CN107278202A

CN107278202A - 用于治疗炎症和癌症的杂环itk抑制剂

Info

Publication number: CN107278202A
Application number: CN201680006285.7A
Authority: CN
Inventors: E·J·雅各布森; J·R·布林; J·R·斯普林格; S·K·赫克曼
Original assignee: Fusion Life Science Cos
Current assignee: Accra Reyes treatment Limited by Share Ltd
Priority date: 2015-01-23
Filing date: 2016-01-25
Publication date: 2017-10-20
Also published as: WO2016118951A3; US20170260211A1; US10150783B2; WO2016118951A2; US20160213653A1; AU2016209046A1; US20190106439A1; EP3247353A2; HK1245677A1; MX2017009571A; CA2973597A1; US9695200B2; JP2018502853A; EP3247353A4; KR20170103838A

Abstract

在此披露了在ITK介导的疾病如炎症的治疗中有用的具有化学式(I)的结构的杂环化合物和组合物：其中R¹、R²和X是如在具体实施方式中定义的。还提供了抑制人类或动物受试者中的ITK活性的方法。

Description

用于治疗炎症和癌症的杂环ITK抑制剂

本申请要求2015年1月23日提交的美国临时申请号62/107,078的优先权，将其披露内容通过引用以其全文结合在此。

本披露涉及新的杂环化合物和组合物，以及它们作为疾病治疗用药物的应用。还提供了在人类或动物受试者中抑制ITK活性的方法，用于治疗疾病如由炎症引起的那些。

酪氨酸激酶的Tec(在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)家族(TFTK)由五个家族成员组成：Tec，BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)，BMX(X染色体上的骨髓激酶，也称为ETK)，RLK(静息淋巴细胞激酶，也称为TXK)和ITK(白介素-2诱导型T细胞激酶，也称为EMT和TSK)。这些激酶是调节造血细胞生物学并且更具体地淋巴细胞和髓系细胞的发育和活性的核心(Horwoodet al.(2012)Int.Rev.Immunol.31,87-103[Horwood等人(2012)国际免疫学评论，31，87-103]；Boucheron et al.(2012)Int.Rev.Immunol.31,133-154[Boucheron等人(2012)国际免疫学评论，31，133-154]；Koprulu et al.(2009)Crit.Rev.Immunol.29,317-333[Koprulu等人(2009)免疫学评述，29，317-333])。TFTK与其他非受体酪氨酸激酶具有结构相似性，同时展现出一些家族特异性基序，导致与复杂定位、支架化和激活机制相关的结构域结构多样性。通常，TFTK含有参与脂质相互作用和膜靶向的氨基末端plekstrin同源结构域(PH结构域)，随后是结合Zn²⁺的BTK同源结构域(BH)和通常参与富脯氨酸结构域结合的SH3结构域。磷酸酪氨酸结合SH2结构域和羧基末端ATP结合激酶结构域使TFTK结构完整(Mano,et al.(1999)Cytokine Growth Factor Rev.10,267-280[Mano等人(1999)细胞因子与生长因子评论，10，267-280])。除了分别在肝脏和内皮细胞中表达的ETK和TEC之外，TFTK表达通常限于造血谱系细胞(Smith,et al.(2011)Bioessays23,436-446[Smith等人(2011)生物学分析，23，436-446])。BMX表达于单核细胞、粒细胞和心内皮中，而BTK表达于B细胞和肥大细胞中但不表达于浆细胞和T细胞中。TEC、RLK和ITK全部表达于T细胞中。迄今为止，T细胞中具有最清晰生物学作用的TFTK是ITK。

已经显示T细胞受体(TCR)的抗原/MHC依赖性激活通过ITK转导其信号。TCR刺激导致激酶LCK的激活以及CD3上免疫受体酪氨酸基激活基序(ITAM)的后续磷酸化，诱导激酶ZAP70的结合和激活。反过来，ZAP70磷酸化衔接蛋白LAT和SLP-76，这些衔接蛋白与LCK和其他蛋白质一起形成异源多聚体信号转导复合物，该复合物激活PI3K并在质膜上产生PIP₃。ITK经由SH2和SH3结构域与此信号转导复合物结合，并且通过其PH结构域与PIP₃结合，导致ITK Y511的LCK依赖性磷酸化和Y180的后续ITK自磷酸化。被激活的ITK磷酸化PLCγ1，其一旦被激活便将PIP₂水解为第二信使IP3和DAG。这些事件遗患的细胞结果包括钙动员和流动、PKC和MEK/ERK途径激活以及经由AP1，NFκactiv NFAT的转录激活。作为TCR激活途径中的关键酶，ITK以多种方式影响T细胞功能，包括正向和负向选择、细胞分化以及细胞因子产生和释放(Takesono,et al.(2002)J.Cell Science115,3039-3048[Takesono等人(2002)细胞科学杂志，115，3039-3048]；August,et al.(2012)Int.Rev.Immunol.31,155-165[August等人(2012)国际免疫学评论，31，155-165]；Andreotti,et al.(2010)Cold SpringHarb.Perspect.Biol.2,a002287 1-21[Andreotti等人(2010)冷泉港实验室生物学展望，2，a002287 1-21])。

ITK在T细胞功能中的作用已经通过啮齿动物中ITK基因的遗传敲低/激酶失活以及通过表征人类ITK突变个体来描绘。具有无效itk基因突变的小鼠表达数量减少的成熟T细胞和胸腺细胞发育受阻以及降低的TCR驱动的T细胞增殖应答。有趣的是，IL2和CD28信号转导以及PMA/离子霉素驱动的应答保持不变，表明ITK应答是膜近端和刺激特异性的(Liaoet al.(1995)Immunity 3,757-769[Liao等人(1995)免疫，3，757-769])。似乎ITK负责TCR信号转导的放大与‘on/off’开关，因为与单独的ITK遗传缺失相比，在小鼠中表达TFTK、ITK和RLK的T细胞的双重敲低产生更完全的TCR失活表型(Schaeffer et al.(1999)Science284,638-641[Schaeffer等人(1999)科学，284，638-641])。与ITK似乎对原始T细胞激活的调节作用形成对照，它在T辅助细胞分化中起着更重要的作用。在ITK缺陷小鼠中的几项研究已经证明了对寄生虫感染的Th2保护性应答的减少(Fowell et al.(1999)Immunity 11,399-409[Fowell等人(1999)免疫，11，399-409]；Schaeffer et al.(2001)Nat.Immunol.2,1183-1188[Schaeffer等人(2001)自然免疫学，2，1183-1188])。这种减少的Th2应答与Th2细胞因子IL4、IL5、IL13和IL10的浓度降低(Schaeffer et al.(2001)Nat.Immunol.2,1183-1188[Schaeffer等人(2001)自然免疫学，2，1183-1188])以及RLK表达的减少有关。与对增加Th2驱动的应答的ITK要求形成对照，它对Th1应答的影响是适度的。例如，ITK敲除细胞中的IFNg产生被部分地抑制，同时双重ITK/RLK敲除具有更严重的表型(Fowell et al.(1999)Immunity 11,399-409[Fowell等人(1999)免疫，11，399-409]；Schaeffer et al.(2001)Nat.Immunol.2,1183-1188[Schaeffer等人(2001)自然免疫学，2，1183-1188]；Miller et al.(2004)Immunity 21,67-80[Miller等人(2004)免疫，21，67-80])。在ITK敲除体内和体外研究中对Th17T辅助细胞的评估证明了IL17A mRNA和蛋白质的减少，而对IL17F几乎没有影响(Gomez-Rodriguez et al.(2009)Immunity,31,587-597[Gomez-Rodriguez等人(2009)免疫，31，587-597])。使用ITK敲除小鼠研究了ITK在细胞毒性CD8+T细胞中的作用。对ITK缺陷CD8+T细胞的刺激导致PLCg1、ERK和p38MAPK的激活减少以及Ca²⁺应答的丧失，使得增殖应答和效应细胞因子产生(IL2、IL4和IFNg)减少，而不影响这些细胞的细胞溶解能力(Atherly et al.(2006)J.Immunol.176,1571-1581[Atherly等人(2006)免疫学杂志，176，1571-1581])。除了在CD4+和CD8+T细胞中观察到的缺陷之外，自然杀伤T细胞发育和TCR刺激的应答在ITK敲除细胞和动物中是减少的(Au-Yueng et al.(2007)J.Immunol.179,111-119[Au-Yueng等人(2007)免疫学杂志，179，111-119]；Felices etal.(2008)J.Immunol.180,3007-3018[Felices等人(2008)免疫学杂志，180，3007-3018])。

啮齿动物遗传敲除研究反映了酶表达(不一定是其催化活性)对生物应答的影响。通过其多结构域结构，除了其催化作用之外，ITK还在支架化中发挥作用。重要的是描绘阻断这些功能中的每者对细胞生物学的影响。激酶活性独立性ITK活动包括将鸟嘌呤核苷酸交换因子VAV募集到与肌动蛋白聚合相关的细胞膜(PH和SH2结构域依赖性)(Atherly etal.(2006)J.Immunol.176,1571-1581[Atherly等人(2006)免疫学杂志，176，1571-1581])、抗原受体刺激和SRF受体激活(Dombroski et al.(2005)J.Immunol.,174,1385-1392[Dombroski等人(2005)免疫学杂志，174，1385-1392])。然而，表达ITK激酶结构域缺失的转基因的ITK敲除小鼠证明该激酶结构域对于诱导正常Th2应答是必需的(von Bonin et al.(2011)Exp.Dermatol.20,41-47[von Bonin等人(2011)实验皮肤病学，20，41-47])。

ITK表达和活性与人类疾病之间的关系最近已被记录在表征展现出编码这种蛋白质的基因突变的个体和或表达与疾病之间的相关性的研究中。发现ITK基因在来自患有中度至重度特应性皮炎(一种Th2驱动的慢性炎性皮肤病)的患者的外周血T细胞中是升高的(Hao et al.(2006)FEBS Letts.,580,2691-2697[Hao等人(2006)欧洲生化学会联合会快报，580，2691-2697])。季节性过敏性鼻炎中疾病相关单核苷酸多态性(SNP)的调查将ITK鉴定为重要的危险因子(Matsumoto et al.(2002)Int.Arch.Allergy Immunol.129,327-340[Matsumoto等人(2002)国际过敏与免疫学档案，129，327-340])。在EB病毒(EBV)感染后死于导致淋巴细胞增殖的免疫失调的兄弟姐妹中发现了人类原发性免疫缺陷。这种障碍与导致结构不稳定性和该酶的稳态水平降低的ITK的SH2结构域中的错义(R335W)突变有关(Felices et al.(2008)J.Immunol.,180,3007-3018[Felices等人(2008)免疫学杂志，180，3007-3018])。该发现在对具有产生提前终止密码子并导致该蛋白质的表达和/或活性降低的ITK的C1764G无义突变的三名患者进行了鉴定的研究中得到证实和扩展。这些患者表现出EBV阳性霍奇金淋巴瘤(Huck et al.(2009)J.Clin.Invest.119,1350-1358[Huck等人(2009)临床研究杂志，119，1350-1358])。这两项报告表明，人类ITK基因的突变性破坏导致常染色体隐性淋巴增生性障碍，并且将此激酶鉴定为T细胞生物学中的关键调节物。

除了上面总结的人类遗传学数据之外，动物模型也支持ITK作为自身免疫和炎性疾病的治疗靶点。ITK敲除小鼠在过敏性哮喘模型中表现出气道超敏反应和炎症减少(Stepensky et al.(2011)Haematologica,96,472-476[Stepensky等人(2011)血液病学，96，472-476]；Mueller et al.(2003)J.Immunol.,170,5056-5063[Mueller等人(2003)免疫学杂志，170，5056-5063]；Ferrara et al.(2004)Pulm.Pharmacol.Ther.17,301-308[Ferrara等人(2004)肺部药理学与治疗学，17，301-308])。在特应性皮炎鼠模型中，ITK缺陷小鼠不会患上炎症，而ITK抑制在野生型小鼠中减少该应答(Ferrara et al.(2006)J.Allerg.Clin.Immunol.117,780-786[Ferrara等人(2006)过敏与临床免疫学杂志，117，780-786])。TCR依赖性Ca²⁺动员和转录因子诱导的ITK依赖性调节使其成为保护免于甲型流感和HIV感染以及病毒复制的关键因子。已经显示ITK抑制剂在多个阶段改变HIV复制并且具有作为有效的HIV治疗剂的潜力(Sahu et al.(2008)J.Immunol.180,3833-3838[Sahu等人(2008)免疫学杂志，180，3833-3838])。

从肿瘤学角度来看，研究已经证明，ITK抑制剂选择性地靶向急性淋巴细胞性T细胞白血病和皮肤T细胞淋巴瘤的杀伤，而正常的T细胞受到最小的影响(Readinger et al.(2008)Proc.Nat.Acad.Sci.USA,105,6684-6689[Readinger等人(2008)美国国家科学院院刊，105，6684-6689])。相对于正常的T细胞和其他癌细胞系，ITK在经转化的T细胞系中高度表达。ITK抑制对T细胞肿瘤的影响在小鼠异种移植模型中得到证实。作为肿瘤抗原耐受性诱导与引发的结果的免疫系统的癌症逃避对于肿瘤存活是至关重要的。发展诱导T细胞无应答性的微环境的肿瘤表现出改变的T细胞基因表达，表明向Th2表型偏斜。ITK抑制将有利于Th1分化并且可用于增强癌症免疫疗法(Gao et al.(2012)Mol.Pharmacol.,82,938-947[Gao等人(2012)分子药理学，82，938-947]；Horna et al.(2007)Curr.Cancer DrugTarg.7,41-53[Horna等人(2007)当前癌症药物靶点，7，41-53])。

作为用于治疗炎症和免疫障碍的双重ITK和JAK3激酶抑制剂有用的化合物报道于WO 2014172513(公开于2014年10月23日)中。其中描述的化合物包括5-芳基取代的吡咯并吡啶和吡咯并吡嗪，其中5-芳基基团被丙烯酰胺取代基取代。

作为用于治疗炎症和免疫障碍的双重ITK和JAK3激酶抑制剂有用的化合物报道于US 20140315909(公开于2014年10月23日)中。其中描述的化合物包括5-芳基取代的吡咯并吡啶和吡咯并吡嗪，其中5-芳基基团被丙烯酰胺取代基取代。

因此，在不同实施例中，本披露提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：

其中：

R¹选自单环的和二环的芳基和杂芳基，其中R¹可以任选地被一个或多个R³取代基取代；

R²选自杂环烷基、芳基和杂芳基，其中的每者被一个R⁴取代基取代，并且其中的任一者可以进一步任选地被一个或多个R⁸取代基取代，或可替代地R²是NR¹²R¹³；

每个R³独立地选自氢、羟基、氰基、C_1-6烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-6烷氧基烷基、芳基C_1-6烷基、芳基C_1-6烷氧基、杂芳基C_1-6烷基、杂芳基C_1-6烷氧基、芳氧基C_1-6烷基、杂芳氧基C_1-6烷基、芳氧基C_1-6烷基、杂芳氧基C_1-6烷基、环丙基C_1-4烷基、环丙基C_1-4烷氧基、环丙氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基芳基氨基、C_1-4烷基杂芳基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、-C(O)NR⁶R^6’、C_1-4烷酰基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)NH芳基、-C(O)NH杂芳基、三氟甲基和卤基，其中芳基和杂芳基可以任选地被R⁹取代；

R⁴选自NR⁵R⁶、-(CH₂)_nCR⁷＝CR⁹C(O)CH₃、-(CH₂)_nCR⁷＝CR⁹C(O)NR⁷R^7’和-(CH₂)_nCR⁷＝CR⁹CN；

R⁵选自氰基、-C(O)CF₃、-C(O)CH＝CH₂、-C(O)CR⁷＝CH₂、-C(O)CH＝CHR⁷、-C(O)CR⁷＝CHR⁷、-C(O)CH＝CR⁷R^7’、-C(O)CH＝CHCH₂R⁸、-C(O)CH＝CHC(O)CH₂R⁸、-COC(CN)＝CHR⁶、-C(O)(C(O)NH₂)＝CHR⁶、C(O)炔基R⁷、-S(O)₂CH＝CH₂、-(CH₂)_mCR⁷＝CR⁹C(O)CH₃、-(CH₂)_mCR⁷＝CR⁹C(O)NR⁷R^7’和-(CH₂)_mCR⁷＝CR⁹CN；

R⁶和R^6’各自独立地选自氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基烷基和苯基C_1-4烷基；

R⁷和R^7’各自独立地选自氢、氰基、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基烷基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_3-7杂环烷基烷基、(NR⁶R^6’)C_1-4烷基、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个R⁹取代；

R⁸选自氢、卤基、氰基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、杂芳基C_1-4烷基、C_3-7环烷基、羟基C_1-6烷基、杂环烷基C_1-4烷基、C_3-7杂环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、C_3-7环烷氧基、C_3-7环烷氧基烷基、杂芳氧基、芳氧基、(NR⁶R^6’)烷基、芳基烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、三氟甲基、芳基和杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个R⁹取代；

R⁹选自氢、卤基、羟基、C_1-4烷基、氰基、三氟甲基、烷酰基、氨基、酰胺基和芳基；

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和氰基；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基C_1-4烷基和杂芳基C_1-4烷基，其中芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个R⁹取代；

R¹²是含氮C_3-7杂环烷基，其中所述氮进一步被R⁵取代；

R¹³选自氢、C_1-4烷基和C_3-7环烷基烷基；

X是N或CR¹¹；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

在此披露的某些化合物可以具有有用的ITK抑制活性，并且可以用于ITK起着积极作用的疾病或病症的治疗或预防中。因此，在广泛的方面，某些实施例还提供了包含在此披露的一种或多种化合物连同药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用这些化合物和组合物的方法。某些实施例提供了用于抑制ITK的方法。其他实施例提供了用于治疗需要这种治疗的受试者的ITK介导的障碍的方法，这些方法包括向该受试者给予治疗有效量的根据本披露的化合物或组合物。还提供了在此披露的某些化合物用于在制造治疗通过ITK的抑制而改善的疾病或病症的药剂中的用途。

具体实施方式

缩写与定义

为了有助于对本披露的理解，如在此使用的大量术语和缩写定义如下：

当介绍本披露或其一个或多个优选实施例的要素时，冠词“一个/一种”(“a”、“an”)、“该”和“所述”旨在表示存在这些要素中的一个或多个。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在为包括在内的并且意指可存在除所列要素之外的另外的要素。

当术语“和/或”在两项或更多项的列表中使用时，意指所列出项的任何一项可以单独或与所列出项的任何一项或多项组合使用。例如，表述“A和/或B”旨在意指A和B之一或二者，即单独A、单独B或A和B组合。表述“A、B和/或C”旨在意指单独A、单独B、单独C、A和B组合、A和C组合、B和C组合或A、B和C组合。

当披露数值范围，以及使用符号“从n₁…到n₂””或“在n₁…和n₂之间”时，其中n₁和n₂是数字，则除非另外说明，此符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳原子”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳原子，因为碳原子以整数单位出现。比较，通过举例，范围“从1至3μM(微摩尔)”(其旨在包括1μM、3μM、以及之间所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。

如在此使用的术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当未列出具体误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所列举值的范围以及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数字。

如在此单独或组合使用的，术语“酰基”是指附接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分上的羰基，其中附接到羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团是指–C(O)CH₃基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团表示通过羰基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。

如在此单独或组合使用的，术语“烯基”是指具有一个或多个双键且含有从2至20个碳原子的直链或支链烃取代基。在某些实施例中，烯基将包含从2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指附接在两个或更多个位置的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(–CH＝CH–)，(–C::C–)]。适合的烯基取代基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外说明，术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。

如在此单独或组合使用的，术语“烷氧基”是指烷基醚取代基，其中术语烷基是如下所定义的。适合的烷基醚取代基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

如在此单独或组合使用的，术语“烷基”是指含有从1至20个碳原子的直链或支链烷基取代基。在某些实施例中，烷基将包含从1至10个碳原子。在另外的实施例中，烷基将包含从1至6个碳原子。烷基基团可以如在此所定义的任选地被取代。烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如在此单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指衍生自附接在两个或更多个位置处的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基(–CH₂–)。除非另外说明，术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。

如在此单独或组合使用的，术语“烷基氨基”是指通过氨基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。适合的烷基氨基基团可以是单烷基化的或二烷基化的形成的基团，像例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等。

如在此单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指烯基基团，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基所附接的部分。

如在此单独或组合使用的，术语“烷硫基”是指烷基硫醚(R–S–)取代基，其中术语烷基是如上所定义的，并且其中硫可以是单或双氧化的。适合的烷基硫醚取代基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙亚磺酰基等。

如在此单独或组合使用的，术语“炔基”是指含有一个或多个三键并且含有从2至20个碳原子的直链或支链烃取代基。在某些实施例中，炔基包含从2至6个碳原子。在另外的实施例中，炔基包含从2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指附接在两个位置处的碳-碳三键，如亚乙炔基(–C:::C–，–C≡C–)。炔基取代基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外说明，术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。

如在此单独或组合使用的，术语“酰胺基”和“氨甲酰基”是指如下所述通过羰基基团附接到母体分子部分上的氨基基团，或反之亦然。如在此单独或组合使用的，术语“C-酰胺基”是指-C(O)N(RR’)基团，其中R和R’是如在此所定义的或如通过所指定的具体枚举的“R”基团定义的。如在此单独或组合使用的，术语“N-酰胺基”是指RC(O)N(R’)-基团，其中R和R’是如在此所定义的或如通过所指定的具体枚举的“R”基团定义的。如在此单独或组合使用的，术语“酰基氨基”包括通过氨基基团附接到母体部分上的酰基基团。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(CH₃C(O)NH–)。

如在此单独或组合使用的，术语“氨基”是指—NRR’，其中R和R’独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中的任一者可以本身被任选地取代。此外，R和R’可以结合形成杂环烷基，这两个基团中的任一者可以任选地被取代。

如在此单独或组合使用的，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族系统，其中此类多环的环系统被融合在一起。术语“芳基”包括芳香族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。

如在此单独或组合使用的，术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。

如在此单独或组合使用的，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。

如在此单独或组合使用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。

如在此单独或组合使用的，术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。

如在此单独或组合使用的，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指衍生自芳基取代的链烷羧酸的酰基取代基，如苯甲酰基、萘甲酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。

如在此单独或组合使用的，术语芳氧基是指通过氧基附接到母体分子部分上的芳基基团。

如在此单独或组合使用的，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”是指衍生自苯的二价取代基C₆H₄＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。

如在此单独或组合使用的，术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(–NHCOO–)，其可以从氮或酸端附接到母体分子部分上，并且其可以如在此所定义的任选地被取代。

如在此单独或组合使用的，术语“O-氨甲酰基”是指-OC(O)NRR’基团，其中R和R’是如在此所定义的。

如在此单独或组合使用的，术语“N-氨甲酰基”是指ROC(O)NR’-基团，其中R和R’是如在此所定义的。

如在此使用的，当单独时，术语“羰基”包括甲酰基[–C(O)H]，并且当组合时是–C(O)–基团。

如在此使用的，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指C(O)OH或对应的“羧酸”阴离子，如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O–基团，其中R是如在此所定义的。“C-羧基”基团是指–C(O)OR基团，其中R是如在此所定义的。

如在此单独或组合使用的，术语“氰基”是指–CN。

如在此单独或组合使用的，术语“环烷基”或可替代地“碳环”是指饱和的或部分饱和的单环的、二环的或三环的烷基基团，其中每个环部分含有从3至12个碳原子环成员，并且其可以任选地是如在此所定义的任选地被取代的苯并稠合环系统。在某些实施例中，环烷基将包含从5至7个碳原子。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如在此使用的，“二环的”和“三环的”旨在包括两种稠合环系统，如十氢萘、八氢萘以及多环的(多中心的)饱和或部分不饱和类型。通常，异构体的后者类型通过以下各项来例示：二环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3,2,1]辛烷。

如在此单独或组合使用的，术语“酯”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基基团。

如在此单独或组合使用的，术语“醚”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的氧基基团。

如在此单独或组合使用的，术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

如在此单独或组合使用的，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分上的卤代烷基基团。

如在此单独或组合使用的，术语“卤代烷基”是指具有如上所定义的相同含义的烷基取代基，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括的是单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基取代基。举一个例子，单卤代烷基取代基可以在该取代基内具有碘、溴、氯或氟原子。双卤代和多卤代烷基取代基可以具有两个或更多个相同的卤原子或不同卤代取代基的组合。卤代烷基取代基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指附接在两个或更多个位置处的卤代烷基基团。实例包括氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF₂–)、氯亚甲基(–CHCl–)等。

如在此单独或组合使用的，术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链烃取代基、或环烃取代基、或其组合，其为完全饱和的或含有从1至3个不饱和度，其由所述数量的碳原子和从一至三个选自下组的杂原子组成，该组由以下各项组成：O、N和S，并且其中可以将氮和硫原子任选地氧化并且可以将氮杂原子任选地季铵化。杂原子O、N和S可以放置在杂烷基基团的任意内部位置。多达两个杂原子可以是连续的，像例如-CH₂-NH-OCH₃。

如在此单独或组合使用的，术语“杂芳基”是指3至15元不饱和的杂单环，或稠合的单环的、二环的或三环的环系统，其中稠环中至少一个是芳香族的，其含有至少一个选自下组的原子，该组由以下各项组成：O、S和N。在某些实施例中，杂芳基将包含从5至7个碳原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中将杂环与芳基环稠合，其中将杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中将杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中将杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基(pyridinonyl)、嘧啶酮基(pyrimidinonyl)、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环的杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。

当基团或取代基“选自单环的和二环的芳基和杂芳基”时，意指该芳基和杂芳基可以各自是单环的或二环的，并且该基团或取代基选自单环的芳基、二环的芳基、单环的杂芳基和二环的杂芳基。

如在此单独或组合使用的，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”各自是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环的、二环的或三环的杂环基团，其中每个杂原子可以独立地选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧、和硫。在某些实施例中，杂环烷基将包含从1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，杂环烷基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，杂环烷基在每个环中将包含从3至8个环成员。在另外的实施例中，杂环烷基在每个环中将包含从3至7个环成员。在又另外的实施例中，杂环烷基在每个环中将包含从5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的N-氧化物和碳环稠合环系统以及苯并稠合环系统；此外，这两个术语还包括如下系统，其中杂环与如在此所定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合。杂环基团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，杂环基团可以任选地被取代。

如在此单独或组合使用的，术语“肼基”是指由单键接合的两个氨基基团，即–N–N–。

如在此单独或组合使用的，术语“羟基”是指–OH。

如在此单独或组合使用的，术语“羟基烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的羟基基团。

如在此单独或组合使用的，术语“亚氨基”是指＝N–。

如在此单独或组合使用的，术语“亚氨基羟基”是指＝N(OH)和＝N–O–。

短语“在主链中”是指起始于基团到具有在此披露的化学式中任一项的化合物的附接点的碳原子的最长连续链或邻链。

术语“异氰酸基”是指–NCO基团。

术语“异硫氰酸基”是指–NCS基团。

短语“原子的线性链”是指原子的最长直链，这些原子独立地选自碳、氮、氧和硫。

如在此单独或组合使用的，在没有另外明确定义的情况下，术语“低级”意指含有从1至6个碳原子，并且包括6个碳原子。

如在此单独或组合使用的，术语“低级芳基”意指苯基或萘基，其任一者可以如所提供的任选地被取代。

如在此单独或组合使用的，术语“低级杂芳基”意指1)包含五个或六个环成员的单环杂芳基，这些环成员中的一个和四个成员之间可以是选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N；或2)二环杂芳基，其中每个稠环包含五个或六个环成员，这些环成员之间包含一至四个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N。

如在此单独或组合使用的，术语“低级环烷基”意指具有三个和六个环成员之间的单环的环烷基。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如在此单独或组合使用的，术语“低级杂环烷基”意指具有三个和六个环成员之间的单环杂环烷基，这些环成员中的一个和四个之间可以是选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。

如在此单独或组合使用的，术语“低级氨基”是指—NRR’，其中R和R’独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、低级烷基和低级杂烷基，其中的任一者可以任选地被取代。此外，低级氨基基团的R和R’可以结合形成五元或六元杂环烷基，其中的任一者可以任选地被取代。

如在此单独或组合使用的，术语“巯基”是指RS–基团，其中R是如在此所定义的。

如在此单独或组合使用的，术语“硝基”是指–NO₂。

如在此单独或组合使用的，术语“氧基”或“氧杂”是指–O–。

如在此单独或组合使用的，术语“氧代”是指＝O。

术语“全卤代烷氧基”是指烷氧基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。

如在此单独或组合使用的，术语“全卤代烷基”是指烷基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。

如在此单独或组合使用的，术语“磺酸(sulfonate、sulfonic acid和sulfonic)”是指–SO₃H基团并且以盐形式使用其作为磺酸的阴离子。

如在此单独或组合使用的，术语“硫烷基”是指–S–。

如在此单独或组合使用的，术语“亚磺酰基”是指–S(O)–。

如在此单独或组合使用的，术语“磺酰基”是指–S(O)₂–。

术语“N-磺酰胺基”是指RS(＝O)₂NR’-基团，其中R和R’是如在此所定义的。

术语“S-磺酰胺基”是指-S(＝O)₂NRR’基团，其中R和R’是如在此所定义的。

如在此单独或组合使用的，术语“硫杂”和“硫代”是指–S–基团或醚，其中氧被硫代替。硫代基团的被氧化的衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)被包括在硫杂和硫代的定义中。

如在此单独或组合使用的，术语“硫醇”是指–SH基团。

如在此使用的，术语“硫代羰基”当单独时包括硫代甲酰基–C(S)H，并且当组合时是–C(S)–基团。

术语“N-硫代氨甲酰基”是指ROC(S)NR’–基团，其中R和R’是如在此所定义的。

术语“O-硫代氨甲酰基”是指–OC(S)NRR’基团，其中R和R’是如在此所定义的。

术语“氰硫基”是指–CNS基团。

术语“三卤甲烷磺酰胺基”是指X₃CS(O)₂NR–基团，其中X是卤素并且R是如在此所定义的。

术语“三卤甲磺酰基”是指X₃CS(O)₂–基团，其中X是卤素。

术语“三卤甲氧基”是指X₃CO–基团，其中X是卤素。

如在此单独或组合使用的，术语“三取代的甲硅烷基”是指硅酮基团，该基团在其三个自由原子价处被在此的在取代的氨基定义下所列举的基团取代。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。

在此的任何定义可以与任何其他定义结合使用，来描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分上的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团附接到母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团附接到母体分子上的烷氧基基团。

当基团被定义为“无”时，意指该基团是不存在的。

术语“任选地被取代的”意指前述基团可以被取代或不被取代。当被取代时，“任选地被取代的”基团的取代基可以包括但不限于独立地选自下组或具体指定基团组的一种或多种取代基，单独地或组合地：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N₃、SH、SCH₃、C(O)CH₃、CO₂CH₃、CO₂H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯以及低级脲。可以将两个取代基连接在一起，以形成稠合的五元、六元或七元的由零至三个杂原子组成的碳环或杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选地被取代的基团可以是未取代的(例如，-CH₂CH₃)、完全取代的(例如，-CF₂CF₃)、单取代的(例如，-CH₂CH₂F)或在完全取代和单取代之间的一定水平的取代(例如，-CH₂CF₃)。在叙述取代基而未定性为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式两者。在取代基被定性为“取代的”情况下，尤其意指取代形式。此外，至具体部分的不同组的任选取代基可以按需进行定义；在这些情况下，任选的取代将是如所定义的，通常紧随其后短语“任选地被取代”。

除非另有定义，术语R或术语R’，独自出现并且没有数字指定的情况下，是指选自下组的部分，该组由以下各项组成：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中的任一者可以任选地被取代。应当理解的是，此类R和R’基团如在此所定义的任选地被取代。无论R基团是否具有数字指定，应当理解的是，每个R基团(包括R、R’和Rⁿ，其中n＝(1,2,3,…n))、每个取代基以及每个术语就从组的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在化学式或通用结构中出现不止一次，那么在每次出现时其定义应当是独立于在所有其他出现时的定义。本领域的技术人员应进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上或可以在从如所写的任一端的元件的链中占据位置。因此，仅通过举例，不对称的基团如–C(O)N(R)–可以在碳或氮处附接到母体部分上。

当在此使用术语如“R⁶和R^6’各自独立地选自”和“R⁷和R^7’各自独立地选自”并且随后是组成员的列表时，意指R⁶、R^6’、R⁷和R^7’的每次出现独立于所有其他出现。

不对称中心存在于在此披露的化合物中。这些中心由符号“R”或“S”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解的是，本披露涵盖所有立体化学同分异构形式，包括非对映异构体的、对映异构体的和差向异构体的形式，以及d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的单独立体异构体可以从可商购的含有手性中心的起始材料合成制备，或通过制备对映异构体的产物的混合物随后分离，如转化为非对映体的混合物随后分离或重结晶、层析技术、直接在手性层析柱上的对映异构物的分离，或本领域中已知的任何其他适当的方法制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的，或可以通过本领域中已知的技术进行制备并拆分。此外，在此披露的化合物可以作为几何异构体存在。本披露包括所有的顺式、反式、同义、反义、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其适当的混合物。此外，化合物可以作为互变异构体存在；本披露提供了所有互变异构的异构体。此外，在此披露的化合物可以按非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，认为溶剂化形式等效于非溶剂化形式。

当通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分时，术语“键”是指在两个原子或两个部分之间的共价键。除非另外说明，键可以是单键、双键或三键。在分子图中，在两个原子之间的虚线指示另外的键在该位置处可以存在或不存在。

如在此使用的，术语“疾病”旨在为一般同义的，并且可以与术语“障碍”、“症状”和“病症”(在医学症状时)互换使用，因为所有这些都反映了人类或动物体的或者损害了其正常功能的部分之一的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或生活质量。

术语“组合疗法”意指给予两种或更多种治疗剂来治疗本披露中所述的治疗的病症或障碍。这种给予包括以基本上同时的方式共给予这些治疗剂，如在具有固定比例活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种给予还包括以连续方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗在此所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。

在此使用的ITK抑制剂是指显示出关于ITK活性不多于约100μM并且更典型地不多于约50μM的IC50的化合物，如总体上在下文所述的ITK酶测定中测量的。IC50是减少酶(例如，ITK)的活性至最大水平的一半的抑制剂的浓度。已经发现在此披露的某些化合物显示出针对ITK的抑制。在某些实施例中，化合物将显示出关于ITK的不多于约10μM的IC50；在另外的实施例中，化合物将显示出关于ITK的不多于约5μM的IC50；在又另外的实施例中，化合物将显示出关于ITK的不多于约1μM的IC50；在又另外的实施例中，化合物将显示出关于ITK的不多于约200nM的IC50，如在于此所述的ITK结合测定中测量的。

短语“治疗有效的”旨在限制在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。

术语“治疗学上可接受的”是指适合与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应，与合理的受益/风险比相称且可有效用于预定用途的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)。

如在此使用的，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。

通常，术语“患者”与术语“受试者”是同义的，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。

术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。在此披露的某些化合物还可以作为前药存在，如在以下文献中描述的：Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology(Testa,Bernard and Mayer,JoachimM.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland 2003)[药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学与酶学(Testa,Bernard和Mayer,Joachim M.，威利-VHCA，苏黎世，瑞士，2003)]。在此所述化合物的前药是以下化合物的结构改良型：该化合物在生理条件下容易进行化学变化来提供该化合物。此外，在离体环境中，通过化学方法或生物化学方法可以将前药转变成该化合物。例如，当前药置于经皮贴片贮器内部时用适合的酶试剂或化学试剂可以将前药缓慢地转变成化合物。因为在一些情况下前药比化合物或母体药物更容易进行给予，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服给予而生物可利用的，而这种母体药物却不行。前药还可以在药物组合物中具有改进的超过母体药物的溶解性。本领域中已知多种多样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化激活的那些。前药的实例(但不限于)是作为酯(该“前药”)给予的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。

在此披露的化合物可以作为治疗学上可接受盐存在。本披露包括以上以盐形式列出的化合物，包括酸加成盐。适合的盐包括与有机酸或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以是在所讨论的化合物的制备和纯化中是有效用的。也可以形成碱加成盐，并且是药学上可接受的。对于盐的制备和选择的更完整的讨论，参考以下文献：Properties,Selection,and Use(Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002)[药用盐：性质、选择与使用(Stahl,P.Heinrich.，威利-VHCA，苏黎世，瑞士，2002)]。

如在此使用的，术语“治疗学上可接受的盐”表示在此披露的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如在此所定义的治疗学上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过游离碱形式的适当的化合物的与适合的酸反应分开地制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate，p-tosylate)以及十一烷酸盐。并且，可以将在于此披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本披露考虑了在此披露的化合物的钠、钾、镁和钙盐等。

碱加成盐可以在化合物最后的分离和纯化期间制备，通过使羧基基团与适合的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应。治疗学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁、和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N’-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶以及哌嗪。

化合物的盐可以通过使适当的游离碱形式的化合物与适当的酸反应来制备。

虽然本披露的化合物可能作为原始化学物质给予，它们还可能作为药物配制品来提供。因此，在此提供了药物配制品，这些药物配制品包含在此披露的某些化合物中的一种或多种，或者其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的给予途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以适合地使用并且是本领域已知的；例如，在Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]中。在此披露的药物组合物可以用任何本领域中已知的方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣片、研磨、乳化、包囊、包埋或压缩方法进行制造。

配制品包括适合用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)给药的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域公知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本披露的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。

适合用于口服给予的在此披露的化合物的配制品能以离散单位形式呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；以粉剂或颗粒剂呈现；以水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液呈现；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。活性成分还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。

可以口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的插接式胶囊剂(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式胶囊剂。可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模压来制造片剂。可以通过在适合的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，这些活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在适合的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑而制造。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制来提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。用于口服给药的所有配制品应当处于适于这种给药方式的剂量。插接式胶囊剂可以含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊剂中，活性化合物可以溶解或悬浮于适合的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可以添加稳定剂。糖衣片的芯配有适合的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或着色剂添加至片剂或糖衣片包衣中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

化合物可以配制为用于通过注射(例如，通过单次快速静脉注射或连续输注)进行肠胃外给药。用于注射的配制品可以与所添加的防腐剂一起以单位剂型(例如，在安瓿瓶或多剂量容器中)呈递。组合物可以采取此类形式，如在油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳液，且可以含有配制剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿瓶和小瓶)中，并且可以按粉剂形式储存或储存在仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体(例如，盐水或灭菌无热原水)的冷冻干燥(冻干)条件下。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。

用于肠胃外给予的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液(其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期的接受者的血液等渗的溶质)；以及水性和非水性无菌悬浮液(其可以包括助悬剂和增稠剂)。适合的亲脂性溶剂或运载体包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有适合的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许对高度浓缩的溶液进行制备的试剂。

除了先前描述的配制品之外，这些化合物还可以被配制成贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给予。因此，例如，这些化合物可以与适合的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或被配制成略微可溶的衍生物，例如被配制成略微可溶的盐。

对于经颊或舌下给药，这些组合物可以按常规方式采用片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂的形式。此类组合物可以包含调味基料如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分。

化合物还可以被配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如含有常规的栓剂基质(如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯)。

可以将在此披露的某些化合物局部给予，即通过非全身性给药。这包括将在此披露的化合物给药于表皮外部或口腔以及将这种化合物滴入耳、眼和鼻内，这样使得该化合物不显著地进入血流。相比之下，全身性给药是指口服给药、静脉内给药、腹膜内给药以及肌内给药。

适合用于局部给药的配制品包括适合用于透过皮肤到达炎症部位的液体和/或半液体配制品，如凝胶剂、搽剂、洗剂、霜剂、软膏剂或糊剂，以及适合用于给药于眼、耳或鼻的滴剂。局部给予的活性成分可以是配制品的例如从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以是多达10％w/w。在其他实施例中，它可以是少于5％w/w。在某些实施例中，活性成分可以是从2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，它可以是配制品的从0.1％至1％w/w。

用于局部或经皮给予的凝胶剂通常可以包含挥发性溶剂、非挥发性溶剂和水的混合物。在某些实施例中，缓冲溶剂系统的挥发性溶剂组分包括低级(C1-C6)烷基醇、低级烷基二醇和低级二醇聚合物。在另外的实施例中，挥发性溶剂是乙醇。挥发性溶剂组分被认为是充当渗透促进剂，同时当它蒸发时也对皮肤产生冷却作用。缓冲溶剂系统的非挥发性溶剂部分选自低级亚烷基二醇和低级二醇聚合物。在某些实施例中，使用丙二醇。非挥发性溶剂减缓挥发性溶剂的蒸发并且减小缓冲溶剂系统的蒸气压力。此非挥发性溶剂组分的量，如同挥发性溶剂一样，是通过使用的药物化合物或药物确定的。当在系统中非挥发性溶剂太少时，药物化合物可能由于挥发性溶剂的蒸发而结晶，而过量可能导致由于从溶剂混合物中释放药物不良造成的缺乏生物有效性。缓冲溶剂系统的缓冲液组分可以选自本领域中通常使用的任何缓冲液。在某些实施例中，使用水。成分的常见比例为约20％的非挥发性溶剂、约40％的挥发性溶剂以及约40％的水。可以将若干任选的成分添加至局部组合物。这些包括但不限于螯合剂和胶凝剂。适当的胶凝剂可以包括但不限于半合成纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和合成聚合物以及美容剂。

洗剂包括适用于施用于皮肤或眼的那些。洗眼液可以包含任选地含有杀细菌剂的无菌水性溶液，并且可以通过与制备滴剂的那些方法类似的方法来制备。涂抹到皮肤的洗剂或搽剂也可以包括促进皮肤干燥和使皮肤凉爽的试剂(如醇或丙酮)和/或保湿剂(如甘油)或油(如蓖麻油或花生油)。

霜剂、软膏剂或糊剂是用于外用的活性成分的半固体配制品。它们可以通过将细粉碎的粉状的活性成分(单独或在水性或非水性流体中的溶液或悬浮液中)借助于适合的机械与油状或非油状的基质混合来制备。基质可以包括烃类如硬、软或液状石蜡、丙三醇、蜂蜡、金属皂；粘胶；天然来源的油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如硬脂或油酸，与醇如丙二醇或大粒凝胶一起。配制品可以掺入任何适合的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂如脱水山梨醇酯或其聚氧化乙烯衍生物。还可以包括助悬剂(如天然树胶)、纤维素衍生物或无机材料(如硅质硅石)以及其他成分(如羊毛脂)。

滴剂可以包含无菌水性或油性溶液或悬浮液，并且可以通过将活性成分溶解于杀细菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他适合的防腐剂(并且在某些实施例中包括表面活性剂)的适合的水溶液中来制备。然后可以通过过滤澄清所得溶液，转移至适合的之后密封的容器中并且通过高压处理或维持在98℃-100℃持续半小时来进行灭菌。可替代地，可以将溶液通过过滤进行灭菌，并且通过无菌技术转移至容器中。适合包含在滴剂中的杀细菌剂和杀真菌剂的实例为硝酸苯汞或乙酸盐(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。用于制备油性溶液的适合的溶剂包括甘油、稀释的醇以及丙二醇。

用于在嘴中局部给予的配制品(例如经颊给予或舌下给予)包括锭剂，这些锭剂包含在调味基料(如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性成分；和喉片，这些喉片包含在基料(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分。

用于通过吸入给予，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾的方便的装置来递送。加压包可以包含适合的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量的量的阀门来确定。可替代地，用于通过吸入或吹入给予，根据本披露的化合物可以采取干燥粉末组合物的形式，例如化合物和适合的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以按单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可借助于吸入器或吹入器给药。

优选的单位剂量配制品是含有如下文列举的有效剂量的活性成分或其适当的部分的那些。

应当理解的是，除了以上具体提及的成分之外，考虑到所讨论的配制品的类型，以上所述配制品可以包括本领域中常规的其他试剂，例如适合用于口服给予的那些可以包括调味剂。

化合物可以按从0.1至500mg/kg/天的剂量口服或经由注射给予。对成人而言，剂量范围通常是从5mg至2g/天。片剂或其他以离散单位提供的呈现形式可以便利地含有在这种剂量或作为相等剂量的多倍有效的量的一种或多种化合物，例如含有5mg至500mg，通常在10mg至200mg左右的单位。

可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的给药方式而变化。

可以按多种方式给予化合物，例如口服、局部或通过注射。给予患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给予时间、给予途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的障碍以及所治疗适应症或病症的严重程度。此外，给予途径可以取决于病症及其严重程度而变化。

在某些情况下，可以适当地与另一种治疗剂结合给予在此所述化合物中的至少一种(或其药学上可接受的盐、酯或前药)。仅通过举例，如果当接受在此的化合物之一时患者经历的副作用之一是高血压，那么可以适当地与初始治疗剂组合给予抗高血压剂。可替代地，仅通过举例，在此所述化合物之一的治疗有效性可以通过给予佐剂来提高(即，佐剂自身可以仅具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时，增强了对患者的整体治疗益处)。可替代地，仅通过举例，患者所经历的益处可以通过给予在此所述化合物之一与另一种也具有治疗益处的治疗剂(其也包括治疗方案)来增加。仅通过举例，在涉及给予在此所述化合物之一针对糖尿病的治疗中，增加的治疗益处也可以通过向患者提供针对糖尿病的另一种治疗剂来得到。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症，患者所经历的整体益处可以是两种治疗剂的简单加和，或者这两种治疗剂在患者中可以具有协同益处。

用于炎症的可能的组合疗法的具体非限制性实例包括使用本披露的某些化合物与：(1)皮质类固醇，包括但不限于可的松、地塞米松和甲泼尼龙；(2)非甾体抗炎药(NSAID)，包括但不限于布洛芬、萘普生、扑热息痛、阿司匹林、非诺洛芬(NALFON)、氟比洛芬(ANSAID)、酮洛芬、奥沙普秦(DAYPRO)、双氯芬酸钠(VOLTAREN)、双氯芬酸钾(CATAFLAM)、依托度酸(LODINE)、吲哚美辛(INDOCIN)、酮咯酸(TORADOL)、舒林酸(CLINORIL)、托美丁(TOLECTIN)、甲氯芬那酸(MECLOMEN)、甲芬那酸(PONSTEL)、萘丁美酮(RELAFEN)和吡罗昔康(FELDENE)；(3)免疫抑制剂，包括但不限于甲氨蝶呤(RHEUMATREX)、来氟米特(ARAVA)、硫唑嘌呤(IMURAN)、环孢菌素(NEORAL、SANDIMMUNE)、他克莫司和环磷酰胺(CYTOXAN)；(4)CD20阻断剂，包括但不限于利妥昔单抗(RITUXAN)；(5)肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂，包括但不限于依那西普(ENBREL)、英利昔单抗(REMICADE)和阿达木单抗(HUMIRA)；(6)白介素-1受体拮抗剂，包括但不限于阿那白滞素(KINERET)；(7)白介素-6抑制剂，包括但不限于托珠单抗(ACTEMRA)；(8)白介素-17抑制剂，包括但不限于AIN457；(9)Janus激酶抑制剂，包括但不限于托法替尼(tasocitinib)；以及(10)syk抑制剂，包括但不限于福他替尼(fostamatinib)。

用于治疗癌症的可能的组合疗法的具体非限制性实例包括使用本披露的某些化合物与：(1)烷基化剂，包括但不限于顺铂(PLATIN)、卡铂(PARAPLATIN)、奥沙利铂(ELOXATIN)、链佐星(ZANOSAR)、白消安(MYLERAN)和环磷酰胺(ENDOXAN)；(2)抗代谢药，包括但不限于巯基嘌呤(PURINETHOL)、硫鸟嘌呤、喷司他丁(NIPENT)、阿糖胞苷(ARA-C)、吉西他滨(GEMZAR)、氟尿嘧啶(CARAC)、亚叶酸(FUSILEV)和甲氨蝶呤(RHEUMATREX)；(3)植物碱和萜类化合物，包括但不限于长春新碱(ONCOVIN)、长春碱和紫杉酚(TAXOL)；(4)拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于伊立替康(CAMPTOSAR)、拓扑替康(HYCAMTIN)和依托泊苷(EPOSIN)；(5)细胞毒抗生素，包括但不限于放线菌素D(COSMEGEN)、多柔比星(ADRIAMYCIN)、博来霉素(BLENOXANE)和丝裂霉素(MITOSOL)；(6)血管生成抑制剂，包括但不限于舒尼替尼(SUTENT)和贝伐单抗(AVASTIN)；以及(7)酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于伊马替尼(GLEEVEC)、埃罗替尼(TARCEVA)、拉帕替尼(lapatininb)(TYKERB)和阿西替尼(INLYTA)。

在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是在此披露的化合物)可以按任何顺序或甚至同时给予。如果同时给予，多种治疗剂能以单一的统一的形式或一多种形式提供(仅通过举例，作为单一药丸或作为两个单独的药丸)。治疗剂之一能以多个剂量给予，或两者都可作为多个剂量来给予。如果不是同时给予，多个剂量之间的时间可以是从几分钟至四周的任何持续时间。

因此，在另一个方面，某些实施例提供了用于治疗需要这种治疗的人类或动物受试者的ITK介导的障碍的方法，这些方法包括向该受试者给予可有效地减少或预防该受试者的障碍的一定量的在此披露的化合物，与至少一种本领域已知的用于治疗该障碍的另外的药剂组合。在相关的方面，某些实施例提供了治疗组合物，这些治疗组合物包含至少一种在此披露的化合物与一种或多种用于治疗ITK介导的障碍的另外的药剂的组合。

有待通过在此披露的化合物、组合物和方法治疗的具体疾病包括自身免疫障碍、慢性炎性障碍、自身炎性障碍、疼痛、炎性障碍、过敏性障碍、自身免疫障碍等。

在一些实施例中，在此描述的方法被用于治疗患有炎性障碍、过敏性障碍和自身免疫障碍的对其有需要的患者。障碍的实例包括但不限于哮喘、类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、接触性超敏反应和炎性肠病。

有待通过在此披露的化合物、组合物和方法治疗的与癌症有关的疾病包括对T细胞有特异性的癌症，如T细胞淋巴瘤和淋巴细胞性T细胞白血病。

有待通过在此披露的化合物、组合物和方法治疗的疾病包括HIV。

除了可用于人类治疗外，在此披露的某些化合物和配制品同样可用于兽医治疗宠物、珍奇动物(exotic animal)和家畜，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。

化合物

在此提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：

其中：

R¹²是含氮C_3-7杂环烷基，其中所述氮进一步被R⁵取代；

R¹³选自氢、C_1-4烷基和C_3-7环烷基烷基；

X是N或CR¹¹；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

在某些实施例中，R²选自苯基和吡啶基，其中的任一者被一个R⁴取代基取代，并且其中的任一者可以进一步任选地被一个或多个R⁸取代基取代。

在某些实施例中，R¹选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基、吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基，其中的任一者可以任选地被一个或多个R³取代基取代。

在某些实施例中，当R¹是苯基时，所述苯基被一个或多个R³取代基取代；一个R³是C(O)NR⁶R^6’；R⁶是苯基C_1-4烷基；并且R^6’是氢。

在某些实施例中，R⁴选自NR⁵R⁶和-(CH₂)_nCR⁷＝CR⁹CN。

在某些实施例中，R⁴是NR⁵R⁶；R⁵选自C(O)CH＝CH₂和-C(O)CH＝CHCH₂R⁸；R⁶是氢；并且R⁸是二(C_1-4烷基)氨基。

在某些实施例中，R⁴是-(CH₂)_nCR⁷＝CR⁹CN；n是0；R⁷是氢；R⁹是酰胺基。

在某些实施例中，该化合物选自表2和3中的化合物。

在某些实施例中，该化合物选自：

N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-2-氰基-3-(3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-2-氰基-3-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(5-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，

N-(5-(3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，

N-(3-氰基-5-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺，

N-(3-甲氧基-5-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-4-吗啉代-N-(3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺，

(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺，

N-(3-(3-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(5-(3-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，

N-(5-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-2-氰基-3-(3-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺，

(E)-N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-4-吗啉代丁-2-烯酰胺，

N-(3-(3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(6-甲氧基-4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺，

N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-吗啉代吡啶-2-基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(6-异丙氧基-4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(萘-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(喹啉-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(异喹啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-2-氰基-3-(3-甲氧基-5-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(1H,1'H-[3,4'-二吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-2-氰基-3-(3-(3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(喹啉-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-4-甲氧基-N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺，

N-(3-(3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

4-(5-(3-丙烯醛基酰胺基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2,4-二甲基苯基)苯甲酰胺，

N-(6-甲氧基-4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)甲基丙烯酰胺，

N-(3-(3-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基丙烯酰胺，

N-(3-(3-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(5-(3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，

4-(5-(3-丙烯醛基酰胺基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(4-异丙基苯基)苯甲酰胺，

(E)-2-氰基-3-(3-(3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-甲氧基-5-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺，

N-(3-(3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-N-(3-(3-(3-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，

N-(3-(3-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)甲基丙烯酰胺，

N-(3-(3-(苯并呋喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-羟基戊烷-3-基)-5-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺，

N-(3-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)甲基丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-(环丙基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-2-氰基-N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺，

N-(3-(3-(6-(环丙基甲基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-N-(3-(1H,1'H-[3,4'-二吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，

(E)-N-(3-(3-(1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，

N-(3-(3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(3-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-3-(3-(3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺，

N-(6-异丙基-4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-氰基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

4-(5-(3-丙烯醛基酰胺基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶酰胺，以及

N-(3-(1H,1'H-[3,5'-二吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基)苯基)丙烯酰胺，

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物选自：

(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺，

N-(3-(3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

(E)-N-(3-(1H,1'H-[3,4'-二吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，以及

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物选自：

N-(3-(3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物具有化学式(II)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

Y和Z独立地选自CR⁸和N，其条件是Y和Z不同时是N；

R¹选自单环的或二环的芳基和杂芳基，其中R¹可以任选地被一个或多个R³取代基取代；

R³独立地选自氢、羟基、氰基、C_1-6烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-6烷氧基烷基、芳基C_1-6烷基、芳基C_1-6烷氧基、杂芳基C_1-6烷基、杂芳基C_1-6烷氧基、芳氧基C_1-6烷基、杂芳氧基C_1-6烷基、环丙基C_1-4烷基、环丙基C_1-4烷氧基、环丙氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基芳基氨基、C_1-4烷基杂芳基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、-CONR⁶R^6’、C_1-4烷酰基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)NH芳基、-C(O)NH杂芳基、三氟甲基和卤基，其中芳基和杂芳基可以任选地被R⁹取代；

R⁴选自-NR⁵R⁶、-(CH₂)_nCR⁷＝CR⁹C(O)CH₃、-(CH₂)_nCR⁷＝CR⁹C(O)NR⁷R^7’和-(CH₂)_nCR⁷＝CR⁹CN；

R⁵选自氰基、-C(O)CF₃、-C(O)CH＝CH₂、-C(O)CR⁷＝CH₂、-C(O)CH＝CHR⁷、-C(O)CR⁷＝CHR⁷、-C(O)CH＝CR⁷R^7’、-C(O)CH＝CHCH₂R⁸、-C(O)CH＝CHC(O)CH₂R⁸、-COC(CN)＝CHR⁶、-C(O)(C(O)NH₂)＝CHR⁶、-C(O)炔基R⁷、-S(O)₂CH＝CH₂、-(CH₂)_mCR⁷＝CR⁹C(O)CH₃、-(CH₂)_mCR⁷＝CR⁹C(O)NR⁷R^7’和-(CH₂)_mCR⁷＝CR⁹CN；

R⁶和R^6’各自独立地选自氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基烷基和苯基-C_1-4烷基；

R⁸选自氢、卤基、氰基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、杂芳基C_1-4烷基、C_3-7环烷基、羟基C_1-6烷基、杂环烷基C_1-4烷基、C_3-7杂环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、C_3-7环烷氧基、(NR⁶R^6’)烷基、芳基烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、三氟甲基、芳基、杂芳基和杂芳基C_1-4烷基，其中烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个R⁹取代；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

在某些实施例中，该化合物具有化学式(III)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R⁹选自氢、卤基、羟基、C_1-4烷基、氰基、三氟甲基、C(O)CH₃、酰胺基和芳基；

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和CN；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

在某些实施例中，R¹的所述苯基被一个或多个R³取代基取代；一个R³是C(O)NR⁶R^6’；R⁶是苯基C_1-4烷基；并且R^6’是氢。

在某些实施例中，R⁴选自NR⁵R⁶和-(CH₂)_nCR⁷＝CR⁹CN。

在某些实施例中，该化合物选自表2和3中的在R²处具有苯基的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物选自：

N-(3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(萘-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(喹啉-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(1H,1'H-[3,4'-二吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(喹啉-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(3-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(1H,1'H-[3,5'-二吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基)苯基)丙烯酰胺。

在某些实施例中，该化合物具有化学式(IV)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R⁹选自氢、卤基、羟基、C_1-4烷基、氰基、三氟甲基、-C(O)CH₃、酰胺基和芳基；

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和CN；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

在某些实施例中，R⁸是氢。

在某些实施例中，R¹独立地选自芳基和杂芳基，包括苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶，其中每个芳香族或杂芳香族环可以任选地被一个或多个R³取代基取代。

在某些实施例中，该化合物选自表2和3中的在R²处具有吡啶基的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物选自：

N-(5-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，以及

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物具有化学式(V)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和CN；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

在某些实施例中，R¹选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶，其中的任一者可以任选地被一个或多个R³取代基取代。

在某些实施例中，该化合物选自：

N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺，以及

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物具有化学式(VI)或其区域异构体：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和CN；

U是O、S或NR¹¹；

V是N或CR¹¹；

W是N或CR¹¹；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

在某些实施例中，该化合物选自表3中的在R²处具有五元杂芳基的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物具有化学式(VII)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和CN；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

在某些实施例中，该化合物选自表3中的在R²处具有吡啶酮的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物具有化学式(VIII)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和CN；

m是选自1、2和3的整数；

n是选自0、1、2和3的整数；

p和q各自独立地是选自1和2的整数。

在某些实施例中，该化合物选自表2和3中的在R²处具有杂环烷基的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物选自：

N-(1-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；

N-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；

N-(1-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；

N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；

N-(1-(3-(2-氰基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；

N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺，

N-(1-(3-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺，

(S)-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺，

(S)-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氰胺，以及

(S)-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺，

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，p是1并且q是1.

在某些实施例中，该化合物选自表2和3中的在R²处具有氮杂环丁烷基的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物选自：

N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺，以及

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，p是2并且q是1.

在某些实施例中，该化合物选自表2和3中的在R²处具有吡咯烷基的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物选自：

(S)-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺和

(S)-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氰胺，

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，p是2并且q是2.

在某些实施例中，该化合物选自表2和3中的在R²处具有哌啶基的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物是(S)-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在某些实施例中，该化合物具有化学式(IX)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R²选自杂环烷基、芳基、杂芳基，其中的每者被一个R⁴取代基取代，并且其中的任一者可以进一步任选地被一个或多个R⁸取代基取代，或可替代地R²是R¹²R¹³；

R³独立地选自氢、羟基、氰基、C_1-6烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-6烷氧基烷基、芳基C_1-6烷基、芳基C_1-6烷氧基、杂芳基C_1-6烷基、杂芳基C_1-6烷氧基、芳氧基C_1-6烷基、杂芳氧基C_1-6烷基、环丙基C_1-4烷基、环丙基C_1-4烷氧基、环丙氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基芳基氨基、C_1-4烷基杂芳基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、-C(O)NR⁶R^6’、C_1-4烷酰基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)NH芳基、-C(O)NH杂芳基、三氟甲基和卤基，其中芳基和杂芳基可以任选地被R⁹取代；

R⁷和R^7’各自独立地选自氢、氰基、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基烷基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、(NR⁶R^6’)C_1-4烷基、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个R⁹取代；

R⁹选自氢、卤基、羟基、C_1-4烷基、氰基、三氟甲基、烷酰基、酰胺基和芳基；

R¹²是含氮C_3-7杂环烷基，其中所述氮进一步被R⁵取代；

R¹³选自氢、C_1-4烷基和C_3-7环烷基烷基；

X是N或CR¹¹；

m是选自1、2和3的整数；

n是选自0、1、2和3的整数；

p和q各自独立地是选自1、2和3的整数。

在某些实施例中，p是1并且q是1。

在某些实施例中，p是2并且q是1。

在某些实施例中，p是2并且q是2。

在某些实施例中，p是3并且q是1。

在某些实施例中，该化合物选自表3中的在R₂处具有N连接的含氮C_3-7杂环烷基的化合物(其中所述氮进一步被R⁵取代)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

还提供了实施例，其中任何实施例可以与这些实施例中的任何一个或多个组合，只要该组合不互相排斥。如在此使用的，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，其中一个基团是乙基的实施例与相同位置中的相同基团是氢的实施例是互相排斥的。

在此还提供了组合物，该组合物包含在此披露的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体、佐剂或运载体。

治疗方法与用途

本披露提供了抑制激酶活性(特别是ITK活性)并且因此在治疗或预防与ITK相关的障碍中有用的化合物和药物组合物。本披露的化合物和药物组合物选择性地抑制ITK，并且因此在一系列与ITK的激活相关的障碍的治疗或预防中是有用的，这一系列障碍包括但不限于呼吸系统疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病、炎性障碍、免疫障碍、增生性障碍、移植排斥、移植物抗宿主病、HIV、再生障碍性贫血、疼痛(包括炎性疼痛)以及与ITK相关的其他疾病和障碍。

具体而言，本披露的化合物可以用于预防或治疗哮喘、类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、接触性超敏反应和炎性肠病。

本披露的化合物可以用于预防或治疗T细胞淋巴瘤和淋巴细胞性T细胞白血病。

本披露的化合物可以用于预防或治疗HIV。

本披露的化合物和药学上可接受的组合物可以用在组合疗法中，也就是说，这些化合物和药学上可接受的组合物可以与用于治疗免疫障碍、炎性障碍、增生性障碍和过敏性障碍的其他疗法组合地潜在有效用。实例包括但不限于与类固醇、白三烯拮抗剂、抗组胺药、抗癌剂、蛋白激酶抑制剂、环孢霉素或雷帕霉素共给药。

本披露的化合物可以用于预防或治疗ITK介导的障碍，通过另一种治疗剂的顺序给药或共给药。

在某些实施例中，该治疗剂选自紫杉烷、bcr-abl抑制剂、EGFR抑制剂、DNA损伤剂和抗代谢药。

在具体实施例中，该治疗剂选自紫杉醇、伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、埃罗替尼、易瑞沙、顺铂、奥沙利铂、卡铂、蒽环类、ara-C和5-FU。

在具体实施例中，该治疗剂选自喜树碱、多柔比星、伊达比星、顺铂、紫杉醇、泰索帝、长春新碱、埃罗替尼、MEK抑制剂、U0126、ERK抑制剂、细胞周期检查点抑制剂、伏立诺他、伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼。

本披露的化合物和药物组合物选择性地抑制ITK，并且因此在一系列与ITK的激活相关的障碍的治疗或预防中是有用的，这一系列障碍包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)，如不可逆COPD；哮喘，如支气管、过敏性、内源性、外源性和粉尘性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如，迟发型哮喘和气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性、纤维蛋白性和假膜性鼻炎和腺病性鼻炎(scrofoulous rhinitis)；季节性鼻炎，包括神经性神经炎(枯草热)和血管运动性鼻炎；结节病、农民肺和相关疾病、纤维性肺和特发性间质性肺炎；鼻窦炎、慢性鼻窦炎、鼻窦炎性息肉病；肺纤维化；炎性肠病；格林-巴利综合征、急性或慢性炎症、类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎和莱特尔病)、白塞病、干燥综合征和系统性硬化症；牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多、葡萄膜炎、斑秃和春季结膜炎；乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、具有远离肠道作用的与食物相关的过敏，例如偏头痛、鼻炎和湿疹；多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、II型糖尿病、肾炎综合征、嗜酸性粒细胞增多性筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风、塞扎里综合征和特发性血小板减少性紫癜；结核病；器官和骨髓移植排斥；移植物抗宿主病。

本披露的化合物对于癌症的治疗是有用的，如但不限于乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、胰腺癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、支气管癌和肾癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨髓瘤、巨细胞瘤、小细胞肺肿瘤、胰岛细胞瘤、原发性脑瘤、淋巴细胞性和粒细胞性肿瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节瘤、卵巢肿瘤、宫颈发育不良、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌、局部皮肤病变、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、成骨肉瘤、恶性高钙血症、肾细胞肿瘤、腺癌、多形性成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑素瘤和表皮样癌。

由于ITK抑制剂预期会逆转某些肿瘤类型(例如结肠癌、肺癌、乳腺癌)的免疫抑制微环境，与靶向细胞表面受体如CTLA4、PD-1、PD-L1、TIM-3、LAG3、VISTA或BTLA的检查点阻断抗体组合可能特别有益(Sharma P and J Allison.2015.The future of immunecheckpoint therapy.Science348:56[Sharma P和J Allison，2015，免疫检查点疗法的未来，科学，348：56])。

因此，在此提供了抑制生物样品中的ITK活性的方法，该方法包括使该生物样品与如在此披露的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。

在此还提供了治疗对其有需要的受试者的ITK介导的障碍的方法，该方法包括向该受试者给予如在此披露的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的步骤。

在某些实施例中，该受试者是人。

在某些实施例中，该受试者是宠物、珍奇动物或家畜。

在某些实施例中，该ITK介导的障碍选自癌症、自身免疫障碍、慢性炎性障碍、自身炎性障碍、疼痛、炎性障碍以及过敏性障碍。

在某些实施例中，该ITK介导的障碍选自哮喘、类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、接触性超敏反应和炎性肠病。

在某些实施例中，该ITK介导的障碍选自T细胞淋巴瘤和淋巴细胞性T细胞白血病。

在某些实施例中，该ITK介导的障碍选自实体瘤、结肠直肠癌和血液肿瘤。

在某些实施例中，该ITK介导的障碍是HIV。

在此还提供了治疗对其有需要的受试者的ITK介导的障碍的方法，该方法包括顺序给予或共给予如在此披露的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或其药学上可接受的盐以及另一种治疗剂。

在某些实施例中，该治疗剂选自紫杉醇、格列卫、达沙替尼、尼罗替尼、特罗凯、易瑞沙、顺铂、奥沙利铂、卡铂、蒽环类、AraC和5-FU。

在某些实施例中，该治疗剂选自喜树碱、多柔比星、伊达比星、顺铂、紫杉醇、泰索帝、长春新碱、特罗凯、MEK抑制剂、U0126、ERK抑制剂、细胞周期检查点抑制剂、伏立诺他、格列卫、达沙替尼和尼罗替尼。

在某些实施例中，该治疗剂是免疫检查点抑制剂。

在某些实施例中，该免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗(ipilumimab)。

在某些实施例中，该治疗剂是免疫治疗剂。

在某些实施例中，该免疫治疗剂选自aPD1、aPDL1和CTLA4。

在此还提供了如在此披露的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于在人类疗法中使用。

在此还提供了如在此披露的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于作为药剂。

在此还提供了如在此披露的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于在治疗ITK介导的疾病中使用。

在此还提供了如在此披露的化合物用于制造治疗ITK介导的疾病的药剂的用途。

制备化合物的通用合成方法

本发明的化合物可以使用在下面详述的通用合成方案和实验程序中阐明的方法来制备。通用合成方案和实验程序是为了说明的目的而呈现，而不旨在是限制性的。用于制备本发明化合物的起始材料是可商购的或可以使用本领域已知的常规方法制备。用于制备本发明化合物的代表性程序在下面的方案1-4中进行了概述。溶剂和试剂(其合成制备在下文没有描述)可以从西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)或飞世尔科技公司(FisherScientific)购买。

方案1突出了3,5-二取代的吡咯并吡啶或3,5-二取代的吡咯并吡嗪的通用合成。在碱(如KOH)的存在下，在DMSO中卤基1a与胺R²⁰⁰取代基反应提供1b。可替代地，在碱(如六甲基二硅氮烷钾)的存在下，使用乙酸钯(II)和BINAP或其他螯合配体(如Ruphos)，在THF或二噁烷中1a与所希望的胺在钯催化的偶联条件下反应提供1b。在一些情况下，可能需要将1a保护为甲苯磺酸酯(在N1处)用于偶联的发生以便提供1b(作为甲苯磺酰中间体)。在这种情况下，在偶联之后，在溶剂(如THF或乙醇)中使用氢氧化锂或碳酸铯脱保护提供1b。1b的芳基类似物(R²⁰⁰＝芳基)可以通过使用钯催化剂，在铃木(Suzuki)条件下使1a与芳基或杂芳基硼酸反应来制备。用卤化剂(如NIS)碘化1b来获得1c。在溶剂(如THF或DMF)中，使用对甲苯磺酰氯和氢化钠保护1c的吲哚氮提供1d。在二噁烷或DMF中，在钯催化剂(如双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂))的存在下1d与所希望的硼酸偶联给出1e。可替代地，可以使用碱(如乙酸钾)、双(频哪醇合)二硼和钯催化剂将1d转化为硼酸酯，随后原位加成芳基卤，以提供1e。在吡啶酮作为R¹⁰⁰的情况下，该试剂必须使用DMF中的NaH用适当的烷基卤烷基化。通常，在此步骤中裂解保护基团。如果不这样的话，可以然后通过在二噁烷中用氢氧化锂处理该中间体来获得所希望的最终化合物，以给出1e。在大多数情况下，遵循本领域技术人员公知的方法可以操纵R²⁰⁰到亲电子试剂，如在方案2-4中详述的。

方案1. 3,5-二取代的吡咯并吡啶和吡咯并吡嗪的制备

方案2突出了5-氨基取代的吡咯并吡啶或5-取代的吡咯并吡嗪的合成。使用改进的布赫瓦尔德(Buchwald)条件，在钯催化剂(如乙酸钯(II))和作为配体的Ruphos的存在下并且在溶剂(如二噁烷或DMF)中1a与所希望的胺反应给出2a。用卤化剂(如NIS)碘化2a来获得2b。在溶剂(如THF或DMF)中，使用对甲苯磺酰氯和氢化钠保护2b上的吲哚氮提供2c。在二噁烷或DMF中，在钯催化剂(如双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂))的存在下2c与所希望的硼酸偶联给出2d。可替代地，可以使用碱(如乙酸钾)、双(频哪醇合)二硼和钯催化剂将2c转化为硼酸酯，随后原位加成芳基卤，以提供2d。在吡啶酮作为R¹⁰⁰的情况下，该试剂必须使用DMF中的NaH用适当的烷基卤烷基化。使用酸(如HCl或TFA)将2d的Boc氨基甲酸酯脱保护提供2e。可以然后在溶剂(如DCM或THF)中，使用卤化物前体或通过酰胺偶联条件使用HATU或类似试剂使2e与所希望的亲电子试剂反应。可以然后在二噁烷中使用氢氧化锂除去保护基团，以给出2f。如果在铃木偶联期间裂解甲苯磺酰基保护基团，则可以随后以类似方式将2d(缺乏甲苯磺酰基基团)转化为2e并且然后转化为2f。在某些情况下，遵循本领域技术人员公知的方法可以操纵R¹⁰⁰或R⁵⁰⁰到不同的取代基。

方案2. 5-氨基取代的吡咯并吡啶和吡咯并吡嗪的制备

方案3突出了5-芳基取代的吡咯并吡啶或吡咯并吡嗪的合成。在铃木条件下，使用钯催化剂(如双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂))1a与芳基或杂芳基硼酸反应提供3a。用卤化剂(如NIS)碘化3a来获得3b。在溶剂(如THF或DMF)中，使用对甲苯磺酰氯和氢化钠保护3b上的吲哚氮提供3c。在二噁烷或DMF中，在钯催化剂(如双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂))的存在下3c与所希望的硼酸偶联给出3d。可替代地，可以使用碱(如乙酸钾)、双(频哪醇合)二硼和钯催化剂将3c转化为硼酸酯，随后原位加成芳基卤，以提供3d。在吡啶酮作为R¹⁰⁰的情况下，该试剂必须使用DMF中的NaH用适当的烷基卤烷基化。使用酸(如HCl或TFA)将3d的Boc氨基甲酸酯脱保护提供3e。可以然后在溶剂(如THF)中，通过酰胺偶联条件如使用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四氟硼酸四甲基脲鎓(HTBU)和三乙胺作为碱使3e与所希望的亲电子试剂反应，以提供3f。可以通过在二噁烷中用氢氧化锂处理3f来除去甲苯磺酰基基团，以给出3g。在某些情况下，遵循本领域技术人员公知的方法可以操纵R¹⁰⁰或R⁵⁰⁰到不同的取代基。

方案3. 4-吡啶酮或4-嘧啶酮取代的吡咯并吡啶和吡咯并吡嗪的制备

方案4突出了5-芳基丙烯酰胺取代的吡咯并吡啶和吡咯并吡嗪的合成。在铃木条件下，使用钯催化剂(如双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂))1a与芳基或杂芳基硼酸反应提供4a。用卤化剂(如NIS)碘化4a来获得4b。在溶剂(如THF或DMF)中，使用对甲苯磺酰氯和氢化钠保护4b上的吲哚氮提供4c。在二噁烷或DMF中，在钯催化剂(如双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂))的存在下4c与所希望的硼酸偶联给出4d。通常，在此步骤中裂解保护基团。如果不这样的话，可以在THF或二噁烷中，在碱性条件下使用氢氧化锂或碳酸铯除去甲苯磺酸酯，以给出4d。可替代地，可以使用碱(如乙酸钾)、双(频哪醇合)二硼和钯催化剂将4c转化为硼酸酯，随后原位加成芳基卤，以提供3d。在吡啶酮作为R¹⁰⁰的情况下，该试剂必须使用DMF中的NaH用适当的烷基卤烷基化。在温和的碱性条件下使用Knovenagel缩合4d与氰基乙酰胺反应给出4e。在某些情况下，遵循本领域技术人员公知的方法可以操纵R¹⁰⁰或R⁵⁰⁰到不同的取代基。

方案4. 5-芳基丙烯酰胺吡咯并吡啶和吡咯并吡嗪的制备

方案5突出了缺乏如方案4中所示的腈的5-芳基丙烯酰胺取代的吡咯并吡啶和吡咯并吡嗪的合成。在铃木条件下，使用钯催化剂(如双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂))1a与芳基或杂芳基硼酸反应提供5a。用卤化剂(如NIS)碘化5a来获得5b。在溶剂(如THF或DMF)中，使用对甲苯磺酰氯和氢化钠保护5b上的吲哚氮提供5c。在二噁烷或DMF中，在钯催化剂(如双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂))的存在下5c与所希望的芳基卤和双(频哪醇合)二硼偶联给出5d。可替代地，在二噁烷或DMF中，在钯催化剂(如双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂))的存在下5c与所希望的硼酸偶联给出5d。可以使用所希望的烯化试剂，使用Horner-Emmonds反应用5d进行与5d的反应。可以在THF或二噁烷中，在碱性条件下使用氢氧化锂或碳酸铯除去甲苯磺酸酯，以给出5f。在某些情况下，遵循本领域技术人员公知的方法可以操纵R¹⁰⁰到不同的取代基。

方案5. 5-芳基丙烯酰胺吡咯并吡啶和吡咯并吡嗪的制备

本披露通过以下实例得到进一步说明。

实例

实例1：N-(1-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺的制备

步骤1：(1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将1,4-二噁烷/H₂O(15mL/3mL)中的5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g，5.1mmol)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(1.5g，7.2mmol)、Pd₂(dba)₃(350mg，0.38mmol)、X-Phos(467mg，1mmol)和Cs₂CO₃(4.9g，15mmol)的混合物在Ar下在135℃下伴随微波搅拌2h。在冷却之后，将所得混合物倒进30mL水中，并且将水层用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用正相层析(乙酸乙酯/庚烷)纯化，以给出呈黄色固体的(1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，27％收率)：MS(ES)m/z 289(M+H)。

步骤2：(1-(3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将DMF(100mL)中的(1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.6g，19.4mmol)和NIS(4.80g，21.4mmol)的混合物在室温下搅拌16h。将所得到的混合物倒进200mL水中。将固体通过过滤除去，用50mL水洗涤并在真空中干燥，以给出呈棕色固体的(1-(3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化即使用(8.0g，99％收率)：MS(ES)m/z 415(M+H)。

步骤3：(1-(3-碘代-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将甲苯/H₂O(80mL/40mL)中的(1-(3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8.0g，19.4mmol,粗品)、TsCl(4.05g，21.3mmol)和四正丁基溴化铵(TBAB)(800mg，2.40mmol)的混合物在室温下进行搅拌。然后添加NaOH(水性的，6M，40mL)并且将混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物倒进200mL水中。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用正相层析(乙酸乙酯/庚烷)纯化，以给出呈白色固体的(1-(3-碘代-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.1g，37％收率)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(s,1H),7.27-7.25(m,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.59-6.58(m,1H),4.98(bs,1H),4.65-4.63(m,1H),4.26(t,J＝7.2Hz,4H),3.66(t,J＝6.4Hz,4H),2.37(s,3H),1.45(s,9H)；MS(ES)m/z 569(M+H)。

步骤4：(1-(3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

向1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的来自步骤3的(1-(3-碘代-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.35mmol)的溶液中添加苯基硼酸(43mg，0.35mmol)、碳酸钾(145mg，1.05mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(13mg，0.017mmol)。将溶液在100℃下用微波辐射处理一小时。在冷却之后，将所得溶液分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将溶液过滤并在真空中浓缩。将粗材料使用正相层析(乙酸乙酯/庚烷)纯化，以提供呈白色固体的(1-(3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(96mg，53％收率)：MS(ES)m/z 519(M+H)。

步骤5：N-(1-(3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺的制备

向二氯甲烷(5mL)中的来自步骤4的(1-(3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.18mmol)的溶液中添加三氟乙酸(2mL)并且将溶液在环境温度下搅拌3小时。将溶液在真空中浓缩，以提供呈绿色油状物的胺盐。将绿色油状物溶解于二氯甲烷(5mL)中并且添加N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.54mmol)和丙烯酰氯(0.01mL，0.18mmol)并且将溶液在环境温度下搅拌30分钟。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将溶液过滤并在真空中浓缩，以提供粗偶联产物。将该材料使用正相层析(乙酸乙酯/庚烷)纯化，以提供N-(1-(3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺(19mg，22％收率)：MS(ES)m/z 473(M+H)。

步骤6：N-(1-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺的制备

向1,4-二噁烷(1mL)中的来自步骤5的N-(1-(3-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺(19mg，0.04mmol)的溶液中添加1.5M氢氧化锂(1mL)并且将溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将溶液过滤并在真空中浓缩，以提供粗偶联产物。将该材料使用正相层析(二氯甲烷/甲醇)纯化，以提供呈黄色固体的N-(1-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺(3.5mg，27％收率)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm,11.62(s,1H),8.79(d,J＝7.83Hz,1H),7.76(d,J＝2.74Hz,1H),7.68–7.67(m,3H),7.44–7.40(m,2H),7.27(d,J＝2.35Hz,1H),7.24–7.20(m,1H),6.26–6.19(m,1H),6.15–6.10(m,1H),5.65-5.62(m,1H),4.72–4.71(m,1H),4.24–4.21(m,2H),3.67(t,J＝6.65Hz,2H)；MS(ES)m/z 319(M+H)。

实例2：N-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺的制备

遵循实例1制备标题化合物，2-甲氧基-4-吡啶硼酸取代步骤4中的苯基硼酸：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm,11.96(s,1H),8.84(br.s,1H),8.13(d,J＝5.48Hz,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J＝2.35Hz,1H),7.35(dd,J＝5.48,1.57Hz,1H),7.31(d,J＝2.74Hz,1H),7.07(s,1H),6.27–6.21(m,1H),6.15–6.10(m,1H),5.65–5.62(m,1H),4.74(m,1H),4.25(d,J＝7.43Hz,2H),3.88(s,3H),3.72–3.68(m,2H)；MS(ES)m/z 350(M+H)。

实例3：N-(1-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺的制备

遵循实例1制备标题化合物，2-甲氧基-5-吡啶硼酸取代步骤4中的苯基硼酸：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm,11.63(s,1H),8.79(d,J＝7.43Hz,1H),8.50(d,J＝3.35Hz,1H),8.02–7.99(m,1H),7.76(d,J＝2.74Hz,1H),7.69(d,J＝2.74Hz,1H),7.24(d,J＝2.34Hz,1H),6.89(d,J＝8.60Hz,1H),6.26–6.19(m,1H),6.15–6.10(m,1H),5.65–5.62(m,1H),4.74–4.67(m,1H),4.22(t,J＝7.43Hz,2H),3.88(s,3H),3.69–3.65(m,2H)；MS(ES)m/z350(M+H)。

实例4：N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺

遵循实例1制备标题化合物，2-甲基吡啶-4-硼酸取代步骤4中的苯基硼酸：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm,11.90(s,1H),8.80(d,J＝7.05Hz,1H),8.39(d,J＝5.48Hz,1H),8.07(d,J＝2.73Hz,1H),7.71(d,J＝2.74Hz,1H),7.56(s,1H),7.52(d,J＝5.09,1H),7.37(d,J＝2.34Hz,1H),6.26–6.19(m,1H),6.15–6.10(m,1H),5.66–5.62(m,1H),4.74–4.70(m,1H),4.27–4.23(m,2H),3.72–3.68(m,2H),3.34(s,3H)；MS(ES)m/z 334(M+H)。

实例5：N-(1-(3-(2-氰基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺的制备

遵循实例1制备标题化合物，2-氰基吡啶-4-硼酸取代步骤4中的苯基硼酸：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm,11.81(s,1H),8.79(d,J＝7.04Hz,1H),8.11(s,1H),8.06–8.04(m,1H),7.97(d,J＝2.73Hz,1H),7.71(d,J＝2.74Hz,1H),7.66–7.60(m,2H),7.34(d,J＝2.74Hz,1H),6.26–6.19(m,1H),6.15–6.10(m,1H),5.65–5.62(m,1H),4.74–4.69(m,1H),4.24(t,J＝7.44Hz,2H),3.71–3.68(m,2H)；MS(ES)m/z 344(M+H)。

实例6：N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺的制备

步骤1：(3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备

向1,4-二噁烷(7mL)和水(3mL)中的5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(196mg，1.00mmol)的溶液中添加3-boc-氨基苯基硼酸(237mg，1.00mmol)、碳酸钾(414mg，3.00mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(36mg，0.05mmol)。将溶液在120℃下用微波辐射处理一小时。在冷却之后，将所得混合物分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将溶液过滤并在真空中浓缩，以提供粗偶联产物。将该材料使用正相层析(乙酸乙酯/庚烷)纯化，以提供呈白色固体的(3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(113mg，37％收率)：MS(ES)m/z 310(M+H)。

步骤2：(3-(3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备

向二氯甲烷(5mL)中的来自步骤1的(3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(309mg，1.00mmol)的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(225mg，1.00mmol)并且将溶液在环境温度下搅拌2小时。将所得白色固体通过真空过滤收集，以提供(3-(3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(246mg，56％收率)：MS(ES)m/z 436(M+H)。

步骤3：(3-(3-碘代-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备

向四氢呋喃(3mL)中的来自步骤2的(3-(3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(246mg，0.560mmol)的溶液中添加氢化钠(60％矿物油分散体，34mg，0.84mmol)，随后添加对甲苯磺酰氯(108mg，0.560mmol)，并且将溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将溶液过滤并在真空中浓缩，以提供粗偶联产物。将该材料使用正相层析(乙酸乙酯/庚烷)纯化，以提供(3-(3-碘代-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(325mg，98％收率)：MS(ES)m/z 590(M+H)。

步骤4：(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备

向1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的来自步骤3的(3-(3-碘代-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.210mmol)的溶液中添加2-甲氧基-4-吡啶硼酸(32mg，0.21mmol)、碳酸钾(87mg，0.63mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8mg，0.01mmol)并且将溶液在100℃下用微波辐射处理一小时。在冷却之后，将所得溶液分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩。将粗材料使用正相层析(乙酸乙酯/庚烷)纯化，以提供呈白色固体的(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(96mg，53％收率)：MS(ES)m/z 571(M+H)。

步骤5：N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺的制备

向二氯甲烷(3mL)中的来自步骤4的(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.08mmol)的溶液中添加三氟乙酸(1mL)并且将溶液在环境温度下搅拌1小时。将溶液在真空中浓缩，以提供呈绿色油状物的胺盐。将绿色油状物溶解于THF(1.5mL)中并且添加三乙胺(0.033mL，0.24mmol)，随后添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四氟硼酸四甲基脲鎓(38mg，0.12mmol)和丙烯酸(0.005mL，0.08mmol)。将溶液在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩，以提供粗偶联产物。将该材料使用正相层析(乙酸乙酯/庚烷)纯化，以提供N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺(19mg，45％收率)：MS(ES)m/z525(M+H)。

步骤6：N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺的制备

向1,4-二噁烷(1mL)中的来自步骤5的N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺(19mg，0.036mmol)的溶液中添加1.5M氢氧化锂(1mL)并且将溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩，以提供呈白色固体的N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺(8mg，60％收率)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm,12.34(s,1H),10.29(s,1H),8.56(d,J＝1.95Hz,1H),8.46(d,J＝1.96Hz,1H),8.26(d,J＝2.74Hz,1H),8.18(d,J＝5.48Hz,1H),7.98(s,1H),7.76(d,J＝8.22Hz,1H),7.52–7.44(m,3H),6.51–6.44(m,1H),6.32–6.27(m,1H),5.81–5.78(m,1H),3.89(s,3H)；MS(ES)m/z 371(M+H)。

实例7：N-(3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺的制备

遵循实例6制备标题化合物，4-吡啶硼酸HCl盐取代步骤4中的2-甲氧基-4-吡啶硼酸：MS(ES)m/z 341(M+H)。

实例8：(E)-2-氰基-3-(3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺的制备

步骤1：3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醛的制备

向THF(3.00mL)和水(1.00mL)中的5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg，1.01mmol)的溶液中添加(3-甲酰基苯基)硼酸(182mg，1.21mmol)和Pd(dppf)Cl₂(8mg，10mole％)。使所得溶液在120℃下经受1小时微波辐射。在冷却之后，将反应混合物倒在硅藻土上并且添加乙酸乙酯(3.00mL)。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，以给出所希望的粗产物。将粗产物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷梯度5％-95％)纯化，以提供呈黄色固体的所希望的产物(190mg，90％收率)：MS(ES)m/z223(M+H)。

步骤2：3-(3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醛的制备

向二氯甲烷(3.00mL)中的3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醛(步骤1，250mg，1.12mmol)的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(303mg，1.32mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将沉淀通过过滤除去并用冷二氯甲烷(2x 5mL)洗涤，以提供呈棕褐色固体的所希望的产物，将其不经进一步纯化按原样用于下一步骤(349mg，96％收率)：MS(ES)m/z349(M+H)。

步骤3：3-(3-碘代-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醛的制备

在室温下，向THF(2.00mL)中的3-(3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醛(步骤2，250mg，0.716mmol)的溶液中添加NaH(60％矿物油分散体，27mg，1.1mmol，1.6eq)。将反应混合物在室温下搅拌15min，随后添加对甲苯磺酰氯(163mg，0.859mmol，1.2eq)。允许将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应通过添加水(4.0mL)，随后添加乙酸乙酯(3.0mL)来淬灭。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩，以给出粗产物。将粗产物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷梯度5％-95％)纯化，以提供呈黄色固体的所希望的产物(302mg，84％收率)：MS(ES)m/z503(M+H)。

步骤4：3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醛的制备

向THF(3.00mL)和水(1.00mL)中的3-(3-碘代-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醛(135mg，0.268mmol)的溶液中添加4-(二羟基硼烷基)吡啶-1鎓氯化物(182mg，1.21mmol)和Pd(dppf)Cl₂(21mg，10mole％)。使所得溶液在120℃下经受1小时微波辐射。在冷却之后，将反应混合物倒在硅藻土上并且添加乙酸乙酯(3.00mL)。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，以给出粗产物。将粗产物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷梯度5％-95％)纯化，以提供呈黄色固体的所希望的产物(54mg，67％收率)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.36(s,1H),10.14(s,1H),8.69(s,1H),8.57(m,2H),8.36(m,1H),8.30(m,1H),8.19(m,1H),7.92(m,1H),7.87(m,2H),7.74(m,1H)；MS(ES)m/z 300(M+H)。

步骤5：(E)-2-氰基-3-(3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺的制备

向THF(2.00mL)中的3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醛(步骤4，35.0mg，0.116mmol)的溶液中添加2-氰基乙酰胺(12.0mg，0.140mmol)和哌啶(19μl，0.20mmol)。允许将溶液在室温下搅拌12小时。将所得沉淀通过过滤除去并用冷THF(2x5mL)洗涤并且在真空下在滤纸上干燥，以提供呈浅黄色固体的标题产物(17mg，40％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm,12.40(s,1H),8.68(s,2H),8.56(d,J＝4.3Hz,2H),8.35(t,J＝13.7Hz,3H),8.08-8.06(m,1H),7.98(d,J＝7.04Hz,2H),7.87-7.86(m,3H),7.71(t,J＝6.65Hz,1H)；MS(ES)m/z 366(M+H)。

实例9：(E)-2-氰基-3-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺的制备

遵循实例8但(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸步骤4中的取代(吡啶-4-基)硼酸提供了呈棕褐色固体的标题化合物(21mg，38％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm,12.39(s,1H),8.67-8.61(m,2H),8.36-8.29(m,3H),8.20-8.18(m,1H),8.08-8.04(m,1H),8.02-7.96(m,2H),7.85(s,1H),7.76-7.70(m,1H),7.51-7.50(m,1H),7.25(s,1H),3.91(s,3H)；MS(ES)m/z 396(M+H)。

实例10：N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺的制备

遵循实例1制备标题化合物，4-吡啶硼酸HCl盐取代步骤4中的苯基硼酸：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm,11.95(s,1H),8.80(d,J＝7.43Hz,1H),8.51(d,J＝6.26Hz,2H),8.12(d,J＝2.74Hz,1H),7.73–7.71(m,3H),7.39(d,J＝2.73Hz,1H),6.26–6.20(m,1H),6.15–6.10(m,1H),5.66–5.63(m,1H),4.75–4.70(m,1H),4.25(t,J＝7.44Hz,2H),3.72–3.69(m,2H):MS(ES)m/z 320(M+H)。

实例11：N-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺的制备

遵循实例6制备标题化合物，吡咯并[2,3-b]吡啶-5-硼酸频哪醇酯取代步骤1中的5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶并且N-boc-3-溴代-5-三氟甲基苯胺取代3-boc-氨基苯基硼酸：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm,12.41(s,1H),10.63(s,1H),8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.30(s,1H),8.26(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),7.49(s,1H),7.25(s,1H),6.48–6.45(m,1H),6.37–6.33(m,1H),5.88–5.81(m,1H),3.91(s,3H)；MS(ES)m/z 439(M+H)。

使用上文描述的方法制备表1中的以下化合物。实例94-98的光谱数据尚不可得；提供了所计算的分子量(ChemDraw 14.0)，并且质谱分析预期产生所计算值的1D内的m/z值。

表1：化合物实例

可以总体上使用上文描述的方法制备表2中的以下化合物。预期这些化合物当制成时将具有与已经制备的那些类似的活性。

表2

生物活性测定

ITK抑制剂结合效力

候选化合物与ITK相互作用的能力通过使用由生命技术公司(Life Technologies)开发的LanthaScreen技术的竞争性结合测定来定量。这个测定是基于在铕偶联抗体的存在下，专利性Alexa647标记的ATP竞争性激酶抑制剂(激酶示踪物-236)与ITK表达构建体结合，导致FRET(荧光共振能量转移)信号。铕螯合物激发后，化合物产生的激酶示踪物位移导致更低的发射比。候选化合物被设计为ITK的潜在不可逆抑制剂，能够连接到活性位点半胱氨酸残基，导致时间依赖性共价结合。不可逆抑制的时间依赖性特点通过有和没有化合物与ITK的预温育的情况下进行结合测定来研究。在预孵育的测定中效力的增加表明候选化合物可以是不可逆地修饰ITK或具有缓慢可逆的机制。使用384孔板格式，在10nMITK、2nM Eu-抗GST抗体和50nM激酶示踪物236的存在下，在20mM HEPES pH 7.5、10mMMgCl₂、0.01％BSA、0.0005％Tween-20和2％DMSO中测量候选化合物的抑制效力。在不存在ITK的情况下定义背景信号，并且在单独的运载体(2％DMSO)的存在下定义非抑制信号。在11点剂量-应答中评估化合物，范围从20uM到0.34nM。结合测定在两种预孵育条件下进行，以评估抑制的时间依赖性。对于预孵育测定，在加入激酶示踪物之前，将ITK和Eu-抗GST抗体与化合物或运载体一起预孵育两小时。在向化合物和激酶示踪物的混合物中加入ITK和Eu-抗GST抗体的条件下运行非预孵育测定。使用发射比的4参数逻辑拟合作为化合物浓度的函数确定化合物的IC₅₀值。结果示于下表3中。

ITK抑制剂结合动力学

为了更好地了解抑制剂化合物与ITK结合的动力学，进行了缔合和解离实验。使用与上述相同的TR-FRET缓冲液和条件，最初测定KT-236与ITK结合的动力学速率常数。一旦知道KT-236结合的缔合(k_on)和解离(k_off)速率，便可以进一步阐明这些候选化合物的结合动力学。通过用不同浓度的候选化合物预孵育ITK两小时来测定解离速率。在这段时间之后，向孵育物中加入过量(最终200nM)KT-236，并且随后引起荧光增加约四小时。对于缔合速率，将ITK与KT-236(50nM)一起预孵育0-120分钟，并且然后加入各种浓度的候选化合物。然后在接下来的两小时内评估所得到的信号下降。然后使用Dynafit软件分析来自两组时间过程实验的数据，以利用多个反应模型获得动力学速率常数(k_on、k_off、k_inact、K_i)。

ITK靶标调节PLC-γ测定

将作为永生化的人类T淋巴细胞细胞系的Jurkat细胞维持在RPMI培养基(10％FBS，1％pen/strep/谷氨酰胺(生长培养基))中。将细胞以96孔板的每孔40万个细胞在加有50μMβ-巯基乙醇的生长培养基中铺板。

将化合物连续稀释到DMSO中，并且然后连续稀释到培养基中，至浓度为最终测定浓度的10倍。然后向细胞中加入化合物，其中最终测定DMSO浓度为0.1％。将细胞在37℃下孵育1小时。

化合物孵育后，向每个测定孔中以1个珠/细胞加入αCD3Dynabead并在37℃下孵育7分钟。未刺激的对照孔仅接受培养基。然后将板放置在96孔磁性板上再持续60秒(总测定刺激时间等于8分钟)。然后将板倾倒并在纸巾上轻轻拍干。然后向每个孔中加入50μl的完全Meso Scale Discovery(MSD)裂解缓冲液。使用Meso Scale Discovery技术针对磷酸-PLCγ1对样品进行测定。

测定刺激时间已被优化用于检测PLCγ1的Itk激酶介导的磷酸化。用于这个测定的时间和检测试剂可以被调整为捕获Itk/PLCγ1节点上游(例如，磷酸-ZAP70)或下游的磷酸化事件，如果适当的磷酸特异性抗体可用于建立MSD测定的话。结果示于下表3中。

ITK TH17激活测定

淋巴细胞/CD4+细胞纯化与分化

使用常规方法(Current Protocols in Immunology[免疫学实验指南]和Miltenyi Biotech)，从成年(>10周龄)C57BL/6小鼠的脾脏制备CD4+淋巴细胞，作为TH17细胞体外分化的起始材料。使用如下定义的完全培养基(CM)和分化培养基(DM)制备培养物。将纯化的CD4+细胞用CM洗涤两次，并且将浓度调节至ml的DM有6.7x 10⁵个细胞。通过将αCD3抗体1:100地稀释在无菌PBS(10μg/ml)中，每6孔板用1ml或在24孔板中用0.25ml，来制备αCD3包衣的组织培养孔。在37℃下孵育2小时。(可替代地，可以在使用前下午将孔包衣并在4℃下进行孵育。)用DPBS将包衣的αCD3板洗涤3次。直到准备好铺板才能吸出最终洗涤液。向αCD3包衣的6孔组织培养板中加入3ml的细胞悬浮液(2x 10⁶个细胞/孔)或向24孔组织培养板中加入750μl的细胞悬浮液并在37℃，5％CO₂下孵育3天(72小时)。在第3天，向6孔板中轻轻加入2ml新鲜制备的DM或向24孔板中加入500μl新鲜制备的DM，并继续孵育再持续24小时。

Th17T细胞的再刺激

通过将αCD3抗体1:200地稀释在无菌PBS(5μg/ml)中并且在96孔板的每个孔中加入5μl，来制备αCD3包衣的组织培养孔。在37℃下孵育2小时。(可替代地，可以在使用前下午将孔包衣并在4℃下进行孵育。)在第4天，收获Th17细胞并用新鲜的加温CM洗涤2次。对细胞计数并将其重悬至每ml有2.8x 10⁵个细胞。将每孔0.18ml的细胞悬浮液分配到96孔组织培养板(不是αCD3包衣板)中。在0.02ml的CM中加入10倍浓度的抑制剂并在37℃下孵育一小时。在孵育步骤完成前五分钟，将αCD3包衣的组织培养板用无菌PBS洗涤3次。将最后一次洗涤液留在板上，直到准备好转移细胞悬浮液以避免干燥。通过轻轻地上下吸移或将板放置在搅拌器上来重悬细胞。从αCD3包衣的板上轻轻拂去最后一次PBS洗涤液并且将CM中的0.18毫升细胞和抑制剂转移到αCD3包衣的板中，略去板的外孔。用0.18毫升PBS填充外孔。在37℃，5％CO₂下孵育过夜(约20小时)。第二天早晨，将板在1200RPM下离心5分钟，然后取出150μl的上清液，用于通过Mesoscale进行细胞因子水平测定。在-20℃下冷冻上清液直至使用。

参考文献：

ISOLATION AND FRACTIONATION OF SECTION MONONUCLEAR CELLPOPULATIONS.Current Protocols in Immunology 3.1[部分单核细胞群体的分离与分级，免疫学实验指南3.1]

CD4(L3T4)MicroBeads,mouse,catalog no.130-049-201–Miltenyi Biotech[CD4(L3T4)MicroBeads，小鼠，目录号130-049-201–Miltenyi Biotech]

完全培养基(CM)

RPMI1640(生命技术公司，目录#A10491-01)

10％热灭活胎牛血清

2mM L-谷氨酰胺

1mM丙酮酸钠

10mM HEPES

1X非必需氨基酸(NEAA)

50uM 2-巯基乙醇

1x pen/strep

分化培养基(DM)

补充有以下项的完全培养基(CM)：

10ug/ml抗鼠抗CD-28(博奇公司(BioLegend)，目录#102112)

0 10ug/ml抗鼠IFNγ(博奇公司，目录#505812)

10ug/ml抗鼠IL4(博奇公司，目录#504108)

1ng/ml重组人TGFβ1(博奇公司，目录#580704)

50ng/ml重组鼠IL-6(博奇公司，目录#575704)

5ng/ml重组鼠IL-23(博奇公司，目录#589004)

10ng/ml重组鼠IL-1β(R&D Systems公司，目录#401-ML-005)

将抗IL4、抗IFNγ、抗CD28和抗CD3储备溶液维持在4℃下。TGFβ1、IL-6、IL-23和IL1β各自为2μl的单次使用等分试样。加入198μl的CM，以获得100倍稀释工作药液。在每次使用之后弃去单次使用等分试样。储存在-20℃下。

表3：生物活性

抗炎功效-大鼠角叉菜胶足垫水肿：将在炎症模型中评估本披露化合物的体内功效。在大鼠角叉菜胶足垫水肿中确定功效的方法描述于US5,760,068中。

每组选择相同平均体重的雄性Sprague Dawley大鼠。在测试前禁食(可自由饮水)十六小时后，动物口服给予(1mL)测试化合物，这些化合物是在含有0.5％甲基纤维素和0.025％表面活性剂的运载体中。对照组给予单独的运载体。

在给药一小时之后，对所有的动物在一只脚给予足底注射0.1mL的角叉菜胶/无菌0.9％盐水的1％溶液。使用位移容积测量仪测量注射足的体积。在角叉菜胶注射三小时之后再次测量足体积。在处理组和对照组之间比较三小时足体积测量；计算水肿的抑制百分比。

抗炎功效-大鼠角叉菜胶诱导的镇痛测试：将在炎性镇痛模型中评估本披露化合物的体内功效。在大鼠角叉菜胶诱导的镇痛测试中确定功效的方法描述于US 5,760,068中。

在给药一小时之后，对所有的动物在一只脚给予足底注射0.1mL的角叉菜胶/无菌0.9％盐水的1％溶液。在角叉菜胶注射之后三小时，将大鼠放置在地板下具有高亮度灯的有机玻璃容器内。在二十分钟之后，开始对注射或未注射足进行热刺激。通过光电元件来确定撤足。测量并比较处理组和对照组之间的直到撤足的时间。计算痛觉过敏撤足的抑制百分比。

胶原诱导性关节炎的功效：将在类风湿性关节炎小鼠自身免疫模型中对本披露化合物进行评估。在小鼠胶原诱导性关节炎中确定功效的方法描述于Grimstein,et al.(2011)J.Translational Med.9,1-13[Grimstein等人(2011)转化医学杂志，9，1-13]。

六周龄雄性DBA/1J小鼠从杰克逊实验室(The Jackson Laboratory)获得。在八周龄时，小鼠每天口服给予测试化合物。在十二周龄时，用0.1ml含有100μg牛II型胶原(bCII)的乳剂通过皮内注射使小鼠免疫。在免疫接种后21天，用在等体积的不完全弗氏佐剂(IFA)(Difco公司，底特律，密歇根州)中乳化的0.1mL的bCII(100μg)增强免疫小鼠。针对关节炎的发病率，对所有小鼠监测三次，并且使用从0-4范围内的临床评分的评估(0：无肿胀或发红；1：可检测的关节炎与红斑；2：显著的肿胀和发红；3：从关节至足趾的重度肿胀和发红；4：关节僵硬或畸形强直)。从四只爪子的平均累计值来计算得分。严重关节炎被定义为得分>3。

用于关节炎的终端评估，小鼠在初次免疫之后28天后被实施安乐死。两后肢被去除，在福尔马林中固定，根据组织大小在RDO溶液(尖端工程公司(Apex Engineering)，奥罗拉，伊利诺斯州)中脱钙10-20min并检查灵活性。切成片(4μm厚)并用苏木精和曙红染色。根据病理变化的严重程度(0：正常，1：轻度，2：中度，3：重度)，使用从0至3的评分范围，通过检查每只爪子的免疫细胞的渗透、增生、血管翳形成和骨骼变形来进行组织学评估。

ITK IL-2释放测定

这个测定是基于化合物抑制ITK介导的IL-2释放的能力。在120μL培养基中(同上)，将Jurkat细胞以每孔50万个细胞放置在96孔板的孔中。将化合物以每孔15μL的10倍工作储备溶液加入含有1％DMSO的培养基(或含有1％DMSO的培养基用于对照)中并置于37℃培养箱中持续2小时。刺激使用CD3/CD28Dynabead以激活激活T细胞受体并模拟抗原呈递细胞。在15μL培养基(或单独的培养基用于未刺激对照)中，以每个细胞1个珠的比例加入珠。在过夜孵育之后，将板在290xg下离心5min，然后将每孔100μL的上清液取出用于IL-2细胞因子测定。为了确定细胞活力，向剩余的孔内容物中加入50μL的CellTiter-Glo试剂并测定发光。利用基于电化学发光的ELISA测定IL-2细胞因子。

其他实施例

提供以上列出的详细说明以帮助本领域技术人员实践本披露。然而，在此描述和要求保护的披露不限于在此披露的特定实施例的范围，因为这些实施例旨在作为本披露几个方面的说明。任何等效实施例都旨在处于本披露的范围之内。事实上，除了在此示出并描述的那些之外，本披露的各种修改从前述说明书对于本领域技术人员来说也将变得清楚，这并不偏离本发明发现的精神或范围。这样的修改也旨在落入所附权利要求书的范围内。

在本说明书中引用的所有参考文献都通过引用而特此结合。在此的参考文献的讨论只是为了总结其作者做出的主张，并非承认任何参考文献构成与专利性有关的现有技术。申请人保留质疑提及的参考文献的准确性和相关性的权利。

Claims

1.一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：

其中：

R¹²是含氮C_3-7杂环烷基，其中所述氮进一步被R⁵取代；

R¹³选自氢、C_1-4烷基和C_3-7环烷基烷基；

X是N或CR¹¹；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R²选自苯基和吡啶基，其中的任一者被一个R⁴取代基取代，并且其中的任一者可以进一步任选地被一个或多个R⁸取代基取代。

3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R¹选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基、吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基，其中的任一者可以任选地被一个或多个R³取代基取代。

4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

当R¹是苯基时，所述苯基被一个或多个R³取代基取代；

一个R³是C(O)NR⁶R^6’；

R⁶是苯基C_1-4烷基；并且

R^6’是氢。

5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R⁴选自NR⁵R⁶和-(CH₂)_nCR⁷＝CR⁹CN。

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R⁴是NR⁵R⁶；

R⁵选自C(O)CH＝CH₂和-C(O)CH＝CHCH₂R⁸；

R⁶是氢；并且

R⁸是二(C_1-4烷基)氨基。

7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R⁴是-(CH₂)_nCR⁷＝CR⁹CN；

n是0；

R⁷是氢；

R⁹是酰胺基。

8.根据权利要求3所述的化合物，选自：

N-(3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(萘-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(喹啉-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(1H,1'H-[3,4'-二吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(喹啉-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(3-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(1H,1'H-[3,5'-二吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基)苯基)丙烯酰胺，

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

9.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物具有化学式(III)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和CN；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

10.根据权利要求9所述的化合物，选自：

N-(3-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(萘-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(喹啉-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(1H,1'H-[3,4'-二吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(喹啉-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(3-(3-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺，

N-(3-(1H,1'H-[3,5'-二吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基)苯基)丙烯酰胺，

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

11.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物具有化学式(IV)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和CN；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R⁸是氢。

13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R¹独立地选自芳基和杂芳基，包括苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶，其中每个芳香族或杂芳香族环可以任选地被一个或多个R³取代基取代。

14.根据权利要求13所述的化合物，选自：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

15.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物具有化学式(V)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和CN；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

16.如权利要求15所述的化合物，其中R¹选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶，其中的任一者可以任选地被一个或多个R³取代基取代。

17.根据权利要求15所述的化合物，选自：

N-(6-异丙基-4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺。

18.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式(V)或其区域异构体：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和CN；

U是O、S或NR¹¹；

V是N或CR¹¹；

W是N或CR¹¹；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

19.如权利要求18所述的化合物，其中R1选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶，其中的任一者可以任选地被一个或多个R³取代基取代。

20.根据权利要求16所述的化合物，选自表3中的在R²处具有五元杂芳基的化合物。

21.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式(VII)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和CN；

m是选自1、2和3的整数；并且

n是选自0、1、2和3的整数。

22.如权利要求21所述的化合物，其中R¹选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶，其中的任一者可以任选地被一个或多个R³取代基取代。

23.根据权利要求21所述的化合物，选自表3中的在R²处具有吡啶酮的化合物。

24.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式(VIII)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基、三氟甲基和CN；

m是选自1、2和3的整数；

n是选自0、1、2和3的整数；

p和q各自独立地是选自1和2的整数。

25.如权利要求24所述的化合物，其中R¹选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶，其中的任一者可以任选地被一个或多个R³取代基取代。

26.根据权利要求24所述的化合物，选自：

(S)-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺。

27.如权利要求24所述的化合物，其中p是1并且q是1。

28.根据权利要求27所述的化合物，选自：

N-(1-(3-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺。

29.如权利要求24所述的化合物，其中p是2并且q是1。

30.根据权利要求29所述的化合物，选自：

(S)-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氰胺。

31.如权利要求24所述的化合物，其中p是2并且q是2。

32.根据权利要求31所述的化合物，其中该化合物是(S)-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺。

33.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式(IX)：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

R¹²是含氮C_3-7杂环烷基，其中所述氮进一步被R⁵取代；

R¹³选自氢、C_1-4烷基和C_3-7环烷基烷基；

X是N或CR¹¹；

m是选自1、2和3的整数；

n是选自0、1、2和3的整数；

p和q各自独立地是选自1、2和3的整数。

34.如权利要求33所述的化合物，其中R¹选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶，其中的任一者可以任选地被一个或多个R³取代基取代。

35.如权利要求33所述的化合物，其中p是1并且q是1。

36.如权利要求33所述的化合物，其中p是2并且q是1。

37.如权利要求33所述的化合物，其中p是2并且q是2。

38.如权利要求33所述的化合物，其中p是3并且q是1。

39.根据权利要求33所述的化合物，选自表3中的在R₂处具有N连接的含氮C_3-7杂环烷基的化合物，其中所述氮进一步被R⁵取代。

40.一种组合物，包含如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体、佐剂或运载体。

41.如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于在抑制生物样品中的ITK活性中使用。

42.如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于在治疗对其有需要的受试者的ITK介导的障碍中使用。

43.根据权利要求42所述的化合物，其中该受试者是人。

44.根据权利要求42所述的化合物，其中该受试者是宠物、珍奇动物或家畜。

45.根据权利要求42所述的化合物，其中该ITK介导的障碍选自癌症、自身免疫障碍、慢性炎性障碍、自身炎性障碍、疼痛、炎性障碍以及过敏性障碍。

46.根据权利要求42所述的化合物，其中该ITK介导的障碍选自哮喘、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、接触性超敏反应和炎性肠病。

47.根据权利要求42所述的化合物，其中该ITK介导的障碍选自T细胞淋巴瘤和淋巴细胞性T细胞白血病。

48.根据权利要求42所述的化合物，其中该ITK介导的障碍选自实体瘤、结肠直肠癌和血液肿瘤。

49.根据权利要求42所述的化合物，其中该ITK介导的障碍是HIV。

50.如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于治疗对其有需要的受试者的ITK介导的障碍，与另一种治疗剂的顺序给药或共给药结合。

51.根据权利要求50所述的化合物，其中该治疗剂选自紫杉烷、bcr-abl抑制剂、EGFR抑制剂、DNA损伤剂和抗代谢药。

52.根据权利要求50所述的化合物，其中该治疗剂选自紫杉醇、格列卫、达沙替尼、尼罗替尼、特罗凯、易瑞沙、顺铂、奥沙利铂、卡铂、蒽环类、AraC和5-FU。

53.根据权利要求50所述的化合物，其中该治疗剂选自喜树碱、多柔比星、伊达比星、顺铂、紫杉醇、泰索帝、长春新碱、特罗凯、MEK抑制剂、U0126、ERK抑制剂、细胞周期检查点抑制剂、伏立诺他、格列卫、达沙替尼和尼罗替尼。

54.根据权利要求50所述的化合物，其中该治疗剂是免疫检查点抑制剂。

55.根据权利要求54所述的化合物，其中该免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗。

56.根据权利要求50所述的化合物，其中该治疗剂是免疫治疗剂。

57.根据权利要求56所述的化合物，其中该免疫治疗剂选自aPD1、aPDL1和CTLA4。

58.如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于作为药剂。

59.如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于在治疗ITK介导的疾病中使用。

60.如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物用于制造药剂的用途。

61.如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物用于制造治疗ITK介导的疾病的药剂的用途。