KR20010014678A - 돌연사 방지를 위하여 ｃｒｆ 길항제를 이용한 ｑｔ 분산및 심박수 변동성의 개선 - Google Patents

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안토니 안드레아 포사
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데이비드 존 우드
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Abstract

본 발명은 코르티코트로핀 방출 인자 길항제의 치료 유효량을 사람을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 돌연사 방지 방법에 관한 것이다.

Description

돌연사 방지를 위하여 ＣＲＦ 길항제를 이용한 ＱＴ 분산 및 심박수 변동성의 개선 {QT Dispersion and Heart Rate Variability Improvement with CRF Antagonists to Prevent Sudden Death}
본 발명은 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제의 제약학적 유효량을 돌연사의 가능성이 있는 환자들에게 투여함으로써 이 환자들에게 있어서 돌연사의 발생을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 현재, CRF 길항제는 돌연사 가능성이 있는 환자들의 QT 분산 및 심박수 변동성을 개선시킴으로써 환자들의 돌연사 발생을 감소시키는 것으로 생각된다.
갑작스런 예상치 못한 사망은, 가벼운 심부전을 앓고 있는 환자 중에서는 약 50%, 심각한 정도의 심부전을 앓고 있는 환자 중에서는 25%에 이르는 환자들에게 발생한다[Barr et al., Lancet, 343(8893):327-29 (1994)]. 부정맥의 전기생리학적 실체를 나타내는, 심실 재분극의 위치에 따른 변동은 QT 간격의 전극간(interlead) 변동성 (분산)으로 감지된다. QT 간격 분산의 증가는 급성 심근 경색증, 장기 QT 증후군, 만성 심부전 및 비대성 심근증 후에 심실 빈맥형 부정맥을 앓고 있는 환자에게 나타났다[예를 들어, Potratz et al., Eut. Heart J., 14:254 (1993); Day et al., Br. Heart J., 63:342-44 (1990); 및 Buja et al., Am. J. Cardiol., 72:973-976 (1993) 참조].
본 명세서에 기재된 화학식 1 및 2의 화합물, 이의 제약학상 허용 가능한 염, 및 그러한 화합물 및 염의 제조 방법은 유럽 특허 출원 번호 EP 0773023 A1에 기재되어 있으며, PCT 국제 특허 출원 번호 PCT/IB95/00373 (WO 95/34563), PCT/IB95/00439 (WO 95/33750), PCT/US93/11333 (WO 94/13677) 및 PCT/US93/10715 (WO 94/13676)에 더 상세하게 기재되어 있다. 상기의 유럽 및 PCT 국제 특허 출원 기재 내용 전부는 본 명세서에 참고로 포함한다.
상기 PCT 국제 특허 출원은, CRF에 의해 유도되거나 조장되는 질병의 치료, 및 불안, 우울증, 피로 증후군, 위장 장애, 두통, 동통, 암, 면역 기능 부전, 출혈성 스트레스, 약물 중독, 약물 및 알코올 금단 증상, 수정 장애, 스트레스로 인한 정신병적 삽간 상태, 알츠하이머병과 같은 신경변성 질환, 크론병, 경련성 결장 및 과민성 결장을 비롯한 과민성 장 증후군, 신경성 식욕 부진과 같은 섭식 장애, 관절염과 같은 염증 질환, 천식 및 알레르기 질환의 치료에 있어서 화학식 1 및 2의 화합물의 용도에 대해 언급하고 있다.
본 발명의 방법에서 언급되는 질환의 치료에 사용할 수 있는 다른 CRF 길항제는 PCT 국제 특허 출원 번호 PCT/IB95/00318 (WO 95/33727), PCT/IB97/00918 (WO 98/05661), PCT/IB97/00904 (WO 98/08846), PCT/IB97/00922 (WO 98/08847), PCT/EP98/02267 (WO 98/47874), PCT/EP98/02268 (WO 98/47903), PCT/US98/09861 (WO 98/51312), PCT/US98/13840 (WO 99/01439), PCT/US98/13913 (WO 99/01454)뿐 아니라, 미국 특허 제5,063,245호, 동 제5,109,111호, 동 제5,132,111호, 동 제5,245,009호, 동 제5,464,847호, 동 제5,493,006호, 동 제5,510,458호, 동 제5,605,642호, 동 제5,644,057호, 동 제5,663,292호, 동 제5,668,145호, 동 제5,705,646호 및 동 제5,712,303호를 참고로 한다. 상기 인용한 PCT 국제 특허 출원 및 미국 특허는 모두 그 내용 전부를 본 발명에 참고로 포함한다.
CRF 길항제의 중요성은 문헌 [예를 들어, 그 내용 전부를 본 발명에 참고로 포함하는 미국 특허 제5,063,245호]에 설명되어 있다. 최근 문헌 [M. J. Owens et al., Pharm. Rev., 43:425-73 (1991)]은 CRF 길항제가 지니고 있는 다른 활성에 대해 밝히고 있으며, 이 문헌 역시 그 내용 전부를 본 발명에 참고로 포함한다.
PCT 국제 특허 출원 PCT/US98/07831 (WO 98/47899)은 염증 질환의 치료에 대한 치환된 피롤로피리딘의 유용성을 기재하고 있다. 이 문헌에서 개시된 화합물은 특정 염증성 시토킨, 즉 TNF-α 및 IL-1β의 생성을 방해한다. 이 문헌에 열거된 시토킨 관련 염증 질환 중 하나가 울혈성 심부전이다. 그러나, QT 분산 또는 심박수 변동성에 관한 언급은 없다.
본 발명은 코르티코트로핀 방출 인자 길항제의 제약학적 유효량을 돌연사의 가능성이 있는 동물, 바람직하게는 사람에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 동물에 있어서 돌연사의 방지 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 사용하여 실행한다:
상기 식에서,
점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
A는 -CR7또는 N이고,
B는 -NR1R2, -CR1R2R11, -C(=CR1R12)R2, -NHCR11R1R2, -OCR11R1R2, -SCR11R1R2, -CR11R2OR1, -CR11R2SR1, -C(S)R2, -NHNR1R2, -CR2R11NHR1또는 -C(O)R2이고,
E와 D가 이중 결합으로 결합되어 있고 E가 -CR4일 경우에 D는 N 또는 -CR10이고, E와 D가 이중 결합으로 결합되어 있고 E가 N일 경우에 D는 -CR10이고,
E와 D가 단일 결합으로 결합되어 있을 경우에 D는 -CR8R9, -CHR10, -C=O, -C=S, -C=NH 또는 -C=NCH3이고,
E와 D가 이중 결합으로 결합되어 있을 경우에 E는 -CR4또는 N이고, E와 D가 단일 결합으로 결합되어 있을 경우에 E는 -CR4R6또는 -NR6이고,
Y는 N 또는 -CH이고,
Z는 NH, O, S, -N(C1-C2알킬) 또는 -CR12R13(여기에서, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 메틸이거나, R12및 R13중의 하나는 시아노이고 다른 하나는 수소 또는 메틸임)이고,
R1은 경우에 따라 히드록시, 시아노, 니트로, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, CF3, C1-C4알콕시, -O-CO-(C1-C4알킬), -O-CO-NH(C1-C4알킬), -O-CO-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)CO(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), (C1-C4알킬)술피닐, (C1-C4알킬)술포닐 및 (C1-C4알킬)술파닐로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환된 C1-C6알킬, 또는 수소이고, 여기에서 R1의 상기 C1-C6알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬 잔기는 경우에 따라 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고,
R2는 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬) 또는 아릴(C1-C4알킬)이고, 여기에서 상기 아릴 및 상기 (아릴)C1-C4알킬의 아릴 잔기는 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택된 것이고, 상기 헤테로아릴 및 상기 (헤테로아릴)C1-C4알킬의 헤테로아릴 잔기는 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 및 벤즈옥사졸릴로 구성된 군에서 선택된 것이거나, 또는
R2는 C3-C8시클로알킬 또는 (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬이고, 여기에서 4원 이상의 상기 시클로알킬 및 4원 이상의 상기 (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬의 시클로알킬 잔기의 고리 탄소 중 하나 또는 두 개는 경우에 따라 산소 또는 황 원자, 또는 -NR14(여기에서 R14은 수소 또는 C1-C4알킬임)로 대체되고,
상기 R2기 각각은 경우에 따라 클로로, 플루오로 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로, 또는 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, C1-C6알콕시, -O-CO-(C1-C4알킬), -O-CO-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -CO2(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)술파닐, (C1-C4알킬)술피닐 및 (C1-C4알킬)술포닐 중에서 선택된 하나의 치환기로 치환되고, 여기에서 R2기의 상기 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 경우에 따라 하나의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있거나, 또는
상기 -NR1R2및 -CR1R2R11의 R1및 R2는 함께 포화 또는 부분 포화된 5- 내지 8-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 경우에 따라 하나 또는 두 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있으며, 여기에서 하나 또는 두 개의 고리 탄소는 경우에 따라 O, S 및 N에서 선택된 헤테로 원자로 대체되고,
R3은 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 아미노, SH, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -CH2OH, -CH2OCH3, -O(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)술파닐, (C1-C4알킬)술포닐, 또는 (C1-C4알킬)술피닐이고, 여기에서 R3기의 상기 C1-C6알킬 및 C1-C4알킬 잔기는 경우에 따라 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고, 경우에 따라 히드록시, 아미노, C1-C3알콕시, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)2, -NHCOCH3, 플루오로, 클로로 및 C1-C3티오알킬에서 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환되고,
R4는 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, 포르밀, 트리플루오로메톡시, -CH2OCH3, -CH2OCH2CHH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, CF3, 아미노, 니트로, -NH(C1-C4알킬), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3, (C1-C4알킬)술파닐, (C1-C4알킬)술피닐, (C1-C4알킬)술포닐, 시아노, 히드록시, -CO(C1-C4알킬), -CHO, 또는 -CO2(C1-C4알킬)이고, 여기에서 R4기의상기 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C4알킬 잔기는 경우에 따라 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고, 경우에 따라 히드록시, 아미노, -NHCOCH3, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)2, -CO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), C1-C3알콕시, (C1-C3알킬)술파닐, 플루오로, 클로로, 시아노 및 니트로에서 선택된 하나의 치환기로 치환되고,
R5는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 테트라졸릴, 또는 3- 내지 8-원의 시클로알킬 고리 또는 9- 내지 12-원의 비시클로알킬 고리 시스템이고, 여기에서 시클로알킬 고리 및 비시클로알킬 고리 시스템은 경우에 따라 O, S 또는 -N-G (여기에서 G는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알카노일, 페닐 또는 벤질임)중의 하나 또는 두 개를 포함할 수 있고, 여기에서 상기 R5기 각각은 경우에 따라 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로, 또는 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -CO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬) 및 -SO2(C1-C4알킬)에서 선택된 하나의 치환기로 치환되고, R5기의 상기 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 경우에 따라 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고, 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되고,
R6는 수소 또는 C1-C6알킬이고, 여기에서 상기 C1-C6알킬은 경우에 따라 하나의 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 플루오로기에 의해서 치환되고,
R7은 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 히드록시, C1-C4알콕시, -CO(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), -OCF3, CF3, -CH2OH, -CH2OCH3또는 -CH2OCH2CH3이고,
R8및 R9는 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이거나, 또는
R8와 R9가 함께 옥소 (=O)기를 형성하고,
R10은 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, 포르밀, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), 시아노, 카르복시, 아미도 또는 -SOn(C1-C4알킬) (여기에서, n은 0, 1 또는 2임)이고, 여기에서 R10기의 상기 C1-C6알킬 및 C1-C4알킬 잔기는 경우에 따라 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 아미도, -NHCO(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -CO2(C1-C4알킬), C1-C3알콕시, C1-C3티오알킬, 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, 시아노 또는 니트로 중 하나로 치환되고,
R11은 수소, 히드록시, 플루오로 또는 메톡시이다.
CRF 길항제에 의해 부교감 신경 및 교감 신경의 심장에 대한 전기적 영향이 정상화됨으로써 이루어지는 QT 분산의 개선은 치명적인 심실 부정맥의 발생을 감소시켜 사망율을 감소시킬 것이다. 비슷하게, CRF 길항제는 같은 메카니즘으로 심박수의 변동성을 개선시킴으로써 사망율을 감소시킬 것이다. 심박수의 변동성은 평균 심박수를 기준으로 한 변동 정도로, 심호흡 조절 시스템의 지표로서 이용할 수 있다. 심박수 변동성이 낮은 것, 즉 부교감 신경 또는 교감 신경계 중 어느 한 쪽이 우세한 것은 당뇨병, 심부전 및 경색증 후 환자에 있어서, 또한 뇌 손상, 길랑-바레 증후군, 유아 돌연사 증후군, 선천성 호흡저하 증후군, 요독성 신경 장애 등 다수의 신경 장애에 있어서 갑작스런 심장사와 관련이 있다[예를 들어, Malpas et al., Diabetes, 39:1177-1181 (1990); Woo et al., J. Am. Coll. Cardiol., 23:565-569 (1994); Bigger et al., Circulation, 85:164-171 (1992); 및 van Ravenswaaij-Arts et al., Annals of Internal Medicine, 118:436-447 (1993) 참조].
CRF 길항제는 다수의 장애에서, 심장 및 호흡계로의 신경 자극의 전도에서 중추신경 매개의 불균형으로 인한 돌연사의 발생을 감소시킨다. 위험이 있는 환자들은 그들이 이와 같은 치료를 통해 이득을 볼 수 있을 지 결정하기 위해 심전도 QT 분산 및 심박수 변동성을 사용하여 쉽고 저렴하게 관찰할 수 있다.
질병 외에도, 다른 증상을 경감시키기 위하여 환자에게 투여하는 특정 약물이 QT 분산 및(또는) 심박수 변동성을 일으킬 수 있다. 이와 같은 약물의 예는 페노티아진 및 비정형 항정신병제 (예를 들어, 클로르프로마진, 레스피라돈), 클래스 1A 및 클래스 III 항부정맥제 (예를 들어, 퀴니딘 및 소톨롤), 마취제 (예를 들어, 엔플루란, 이소플루란) 등을 포함한다. 이와 같은 경우에, 부교감 신경 및 교감 신경의 심장에 대한 전기적인 영향을 정상화시키고, 환자의 QT 분산 및 심박수 변동성을 개선시키기 위해 CRF 길항제를 투여하는 것도 이득이 될 수 있다.
CRF 길항제 단독으로 사용하여도 특정 환자들에게 있어서 돌연사의 발생을 감소시킬 것이지만, CRF 길항제를 다른 약물과 함께 배합하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, CRF 길항제와 마찬가지로 심장 및(또는) 호흡계로의 신경 자극 전도의 균형을 이룰 수 있는 다른 약물은 CRF 길항제의 효과를 상승적으로 향상시킬 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 바람직한 것은 화학식 1 및 2의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염이고, 이들은 쉽게 제조된다. A, D 및 Y가 N이고, E와 D가 이중 결합으로 결합되고, E가 -CR4인 화학식 2의 화합물은 상기에서 언급한 PCT 공개 WO 94/13677에 기재되어 있는 하나 이상의 합성 방법에 따라 제조된다. A 및 Y가 N이고, E와 D가 이중 결합으로 결합되고, E가 -CR4이고, D가 -CR10인 화학식 2의 화합물은 상기에서 언급한 PCT 공개 WO 94/13676에 기재된 하나 이상의 합성 방법에 따라 제조된다. A가 -CR7이고, E와 D가 이중 결합으로 결합되고, E가 -CR4이고, D가 N 또는 -CR10이고, Y가 N인 화학식 2의 화합물은 상기에서 언급한 PCT 공개 WO 95/34563에 기재된 하나 이상의 합성 방법에 따라 제조된다. 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 나머지 화합물은 상기에서 언급한 PCT 공개 WO 95/33750에 기재된 합성 방법에 따라 제조된다. 상기 기재된 특정 화합물의 제조에 유용한 추가 정보는 특정 중간체의 제조를 기재하고 있는 PCT/IB95/00437 (WO 96/39388)에 제공되어 있다.
화학식 1 및 2의 제약학상 허용 가능한 염은 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 제약학상 허용 가능한 염은 R10치환기가 카르복시인 경우와 같은 산성 기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염을 포함한다. 그와 같은 염은 일반적으로 화학식 1 또는 2의 화합물을 1 몰당량의 NaOH 또는 KOH와 적절한 용매에서 혼합함으로써 제조된다. 아미노 기와 같이 염기성 기의 제약학상 허용 가능한 산 부가염은 화학식 1 또는 2의 화합물의 염기성 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 형성된다. 염기성 기의 제약학상 허용 가능한 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염, 황산수소염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르타레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트 (토실레이트) 염을 포함한다. 염이 일염기성 산 (예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, p-톨루엔술포네이트, 아세테이트)일 경우, 최소한 1 몰당량, 통상적으로는 1 몰당량 이상의 산을 사용한다. 그러나, 술페이트, 헤미숙시네이트, 인산수소염 또는 인산염과 같은 염을 바랄 경우에는, 적절한, 그리고 정확한 화학당량의 산을 통상적으로 사용할 것이다. 유리 염기 및 산은 통상적으로 원하는 염이 침전되거나, 그렇지 않으면 농축 또는 비용매 첨가에 의해 단리될 수 있는 공용매에서 결합시킨다.
본 명세서에서, 각각 경우에 따라 O, S 또는 -N-G 중의 하나 또는 두 개를 포함할 수 있는 3- 내지 8-원의 시클로알킬 고리 또는 9- 내지 12-원의 비시클로알킬 고리 시스템을 언급할 때마다, 산소와 황 원자가 시클로알킬 고리 또는 비시클로알킬 고리 시스템 내에서 서로 인접하지 않는 것으로 이해한다. 시클로알킬 고리가 3원일 경우, O, S 또는 -N-G 중 하나만 포함할 수 있다. O와 NH를 함유하는 6원 시클로알킬 고리의 일례로는 모르폴리닐이 있다.
R2또는 R5가 헤테로시클릭기인 경우에는 그 기는 탄소 원자를 통해 연결되어 있다.
상기에 언급한 화학식 1 및 2의 화합물은 화학식으로 표시되는 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 모든 기하 이성질체 및 광학 이성질체)뿐 아니라 모든 화합물의 라세미체를 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 방법에서, 화학식 1 및 2의 화합물, 및 그의 제약학상 허용 가능한 염은 단독으로 투여하거나, 하나의 투여형으로든, 여러 개의 투여형으로든 제약학상 허용 가능한 담체와 함께 투여할 수 있다. 적절한 제약학상 허용 가능한 담체는 비활성 고상 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 그런 다음, 활성 화합물과 제약학상 허용 가능한 담체를 혼합하여 형성된 제약 조성물은 정제, 산제, 로젠지제, 시럽제, 주사 용액 등의 다양한 투여 형태로 쉽게 투여된다. 원한다면, 이러한 제약 조성물은 향미제, 결합제, 부형제 등의 추가의 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 목적으로는, 시트르산 나트륨염, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 녹말, 알긴산 및 특정 복합 규산염과 같은 다양한 붕해제와, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 부가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제도 종종 타정 목적으로 유용하다. 비슷한 유형의 고상 조성물은 연질 및 경질의 충전 젤라틴 캡슐제에 충전제로도 사용할 수 있다. 이를 위해 바람직한 물질은 락토즈 또는 유당 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액제 또는 엘릭시르제를 원할 경우, 그 안에 넣는 실질적인 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 색소 및, 원한다면 유화제 또는 현탁제와 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그들의 혼합물과 같은 희석제와 함께 혼합할 수 있다. 경구 투여가 통상적으로 바람직하다. 그러나 환자가 삼킬 수 없거나 다른 이유로 경구 흡수가 자유롭지 목할 경우, 좌약제, 비경구 또는 국소적 투여와 같은 다른 투여 경로가 적절할 것이다.
비경구 투여의 경우, 참기름 또는 땅콩 기름, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액에 활성 화합물을 녹인 용액을 사용할 수 있다. 그와 같은 수용액은 필요할 경우 적절하게 완충되어야 하고, 액상 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스를 써서 등장이 되도록 하여야 한다. 이런 특별 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적절하다. 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술로 쉽게 얻을 수 있다.
경피적 (예를 들어, 국소적) 투여 목적으로는, 상기 비경구 용액과 비슷한 묽은, 멸균, 수성 또는 부분 수성 용액 (통상적으로 약 0.1% 내지 5% 농도)을 사용한다.
특정한 양의 활성 성분을 함유하는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나, 당업자에게는 본 명세서를 보는 것만으로도 명백할 것이다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 출판사, Easton, Pa., 15th Edition (1975)]을 참고할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 화학식 1 및 2의 화합물, 및 그의 제약학상 허용 가능한 염의 효과적인 투여량은 통상적으로 의사에게 공지되어 있는 바와 같이 투여 경로, 환자의 연령 및 체중과 같은 기타 요인에 따라 다르다. 통상적으로, 일일 투여량은 치료할 환자 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg이 바람직할 것이다. 더욱 바람직하게는, 일일 투여량은 약 1.0 mg/kg 내지 약 20 mg/kg일 것이다. 일일 투여량은 한 번에 또는 몇 번으로 나누어 투여할 수 있다.
화학식 1 및 2의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염의 CRF 길항제 활성에 대한 선별 방법은 문헌에 기재된 바와 같다[Wynn et al., Endocrinology, 116:1653-1659 (1985) 및 Grigoriadis et al., Peptides, 10:179-188 (1989)]. 이러한 방법은 CRF 수용체에 대한 시험 화합물의 결합 친화도를 결정하는데, 이 결합 친화도는 CRF 길항제로서 예상되는 활성과 매우 긴밀한 관계가 있다. IC50값으로 나타내는 활성 화합물에 대한 결합 친화도는 통상적으로 약 0.2 나노몰 내지 약 10 미크로몰의 범위이다.
본 발명의 방법은 특정 환자, 특히 고혈압, 빈박, 울혈성 심부전 등의 심혈관 또는 심장 관련 질환뿐 아니라 그 밖의 질환, 예를 들어 졸중, 골다공증, 조산, 정신사회적 왜소증, 스트레스로 인한 열, 궤양, 설사, 수술 후의 장폐색증, 정신 병리학적 장애 및 스트레스와 관련된 결장 과민증 등을 앓고 있는 환자들에게 있어서 돌연사를 방지하는 데 가장 유용하다. 본 발명의 방법은 당뇨병 환자뿐 아니라 뇌 손상, 길랑-바레 증후군, 유아 돌연사 증후군, 선천성 호흡저하 증후군, 요독성 신경 장애 등 여러가지 신경 장애를 앓고 있는 환자들의 돌연사를 방지하는 데에도 유용하다.

Claims (10)

  1. 코르티코트로핀 방출 인자 길항제의 치료 유효량 및 제약학상 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 돌연사 가능성이 있는 동물의 돌연사 방지용 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코르티코트로핀 방출 인자 길항제가 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염인 제약 제제.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    상기 식에서,
    점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
    A는 -CR7또는 N이고,
    B는 -NR1R2, -CR1R2R11, -C(=CR1R12)R2, -NHCR11R1R2, -OCR11R1R2, -SCR11R1R2, -CR11R2OR1, -CR11R2SR1, -C(S)R2, -NHNR1R2, -CR2R11NHR1또는 -C(O)R2이고,
    E와 D가 이중 결합으로 결합되어 있고 E가 -CR4일 경우에 D는 N 또는 -CR10이고, E와 D가 이중 결합으로 결합되어 있고 E가 N일 경우에 D는 -CR10이고,
    E와 D가 단일 결합으로 결합되어 있을 경우에 D는 -CR8R9, -CHR10, -C=O, -C=S, -C=NH 또는 -C=NCH3이고,
    E와 D가 이중 결합으로 결합되어 있을 경우에 E는 -CR4또는 N이고, E와 D가 단일 결합으로 결합되어 있을 경우에 E는 -CR4R6또는 -NR6이고,
    Y는 N 또는 -CH이고,
    Z는 NH, O, S, -N(C1-C2알킬) 또는 -CR12R13(여기에서, R12및 R13은 각각 독립적으로, 수소, 트리플루오로메틸 또는 메틸이거나, R12및 R13중의 하나는 시아노이고 다른 하나는 수소 또는 메틸임)이고,
    R1은 경우에 따라 히드록시, 시아노, 니트로, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, CF3, C1-C4알콕시, -O-CO-(C1-C4알킬), -O-CO-NH(C1-C4알킬), -O-CO-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)CO(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), (C1-C4알킬)술피닐, (C1-C4알킬)술포닐 및 (C1-C4알킬)술파닐로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환된 C1-C6알킬, 또는 수소이고, 여기에서 R1의 상기 C1-C6알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬 잔기는 경우에 따라 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고,
    R2는 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬) 또는 아릴(C1-C4알킬)이고, 여기에서 상기 아릴 및 상기 (아릴)C1-C4알킬의 아릴 잔기는 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택된 것이고, 상기 헤테로아릴 및 상기 (헤테로아릴)C1-C4알킬의 헤테로아릴 잔기는 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 및 벤즈옥사졸릴로 구성된 군에서 선택된 것이거나, 또는
    R2는 C3-C8시클로알킬 또는 (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬이고, 여기에서 4원 이상의 상기 시클로알킬 및 4원 이상의 상기 (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬의 시클로알킬 잔기의 고리 탄소 중 하나 또는 두 개는 경우에 따라 산소 또는 황 원자, 또는 -NR14(여기에서, R14은 수소 또는 C1-C4알킬임)로 대체되고,
    상기 R2기 각각은 경우에 따라 클로로, 플루오로 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로, 또는 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, C1-C6알콕시, -O-CO-(C1-C4알킬), -O-CO-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -CO2(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)술파닐, (C1-C4알킬)술피닐 및 (C1-C4알킬)술포닐 중에서 선택된 하나의 치환기로 치환되고, 여기에서 R2기의 상기 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 경우에 따라 하나의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있거나, 또는
    상기 -NR1R2및 -CR1R2R11의 R1및 R2는 함께 포화 또는 부분 포화된 5- 내지 8-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 경우에 따라 하나 또는 두 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있으며, 여기에서 하나 또는 두 개의 고리 탄소는 경우에 따라 O, S 및 N에서 선택된 헤테로 원자로 대체되고,
    R3은 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 아미노, SH, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -CH2OH, -CH2OCH3, -O(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)술파닐, (C1-C4알킬)술포닐, 또는 (C1-C4알킬)술피닐이고, 여기에서 R3기의 상기 C1-C6알킬 및 C1-C4알킬 잔기는 경우에 따라 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 경우에 따라 히드록시, 아미노, C1-C3알콕시, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)2, -NHCOCH3, 플루오로, 클로로 및 C1-C3티오알킬에서 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환되고,
    R4는 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, 포르밀, 트리플루오로메톡시, -CH2OCH3, -CH2OCH2CHH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, CF3, 아미노, 니트로, -NH(C1-C4알킬), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3, (C1-C4알킬)술파닐, (C1-C4알킬)술피닐, (C1-C4알킬)술포닐, 시아노, 히드록시, -CO(C1-C4알킬), -CHO, 또는 -CO2(C1-C4알킬)이고, 여기에서 R4기의상기 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C4알킬 잔기는 경우에 따라 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고, 경우에 따라 히드록시, 아미노, -NHCOCH3, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)2, -CO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), C1-C3알콕시, (C1-C3알킬)술파닐, 플루오로, 클로로, 시아노 및 니트로에서 선택된 하나의 치환기로 치환되고,
    R5는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 테트라졸릴, 또는 3- 내지 8-원의 시클로알킬 고리 또는 9- 내지 12-원의 비시클로알킬 고리 시스템이고, 여기에서 시클로알킬 고리 및 비시클로알킬 고리 시스템은 경우에 따라 O, S 또는 -N-G (여기에서 G는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알카노일, 페닐 또는 벤질임)중의 하나 또는 두 개를 포함할 수 있고, 여기에서 상기 R5기 각각은 경우에 따라 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로, 또는 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -CO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬) 및 -SO2(C1-C4알킬)에서 선택된 하나의 치환기로 치환되고, R5기의 상기 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 경우에 따라 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고, 경우에 따라 플루오로, 클로로, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되고,
    R6는 수소 또는 C1-C6알킬이고, 여기에서 상기 C1-C6알킬은 경우에 따라 하나의 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 플루오로기에 의해서 치환되고,
    R7은 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 히드록시, C1-C4알콕시, -CO(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), -OCF3, CF3, -CH2OH, -CH2OCH3또는 -CH2OCH2CH3이고,
    R8및 R9는 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이이거나, 또는
    R8와 R9가 함께 옥소 (=O)기를 형성하고,
    R10은 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, 포르밀, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), 시아노, 카르복시, 아미도 또는 -SOn(C1-C4알킬) (여기에서, n은 0, 1 또는 2임)이고, 여기에서 상기 R10기의 상기 C1-C6알킬 및 C1-C4알킬 잔기는 경우에 따라 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 아미도, -NHCO(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -CO2(C1-C4알킬), C1-C3알콕시, C1-C3티오알킬, 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, 시아노 또는 니트로 중 하나로 치환되고,
    R11은 수소, 히드록시, 플루오로 또는 메톡시이다.
  3. 제2항에 있어서, B가 -NR1R2, -NHCHR1R2, -CR1R2R11, -SCHR1R2, 또는 -OCHR1R2이고, R1은 경우에 따라 하나의 히드록시, 플루오로 또는 C1-C2알콕시기로 치환되고 경우에 따라 하나의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 C1-C6알킬이고, R2는 벤질 또는 경우에 따라 하나의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 C1-C6알킬이고, 여기에서 상기 C1-C6알킬 및 벤질의 페닐 잔기는 경우에 따라 플루오로, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시로 치환되고, R11은 수소 또는 플루오로인 제약 제제.
  4. 제2항에 있어서, R2가 (아릴)C1-C4알킬 또는 (헤테로아릴)C1-C4알킬이고, 여기에서 상기 아릴 잔기는 페닐, 푸라닐 또는 벤조푸라닐이고, 상기 헤테로아릴 잔기는 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 벤조티아졸릴인 제약 제제.
  5. 제2항에 있어서, B가 NR1R2또는 CHR1R2이고, 여기에서 R1및 R2가 N 또는 CH와 함께 경우에 따라서는 고리 내에 황, 산소 또는, B가 NR1R2일 경우, 질소를 하나 더 함유하는 5- 또는 6-원의 고리를 형성하는 제약 제제.
  6. 제2항에 있어서, B가 -NHCHR1R2또는 -OCHR1R2이고, 여기에서 CHR1R2잔기가 경우에 따라 하나의 산소 또는 황을 함유하는 5- 또는 6-원 고리인 제약 제제.
  7. 제2항에 있어서, R3가 메틸, 클로로 또는 메톡시이고, R4가 메틸, -CH2OH, 시아노, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 클로로, -CO2CH3, -CH2OCH3, -CH2Cl, -CH2F, 아미노 또는 니트로이고, R6가 수소, 메틸술피닐, 메틸술파닐, 메틸술포닐 또는 에틸이고, R5가 페닐 또는 피리딜이고, 상기 페닐 또는 피리딜은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, C1-C3히드록시알킬, -CO2(C1-C2알킬), C1-C2알킬아미노, -CO(C1-C4알킬) 및 C1-C6알킬에서 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 치환되어 있고, 상기 C1-C6알킬 및 상기 C1-C4알킬은 경우에 따라 하나의 히드록시 또는 플루오로기로 치환되고, 경우에 따라 하나의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 것인 제약 제제.
  8. 제2항에 있어서, 화학식 1 또는 2의 화합물이
    4-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-6-(2,4,6-트리메틸-벤질)-피리미딘;
    2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘;
    2-(4-에틸-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘;
    3-에틸-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘;
    2-(2,6-디메틸-4-프로필-페녹시)-4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘;
    4-(1-에틸-프로폭시)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘;
    2-(4-에톡시-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘;
    2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘;
    4-(1-메톡시메틸-프로폭시)-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘;
    [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-디에틸-아민;
    [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-에틸-프로필-아민;
    [2,5-디메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리미딘-4-일](1-에틸-프로필)-아민;
    부틸-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-에틸-아민;
    4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐술파닐)-피리딘;
    부틸-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-에틸-아민;
    4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르;
    [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐술파닐)-피리딘-4-일]-에틸-프로필-아민;
    [4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄올;
    [2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-에틸-프로필-아민;
    1-(에틸-프로필)-[6-메틸-3-니트로-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-아민;
    N4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-3-니트로-N2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,4-디아민;
    N4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3,4-디아민;
    N4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-N2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3,4-트리아민;
    [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-에틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아민;
    [3-클로로메틸-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
    [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
    (1-에틸-프로필)-[2-메틸-5-니트로-6-(2,4,6-트리메틸-피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민;
    (1-에틸-프로필)-[3-메톡시메틸-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-아민;
    N-(1-에틸-프로필)-2-메틸-5-니트로-N-(2,4,6-트리메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-4,6-디아민;
    [2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-디에틸-아민;
    4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리딘;
    부틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-에틸-아민;
    4-(부틸-에틸아미노)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
    4-(1-에틸프로폭시)-2,5-디메틸-6-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리미딘;
    N-부틸-N-에틸-2,5-디메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-피리미딘-4,6-디아민;
    (1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-아민;
    [2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
    N4-(1-에틸-프로필)-6,N3-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3,4-디아민;
    N4-(1-에틸-프로필)-6,N3,N3-트리메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3,4-디아민;
    6-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리미딘-4,5-디아민;
    [4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일]-(2,4,6-트리메틸페닐)-아민; 및
    6-(에틸-프로필-아미노)-2,7-디메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-7,9-디히드로푸린-8-온
    으로 구성된 군에서 선택된 것인 제약 제제.
  9. 제2항에 있어서, 화합물이
    부틸-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-에틸아민;
    3,6-디메틸-4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    [3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸프로필)-아민;
    4-(1-메톡시메틸프로폭시)-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (1-에틸프로필)-[3,5,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-아민;
    4-(1-에틸프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    4-(1-에틸프로폭시)-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    4-(1-에틸프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,6-디메틸-4-브로모페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    3-{(4-메틸-벤질)-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판-1-올;
    디에틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    2-{부틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-에탄올;
    디부틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    부틸-에틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    부틸-에틸-[6-메틸-3-메틸술포닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    부틸-시클로프로필메틸-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    디-1-프로필-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    디알릴-[6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    부틸-에틸-[6-클로로-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    부틸-에틸-[6-메톡시-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    프로필-에틸-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
    4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-3-메틸술파닐-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    2-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민]-부탄-1-올;
    [3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(1-메틸프로필)아민;
    4-(1-메톡시메틸프로폭시)-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    n-부틸-에틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
    디-n-프로필-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
    에틸-n-프로필-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
    디에틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
    n-부틸-에틸-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
    2-{N-n-부틸-N-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-에탄올;
    4-(1-에틸-프로필)-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    n-부틸-에틸-[2,5-디메틸-7-(2,4-디메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민;
    [2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(1-에틸-프로필)아민;
    2-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올;
    2-(S)-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올;
    4-(1-에틸-프로폭시)-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-(1-메톡시메틸-프로폭시)-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-(1-에틸-부틸)-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    [7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민;
    2-[7-(2-브로모-4,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올;
    2-[7-(4-에틸-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올;
    2-[7-(2-에틸-4,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올; 및
    2-[7-(2-플루오로메틸-4,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올
    로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제약 제제.
  10. 제1항에 있어서, 돌연사의 위험이 상기 동물에 있어서 질환 상태의 존재에 관련되어 있으며, 상기 질환 상태는 심장 질환, 고혈압, 빈박, 울혈성 심부전, 졸중, 골다공증, 조산, 정신사회적 왜소증, 스트레스로 인한 열, 궤양, 설사, 수술 후의 장폐색증, 정신 병리학적 장애 및 스트레스와 관련된 결장 과민증, 당뇨병, 신경 장애, 뇌 손상, 길랑-바레 증후군, 유아 돌연사 증후군, 선천성 호흡저하 증후군 또는 요독성 신경 장애인 제약 제제.
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