KR101522119B1 - 카텝신 억제제로서 사용되는 피롤리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
A1 내지 A4 및 R1 내지 R6은 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.
[화학식 I]
상기 식에서,
A1 내지 A4 및 R1 내지 R6은 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 포유동물에서의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 및 특히, 시스테인 프로테아제(protease) 카텝신(cathepsin), 특히 시스테인 프로테아제 카텝신 S 또는 L의 우수한 억제제인 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 모폴린일, 할로알킬아미노, 알킬옥사다이아졸릴, 하이드록실, 할로피롤리딘일, 아제티딘일, 알킬아미노, 아미노, 시아노알킬아미노, 할로페닐알킬아미노 또는 시아노사이클로알킬아미노이고,
R2, R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 할로겐, 하이드록실, 시아노피라진일옥시, 피라졸릴, 알킬피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다진일, 알킬-6-옥소-6H-피리다진일, 피페라진일, N-알킬피페라진일, 피페리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리딘일, 옥소-옥사졸리딘일, 모폴린일, 옥소-모폴린일, 옥소-피리딘일, 2-옥소-2H-피라진일, 다이플루오로피페리딘일, 할로알킬피페리딘일, 피페리딘일알콕시, 옥세탄일옥시, 알킬피라졸릴, 할로피리딘일, 알킬피리딘일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로페닐, 알킬카보닐아미노사이클로알킬알킬, 할로알킬피페라진일, 알킬아미노, 알콕시알킬피페라진일, 사이클로알킬피페라진일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 피라진-7-일, 알킬이미다졸릴, 아제티딘일, 사이클로알킬피페라진일, 알킬이미다졸릴, 알콕시알콕시, 이미다조[4,5-c]피리딘일, 알킬피페라진일, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진일, 할로아제티딘일, 피리미딘일 및 알켄일옥시로부터 선택되고,
A1은 -CH2-, 카보닐, -C(O)O-이거나, 또는 부재하고,
A2는 질소 또는 CR7이고,
A3는 질소 또는 CR8이고,
A4는 질소 또는 CR9이고,
R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록실, 할로알킬아미노카보닐; 할로페닐알킬아미노카보닐, 페닐사이클로알킬아미노카보닐, 할로알킬페닐알킬아미노카보닐, 할로페닐사이클로알킬아미노카보닐 또는 할로페닐사이클로알킬알킬아미노카보닐이고,
R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 하이드록실이거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 치환된 피롤리딘일을 형성하고, 이때 치환된 피롤리딘일은 할로알킬 또는 포르밀로 N-치환된 피롤리딘일이고,
R9은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 니트로이거나, 또는
R8 및 R9은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성한다.
포유동물 카텝신은 생물학적 및 병리학적 사건의 핵심 단계에 관여하는 시스테인-타입 프로테아제이다. 카텝신은 소분자로 효소 활성을 억제할 수 있기 때문에 취급이 용이한 약물 표적인 것으로 간주되고 있으므로 약학 산업 분야에서 관심을 받고 있다(Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14).
카텝신 S는 항원 제시 세포, 예컨대, 마크로파지, 수지상 세포 및 평활근 세포에서 주로 발현된다(Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95). 카텝신 S는 정상 동맥 조직에서 약하게만 발현되지만, 죽상경화 동맥에서는 강한 상향조절이 관찰된다(Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83).
임상 전 데이터는, 적절한 마우스 모델에서 시험된 경우 카텝신 S 결여 마우스가 감소된 죽상경화증-표현형을 나타내기 때문에, 카텝신 S의 기능이 죽상경화증에 있어서 중요함을 암시한다. LDL-Rec 결여 마우스에서 지질 축적, 엘라스틴-섬유 분해 및 만성 동맥 염증이 보고되었다. APO-E 결여 마우스에서 급성 플라크 파열 사건의 상당한 감소가 보고되었다. 만성 신장 질환이 카텝신 S/In APO-E 결여 마우스 내로 도입되는 경우, 동맥 및 심장 밸브에서 항-죽상경화 활성 이외에 가속화된 석회화의 강한 감소가 관찰된다(Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease', Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906). 이것은 카텝신 S의 잠재적인 억제제가 세포외 매트릭스 분해를 감소시킴으로써, 전구염증 상태를 감소시킴으로써, 그리고 가속화된 석회화를 감소시켜 그의 임상적 증상을 감소시킴으로써 죽상경화증성 플라크를 안정화시킴을 암시한다.
죽상경화증 모델에서 보고된 이 표현형들은 카텝신 S의 공지된 세포내 기능과 일치한다. 첫째, 카텝신 S는 상기 플라크를 안정화시키는 세포외 매트릭스의 분해에 관여한다. 특히, 카텝신 S는 강한 엘라스틴용해 활성을 나타내고 중성 pH에서 이 활성을 발휘할 수 있는데, 이것이 다른 모든 카텝신들로부터 카텝신 S를 구별시켜주는 특징이다. 둘째, 카텝신 S는 항원 프로세싱, 특히 항원 제시 세포에서 불변 쇄의 절단에 관여하여 죽상경화증성 조직의 만성 염증에 대한 T 세포의 기여를 감소시키는 주요 프로테아제이다. 증강된 염증은 추가 산화적 및 단백질분해적 조직 손상을 야기함으로써 플라크 불안정화를 야기한다(Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C., et al. (1999), 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells', J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95).
또한, 카텝신 S 억제제는 그의 소염성 및 항-엘라스틴용해성 때문에 만성 폐쇄성 폐 질환에 대한 탁월한 표적이 된다(Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32). 또한, 매트릭스 분해에서의 카텝신 S 억제제의 세포외 기능 때문에 카텝신 S의 억제는 신생혈관내막 형성 및 혈관신생에 영향을 미칠 것이다(Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9). 따라서, 카텝신 S의 억제제는 여러 상이한 질환 제어에 있어서 유용할 것이다.
카텝신 S는 문헌[Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19)]에 기재된 바와 같이 종양 성장 및 종양 세포 침윤의 감소에 있어서도 일정한 역할을 수행한다. 또한, 신장이 절제된 카텝신 S 넉아웃 마우스는 신장이 절제된 야생형 마우스에 비해 동맥 석회화의 상당한 감소를 보였다. 이것은 카텝신 S의 억제가 만성 신장 질환 환자에서 심혈관 이벤트의 감소에 유리한 효과를 미칠 수 있음을 의미한다(Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794).
카텝신 L은 카텝신 S보다 더 넓은 발현 프로파일을 보이고, 죽상경화증에서 카텝신 L의 역할을 암시하는 데이터도 존재하는데, 예컨대, LDLrec 및 카텝신 L 결여 마우스는 감소된 죽상경화증성 표현형을 보인다(Kitamoto, S., et al. (2007), 'Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice', Circulation, 115 (15), 2065-75). 또한, 카텝신 L은 지방형성 및 말초 당 내성을 조절하기 때문에 대사 증후군에 관여하는 것으로 제안되어 있다. 신장 질환에서 카텝신 L은 다이나민(dynamin)을 단백질분해적으로 가공하여 발세포(podocyte) 기능을 조절함으로써 단백뇨(proteinuria)를 조절한다(Sever, S., et al. (2007), 'Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease', J Clin Invest, 117 (8), 2095-104).
조직 리모델링, 세포외 매트릭스 분해, 활성 뉴로펩티드의 발생 및 흉선 상피 세포에서의 항원 제시의 역할이 카텝신 L에 대해 기재된 세포내 활성이다(Funkelstein et al. 2008; Rudensky and Beers 2006).
본 발명의 화합물은 시스테인 프로테아제 카텝신, 특히 카텝신 S 또는 카텝신 L의 우수한 억제제이므로 대사 질환, 예컨대, 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 이벤트의 감소, 사구체 신염, 노인성 황반변성, 당뇨병성 신병증 및 당뇨병성 망막병증의 치료에 유용하다. 또한, 면역 매개된 질환, 예컨대, 류마티스성 관절염, 크론병, 다발성 경화증, 쇼그렌(sjogren) 증후군, 홍반성 루푸스, 신경병증성 통증, I형 당뇨병, 천식 및 알레르기 및 피부 관련 면역 질환이 카텝신 S 억제제로 치료되기에 적합한 질환이다. 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 전술된 염 그 자체 및 치료 활성 물질로서의 이들의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 화합물 및 염의 용도, 특히 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 이벤트의 감소 및 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물 및 염의 용도, 및 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 이벤트의 감소 및 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물 및 염의 용도이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 직-쇄 또는 분지-쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직-쇄 또는 분지-쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직-쇄 또는 분지-쇄 알킬 기를 의미한다. 직-쇄 및 분지 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체형 펜틸, 이성질체형 헥실, 이성질체형 헵틸 및 이성질체형 옥틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 3급-부틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 가진 사이클로알킬 고리, 및 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 사이클로프로필 및 사이클로부틸이 특히 바람직하다. 사이클로프로필이 보다 바람직하다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알콕시"는 용어 "알킬"이 전술된 의미를 가진 화학식 알킬-O-의 기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "사이클로알킬옥시"는 용어 "사이클로알킬"이 전술된 의미를 가진 화학식 사이클로알킬-O-의 기, 예컨대, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "페닐옥시"는 페닐-O- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "옥시"는 -O- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "할로알킬", "할로사이클로알킬" 및 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된, 바람직하게는 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기, 사이클로알킬 기 및 알콕시 기를 의미한다. 플루오로알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환된, 바람직하게는 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환된, 바람직하게는 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기이다. 바람직한 할로알킬은 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 트라이플루오로프로필이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "할로페닐", "할로피롤리딘일", "할로피리딘일" 및 "할로아제티딘일"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 바람직하게는 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐 기, 피롤리딘일 기, 피리딘일 기 및 아제티딘일 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "하이드록실" 및 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(O)- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "카복시"는 -COOH 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "아미노"는 1차 아미노 기(-NH2), 2차 아미노 기(-NH-), 또는 3차 아미노 기(-N-)를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "포르밀"은 기 HC(O)-를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은, 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 바람직하게는 염화수소산; 및 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 형성할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민의 염, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민의 염, 사이클릭 아민의 염, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지의 염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온(zwitterion)의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산이다.
화학식 I의 화합물 또는 출발 물질 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에서 안정하지 않거나 반응성인, 1개 이상의 작용기를 함유하는 경우, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 적절한 보호기(예컨대, "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York에 기재됨)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 합성의 나중 단계에서 상기 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 제거될 수 있다. 보호기의 예는 3급-부톡시카보닐(Boc), 9-플루오렌일메틸 카밤에이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카밤에이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카보닐(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 다수의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상체, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프렐로그 협약(Cahn-Ingold-Prelog Convention)에 따르면 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 이때,
R1은 수소, 알킬, 모폴린일, 할로알킬아미노, 알킬옥사다이아졸릴, 하이드록실, 할로피롤리딘일, 아제티딘일, 알킬아미노, 아미노, 시아노알킬아미노, 할로페닐알킬아미노 또는 시아노사이클로알킬아미노이고,
R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 할로겐, 하이드록실, 시아노피라진일옥시, 피라졸릴, 알킬피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다진일, 알킬-6-옥소-6H-피리다진일, 피페라진일, N-알킬피페라진일, 피페리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리딘일, 옥소-옥사졸리딘일, 모폴린일, 옥소-모폴린일, 옥소-피리딘일, 2-옥소-2H-피라진일, 다이플루오로피페리딘일, 할로알킬피페리딘일, 피페리딘일알콕시, 옥세탄일옥시, 알킬피라졸릴, 할로피리딘일, 알킬피리딘일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로페닐, 알킬카보닐아미노사이클로알킬알킬, 할로알킬피페라진일, 알킬아미노, 알콕시알킬피페라진일, 사이클로알킬피페라진일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 피라진-7-일, 알킬이미다졸릴, 아제티딘일, 사이클로알킬피페라진일, 알킬이미다졸릴, 알콕시알콕시, 이미다조[4,5-c]피리딘일, 알킬피페라진일, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진일, 할로아제티딘일, 피리미딘일 및 알켄일옥시로부터 선택되고,
A1은 -CH2-, 카보닐, -C(O)O-이거나, 또는 부재하고,
A2는 질소 또는 CR7이고,
A3은 질소 또는 CR8이고,
A4는 질소 또는 CR9이고,
R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 하이드록실이고,
R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 하이드록실이거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
R9은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이거나, 또는
R8 및 R9은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성한다.
R1의 정의에서, 알킬은 예컨대 메틸 또는 에틸이다. R1의 정의에서, 할로알킬아미노는 예컨대 트라이플루오로에틸아미노 또는 트라이플루오로프로필아미노이다. R1의 정의에서, 알킬옥사다이아졸릴은 예컨대 다이메틸옥사다이아졸릴이다. R1의 정의에서, 할로피롤리딘일은 예컨대 다이플루오로피롤리딘일이다. R1의 정의에서, 알킬아미노는 예컨대 에틸아미노, 프로필아미노 또는 다이메틸아미노이다. R1의 정의에서, 시아노알킬아미노는 예컨대 시아노메틸아미노이다. R1의 정의에서, 할로페닐알킬아미노는 예컨대 플루오로페닐메틸아미노이다. R1의 정의에서, 시아노사이클로알킬아미노는 예컨대 시아노사이클로프로필아미노이다.
또한, 본 발명은 R1이 수소, 메틸, 에틸, 모폴린일, 트라이플루오로에틸아미노, 트라이플루오로프로필아미노, 다이메틸옥사다이아졸릴, 하이드록실, 다이플루오로피롤리딘일, 아제티딘일, 에틸아미노, 프로필아미노, 다이메틸아미노, 아미노, 시아노메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노 또는 시아노사이클로프로필아미노인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 특정 화합물은, R1이 수소 또는 아미노인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 특정 화합물은, R2, R3, R4, R5 및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 할로알킬, 시아노피라진일옥시, 알킬피페라진일, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진일, 할로알킬옥시, 피라졸릴, 사이클로알킬피페라진일, 이미다졸릴 및 알콕시알콕시로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 또 다른 특정 화합물은, R2 및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다.
R2 및 R6 중 하나가 독립적으로 할로겐 또는 할로알킬이고 다른 하나는 수소인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또 다른 특정 실시양태이다.
R2 및 R6 중 하나가 클로로 또는 트라이플루오로메틸이고 다른 하나는 수소인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또 다른 특정 실시양태이다.
본 발명의 또 다른 특정 화합물은, R3 및 R5가 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은, R3 및 R5가 독립적으로 수소, 클로로 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은, R3 및 R5가 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물이다.
R4가 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노피라진일옥시, 알킬피페라진일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 할로알콕시, 피라졸릴, 사이클로알킬피페라진일, 이미다졸릴 또는 알콕시알콕시인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 특정 실시양태이다.
또한, R4가 수소, 할로겐, 알킬피페라진일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 할로알콕시, 피라졸릴, 사이클로알킬피페라진일 또는 알콕시알콕시인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또 다른 특정 실시양태이다.
또한, R4가 수소, 할로겐, 메틸피페라진일, 3급-부틸피페라진일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 트라이플루오로에틸옥시, 트라이플루오로프로필옥시, 피라졸릴, 사이클로프로필피페라진일 또는 메톡시에톡시인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또 다른 특정 실시양태이다.
또한, 본 발명은 특히 A1이 부재하거나 또는 카보닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 A2가 CR7인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 A3가 CR8인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
R7 및 R8이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하는 경우, 특정 사이클로알킬은 사이클로펜틸이다.
A4가 질소인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 추가의 특정 목적이다.
R7이 수소인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또 다른 특정 목적이다.
또한, R8이 수소, 알킬 또는 할로알킬인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또 다른 특정 목적이다.
또한, 본 발명은 특히 R8이 트라이플루오로메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 R9이 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
R8 및 R9이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하는 경우, 특정 사이클로알킬은 사이클로펜틸이다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
6-[(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴,
(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터,
6-[3-(4-하이드록시-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴,
6-[3-({4-[(6-시아노피라진-2-일)옥시]페닐}설폰일)피롤리딘-1-일]피라진-2-카보니트릴,
(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산,
(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터,
6-[(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-카보니트릴,
6-[(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴,
6-[(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴,
(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-[(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(2R,4S)-2-하이드록시메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-메틸-6-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
5-트라이플루오로메틸-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
5-플루오로-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
5-하이드록시-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(2R,4S)-2-모폴린-4-일메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
2-[(2R,4S)-2-모폴린-4-일메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-4-카보니트릴,
4-[(2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(R)-3-(2-브로모-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-[(2S,4S)-2-(아제티딘-1-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아마이드,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 다이에틸아마이드,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아마이드,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아마이드,
4-[(2S,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드,
4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘-2-카보니트릴,
5-메틸-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-트라이플루오로메틸-6-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
(S)-1-(2-시아노-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-{(S)-3-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-{(S)-3-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-포르밀-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카보니트릴,
6-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-카보니트릴; 포름산과의 화합물,
6-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴; 포름산과의 화합물,
2-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-4-카보니트릴; 포름산과의 화합물,
6-[3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-3-니트로-피리딘-2-카보니트릴포름산,
(S)-6-(3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피콜리노니트릴,
(S)-2-(3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴,
(S)-6-(3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피라진-2-카보니트릴,
6-((S)-3-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설폰일}-피롤리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴,
2-((S)-3-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설폰일}-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-카보니트릴,
6-((S)-3-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설폰일}-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카보니트릴,
6-((S)-3-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설폰일}-피롤리딘-1-일)-3-니트로-피리딘-2-카보니트릴,
(S)-6-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피콜리노니트릴,
(S)-2-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴,
(S)-6-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피라진-2-카보니트릴,
(S)-2-(3-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴,
(S)-6-(3-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피라진-2-카보니트릴,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 (2-페닐-사이클로프로필)-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드, 및
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아마이드.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
4-트라이플루오로메틸-6-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
(S)-1-(2-시아노-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴, 및
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴.
본 발명의 화합물은, 예컨대, 하기에 기재된 일반적인 합성 절차에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식 및 명세서에서, R1 내지 R6 및 A1 내지 A4는, 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의된 R1 내지 R6 및 A1 내지 A4의 의미를 갖는다.
약어:
ACN: 아세토니트릴
BOP: 벤조트라이아졸릴-N-옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BOP-Cl: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리딘일)-포스핀산 클로라이드
CDI: 1,1'-카보닐다이이미다졸
DABCO: 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
DCM: 다이클로로메탄
DIEA: 다이이소프로필 에틸 아민
DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드
EDCI: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드
Fmoc: 9-플루오렌일메틸 카밤에이트
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸
LiHMDS: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드
MCPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산
Mes-Cl: 메실 클로라이드
Na2SO4: 황산 나트륨
NMP: N-메틸피롤리디논
Nos-Cl: 3-니트로벤젠설폰일 클로라이드
PyBOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TEA: 트라이에틸아민
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
Teoc: 2-트라이메틸실릴에틸 카밤에이트
TFA: 트라이플루오로아세트산 및
THF: 테트라하이드로푸란
Tos-Cl: 톨루엔-4-설폰일 클로라이드
[반응식 1]
반응식 1에서, R = 메틸, 에틸 또는 3급-부틸; R' = 메틸, 트라이플루오로메틸, 3-니트로페닐 또는 4-메틸페닐; R10 = CN, -SMe 또는 Cl; PG = 보호기, 예컨대, Boc, Fmoc, Cbz 또는 Teoc; R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬아미노, 하이드록시알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노알킬아미노, 할로페닐알킬아미노 및 시아노사이클로알킬아미노로부터 선택됨; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린일, 할로피롤리딘일 또는 아제티딘일을 형성함.
적절한 직교 보호된 시스-4-하이드록시 프롤린 유도체, 예컨대, (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터 또는 (2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 염기, 예컨대, TEA, DIEA, 피리딘 등의 존재하에 설폰일 클로라이드 예컨대 Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl 또는 트리플산 무수물과 반응시켜 화합물 2를 수득한다. 상기 화합물 2를 적절한 염기, 예컨대, NaH, LiHMDS, DIEA, TEA 등의 존재하에 티올과 반응시켜 유형 3의 화합물을 수득한다. 수득된 티오에테르의 산화는 적절한 산화제, 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등으로 달성하여 화합물 4를 수득한다. R = 메틸, 에틸인 경우, 에스터의 비누화는 LiOH, NaOH를 사용하여 달성하고, R = Boc인 경우, TFA 또는 HCl 또는 다른 적절한 산을 사용하여 화합물 5를 수득할 수 있다. 다양한 커플링제, 예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, CDI, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, 암모늄 바이카보네이트 및 다이-3급-부틸-다이카보네이트 등 중 하나의 존재하에 아마이드 커플링을 수행하여 상응하는 아마이드 6을 수득한다. 보호기를 제거하여(보호기가 Boc인 경우 적절한 용매, 예컨대, THF, 다이옥산, CH2Cl2 등에서 TFA, HCl 또는 포름산으로 제거하여) 화합물 7을 수득한다. PG = Fmoc인 경우, 절단에 피페리딘을 사용한다. PG = Cbz인 경우, 아세트산 중 HBr 또는 촉매 수소화가 사용될 수 있다. PG = Teoc인 경우, 절단에 TBAF 사용하여 화합물 7을 수득할 수 있다. 화합물 7과 클로로 피리딘, 클로로 피리미딘 및 클로로 피라진 유도체를 적절한 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 반응시켜 화합물 8을 수득한다. R10 = CN인 경우, 이것이 최종 화합물이다. R10 = Cl인 경우, 화합물 8을 적절한 염기, 예컨대 DABCO, 피리딘, TEA, DIEA의 존재하에 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 9를 수득한다. R10 = S-Me인 경우, 화합물 8을 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등에 의해 상응하는 메틸 설폰 10으로 산화한다. 최종적으로, 화합물 10을 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 11을 수득한다. 다르게는, 보호기 PG의 절단에 의해 화합물 4를 화합물 12로 변형시킬 수 있다. 보호기 PG를 제거하여(보호기가 Boc인 경우 적절한 용매, 예컨대 THF, 다이옥산, CH2Cl2 등에서 TFA, HCl 또는 포름산으로 제거하여) 화합물 7을 수득한다. PG = Fmoc인 경우, 절단에 피페리딘을 사용하고, PG = Cbz인 경우, 아세트산 중 HBr 또는 촉매 수소화가 사용될 수 있다. PG = Teoc인 경우, 절단에 TBAF 사용하여 화합물 12를 수득할 수 있다. 화합물 12와 클로로 피리딘, 클로로 피리미딘 및 클로로 피라진 유도체를 적절한 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 반응시켜 화합물 13을 수득한다. R = 메틸, 에틸인 경우, 에스터 13의 비누화는 LiOH, NaOH를 사용하여 달성하고, R = Boc인 경우, TFA 또는 HCl 또는 다른 적절한 산이 사용될 수 있다. 커플링제, 예컨대 BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, CDI, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, 암모늄 바이카보네이트 및 다이-3급-부틸-다이카보네이트 등 중 하나의 존재하에 후속하는 아마이드 커플링을 수행하여 상응하는 아마이드 14를 수득한다. R10 = Cl인 경우, 화합물 14를 적절한 염기, 예컨대 DABCO, 피리딘, TEA, DIEA의 존재하에 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 11을 수득한다. R10 = S-Me인 경우, 화합물 14를 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등에 의해 상응하는 메틸 설폰 10으로 산화한다. 최종적으로, 화합물 10을 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 11을 수득한다.
[반응식 2]
반응식 2에서; PG = 보호기, 예컨대 Boc, Fmoc, Cbz 또는 Teoc; R' = 메틸, 트라이플루오로메틸, 3-니트로페닐 또는 4-메틸페닐; R10 = CN, -SMe 또는 Cl.
적절한 보호된 3-하이드록시 피롤리딘 유도체, 예컨대 (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘 등의 존재하에 설폰일 클로라이드, 예컨대 Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl 또는 트리플산 무수물과 반응시켜 화합물 2를 수득한다. 상기 화합물 2를 적절한 염기, 예컨대 NaH, LiHMDS, DIEA, TEA 등의 존재하에 티올과 반응시켜 유형 3의 화합물을 수득한다. 수득된 티오에테르의 산화는 적절한 산화제, 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등으로 달성하여 화합물 4를 수득한다. 보호기가 Boc인 경우, 적절한 용매, 예컨대 THF, 다이옥산, CH2Cl2 등에서 TFA, HCl 또는 포름산을 사용하여 보호기를 제거하여 화합물 5를 수득한다. PG = Fmoc인 경우, 절단에 피페리딘을 사용하고, PG = Cbz인 경우, 아세트산 중 HBr 또는 촉매 수소화가 사용될 수 있다. PG = Teoc인 경우, 절단에 TBAF 사용하여 화합물 5를 수득할 수 있다. 화합물 5와 클로로 피리딘, 클로로 피리미딘 및 클로로 피라진 유도체를 적절한 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 반응시켜 화합물 6을 수득한다. R10 = CN인 경우, 이것이 최종 화합물이다. R10 = Cl인 경우, 화합물 6을 적절한 염기, 예컨대 DABCO, 피리딘, TEA, DIEA의 존재하에 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 7을 수득한다. R10 = S-Me인 경우, 화합물 6을 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등에 의해 상응하는 메틸 설폰 8로 산화시킨다. 최종적으로, 화합물 8을 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 9를 수득한다.
[반응식 3]
반응식 3에서; R = 메틸, 에틸 또는 3급-부틸; R' = 메틸, 트라이플루오로메틸, 3-니트로페닐 또는 4-메틸페닐; R10 = CN 또는 Cl; PG = 보호기, 예컨대 Boc, Fmoc, Cbz 또는 Teoc.
적절한 직교 보호된 4-하이드록시 프롤린 유도체, 예컨대 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터 또는 (2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘 등의 존재하에 설폰일 클로라이드, 예컨대 Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl 또는 트리플산 무수물과 반응시켜 화합물 2를 수득한다. 상기 화합물 2를 적절한 염기, 예컨대, NaH, LiHMDS, DIEA, TEA 등의 존재하에 티올과 반응시켜 유형 3의 화합물을 수득한다. 수득된 티오에테르의 산화는 적절한 산화제, 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등으로 달성하여 화합물 4를 수득한다. 에스터 4와 하이드라진 하이드레이트를 반응시켜 화합물 5를 수득한다. 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 6의 형성을 달성하기 위해서, 헥사클로로에탄 및 포스페인 유도체, 예컨대 트라이페닐 포스페인, 트라이사이클로헥실 포스페인의 존재 하에 하이드라진 5를 아세트산으로 응축시킨다. 보호기 PG를 제거하여(보호기가 Boc인 경우, 적절한 용매, 예컨대 THF, 다이옥산, CH2Cl2 등에서 TFA, HCl 또는 포름산으로 제거하여) 화합물 7을 수득한다. PG = Fmoc인 경우, 절단에 피페리딘을 사용하고, PG = Cbz인 경우, 아세트산 중 HBr 또는 촉매 수소화가 사용될 수 있다. PG = Teoc인 경우, 절단에 TBAF 사용하여 화합물 7을 수득할 수 있다. 화합물 7과 클로로 피리딘, 클로로 피리미딘 및 클로로 피라진 유도체를 적절한 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 반응시켜 화합물 8을 수득한다. R10 = CN인 경우, 이것이 최종 화합물이다. R10 = Cl인 경우, 화합물 8을 적절한 염기, 예컨대 DABCO, 피리딘, TEA, DIEA의 존재하에 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 9를 수득한다.
[반응식 4]
반응식 4에서; PG = 보호기, 예컨대 Boc, Fmoc 또는 Cbz; PG1 = 보호기, 예컨대 텍실다이메틸실릴, 트라이메틸실릴, 3급.부틸다이메틸실릴 또는 트라이페닐실릴; R' = 메틸, 트라이플루오로메틸, 3-니트로페닐 또는 4-메틸페닐; LG = 예컨대 Cl 또는 Br; R10 = CN, -SMe 또는 Cl; R11 및 R12 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬아미노, 하이드록시알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노알킬아미노, 할로페닐알킬아미노 및 시아노사이클로알킬아미노로부터 선택됨; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린일, 할로피롤리딘일, 피페라진일, 알킬피페라진일 또는 아제티딘일을 형성함.
적절한 보호된 4-하이드록시-2-하이드록시메틸 피롤리딘 유도체, 예컨대 (2R,4R)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 이미다졸의 존재하에 실릴클로라이드, 예컨대 텍실다이메틸클로로실레인, 트라이메틸클로로실레인 또는 3급-부틸다이메틸클로로실레인과 반응시켜 화합물 1을 수득한다. 상기 화합물 1을 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘 등의 존재하에 설폰일 클로라이드, 예컨대 Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl 또는 트리플산 무수물과 반응시켜 화합물 2를 수득한다. 상기 화합물 2를 적절한 염기, 예컨대 NaH, LiHMDS, DIEA, TEA 등의 존재하에 티올과 반응시켜 유형 3의 화합물을 수득한다. 수득된 티오에테르의 산화는 적절한 산화제, 예컨대 H2O2, 옥손, MCPBA 등으로 달성하여 화합물 4를 수득한다. PG1의 절단은 플루오르화물 공급원, 예컨대 TBAF, KF 등으로 달성하여 화합물 5를 수득한다. 그 후, 알코올 5를 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘 등의 존재하에 설폰일클로라이드, 예컨대 Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl 또는 트리플산 무수물과 반응시켜 화합물 6을 수득한다. 아민 R11-NH-R12에 의한 화합물 6의 설포네이트의 친핵성 치환은 화합물 7을 제공한다. 보호기가 Boc인 경우, 적절한 용매, 예컨대 THF, 다이옥산, CH2Cl2 등에서 TFA, HCl 또는 포름산으로 보호기를 제거하여 화합물 8을 수득한다. PG = Fmoc인 경우, 절단에 피페리딘을 사용하고, PG = Cbz인 경우, 아세트산 중 HBr 또는 촉매 수소화가 사용될 수 있다. 화합물 8을 적절한 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 클로로 피리딘, 클로로 피리미딘 및 클로로 피라진 유도체와 반응시켜 화합물 9를 수득한다. R10 = CN인 경우, 이것이 최종 화합물이다. R10 = Cl인 경우, 화합물 9를 적절한 염기, 예컨대 DABCO, 피리딘, TEA, DIEA의 존재하에 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 10을 수득한다. R10 = S-Me인 경우, 화합물 9를 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등에 의해 상응하는 메틸설폰 11로 산화시킨다. 최종적으로, 화합물 11을 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 12를 수득한다.
반응식 5
반응식 5에서; PG = 보호기, 예컨대 Boc, Fmoc 또는 Cbz; R10 = CN, -SMe 또는 Cl; PG1 = 보호기, 예컨대 텍실다이메틸실릴, 트라이메틸실릴, 3급.부틸다이메틸실릴 또는 트라이페닐실릴; R' = 메틸, 트라이플루오로메틸, 3-니트로페닐 또는 4-메틸페닐; LG = 예컨대 Cl 또는 Br.
적절한 보호된 4-하이드록시-2-하이드록시메틸 피롤리딘 유도체, 예컨대 (2R,4R)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 이미다졸의 존재하에 실릴클로라이드, 예컨대 텍실다이메틸클로로실레인, 트라이메틸클로로실레인 또는 3급-부틸다이메틸클로로실레인과 반응시켜 화합물 1을 수득한다. 그 후, 상기 화합물 1을 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘 등의 존재하에 설폰일 클로라이드, 예컨대 Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl 또는 트리플산 무수물과 반응시켜 화합물 2를 수득한다. 상기 화합물 2를 적절한 염기, 예컨대 NaH, LiHMDS, DIEA, TEA 등의 존재하에 티올과 반응시켜 유형 3의 화합물을 수득한다. 수득된 티오에테르의 산화는 적절한 산화제, 예컨대 H2O2, 옥손, MCPBA 등으로 달성하여 화합물 4를 수득한다. PG 및 PG1의 절단은 산, 예컨대 TFA, HCl, 메탄설폰산, 아세트산 중 HBr 등으로 달성하여 화합물 5를 수득한다. 화합물 5를 적절한 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 클로로 피리딘, 클로로 피리미딘 및 클로로 피라진 유도체와 반응시켜 화합물 6을 수득한다. R10 = CN인 경우, 이것이 최종 화합물이다. R10 = Cl인 경우, 화합물 6을 적절한 염기, 예컨대 DABCO, 피리딘, TEA, DIEA의 존재하에 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 7을 수득한다. R10 = S-Me인 경우, 화합물 6을, 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등에 의해 상응하는 메틸설폰 8로 산화시킨다. 최종적으로, 화합물 8을 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 9를 수득한다.
반응식 6
반응식 6에서; R'는 상기 정의된 바와 같음; PG = 보호기, 예컨대 Boc, Fmoc, Cbz 또는 Teoc; X = N 또는 O(O에 대해 R10은 부재함); R15는 이탈기, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I; R15 = F, Cl, Br 또는 I; LG = H, B(OH)2, B(OR'')2 또는 4,4,5,5-펜타메틸-[1,3,2]다이옥사보롤라닐; R'' = Me 또는 Et; 촉매 = 당분야에 널리 공지된, 예컨대 리간드 보유 또는 미보유 구리 또는 팔라듐 염; R4는 수소를 제외한 상기 정의된 바와 같음.
적절한 보호된 3-하이드록시 피롤리딘 유도체, 예컨대 (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘 등의 존재하에 설폰일 클로라이드, 예컨대 Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl 또는 트리플산 무수물과 반응시켜 화합물 2를 수득한다. 화합물 2를 적절한 염기, 예컨대 NaH, LiHMDS, DIEA, TEA 등의 존재하에 티올과 반응시켜 유형 3의 화합물을 수득한다. 수득된 티오에테르의 산화는 적절한 산화제, 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등으로 달성하여 화합물 4를 수득한다. 보호기가 Boc인 경우, 적절한 용매, 예컨대 THF, 다이옥산, CH2Cl2 등에서 TFA, HCl 또는 포름산으로 보호기를 제거하여 화합물 5를 수득한다. PG = Fmoc인 경우, 절단에 피페리딘을 사용하고, PG = Cbz인 경우, 아세트산 중 HBr 또는 촉매 수소화가 사용될 수 있다. PG = Teoc인 경우, 절단에 TBAF를 사용하여 화합물 5를 수득할 수 있다. 화합물 5를 적절한 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 클로로 피리딘, 클로로 피리미딘 및 클로로 피라진 유도체와 반응시켜 화합물 6을 수득한다. R10 = CN인 경우, 이 화합물을 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 아민 또는 알코올 또는 보론산 유도체 R4-LG와 직접 반응시켜 화합물 11을 수득한다. R10 = Cl인 경우, 화합물 6을 적절한 염기, 예컨대 DABCO, 피리딘, TEA, DIEA의 존재하에 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 화합물 7을 수득한다. 화합물 7을 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 또는 전술한 염기 및 촉매의 존재하에 아민 또는 알코올 또는 보론산 유도체 R4-LG와 반응시켜 최종 화합물 11을 수득한다. R10 = S-Me인 경우, 화합물 6을 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등에 의해 상응하는 메틸설폰 8로 산화시킨다. 최종적으로, 화합물 8을 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 화합물 9를 수득한다. 화합물 9를 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 또는 전술한 염기 및 촉매의 존재하에 아민 또는 알코올 또는 보론산 유도체 R4-LG와 반응시켜 최종 화합물 10을 수득한다. 다르게는, R10 = S-Me인 경우, 화합물 6을 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 또는 전술한 염기 및 촉매의 존재하에 아민 또는 알코올 또는 보론산 유도체 R4-LG와 반응시켜 화합물 12를 수득한다. 화합물 12를 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등에 의해 상응하는 메틸설폰 13으로 산화시킨다. 최종적으로, 화합물 13을 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 14를 수득한다.
반응식 7
반응식 7에서; R15는 이탈기, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I; R15 = F, Cl, Br 또는 I; LG = H, B(OH)2, B(OR'')2 또는 4,4,5,5-펜타메틸-[1,3,2]다이옥사보롤라닐; 촉매 = 당분야에 널리 공지된, 예컨대 리간드 보유 또는 미보유 구리 또는 팔라듐 염; R4는 수소를 제외한 상기 정의된 바와 같음.
2,4-다이클로로-피리미딘-5-카보닐 클로라이드 1을 적합한 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘 등의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 THF, DMF, ACN, 다이클로로메탄 등에서 아민 R1-NH2와 반응시켜 상응하는 아마이드 2를 수득한다. 그 후, 아마이드 2를 적절한 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 상기 피롤리딘 유도체 3(3의 합성은 전술됨)과 반응시켜 화합물 4를 수득한다. 화합물 4를 적절한 염기, 예컨대 DABCO, 피리딘, TEA, DIEA의 존재하에 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 5를 수득한다. 화합물 5를 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 또는 전술한 염기 및 촉매의 존재하에 아민 또는 알코올 또는 보론산 유도체 R4-LG와 반응시켜 최종 화합물 6을 수득한다.
반응식 8
반응식 8에서; PG: 반응식 1에 정의된 보호기; R15는 이탈기, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I; R15 = F, Cl, Br 또는 I; LG = H, B(OH)2, B(OR'')2 또는 4,4,5,5-펜타메틸-[1,3,2]다이옥사보롤라닐; 촉매 = 당분야에 널리 공지된, 예컨대 리간드 보유 또는 미보유 구리 또는 팔라듐 염; R4는 수소를 제외한 상기 정의된 바와 같음; X = 트리플레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트, 메실레이트, Cl, Br, I, OH(카복실산의 경우).
피롤리딘 유도체 1(합성은 전술됨)을 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재 하에 또는 전술한 염기 및 촉매의 존재하에 아민 또는 알코올 또는 보론산 유도체 R4-LG와 반응시켜 화합물 2를 수득한다. 보호기가 Boc인 경우, 적절한 용매, 예컨대 THF, 다이옥산, CH2Cl2 등에서 TFA, HCl 또는 포름산으로 보호기 PG를 제거하여 화합물 3을 수득한다. PG = Fmoc인 경우, 절단에 피페리딘을 사용하고, PG = Cbz인 경우, 아세트산 중 HBr 또는 촉매 수소화가 사용될 수 있다. PG = Teoc인 경우, 절단에 TBAF를 사용하여 화합물 3을 수득할 수 있다. 그 후, 화합물 3을 적절한 염기, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF, NaF 및 CsF 등의 존재하에 보호된 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘과 반응시켜 화합물 4를 수득한다. 보호기가 Boc인 경우, 적절한 용매, 예컨대 THF, 다이옥산, CH2Cl2 등에서 TFA, HCl 또는 포름산으로 보호기 PG를 제거하여 화합물 5를 수득한다. PG = Fmoc인 경우, 절단에 피페리딘을 사용한다. PG = Cbz인 경우, 아세트산 중 HBr 또는 촉매 수소화가 사용될 수 있다. PG = Teoc인 경우, 절단에 TBAF를 사용하여 화합물 5를 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 5를 당분야에 공지된 방법으로 알킬화제 또는 아실화제 R1-X와 반응시켜 화합물 6을 수득한다. 화합물 6을 적절한 염기, 예컨대 DABCO, 피리딘, TEA, DIEA의 존재하에 시안화물 공급원, 예컨대 NaCN, KCN 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 최종 화합물 7을 수득한다.
또한, 본 발명은
(a) 염기 및 화학식 B의 화합물의 존재하에 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계, 및
(b) 시안화물 공급원 및 염기의 존재하에 화학식 C의 화합물을 반응시키는 단계
중 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
[화학식 B]
[화학식 C]
상기 식에서,
A1 내지 A4 및 R1 내지 R6는 상기 정의된 바와 같고, R10은 클로로, 플루오로 또는 메틸설폰일이다.
단계 (a)에서, 상기 염기는, 예컨대 TEA, DIEA, 피리딘, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF 또는 NaF 및 CsF이다.
단계 (b)에서, 상기 시안화물 공급원은, 예컨대 NaCN, KCN, 칼륨 페로시아나이드, 테트라에틸암모늄 시아나이드 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드이다.
단계 (b)에서, 상기 염기는, 예컨대 DABCO, 피리딘, 루티딘, TEA 또는 DIEA Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 KF 또는 NaF 및 CsF이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 이벤트의 감소, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증 또는 노인성 황반변성, 특히 죽상경화증, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 이벤트의 감소, 노인성 황반변성, 당뇨병성 신병증 또는 당뇨병성 망막병증의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예컨대, 약학적 제제 형태)로서 사용될 수 있다. 먼저, 상기 약학적 제제는, 예컨대 경구적(예컨대, 정제, 피복정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액), 비강적(예컨대, 비강 분무의 형태) 또는 직장(예컨대, 좌제의 형태)으로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 비경구적, 예컨대 근육내 또는 정맥내(예컨대, 주사액의 형태)로 투여될 수 있다.
정제, 피복정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 이의 염이, 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예컨대 식물성유, 왁스, 지방, 반-고체 물질 또는 액체 폴리올 등이다.
용액과 시럽의 제조를 위한 적합한 보조제는, 예컨대 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스 등이다.
주사액을 위한 적합한 보조제는, 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성유 등이다.
좌제를 위한 적합한 보조제는, 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용제, 증점(viscosity-increasing) 물질, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 방향제, 삼투압용 조정 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료상 귀중한 다른 물질들도 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 이벤트의 감소, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증 또는 노인성 황반변성, 특히 죽상경화증, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 이벤트의 감소, 노인성 황반변성, 당뇨병성 신병증 또는 당뇨병성 망막병증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 조제를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물도 본 발명의 목적이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 이벤트의 감소, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증 또는 노인성 황반변성, 특히 죽상경화증, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 이벤트의 감소, 노인성 황반변성, 당뇨병성 신병증 또는 당뇨병성 망막병증의 치료 또는 예방을 위한, 방법에 관한 것이다.
이제, 비제한적 특징을 갖는 하기 실시예들로 본 발명을 설명할 것이다.
실시예
실시예 1
6-[(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴
A) (2S,4R)-4-(3-니트로-벤젠설폰일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터
(2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(5.0 g)를 DCM(50 mL)에 용해시키고 3-니트로벤젠설폰일 클로라이드(4.8 g)를 첨가하였다. 이 용액을 5℃로 냉각시키고 TEA(8.52 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 25℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 0.1N 수성 HCl(50 mL) 및 수성 Na2CO3(50 mL) 및 염수(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 연갈색 비정질 고체(9.05 g)를 수득하였다. MS: m/z = 431,4 [M+H]+.
B) (2S,4S)-4-(2-클로로-페닐설판일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 1A(3.0 g)를 ACN(30 mL)에 용해시켰다. 2-클로로티오페놀(3.0 g) 및 TEA(2.91 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 환류에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(200 mL) 및 염수(30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 조질 생성물을 정제하여 무색 오일(2.07 g, 79.9%)을 수득하였다. MS: m/z = 372.0 [M+H]+.
C) (2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 1B(2.06 g)를 DCM(25 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. MCPBA(2.87 g)을 천천히 첨가하고 반응 혼합물이 25℃로 가열되도록 하였다. 25℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)로 희석하고 수성 Na2CO3 용액(50 mL) 및 염수(50 mL)로 3번 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜(앞선 퍼옥사이드 시험은 결과가 좋지 못함) 연갈색 오일(2.06 g, 92%)을 수득하였다. MS: m/z = 404.0 [M+H]+.
D) (2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터
실시예 1C(1.0 g)를 THF/물(7.5 ml/2.5 mL)에 용해시켰다. 이 교반하는 용액에 LiOH(65 mg)를 첨가하고 25℃에서 4시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 1N 수성 HCl 용액(10 mL) 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 무색오일(1.16 g, 120 %, 조질 생성물)을 수득하였다. MS: m/z = 390.3 [M+H]+; 388.2 [M-H]-.
E) (2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 1D(1.1 g)를 ACN(15 mL)에 용해시키고 EDCI(703 mg), HOBT(562 mg) 및 DIPEA(0.62 mL)를 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 모폴린(0.32 mL)을 첨가하고 25℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 1N 수성 HCl(20 mL), 수성 Na2CO3 용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (20 g 실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 조질 물질을 정제하여 황백색 폼(0.57 g, 44%)을 수득하였다. MS: m/z = 459.1 [M+H]+.
F) [(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-일]-모폴린-4-일-메타논
실시예 1E(0.57 g)를 DCM(3.5 mL)에 용해시키고 TFA(2.5 mL)를 첨가하였다. 25℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(3.5 mL)으로 희석하고 수성 Na2CO3 용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 백색 고체(0.43 g, 96%)를 수득하였다. MS: m/z = 359.1 [M+H]+.
G) 6-[(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴(표제 화합물)
실시예 1F(60 mg), 6-시아노-2-클로로피라진(26 mg), KF(1 mg) 및 TEA(0.07 mL)를 마이크로파 관에서 혼합하고 ACN(2 mL)에 용해시켰다. 마이크로파오븐에서 1시간 동안 130℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC로 정제하여 황백색 고체(9 mg, 12%)를 수득하였다. MS: m/z = 462.3 [M+H]+.
실시예 2
(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
A) (2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 1C(100 mg)를 DCM(1.5 mL)에 용해시키고 TFA(0.75 mL)를 첨가하였다. 25℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고 수성 Na2CO3 용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 황백색 고체(71 mg, 95%)를 수득하였다. MS: m/z = 304.3 [M+H]+.
B) (2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 1G와 유사하게, 실시예 2A(71 mg)로부터 출발하여 표제 화합물을 제조함으로써 갈색 고체(9 mg, 10%)를 수득하였다. MS: m/z = 407.1 [M+H]+.
실시예 3
6-[3-(4-하이드록시-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴
실시예 1G에 기재된 방법과 유사하게, CAS 371240-19-6로부터 출발하여 표제 화합물을 제조함으로써 연갈색 왁스형 고체(19 mg, 11%)를 수득하였다. MS: m/z = 331.3 [M+H]+.
실시예 4
6-[3-({4-[(6-시아노피라진-2-일)옥시]페닐}설폰일)피롤리딘-1-일]피라진-2-카보니트릴
실시예 3의 합성 동안 부산물로서 표제 화합물을 수득하여 연갈색 고체(38 mg, 25%)를 수득하였다. MS: m/z = 434.2 [M+H]+.
실시예 5
리튬; (2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실레이트
실시예 2(77 mg)를 THF(1.5 mL)에 용해시키고 LiOH 하이드레이트(10 mg)를 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 물(0.05 mL)을 첨가하고 25℃에서 0.5시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시켜 표제 화합물을 연갈색 고체(83 mg, 100%)로서 수득하였다. MS: m/z = 390.9 [M-H]-.
실시예 6
(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 5(81 mg)를 DMF(2.0 mL)에 용해시키고 25℃에서 EDCI(58 mg), HOBT(47 mg) 및 DIEA(0.05 mL)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(30 mg)을 첨가하고 25℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여 연갈색 고체(29 mg, 30%)를 수득하였다. MS: m/z = 474.1 [M+H]+.
실시예 7
(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 1 및 2에 대해 기재된 방법과 유사하게, (2R,4R)-4-(톨루엔-4-설폰일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터로부터 출발하여 실시예 7을 제조함으로써 황백색 고체를 수득하였다. MS: m/z = 421.1 [M+H]+.
실시예 8
6-[(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-카보니트릴
실시예 1 및 2에 대해 기재된 방법과 유사하게, (R)-3-(톨루엔-4-설폰일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 상의 (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 출발하여 실시예 8을 제조함으로써 연갈색 고체를 수득하였다. MS: m/z = 348.1 [M+H]+.
실시예 9
6-[(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴
실시예 1 및 2에 대해 기재된 방법과 유사하게, (R)-3-(톨루엔-4-설폰일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 상의 (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 출발하여 실시예 9를 제조함으로써 비정질 갈색 고체를 수득하였다. MS: m/z = 349.1 [M+H]+.
실시예 10
6-[(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴
실시예 1에 대해 기재된 방법과 유사하게, (2R,4R)-4-(톨루엔-4-설폰일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터로부터 출발하여 실시예 10을 제조함으로써 갈색 고체를 수득하였다. MS: m/z = 462.2 [M+H]+.
실시예 11
(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 6에 대해 기재된 방법과 유사하게, (2R,4R)-4-(톨루엔-4-설폰일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터로부터 출발하여 실시예 11을 제조함으로써 갈색 고체를 수득하였다. MS: m/z = 474.2 [M+H]+.
실시예 12
4-[(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
마지막 두 반응 단계를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 방법과 유사하게, (R)-3-(톨루엔-4-설폰일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 상의 (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 출발하여 실시예 12를 제조하였다:
A) 2-클로로-4-[(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘
(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘 TFA 염(250 mg)을 ACN(3.0 mL)에 용해시켰다. 2,4-다이클로로피리미딘(155 mg), TEA(0.39 mL) 및 KF(4 mg)를 상기 용액에 첨가하였다. 마이크로파오븐에서 2시간 동안 150℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시키고 분취용 HPLC로 정제하여 2-클로로-4-[(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘(91 mg, 36%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 358.0 [M+H]+.
B) 4-[(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 12A(50 mg)를 DMSO/물(1.3 mL/0.2 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 DABCO(31 mg) 및 KCN(18 mg)을 첨가하였다. 80℃에서 4시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 주위 온도에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 80℃에서 3시간 동안 반응 혼합물을 재가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 상태까지 증발시키고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 63 %)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 349.1 [M+H]+.
실시예 13
4-[(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
A) (2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터
실시예 1C와 유사하게, (2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터로부터 출발하여 실시예 13A를 제조함으로써 황백색 고체를 수득하였다. MS: m/z = 418.2; 362.0; 318.1 [M+H]+.
B) (2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드라지노카보닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 13A(271 mg)를 에탄올(2.5 mL)에 용해시켰다. 하이드라진 하이드레이트(97 mg)를 첨가하고 환류 하에 3일 동안 반응 혼합물을 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시켜 연황색 폼(250 mg, 95%)을 수득하였다. MS: m/z = 304.1; 348.0; 404.2 [M+H]+.
C) (2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 13B(250 mg)를 아세토니트릴(3.5 mL)에 용해시키고 아세트산 무수물(79 mg) 및 DIEA(0.74 mL)를 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 트라이페닐 포스판(649 mg) 및 헥사클로로에탄(337 mg)을 첨가하였다. 25℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시키고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 실리카 겔(20 g 컬럼) 및 에틸 아세테이트:n-헵탄(0:1 → 1:0)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 조질 물질을 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(164 mg, 62%)로서 수득하였다. MS: m/z = 428.1; 328.3 [M+H]+.
D) 2-[(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-일]-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 13C(164 mg)를 다이클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고, 그 후, TFA(1.5 mL)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, 건조 상태까지 증발시키고, 다이클로로메탄에 용해시키고 수성 Na2CO3 용액 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 연갈색 고체(30 mg, 24%)를 수득하였다. MS: m/z = 328.2 [M+H]+.
E) 2-클로로-4-[(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘
실시예 12A와 유사하게, 실시예 13D로부터 표제 화합물을 제조하여 황색 고체(29 mg, 72%)를 수득하였다. MS: m/z = 440.1 [M+H]+.
F) 2-클로로-4-[(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘
실시예 12B와 유사하게, 실시예 13E로부터 표제 화합물을 제조하여 황백색 고체(8 mg, 22%)를 수득하였다. MS: m/z = 431.1 [M+H]+.
실시예 14
4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 12와 유사하게, 실시예 14를 무색 비정질 고체(113 mg, 70%)로서 수득하였다. MS: m/z = 383.1 [M+H]+.
실시예 15
4-[(2R,4S)-2-하이드록시메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
A) (2R,4R)-2-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시메틸]-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
(2R,4R)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(3.8 g)를 DMF(25 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 이미다졸(1.79 g) 및 텍실다이메틸클로로실레인(3.75 g)을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 25℃까지 가열되도록 하였다. 그 후, 25℃에서 추가의 3시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 n-헥산(50 mL)으로 희석하고 수성 시트르산 용액(10%, 50 mL) 및 염수(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 연갈색 오일(5.94 g, 94%)을 수득하였다. MS: m/z = 360.3; 260.2 [M+H]+.
B) (2R,4R)-2-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시메틸]-4-(3-니트로-벤젠설폰일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 1A에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 15A(5.94 g)로부터 표제 화합물을 제조하여 갈색 오일(9.3 g, 99%)을 수득하였다. MS: m/z = 545.3; 489.3; 445.4 [M+H]+.
C) (2R,4S)-2-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시메틸]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 1B 및 1C에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 15B(9.3 g)로부터 실시예 15C를 연황색 고체로서 수득하였다(2 단계, 7.4 g, 73% 전체 수율). MS: m/z = 552.4; 496.2; 542.2 [M+H]+.
D) [(2R,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-일]-메탄올
실시예 15C(2 g)를 다이클로로메탄(15 mL)에 용해시켰다. TFA(10 mL)를 첨가하고 25℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(25 mL)으로 희석하고 수성 Na2CO3 용액 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 황백색 오일(654 mg, 58%)을 수득하였다. MS: m/z = 310.2 [M+H]+.
E) 4-[(2R,4S)-2-하이드록시메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 12A 및 12B에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예15D(250 mg)로부터 표제 화합물을 제조하여 연황색 고체를 수득하였다(2 단계, 47 mg, 35% 전체 수율). MS: m/z = 413.2 [M+H]+.
실시예 16
4-메틸-6-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 비정질 고체(72 mg, 61%)를 수득하였다. MS: m/z = 397.1 [M+H]+.
실시예 17
5-트라이플루오로메틸-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 갈색 분말(48 mg, 25%)을 수득하였다. MS: m/z = 451.1 [M+H]+.
실시예 18
5-플루오로-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연갈색 검(22 mg, 28%)을 수득하였다. MS: m/z = 401.1 [M+H]+.
실시예 19
5-하이드록시-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 18의 합성 동안 부산물로서 표제 화합물(22 mg, 28%)을 수득하였다. MS: m/z = 399.1 [M+H]+.
실시예 20
4-[(2R,4S)-2-모폴린-4-일메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
A) (2R,4S)-2-하이드록시메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 15C(5.4 g)를 THF(55 mL)에 용해시키고 TBAF 하이드레이트(3.7 g)를 첨가하였다. 25℃에서 4시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시키고 플래시 크로마토그래피(200 g 실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄; 0:1 → 1:0)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(2.85 g, 71%)로서 수득하였다. MS: m/z = 410.2; 354.2; 310.2 [M+H]+.
B) (2R,4S)-2-메탄설폰일옥시메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 20A(800 mg)를 아세토니트릴(8 mL)에 용해시켰다. DIEA(0.4 mL) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.18 mL)를 첨가하였다. 25℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 수성 HCl 용액(0.1 N; 10 mL), 수성 Na2CO3 용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 연갈색 오일(977 mg, 100%)을 수득하였다. MS: m/z = 388.1; 432.2 [M+H]+.
C) (2R,4S)-2-모폴린-4-일메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 20B(488 mg)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해시켰다. DIEA(0.2 mL) 및 모폴린(0.98 mL)을 첨가하였다. 25℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 80℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시키고 플래시 크로마토그래피(20 g 실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄; 0:1 → 1:0)로 정제하여 표제 화합물을 연적색 고체(254 mg, 53%)로서 수득하였다. MS: m/z = 479.1; 423.2 [M+H]+.
D) 4-[(2R,4S)-2-모폴린-4-일메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 20C(254 mg)로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체(21 mg, 50%)를 수득하였다. MS: m/z = 482.1 [M+H]+.
실시예 21
2-[(2R,4S)-2-모폴린-4-일메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-4-카보니트릴
실시예 20의 합성 동안 부산물로서 표제 화합물을 제조하여 백색 고체(4 mg, 30%)를 수득하였다. MS: m/z = 482.2 [M+H]+.
실시예 22
4-[(2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 20에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 고체(15 mg, 46%)를 수득하였다. MS: m/z = 502.1 [M+H]+.
실시예 23
4-[(S)-3-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 황백색 고체(25 mg, 28%)를 수득하였다. MS: m/z = 383.1 [M+H]+.
실시예 24
4-[(R)-3-(2-브로모-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 황색 고체(77 mg, 44%)를 수득하였다. MS: m/z = 393.1 [M+H]+.
실시예 25
4-[(S)-3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 황백색 점성 오일(77 mg, 44%)을 수득하였다. MS: m/z = 383.2 [M+H]+.
실시예 26
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
A) (2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 2A와 유사하게, 실시예 26A를 제조하여 무색 오일(2.07 g, 85%)을 수득하였다. MS: m/z = 338.2 [M+H]+.
B) (2S,4S)-1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 26A(2.07 g)를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시켰다. 2,6-다이클로로 피리미딘(1.01 g), TEA(2.57 mL) 및 KF(36 mg)를 밀봉된 관 내의 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 마이크로파 오븐에서 1.5시간 동안 150℃에서 상기 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시키고 플래시 크로마토그래피(50 g 실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄; 0:1 → 1:0)로 정제하여 연갈색 고체(660 mg, 24%)를 수득하였다. MS: m/z = 450.1 [M+H]+.
C) 리튬; (2S,4S)-1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실레이트
실시예 26B(580 mg)를 THF/물(4.5 mL/1.0 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 리튬 하이드록사이드 다이하이드레이트(60 mg)를 첨가하였다. 수득한 혼탁액을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 물(1 mL)을 첨가하고 수득한 용액을 추가의 3.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 용액에 추가의 리튬 하이드록사이드 다이하이드레이트(11 mg)를 첨가하고 상기 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시켜 590 mg(104%)의 염을 수득하였다. 다음 단계를 위해 추가로 정제하지 않고 실시예 26C를 사용하였다. MS: m/z = 436.2 [M+H]+.
D) (2S,4S)-1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 26C(147 mg)를 아세토니트릴(2.0 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 DIEA(0.17 mL), HATU(77 mg) 및 EDCI(96 mg)를 첨가하였다. 30분 후, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(68 mg)을 첨가하였다. 25℃에서 18시간 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시키고 수성 Na2CO3 용액(10%, 10 mL) 및 수성 HCl 용액(0.1 N, 10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조 시키고 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 연갈색 오일(93 mg, 54%)을 수득하였다. MS: m/z = 517.2 [M+H]+.
E) (2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 26D(93 mg)를 DMSO(1.7 mL)에 용해시키고 DABCO(40 mg) 및 KCN(23 mg)을 첨가하였다. 그 후, 물(0.3 mL)을 첨가하고 80℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(22 mg, 24%)로서 수득하였다. MS: m/z = 508.2 [M+H]+.
실시예 27
4-[(2S,4S)-2-(아제티딘-1-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 26에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 27을 연갈색 오일(26 mg, 27%)로서 수득하였다. MS: m/z = 466.3 [M+H]+.
실시예 28
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아마이드
실시예 26에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 28을 황색 고체(18 mg, 15%)로서 수득하였다. MS: m/z = 522.2 [M+H]+.
실시예 29
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 다이에틸아마이드
실시예 26에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 29를 연황색 고체(14 mg, 17%)로서 수득하였다. MS: m/z = 482.3 [M+H]+.
실시예 30
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 26E에 대해 기재된 방법을 사용하여 실시예 26B(80 mg)로부터 실시예 30을 황색 비정질 고체(11 mg, 15%)로서 수득하였다. MS: m/z = 427.1 [M+H]+.
실시예 31
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
A) (2S,4S)-1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
실시예 26C(75 mg)를 아세토니트릴(2.0 mL)에 용해시키고 다이-3급-부틸-다이카보네이트(48 mg)를 첨가하였다. 그 후, 피리딘(0.01 mL) 및 암모늄 바이카보네이트(17 mg)를 첨가하였다. 그 후, 25℃에서 3일 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 추가의 암모늄 바이카보네이트(8 mg) 및 다이-3급-부틸-다이카보네이트(24 mg)를 첨가하였다. 환류에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 추가의 암모늄 바이카보네이트(17 mg) 및 다이-3급-부틸-다이카보네이트(48 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가의 18시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 수성 Na2CO3(10%, 10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 실시예 31A를 연갈색 오일(56 mg, 76%)로서 수득하였고, 이는 추가로 정제하지 않고 사용되었다. MS: m/z = 435.3 [M+H]+.
B) (2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
실시예 26E에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 31B를 황백색 고체(13 mg, 24%)로서 수득하였다. MS: m/z = 426.2 [M+H]+.
실시예 32
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아마이드
실시예 26에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 32를 황색 비정질 고체(13 mg, 27%)로서 수득하였다. MS: m/z = 454.2 [M+H]+.
실시예 33
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아마이드
실시예 26에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 33를 황백색 고체(23 mg, 43%)로서 수득하였다. MS: m/z = 465.1 [M+H]+.
실시예 34
4-[(2S,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 26에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 34를 연황색 비정질 물질(25 mg, 29%)로서 수득하였다. MS: m/z = 516.4 [M+H]+.
실시예 35
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드
실시예 26에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 35를 연황색 고체(19 mg, 22%)로서 수득하였다. MS: m/z = 534.2 [M+H]+.
실시예 36
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
실시예 26에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 36을 백색 고체(20 mg, 27%)로서 수득하였다. MS: m/z = 491.2 [M+H]+.
실시예 37
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드
실시예 26에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 37을 황백색 고체(7 mg, 27%)로서 수득하였다. MS: m/z = 468.2 [M+H]+.
실시예 38
4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘-2-카보니트릴
실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연황색 고체(17 mg, 7%)를 수득하였다. MS: m/z = 423.2 [M+H]+.
실시예 39
5-메틸-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 갈색 고체(13 mg, 26%)를 수득하였다. MS: m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 40
4-트라이플루오로메틸-6-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
A) 2-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-6-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘
마이크로파 관에서 (S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘(500 mg)을 아세토니트릴(3.5 mL)에 용해시켰다. 4-클로로-2-(메틸설판일)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘(450 mg), TEA(0.75 mL) 및 KF(10 mg)를 첨가하였다. 마이크로파 오븐에서 1.5시간 동안 150℃에서 반응 혼합물을 조사시켰다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시키고 플래시 크로마토그래피(50 g 실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄; 0:1 → 1:0)로 정제하여 연황색 오일(790 mg, 94%)을 수득하였다. MS: m/z = 472.2 [M+H]+.
B) 2-메탄설폰일-4-트라이플루오로메틸-6-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘
실시예 40A(790 mg)를 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 그 후, MCPBA 하이드레이트(496 mg)를 조심스럽게 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고 수성 Na2CO3 용액(10%, 10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 황색 오일(930 mg, 110 %)을 수득하였고, 이는 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS: m/z = 504.1 [M+H]+.
C) 4-트라이플루오로메틸-6-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 40B(930 mg)를 DMSO/물(5.0 mL/1.0 mL)에 용해시키고 NaCN(91 mg)을 첨가하였다. 25℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(50 g 실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄; 0:1 → 1:0)로 조질 생성물을 정제하여 백색 폼(264 mg, 32%)을 수득하였다. MS: m/z = 451.2 [M+H]+.
실시예 41
(S)-1-(2-시아노-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
실시예 31A 및 40에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 41을 제조하여 백색 고체(81 mg, 24%)를 수득하였다. 아마이드 잔류물의 에피머화가 마지막 합성 단계에서 발생하였다. MS: m/z = 494.1 [M+H]+.
실시예 42
4-[(S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 40에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 42를 제조하여 황색 고체(50 mg, 45%)를 수득하였다. MS: m/z = 435.3 [M+H]+.
실시예 43
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 42(50 mg)를 아세토니트릴(2.0 mL)에 용해시켰다. DIEA(0.04 mL) 및 1-메틸피페라진(0.03 mL)을 첨가하였다. 25℃에서 4시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 1-메틸피페라진(0.04 mL)을 첨가하고 25℃에서 24시간 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 그 후, 분취용 HPLC로 반응 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체(33 mg, 56%)로서 수득하였다. MS: m/z = 515.4 [M+H]+.
실시예 44
4-{(S)-3-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴; 포름산과의 화합물
실시예 43에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 44를 제조하여 연갈색 폼(87 mg, 63%)을 수득하였다. MS: m/z = 557.3 [M+H]+.
실시예 45
4-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴; 포름산과의 화합물
실시예 43에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 45를 제조하여 연갈색 고체(71 mg, 53%)를 수득하였다. MS: m/z = 541.4 [M+H]+.
실시예 46
4-{(S)-3-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 42(100 mg)를 DMA(2 mL)에 용해시켰다. 세슘 카보네이트(150 mg) 및 (S)-트라이플루오로이소프로판올(52 mg)을 첨가하였다. 마이크로파 오븐에서 30분 동안 80℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 분취용 HPLC로 반응 혼합물을 정제하여 무색 고체(27 mg, 22%)를 수득하였다. MS: m/z = 529.1 [M+H]+.
실시예 47
4-[(S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 46에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 47을 제조하여 무색 고체(21 mg, 21%)를 수득하였다. MS: m/z = 483.1 [M+H]+.
실시예 48
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 43에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 48을 제조하여 백색 고체(14 mg, 11%)를 수득하였다. MS: m/z = 541.4 [M+H]+.
실시예 49
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 46에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 49를 제조하여 백색 고체(14 mg, 12%)를 수득하였다. MS: m/z = 515.3 [M+H]+.
실시예 50
4-[(S)-3-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴
혼합물을 3일 동안 80℃에서 가열한 것을 제외하고 실시예 46에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 50을 제조하여 무색 고체(51 mg, 46%)를 수득하였다. MS: m/z = 483.1 [M+H]+.
실시예 51
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴
A) 4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
4-[(S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 42의 중간물질, 300 mg)을 DMF(5.0 mL)에 용해시켰다. Cs2CO3(429 mg) 및 2-메톡시-에탄올(0.10 mL)을 첨가하였다. 25℃에서 24시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 물(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(50 g 실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 조질 물질을 정제하여 무색 왁스형 고체(170 mg, 50 %)를 수득하였다. MS: m/z = 512.2 [M+H]+.
B) 4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
실시예 40B에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 51B를 제조하여 백색 폼(158 mg, 87%)를 수득하였다. MS: m/z = 544.2 [M+H]+.
C) 4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴
실시예 40C에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연갈색 왁스형 고체(82 mg, 61%)를 수득하였다. MS: m/z = 491.1 [M+H]+.
실시예 52
4-[(S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
A) 2,4-다이클로로-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드의 합성
2,4-다이클로로피리미딘-5-카보닐 클로라이드(1 g, 5 mmol)를 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(515 mg, 5 mmol) 및 트라이에틸아민(1.31 mL, 9 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 플래시 크로마토그래피로 반응 혼합물을 정제하여 백색 고체(780 mg, 60 %)를 수득하였다. MS: m/z = 271.9 [M-H]-.
B) (R)-3-(3-니트로-벤젠설폰일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
(R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올(25 g, 134 mmol)을 CH2Cl2(250 mL)에 용해시키고 Nos-Cl(31.36 g, 142 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시키고 적가 펀넬(dropping funnel)을 통해 TEA(55.5 mL, 401 mmol)를 천천히 조심스럽게 첨가하였다. 얼음중탕조(icebath)를 제거하고 25℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 10% Na2CO3 용액 및 0.1 N 수성 HCl 용액으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 암갈색 오일(39.8 g, 80 %)을 수득하였다. MS: m/z = 373.1 [M+H]+.
C) (S)-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐설판일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 52B(39.8 g, 107 mmol)를 프로피오니트릴(500 mL)에 용해시키고, 2-클로로-4-플루오로티오페놀(26.07 g, 160 mmol)을 첨가하였다. 그 후, TEA(29.6 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 환류에서 밤새 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 수성 10% Na2CO3 및 수성 0.1 N HCl 용액으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피로 반응 혼합물을 정제하여 연황색 오일(31.8 g, 90 %)을 수득하였다. MS: m/z = 276.0 [M+H-tBu]+.
D) (S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
25℃에서 실시예 52C(31.8 g, 96 mmol)를 CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고 MCPBA(24.8 g, 201 mmol)를 조심스럽게 분할첨가하였다. 25℃에서 밤새 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 10% Na2CO3, 수성 0.1 N HCl 용액 및 Na2S2O3의 포화 수성 용액으로 추출하였다. 유기 층을 2시간 동안 Na2SO4 및 Na2SO3 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 무색 오일(34.3 g, 98 %)을 수득하였다. MS: m/z = 308.4 [M+H-tBu]+.
E) (S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘
실시예 52D(6.0 g, 16 mmol)를 포름산(160 mL)에 용해시키고 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 저온 수성 10% Na2CO3-용액(1600 mL)으로 반응 혼합물을 조심스럽게 pH=8로 조절하고 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2로 물 층을 3번 세척하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 연갈색 왁스형 고체(4.26 g, 98%)를 수득하였다. MS: m/z = 264.1 [M+H]+.
F) 2-클로로-4-[(S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 52A(200 mg, 2 mmol)를 ACN(20 mL)에 용해시키고, 실시예 53E(614 mg, 2 mmol) 및 DIEA(400 μL, 2 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 밤새 반응 혼합물을 교반하였다. 플래시 크로마토그래피로 반응 혼합물을 정제하였다. MS: m/z = 501.1 [M+H]+.
G) 4-[(S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 52F(180 mg)를 DMSO(1.7 mL)에 용해시키고, DABCO(81 mg), KCN(47 mg) 및 물(0.3 mL)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 분취용 HPLC로 상기 혼합물을 정제하여 주황색 고체(43 mg, 24%)를 수득하였다. MS: m/z = 492.1 [M+H]+.
실시예 53
4-{(S)-3-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 52G(40 mg)를 ACN(2.0 mL)에 용해시키고, DIEA(0.03 mL, 2 eq) 및 N-3급-부틸피페라진(23 mg, 2 eq)을 첨가하였다. 25℃에서 24시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 분취용 HPLC로 반응 혼합물을 정제하여 갈색 고체(18 mg, 36 %)를 수득하였다. MS: m/z = 614.1 [M+H]+.
실시예 54
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 52G(43 mg)를 DMF(1 mL)에 용해시키고, Cs2CO3(56 mg, 2 eq) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(0.01 mL, 2 eq)을 첨가하였다. 25℃에서 24시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 분취용 HPLC로 반응 혼합물을 정제하여 황백색 고체(24 mg, 49 %)를 수득하였다. MS: m/z = 572.1 [M+H]+.
실시예 55
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 52G(43 mg)를 ACN(1.0 mL)에 용해시키고, DIEA(0.06 mL, 4 eq) 및 1-사이클로프로필피페라진 다이하이드로클로라이드(34 mg, 2 eq)를 첨가하였다. 25℃에서 24시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 추가의 DIEA(0.03 mL, 2 eq) 및 1-사이클로프로필피페라진 다이하이드로클로라이드(34 mg, 2 eq)를 첨가하였다. 25℃에서 24시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 추가의 DIEA(0.03 mL, 2 eq) 및 1-사이클로프로필피페라진 다이하이드로클로라이드(34 mg, 2 eq)를 첨가하였다. 25℃에서 48시간 동안 반응 혼합물을 추가로 교반하였다. 분취용 HPLC로 반응 혼합물을 정제하여 연황색 고체(18 mg, 35 %)를 수득하였다. MS: m/z = 598.2 [M+H]+.
실시예 56
4-[(S)-3-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 52G(43 mg)를 ACN(1.0 mL)에 용해시키고, DIEA(0.03 mL, 2 eq) 및 이미다졸(12 mg, 2 eq)을 첨가하였다. 80℃에서 24시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 추가의 이미다졸(12 mg, 2 eq)을 첨가하였다. 80℃에서 추가의 24시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 추가의 이미다졸(12 mg, 2 eq)을 첨가하였다. 80℃에서 추가의 48시간 동안 반응 혼합물 교반하였다. 분취용 HPLC로 반응 혼합물 정제하여 연황색 고체(16 mg, 34 %)를 수득하였다. MS: m/z = 540.3 M+H]+.
실시예 57
4-{(S)-3-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드
A) 4-[(S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드
실시예 52에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 57A를 연황색 오일(100 mg, 25%)로서 수득하였다. MS: m/z = 562.1 [M+H]+.
B) 4-{(S)-3-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드
실시예 52에 대해 기재된 방법과 유사하게, 실시예 57B를 연황색 고체(25 mg, 44%)로서 수득하였다. MS: m/z = 686.3 [M+H]+.
실시예 58
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카보니트릴
A) (S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 52D(1.2 g)를 DMF(20 mL)에 용해시키고, Cs2CO3(2.15 g, 2 eq) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(0.47 mL)을 첨가하였다. 25℃에서 48시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 플래시 크로마토그래피로 반응 혼합물을 정제하여 무색 오일(1.28 g, 87%)을 수득하였다. MS: m/z = 369.9 [M+H-OtBu]+.
B) (S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘
실시예 52E와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연갈색 오일(910 mg, 92%)을 수득하였다. MS: m/z = 344.1 [M+H]+.
C) 2-클로로-4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산 3급-부틸 에스터
3급-부틸 2,4-다이클로로-5H-피롤로 [3,4-d]-피리미딘6(7H)-카복실레이트(500 mg)를 ACN(20 mL)에 용해시키고, DIEA(0.59 mL) 및 실시예 58B(652 mg, 1.1 eq)를 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 플래시 크로마토그래피로 반응 혼합물을 정제하여 백색 고체(510 mg, 50%)를 수득하였다. MS: m/z = 597.3 [M+H]+.
D) 2-클로로-4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘
실시예 58C(510 mg)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고 TFA(1.31 mL)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3-용액 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고체(350 mg, 82%)를 수득하였다. MS: m/z = 497.1 [M+H]+.
E) 2-클로로-4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘
실시예 58D(175 mg)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해시키고, 상기 혼탁액에 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(82 mg, 4 eq) 및 DIEA(0.12 mL)를 첨가하였다. 25℃에서 24시간 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 그 후, 40℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 가열하였다. 그 후, 추가의 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄-설포네이트(82 mg, 4 eq) 및 DIEA(0.12 mL)를 첨가하고 40℃에서 24시간 동안 반응 혼합물을 가열하였다. 그 후, 추가의 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄-설포네이트(164 mg, 8 eq)를 첨가하고 40℃에서 3일 동안 반응 혼합물을 가열하였다. 플래시 크로마토그래피로 반응 혼합물을 정제하여 백색 폼(142 mg, 70%)을 수득하였다. MS: m/z = 579.1 [M+H]+.
F) 4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카보니트릴
실시예 52G에 대해 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 합성하여 연갈색 고체(56 mg, 40%)를 수득하였다. MS: m/z = 570.3 [M+H]+.
실시예 59
4-[(S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카보니트릴
단계 A를 제외하고 실시예 58B 내지 58F에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 갈색 폼(34 mg, 39%)을 수득하였다. MS: m/z = 538.2 [M+H]+.
A) (S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
25℃에서 실시예 52D(1 g)를 DMA(7.5 mL)에 용해시켰다. 피라졸(374 mg, 2 eq) 및 Cs2CO3(1.8 g, 2 eq)를 첨가하였다. 마이크로파 오븐에서 60분 동안 100℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt(10 mL)로 희석하고 물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피로 반응 혼합물을 정제하여 백색 폼(610 mg, 54%)을 수득하였다. MS: m/z = 356.1 [M+H-tBu]+.
실시예 60
4-[(S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-포르밀-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카보니트릴
단계 E를 제외하고 실시예 58B 내지 58F 및 59A에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 갈색 폼(34 mg, 39%)을 수득하였다. MS: m/z = 538.2 [M+H]+.
E) 2-클로로-4-[(S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카발데하이드
메틸사이클로프로판-카복실산(60 mg)을 CH2Cl2(5 mL) 및 3 방울의 DMF에 용해시켰다. 그 후, 옥살릴클로라이드(177 mg, 2.6 eq)를 천천히 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2(2 mL)에서 분해시켰다. 이제, 실시예 60D(215 mg) 및 TEA(109 mg, 2 eq)를 첨가하고 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 분취용 HPLC로 반응 혼합물을 정제하여 유일한 부산물로서의 표제 화합물을 암갈색 폼(62 mg, 21%)으로서 수득하였다. MS: m/z = 520.1 [M+H]+.
실시예 61
6-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-카보니트릴; 포름산과의 화합물
A) (S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
50 mL 환저 플라스크 내에서, (S)-3급-부틸 3-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-피롤리딘-1-카복실레이트 및 실시예 52D(2 g, 5.5 mmol, 1 eq)를 아세토니트릴(20 mL)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. (S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(1.04 g, 8.25 mmol, 1.5 eq) 및 DIEA(1.42 g, 1.92 mL, 11.0 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 진공에서 조질 반응 혼합물을 농축하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL) 내로 붓고 수성 10% Na2CO3(2 x 20 mL) 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 무색 점성 오일(2.48 g, 96%)을 수득하였다.
B) (S)-2-[3-클로로-4-((S)-피롤리딘-3-설폰일)-페닐]-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
100 mL 환저 플라스크 내에서, (S)-3급-부틸 3-(2-클로로-4-((S)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)페닐설폰일)피롤리딘-1-카복실레이트 및 실시예 61A(2.58 g, 5.49 mmol, 1.0 eq)를 다이클로로메탄(20 mL)과 합하여 연갈색 용액을 수득하였다. TFA(10.4 g, 7 mL, 90.9 mmol, 16.6 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 진공에서 톨루엔으로 조질 반응 혼합물을 농축하고, 추가로 정제하지 않고 사용하여 톨루엔을 함유하는 갈색 액체(순도 35%, 조질 물질 5.7 g, 수율 98%)를 수득하였다.
C) 6-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-카보니트릴; 포름산과의 화합물
5 mL MW-관 내에서, (S)-2-(3-클로로-4-((S)-피롤리딘-3-일설폰일)페닐)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진 및 실시예 61B(0.2 g, 189 μmol)을 아세토니트릴(2 mL)과 합하여 연갈색 용액을 수득하였다. 6-클로로피콜리노니트릴(34.1 mg, 246 μmol, 1.3 eq) 및 트라이에틸아민(95.7 mg, 132 μL, 946 μmol, 5 eq)을 첨가하였다. 마이크로파 오븐에서 반응 혼합물을 160℃로 가열하고 30분 동안 교반하였다. 분취용 HPLC로 조질 물질을 정제하여 갈색 고체(42 mg, 43%)를 수득하였다. MS: m/z = 472.3 [M+H]+.
실시예 62
6-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴; 포름산과의 화합물
실시예 61A 내지 61C에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연갈색 고체(55 mg, 40%)를 수득하였다. MS: m/z = 473.3 [M+H]+.
실시예 63
2-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-4-카보니트릴; 포름산과의 화합물
실시예 61A 내지 61C에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연갈색 고체(55 mg, 40%)를 수득하였다. MS: m/z = 473.3 [M+H]+.
실시예 64
6-[3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-3-니트로-피리딘-2-카보니트릴포름산
실시예 61A 내지 61C에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연갈색 고체(55 mg, 40%)를 수득하였다. MS: m/z = 517.3 [M+H]+.
실시예 65
(S)-6-(3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피콜리노니트릴
실시예 61A 내지 61C 및 실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 황색 고체(88 mg, 32%)를 수득하였다. MS: m/z = 382.0861 [M+H]+.
실시예 66
(S)-2-(3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
실시예 61A 내지 61C 및 실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 황색 검(220 mg, 80%)을 수득하였다. MS: m/z = 383.0821 [M+H]+.
실시예 67
(S)-6-(3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피라진-2-카보니트릴
실시예 61A 내지 61C 및 실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 황색 검(90 mg, 33%)을 수득하였다. MS: m/z = 383.0813 [M+H]+.
실시예 68
6-((S)-3-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설폰일}-피롤리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴
실시예 61A 내지 61C에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연갈색 검(24 mg, 20%)을 수득하였다. MS: m/z = 491.2 [M+H]+.
실시예 69
2-((S)-3-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설폰일}-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-카보니트릴
실시예 61A 내지 61C에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연갈색 검(60 mg, 49%)을 수득하였다. MS: m/z = 491.2 [M+H]+.
실시예 70
6-((S)-3-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설폰일}-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카보니트릴
실시예 61A 내지 61C에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연갈색 검(14 mg, 12%)을 수득하였다. MS: m/z = 490.3 [M+H]+.
실시예 71
6-((S)-3-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설폰일}-피롤리딘-1-일)-3-니트로-피리딘-2-카보니트릴
실시예 61A 내지 61C에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 황색 고체(45 mg, 34%)를 수득하였다. MS: m/z = 535.3 [M+H]+.
실시예 72
(S)-6-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피콜리노니트릴
실시예 61A 내지 61C에 대해 기재된 방법과 유사하게, 중간 물질 52E로부터 출발하여 표제 화합물을 제조함으로써 연갈색 고체(4 mg, 1%)를 수득하였다. MS: m/z = 366.0496 [M+H]+.
실시예 73
(S)-2-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
실시예 61A 내지 61C에 대해 기재된 방법과 유사하게, 중간 물질 52E로부터 출발하여 표제 화합물을 제조함으로써 황색 고체(60 mg, 14%)를 수득하였다. MS: m/z = 367.0441 [M+H]+.
실시예 74
(S)-6-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피라진-2-카보니트릴
실시예 61A 내지 61C에 대해 기재된 방법과 유사하게, 중간 물질 52E로부터 출발하여 표제 화합물을 제조함으로써 갈색 오일(63 mg, 13%)을 수득하였다. MS: m/z = 367.0413 [M+H]+.
실시예 75
(S)-2-(3-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
10 mL 환저 플라스크 내에서, (S)-2-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴(실시예 73)(50 mg, 136 μmol, 1 eq)을 아세토니트릴(4 mL)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 1-메틸피페라진(20.7 mg, 22.9 μl, 204 μmol, 1.5 eq) 및 DIEA(35.2 mg, 47.6 μl, 273 μmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 1-메틸피페라진(0.7 eq) 및 DIEA(1 eq)를 첨가하였다. 60℃에서 5시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 추가의 1-메틸피페라진(1 eq) 및 DIEA(1.2 eq)를 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 진공에서 조질 반응 혼합물을 농축하였다. 반응 혼합물을 수성 5% Na2CO3 용액 내로 붓고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 포화 수성 NaCl 용액(1x)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, CH2Cl2/MeOH 98/2)로 조질 물질을 정제하여 연황색 폼(42 mg, 69%)을 수득하였다. MS: m/z = 447.1409 [M+H]+.
실시예 76
(S)-6-(3-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피라진-2-카보니트릴
실시예 75에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연황색 폼(40 mg, 56%)을 수득하였다. MS: m/z = 447.1412 [M+H]+.
실시예 77
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 (2-페닐-사이클로프로필)-아마이드
실시예 52 및 실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연황색 폼(536 mg, 70%)을 부분입체이성질체의 혼합물(1:1)로서 수득하였다. MS: m/z = 542.4 [M+H]+.
실시예 78
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드
실시예 52 및 실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 폼(315 mg, 57%)을 부분입체이성질체의 혼합물(1:1)로서 수득하였다. MS: m/z = 578.2 [M+H]+.
실시예 79
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질아마이드
실시예 52 및 실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 고체(13 mg, 38%)를 수득하였다. MS: m/z = 584.2 [M+H]+.
실시예 80
2-시아노-4-[(S)-3-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질아마이드
실시예 52 및 실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 고체(15 mg, 29%)를 수득하였다. MS: m/z = 584.2 [M+H]+.
실시예 81
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아마이드
실시예 52 및 실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 고체(18 mg, 44%)를 수득하였다. MS: m/z = 560.2 [M+H]+.
실시예 82
2-시아노-4-[(S)-3-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아마이드
실시예 52 및 실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 고체(16 mg, 24%)를 수득하였다. MS: m/z = 560.1 [M+H]+.
실시예 83
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 52 및 실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 고체(10 mg, 42%)를 수득하였다. MS: m/z = 508.1 [M+H]+.
실시예 84
2-시아노-4-[(S)-3-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 52 및 실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 고체(16 mg, 25%)를 수득하였다. MS: m/z = 508.0 [M+H]+.
실시예 85
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드(개체 A)
키랄 HPLC에 의한 실시예 78의 정제 후, 표제 화합물을 순수 거울상체로서 수득하여 연갈색 고체(132 mg, 60%)를 수득하였다. MS: m/z = 578.2 [M+H]+.
실시예 86
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드(개체 B)
키랄 HPLC에 의한 실시예 78의 정제 후, 표제 화합물을 순수 거울상체로서 수득하여 연갈색 고체(32 mg, 15%)를 수득하였다. MS: m/z = 578.2 [M+H]+.
실시예 87
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아마이드
실시예 52 및 실시예 12에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 고체(239 mg, 66%)를 수득하였다. MS: m/z = 590.3 [M+H]+.
실시예 88
카텝신 효소 억제 분석
형광단(fluorophore)을 함유하는 펩티드 기질의 절단에 의해 야기된 형광 강도의 증가를 관찰함으로써 효소 활성을 측정하였다(온전한 펩티드에서는 상기 형광단의 발광이 소멸된다).
분석 완충제: 100 mM 칼륨 포스페이트 pH 6.5, EDTA-Na 5 mM, 트라이톤 X-100 0.001%, DDT 5 mM
효소(모두 1 nM): 인간 및 마우스 카텝신 S, 카텝신 K, 카텝신 B, 카텝신 L
기질(20 μM): Z-Val-Val-Arg-AMC(Z-Leu-Arg-AMC를 사용하는 카텝신 K는 제외)(둘 다 바켐(Bachem)으로부터 입수)
Z = 벤질옥시카보닐
AMC = 7-아미노-4-메틸-쿠마린
최종 부피: 100 μL
여기 360 nm, 발광 465 nm
효소를 96-웰 마이크로타이터 플레이트 내의 물질 희석물에 첨가하고 기질을 사용하여 반응을 개시하였다. 형광 발광을 20분 동안 측정하였고, 상기 시간 동안 억제제의 부재하에 선형 증가가 관찰되었다. 표준 방법으로 IC50을 계산하였다.
인간 카텝신 S, 마우스 카텝신 S, 인간 카텝신 K, 마우스 카텝신 K, 인간 카텝신 B, 마우스 카텝신 B, 인간 카텝신 L 및 마우스 카텝신 L의 억제를 각기 측정하였다. 본 발명의 대표 화합물에 대한 인간 카텝신 S에 대해 수득한 결과를 하기 표에 나타내었다.
상기 분석에서, 본 발명에 따른 화합물은 0.00001 내지 100 μM, 바람직하게는 0.00001 내지 50 μM, 더욱 바람직하게는 0.00001 내지 20 μM의 IC50을 가졌다.
실시예 A
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 정제의 제조를 위해 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
실시예 B
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 캡슐의 제조를 위해 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Claims (31)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 모폴린일, 할로알킬아미노, 알킬옥사다이아졸릴, 하이드록실, 할로피롤리딘일, 아제티딘일, 알킬아미노, 아미노, 시아노알킬아미노, 할로페닐알킬아미노 또는 시아노사이클로알킬아미노이고,
R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 할로겐, 하이드록실, 시아노피라진일옥시, 피라졸릴, 알킬피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다진일, 알킬-6-옥소-6H-피리다진일, 피페라진일, N-알킬피페라진일, 피페리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리딘일, 옥소-옥사졸리딘일, 모폴린일, 옥소-모폴린일, 옥소-피리딘일, 2-옥소-2H-피라진일, 다이플루오로피페리딘일, 할로알킬피페리딘일, 피페리딘일알콕시, 옥세탄일옥시, 알킬피라졸릴, 할로피리딘일, 알킬피리딘일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로페닐, 알킬카보닐아미노사이클로알킬알킬, 할로알킬피페라진일, 알킬아미노, 알콕시알킬피페라진일, 사이클로알킬피페라진일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a] 피라진-7-일, 알킬이미다졸릴, 아제티딘일, 사이클로알킬피페라진일, 알킬이미다졸릴, 알콕시알콕시, 이미다조[4,5-c]피리딘일, 알킬피페라진일, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진일, 할로아제티딘일, 피리미딘일 및 알켄일옥시로부터 선택되고,
A1은 -CH2-, 카보닐, -C(O)O- 이거나, 또는 부재하고,
A2는 질소 또는 CR7이고,
A3은 질소 또는 CR8이고,
A4는 질소 또는 CR9이고,
R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록실, 할로알킬아미노카보닐; 할로페닐알킬아미노카보닐, 페닐사이클로알킬아미노카보닐, 할로알킬페닐알킬아미노카보닐, 할로페닐사이클로알킬아미노카보닐 또는 할로페닐사이클로알킬알킬아미노카보닐이고,
R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 하이드록실이거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 치환된 피롤리딘을 형성하고, 이때 치환된 피롤리딘은 할로알킬 또는 포르밀로 N-치환된 피롤리딘이고,
R9는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 니트로이거나, 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성한다. - 제 1 항에 있어서,
R7이 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 하이드록실이고,
R8이 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 하이드록실이거나, 또는
R7 및 R8이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
R9가 수소, 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이거나, 또는
R8 및 R9가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하는,
화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 수소 또는 아미노인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R2, R3, R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 할로알킬, 시아노피라진일옥시, 알킬피페라진일, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진일, 할로알콕시, 피라졸릴, 사이클로알킬피페라진일, 이미다졸릴 및 알콕시알콕시로부터 선택된, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R2 및 R6이 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R2 및 R6 중 하나가 할로겐 또는 할로알킬이고, 다른 하나는 수소인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R2 및 R6 중 하나가 클로로 또는 트라이플루오로메틸이고, 다른 하나는 수소인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R3 및 R5가 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R3 및 R5가 독립적으로 수소, 클로로 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R3 및 R5가 모두 수소인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R4가 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노피라진일옥시, 알킬피페라진일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 할로알콕시, 피라졸릴, 사이클로알킬피페라진일, 이미다졸릴 또는 알콕시알콕시인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R4가 수소, 할로겐, 알킬피페라진일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 할로알콕시, 피라졸릴, 사이클로알킬피페라진일 또는 알콕시알콕시인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R4가 수소, 할로겐, 메틸피페라진일, 3급-부틸피페라진일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 트라이플루오로에틸옥시, 트라이플루오로프로필옥시, 피라졸릴, 사이클로프로필피페라진일 또는 메톡시에톡시인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
A1이 부재하거나 또는 카보닐인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
A2가 CR7인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
A3가 CR8인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
A4가 질소인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R7이 수소인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R8이 수소, 알킬 또는 할로알킬인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R8이 트라이플루오로메틸인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R9이 수소인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
6-[(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴,
(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터,
6-[3-(4-하이드록시-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴,
6-[3-({4-[(6-시아노피라진-2-일)옥시]페닐}설폰일)피롤리딘-1-일]피라진-2-카보니트릴,
(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산,
(2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터,
6-[(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-카보니트릴,
6-[(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴,
6-[(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴,
(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-(6-시아노-피라진-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-[(S)-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(2R,4S)-2-하이드록시메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-메틸-6-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
5-트라이플루오로메틸-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
5-플루오로-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
5-하이드록시-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(2R,4S)-2-모폴린-4-일메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
2-[(2R,4S)-2-모폴린-4-일메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-4-카보니트릴,
4-[(2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(R)-3-(2-브로모-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-[(2S,4S)-2-(아제티딘-1-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아마이드,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 다이에틸아마이드,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아마이드,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아마이드,
4-[(2S,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드,
(2S,4S)-1-(2-시아노-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필아마이드,
4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘-2-카보니트릴,
5-메틸-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
4-트라이플루오로메틸-6-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
(S)-1-(2-시아노-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-{(S)-3-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
4-{(S)-3-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-2-시아노-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-포르밀-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카보니트릴,
6-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리딘-2-카보니트릴, 포름산과의 화합물,
6-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피라진-2-카보니트릴, 포름산과의 화합물,
2-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-4-카보니트릴, 포름산과의 화합물;
6-[3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-3-니트로-피리딘-2-카보니트릴포름산,
(S)-6-(3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피콜리노니트릴,
(S)-2-(3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴,
(S)-6-(3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피라진-2-카보니트릴,
6-((S)-3-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설폰일}-피롤리딘-1-일)-피라진-2-카보니트릴,
2-((S)-3-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설폰일}-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-카보니트릴,
6-((S)-3-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설폰일}-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카보니트릴,
6-((S)-3-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설폰일}-피롤리딘-1-일)-3-니트로-피리딘-2-카보니트릴,
(S)-6-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피콜리노니트릴,
(S)-2-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴,
(S)-6-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피라진-2-카보니트릴,
(S)-2-(3-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴,
(S)-6-(3-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐설폰일)피롤리딘-1-일)피라진-2-카보니트릴,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 (2-페닐-사이클로프로필)-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드,
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드, 및
2-시아노-4-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-5-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아마이드
로부터 선택되는, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
4-트라이플루오로메틸-6-[(S)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-피리미딘-2-카보니트릴,
(S)-1-(2-시아노-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-[(S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-피롤리딘-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴,
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴, 및
4-{(S)-3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-1-일}-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보니트릴
로부터 선택되는, 화합물. - 염기의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
[화학식 A]
[화학식 B]
상기 식에서,
A1 내지 A4 및 R1 내지 R6은 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제 24 항의 제조 방법에 따라 제조된 화합물.
- 시안화물 공급원 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 C의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
[화학식 C]
상기 식에서,
A1 내지 A4 및 R1 내지 R6은 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
R10은 클로로, 플루오로 또는 메틸설폰일이다. - 제 26 항의 제조 방법에 따라 제조된 화합물.
- 삭제
- 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 이벤트의 감소, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증 또는 노인성 황반변성의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
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