MX2013004667A - Derivados de pirrolidina usados como inhibidores de catepsina. - Google Patents

Derivados de pirrolidina usados como inhibidores de catepsina.

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Abstract

La invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) (Ver Formula) en la que de A1 a A4 y de R1 a R6 tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones. El compuesto de la fórmula (I) puede utilizarse como medicamento.

Description

DERIVADOS DE PIRROLIDINA USADOS COMO INHIBIDORES DE CATEPSINA DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia y/o profilaxis de un mamífero y, en particular, a compuestos que son inhibidores preferentes de la cisteína-proteasa catepsina, en especial de la cisteína-proteasa catepsina S o L.
La invención se refiere en particular a un compuesto de la fórmula (I) en la que: R1 es hidrógeno, alquilo, morfolinilo, haloalquilamino, alquiloxadiazolilo, hidroxilo, halopirrolidinilo, azetidinilo, alquilamino, amino, cianoalquilamino, halofenilalquilamino o cianocicloalquilamino; ' R2, R3, R4, R5 y R6 se eligen con independencia entre Ref 240246 hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, halo-alquiloxi , halógeno, hidroxilo, cianopiraziniloxi , pirazolilo, alquilpirazolilo, imidazolilo, benzoiraidazolilo, 6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi , oxetaniloxi, alquilpirazolilo, halopiridinilo, alquilpiridinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halofenilo, alquilcarbonilaminocicloalquilalquilo, haloalquilpiperazinilo, alquilamino, alcoxialquilpiperazinilo, cicloalquilpiperazinilo, hexahidropirrolo [1 , 2-a] pirazinilo, 5 , 6-dihidro-8H- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7-ilo, alquilimidazolilo, azetidinilo, cicloalquilpiperazinilo, alquilimidazolilo, alcoxialcoxi, imidazo [4 , 5-c] piridinilo, alquilpiperazinilo, hexahidro-pirrolo [1 , 2-a] pirazinilo, haloazetidinilo, pirimidinilo y alqueniloxi ; A1 es -CH2-, carbonilo, -C(0)0- o está ausente; A2 es nitrógeno o CR7, A3 es nitrógeno o CR8 A4 es nitrógeno o CR9 R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, haloalquilaminocarbonilo; halofenilalquilaminocarbonilo, fenilcicloalquilaminocarbonilo, haloalquilfenilalquilaminocarbonilo, halofenilcicloalquilaminocarbonilo o halofenilcicloalquilalquilaminocarbonilo; R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o hidroxilo; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o pirrolidinilo sustituido, el pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo N-sustituido con haloalquilo o formilo; R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o nitro; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención son inhibidores preferentes de la cisteína-proteasa catepsina (Cat) , en particular de la catepsina S o catepsina L y por ello son útiles para tratar enfermedades metabólicas, por ejemplo la diabetes, la aterosclerosis , el aneurismo aórtico abdominal, las enfermedades arteriales periféricas, el cáncer, y para la reducción de los episodios cardiovasculares en las enfermedades renales crónicas, la glomerulonefritis , la degeneración macular propia de la edad, la nefropatía diabética y la retinopatía diabética. Además son trastornos indicados que se puedan tratar con un inhibidor de la catepsina S las enfermedades de índole inmune, por ejemplo la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple, el síndrome de Sjorgen, el lupus eritematoso, el dolor neuropático, la diabetes de tipo I, el asma, la alergia y las enfermedades inmunes afines de la piel. Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) y sus sales antes mencionadas de por sí y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la obtención de los compuestos, compuestos intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen los compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, el uso de los compuestos y sales para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades, en especial para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis , el aneurismo aórtico abdominal, las enfermedades arteriales periféricas, el cáncer, la reducción de los episodios cardiovasculares en las enfermedades renales crónicas y la nefropatía diabética, y el uso de los compuestos y sales para la producción de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, las enfermedades arteriales periféricas, el cáncer, la reducción de los episodios cardiovasculares en las enfermedades renales crónicas y la nefropatía diabética.
Las catepsinas de los mamíferos son proteasas de tipo cisteína que intervienen en pasos clave de acontecimientos biológicos y patológicos. Se considera que las catepsinas son dianas que pueden tratarse con fármacos , dado que es viable inhibir la actividad enzimática con moléculas pequeñas y, por ello, y son interesantes para la industria farmacéutica (Bromme, D., 'Papain-like cysteine proteases' , Curr. Protoc . Protein Sci., capítulo 21, unidad 21-2, 2001; Roberts, R. , ' Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins' , Drug News Perspect. 18^ (10), 605-14, 2005) .
La catepsina S se expresa principalmente en células que presentan antígenos, por ejemplo macrófagos y células dendríticas así como células de músculo liso (Hsing, L.C. y Rudensky, A. Y., 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation' , Immunol. Rev. 207 , 229-41, 2005; Rudensky, A. y Beers, C. , 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res. Found. Workshop (56) , 81-95, 2006) . La catepsina S se expresa débilmente en el tejido arterial normal, pero se observa que su regulación es muy crecida en las arterias ateroscleróticas (Liu, J. y col., ' Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis 186 (2), 411-9, 2006; Sukhova, G.K. y col., 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulatión of their production in smooth muscle cells' , J. Clin. Invest. 102 (3), 576-83, 1998).
Los datos preclínicos sugieren que la función de la catepsina S es crítica para la aterosclerosis , ya que los ratones deficientes en catepsina S tienen un fenotipo de aterosclerosis reducido, cuando se someten a los modelos apropiados para ratones. En los ratones deficientes en LDL-Rec se. ha observado una acumulación reducida de lípidos, la rotura de las fibras de elastina y la inflamación arterial crónica. En los ratons deficientes de APO.-E se ha observado una reducción significativa de los episodios agudos de ruptura de placas . Cuando se introduce una enfermedad renal crónica en la Cat-S de los ratones deficientes de APO-E se observa una fuerte reducción de la calcificación acelerada, principalmente como actividad anti-aterosclerótica en arterias y válvulas cardíacas (Aikawa, E. y col., 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease' , Circulation 119 (13), 1785-94, 2009; de Nooijer, R. y col., 'Leukocyte cathepsin S is. a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis ' , Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 29 (2), 188-94, 2009; Rodgers , K.J. y col., ' Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26^ (4), 851-6, 2006; Sukhova y col.', 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J. Clin. Invest. 111 (6), 897-906, 2003). Esto sugiere que un inhibidor potencial de la catepsina S estabilizaría la placa aterosclerótica reduciendo el colapso de la estructura extracelular, reduciendo la velocidad proinflamatoria y reduciendo la calcificación acelerada y, por consiguiente, sus manifiestaciones clínicas.
Estos fenotipos descritos en los modelos de aterosclerosis son consistentes con las funciones celulares ya conocidas de la catepsina S. En primer lugar, la catepsina S interviene en la degradación de la estructura extracelular que estabiliza a la placa. En particular, la catepsina S tiene una potente actividad elatinolítica y puede ejercerla a pH neutro, un rasgo que distingue la catepsina S de las demás catepsinas. En segundo lugar, la catepsina S es la principal proteasa que interviene en el procesado de antígenos, en particular en la rotura de la cadena invariable de células que presentan antígenos, lo cual se traduce en una contribución reducida de las células T a la inflamación crónica del tejió aterosclerótico . La inflamación elevada se traduce en una mayor lesión oxidante y proteolítica de los tejidos y, por consiguiente, en la desestabilización de la placa (Cheng, X.W. y col., 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am. J.
Pathol. 164 (1), 243-51, 2004; Driessen, C. y col., 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells', J. Cell. Biol . 147 (4), 775-90, 1999; Rudensky, A. y Beers, C. , 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation' , Ernst Schering Res. Found. Workshop, (56), 81-95, 2006).
Las propiedades antiinflamatorias y antielastinolíticas de un inhibidor de la cat S lo convierten en una diana destacada en el caso de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Williams, A.S. y col., 'Role of cathepsin S in ozone- induced airway hyperresponsiveness and inflammation' , Pulm. Pharmacol. Ther. 22 (1) , 27-32, 2009). Además, debido a sus funciones extracelulares en la degradación de la estructura o matriz, la inhibición de la catepsina S tendrá también su impacto en la formación de neoíntima y en la angiogénesis (Burns-Kurtis , C.L. y col., 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit' , Cardiovasc . Res. 62 (3), 610-20, 2004; Cheng, X.W. y col., 1 Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cat epsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am. J. Pathol. 164 (1), 243-51, 2004; Shi , G.P. y col., 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth' , Circ . Res. 92 (5), 493-500, 2003; Wang, B. y col., 'Cathepsin S controls angiogénesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J. Biol . Chem. 281 (9), 6020-9, 2006). Un inhibidor de la catepsina S podría ser, pues, útil para diversos planteamientos patológicos distintos.
La catepsina S desempeña también un papel en la reducción del crecimiento tumoral y de la invasión de células tumorales, tal como ha descrito Roberta E. Burden en Clin. Cáncer Res. 15(19), 2009. Además, los ratones "knock out" de catepsina S nefrectomizados presentan . una reducción significativa de la calcificación arterial si se comparan con los ratones nefrectomizados de tipo salvaje. Esto indica que la inhibición de la catepsina S puede tener un efecto beneficioso en la reducción de los episodios cardiovasculares en pacientes de enfermedades renales crónicas (Elena Aikawa, Circulation 1785-1794, 2009).
La catepsina L posee un perfil de expresión más amplio que la catepsina S y se han publicado datos que sugieren un rol de la catepsina L en la aterosclerosis, p.ej. los ratones deficientes en LDLrec & Cat-L presentan un fenotipo ateroscleróstico reducido (Kitamoto, S. y col., 'Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice' , Circulation 115 (15), 2065-75, 2007). Además, se ha sugerido que la Cat L interviene en el síndrome metabólico, ya que controla la adipogénesis y la tolerancia de la glucosa periférica. En las enfermedades renales se ha descrito que la catepsina L regula la función de los podocitos mediante el proceso proteolítico de la dinamina y, de este modo, de la proteinuria (Sever, S. y col., ' Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease' , J. Clin. Invest. 117 (8), 2095-104, 2007).
El remodelado de los tejidos, la degradación de la estructura extracelular, la generación de neuropéptidos activos y los roles en la presentación de antígenos en las células epiteliales del timo son actividades celulares que se han descrito para la catepsina L (Funkelstein y col., 2008; Rudensky y Beers, 2006) .
En la presente descripción, el término "alquilo" , solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo Ci-Ce de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y tert-butilo.
El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con preferencia un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C8 son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos preferidos son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Son especialmente preferidos el ciclopropilo y el ciclobutilo. Es más preferido el ciclopropilo.
El término "alcoxi" , solo o en combinación, significa a grupo de la fórmula alquil-O-, en la que el término "alquilo" tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi .
El término "cicloalquiloxi" , solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula cicloalquil-O- , en la que el término "cicloalquilo" tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo el ciclobutiloxi , ciclopentiloxi o ciclohexiloxi .
El término "feniloxi", solo o en combinación, significa un grupo fenil-O- .
El término "oxi" , solo o en combinación, significa el grupo -O- .
El término "halógeno" o "halo" , solo o en combinación, significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia el flúor, cloro o bromo, con mayor preferencia el flúor y el cloro .
Los términos "haloalquilo" , "halocicloalquilo" y "halo-alcoxi" , solos o en combinación, indican un grupo .alquilo, un grupo cicloalquilo y un grupo alcoxi, que llevan por lo menos un halógeno, con preferencia de uno a cinco halógenos. El fluoralquilo es un grupo alquilo sustituido por lo menos por un átomo de flúor, sustituido con preferencia de una a cinco veces por un átomo de flúor. Los haloalquilos preferidos son el trifluormetilo, trifluoretilo y trifluorpropilo .
Los términos "halofenilo" , "halopirrolidinilo" , "halopiridinilo" y "haloazetidinilo" , solos o en combinación, indican un grupo fenilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piridinilo y un grupo azetidinilo sustituidos por lo menos por un halógeno, pero sustituidos con preferencia de una a tres veces por halógeno.
Los términos "hidroxilo" e "hidroxi" , solos o en combinación, significan el grupo -OH.
El término "carbonilo" , solo o en combinación, significa el grupo -C (0) - .
El término "carboxi" , solo o en combinación, significa el grupo -COOH.
El término "amino" , solo o en combinación, significa el grupo amino primario ( -NH2) , el grupo amino secundario (-NH-) , o el grupo amino terciario (-N-) .
El término "formilo" , solo o en combinación, significa el grupo HC (0) - .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres y que además no son moltas en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o similares, con preferencia el ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Estas sales pueden obtenerse además por reacción de una base inorgánica o de una base orgánica con un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales sódica, potásica, de litio, amónica, cálcica, magnésica y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por . ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula (I) puede presentarse también en forma de ion bipolar (zwitterión) . Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula (I) son las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metanosulfónico .
Si uno de los materiales de partida o compuestos de la fórmula (I) contiene uno o más grupos funcionales, que no son estables o son reactivos en las condiciones aplicadas en uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores apropiados (descritos p.ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 3a ed. , 1999, Wiley, Nueva York) antes de realizar el paso crítico, aplicando para ello métodos ya conocidos en la técnica. Los grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis aplicando métodos estándar ya conocidos de la bibliografía técnica. Los ejemplos de grupos protectores son el tert-butoxicarbonilo (Boc) , el carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc) , el carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc) , el carbobenciloxi (Cbz) y el p-metoxibenciloxi-carbonilo ( oz) .
El compuesto de la fórmula (I) puede contener varios centros asimétricos y puede estar presente en forma de enantiomeros ópticamente puros, mezclas de enantiomeros, por ejemplo racematos, o mezclas de diastereoisómeros , racematos diastereoisómeros y mezclas de racematos diastereoisómeros.
El término "átomo de carbono asimétrico" indica un átomo de carbono que tiene cuatro sustituyentes diferentes. Según la convención de Cahn-Ingold-Prelog, un átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración "R" o "S" .
La invención se refiere en particular a un compuesto de la fórmula (I) , en la que: R1 es hidrógeno, alquilo, morfolinilo, haloalquilamino, alquiloxadiazolilo, hidroxilo, halopirrolidinilo, azetidinilo, alquilamino, amino, cianoalquilamino, halofenilalquilamino o cianocicloalquilamino; R2, R3, R4, R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, halo-alquiloxi , halógeno, hidroxilo, cianopiraziniloxi , pirazolilo, alquilpirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo., morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi , oxetaniloxi, alquilpirazolilo, halopiridinilo, alquilpiridinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halofenilo, alquilcarbonilaminocicloalquilalquilo, haloalquilpiperazinilo, alquilamino, alcoxialquilpiperazinilo, cicloalquilpiperazinilo, hexahidropirrolo [1, 2-a] -pirazinilo, 5, 6-dihidro-8H- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7-ilo, alquilimidazolilo, azetidinilo, cicloalquilpiperazinilo, alquilimidazolilo, alcoxialcoxi, imidazo- [4 , 5-c] iridinilo, alquilpiperazinilo, hexahidro-pirrólo [1, 2-a] pirazinilo, halo-azetidinilo, pirimidinilo y alqueniloxi; A1 es -CH2-, carbonilo, -C(0)0- o está ausente; A2 es nitrógeno o CR7; A3 es nitrógeno o CR8; A4 es nitrógeno o CR9; R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o hidroxilo; R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o hidroxilo; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloálquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o halógeno; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la definición de R1, alquilo es por ejemplo metilo o etilo. En la definición de R1, haloalquilamino es por ejemplo trifluoretilamino o trifluorpropilamino. En la definición de R1, alquiloxadiazolilo es por ejemplo dimetiloxadiazolilo. En la definición de R1, halopirrolidinilo es por ejemplo difluorpirrolidinilo . En la definición de R1, alquilamino es por ejemplo etilamino, propilamino o dimetilamino . En la definición de R1, cianoalquilamino es por ejemplo cianometilamino . En la definición de R1, halofenilalquilamino es por ejemplo fluorfenilmetilamino . En la definición de R1, cianocicloalquilamino es por ejemplo cianociclopropilamino .
La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es hidrógeno, metilo, etilo, morfolinilo, trifluoretilamino, trifluorpropilamino, dimetiloxadiazolilo, hidroxilo, difluorpirrolidinilo, azetidinilo, etilamino, propilamino, dimetilamino, amino, cianometilamino, fluorfenilmetilamino o cianociclopropilamino.
Un compuesto especial según la invención es un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es hidrógeno o amino.
Otro compuesto especial según la invención es un compuesto de la fórmula (I) , en la que R2, R3 , R4, R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, haloalquilo, cianopiraziniloxi , alquilpiperazinilo, hexahidro-pirrolo [1 , 2-a] pirazinilo, haloalquiloxi , .pirazolilo, cicloalquilpiperazinilo, imidazolilo y alcoxialcoxi .
Otro compuesto especial según la invención es un compuesto de la fórmula (I) , en la que R2 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, halógeno y haloalquilo.
Un compuesto de la fórmula (I), en la que uno de R2 y R6 es halógeno o haloalquilo y el otro es hidrógeno es otra forma especial de ejecución de la invención.
Un compuesto de la fórmula (I), en la que uno de R2 y R6 es cloro o trifluormetilo y el otro es hidrógeno es otra forma especial de ejecución de la invención.
Otro compuesto especial adicional de la invención es un compuesto de la fórmula (I) , en la que R3 y R5 se eligen con independencia entre hidrógeno, halógeno y haloalquilo.
Además, un compuesto especial de la invención es un compuesto de la fórmula (I) , en la que R3 y R5 se eligen con independencia entre hidrógeno, cloro y trifluormetilo.
Además, un compuesto especial de la invención es también un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 y R5 son, ambos, hidrógeno.
Un compuesto de la fórmula (I) , en la que R4 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, cianopiraziniloxi , alquilpiperazinilo, hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazinilo, haloalcoxi, pirazolilo, cicloalquilpiperazinilo, imidazolilo o alcoxialcoxi, es una forma de ejecución especial de la invención.
Además, un compuesto de la fórmula (I) , en la que R4 es hidrógeno, halógeno, alquilpiperazinilo, hexahidropirrolo-[1, 2-a] pirazinilo, haloalcoxi, pirazolilo, cicloalquilpiperazinilo o alcoxialcoxi , es otra forma especial de ejecución de la invención.
Además, un compuesto de la fórmula (I) , en la que R4 es hidrógeno, halógeno, metilpiperazinilo, tert-butil-piperazinilo, hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazinilo, trifluoretiloxi, trifluorpropiloxi , pirazolilo, ciclopropilpiperazinilo o metoxietoxi, es otra forma especial de ejecución de la invención.
La invención se refiere también en especial a un compuesto de la fórmula (I) , en la que A1 está ausente o es carbonilo.
La invención se refiere también en especial a un compuesto de la fórmula (I) , en la que A2 es CR7.
Además, la invención se refiere también en especial a un compuesto de la fórmula (I) , en la que A3 es CR8.
Si R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo, entonces un cicloalquilo especial es el ciclopentilo .
Un compuesto de la fórmula (I) , en la que A4 es nitrógeno es otro objeto especial de la invención.
Un compuesto de la fórmula (I) , en la que R7 es hidrógeno es otro objeto especial de la invención.
Un compuesto de la fórmula (I) , en la que R8 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo es otro objeto especial de la invención.
La invención se refiere también en especial a un compuesto de la fórmula (I) , en la que R8 es trifluormetilo .
La invención se refiere también en especial a un compuesto de la fórmula (I), en la que R9,es hidrógeno.
Si R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo, entonces un cicloalquilo especial es el ciclopentilo.
Los compuestos especiales de la fórmula (I) pueden elegirse entre: 6- [ (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (morfolina-4-carbonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo; (2S, S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- ( 6 -ciano-pirazin-2 -il) -pirrolidina-2 -carboxilato de metilo; 6- [3- (4 -hidroxi-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo; 6- [3- ( {4- [ (6-cianopirazin-2-il) oxi] fenil} sulfonil) pirrolidin-l-il] pirazina-2-carbonitrilo; ácido (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2-carboxílico; (2, 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2- carboxílico; (2R, S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2-carboxilato de etilo; 6- [ (S) -3- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -piridina-2-carbonitrilo; 6- [ (S) -3- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo; 6- [ (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (morfolina-4-carbonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo; (2,2,2-trifluor-etil) -amida del ácido (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2 -carboxílico; 4- [ (S) -3- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (5-metil- [1, 3 ,4] -oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (2R, 4S) -2-hidroximetil-4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4-metil-6- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo ; 5-trifluormetil-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 5-fluor-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 5-hidroxi-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (2R, 4S) -2-morfolin-4-ilmetil-4- (2-trifluormetil-benceno-sulfonil) -pirrolidin-1- il] -pirimidina-2 -carbonitrilo; 2- [ (2R, S) -2-morfolin-4-ilmetil-4- (2-trifluormetil-benceno-sulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-4 -carbonitrilo; 4-[(2R,4S)-2- (3, 3-difluor-pirrolidin-1-ilmetil) -4- (2-tri-fluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (2 , 3-dicloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (R) -3- (2-bromo-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (3-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo,· (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4 -il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico; 4- [ (2S, 4S) -2- (azetidina-l-carbonil) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo ,· ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-l-metil-etil) -amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico; dietilamida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4 - (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico; ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico; amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico; etilamida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico ; cianometil-amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4 -il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico; 4- [ (2S,4S) -2- (3, 3-difluor-pirrolidina-l-carbonil) -4- (2-tri-fluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4-fluor-bencilamida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico; (1-ciano-ciclopropil) -amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico; isopropilamida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico; 4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-1-il] -6 , 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina-2-carbonitrilo; 5-metil-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4-trifluormetil-6- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; amida del ácido (S) -1- (2-ciano-6-trifluormetil-pirimidin- 4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico; 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo; 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (4-metil-piperazin-l-il) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-{ (S) -3- [4- (4-tert-butil-piperazin-l-il) -2-cloro-benceno- sulfonil] -pirrolidin-l-il } -6- rifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo; 4- [ (S) -3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1, 2-a]pirazin-2 -il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-l-metil-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-pirazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4- { (S) -3- [2-cloro-4- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -benceno-sulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina- 2 -carbonitrilo; 4 - { (S) -3 - [2 -cloro-4 - (2,2, 2-trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-imidazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo; 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (2-metoxi-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -2-ciano-pirimidina-5-carboxílico; (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- { (S) -3- [4- (4-tert-butil-piperazin-l-il) -2-cloro-bencenosulfonil] -pirrolidin-1-il } -2-ciano-pirimidina-5-carboxílico; (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- { (S) -3- [2-cloro- 4- (2,2, 2-trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -2-ciano-pirimidina-5-carboxílico; (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- { (S) -3- [2-cloro-4- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -bencenosulfonil] -pirrolidin-1-il} -2-ciano-pirimidina-5-carboxílico; (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-imidazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -2-ciano-pirimidina-5-carboxílico; [2- (4-cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 4-{(S)-3-[4-(4-tert-butil-piperazin-l-il) -2-cloro-bencenosulfonil] - pirrolidin-1-il }-2-ciano-pirimidina-5-carboxllico; 4-{ (S) -3- [2 -cloro-4- (2,2, 2-trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6- (2,2, 2-trifluor-etil) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4 -d] pirimidina-2 -carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-pirazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-d] pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-pirazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-formil-6 , 7-dihidro-5H-pirrólo [3 , 4-d] pirimidina-2-carbonitrilo; 6- [ (S) -3- ( (S) -2-cloro-4 -hexahidro1-pirrólo [1 , 2-a] pirazin-2-il-benceiiosulfonil) -pirrolidin-l-il] -piridina-2-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico; 6- [ (S) -3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1, 2-a] pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico; 2- [ (S) -3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1, 2-a] pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-4 -carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico; 6- [3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1, 2-a] pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -3-nitro-piridina-2-carbo-nitrilo; compuesto con ácido fórmico; (S)-6-(3-(2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-l-il) -picolinonitrilo; (S) -2- (3- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-1- il) -pirimidina-4-carbonitrilo; (S) -6- (3- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-l-il) -pirazina-2 -carbonitrilo; 6- ( (S) -3- {2-cloro-4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -bencenosulfonil} -pirrolidin-l-il) -pirazina-2 -carbonitrilo; 2- ( (S) -3- {2 -cloro-4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -bencenosulfonil} -pirrolidin-l-il) -pirimidina-4 -carbonitrilo ,- 6- ( (S) -3- {2-cloro-4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -bencenosulfonil} -pirrolidin-l-il) -piridina-2 -carbonitrilo; 6- ( (S) -3- {2-cloro-4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -bencenosulfonil} -pirrolidin-l-il) -3 -nitro-piridina-2 -carbonitrilo; (S) -6- (3- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) irrolidin-l-il) -picolinonitrilo; (S) -2- (3- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) pirrolidin-l-il) -pirimidina-4 -carbonitrilo ; (S) -6- (3- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) irrolidin-l-il) -pirazina-2 -carbonitrilo; (S) -2- (3- (2-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilsulfonil) -pirrolidin-l-il) pirimidina-4 -carbonitrilo; (S) -6- (3- (2-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilsulfonil) -pirrolidin-l-il) pirazina-2 -carbonitrilo ; (2-feni -ciclopropil) -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; [2- (4-cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; 4-trifluormetil-bencilamida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5 -carboxílico; 4 - rifluormetil-bencilamida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3-(2, 3-dicloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; [1- (4-fluor-fenil) -ciclopropil] -amida del ácido 2-ciano- 4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; [1- (4-fluor-fenil) -ciclopropil] -amida del ácido 2-ciano-4 - [ (S) -3 - (2 , 3 -dicloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; (2, 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina- 5-carboxílico; (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3-(2, 3-dicloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; [2- (4-cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; [2- (4-cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; y [1- ( -cloro-fenil) -ciclopropilraetil] -amida 2-ciano-4-[ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico .
Además, los compuestos especiales de la fórmula (I) pueden elegirse entre: 4-trifluormetil-6- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo ; amida del ácido (S) -1- (2-ciano-6-trifluormetil-pirimidin- 4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico ; 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (4-metil-piperazin-l-il) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il } -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo; 4-{ (S) -3- [4- (4-tert-butil-piperazin-l-il) -2-cloro-benceno-sulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (S) -3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1, 2-a] pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-{ (S) -3 - [2-cloro-4- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-l-metil-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il } - 6 -trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo,· 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-pirazol-l-il-bencenosulfonil) - pirrolidin-1-il] -6 -trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4- { (S) -3- [2 -cloro-4- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -benceno-sulfonil] -pirrolidin-1-il} -6 -trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (2,2, 2-trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo; y 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (2-metoxi-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il } - 6 -trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo .
Los ' compuestos de la presente invención pueden obtenerse, por ejemplo, por los procedimientos generales de síntesis que se describen a continuación.
En los siguientes esquemas de reacción y descripciones, de R1 a R6 y de A1 a A4 tienen los significados definidos anteriormente para R1 - Rs y A1 - A4 , a menos que se indique otra cosa.
Abreviaturas ACN: acetonitrilo; BOP: hexafluorfosfato de benzotriazolil-N-oxi-tris (dimetil-amino) -fosfonio; B0P-C1: cloruro del ácido bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) -fosfínico; CDI : 1 , 1 ' -carbonildiimidazol ; DABCO: 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano DC : diclorometano; DIEA: diisopropiletilamina; DMA: , N-dimetilacetamida; DMF: ?,?-dimetilformamida; EDCI: N- (3 -dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida, clorhidrato; Fmoc: carbamato de 9-fluorenilmetilo HATU: hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio; HOBT: 1-hidroxibenzotriazol ; LiHMDS: bis (trimetilsilil) amida de litio; mCPBA: ácido 3 -cloroperbenzoico; Mes-Cl: cloruro de mesilo; Na2S04: sulfato sódico MP = N-metilpirrolidinona; Nos-Cl: cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo; PyBOP: hexafluorfosfato de benzotriazol-l-il-oxitri-pirrolidinafosfonio; TEA: trietilamina; TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio; TBTU: terafluorborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrame iluronio; Teoc : carbamato de 2-trimetilsililetilo; TFA: ácido trifluoracético; y THF: tetrahidrofurano; Tos-Cl: cloruro de tolueno-4-sulfonilo.
Esquema de reacción 1 En el esquema de reacción 1: R = metilo, etilo o tert-butilo; R' = metilo, trifluormetilo, 3-nitrofenilo o 4-metilfenilo ; RIO = CN, -SMe o Cl; PG = grupo protector, p.ej. Boc, Fmoc, Cbz o Teoc; Rll y R12 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, haloalquilamino, hidroxialquilo, alquilamino, amino, cianoalquilamino, halofenilalquilamino y cianocicloalquilamino; o Rll y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolinilo, halopirrolidinilo o azetidinilo.
Se hace reaccionar un derivado de 4-hidroxi-prolina apropiado, protegido ortogonalmente, por ejemplo el (2S,4 )-4-hidroxi-pirrolidina-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo o (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidina-l, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo, con un cloruro de sulfonilo, p.ej. el Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl o anhídrido triflico, en presencia de una base, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, etc., para obtener el compuesto 2. Por reacción del compuesto 2 con tioles, en presencia de una base apropiada, por ejemplo el NaH, LiH DS, DIEA, TEA, etc. se obtienen los compuestos de tipo 3. La oxidación del tioéter obtenido se lleva a cabo con un agente oxidante apropiado, por ejemplo H202, Qxone, mCPBA, etc., obteniéndose los compuestos 4. La saponificación del éster se efectúa empleando el LiOH, NaOH en el caso de que R =. metilo, etilo; en el caso de que R = Boc, puede emplearse el TFA o HC1 u otro ácido apropiado, obteniéndose los compuestos 5. La condensación amídica se lleva a cabo en presencia de . uno de los varios reactivos de condensación amídica, por ejemplo el B0P-C1, TBTU, BOP, PyBop, HATO, CDI, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, bicarbonato amónico y dicarbonato de di-tert-butilo, etc., obteniéndose la correspondiente amida 6. Se elimina el grupo protector PG, en el caso de que sea Boc el grupo protector, con TFA, HC1 o ácido fórmico en un disolvente apropiado, por ejemplo el THF, dioxano, CH2C12, etc., obteniéndose los compuestos 7. En el caso de que el PG = Fmoc, se emplea la piperidina para la eliminación. En el caso de que el PG = Cbz, puede emplearse el HBr en ácido acético o efectuarse una hidrogenación catalítica. En el caso de que PG = Teoc, puede emplearse para la eliminación el TBAF, obteniéndose los compuestos 7. Por reacción de los compuestos 7 con . derivados de cloropiridina, cloropirimidina y cloropirazina en presencia de una base apropiada, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2CO3, Cs2C03 y KF, NaF y CsF, etc. se obtienen los compuestos 8. En el caso de que RIO = CN, estos son los compuestos finales. En el caso de que RIO = Cl, los compuestos 8 se hacen reaccionar con una fuente de cianuro, por ejemplo NaCN, KC o cianuro de tetrabutilamonio en presencia de una base apropiada, por ejemplo el DABCO, piridina, TEA, DIEA, obteniéndose los compuestos finales 9. En el caso de que RIO = S-Me, se oxidan los compuestos 8 para formar las correspondientes metilsulfonas 10 con p.ej. H202, Oxone, mCPBA, etc. Finalmente se hacen reaccionar los compuestos 10 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KCN o cianuro de tetrabutilamonio, obteniéndose los compuestos finales 11. Como alternativa pueden transformarse los compuestos 4 en los compuestos 12 por eliminación del grupo protector PG. Se elimina el grupo protector PG, en el caso de que el Boc sea el grupo protector, con TFA, HC1 o ácido fórmico en un disolvente apropiado, por ejemplo el THF, dioxano, CH2C12, etC;, obteniéndose los compuestos 7. En el caso de que PG = Fmoc, se emplea la piperidina para la eliminación, en el caso de que PG = Cbz, se puede emplear el HBr en ácido acético o se puede efectuar una hidrogenación catalítica. En el caso de que PG = Teoc, puede emplearse para la eliminación el TBAF, obteniéndose los compuestos 12. Por reacción de los compuestos 12 con derivados de cloropiridina, cloropirimidina y cloropirazina en presencia de una base apropiada, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2C03, Cs2C03 y KF, NaF y CsF, etc. se obtienen los compuestos 13. La saponificación del éster 13 se lleva a cabo empleando el LiOH, NaOH eri el caso de que R = metilo, etilo; en el caso de que R = Boc, puede emplearse el TFA o HC1 u otro ácido apropiado. La posterior condensación amídica se realiza en presencia de uno de los diversos reactivos de condensación amídica, por ejemplo el BOP-C1, TBTU, BOP, PyBop, HATU, CDI, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, bicarbonato amónico y dicarbonato de di-tert-butilo, etc. , obteniéndose la correspondiente amida 14. En el caso de que RIO = Cl, se hacen reaccionar los compuestos 14 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KC o cianuro de tetrabutilamonio, en presencia de una base apropiada, por ejemplo el DABCO, piridina, TEA, DIEA, obteniéndose los compuestos finales 11. En el caso de que RIO = S-Me, se oxidan los compuestos 14 para formar las correspondientes metilsulfonas 10 con p.ej. H202, Qxone, mCPBA, etc. Finalmente se hacen reaccionar los compuestos 10 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KCN o el cianuro de tetrabutilamonio, obteniéndose los compuestos finales 11.
Esquema de reacción 2 R10 = CN eliminar PG 7 9 8 En el esquema de reacción 2: PG = grupo protector, p.ej. Boc, Fmoc, Cbz o Teoc; R' = metilo, trifluormetilo, 3-nitrofenilo o 4-metilfenilo; RIO = C , -SMe O Cl.
Se hace reaccionar un derivado apropiado de 3-hidroxi-pirrolidina protegida, por ejemplo el (R) -3-hidroxi-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo, con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl o anhídrido tríflico, en presencia de una base por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, etc., para formar el compuesto 2. Por reacción del compuesto 2 con tioles, en presencia de una base apropiada, por ejemplo el NaH, LiHMDS, DIEA, TEA, etc . se obtienen los compuestos de tipo 3. La oxidación del tioéter resultante se · lleva a cabo con un agente oxidante apropiado, p.ej. H202, Qxone, mCPBA, etc., obteniéndose los compuestos 4. Se elimina el grupo protector PG, en el caso de que el Boc sea el grupo protector, con TFA, HC1 o ácido fórmico, en un disolvente apropiado, p.ej. el THF, dioxano, CH2C12, etc., obteniéndose los compuestos 5. En el caso de que PG = Fmoc, se emplea la piperidina para la eliminación, en el caso de que PG = Cbz, puede emplearse el HBr en ácido acético o puede realizarse una hidrogenación catalítica. En el caso de que PG = Teoc, para la eliminación puede emplearse el TBAF, obteniéndose los compuestos 5. Por reacción de los compuestos 5 con derivados de cloropiridina, cloropirimidina y cloropirazina en presencia de una base apropiada, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2C03, Cs2C03 y KF, NaF y CsF, etc. Se obtienen los compuestos 6. En el caso de que RIO = C , estos son los compuestos finales. En el caso de que RIO = Cl, se hacen reaccionar los compuestos 6 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KCN o el cianuro de tetrabutilamonio en presencia de una base apropiada, por ejemplo el DABCO, piridina, TEA, DIEA, obteniéndose los compuestos finales 7. En el caso de que RIO = S-Me, los compuestos 6 se oxidan para formar las correspondientes metilsulfonas 8 con p.ej. ¾<¾, Qxone, mCPBA, etc. Finalmente se hacen reaccionar los compuestos 8 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KCN o el cianuro de tetrabutilamonio, para obtener los compuestos finales 9.
Esquema de reacción 3 9 En el esquema de reacción 3: R = metilo, etilo o tert-butilo; R' = metilo, trifluormetilo, 3 -nitrofenilo o 4-metilfenilo; RIO = CN o Cl; PG = grupo protector, p.ej. Boc, Fmoc , Cbz o Teoc .
Se hace reaccionar un derivado apropiado de 4 -hidroxi-prolina protegida ortogonalmente, por ejemplo el (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo o (2R,4R) -4-hidroxi-pirrolidina-1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo, con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo el Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl o anhídrido tríflico, en presencia de una base, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, etc., para formar el compuesto 2. Por reacción del 2 con tioles en presencia de una base apropiada, por ejemplo el NaH, LiHMDS, DIEA, TEA, etc., se obtienen compuestos de tipo 3. La oxidación del tioéter resultante se lleva a cabo con un agente oxidante apropiado, por ejemplo H202, Oxone, mCPBA, etc., para generar los compuestos 4.
Por reacción de los ésteres 4 con hidrazina hidratada se obtienen los compuestos 5. Para lograr la formación de los derivados 6 de 1 , 3 , 4 -oxadiazol se condensan las hidrazidas 5 con anhídrido acético en presencia de hexacloroetano y un derivado de fosfano, p.ej. trifenil-fosfano, triciclohexil-fosfano. Se elimina el grupo protector PG, en el caso de que el grupo protector sea el Boc, la eliminación se realiza con TFA, HC1 o ácido fórmico en un disolvente apropiado, por ejemplo el THF, dioxano, CH2C12, etc., obteniéndose los compuestos 7. En el caso de que el PG = Fmoc, entonces para eliminarlo se emplea la piperidina; en el caso de que PG = Cbz, para eliminarlo puede utilizarse el HBr en ácido acético o realizarse una hidrogenación catalítica. En el caso de que el PG = Teoc, para eliminarlo puede utilizarse el TBAF, obteniéndose los compuestos 7.
Por reacción de los compuestos 7 con derivados de cloropiridina, cloropirimidina o cloropirazina en presencia de una base apropiada, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2C03, Cs2C03 y KF, NaF y CsF, etc., se obtienen los compuestos 8. En " el caso de que RIO = CN, estos son los compuestos finales. En el caso de que RIO = Cl, se hacen reaccionar los compuestos 8 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KCN o cianuro de tetrabutilamonio, en presencia de una base apropiada, por ejemplo el DABCO, piridina, TEA, DIEA, obteniéndose los compuestos finales 9.
Esquema de reacción 4 En el esquema de reacción 4: PG = grupo protector, p.ej. Boc, Fmoc o Cbz; PG1 = grupo protector, p.ej. texildimetilsililo, trimetilsililo, tert-butildimetilsililo o trifenilsililo; R' = metilo, trifluormetilo, 3-nitrofenilo o 4-metilfenilo; LG = p.ej. Cl o Br; RIO = CN, -SMe o Cl; Rll y R12 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, haloalquilamino, hidroxialquilo, alquilamino, amino, cianoalquilamino, halofenilalquilamino y cianocicloalquilamino; o Rll y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolinilo, halopirrolidinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo o azetidinilo.
Se hace reaccionar un derivado apropiado de la 4-hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidina protegida, por ejemplo el (2R,4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo,* con un cloruro de sililo, por ejemplo el texildimetilclorosilano, trimetilclorosilano o tert-butildimetil-clorosilano en presencia de imidazol, obteniéndose el compuesto 1. Se hace reaccionar el compuesto 1 con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo el Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl o anhídrido tríflico, en presencia de una base, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, etc., formándose el compuesto 2. Por reacción del 2 con tioles en presencia de una base apropiada, por ejemplo el NaH, LiHMDS, DIEA, TEA, etc., se obtienen los compuestos de tipo 3. La oxidación del tioéter resultante se lleva a cabo con un agente oxidante apropiado, por ejemplo ¾<¾, Oxone, mCPBA, etc., obteniéndose los compuestos 4. La eliminación del PG1 se lleva a cabo con una fuente de fluoruro, por ejemplo el TBAF, KF, etc., obteniéndose los compuestos 5. Se hace reaccionar el alcohol 5 con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo el Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl o anhídrido tríflico, en presencia de una base, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, etc., obteniéndose el compuesto 6. Por desplazamiento nucleofilo de los sulfonatos de los compuestos 6 con aminas R11-NH-R12 se obtienen los compuestos 7. Se elimina el grupo protector PG, en el caso de que el grupo protector sea el Boc, la eliminación se realiza con TFA, HCl o ácido fórmico en 'un disolvente apropiado, por ejemplo el THF, dioxano, CH2C12, etc., obteniéndose los compuestos 8. En el caso de que el PG = Fmoc, para eliminarlo se emplea la piperidina; en el caso de que el PG = Cbz, para eliminarlo se emplea el HBr en ácido acético o se realiza una hidrogenación catalítica. Por reacción de los compuestos 8 con derivados de cloropiridina, cloropirimidina o cloropirazina en presencia de una base apropiada, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, a2CQ3, K2CO3, CS2CO3 y KF, NaF y CsF, etc., se obtienen los compuestos 9. En el caso de que el RIO = CN, estos son los compuestos finales. En el caso de que RIO = Cl, se hacen reaccionar los compuestos 9 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KC o cianuro de tetrabutilamonio, en presencia de una base apropiada, por ejemplo el DABCO, piridina, TEA, DIEA, obteniéndose los compuestos finales 10. En el caso de que RIO = S-Me, se oxidan los compuestos 9 para formar las correspondientes metilsulfonas 11 p.ej. con H202, Qxone, mCPBA, etc. Finalmente se hacen reaccionar los compuestos 11 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaC , KCN o cianuro de tetrabutilamonio, obteniéndose los compuestos finales 12.
Esquema de reacción 5 En el esquema de reacción 5: PG = grupo protector, p.ej. Boc, Fmoc o Cbz; RIO = CN, -SMe o Cl; PG1 = grupo protector, p.ej. texildimetilsililo, trimetilsililo, tert-butildimetilsililo o trifenilsililo; R' = metilo, trifluormetilo, 3-nitrofenilo o 4 -metilfenilo; LG = p.ej. Cl o Br.
Se hace reaccionar un derivado apropiado de la 4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina protegida, por ejemplo el (2R, 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo, con un cloruro de sililo, por ejemplo el texildimetilclorosilano, trimetilclorosilano o tert-butil-dimetilclorosilano, en presencia de imidazol, formándose el compuesto 1. Después se hace reaccionar el compuesto 1 es con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo el Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl o anhídrido tríflico, en presencia de una base, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, etc., obteniéndose el compuesto 2. Por reacción del 2 con tioles en presencia de una base apropiada, por ejemplo el NaH, LiHMDS, DIEA, TEA, etc., se generan los compuestos de tipo 3. La oxidación del tioéter resultante se realiza con agente oxidante apropiado, por ejemplo H202, Oxorie, mCPBA, etc., obteniéndose los compuestos 4. La eliminación del PG y PG1 se realiza con un ácido, por ejemplo con el TFA, HC1, ácido metanosulfónico, HBr en ácido acético, etc., obteniéndose los compuestos 5. Por reacción de los compuestos 5 con derivados de cloropiridina, cloropirimidina o cloropirazina en presencia de una base apropiada, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2C03, Cs2C03 y KF, NaF y CsF, etc., se obtienen los compuestos 6. En el caso de que RIO = CN, estos son los compuestos finales. En el caso de que RIO = Cl, se hacen reaccionar los compuestos 6 con una fuente dé cianuro, por ejemplo el NaCN, KCN o cianuro de tetrabutilamonio en presencia de una base apropiada, por ejemplo el DABCO, piridina, TEA, DIEA, obteniéndose los compuestos finales 7. En el caso de que RIO = -S-Me, se oxidan los compuestos 6 para formar las correspondientes metilsulfonas 8 p.ej. con H202, Oxone, mCPBA, etc. Finalmente se hacen reaccionar los compuestos 8 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KCN o cianuro de tetrabutilamonio, obteniéndose los compuestos finales 9.
Esquema de reacción 6 13 En el esquema de reacción 6: R' tiene el significado definido previamente; PG = grupo protector p.ej. Boc, Fmoc, Cbz o Teoc; X = N u O (RIO está ausente en el caso 0) ; R15 es un grupo saliente, por ejemplo el F, Cl, Br o I; R15 = F, Cl, Br o I; LG = H, B(0H)2, B(0R'')2 o 4 , 4 , 5 , 5 -pentametil- [1, 3 , 2] dioxa-borolanilo; R' ' = Me o Et; catalizador = p.ej. sales de cobre o de paladio, con o sin ligando, que son bien conocidas en la técnica; R4 tiene el significado definido previamente, excepto hidrógeno.
Se hace reaccionar un derivado apropiado de 3-hidroxi-pirrolidina protegida, por ejemplo el (R) -3-hidroxi-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo, con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo el Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl o anhídrido tríflico, en presencia de una base, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, etc., formándose el compuesto 2. Por reacción del 2 con tioles en presencia de una base apropiada, por ejemplo el NaH, LiHMDS, DIEA, TEA, etc., se obtienen los compuestos de tipo 3. La oxidación del tioéter resultante se lleva a cabo con un agente oxidante apropiado, por ejemplo H202, Oxone, mCPBA, etc., obteniéndose los compuestos 4. Se elimina el grupo protector PG, en el caso de que el grupo protector sea el Boc, la eliminación se realiza con TFA, HC1 o ácido fórmico en un disolvente apropiado, por ejemplo THF, dioxano, CH2C12, etc., obteniéndose los compuestos 5. En el caso de que PG = Fmoc, este se elimina con piperidina; en el caso de que PG = Cbz, este se elimina con HBr en ácido acético o por hidrogenación catalítica. En el caso de que PG = Teoc, para eliminarlo se puede emplear el TBAF, obteniéndose los compuestos 5. Por reacción de los compuestos 5 con derivados de cloropiridina, cloropirimidina y cloropirazina en presencia de una base apropiada, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2C03, Cs2C03 y F, NaF y CsF, etc., se obtienen los compuestos 6: En el caso de que RIO = CN, estos compuestos se hacen reaccionar directamente con aminas o alcoholes o derivados de ácido borónico R4-LG en presencia de una base, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2C03, Cs2C03 y KF, NaF y CsF o en presencia de una base anterior y un catalizador, obteniéndose los compuestos 11. En el caso de que RIO = Cl, se hacen reaccionar los compuestos 6 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KCN o cianuro de tetrabutil monio, en presencia de una base apropiada, por ejemplo el DABCO, piridina, TEA, DIEA, obteniéndose los compuestos 7. Se hacen reaccionar los compuestos 7 aminas o alcoholes o derivados de ácido borónico R4-LG en presencia de una base, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2C03, Cs2C03 y KF, NaF y CsF o en presencia de una base anterior y un catalizador, obteniéndose los compuestos finales 11. En el caso de que RIO = S-Me, se oxidan los compuestos 6 para formar las correspondientes metilsulfonas 8 p.ej. con H202, Oxone, mCPBA, etc. Finalmente se hacen reaccionar los compuestos 8 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KCN o cianuro de tetrabutilamonio, obteniéndose los compuestos 9. Se hacen reaccionar los compuestos 9 con aminas o alcoholes o derivados de ácido borónico R4-LG en presencia de una base, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03/ K2C03, Cs2C03 y KF, NaF y CsF o en presencia de una base anterior y un catalizador, obteniéndose los compuestos finales 10. Como alternativa, en el caso de que RIO = S-Me, se hacen reaccionar los compuestos 6 con aminas o alcoholes o derivados de ácido borónico R4-LG en presencia de una base, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2C03, Cs2C03 y KF, NaF y CsF o en presencia de una base anterior y un catalizador, obteniéndose los compuestos 12. Los compuestos 12 se oxidan para formar las . correspondientes metilsulfonas 13 p.ej. con H202, Oxone, mCPBA, etc. Finalmente se hacen reaccionar los compuestos 13 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KCN o cianuro de tetrabutilamonio, obteniéndose los compuestos finales 14.
Esquema de reacción 7 En el esquema de reacción 7: R15 es un grupo saliente, por ejemplo F, Cl, Br o I; R15 = F, Cl, Br o I; LG = H, B(0H)2, B(0R'')2 o 4,4, 5, 5-pentametil- [1, 3, 2] dioxaborolanilo; catalizador = p.ej. sales de cobre o paladio con o sin ligando, bien conocidas en la técnica; R4 tiene el significado definido previamente, excepto hidrógeno.
Se hace reaccionar el cloruro de 2 , 4 -dicloro-pirimidina- 5-carbonilo 1 en presencia de una base apropiada, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, etc., con una amina R1-NH2 en un disolvente apropiado, por ejemplo THF, DMF, ACN, diclorometano, etc., formándose la correspondiente amida 2.
Después se hace reaccionar la amida 2 con el derivado de pirrolidina 3 (síntesis del compuesto 3 descrita antes) en presencia de una base apropiada, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2C03, Cs2C03 y KF, NaF y CsF etc., obteniéndose compuesto 4. Se hace reaccionar el compuesto 4 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KCN o cianuro de tetrabutilamonio, en presencia de una base apropiada, por ejemplo el DABCO, piridina, TEA, DIEA, obteniéndose los compuestos finales 5. Se hacen reaccionar los compuestos 5 con aminas o alcoholes o derivados de ácido borónico R4-LG en presencia de una base, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2C03, Cs2C03 y KF, NaF. y CsF o en presencia de una base anterior y un catalizador, obteniéndose los compuestos finales 6.
Esquema de reacción 8 En el esquema de reacción 8: PG: grupo protector, definido en el esquema de reacción 1; R15 es un grupo saliente, por ejemplo F, Cl, Br o I; R15 = F, Cl, Br o I; LG H, B(OH)2, B(OR")2 o 4,4,5,5-pentametil- [1, 3 , 2] dioxaborolanilo; catalizador = p.ej. sales de cobre o paladio con o sin ligando, bien conocidas en la técnica; R4 tiene el significado definido antes, excepto hidrógeno; X = triflato, tosilato, brosilato, nosilato, mesilato, Cl, Br, I, OH (en el caso de ácidos carboxílicos) .
Se hace reaccionar el derivado de pirrolidina 1 (síntesis descrita previamente) con aminas o alcoholes o derivados de ácido borónico R4-LG en presencia de una base, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2C03, Cs2C03 y KF, NaF y CsF o en presencia de una base anterior y un catalizador, formándose los compuestos 2. Se elimina el grupo protector PG: en el caso de que el grupo protector sea el Boc con TFA, HC1 o ácido fórmico en un disolvente apropiado, por ejemplo THF, dioxano, CH2C12, etc., obteniéndose los compuestos 3. En el caso de que el PG = Fmoc, se emplea la piperidina para su eliminación. En el caso de que el PG = Cbz, puede emplearse el HBr en ácido acético o puede efectuarse una hidrogenación catalítica. En el caso de que el PG = Teoc, para eliminarlo puede utilizarse el TBAF, formándose los compuestos 3. Después se hace reaccionar el compuesto 3 con una 2 , 4-dicloro-6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-dlpirimidina protegida, en presencia de una base apropiada, por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03 , K2C03, Cs2C03 y KF, NaF y CsF, etc., generándose el compuesto 4. Se elimina el grupo protector PG: en el caso de que el grupo protector sea el Boc con TFA, HC1 o ácido fórmico en un disolvente apropiado, por ejemplo THF, dioxano, CH2C12, etc., obteniéndose los compuestos 5.
En el casó de que PG = Fmoc, se emplea la piperidina para eliminarlo. En el caso de que PG = Cbz, se emplea el HBr en ácido acético o la hidrogenación catalítica para eliminarlo. En el caso de que PG = Teoc, para eliminarlo puede emplearse el TBAF, obteniéndose los compuestos 5.
Después se hace reaccionar el compuesto 5 con un agente alquilante o acilante Rl-X por métodos ya conocidos de la técnica, obteniéndose el compuesto 6. Se hace reaccionar el compuesto 6 con una fuente de cianuro, por ejemplo el NaCN, KCN o cianuro de tetrabutilamonio , en presencia de una base apropiada, por ejemplo el DABCO, piridina, TEA, DIEA, obteniéndose los compuestos finales 7.
La invención se refiere también a un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula (I) , que consta de uno de los pasos siguientes: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (A) (A) en presencia de una base y un compuesto de la fórmula (B) la reacción de un compuesto de la fórmula en presencia de una fuente de cianuro y de una base; en las que de A1 a A4 y de R1 a Re tienen los significados definidos previamente y en las que R10 es cloro, flúor o metilsulfonilo.
En el paso (a) , la base es por ejemplo la TEA, DIEA, piridina, Na2C03, K2C03/ Cs2C03 y KF o NaF y CsF.
En el paso (b) , la fuente de cianuro es por ejemplo el NaCN, KCN, ferrocianuro potásico, cianuro de tetraetilamonio o cianuro de tetrabutilamonio .
En el paso (b) , la base es por ejemplo el DABCO, piridina, lutidina, TEA o DIEA Na2C03, K2C03, Cs2C03 y KF o NaF y CsF.
La . invención se refiere además a un compuesto de la fórmula (I) para el uso de sustancia terapéuticamente activa.
La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula (I) para el uso de sustancia terapéuticamente activa destinada al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética o la degeneración macular propia de la edad, en especial la aterosclerosis, el cáncer, la reducción de los episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la degeneración macular propia de la edad, la nefropatía diabética o la retinopatía diabética.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos (p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse internamente, por ejemplo por vía oral (p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, suspensiones), por vía nasal (p.ej. en forma de nebulizadores nasales) o rectal (p.ej. en forma de supositorios) . Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía parenteral, por ejemplo intramuscular o intravenosa (p.ej. en forma de soluciones inyectables) .
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc.
Los adyuvantes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las sustancias semisólidas y los polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los adyuvantes idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes idóneos para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos, etc.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes , sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, .colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo terapéuticamente inerte.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis , el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética o la degeneración macular propia de la edad, en especial la aterosclerosis, el cáncer, la reducción de los episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la degeneración macular propia de la edad, la nefropatía diabética o la retinopatía diabética Un compuesto de la fórmula (I) , si se obtiene por el proceso de la invención, es también objeto de la invención.
La invención se refiere además a un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis , el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética o la degeneración macular propia de la edad, en especial la aterosclerosis, el cáncer, la reducción de los episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la degeneración macular propia de la edad, la nefropatía diabética o la retinopatía diabética, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) .
La invención se ilustra ahora con los siguientes ejemplos que no tienen carácter limitante.
Ejemplos Ejemplo 1 6- [ (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (morfolina-4 -carbonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo A) (2S,4R) -4- (3 -nitro-bencenosulfoniloxi) -pirrolidina- 1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo Se disuelve el (2S,4R) -4-hidroxi-pirrolidina-l, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (5.0 g) en DCM (50 mi) y se le añade el cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (4.8 g) . Se enfría esta solución a 5°C y se le añade cuidadosamente la TEA (8.52 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 18 h. Se extrae la mezcla reaccionante con HC1 acuoso 0.1 N (50 mi), una solución acuosa de Na2C03 (50 mi) y salmuera (50 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S04, se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose un sólido amorfo ligeramente marrón (9.05 g) .' EM: m/z = 431.4 [M+H]+.
B) (2S, 4S) -4- (2-cloro-fenilsulfañil) -pirrolidina-1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo disuelve el compuesto del ejemplo 1A (3.0 g) en ACN (30 ral) . A la mezcla reaccionante se le añaden el 2-clorotiofenol (3.0 g) y la TEA (2.91 mi). Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 18 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua (20 mi) y se extrae con acetato de etilo (200 mi) y salmuera (30 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (gel de sílice; acetato de etilo/n-heptano) , obteniéndose un \ aceite incoloro (2,07 g; 79.9%). EM: m/z = 372.0 [M+H]+.
C) (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfónil) -pirrolidina-1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo disuelve el compuesto del ejemplo IB (2.06 g) en DCM (25 mi) y se enfría a 0°C. Se le añade lentamente el mCPBA (2.87 g) y se deja calentar la mezcla reaccionante a 25°C. Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM (50 mi) y se extrae tres veces con una solución acuosa de Na2C03 (50 mi) y salmuera (50 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad (una prueba anterior del peróxido fue negativa), obteniéndose un aceite ligeramente marrón (2.06 g; 92%)'. EM: m/z = 404.0 [M+H] + .
D) (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidina-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 1C (1.0 g) en THF/agua (7.5 mi / 2.5 mi). A esta solución agitada se le añade LiOH (65 mg) y se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 4 h. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (20 mi) y se extrae con una solución acuosa 1 N de HC1 (10 mi) y salmuera. Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un aceite incoloro (1.16 g, 120%, producto en bruto). EM: m/z = 390.3 [M+H]+; 388.2 [M-H] " .
E) (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (morfolina-4 -carbonil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el compuesto del ejemplo ID (1.1 g) en ACN (15 mi) y se le añaden EDCI (703 mg) , HOBT (562 mg) y DIPEA (0.62 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 1 h. Después se le añade la morfolina (0.32 mi) y se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (50 mi) y se extrae con HC1 acuoso 1 N (20 mi) , una solución acuosa de Na2C03 (20 mi) y salmuera (20 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (20 g de gel de sílice; acetato de etilo/n-heptano) , obteniéndose una espuma blanca mate (0.57 g; 44%). EM: m/z = 459.1 [M+H]+.
F) [ (2S, S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-2-il] -morfolin-4 -il-metanona disuelve el compuesto del ejemplo 1E (0.57 g) en DCM (3.5 mi) y se le añade el TFA (2.5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM (3.5 mi) y se extrae con una solución acuosa de Na2C03 (10 mi) y salmuera (10 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04( se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un sólido blanco (0.43 g; 96%). EM: m/z = 359.1 [M+H]+.
G) 6- [ (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (morfolina- 4-carbonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo (compuesto epigrafiado) Se introducen en un tubo de microondas el compuesto del ejemplo 1F (60 mg) , la 6-ciano-2-cloropirazina (26 mg) , el KF (1 mg) y la TEA (0.07 mi) y se disuelven en ACN (2 mi). Se agita ' la mezcla reaccionante en el horno de microondas a 130 °C durante 1 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose un sólido blanco mate (9 mg; 12%). EM : m/z = 462.3 [M+H]+.
Ejemplo 2 (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2-carboxilato de metilo A) (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 1C (100 mg) en DCM (1.5 mi) y se le añade el TFA (0.75 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 18 h. Después se diluye la mezcla reaccionante con DCM (10 mi) y se extrae con una solución acuosa de Na2C03 (10 mi) y salmuera (10 mi).. Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un sólido blanco mate (71 mg; 95%) . EM: m/z = 304.3 [M+H]+.
B) (2S,4S)-4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1G partiendo del compuesto del ejemplo 2A (71 mg) , obteniéndose un sólido marrón (9 mg; 10%). EM: m/z = 407.1 [M+H] +.
Ejemplo 3 6- [3- (4-hidroxi-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 1G partiendo del CAS 371240-19-6, obteniéndose un sólido ceroso ligeramente marrón (19 mg; 11%). EM: m/z = 331.3 [M+H] + .
Ejemplo 4 6- [3- ( {4- [ (6-cianopirazin-2-il) oxi] feniljsulfonil) -pirrolidin-l-il] pirazina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de producto secundario durante la síntesis del ejemplo 3, obteniéndose un sólido ligeramente marrón (38 mg; 25%) [M+H] +.
Ejemplo 5 (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1 2-il) -pirrolidina-2-carboxilato de litio disuelve el compuesto del ejemplo 2 (77 mg) en THF (1.5 mi) y se le añade LiOH hidratado (10 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 1 h. Después se le añade agua (0.05 mi) y se agita la mezcla a 25 °C durante 0.5 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (83 mg; 100%). EM: m/z = 390.9 [M-H] " .
Ejemplo 6 (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2-carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 5 (81 mg) en DMF (2.0 mi) y se le añaden a 25°C el EDCI (58 mg) , el HOBT (47 mg) y la DIEA (0.05 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 2 h. Después se le añade la 2 , 2 , 2-trifluoretil-amina (30 mg) y se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 18 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose un sólido ligeramente marrón (29 mg; 30%). EM: m/z = 474.1 [M+H]+.
Ejemplo 7 (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 7 de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 1 y 2 partiendo del (2R, 4R) -4- ( tolueno-4-sulfoniloxi) -pirrolidina- 1 , 2-di-carboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo, formándose un sólido blanco mate. EM: m/z = 421.1 [M+H] + .
Ejemplo 8 6- [ (S) -3- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -piridina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 8 de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 1 y 2 partiendo del (R) -3-hidroxi-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo y pasando por el (R) -3- ( tolueno-4-sulfoniloxi) -pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo, formándose un sólido ligeramente marrón. EM : m/z = 348.1 [M+H]+.
Ejemplo 9 6- [ (S) -3- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 9 de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 1 y 2 partiendo del (R) -3-hidroxi-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo y pasando por el (R) -3- (tolueno-4-sulfoniloxi) -pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo, formándose un sólido amorfo marrón. EM: m/z = 349.1 [M+H]+.
Ejemplo 10 6- [ (2R,4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (morfolina-4 -carbonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 10 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 1 partiendo del (2R,4R)-4- (tolueno-4-sulfoniloxi) -pirrolidina-1, 2 -di-carboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo, formándose un sólido marrón. EM: m/z = 462.2 [M+H]+.
E emplo 11 (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina- 2-carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 10 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 6 partiendo del (2R,4R)-4- ( tolueno-4-sulfoniloxi) -pirrolidina-1, 2 -di-carboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo, formándose un sólido marrón. EM: m/z = 474.2 [M+H] +.
Ejemplo 12 4- [ (S) -3- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin- 1- il] -pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 12 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 1 partiendo del (R) -3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo y pasando por el (R) -3- (tolueno-4-sulfoniloxi) -pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo, exceptuando los dos últimos pasos de la reacción: A) 2-cloro-4- [ (S) -3- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin- 1- il] -pirimidina Se disuelve la sal del TFA de la (S) -3- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidina (250 mg) en ACN (3.0 mi). A la solución se le añaden la 2 , 4-dicloropirimidina (155 mg) , la TEA (0.39 mi) y el KF (4 mg) . Se agita la mezcla reaccionante en el horno de microondas a 150 °C durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose la 2-cloro-4- [ (S) -3- (2-cloro-benceno-sulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina (91 mg, 36%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM : m/z = 358.0 [M+H]+.
B) 4- [ (S) -3- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 12A (50 mg) en DMSO/agua (1.3 mi / 0.2 mi). A la solución se le añaden el DABCO (31 mg) y el KCN (18 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a 80 °C durante 4 h. Después se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se calienta de nuevo la mezcla reaccionante a 80 °C durante 3 h. Se filtra la mezcla reaccionante, se concentra a sequedad y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (30 mg, 63 %) en forma de sólido blanco mate. EM: m/z = 349.1 [M+H] +.
Ejemplo 13 4- [ (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbo-nitrilo A) (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidina-l, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 13A de modo similar ejemplo 1C partiendo del (2R, 4R) -4 -hidroxi-pirrolidina-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo, formándose un sólido blanco mate. EM: m/z = 418.2; 362.0; 318.1 [M+H] + .
B) (2R,4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2-hidrazino-carbonil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 13A (271 mg) en etanol (2.5 mi) . Se le añade hidrazina hidratada (97 mg) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante tres días. Después se concentra la mezcla a sequedad, formándose una espuma ligeramente amarilla (250 mg; 95%). EM: m/z = 304.1; 348.0; 404.2 [M+H] + .
C) (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 13B (250 mg) en acetonitrilo (3.5 mi) y se les añaden el anhídrido acético (79 mg) y la DIEA (0.74 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 3 h. Después se le añaden el trifenil-fosfano (649 mg) y el hexacloroetano (337 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se disuelve en acetato de etilo (20 mi) y se extrae con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) .
Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (columna de 20 g) con acetato de etilo : n-heptano (0:1 -> 1:0), - obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (164 mg; 62%). EM : m/z = 428.1; 328.3 [M+H] +.
D) 2- [ (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-2 - il] -5-metil- [1,3,4] oxadiazol Se disuelve el compuesto del ejemplo 13C (164 mg) en diclorometano (1.5 mi) y después se le añade el TFA (1.5 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 2 h, se concentra a sequedad, se disuelve en diclorometano y se extrae con una solución acuosa de Na2C03 y salmuera.
Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un sólido ligeramente marrón (30 mg,- 24%). EM: m/z = 328.2 [M+H]+.
E) 2-cloro-4- [ (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -pirimidina Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 13D de modo similar al ejemplo 12A, formándose un sólido amarillo (29 mg; 72%). EM: m/z = 440.1 [M+H]+.
F) 2-cloro-4- [ (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 - il) -pirrolidin-l-il] -pirimidina Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del ejemplo 13E de modo similar al ejemplo 12B, formándose un sólido blanco mate (8 mg; 22%). EM: m/z = 431.1 [M+H] + .
Ejemplo 14 4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo Se sintetiza el compuesto del ejemplo 14 de modo similar al ejemplo 12, obteniéndose en forma de sólido amorfo incoloro (113 mg; 70%) EM: m/z = 383.1 [M+H]+.
Ejemplo 15 4- [ (2R, 4S) -2-hidroximetil-4- (2-trifluormetil-benceno-sulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo A) (2R, R) -2- [dimetil- (1,1, 2-trimetil-propil) -silanil oximetil] -4 -hidroxi-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el (2R, 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (3.8 g) en DMF (25 mi) . Se le añaden por goteo a 0°C el imidazol (1.79 g) y el texildimetilclorosilano (3.75 g) . Después, se deja calentar la mezcla reaccionante a 25°C. Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 3 h más. Se diluye la mezcla reaccionante con n-hexano (50 mi) y se extrae con una solución acuosa de ácido cítrico (al 10%, 50 mi) y salmuera (50 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un aceite ligeramente marrón (5.94 g; 94%). EM: m/z = 360.3; 260.2 [M+H]+.
B) (2R, 4R) -2- [dimetil- (1, 1, 2-trimetil-propil) -silanil-oximetil] -4- (3-nitro-bencenosulfoniloxi) -pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 15A (5.94 g) de modo similar al método descrito en el ejemplo 1A, formándose un aceite marrón (9.3 g; 99%) EM: m/z = 545.3; 489.3; 445.4 [M+H]+.
C) (2R, 4S) -2- [dimetil- (1,1, 2-trimetil-propil) -silanil-oximetil] -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 15C a partir del compuesto del ejemplo 15B (9.3 g) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo IB y 1C, en forma de sólido ligeramente amarillo (2 pasos, 7,4 g; rendimiento total = 73%) EM: m/z = 552.4; 496.2; 542.2 [M+H]+.
D) [ (2R, 4S) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-2-il] -metanol Se disuelve el compuesto del ejemplo 15C (2 g) en diclorometano (15 mi) . Se le añade el TFA (10 mi) y se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano (25 mi) y se extrae con una solución acuosa de Na2C03 y salmuera. Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un aceite blanco mate (654 mg; 58%). EM: m/z = 310.2 [M+H]+.
E) 4- [ (2R,4S) -2-hidroximetil-4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil ) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del ejemplo 15D (250 mg) de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 12A y 12B, formándose un sólido ligeramente amarillo (2 pasos, 47 mg; rendimiento total = 35%) EM: m/z = 413.2 [M+H]+.
Ejemplo 16 4-metil-6- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar los métodos descritos en el ejemplo 12, formándose un sólido amorfo incoloro (72 mg; 61%) EM: m/z = 397.1 [M+H]+.
Ejemplo 17 5-trifluormetil-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-benceno-sulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 12, formándose un polvo marrón (48 mg; 25%) EM: m/z = 451.1 [M+H] +.
Ejemplo 18 5-fluor-4- [ (S) -3- (2 -trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 12, formándose una goma ligeramente marrón (22 mg 28%) EM: m/z = 401.1 [M+H]+.
Ejemplo 19 5-hidroxi-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-1-il] -pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de producto secundario durante la síntesis del compuesto del ejemplo 18 (22 mg; 28%) E : m/z = 399.1 [M+H]+.
Ejemplo 20 4- [ (2R, 4S) -2-morfolin-4-ilmetil-4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo A) (2R, 4S) -2-hidroximetil-4- (2-trifluormeti1-benceno-sulfonil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 15C (5.4 g) en THF (55 mi) y se le añade el TBAF hidratado (3.7 g) . Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 4 h. Después se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se purifica por cromatografía flash (200 g de gel de sílice, acetato de etilo/n-heptano de 0:1 -> 1:0), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (2.85 g; 71%) EM: m/z = 410.2; 354.2; 310.2 [M+H]+.
B) (2R,4S) -2-metanosulfoniloximetil-4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 20A (800 mg) en acetonitrilo (8 mi). Se les añaden la DIEA (0.4 mi) y el cloruro de metanosulfonilo (0.18 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 18 . Después se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (50 mi) y se extrae con una solución acuosa de HC1 (0.1 N; 10 mi), una solución acuosa de Na2C03 (10 mi) y salmuera (10 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un aceite ligeramente marrón (977 mg; 100%) . EM: m/z = 388.1; 432.2 [M+H] + .
C) (2R,4S) -2-morfolin-4-ilmetil-4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 20B (488 mg) en acetonitrilo (5 mi). Se les añaden la DIEA (0.2 mi) y la morfolina (0.98 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 18 h. Después se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se purifica por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo/n-heptano de 0:1 -> 1:0), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente rojo (254 mg; 53%). EM: m/z = 479.1; 423.2 [M+H] + .
D) 4- [ (2R,4S) -2-morfolin-4-ilmetil-4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 20C (254 mg) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 12, formándose un sólido blanco (21 mg; 50%) EM: m/z = 482.1 [M+H] + .
Ejemplo 21 2- [ (2R, 4S) -2-morfolin-4-ilmetil-4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-4 -carbonitrilo Se epigrafiado en forma de producto secundario durante la síntesis del ejemplo 20, formándose un sólido blanco (4 mg; 30%) EM: m/z = 482.2 [M+H]+.
Ejemplo 22 4- [ (2R,4S) -2- (3, 3-difluor-pirrolidin-1-ilmetil) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 20, formándose un sólido blanco (15 mg; 46%) EM: m/z = 502.1 [M+H]+.
Ejemplo 23 4- [ (S) -3- (2 , -dicloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 12, formándose un sólido blanco mate (25 mg; 28%) EM: m/z = 383.1 [M+H]+.
Ejemplo 24 4- [ (R) -3- (2-bromo-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 12, formándose un sólido amarillo (77 mg; 44%) EM: m/z = 393.1 [ +H]+.
Ejemplo 25 4- [ (S) -3- (3-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-1-il] -pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 12, formándose un aceite viscoso blanco mate (77 mg; 44%) EM: m/z = 383.2 [M+H]+.
Ejemplo 26 (2, 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico A) (2S, 4S) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil ) rrolidina-2-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 26A de modo similar al ejemplo 2A, formándose un aceite incoloro (2,07 g; 85%) EM: m/z = 338.2 [M+H] + .
B) (2S,4S) -1- (2-cloro-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluor-metil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 26A (2.07 g) en acetonitrilo (10 mi) . En un tubo sellado se añaden a la mezcla la 2 , 6-dicloropirimidina (1.01 g) , la TEA (2.57 mi) y el KF (36 mg) . Se calienta la mezcla en un horno microondas a 150 °C durante 1.5 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se purifica por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, acetato de etilo / n-heptano de 0:1 -> 1:0), obteniéndose un sólido ligeramente marrón (660 mg; 24%) EM: m/z = 450.1 [M+H]+.
C) (2S, 4S) -1- (2-cloro-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluor-metil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxilato de Se disuelve el compuesto del ejemplo 26B (580 mg) en THF/agua (4.5 mi / 1.0 mi) . A la solución se le añade el hidróxido de litio dihidratado (60 mg) . Se agita la suspensión obtenida a 25 °C durante 2.5 h. Después se le añade agua (1 mi) y se agita la solución obtenida durante 3.5 h más. Se añade a la solución más hidróxido de litio dihidratado (11 mg) y se agita la mezcla a 25 °C durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, obteniéndose 590 mg (104%) de la sal. se emplea el compuesto del ejemplo 26C sin más purificación en los pasos siguientes. EM: m/z = 436.2 [M+H]+.
D) (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-cloro-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxxlico Se disuelve el compuesto del ejemplo 26C (147 mg) en acetonitrilo (2.0 mi). A la mezcla se le añaden la DIEA (0.17 mi) , el HATU (77 mg) y el EDCI (96 mg) . Pasados 30 min se le añade el clorhidrato de la 2 , 2 , 2 -trifluoretilamina (68 mg) . Se agita la mezcla a 25 °C durante 18 h. Después se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se disuelve en acetato de etilo (20 mi) y se extrae con una solución acuosa de Na2C03 (al 10%; 10 mi) y una solución acuosa de HC1 (0.1 N; 10 mi) y salmuera (10 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un aceite ligeramente marrón (93 mg; 54%). EM: m/z = 517.2 [M+H]+.
E) (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxilico Se disuelve el compuesto del ejemplo 26D (93 mg) en DMSO (1.7 mi) y se le añaden el DABCO (40 mg) y el KCN (23 mg) . Después se le añade agua (0.3 mi) y se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante 18 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (22 mg; 24%). EM: m/z = 508.2 [M+H]+.
Ejemplo 27 4- [ (2S, 4S) -2- (azetidina-l-carbonil) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 27 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 26, en forma de aceite ligeramente marrón (26 mg; 27%) .
EM: m/z = 466.3 [M+H] +.
Ejemplo 28 ( (S) -2,2, 2-trifluor-l-metil-etil) -amida del (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxíl co Se obtiene el compuesto del ejemplo 28 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 26, en forma de sólido amarillo (18 mg; 15%) .
EM: m/z = 522.2 [M+H]+.
Ejemplo 29 dietilamida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 29 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 26, en forma de sólido ligeramente amarillo (14 mg; 17%). EM: m/z = 482.3 [M+H]+.
Ejemplo 30 ácido (2S,4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluor-metil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico Se sintetiza el compuesto del ejemplo 30 a partir del compuesto del ejemplo 26B (80 mg) aplicando el método descrito en el ejemplo 26E, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo amarillo (11 mg; 15%) . EM: m/z = 427.1 [M+H]+.
Ejemplo 31 amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico A) amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-cloro-pirimidin-4-il) -4 -trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 26C (75 mg) en acetonitrilo (2.0 mi) y se le añade dicarbonato de di-tert-butilo (48 mg) . Después se le añaden la piridina (0.01 mi) y el bicarbonato amónico (17 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 3 días. Se le añaden más bicarbonato amónico (8 mg) y dicarbonato de di-tert-butilo (24 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 18 h. Después se le añaden más bicarbonato amónico (17 mg) y dicarbonato de di-tert-butilo (48 mg) y se mantiene a reflujo la mezcla reaccionante durante 18 h más. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (20 mi) y se extrae con Na2C03 acuoso (al 10%; 10 mi) y salmuera (10 mi) .
Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose el compuesto del ejemplo 31A en forma de aceite ligeramente marrón (56 mg, 76%) que se emplea sin más purificación. EM: m/z = 435.3 [M+H]+.
B) amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 31B de modo similar al método descrito en el ejemplo 26E, en forma de sólido blanco mate (13 mg; 24%) .
EM: m/z = 426.2 [M+H]+.
Ejemplo 32 etilamida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2 -trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 32 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 26, en forma de material amorfo ligeramente amarillo (13 mg; 27%). EM: m/z = 454.2 [M+H] +.
Ejemplo 33 cianometil-amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 33 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 26, en forma de sólido blanco mate (23 mg; 43%) .
EM: m/z = 465.1 [M+H] + .
Ejemplo 34 4-[(2S,4S)-2-(3, 3-difluor-pirrolidina-1-carbonil) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 34 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 26, en forma de material amorfo ligeramente amarillo (25 mg; 29%). E : m/z = 516.4 [M+H]+.
Ejemplo 35 4- luor-bencilamida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 35 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 26, en forma de sólido ligeramente amarillo (19 mg; 22%). EM: m/z = 534.2 [M+H]+.
Ejemplo 36 (1-ciano-ciclopropil) -amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina- 2-carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 36 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 26, en forma de sólido blanco (20 mg; 27%). EM: m/z = 491.2 [M+H] + .
Ejemplo 37 isopropilamida del ácido (2S, S) -1- (2-ciano-pirimidin-4 -il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 32 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 26, en forma de sólido blanco mate (7 mg; 27%). EM: m/z = 468.2 [M+H]+.
Ejemplo 38 4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-1-il] -6 , 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 12, formándose un sólido ligeramente amarillo (17 mg; 7%) EM: m/z = 423.2 [M+H]+.
Ejemplo 39 5-metil-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) - rrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 12, formándose un sólido marrón (13 mg; 26%) EM: m/z = 397.2 [M+H]+.
Ejemplo 40 4-trifluormetil-6- [ (S) -3- (2-trifluormetil-benceno-sulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo A) 2-metilsulfanil-4-trifluormetil-6- [ (S) -3- (2-tri-fluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina En un tubo de microondas se disuelve la (S) -3- (2-tri-fluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina (500 mg) en acetonitrilo (3.5 mi). Se le añaden la 4-cloro-2-(metilsulfañil) -6- (trifluormetil) pirimidina (450 mg) , la TEA (0.75 mi) y KF (10 mg) . Se irradia la mezcla reaccionante en el horno de microondas a 150 °C durante 1.5 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se purifica por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, acetato de etilo / n-heptano de 0:1 1:0), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo (790 mg; 94%) EM: m/z = 472.2 [M+H]+.
B) 2-metanosulfonil-4-trifluormetil-6- [ (S) -3- (2-tri-fluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina Se disuelve el compuesto del ejemplo 40A (790 mg) en diclorometano (10 mi) y se enfría a 0°C. Después se le añade cuidadosamente el mCPBA hidratado (496 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 2 h.
Después se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano (20 mi) y se extrae con una solución acuosa de Na2C03 (10%, 10 mi) y salmuera (10 mi) .
Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un aceite amarillo (930 mg; 110 %) que se emplea en el paso siguiente sin purificación.
EM: m/z = 504.1 [M+H]+.
C) 4 -trifluormetil-6- [ (S) -3- (2-trifluormetil-benceno-sulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 40B (930 mg) en DMSO/agua (5.0 mi / 1.0 mi) y se le añade el NaCN (91 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 18 h. Después se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (20 mi) y se extrae con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S0 , se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (50 g de gel de sílice; acetato de etilo / n-heptano de 0:1 1:0), obteniéndose una espuma blanca (264 mg; 32%) . EM: m/z = 451.2 [M+H] + .
Ejemplo 41 amida del ácido (S) -1- (2-ciano-6-trifluormetil-pirimidin-4 -il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 41 de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 31A y 40, formándose un sólido blanco (81 mg; 24%) . La epimerización del residuo amida tiene lugar en el último paso de la síntesis. EM: m/z = 494.1 [M+H]+.
Ejemplo 42 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil) -pirrolidin-1-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 42 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 40, formándose un sólido amarillo (50 mg; 45%). EM: m/z = 435.3 [M+H]+.
Ejemplo 43 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (4-metil-piperazin-l-il) -benceno-sulfonil] -pirrolidin-l-il } -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitril Se disuelve el compuesto del ejemplo 42 (50 mg) en acetonitrilo (2.0 mi) . Se le añaden la DIEA (0.04 mi) y la 1-metilpiperazina (0.03 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 4 h. Después se le añade la 1-metilpiperazina (0.04 mi) y se agita la mezcla a 25°C durante 24 h. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (33 mg; 56%). EM: m/z = 515.4 [M+H]+.
Ejemplo 44 4-{ (S) -3- [4- (4-tert-butil-piperazin-l-il) -2-cloro-bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico Se obtiene el compuesto del ejemplo 44 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 43, en forma de espuma ligeramente marrón (87 mg; 63%). EM: m/z = 557.3 [M+H]+.
Ejemplo 45 4-[(S)-3-((S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1, 2 -a] -pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-trifluor-metil-pirimidina-2-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico Se obtiene el compuesto del ejemplo 45 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 43, formándose un sólido ligeramente marrón (71 mg; 53%) . EM: m/z = 541.4 [M+H]+.
Ejemplo 46 4- { (S) -3- [2-cloro-4- ( (S) -2,2, 2 -trifluor-l-metil-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 42 (100 mg) en DMA (2 mi) . Se les añaden el carbonato de cesio (150 mg) y el (S) -trifluorisopropanol (52 mg) . Se agita la mezcla reaccionante en el horno de microondas a 80 °C durante 30 min. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose un sólido incoloro (27 mg; 22%). EM: m/z = 529.1 [M+H]+.
Ejemplo 47 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-pirazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo obtiene el compuesto del ejemplo 47 de modo similar los métodos descritos en el ejemplo 46, formándose un sólido incoloro (21 mg; 21%). EM: m/z = 483.1 [M+H]+.
Ejemplo 48 4- { (S) -3- [2-cloro-4- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 48 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 43, formándose un sólido blanco (14 mg; 11%) . EM : m/z 541.4 [M+H] + .
Ejemplo 49 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (2 , 2 , 2 -trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il } -6 -trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 49 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 46, formándose un sólido blanco (14 mg; 12%). EM: m/z = 515.3 [M+H]+.
Ejemplo 50 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-imidazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6 -trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto del ejemplo 50 de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 46, exceptuando que se calienta la mezcla a 80 °C durante 3 días, formándose un sólido incoloro (51 mg; 46%) .
EM: m/z = 483.1 [M+H]+.
Ejemplo 51 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (2-metoxi-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo A) 4- { (S) -3- [2-cloro-4- (2-metoxi-etoxi) -benceno sulfonil] -pirrolidin-l-il} -2-metilsulfañil- 6 -trifluormetil-pirimidina Se disuelve la 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-fluor-benceno-sulfonil) -pirrolidin-l-il] -2-metilsulfanil-6-trifluormetil-pirimidina (compuesto intermedio del ejemplo 42; 300 mg) en DMF (5.0 mi). Se le añaden el Cs2C03 (429 mg) y el 2-metoxi-etanol (0.10 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 24 h. Después se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (20 mi) y se extrae con agua (10 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (50 g de gel de sílice; acetato de etilo / n-heptano) , obteniéndose un sólido ceroso incoloro (170 mg; 50 %) EM: m/z = 512.2 [M+H]+.
B) 4- { (S) -3- [2 -cloro-4- (2-metoxi-etoxi) -benceno-sulfonil] -pirrolidin-l-il} -2-metanosulfonil-6-trifluormetil-pirimidina Se obtiene el compuesto del ejemplo 51B de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 40B, obteniéndose una espuma blanca (158 mg; 87%). EM: m/z = 544.2 [M+H]+.
C) 4- { (S) -3 - [2 -cloro-4- (2-metoxi-etoxi) -benceno-sulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 40C, formándose un sólido ceroso ligeramente marrón (82 mg; 61%). EM: m/z = 491.1 [M+H]+.
Ejemplo 52 (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- [ (S) -3- (2-cloro- 4 -fluor-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -2-ciano-pirimidina- 5-carboxílico Síntesis de la (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 2 , 4-dicloro-pirimidina-5-carboxílico Se disuelve el cloruro de 2 , 4-dicloropirimidina-5-carbonilo (1 g, 5 mmol) en CH2C12 (20 mi) y se le añaden la 2 , 2 , 2-trifluoretilamina (515 mg, 5 mmol) y la trietilamina (1.31 mi, 9 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 2 h. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash, obteniéndose un sólido blanco (780 mg, 60 %) . EM: m/z = 271.9 [M-H] " .
B) (R) -3- (3-nitro-bencenosulfoniloxi) -pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el (R) - (-) -N-Boc-3 -pirrolidinol (25 g, 134 mmol) en CH2C12 (250 mi) y se le añade el Nos-Cl (31.36 g, 142 mmol) . Se enfría la solución a 0°C y se le añade lenta y cuidadosamente por goteo la TEA (55.5 mi, 401 mmol) a través de un embudo. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a 25 CC durante 18 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa de Na2C03 al 10% y una solución acuosa de HC1 0.1 N. Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un aceite marrón oscuro (39.8 g, 80 ¾) . EM: m/z = 373.1 [M+H]+.
C) (S) -3- (2-cloro-4-fluor-fenilsulfañil) -pirrolidina-1- carboxilato de tert-butilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 52B) (39.8 g, 107 mmol) en propionitrilo (500 mi) y se le añade el 2-cloro-4- fluortiofenol (26.07 g, 160 mmol) . Después se le añade cuidadosamente la TEA (29.6 mi).
Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con AcOEt y se extrae con una solución acuosa de Na2C03 al 10% y una solución acuosa 0.1 N de HC1.
Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash, obteniéndose un aceite ligeramente amarillo (31.8 g, 90 %) .
EM: m/z = 276.0 [M+H-tBu]+.
D) (S) -3- (2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil) -pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo Se disuelve a 25°C el compuesto del ejemplo 52C) (31.8 g, 96 mmol) en CH2C12 (200 mi) y se le añade cuidadosamente en porciones el mCPBA (24.8 g, 201 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante una noche. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa de Na2C03 al 10%, una solución acuosa 0.1 N de HC1 y una solución acuosa saturada de Na2S203. Se secan las fases orgánicas con Na2S0 y Na2S03 durante 2 h, se filtran y se concentran, obteniéndose un aceite incoloro (34.3 g, 98 %) . EM: m/z = 308.4 [M+H-tBu]+.
E) (S) -3- (2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil) -pirrolidina Se disuelve el compuesto del ejemplo 52D) (6.0 g, 16 mmol) en ácido fórmico (160 mi) y se agita a 25°C durante 4 h. Se ajusta cuidadosamente la mezcla reaccionante a pH 8 con una solución acuosa fría de Na2C03 al 10% (1600 mi) y se extrae con CH2C12. Se lava la fase acuosa tres veces con CH2C12, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran, obteniéndose un sólido ceroso ligeramente marrón (4.26 g, 98%). EM: m/z = 264.1 [M+H]+.
F) (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido 2-cloro-4- [ (S) - 3- (2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] - pirimidina-5-carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 52A) (200 mg; 2 mmol) en ACN (20 mi) , se le añaden el compuesto del ejemplo 53E) (614 mg, 2 mmol) y la DIEA (400 µ?, 2 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante una noche. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash. EM: m/z = 501.1 [M+H]+.
G) (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4-[(S)-3-(2- cloro-4-fluor-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -2-ciano- pirimidina-5-carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo. 52F) (180 mg) en DMSO (1.7 mi), se les añaden el DABCO (81 mg) , el KCN (47 mg) y agua (0.3 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante 1 h.
Se purifica la mezcla por HPLC preparativa, obteniéndose un sólido anaranjado (43 mg, 24%) .
EM: m/z = 492.1 [M+H]+.
Ejemplo 53 (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- { (S) -3- [4- (4-tert-butil-piperazin-l-il) -2-cloro-bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -2-ciano-pirimidina-5-carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 52G) (40 mg) en ACN (2.0 mi) y se les añaden la DIEA (0.03 mi, 2 equiv.) y la N- tert-butil-piperazina (23 mg, 2 equiv.) .
Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 24 h. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose un sólido marrón (18 mg, 36 %) .
EM: m/z = 614.1 [M+H] + .
Ejemplo 54 (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- { (S) -3- [2-cloro-4- (2 , 2 , 2-trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -2-ciano-pirimidina-5-carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 52G) (43 mg) en DMF (1 mi) y se les añaden el Cs2C03 (56 mg, 2 equiv.) y el 2,2,2-trifluoretanol (0.01 mi, 2 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 24 hrs. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose un sólido blanco mate (24 mg, 49 %) . EM: m/z = 572.1 [M+H]+.
Ejemplo 55 (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4 - { (S) -3 - [2-cloro-4- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -bencenosulfonil] -pirrolidin-1-il } -2-ciano-pirimidina- 5 -carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 52G) (43 mg) en ACN (1.0 mi) y se les añaden la DIEA (0.06 mi, 4 equiv.) y el diclorhidrato de la 1-ciclopropilpiperazina (34 mg, 2 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 24 h.
Después se le añaden más DIEA (0.03 mi, 2' equiv.) y diclorhidrato de la 1-ciclopropilpiperazina (34 mg, 2 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 24 h más. Después se le añaden más DIEA (0.03 mi, 2 equiv.) y diclorhidrato de la 1-ciclopropilpiperazina (34 mg, 2 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 48 h más. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo (18 mg, 35 %) . EM: m/z = 598.2 [M+H] + .
Ejemplo 56 (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-imidazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -2-ciano-pirimidina-5-carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 52G) (43 mg) en ACN (1.0 mi) y se les añaden la DIEA (0.03 mi, 2 equiv.) y el imidazol (12 mg, 2 equiv.) . Se agita la mezcla reaccionante a 80 °C durante 24 h. Después se le añade más imidazol (12 mg, 2 equiv.) . Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante 24 h más. Después se le añade más imidazol (12 mg, 2 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 80 °C durante 48 h más. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo (16 mg, 34 %) . EM: m/z = 540.3 M+H]+.
Ejemplo 57 [2- (4 -cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 4-{(S)-3-[4-(4-tert-butil-piperazin-l-il) -2-cloro-bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -2 -ciano-pirimidina-5-carboxílico A) [2- (4-cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 4-[(S)-3- (2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -2-ciano-pirimidina- 5-carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 57A) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 52, en forma de aceite ligeramente amarillo (100 mg, 25 %) . EM: m/z = 562.1 [M+H]+.
B) [2- (4-cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 4-{(S)-3- 4- (4 -tert-butil-piperazin-1-il) -2-cloro-bencenosulfonil] irrolidin- 1- il } -2 -ciano-pirimidina-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 57B) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 52, en forma de sólido ligeramente amarillo (25 mg, 44 %) . EM: m/z = 686.3 [M+H]+.
Ejemplo 58 4 - { (S) -3 - [2-cloro-4- (2,2, 2 - rifluor-etoxi ) -benceno-sulfonil] -pirrolidin- 1-il} -6- (2,2, 2 -trifluor-etil) -6, 7-di-hidro-5H-pirrolo [3 , 4-d] pirimidina-2 -carbonitrilo A) (S) -3- [2-cloro-4- (2,2, 2-trifluor-etoxi) -benceno-sulfonil] -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 52D) (1.2 g) en DMF (20 mi) y se les añaden el Cs2C03 (2.15 g, 2 equiv.) y el 2 , 2 , 2-trifluoretanol (0.47 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 48 h. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash, obteniéndose un aceite incoloro (1.28 g, 87%). EM: m/z = 369.9 [M+H-OtBu]+.
B) (S) -3- [2-cloro-4- (2,2, 2-trifluor-etoxi) -benceno-sulfonil] -pirrolidina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 52E) , formándose un aceite ligeramente marrón (910 mg, 92%). EM: m/z = 344.1 [M+H]+.
C) 2-cloro-4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -5 , 7-dihidro-pirrolo [3 , 4-d] -pirimidina-6-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el 2 , 4 -dicloro-5H-pirrolo- [3 , 4 -d] -pirimidina-6 (7H) -carboxilato de tert-butilo (500 mg) en ACN (20 mi) y se les añaden la DIEA (0.59 mi) y el compuesto del ejemplo 58B) (652 mg, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 3 h. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash, obteniéndose un sólido blanco (510 mg, 50%) . EM: m/z = 597.3 [M+H] \ D) 2-cloro-4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (2,2, 2 -trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-d] pirimidina Se disuelve el compuesto del ejemplo 58C) (510 mg) en CH2C12 (5 mi) y se le añade el TFA (1.31 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 2 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de Na2C03 y CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran, obteniéndose un sólido blanco (350 mg, 82%). EM: m/z = 497.1 [M+H]+.
E) 2 -cloro-4- { (S) -3- [2 -cloro-4- (2,2, 2-trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6- (2, 2, 2-trifluor-etil) -6 , 7 -dihidro- 5H-pirrolo [3 , 4 -d] pirimidina Se disuelve el compuesto del ejemplo 58D) (175 mg) en CH2C12 (3 mi) y a la suspensión anterior se le añaden el trifluormetanosulfonato de 2, 2, 2-trifluoretilo (82 mg, 4 equiv.) y la DIEA (0.12 mi). Se agita la mezcla a 25°C durante 24 h. Después se calienta la mezcla reaccionante a 40°C durante 18 h. Se le añaden más trifluormetano-sulfonato de 2 , 2 , 2-tri-fluoretilo (82, mg, 4 equiv.) y DIEA (0.12 mi) y se calienta la mezcla reaccionante a 40°C durante 24 h. Después se le añade más trifluormetano-sulfonato de 2,2,2-trifluoretilo (164, mg, 8 equiv.) y se calienta la mezcla reaccionante a 40 °C durante tres días. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash, obteniéndose una espuma blanca (142 mg, 70%). EM: m/z = 579.1 [M+H] + .
F) 4- { (S) -3- [2-cloro-4- (2,2, 2-trifluor-etoxi) -benceno-sulfonil] -pirrolidin-l-il} -6- (2,2, 2-trifluor-etil) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-d] pirimidina-2-carbonitrilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 52G) , obteniéndose un sólido ligeramente marrón (56 mg, 40%). EM: m/z = 570.3 [M+H]+.
Ejemplo 59 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-pirazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3 ( 4 -d] pirimidina-2 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 58B) -F) , formándose una espuma marrón (34 mg, 39%). EM: m/z = 538.2 [M+H]+. Exceptuando el paso A) : A) (S) -3- (2-cloro-4-pirazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve a 25°C el compuesto del ejemplo 52D) (1 g) en DMA (7.5 mi) . Se le añaden el pirazol (374 mg, 2 equiv.) y el Cs2C03 (1.8 g, 2 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante en el horno de microondas a 100°C durante 60 min. Se diluye la mezcla reaccionante con AcOEt (10 mi) y se extrae con agua. Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash, obteniéndose una espuma blanca (610 mg, 54%). EM: m/z = 356.1 [M+H-tBu]+.
Ejemplo 60 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-pirazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-formil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-d] -pirimidina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 58B) -F) y 59A) , obteniéndose una espuma marrón (34 mg, 39%). EM: m/z = 538.2 [M+H]+. Exceptuando el paso E) : E) 2-cloro-4- [ (S) -3- (2-cloro-4-pirazol-l-il-benceno-sulfonil) -pirrolidin-l-il] -5 , 7-dihidro-pirrolo [3 , 4-d] -pirimidina-6-carbaldehído Se disuelve el ácido metilciclopropano-carboxílico (60 mg) en CH2C12 (5 mi) y 3 gotas de DMF. Después se le añade lentamente el cloruro de oxalilo (177 mg, 2.6 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se disuelve en CH2C12 (2 mi) . Se le añaden el compuesto del ejemplo 60D) (215 mg) y la TEA (109 mg, 2 equiv.) y se agita a 25°C durante 24 h. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado como único producto secundario en forma de espuma de color marrón oscuro (62 mg, 21%). EM: m/z = 520.1 [M+H]+.
Ejemplo 61 6- [ (S) -3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1, 2-a] -pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -piridina-2-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico A) (S) -3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo ti, 2-a] -pirazin-2 - il-bencenosulfonil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo En un matraz de fondo redondo y 50 mi de capacidad se introducen el (S) -3 - (2-cloro-4 -fluorfenilsulfonil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo y el compuesto del ejemplo 52D) (2 g, 5.5 mmol, 1 equiv.) con acetonitrilo (20 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se le añaden la (S) -octahidropirrolo [1 , 2-a] pirazina (1.04 g, 8.25 mmol, 1.5 equiv.) y la DIEA (1.42 g, 1.92 mi, 11.0 mmol, 2 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante durante 15 h. Se calienta la mezcla reaccionante a 60°C y se agita durante 5 h. Se concentra con vacío la mezcla reaccionante en bruto. Se vierte la mezcla reaccionante sobre EtOAc (25 mi) y se extrae con una solución acuosa de Na2C03 al 10% (2 x 20 mi) y salmuera. Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío, obteniéndose un aceite viscoso incoloro (2.48 g, 96%) .
B) (S) -2- [3-cloro-4- ( (S) -pirrolidina-3-sulfonil) -fenil] -octahidro-pirrolo [1 , 2 -a] irazina En un matraz de fondo redondo y 100 mi de capacidad se introducen el (S) -3- (2-cloro-4- ( (S) -hexahidropirrolo [1, 2-a] -pirazin-2 (1H) -il) fenilsulfonil) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo y el compuesto del ejemplo 61A) (2.58 g, 5.49 mmol, 1.0 equiv.) con diclorometano (20 mi), formándose una solución ligeramente marrón. Se le añade el TFA (10.4 g, 7 mi, 90.9 mmol, 16.6 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h. Se concentra con vacío la mezcla reaccionante en bruto en tolueno y se emplea sin más purificación, obteniéndose un líquido marrón que contiene tolueno (pureza del 35%, 5.7 g de material en bruto, rendimiento = 98%) .
C) 6-[(S)-3-((S) -2 -cloro-4 -hexahidro-pirrolo [1, 2-a] -pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -piridina-2-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico En un tubo de microondas de 5 mi de capacidad se introducen la (S) -2- (3-cloro-4- ( (S) -pirrolidin-3-ilsulfonil) -fenil) -octahidropirrolo [1 , 2-a] pirazina y el compuesto del ejemplo 61B) (0.2 g, 189 µp???) con acetonitrilo (2 mi), formándose una solución ligeramente marrón. Se le añaden el 6 -cloropicolinonitrilo (34.1 mg, 246 mol, 1.3 equiv.) y la trietilamina (95.7 mg, 132 µ?, 946 pmol, 5 equiv.). Se calienta la mezcla reaccionante a 160°C y se agita durante 30 min en el horno de microondas. Se purifica el material en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose un sólido marrón mg, 43%). EM: m/z = 472.3 [M+H] +.
Ejemplo 62 6-[(S)-3-((S) -2 -cloro-4 -hexahidro-pirrolo [1, 2-a] - pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2- carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 61A-C) , formándose un sólido ligeramente marrón (55 mg, 40%). EM: m/z = 473.3 [M+H]+.
Ejemplo 63 2- [ (S) -3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1, 2-a] - pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-4 - carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 61A-C) , formándose sólido ligeramente marrón (55 mg, 40%) . EM: m/z = 473 [M+H] + .
Ejemplo 64 6- [3- ( (S) -2-cloro-4 -hexahidro-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -3-nitro-piridina-2-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 61A-C) , formándose un sólido ligeramente marrón (55 mg, 40%). EM: m/z = 517.3 [M+H] + .
Ejemplo 65 (S) -6- (3- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-l-il) picolinonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 61A-C.) y el ejemplo 12, formándose un sólido amarillo (88 mg, 32%) . EM: m/z 382.0861 [M+H]+.
Ejemplo 66 (S) -2 - (3- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-1- il) irimidina-4-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 61A-C) y el ejemplo 12, en forma de goma amarilla (220 mg, 80%). EM: m/z = 383.0821 [M+H] +.
Ejemplo 67 (S) -6- (3- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) irrolidin-1- il) irazina-2 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 61A-C) y el ejemplo 12, en forma de goma amarilla (90 mg, 33%). EM: m/z = 383.0813 [M+H] \ Ejemplo 68 6- ( (S) -3- {2-cloro-4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -bencenosulfonil } -pirrolidin-l-il) -pirazina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 61A-C) , en forma de goma ligeramente marrón (24 mg, 20%). EM: m/z = 491.2 [M+H]+.
Ejemplo 69 2- ( (S) -3- {2-cloro-4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -bencenosulfonil } -pirrolidin-l-il) -pirimidina-4 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar los métodos descritos en los ejemplos 61A-C) , en forma goma ligeramente marrón (60 mg, 49%). EM: m/z = 491.2 [M+H] Ejemplo 70 6- ( (S) -3- {2-cloro-4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] bencenosulfonil} -pirrolidin- 1-il) -piridina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 61A-C) , en forma de goma ligeramente marrón (14 mg, 12%). EM : m/z = 490.3 [M+H]+.
Ejemplo 71 6- ( (S) -3- {2 -cloro-4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -bencenosulfonil } -pirrolidin-l-il) -3 -nitro-piridina-2-carbo-nitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar los métodos descritos en los ejemplos 61A-C) , formándose sólido amarillo (45 mg, 34%) .
EM: m/z = 535.3 [M+H]+.
Ejemplo 72 (S) -6- (3- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) pirrolidin- 1- il) icolinonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 61A-C) partiendo del compuesto intermedio 52E) , formándose un sólido ligeramente marrón (4 mg, 1%). EM: m/z = 366.0496 [M+H]+.
Ejemplo 73 (S) -2- (3- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) irrolidin-1-il) pirimidina-4 -carbonitrilo Se ooüiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 61A-C) partiendo del compuesto intermedio 52E) , formándose un sólido amarillo (60 mg, 14%). EM: m/z = 367.0441 [M+H]+.
Ejemplo 74 (S) -6- (3- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) pirrolidin-1-il) pirazina-2 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 61A-C) partiendo del compuesto intermedio 52E) , formándose un aceite marrón (63 mg, 13%). EM: m/z = 367.0413 [M+H]+.
Ejemplo 75 (S) -2- (3- (2-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil-sulfonil) pirrolidin-l-il) pirimidina-4-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo y 10 mi de capacidad se introduce el (S) -2- (3- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) -pirrolidin-l-il) pirimidina-4-carbonitrilo (ejemplo 73) (50 mg, 136 mol, 1 equiv.) con acetonitrilo (4 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se le añaden la 1-metil-piperazina (20.7 mg, 22.9 µ?, 204 µp???, 1.5 equiv.) y la DIEA (35.2 mg, 47.6 µ?, 273 µp???, 2 equiv.) . Se calienta la mezcla reaccionante a 60 °C y se agita durante 20 h. Después se le añaden la 1-metilpiperazina (0.7 equiv.) y la DIEA (1 equiv.) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 5 h. Se le añaden más 1-metilpiperazina (1 equiv.) y DIEA (1,2 equiv.) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 16 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de Na2C03 al 5% y se extrae con EtOAc (3x 10 mi) . Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (lx) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, 10 g, CH2Cl2/MeOH = 98/2) , obteniéndose una espuma ligeramente amarilla (42 mg, 69%). EM: m/z = 447.1409 [M+H]+.
Ejemplo 76 (S) -6- (3- (2-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil-sulfonil) pirrolidin-l-il) pirazina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 75, en forma de espuma ligeramente amarilla (40 mg, 56%). EM: m/z = 447.1412 [M+H]+.
Ejemplo 77 (2-fenil-ciclopropil) -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina- 5-carboxílico obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar los métodos descritos en los ejemplos 52 y 12, como espuma ligeramente amarilla (536 mg, 70%) en forma de una mezcla de diastereómeros [1:1]. EM: m/z = 542.4 [M+H] + .
Ejemplo 78 [2- (4-cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 2-ciano-4-[ (S) -3- (2 -trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina- 5-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 52 y 12, como espuma blanca (315 mg, 57%) en forma de mezcla de diastereómeros [1:1]. EM: m/z = 578.2 [M+H]+.
Ejemplo 79 4-trifluormetil-bencilamida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxí1ico obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar los métodos descritos en los ejemplos 52 y 12, en forma de sólido blanco (13 rag, 38%). EM: m/z = 584.2 [M+H]+.
Ejemplo 80 4 -trifluormetil-bencilamida del ácido · 2-ciano-4- [ (S) -3- (2, 3-dicloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5- carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 52 y 12, en forma de sólido blanco (15 mg, 29%). EM: m/z = 584.2 [M+H]+.
Ejemplo 81 [1- (4 -fluor-fenil) -ciclopropil] -amida del ácido 2-ciano- 4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] - pirimidina-5-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 52 y 12, en forma de sólido blanco (18 mg, 44%). EM: m/z = 560.2 [M+H]+.
Ejemplo 82 [1- (4 - fluor-fenil) -ciclopropil] -amida del ácido 2 4-[(S)-3-(2, 3 -dicloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] pirimidina-5-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 52 y 12, formándose un sólido blanco (16 mg, 24%). EM: m/z = 560.1 [M+H]+.
Ejemplo 83 (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3-(2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 52 y 12, formándose un sólido blanco (10 mg, 42%). EM: m/z = 508.1 [M+H]+.
Ejemplo 84 (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3-(2, 3 -dicloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a los métodos descritos en los ejemplos 52 y 12, formándose un sólido blanco (16 mg, 25%). EM: m/z = 508.0 [ +H]+.
Ejemplo 85 [2- (4 -cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico (entidad A) Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de enantiómero puro después de la purificación del compuesto del ejemplo 78 por HPLC quiral, formándose un sólido ligeramente marrón (132 mg, 60%) .
EM: m/z = 578.2 [M+H]+.
Ejemplo 86 [2- (4 -cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico (entidad B) Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de enantiómero puro después de la purificación del compuesto del ejemplo 78 por HPLC quiral, formándose un sólido ligeramente marrón (32 mg, 15%). EM: m/z = 578.2 [M+H]+.
Ejemplo 87 [1- (4 -cloro-fenil) -ciclopropilmetil] -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar los métodos descritos en los ejemplos 52 y 12, formándose sólido blanco (239 mg, 66%) .
EM: m/z = 590.3 [M+H]+.
Ejemplo 88 Ensayo de inhibición de la enzima catepslna Se mide la actividad de la enzima observando el incremento de la intensidad de fluorescencia causado por la descomposición del sustrato peptídico que contiene un fluoróforo, cuya emisión está atenuada en el péptido intacto.
Amortiguador de ensayo: fosfato potásico 100 mM de pH 6.5, EDTA-Na 5 mM, Tritón X-100 0.001%, DTT 5 mM.
Enzimas (todas a 1 nM) : Catepsina S, Cat K, Cat B, Cat L humanas y murinas.
Sustrato (20 µ?) : Z-Val-Val-Arg-AMC, excepto para la Cat K, en la que se emplea Z-Leu-Arg-AMC (los dos de Bachem) .
Z = benciloxicarbonilo .
AMC = 7-amino-4 -metil-cumarina .
DTT = ditiotreitol .
Volumen final: 100 µ? .
Excitación: 360 nm, emisión: 465 nm.
Se añade la enzima a las diluciones de compuesto en placas de mxcrovaloración de 96 hoyos y se inicia la reacción con el sustrato. Se mide la fluorescencia emitida durante 20 minutos, en este tiempo se observa un aumento lineal cuando no hay inhibidor. Se calcula la IC50 por métodos estándar.
La inhibición de la Cat S humana, de la Cat S murina, de la Cat K humana, de la Cat K murina, de la Cat B humana, de la Cat B murina, de la Cat L humana y de la Cat L murina se ha medido por separado. Los resultados obtenidos para la Cat S humana se recogen en la tabla siguiente.
IC50 IC50 ic50 Ej . (µ?) Ej . (µ?) Ej . (µ?) 14 0.00031 43 0. 000415 72 0. 48745 15 0.0032 44 0. 00015 73 0. 01985 16 0.000245 45 0. 000355 74 0. 1215 17 0.0175 46 0. 0017 75 0. 004372 18 0.00065 47 0. 000052 76 0. 019948 19 1.96938 48 0. 00056 77 0. 00066 20 0.004 49 0. 000535 78 0. 000056 21 0.036 50 0. 00011 79 0. 000029 22 0.0036 51 0. 00013 80 0. 000155 23 0.00535 52 0. 00315 81 0. 00063 24 0.00063 53 0. 00235 82 0. 0005 25 0.0056 54 0. 004 83 0. 000061 26 0.000935 55 0. 00355 84 0. 00032 27 0.00165 56 0. 0012 85 0. 000365 28 0.000665 57 0. 0027 86 0. 031 29 0.00073 58 0. 0017 87 0. 000305 En el ensayo anterior, los compuestos de la invención tienen valores IC50 comprendidos entre 0.00001 y 100 µ?, con preferencia entre 0.00001 y 50 µ?, con mayor preferencia entre 0.00001 y 20 µ?.
Ejemplo A Puede utilizarse compuesto de la fórmula (I) de modo de por sí conocido como ingrediente activo para la producción de tabletas de la composición siguiente: por tableta ingrediente activo 200 mg celulosa microcristalina 155 mg almidón de maíz 25 mg talco 25 mg hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Puede utilizarse un compuesto de la fórmula (I) de modo de por sí conocido como ingrediente activo para la producción de cápsulas de la composición siguiente: por cápsula ingrediente activo 100.0 mg almidón de maíz 20.0 mg lactosa 95.0 mg talco 4.5 mg estearato magnésico 0.5 mg 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: R1 es hidrógeno, alquilo, morfolinilo, haloalquilamino, alquiloxadiazolilo, hidroxilo, halopirrolidinilo, azetidinilo, alquilamino, amino, cianoalquilamino, halofenilalquilamino o cianocicloalquilamino; R2, R3, R4, R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, halo-alquiloxi , halógeno, hidroxilo, cianopiraziniloxi , pirazolilo, alquilpirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi , oxetaniloxi, alquilpirazolilo, halopiridinilo, alquilpiridinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halofenilo, alquilcarbonilaminocicloalquilalquilo, haloalquilpiperazinilo, alquilamino, alcoxialquilpiperazinilo, cicloalquilpiperazinilo, hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazinilo, 5 , 6-dihidro-8H- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7-ilo, alquilimidazolilo, azetidinilo, cicloalquilpiperazinilo, alquilimidazolilo, alcoxialcoxi , imidazo [4 ,5-c] iridinilo, alquilpiperazinilo, hexahidro-pirrolo [1, 2-a] pirazinilo, haloazetidinilo, pirimidinilo y alqueniloxi ; A1 es -CH2-, carbonilo, -C(0)0- o está ausente ; A2 es nitrógeno o CR7; A3 es nitrógeno o CR8; A4 es nitrógeno o CR9; R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, haloalquilaminocarbonilo; halofenilalquilaminocarbonilo, fenilcicloalquilaminocarbonilo, haloalquilfenilalquilaminocarbonilo, halofenilcicloalquilaminocarbonilo o halofenilcicloalquilalquilaminocarbonilo; R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o hidroxilo ; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o pirrolidinilo sustituido, el pirrolidinilo sustituido es pirrolidinilo N-sustituido con haloalquilo o formilo; R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o nitro; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o hidroxilo; R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno o hidroxilo; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o halógeno; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es hidrógeno o amino.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2, R3, R4, R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, haloalquilo, cianopiraziniloxi , alquilpiperazinilo, hexahidro-pirrolo [1, 2-a] pirazinilo, haloalquiloxi , pirazolilo, cicloalquilpiperazinilo, imidazolilo y alcoxialcoxi .
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, halógeno y haloalquilo.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque uno de R2 y Re es halógeno o haloalquilo y el otro es hidrógeno.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque uno de R2 y R6 es cloro o trifluormetilo y el otro es hidrógeno.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 y R5 se eligen con independencia entre hidrógeno, halógeno y haloalquilo.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 y R5 se eligen con independencia entre hidrógeno, cloro y trifluormetilo .
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 y R5 son, ambos , hidrógeno .
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R4 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, cianopiraziniloxi, alquilpiperazinilo, hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazinilo, haloalcoxi, pirazolilo, cicloalquilpiperazinilo, iraidazolilo o alcoxialcoxi .
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R4 es hidrógeno, halógeno, alquilpiperazinilo, hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazinilo, haloalcoxi, pirazolilo, cicloalquilpiperazinilo o alcoxialcoxi.
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 es hidrógeno, halógeno, metilpiperazinilo, tert-butilpiperazinilo, hexahidropirrolo- [1, 2-a] irazinilo, trifluoretiloxi , trifluorpropiloxi , pirazolilo, ciclopropilpiperazinilo o metoxietoxi.
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque A1 está ausente o es carbonilo.
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizado porque A2 es CR7.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque A3 es CR8.
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, en el que A4 es nitrógeno.
18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque R7 es hidrógeno .
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R8 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo.
20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R8 es trifluormetilo .
21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque R9 es hidrógeno.
22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque es elegido entre : 6- [ (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (morfolina-4 -carbonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo; (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2 -carboxilato de metilo; 6- [3- (4-hidroxi-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo; 6- [3- ( {4- [ (6-cianopirazin-2-il) oxi] fenil} sulfonil) pirrolidin-l-il] pirazina-2-carbonitrilo; ácido (2S, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2-carboxílico; (2, 2,2-trifluor-etil) -amida del ácido (2S, S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2-carboxílico; (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2-carboxilato de etilo; 6- [ (S) -3- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -piridina-2 -carbonitrilo ; 6- [ (S) -3- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo; 6- [ (2R,4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (morfolina-4 -carbonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo; (2, 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -1- (6-ciano-pirazin-2-il) -pirrolidina-2-carboxílico; 4- [ (S) -3- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (2R, 4S) -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (5-metil- [1,3,4] -oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-1-il] -pirimidina-2-carbonitrilo ; 4- [ (2R, 4S) -2-hidroximetil-4- (2-trifluormetil-benceno-sulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo; 4-metil-6- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo; 5-trifluormetil-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil- bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 5-fluor-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo; 5-hidroxi-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (2R, 4S) -2-morfolin-4-ilmetil-4- (2-trifluormetil-benceno-sulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 2- [ (2R, 4S) -2-morfolin-4-ilmetil-4- (2-trifluormetil-benceno- sulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-4-carbonitrilo; 4 - [ (2R, 4S) -2- (3, 3-difluor-pirrolidin-l-ilmetil) -4- (2-tri-fluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (2 , 3 -dicloro-bencenosulfonil ) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (R) -3- (2-bromo-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (3-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; (2, 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido (2S,4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico; 4- [ (2S, 4S) -2- (Azetidina-l-carbonil) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-l-metil-etil) -amida del ácido (2S,4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil- bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico; dietilamida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico; ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico; amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico; etilamida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico ; cianometil-amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico ; 4-[(2S,4S)-2-(3, 3-difluor-pirrolidina-l-carbonil) -4- (2-tri-fluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo ; 4-fluor-bencilamida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil) -amida del ácido (2S,4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico; isopropilamida del ácido (2S, 4S) -1- (2-ciano-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico; 4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina-2-carbonitrilo; 5-metil-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2 -carbonitrilo; 4-trifluormetil-6- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; amida del ácido (S) -1- (2-ciano-6-trifluormetil-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico; 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil ) -pirrolidin-l-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (4-metil-piperazin-l-il) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il } -6 -trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo; 4-{ (S) -3- [4- (4-tert-butil-piperazin-l-il) -2-cloro-benceno-sulfonil] -pirrolidin-l-il } -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (S) -3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1, 2-a] pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4- { (S) -3- [2 -cloro-4- ( (S) -2,2, 2-trifluor-l-metil-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo ; 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-pirazol-l-il-bencenosulfonil) - pirrolidin-l-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -benceno-sulfonil] -pirrolidin-l-il } -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-{ (S) -3 - [2-cloro-4- ( 2 , 2 , 2 -trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-imidazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo; 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (2-metoxi-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il } -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo ; (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- [ (S) -3- (2-cloro- 4 -fluor-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -2-ciano-pirimidina- 5-carboxílico; (2, 2, 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- { (S) -3- [4- (4-tert-butil-piperazin-l-il) -2-cloro-bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il } -2-ciano-pirimidina-5-carboxílico; (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- { (S) -3- [2-cloro-4 - (2,2, 2-trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -2-ciano-pirimidina-5-carboxílico; (2, 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- { (S) -3- [2-cloro-4- (4 -ciclopropil-piperazin-l-il) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -2-ciano-pirimidina-5 -carboxílico; (2, 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-imidazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -2-ciano- pirimidina-5-carboxílico; [2- (4 -cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 4-{(S)-3-[4-(4-tert-butil-piperazin-l-il) -2-cloro-bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il } -2-ciano-pirimidina-5-carboxilico; 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (2,2,2-trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6- (2,2, 2-trifluor-etil) -6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-d] pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-pirazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6- (2,2, 2-trifluor-etil) -6 , 7-dihidro-5H-pirrólo [3 , 4-d] pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (S) -3- (2 -cloro-4 -pirazol-1-il-bencenosulfonil ) -pirrolidin-l-il] -6-formil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-d] pirimidina-2-carbonitrilo; 6- [ (S) -3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1, 2-a] pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -piridina-2-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico; 6- [ (S) -3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [l, 2-a] pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirazina-2-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico; 2- [ (S) -3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1, 2-a] pirazin- 2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-4-carbonitrilo; compuesto con ácido fórmico; 6- [3- ( (S) -2-cloro-4 -hexahidro-pirrolo [1, 2-a] irazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -3 -nitro-piridina-2 -carbo-nitrilo; compuesto con ácido fórmico; (S) -6- (3- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) irrolidin-l-il) -picolinonitrilo; (S) -2- (3- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-l-il) -pirimidina-4-carbonitrilo; (S) -6- (3- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-l-il) -pirazina-2-carbonitrilo; 6- ( (S) -3- {2-cloro-4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -bencenosulfonil } -pirrolidin- 1- il) -pirazina-2 -carbonitrilo; 2- ( (S) -3- {2-cloro-4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -bencenosulfonil} -pirrolidin-l-il) -pirimidina-4-carbonitrilo; 6- ( (S) -3 - { 2 -cloro-4 - [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -bencenosulfonil } -pirrolidin-l-il) -piridina-2 -carbonitrilo; 6- ( (S) -3- {2-cloro-4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -bencenosulfonil } -pirrolidin-l-il) -3-nitro-piridina-2-carbo-nitrilo; (S) -6- (3- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) pirrolidin-l-il) -picolinonitrilo ; (S) -2- (3- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) pirrolidin-l-il) -pirimidina-4-carbonitrilo; (S) -6- (3- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) pirrolidin-l-il) -pirazina-2 -carbonitrilo; (S) -2- (3- (2-cloro-4- (4 -metilpiperazin- 1-il) fenilsulfonil) -pirrolidin-l-il) pirimidina-4 -carbonitrilo; (S) -6- (3- (2-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilsulfonil) -pirrolidin-l-il) pirazina-2-carbonitrilo; (2-fenil-ciclopropil) -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3-(2 -trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina- 5-carboxílico ; [2- (4-cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 2-ciano-4-[ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; 4 -trifluormetil-bencilamida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3-(2- trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina- 5 -carboxílico ; 4-trifluormetil-bencilamida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2 , 3 -dicloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; [1- (4-fluor-fenil) -ciclopropil] -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; [1- (4-fluor-fenil) -ciclopropil] -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2, 3 -dicloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; (2, 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2, 3 -dicloro-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina- 5-carboxílico; [2- ( -cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 2-ciano-4- [ (S) -3- (2-trifluorraetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; [2- (4-cloro-fenil) -propil] -amida del ácido 2-ciano-4-[ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico; y [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropilmetil] -amida 2-ciano-4- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-5-carboxílico .
23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque es elegido entre : 4-trifluormetil-6- [ (S) -3- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo; amida del ácido (S) -1- (2-ciano-6-trifluormetil-pirimidin-4-il) -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico; 4- { (S) -3- [2 -cloro- - (4-me il-piperazin-l-il) -benceno-sulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-{ (S) -3- [4- (4-tert-butil-piperazin-l-il) -2-cloro-benceno-sulfonil] -pirrolidin-l-il } - 6 -trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4- [ (S) -3- ( (S) -2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1, 2-a] pirazin-2-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-l-metil-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo ; 4- [ (S) -3- (2-cloro-4-pirazol-l-il-bencenosulfonil) -pirrolidin-l-il] -6-trifluormetil-pirimidina-2-carbonitrilo; 4- { (S) -3- [2 -cloro-4- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -benceno- sulfonil] -pirrolidin-1- il } -6 -trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo; 4- { (S) -3- [2 -cloro-4- (2, 2, 2 -trifluor-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il} -6-trifluormetil-pirimidina 2 -carbonitrilo ; y 4-{ (S) -3- [2-cloro-4- (2-metoxi-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidin-l-il } - 6-trifluormetil-pirimidina-2 -carbonitrilo .
24. Proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque consta de uno de los pasos siguientes: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (A) en presencia de una base y un compuesto de la fórmula (B) la reacción de un compuesto de la fórmula (C) en presencia de una fuente de cianuro y de una base; en las que de A1 a A4 y de R1 a R6 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y en las que R10 es cloro, flúor o metilsulfonilo.
25. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
26. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para usarse como sustancia terapéuticamente activa destinada al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis , el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética o la degeneración macular propia de la edad.
27. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo terapéuticamente inerte .
28. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis , el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética o la degeneración macular propia de la edad.
29. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, si se obtiene con arreglo al proceso de la reivindicación 24.
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