ES2512445T3 - Derivados de pirrolidina utilizados como inhibidores de la catepsina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** en la que: R1 es hidrógeno, alquilo, morfolinilo, haloalquilamino, alquiloxadiazolilo, hidroxilo, halopirrolidinilo, azetidinilo, alquilamino, amino, cianoalquilamino, halofenilalquilamino o cianocicloalquilamino; R2, R3, R4, R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalquiloxi, halógeno, hidroxilo, cianopiraziniloxi, pirazolilo, alquilpirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo- 6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2Hpirazinilo, difluorpiperidinilo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi, oxetaniloxi, alquilpirazolilo, halopiridinilo, alquilpiridinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halofenilo, alquilcarbonilaminocicloalquilalquilo, haloalquilpiperazinilo, alquilamino, alcoxialquilpiperazinilo, cicloalquilpiperazinilo, hexahidropirrolo[1,2- a]pirazinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7-ilo, alquilimidazolilo, azetidinilo, cicloalquilpiperazinilo, alquilimidazolilo, alcoxialcoxi, imidazo[4,5-c]piridinilo, alquilpiperazinilo, hexahidropirrolo[ 1,2-a]pirazinilo, haloazetidinilo, pirimidinilo y alqueniloxi; A1 es -CH2-, carbonilo, -C(O)O- o está ausente; A2 es nitrógeno o CR7; A3 es nitrógeno o CR8; A4 es nitrógeno o CR9; R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, haloalquilaminocarbonilo; halofenilalquilaminocarbonilo, fenilcicloalquilaminocarbonilo, haloalquilfenilalquilaminocarbonilo, halofenilcicloalquilaminocarbonilo o halofenilcicloalquilalquilaminocarbonilo; R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o hidroxilo; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o pirrolidinilo sustituido, dicho pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo N-sustituido con haloalquilo o formilo; R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o nitro; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde "alquilo", solo o en comnbinación, es un grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono; "cicloalquilo", solo o en combinación, es un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono; y "alcoxi", solo o en combinación, es un grupo de la fórmula alquil-O-.
Description
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Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc.
5 Los adyuvantes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las sustancias semisólidas y los polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la 10 sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los adyuvantes idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
15 Los adyuvantes idóneos para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos, etc.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar 20 la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo terapéuticamente inerte. 25 La invención se ilustrará ahora con los siguientes ejemplos.
Ejemplos
30 Ejemplo 1 6-[(2S,4S)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(morfolina-4-carbonil)-pirrolidin-1-il]-pirazina-2-carbonitrilo
N O
N O
Cl
SO
O A) (2S,4R)-4-(3-nitro-bencenosulfoniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo
O
O O O
O N O
O
35 Se disuelve el (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (5,0 g) en DCM (50 ml) y se le añade el cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (4,8 g). Se enfría esta solución a 5ºC y se le añade cuidadosamente la TEA (8,52 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 18 h. Se extrae la mezcla reaccionante con HCl acuoso 0,1 N (50 ml), una solución acuosa de Na2CO3 (50 ml) y salmuera (50 ml). Se seca la fase orgánica con Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose un sólido amorfo ligeramente marrón (9,05 g). EM: m/z =
B) (2S,4S)-4-(2-cloro-fenilsulfanil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo
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F
S
F
OH
O
F
N
N
N A) (2R,4R)-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silanil-oximetil]-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el (2R,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (3,8 g) en DMF (25 ml). Se le
5 añaden por goteo a 0ºC el imidazol (1,79 g) y el texildimetilclorosilano (3,75 g). Después, se deja calentar la mezcla reaccionante a 25ºC. Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 3 h más. Se diluye la mezcla reaccionante con n-hexano (50 ml) y se extrae con una solución acuosa de ácido cítrico (al 10%, 50 ml) y salmuera (50 ml). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un aceite ligeramente marrón (5,94 g; 94%). EM: m/z = 360,3; 260,2 [M+H]+.
10 B) (2R,4R)-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silanil-oximetil]-4-(3-nitro-bencenosulfoniloxi)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O
N
O
S
O
O
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 15A (5,94 g) de modo similar al método descrito en el ejemplo 1A, formándose un aceite marrón (9,3 g; 99%) EM: m/z = 545,3; 489,3; 445,4 [M+H]+.
C) (2R,4S)-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silanil-oximetil]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
F
S imagen62
F
O
O
F
N O
O
20 Se obtiene el compuesto del ejemplo 15C a partir del compuesto del ejemplo 15B (9,3 g) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 1B y 1C, en forma de sólido ligeramente amarillo (2 pasos, 7,4 g; rendimiento total = 73%) EM: m/z = 552,4; 496,2; 542,2 [M+H]+.
25 D) [(2R,4S)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-il]-metanol
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Se disuelve el compuesto del ejemplo 42 (100 mg) en DMA (2 ml). Se les añaden el carbonato de cesio (150 mg) y el (S)-trifluorisopropanol (52 mg). Se agita la mezcla reaccionante en el horno de microondas a 80ºC durante 30 min. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose un sólido incoloro (27 mg; 22%). EM: m/z = 529,1 [M+H]+.
Ejemplo 47 4-[(S)-3-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo
FF F
N
Cl O
S O N
N
10 Se obtiene el compuesto del ejemplo 47 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 46, formándose un sólido incoloro (21 mg; 21%). EM: m/z = 483,1 [M+H]+.
Ejemplo 48 4-{(S)-3-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo
FF F
N N
N N
Cl O S
O
N
N
15
Se obtiene el compuesto del ejemplo 48 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 43, formándose un sólido blanco (14 mg; 11%). EM: m/z = 541,4 [M+H]+.
20 Ejemplo 49 4-{(S)-3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benceno-sulfonil]-pirrolidin-1-il}-6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo
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N
F
F
N
N
F
O N
F A) Síntesis de la (2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido 2,4-dicloro-pirimidina-5-carboxílico
O Cl
5 Se disuelve el cloruro de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonilo (1 g, 5 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml) y se le añaden la 2,2,2trifluoretilamina (515 mg, 5 mmoles) y la trietilamina (1,31 ml, 9 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 2 h. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash, obteniéndose un sólido blanco (780 mg, 60 %). EM: m/z = 271,9 [M-H]-.
10 B) (R)-3-(3-nitro-bencenosulfoniloxi)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O
O
Se disuelve el (R)-(-)-N-Boc-3-pirrolidinol (25 g, 134 mmoles) en CH2Cl2 (250 ml) y se le añade el Nos-Cl (31,36 g, 142 mmoles). Se enfría la solución a 0ºC y se le añade lenta y cuidadosamente por goteo la TEA (55,5 ml, 401
15 mmoles) a través de un embudo. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 18 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa de Na2CO3 al 10% y una solución acuosa de HCl 0,1 N. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un aceite marrón oscuro (39,8 g, 80 %). EM: m/z = 373,1 [M+H]+.
20 C) (S)-3-(2-cloro-4-fluor-fenilsulfanil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el compuesto del ejemplo 52B) (39,8 g, 107 mmoles) en propionitrilo (500 ml) y se le añade el 2-cloro-4fluortiofenol (26,07 g, 160 mmoles). Después se le añade cuidadosamente la TEA (29,6 ml). Se agita la mezcla
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N
O imagen109 N
OH
N
Cl O S O
N H
N
A) (S)-3-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O
Cl S O
H N N
En un matraz de fondo redondo y 50 ml de capacidad se introducen el (S)-3-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)-pirrolidina-1
5 carboxilato de tert-butilo y el compuesto del ejemplo 52D) (2 g, 5,5 mmoles, 1 equiv.) con acetonitrilo (20 ml), formándose una solución ligeramente amarilla. Se le añaden la (S)-octahidropirrolo[1,2-a]pirazina (1,04 g, 8,25 mmoles, 1,5 equiv.) y la DIEA (1,42 g, 1,92 ml, 11,0 mmoles, 2 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante durante 15
h. Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC y se agita durante 5 h. Se concentra con vacío la mezcla reaccionante en bruto. Se vierte la mezcla reaccionante sobre EtOAc (25 ml) y se extrae con una solución acuosa de Na2CO3 al
10 10% (2 x 20 ml) y salmuera. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose un aceite viscoso incoloro (2,48 g, 96%).
B) (S)-2-[3-cloro-4-((S)-pirrolidina-3-sulfonil)-fenil]-octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina
15 En un matraz de fondo redondo y 100 ml de capacidad se introducen el (S)-3-(2-cloro-4-((S)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenilsulfonil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo y el compuesto del ejemplo 61A) (2,58 g, 5,49 mmoles, 1,0 equiv.) con diclorometano (20 ml), formándose una solución ligeramente marrón. Se le añade el TFA (10,4 g, 7 ml, 90,9 mmoles, 16,6 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h. Se concentra con vacío la
20 mezcla reaccionante en bruto en tolueno y se emplea sin más purificación, obteniéndose un líquido marrón que contiene tolueno (pureza del 35%, 5,7 g de material en bruto, rendimiento = 98%).
C) 6-[(S)-3-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-piridina-2-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico
N
O
N
Cl
O
S
O
N
H
N
- 56
Claims (4)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 Cl(B);(b) la reacción de un compuesto de la fórmula (C)R10imagen6 A4imagen7 A3 A2Nimagen8 imagen9 A1 NR1OR2SOimagen10 R3R6imagen11 R4R5(C)5 en presencia de una fuente de cianuro y de una base; en las que de A1 a A4 y de R1 a R6 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 y en las que R10 es cloro, flúor o metilsulfonilo. - 25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 para el uso como sustancia 10 terapéuticamente activa.
- 26. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 para el uso como sustancia terapéuticamente activa destinada al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la15 enfermedad renal crónica, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética o la degeneración macular propia de la edad.
- 27. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 y un vehículo terapéuticamente inerte.- 70
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