KR20010050223A - Ｃｒｆ 길항제 및 관련 조성물의 용도 - Google Patents

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Abstract

코르티코트로핀 방출 요소 (CRF) 길항제는
a) 일주기성 리듬을 변경함으로서 치료될 수 있는 장애, 및
b) 우울증
으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는데 투여되고, 상기 질환이 우울증인 경우 CRF 길항제의 작용에 대해 지연되는 작용을 개시하는 우울증을 치료하기 위한 제2 화합물이 더 투여된다.

Description

ＣＲＦ 길항제 및 관련 조성물의 용도 {Use of CRF Antagonists and Related Compositions}
본 발명은 특정 질환의 치료에 있어서 CRF 길항제 및 관련된 조성물의 용도에 관한 것이다.
CRF 길항제는 미국 특허 제4,605,642호 (1986년 8월 12일 허여) 및 동 제5,063,245호 (1991년 11월 5일 허여)에 개시되어 있다. 또한 국제 특허 공개 공보 제95/33750호 (1995년 12월 14일 공개), 동 제95/34563호 (1995년 12월 21일 공개), 동 제94/13676호 (1994년 6월 23일 공개), 동 제94/13677호 (1994년 6월 23일 공개), 동 제95/33727호 (1995년 12월 14일 공개), 동 제98/05661호 (1998년 2월 12일 공개), 동 제98/08847호 (1998년 3월 5일 공개), 동 제98/08846호 (1998년 3월 5일 공개) 및 유럽 특허 공보 제778277호 (1997년 6월 11일 공개) 및 동 제773023호 (1997년 3월 14일 공개)에 개시되어 있다.
CRF 길항제는 또한 하기 특허 공보에 개시되어 있다: 유럽 특허 공보 제576350호, 국제 특허 공개 공보 제95/10506호 (1995년 4월 20일 공개), 동 제96/35689호 (1996년 11월 14일 공개), 동 제96/39400호 (1996년 12월 12일 공개); 동 제97/00868호 (1997년 1월 9일 공개); 동 제97/14684호 (1997년 4월 24일 공개); 동 제97/29109호 (1997년 8월 14일 공개); 동 제97/29110호 (1997년 8월 14일 공개); 동 제97/35580호 (1997년 10월 2일 공개); 동 제97/35846호 (1997년 10월 2일 공개); 동 제97/44038호 (1997년 11월 27일 공개); 동 제98/03510호 (1998년 1월 29일 공개); 동 제98/08821호 (1998년 3월 5일 공개); 동 제98/11075호 (1998년 3월 19일 공개); 동 제98/15543호 (1998년 4월 16일 공개); 동 제98/21200호 (1998년 3월 22일 공개); 동 제98/27066호 (1998년 6월 25일 공개); 동 제98/29397호 (1998년 7월 9일 공개); 동 제98/29413호 (1998년 7월 9일 공개); 동 제98/42699호 (1998년 10월 1일 공개); 동 제98/35967호 (1998년 8월 20일 공개); 동 제98/45295호 (1998년 10월 15일 공개); 동 제98/47874호 (1998년 10월 29일 공개); 동 제98/47903호 (1998년 10월 29일 공개); 동 제99/01454호 (1999년 1월 14일 공개); 동 제99/01439호 (1999년 1월 14일 공개); 동 제99/10350호 (1999년 3월 4일 공개); 동 제99/12908호 (1999년 3월 18일 공개); 동 제99/00373호 (1999년 1월 7일 공개); 및 동 제99/38868호 (1999년 8월 5일 공개).
CRF 길항제의 중요성은 문헌 [P. Black, Scientific American SCIENCE ＆ MEDICINE, 1995, p. 16-25], [T. Lovenberg, et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1: 305-316] 및 미국 특허 제5,063,245호에 개시되어 있다. CRF 길항제가 가진 활성은 문헌 [M. J. Owens et al., 1991, Pharm. Rev., 43:425-473]에서 밝혔다.
CRF 길항제가 인간 및 동물에서 스트레스와 관련된 질병, 감정 우울증, 예를 들어 우울증, 주요 우울성 질환, 단일 발작 우울증, 재발성 우울증, 유아 학대 유래 우울증, 분만후 우울증, 기분 변조 (dysthymia), 쌍극성 장애, 및 순환기질, 만성 피로 증후군, 신경성 식욕부진 (anorexia nervosa) 및 신경성 과식증 (bulimia nervosa)과 같은 식습관 장애, 일반화된 불안증, 공황, 공포증, 강박증, 외상후 스트레스 질환, 섬유근통과 같은 통증 지각, 두통, 위장병, 출혈성 스트레스, 궤양, 스트레스-유래된 정신병성 발작, 열병, 설사, 수술후 장폐색증, 만성 신경과민증, 과민성 장 증후군, 크론병, 경련성 결장, 류마티스 관절염 및 골관절염과 같은 염증성 질환, 통증, 천식, 건선, 알레르기, 골다공증, 미숙아 출산, 고혈압, 울형성 심부전, 수면 장애, 알츠하이머병, 알츠하이머 유형의 노인성 치매 (senile dementia), 다발뇌경색성 치매, 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 신경변성병, 두부 손상, 허혈성 뉴론 손상, 흥분독성 뉴론 손상 (excitotoxic neuronal demage), 간질, 뇌졸증, 척추 손상, 정신사회학적 왜소증, 갑상선 기능의 병적 증후군 (euthyroid sick syndrome), 병적 설사억제호르몬 (inapproproate antidiarrhetic hormone)의 증후군, 비만증, 화학적 방어기전 및 약물 남용, 약물 및 알콜 금단 증후군, 불임증, 암, 근육 경련, 뇨실금, 저혈당증 및 스트레스 유래된 면역 기능이상을 포함하는 면역 기능이상, 면역 억제 및 인간 면역 결핍 바이러스 감염, 및 스트레스-유래된 감염에 효과적임을 당업계에 개시되어 있다.
본 발명은 코르티코트로핀 방출 요소 (CRF) 길항제를
a) 일주기성 리듬 (carcadian rythm)을 변경함으로서 치료될 수 있는 장애, 및
b) 우울증
으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 유효량으로 투여하고, 상기 질환이 우울증인 경우, 상기 CRF 길항제의 작용으로 지연되는 작용을 개시하는 우울증을 치료하기 위한 제2 화합물을 더 투여하는 것을 포함하는 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 CRF 길항제를 상기 질환을 치료하기 위한 비-CRF길항제 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 심장 혈관 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 편두통 또는 편두통이 아닌 두통을 치료하기 위한 비-CRF 길항제 화합물과 CRF 길항제를 조합하여 투여하는 그러한 질환의 치료법 및 구토를 치료하기 위한 비-CRF 길항제 화합물과 CRF 길항제를 조합하여 사용하는 구토의 치료법에 관한 것이다.
본원에 관련된 모든 특허, 특허 공보, 및 참고 문헌은 본원에서 참고로 인용한다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 예를 들어 비정상 일주기성 리듬과 같은 일주기성 리듬을 변경함으로써, 치료될 수 있는 질환의 치료법을 제공한다. 본 발명에 따라서 치료된 비정상 일주기성 리듬은 CRF 길항제의 투여에 의한 시간대 변화 증후군 (time zone change syndrom), 주기적인 정동 장애 (seasonal affective disorder), 불규칙한 수면-각성 패턴, 지연된 수면 상태 증후군, 진행된 수면 상태 증후군, 비-24시간 수면 각성 질환, 광선-유도성 시간 리셋, REM 수면 질환, 과면증 (hypersomnia), 반응소실증 (parasomnia), 수면 발작 (narcolepsy), 야간의 야뇨증, 하지 불안 증후군, 수면 무호흡증, 기분 변조, 및 항우울증제의 만성 투여 및 금단과 연관된 비정상 일주기성 리듬을 포함하지만 이에 제한되지 않는 몇 가지 유형의 질환과 연관될 수 있다.
필요한 경우, CRF 길항제를 투여하기 전, 함께 또는 후에, 예를 들어 수면 장애를 치료하는 데 유용한 비-CRF 길항제와 같은 제2 화합물이 투여될 수 있다. 수면 장애를 치료하는 데 유용한 타키키닌 길항제, 멜라토닌과 같은 멜라토니닌성 작용물질, GABA 뇌 수용체 작용물질, 세로토닌 수용체 (5HT1b, 5HT2c, 5HT7) 길항제, 역작용물질, 작용물질 및 기타 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 제2 화합물이 사용될 수 있다.
수면 장애를 치료하는 특정 화합물은 멜라토닌, 카르피프라민 및 도실라민을 포함한다. 이러한 화합물 및 기타는 예를 들어, 미국 특허 제5,908,932호, 동 제5,902,813호, 동 제5,883,094호, 동 제5,874,450호, 동 제5,849,781호, 동 제5,856,529호 및 동 제4,956,362호에 개시되어 있다.
본원의 특정 화합물에 관한 참고 문헌은 그의 제약상 허용가능한 염 및 전구약 (prodrug)이 또한 사용될 수 있음을 의미한다는 것을 이해시키기 위함이다. 그러한 참고 문헌은 또한 개질된 CRF도 사용될 수 있다는 것을 이해시키기 위함이다. 예를 들어, 본 발명은 활성 성분을 형성하기 위해 투여시 가수분해하는 전구약을 형성하는 비-CRF 길항제와 결합된 CRF 길항제의 사용을 포함한다.
본 발명은 또한 CRF 길항제 및 우울증을 치료하는 데 지연 작용을 하는 제2 화합물로 우울증을 치료하는 것을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에 따라서, CRF 길항제는 빠른 작용 효과로 우울증 치료를 개시하고, 이 치료는 제2 화합물의 지연 효과로 보충된다.
지연 효과를 가지는 우울증을 치료하는 화합물은 선별적으로 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 트리시클릭 항우울제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, 리튬, α2-아드레날린 수용체 작용제, 5HT1A억제제, 및 모노아민 산화제 유형 A 억제제인 화합물을 포함하지만 이제 제한되지 않는다. 예로는 부프로피온, 세르트랄린, 플루옥세틴, 트라조돈, 시탈로프람, 플루보사민, 파록세틴, 벤라파신, 로보세틴, 이미프라민, 아미트립틸린, 트리미프라민, 독세핀, 데시프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 마프로틸린, 도세핀, 데시프라민, 노르트립티린, 프로트립티린, 아목사핀, 클로미프라민, 마프로티린, 브로파로민, 밀나시프란, 및 부스피론이 있다. 우울증의 치료에 투여되는 화합물이 수면 장애 또는 성 기능장애를 개선시키는 것과 같은 다른 유리한 효과를 가질 수 있다는 것을 당업계의 숙련자들은 이해할 것이다.
또한, 우울증을 치료하는 지연 효과를 가지는 화합물은 예를 들어, SSRI 치료 요법에만 반응하지 않는 환자에게 투여된 SSRI 및 5HT2길항제 (리스페리돈)의 조합을 포함한다. 우울증을 치료하는 이러한 지연 작용 화합물의 투여는 공지된 투여량 및 제형을 사용하여 수행된다.
미국 특허 제4,605,642호 및 동 제5,063,245호, 국제 특허 공개 공보 제95/33750호, 동 제95/34563호, 동 제94/13676호, 동 제94/13677호, 동 제95/33727호, 동 제98/05661호, 동 제98/08847호, 및 동 제98/08846호 및 유럽 특허 공보 제778277호 및 동 제773023호에 개시된 것을 포함한 임의의 CRF 길항제가 본 발명을 시행하는 데 사용될 수 있다.
또한, 이는 하기의 특허 공보에 개시된 것을 포함한다: 유럽 특허 공보 제576350호, 국제 특허 공보 제95/10506호, 동 제96/35689호, 동 제96/39400호, 동 제97/00868호, 동 제97/14684호, 동 제97/29109호, 동 제97/29110호, 동 제97/35580호, 동 제97/35846호, 동 제97/44038호, 동 제98/03510호, 동 제98/08821호, 동 제98/11075호, 동 제98/15543호, 동 제98/21200호, 동 제98/27066호, 동 제98/29397호, 동 제98/29413호, 동 제98/42699호, 동 제98/35967호, 동 제98/45295호, 동 제98/47874호, 동 제98/47903호, 동 제99/01454호, 동 제99/01439호, 동 제99/10350호, 동 제99/12908호, 동 제99/00373호 및 동 제99/38868호. 상기 지적된 바와 같이, 이러한 공보 모두의 원문의 전문을 본원에서 참고로 인용한다.
본 발명을 시행하는 데 사용될 수 있는 CRF 길항제의 특정 예를 하기에 열거한다. 하기에 사용된 화학식에서 사용된 변수, 예를 들어 "A", "B", "R1", "R2"등은 밝혀진 특정 로마 숫자 부분에서만 거기에 부여된 의미를 갖는다. 이에, 부여된 의미는 예를 들어 "R1"은 부분 I의 구조와 다른 부분의 구조에서 서로 다르다.
I. CRF 길항제는 예를 들어, 국제 특허 공개 제94/13677호에 개시된 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산부가염일 수 있다.
상기 식에서,
A는 NR1R2, CR1R2R11, 또는 C(=CR1R12)R2, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SCR1R2R11, NHNR1R2, CR2R11NHR1, CR2R11OR1, CR2R11SR1또는 C(O)R2이고,
R1은 수소이거나 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, O-C(O)-(C1-C6알킬), O-C(O)-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기 R6로 치환될 수 있는 C1-C6알킬; 아미노, NH(C1-C4알킬), S(C1-C6알킬), OC(O)NH(C1-C4알킬), N(C1-C2알킬)C(O)(C1-C4알킬), NHC(O)(C1-C4알킬), COOH, CO(C1-C4알킬), C(O)NH(C1-C4알킬), C(O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SH, CN, NO2, SO(C1-C4알킬); SO2(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4알킬), SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)이며, 상기 C1-C6알킬은 1 또는 2 개의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있으며,
R2는 C1-C12알킬, 아릴 또는 (C1-C10알킬렌)아릴 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 옥사졸릴, 또는 벤조옥사졸릴임), 3- 내지 8원 시클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌) 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 1 또는 2 개의 O, S 또는 N-Z (Z는 수소, C1-C4알킬, 벤질 또는 C1-C4알카노일임)로 치환됨)이며, R2는 1 내지 3 개의 클로로, 플루오로, 또는 C1-C4알킬, 또는 1 개의 히드록시, 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, OC(O)(C1-C6알킬), O-C-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), S(C1-C6알킬), NH2, NH(C1-C2알킬), N(C1-C4알킬) C(O)(C1-C4알킬), NHC(O)(C1-C4알킬), COOH, C(O)O(C1-C4알킬), C(O)NH(C1-C4알킬), C(O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SH, CN, NO2, SO(C1-C4알킬), SO2(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4알킬), SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로 독립적으로 치환될 수 있으며, 상기 C1-C12알킬 또는 C1-C10알킬렌은 1 내지 3 개의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있거나; 또는
NR1R2 또는 CR1R2R11은 임의로 1 내지 2 개의 이중 결합 또는 1 내지 2 개의 O, S 또는 N-Z (여기서, Z는 수소, C1-C4알킬, 벤질, 또는 C1-C4알카노일임)을 가지는 4- 내지 8원 고리를 형성할 수 있고,
R3는 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 아미노, O(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬), N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SH, S(C1-C4알킬), SO(C1-C4알킬), 또는 SO2(C1-C4알킬)이며, 상기 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬은 1 내지 2 개의 이중 또는 삼중 결합을 가지며, 히드록시, 아미노, C1-C3알콕시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, NHC(O)CH3, 플루오로, 클로로 또는 C1-C3티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 R7치환기로 치환될 수 있고,
R4는 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C6알킬, 아미노, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)(C1-C2알킬), SOn(C1-C6알킬) (여기서 n은 0, 1 또는 2임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 또는 아미도이며, 상기 C1-C6알킬은 1 내지 3 개의 히드록시, 아미노, 카르복시, 아미도, NHC(O)(C1-C4알킬), NH(C1-C4알킬), N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), C(O)O(C1-C4알킬), C1-C3알콕시, C1-C3티오알킬, 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, 시아노 또는 니트로로 치환될 수 있으며,
R5는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 테트라졸릴이며, 상기 각각의 기는 독립적으로 1 내지 3 개의 플루오로, 클로로, 브로모, 포르밀, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 트리플루오로메틸, 또는 1 개의 히드록시, 요오도, 시아노, 니트로, 아미노, 시클로프로필, NH(C1-C4알킬), N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), COO(C1-C4알킬), CO(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4알킬), SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SO2NH2, NHSO2(C1-C4알킬), S(C1-C6알킬), SO2(C1-C6알킬)로 치환될 수 있으며, 상기 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬은 1 개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가질 수 있고, 1 또는 2 개의 플루오로, 클로로, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸로 치환될 수 있으되,
R5는 비치환된 페닐은 아니며;
R11은 수소, 히드록시, 플루오로, 클로로, COO(C1-C2알킬), 시아노, 또는 CO(C1-C2알킬)이고,
R12는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
단, (a) A는 직쇄 C1-C12알킬이 아니며,
(b) R3이 수소이고, A가 벤질 또는 펜에틸이고, R4가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 경우, R5는 5'-데옥시-리보푸라노실 또는 5'-아미노-5'-데옥시-리보푸라노실이 아니며,
(c) R5가 페닐인 경우, 상기 페닐은 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
II. 본 발명은 또한 국제 특허 공개 제94/13676호에 개시된 하기 화학식 II의 CRF 길항제 및 그의 산부가염의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서,
B는 XA (X는 (CH2)n(n은 0, 1 또는 2임, NH, O, S, N(C1-C4알킬)임)이고,
A는 NR1R2, CR1R2R11, 또는 C(=CR2R12)R1이며,
R1은 수소이거나 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C8알콕시, O-C(=O)-(C1-C6알킬), O-C(=O)NH(C1-C4알킬), O-C(=O)-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 R7치환기로 치환될 수 있는 C1-C6알킬; 아미노, NH(C1-C4알킬), N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), S(C1-C6알킬), N(C1-C4알킬)C(=O)(C1-C4알킬), NH(C1-C4알킬), COOH, C(=O)O(C1-C4알킬), C(=O)NH(C1-C4알킬), C(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SH, CN, NO2, SO(C1-C4알킬); SO2(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4알킬), SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)이며, 상기 C1-C6알킬은 1 또는 2 개의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있으며,
R2는 C1-C12알킬, 아릴 또는 (C1-C10알킬렌)아릴 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴, 또는 벤즈옥사졸릴임), 3- 내지 8원 시클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 1 또는 2 개의 O, S 또는 N-Z (Z는 수소, C1-C4알킬, 벤질 또는 C1-C4알카노일임)를 포함할 수 있으며, R2는 1 내지 3 개의 클로로, 플루오로, 또는 C1-C4알킬, 또는 1 개의 히드록시, 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, OC(=O)-(C1-C6알킬), O-C-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), S(C1-C6알킬), NH2, NH(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), N(C1-C4)-C(=O)(C1-C4알킬), NHC(=O)(C1-C4알킬), COOH, C(=O)O(C1-C4알킬), C(=O)NH(C1-C4알킬), C(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SH, CN, NO2, SO(C1-C4알킬), SO2(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4알킬), SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로 독립적으로 치환될 수 있으며, 상기 C1-C12알킬 또는 C1-C10알킬렌은 1 내지 3 개의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있거나; 또는
A가 NR1R2 또는 CR1R2R11일 때, R1및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 1 내지 2 개의 이중 결합 또는 1 내지 2 개의 O, S 또는 N-Z (여기서, Z는 수소, C1-C4알킬, 벤질, 또는 C1-C4알카노일임)을 가지는 포화된 4- 내지 8원 고리를 형성할 수 있고,
R3는 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 아미노, O(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬), N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SH, S(C1-C4알킬), SO(C1-C4알킬), 또는 SO2(C1-C4알킬)이며, 상기 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬은 1 내지 2 개의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있으며, 히드록시, 아미노, C1-C3알콕시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, NHCH3, 플루오로, 클로로 또는 C1-C3티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 R8치환기로 치환될 수 있고,
R4및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, 아미노, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)(C1-C2알킬), SOn(C1-C6알킬) (여기서 n은 0, 1 또는 2임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 또는 아미도이며, 상기 C1-C6알킬은 1 내지 3 개의 히드록시, 아미노, 카르복시, 아미도, NHC(=O)(C1-C4알킬), NH(C1-C4알킬), N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), C(=O)O(C1-C4알킬), C1-C3알콕시, C1-C3티오알킬, 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, 시아노 또는 니트로로 치환될 수 있으며,
R5는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라졸릴 또는 3- 내지 8원 시클로알킬 또는 9- 내지 12원 비시클로알킬 (여기서, 임의로 1 내지 3 개의 O, S 또는 N-Z (여기서, Z는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알카노일, 페닐 또는 페닐메틸임)를 함유하며, 상기 각각의 기는 독립적으로 1 내지 4 개의 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 트리플루오로메틸, 또는 1 개의 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 아미노, NH(C1-C4알킬), N(C1-C4)(C1-C2알킬), COO(C1-C4알킬), CO(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4알킬), SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SO2NH2, NHSO2(C1-C4알킬), S(C1-C6알킬), SO2(C1-C6알킬)로 치환될 수 있으며, 상기 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬은 1 내지 2 개의 플루오로, 클로로, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸로 치환될 수 있으되,
R5는 비치환 페닐기가 아니며;
R11은 수소, 히드록시, 플루오로, 클로로, COO(C1-C2알킬), 시아노, 또는 CO(C1-C2알킬)이고,
R12는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
단, (1) R5가 4-브로모페닐이고, R3가 수소이고, R4및 R6가 메틸인 경우, B는 메틸아미노 또는 에틸이 아니고,
(2) R5가 4-브로모페닐이고, R3, R4및 R6가 메틸인 경우, B는 2-히드록시에틸아미노가 아니다.
III. 또한 국제 특허 공개 제95/33750호에 개시된 하기 화학식 3 내지 5에 나타낸 군으로부터 선택된 구조를 가지는 CRF 길항제 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 에스테르를 사용할 수 있다.
상기 식에서,
A는 CR7또는 N이고,
B는 NR1R2, CR1R2R11, C(=CR2R12)R1, NHCHR1R2, OCHR1R2, SCHR1R2, CHR2OR12, CHR2SR12, C(S)R2또는 C(O)R2이며,
Y는 CH 또는 N이고,
Z는 NH, O, S, N(C1-C2알킬), 또는 CR13R14(여기서, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬이거나, 또는 R13및 R14중 하나는 시아노, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 히드록시, O(C1-C4알킬), 아미노, NH(C1-C4알킬)이거나, 또는 CR13R14가 C=O 또는 시클로프로필임)이며,
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, O-CO-(C1-C4알킬), O-CO-NH(C1-C4알킬), O-CO-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), NH(C1-C4알킬), N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), S(C1-C4알킬), N(C1-C4알킬)CO(C1-C4알킬), NHCO(C1-C4알킬), COO(C1-C4알킬), CONH(C1-C4알킬), CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), S(C1-C4알킬), CN, NO2, SO(C1-C4알킬), SO2(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 R8치환기로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이며, 상기 C1-C6알킬 및 C1-C4알킬은 1 개의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있으며,
R2는 C1-C12알킬, 아릴 또는 (C1-C4알킬렌)아릴 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 또는 벤즈옥사졸릴임), 3- 내지 8원 시클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 1 또는 2 개의 O, S 또는 N-R9(식 중, R9는 수소이거나 C1-C4알킬임)를 가질 수 있고, 상기 정의된 R2는 독립적으로 1 내지 3 개의 클로로, 플루오로, 또는 C1-C4알킬, 또는 1 개의 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, O-CO-(C1-C6알킬), O-CO-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), S(C1-C6알킬), CN, NO2, SO(C1-C4알킬), 또는 SO2(C1-C4알킬)로 독립적으로 치환될 수 있으며, 상기 C1-C12알킬 또는 C1-C4알킬렌은 1 개의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있거나; 또는
NR1R2 또는 CR1R2R11은 1 또는 2 개의 이중 결합 또는 1 내지 2 개의 O 또는 S를 가질 수 있는 포화된 5- 내지 8원 고리를 형성할 수 있고,
R3는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메톡시, OCF3, 메틸티오, 메틸술포닐, CH2OH 또는 CH2OCH3이며,
R4는 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로, NH(C1-C4알킬), N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SOn(C1-C4알킬) (여기서 n은 0, 1 또는 2임), 시아노, 히드록시, CO(C1-C4알킬), CHO, 또는 COO(C1-C4알킬)이며, 상기 C1-C4알킬은 1 내지 2 개의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있으며, 1 또는 2 개의 히드록시, 아미노, 카르복시, NHCOCH3, NH(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)2, COO(C1-C4알킬), CO(C1-C4알킬), C1-C3알콕시, C1-C3티오알킬, 플루오로, 클로로, 시아노 또는 니트로로 치환될 수 있으며,
R5는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 또는 인돌릴이며, 여기서 각각 1 개의 상기기 R5는 1 내지 3 개의 플루오로, 클로로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시, 또는 1 개의 히드록시, 요오도, 브로모, 포르밀, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, NH(C1-C4알킬), N(C1-C6알킬)(C1-C2알킬), COOH, COO(C1-C4알킬), CO(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4알킬), SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SO2NH2, NHSO2(C1-C4알킬), S(C1-C6알킬) 또는 SO2(C1-C6알킬)로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬은 1 내지 2 개의 플루오로, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸로 치환될 수 있으며,
R6은 수소, 또는 C1-C6알킬 (여기서, C1-C6알킬은 1 개의 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 플루오로로 치환될 수 있음)이고,
R7은 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 히드록시, O(C1-C4알킬), C(O)(C1-C4알킬), 또는 C(O)O(C1-C4알킬)이고, 여기서, 상기 C1-C4알킬기는 1 개의 히드록시, 클로로 또는 브로모, 또는 1 내지 3 개의 플루오로로 치환될 수 있으며,
R11은 수소, 히드록시, 플루오로, 또는 메톡시이고,
R12는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
R16및 R17은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시이되, 이들이 모두 메톡시 또는 에톡시는 아니며,
CR4R6및 CR16R17은 각각 독립적으로 C=O일 수 있는 것을 제외한다.
IV. 또한 국제 특허 공개 제95/34563호에 개시된 하기 화학식 6의 CRF 길항제 및 그의 제약상 허용가능한 산부가염을 사용할 수 있다.
상기 식에서,
A는 N 또는 -CR6이고,
B는 -NR1R2, -CR1R2R11, -C(=CR2R12)R1, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, -SCHR1R2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R1또는 -C(O)R1이며,
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, -O-CO-(C1-C4알킬), -O-CO-NH(C1-C4알킬), -O-CO-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)CO(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), CN, NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이며, 상기 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 중 어느 하나는 1 개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 임의로 가질 수 있으며,
R2는 C1-C12알킬, 아릴 또는 -(C1-C4알킬렌)아릴 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 또는 벤즈옥사졸릴임), 또는 3- 내지 8원 시클로알킬 또는 -(C1-C6알킬렌)시클로알킬 (여기서, 4 개 이상의 고리 원을 가지는 상기 시클로알킬의 1 내지 2 개의 고리 탄소 및 4 개 이상의 고리 원을 가지는 상기 -(C1-C6알킬렌)시클로알킬의 시클로알킬 잔기는 임의로 산소 또는 황 원자 또는 N-Z (여기서, Z는 수소 또는 C1-C4알킬임)로 치환될 수 있고, 각각의 상기기 R2는 클로로, 플루오로, 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로, 또는 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, -O-CO-(C1-C6알킬), -S(C1-C6알킬), -COO(C1-C4알킬), CN, NO2, -SO(C1-C4알킬), 및 -SO2(C1-C4알킬)로부터 선택된 1 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 -(C1-C4알킬렌)아릴의 C1-C12알킬 및 C1-C4알킬렌 잔기는 임의로 1 개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있거나, 또는
-NR1R2는 포화된 5- 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 -CHR1R2는 포화된 5- 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 고리가 1 내지 2 개의 탄소-탄소 이중 결합을 임의로 가질 수 있고, 고리 각각의 1 내지 2 개의 탄소 원자는 임의로 황 또는 산소 원자로 치환될 수 있으며,
R3는 C1-C4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -CH2OH, -CH2OCH3, -O(C1-C3알킬), -S(C1-C3알킬), 또는 -SO2(C1-C3알킬)이고, 여기서 C1-C3알킬은 임의로 1 개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있고,
R4는 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, 아미노, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, 또는 SOn(C1-C4알킬) (여기서 n은 0, 1 또는 2임), 시아노, 히드록시, -CO(C1-C4알킬), -CHO, 또는 -COO(C1-C4알킬)이며, 상기 R4기의 C1-C4알킬 잔기는 임의로 1 개의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있으며,
R5는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조푸라닐, 피라지닐, 또는 벤조티아졸릴이며, 각각 1 개의 상기기 R5는 플루오로, 클로로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로, 또는 요오도, 히드록시, 브로모, 포르밀, 시아노, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C2알킬), -COO(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -COOH, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -S(C1-C6알킬) 및 -SO2(C1-C6알킬)로부터 선택된 1 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 R5기의 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 1 내지 3 개의 플루오로 원자로 임의로 치환될 수 있으며,
R6은 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -CH2OH, -CH2OCH3, 또는 C1-C4알콕시이고,
R7은 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -O(C1-C4알킬), 시아노, -CH2OH, -CH2O(C1-C2알킬), -CO(C1-C2알킬), 또는 -COO(C1-C2알킬)이고,
R11은 수소, 히드록시, 플루오로, 또는 메톡시이고,
R12는 수소 또는 C1-C4알킬이되,
A가 N인 경우, (a) B는 비치환 알킬이 아니고,
(b) R5는 비치환 페닐 또는 일치환된 페닐이 아니고,
(c) R3는 비치환 알킬이 아니다.
V. 다른 실시양태에 있어서, 유럽 특허 제778277호에 개시된 하기 화학식 7 내지 9의 CRF 길항제 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며,
A는 질소 또는 CR7이고,
B는 -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1또는 -COR2이며,
D는 질소이고, 결합된 모든 원자에 단일 결합되거나, 또는 D는 탄소이며, 화학식 7 및 8의 E에 이중 결합되거나 화학식 III의 융합된 고리 양쪽에 공통의 인접한 탄소 원자에 이중 결합되거나, 또는 D는 CH이고, 화학식 7 및 8의 E에 단일 결합되며,
E는 질소, CH 또는 탄소이고,
E에 단일 결합될 때, F는 산소, 황, CHR4또는 NR4이며, E에 이중 결합될 때, F는 질소 또는 CR4이고,
E에 단일 결합될 때, G는 수소, C1-C4알킬, -S(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), NH2, -NH(C1-C4알킬) 또는 -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬)이며, 여기서 G의 각각의 C1-C4알킬기는 임의로 1 개의 히드록시, -O(C1-C2알킬) 또는 플루오로기로부터 치환될 수 있으며, E에 이중 결합될 때, G는 산소, 황 또는 NH이며, E가 질소이고, D 또는 F에 이중 결합될 때 G는 없으며,
R1은 수소이거나, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, CF3, -C(=O)O-(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기 R8로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이며, 상기 R1기의 각각의 C1-C4알킬기는 1 내지 2 개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 가질 수 있으며,
R2는 1 내지 3 개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 가질 수 있는 C1-C12알킬, 아릴 또는 -(C1-C4알킬렌)아릴 (여기서, 아릴 및 상기 (C1-C4알킬렌)아릴의 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택됨), C3-C8시클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬) (여기서, 시클로알킬의 1 내지 2 개의 탄소 원자 및 상기 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬)의 5 내지 8원 시클로알킬 잔기는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자로 또는 NZ2(여기서, Z2는 수소, C1-C4알킬, 벤질 및 C1-C4알카노일로부터 선택됨)로 치환될 수 있으며, 각각의 상기 R2기는 클로로, 플루오로, 히드록시 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로, 또는 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, -OC(=O)(C1-C6알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C6알킬), 아미노, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)-CO-(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SH, -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 선택된 1 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
-NR1R2또는 -CR1R2R10는 1 내지 2 개의 탄소-탄소 이중 결합을 임의로 가질 수 있는 포화된 3- 내지 8원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고, 5 내지 3 원 고리 각각의 1 내지 2 개의 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 황 또는 산소 원자 또는 NZ3(식 중, Z3는 수소, C1-C4알킬, 벤질 또는 C1-C4알카노일임)로 치환될 수 있으며,
R3는 수소, C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -CN, -S(C1-C4알킬) 또는 -SO2(C1-C4알킬)이고, 상기 R3기의 각각의 (C1-C4알킬) 잔기는 임의로 히드록시, 플루오로 및 (C1-C2알콕시)로부터 선택된 1 개의 치환기 R9로 치환될 수 있으며,
R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6알킬), 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, -O(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -C(=O)H 또는 -C(=O)O(C1-C4알킬)이며, 상기 R4기의 각각의 (C1-C6알킬) 및 (C1-C4알킬) 잔기는 임의로 1 내지 2 개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며, 히드록시, 아미노, C1-C3알콕시, 디메틸아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, -NHC(=O)CH3, 플루오로, 클로로, C1-C3티오알킬, -CN, -COOH, -C(=O)O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬) 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
R5는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴 또는 C3-C8시클로알킬 (여기서, 5 개 이상의 고리 원을 함유하는 상기 시클로알킬 고리의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자로 또는 NZ4(식 중, Z4는 수소, C1-C4알킬 또는 벤질임)로 치환될 수 있으며, 각각의 상기 R5기는 1 내지 4 개의 치환기 R12(여기서, 1 내지 3 개의 상기 치환기는 클로로, C1-C4알킬 및 -O(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 1 개의 상기 치환기는 브로모, 요오도, 포르밀, -CN, -CF3, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C6알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -COOH, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -S(C1-C6알킬) 및 -SO2(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있음)로 치환될 수 있으며, 상기 R5기의 각각의 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 플루오로, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
R7은 수소, C1-C4알킬, 할로, 시아노, 히드록시, -O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -OCF3, -CF3, -CH2OH, -CH2O(C1-C4알킬)이고,
R10은 수소, 히드록시, 메톡시 또는 플루오로이고,
R11는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
Z는 NH, 산소, 황, -N(C1-C4알킬), -NC(=O)(C1-C2알킬), NC(=O)O(C1-C2알킬) 또는 CR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 및 메틸로부터 선택되되, R13및 R14중 하나는 시아노가 될 수 있음을 제외함)이되,
단, (a) 구조식 7, 8 및 9의 5원 고리에서, 서로 인접한 2 개의 이중 결합이 없으며,
(b) R4가 질소에 결합되었을 때, 할로, 시아노 또는 니트로가 아니다.
VI. 또한, 국제 특허 공개 제98/05661호에 개시된 하기 화학식 10의 CRF 길항제 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.
상기 식에서
점선은 임의의 이중 결합을 의미하며,
A는 질소 또는 CR7이고,
B는 -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1또는 -COR2이며, D에 단일 결합되거나, 또는 B는 -CR1R2이고, D에 이중 결합되며, D는 탄소이며,
D는 질소 또는 CR4이고, 결합된 모든 원자에 단일 결합되거나, D는 탄소이며, E에 이중 결합되거나 B에 이중으로 결합되고,
E는 산소, 질소, 황, C=O, C=S, CR6R12, NR6또는 CR6이거나, 또는 E는 2 원자 스페이서 (spacer)이고, 여기서 원자들 중 하나는 산소, 질소, 황, C=O, C=S, CR6R12, NR6또는 CR6이고, 나머지는 CR6R12또는 CR9이며,
K 및 G는 각각 독립적으로, 양쪽 인접한 고리 원자에 단일 결합할 때 C=O, C=S, 황, 산소, CHR8또는 NR8이거나, 또는 인접한 고리 원자에 이중 결합될 때 질소 또는 CR8이고,
D, E, K 및 G를 포함하는 6- 내지 7원 고리는 1 내지 3 개의 이중 결합, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2 개의 헤테로원자, 및 0 내지 2 개의 C=O 또는 C=S기 (이러한 기들의 탄소 원자는 고리의 일부이며, 산소 및 황 원자는 고리 상에서 치환기임)를 가질 수 있으며,
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, CF3, -C(=O)O-(C1-C4알킬), -C(=O)-O-(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6알킬이며, 상기 R1기에서 각각의 C1-C4알킬기는 1 내지 2 개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 가질 수 있으며,
R2는 1 내지 3 개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 가질 수 있는 C1-C12알킬, 아릴 또는 -(C1-C4알킬렌)아릴 (여기서, 아릴 및 상기 (C1-C4알킬렌)아릴의 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택됨), C3-C8시클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬) (여기서, 시클로알킬의 1 내지 2 개의 탄소 원자 및 상기 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬)의 5 내지 8원 시클로알킬 잔기는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자로 치환될 수 있음)이고, 각각의 상기 R2기는 클로로, 플루오로, 히드록시 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로, 또는 C1-C6알콕시, -OC(=O)(C1-C6알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C6알킬), 아미노, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)-CO-(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SH, -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 선택된 1 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
-NR1R2또는 -CR1R2R10는 포화된 3- 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며, 그 중 5 내지 8원 고리는 1 또는 2 개의 이중 결합을 임의로 가질 수 있고, 그러한 5 내지 8원 고리의 1 내지 2 개의 고리 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자 또는 NZ3(Z3가 수소 또는 C1-C4알킬임)로 치환될 수 있으며,
R3는 수소, C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -S(C1-C4알킬) 또는 -SO2(C1-C4알킬)이고,
R4는 수소, C1-C2알킬, 히드록시 또는 플루오로이고,
탄소 원자에 결합된 각각의 R6, R8및 R9은 독립적으로 수소, C1-C2알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 히드록시메틸, 포르밀, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, -O(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬), -CO(C1-C2알킬), -C(=O)H 또는 -C(=O)O(C1-C2알킬)이며, 상기 R6, R8, R9기에서 각각의 C1-C2알킬 잔기는 1 개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 가질 수 있으며, 질소 원자에 결합된 각각의 R6, R8및 R9기는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고,
R5는 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 피리미딜로 치환되며, 각각의 상기 R5기는 2 내지 4 개의 치환기 R15로 치환되고, 상기 치환기 중 1 내지 3 개는 독립적으로 클로로, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6알킬렌)O(C1-C6알킬)로부터 선택되고, 상기 치환기 중 1 개는 독립적으로 브로모, 요오도, 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C6알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -COOH, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -S(C1-C6알킬) 및 -SO2(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있으며, 상기 R5기에서 각각의 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 플루오로, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
R7은 수소, 메틸, 할로 (예를 들어, 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모), 히드록시, 메톡시, -C(=O)(C1-C2알킬), -C(=O)O(C1-C2알킬), 트리플루오로메톡시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 포르밀이고,
R10은 수소, 히드록시, 메톡시 또는 플루오로이고,
R11는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
R12은 수소 또는 메틸이며,
Z가 NH, 산소, 황, -N(C1-C4알킬) 또는 CR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 및 메틸로부터 선택되나, R13및 R14중 하나가 시아노일 수 있는 것을 제외함)이되,
(a) 화학식의 구조식에서 6 내지 7 원 고리에서, 서로인접한 2 개의 이중 결합이 없을 수 있으며,
(b) D가 탄소이고 B에 이중 결합되어 있을 때, B는 CR1R2이다.
VII. CRF 길항제는 국제 특허 제98/08847호에 개시된 하기 화학식 11의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며,
A는 질소 또는 CR7이고,
B는 -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1또는 -COR2이며,
J 및 K는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, J 및 K는 둘다 질소인 것은 아니며,
D 및 E는 각각 독립적으로 질소, CR4, C=O, C=S, 황, 산소, CR4R6및 NR8로부터 선택되고,
G는 질소 또는 탄소이며,
상기 화학식에서 D, E, G 및 K를 함유하는 고리는 포화 또는 불포화 5원 고리일 수 있으며, 임의로 1 또는 2 개의 이중 결합을 가질 수 있으며, 임의로 고리 내에 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 임의로 1 내지 2 개의 C=O 또는 C=S를 가질 수 있으며,
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -O-(C1-C4알킬), CF3, -C(=O)-O-(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6알킬이며, 상기 R1기에서 각각의 C1-C4알킬기는 1 또는 2 개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 가질 수 있으며,
R2는 1 내지 3 개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 가질 수 있는 C1-C12알킬, 아릴 또는 -(C1-C4알킬렌)아릴 (여기서, 아릴 및 상기 (C1-C4알킬렌)아릴의 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택됨), C3-C8시클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬) (여기서, 시클로알킬의 1 또는 2 개의 탄소 원자 및 상기 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬)의 5 내지 8원 시클로알킬 잔기는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자로 또는 NZ2(여기서, Z2는 수소, C1-C4알킬, 벤질 및 C1-C4알카노일로부터 선택됨)로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 상기 R2기는 클로로, 플루오로, 히드록시 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 또는 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, -OC(=O)(C1-C6알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C6알킬), 아미노, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)-CO-(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SH, -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 선택된 1 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
-NR1R2또는 -CR1R2R10는 1 내지 3 개의 이중 결합을 임의로 가질 수 있는 포화된 3- 내지 8원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 5 내지 8원 고리의 1 내지 2 개의 고리 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자 또는 NZ3(여기서, Z3가 수소 또는 C1-C4알킬, 벤질 또는 C1-C4알카노일임)로 치환될 수 있으며,
R3는 수소, C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, C1-C2알킬렌)-O-(C1-C2알킬), (C1-C2알킬렌)-OH 또는 -S(C1-C4알킬)이고,
각각 R4는 독립적으로 수소, (C1-C6알킬), 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C2알킬렌)-OH, CF3, CH2SCH3, 니트로, -O(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -C(=O)H 또는 -C(=O)O(C1-C4알킬)이며,
R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R8는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
R5는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐이고, 각각의 상기 R5기는 1 내지 4 개의 치환기 R13로 치환되고, 여기서, 상기 치환기 중 1 내지 3 개는 독립적으로 플루오로, 클로로, C1-C6알킬 및 -O(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있고, 상기 치환기 중 1 개는 독립적으로 브로모, 요오도, 포르밀, OH, (C1-C4알킬렌)-OH, (C1-C4알킬렌)-O-(C1-C2알킬), -CN, -CF3, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C6알킬), -OCO(C1-C4알킬), (C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), -S(C1-C6알킬), (C1-C4알킬렌)-S-(C1-C4알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -COOH, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -S(C1-C6알킬) 및 -SO2(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있으며, 여기서, 상기 R5기의 각각의 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 임의로 1 또는 2 개의 이중 결합을 가질 수 있으며,
R7은 수소, C1-C4알킬, 할로 (예를 들어, 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모), 히드록시, -O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -OCF3, -CF3, -CH2OH 또는 -CH2O(C1-C2알킬)이고,
R10은 수소, 히드록시, 메톡시 또는 플루오로이고,
R11는 수소 또는 C1-C4알킬이되,
단, (a) J 및 K가 모두 탄소이고, D가 CR4이고, E가 질소일 때, G는 질소가 아니며,
(b) J 및 K가 모두 탄소이고, D 및 G가 질소일 때, E는 CR4또는 C=O 또는 C=S가 아니며,
(c) J 및 K가 탄소이고, D 및 E가 탄소일 때, G는 질소가 아니며,
(d) G가 탄소일 때, E에 이중 결합되어야 하며,
(e) J, K, D, E 및 G를 포함하는 고리에서, 서로 인접한 2 개의 이중 결합이 없을 수 있다.
VIII. 다른 유용한 CRF 길항제는 국제 특허 공개 제98/08846호에 개시된 하기 화학식 12의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
점선은 임의의 이중 결합을 의미하며,
A는 질소 또는 CR7이고,
B는 -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1또는 -COR2이며,
G는 질소 또는 CR4이고, 결합된 모든 원자에 단일 결합되어 있거나, G는 탄소이고 K에 이중 결합되어 있으며,
G 또는 E에 이중 결합될 때 K는 질소 또는 CR6이거나, 또는 양쪽 인접한 고리 원자에 단일 결합일 때 K는 산소, 황, C=O, C=S, CR6R12또는 NR8이거나, 또는 K는 2 원자 스페이서이며, 여기서 스페이서의 2 개 고리 원자 중 1 개는 산소, 질소, 황, C=O, C=S, CR6R12, NR6또는 CR6이고, 나머지는 CR6R12또는 CR9이며,
인접한 고리 원자 양쪽에 단일 결합할 때 D 및 E는 각각 독립적으로 C=O, C=S, 황, 산소, CR4R6및 NR8이거나, 또는 인접한 고리 원자에 이중 결합할 때 질소 또는 CR4이고,
D, E, K 및 G를 가지는 6- 내지 7원 고리는 1 내지 3 개의 이중 결합, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2 개의 헤테로원자, 및 0 내지 2 개의 C=O 또는 C=S를 가질 수 있으며, 여기서 상기기들의 탄소 원자는 고리의 일부이며, 산소 및 황 원자는 고리 상에서 치환기이며,
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, CF3, -C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)O-(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6알킬이며, 상기 R1기에서 각각의 C1-C4알킬기는 1 또는 2 개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 가질 수 있으며,
R2는 1 내지 3 개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 가질 수 있는 C1-C12알킬, 아릴 또는 -(C1-C4알킬렌)아릴 (여기서, 아릴 및 상기 (C1-C4알킬렌)아릴의 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택됨), C3-C8시클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬) (여기서, 시클로알킬의 1 내지 2 개의 탄소 원자 및 상기 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬)의 5 내지 8원 시클로알킬 잔기는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자로 또는 NZ (Z는 수소, C1-C4알킬 또는 벤질임)로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 상기 R2기는 클로로, 플루오로, 히드록시 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로, 또는 C1-C6알콕시, -OC(=O)(C1-C6알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C6알킬), 아미노, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)-CO-(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SH, -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 선택된 1 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
-NR1R2또는 -CR1R2R10는 포화된 3- 내지 8원 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있으며, 이 중 5 내지 8원 고리는 1 또는 2 개의 이중 결합을 임의로 가질 수 있으며, 5 내지 8원 고리의 1 내지 2 개의 고리 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자 또는 NZ3(Z3가 수소 또는 C1-C4알킬, 벤질 또는 C1-C4알킬임)로 치환될 수 있으며,
R3는 수소, C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -S(C1-C4알킬) 또는 -SO2(C1-C4알킬)이고,
각각의 R8, R9및 R12기는 독립적으로 수소 및 C1-C2알킬로부터 선택되고,
탄소 원자에 결합된 각각의 R4및 R6는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, C1-C2알킬, CF3, 시아노, 아미노, 니트로, -O(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -CH2SCH2, -S(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -C(=O)H 또는 -C(=O)O(C1-C4알킬)로부터 선택되며, 여기서, 상기 R4및 R6기에서 각각의 C1-C2알킬 잔기는 임의로 1 개의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있고, R6는 질소 원자에 붙어 있을 때, 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되며,
R5는 페닐, 나프틸, 피리딜, 또는 피리미딜로 치환되고, 각각의 상기 R5기는 2 내지 4 개의 치환기 R13로 치환되고, 여기서, 상기 치환기 중 3 개 이하는 독립적으로 클로로, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6알킬렌)O(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있고, 상기 치환기 중 1 개는 독립적으로 브로모, 요오도, 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C6알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -COOH, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -(C0-C1알킬렌)-S-(C1-C2알킬), -(C0-C1알킬렌)-SO-(C1-C2알킬), -(C0-C1알킬렌)-SO2-(C1-C2알킬) 및 -(C1-C4알킬렌)-OH로부터 선택될 수 있으며, 여기서, 상기 R5기의 각각의 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 플루오로, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
R7은 수소, 메틸, 할로 (예를 들어, 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모), 히드록시, 메톡시, -C(=O)(C1-C2알킬), -C(=O)O(C1-C2알킬), 히드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 포르밀이고,
R10은 수소, 히드록시, 메톡시 또는 플루오로이고,
R11는 수소 또는 C1-C4알킬이되,
단, 상기 화학식의 D, E, K 및 G를 가지는 고리에서, 서로 인접한 2 개의 이중 결합이 없을 수 있다.
IX. CRF 길항제는 국제 특허 제95/10506호에 개시된 하기 화학식 13의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약이다.
상기 식에서,
Y는 CR3a, N, 또는 CR29이고,
Y가 CR3a또는 N인 경우,
R1은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 할로겐, C1-C2할로알킬, NR6R7, OR8, 및 S(O)nR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3는 Cl-C4알킬, 아릴, C3-C6시클로알킬, Cl-C2할로알킬, 할로겐, 니트로, NR6R7, OR8, S(O)nR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12, -C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-알킬, -(CHR16)R25, -C(CN)(R25)(R16) (단, R25가 -NH-함유 고리는 아님), -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10C(=O)CH(R11)NR10R12, NR10CH(R11)CO2R12, 치환된 Cl-C4알킬, 치환된 C2-C4알케닐, 치환된 C2-C4알키닐, 치환된 Cl-C4알콕시, 아릴-(치환된 Cl-C4) 알킬, 아릴-(치환된 Cl-C4) 알콕시, 치환된 C3-C6시클로알킬, 아미노-(치환된 Cl-C4)알킬, 치환된 Cl-C4알킬아미노 (여기서, R27에 의한 치환은 치환기를 함유하는 임의의 탄소 상에 일어날 수 있음), 2-피리디닐, 이미다졸릴, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 4-메틸-3-피리디닐, 푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐, 2,5-디메틸-3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 2-페노-티아지닐, 4-피라지닐, 아제티디닐, 페닐, 1H-인다졸릴, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸릴, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 아제피닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴누크리디닐, β-카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 크산테닐; 또는 1-테트라히드로퀴놀리닐 또는 2-테트라히드로이소퀴놀리닐 (이 중 하나는 케토 및 Cl-C4알킬로부터 선택된 0 내지 3 개의 기로 치환될 수 있음)이며, J, K, 및 L은 N, CH, 및 CX'의 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며;
M은 CR5또는 N이고;
V는 CR1a또는 N이며;
Z는 CR2또는 N이고;
R1a, R2, 및 R3a는 수소, 할로, 할로메틸, Cl-C3알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각 경우에 선택되며;
R4는 (CH2)mOR16, Cl-C4알킬, 알릴, 프로파길, (CH2)mR13, 또는 -(CH2)mOC(O)R16이며;
X는 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, S(0)2R8, SR8, 할로메틸, -(CH2)pOR8, 시아노, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, Cl-C6알킬, C4-C10시클로알킬알킬, Cl-C10알케닐, C2-C10알키닐, C2-C10알콕시, 아릴-(C2-C10)-알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴-(Cl-C10)-알콕시, 니트로, 티오-(Cl-C10)-알킬, -C(=NOR16)-Cl-C4-알킬, -C(=NOR16)H, 또는 -C(=O)NR14R15이고, 여기서 R18에 의한 치환은 치환기를 함유하는 임의의 탄소 상에 일어날 수 있으며,
X'는 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, S(O)nR8, 할로메틸, -(CHR16)pOR8, 시아노, -(CHR16)p,NR14R15, C(=O)R8, Cl-C6알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, Cl-C10알콕시, 아릴-(Cl-C10)-알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴-(Cl-C10)-알콕시, 니트로, 티오-(Cl-C10)-알킬, -C(=NOR16)Cl-C4-알킬, -C(=NOR16)H, 및 -C(=O)NR14R15으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, R18에 의한 치환은 치환기를 함유하는 임의의 탄소 상에 일어날 수 있으며,
R5는 할로, -C(=NOR16)-Cl-C4-알킬, Cl-C4알킬, Cl-C3할로알킬, -(CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR6)pNR14R15, C3-C6시클로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 아릴-(C2-C10)-알킬, 아릴-(C2-C10)-알콕시, 시아노, C3-C6시클로알콕시, 니트로, 아미노-(C2-C10)-알킬, 티오-(C2-C10)-알킬, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H, 또는 -C(=O)NR14R15이고, 여기서 R18에 의한 치환은 치환기를 함유하는 임의의 탄소 상에 일어날 수 있으며,
R6및 R7은 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C1-C6알콕시, (C4-C12)-시클로알킬알킬, -(CH2)kR13, (CHR16)pOR8, -(C1-C6알킬)-아릴, 헤테로아릴, -S(O)z-아릴 또는 -(C1-C6알킬)-헤테로아릴 또는 아릴 (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴기는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, NHC(=O)(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, 니트로, 카르복시, C02(C1-C6알킬), 시아노, 및 S(0)2-(C1-C6-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되거나 ; 또는 함께 임의로 0 내지 3 개의 R17로 치환된 -(CH2)pA(CH2)r-을 형성하거나, 또는 일반적으로 결합된 질소와 함께 고려할 때, 함께 수소, C1-C6알킬, 히드록시, 또는 C1-C6알콕시로 이루어진 1 내지 3 개의 기가 탄소 상에서 치환된 헤테로사이클을 형성하며,
A는 CH2, 0, NR25, C(=O), S(O)n, N(C(=O)R17), N(R19), C(H)(NR14R15), C(H)(OR20), C(H)(C(=O)R21), 또는 N(S(O)nR21)이고;
R8은 수소, C1-C6알킬, -(C4-C12) 시클로알킬알킬; (CH2)tR22, C3-C10시클로알킬, -NR6R7, 아릴, 헤테로아릴, -NR16(CH2)nR6R7, -(CH2)kR25, (CH2)t헤테로아릴 및 (CH2)t아릴 (이 중, 어느 하나는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, NHC(=O)(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, 니트로, 카르복시, C02(C1-C6알킬), 시아노, 및 S(0)2(C1-C6-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 군으로 선택적으로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되고;
R9는 R10, 히드록시, C1-C4알콕시, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, 0 내지 3 개의 R18로 치환된 아릴, 0 내지 3 개의 R18로 치환된 -(C1-C6알킬)-아릴로 독립적으로 각각 선택되고;
R10, R16, R24, 및 R2는 독립적으로 각각 수소 또는 C1-C4알킬로부터 선택되며;
R11은 케토, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 구아니디닐, p-히드록시페닐, 이미다졸릴, 페닐, 인돌릴, 및 인돌리닐로부터 선택된 0 내지 3 개의 치환된 C1-C4알킬이거나, 인접한 R10과 공유할 때는 (CH2)t이고;
R12는 수소, 또는 질소를 보호한 적합한 아민 또는 카르복실을 보호한 적합한 카르복실산이며;
R13은 CN, OR19, SR19, 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되고;
R14및 R15는 수소, C4-C10시클로알킬-알킬 및 R19로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되고,
R17은 R10, C1-C4알콕시, 할로, OR23, SR23, NR23R24, 및 (C1-C4)알킬(C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,
R18은 R10, 히드록시, 할로겐, C1-C2할로알킬, C1-C4알콕시, C(=O)R24, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R19는 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, (CH2)wR22, 및 임의로 0 내지 3 개의 R18로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R20은 R10, C(=O)R31, 및 C2-C4알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며,
R21은 R10, C1-C4알콕시, NR23R24, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R22는 시아노, OR24, SR24, NR23R24, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -S(O)nR31, 및 -C(=O)R25로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R25(0 내지 3 개의 R17로 임의로 치환될 수 있음)는 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 2-메틸-3-피리디닐, 4-메틸-3-피리디닐, 푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐, 2,5-디메틸-3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 2-페노-티아지닐, 4-피라지닐, 아제티디닐, 1H-인다졸릴, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸릴, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 아제피닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 푸라자닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴누크리디닐, B-카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 크산테닐, 및 1-테트라히드로퀴놀리닐 또는 2-테트라히드로이소퀴놀리닐 (이 중 하나는 케토 및 C1-C6알킬로부터 선택된 0 내지 3 개의 기로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며;
R25a(0 내지 3 개의 R17로 임의로 치환될 수 있음)은 수소 및 R25로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R27은 C1-C3알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알키닐, C1-C6알콕시, 아릴, 니트로, 시아노, 할로겐, 아릴옥시, 및 O로 임의로 연결된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며,
R31은 C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C4-C10시클로알킬-알킬, 및 아릴-(C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
k, m, 및 r은 각각 1 내지 4로부터 각각 독립적으로 선택되며,
n은 각각 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되고,
p, q 및 z는 각각 0 내지 3으로부터 독립적으로 선택되며,
t 및 w는 각각 1 내지 6으로부터 독립적으로 선택되되,
단, J가 CX'이고, K 및 L 모두 CH이고, M이 CR5인 경우,
(A) V 및 Y 가 N이고, Z가 CH이며, R1및 R3가 메틸이고,
(1) R4가 메틸이면,
(a) R5는 메틸이 될 수 없으며 (X가 OH이고, X'는 H일 때);
(b) R5는 -NHCH3또는 -N(CH3)2가 될 수 없으며 (X 및 X'는 -OCH3일 때);
(c) R5는 -N(CH3)2가 될 수 없으며 (X 및 X'가 -OCH2CH3일 때);
(2) R4가 에틸이면
(a) R5는 메틸아민이 될 수 없으며 (X 및 X'가 -OCH3일 때);
(b) R5는 OH가 될 수 없으며 (X는 Br이고, X'는 OH일 때); 및
(c) R5는 -CH20H 또는 -CH2N(CH3)2가 될 수 없으며 (X는 -SCH3이며, X'는 H일 때);
(B) V 및 Y가 N이고, Z가 CH이며, R4가 에틸이고, R5가 이소-프로필이고, X가 Br이며, X'가 H이고,
(1) R1이 CH3이면
(a) R3는 OH, 피페라진-1-일, -CH2, -피페리딘-1-일, -CH2-(N-4-메틸피페라진-1-일), -C(O)NH-페닐, -CO2H, -CH20-(4-피리딜), -C(O)NH2, 2-인돌릴, -CH20-(4-카르복시페닐), -N(CH2CH3)(2-브로모-4-이소프로필페닐)이 아니며;
(2) R2가 -CH2CH2CH이면, R3이 -CH2CH2CH3이 될 수 없으며,
(C) V, Y 및 Z가 N이고, R4가 에틸이고,
(1) R5가 이소-프로필이고, X가 브로모이며, X'가 H이면,
(a) R3는 OH 또는 -OCH2CN가 될 수 없으며 (R1이 CH3일 때)
(b) R3는 -N(CH3)2가 될 수 없으며 (R1이 -N(CH3)2일 때)
(2) R5가 -OCH3이고, X가 -OCH3이며, X'가 H이면, R3및 R1이 모두 클로로가 될 수 없으며,
또한, J, K, 및 L이 모두 CH이고 M이 CR5인 경우,
(D) V, Y, 및 Z 중 1 개 이상은 N이어야만 하고;
(E) V가 CR1a일 때, Z 및 Y는 모두 N이 될 수 없으며;
(F) Y가 CR3a일 때, Z 및 V는 모두 N이 될 수 없으며;
(G) Z가 CR2일 때, V 및 Y는 모두 N이 될 수 없으며;
(H) V 및 Y 가 모두 N일 때, 또는 V가 CR1a이고, Y가 CR3a일 때에만 Z는 N이 될 수 있으며;
(I) V 및 Y가 N이고, Z가 CR2이고, R2가 H 또는 C1-C3알킬이며, R4가 C1-C3알킬일 때, R3는 2-피리디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이미다졸릴, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 4-메틸-3-피리디닐, 푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐, 2,5-디메틸-3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 2-페노티아지닐, 또는 4-피라지닐이 될 수 없으며;
(J) V 및 Y가 N이고; Z는 CR2이고; R2는 H 또는 C1-C3알킬이고; R4는 Cl-C4알킬이며, R5, X, 및(또는) X'는 OH, 할로, CF3, Cl-C4알킬, Cl-C4알콕시, Cl-C4알킬티오, 시아노, 아미노, 카르바모일, 또는 Cl-C4알카노일이고; R1은 Cl-C4알킬일 때, R4는 -NH(치환된 페닐) 또는 -N(Cl-C4알킬) (치환된 페닐)이 될 수 없으며;
여기서, Y가 CR29일 때;
J, K, L, M, Z, A, k, m, n, p, q, r, t, w, R3, R10, R11, R12, R13, R16, R18, R19, R21, R23, R24, R25, 및 R27은 상기 정의된 바와 같으며, R25a는 상기 정의에 덧붙여 또한 C1-C4알킬이 수 있으나,
V는 N이고;
R1은 C1-C2알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C2-C4알콕시, 할로겐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 또는 N-메틸아미노메틸이며;
R2는 수소, 할로, C1-C3알킬, 니트로, 아미노, 및 -CO2R1O으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 R29와 공유하여 5원 고리를 형성하고, R29가 -C(R30)= 또는 -N=일 때 -C(R26)= 또는 -N=이거나, 또는 R29가 -CH(R30)-일 때 -CH(R26)-이고;
X는 Cl, Br, I, S(O)nR8, OR8, 할로메틸, -(CHR16)pOR8, 시아노, -(CHR16)pNR14R15, C(=O)R8, C1-C6알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10알콕시, 아릴-(C1-C10)-알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴-(C1-C10)-알콕시, 니트로, 티오-(C1-C10)-알킬, -C(=NOR16)-Cl-C4-알킬, -C(=NOR16)H, 또는 C(=O)NR14R15이고, 여기서 R18에 의한 치환은 치환기를 가진 임의의 탄소 상에서 일어날 수 있으며,
X'는 수소, Cl, Br, I, S(O)nR8, -(CHR16)pOR8, 할로메틸, 시아노, -(CHR16)pNR14R15, C(=O)R8, C1-C6알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10알콕시, 아릴-(C1-C10)-알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴-(C2-C10)-알콕시, 니트로, 티오-(C2-C10)-알킬, -C(=NOR16)-Cl-C4-알킬, -C(=NOR16)H, 또는 C(=C)NR8R15이며, 여기서 R18에 의한 치환은 치환기를 가진 임의의 탄소 상에서 일어날 수 있으며,
R5는 할로, -C(=NOR16)-C1-C4-알킬, C1-C6알킬, C1-C3할로알킬, C1-C6알콕시, (CHR16)pOR5, (CHR16)pS(O)nR8, (CHR16)pNR14R15, C3-C6시클로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 아릴-(C2-C10)-알킬, 아릴-(C1-C10)-알콕시, 시아노, C3-C6시클로알콕시, 니트로, 아미노-(C1-C10)-알킬, 티오-(C1-C10)-알킬, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H, 또는 C(=O)NR8R15이며, 여기서 R18에 의한 치환은 치환기를 가진 임의의 탄소 상에서 일어날 수 있으며,
R6및 R7은 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, -(CH2)kR13, (C4-C12)-시클로알킬알킬, C1-C6알콕시, -(C1-C6알킬)-아릴, 헤테로아릴, 아릴, -S(O)z-아릴 또는 -(C1-C6알킬)-헤테로아릴 또는 아릴 (여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, NHC(=O)(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, 니트로, 카르복시, C02(C1-C6알킬), 및 시아노로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환됨); 또는 공유되어 0 내지 3 개의 R17로 임의로 치환된 -(CH2)qA(CH2)r-을 형성할 수 있거나; 또는 일반적으로 결합된 질소를 고려할 때, 공유되어 수소, C1-C6알킬, 히드록시, 또는 C1-C6알콕시로 이루어진 1 내지 3 개의 기로 탄소 상에 치환된 헤테로시클릭을 형성할 수 있으며;
R8은 수소, C1-C6알킬, -(C4-C12)시클로알킬알킬, (CH2)tR22, C3-C10시클로알킬, -(C1-C6알킬)-아릴, 헤테로아릴, -NR16, -N(CH2)nNR6R7, -(CH2)kR25, -(C1-C6알킬)-헤테로아릴 또는 아릴 (수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, NHC(=O)(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, 니트로, 카르복시, C02(C1-C6알킬), 및 시아노로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9는 R10, 히드록시, Cl-C4알콕시, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, 및 0 내지 3개의 R18로 치환된 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R14및 R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, (CH2)tR22, 및 0 내지 3 개의 R18로 치환된 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R17은 R10, C1-C4알콕시, 할로, OR23, SR23, 및 NR23R24로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R20은 R10및 C(=O)R31로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R22는 시아노, OR24, SR24, NR23R24, C3-C6시클로알킬, -S(O)nR31, 및 -C(=O)R25로부터 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R26은 수소 또는 할로겐이며;
R28은 C1-C2알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 수소, C1-C2알콕시, 할로겐, 또는 C2-C4알킬아미노이고;
R29는 R4와 공유되어 5 원 고리를 형성하고, R4가 -CH(R28)-일 때 -CH(R3O)-이거나, R4가 -C(R28)= 또는 -N=일 때 -C(R30)= 또는 -N=이며,
R30은 수소, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 할로겐, C1-C2알케닐, 니트로, 아미도, 카르복시, 또는 아미노이고;
R31은 C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, 또는 아릴-(C1-C4)알킬이되, J, K, 및 L 이 모두 CH이고, M이 CR5이고, Z가 CH이며, R3이 CH3이고, R28이 H이고, R5가 이소프로필이며, X가 Br이고, X'가 H이고, R1이 CH3이면, R30은 H, -CO2H, 또는 -CH2NH2가 될 수 없고, 또한 J, K 및 L이 모두 CH이고; M이 CR5이고; Z가 N이며;
(A) R29가 -C(R30)=이면, R28또는 R39중 하나가 수소이거나;
(B) R29가 N이면, R3이 할로, NH2, N02, CF3, C02H, C02-알킬, 알킬, 아실, 알콕시, OH, 또는 -(CH2)mO알킬이 아니거나;
(C) R29가 N이면, R28이 메틸이 아니거나 (X 또는 X'가 브로모 또는 메틸이고 R5가 니트로일 때); 또는
(D) R29가 N이고; R1이 CH3이고; R3이 아미노이면, R5는 할로겐 또는 메틸이 아니다.
이러한 군의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
식 중에서,
i) V가 N이고, R1이 메틸이고; R3가 아릴, NR6R7, 또는 OR8이고;
ii) V가 N이고, R1이 메틸이고; R3가 아릴, NR6R7, 또는 OR8이고; R4는 메틸 또는 에틸이며;
iii) V가 N이고, R1이 메틸이고; R3가 아릴, NR6R7, 또는 OR8이고; R4는 메틸 또는 에틸이며; X는 O(C1-C4알킬), Br, 또는 C1-C4알킬이고;
iv) V는 N이고, R1은 메틸이고; R3는 아릴, NR6R7, 또는 OR8이고; R4는 메틸, 에틸이고; X는 OMe, Br, 또는 (C1-C4알킬)이며, M은 C1-C4알킬, Br, Cl, 또는 O(C1-C4알킬)이고;
V) V가 N이고, R1이 메틸이고; R3가 아릴, NR6R7또는 OR8이며; R4가 메틸, 에틸이고; X가 OMe, Br, 또는 C1-C4알킬이며, M이 C1-C4알킬, Br, Cl, 또는 O(C1-C4알킬)이고; L이 CH, 또는 N이다.
X. 또한, 본 발명은 국제 특허 공개 제97/00868호에 개시된 하기 화학식 14의 아미노티아졸 유도체, 및 그의 입체 이성질체 및(또는) 산부가염의 용도를 포함한다.
상기 식에서,
각각의 R1및 R2가 독립적으로 할로겐 원자; C1-C5히드록시알킬 라디칼; C1-C5알킬; C7-C10아르알킬; C1-C5알콕시; 트리플루오로메틸; 니트로; 니트릴; -SR기 (식중, R이 수소, C1-C5알킬 라디칼 또는 C7-C10아르알킬 라디칼임); S-CO-R기 (식중, R이 아릴 부분이 C6-C8이고 아킬 부분이 C1-C4인 C1-C5알킬 라디칼 또는 아르알킬임); -COOR'기 (식중, R'가 수소 또는 C1-C5알킬임); -CONR'R"기 (식중, R' 및 R"는 R'에 대해 상기 정의된 바와 같음); -NR'R"기 (식중, R' 및 R"는 R'에 대해 상기 정의된 바와 같음); -CONRaRb또는 NRaRb기 (식중, Ra및 Rb가 결합된 질소 원자와 공유되어 5- 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성함); 또는 -NHCONR'R"기 (식중, R' 및 R"는 R'에 대해 상기 정의된 바와 같음);
R3는 수소이거나 R1에 대해 정의된 바와 같으며,
R2는 수소 원자; C1-C5알킬; 할로겐; 히드록시메틸기; 또는 포르밀기이고;
R5는 C1-C5알킬; C3-C7시클로알킬기; 시클로알킬 부분이 C3-C7이고, 알킬 부분이 C1-C5인 시클로알킬알킬; 또는 C5-C6알케닐이며;
n은 0 또는 1이며; R6는 C1-C5알킬; 알킬 부분이 C1-C5인 알콕시알킬; C3-C7시클로알킬; 시클로알킬 부분이 C3-C7이고 알킬 부분이 C1-C5인 시클로알킬알킬기; 시클로알킬이 C3-C7이고 알킬이 C1-C4인 시클로알킬옥시알킬 라디칼; 알킬이 C2-C10인 히드록시알킬옥시알킬 라디칼; 또는 알킬이 C3-C12인 알콕시알킬옥시알킬 라디칼이고; Z는 임의로 치환된 비- 또는 트리시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기이다.
XI. 또한, 국제 특허 제97/29109호에 개시된 하기 화학식 15의 CRF 길항제 및 그의 입체 이성질체 및 제약상 허용가능한 산부가염 형태를 사용할 수 있다.
상기 식에서,
R1은 NR4R5또는 OR5이고;
R2는 C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시 또는 C1-C6알킬티오이며,
R3는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술폭시 또는 C1-C5알킬티오이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, 모노- 또는 디(C3-C6시클로알킬메틸, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, 히드록시C1-C5알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬옥시C1-C6알킬이며;
R5는 C1-C8알킬, 모노- 또는 디(C3-C6시클로알킬)메틸, Ar1CH2, C3-C6알케닐, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 티에닐메틸, 푸라닐메틸, C1-C6알킬티오C1-C6알킬, 모르폴리닐, 모노- 또는 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬카르보닐C1-C6알킬, 이미다졸릴로 치환된 C1-C6알킬; 또는 화학식 -Alk-O-CO-Ar1의 라디칼이거나; 또는
R4및 R5는 결합된 질소 원자를 공유하여 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성할 수 있으며, C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬옥시C1-C6알킬로 임의로 치환되며;
Ar은 페닐; 할로, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬옥시, 벤질옥시, C1-C6알킬티오, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐, 피리디닐; 할로, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬옥시, 벤질옥시, C1-C6알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 피리디닐, 및 피페리디닐이고, 상기 치환된 페닐이 임의로 1 개 이상의 할로겐으로 더 치환될 수 있으며;
Ar1은 페닐; 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 트리플루오로메틸 및 모르폴리닐로 치환된 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 피리디닐이고, Alk는 C1-C5알칸디일이되;
단, 5-메틸-3-페닐-7-(페닐메톡시)-피라졸로[1,5-a]-피리미딘 및 2,5-디메틸-7-(메틸아미노)-3-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘은 포함되지 않는다.
이 화학식의 바람직한 화합물은 R2가 메틸이고, R3는 수소 또는 C1-C6알킬이며, Ar은 치환된 페닐이거나 3-피리딜인 화합물이다.
XII. 또한, 국제 특허 공개 제97/29110호에 개시된 하기 화학식 16의 CRF 길항제 및 그의 입체 이성질체 및 제약상 허용가능한 산부가염 형태를 사용할 수 있다.
상기 식에서,
X는 S, SO 또는 SO2이고,
R1은 NR4R5또는 OR5이며,
R2는 C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시 또는 C1-C6알킬티오이고,
R3는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술폭시 또는 C1-C6알킬티오이며,
R4는 수소, C1-C6알킬, 모노- 또는 디(C3-C6시클로알킬)메틸, C3-C6시클로알킬, C3-C6알케닐, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬옥시C1-C6알킬이고,
R5는 C1-C8알킬, 모노- 또는 디(C3-C6시클로알킬)메틸, Ar1CH2, C3-C6알케닐, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 티에닐메틸, 푸라닐메틸, C1-C6알킬티오C1-C6알킬, 모르폴리닐, 모노- 또는 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬카르보닐C1-C6알킬, 이미다졸릴로 치환된 C1-C6알킬, 또는 화학식 -Alk-O-CO-Ar1의 라디칼이거나, 또는 R4및 R5는 결합된 질소 원자를 공유하여 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬옥시C1-C6알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성할 수 있으며,
Ar은 페닐; 할로, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 시아노, C1-C6알콕시, 벤질옥시, C1-C6알킬티오, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6알킬)아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐; 피리디닐; 할로, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬옥시, 벤질옥시, C1-C6알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 피리디닐, 및 피페리디닐이고, 여기서 상기 치환된 페닐은 임의로 1 개 이상의 할로겐으로 더 치환될 수 있으며,
Ar1은 페닐; 각각 독립적으로 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬 트리플루오로메틸 및 모르폴리닐로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐, 또는 피리디닐이고,
Alk는 C1-C6알칸디닐이다.
이러한 기의 바람직한 화합물은
i) R2가 메틸이고,
ii) R2가 메틸이고, Ar은 치환된 페닐 또는 3-피리딜이고,
iii) R2가 메틸이고, R3는 메틸이고, Ar이 치환된 페닐 또는 3-피리딜인 화합물이다.
본 발명을 실행하는 데 유용한 특정 CRF 길항제는 하기 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리딘;
부틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-에틸-아미노;
4-(부틸-에틸아미노)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
4-(1-에틸프로폭시)-2,5-디메틸-6-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리미딘;
N-부틸-N-에틸-2,5-디메틸-NN-(2,4,6-트리메틸페닐)-피리미딘-4,6-디아민;
[4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일]-(2,4,6-트리메틸페닐)-아민;
6-(에틸-프로필-아미노)-2,7-디메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-7,9-디히드로-푸린-8-온;
3-{(4-메틸-벤질)-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판-1-올;
디에틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아민;
2-{부틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-에탄올;
디부틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
부틸-에틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
부틸-에틸-[6-메틸-3-메틸술포닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
부틸-시클로프로필메틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
디-1-프로필-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
디알릴-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4일]-아민;
부틸-에틸-[6-클로로-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
부틸-에틸-[6-메톡시-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
프로필-에틸-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
n-부틸-에틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
디-n-프로필-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
에틸-n-프로필-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
디에틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
n-부틸-에틸-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
2-{N-n-부틸-N-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-에탄올;
4-(1-에틸-프로필)-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
n-부틸-에틸-[2,5-디메틸-7-(2,4-디메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딜-4-일]-(1-에틸-프로필)아민;
부틸-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-에틸아민;
[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸프로필)-아민;
4-(1-메톡시메틸프로폭시)-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리미딘;
(1-에틸프로필)-[3,5,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-아민;
4-(1-에틸프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘;
4-(1-에틸프로폭시)-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘;
4-(1-에틸프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,6-디메틸-4-브로모페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘;
2,5,6-트리메틸-7-(1-프로필부틸)-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
1-(1-에틸프로필)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸페닐아미노)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온;
9-(1-에틸프로필)-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸페닐아미노)-7,9-디히드로-푸린-8-온;
1-(1-에틸프로필)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온;
1-(1-에틸프로필)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
1-(1-에틸프로필)-3,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온;
1-(1-에틸프로필)-3,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸페닐아미노)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2 H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 이소프로필 에스테르;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로[1,6]나프티리딘;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-(1-에틸-프로필)-3,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-3-옥사-[1,6]-나프티리딘-2-온;
1-(1-에틸-프로필)-3,3,6-트리메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리미딘;
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘;
[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-(1-에틸-프로필)아민;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
7-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-에틸-프로필-아민;
[6-브로모-5-브로모메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-아민;
[6-브로모-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-메틸-아민;
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
4-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
(+)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로-[3,2-d]피리미딘;
2,5-디메틸-4-(S)-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로-[3,2-d]피리미딘;
2,5-디메틸-4-(1-프로필-부톡시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
4-sec-부틸술파닐-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
4-(부틸-에틸-아미노)-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2-디히드로-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌-4-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린-4-일)-아민;
4-(부틸-에틸-아미노)-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-(부틸-에틸-아미노)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
(부틸-에틸)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(프로필-에틸)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(디에틸)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(부틸-에틸-아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
(부틸-에틸)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(프로필-에틸)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(디에틸)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-퀴놀린;
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-1,2-디히드로-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌-4-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-퀴놀린-4-일)-아민;
4-(부틸-에틸-아미노)-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-퀴놀린;
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1,2-디히드로-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌-4-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-퀴놀린-4-일]-아민;
8-(1-히드록시메틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-디에틸아미노-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(에틸-프로필-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(부틸-에틸-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(1-히드록시메틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
8-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
8-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
8-디에틸아미노-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
8-(에틸-프로필-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
8-(부틸-에틸-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
4-(1-히드록시메틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
4-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
4-(1-에틸-프로필아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
4-디에틸아미노-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
4-(에틸-프로필-아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
4-(부틸-에틸-아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
5-(1-히드록시메틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-(1-에틸-프로필아미노)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-디에틸아미노-5-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-(에틸-프로필-아미노)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
8-(부틸-에틸-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
4-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-2-[N-(1-(메톡시메틸)-1-(나프트-2-일)메틸)-N-프로필아미노]티아졸;
4-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-2-[N-(6-메톡시이소퀴놀-5-일)-N-프로필아미노]티아졸의 옥살산염;
4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(6-메틸이소퀴놀-5-일)-N-프로필아미노]티아졸의 옥살산염;
4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(1-메톡시카르보닐메틸인돌-5-일)-N-프로필아미노]티아졸;
4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(6-메톡시이소퀴놀-5-일)-N-프로필아미노]티아졸의 옥살산염;
4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(6-클로로이소퀴놀-5-일)-N-프로필아미노]티아졸의 옥살산염;
4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(6-메톡시이소퀴놀-5-일)-N-프로필아미노]티아졸의 옥살산염;
4-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-2-[N-1-메톡시나프트-2-일)-N-프로필아미노]티아졸;
4-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-2-[N-6-메톡시이소퀴놀-5-일)-N-프로필아미노]티아졸의 옥살산염;
4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(2-에톡시나프트-1-일)-N-프로필아미노]티아졸의 염화수소산염;
4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2[N-(2,3-디메틸나프트-1-일)-N-프로필아미노]티아졸의 염화수소산염;
4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(6-브로모-2-메톡시나프트-1-일)-N-프로필아미노]티아졸의 염화수소산염;
4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(2,6-디메틸나프트-1-일)-N-프로필아미노]티아졸의 염화수소산염;
4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(1-(메톡시메틸)-1-(나프트-2-일)메틸)-N-프로필아미노]티아졸의 염화수소산염;
4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(1-(시클로프로필)-1-(나프트-2-일)메틸)-N-프로필아미노]티아졸의 염화수소산염;
3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7(N-프로필-N-시클로프로판메틸아미노)-피라졸로[2,3-a]피리미딘;
3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N-알릴-N-시클로프로판메틸아미노)-피라졸로[2,3-a]피리미딘;
2-메틸티오-3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N,N-디알릴아미노)-피라졸로[2,3-a]피리미딘;
2-메틸티오-3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N-부틸-N-시클로프로판메틸-아미노)피라졸로[2,3-a]피리미딘;
2-메틸티오-3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N-프로필-N-시클로프로판메틸-아미노)피라졸로[2,3-a]피리미딘;
2-메틸-3-(4-클로로페닐)-5-메틸-7-(N,N-디프로필아미노)-피라졸로[2,3-a]피리미딘;
3-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐-2,5-디메틸-N,N-디프로필피라졸로[2,3-a]피리미딘-7-아민;
3-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리디닐)-2,5-디메틸-N,N-디프로필-피라졸로[2,3-a]피리미딘-7-아민;
3-(2,4-디메톡시페닐)-2,5-디메틸-7-(N-프로필-N-메틸옥시에틸아미노)-피라졸로[2,3-a]피리미딘;
7-(N-디에틸아미노)-2,5-디메틸-3-(2-메틸-4-메톡시페닐-[1,5-a]-피라졸로피리미딘;
7-(N-(3-시아노프로필)-N-프로필아미노-2,5-디메틸-3-(2,4-메틸페닐)-[1,5-a]-피라졸로피리미딘;
[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2-메틸-4-클로로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디-클로로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로필-아민;
[3-(2-메틸-4-클로로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-디-프로필-아민;
[2,5-디메틸-3-(2,4-디메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
[2,5-디메틸-3-(2,4-디클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민; 및
4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르.
상기 기재된 CRF 길항제를 제조하는 방법이 본원에서 참고로 인용된 상기 열거된 특허 및 공개된 특허 출원에 개시되어 있다.
별법의 실시양태에 있어서, 본 발명은
a) 비정상 일주기성 리듬, 및
b) 우울증
으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 조성물은 제약상 허용가능한 담체와 조합하여 질환을 치료하는 데 유효한 CRF 길항제의 양을 포함한다. 질환이 우울증일 때, 또한 CRF 길항제의 작용에 대해 지연되는 작용을 개시하는, 우울증을 치료하기 위한 제2 화합물로 치료될 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 CRF 길항제, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 이성질체 또는 전구약을 질환을 치료하기 위한 제2의, 비-CRF 길항제 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 심장 혈관 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
질환을 치료하기 위한 제2 화합물은 예를 들어, 아데노신, 알텝라제, 아미오다론, 아나그렐리드, 아르데파린, 아르가트로반, 아테놀롤, 아토르바스타틴, 베나제프릴, 카프토프릴, 카르베딜롤, 세리바스타틴, 클로니딘, 클로피드로그렐, 달테파린, 다나파로이드, 딜티아젬, 에날라프릴, 플루바스타틴, 포시노프릴, 겜피브로질, 히드로클로로티아지드, 이르베사르탄, 레피루딘, 리시노프릴, 로바스타틴, 오프렐베킨, 프라바스타틴, 프라조신, 퀴나프릴, 라미프릴, 사루프라제, 심바스타틴, 테라조신, 발사르탄, 또는 베라파밀일 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 편두통 또는 편두통이 아닌 두통과 같은 질환을 치료하는 비-CRF 길항제 화합물과 CRF 길항제를 조합하여 투여하는 상기 질환의 치료에 관한 것이다. 예를 들어, CRF 길항제를 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜과 같은 무-스테로이드 항 염증 약 (NSAIDs), 항-구토제, 디히드로에르고타민과 같은 에르고타민을 함유하는 제제, 세로토닌 수용체 (5HT1B, 5HT1D, 5HT1F및 5HT2B수용체를 변형시킨 것을 포함)를 변형시킨 제제 또는 세로토닌의 효과와 유사한 제제와 함께 투여할 수 있다. 특정 제제는 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 엘레트립탄, 및 알모트립탄을 포함한다. 이러한 화합물의 투여는 공지된 투여량과 제형을 사용하여 수행된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 CRF 길항제를 구토를 치료하기 위한 비-CRF 길항제 화합물과 조합하여 사용하여 구토를 치료하는 것에 관한 것이다.
구토를 치료하기 위한 비-CRF 길항제 화합물의 예로는 Nk1 길항제 (국제 특허 공개 제99/24423호, 유럽 특허 제867182호, 동 제980324호 및 국제 특허 공개 제99/24423호에 개시된 화합물) 및 5HT3길항제 (메토클로프라미드, 그라니세트론, 돌라세트론, 온단세트론 및 트로피세트론)를 포함하는 타키키닌 길항제가 있다.
치료되는 구토는 임신으로 유래된 구토, 전정의 질환, 수술후 통증, 위장 장애, 감소된 위장 운동성, 내장 통증, 편두통, 두개골 내 압력의 변화, 화학요법, 방사선, 독소, 및 오피오이드 무통을 포함하여 임의의 유형일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 및 하기 정의된 바와 같은 CRF 길항제, 비-CRF 길항제, 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 함유하는 조합된 제약 조성물을 포함한다. 그러한 조성물의 예는
1) 비정상 일주기성 리듬을 치료하는 데 유용한 유효량의 CRF 길항제 및 비-CRF 길항제 화합물의 조합물을 포함하는 비정상 일주기성 리듬을 치료하기 위한 조성물,
2) 유효량의 CRF 길항제 및 지연 효과를 가지는 우울증을 치료하기 위한 제2 화합물의 배합물을 포함하는 우울증을 치료하기 위한 조성물,
3) 유효량의 CRF 길항제를 상기 질환을 치료하기 위한 제2의, 비-CRF 길항제 화합물과 조합하여 포함하는 심장 혈관 질환을 치료하거나 예방하기 위한 조성물,
4) 유효량의 CRF 길항제를 편두통 또는 편두통이 아닌 두통 질환을 치료하기 위한 비-CRF 길항제 화합물과 조합하여 포함하는 상기 질환을 치료하기 위한 조성물,
5) CRF 길항제를 구토를 치료하기 위한 비-CRF 길항제 화합물과 조합하여 포함하는 구토를 치료하기 위한 조성물
을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 배합 치료법은 동일한 제약 조성물의 일부로 투여될 수 있거나, 또는 활성 성분은 배합 치료법의 잇점을 얻도록 고안된 적합한 투여법의 일부로 별도로 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용된 CRF 길항제의 산부가염 및 기타 제제는 상응하는 유리 염기를 제약상 허용가능한 산의 1 화학적 당량의 용액 또는 현탁액으로 치료하는 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 종래의 농축 또는 결정화 기술이 염을 단리시키는 데 사용될 수 있다. 적합한 산의 예시로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 술팜산, 메탄술폰산, 벤젠 술폰산, p=톨루엔술폰산과 같은 술폰산 및 관련된 산이다.
CRF 길항제 및 그의 제약상 허용가능한 염, 및 임의의 제2 제약상 활성 조성물은 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체와 조합하여 단일 또는 다중 투여 형태로 투여될 수 있다. 적합한 제약상 허용가능한 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충진제, 살균 수용액, 오일 (낙화생유, 참기름) 및 다양한 유기 용매이다.
CRF 길항제 및 제약상 허용가능한 담체를 조합하여 형성된 제약 조성물은 정제, 분말, 당제, 유제, 유화겔, 시럽, 주사용 용액 등과 같은 다양한 형태로 쉽게 투여될 수 있다. 이러한 제약 조성물은 필요하다면, 향신제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 경구 투여용으로, 스트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 포함하는 정제가 전분, 메틸셀룰로오스, 알긴산 및 특정 규산염 착물과 같은 다양한 붕해제와 함께, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용될 수 있다. 이외에, 스테아르산 마그네슘, 황산 라우릴 나트륨 및 활석과 같은 윤활제가 정제용으로 종종 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐에 충진제로 사용될 수 있다. 이에 바람직한 재료는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이다. 수성 현탁액 또는 엘리시르가 경구 투여에 필요하다면, 필수 활성 성분은 다양한 당제 또는 향신제, 착색 재료 또는 염료 및, 바람직하다면 유화제 또는 현탁화제를 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 혼합물과 같은 희석제와 함께 혼합될 수 있다.
비경구 투여용으로, 참기름 또는 낙화생유, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액 중에서 CRF 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 용액이 사용될 수 있다. 그러한 수용액은 필요하다면 적절하게 완충될 수 있고, 액체 희석액은 먼저 충분한 염수 또는 글루코오스로 등장성이 되도록 한다. 이러한 특정 수용액은 혈관내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합한다. 사용된 멸균 수성 배지는 당업계의 숙련자들에게 공지된 표준 기술로 모두 쉽게 이용가능하다.
본 발명의 방법에서 사용된 CRF 길항제에 대한 유효 투여량은 의도한 투여의 경로 및 내과의에게 일반적으로 알려진 환자의 나이 및 체중과 같은 요소에 의존할 것이다. 또한, 투여량은 치료받는 환자의 상태에 의존하며, 매일 환자 체중 당 약 0.1 내지 약 300 mg/kg의 범위에서 단일 또는 분할 투여로 수행되는 것이 일반적이다.
본 발명을 실행하는 데 사용된 화합물의 CRF 길항제 활성을 측정하는 데 사용될 수 있는 방법은 문헌 [Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985)] 및 [Peptides, 10, 179-188 (1985)]에 기재되어 있다.
본 발명을 실행하는 데 사용된 화합물의 CRF 결합 단백질 억제 활성을 측정하는 데 사용될 수 있는 방법은 문헌 [Brain Research, (1997), 745 (1,2), 248-256]에 기재되어 있다. 사용된 CRF 길항제의 결합 활성은 일반적으로 약 0.5 나노몰 내지 약 32 마이크로몰의 범위이다.
본 발명에 따른 비정상 일주기성 리듬과 같은 일주기성 리듬 및 우울증을 CRF 길항제를 투여함으로써 치료하거나 예방할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 CRF 길항제를 비-CRF 길항제 화합물과 조합하여 투여함으로써 심장 혈관 질환, 구토, 및 두통 관련 질환 등을 치료하거나 예방할 수 있다.

Claims (10)

  1. 코르티코트로핀 방출 요소 (CRF) 길항제를
    a) 일주기성 리듬을 변경함으로서 치료될 수 있는 장애, 및
    b) 우울증
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 질환을 치료하기 위한 유효량으로 투여하고, 상기 질환이 우울증인 경우, 상기 CRF 길항제의 작용으로 지연되는 작용을 개시하는 우울증을 치료하기 위한 제2 화합물을 더 투여하는 것을 포함하는 상기 질환을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 질환이 시간대 변화 증후군, 주기적 정동 장애 (seasonal affective disorder), 불규칙 수면-각성 패턴, 지연된 수면 상태 증후군, 진행된 수면 상태 증후군, 비-24 시간 수면 각성 장애, 광선-유도성 시간 재설정 증후군, REM 수면 장애, 과면증, 반응소실증, 수면 발작, 야간의 야뇨증, 하지 불안 증후군, 수면중 무호흡증, 기분 변조 및 항우울증제의 만성 투여 및 금단과 연관된 비정상 일주기성 리듬으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 질환이 우울증이고, 우울증을 치료하기 위한 상기 제2 화합물이 선별적인 세로토닌 재흡수 억제제, 트리시클릭 항우울증제, 아드레날린 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, 리튬, α2-아드레날린선수용체 작용제, 5HT1A억제제, 및 모노아민 산화제 유형 A 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, CRF 길항제가
    4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리딘;
    부틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-에틸-아미노;
    4-(부틸-에틸아미노)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
    4-(1-에틸프로폭시)-2,5-디메틸-6-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리미딘;
    N-부틸-N-에틸-2,5-디메틸-NN-(2,4,6-트리메틸페닐)-피리미딘-4,6-디아민;
    [4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일]-(2,4,6-트리메틸페닐)-아민;
    6-(에틸-프로필-아미노)-2,7-디메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-7,9-디히드로-푸린-8-온;
    3-{(4-메틸-벤질)-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판-1-올;
    디에틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아민;
    2-{부틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-에탄올;
    디부틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    부틸-에틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    부틸-에틸-[6-메틸-3-메틸술포닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    부틸-시클로프로필메틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    디-1-프로필-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    디알릴-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4일]-아민;
    부틸-에틸-[6-클로로-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    부틸-에틸-[6-메톡시-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    프로필-에틸-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    n-부틸-에틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
    디-n-프로필-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
    에틸-n-프로필-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
    디에틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
    n-부틸-에틸-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
    2-{N-n-부틸-N-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-에탄올;
    4-(1-에틸-프로필)-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    n-부틸-에틸-[2,5-디메틸-7-(2,4-디메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
    2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딜-4-일]-(1-에틸-프로필)아민;
    부틸-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-에틸아민;
    [3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸프로필)-아민;
    4-(1-메톡시메틸프로폭시)-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리미딘;
    (1-에틸프로필)-[3,5,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-아민;
    4-(1-에틸프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    4-(1-에틸프로폭시)-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    4-(1-에틸프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,6-디메틸-4-브로모페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    2,5,6-트리메틸-7-(1-프로필부틸)-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    1-(1-에틸프로필)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸페닐아미노)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온;
    9-(1-에틸프로필)-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸페닐아미노)-7,9-디히드로-푸린-8-온;
    1-(1-에틸프로필)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온;
    1-(1-에틸프로필)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    1-(1-에틸프로필)-3,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온;
    1-(1-에틸프로필)-3,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸페닐아미노)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온;
    1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2 H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
    1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
    1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
    1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
    1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
    1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
    1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로[1,6]나프티리딘;
    1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
    1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
    1-(1-에틸-프로필)-3,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-3-옥사-[1,6]-나프티리딘-2-온;
    1-(1-에틸-프로필)-3,3,6-트리메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리미딘;
    7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘;
    [2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-(1-에틸-프로필)아민;
    (1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    7-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-에틸-프로필-아민;
    [6-브로모-5-브로모메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
    (1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-아민;
    [6-브로모-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-메틸-아민;
    7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    4-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    (+)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로-[3,2-d]피리미딘;
    2,5-디메틸-4-(S)-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로-[3,2-d]피리미딘;
    2,5-디메틸-4-(1-프로필-부톡시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    4-sec-부틸술파닐-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    4-(부틸-에틸-아미노)-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
    8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
    5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
    5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2-디히드로-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌-4-온;
    8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    (1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린-4-일)-아민;
    4-(부틸-에틸-아미노)-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    4-(부틸-에틸-아미노)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    (부틸-에틸)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (프로필-에틸)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (디에틸)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-(부틸-에틸-아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    (부틸-에틸)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (프로필-에틸)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (디에틸)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
    (1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘;
    8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
    8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-퀴놀린;
    5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
    5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-1,2-디히드로-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌-4-온;
    8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    (1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-퀴놀린-4-일)-아민;
    4-(부틸-에틸-아미노)-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
    8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-퀴놀린;
    5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
    5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1,2-디히드로-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌-4-온;
    8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    (1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-퀴놀린-4-일]-아민;
    8-(1-히드록시메틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
    8-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
    8-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
    8-디에틸아미노-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
    8-(에틸-프로필-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
    8-(부틸-에틸-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
    8-(1-히드록시메틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    8-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    8-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    8-디에틸아미노-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    8-(에틸-프로필-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    8-(부틸-에틸-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    4-(1-히드록시메틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
    4-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
    4-(1-에틸-프로필아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
    4-디에틸아미노-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
    4-(에틸-프로필-아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
    4-(부틸-에틸-아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
    5-(1-히드록시메틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
    5-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
    5-(1-에틸-프로필아미노)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
    5-디에틸아미노-5-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
    5-(에틸-프로필-아미노)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
    8-(부틸-에틸-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
    4-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-2-[N-(1-(메톡시메틸)-1-(나프트-2-일)메틸)-N-프로필아미노]티아졸;
    4-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-2-[N-(6-메톡시이소퀴놀-5-일)-N-프로필아미노]티아졸의 옥살산염;
    4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(6-메틸이소퀴놀-5-일)-N-프로필아미노]티아졸의 옥살산염;
    4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(1-메톡시카르보닐메틸인돌-5-일)-N-프로필아미노]티아졸;
    4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(6-메톡시이소퀴놀-5-일)-N-프로필아미노]티아졸의 옥살산염;
    4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(6-클로로이소퀴놀-5-일)-N-프로필아미노]티아졸의 옥살산염;
    4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(6-메톡시이소퀴놀-5-일)-N-프로필아미노]티아졸의 옥살산염;
    4-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-2-[N-1-메톡시나프트-2-일)-N-프로필아미노]티아졸;
    4-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-2-[N-6-메톡시이소퀴놀-5-일)-N-프로필아미노]티아졸의 옥살산염;
    4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(2-에톡시나프트-1-일)-N-프로필아미노]티아졸의 염화수소산염;
    4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2[N-(2,3-디메틸나프트-1-일)-N-프로필아미노]티아졸의 염화수소산염;
    4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(6-브로모-2-메톡시나프트-1-일)-N-프로필아미노]티아졸의 염화수소산염;
    4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(2,6-디메틸나프트-1-일)-N-프로필아미노]티아졸의 염화수소산염;
    4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(1-(메톡시메틸)-1-(나프트-2-일)메틸)-N-프로필아미노]티아졸의 염화수소산염;
    4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-[N-(1-(시클로프로필)-1-(나프트-2-일)메틸)-N-프로필아미노]티아졸의 염화수소산염;
    3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7(N-프로필-N-시클로프로판메틸아미노)-피라졸로[2,3-a]피리미딘;
    3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N-알릴-N-시클로프로판메틸아미노)-피라졸로[2,3-a]피리미딘;
    2-메틸티오-3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N,N-디알릴아미노)-피라졸로[2,3-a]피리미딘;
    2-메틸티오-3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N-부틸-N-시클로프로판메틸-아미노)피라졸로[2,3-a]피리미딘;
    2-메틸티오-3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N-프로필-N-시클로프로판메틸-아미노)피라졸로[2,3-a]피리미딘;
    2-메틸-3-(4-클로로페닐)-5-메틸-7-(N,N-디프로필아미노)-피라졸로[2,3-a]피리미딘;
    3-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐-2,5-디메틸-N,N-디프로필피라졸로[2,3-a]피리미딘-7-아민;
    3-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리디닐)-2,5-디메틸-N,N-디프로필-피라졸로[2,3-a]피리미딘-7-아민;
    3-(2,4-디메톡시페닐)-2,5-디메틸-7-(N-프로필-N-메틸옥시에틸아미노)-피라졸로[2,3-a]피리미딘;
    7-(N-디에틸아미노)-2,5-디메틸-3-(2-메틸-4-메톡시페닐-[1,5-a]-피라졸로피리미딘;
    7-(N-(3-시아노프로필)-N-프로필아미노-2,5-디메틸-3-(2,4-메틸페닐)-[1,5-a]-피라졸로피리미딘;
    [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
    [2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2-메틸-4-클로로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디-클로로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로필-아민;
    [3-(2-메틸-4-클로로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-디-프로필-아민;
    [2,5-디메틸-3-(2,4-디메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
    [2,5-디메틸-3-(2,4-디클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민; 및
    4-(1-에틸-프로필아미노0-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산메틸에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  5. a) 비정상 일주기성 리듬, 및
    b) CRF 길항제의 작용에 대해 지연되는 작용을 개시하는 우울증을 치료하기 위한 제2 화합물로 치료되는 우울증
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하는데 유효량의 CRF 길항제를 제약상 허용가능한 담체와 함께 조합하는 것을 포함하는 상기 비정상 일주기성 리듬 및 우울증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 우울증을 치료하는 데 유효량의 CRF 길항제, 및 상기 CRF 길항제의 작용으로 지연되는 작용을 개시하는 우울증을 치료하기 위한 제2 화합물을 포함하는 우울증의 치료를 위한 제약 조성물.
  7. CRF 길항제, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 이성질체, 또는 전구약을 심장 혈관 질환을 치료하기 위한 비-CRF 길항제 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 상기 심장 혈관 질환의 치료 또는 예방 방법.
  8. CRF 길항제를 편두통 또는 편두통이 아닌 두통을 치료하기 위한 비-CRF 길항제 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 상기 편두통 또는 편두통이 아닌 두통 질환의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 비-CRF 길항제 화합물이 비-스테로이드성 항염증약, 항구토제, 에르고타민 및 세로토닌 수용체를 변형하거나 또는 세로토닌 효과를 모방한 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  10. CRF 길항제를 구토를 치료하기 위한 비-CRF 길항제 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 구토의 치료 방법.
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