RU2010101279A - 1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к - Google Patents

1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к Download PDF

Info

Publication number
RU2010101279A
RU2010101279A RU2010101279/04A RU2010101279A RU2010101279A RU 2010101279 A RU2010101279 A RU 2010101279A RU 2010101279/04 A RU2010101279/04 A RU 2010101279/04A RU 2010101279 A RU2010101279 A RU 2010101279A RU 2010101279 A RU2010101279 A RU 2010101279A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyanocyclopropyl
carbonyl
cyclohexanecarboxamide
tetrahydro
pyrido
Prior art date
Application number
RU2010101279/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2470023C2 (ru
Inventor
Александр Грэм ДОССЕТТЕР (GB)
Александр Грэм ДОССЕТТЕР
Никола Мардок ЭРОН (GB)
Никола Мардок ЭРОН
Original Assignee
Астразенека Аб (Se)
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб (Se), Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб (Se)
Publication of RU2010101279A publication Critical patent/RU2010101279A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2470023C2 publication Critical patent/RU2470023C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom

Abstract

1. Соединение формулы (I) !! где ! А представляет собой циклогексановое кольцо; !R представляет собой водород; ! R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет по меньшей мере один общий атом со вторым моноциклическим насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным кольцом так, что образуется бициклическая кольцевая система; ! где бициклическая кольцевая система имеет по меньшей мере один общий атом с третьим насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным кольцом так, что образуется трициклическая кольцевая система, содержащая вплоть до 19 кольцевых атомов, ! и где трициклическая кольцевая система возможно содержит вплоть до пяти гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атомов О, S или N и возможно замещен заместителями в количестве вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из фенила, бензила, нафтила, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, циано, галогена, COOR3, COR3, NO2, OR3, CONR4R5, NR4R5, группы С1-2алкансульфонил-, моноциклического гетероарила, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, и бициклического гетероарила, содержащего вплоть до 12 атомов углерода, ! и трициклическая кольцевая система возможно замещена по соседним атомам углерода группой -O-C(R8)2-O-, где каждый R8 представляет собой атом водорода или галогена так, что образуется группа 1,3-диоксоло, ! и где ! (1) фенил, нафтил, C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил и бензил возможно дополнительно замещены заместителями в количестве вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из галогена, NR4R5, SO2R3, CONR4R5, циано, OR3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5 и C1

Claims (14)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
где
А представляет собой циклогексановое кольцо;
R представляет собой водород;
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет по меньшей мере один общий атом со вторым моноциклическим насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным кольцом так, что образуется бициклическая кольцевая система;
где бициклическая кольцевая система имеет по меньшей мере один общий атом с третьим насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным кольцом так, что образуется трициклическая кольцевая система, содержащая вплоть до 19 кольцевых атомов,
и где трициклическая кольцевая система возможно содержит вплоть до пяти гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атомов О, S или N и возможно замещен заместителями в количестве вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из фенила, бензила, нафтила, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, циано, галогена, COOR3, COR3, NO2, OR3, CONR4R5, NR4R5, группы С1-2алкансульфонил-, моноциклического гетероарила, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, и бициклического гетероарила, содержащего вплоть до 12 атомов углерода,
и трициклическая кольцевая система возможно замещена по соседним атомам углерода группой -O-C(R8)2-O-, где каждый R8 представляет собой атом водорода или галогена так, что образуется группа 1,3-диоксоло,
и где
(1) фенил, нафтил, C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил и бензил возможно дополнительно замещены заместителями в количестве вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из галогена, NR4R5, SO2R3, CONR4R5, циано, OR3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5 и C1-6алкила, который сам возможно замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, SO2R3, NR4R5, OR3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5 и CONR4R5,
и
(2) моноциклический или бициклический гетероарил возможно дополнительно замещены заместителями в количестве вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из галогена, NR4R5, SO2NR4R5, NSO2R3, NRR4COR5, CONR4R5, SO2R3, циано, OR3 и фенила, который сам возможно замещен группами галогена, SO2R3 в количестве вплоть до трех, или C1-6алкила, который сам возможно замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, SO2R3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5, NR4R5, OR3, С3-7карбоциклила и CONR4R5;
R3 выбран из водорода, C1-6алкила, С3-7карбоциклила, фенила, моноциклического гетероарила, 4-7-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего вплоть до трех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атомов О, S или N, и где каждый C1-6алкил и фенил, и моноциклический гетероарил возможно может быть замещен группами в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, CONR4R5, NR4R5, SO2NR4R5, NSO2R3 и SO2R3;
R4 и R5 независимо представляют собой водород, С1-6алкил, COR3, моноциклический гетероарил, содержащий вплоть до 7 кольцевых атомов, или бициклический гетероарил, содержащий вплоть до 12 кольцевых атомов, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее вплоть до трех дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атомов О, S или N, и возможно замещенное C1-6алкилом, возможно замещенным NR6R7;
R6 и R7 независимо представляют собой водород, C1-6алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее вплоть до трех дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атомов О, S или N;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное моноциклическое насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет два общих атома со вторым насыщенным или ненасыщенным кольцом так, что образуется бициклическая кольцевая система, которая имеет один или два общих атома с третьим насыщенным или ненасыщенным кольцом так, что образуется трициклическая кольцевая система, содержащая в общем вплоть до 15 кольцевых атомов, где трициклическая кольцевая система возможно может содержать вплоть до трех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атомов О, S или N, и возможно может быть замещена заместителями в количестве вплоть до трех, как определено по п.1.
3. Соединение по п.2, где второе кольцо представляет собой 5-6-членное ненасыщенное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из N и О, и третье кольцо представляет собой 6-членное кольцо, возможно содержащее один гетероатом, выбранный из N.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из любого из:
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-2-[(8-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]-N-(1-цианоциклопропил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-илкарбонил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-2-[(8-бром-1,3,4,5-тетрагидро-2М-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]-N-(1-цианоциклопропил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-{[8-(трифторметил)-1,3,4,5-тетрагидро-2N-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(8-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(8-изoпpoпил-1,3,4,5-тeтpaгидpo-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(9-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-циaнoциклoпpoпил)-2-[(7-фтop-1,3,4,5-тeтpaгидpo-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(8-фтор-5-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-2-[(6-бром-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]-N-(1-цианоциклопропил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[1,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]-7-азаиндол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-({8-[(димeтилaминo)мeтил]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил}карбонил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-{[8-(метилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(1H-спиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]-2(3H)-илкарбонил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-2-[(6-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]-N-(1-цианоциклопропил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-циано-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(9-метил-5,7,8,9-тетрагидро-6Н-пирроло[2,3-b:4,5-с']дипиридин-6-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-{[6-(метилтио)-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(бензофуро[3,2-с]-1,2,3,4-тетрагидропиридил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-{[6-(трифторметокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-этокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(5-циклопропилметил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(5-метоксиэтил-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-{[6-(трифторметил)-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-{[6-(метилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-2-{[6-(бензилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}-N-(1-цианоциклопропил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-гидрокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-пропокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-{[6-(цианометокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(6-(2-(диметиламино)этокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-2-карбонил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(6-(2-морфолиноэтокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2-карбонил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-2-карбонил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(6-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-2-карбонил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(5-метансульфонил-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-2-(7,8-дигидро-5Н-фуро[2,3-b:4,5-с']дипиридин-6-карбонил)-циклогексанкарбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(1R,2R)-2-(7-метансульфонил-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты(1-цианоциклопропил)амида;
(1R,2R)-2-(9-метансульфонил-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты(1-цианоциклопропил)амида;
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(2,2-дифтор-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]пиридо[4,3-b]индол-7-карбонил)циклогексанкарбоксамида и
(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(8-фтор-6-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2-карбонил)циклогексанкарбоксамида.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющая собой (1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамид.
6. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющая собой (1R,2R)-N-(1-циaнoциклoпpoпил)-2-[(6-мeтoкcи-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамид.
7. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющая собой (1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(6-(2-(диметиламино)этокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2-карбонил)циклогексанкарбоксамид.
8. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий:
(а) обработку соединения формулы (II)
Figure 00000002
соединением формулы (III)
Figure 00000003
где R, R1 и R2 являются такими, как определено по п.1 или 2, или
(б) обработку соединения формулы (IV)
Figure 00000004
соединением формулы (V)
Figure 00000005
где R, R1 и R2 являются такими, как определено по п.1 или 2,
и возможно после (а) или (б) получение фармацевтически приемлемой соли.
9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 для применения в терапии.
10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 для применения в терапии, при которой желательно ингибирование катепсина К.
11. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 для применения в лечении остеопороза, ревматоидного артрита, остеоартрита, метастазирования в кости, остеолиза костей или связанной с костями невропатической боли.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
13. Способ ингибирования цистеиновой протеазы у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для применения в ингибировании катепсина К у теплокровного животного.
RU2010101279/04A 2007-06-26 2008-06-24 1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к RU2470023C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94617807P 2007-06-26 2007-06-26
US60/946,178 2007-06-26
US4284008P 2008-04-07 2008-04-07
US61/042,840 2008-04-07
PCT/GB2008/050486 WO2009001129A1 (en) 2007-06-26 2008-06-24 1-cyanocyclopropyl-derivatives as cathepsin k inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010101279A true RU2010101279A (ru) 2011-08-10
RU2470023C2 RU2470023C2 (ru) 2012-12-20

Family

ID=39761131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010101279/04A RU2470023C2 (ru) 2007-06-26 2008-06-24 1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8008279B2 (ru)
EP (1) EP2170879B1 (ru)
JP (1) JP2010531344A (ru)
KR (1) KR20100039862A (ru)
CN (1) CN101687864A (ru)
AR (1) AR067156A1 (ru)
AU (1) AU2008269513B2 (ru)
BR (1) BRPI0813306A2 (ru)
CA (1) CA2689945A1 (ru)
CL (1) CL2008001899A1 (ru)
CO (1) CO6251264A2 (ru)
EC (1) ECSP109882A (ru)
IL (1) IL202519A0 (ru)
NZ (1) NZ581719A (ru)
PE (1) PE20090841A1 (ru)
RU (1) RU2470023C2 (ru)
TW (1) TW200911806A (ru)
UY (1) UY31180A1 (ru)
WO (1) WO2009001129A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2625796C2 (ru) * 2012-01-11 2017-07-19 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Макроциклические амиды в качестве ингибиторов протеазы

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101614723B1 (ko) 2008-01-11 2016-04-22 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. Ｍｃｈ 길항물질로서 (1-아지논)-치환된 피리도인돌
HK1150388A1 (en) * 2008-01-25 2011-12-23 Medivation Technologies Inc New 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole compounds and methods of use thereof 2345--1h-[43-b]
RU2544856C2 (ru) * 2008-01-25 2015-03-20 Сергей Олегович Бачурин НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US9063126B2 (en) 2008-09-29 2015-06-23 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
JP2012512871A (ja) * 2008-12-18 2012-06-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 三環式アザインドール
US7893099B2 (en) * 2009-06-11 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. Cyclopentane derivatives
US8629158B2 (en) * 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US9073925B2 (en) * 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
EP2448585B1 (en) * 2009-07-01 2014-01-01 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
GEP20146103B (en) 2009-10-21 2014-05-27 Boehringer Ingelheim Int Indazole and pyrazolopyridine compounds as ccr1 receptor antagonists
EP2493875B1 (en) 2009-10-27 2014-08-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclic compounds as ccr1 receptor antagonists
US8524703B2 (en) 2009-12-17 2013-09-03 Abbvie Inc. Bridgehead amine ring-fused indoles and indolines
WO2011084433A2 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Abbott Laboratories Aza-bridged ring-fused indoles and indolines
US8871786B2 (en) 2010-04-30 2014-10-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindazole amide compounds as CCR1 receptor antagonists
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
CN103476416B (zh) 2011-02-18 2016-09-21 梅迪维新技术公司 治疗高血压的化合物和方法
CN103086923B (zh) * 2013-01-21 2014-04-23 吉林大学 肼腈类组织蛋白酶k抑制剂及其在治疗骨质疏松症方面的应用
EP3055314B1 (en) * 2013-10-08 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2016027285A2 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Alkem Laboratories Ltd. Bicyclic heteroaryl amides as cathepsin cysteine protease inhibitors
CN105837479B (zh) * 2016-04-05 2017-10-27 吉林大学 肼腈类组织蛋白酶k抑制剂及其在制备治疗骨关节炎药物中的应用
IL302144A (en) * 2017-03-29 2023-06-01 Minerva Biotechnologies Corp Agents for stem cell differentiation and cancer treatment
WO2023138695A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 山东新时代药业有限公司 一种组织蛋白酶k抑制剂与其制备方法及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE326454T1 (de) * 1999-07-30 2006-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Neue bernsteinsäure derivative als cysteine- protease-inhibitoren
EP1248612B1 (en) * 2000-01-06 2008-02-27 Merck Frosst Canada Ltd. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
WO2001068645A2 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
US7012075B2 (en) * 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
RU2278863C2 (ru) * 2001-08-10 2006-06-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активности катепсина s
ES2282497T3 (es) * 2001-12-04 2007-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-amino-cicloalcancarboxamidas sustiruidas y su empleo como inhibidores de cistein proteasa.
SE0201977D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0203712D0 (sv) 2002-12-13 2002-12-13 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE509929T1 (de) 2002-12-19 2011-06-15 Bristol Myers Squibb Co Substituierte tricyclische gamma-carbolineals serotonin-rezeptor-agonisten und antagonisten

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2625796C2 (ru) * 2012-01-11 2017-07-19 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Макроциклические амиды в качестве ингибиторов протеазы

Also Published As

Publication number Publication date
UY31180A1 (es) 2009-01-30
TW200911806A (en) 2009-03-16
AR067156A1 (es) 2009-09-30
CN101687864A (zh) 2010-03-31
CL2008001899A1 (es) 2009-07-17
AU2008269513B2 (en) 2011-06-16
JP2010531344A (ja) 2010-09-24
EP2170879B1 (en) 2013-01-16
WO2009001129A9 (en) 2010-02-04
ECSP109882A (es) 2010-02-26
RU2470023C2 (ru) 2012-12-20
KR20100039862A (ko) 2010-04-16
AU2008269513A1 (en) 2008-12-31
EP2170879A1 (en) 2010-04-07
NZ581719A (en) 2011-08-26
PE20090841A1 (es) 2009-08-02
US8008279B2 (en) 2011-08-30
WO2009001129A1 (en) 2008-12-31
CO6251264A2 (es) 2011-02-21
BRPI0813306A2 (pt) 2017-05-16
IL202519A0 (en) 2010-06-30
CA2689945A1 (en) 2008-12-31
US20090012077A1 (en) 2009-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010101279A (ru) 1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к
JP2010531344A5 (ru)
CN110621316B (zh) 用ehmt2抑制剂进行的组合疗法
JP7149276B2 (ja) Ｐｄ－ｌ１内在化誘導物質としてのテトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン誘導体
AU2017283769B2 (en) Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
ES2872555T3 (es) Inhibidores de HPK1 y métodos de uso de los mismos
AU2015296322B2 (en) 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as CDK inhibitors and uses thereof
CL2012000953A1 (es) Procedimientos de preparacion de derivados espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3`-indol]-2`(1`h)-onas.
TW200538128A (en) Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists
EP2681215A1 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
AR055321A1 (es) Compuestos de imidazopiridina uso para a fabricacion de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de una bomba de acido y composicion farmaceutica que lo comprende
ES2727590T3 (es) Compuesto de anillos condensados para su uso como antagonista de los receptores de mineralocorticoides
GEP20237581B (en) 6,7-dihydro-5h-pyrido[2,3-c]pyridazine derivatives and related compounds as bcl-xl protein inhibitors and pro-apoptotic agents for treating cancer
PE20081844A1 (es) DERIVADOS DE INDOL-3-IL-CARBONIL-AZASPIROPIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR V1a
CN101316592A (zh) 茚并异喹啉酮类似物及其用法
RU2007121768A (ru) Би- и трициклически замещенные фенилметаноны в качестве ингибиторов переносчика глицина 1 (glyt-1) для лечения болезни альцгеймера
KR20010050223A (ko) Ｃｒｆ 길항제 및 관련 조성물의 용도
RU2013114846A (ru) Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
ES2902143T3 (es) Derivados de azepanilo y composiciones farmacéuticas que los comprenden con actividad antiparasitaria
ES2800173T3 (es) Compuestos de atropisómeros tricíclicos
RU2009123930A (ru) Химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4
AU2015208269B2 (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
HRP20100475T1 (hr) SUPSTITUIRANI AMIDI TIENOPIROLKARBOKSILNE KISELINE, AMIDI PIROLOTIAZOLKARBOKSILNE KISELINE I SRODNI ANALOZI, KAO INHIBITORI KAZEIN-KINAZE I ε
PE20130399A1 (es) COMPUESTOS DE NUCLEO IMIDAZO[1,2-a]PIRAZINA O 5,6,7,8-TETRAHIDROIMIDAZO[1,2-a]PIRAZINA SUSTITUIDOS Y COMPOSICIONES DE LOS MISMOS, UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PARASITICAS
RU2011121049A (ru) Спиро-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетрааза-бензо[е]азулены

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130625