，其中X^N，G2g_N(R3.)_，且&及 X3 為 CH 〇 5. 如請求項丨或2之化合物，其中1及\為n，&為_n(r3,)_ ’且X3為CH。 6. 如請求項！或2之化合物，其中Μ. &為寧3.)，且&及 X2為 CH。 7. 如味求項1或2之化合物，其中乂丨為仪，&為CH，&為 _N(R3 )' ’ 且 G2為=Ν-。 158109.doc 8. 如明求項1或2之化合物，，其中ΗΥ係選自：
    R10 或 Μ 201217365 其中出現之各X5、X6及X7獨立地為-CR10或N，限制條 件為出現之χ5、又6及又7不超過兩個為N ; 出現之各Q丨及Q2獨立地為S、〇或-NR5 ; 出現之&Υι&γ7獨立地為/尺^或N ; 或其中相鄰出現之Χ6及χ7兩者或丫1及(^1兩者與其 所結合之原子一起形成視情況經取代之選自以下之 稍合基團：5-6員芳基，或具有ι_5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5_6員雜芳基。
    如叫求項8之化合物，其中Ηγ係選自：
    158109.doc
    xiv χν xvi -21 201217365
    χχίν
    其中各ΗΥ基團視情況另外經出現之一或多個R1Q取
    代，且xviii中之表示單鍵或雙鍵。 10.如請求項8之化合物，其中HY係選自： 158109.doc
    •22· ⑥ 201217365
    ix xxviii
    xxix
    、其中各HY基團視情況另外經出現之 代且xviii中之二表示單鍵或雙鍵。 或多個R1G取 U·如叫求項1或2之化合物，其中G^C(R8)。 12. 如請求項1或2之化合物，其中〇1細。 13. 如請求項1或2之化合物，其中G^N。 14_如。月求7項W2之化合物，其中〜為部〜-，其中出現之 個R為氫’出現之另一 r7為氫、視情況經取代之Ci 6 脂族基、娜％、-OR7a、_SR7a、齒基或视其中出 現之各R a獨立地為氫或視情況經取代之〔Μ脂族基；出 現之各R b獨立地為氫、視情況經取代之Ci.6脂族基、 c(0)R7a或·s(0)2R7a;或其中出現之兩個π與其所結合 之氮原子-起形成視情況經取代之3_6員雜環。 158109.doc •23- 201217365 15. 如凊求項14之化合物，其中W為-C(H)(N(R7b)2)_、_CH2_ 、-c(h)(or7>、-NR'或-Ν(Ιι、ϋ(〇)_，其中出現之各 尺73獨立地為氫或視情況經取代之CM脂族基；出現之各 7 b R獨立地為氫或視情況經取代之c16脂族基。 16. 如請求項1或2之化合物，其中環八為6_1〇員芳基或具有^ 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基；且 η為0至3。 17. 如請求項16之化合物’其中環Α為選自以下之基團：
    158109.doc -24· 201217365
    中環A視情況進一步經出現之11個R2取代，且其中 氫或視情況經取代之選自以下之基團：Cw脂族 其 1123為
    18. 基’ 3_10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的4-Π)員雜環基，6·叫芳基，或具有卜5個獨 也選自氮、氧或疏之雜原子的5_ι〇員雜芳基。
    如請求項16之化合物，其t環A為選自以下之基團：
    N
    2 中環八視情況進_步經出現之打個尺2取代，立其中 Μ1為氫或視情況經取代之選自以下之基團：Cl_6脂族 ^ 3_10員環脂族基，具有卜5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳基，或具有卜5個獨 158109.doc -25- 201217365 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_10員雜芳基。 19. 如請求項16之化合物，其中： 環A為萘基；出現之各尺2獨立地為鹵素、Ci 3烷基、 -CN、cK3鹵基烷基、_〇Cl 3烷基、_〇(：ι·3鹵基烷基、 •NHC(0)ci-3烷基、-NHC^CONHCu烷基、-NHS(〇)2Ci-3 烷基或-C(〇)H;且η為0至3。 20. 如請求項16之化合物，其中： 環Α為苯基；出現之各尺2獨立地為鹵素、Ci3烷基、 _CN ' Cw鹵基烷基、-oc^ 3烷基、_〇Ci 3鹵基烷基、 _NH?(0)Ci-3烷基、-NHC^CONHCu烷基、-NHSCOhCw 烧基或-C(〇)H;且η為0至3。 21. 如請求項19之化合物，其中環a為萘基，R2為鹵素，且η 為1至2。 22. 如請求項19之化合物，其中環a為萘基，且η為〇。 23. 如請求項20之化合物’其中環a為苯基，R2為鹵素，且η 為1至2。 24. 一種具有下式η之化合物，
    158109.doc • 26 · 201217365 其中： X4、Xs及χδ各獨立地為4111()或]^，限制條件為出現之 X4、Xs及χ6不超過兩個為ν ; 或選自R10、X4、X5及χό之兩個相鄰基團一起形成視 情況經取代之選自以下之基團：3_10員環脂族基，具有 1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基， 6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5-1〇員雜芳基。 • 25.如請求項24之化合物，其中X4、心或心之一為Ν。 26. 如請求項24之化合物，其中a、χ54χ6均為CRl〇。 27. 如請求項24之化合物，其中出現之各Rio獨立地選自 -CN、-〇R10a、_N(Rn)2、函素、C1-4院基、_N(Rll)c〇Ri〇a，戋 其中出現之兩個R10與其所結合之原子一起形成視情況經 取代之選自以下之基團：稠合5或6員環脂族基、4_1〇員 雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基環，其中該等雜環 基及雜芳基環具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 Φ 子。 28. 如請求項24之化合物，其中R1為CY，且CY為。 29. 如請求項28之化合物’其中乂1為]^，G2為-N(R3，)-，且乂 及X3為CH。 30. 如請求項28之化合物，其中Χι及又2為>^，G2為-N(R3.)·， 且X3為CH。 31. 如請求項28之化合物，其中X3為N，〇2為·wr3，)-，且χ 158109.doc -27· 201217365 及X2為CH。 32.如請求項28之化合物，其中χι為N，X2為ch，χ3為 -N(R3’）-，且 G2為=Ν-。 33·如請求項24之化合物，其中環Α為視情況經取代之6_ι〇 員芳基或具有I-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的％ 10員雜芳基；且η為〇至3。 34.如請求項33之化合物，其中環Α為 選自以下之基團：
    158109.doc •28- 201217365
    其中環A視情況進一步經出現之η個R2取代，且其中 R2a為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族 基3·10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳基，或具有u個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基。
    35.如請求項33之化合物，其中環a為選自以下之基團：
    卜〇3 卜〇> 其中環A視情況進一步經出現之n個R2取代，且其中 R2a為氫或視情況經取代之選自以下之基團：Cm脂族 基，3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳基，或具有卜5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基。 36.如請求項33之化合物，其中： 環A為萘基，·出現之各尺2獨立地為齒素、嫁基、 158109.doc •29· 201217365 -CN、Cw鹵基烷基、-OCu烷基、-OCw鹵基烷基、 -NHC(0)C丨.3烷基、-NHCCCONHCu烷基、-NHS(0)2C卜3 烷基或-C(0)H ;且η為0至3。 37.如請求項33之化合物，其中環Α為苯基，視情況經1-3個 獨立出現之以下基團取代：鹵素、Cw烷基、-CN、Cw 鹵基烷基、-OCw烷基、-OCu鹵基烷基、-NHC^COCw 烧基、-NHqCONHCu烷基、NHSCOhCu烷基或 •C(0)H ;且 η為 0 至 3。 3 8.如請求項36之化合物，其中環八為萘基，R2為鹵素，且η 為1至2。 39.如請求項38之化合物，其中環八為萘基，且。 40·如請求項37之化合物，其中環a為苯基，R2為函素，且 為1至2。 41.如請求項24之化合物，其中貨為^化7)2·，其中出現之一 個R為氫，出現之另—汉7係選自氫、視情況經取代之a 脂族基、娜7b)2、_〇R7a、_SR7a、南基或·cn ; 4 其中出現之各獨立地為氫或視情況經取代之‘脂族 出現之各Ρ獨立地為氫、視情況經取代 基、-C(0)R7a 或 _S(〇)2R7a ;或 其：出現之任兩個R、R7a或R7b與其所結合之原子 起形成視情況經取代之選自以下之： 環，6-1〇員芳基土 J衣脂 斤子的3… * 5個獨立地選自氮、氧或硫之 原于的3-6員雜環基，或且 次具有U個獨立地選自氮、氧 158109.doc 201217365 硫之雜原子的5-10員雜芳基；或 任何出現之R7a&R2兩者或R7b及R2兩者與其所結合 之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團： 具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_6員雜 壤基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_ 10員雜芳基。 42. 如請求項41之化合物，其中冒為_c(H)(N(R7b)2)、 、-C(H)(〇R7a)-、_NR7b_ 或_N(R7a)c(〇)，其中出現之各 «^獨立地為氫或視情況經取代之C16脂族基；且出現之 各反715獨立地為氫或視情況經取代之Ci 6脂族基。 43. —種具有式ΙΠ之化合物，
    R10e III 其中R1Qd為氫或視情況經取代2Cl.4烷基，且Ri〇e為 R10。 44. 如請求項43之化合物，其中R1Q1_Tl_Ri〇b或氫。 45. 如請求項43之化合物，其中RlGe為氫、_CH2N(R11)2或 -CHzNCR’cpNR^XR11)〗，其中 R11 為-C(0)RUa、視情 況經取代之選自以下之基團：Cl_6脂族基，3_1〇員環脂 158109.doc •31· 201217365 族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_ι〇 員雜環基，6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的5-10員雜芳基。 46.如請求項45之化合物，其中當Rn為視情況經取代之 脂族基時’該C,·6脂族基進一步定義為-(CH2)xRllb或 _(CH2)xN(Rllb)2、-(CH2)xN(Rllb)C(〇)Riib 或-(CH2)xN (R )(:(0)0111 lb，其中RUb為氫或視情況經取代之選自 以下之基團：Cu脂族基，3-10員環脂族基，具有丨_5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_ι〇 員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-10員雜芳基；且X為1至3。 47·如請求項43之化合物，其中χ^Ν，且&及&為(：^。 48. 如請求項43之化合物，其中\及5(2為]^，且^為匚^。 49. 如請求項43之化合物，其中心為]^，且&及&為（：11。 50. 如請求項43之化合物，其中環八為視情況經取代之61〇 員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_ 10員雜芳基；且η為0至3。 51. 如請求項50之化合物，其中環Α為選自以下之基團：
    158109.doc 201217365
    .5月求項5〇之化合物，其中環Α為選自以下之基團·
    2、環A視情況進一步經出現之11個R2取代，且其中 R2a為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C丨_6脂族 基’ 3]〇員環脂族基，具有Μ個獨立地選自氮、氧或硫 =原子的4-Η)員雜環基，6，員芳基，或具有卜5個獨 =自氮、氧或硫之雜原子的5,員雜芳基。 158109.doc •33· 201217365
    其中環A視情況進一步經出現之11個R2取代，且其中 R2a為氫或視情況經取代之選自以下之基團·· Ch脂族 基，3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮' 氧或碌 之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳基，或具有丨_5個^ 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_ι〇員雜芳基。 53. 54. 55. 56. 如請求項50之化合物，其中： 環A為萘基；出現之各尺2獨立地為鹵素、Cl·3烷基、 -CN、CU3 _基烧基、_〇Cl.3燒基、_〇Ci 3 _基烷基、 -NHC ⑼ C1'3 烷基、-NHC^NHCu 烷基、-NHS(〇)2Ci3 烧基或-C(〇)H ;且η為0至3 » 如請求項50之化合物，其中環Α為苯基，視情況經^3個 獨立出現之以下基團取代：鹵素、Ci 3烷基、_CN、Cw 齒基貌基、-〇C丨·3烷基、-。(^.^基烷基、-NHCCCOCu 烧基、-NHC^CONHCu 烷基、_NHS(0)2Ci 3 烷基或 -C(0)H ;且。為。至 3。 如請求項54之化合物，其中環a為苯基，R2為鹵素，且η 為1至2。 如清求項53之化合物’其中環a為萘基，R2為鹵素，且η 158109.doc •34· 201217365 為1至2 〇 57. 如清求項56之化合物，其中環Α為萘基，且η為〇。 58. 如請求項43之化合物，其中霤為^⑺7)2—，其中出現之一 個汉7為氫，出現之另一R7係選自氫、視情況經取代之C” 脂族基、-N(R7b)2、_0R7a、_SR7a、齒基或 _CN ; ，4 其中出現之各尺7&獨立地為氫或視情況經取代之^ 6脂 族基； '6 S 出現之各R7b獨立地為氫、視情況經取代之Cw脂族 基、-C(〇)R7a4_S(〇)2R7a ;或 其中出現之任兩個R7、Rh4R7b與其所結合之原子一 起形成視情況經取代之選自以下之基團：3·6Μ環脂族 環，6-10員芳基，具有卜5個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的3-6員雜環基，或具有丨_5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5_1〇員雜芳基；或 任何出現之R7a及R2兩者或尺八及…兩者與其所結合之 氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有 1-5個獨立地選自氮 '氧或硫之雜原子的3_6員雜環基或 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5·ι〇員雜芳 基。 59. 如請求項58之化合物，其中、_cH2_ 、7-C(H)(〇R7a)_、_NR7b-或-N(R7a)c(〇)_，其中出現之各 R7a獨立地為氫或視情況經取代iCi6脂族基；且出現之 各R b獨立地為氫或視情況經取代之Ci 6脂族基。 60· 一種式IA-i-a或IB-i-a之化合物， 158109.doc •35· 201217365
    I A-i-a IB-i-a 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為S或Se ; R3為氫或視情況經取代之C丨·6脂族基； 環Α為選自以下之基團·· 3_10員環脂族基，具有1_5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4·1〇員雜環基，6_1〇 員芳基’或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-1〇員雜芳基； 出現之各R2獨立地為_R12a、_T2_R丨2d或_V2_T2_Rl2d， 或： 兩個相鄰之R2基團與插入其中之原子一起形成視情 況經取代之具有〇·4個選自氮、氧或硫之雜原子的4-7 員飽和、部分不飽和或芳基環； 出現之各R丨2a獨立地為鹵素、_CN、_n〇2、-Ri2。、 -N(R]2b)2、_〇Ri2b、_SRl2c、s(〇^r12c、_c(〇)Ri2b、 -C(〇)〇R»^ . .C(〇)N(Ri2b)2 ^ .S(〇)2N(R,2b)2 , .〇C(〇)N(Rl2b)2 ^ -N(R 2e)C(0)R12b > -N(RI2e)S〇2R12c . -N(R12e)C(0)〇R,2b . -N(R12e)C(0)N(Ri2b)2或·N(Rl2e)s〇2N(Rl2b)2 ; 出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：C〗·6脂族基，3-10員環脂族基，具有^個 158109.doc • 36 - 201217365 =_自氮、氧或硫之㈣子的4_㈣雜環基，6_ =方基’或具有w個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 ’ w員雜方基’或出現之兩個Rl2b與其所結合之 •原子起形成視情況經取代之具有〇_1個選自氮、氧 或硫之其他雜原子的4-7員雜環基環； 出現之各R獨立地為視情況經取代之選自以下之 基團：C!·6脂族基，3_1〇員環脂族基，具有丨_5個獨立
    ，選自氮、氧或硫之雜原子的4_1GM雜環基，㈣員 芳基’或具有1·5個獨立地選自t、氧或硫之雜原子的 員雜芳基； 出現之各R12d獨立地為氫、·N(R7b)2，或視情況經取 代之選自以下之基團：3_1〇員環脂族基，具有^個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_1〇 員芳基，或具有1·5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5-1〇員雜芳基； 出現之各；R12e獨立地為氫或視情況經取代之C丨脂族 基； 、 出現之各 V2 獨立地為-N(R12e)-、-〇-、-S- ' 、 -S(0)2-、-C(0)-、.C(0)0-、_C(0)N(R12e)-、-S(0)2N(R12e). 、-〇C(〇)N(R12e)-、-N(R12e)C(0)-、-N(R12e)S〇2_、 -N(R12e)C(〇)〇-、-N(R12e)C(0)N (R12e)-、-N(R12e)S〇2N(R12e)_ 、-〇C(0)-或-C(0)N(R12e)-0-;及 Τ'2為視情況經取代之Ci·6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈 視情況插入-N(R”)·、-〇-、-S-、-S(〇)-、_s(〇)2_、 158109.doc ·37· 201217365 -C(O)- > -C(0)0- ^ -C(〇)N(R13)- ' -S(0)2N(R13)- ' -0C(0)N(R13)- > -N(R,3)C(〇). > -N(R,3)S〇2- ' -N(R,3)C(0)0--N(R13)C(〇)N(R13). ^ -N(R13)S(0)2N(R13)- ' -OC(O)-或-c(o)n(r13)-〇-，或其中T2或其一部分視情況形成視 情況經取代之3-7員環脂族環或雜環基環之一部分，其中 R13為氫或視情況經取代2C14脂族基； W係選自共價鍵、_C(R7)2_、_c( = c(R7y、 、-C(R7)2NR7a-、_〇_、_N(R7b)_、_s_、_s(〇)、s(〇)2、 _C(〇)-、-C(〇)NR7a-或-N(R7a)c(〇)_，其中： 出現之各R7獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：Cw脂族基，6-10員芳基，具有卜5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基， -N(R7b)2、-〇R7a、-SR74f ; 出現之各1173獨立地為氫或視情況經取代之C丨·6脂 族基； 出現之各R帛幻也為氫、視情況經取代之脂 族基、-C(0)Rh*_s(〇)2R7a;或 出現之各R。獨立地為視情況經取代之6脂族基 或視情況經取代之3_?員環脂族基；或 “出現之任兩個R7、R7a、R7b或R7C與其所、以 之原子—起形成視情況經取代之選自以下之基團： 3-6員環脂族環， .. 員芳基，具有1-5個獨立地遥 自氮、氧或硫之雜月早沾。 原子的3_6員雜環基，或具有卜, 個獨立地選自氮、氧 ' 孔&硫之雜原子的5-1〇員雜芳 158109.doc 201217365 基； 或其中任何出現之Rh及R2兩者或尺^及尺2兩者與 其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以 下之基團：具有N5個獨立地選自氛、氧或硫之雜原 子的3-6員雜環基或具有丨_5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-10員雜芳基； 01為1^或-CR8，其中 R8為 H、_CN、齒素、_z r9、a 6 脂族基或3 -1 〇員環脂族基，其中：
    z係選自視情況經取代之Ci3伸烷基鏈、_〇_、 -N(R8a)-、_S-、-S(0)-、S⑼2_、_c(〇)_、_c〇2、 _c(0)NR8a·、-N(R8a)c(〇)·、娜，〇2-、_s⑼2NrK 、-N(R8a)S(0)2-、-〇C(0)N(R8a)_、_N(R8a)c(〇)NR8a_ 、-N(R8a)S(〇)2N(R8a)-或 _〇c(〇)_ ; R8a為氣或視情況經取代iCi4脂族基，及 R9為氫或視情況經取代之選自以下之基團：〇丨6脂
    族基，3.1G員環脂族基，具有1_5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的4-10員雜環基，6__芳基，或具有 1-5個獨立地選自、氧或硫之雜原子的5·ι()員雜芳 基；及 HY為
    158109.doc .39· 201217365 其中出現之各R14獨立地為_11143或_丁丨_1114(1，其中： 出現之各R〖4a在價數及穩定性允許的情況下獨立 地為氟、=0、=S、-CN、-N02、-R14c、-N(R丨4b)2、-〇R14b、 -SR14c、_s(〇)2r"c、_c(〇)Ri4b、_c(〇)〇Rl4b、 -C(0)N(R,4b)2 , -S(0)2N(R,4b)2 > -0C(0)N(R14b)2 ^ -N(R14e)C(〇)R14b . -N(R14e)S02R14c ' -N(R14e)C(0)0R14b , -N(R14e)c(〇)N(R14b)2 或-N(R14e) S02N(R14b)2，或出 現之兩個尺141>與其所結合之氮原子一起形成視情況 經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之其他雜原子的 4-7員雜環基環； 出現之各R14b獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團：Cl.6脂族基，3-10員環脂族基，具有κ 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環 基，6-10員芳基，或具有丨_5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-1〇員雜芳基； 出現之各R14c獨立地為視情況經取代之選自以下 之基團：C丨·6脂族基，3_10員環脂族基，具有丨_5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基， 6-1〇員芳基’或具有！_5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的5-1〇員雜芳基； 出現之各R1W獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團：3.Η)員環脂族基，具有卜5個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的4·1〇員雜環基，6ι〇員芳 基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 158109.doc •40- 201217365 5-10員雜芳基； 出現之各R14e獨立地為氫或視情況經取代之C16脂 族基；及 τι為視情況經取代之Cw伸烷基鏈，其中該伸烷 基鏈視情況插入-N(R14a)-、-0-、-S-、-S(0>、-S(C〇2-' -C(〇)- > -C(0)0- ^ -C(0)N(R14a)- ^ -S(0)2N(R14a)- 、-〇C(〇)N(R14a)-、-N(R14a)C(0)-、-N(R14a)S02-、 -N(R14a)C(〇)〇- . -NR14aC(0)N(R14a)- > -N(R14a)S(〇)2N(R14a)- • 、-0C(〇)_ 或 _C(0)N(R14a)-〇_，或其中 Tl 或其一部分 視情況形成視情況經取代之3_7員環脂族環或雜環基 環之一部分； η為 0-6 ; q為 0-4 ; m為1或2 ;及 P為〇、1或2 ; 限制條件為： • a)當G丨為C-CN，HY為未經取代之嗎啉，Ri為_c(〇)〇H、 -C(0)0Me或-C(0)0Et，且W為共價鍵時，則環A不為未 經取代之苯基、2-氣苯基、4·氯苯基、2_氟苯基、4_氟 苯基、2,4-二氣苯基、3,4-二氣苯基、4_甲基苯基、3_甲 氧基苯基、4-甲氧基苯基' 3,4-二曱氧基笨基、3_(三氟 甲基）苯基、4-(三氟曱基）苯基或3_(乙醯基胺基）苯基； b)菖G!為N，HY為未經取代之嗎琳，Ri為_c(〇)〇h、 C(0)〇Me或-C(0)0Et，且W為共價鍵時，則環a不為未 158109.doc .41· 201217365 經取代之苯基或2-氣苯基；及 c)該化合物不為：
    61. —種式IA或IB之化合物，
    HY
    OR3 Ο
    IA-i IB-i 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3為氫或視情況經取代之C〗_6脂族基； 158109.doc -42- ^ ⑧ 201217365 環A為選自以下之基團：3-10員環脂族基，具有ι_5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇 員芳基’或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-10員雜芳基； 出現之各 R2獨立地為 _R12a、_T2-R12d 或 _v2-T2-R12d， 或： 兩個相鄰之R2基團與插入其中之原子一起形成視情 況經取代之具有個選自氮、氧或硫之雜原子的4_7 # 員飽和、部分不飽和或芳基環； 出現之各尺123獨立地為函素、-CN、-N〇2、丨2c、 -N(R12b)2、_〇Ri2b、_sr12c、_s(〇)2Rl2c、_c⑼Ri2b、 -C(〇)〇R^b . .C(〇)N(R12b)2 . _S(〇)2N(R12b)2 . .〇C(〇)N(R12b)2 ^ -N(Ra)C(0)Rnb、_N(Rl2e)s〇2Rl2c、_N(Rl2e)c(〇)〇Ri2b、 -N(R12e)c(〇)N(R12b)2或 _N(R12e)s〇2N(R12b)2 ; 出現之各R12b獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：Ci·6脂族基，3·1〇員環脂族基，具有1-5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6 員芳基，或具有1·5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5-10員雜芳基，或出現之兩個Rm與其所結合之 氮原子一起形成視情況經取代之具有〇_丨個選自氮、氣 或硫之其他雜原子的4-7員雜環基環； 出現之各R12c獨立地為視情況經取代之選自以下之 基團：〜脂族基，3_1〇員環脂族基，具有μ個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基， 158109.doc •43- 201217365 二或具有Μ個獨立地選自氮、氧*硫之雜原子的 5·10員雜芳基； 幻 Μ之各!^獨立地為氫、娜％，或視情況經取 選自以下之基團：3_1〇員環脂族基， 立地選自氣、s 4·、4 — 虱氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇 員方基’或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5-10員雜芳基； 見之各R獨立地為氫或視情況經取代之C1 6脂族 基； 出現之各V2獨立地為-N(R12e)-、-〇-、_S_、_s(〇)_、 -S(0)2-、-c(0)-、-c(0)0-、_c(〇)N(R丨2e)-、-S(0)2N(R丨2e)-、 _〇C(0)N(Rl2e)_、_N(R12e)C(0)-、-N(R12e)S02_、 -N(R )C(0)0- ' -N(R12e)C(0)N(R12e)- > -N(R,2e)S02N(R12e). 、-〇C(0)-或-C(0)N (RI2e)-〇-;及 丁2為視情況經取代之Cw伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈 視情況插入-N(R13)·、-〇-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-C(O)-、 -C(0)0- > -C(0)N(R13)- ^ -S(0)2N(R13)- ^ -0C(0)N(R13)-' -N(R,3)C(0)- ^ -N(R13)S〇2- ' -N(R,3)C(0)0- ' -N(R,3)C(0)N(R13)-. -n(r13)s(o)2n(r13)-、-oc(o)-或-c(o)n(r13)-o-，或其 中τ2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族 環或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之 C 1 _ 4脂族基， W係選自共價鍵、-(：(117)2-、-(：(=(：(117)2)-、-(：(117)2〇-、-C(R7)2NR7a-、-0-、-N(R7b)-、-s-、-S(O)-、-S(0)2-、 158109.doc -44- 201217365 _C(〇)_、-C(〇)NR7a-或-N(R7a)C(〇)-，其中： 出現之各R7獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 =圏：“脂族基，6_10員芳基，具有W個獨立地 自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基， -(R )2、-OR7c、_SR7a*F ; 出現之各R 3獨立地為氫或視情況經取代之Ci.6脂族 基； 、
    A出現之各R7b獨立地為氫 '視情況經取代之c,.6脂族 基、-C(〇)R7a4_S(〇)2R7a ; 、出現之各R7e獨立地為視情況經取代之CM脂族基或 視情況經取代之3_7員環脂族基；或 其中出現之任兩個r7、R7a、R7b或r7c與其所結合之 原子—起形成視情況經取代之選自以下之基團：3, 環脂族環，6·1()員芳基，具有卜5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3_6員雜環基，或具有卜5個獨在地選 自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 或其中任何出現之R1R2兩者或R7b及^兩者與其 斤、、σ 5之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之 基團.具有1·5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3· 6員雜環基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜房 子的5-10員雜芳基； C 〇1糾或·8 ’ 其中R8為 H、-CN' _ 素、-Z_r9 脂族基或3-10員環脂族基，其中： Z係選自視情況經取代之cw伸烷基鏈、 158109.doc *45- 201217365 -N(R8a)-、-s- ' _s(0)-、s(〇)2_、-C(〇)-、-C02-、 -C(0)NR8a-、-N(R8a)C(0)-、_N(R8a)C02-、_S(〇)2NR8a-、 -N(R8a)S(0)2- > -0C(0)N(R8a). , _N(R8a)C(0)NR8a- ' -N(R8a)S(〇)2N(R8a)_ 或 _〇(：(〇)_ ; 厌83為氫或視情況經取代之c14脂族基，及 R為氫或視情況經取代之選自以下之基團：c1-6脂 族基’ 3-10員環脂族基’具有1_5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_10員芳基，或具有 1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳 基；及 HY為
    表示單鍵或雙鍵； 其中出現之各R14獨立地為_R14a4 -T丨-R14d，其中： 出現之各R14a在價數及穩定性允許的情況下獨立 _ 地為氟、=0、=S ' -CN、-N02、-R14c、-N(R14b)2、 -OR14b、_SR14c、-S(0)2R14c、-C(0)R14b、-C(0)〇R14b、 C(0)N(R14b)2、-S(0)2N(R14b)2、-〇C(0)N(R14b)2、 _N(R14e)C(〇)R14b、-N(R14e)S02R】4c、-N(R14e)C(0)〇R14b、 -N(R14e)C(0)N(R“b)24-N(Rl4e)s〇2N(Rl4b)2，或出 現之兩個111413與其所結合之氮原子一起形成視情況 經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之其他雜原子 -46- 158109.doc ⑧ 201217365 的4-7員雜環基環； 出現之各R14b獨立地瓦气+、 ^ …虱或視情況經取代之選自 下之基團：（^.6脂族基，3 _. 1 u員環脂族基，且右1 · 5個獨立地選自氮、氢 、 ^ 虱氧或硫之雜原子的4·10員雜環 基’ 6-10員芳基，戋具右 飞具有1-5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-1〇員雜芳基；
    出現之各H名蜀立地為視情況經取代之選自以下 之基團：Cl_6脂族基，3以員環脂族基，具有！-5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基， 6_1〇員芳基’或具有U個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的5-10員雜芳基； 出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團.3-10員環脂族基，具有卜5個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的4-1〇員雜環基，6_1〇員芳 基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5-10員雜芳基；
    出現之各11146獨立地為氫或視情況經取代之6脂 族基；及 為視情況經取代之Cw伸烷基鏈，其中該伸燒 基鏈視情況插入-N(R14a)-、-〇-、_s-、-S(O)-、 -S(0)2-、-C(O)-、_C(0)0-、_C(0)N(R14a)_、 •S(〇)2N(R14a)-、-〇C(0)N(R14a)-、-N(R14a)C(0)-、 -N(R14a)S〇2-、-N(R14a)C(0)0-、-NR14aC(0)N(R14a)-、 -N(R14a)S(〇)2N(R14a)-、-〇C(0)-或-C(0)N(R14a)-0-，或 158109.doc -47- 201217365 其中τ,或其一部分視情況形成視情況經取代之3 環脂族環或雜環基環之一部分； η為 0-6 ; q為 〇-4 ; m為1或2 ;及 P為〇、1或2 ; 限制條件為： a) 當G4C-CN ’ HY為未經取代之嗎琳，r、_c(〇)〇h、 -C⑼0Me或_C⑼OEt，且|為共價鍵時則環a不為未 經取代之苯基、2-氣苯基、4_氣苯基' 2_氟苯基、“氟 本基、2,4-二氣苯基、3,4_二氯苯基、4甲基苯基、3_甲 氧基苯基'4-甲氧基苯基、3,4_二曱氧基苯基、％(三氟 甲基）本基、4-(二氟甲基）苯基或3_(乙醯基胺基）苯基； b) 當0丨為N，HY為未經取代之嗎啉，Ri為_c(〇)〇H、 -C(0)0Me或_C(0)0Et，為共價鍵時，則環a不為未 經取代之苯基或2-氯苯基；及 c) 該化合物不為：
    158109.doc -48- 201217365 Cl
    62. 如晴求項6〇或61之化合物，其中g丨為n。 63. 如凊求項6〇或61之化合物，其中（}丨為c(r8)。 64. 如請求項63之化合物，其中R8為_CN、_素 〜月旨族 烧基、C2_4烯基或 65·如請求項63之化合物，其中R8為Ci 4 C2-4炔基。
    66.如請求項63之化合物，其中R8為_CN或c24炔基。 67·如明求項60或61之化合物，其中HY係選自：
    68·如請求項67之化合物，其中HY為 69. 如請求項68之化合物，其中出現之兩個瓜均為 70. 如s青求項68之化合物，其中q為〇。 71. 如請求項6〇或61之化合物，其中R3為η。 158109.doc -49· 201217365 72.如請求項60或61之化合物，其中R3為a 6脂族基。 73·如請求項62之化合物，其中“為心·々烷基。 74.如請求項63之化合物，其中R3為甲基或乙基。 75·如請求項60或61令任一項之化合物，其中w為_c(R、_， 其中出現之-個，出現之另—r7為氫、視情況經 取代之CN0脂族基、-N(R7b)2或F;其_出現之各R7b獨立 地為氫、視情況經取代之Ci 0脂族基、_c(〇)R7a或 _S(〇)2R7a，·或其中出現之兩個yb與其所結合之氮原子一 起形成視情況經取代之3_6員雜環；出現之各R7a獨立地 為氫或視情況經取代之Cl 6脂族基。 其辛W為 立地為氫或 76.如請求項60或61中任一項之化合物， -C(H)(N(R7b)2)_或_CH2·，其中出現之各R7b獨 視情況經取代之(：〗-6脂族基。 77·如請求項60或61中任一項之化合物，其中w為共價鍵。 78.如請求項60或61之化合物，其中環八為一⑺員芳基 有1-5個獨立地選自氮、氣或炉 土3具 圯目虱虱次硫之雜原子的5_1〇 基；且η為0至3。 、雜方 79.如請求項60或61之化合物，其φ搭Δ也
    158109.doc -50- 201217365
    其中環A視情況進一步經出現之11個R2取代，且其中 R為氫或視情況經取代之選自以下之基團：Cu脂族 基，3-10員環脂族基，具有丨_5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的4-1〇員雜環基，6_1〇員芳基，或具有卜5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基。 80_如請求項60或61之化合物，其中環a為選自以下之基 團：
    158109.doc •51· 201217365
    其中環A視情況進一步經出現之η個R2取代，且其中 R2a為氫或視情況經取代之選自以下之基圑；Cl-6脂族 基，3-1 〇員環脂族基，具有1 _5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的4·10員雜環基，6-10員芳基，或具有1-5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基。 81. 82. 83. 84. 如請求項80之化合物，其中： 環A為萘基；出現之各R2獨立地為鹵素、Ci 3烷基、 -CN、CK3鹵基烷基、-0Ci 3烷基、_〇Ci 3函基烷基、 -NHC(〇)Ci-3烷基、-NHC(0)NHC卜3烷基、-NHS(0)2Ci-3 烧基或-C(〇)H ;且η為0至3。 如請求項60或61之化合物，其中環a為6-10員芳基或具 有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳 基；η為〇至3，及或_CH2_，其中出現 之各以71)獨立地為氫或視情況經取代之Cl6脂族基。 如請求項82之化合物’其中環A為6-10員芳基或具有K5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；η為 0 至 3 ’ 及 W為·CH2-。 如請求項60或61之化合物，其中環A為苯基；出現之各 158109.doc -52· 201217365 R獨立地為鹵素、Ci_3烧基、_CN、Ci-3鹵基院基、-〇Ci.3 烷基、-OCu鹵基烷基、-NHC^COCu烷基、 -NHC(〇)NHCl 3烷基 ' -NHSCOhCw烷基或-C(0)H ;且n 為0至3。 85·如請求項84之化合物，其中環a為苯基；出現之各尺2獨 立地為鹵素、.-CN、-OCi_3烧基或-OCi-3鹵基统基；且!^ 為0至3。 86.如請求項85之化合物，其中環a為苯基；出現之各尺2獨 # 立地為鹵素、-CN、-OCH3或-OCF3 ;且η為0至3。 87·如請求項6〇或61之化合物’其中環Α為苯基，R2為齒 素’且η為1至2。 88. 如請求項60或61之化合物’其中環a為苯基，11為1，且 R2處於對位。 89. 如請求項60或61之化合物，其中環A為苯基，n為2，且 兩個R2基團處於對位及間位。 其中環A為萘基，R2為鹵 90.如請求項60或61之化合物，其中環a為 素’且η為〇、1或2。 且η為0。 91. 如請求項6〇或61之化合物，其中環八為萘基’ 92. 如請求項9〇之化合物，其中環八為2_萘基。
    其中環Α為3-1〇員環脂族基 氧或硫之雜原子的4_1〇員雜 93.如請求項60或61之化合物，其中環八為 94·如請求項6〇或61之化合物，其中 或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之 環基。 158109.doc 53- 201217365 95·如請求項94之化合物，其中環a為n連接之3、4、5、6或 7員雜環基環。 96.如請求項95之化合物，其中環a經一或多個ci3烷基取 代。 97· 一種具有下式II-A之化合物：
    II-A 〇 98·如請求項97之化合物，其*w^c(rV，其中出現之一 個R為氫’出現之另一 R7為氫、視情況經取代之Cm脂 族基-N(R b)24F ;其中出現之各R7b獨立地為氣、視情 況經取代之Cn6脂族基、-c(〇)R7a4-s(o)2R7a;或其中出 現之兩個R肖其所結合之氮原子_起形成視情況經取代 之3-6員雜環；出現之各R7a獨立地為氫或視情況經取代 之ci-6脂族基。 W 為-C(H)(N(R7b)2)-或 立地為氫或視情況經取 如請求項97之化合物，其中 •CHR7，其令出現之各R7或R7b獨 代之CK6脂族基。 100•如請求項97之化合物，其中w 丹甲W為共價鍵，且&為N。 101.如請求項97之化合物， 其中為6-10員芳基或具有^ 個獨立地選自氮、氧咬 及硫之雜原子的5-10員雜芳基；且n 158109.doc •54· 201217365 為0至3。 其中環Α為選自以下之基團： 102.如請求項97之化合物
    其中環A視情況進一步經出現之n個R2取代’且其中 R2a為氫或視情況經取代之選自以下之基團：c丨·6脂族 基，3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或爪 158109.doc • 55- 201217365 之雜原子的4-10員雜環基，6-10員芳基，或具有u個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5· 1〇員雜芳基。 103.如請求項1〇2之化合物，其中環a為選自以下之基團：
    其中環A視情況進一步經出現之^個R2取代，且其中 R為氫或視情況經取代之選自以下之基團：c 1 _6脂族 基，3-10員環脂族基，具有丨_5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的4-1〇員雜環基，6_10員芳基，或具有丨_5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-1〇員雜芳基。 104·如請求項97之化合物，其中環八為61〇員芳基或具有卜5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5·1〇員雜芳基；η為 〇至3，及W為-C(H)(N(R7b)2)-或_CHr7_，其中出現之各 R或尺八獨立地為氫或視情況經取代之匚1_6脂族基。 105.如請求項104之化合物，其中環a為6_1〇員芳基或具有15 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基；4 〇至 3 ’ 及 W為-CH2-。 158109.doc -56- 201217365 106·如請求項97之化合物，其中環a為苯基；出現之各R2獨 立地為鹵素、CN3烷基、-CN、Cw鹵基烷基、-〇Ci.3烷 基、-0<^.3 齒基烷基、-NHC^COCw烷基、-NHC^CONHCw 烧基、'NHSCOhCw烷基或-C(0)H ;且η為0至3。 1〇7.如請求項106之化合物，其中環Α為苯基；出現之各R2獨 立地為鹵素、_CN、·〇(：ΐ-3烷基或_〇Ci3鹵基烷基；且η 為0至3。 108. 如請求項ι〇7之化合物，其中環a為苯基；出現之各R2獨 立地為鹵素、-CN、-OCH3或-〇CF3 ;且η為0至3。 109. 如請求項108之化合物，其中環a為苯基，R2為齒素，且 η為1至2。 110. 如請求項1〇9之化合物’其中環Α為苯基，η為1，且尺2處 於對位。 111. 如請求項109之化合物，其中環Α為苯基，η為2，且兩個 R2基團處於對位及間位。 112·如請求項101之化合物，其中環八為萘基，R2為鹵素，且 η為1至2。 113. 如請求項101之化合物，其中環八為萘基，且η為〇。 114. 如請求項loi之化合物’其中環八為2•萘基。
    116.如請求項101之化合物，其中環八為31〇員環脂族基或具 有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環 158109.doc •57· 201217365 117.如睛求項101之化合物，其中環A為N連接之3、4、5、6 或7員雜環基環。 如請求項117之化合物，其中環a經一或多個ci3烷基取 代。 119. 一種具有式ni_Ai化合物：
    III-A 其中G〗為N或-CR8，且R8為_CN。 120. 如請求項119之化合物，其中： 環A為萘基；出現之各R2獨立地為鹵素、c N3烷基、 -CN、C〗-3彘基烧基、-〇CU3烷基、-OCl 3鹵基烷基、 -NHCXC^Cw烷基、-NHCCC^NHCu烷基、-NHSCOhCu 烷基或-C(0)H;且η為0至3。 121. 如請求項119之化合物，其中： 環Α為苯基；出現之各R2獨立地為鹵素、Cl.3烷基、 -CN、Cm鹵基烷基、-OCw烷基、_0Cl_3鹵基烷基、 -NHCCC^Cu烷基、-NHC^CONHCu烷基、-NHSCOhCu 烷基或-C(0)H;且η為0至3。 122. —種具有式IV-A之化合物： 158109.doc -58- 201217365
    123.如請求項122之化合物，其中： 環A為萘基；出現之各R2獨立地為鹵素、Cw烷基、 -CN、Cw鹵基烷基、-OCu烷基、-OCu鹵基烷基、 φ -NHCCCOCu烷基、-NHCCCONHCu烷基、-NHSCOhCu 烧基或-C(0)H;且η為0至3。 124·如請求項122之化合物，其中： 環Α為苯基；出現之各R2獨立地為鹵素、Cl_3烷基、 -CN、Ci-3鹵基烷基、-OCu烷基、_〇α_3鹵基烷基、 NHCCOjCu烷基、-NHCCCONHCu烷基、-NHSCOhCM 烷基或-C(0)H ;且η為0至3。 125. —種組合物’其包含如請求項1至124中任一項之化合物 Φ 及醫藥學上可接受之載劑。 126. —種如請求項1至124中任一項之化合物的用途，其係用 於製造供治療增生性病症之藥物。 127. 如請求項126之用途，其中該增生性病症為乳癌、膀脱 癌、結腸癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、肺癌、肝細 胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、子宮内膜癌、腎 癌、子呂頸癌、胰臟癌、食道癌、前列腺癌、腦癌或卵 巢癌。 158109.doc -59 201217365 128. —種如請求項1至124中任一項之化合物的用途，其係用 於製造供治療發炎性或心血管病症々藥物。 129·如請求項128之用途，其中該發炎性或心血管病症係選 自過敏/全身性過敏反應、急性及慢性發炎、類風濕性關 節炎、自體免疫病症、血栓症、高血壓、心肥大及心臟 衰竭。 130. —種如請求項1至124中任一項之化合物的用途，其係用 於製造供抑制PBK或VPS34活性之藥物。
    158109.doc -60- 201217365 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    158109.doc
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5581219B2 (ja) 2008-01-25 2014-08-27 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド チオフェンおよびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害薬としてのその使用
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CA2750935A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
NZ607087A (en) 2010-08-11 2015-05-29 Millennium Pharm Inc Heteroaryls as inhibitors of pi3k and for the treatment of proliferative, inflammatory, or cardiovascular disorders
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2012021615A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
SG189396A1 (en) 2010-10-13 2013-05-31 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
AU2012285974A1 (en) 2011-07-15 2014-01-30 Basf Se Pesticidal methods using substituted 3-pyridyl thiazole compounds and derivatives for combating animal pests II
EP3632919B1 (en) 2012-04-26 2022-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compoisitions comprising imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
US9518064B2 (en) 2012-04-26 2016-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
ES2625029T3 (es) 2012-04-26 2017-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Derivados del imidazotiadiazol como inhibidores del receptor 4 activado por proteasa (Par4) para el tratamiento de la agregación de plaquetas
CN111904962A (zh) 2012-11-08 2020-11-10 理森制药股份公司 含有PDE4抑制剂和PI3 δ或双重PI3 δ-γ激酶抑制剂的药物组合物
MA38078B1 (fr) * 2012-11-14 2017-04-28 Teijin Pharma Ltd Dérivé de pyridine
BR112015015503A2 (pt) 2012-12-27 2017-07-11 Basf Se composto substituído, composição veterinária, utilização de um composto, método para o controle de pragas de invertebrados e para o tratamento ou proteção de um animal e material de propagação do vegetal
WO2015108881A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EA032458B1 (ru) 2014-01-14 2019-05-31 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Гетероарилы и их применение
CN109810071B (zh) * 2019-03-28 2023-04-21 中国科学院成都生物研究所 一种miRNA生物合成抑制剂
CN109970703A (zh) * 2019-05-08 2019-07-05 玉林师范学院 1,3-杂环取代芳香酮的制备方法及应用
JP2023506917A (ja) 2019-12-20 2023-02-20 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換チオフェンカルボキサミド、チオフェンカルボン酸およびその誘導体
WO2022083687A1 (zh) * 2020-10-21 2022-04-28 南京明德新药研发有限公司 硒杂环类化合物及其应用
WO2023202706A1 (zh) * 2022-04-21 2023-10-26 南京明德新药研发有限公司 硒杂环类化合物的盐型和晶型及其应用

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL126440C (zh) 1958-08-20
US3852293A (en) 1972-06-21 1974-12-03 Uniroyal Inc 4-phenyl-2-(3-pyridyl)-thiazole carboxamides
US3821384A (en) 1972-10-06 1974-06-28 Uniroyal Inc Pharmaceutical compositions containing a4-aryl-2-(3-pyridyl)thiazole and methods of using same
DE3021590A1 (de) 1980-06-09 1981-12-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 4-halogen-5-(halogenmethyl-phenyl)-oxazol-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltenden strahlungsempfindliche massen
DD275870A1 (de) 1988-09-27 1990-02-07 Univ Leipzig Verfahren zur herstellung von in 5-position verschiedenartig substituierten 3-aminothiophen-4-carbonitrilen
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
WO1998008845A1 (en) 1996-08-27 1998-03-05 Novartis Ag Herbicidal s-substituted 1,2,4,6-thiatriazines
JPH1087490A (ja) 1996-09-10 1998-04-07 Sagami Chem Res Center インターロイキン６生産抑制剤、骨吸収抑制剤、抗骨粗鬆症剤、及びチアゾール化合物
PT853083E (pt) * 1997-01-06 2001-12-28 Pfizer Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
AU730027B2 (en) 1997-04-24 2001-02-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal 3-(substituted phenyl)-5-(thienyl or furyl)-1,2,4-triazoles
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
DE19858192A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Trifluormethyl-3-oxazolylpyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
ATE269701T1 (de) 2000-01-18 2004-07-15 Vertex Pharma Gyrase-inhibitoren und ihre verwendung
MXPA03009378A (es) 2001-04-13 2004-01-29 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas c-jun n-terminales (jnk) y otras proteinas cinasas.
EP1382603B1 (en) 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
US7405235B2 (en) 2001-05-04 2008-07-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
AU2002331227B2 (en) 2001-08-13 2008-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity
US7375105B2 (en) 2001-09-05 2008-05-20 Smithkline Beecham P.L.C. Pyridine substituted furan derivatives as Raf kinase inhibitors
WO2003027096A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl imidazoles as c17,20 lyase inhibitors
US20040198773A1 (en) 2001-09-26 2004-10-07 Barry Hart Substituted 3-pyridyl oxazoles as c17,20 lyase inhibitors
MXPA04004428A (es) 2001-11-08 2004-09-10 Elan Pharm Inc Derivados de 2,3-diamino-2-hidroxipropano n,n`-sustituidos.
BR0313160A (pt) 2002-08-08 2005-07-12 Smithkline Beecham Corp Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar uma condição e um neoplasmo suscetìvel em um animal em um animal, processo para preparar um composto e uso de um composto
WO2004016741A2 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors containing dimethyl-cyclobutane and methods of their synthesis and use
WO2004016592A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
JP2006522125A (ja) * 2003-03-25 2006-09-28 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
US6984652B2 (en) 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
GB0324653D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Syngenta Participations Ag Fungicides
WO2005070042A2 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
EP1708697A4 (en) 2004-01-30 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
CA2561977A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
JP2008524329A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害剤
JP5475235B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
GB0503962D0 (en) 2005-02-25 2005-04-06 Kudos Pharm Ltd Compounds
CN1834095B (zh) 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
BRPI0608857A2 (pt) 2005-03-21 2012-08-28 Lilly Co Eli composto, e, composição farmacêutica
GB0508471D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Celltech R&D Ltd Therapeutic agents
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102005000046A1 (de) 2005-04-28 2006-11-02 Voith Patent Gmbh Maschine zur Herstellung einer Faserstoffbahn
KR101363278B1 (ko) 2005-06-27 2014-02-21 엑셀리시스 페이턴트 컴퍼니 엘엘씨 이미다졸계 ｌｘｒ 변조제
JP5222561B2 (ja) 2005-10-07 2013-06-26 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
JP2007197324A (ja) 2006-01-23 2007-08-09 Toray Ind Inc ２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体
NZ568910A (en) 2006-01-24 2011-04-29 Lilly Co Eli Indole sulfonamide modulators of progesterone receptors
US7504513B2 (en) 2006-02-27 2009-03-17 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolyl-benzimidazoles
BRPI0709680B8 (pt) 2006-03-27 2021-05-25 Nerviano Medical Sciences Srl derivados de pirrol, tiofeno e furano substituídos por piridil e piridimil como inibidores de quinase
NZ572812A (en) 2006-04-26 2010-09-30 Hoffmann La Roche THIENO [3, 2-D] PYRIMIDINE Indazole DERIVATIVE USEFUL AS PI3K INHIBITOR
WO2007129044A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Astrazeneca Ab Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
CA2652816A1 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
WO2007138110A2 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Devgen N.V. Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
AU2007275221A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen J. Borchardt Benzothiophene inhibitors of RHO kinase
US20100143499A1 (en) 2006-07-24 2010-06-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
BRPI0715051A2 (pt) 2006-08-14 2015-05-19 Schering Corp Processo e intermediários para a síntese de derivados de 2-(quinolin-5il)-4,5 dissubstituído-azol
MX2009002046A (es) 2006-08-24 2009-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de morfolino pirimidina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
US20090093452A1 (en) 2006-08-24 2009-04-09 Pfizer Inc. Pyrrole, Thiophene, Furan, Imidazole, Oxazole, and Thiazole Derivatives
ES2428543T3 (es) 2006-09-20 2013-11-08 Eli Lilly And Company Compuestos de tiofenopirazolopirimidina
NZ578159A (en) 2006-12-04 2012-01-12 Astrazeneca Ab Antibacterial polycyclic urea compounds
WO2008083070A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
EP2120580B1 (en) 2007-02-02 2017-12-27 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008098105A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
TWI432212B (zh) 2007-04-30 2014-04-01 Genentech Inc Ｉａｐ抑制劑
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008157273A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008156726A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases
WO2009006577A2 (en) 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
US8338623B2 (en) * 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8067613B2 (en) 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
JP2010540429A (ja) 2007-09-24 2010-12-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オレキシン受容体拮抗薬としてのピロリジン類及びピペリジン類
EP2207781B1 (en) 2007-09-24 2012-11-28 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine p13k inhibitor compounds and methods of use
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
JP5581219B2 (ja) * 2008-01-25 2014-08-27 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド チオフェンおよびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害薬としてのその使用
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
GB0805818D0 (en) 2008-03-31 2008-04-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
PL2276767T3 (pl) 2008-03-31 2014-09-30 Genentech Inc Związki benzopiranowe i benzoksepinowe będące inhibitorami pi3k oraz metody ich stosowania
EP2313399B1 (en) 2008-06-19 2014-05-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophene or thiazole derivatives and their use as pi3k inhibitors
EP2303852A4 (en) 2008-06-26 2011-12-28 Glaxosmithkline Llc ACTIVITY INHIBITORS AKT
GB0812309D0 (en) 2008-07-03 2008-08-13 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
TWI404025B (zh) * 2008-07-08 2013-08-01 Innolux Corp 液晶面板驅動方法及液晶顯示器
CA2730010A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
MX2011001313A (es) 2008-08-04 2011-03-04 Merck Sharp & Dohme Derivados de oxazol utiles como inhibidores de la amida hidrolasa de acidos grasos.
AU2009314544C1 (en) 2008-11-11 2015-11-12 Xcovery Holding Company Llc PI3K/mTOR kinase inhibitors
GB0820819D0 (en) 2008-11-13 2008-12-24 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2010080873A1 (en) 2009-01-08 2010-07-15 Glaxo Group Limited Oxazoles as modulators of chemokine receptors
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CA2750935A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
US20120190666A1 (en) 2009-05-13 2012-07-26 Amgen Inc. Heteroaryl Compounds as PIKK Inhibitors
US20110021531A1 (en) 2009-07-27 2011-01-27 Chobanian Harry Oxazole derivatives useful as inhibitors of faah
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
EP3533797B1 (en) * 2010-02-17 2023-12-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2012021615A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
NZ607087A (en) 2010-08-11 2015-05-29 Millennium Pharm Inc Heteroaryls as inhibitors of pi3k and for the treatment of proliferative, inflammatory, or cardiovascular disorders
SG189396A1 (en) 2010-10-13 2013-05-31 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
UY34538A (es) 2011-12-23 2013-06-28 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y usos de los mismos

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