RU2014132046A - Макроциклические амиды в качестве ингибиторов протеазы - Google Patents

Макроциклические амиды в качестве ингибиторов протеазы Download PDF

Info

Publication number
RU2014132046A
RU2014132046A RU2014132046A RU2014132046A RU2014132046A RU 2014132046 A RU2014132046 A RU 2014132046A RU 2014132046 A RU2014132046 A RU 2014132046A RU 2014132046 A RU2014132046 A RU 2014132046A RU 2014132046 A RU2014132046 A RU 2014132046A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyano
oxo
tricyclo
cyclopropyl
amide
Prior art date
Application number
RU2014132046A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2625796C2 (ru
Inventor
Лилли АНЗЕЛЬМ
Дэвид БЭННЕР
Жан-Баптист БЛАНК
Дельфин ГОФРЕТО
Вольфганг ХААП
Гвидо ХАРТМАНН
Бернд Кун
Томас Любберс
Йенс-Уве Петерс
Беат Шпиннлер
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2014132046A publication Critical patent/RU2014132046A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2625796C2 publication Critical patent/RU2625796C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/01—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having one nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D269/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms according to more than one of groups C07D261/00 - C07D267/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы (I)где A представляет собой -О-, -S-, -CH-, -ΝΗ- или -SO-;B представляет собой пяти-двенадцатичленноекарбоциклическое кольцо или пяти-двенадцатичленное гетероциклическое кольцо, где кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, циклоалкилалкокси, сульфонила, сульфанила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфанила, алкоксикарбонилазетидинила, циано, азетидинила или алкилсульфанила;D представляет собой -O-, -S-, -СH-, -NH- или -SO-;один из R, R, Rи Rпредставляет собой водород, а другие независимо выбраны из водорода, галогена, алкила, алкокси, галоалкокси, циклоалкила и фенила;Rи Rнезависимо выбраны из и водорода, алкила, галоалкила, циклоалкила, фенила и фенилалкила;или Rи Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, пирролидинил или пиперидинил; ипредставляет собой одинарную связь углерод-углерод или двойную связь углерод-углерод;или его фармацевтически приемлемая соль или эфир.2. Соединение по п. 1, где A представляет собой -O-, -S-, -CH- или -NH-.3. Соединение по п. 1, где B представляет собой фенил, замещенный фенил, пирролидинил, замещенный пирролидинил, пиридинил, замещенный пиридинил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил, инданил или 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, алкила, циклоалкила, алкокси, галоалкила, азетидинила, алкилсульфанила и циано, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена,

Claims (19)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
где A представляет собой -О-, -S-, -CH2-, -ΝΗ- или -SO2-;
B представляет собой пяти-двенадцатичленное
карбоциклическое кольцо или пяти-двенадцатичленное гетероциклическое кольцо, где кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, циклоалкилалкокси, сульфонила, сульфанила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфанила, алкоксикарбонилазетидинила, циано, азетидинила или алкилсульфанила;
D представляет собой -O-, -S-, -СH2-, -NH- или -SO2-;
один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой водород, а другие независимо выбраны из водорода, галогена, алкила, алкокси, галоалкокси, циклоалкила и фенила;
R5 и R6 независимо выбраны из и водорода, алкила, галоалкила, циклоалкила, фенила и фенилалкила;
или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, пирролидинил или пиперидинил; и
Figure 00000002
представляет собой одинарную связь углерод-углерод или двойную связь углерод-углерод;
или его фармацевтически приемлемая соль или эфир.
2. Соединение по п. 1, где A представляет собой -O-, -S-, -CH2- или -NH-.
3. Соединение по п. 1, где B представляет собой фенил, замещенный фенил, пирролидинил, замещенный пирролидинил, пиридинил, замещенный пиридинил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил, инданил или 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, алкила, циклоалкила, алкокси, галоалкила, азетидинила, алкилсульфанила и циано, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галоалкокси, циклоалкила, алкилсульфанила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфанила и циклоалкилсульфонила, где замещенный пиридинил представляет собой пиридинил, замещенный галогеном, алкилом, циклоалкила, алкокси или галоалкокси, и где замещенный пиримидинил представляет собой пиримидинил, замещенный галогеном, алкилом, циклоалкилом, алкокси или галоалкокси.
4. Соединение по п. 1, где B представляет собой фенил, галофенил, пирролидинил, галопирролидинил, алкилпирролидинил, алкоксифенил, алкилпиридинил, галоалкилфенил, тетрагидронафтил, азетидинилфенил, цианофенил или алкилсульфанилфенил.
5. Соединение по п. 1, где B представляет собой фенил, бромфенил, хлорфенил, дифторфенил, метоксифенил или метилпиридин, трифторметилфенил, азетидинилфенил, цианофенил или метилсульфанилфенил.
6. Соединение по п. 1, где D представляет собой -O-.
7. Соединение по п. 1, где один из R1 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой галоген.
8. Соединение по п. 1, где один из R1 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой бромо, хлоро или йодо.
9. Соединение по п. 1, где R2 и R3 одновременно представляют собой водород.
10. Соединение по п. 1, где R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил.
11. Соединение по п. 1, где R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил.
12. Соединение по п. 1, выбранное из
(E)-(S)-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-5-оксо-11,16-диокса-4-аза-трицикло[15.2.2.1*6,10*]докоза-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-5-оксо-17-окса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-17-окса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1 -циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-18-хлор-5-оксо-11,16-диокса-4-аза-трицикло[15.2.2.1*6,10*]докоза-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-8-бромо-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-8-бромо-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-8,19-дихлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-8,19-дихлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-18-хлор-5-оксо-16-окса-4,10-диаза-трицикло[15.2.2.0*6,10*]геникоза-1(20),13,17(21),18-тетраен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(3S,8S)-18-хлор-8-фтор-5-оксо-16-окса-4,10-диаза-трицикло[15.2.2.0*6,10*]геникоза-1(20),13,17(21),18-тетраен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-18-хлор-8,8-дифтор-5-оксо-16-окса-4,10-диаза-трицикло[15.2.2.0*6,10*]геникоза-1(20),13,17(21),18-тетраен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(8)-18-хлор-8,8-диметил-5-оксо-16-окса-4,10-диаза-трицикло[15.2.2.0*6,10*]геникоза-1(20),13,17(21),18-тетраен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(8)-19-хлор-8-метокси-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-19-хлор-8-метокси-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-9-метокси-5-оксо-17-окса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-9-метил-5-оксо-17-окса-12-тиа-4,10-диаза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-9-трифторметил-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-17-окса-4,12-диаза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1 (21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-19-хлор-9-метокси-5-оксо-17-окса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-19-хлор-5-оксо-9-трифторметил-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-йодо-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-йодо-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида, стереоось R;
(E)-(S)-19-йодо-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида, стереоось S;
(3E,12S)-22-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-14-оксо-2,5,11,12,13,14,16,17,18,19-декагидро-7,10-этенонафто[2,3-b][1,12,5]диоксазациклогексадецин-12-карбоксамида;
(E)-(S)-8-хлор-19-йод-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(12S)-22-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-14-оксо-2,3,4,5,11,12,13,14,16,17,18,19-додекагидро-7,10-этенонафто[2,3-b][1,12,5]диоксазациклогексадецин-12-карбоксамида;
(S)-19-йодо-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6(11),7,9,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-8-хлор-19-йод-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6(11),7,9,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-8-фтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-9,19-дихлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-8-трифторметил-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-19-хлор-8-фтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-9,19-дихлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-19-хлор-5-оксо-8-трифторметил-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида; и
(E)-(S)-8-бромо-19-хлор-5-оксо-17-окса-4,12-диаза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
3-[(E)-(S)-19-хлор-3-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-heptaen-8-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;
(E)-(S)-19-хлор-8-циано-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-8-азетидин-3-ил-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
3-[(S)-19-хлор-3-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-8-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;
(5)-8-азетидин-3-ил-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E-Z)-(S)-19-хлор-8,10-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-7,8-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(Z)-(S)-19-хлор-7,8-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-8-метилсульфанил-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-10,19-дихлор-8-фтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-19-хлор-8-циано-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-19-хлор-7,8-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида; и
(S)-19-хлор-8-метилсульфанил-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида.
13. Соединение по п. 1, выбранное из
(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-17-окса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-18-хлор-5-оксо-11,16-диокса-4-аза-трицикло[15.2.2.1*6,10*]докоза-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-8-бромо-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-8-бромо-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-8,19-дихлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-8,19-дихлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-8-метокси-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-19-хлор-8-метокси-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-9-метил-5-оксо-17-окса-12-тиа-4,10-диаза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-8-трифторметил-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(3)-19-хлор-5-оксо-8-трифторметил-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-8-трифторметил-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-19-хлор-5-оксо-8-трифторметил-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-8-азетидин-3-ил-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-8-азетидин-3-ил-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E-Z)-(S)-19-хлор-8,10-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-7,8-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(E)-(S)-19-хлор-8-метилсульфанил-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-19-хлор-8-циано-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;
(S)-19-хлор-7,8-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида; и
(S)-19-хлор-8-метилсульфанил-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида.
14. Соединение по любому из пп. 1-13 для применения в качестве терапевтически активного вещества.
15. Соединение по любому из пп. 1-13 для лечения или профилактики диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, хронической болезни почек, диабетической нейропатии, опухолей и панкреатита.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-13 и терапевтически инертный носитель.
17. Применение соединения по любому из пп. 1-13 для лечения или профилактики диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, хронической болезни почек, диабетической нейропатии, опухолей и панкреатита.
18. Применение соединения по любому из пп. 1-13 при получении лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, хронической болезни почек, диабетической нейропатии, опухолей и панкреатита.
19. Способ лечения или профилактики диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, хронической болезни почек, диабетической нейропатии, опухолей и панкреатита, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13 нуждающемуся в этом пациенту.
RU2014132046A 2012-01-11 2013-01-08 Макроциклические амиды в качестве ингибиторов протеазы RU2625796C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12150740.4 2012-01-11
EP12150740 2012-01-11
PCT/EP2013/050204 WO2013104613A1 (en) 2012-01-11 2013-01-08 Macrocyclic amides as protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014132046A true RU2014132046A (ru) 2016-02-27
RU2625796C2 RU2625796C2 (ru) 2017-07-19

Family

ID=47563452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014132046A RU2625796C2 (ru) 2012-01-11 2013-01-08 Макроциклические амиды в качестве ингибиторов протеазы

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9290467B2 (ru)
EP (1) EP2802591B1 (ru)
JP (1) JP6068505B2 (ru)
KR (1) KR20140114827A (ru)
CN (1) CN104039799B (ru)
BR (1) BR112014016803A8 (ru)
CA (1) CA2852173A1 (ru)
ES (1) ES2572052T3 (ru)
HK (1) HK1196362A1 (ru)
MX (1) MX352654B (ru)
RU (1) RU2625796C2 (ru)
WO (1) WO2013104613A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9938323B2 (en) 2014-11-06 2018-04-10 Novartis Ag Amatoxin derivatives and conjugates thereof as inhibitors of RNA polymerase
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
US10464969B2 (en) 2016-05-05 2019-11-05 Novartis Ag Amatoxin derivatives and conjugates thereof as inhibitors of RNA polymerase
AU2017292646A1 (en) * 2016-07-05 2019-02-07 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
SG10201912574WA (en) 2016-09-28 2020-02-27 Blade Therapeutics Inc Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CN109721613B (zh) * 2017-10-27 2021-07-30 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含季铵离子的大环酰胺化合物及其药物组合物和用途
CN111471056B (zh) * 2019-01-23 2021-07-02 成都先导药物开发股份有限公司 一种大环类免疫调节剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
GB0526614D0 (en) * 2005-12-30 2006-02-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2008101665A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Novartis Ag Macrocyclic compounds as hcv ns3 protease inhibitors
WO2009001129A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Astrazeneca Ab 1-cyanocyclopropyl-derivatives as cathepsin k inhibitors
US8563505B2 (en) * 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
IT1394452B1 (it) * 2008-11-19 2012-06-15 Angelico Pannello antirumore.

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014008141A (es) 2014-08-21
JP2015503603A (ja) 2015-02-02
WO2013104613A1 (en) 2013-07-18
ES2572052T3 (es) 2016-05-27
RU2625796C2 (ru) 2017-07-19
MX352654B (es) 2017-12-04
CN104039799A (zh) 2014-09-10
HK1196362A1 (zh) 2014-12-12
US9290467B2 (en) 2016-03-22
CN104039799B (zh) 2016-04-13
BR112014016803A8 (pt) 2017-07-04
BR112014016803A2 (pt) 2017-06-13
US20130196965A1 (en) 2013-08-01
EP2802591A1 (en) 2014-11-19
KR20140114827A (ko) 2014-09-29
JP6068505B2 (ja) 2017-01-25
CA2852173A1 (en) 2013-07-18
EP2802591B1 (en) 2016-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014132046A (ru) Макроциклические амиды в качестве ингибиторов протеазы
CY1124622T1 (el) Μεθοδοι θεραπειας του καρκινου με τη χρηση 3-(4-((4-(μορφολινομεθυλ)βενζυλ)οξυ)-1-οξοϊσοϊνδολιν-2-υλ)πιπεριδινο- 2,6-διονης
RU2019106484A (ru) Гетероциклическое соединение
ES2729243T3 (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
JP2018527295A5 (ru)
JP2011504903A5 (ru)
IL264982B (en) Hetero(aryl)cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
NZ607794A (en) N-acylsulfonamide apoptosis promoters
RU2013119129A (ru) Органические соединения
JP2014500295A5 (ru)
RU2012125372A (ru) Производные пиразола в качестве ингибиторов 11-бета-hsd1
JP2016503009A5 (ru)
SI3018132T1 (en) Condensed imidazole derivatives useful as IDO inhibitors
JP2012532136A5 (ru)
AR079205A1 (es) Morfolinotiazoles como moduladores alostericos positivos alfa 7
RU2008119692A (ru) Новые 1-азабициклоалкилпроизводные для лечения психических растройств
PE20150974A1 (es) Derivados de piridina
PE20090695A1 (es) Derivados de pirimidindiona como agonistas del receptor de acido nicotinico
RU2011105388A (ru) Оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1
JP2013530957A5 (ru)
JP2013533253A5 (ru)
JP2014509600A5 (ru)
JP2007507494A5 (ru)
AR088246A1 (es) Derivados de etinilo
AR073609A1 (es) COMPUESTOS DE ANILLO FUSIONADO Y USO DE LOS MISMOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR LA ACTIVACIoN DE LA GLUCOQUINASA.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200109