CN103201274A

CN103201274A - 作为组织蛋白酶抑制剂的吡咯烷衍生物

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Publication number: CN103201274A
Application number: CN2011800534484A
Authority: CN
Inventors: 戴维·班纳; 尤伟·格雷瑟; 沃尔夫冈·哈普; 豪格·屈内; 哈拉尔德·莫塞; 让-马克·普朗谢
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2010-11-05
Filing date: 2011-11-02
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2031-11-02
Also published as: RU2548684C2; ES2512445T3; MX346090B; EP2635562B1; CA2815611A1; MX2013004667A; CA2815611C; RU2013124993A; BR112013010699A2; CN103201274B; JP5670580B2; EP2635562A1; JP2013541574A; US20120115843A1; KR20130089265A; WO2012059507A1; AR083700A1; US8524710B2; KR101522119B1

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中A¹至A⁴和R¹至R⁶如说明书和权利要求书中定义。式(I)的化合物可以用作药物。

Description

作为组织蛋白酶抑制剂的吡咯烷衍生物

本发明涉及在哺乳动物中的疾病治疗和/或预防中有用的有机化合物，并且特别是涉及作为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶的优先抑制剂的化合物，特别是作为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S或L的优先抑制剂的化合物。

本发明尤其涉及式(I)化合物或其药用盐

R¹是氢、烷基、吗啉基、卤代烷基氨基、烷基

二唑基、羟基、卤代吡咯烷基、氮杂环丁烷基、烷基氨基、氨基、氰基烷基氨基、卤代苯基烷基氨基或氰基环烷基氨基；

R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基吡嗪基氧基、吡唑基、烷基吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、6-氧代-6H-哒嗪基、烷基-6-氧代-6H-哒嗪基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、哌啶基、二氟吡咯烷基、苯基咪唑基、氧代-吡咯烷基、氧代-

唑烷基、吗啉基、氧代-吗啉基、氧代-吡啶基、2-氧代-2H-吡嗪基、二氟哌啶基、卤代烷基哌啶基、哌啶基烷氧基、氧杂环丁烷基氧基、烷基吡唑基、卤代吡啶基、烷基吡啶基、环烷基、环烷基烷基、卤代苯基、烷基羰基氨基环烷基烷基、卤代烷基哌嗪基、烷基氨基、烷氧基烷基哌嗪基、环烷基哌嗪基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基、烷基咪唑基、氮杂环丁烷基、环烷基哌嗪基、烷基咪唑基、烷氧基烷氧基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、烷基哌嗪基、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪基、卤代氮杂环丁烷基、嘧啶基和烯氧基；

A¹是-CH₂-、羰基、-C(O)O-或不存在；

A²是氮或CR⁷；

A³是氮或CR⁸；

A⁴是氮或CR⁹；

R⁷是氢、烷基、卤代烷基、卤素、羟基、卤代烷基氨基羰基；卤代苯基烷基氨基羰基、苯基环烷基氨基羰基、卤代烷基苯基烷基氨基羰基、卤代苯基环烷基氨基羰基或卤代苯基环烷基烷基氨基羰基；

R⁸是氢、烷基、卤代烷基、卤素或羟基；

或者R⁷和R⁸与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或取代的吡咯烷基、其中取代的吡咯烷基是被卤代烷基或甲酰基N-取代的吡咯烷基；

R⁹是氢、烷基、卤代烷基、卤素或硝基；

或者R⁸和R⁹与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。

本发明化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶(Cat)的优先抑制剂、特别是组织蛋白酶S或组织蛋白酶L的优先抑制剂，因此可用于治疗代谢性疾病如糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，慢性肾病中的心血管事件的减少，肾小球肾炎，老年性黄斑变性(age relatedmacular degeneration)，糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病变。此外，免疫介导的疾病如类风湿性关节炎，克罗恩病，多发性硬化，斯耶格伦综合征，红斑狼疮，神经性疼痛，I型糖尿病，哮喘和过敏反应和与皮肤有关的免疫性疾病也是适合用组织蛋白酶S抑制剂治疗的疾病。本发明的目的是式(I)化合物及其前述盐本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物的方法，中间体，药学组合物，包含所述化合物、其药用盐的药物，所述化合物和盐在预防和/或治疗疾病中的用途，特别是在治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病的中心血管事件和糖尿病性肾病中的用途，以及所述化合物和盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病中的心血管事件和糖尿病性肾病。

哺乳动物组织蛋白酶是参与生物学和病理事件关键步骤的半胱氨酸型蛋白酶。组织蛋白酶被认为是易于驾驭的药物靶点，因为其能够用小分子化合物抑制酶活性，因此其也是制药行业感兴趣的(Bromme，D.(2001)，′Papain-like cysteine proteases′，Curr Protoc Protein Sci，第21章，第212单元；Roberts，R.(2005)，′Lysosomal cysteine proteases：structure，function andinhibition ofcathepsins′，Drug News Perspect，18(10)，605-14)。

组织蛋白酶S在抗原呈递细胞如巨噬细胞和树突状细胞和平滑肌细胞中显著表达(Hsing，L.C.and Rudensky，A.Y.(2005)，′The lysosomalcysteine proteases in MHC class II antigen presentation′，Immunol Rev，207，229-41；Rudensky，A.and Beers，C.(2006)，′Lysosomal cysteine proteases andantigen presentation′，Ernst Schering Res Found Workshop，(56)，81-95)。尽管组织蛋白酶S在正常动脉组织中仅微弱表达，在动脉粥样硬化的动脉中可见到有力的增量调节(Liu，J.等(2006)，′Increased serum cathepsin S inpatients with atherosclerosis and diabetes′，Atherosclerosis，186(2)，411-9；Sukhova，G.K.等(1998)，′Expression of the elastolytic cathepsins S and K inhuman atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells′，JClin Invest，102(3)，576-83)。

临床前数据提示，组织蛋白酶S的功能对于动脉粥样硬化是关键性的，因为当在适当的小鼠模型中检测时，组织蛋白酶S缺失的小鼠具有减少的动脉粥样硬化表型。在LDL-Rec缺失的小鼠中，也有报道具有减少的脂质累积，弹性纤维的分解和慢性动脉炎症。在APO E缺失的小鼠中，有报道急性斑块破裂事件显著减少。当慢性肾病被引入CatS/In APO E缺失的小鼠时，可以看到，除在动脉和心脏瓣膜中的抗动脉粥样硬化活性之外，加速钙化的显著减少(Aikawa，E.等(2009)，′Arterial and aortic valvecalcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renaldisease′，Circulation，119(13)，1785-94；de Nooijer，R.等(2009)，′Leukocytecathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advancedatherosclerosis′，Arterioscler Thromb Vasc Biol，29(2)，188-94；Rodgers，K.J.等(2006)，′Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques′，Arterioscler Thromb Vasc Biol，26(4)，851-6；Sukhova等(2003)，′Deficiencyof cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice′，J ClinInvest，111(6)，897-906)。这提示通过减少细胞外基质分解、减少促炎症状态、以及减少加速钙化，组织蛋白酶S的潜在抑制剂能够稳定动脉粥样硬化斑块，以及随后稳定其临床表现。

动脉粥样硬化模型中所述的这些表型与组织蛋白酶S的已知细胞功能一致。首先，组织蛋白酶S涉及细胞外基质的降解，其使斑稳定。特别是，组织蛋白酶S具有强有利的解弹性蛋白(elastinolytic)活性并且可以在中性pH发挥该功能，这是组织蛋白酶S区别于所有其他组织蛋白酶的特征。其次，组织蛋白酶S是抗原呈递中涉及的主要蛋白酶，特别是抗原呈递细胞中不变链(invariant chain)的分裂，导致T细胞对动脉粥样硬化组织的慢性炎症的贡献减少。升高的炎症导致进一步的氧化性和解蛋白性组织损伤以及随后的斑不稳定化(Cheng，X.W.等(2004)，′Increasedexpression of elastolytic cysteine proteases，cathepsins S and K，in theneointima of balloon-injured rat carotid arteries′，Am J Pathol，164(1)，243-51；Driessen，C.等(1999)，′Cathepsin S controls the trafficking and maturation ofMHC class II molecules in dendritic cells′，J Cell Biol，147(4)，775-90；Rudensky，A.and Beers，C.(2006)，′Lysosomal cysteine proteases and antigenpresentation′，Ernst Schering Res Found Workshop，(56)，81-95)。

Cat S抑制剂的抗炎和抗-解弹性蛋白性质使其也成为慢性阻塞性肺疾的突出的靶点(Williams，A.S.等(2009)，′Role of cathepsin S inozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation′，PulmPharmacol Ther，22(1)，27-32)。此外，由于其细胞外的基质降解功能，抑制组织蛋白酶S将影响新内膜形成和血管生成(Burns-Kurtis，C.L.等(2004)，′Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplastyin the hypercholesterolemic rabbit′，Cardiovasc Res，62(3)，610-20；Cheng，X.W.等(2004)，′Increased expression of elastolytic cysteine proteases，cathepsins S and K，m the neointima of balloon-injured rat carotid arteries′，Am J Pathol，164(1)，243-51；Shi，G.P.等(2003)，′Deficiency of the cysteineprotease cathepsin S impairs microvessel growth′，Circ Res，92(5)，493-500；Wang，B.等(2006)，′Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth viamatrix-derived angiogenic factors′，J Biol Chem，281(9)，6020-9)。因此，组织蛋白酶S的抑制剂对于数种不同的疾病定位(setting)可能是有用的。

组织蛋白酶S还在减少肿瘤生长和肿瘤细胞侵入中起作用，如Roberta E.Burden在Clin Cancer Res2009；15(19)中所述。另外，肾切除的组织蛋白酶S敲除小鼠与肾切除的野生型小鼠相比，表现出动脉钙化的显著减少。这表明，抑制组织蛋白酶S可以对减少慢性肾病患者的心血管事件具有有益的效果(Elena Aikawa，Circulation，2009，1785-1794)。

组织蛋白酶L显示出比组织蛋白酶S宽的表达分布，并且还有数据表明组织蛋白酶L在动脉粥样硬化中所起的作用，例如，LDLrec & Cat L缺失小鼠表现出减少的动脉粥样硬化表型(Kitamoto，S.等(2007)，′Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-densitylipoprotein receptor-knockout mice′，Circulation，115(15)，2065-75)。另外，Cat L被认为涉及代谢综合征，因为其控制脂肪生成和外周葡萄糖耐受性。在肾病中，组织蛋白酶L被描述为通过蛋白分解性呈递发动蛋白和因此的蛋白尿而调节足状突细胞功能(Sever，S.等(2007)，′Proteolytic processingof dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidneydisease′，J Clin Invest，117(8)，2095-104)。

组织重构、细胞外基质降解、活性神经肽的生成和胸腺上皮细胞中抗原呈递中的角色是对组织蛋白酶L描述的细胞活性(Funkelstein等2008；Rudensky and Beers2006)。

在本说明书中，术语″烷基″，单独地或组合地，是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选1至6个碳原子的直链或支链烷基，更优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C₁-C₈烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和叔丁基。

术语″环烷基″，单独地或组合地，是指3至8个碳原子的环烷基环，优选3至6个碳原子的环烷基环。C₃-C₈环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基。特别优选的是环丙基、环丁基。更优选的是环丙基。

术语″烷氧基″，单独地或组合地，是指式为烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。

术语″环烷基氧基″，单独地或组合地，是指式为环烷基-O-的基团，其中术语″环烷基″具有之前给出的含义，例如环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。

术语″苯氧基″，单独地或组合地，是指苯基-O-基团。

术语“氧基”，单独地或组合地，是指-O-基团。

术语″卤素″或“卤代”，单独地或组合地，是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。

术语“卤代烷基”、“卤代环烷基”和“卤代烷氧基”，单独地或组合地，是指被至少一个卤素取代，优选被1至5个卤素取代，优选被1至3个卤素取代的烷基、环烷基和烷氧基。氟代烷基是指被至少一个氟原子取代，优选被1至5个氟原子取代，优选被1至3个卤素取代的烷基。优选的卤代烷基是三氟甲基、三氟乙基和三氟丙基。

术语“卤代苯基”、“卤代吡咯烷基”、“卤代吡啶基”和“卤代氮杂环丁烷基”，单独地或组合地，表示被至少一个卤素取代的、优选被一至三个卤素取代的苯基、吡咯烷基、吡啶基和氮杂环丁烷基。

术语“羟基”和“羟”，单独地或组合地，表示-OH基团。

术语″羰基″，单独地或组合地，是指-C(O)-基团。

术语“羧基”，单独地或组合地，表示-COOH基团。

术语“氨基”，单独地或组合地，表示伯氨基(-NH₂)、仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。

术语“甲酰基”，单独地或组合地，表示基团HC(O)-。

术语″药用盐″指的是那些保留游离碱或游离酸的生物学效力和特性的盐，而没有生物学或其他方面的不合需要。所述盐可以与无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，优选盐酸，也可以与有机酸形成，如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙醛酸(oxylic acid)、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸。此外，这些盐可以通过添加无机碱或有机碱到游离酸中制备。从无机碱衍生的盐包括但不仅限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐。从有机碱衍生的盐包括但不仅限于以下有机碱的盐：伯、仲、叔胺、取代胺，包括天然取代胺、环胺类，以及碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺(polymine)树脂。式(I)化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。

如果原材料或式(I)的化合物含有一个或多个不稳定或在一个或多个反应步骤的反应条件下反应性的官能团，可以应用本领域已知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groups in Organic Chemistry”，第3版，1999，Wiley，New York中所描述的)。这种保护基可以在合成的后面的阶段使用文献中描述的标准方法移除。保护基的实例是叔丁氧基羰基(Boc)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(Teoc)、苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。

式(I)化合物可以包含若干个不对称中心，并且可以以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物形式存在，例如，外消旋体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物。

术语“不对称碳原子”是指具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可为“R”或“S”构象。

本发明尤其涉及式(I)的化合物，其中

R¹是氢、烷基、吗啉基、卤代烷基氨基、烷基

A¹是-CH₂-、羰基、-C(O)O-或不存在；

A²是氮或CR⁷；

A³是氮或CR⁸；

A⁴是氮或CR⁹；

R⁷是氢、烷基、卤代烷基、卤素或羟基；

R⁸是氢、烷基、卤代烷基、卤素或羟基；

或者R⁷和R⁸与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；

R⁹是氢、烷基、卤代烷基或卤素；

或者R⁸和R⁹与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；

或其药用盐。

在R¹的定义中，烷基为例如甲基或乙基。在R¹的定义中，卤代烷基氨基为例如三氟乙基氨基或三氟丙基氨基。在R¹的定义中，烷基

二唑基为例如二甲基

二唑基。在R¹的定义中，卤代吡咯烷基为例如二氟吡咯烷基。在R¹的定义中，烷基氨基为例如乙基氨基、丙基氨基或二甲基氨基。在R¹的定义中，氰基烷基氨基为例如氰基甲基氨基。在R¹的定义中，卤代苯基烷基氨基为例如氟苯基甲基氨基。在R¹的定义中，氰基环烷基氨基为例如氰基环丙基氨基。

本发明还涉及式(I)的化合物，其中R¹是氢、甲基、乙基、吗啉基、三氟乙基氨基、三氟丙基氨基、二甲基

二唑基、羟基、二氟吡咯烷基、氮杂环丁烷基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、氨基、氰基甲基氨基、氟苯基甲基氨基或氰基环丙基氨基。

根据本发明的特别的化合物是式(I)的化合物，其中R¹是氢或氨基。

根据本发明的另一个特别的化合物是式(I)的化合物，其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自氢、卤素、羟基、卤代烷基、氰基吡嗪基氧基、烷基哌嗪基、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪基、卤代烷氧基、吡唑基、环烷基哌嗪基、咪唑基和烷氧基烷氧基。

根据本发明的另一个特别的化合物是式(I)的化合物，其中R²和R⁶独立地选自氢、卤素和卤代烷基。

其中R²和R⁶中的一个是卤素或卤代烷基并且另一个是氢的式(I)的化合物是本发明的另一个特别的实施方案。

其中R²和R⁶中的一个是氯或三氟甲基并且另一个是氢的式(I)的化合物是本发明的另一个特别的实施方案。

本发明的再另一个特别的化合物是式(I)的化合物，其中R³和R⁵独立地选自氢、卤素和卤代烷基。

此外，本发明的特别的化合物是式(I)的化合物，其中R³和R⁵独立地选自氢、氯和三氟甲基。

此外，本发明的特别的化合物还是式(I)的化合物，其中R³和R⁵都是氢。

其中R⁴是氢、羟基、卤素、氰基吡嗪基氧基、烷基哌嗪基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、卤代烷氧基、吡唑基、环烷基哌嗪基、咪唑基或烷氧基烷氧基的式(I)的化合物是本发明的特别的实施方案。

此外，其中R⁴是氢、卤素、烷基哌嗪基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、卤代烷氧基、吡唑基、环烷基哌嗪基或烷氧基烷氧基的式(I)的化合物是本发明的另一个特别的实施方案。

此外，其中R⁴是氢、卤素、甲基哌嗪基、叔丁基哌嗪基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、三氟乙基氧基、三氟丙基氧基、吡唑基、环丙基哌嗪基或甲氧基乙氧基的式(I)的化合物是本发明的再另一个特别的实施方案。

本发明还特别涉及其中A¹不存在或是羰基的式(I)的化合物。

本发明还特别涉及其中A²是CR⁷的式(I)的化合物。

此外，本发明特别地关注于其中A³是CR⁸的式(I)的化合物。

当R⁷和R⁸与它们所连接的碳原子一起形成环烷基时，特别的环烷基是环戊基。

其中A⁴是氮的式(I)的化合物是本发明的另一个特别的目的。

其中R⁷是氢的式(I)的化合物是本发明的另一个特别的目的。

其中R⁸是氢、烷基或卤代烷基的式(I)的化合物也是本发明的另一个特别的目的。

本发明还特别地涉及其中R⁸是三氟甲基的式(I)的化合物。

本发明还特别地涉及其中R⁹是氢的式(I)的化合物。

当R⁸和R⁹与它们所连接的碳原子一起形成环烷基时，特别的环烷基是环戊基。

式(I)的特别的化合物可以选自：

6-[(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈；

(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯；

6-[3-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈；

6-[3-({4-[(6-氰基吡嗪-2-基)氧基]苯基}磺酰基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲腈；

(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸；

(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯；

6-[(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-甲腈；

6-[(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈；

6-[(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈；

(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

4-[(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(5-甲基-[1，3，4]

二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[(2R，4S)-2-羟甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

5-三氟甲基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

5-氟-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

5-羟基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[(2R，4S)-2-吗啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

2-[(2R，4S)-2-吗啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-4-甲腈；

4-[(2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[(S)-3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[(R)-3-(2-溴-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[(S)-3-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

4-[(2S，4S)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺；

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸二乙基酰胺；

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸；

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺；

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

4-[(2S，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸4-氟-苄基酰胺；

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸异丙基酰胺；

4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-甲腈；

5-甲基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

(S)-1-(2-氰基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；

4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；

4-{(S)-3-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；

4-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；

4-{(S)-3-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；

4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；

4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；

4-{(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；

4-[(S)-3-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；

4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；

4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

4-{(S)-3-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

4-{(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

4-[(S)-3-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

4-{(S)-3-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺；

4-{(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-甲腈；

4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-甲腈；

4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-甲酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-甲腈；

6-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-甲腈；与甲酸的复合物；

6-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈；与甲酸的复合物；

2-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-4-甲腈；与甲酸的复合物；

6-[3-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-硝基-吡啶-2-甲腈甲酸；

(S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡啶甲腈；

(S)-2-(3-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲腈；

(S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈；

6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-甲腈；

2-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-甲腈；

6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲腈；

6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-吡咯烷-1-基)-3-硝基-吡啶-2-甲腈；

(S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡啶甲腈；

(S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲腈；

(S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈；

(S)-2-(3-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲腈；

(S)-6-(3-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈；

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2-苯基-环丙基)-酰胺；

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺；

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸4-三氟甲基-苄基酰胺；

2-氰基-4-[(S)-3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸4-三氟甲基-苄基酰胺；

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；

2-氰基-4-[(S)-3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

2-氰基-4-[(S)-3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺；和

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺。

此外，式(I)的特别的化合物可以选自：

4-{(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；和

4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈。

本发明的化合物可以，例如，通过下面描述的一般合成步骤制备。

在以下方案和说明中，R¹至R⁶和A¹至A⁴具有如上所定义的R¹至R⁶和A¹至A⁴的含义，除非另外指出。

缩写：

ACN：乙腈；

BOP：六氟磷酸苯并三唑基-N-氧基-三(二甲基氨基)-

BOP-Cl：双-(2-氧代-3-

唑烷基)-次膦酰氯；

CDI：1，1’-羰基二咪唑；

DABCO：1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

DCM：二氯甲烷；

DIEA：二异丙基乙基胺；

DMA：N，N-二甲基乙酰胺；

DMF：N，N-二甲基甲酰胺；

EDCI：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐；

Fmoc：氨基甲酸9-芴基甲酯

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲

六氟磷酸盐；

HOBT：1-羟基苯并三唑；

LiHMDS：双(三甲基硅烷基)氨基锂；

MCPBA：3-氯过苯甲酸；

Mes-Cl：甲磺酰氯；

Na₂SO₄：硫酸钠

NMP＝N-甲基吡咯烷酮；

Nos-Cl：3-硝基苯磺酰氯；

PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷

TEA：三乙胺；

TBAF：氟化四丁基铵；

TBTU：四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲；

Teoc：氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯

TFA：三氟乙酸；和

THF：四氢呋喃；

Tos-Cl：甲苯-4-磺酰氯。

方案1

在方案1中：R＝甲基、乙基或叔丁基；R’＝甲基、三氟甲基、3-硝基苯基或4-甲基苯基；R10＝CN、-SMe或Cl；PG＝保护基、例如Boc、Fmoc、Cbz或Teoc；R11和R12独立地选自氢、烷基、卤代烷基氨基、羟基烷基、烷基氨基、氨基、氰基烷基氨基、卤代苯基烷基氨基和氰基环烷基氨基；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、卤代吡咯烷基或氮杂环丁烷基。

合适的正交保护的4-羟基脯氨酸衍生物如(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯或(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯与磺酰氯如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酸酐在碱如TEA、DIEA、吡啶等的存在下反应以产生化合物2。2与硫醇在合适的碱如NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等的存在下的反应产生类型3的化合物。所获得的硫醚的氧化通过合适的氧化剂如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等完成，产生化合物4。该酯的皂化通过在R＝甲基、乙基的情况下使用LiOH、NaOH完成；在R＝Boc的情况下，可以使用TFA或HCl或另一种合适的酸以产生化合物5。酰胺偶联在多种酰胺偶联剂如BOP-Cl、TBTU、BOP、PyBop、HATU、CDI、EDCI/HOBT、DIC/HOBT；DCC/HOBT、碳酸氢铵和二碳酸二叔丁酯等中的一种的存在下进行以产生对应的酰胺6。在Boc作为保护基的情况下，用TFA、HCl或甲酸在合适的溶剂如THF、二

烷、CH₂Cl₂等中将保护基PG移除以产生化合物7。在PG＝Fmoc的情况下，使用哌啶用于断裂。在PG＝Cbz的情况下，可以使用乙酸中的HBr或催化氢化。在PG＝Teoc的情况下，可以使用TBAF用于断裂以产生化合物7。化合物7的与氯吡啶、氯嘧啶和氯吡嗪衍生物在合适的碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF等的存在下反应产生化合物8。在R10＝CN的情况下，这些是最终的化合物。在R10＝Cl的情况下，化合物8与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵在合适的碱如DABCO、吡啶、TEA、DIEA的存在下反应以产生最终的化合物9。在R10＝S-Me的情况下，将化合物8用例如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等氧化为对应的甲基砜10，最终，化合物10与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵反应以产生最终的化合物11。备选地，可以将化合物4通过保护基PG的断裂转化为化合物12。在Boc作为保护基的情况下，用TFA、HCl或甲酸在合适的溶剂如THF、二烷、CH₂Cl₂等中将保护基PG移除以产生化合物7。在PG＝Fmoc的情况下，使用哌啶用于断裂，在PG＝Cbz的情况下，可以使用乙酸中的HBr或催化氢化。在PG＝Teoc的情况下，可以使用TBAF用于断裂以产生化合物12。化合物12与氯吡啶、氯嘧啶和氯吡嗪衍生物在合适的碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF等的存在下反应产生化合物13。酯13的皂化在R＝甲基、乙基的情况下通过使用LiOH、NaOH完成；在R＝Boc的情况下，可以使用TFA或HCl或另一种合适的酸。随后的酰胺偶联在多种酰胺偶联剂如BOP-Cl、TBTU、BOP、PyBop、HATU、CDI、EDCI/HOBT、DIC/HOBT；DCC/HOBT、碳酸氢铵和二碳酸二叔丁酯等中的一种的存在下进行，产生对应的酰胺14。在R10＝Cl的情况下，化合物14与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵在合适的碱如DABCO、吡啶、TEA、DIEA的存在下反应以产生最终的化合物11。在R10＝S-Me的情况下，将化合物14用例如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等氧化为对应的甲基砜10，最终，化合物10与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵反应以产生最终的化合物11。

方案2

在方案2中：PG＝保护基例如Boc、Fmoc、Cbz或Teoc；R’＝甲基、三氟甲基、3-硝基苯基或4-甲基苯基；R10＝CN、-SMe或Cl。

合适的保护的3-羟基吡咯烷衍生物如(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与磺酰氯如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酸酐在碱如TEA、DIEA、吡啶等的存在下反应以产生化合物2。2与硫醇在合适的碱如NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等的存在下反应产生类型3的化合物。所获得的硫醚的氧化通过合适的氧化剂如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等完成以产生化合物4。在Boc作为保护基的情况下，用TFA、HCl或甲酸在合适的溶剂如THF、二

烷、CH₂Cl₂等中将保护基PG移除以产生化合物5。在PG＝Fmoc的情况下，使用哌啶用于断裂，在PG＝Cbz的情况下，可以使用乙酸中的HBr或催化氢化。在PG＝Teoc的情况下，可以使用TBAF用于断裂以产生化合物5。化合物5与氯吡啶、氯嘧啶和氯吡嗪衍生物在合适的碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF等的存在下的反应产生化合物6。在R10＝CN的情况下，这些是最终的化合物。在R10＝Cl的情况下，化合物6与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵在合适的碱如DABCO、吡啶、TEA、DIEA的存在下反应以产生最终的化合物7。在R10＝S-Me的情况下，将化合物6用例如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等氧化为对应的甲基砜8，最终，化合物8与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵反应以产生最终的化合物9。

方案3

在方案3中：R＝甲基、乙基或叔丁基；R’＝甲基、三氟甲基、3-硝基苯基或4-甲基苯基；R10＝CN或Cl；PG＝保护基例如Boc、Fmoc、Cbz或Teoc。

合适的正交保护的4-羟基脯氨酸衍生物如(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯或(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯与磺酰氯如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酸酐在碱如TEA、DIEA、吡啶等的存在下反应以产生化合物2。2与硫醇在合适的碱如NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等的存在下反应产生类型3的化合物。所获得的硫醚的氧化通过合适的氧化剂如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等完成以产生化合物4。酯4与肼水合物反应产生化合物5。为完成1，3，4-

二唑衍生物6的形成，酰肼5与乙酸酐在六氯乙烷和膦衍生物如例如三苯基膦、三环己基膦的存在下缩合。在Boc作为保护基的情况下，将保护基PG用TFA、HCl或甲酸在合适的溶剂如THF、二

烷、CH₂Cl₂等中移除以产生化合物7。在PG＝Fmoc的情况下，使用哌啶用于断裂；在PG＝Cbz的情况下，可以使用乙酸中的HBr或催化氢化。在PG＝Teoc的情况下，可以使用TBAF用于断裂以产生化合物7。化合物7与氯吡啶、氯嘧啶和氯吡嗪衍生物在合适的碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF等的存在下的反应产生化合物8。在R10＝CN的情况下，这些是最终的化合物。在R10＝Cl的情况下，化合物8与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵在合适的碱如DABCO、吡啶、TEA、DIEA的存在下反应产生最终的化合物9。

方案4

在方案4中：PG＝保护基例如Boc、Fmoc或Cbz；PGl＝保护基例如叔己基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或三苯基硅烷基；R’＝甲基、三氟甲基、3-硝基苯基或4-甲基苯基；LG＝例如Cl或Br；R10＝CN、-SMe或Cl；R11和R12独立地选自氢、烷基、卤代烷基氨基、羟基烷基、烷基氨基、氨基、氰基烷基氨基、卤代苯基烷基氨基和氰基环烷基氨基；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、卤代吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基或氮杂环丁烷基。

合适的保护的4-羟基-2-羟甲基吡咯烷衍生物如(2R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与氯化硅烷如叔己基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑的存在下反应以产生化合物1。化合物1之后与磺酰氯如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酸酐在碱如TEA、DIEA、吡啶等的存在下反应以产生化合物2。2与硫醇在合适的碱如NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等的存在下反应产生类型3的化合物。所获得的硫醚的氧化通过合适的氧化剂如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等完成以产生化合物4。PGl的断裂通过氟化物源如TBAF、KF等完成以产生化合物5。醇5之后与磺酰氯如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酸酐在碱如TEA、DIEA、吡啶等的存在下反应以产生化合物6。化合物6的磺酸酯与胺R11-NH-R12的亲核置换提供化合物7。在Boc作为保护基的情况下，用TFA、HCl或甲酸在合适的溶剂如THF、二

烷、CH₂Cl₂等中将保护基PG移除以产生化合物8。在PG＝Fmoc的情况下，使用哌啶用于断裂；在PG＝Cbz的情况下，可以使用乙酸中的HBr或催化氢化。化合物8与氯吡啶、氯嘧啶和氯吡嗪衍生物在合适的碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF等的存在下的反应产生化合物9。在R10＝CN的情况下，这些是最终的化合物。在R10＝Cl的情况下，化合物9与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵在合适的碱如DABCO、吡啶、TEA、DIEA的存在下反应以产生最终的化合物10。在R10＝S-Me的情况下，将化合物9用例如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等氧化为对应的甲基砜11，最终，化合物11与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵反应以产生最终的化合物12。

方案5

在方案5中：PG＝保护基例如Boc、Fmoc或Cbz；R10＝CN、-SMe或Cl；PGl＝保护基例如叔己基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或三苯基硅烷基；R’＝甲基、三氟甲基、3-硝基苯基或4-甲基苯基；LG＝例如Cl或Br。

合适的保护的4-羟基-2-羟甲基吡咯烷衍生物如(2R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与氯化硅烷如叔己基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑的存在下反应以产生化合物1。化合物1之后与磺酰氯如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酸酐在碱如TEA、DIEA、吡啶等的存在下反应以产生化合物2。2与硫醇在合适的碱如NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等的存在下的反应产生类型3的化合物。所获得的硫醚的氧化通过合适的氧化剂如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等完成以产生化合物4。PG和PGl的断裂通过酸如TFA、HCl、甲磺酸、乙酸中的HBr等完成以产生化合物5。化合物5与氯吡啶、氯嘧啶和氯吡嗪衍生物在合适的碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF等的存在下的反应产生化合物6。在R10＝CN的情况下，这些是最终的化合物。在R10＝Cl的情况下，化合物6与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵在合适的碱如DABCO、吡啶、TEA、DIEA的存在下反应产生最终的化合物7。在R10＝-S-Me的情况下，将化合物6用例如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等氧化为对应的甲基砜8，最终，化合物8与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵反应以产生最终的化合物9。

方案6

在方案6中：R’与上面定义的相同；PG＝保护基例如Boc、Fmoc、Cbz或Teoc；X＝N或O(对于O不存在R10)；R15是离去基团如F、Cl、Br或I；R15＝F、Cl、Br或I；LG＝H、B(OH)₂、B(OR”)₂或4，4，5，5-五甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基；R”＝Me或Et；催化剂＝例如本领域中已知的具有或不具有配体的铜或钯盐；R4与上面除了氢以外的定义相同。

合适的保护的3-羟基吡咯烷衍生物如(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与磺酰氯如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酸酐在碱如TEA、DIEA、吡啶等的存在下反应以产生化合物2。2与硫醇在合适的碱如NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等的存在下的反应产生类型3的化合物。所获得的硫醚的氧化通过合适的氧化剂如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等完成以产生化合物4。在Boc作为保护基的情况下用TFA、HCl或甲酸在合适的溶剂如THF、二

烷、CH₂Cl₂等中将保护基PG移除以产生化合物5。在PG＝Fmoc的情况下，使用哌啶用于断裂；在PG＝Cbz的情况下，可以使用乙酸中的HBr或催化氢化。在PG＝Teoc的情况下，可以使用TBAF用于断裂以产生化合物5。化合物5与氯吡啶、氯嘧啶和氯吡嗪衍生物在合适的碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃以及KF、NaF和CsF等的存在下的反应产生化合物6。在R10＝CN的情况下，这些化合物直接与胺或醇或硼酸衍生物R4-LG在碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF的存在下或在如上的碱和催化剂的存在下反应以产生化合物11。在R10＝Cl的情况下，化合物6与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵在合适的碱如DABCO、吡啶、TEA、DIEA的存在下反应以产生化合物7。化合物7与胺或醇或硼酸衍生物R4-LG在碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF的存在下或在如上的碱和催化剂的存在下反应以产生最终的化合物11。在R10＝S-Me的情况下，将化合物6用例如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等氧化为对应的甲基砜8，最终，化合物8与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵反应以产生化合物9。化合物9与胺或醇或硼酸衍生物R4-LG在碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF的存在下或在如上的碱和催化剂的存在下反应以产生最终的化合物10。备选地，在R10＝S-Me的情况下，化合物6与胺或醇或硼酸衍生物R4-LG在碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF的存在下或在如上的碱和催化剂的存在下反应以产生化合物12。将化合物12用例如H₂O₂、过硫酸氢钾制剂、MCPBA等氧化为对应的甲基砜13，最终，化合物13与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵反应以产生最终的化合物14。

方案7

在方案7中：R15是离去基团如F、Cl、Br或I；R15＝F、Cl、Br或I；LG＝H、B(OH)₂、B(OR”)₂或4，4，5，5-五甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基；催化剂＝例如本领域中已知的具有或不具有配体的铜或钯盐；R4与上面除了氢以外的定义相同。

2，4-二氯-嘧啶-5-酰氯1在合适的碱如TEA、DIEA、吡啶等的存在下与胺R1-NH₂在合适的溶剂如THF、DMF、ACN、二氯甲烷等中反应以产生对应的酰胺2。在那之后，2与吡咯烷衍生物3(上述3的合成)在合适的碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF等的存在下反应以产生化合物4。化合物4与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵在合适的碱如DABCO、吡啶、TEA、DIEA的存在下反应以产生最终的化合物5。化合物5与胺或醇或硼酸衍生物R4-LG在碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF的存在下或在上述碱和催化剂的存在下反应以产生最终的化合物6。

方案8

在方案8中：PG：如方案1中定义的保护基；R15是离去基团如F、Cl、Br或I；R15＝F、Cl、Br或I；LG＝H、B(OH)₂、B(OR”)₂或4，4，5，5-五甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基；催化剂＝例如本领域已知的具有或不具有配体的铜或钯盐；R4与上面除了氢以外的定义相同。X＝三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、对溴苯磺酸根、间硝基苯磺酸根(nosylate)、甲磺酸根、Cl、Br、I、OH(在羧酸的情况下)，

吡咯烷衍生物1(上述合成)与胺或醇或硼酸衍生物R4-LG在碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF的存在下或在上述碱和催化剂的存在下反应以产生化合物2。在Boc作为保护基的情况下，将保护基PG用TFA、HCl或甲酸在合适的溶剂如THF、二烷、CH₂Cl₂等中移除以产生化合物3。在PG＝Fmoc的情况下，使用哌啶用于断裂。在PG＝Cbz的情况下，可以使用乙酸中的HBr或催化氢化。在PG＝Teoc的情况下，可以使用TBAF用于断裂以产生化合物3。在那之后化合物3与保护的2，4-二氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶在合适的碱如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF、NaF和CsF等的存在下反应以产生化合物4。在Boc作为保护基的情况下，将保护基PG用TFA、HCl或甲酸在合适的溶剂如THF、二

烷、CH₂Cl₂等中移除以产生化合物5。在PG＝Fmoc的情况下，使用哌啶用于断裂。在PG＝Cbz的情况下，可以使用乙酸中的HBr或催化氢化。在PG＝Teoc的情况下，可以使用TBAF用于断裂以产生化合物5。化合物5随后与烷基化或酰基化试剂R1-X用本领域已知方法反应以产生化合物6。化合物6与氰化物源如NaCN、KCN或氰化四丁基铵在合适的碱如DABCO、吡啶、TEA、DIEA的存在下反应以产生最终的化合物7。

本发明还涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的一个：

(a)式(A)的化合物

在碱的存在下与式(B)的化合物反应

(b)式(C)的化合物

在氰化物源和碱的存在下反应；

其中A¹至A⁴和R¹至R⁶如上面所定义，并且其中R¹⁰是氯、氟或甲磺酰基。

在步骤(a)中，碱是例如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF或NaF和CsF。

在步骤(b)中，氰化物源是例如NaCN、KCN、亚铁氰化钾、氰化四乙基铵或氰化四丁基铵。

在步骤(b)中，碱是例如DABCO、吡啶、二甲基吡啶、TEA或DIEA、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和KF或NaF和CsF。

本发明还涉及式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用作治疗活性物质。

本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)的化合物，所述治疗活性物质用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病中的心血管事件，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病变或老年性黄斑变性，尤其是动脉粥样硬化，癌症，减少慢性肾病中的心血管事件，老年性黄斑变性，糖尿病性肾病或糖尿病性视网膜病变。

式(I)的化合物和它们的药用盐可以作为药物使用(例如以药物制剂的形式)。可以将该药物制剂内服给药，如经口(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂)的形式、经鼻(例如以鼻喷雾剂的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)。然而，给药还可以肠胃外实现，如经肌肉或经经脉(例如以注射液的形式)。

式(I)的化合物和它们的药用盐可与药学上惰性的无机或有机辅剂一起加工用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的制造。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如，作为用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这种辅剂。

用于软明胶胶囊的合适的辅剂是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

用于溶液和糖浆的制造的合适的辅剂是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射液的合适的辅剂是，例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的合适的辅剂是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们仍然还可以含有其他的治疗上有价值的物质。

本发明还针对一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和治疗惰性载体。

本发明还涉及式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病中的心血管事件，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病变或老年性黄斑变性，尤其是动脉粥样硬化，癌症，减少慢性肾病中的心血管事件，老年性黄斑变性，糖尿病性肾病或糖尿病性视网膜病变。

当根据本发明的方法制备时的式(I)的化合物也是本发明的目标。

本发明还涉及一种用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病中的心血管事件，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病变或老年性黄斑变性的方法，尤其是动脉粥样硬化，癌症，减少慢性肾病中的心血管事件，老年性黄斑变性，糖尿病性肾病或糖尿病性视网膜病变，所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物。

现在将用不具有限制特性的以下实施例描述本发明。

实施例

实施例1

6-[(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈

A)(2S，4R)-4-(3-硝基-苯磺酰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

将(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(5.0g)溶解在DCM(50mL)中并加入3-硝基苯磺酰氯(4.8g)。将该溶液冷却至5℃并且小心地加入TEA(8.52mL)。将反应混合物在25℃搅拌18h。之后将反应混合物用0.1N HCl水溶液(50mL)和Na₂CO₃水溶液(50mL)和盐水(50mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥，产生浅棕无定形固体(9.05g)。MS：m/z＝431，4[M+H]⁺。

B)(2S，4S)-4-(2-氯-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

将实施例1A(3.0g)溶解在ACN(30mL)中。将2-氯苯硫酚(3.0g)和TEA(2.91mL)加入至反应混合物。将反应混合物在回流搅拌18h。之后将反应混合物用水(20mL)猝灭并用乙酸乙酯(200mL)和盐水(30mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过急骤色谱(硅胶；乙酸乙酯/正庚烷)提纯以产生无色油(2.07g；79.9％)。MS：m/z＝372.0[M+H]⁺。

C)(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

将实施例1B(2.06g)溶解在DCM(25mL)中并冷却至0℃。缓慢地加入MCPBA(2.87g)并且使反应混合物升温至25℃。将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用Na₂CO₃水溶液(50mL)和盐水(50mL)萃取三次。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发(预先的过氧化物测试为阴性)至干燥，产生浅棕色油(2.06g；92％)。MS：m/z＝404.0[M+H]⁺。

D)(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯

将实施例1C(1.0g)溶解在THF/水(7.5ml/2.5mL)中。向该搅拌下的溶液加入LiOH(65mg)并且将反应混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用1N HCl水溶液(10mL)和盐水萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥以产生无色油(1.16g，120％，粗产物)。MS：m/z＝390.3[M+H]⁺；388.2[M-H]^-。

E)(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将实施例1D(1.1g)溶解在ACN(15mL)和EDCI(703mg)中，加入HOBT(562mg)和DIPEA(0.62mL)。将反应混合物在25℃搅拌1h。在那之后，加入吗啉(0.32mL)并将反应混合物在25℃搅拌18h。在那之后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用1N HCl水溶液(20mL)、Na₂CO₃水溶液(20mL)和盐水(20mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥。将粗材料通过急骤色谱(20g硅胶；乙酸乙酯/正庚烷)提纯，产生米黄色泡沫(0.57g；44％)。MS：m/z＝459.1[M+H]⁺。

F)[(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-吗啉-4-基-甲酮

将实施例1E(0.57g)溶解在DCM(3.5mL)中并加入TFA(2.5mL)。将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用DCM(3.5mL)稀释并用Na₂CO₃水溶液(10mL)和盐水(10mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥，产生白色固体(0.43g；96％)。MS：m/z＝359.1[M+H]⁺。

G)6-[(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈(标题化合物)

将实施例1F(60mg)、6-氰基-2-氯吡嗪(26mg)、KF(1mg)和TEA(0.07mL)在微波管中合并，并溶解在ACN(2mL)中。将反应混合物在微波炉中在130℃搅拌1h。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC提纯，产生米黄色固体(9mg；12％)。MS：m/z＝462.3[M+H]⁺。

实施例2

(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

A)(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

将实施例1C(100mg)溶解在DCM(1.5mL)中并加入TFA(0.75mL)。将反应混合物在25℃搅拌18h。在那之后，将反应混合物用DCM(10mL)稀释并用Na₂CO₃水溶液(10mL)和盐水(10mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥，产生米黄色固体(71mg；95％)。MS：m/z＝304.3[M+H]⁺。

B)(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

起始于实施例2A(71mg)，与实施例1G类似地制备标题化合物，产生棕色固体(9mg；10％)。MS：m/z＝407.1[M+H]⁺。

实施例3

6-[3-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈

起始于CAS371240-19-6，与对于实施例1G描述的方法类似地制备标题化合物，产生浅棕色蜡状固体(19mg；11％)。MS：m/z＝331.3[M+H]⁺。

实施例4

6-[3-({4-[(6-氰基吡嗪-2-基)氧基]苯基}磺酰基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲腈

在实施例3的合成过程中，作为副产物获得标题化合物，产生浅棕色固体(38mg；25％)。MS：m/z＝434.2[M+H]⁺。

实施例5

(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸锂

将实施例2(77mg)溶解在THF(1.5mL)中并加入LiOH水合物(10mg)。将反应混合物在25℃搅拌1h。在那之后，加入水(0.05mL)并将混合物在25℃搅拌0.5h。将反应混合物蒸发至干燥以产生标题化合物，为浅棕色固体(83mg；100％)。MS：m/z＝390.9[M-H]^-。

实施例6

(2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

将实施例5(81mg)溶解在DMF(2.0mL)和EDCI(58mg)中，在25℃加入HOBT(47mg)和DIEA(0.05mL)。将反应混合物在25℃搅拌2h。在那之后，加入2，2，2-三氟乙胺(30mg)并且将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC提纯，产生浅棕色固体(29mg；30％)。MS：m/z＝474.1[M+H]⁺。

实施例7

(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

起始于(2R，4R)-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯，与对于实施例1和2描述的方法类似地制备实施例7，产生米黄色固体。MS：m/z＝421.1[M+H]⁺。

实施例8

6-[(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-甲腈

起始于(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，经过(R)-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，与对于实施例1和2描述的方法类似地制备实施例8，产生浅棕色固体。MS：m/z＝348.1[M+H]⁺。

实施例9

6-[(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈

起始于(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，经过(R)-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，与对于实施例1和2描述的方法类似地制备实施例9，产生无定形棕色固体。MS：m/z＝349.1[M+H]⁺。

实施例10

6-[(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈

起始于(2R，4R)-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯，与对于实施例1描述的方法类似地制备实施例10，产生棕色固体。MS：m/z＝462.2[M+H]⁺。

实施例11

(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

起始于(2R，4R)-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯，与对于实施例6描述的方法类似地制备实施例10，产生棕色固体。MS：m/z＝474.2[M+H]⁺。

实施例12

4-[(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

起始于(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，经过(R)-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，除了最后两个反应步骤之外，与对于实施例1描述的方法类似地制备实施例12：

A)2-氯-4-[(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶

将(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷TFA盐(250mg)溶解在ACN(3.0mL)中。将2，4-二氯嘧啶(155mg)、TEA(0.39mL)和KF(4mg)加入至溶液。将反应混合物在150℃在微波炉中搅拌2h。将反应混合物蒸发至干燥并用制备型HPLC提纯，产生2-氯-4-[(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶(91mg，36％)，为淡黄色固体。MS：m/z＝358.0[M+H]⁺。

B)4-[(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

将实施例12A(50mg)溶解在DMSO/水(1.3mL/0.2mL)中。将DABCO(31mg)和KCN(18mg)加入至溶液。现在将反应混合物在80℃搅拌4h。在那之后，将反应混合物在环境温度搅拌18h。在那之后，将反应混合物再次在80℃加热3h。将反应混合物过滤、蒸发至干燥并通过制备型HPLC提纯，产生标题化合物(30mg，63％)，为米黄色固体。MS：m/z＝349.1[M+H]⁺。

实施例13

4-[(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(5-甲基-[1，3，4]

二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

A)(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯

起始于(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯，与实施例1C类似地制备实施例13A，产生米黄色固体。MS：m/z＝418.2；362.0；318.1[M+H]⁺。

B)(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-肼基羰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将实施例13A(271mg)溶解在乙醇(2.5mL)中。加入肼水合物(97mg)并将反应混合物在回流下加热三天。在那之后，将混合物蒸发至干燥以产生浅黄色泡沫(250mg；95％)。MS：m/z＝304.1；348.0；404.2[M+H]⁺。

C)(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将实施例13B(250mg)溶解在乙腈(3.5mL)中，并且加入乙酸酐(79mg)和DIEA(0.74mL)。将反应混合物在25℃搅拌3h。在那之后，加入三苯基膦(649mg)和六氯乙烷(337mg)。将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物蒸发至干燥，溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用水(10mL)和盐水(10mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥。将粗材料通过急骤色谱使用硅胶(20g柱)和乙酸乙酯：正庚烷(0∶1→1∶0)提纯，产生标题化合物，为淡黄色固体(164mg；62％)。MS：m/z＝428.1；328.3[M+H]⁺。

D)2-[(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-5-甲基-[1，3，4]

二唑

将实施例13C(164mg)溶解在二氯甲烷(1.5mL)中并随后加入TFA(1.5mL)。将反应混合物在25℃搅拌2h、蒸发至干燥，溶解在二氯甲烷中并用Na₂CO₃水溶液和盐水萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥，产生浅棕色固体(30mg；24％)。MS：m/z＝328.2[M+H]⁺。

E)2-氯-4-[(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(5-甲基-[1，3，4]

二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶

与实施例12A类似地由13D制备标题化合物，产生黄色固体(29mg；72％)。MS：m/z＝440.1[M+H]⁺。

F)2-氯-4-[(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(5-甲基-[1，3，4]

二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶

与实施例12B类似地由实施例13E制备标题化合物，产生米黄色固体(8mg；22％)。MS：m/z＝431.1[M+H]⁺。

实施例14

4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与实施例12类似地制备实施例14，产生标题化合物，为无色无定形固体(113mg；70％)MS：m/z＝383.1[M+H]⁺。

实施例15

4-[(2R，4S)-2-羟甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

A)(2R，4R)-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将(2R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.8g)溶解在DMF(25mL)中。在0℃滴加咪唑(1.79g)和叔己基二甲基氯硅烷(3.75g)。在那之后，使得反应混合物升温至高达25℃。之后将反应混合物在25℃搅拌另外的3h。之后将反应混合物用正己烷(50mL)稀释并用柠檬酸水溶液(10％，50mL)和盐水(50mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥，产生浅棕色油(5.94g；94％)。MS：m/z＝360.3；260.2[M+H]⁺。

B)(2R，4R)-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-4-(3-硝基-苯磺酰基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

与对于实施例1A描述的方法类似地由实施例15A(5.94g)制备标题化合物，产生棕色油(9.3g；99％)MS：m/z＝545.3；489.3；445.4[M+H]⁺。

C)(2R，4S)-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷氧基甲基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

与对于实施例1B和1C描述的方法类似地由实施例15B(9.3g)制备实施例15C，产生标题化合物，为淡黄色固体(2步，7.4g；73％总产率)MS：m/z＝552.4；496.2；542.2[M+H]⁺。

D)[(2R，4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇

将实施例15C(2g)溶解在二氯甲烷(15mL)中。加入TFA(10mL)并将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释并用Na₂CO₃水溶液和盐水萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥，产生灰白色油(654mg；58％)。MS：m/z＝310.2[M+H]⁺。

E)4-[(2R，4S)-2-羟甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例12A和12B描述的方法类似地由实施例15D(250mg)制备标题化合物，产生淡黄色固体(2步，47mg；35％总产率)MS：m/z＝413.2[M+H]⁺。

实施例16

4-甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生无色无定形固体(72mg；61％)MS：m/z＝397.1[M+H]⁺。

实施例17

5-三氟甲基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生棕色粉末(48mg；25％)MS：m/z＝451.1[M+H]⁺。

实施例18

5-氟-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生浅棕色胶(22mg；28％)MS：m/z＝401.1[M+H]⁺。

实施例19

5-羟基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

在实施例18的合成的过程中，作为副产物获得标题化合物(22mg；28％)MS：m/z＝399.1[M+H]⁺。

实施例20

4-[(2R，4S)-2-吗啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

A)(2R，4S)-2-羟甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将实施例15C(5.4g)溶解在THF(55mL)中并加入TBAF水合物(3.7g)。将反应混合物在25℃搅拌4h。在那之后，将反应混合物蒸发至干燥并通过急骤色谱(200g硅胶，乙酸乙酯/正庚烷；0∶1→1∶0)提纯，产生标题化合物，为淡黄色油(2.85g；71％)MS：m/z＝410.2；354.2；310.2[M+H]⁺。

B)(2R，4S)-2-甲磺酰基氧基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将实施例20A(800mg)溶解在乙腈(8mL)中。加入DIEA(0.4mL)和甲烷磺酰氯(0.18mL)。将反应混合物在25℃搅拌18h。在那之后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用HCl水溶液(0.1N；10mL)、Na₂CO₃水溶液(10mL)和盐水(10mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥，产生浅棕色油(977mg；100％)。MS：m/z＝388.1；432.2[M+H]⁺。

C)(2R，4S)-2-吗啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将实施例20B(488mg)溶解在乙腈(5mL)中。加入DIEA(0.2mL)和吗啉(0.98mL)。将反应混合物在25℃搅拌18h。在那之后，将反应混合物在80℃搅拌18h。将反应混合物蒸发至干燥并且通过急骤色谱(20g硅胶，乙酸乙酯/正庚烷；0∶1→1∶0)提纯，产生标题化合物，为浅红色固体(254mg；53％)MS：m/z＝479.1；423.2[M+H]⁺。

D)4-[(2R，4S)-2-吗啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例12描述的方法类似地由实施例20C(254mg)制备标题化合物，产生白色固体(21mg；50％)MS：m/z＝482.1[M+H]⁺。

实施例21

2-[(2R，4S)-2-吗啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-4-甲腈

在实施例20的合成的过程中，作为副产物获得标题化合物，产生白色固体(4mg；30％)MS：m/z＝482.2[M+H]⁺。

实施例22

4-[(2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例20描述的方法类似地制备标题化合物，产生白色固体(15mg；46％)MS：m/z＝502.1[M+H]⁺。

实施例23

4-[(S)-3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生米黄色固体(25mg；28％)MS：m/z＝383.1[M+H]⁺。

实施例24

4-[(R)-3-(2-溴-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生黄色固体(77mg；44％)MS：m/z＝393.1[M+H]⁺。

实施例25

4-[(S)-3-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生灰白色粘性油(77mg；44％)MS：m/z＝383.2[M+H]⁺。

实施例26

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

A)(2S，4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

与实施例2A类似地制备实施例26A，产生无色油(2.07g；85％)，MS：m/z＝338.2[M+H]⁺。

B)(2S，4S)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

将实施例26A(2.07g)溶解在乙腈(10mL)中。将2，6-二氯嘧啶(1.01g)、TEA(2.57mL)和KF(36mg)加入至密封管中的混合物中。将混合物在微波炉中在150℃加热1.5h。将反应混合物蒸发至干燥并且通过急骤色谱(50g硅胶，乙酸乙酯/正庚烷；0∶1→1∶0)提纯，产生浅棕色固体(660mg；24％)，MS：m/z＝450.1[M+H]⁺。

C)(2S，4S)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸锂

将实施例26B(580mg)溶解在THF/水(4.5mL/1.0mL)中。将二水合氢氧化锂(60mg)加入至溶液。将所获得的悬浮液在25℃搅拌2.5h。在那之后，加入水(1mL)并且将所获得的溶液搅拌另外的3.5h。在那之后，将另外的二水合氢氧化锂(11mg)加入至溶液并将混合物在25℃搅拌18h。之后将反应混合物蒸发至干燥，产生590mg(104％)的盐。将实施例26C在不进一步提纯的情况下用于下一个步骤。MS：m/z＝436.2[M+H]⁺。

D)(2S，4S)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

将实施例26C(147mg)溶解在乙腈(2.0mL)中。将DIEA(0.17mL)、HATU(77mg)和EDCI(96mg)加入至混合物。在30分钟之后，加入2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(68mg)。将混合物在25℃搅拌18h。在那之后，将反应混合物蒸发至干燥，溶解在乙酸乙酯(20mL)中并用Na₂CO₃水溶液(10％；10mL)和HCl水溶液(0.1N；10mL)和盐水(10mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸发至干燥，产生浅棕色油(93mg；54％)。MS：m/z＝517.2[M+H]⁺。

E)(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

将实施例26D(93mg)溶解在DMSO(1.7mL)中，并加入DABCO(40mg)和KCN(23mg)。在那之后，加入水(0.3mL)并将反应混合物在80℃搅拌18h。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC提纯，产生标题化合物，为白色固体(22mg；24％)。MS：m/z＝508.2[M+H]⁺。

实施例27

4-[(2S，4S)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例26描述的方法类似地制备实施例27，产生标题化合物，为浅棕色油(26mg；27％)。MS：m/z＝466.3[M+H]⁺。

实施例28

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺

与对于实施例26描述的方法类似地制备实施例28，产生标题化合物，为黄色固体(18mg；15％)。MS：m/z＝522.2[M+H]⁺。

实施例29

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸二乙基酰胺

与对于实施例26描述的方法类似地制备实施例29，产生标题化合物，为淡黄色固体(14mg；17％)。MS：m/z＝482.3[M+H]⁺。

实施例30

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

使用对于实施例26E描述的方法由实施例26B制备实施例30(80mg)，产生标题化合物，为黄色无定形固体(11mg；15％)。MS：m/z＝427.1[M+H]⁺。

实施例31

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺

A)(2S，4S)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺

将实施例26C(75mg)溶解在乙腈(2.0mL)中并加入二碳酸二叔丁酯(48mg)。在那之后，加入吡啶(0.01mL)和碳酸氢铵(17mg)。之后将反应混合物在25℃搅拌3天。在那之后，加入另外的碳酸氢铵(8mg)和二碳酸二叔丁酯(24mg)。将反应混合物在回流下搅拌18h。在那之后，加入另外的碳酸氢铵(17mg)和二碳酸二叔丁酯(48mg)，并且将反应混合物回流另外的18h。在那之后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用Na₂CO₃水溶液(10％；10mL)和盐水(10mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥以产生实施例31A，为浅棕色油(56mg，76％)，其在不进一步提纯的情况下使用。MS：m/z＝435.3[M+H]⁺。

B)(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺

与对于实施例26E描述的方法类似地制备实施例31B，产生标题化合物，为米黄色固体(13mg；24％)。MS：m/z＝426.2[M+H]⁺。

实施例32

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺

与对于实施例26描述的方法类似地制备实施例32，产生标题化合物，为淡黄色无定形物质(13mg；27％)。MS：m/z＝454.2[M+H]⁺。

实施例33

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

与对于实施例26描述的方法类似地制备实施例33，产生标题化合物，为米黄色固体(23mg；43％)。MS：m/z＝465.1[M+H]⁺。

实施例34

4-[(2S，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例26描述的方法类似地制备实施例34，产生标题化合物，为淡黄色无定形物质(25mg；29％)。MS：m/z＝516.4[M+H]⁺。

实施例35

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸4-氟-苄基酰胺

与对于实施例26描述的方法类似地制备实施例35，产生标题化合物，为淡黄色固体(19mg；22％)。MS：m/z＝534.2[M+H]⁺。

实施例36

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

与对于实施例26描述的方法类似地制备实施例36，产生标题化合物，为白色固体(20mg；27％)。MS：m/z＝491.2[M+H]⁺。

实施例37

(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸异丙基酰胺

与对于实施例26描述的方法类似地制备实施例32，产生标题化合物，为米黄色固体(7mg；27％)。MS：m/z＝468.2[M+H]⁺。

实施例38

4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-甲腈

与对于实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生淡黄色固体(17mg；7％)MS：m/z＝423.2[M+H]⁺。

实施例39

5-甲基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生棕色固体(13mg；26％)MS：m/z＝397.2[M+H]⁺。

实施例40

4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

A)2-甲硫基-4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶

将(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷(500mg)在微波管中溶解在乙腈(3.5mL)中。加入4-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶(450mg)、TEA(0.75mL)和KF(10mg)。将反应混合物在微波炉中在150℃照射1.5h。将反应混合物蒸发至干燥并通过急骤色谱(50g硅胶，乙酸乙酯/正庚烷：0∶1→1∶0)提纯，产生浅黄色油(790mg；94％)MS：m/z＝472.2[M+H]⁺。

B)2-甲磺酰基-4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶

将实施例40A(790mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中并冷却至0℃。在那之后，小心地加入MCPBA水合物(496mg)。将反应混合物在25℃搅拌2h。在那之后，将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用Na₂CO₃水溶液(10％，10mL)和盐水(10mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥，产生黄色油(930mg；110％)，其在不进一步提纯的情况下用于下一个步骤。MS：m/z＝504.1[M+H]⁺。

C)4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈

将实施例40B(930mg)溶解在DMSO/水(5.0mL/1.0mL)中，并加入NaCN(91mg)。将反应混合物在25℃搅拌18h。在那之后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(10mL)和盐水(10mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过急骤色谱(50g硅胶；乙酸乙酯/正庚烷：0∶1→1∶0)提纯，产生白色泡沫(264mg；32％)。MS：m/z＝451.2[M+H]⁺。

实施例41

(S)-1-(2-氰基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺

与对于实施例31A和40描述的方法类似地制备实施例41，产生白色固体(81mg；24％)。在最后一个合成步骤中出现酰胺残基的差向异构化。MS：m/z＝494.1[M+H]⁺。

实施例42

4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例40描述的方法类似地制备实施例42，产生黄色固体(50mg；45％)。MS：m/z＝435.3[M+H]⁺。

实施例43

4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

将实施例42(50mg)溶解在乙腈(2.0mL)中。加入DIEA(0.04mL)和1-甲基哌嗪(0.03mL)。将反应混合物在25℃搅拌4h。在那之后，加入1-甲基哌嗪(0.04mL)并将混合物在25℃搅拌24h。之后将反应混合物通过制备型HPLC提纯，产生标题化合物，为米黄色固体(33mg；56％)。MS：m/z＝515.4[M+H]⁺。

实施例44

4-{(S)-3-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；与甲酸的复合物

与对于实施例43描述的方法类似地制备实施例44，产生浅棕色泡沫(87mg；63％)。MS：m/z＝557.3[M+H]⁺。

实施例45

4-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；与甲酸的复合物

与对于实施例43描述的方法类似地制备实施例45，产生浅棕色固体(71mg；53％)。MS：m/z＝541.4[M+H]⁺。

实施例46

4-{(S)-3-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

将实施例42(100mg)溶解在DMA(2mL)中。加入碳酸铯(150mg)和(S)-三氟异丙醇(52mg)。将反应混合物在微波炉中在80℃搅拌30分钟。将反应混合物用制备型HPLC提纯，产生无色固体(27mg；22％)。MS：m/z＝529.1[M+H]⁺。

实施例47

4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例46描述的方法类似地制备实施例47，产生无色固体(21mg；21％)。MS：m/z＝483.1[M+H]⁺。

实施例48

4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例43描述的方法类似地制备实施例48，产生白色固体(14mg；11％)。MS：m/z＝541.4[M+H]⁺。

实施例49

4-{(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例46描述的方法类似地制备实施例49，产生白色固体(14mg；12％)。MS：m/z＝515.3[M+H]⁺。

实施例50

4-[(S)-3-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

除了将混合物在80℃加热3天之外，与对于实施例46描述的方法类似地制备实施例50，产生无色固体(51mg；46％)。MS：m/z＝483.1[M+H]⁺。

实施例51

4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

A)4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-2-甲硫基-6-三氟甲基-嘧啶

将4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-2-甲硫基-6-三氟甲基-嘧啶(实施例42的中间体；300mg)溶解在DMF(5.0mL)中。加入Cs₂CO₃(429mg)和2-甲氧基-乙醇(0.10mL)。将反应混合物在25℃搅拌24h。在那之后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(10mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥。将粗材料通过急骤色谱(50g硅胶；乙酸乙酯/正庚烷)提纯，产生无色蜡状固体(170mg；50％)，MS：m/z＝512.2[M+H]⁺。

B)4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-2-甲磺酰基-6-三氟甲基-嘧啶

与对于实施例40B描述的方法类似地制备实施例51B，产生白色泡沫(158mg；87％)。MS：m/z＝544.2[M+H]⁺。

C)4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

与对于实施例40C描述的方法类似地制备标题化合物，产生浅棕色蜡状固体(82mg；61％)。MS：m/z＝491.1[M+H]⁺。

实施例52

4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

A)2，4-二氯-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺的合成

将2，4-二氯嘧啶-5-酰氯(1g，5mmol)溶解在CH₂Cl₂(20mL)中，加入2，2，2-三氟乙胺(515mg，5mmol)和三乙胺(1.31mL，9mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物通过急骤色谱提纯，产生白色固体(780mg，60％)。MS：m/z＝271.9[M-H]^-。

B)(R)-3-(3-硝基-苯磺酰基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇(25g，134mmol)溶解在CH₂Cl₂(250mL)中并加入Nos-Cl(31.36g，142mmol)。将溶液冷却至0℃并且通过滴液漏斗缓慢地并且小心地加入TEA(55.5mL，401mmol)。将冰浴移除并且将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用10％Na₂CO₃水溶液和0.1N HCl水溶液萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤和蒸发至干燥，产生暗棕色油(39.8g，80％)。MS：m/z＝373.1[M+H]⁺。

C)(S)-3-(2-氯-4-氟-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将实施例52B)(39.8g，107mmol)溶解在丙腈(500mL)中，加入2-氯-4-氟苯硫酚(26.07g，160mmol)。在那之后，小心地加入TEA(29.6mL)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物用AcOEt稀释并用10％Na₂CO₃水溶液和0.1N HCl水溶液萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发。将反应混合物通过急骤色谱提纯，产生浅黄色油(31.8g，90％)。MS：m/z＝276.0[M+H-tBu]⁺。

D)(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将实施例52C)(31.8g，96mmol)在25℃溶解在CH₂Cl₂(200mL)中并且小心地逐份加入MCPBA(24.8g，201mmol)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将反应混合物用10％Na₂CO₃水溶液和0.1N HCl水溶液和饱和Na₂S₂O₃水溶液萃取。将有机层在Na₂SO₄和Na₂SO₃上干燥2h、过滤并蒸发，产生无色油(34.3g，98％)。MS：m/z＝308.4[M+H-tBu]⁺。

E)(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷

将实施例52D)(6.0g，16mmol)溶解在甲酸(160mL)中并在25℃搅拌4h。将反应混合物用冷10％Na₂CO₃水溶液(1600mL)小心地调节至pH＝8并用CH₂Cl₂萃取。将水层用CH₂Cl₂洗涤三次，将合并的有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发以产生浅棕色蜡状固体(4.26g，98％)。MS：m/z＝264.1[M+H]⁺。

F)2-氯-4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

将实施例52A)(200mg；2mmol)溶解在ACN(20mL)中，加入实施例53E)(614mg，2mmol)和DIEA(400μL，2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将反应混合物通过急骤色谱提纯。MS：m/z＝501.1[M+H]⁺。

G)4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

将实施例52F)(180mg)溶解在DMSO(1.7mL)中，加入DABCO(81mg)和KCN(47mg)和水(0.3mL)。将反应混合物在80℃搅拌1h。将混合物通过制备型HPLC提纯，产生橙色固体(43mg，24％)。MS：m/z＝492.1[M+H]⁺。

实施例53

4-{(S)-3-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

将实施例52G)(40mg)溶解在ACN(2.0mL)中，加入DIEA(0.03mL，2当量)和N-叔丁基哌嗪(23mg，2当量)。将反应混合物在25℃搅拌24h。将反应混合物通过制备型HPLC提纯，产生棕色固体(18mg，36％)。MS：m/z＝614.1[M+H]⁺。

实施例54

4-{(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

将实施例52G)(43mg)溶解在DMF(1mL)中，加入Cs₂CO₃(56mg，2当量)和2，2，2-三氟乙醇(0.01mL，2当量)。将反应混合物在25℃搅拌24h。将反应混合物通过制备型HPLC提纯，产生米黄色固体(24mg，49％)。MS：m/z＝572.1[M+H]⁺。

实施例55

4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

将实施例52G)(43mg)溶解在ACN(1.0mL)中，加入DIEA(0.06mL，4当量)和1-环丙基哌嗪二盐酸盐(34mg，2当量)。将反应混合物在25℃搅拌24h。在那之后，加入另外的DIEA(0.03mL，2当量)和1-环丙基哌嗪二盐酸盐(34mg，2当量)。将反应混合物在25℃搅拌另外的24h。在那之后，加入另外的DIEA(0.03mL，2当量)和1-环丙基哌嗪二盐酸盐(34mg，2当量)。将反应混合物在25℃搅拌另外的48h。将反应混合物通过制备型HPLC提纯，产生淡黄色固体(18mg，35％)。MS：m/z＝598.2[M+H]⁺。

实施例56

4-[(S)-3-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

将实施例52G)(43mg)溶解在ACN(1.0mL)中，加入DIEA(0.03mL，2当量)和咪唑(12mg，2当量)。将反应混合物在80℃搅拌24h。在那之后，加入另外的咪唑(12mg，2当量)。将反应混合物在80℃搅拌另外的24h。在那之后，加入另外的咪唑(12mg，2当量)。将反应混合物在80℃搅拌另外的48h。将反应混合物通过制备型HPLC提纯，产生淡黄色固体(16mg，34％)。MS：m/z＝540.3M+H]⁺。

实施例57

4-{(S)-3-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺

A)4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺

与对于实施例52描述的方法类似地制备实施例57A)，产生标题化合物，为淡黄色油(100mg，25％)。MS：m/z＝562.1[M+H]⁺。

B)4-{(S)-3-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺

与对于实施例52描述的方法类似地制备实施例57B)，产生标题化合物，为淡黄色固体(25mg，44％)。MS：m/z＝686.3[M+H]⁺。

实施例58

4-{(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-I吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-甲腈

A)(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将实施例52D)(1.2g)溶解在DMF(20mL)中，加入Cs₂CO₃(2.15g，2当量)和2，2，2-三氟乙醇(0.47mL)。将反应混合物在25℃搅拌48h。将反应混合物通过急骤色谱提纯，产生无色油(1.28g，87％)。MS：m/z＝369.9[M+H-OtBu]⁺。

B)(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷

与实施例52E)类似地制备标题化合物，产生浅棕色油(910mg，92％)。MS：m/z＝344.1[M+H]⁺。

C)2-氯-4-{(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯

将2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶6(7H)-甲酸叔丁酯(500mg)溶解在ACN(20mL)中，加入DIEA(0.59mL)和实施例58B)(652mg，1.1当量)。将反应混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物通过急骤色谱提纯，产生白色固体(510mg，50％)。MS：m/z＝597.3[M+H]⁺。

D)2-氯-4-{(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶

将实施例58C)(510mg)溶解在CH₂Cl₂(5mL)中并加入TFA(1.31mL)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物用饱和Na₂CO₃水溶液和CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发，产生白色固体(350mg，82％)。MS：m/z＝497.1[M+H]⁺。

E)2-氯-4-{(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶

将实施例58D)(175mg)溶解在CH₂Cl₂(3mL)中，将三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(82mg，4当量)和DIEA(0.12mL)加入至上述悬浮液。将混合物在25℃搅拌24h。在那之后，将反应混合物在40℃加热18h。在那之后，加入另外的三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(82mg，4当量)和DIEA(0.12mL)并将反应混合物在40℃加热24h。在那之后，加入另外的三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(164mg，8当量)并将反应混合物在40℃加热三天。将反应混合物通过急骤色谱提纯，产生白色泡沫(142mg，70％)。MS：m/z＝579.1[M+H]⁺。

F)4-{(S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-甲腈

根据对于实施例52G)描述的方法合成标题化合物，产生浅棕色固体(56mg，40％)。MS：m/z＝570.3[M+H]⁺。

实施例59

4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-甲腈

除了步骤A)之外，与对于实施例58B)-F)描述的方法类似地制备标题化合物，产生棕色泡沫(34mg，39％)。MS：m/z＝538.2[M+H]⁺。

A)(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将实施例52D)(1g)在25℃溶解在DMA(7.5mL)中。加入吡唑(374mg，2当量)和Cs₂CO₃(1.8g，2当量)。将反应混合物在微波炉中在100℃搅拌60分钟。将反应混合物用AcOEt(10mL)稀释并用水萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干燥。将反应混合物通过急骤色谱提纯，产生白色泡沫(610mg，54％)。MS：m/z＝356.1[M+H-tBu]⁺。

实施例60

4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-甲酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-甲腈

除了步骤E)以外，与对于实施例58B)-F)和59A)描述的方法类似地制备标题化合物，产生棕色泡沫(34mg，39％)。MS：m/z＝538.2[M+H]⁺。

E)2-氯-4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲醛

将甲基环丙烷-甲酸(60mg)溶解在CH₂Cl₂(5mL)和3滴DMF中。在那之后，缓慢地加入草酰氯(177mg，2.6当量)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物蒸发并溶解在CH₂Cl₂(2mL)中。现在，加入实施例60D)(215mg)和TEA(109mg，2当量)并且在25℃搅拌24h。将反应混合物用制备型HPLC提纯，以作为单独的副产物产生标题化合物，为暗棕色泡沫(62mg，21％)。MS：m/z＝520.1[M+H]⁺。

实施例61

6-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-甲腈；与甲酸的复合物

A)(S)-3-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在50mL圆底烧瓶中，将(S)-3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，实施例52D)(2g，5.5mmol，1当量)与乙腈(20mL)合并以给出浅黄色溶液。加入(S)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(1.04g，8.25mmol，1.5当量)和DIEA(1.42g，1.92mL，11.0mmol，2当量)。将反应混合物搅拌15h。将反应混合物加热至60℃并搅拌5h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物倒入至EtOAc(25mL)中并用10％Na₂CO₃水溶液(2x20mL)和盐水萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥并在真空中浓缩，产生无色粘性油(2.48g，96％)。

B)(S)-2-[3-氯-4-((S)-吡咯烷-3-磺酰基)-苯基]-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪

在100mL圆底烧瓶中，将(S)-3-(2-氯-4-((S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，实施例61A)(2.58g，5.49mmol，1.0当量)与二氯甲烷(20mL)合并以给出浅棕色溶液。加入TFA(10.4g，7mL，90.9mmol，16.6当量)。将反应混合物搅拌16h。将粗反应混合物与甲苯在真空中浓缩，并且在不进一步提纯的情况下使用，产生含有甲苯的棕色液体(35％纯度，5.7g粗材料，98％产率)。

C)6-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-甲腈；与甲酸的复合物

在5mL微波管中，将(S)-2-(3-氯-4-((S)-吡咯烷-3-基磺酰基)苯基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，实施例61B)(0.2g，189μmol)与乙腈(2mL)合并，以给出浅棕色溶液。加入6-氯吡啶甲腈(34.1mg，246μmol，1.3当量)和三乙胺(95.7mg，132μL，946μmol，5当量)。将反应混合物加热至160℃并且在微波炉中搅拌30分钟。将粗材料通过制备型HPLC提纯，产生棕色固体(42mg，43％)。MS：m/z＝472.3[M+H]⁺。

实施例62

6-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈；与甲酸的复合物

与对于实施例61A-C)描述的方法类似地制备标题化合物，产生浅棕色固体(55mg，40％)。MS：m/z＝473.3[M+H]⁺。

实施例63

2-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-4-甲腈；与甲酸的复合物

实施例64

6-[3-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-硝基-吡啶-2-甲腈甲酸

与对于实施例61A-C)描述的方法类似地制备标题化合物，产生浅棕色固体(55mg，40％)。MS：m/z＝517.3[M+H]⁺。

实施例65

(S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡啶甲腈

与对于实施例61A-C)和实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生黄色固体(88mg，32％)。MS：m/z＝382.0861[M+H]⁺。

实施例66

(S)-2-(3-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲腈

与对于实施例61A-C)和实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生黄色胶(220mg，80％)。MS：m/z＝383.0821[M+H]⁺。

实施例67

(S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈

与对于实施例61A-C)和实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生黄色胶(90mg，33％)。MS：m/z＝383.0813[M+H]⁺。

实施例68

6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-甲腈

与对于实施例61A-C)描述的方法类似地制备标题化合物，产生浅棕色胶(24mg，20％)。MS：m/z＝491.2[M+H]⁺。

实施例69

2-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-甲腈

与对于实施例61A-C)描述的方法类似地制备标题化合物，产生浅棕色胶(60mg，49％)。MS：m/z＝491.2[M+H]⁺。

实施例70

6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲腈

与对于实施例61A-C)描述的方法类似地制备标题化合物，产生浅棕色胶(14mg，12％)。MS：m/z＝490.3[M+H]⁺。

实施例71

6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-吡咯烷-1-基)-3-硝基-吡啶-2-甲腈

与对于实施例61A-C)描述的方法类似地制备标题化合物，产生黄色固体(45mg，34％)。MS：m/z＝535.3[M+H]⁺。

实施例72

(S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡啶甲腈

起始于中间体52E)，与对于实施例61A-C)描述的方法类似地制备标题化合物，产生浅棕色固体(4mg，1％)。MS：m/z＝366.0496[M+H]⁺。

实施例73

(S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲腈

起始于中间体52E)，与对于实施例61A-C)描述的方法类似地制备标题化合物，产生黄色固体(60mg，14％)。MS：m/z＝367.0441[M+H]⁺。

实施例74

(S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈

起始于中间体52E)，与对于实施例61A-C)描述的方法类似地制备标题化合物，产生棕色油(63mg，13％)。MS：m/z＝367.0413[M+H]⁺。

实施例75

(S)-2-(3-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲腈

在10mL圆底烧瓶中，将(S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲腈(实施例73)(50mg，136μmol，1当量)与乙腈(4mL)合并以给出浅黄色溶液。加入1-甲基哌嗪(20.7mg，22.9μl，204μmol，1.5当量)和DIEA(35.2mg，47.6μl，273μmol，2当量)。将反应混合物加热至60℃并搅拌20h。在那之后，加入1-甲基哌嗪(0.7当量)和DIEA(1当量)。将反应混合物在60℃搅拌5h。在那之后，加入另外的1-甲基哌嗪(1当量)和DIEA(1.2当量)。将反应混合物在60℃搅拌16h。将粗反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物倒入至5％Na₂CO₃水溶液中并用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机层合并，并且用饱和NaCl水溶液(1x)洗涤。将有机层在Na₂SO₄上干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，10g，CH₂Cl₂/MeOH98/2)提纯以产生浅黄色泡沫(42mg，69％)。MS：m/z＝447.1409[M+H]⁺。

实施例76

(S)-6-(3-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈

与对于实施例75描述的方法类似地制备标题化合物，产生浅黄色泡沫(40mg，56％)。MS：m/z＝447.1412[M+H]⁺。

实施例77

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2-苯基-环丙基)-酰胺

与对于实施例52和实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生浅黄色泡沫(536mg，70％)，为非对映体的混合物[1∶1]。MS：m/z＝542.4[M+H]⁺。

实施例78

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺

与对于实施例52和实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生白色泡沫(315mg，57％)，为非对映体的混合物[1∶1]。MS：m/z＝578.2[M+H]⁺。

实施例79

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸4-三氟甲基-苄基酰胺

与对于实施例52和实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生白色固体(13mg，38％)。MS：m/z＝584.2[M+H]⁺。

实施例80

2-氰基-4-[(S)-3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸4-三氟甲基-苄基酰胺

与对于实施例52和实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生白色固体(15mg，29％)。MS：m/z＝584.2[M+H]⁺。

实施例81

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺

与对于实施例52和实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生白色固体(18mg，44％)。MS：m/z＝560.2[M+H]⁺。

实施例82

2-氰基-4-[(S)-3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺

与对于实施例52和实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生白色固体(16mg，24％)。MS：m/z＝560.1[M+H]⁺。

实施例83

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

与对于实施例52和实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生白色固体(10mg，42％)。MS：m/z＝508.1[M+H]⁺。

实施例84

2-氰基-4-[(S)-3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

与对于实施例52和实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生白色固体(16mg，25％)。MS：m/z＝508.0[M+H]⁺。

实施例85

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺(实体A)

作为实施例78通过手性HPLC的提纯之后的纯对映体获得标题化合物，产生浅棕色固体(132mg，60％)。MS：m/z＝578.2[M+H]⁺。

实施例86

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺(实体B)

作为实施例78通过手性HPLC的提纯之后的纯对映体获得标题化合物，产生浅棕色固体(32mg，15％)。MS：m/z＝578.2[M+H]⁺。

实施例87

2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺

与对于实施例52和实施例12描述的方法类似地制备标题化合物，产生白色固体(239mg，66％)。MS：m/z＝590.3[M+H]⁺。

实施例88

组织蛋白酶抑制性检测：

通过观察荧光强度的增加来测定酶活性，其中荧光强度的增加是由含有荧光团的肽底物裂解所导致的，而该荧光团的发射在完整肽中是猝灭的。

检测缓冲液：100mM磷酸钾pH6.5、EDTA-Na5mM、Triton X-1000.001％、DTT5mM。

酶(都为1nM)：人和小鼠的组织蛋白酶S、Cat K、Cat B、Cat L。

底物(20μM)：Cat K用Z-Leu-Arg-AMC，其余的用Z-Val-Val-Arg-AMC(都来自Bachem)。

Z＝苄氧基羰基。

AMC＝7-氨基-4-甲基-香豆素。

DTT＝二硫苏糖醇。

终体积：100μL。

激发波长360nm，发射波长465nm。

将酶加到96-孔微滴定板的底物稀释液中，和底物开始反应。测定荧光发射20分钟，在没有抑制剂的情况下，在这段时间内观察到的荧光发射是线性增加的。通过标准方法计算IC_s0。

分别测定对人Cat S、小鼠Cat S、人Cat K、小鼠Cat K、人Cat B、小鼠Cat B、人Cat L和小鼠的抑制性。本发明的代表性化合物对人Cat S的所得结果列在下表中。

在上述检测中，根据本发明的化合物具有0.00001至100μM的IC₅₀，优选0.00001至50μM的IC₅₀，更优选0.00001至20μM的IC₅₀。

实施例A

式(I)化合物可以用于作为活性成分以本身已知方式制备含有下列组分的片剂：

实施例B

式(I)化合物可以用于作为活性成分以本身已知方式制备含有下列组分的胶囊：

Claims

1.式(I)的化合物或其药用盐

其中

R¹是氢、烷基、吗啉基、卤代烷基氨基、烷基

A¹是-CH₂-、羰基、-C(O)O-或不存在；

A²是氮或CR⁷；

A³是氮或CR⁸；

A⁴是氮或CR⁹；

R⁸是氢、烷基、卤代烷基、卤素或羟基；

或者R⁷和R⁸与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或取代的吡咯烷，其中取代的吡咯烷是被卤代烷基或甲酰基N-取代的吡咯烷；

R⁹是氢、烷基、卤代烷基、卤素或硝基；

或者R⁸和R⁹与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。

2.根据权利要求1的化合物，其中

R⁷是氢、烷基、卤代烷基、卤素或羟基；

R⁸是氢、烷基、卤代烷基、卤素或羟基；

或者R⁷和R⁸与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；

R⁹是氢、烷基、卤代烷基或卤素；

或者R⁸和R⁹与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹是氢或氨基。

4.根据权利要求1至3中的任一项的化合物，其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自氢、卤素、羟基、卤代烷基、氰基吡嗪基氧基、烷基哌嗪基、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪基、卤代烷氧基、吡唑基、环烷基哌嗪基、咪唑基和烷氧基烷氧基。

5.根据权利要求1至4中的任一项的化合物，其中R²和R⁶独立地选自氢、卤素和卤代烷基。

6.根据权利要求1至5中的任一项的化合物，其中R²和R⁶中的一个是卤素或卤代烷基并且另一个是氢。

7.根据权利要求1至6中的任一项的化合物，其中R²和R⁶中的一个是氯或三氟甲基并且另一个是氢。

8.根据权利要求1至7中的任一项的化合物，其中R³和R⁵独立地选自氢、卤素和卤代烷基。

9.根据权利要求1至8中的任一项的化合物，其中R³和R⁵独立地选自氢、氯和三氟甲基。

10.根据权利要求1至9中的任一项的化合物，其中R³和R⁵都是氢。

11.根据权利要求1至10中的任一项的化合物，其中R⁴是氢、羟基、卤素、氰基吡嗪基氧基、烷基哌嗪基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、卤代烷氧基、吡唑基、环烷基哌嗪基、咪唑基或烷氧基烷氧基。

12.根据权利要求1至11中的任一项的化合物，其中R⁴是氢、卤素、烷基哌嗪基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、卤代烷氧基、吡唑基、环烷基哌嗪基或烷氧基烷氧基。

13.根据权利要求1至12中的任一项的化合物，其中R⁴是氢、卤素、甲基哌嗪基、叔丁基哌嗪基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、吡唑基、环丙基哌嗪基或甲氧基乙氧基。

14.根据权利要求1至13中的任一项的化合物，其中A¹不存在或是羰基。

15.根据权利要求1至14中的任一项的化合物，其中A²是CR⁷。

16.根据权利要求1至15中的任一项的化合物，其中A³是CR⁸。

17.根据权利要求1至16中的任一项的化合物，其中A⁴是氮。

18.根据权利要求1至17中的任一项的化合物，其中R⁷是氢。

19.根据权利要求1至18中的任一项的化合物，其中R⁸是氢，烷基或卤代烷基。

20.根据权利要求1至19中的任一项的化合物，其中R⁸是三氟甲基。

21.根据权利要求1至20中的任一项的化合物，其中R⁹是氢。

22.根据权利要求1至21中的任一项的化合物，所述化合物选自

6-[3-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈；

6-[(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-甲腈；

6-[(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈；

4-[(S)-3-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[(2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(5-甲基-[1，3，4]

二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[(S)-3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[(R)-3-(2-溴-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[(S)-3-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；

(S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡啶甲腈；

(S)-2-(3-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲腈；

(S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈；

(S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡啶甲腈；

(S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲腈；

(S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈；

23.根据权利要求1至22中的任一项的化合物，所述化合物选自

24.一种用于制备根据权利要求1至23中任一项的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的一个：

(a)式(A)的化合物

在碱的存在下与式(B)的化合物的反应

(b)式(C)的化合物

在氰化物源和碱的存在下的反应；

其中A¹至A⁴和R¹至R⁶与权利要求1至20中的任一项所定义的相同，并且其中R¹⁰是氯、氟或甲磺酰基。

25.根据权利要求1至23中的任一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。

26.根据权利要求1至23中任一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病中的心血管事件，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病变或老年性黄斑变性。

27.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至23中任一项的化合物和治疗惰性载体。

28.根据权利要求1至23中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病中的心血管事件，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病变或老年性黄斑变性。

29.根据权利要求24的方法制备的权利要求1至23中任一项的化合物。

30.一种用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病中的心血管事件，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病变或老年性黄斑变性的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1至23中任一项所定义的化合物。

31.如上所述的本发明。