RU2024113309A - Производные пирролидина в качестве ингибиторов ddr - Google Patents

Производные пирролидина в качестве ингибиторов ddr Download PDF

Info

Publication number
RU2024113309A
RU2024113309A RU2024113309A RU2024113309A RU2024113309A RU 2024113309 A RU2024113309 A RU 2024113309A RU 2024113309 A RU2024113309 A RU 2024113309A RU 2024113309 A RU2024113309 A RU 2024113309A RU 2024113309 A RU2024113309 A RU 2024113309A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
methyl
pyrrolidin
trifluoromethyl
benzamide
Prior art date
Application number
RU2024113309A
Other languages
English (en)
Inventor
Лаура КАРДЗАНИГА
Фабио Ранкати
Андреа Рицци
Элеонора Гидини
Николо ЙОТТИ
Роберта МАДЗУКАТО
Стефано ЛЕВАНТО
Бен Пол УИТТАКЕР
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of RU2024113309A publication Critical patent/RU2024113309A/ru

Links

Claims (119)

1. Соединение формулы (I)
,
где
Y отсутствует или представляет собой -C(O)-;
R1 представляет собой -(C1-C6)алкилен-NRARB или водород;
R3 представляет собой -(C1-C4)алкил;
A выбран из группы, состоящей из A1, A2, A3
и бициклического гетероарила B,
где * указывает точку присоединения к Y, и B замещен R2; где
R2 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -NRARB, -C(O)NRARB, -C(O)NRC-(C1-C6)алкилен-NRARB, -C(O)NRC-(C1-C6)алкилен-ORA, -NRAC(O)RB, -ORA, -NRC-(C1-C6)алкилен-ORA, -NRC-(C1-C6)алкилен-NRARB, -C(O)NRA-гетероциклоалкила, гетероциклоалкила, -NRA-гетероарила, -(C1-C6)алкилен-гетероциклоалкила, -(C1-C6)алкилен-ORA, -O-(C1-C6)алкилен-NRARB, -O-(C1-C6)алкилен-ORA, -O-(C1-C6)алкилен-гетероциклоалкила, -(C1-C6)галогеналкила и -(C1-C6)алкила;
RA, RB и RC независимо представляют собой -(C1-C6)алкил или водород;
или RA и RB, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкил;
и где каждый гетероциклоалкил или гетероарил R2 замещен одним или более, предпочтительно 1-3, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -(C1-C6)алкила, -(C1-C6)галогеналкила, -(C1-C6)алкилен-ORA, -ORA, -O-(C1-C6)алкилен-NRARB и -O-(C1-C6)алкилен-ORA;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, где R1 представляет собой водород, и R3 представляет собой метил, представленное формулой (I)’
,
где
Y отсутствует или представляет собой -C(O)-;
A выбран из групп, состоящих из A1, A2 и A3
,
где * указывает точку присоединения к Y; и где
R2 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из атомов галогена, циано, -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6)алкила, -C(O)NH-(C1-C6)алкилен-NRARB, -C(O)NH-(C1-C6)алкилен-ORA, -NHC(O)RB, -O-(C1-C6)алкила, -NH-(C1-C6)алкилен-ORA, -C(O)NH-гетероциклоалкила, гетероциклоалкила, -(C1-C6)алкилен-гетероциклоалкила и -O-(C1-C6)алкилен-гетероциклоалкила, где каждый из указанного гетероциклоалкила необязательно замещен одним или более (C1-C6)алкилами;
RA представляет собой -(C1-C6)алкил;
RB представляет собой -(C1-C6)алкил;
и его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, где Y отсутствует, и A представляет собой A1
4. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, где Y представляет собой -C(O)-, и A представляет собой A1
5. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, где Y отсутствует, и A представляет собой A2
.
6. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, где Y отсутствует, и A представляет собой A3
.
7. Соединение формулы (I) по п. 1, где Y отсутствует, и A представляет собой бициклический гетероарил, замещенный R2.
8. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, выбранное из по меньшей мере одного из следующих:
N-метил-4-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)пиколинамид (Пример 1);
4-метил-3-(1-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 2);
3-(1-(5-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 3);
3-(1-(5-цианопиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 4);
4-метил-3-(1-(5-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 5);
4-метил-3-(1-(5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 6);
N-(2-(диметиламино)этил)-5-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил) фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 7);
4-метил-3-(1-(5-морфолинопиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 8);
N-(2-метоксиэтил)-5-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил) карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 9);
N-метил-5-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил)карбамоил) фенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 10);
4-метил-3-(1-(5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 11);
4-метил-3-(1-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 12);
3-(1-(5-бромпиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 13);
4-метил-3-(1-никотиноилпирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 14);
(R)-4-метил-3-(1-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 15);
(S)-4-метил-3-(1-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 16);
5-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 17);
(R)-5-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 18);
(S)-5-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 19);
(S)-4-метил-3-(1-(пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 20);
3-(1-(5-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 21);
4-метил-3-(1-(5-((2-морфолиноэтил)амино)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 22);
3-(1-(5-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 23);
3-(1-(2-цианопиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 24);
(S)-N-метил-4-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)пиколинамид (Пример 25);
(S)-N-метил-5-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 26);
(R)-N-метил-4-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)пиколинамид (Пример 27);
(R)-N-метил-5-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 28);
(S)-3-(1-(5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 30);
(S)-3-(1-(5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 31);
(S)-3-(1-(5-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 32);
(S)-4-метил-3-(1-(5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 33);
(S)-N-(2-(диметиламино)этил)-5-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 34);
(S)-N-(2-метоксиэтил)-5-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 35);
3-((S)-1-(5-((R)-3-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 36);
(S)-3-(1-(5-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 37);
(S)-3-(1-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 38);
(S)-3-(1-(5-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 39);
(S)-3-(1-(5-ацетамидопиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 40);
(S)-3-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 41);
(S)-3-(1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 42);
(S)-4-метил-3-(1-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 43);
(S)-4-метил-3-(1-(6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 44);
(S)-4-метил-3-(1-(5-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 45);
(S)-3-(1-(5-((1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 46);
(S)-3-(1-(6-((1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 47);
(S)-4-метил-3-(1-(2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 48);
(S)-4-метил-3-(1-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 49);
(S)-3-(1-(6-аминопиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 50);
(S)-3-(1-(2-ацетамидопиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 51);
(S)-4-метил-3-(1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (Пример 52);
4-(3-(2-метил-5-((3-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)пиколинамид (Пример 53, 54 и 55);
(S)-5-(3-(2-метил-5-((4-(морфолинометил)-3-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 56);
(S)-5-(3-(2-метил-5-((3-(пирролидин-1-илметил)-5-(трифторметил)фенил)карбамоил)фенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 57); и
(S)-5-(3-(5-((4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)карбамоил)-2-метилфенил)пирролидин-1-ил)никотинамид (Пример 58).
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-8 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9 для введения путем ингаляции.
11. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-8 или фармацевтическая композиция по п. 9 или 10 для применения в качестве лекарственного средства.
12. Соединение формулы (I) или фармацевтическая композиция для применения по п. 11 в профилактике и/или лечении заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисрегуляцией DDR.
13. Соединение формулы (I) или фармацевтическая композиция для применения по п. 11 или 12 в профилактике и/или лечении фиброза и/или заболеваний, расстройств или состояний, которые включают фиброз.
14. Соединение формулы (I) или фармацевтическая композиция для применения по п. 13 в профилактике и/или лечении фиброза, включая фиброз легких, идиопатический легочный фиброз (IPF), фиброз печени, фиброз почек, фиброз глаза, фиброз сердца, артериальный фиброз и системный склероз.
15. Соединение формулы (I) или фармацевтическая композиция для применения по п. 14 в профилактике и/или лечении идиопатического легочного фиброза (IPF).
16. Соединение, выбранное из соединения формулы (VI)
и соединения формулы (VII)
,
где R1 и R3 имеют такие значения, как определено в п. 1.
17. Применение соединения формулы (VI) и/или соединения формулы (VII), как определено в п. 16, в получении соединения формулы (I).
18. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п. 1, включающий стадию:
a) взаимодействия соединения формулы (V)
с N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамином
при кислотном катализе в присутствии растворителя, например, с получением соединения формулы (VI)
где R1 и R3 имеют значения, определенные в п. 1, и превращения соединения формулы (VI) в соединение формулы (I).
19. Способ по п. 18, дополнительно включающий стадии:
b) отщепления бензильной группы соединения формулы (VI), например, с получением соединения формулы (VII):
путем восстановления в атмосфере водорода в присутствии катализатора Pd; и
с) взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением карбоновой кислоты формулы (VIII), или фторидсодержащим соединением формулы (IX), или бромидным соединением формулы (X),
,
где А имеет значение, определенное в п. 1, например, с получением соединения формулы (I).
RU2024113309A 2021-10-19 2022-10-17 Производные пирролидина в качестве ингибиторов ddr RU2024113309A (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21203367.4 2021-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2024113309A true RU2024113309A (ru) 2024-06-04

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5667684B2 (ja) 関節炎の治療方法
EP0691128B1 (en) Use of CRF antagonists
JP6695353B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのホルミル化ｎ−複素環式誘導体
KR20010014678A (ko) 돌연사 방지를 위하여 ｃｒｆ 길항제를 이용한 ｑｔ 분산및 심박수 변동성의 개선
US20080182845A1 (en) Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
JP2000001434A (ja) コルチコトロピン放出因子アンタゴニストを含む医薬組成物
JP2005519908A5 (ru)
JP2009529047A5 (ru)
WO2008030836A2 (en) Bcl inhibitors treating platelet excess
JP2008509187A5 (ru)
RU2007120454A (ru) Производные хинуклидина и их применение в качестве антагонистов мускариновых рецепторов м3
US20160175316A1 (en) Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
RU2009139915A (ru) Производные имидазолидинона
JP2020526557A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
JP2020533345A5 (ru)
JPWO2020076862A5 (ru)
RU2024113309A (ru) Производные пирролидина в качестве ингибиторов ddr
JP2003516994A5 (ru)
KR20230157307A (ko) Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법
RU2023127295A (ru) Производные индолина в качестве ингибиторов ddr
WO2010038428A1 (ja) タキサン系抗がん剤の置き換え薬
RU2023127302A (ru) Производные индолина, как ингибиторы ddr
RU2005105561A (ru) Пиразоло(3, 4-b) пиридиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстераз
CN117120055A (zh) 包含jak通路抑制剂和rock抑制剂的组合疗法
JP2011510994A (ja) 末梢動脈疾患の治療のためのｐｄｅ３阻害剤の増減投与方法