JP2017528488A - がんの処置のための併用療法 - Google Patents
がんの処置のための併用療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017528488A JP2017528488A JP2017515060A JP2017515060A JP2017528488A JP 2017528488 A JP2017528488 A JP 2017528488A JP 2017515060 A JP2017515060 A JP 2017515060A JP 2017515060 A JP2017515060 A JP 2017515060A JP 2017528488 A JP2017528488 A JP 2017528488A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- inhibitor
- kras
- additional therapeutic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
技術分野
本発明の実施形態は、概して、KRAS遺伝子における変異に関連するがんを処置するための併用療法に関する。
Rasは、原形質膜と会合し、GDPまたはGTPのいずれかと結合する、189個のアミノ酸(分子質量21kDa)の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。Rasは分子スイッチとして作用する。Rasが結合したGDPを有するときは、休止状態またはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答して、Rasは、結合したGDPをGTPと交換するように誘導される。GTP結合により、Rasは「スイッチオン」し、他のタンパク質(その「下流標的」)と相互作用し、活性化することができる。Rasタンパク質自体はGTPを加水分解してGDPに戻し、それによってRas自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。Rasのスイッチオフには、Rasと相互作用してGTPのGDPへの変換を非常に促進するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。GAPと相互作用するかGTPを変換してGDPに戻す能力に影響をおよぼすRasの任意の変異により、そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および分裂を継続するように指示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および分裂するので、過度に活動的なRasシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
簡潔に述べれば、本発明は、がん、例えば、KRAS遺伝子における変異に関連するがんの処置方法を提供する。1つの実施形態において、本開示は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんの処置方法を提供し、その方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。開示の方法によって処置され得る例示的ながんとしては、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんおよび/または肺がんが挙げられるが、これらに限定されない。
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
本開示は、概して、様々ながんの処置方法に関する。本発明者らは、変異特異的なKRAS、NRASまたはHRAS G12C阻害分子と、臨床的に妥当な分子標的薬物および/または化学療法剤との併用が、一定のがん、例えば、KRAS、NRASまたはHRAS G12C変異体タンパク質に関連するがん(「KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がん」)の驚くほど有効な処置方法であることを発見した。様々な実施形態において、変異KRASの阻害は、記載の併用療法に対するがん細胞の感受性を劇的に高めて、強い細胞死をもたらす。かかる併用方法は、KRAS、NRASまたはHRAS G12C変異を有する腫瘍を有する患者の成績を大幅に改善する可能性がある。
上で述べたように、本方法の実施形態は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物(「化合物」)の投与を含む。それらの化合物は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の活性の調整因子としての活性を有する。いくつかの実施形態において、その化合物は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物である。ある態様において、それらの化合物は、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質に選択的に結合することおよび/または調整することができる。それらの化合物は、アミノ酸との反応によって、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質を調整し得る。理論に拘束されることを望まないが、本出願人は、いくつかの実施形態において、それらの化合物が、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質の12位のシステインと共有結合を形成することによって、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質と選択的に反応すると考えている。それらの化合物は、シスチン12に結合することによって、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASのスイッチIIを不活性段階に閉じ込め得る。この不活性段階は、GTPおよびGDPに結合したKRAS、HRASまたはNRASで認められるものと異なり得る。いくつかの化合物は、スイッチIの高次構造を乱すこともでき得る。いくつかの化合物は、GTPではなくGDPに結合したKRAS、HRASまたはNRASの結合を優先し、ゆえに、KRAS、HRASまたはNRASを不活性なKRAS、HRASまたはNRASのGDP状態に隔離し得る。KRAS、HRASまたはNRASへのエフェクターの結合は、スイッチIおよびIIの高次構造に高度に感受性であるので、これらの化合物の不可逆的結合は、KRAS、HRASまたはNRASの下流シグナル伝達を乱し得る。
上で述べたように、本発明の1つの実施形態において、G12C変異KRAS、HRASまたはNRASタンパク質の調整因子としての活性を有する化合物が提供され、その化合物は、以下の構造(I):
Aは、CR1、CR2b、NR5またはSであり;
Bは、結合、CR1またはCR2cであり、
G1およびG2は、各々独立して、NまたはCHであり;
W、XおよびYは、各々独立して、N、NR5またはCR6であり;
Zは、結合、NまたはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミニル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニルまたはC3〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり;
R2a、R2bおよびR2Cは、各々独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR3aおよびR3bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR4aおよびR4bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキルまたはL1への結合であり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル(hydroxylalkyaminyl)、アミジニルアルキル(amindinylalkyl)、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル(amindinylalkylaminyl)、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
m1およびm2は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、W、X、YまたはZのうちの少なくとも1つは、CR6であり、R6は、L1への結合である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する。
Aは、CR1、CR2b、NR7またはSであり;
Bは、結合、CR1またはCR2cであり、
G1およびG2は、各々独立して、NまたはCHであり;
W、XおよびYは、各々独立して、N、NR5またはCR6であり;
Zは、結合、NまたはCR6aであるか、またはYがC=Oである場合、Zは、NHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり;
R2a、R2bおよびR2Cは、各々独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR3aおよびR3bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR4aおよびR4bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキルまたはL1への結合であり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ(hydroxylalkyamino)、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはL1への結合であり;
R6aは、H、アルキルまたはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
m1およびm2は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、W、X、YまたはZのうちの少なくとも1つは、CR6であり、R6は、L1への結合であるか、またはW、XもしくはYのうちの少なくとも1つは、NR5であり、R5は、L1への結合である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する。
Aは、CR1、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは、結合、CR1、またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル C3〜C8シクロアルキル、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、またはL1への結合であり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つはCR6(式中、R6はL1への結合である)であり、
但し、R1、R2a、R2b、およびR2cがHおよびハロから全て独立して選択される場合、XおよびZの両方はNであり、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とし、但し、R1がピリジルである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とする。
前述の構造(I)の化合物のいくつかの他の実施形態では、
Aは、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは結合またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミニル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニルまたはC3〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、各出現において独立して、H、シアノ、アミノ、アルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、またはL1への結合であり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、またはYのうちの少なくとも1つは、CR6(式中、R6はL1への結合である)である。
前述の一定の実施形態では、Eは、以下の構造:
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CNまたはC1〜C6アルキルであり;
R’は、R1であり、R”は、R2cであるか、またはR’は、Hであり、R”は、R1である)を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CNまたはC1〜C6アルキルであり;
R’は、R1であり、R”は、R2cであるか、またはR’は、Hであり、R”は、R1である)を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CNまたはC1〜C6アルキルであり;
Aは、NHまたはSである)を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、シアノ、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する)を有する。
Qは、−C(=O)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R10は、H、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)を有する。
R8はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は、H、シアノ、またはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR9がR10と接合して炭素環を形成し;
R10はHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10がR9と接合して炭素環を形成し、
R10aはHまたはC1〜C6アルキルである)のうちの1つを有する。
+[M−H]−
#[M]
なおも他の実施形態において、1つまたはそれを超えるさらなる治療薬と組み合わせて使用される化合物は、以下の構造(II):
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R30aおよびR30bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR30aおよびR30bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR30aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R30bは、R31bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R31aおよびR31bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR31aおよびR31bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR31aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R31bは、R30bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR32aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR33aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
L1は、カルボニル、−NHC(=O)−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
G1、G2、G3およびG4は、各々独立して、NまたはCRであり、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1〜C6アルキルであり;
n1、n2、n3およびn4は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する。
L1aは、結合、−NH−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである)を有する。
Qは、−C(=O)−、−NR34C(=O)−、−S(=O)2−または−NR34S(=O)2−であり;
R34は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R35およびR36は、各々独立して、H、シアノ、C1〜C6アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルであるか、または
または
他の実施形態において、L1aは、
R30aおよびR30bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり;
R31aおよびR31bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルである。
+[M−H]−
3.構造(III)の化合物
Aは、CR37b、NまたはNR38aであり;
Bは、CR37c、N、NR38bまたはSであり、
Cは、CR37d、N、NR38cまたはSであり、
G3およびG4は、各々独立して、NまたはCRであり、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1〜C6アルキルであり;
L1aは、結合、−NH−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
L2は、結合またはアルキレンであり;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR32aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR33aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eは、各々独立して、H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、C1〜C6アルコキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
R38a、R38bおよびR38cは、各々独立して、H、C1〜C6アルキルまたはアリールであり;
n3およびn4は、各々独立して、1、2または3であり、
mは、0または1であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する。
Qは、−C(=O)−、−NR34C(=O)−、−S(=O)2−または−NR34S(=O)2−であり;
R34は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R35およびR36は、各々独立して、H、シアノ、C1〜C6アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルであるか、または
いくつかの実施形態において、R37aまたはR37eは、以下の構造のうちの1つ:
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり;
+[M−H]−
#[M]
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか1つ(またはそれを超える化合物)、前述のさらなる治療薬のうちのいずれか1つおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口投与のために製剤化されている。他の実施形態において、薬学的組成物は、注射のために製剤化されている。
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供される。いくつかの実施形態において、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびにその化合物およびさらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含むキットが提供される。その化合物およびさらなる治療薬は、本明細書中に記載されるもののいずれかから選択され得る。
KRAS G12Cの阻害の後に維持されるかまたは過剰に活性化されるシグナル伝達経路を同定するストラテジー
例示的なKRAS G12Cインヒビターと、RTKインヒビター、PI3Kインヒビター、mTORインヒビター、SRCインヒビターまたはJAK/STATインヒビターのうちの1つとの併用
アポトーシスを相乗的に誘導するためにEGFRインヒビターまたはPI3Kインヒビターのうちの1つと組み合わせて使用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
アポトーシスを相乗的に誘導するためにEGFRインヒビター、MEKインヒビターまたはクラスI PI3Kインヒビターと併用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
アポトーシスを相乗的に誘導するためにPan−PI3Kおよび選択的PI3KAと組み合わせて使用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
相乗的なアポトーシスおよび経路阻害のためにEGFRインヒビター、EGFR/HER2インヒビターまたはPI3Kインヒビターのうちの1つと併用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
Calu−1細胞のアポトーシスを相乗的に誘導するためにSRCインヒビターと組み合わせて使用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
アポトーシスを相乗的に誘導するためにSRCインヒビターと組み合わせて使用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
複数の変異細胞株においてJAKインヒビターと組み合わせて使用された例示的なKRAS G12Cインヒビターの、アポトーシスを相乗的に誘導する作用機序の評価および実証
変異細胞株においてJAKインヒビターと組み合わせて使用された例示的なKRAS G12Cインヒビターの、アポトーシスを相乗的に誘導する作用機序の評価および実証
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−1)の合成
メチル2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロベンゾアート(1.2g、4.54mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(0.85g、5.44mmol)、Na2CO3(1.44g、13.61mmol)、およびPd(PPh3)4(0.52g、0.45mmol)を含む1,4−ジオキサン(30mL)および水(6mL)の混合物を、アルゴン下にて75℃で16時間撹拌した。混合物を室温(RT)に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油=8:1)によって精製して、所望の生成物(1.22g、収率91%)を黄色固体として得た。
封管内のメチル2−アミノ−5−(2−クロロフェニル)−4−クロロベンゾアート(342mg、1.16mmol)、CH(OMe)3(306mg、2.89mmol)、およびNH4OAc(223mg、2.89mmol)を含むMeOH(1mL)の混合物を、130℃で4.5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、DCMおよびMeOH(40:1)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(277mg、収率82%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:289.2[M−H]−。
7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−オール(277mg、0.95mmol)、PCl5(397mg、1.90mmol)、およびPOCl3(16mL)の混合物を、20時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物(1.19g)を暗色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
上記で得た粗4,7−ジクロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン(1.19g)を、0℃のtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(5g、26.9mmol)およびEt3N(7.76g、76.8mmol)を含むDCM(200mL)の混合物に添加し、得られた混合物を同一温度で1時間撹拌した。混合物を水(500mL)およびブライン(100mL)に注ぎ、次いで、ジクロロメタン(DCM)(200mL)を添加した。混合物を濾紙で濾過した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、DCMおよびMeOH(30:1)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(184mg、収率42%、2工程)を淡黄色オイルとして得た。ESI−MS m/z:459.3[M+H]+.
tertブチル−4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(184mg、0.40mmol)およびHClを含むMeOH(20mL)の混合物を、RTで1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(176mg)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
上記で得た粗1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(176mg)を、Et3N(450mg、4.45mmol)およびDCM(30mL)に溶解し、0℃に冷却し、塩化アクリロイル(44mg、0.49mmol)を含むDCM(50mL)を混合物に添加した。得られた混合物をRTに加温し、RTで1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、DCMおよびMeOH(30:1)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(82mg、収率50%、2工程)を黄色固体として得た。
1−(4−(7−クロロ−6−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−18)の合成
メチル2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロベンゾアート(1g、3.95mmol)およびNH2CHO(20mL)の混合物を、200℃で3時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水で反応停止させた。固体沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物(669mg、収率66%)を褐色固体として得た。
6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−オール(669mg、2.59mmol)、PCl5(1.6g、7.78mmol)、およびPOCl3(15mL)の混合物を、16時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、所望の生成物を暗色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
上記で得た粗6−ブロモ−4,7−ジクロロキナゾリンを、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(4.82g、25.9mmol)およびEt3N(2.62g、25.9mmol)を含むDCM(70mL)の混合物に添加した。得られた混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で反応停止させた。混合物をDCMで抽出し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテル(4:1)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(631mg、収率57%、2工程)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:429.3[M+H]+。
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(200mg、0.47mmol)、フェニルボロン酸(115mg、0.94mmol)、Na2CO3溶液(2.0M、0.71mL、1.41mmol)、Pd(PPh3)4(109g、0.094mmol)を含む1,4−ジオキサン(10mL)の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら16時間還流した。混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテル(1:4)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(120mg、収率60%)を黄色オイルとして得た。ESI−MS m/z:425.4[M+H]+。
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって2工程でtert−ブチル4−(7−クロロ−6−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−(4−(6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−31)の合成
RTの2’,4,6−トリクロロビフェニル−3−カルボニルクロリド(5.5g)を含むトルエンの攪拌溶液に、NH2NHTs(3.8g、20.3mmol)を添加し、得られた混合物を、75℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却した。固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物(6g、収率75%)を白色固体として得た。
4−メチル−N’−(2’,4,6−トリクロロビフェニルカルボニル)ベンゼンスルホノヒドラジド(2.3g、4.5mmol)を含むSOCl2(5.8g、45mmol)の溶液を、75℃で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、次いで、石油エーテルを添加した。得られた混合物を、0℃で1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物(1.6g、収率67%)を白色固体として得た。
RTの2’,4,6−トリクロロ−N’−トシルビフェニル−3−カルボヒドラゾノイルクロリド(1.6g、3.4mmol)を含む100mLのNMPの攪拌溶液に、tert−ブチル4−(4−メトキシベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.1g、3.4mmol)を添加後、K2CO3(1.4g、10.2mmol)を添加した。反応混合物を、40℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1−20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(550mg、収率23%)を白色固体として得た。
RTのtert−ブチル4−((6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−トシル−1H−インダゾール−3−イル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(550mg、0.75mmol)を含むTHF(20mL)および水(5mL)の攪拌溶液にNaOH(75mg、1.87mmol)を添加し、得られた混合物を撹拌しながら一晩還流した。反応混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1−10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(100mg、収率23%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:581.5[M+H]+。
tert−ブチル4−((6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(100mg、0.17mmol)を含む5mLのTFA溶液を、2時間撹拌しながら還流した。反応混合物をRTに冷却し、次いで、飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(62mg)を黄色固体として得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
RTのアクリル酸(12.4mg、0.17mmol)を含む5mLのDMFの攪拌溶液に、6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−アミン(62mg、0.17mmol)、HOBT(30mg、0.22mmol)、EDCI(42mg、0.22mmol)、およびTEA(52mg、0.51mmol)を順次添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、所望の生成物(2mg、収率3%)を白色固体として得た。
1−(4−(6−クロロ−7−(2−クロロフェニル)イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−24)の合成
RTの3−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒド(10.0g、45mmol)および2,2−ジエトキシエタンアミン(6.68g,50mmol)を含む200mLのDCM溶液に、0.5mLのAcOHを添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。この混合物に、NaCNBH3(8.1g、135mmol)を分割して添加し、次いで、RTで一晩撹拌した。反応混合物を、水とDCMとの間で分配した。有機層を、水(80mL×2)およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(11g、収率72%)をオイルとして得た。得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
N−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−2,2−ジエトキシエタンアミン(11g、33mmol)を含む100mLのDCM溶液に、ピリジン(10mL)を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した。この混合物に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(6.8g、36mmol)を含む50mLのDCM溶液を滴下した。反応混合物をRTに加温し、変換が完了するまで撹拌し続けた。反応混合物を、HCl水溶液(2M)、重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで2回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5−20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(12.5g、収率78%)を得た。ESI−MS m/z:490.2[M+H]+。
AlCl3(14.9g)を、RTのDCMに懸濁し、N−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−2,2−ジエトキシ−N−トシルエタンアミン(11.0g、22.5mmol)を含む75mLのDCM溶液を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10−40%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(5g、収率92.5%)を白色固体として得た。ESI−MSm/z:242[M+H]+。
RTの7−ブロモ−6−クロロイソキノリン(5.5g、22.8mmol)を含む100mLのDCM溶液に、m−クロロ過安息香酸(70%、5.88g、34.2mmol)を添加し、得られた混合物をRTで一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、DCMでリンスした。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(4.6g、収率79%)を得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI−MS m/z:258.2[M+H]+。
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって5工程で7−ブロモ−6−クロロイソキノリン2−オキシドから調製した。
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−27)の合成
3−クロロ−4−ヨードアニリン(3.0g、11.8mmol)およびジエチル2−(エトキシメチレン)マロナート(12.78g、59.2mmol)を、100mLの一つ口フラスコ中で混合し、得られた混合物を120℃に加熱し、2.5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10−20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(3.93g)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:422.1[M−H]−。
(E)−ジエチル2−(((3−クロロ−4−ヨードフェニル)イミノ)メチル)マロナート(2.0g、4.73mmol)を、30mLのPh2Oに懸濁した。混合物を250℃で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、次いで、100mLの石油エーテルを添加した。白色固体を濾過によって回収し、石油エーテル(100mL)でリンスして所望の生成物(1.20g)を白色固体として得た。
エチル7−クロロ−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−3−カルボキシラート(1.2g、3.18mmol)を、10%NaOH水溶液(50mL)に懸濁した。混合物を撹拌しながら3.5時間還流した。白色固体をNaOH溶液にゆっくり溶解した。混合物が無色の相に変化した後、さらに1時間加熱し続けた。混合物をRTに冷却し、白色固体を分離した。混合物を濃HClで酸性化してpH2に調整した。白色沈殿物を濾過によって回収し、石油エーテルでリンスして所望の生成物(1.13g)を白色固体として得た。
7−クロロ−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−3−カルボン酸(1.134g、3.25mmol)を、40mLのPh2Oに懸濁した。混合物を250℃で3.5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、100mLの石油エーテルを添加した。固体を濾過によって回収し、石油エーテルでリンスして所望の生成物(0.92g)を白色固体として得た。
7−クロロ−6−ヨードキノリン−4−オール(591mg、1.94mmol)を、40mLのPOCl3に溶解し、混合物を、3時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、0℃のEt3N(2.93g、29.03mmol、15当量)を含む40mLのDCM溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(40%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(895mg)を固体として得た。ESI−MS m/z:323.9[M+H]+。
4,7−ジクロロ−6−ヨードキノリン(200mg、0.62mmol)を、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(172mg、0.93mmol)およびEt3N(250mg、2.47mmol)を含む15mL DMSOと混合した。得られた混合物を、アルゴン下にて80℃で16時間撹拌した。混合物を250mLの水および50mLのブラインに注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(20−30%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して所望の生成物(132mg)を得た。ESI−MS m/z:374.2[M+H]+。
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−ヨードキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(130mg,0.28mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)および水(4mL)中で(2−クロロフェニル)ボロン酸 (109mg,0.33mmol)、Pd(PPh3)4(32mg,0.028mmol)およびNa2CO3 (88mg,0.83mmol)と混合した。その混合物をアルゴン下、70℃で4時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(30〜40%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物を得た(100mg)。ESI−MS m/z:458.3[M+H]+.
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(100mg、0.22mmol)を、20%MeOH−HCl溶液(20mL)に溶解した。混合物を、RTで1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色固体の塩(124mg)を得た。黄色塩(124mg、0.32mmol)を、Et3N(191mg、1.89mmol)の存在下で30mLのDCMに溶解した。混合物を0℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル(32mg、0.35mmol)を含むDCM(2mL)溶液を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(50−100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(35mg)を得た。
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル(I−42)の合成
3−クロロ−4−ヨードベンゼンアミン(500mg、1.97mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(324mg、2.07mmol)、Na2CO3(627mg、5.92mmol)、およびPd(PPh3)4(228mg、0.20mmol)を含む1,4−ジオキサン(21mL)およびH2O(4mL)の混合物を、アルゴン下にて80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=5/1)によって精製して、所望の生成物(424mg、収率91%)を黄色固体として得た。
3−クロロ−4−(4−クロロフェニル)ベンゼンアミン(250mg、1.05mmol)および(E)−エチル2−シアノ−3−エトキシアクリラート(186mg、1.10mmol)の混合物を、100℃で2時間撹拌し、次いで、130℃で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、所望の生成物(219mg、収率55%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:359.1[M−H]−。
(E)−エチル−3−(3−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−フェニルアミノ)−2−シアノアクリラート(219mg、0.608mmol)を含むPh2O(8mL)の混合物を、253℃で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、石油エーテル(20mL)に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、石油エーテル(50mL×2)で洗浄して、所望の生成物(65mg、収率34%)を褐色固体として得た。
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって4工程で7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キノリン−4−オールから調製した。
1−(4−(5−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−D]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−22)の合成
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(180mg、0.64mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(119mg、0.64mmol)、およびジイソプロピルアミンを含むTHF(6mL)溶液をRTで一晩撹拌した。混合物を、DCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
前の工程で得たtert−ブチル4−(5−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートを含む1,4−ジオキサン(10mL)およびMeOH(5mL)の懸濁液に、HClを含む1,4−ジオキサン(4M、1.0mL)溶液を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
0℃の上で得た5−(4−クロロフェニル)−4−(ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジンヒドロクロリドを含むDCM(10mL)溶液に、Et3N(0.2mL)を添加後、塩化アクリロイルを添加した。得られた混合物をRTに加温し、1時間撹拌した。混合物を、DCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Isolera One(シリカカートリッジ、0−60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物(27.5mg)を得た。
1−(4−(8−(2−クロロフェニル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−35)の合成
表題化合物を、実施例8の工程1に記載の手順にしたがって8−ブロモ−2−クロロキナゾリンから調製した。
tert−ブチル4−(8−ブロモキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(250mg、0.64mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(chlorophenylbronic acid)(110mg、1.1mmol)、およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(50mg)の混合物を含む1,4−ジオキサン(6mL)および飽和NaHCO3溶液(3mL)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Isolera One(シリカカートリッジ、0−60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
表題化合物を、実施例8の工程2および3に記載の手順にしたがってtert−ブチル4−(8−(2−クロロフェニル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−(4−(5−(2−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−D]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−28)の合成
1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(2.5g.18.6mmol)を含む46mLのPOCl3の混合物を、5時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮して過剰量のPOCl3を除去した。氷を残渣に添加し、混合物をRTで10分間撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(1.5g、収率54%)をオフホワイト色の固体として得た。
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.8g 11.9mmol)およびN−ヨードスクシンアミド(3g、13.1mmol)を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコを高真空下で5時間乾燥させ、次いで、アルゴンを充填した。この混合物に、乾燥DMF(100mL)を添加し、得られた混合物を暗所で20時間撹拌した。メタノールで反応停止させ、真空中で濃縮した。残渣を150mLのDCMで希釈し、水(200mL)、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(200mL)、およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物(3.1g、収率95%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:279.5[M+H]+。
0℃の4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3]ピリミジン(280mg、1mmol)を含むDMF(5mL)溶液に、NaH(60%、52mg、1.3mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド(194mg、1.1mmol)を添加した。次いで、混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(300mg、収率71.6%)を得た。
4−クロロ−5−ヨード−7ベンゼンスルホニル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(300mg、0.71mmol)および2−クロロフェニルボロン酸(167mg、1.07mmol)を含む1,4−ジオキサン(15mL)および水(3mL)の溶液に、Pd(PPh3)4(60mg)およびNa2CO3(227mg、2.14mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(120mg、収率63%)を得た。ESI−MS m/z:262.2[M−H]−。
4−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(120mg、0.45mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(254mg、1.36mmol)を含む1,4−ジオキサン(15mL)の溶液に、DIEA(293mg、2.27mmol)を添加した。混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(120mg、収率64%)を得た。
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって2工程でtert−ブチル−4−(5−(2−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−(4−(2−アミノ−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−39)および1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−43)の合成
メチル2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロベンゾアート(3.0g、11.34mmol)および尿素(1.36g、22.68mmol、2当量)の混合物を200℃で3時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、酢酸エチルでトリチュレートし、乾燥させて、所望の生成物(2.39g)を褐色固体として得た。
6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−2,4−ジオール(1.1g、6.79mmol)を含む30mLのPOCl3の混合物を、撹拌しながら2日間還流した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮してPOCl3を除去した。残渣を、0℃のEt3N(13.7g、20当量)を含む30mLのDCM溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(5−10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(474mg)を黄色固体として得た。
RTのtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(123mg、0.66mmol)を含むDMF(10mL)溶液に、DIEA(94mg、0.72mmol)を添加後、6−ブロモ−2,4,7−トリクロロキナゾリン(206mg、0.66mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で40分間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(222mg)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:463.2[M+H]+。
NaOMe(26mg、0.476mmol)のMeOH(20mL)溶液に、tert−ブチル−4−(6−ブロモ−2,7−ジクロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(110mg、0.238mmol)を添加した。混合物を、アルゴン下にて60℃で40分間撹拌した。混合物を水(1.0mL)で反応停止させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10−20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(55mg)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:459.2[M+H]+。
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(85mg、0.19mmol)、(4−クロロフェニル)ボロン酸(35mg、0.22mmol)、Pd(PPh3)4(22mg、0.019mmol)、Na2CO3(60mg、0.56mmol)を含むジオキサン(20mL)および水(2mL)の混合物を、アルゴン下にて80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10−20%酢酸エチル/石油エーテル)による精製後、分取TLCによって精製して、所望の生成物(100mg)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:489.4[M+H]+。
tert−ブチル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(100mg、0.20mmol)を、20mLの20%HClメタノール溶液に溶解した。混合物をRTで1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して黄色固体の塩(90mg)を得た。
封管中のtert−ブチル4−(6−ブロモ−2,7−ジクロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートを含む飽和NH3−EtOH(4mL)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(20−30%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(70mg)を白色固体として得た。
tert−ブチル−4−(2−アミノ−6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(70mg、0.16mmol)、(4−クロロフェニル)ボロン酸(29mg、0.19mmol)、Pd(PPh3)4(18mg、0.019mmol)、およびNa2CO3(50mg、0.48mmol)を含むジオキサン(20mL)および水(2mL)の混合物を、アルゴン下にて80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10−20%酢酸エチル/石油エーテル)による精製後に分取TLCによって精製して、所望の生成物(70mg)を赤色固体として得た。ESI−MS m/z:474.5[M+H]+。
tert−ブチル−4−(2−アミノ−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(70mg、0.15mmol)を、20%HClメタノール溶液(20mL)に溶解し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物(70mg)を黄色固体の塩として得た。
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−36)の合成
0℃で窒素下のtert−ブチルメチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(3.3g、13.5mmol)を含む無水THF(30mL)の攪拌溶液に、LiHMDS(15mL、15mmol)を添加し、得られた混合物を、0℃で1時間撹拌した。この混合物に、6−ブロモ−4,7−ジクロロキナゾリン(748mg、2.7mmol)を含むTHF(5mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を氷水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1−10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(580mg、収率37%)を白色固体として得た。
1−tert−ブチル4−メチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(483mg、1.2mmol)を含むDMSO(10mL)溶液に、LiCl(103mg、2.4mmol)および水(65mg、3.6mmol)を添加し、得られた(rusting)混合物を、110℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1−20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(170mg、収率33%)を白色固体として得た。
アルゴン下のtert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(230mg、0.59mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(138mg、0.88mmol)、Pd(PPh3)4(69mg、0.06mmol)、およびNa2CO3(188mg、106mmol)を含む1,4−ジオキサン(10mL)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1−20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(160mg、収率65%)を白色固体として得た。
表題化合物を、実施例2の工程5および6に記載の手順にしたがってtert−ブチル4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートから調製した。
7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−4−(4−(ビニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン(I−45)の合成
表題化合物を、実施例3の工程4に記載の手順にしたがってtert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートおよび4−クロロフェニルボロン酸から調製した。
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、1.09mmol)を含むHCl/MeOH(10mL、28.6mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。
上記で得た粗生成物を、DCM(15mL)を用いて溶解し、0℃に冷却した。この混合物に、2−クロロエタンスルホニルクロリド(213.2mg、1.31mmol)およびEt3N(1.5mL、10.9mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。混合物を氷水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、所望の生成物(3mg、収率0.6%)を得た。
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−46)の合成
表題化合物を、実施例2の工程1、2、および3に記載の手順にしたがって2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロベンゾアートから調製した。
上記で得た粗4,7−ジクロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン(200mg、0.464mmol)を、室温のtert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(210mg、0.968mmol)およびDIEA(418mg、3.24mmol)を含む1,4−ジオキサン(20mL)の混合物に添加し、得られた混合物を、80℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物(110mg、収率35%)を淡黄色オイルとして得た。ESI−MS m/z:498.9[M+H]+。
4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(110mg、0.225mmol)およびHClを含むMeOH(10mL、28.6mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物(106mg)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
室温の上記で得た黄色固体(106mg、0.225mmol)を含むDMF(5mL)の攪拌溶液に、アクリル酸(19mg、0.27mmol)、BOP(149mg、0.338mmol)、およびDIEA(203mg、1.58mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=20:1)によって精製して、所望の生成物(20mg、収率20%、2工程)を固体として得た。
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(I−47)の合成
粗4,7−ジクロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン(310mg,1mmol)を、室温のピペラジン−2−カルボキサミド(249mg、1.5mmol)およびDIEA(645mg、5mmol)を含む1,4−ジオキサン(20mL)の混合物に添加し、得られた混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。ESI−MS m/z:402.3[M+H]+。
室温の上記で得た粗生成物4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミドを含むDCM(20mL)の溶液に、Et3N(152mg、1.5mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(262mg、1.2mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物(60mg、収率12%)を固体として得た。ESI−MS m/z:502.4[M+H]+。
0℃のtert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(60mg、0.12mmol)およびEt3N(48mg、0.48mmol)を含むDCM(20mL)の溶液にTFAA(50mg、0.24mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=50:1)によって精製して、所望の生成物(50mg、収率86%)を固体として得た。ESI−MS m/z:484.4[M+H]+。
表題化合物を、実施例2の工程5および6に記載の手順にしたがってtert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−シアノピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−50)の合成
RTのメチル2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロベンゾアート(1.0g、3.781mmol)を含むMeCN(35mL)溶液に、乾燥塩化水素を20分間連続して添加した。得られた混合物を、2時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液に注いだ。白色固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。濾過ケーキおよび有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物(1.62g)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:273.3[M+H]+。
6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−オール(500mg、1.828mmol)を含む30mLのSOCl2の混合物を、16時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィ(5−10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(180mg、収率34%)を黄色固体として得た。
RTのtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(76mg、0.410mmol)を含むi−PrOH(10mL)溶液に、6−ブロモ−4,7−ジクロロ−2−メチルキナゾリン(60mg、0.205mmol)を添加した。得られた混合物を、撹拌しながら40分間還流した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(53mg、収率59%)を黄色固体として得た。
表題化合物を、実施例3に記載の手順にしたがって3工程でtert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(I−56)の合成
6−ブロモ−4,7−ジクロロ−2−メチルキナゾリン(435mg、1.49mmol)および1−tert−ブチル2−メチルピペラジン−1,2−ジカルボキシラート(437mg、1.79mmol)を含む1,4−ジオキサン(30mL)溶液に、DIEA(769mg、5.96mmol)を添加した。混合物を80℃で1.5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5−50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(224mg、収率30%)を黄色固体として得た。
1−tert−ブチル2−メチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1,2−ジカルボキシラート(224mg、0.448mmol)を含むTHF(15mL)およびH2O(5mL)の溶液に、LiOH.H2O(114mg、2.690mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、HClで酸性化してpH4に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(211mg、収率97%)を黄色固体として得た。
−5℃の4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(221mg、0.435mmol)およびEt3N(176mg、1.738mmol)を含むTHF(35mL)溶液に、クロロギ酸エチル(51mg、0.465mmol)を添加した。混合物を−5℃で40分間撹拌し、NH3.H2O(30%、507mg、4.346mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌し続けた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(179mg、収率85%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:484.3[M+H]+。
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)−2−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシラート(179mg、0.371mmol)、(4−クロロフェニル)ボロン酸(67mg、0.426mmol)、Pd(PPh3)4(51mg、0.0445mmol)、およびNa2CO3(118mg、1.113mmol)を含む1,4−ジオキサン(25mL)の混合物を、アルゴン下にて85℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(181mg、収率95%)を褐色固体として得た。ESI−MS m/z:517.4[M+H]+。
0℃のtert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(100mg、0.194mmol)およびEt3N(78mg、0.775mmol)を含むDCM(30mL)溶液に、TFAA(162mg、0.776mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)によって精製して、所望の生成物(58mg、収率60%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:499.4[M+H]+。
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)−2−シアノピペラジン−1−カルボキシラート(100mg、0.194mmol)を、20mLの20%HCl/Et2O溶液に溶解した。混合物をRTで30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して固体の塩(44mg、収率87%)を得た。上記の固体(44mg、0.101mmol)をEt3N(51mg、0.505mmol)と共に25mLのDCMに溶解した。混合物を0℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル(10mg、0.111mmol)を含むジクロロメタン(2mL)溶液を添加した。得られた混合物を0℃で40分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)で精製して、所望の生成物(24mg、収率52%)を白色固体として得た。
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−62)の合成
RTのマレイン酸ジメチル(4.0g、27.78mmol)を含むプロパン−2−オール(40mL)溶液に、エタン−1,2−ジアミン(1.167g、27.78mmol)を添加した。得られた混合物を55℃で16時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル=1:1の混合物によって洗浄して、所望の生成物(2.8g、収率59%)を白色固体として得た。
0℃のメチル2−(3−オキソピペラジン−2−イル)アセタート(1.82g、10.58mmol)を含むTHF(150mL)溶液に、LiAlH4(2.01g、52.9mmol)を添加した。得られた混合物を、16時間撹拌しながら還流した。次いで、混合物をRTに冷却した。これを10H2O.Na2SO4で反応停止させて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液(filtrated)をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物(674mg、収率49%)を黄色オイルとして得た。
4,7−ジクロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン(150mg、0.48mmol)、2−(ピペラジン−2−イル)エタノール(187mg、1.44mmol)、Et3N(0.33mL、2.4mmol)を含む1,4−ジオキサン(5mL)の混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:30)によって精製して、所望の生成物(121mg、収率63%)を無色オイルとして得た。ESI−MS m/z:403.3[M+H]+。
−30℃の2−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)エタノール(123mg、0.305mmol)、アクリル酸(24mg、0.336mmol)、BOP(270mg、0.61mmol)を含むDMF(5mL)溶液に、DIEA(157mg、1.22mmol)を添加した。得られた混合物を、1時間にわたって0℃に加温し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、所望の生成物(16mg、収率12%)を淡黄色オイルとして得た。
2−(1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)アセトニトリル(I−70)の合成
0℃の2−(ピペラジン−2−イル)エタノール(2.0g、15.4mmol)を含むTHF(48mL)、H2O(32mL)、および飽和NaHCO3(32mL)の溶液に、Cbz−Cl(5.5g、32.3mmol)を滴下した。混合物を、0℃で2時間およびRTで16時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(25%−50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(1.454g、収率23%)を無色オイルとして得た。ESI−MS m/z:399.4[M+H]+。
ジベンジル2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート(515mg、1.294mmol)を含むアセトン(30mL)溶液に、ジョーンズ試薬(1.48mL、3.88mmol、2.6M)を0℃で滴下し、RTで1時間撹拌した。混合物をi−PrOH(2mL)で反応停止させ、セライトでろ過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物(545mg)を無色オイルとして得た。ESI−MS m/z:413.2[M+H]+。
2−(1,4−ビス((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン−2−イル)酢酸(545mg、1.323mmol)およびEt3N(535mg、5.292mmol)を含むTHF(20mL)溶液に、クロロギ酸エチル(154mg、1.415mmol)を−10℃で添加し、この温度で40分間撹拌した。次いで、混合物にNH3.H2O(1.984g、15.87mmol)を−10℃で添加し、−10℃で20分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(393mg、収率72%)を無色オイルとして得た。ESI−MS m/z:412.3[M+H]+。
ジベンジル2−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート(385mg、0.937mmol)、Pd/C(10%、40mg)、およびMeOH(30mL)の混合物を、H2下(1atm)にて40℃で2.5h時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して粗生成物(188mg)を無色オイルとして得た。
4,7−ジクロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン(313mg、1.315mmol)、2−(ピペラジン−2−イル)アセトアミド(188mg、1.315mmol)、DIEA(848mg、6.575mmol)、および1,4−ジオキサン(30mL)の混合物を、100℃で5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5−20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(78mg、収率14%)を褐色固体として得た。ESI−MS m/z:417.3[M+H]+。
0℃の2−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)アセトアミド(78mg、0.1875mmol)、Et3N(76mg、0.750mmol)、およびジクロロメタン(30mL)の混合物に、塩化アクリロイル(21mg、0.225mmol)を含むジクロロメタン(2mL)の溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で40分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ(2.5−4%メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、所望の生成物(32mg、収率36%)を白色固体として得た。
0℃の2−(1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)アセトアミド(25mg、0.0533mmol)およびEt3N(27mg、0.267mmol)を含むDCM(10mL)溶液に、TFAA(46mg、0.214mmol)を添加し、得られた混合物をRTで20分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(2.5%メタノールのジクロロメタン溶液)によって精製して、所望の生成物(21mg、収率87%)を白色固体として得た。
4−(4−アクリロイル−3−シアノピペラジン−1−イル)−7−クロロキナゾリン−6−カルボニトリル(53)の合成
6−ブロモ−4,7−ジクロロキナゾリン(300mg、1.08mmol)、tert−ブチルメチルピペラジン−1,2−ジカルボキシラート(395mg、1.62mmol)、DIEA(836mg、6.48mmol)を含む1,4−ジオキサン(8mL)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によって精製して、所望の生成物(367mg、収率70%)を白色固体として得た。
1−tert−ブチル2−メチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1,2−ジカルボキシラート(100mg、0.206mmol)を含むTHF(2mL)、MeOH(2mL)、および水(2mL)の溶液に、LiOH.H2O(165mg、4.12mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を20%酢酸エチル/石油エーテルで洗浄した。水層をHCl水溶液(1N)で酸性化してpH5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(65mg、収率67%)を得た。
0℃の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボン酸(65mg、0.14mmol)、Et3N(0.11mL、0.77mmol)を含むTHF(4mL)およびDMF(2mL)の混合物に、クロロギ酸エチル(83mg、0.77mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、NH3.H2O(1mL、15N)を添加した。次いで、混合物をRTに加温し、さらに1時間撹拌した。これを飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物(77mg)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:471.4[M+H]+。
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)−2−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシラート(200mg、0.43mmol)、PdCl2(dppf)(31mg、0.043mmol)、Zn(CN)2(80mg、0.68mmol)、およびDMF(20mL)の混合物を、5時間撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1−2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(140mg、収率79%)を固体として得た。ESI−MS m/z:417.3[M+H]+。
RTのtert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−シアノキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(140mg、0.34mmol)を含むジクロロメタン(20mL)溶液に、TFA(2mL)を添加した。得られた混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(100mg)を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
0℃の4−(7−クロロ−6−シアノキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド(100mg、0.32mmol)、Et3N(96mg、0.96mmol)を含むジクロロメタン(10mL)の混合物に、塩化アクリロイル(35mg、0.384mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1−2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(50mg、収率43%)を固体として得た。ESI−MS m/z:371.3[M+H]+。
RTの1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−シアノキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド(50mg、0.14mmol)およびEt3N(82mg、0.81mmol)を含むDCM(10mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(117.6mg、0.56mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1−3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(15mg、収率32%)を得た。
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−シクロプロピルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(55)の合成
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)−2−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシラート(200mg、0.414mmol)、シクロプロピルボロン酸(44mg、0.51mmol)、K3PO4.3H2O(270mg、1.272mmol)、Pd(OAc)2(18mg、0.08mmol)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(22mg、0.08mmol)を含むトルエン(10mL)および水(1mL)の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら16時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(100mg、収率56%)を固体として得た。ESI−MS m/z:432.4[M+H]+。
表題化合物を、実施例1に記載の手順にしたがって2工程でtert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−シクロプロピルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。
0℃の1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−シクロプロピルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド(17mg、0.044mmol)およびEt3N(18mg、0.176mmol)を含むDCM(5mL)溶液に、TFAA(18mg、0.088mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(10mg、収率62%)を固体として得た。
(S)−1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド(I−54)の合成
(S)−tert−ブチルメチルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート(366mg、1.5mmol)およびHClを含むMeOH(20mL、2.9M)の混合物を、RTで1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(270mg)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
上記で得た粗(S)−メチルピペラジン−2−カルボキシラートヒドロクロリド、4,7−ジクロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン(310mg、1mmol)、DIEA(1.29g、10mmol)、および1,4−ジオキサン(20mL)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をRTに冷却し、ジ−tertブチルジカルボナート(327mg、1.5mmol)を添加した。混合物を16時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:50)によって精製して、所望の生成物(300mg、収率58%、2工程)を固体オイルとして得た。ESI−MS m/z:517.5[M+H]+。
RTの(S)−1−tert−ブチル2−メチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1,2−ジカルボキシラート(300mg、0.58mmol)を含むテトラヒドロフランおよび水の1:1混合物(20mL)の溶液に、LiOH.H2O(49mg、1.16mmol)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌し、HCl水溶液(1N)で酸性化してpH3〜5に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物(230mg)を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
0℃の(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボン酸(230mg、0.46mmol)、Et3N(139mg、1.37mmol)を含むTHF(5mL)の混合物に、クロロギ酸エチル(148mg、1.37mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、水酸化アンモニウム(1mL、15N)を添加し、RTでさらに1時間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(150mg、収率65%)を固体として得た。ESI−MS m/z:502.4[M+H]+。
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって2工程で(S)−tert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。
(S)−1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(I−59)の合成
0℃の(S)−1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド(23mg、0.05mmol)およびEt3N(20mg、0.2mmol)を含むDCM(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(21mg、0.1mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(15mg、収率68%)を固体として得た。
(S)−1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−63)の合成
(S)−1−tert−ブチル2−メチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1,2−ジカルボキシラート(200mg、0.387mmol)を含むEtOH(10mL)の溶液に、CaCl2(215mg、1.933mmol)およびNaBH4(74mg、1.933mmol)を0℃で添加した。混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を濾過し、エタノールによって洗浄した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(80mg、収率42%)を固体として得た。ESI−MS m/z:489.4[M+H]+。
表題化合物を、実施例14に記載の手順にしたがって2工程で(S)−tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−(4−(6−クロロ−7−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−67)の合成
RTの2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ安息香酸(500mg、2mmol)を含むEtOH(20mL)溶液に、酢酸ホルムアミジン(620mg、6mmol)を添加した。混合物を16時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチル/石油エーテルの1:2混合物によって洗浄した。固体を真空中で乾燥させて生成物(520mg、収率100%)を得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI−MS m/z:259.0[M+H]+。
7−ブロモ−6−クロロキナゾリン−4−オール(520mg、2mmol)を含む塩化チオニル(15mL)溶液に、1滴のDMFを添加した。混合物を16時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
表題化合物を、実施例3に記載の手順にしたがって4工程で7−ブロモ−4,6−ジクロロキナゾリンから調製した。
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−60)の合成
0℃の1,4−ビス(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(5g、15.13mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(1.3g、15.13mmol)、EDCI(4.3g、22.7mmol)、HOBt(3.1g、22.7mmol)、およびDMF(100mL)の混合物に、Et3N(4.6g、45.39mmol)を添加した。次いで、混合物をRTに加温し、2時間撹拌し続けた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をNaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルで洗浄して、所望の生成物(3.64g、収率67%)を得た。
上記で得た粗ジ−tert−ブチル2−(ジメチルカルバモイル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート、HClを含むMeOH(50mL、2.9M)の混合物をRTで1時間撹拌し、溶媒を蒸発させて粗生成物(2.4g)を得た。
−40℃の上記で得た粗N,N−ジメチルピペラジン−2−カルボキサミドジヒドロクロリド(2.4g、10.43mmol)およびTHF(50mL)の混合物に、LiAlH4(1.6g、41.73mmol)をゆっくり添加した。混合物を3時間加熱還流し、RTに冷却した。これを10H2O.Na2SO4で反応停止させて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液(filtrated)をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物(693mg、収率47%)を得た。
N,N−ジメチル−1−(ピペラジン−2−イル)メタンアミン(200mg、0.68mmol)、4,7−ジクロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン(111mg、0.77mmol)、DIEA(397mg、3.08mmol)、およびジオキサン(10mL)の混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:20)によって精製して、所望の生成物(78mg、収率30%)を得た。ESI−MS m/z:416.3[M+H]+。
0℃の1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン(78mg、0.19mmol)、Et3N(58mg、0.57mmol)、およびジクロロメタン(15mL)の混合物に、塩化アクリロイル(20mg、0.22mmol)を添加した。反応物をRTで30分間撹拌し、水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=30:1)によって精製して、所望の生成物(32mg、収率36%)を得た。
1−アクリロイル−4−(6−クロロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(I−61)の合成
RTの6−クロロイソキノリン(1.0g、6.1mmol)を含むジクロロメタン(20mL)の攪拌溶液に、3−クロロベンゾペルオキシ酸(1.57g、9.2mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液をNaHCO3溶液で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(1.05g、収率96%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:180.2[M+H]+。
6−クロロイソキノリン2−オキシド(1.0g、5.58mmol)およびPOCl3(10mL)の混合物を、4時間加熱還流した。RTに冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
RTの1,6−ジクロロイソキノリン(500mg、2.56mmol)を含むDMSO(5mL)の攪拌溶液に、ピペラジン−2−カルボキサミド(425.6mg、2.56mmol)およびK2CO3(1.05g、7.68mmol)を添加した。反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によって精製して、所望の生成物(80mg、収率12%)を得た。ESI−MS m/z:291[M+H]+。
4−(6−クロロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド(50mg、0.172mmol)、トリエチルアミン(52.1mg、0.51mmol)を含むジクロロメタン(20mL)の混合物に、塩化アクリロイル(15.6mg、0.172mmol)を含むジクロロメタン(1mL)を滴下した。反応混合物をRTで30分間撹拌し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製して、所望の生成物(45mg、収率76.3%)を得た。ESI−MS m/z:345[M+H]+。
0℃の1−アクリロイル−4−(6−クロロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド(40mg、0.116mmol)、トリエチルアミン(46.8mg、0.46mmol)を含むDCM(5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(50mg、0.233mmol)を添加した。反応混合物を1時間にわたってRTに加温し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製して、所望の生成物(20mg、収率53%)を得た。
(E)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペラジン−2−カルボニトリル(I−66)の合成
4,7−ジクロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン(769mg、2.48mmol)、ピペラジン−2−カルボキサミドジヒドロクロリド(498mg、2.48mmol)、DIPEA(3.2g、24.8mmol)、および1,4−ジオキサン(20mL)の混合物を、80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:20)によって精製して、所望の生成物(486mg、収率48.7%)を得た。
RTの4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド(100mg、0.26mmol)、BOP(256.6mg、0.58mmol)、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸(48mg、0.58mmol)を含むジクロロメタン(10ml)の混合物に、DIEA(108.6mg、0.78mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:10)によって精製して、所望の生成物(50mg、収率39%)を得た。ESI−MS m/z:513.3[M+H]+
0℃の(E)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペラジン−2−カルボキサミド(50mg、0.10mmol)およびEt3N(0.05mL、0.40mmol)を含むDCM(10mL)溶液に、TFAA(51mg、0.20mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物(14mg、収率29%)を固体として得た。
1−(3−(4−(2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの合成
DMF(20mL)中の、2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(500mg,2.12mmol)、tert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(565mg,2.34mmol)、EDCI.HCl(488mg,2.54mmol)、HOBt(343mg,2.54mmol)、Et3N(428mg,4.24mmol)の混合物を室温で15時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(300mg,31%収率)。ESI−MS m/z:457.4[M−H]−.
HCl−MeOH(20mL,57mmol)中のtert−ブチル3−(4−(2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(150mg,0.33mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(130mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)−1−(4−(アゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン塩酸塩(120mg,0.30mmol)を、DCM(10mL)中のEt3N(0.2mL,1.44mmol)の混合物に添加した後、DMFを添加した(1滴)。その混合物を5分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル(27mg,0.30mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水に注ぎ込み、次いで、MeOH/DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3.H2O=50:1:0.1〜20:1:0.2)によって精製して、所望の生成物を得た(30mg,24%収率)。
N−(1’−(2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)−1,3’−ビアゼチジン−3−イル)アクリルアミドの合成
DCM(20mL)中の、N−(アゼチジン−3−イル)アクリルアミド塩酸塩(500mg,3.40mmol)、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(684mg,4.0mmol)、Et3N(343mg,3.40mmol)およびAcOH(100mg,0.167mmol)の混合物に、NaBH(OAc)3(2.16g,10.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100:1〜20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(300mg,31%収率)。
HCl−MeOH(30mL,86mmol)中のtert−ブチル3−(3−(アクリルアミド)アゼチジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(300mg,1.07mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(250mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
DMF(20mL)中の、2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(120mg,0.51mmol)、EDCI.HCl(147mg,0.77mmol)、HOBt(83mg,0.61mmol)、Et3N(154mg,1.53mmol)の混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、N−(1−(アゼチジン−3−イル)アゼチジン−3−イル)アクリルアミド塩酸塩(150mg,0.69mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3.H2O=100:10:1.5)によって精製して、所望の生成物を得た(6mg,3%収率)。
1−(2−(2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)プロパ−2−エン−1−オンの合成
DCM(20mL)中の、2,6−ジアザ−スピロ[3.4]オクタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(80mg,0.38mmol)、Et3N(0.2mL,1.44mmol)の混合物に、塩化アクリロイル(34mg,0.38mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=40:1)によって精製して、所望の生成物を得た(50mg,50%収率)。ESI−MS m/z:289.2[M+Na]+.
HCl/MeOH(10mL,29mmol)中の2,6−ジアザ−スピロ[3.4]オクタン−6−アクリロイル−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(50mg,0.19mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(40mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
DMF(10mL)中の、2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(47mg,0.2mmol)、1−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)プロパ−2−エン−1−オン(40mg,0.2mmol)、EDCI.HCl(46mg,0.24mmol)、HOBt(32mg,0.24mmol)およびEt3N(0.61mg,0.6mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(13mg,17%収率)。
1−(4−(2’−クロロ−5−ヒドロキシビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(III−25)の合成
−5℃のMeOH(35mL)中の2−アミノ−3−メトキシ安息香酸(5g,29.9mmol)の溶液に、NBS(5.59g,31.4mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(4g,54%収率)。ESI−MS m/z:244.2[M−H]−.
0℃の水(20mL)中の2−アミノ−5−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(4g,16.3mmol)の溶液に、濃HCl(7.5mL,90mmol)およびTHF(20mL)を添加した。その混合物を30分間撹拌し、次いで、NaNO2(3.16g,45.8mmol)を添加した。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで、その反応物に次亜リン酸(5.1g,76mmol,H2O中50%)を添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させることにより、所望の生成物を得た(3.2g,85%収率)。ESI−MS m/z:229.2[M−H]−.
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、3−ブロモ−5−メトキシ安息香酸(1g,4.06mmol)および2−クロロフェニルボロン酸(1.27g,8.13mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(468mg,0.40mmol)およびNa2CO3(2.15g,20.3mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、HCl水溶液(1.0M)で酸性化して、pHを3〜4に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製せずに所望の生成物を得た(800mg,75%収率)。ESI−MS m/z:361.2[M−H]−.
DCM(2mL)中のtert−ブチル4−アクリロイルピペラジン−1−カルボキシラート(260mg,1.07mmol)の溶液に、HClのMeOH溶液(10mL,28.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣を、DMF(10mL)中の、3−(2−クロロフェニル)−5−メトキシ安息香酸(280mg,1.07mmol)、HOBt(290mg,2.17mmol)、EDCI.HCl(410mg,2.17mmol)およびEt3N(324mg,3.21mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、DCMと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(200mg,52%収率)。ESI−MS m/z:385.2[M+H]+.
−78℃のDCM(15mL)中の1−(4−(2’−クロロ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(100mg,0.26mmol)の溶液に、BBr3(650mg,2.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化して、pHを7〜8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(25mg,26%収率)。
1−(4−(2’,6−ジクロロ−4−ヒドロキシビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(III−3)の合成
tert−ブチル4−(2’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(200mg,0.43mmol)をHClのMeOH溶液(2.86M,10mL)中で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をDCM(15mL)に溶解し、その混合物にトリエチルアミン(0.5mL)、塩化アクリロイル(40mg,0.43mmol)を添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、水に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(16mg,10%収率)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:419.2[M+H]+.
−60℃のDCM(15mL)中の1−(4−(2’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(200mg,0.48mmol)の溶液に、BBr3(0.6g,2.4mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、飽和NaHCO3溶液で塩基性化して、pHを8〜9に調整し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(10mg,5%収率)。
1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−N−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド(II−17)の合成
アセトニトリル(200mL)中の、4−クロロ−2−メトキシ安息香酸(10g,53.6mmol)およびNCS(35g,19.2mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(23.3g)。
DMF(100mL)中の、4,5−ジクロロ−2−メトキシ安息香酸(8.2g,37mmol)およびK2CO3(11.8g,111mmol)の混合物に、CH3I(6.3g,44mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た。
アルゴン下、−40℃のTHF(40mL)中のLiAlH4(2.42g,64mmol)の混合物に、THF(50mL)中のメチル4,5−ジクロロ−2−メトキシベンゾアート(6g,26mmol)の溶液を滴下した。その反応混合物を−5℃〜5℃で1時間撹拌した。その混合物を−20℃に冷却し、次いで、水(2mL)およびNaOH(15%)水溶液を添加した。得られた混合物を15分間撹拌した。固体を濾過し、ケークを酢酸エチルでリンスした。合わせた濾液をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(4.6g)。
室温のTHF(100mL)中の、4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(4.5g,22mmol)、イソインドリン−1,3−ジオン(9.6g,65mmol)およびPPh3(17g,65mmol)の混合物に、DIAD(13g,65mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た。
EtOH(5mL)中の2−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.8g,5mmol)の溶液に、水和ヒドラジン(1.34g,27mmol)を添加し、得られた混合物を1時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(0.8g,78%収率)。
DMF(20mL)中の、(4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)メタンアミン(0.8g,3.90mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.88g,3.84mmol)、BOP(2g,1.16mmol)およびDIEA(1.6g,2.91mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製して、所望の生成物を得た(0.987g,62%収率)。ESI−MS m/z:415.4[M−H]−.
HCl/MeOH(20mL,57.2mmol)中の4−((4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(987mg,2.37mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(5mL)で溶解した。この混合物に、NaH(85mg,3.55mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た(800mg)。
N−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド(750mg,2.37mmol)、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(607mg,3.55mmol)、AcOH(1mL)およびMeOH(5mL)の混合物を、2時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物に、NaBH3(CN)(0.74g,11.85mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、NH4Cl水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(220mg,18%収率)。ESI−MS m/z:472.3[M+H]+.
HCl/MeOH(10mL,2.86M)中のtert−ブチル3−(4−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(210mg,0.44mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。残渣をDCM(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.5mL)および塩化アクリロイル(40mg,0.43mmol)を添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、DCMと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(150mg,82%収率)。
−60℃のDCM(15mL)中の1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−N−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド(150mg,0.35mmol)の溶液に、BBr3(0.6g,2.4mmol)を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、飽和NaHCO3溶液で塩基性化して、pHを8〜9に調整し、次いで、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(34mg,24%収率)。
1−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(III−7)の合成
MeOH(50mL)中の4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシ安息香酸(2g,6.41mmol)濃硫酸(1.5mL)の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(1.85g,85%収率)を黄色油状物として得た。
1,4−ジオキサン(50mL)および水(5mL)中の、メチル4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシベンゾアート(1.8g,5.51mmol)、(2,5−ジクロロフェニル)ボロン酸(2.1g,11.03mmol)、Pd(PPh3)4(403mg,0.55mmol)、Na2CO3(1.75g,16.54mmol)の混合物を、アルゴン下で16時間、撹拌しながら還流した。その混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.6g,85%収率)。
表題化合物を、実施例36に記載の手順にしたがって3工程でメチル2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシラートから調製した。tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−4−(2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(420mg,0.79mmol)を、HClのMeOH溶液(2.85N)中において撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗残渣(crude reside)を得て、これをDMF(20mL)に溶解し、アクリル酸(57mg,0.79mmol)、BOP(421mg,0.95mmol)およびDIEA(409mg,3.17mmol)を添加した。その反応物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=60:1)によって精製して、所望の生成物を得た(92mg,24%収率)。
1−(4−(4−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(III−32)の合成
DMF(5mL)中の、4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸(800mg,4.21mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(822mg,4.42mmol)、BOP(2.2g,5.05mmol)の混合物に、DIEA(1.63g,12.63mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物(920mg,61%収率)を得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、tert−ブチル4−(4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(350mg,0.98mmol)、(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸(280mg,1.47mmol)、Pd(PPh3)4(116mg,0.1mmol)、Na2CO3(312mg,2.94mmol)の混合物を、アルゴン下で16時間、撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(273mg,59%収率)。
HCl/MeOH(20mL,57.2mmol)中のtert−ブチル4−(4−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(270mg,0.64mmol)の混合物を1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をDMF(5mL)に溶解した。この混合物に、アクリル酸(50mg,0.7mmol)、BOP(437mg,0.72mmol)およびDIEA(248mg,1.92mmol)を添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=60:1)によって精製して、所望の生成物(40mg,27%収率)を白色固体として得た。
(E)−1−(4−(2’,6−ジクロロ−4−ヒドロキシビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(III−24)の合成
室温のDMF(10mL)中の2’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(500mg,1.68mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(345mg,1.85mmol)、BOP(892mg,2.02mmol)およびDIEA(542mg,4.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(550mg,70%収率)。ESI−MS m/z:465.4[M+H]+.
HCl/MeOH(20mL,57.2mmol)中のtert−ブチル4−(2’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(550mg,1.18mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。その粗残渣をDMF(10mL)で溶解し、4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸(215mg,0.47mmol)、BOP(627mg,1.42mmol)およびDIEA(610mg,4.73mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(450mg,80%収率,2工程)。ESI−MS m/z:476.4[M+H]+.
−78℃のDCM(5mL)中の(E)−1−(4−(2’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(270mg,0.57mmol)の溶液にBBr3(1.43g,5.7mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、NaHCO3水溶液で塩基性化して、pHを7に調整し、次いで、DCMで抽出した(3×20mL)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(150mg,57%収率)。
1−(4−(2’,6−ジクロロ−4−メトキシビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(III−1)の合成
1−(3−(4−(2−(4−クロロ−5−シクロブチル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−53)の合成
0℃のDMF(3mL)中の、2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸(2.0g,5.88mmol)、tert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(1.84g,7.64mmol)、EDCI.HCl(2.26g,11.76mmol)およびHOBt(1.59g,11.76mmol)の溶液に、Et3N(3.28mL,23.52mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル=1:5の混合物で洗浄し、所望の生成物(2.24g,67%収率)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:565.4[M+H]+.
THF(15mL)中の、tert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(697mg,1.24mmol)、シクロブチル亜鉛ブロミド(4.46mL,2.23mmol,THF中0.5M)、Pd(OAc)2(56mg,0.248mmol)およびS−Phos(102mg,0.248mmol)の混合物をアルゴン下、65℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン=1:30)によって精製して、所望の生成物(596mg,98%収率)を茶色油状物として得た。ESI−MS m/z:493.5[M+H]+.
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロ−5−シクロブチル−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−(3−(4−(2−(4−クロロ−5−シクロブチル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−59)の合成
DMF(25mL)中の、tert−ブチル4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシベンゼンアミン(2g,7.07mmol)、メチル2−ブロモプロパノアート(1.17g,7.07mmol)、K2CO3(1.94g,14.14mmol)およびKI(0.235g,1.414mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、NaHCO3水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:20)によって精製して、所望の生成物(1.12g,43%収率)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:370.1[M+H]+.
RTのテトラヒドロフラン(20mL)と水(10mL)との混合物中のメチル2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)プロパノアート(1.12g,3.04mmol)の溶液に、LiOH.H2O(0.51g,12.16mmol)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。水相をTBMEで洗浄し、次いで、HCl水溶液(1N)で酸性化して、pHを5に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物(760mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI−MS m/z:356.1[M+H]+.
0℃のDMF(8mL)中の、2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸(760mg,2.13mmol)、tert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(669mg,2.78mmol)、EDCI.HCl(818mg,4.26mmol)、HOBt(575mg,4.26mmol)の溶液に、Et3N(861mg,8.52mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の生成物(673mg,55%収率)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:579.4[M+H]+.
THF(10mL)中の、tert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(673mg,1.162mmol)、シクロブチル亜鉛ブロミド(5.11mL,2.556mmol,THF中0.5M)、Pd(Oac)2(52mg,0.23mmol)、S−Phos(95mg,0.23mmol)の混合物をアルゴン下、65℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の生成物(565mg,96%収率)を淡黄色固体として得た。ESI−MS m/z:507.6[M+H]+.
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−シクロブチル−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートから調製した。
TERT−ブチル4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの合成
0℃のDCM(200mL)中の、1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オール(20.0g,83.68mmol)およびEt3N(12.68g,125.52mmol)の混合物にMsCl(11.447mg,100.41mmol)を分割して添加し、得られた溶液をRTで1時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(26.526g,100%収率)。
CH3CN(200mL)中の、1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イルメタンスルホナート(26.53g,83.68mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(18.68g,100.41mmol)およびK2CO3(23.09g,163.36mmol)の混合物を80℃で16時間撹拌した。その反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(25.5g,80%収率)。
MeOH(100mL)中の、tert−ブチル4−(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(10.0g,24.57mmol)および10%Pd/C(2.5g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で48時間撹拌した。その反応混合物をRTに冷却し、濾過した。その濾液を希釈し、真空中で濃縮して、所望の粗生成物(6.7g)を無色油状物として得た。
0℃のDCM(100mL)中の、tert−ブチル4−(アゼチジ−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(6.7g,27.80mmol)およびEt3N(8.43g,83.40mmol)の混合物を、塩化アクリロイル(3.77g,41.7mmol)を分割して添加し、得られた溶液をRTで1時間撹拌した。その反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して所望の生成物を得た(3.6g,49.66%収率,2工程)。
1−アクリロイル−4−(4’,6−ジクロロ−4−ヒドロキシビフェニルカルボニル)ピペラジン−2−カルボニトリル(III−37)の合成
ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル3−シアノピペラジン−1−カルボキシラート(200mg,0.95mmol)の混合物に、CF3COOH(2mL)を添加し、得られたものをRTで1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。
0℃のジクロロメタン(10mL)中の、4’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(309mg,1.04mmol)、EDCI(272mg,1.43mmol)、HOBt(195mg,1.43mmol)、Et3N(288mg,2.85mmol)の混合物に、ピペラジン−2−カルボニトリルを0℃において添加し、得られた混合物をRTで8時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(225mg,61%収率)。ESI−MS m/z:444.3[M+H]+.
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって2工程で4−(4’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−2−カルボニトリルから調製した。
1−(3−(4−(3−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−58)の合成
DMSO(200mL)中の2,4−ジクロロ−1−ニトロベンゼン(100g,0.52mol)の溶液に、水(42mL)中のNaOH(41.6g,1.04mol)の水溶液を添加し、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ込み、次いで、HCl水溶液(1M)で酸性化して、pHを3〜4に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を次の工程で直接使用した(80g,88%収率)。
0℃の6N HCl(60mL,360mmol)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシアニリン(3g,12.7mmol)の混合物に、水(20mL)中のNaNO2(963mg,13.9mmol)の溶液を、内部温度を約0℃で維持しながら滴下した。KI(10.5g,63.4mmol)およびCuI(4.8g,25.4mmol)を水(20mL)に溶解し、その撹拌反応混合物に添加した。その反応物を5℃で2時間維持した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、Na2SO3(aq,10%)およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:100)によって精製して、所望の生成物を得た(3.2g,73%収率)。
DMF(50mL)中の、1−ブロモ−2−クロロ−5−ヨード−4−メトキシベンゼン(3.2g,9.2mmol)、プロパ−2−エン−1−オール(1.3g,23.0mmol)、Pd(OAc)2(206mg,0.9mmol)、TBAC(2.56g,9.2mmol)、NaHCO3(2.3g,27.6mmol)の混合物をアルゴン下、60℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:20)によって精製して、所望の生成物を得た(860mg,34%収率)。
アセトン(20mL)中のJones試薬(3mL,5.4mmol,2.8M)の撹拌溶液に、3−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)プロパナール(860mg,3.1mmol)を添加した。その反応物をRTで12時間撹拌し、イソプロピルアルコールでクエンチし、次いで、10分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の生成物を得た(358mg,38%収率)。ESI−MS m/z:291.1[M+H]−.
RTのDMF(30mL)中の3−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)プロパン酸(350mg,1.2mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(317mg,1.3mmol)、BOP(731mg,1.4mmol)およびDIEA(461mg,3.6mmol)を添加し、その混合物をRTで1時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(285mg,46%収率)。
トルエン(10mL)および水(1mL)中の、tert−ブチル3−(4−(3−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(280mg,0.54mmol)、シクロプロピルボロン酸(185mg,2.2mmol)、K3PO4.3H2O(444mg,1.9mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(30mg,0.1mmol)、Pd(OAc)2(24mg,0.11mmol)の混合物を、アルゴン下で16時間、撹拌しながら還流した。その混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=60:1)によって精製して、所望の生成物を得た(194mg,75%収率)。ESI−MS m/z:477.3[M+H]+.
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert−ブチル3−(4−(3−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−(3−(4−(2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−64)の合成
RTの、メチル5−アミノ−2−クロロ−4−メトキシベンゾアート(3.6g,16.7mmol)、Et3N(6.7g,66.8mmol)およびDCM(100mL)の混合物に、塩化アセチル(1.57g,20.1mmol)を滴下し、得られた混合物を12時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の生成物を得た(2.7g,63%収率)。
アルゴン下、−40℃のTHF(40mL)中のメチル5−アセトアミド−2−クロロ−4−メトキシベンゾアート(2.7g,11.1mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(21mL,21mmol,エーテル中1M)を、内部温度を−40℃で維持しながら、滴下した。次いで、その混合物をRTに加温し、2時間撹拌した。その反応混合物を氷冷NH4Cl(10%)溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(2.3g,80%収率)。
−5℃のDCM(20mL)中のN−(4−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メトキシフェニル)アセトアミド(3.2g,12.4mmol)の溶液に、SOCl2(3.7g,37.25mmol)を滴下した。その混合物をRTに加温し、次いで、2時間にわたって撹拌しながら還流した。その反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=3:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.9g,64%収率)。
0℃のトルエン(20mL)中のN−(4−クロロ−2−メトキシ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)アセトアミド(1.0g,4.17mmol)の溶液に、CH2I2(5.6g,20.86mmol)およびEt2Zn(41.7mL,41.7mmol,ヘキサン中1.0M)を添加した。その混合物を0℃で30分間維持し、次いで、RTで16時間撹拌した。その反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、15分間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、トルエンを除去し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た(820mg,77%収率)。
N−(4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)アセトアミド(820mg,3.23mmol)、KOH(1.8g,32.3mmol)、エタノール(40mL)および水(20mL)の混合物を、12時間にわたって撹拌しながら還流した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(460mg,67%収率)。ESI−MS m/z:212.4[M+H]+.
RTのMeOH(20mL)中の4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)アニリン(450mg,2.13mmol)の溶液に、AcOH(3滴)およびエチルグリオキサラート(326mg,3.19mmol,トルエン中50%)を添加した。その混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、その混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(403mg,6.39mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(636mg)。ESI−MS m/z:298.2[M+H]+.
THF(15mL)および水(5mL)中のエチル2−((4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)アセタート(630mg,2.12mmol)の溶液に、LiOH.H2O(889mg,21.2mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。その混合物を20%酢酸エチル/石油エーテルで洗浄した。水層をHCl水溶液(1N)で酸性化して、pHを3〜4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(200mg,33%収率)。
RTのDMF(15mL)中の、2−((4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)酢酸(110mg,0.41mmol)およびtert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(118mg,0.49mmol)の溶液に、BOP(217mg,0.49mmol)およびDIEA(159mg,1.23mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(192mg,95%収率)。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−(4−(2−クロロ−5−ヒドロキシビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(III−42)の合成
0℃の水(10mL)中の4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(5g,24.8mmol)の撹拌溶液に、濃硫酸(50mL)を添加した。次いで、水(10mL)中のNaNO2(1.9g,27.3mmol)の溶液を、内部温度を約0℃で維持しながら滴下した。KI(4.5g,27.3mmol)およびI2(3.5g,13.64mmol)を水に溶解し、その撹拌反応混合物に滴下した。その反応物を5℃で2時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、Na2SO3(aq,10%)およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(1.55g,19%収率)。ESI−MS m/z:311.1[M+H]+.
RTのDMF(30mL)中の5−クロロ−4−ヨード−2−メトキシ安息香酸(1.55g,4.9mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.02g,5.5mmol)、BOP(2.63g,25.9mmol)およびDIEA(1.92g,14.9mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.96g,76%収率)。
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、tert−ブチル4−(5−クロロ−4−ヨード−2−メトキシベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(300mg,0.56mmol)、フェニルボロン酸(82mg,0.67mmol)、Pd(PPh3)4(129mg,0.1mmol)、Na2CO3(180mg,1.68mmol)の混合物を、16時間にわたってアルゴン下で撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(219mg,80%収率)。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert−ブチル−4−(2−クロロ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−(3−(4−(2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−イソプロピルフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−50)の合成
DME(10mL)および水(3mL)中の、4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシベンゼンアミン(1.0g,3.53mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(889mg,5.29mmol)、Pd(PPh3)4(363mg,0.353mmol)、Na2CO3(1.12g,10.6mmol)の混合物を、6時間にわたってアルゴン下で撹拌しながら還流した。その反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5%石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物(173mg,25%収率)をオフホワイトの固体として得た。ESI−MS m/z:198.5[M+H]+.
MeOH(5mL)中の、4−クロロ−2−メトキシ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼンアミン(160mg,0.81mmol)、ラネーNi(20mg)の混合物をH2(1atm)雰囲気下、RTで8時間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(150mg,93%収率)。
表題化合物を、実施例45に記載の手順にしたがって3工程で4−クロロ−5−イソプロピル−2−メトキシベンゼンアミンから調製した。
HCl/MeOH(2.86M,5mL)中のtert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(102mg,0.212mmol)の混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、その粗生成物をRTのDMF(5mL)に溶解し、アクリル酸(17mg,0.233mmol)、BOP(113mg,0.254mmol)およびDIEA(82mg,0.636mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(77mg,85%収率,2工程)。ESI−MS m/z:435.4[M+H]+.
−60℃のDCM(15mL)中の1−(3−(4−(2−(4−クロロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(77mg,0.18mmol)の溶液に、BBr3(443mg,1.8mmol)を滴下し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を−60℃に冷却し、MeOHを滴下し、次いで、Et3Nで塩基性化して、pHを8〜9に調整した。その混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(25mg,33%収率)。
1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−4−(2−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−2−カルボキサミド(II−51)の合成
アルゴン下、RTのTHF(10mL)中の2−アミノ−5−クロロ−4−ヨードフェノール(500mg,1.9mmol)、PdCl2(dppf)(136mg,0.19mmol)の混合物に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(16mL,11.4mmol,THF中0.7M)を添加し、その混合物を15時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物をRTに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン類)によって精製して、所望の生成物(220mg,63%収率)を茶色固体として得た。
RTのMeOH(20mL)中の2−アミノ−5−クロロ−4−シクロプロピルフェノール(200mg,1.01mmol)の溶液に、AcOH(3滴)およびエチルグリオキサラート(416mg,2.02mmol,トルエン中50%)を添加した。その混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、その混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(190mg,3.03mmol)を添加した。得られた混合物を40℃で15時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10〜20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(290mg,100%収率)を固体として得た。
RTのテトラヒドロフランと水との4:1混合物(30mL)中のエチル2−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセタート(290mg,0.89mmol)の溶液に、LiOH.H2O(226mg,5.34mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。その混合物をHCl水溶液(1N)で酸性化して、pHを3〜5に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た(100mg,47%収率)。
CH3CN(40mL)中の、1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イルメタンスルホナート(2.69g,8.5mmol)、K2CO3(1.76g,12.8mmol)、tert−ブチル3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシラート(1.95g,8.5mmol)の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(2.08g,54%収率)。
MeOH(25mL)中の、4−クロロ−2−メトキシ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼンアミン(1g,2.22mmol)、Pd/C(300mg)の混合物をH2(1 atm)雰囲気下の50℃で12時間撹拌した。その混合物を冷却し、濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(640mg,100%収率)。
0℃のDCM(10mL)中の、tert−ブチル4−(アゼチジン−3−イル)−3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシラート(640mg,2.22mmol)およびEt3N(463mg,4.58mmol)の溶液に、塩化アクリロイル(248mg,2.74mmol)を滴下し、得られた混合物をRTで1.5時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(350mg,47%収率)。
HCl/MeOH(2.86M,10mL)中のtert−ブチル4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシラート(120mg,0.35mmol)の混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。それを0℃のDMF(5mL)に溶解し、2−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(31mg,0.427mmol)、BOP(206mg,0.466mmol)およびK2CO3(150mg,1.164mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(126mg,75%収率,2工程)。
1−(3−(4−(2−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−54)の合成
CH3CN(40mL)中の、1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イルメタンスルホナート(2.4g,7.56mmol)、tert−ブチルメチルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート(1.85g,7.56mmol)、K2CO3(1.6g,11.34mmol)の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10%石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物を得た(1.85g,51%収率)。
アルゴン下、−40℃のTHF(40mL)中のLiAlH4(500mg,13.5mmol)の混合物に、THF(10mL)中の1−tert−ブチル3−メチル4−(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1,3−ジカルボキシラート(1.8g,3.87mmol)の溶液を滴下した。その反応混合物を−5℃〜5℃で1時間撹拌し、−20℃に冷却した。次いで、水(2mL)およびNaOH(15%)水溶液を添加した。得られた混合物を15分間撹拌した。固体を濾過し、ケークを酢酸エチルでリンスした。合わせた濾液をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を得た(1.6g,94%収率)。
表題化合物を、実施例47に記載の手順にしたがって4工程で4−(2−(4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−2−カルボニトリルから調製した。
1−(3−(4−(2−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−61)の合成
RTのDCM(15mL)中の5,6−ジクロロ−1H−インドール(1.0g,5.37mmol)、Cu(OTf)2(194mg,0.537mmol)の混合物に、エチル2−ジアゾアセタート(918mg,8.05mmol)を滴下した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、水でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をPrep−HPLCによって精製して、所望の生成物(120mg,8.2%収率)を淡黄色固体として得た。ESI−MS m/z:272.1[M+H]+.
THF(3mL)およびH2O(1mL)中の、エチル2−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)アセタート(120mg,0.44mmol)、LiOH(90mg,2.20mmol)の混合物をRTで16時間撹拌した。その溶液を水に注ぎ込み、1N HClでpHを3〜4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(90mg,84.5%収率)を黄色固体として得た。
0℃のDMF(3mL)中の、2−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸(90mg,0.372mmol)、1−(3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(87mg,0.446mmol)、EDCI.HCl(107mg,0.558mmol)、HOBt(75mg,0.558mmol)の混合物に、Et3N(112mg,1.11mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=30:1)によって精製して、所望の生成物(12mg,7.66%収率)をオフホワイトの固体として得た。
1−(3−(4−(2−(5−クロロ−4−エチル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−52)の合成
表題化合物を、実施例43に記載の手順にしたがって3工程で4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシベンゼンアミンから調製した。
RTのDMF(10mL)中の、tert−ブチル3−(4−(2−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(100mg,0.193mmol)、Pd(dppf)2Cl2(29mg,0.04mmol)およびK2CO3(55mg,0.386mmol)の混合物に、Et2Zn(0.8mL,0.8mmol,ヘキサン中1.0M)を添加した。得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、粗生成物を得た(100mg)。ESI−MS m/z:467.5[M+1]+.
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert−ブチル3−(4−(2−(5−クロロ−4−エチル−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−(3−(4−(2−(4−クロロ−5−エチル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−55)の合成
表題化合物を、実施例52に記載の手順にしたがって1工程でtert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−エチル−2−メトキシフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−(3−(4−(2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−57)の合成
0℃のMeOH(50mL)中の2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド(6.0g,29mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(4.45g,117mmol)を分割して添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た(5.0g,78.4%収率)。
0℃のジクロロメタン(50mL)中の(2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロフェニル)メタノール(5.0g,23mmol)の溶液に、トリブロモホスフィン(3.08g,11.5mmol)を分割して添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た(3.5g,54.2%収率)。
NMP(20mL)中の、(2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロフェニル)メタノール(3.5g,12.5mmol)、メチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセタート(4.8g,25mmol)、ヨウ化銅(617mg,3.25mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で24時間撹拌した。RTに冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=100:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.2g,36.4%収率)。
EtOH(20mL)中の、1−クロロ−5−メトキシ−4−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼン(1.2g,4.51mmol)、塩化スズ(II)二水和物(dehydrate)(5.0g,22.5mmol)の混合物を2時間にわたって撹拌しながら還流した。RTに冷却した後、その反応混合物に飽和NaHCO3溶液を添加してpHを7〜8に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(900mg,85%収率)。
表題化合物を、実施例48に記載の手順にしたがって6工程で4−クロロ−2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)アニリンから調製した。
(E)−1−(4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(II−62)の合成
トルエン(62.5mL)およびH2O(3mL)中の、4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシアニリン(5.0g,17.6mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.8g,21.1mmol)、Pd(OAc)2(314mg,1.4mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(500mg,17.6mmol)、K3PO4.3H2O(16.4g,61.6mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た(3.1g,88.5%収率)。ESI−MS m/z:198.2[M+H]+.
0℃の、4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシアニリン(2.2g,11.05mmol)、濃HCl(12mL)および水(12mL)の混合物に、水(2.5mL)中の硝酸ナトリウム(762.8mg,11.05mmol)の溶液を滴下した。0℃で15分間撹拌した後、水(5mL)中のKI(1.83g,11.05mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物をRTで4時間撹拌し、水(20mL)に注ぎ込み、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(0〜10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(680mg,20%収率)を固体として得た。
DMF(7mL)中の、1−クロロ−2−シクロプロピル−4−ヨード−5−メトキシベンゼン(300mg,0.974mmol)、tert−ブチル3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(431mg,1.46mmol)、Pd(OAc)2(54.6mg,0.243mmol)、酢酸ナトリウム(239mg,2.92mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(539mg,1.95mmol)の混合物を100℃で24時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲル(ジクロロメタン/メタノール=40:1)によって精製して、所望の生成物を得た(350mg,84%収率)。ESI−MS m/z:476.2[M+H]+.
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程で(E)−1−(4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オンから調製した。
1−(3−(4−(2−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシフェニルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−65)の合成
NMP(8mL)中の、1−クロロ−2−シクロプロピル−4−ヨード−5−メトキシベンゼン(380mg,1.23mmol)、Pd2(dba)3(56mg,0.061mmol)、メチル2−メルカプトアセタート(196mg,1.85mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(136mg,0.246mmol)、Et3N(372mg,3.69mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で24時間撹拌した。RTに冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(340mg,92%収率)。
表題化合物を、実施例43に記載の手順にしたがって4工程でメチル2−((4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシフェニル)チオ)アセタートから調製した。
(S)−1−(3−(4−(2−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−67)の合成
DMF(10mL)中の、1−ブロモ−2−クロロ−5−ヨード−4−メトキシベンゼン(3g,8.64mmol)、(S)−2−アミノプロパン酸(769mg,8.64mmol)、CuI(164mg,0.864mmol)、2−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン(366mg,1.73mmol)、K3PO4.3H2O(4.6g,17.28mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、その溶液にH2OおよびEt2Oを添加した。得られた溶液を2相に分配し、水相を分離し、有機層を5%NaOHで抽出した。合わせた水相を20%HClでpH4に調整し、次いで、Et2Oで抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(1.7g,64%収率)。ESI−MS m/z:306.1[M+H]−
0℃のDMF(20mL)中の、(S)−2−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸(1.6g,5.21mmol)、tert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(1.88g,7.82mmol)、EDCI.HCl(2.0g,10.42mmol)、HOBt(1.41g,10.42mmol)の溶液に、Et3N(1.58g,15.63mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:50)によって精製して、所望の生成物を得た(2.1g,76%収率)。ESI−MS m/z:531.3[M+H]+.
DMF(10mL)およびH2O(0.5mL)中の、(S)−tert−ブチル3−(4−(2−((5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(700mg,1.32mmol)、シクロプロピルボロン酸(114mg,1.32mmol)、Pd(OAc)2(15mg,0.066mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(37mg,0.132mmol)、K3PO4.3H2O(974mg,4.62mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:100)によって精製して、所望の生成物を得た(400mg,62%)。ESI−MS m/z:493.2[M+H]+.
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程で(S)−tert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートから調製した。
(S)−1−(3−(4−(2−(4−クロロ−5−エチル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−69)の合成
RTのTHF(20mL)中の、(S)−tert−ブチル3−(4−(2−((5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(400mg,0.75mmol)、PdCl2(dppf)(95mg,0.13mmol)の溶液に、Et2Zn(2.86mL,2.86mmol,ヘキサン中1.0M)を添加した。得られた混合物をアルゴン下、80℃で4時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:80)によって精製して、所望の生成物を得た(250mg,69%収率)。ESI−MS m/z:481.2[M+H]+.
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程で(S)−tert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−エチル−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートから調製した。
1−(3−(4−(2−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)−2−メチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−60)の合成
表題化合物を、実施例41に記載の手順にしたがって3工程でtert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。
MeOH/HCl(20mL,2.9M)中のtert−ブチル4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(62mg,0.199mmol)の混合物を、RTで1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た(59mg)。その粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
−10℃の乾燥THF(30mL)中の、2−((4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニル)アミノ)酢酸(30mg,0.124mmol)およびNMM(50mg,0.496mmol)の混合物に、クロロギ酸エチル(15mg,0.136mmol)を添加し、得られた混合物を−10℃で45分間撹拌した。次いで、それに1−(3−(2−メチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン塩酸塩(37mg,0.149mmol)、Et3N(50mg,0.496mmol)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を添加した。得られた混合物をRTで30分間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=40:1)によって精製して、所望の生成物(10mg,18.6%収率)を白色固体として得た。
2−(2−(4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチルアミノ)−5−クロロ−4−シクロプロピルベンゾニトリル(II−71)の合成
0℃のTHF(20mL)中の、4−ブロモ−5−クロロ−2−ニトロ安息香酸(1.3g,4.63mmol)、Et3N(1.4g,13.9mmol)の混合物に、クロロギ酸エチル(1.5g,13.9mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、NH3.H2O(4mL)を添加し、0.5時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(900mg)。
70℃のAcOH(20mL)および水(5mL)中の4−ブロモ−5−クロロ−2−ニトロベンズアミド(900mg,3.2mmol)の溶液に、Fe粉末(900mg,16.1mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、氷水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾別し、水でリンスした。この粗生成物を酢酸エチルで溶解し、濾過した。その濾液を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(770mg,97%収率)。ESI−MS m/z:250.1[M+H]+.
表題化合物を、実施例44に記載の手順にしたがって3工程で2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロベンズアミドから調製した。ESI−MS m/z:532.5[M+H]+.
トルエン(10mL)および水(2mL)中の、tert−ブチル3−(4−(2−((5−ブロモ−2−カルバモイル−4−クロロフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(350mg,0.66mmol)およびシクロプロピルボロン酸(226mg,2.64mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(15mg,0.07mmol)、PCy3(37mg,0.132mmol)およびK3PO4(487mg,2.31mmol)を添加した。その混合物を80℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1〜5%メタノール/ジクロロエタン)によって精製して、所望の生成物(150mg,46%収率)を固体として得た。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって2工程でtert−ブチル3−(4−(2−((2−カルバモイル−4−クロロ−5−シクロプロピルフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートから調製した。ESI−MS m/z:446.4[M+H]+.
RTのDCM(10mL)中の、2−((2−(4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)−5−クロロ−4−シクロプロピルベンズアミド(30mg,0.067mmol)およびEt3N(41mg,0.404mmol)の混合物に、無水トリフルオロ酢酸(56mg,0.268mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ込み、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1〜4%メタノール/ジクロロエタン)によって精製して、所望の生成物を得た(20mg,72%収率)。
1−(3−(4−(2−(4−クロロ−5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(II−56)の合成
THF(50mL)中のホスホニウム塩(2.05g,5mmol)の懸濁液に、t−BuOK(0.84g,7.5mmol)を添加した。その混合物は黄色を呈し、それをRTで1時間撹拌し続けた。その混合物に2−クロロ−4−メトキシベンズアルデヒド(0.85g,5mmol)を添加した。その混合物を24時間撹拌し、飽和NaHCO3で希釈し、次いで、ヘキサンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をIsolera One(100%ヘキサン類)によって精製して、所望の生成物を得た(0.45g,53%収率)。
乾燥THF(4mL)中の2−クロロ−4−メトキシ−1−ビニルベンゼン(290mg,1.72mmol)の溶液を脱気し、次いで、TMS−CF3およびNaIを添加した。その混合物を80℃で一晩撹拌した。TLC(100%ヘキサン)は、その反応が完了したことを示した。その混合物をヘキサン(20mL)で希釈した。無機塩を濾過によって除去した。その濾液を真空中で濃縮した。残渣をIsolera One(ヘキサン=100%)によって精製した。
Ac2O(2mL)中の2−クロロ−1−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メトキシベンゼン(328mg,1.5mmol)の溶液に、0℃でHNO3(10滴)を添加した。その混合物を0℃〜rtで撹拌した。Ac2Oを真空中で除去した。残渣をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣をIsolera One(EtOAc/ヘキサン=0〜15%)によって精製して、所望の生成物を得た。
上記で得られた1−クロロ−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−5−メトキシ−4−ニトロベンゼンを10mLのAcOH/i−PrOH(1:5)の共溶媒に溶解した。その混合物にZn末を添加した。その混合物を60℃で30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をDCMで希釈し、無機塩を濾過によって除去した。その濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
表題化合物を、実施例44に記載の手順にしたがって6工程で4−クロロ−5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−2−メトキシアニリンから調製した。
構造(I)、(II)および(III)の化合物の生化学的アッセイ
試験化合物を、10mMのDMSO原液(Fisherカタログ番号BP−231−100)として調製した。KRAS G12C 1−169(hisタグ化タンパク質、GDP負荷)を、緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl2)で2μmに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
・最終化合物濃度を100μMにするために、化合物を5000μM(5μlの10mM化合物原液+5μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を30μMにするために、化合物を1500μM(3μlの10mM化合物原液+17μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を10μMにするために、化合物を500μM(2μlの10mM化合物原液+38μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
他のin vitro分析を以下に示す。
本発明の化合物がRas媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Rasまたは変異体Rasを発現する細胞を、白色透明底96ウェルプレート中に5,000細胞/ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約2時間付着させ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後(例えば、24時間、48時間、または72時間の細胞成長後)、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってCell Titer Glo試薬(Promega)を使用して総ATP含有量を測定することによって決定する。増殖EC50を、100μMからハーフログ間隔で減少する8点の化合物用量応答の分析によって決定する。
本明細書中に開示の化合物がRas媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Rasまたは変異体Ras(G12C、G12V、またはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処置する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRasシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるリン酸化MEKの定常状態レベルおよび/またはRaf結合の減少によって実証する。
本明細書中に開示の化合物がRas媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Rasまたは変異体Ras(G12C、G12V、またはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処置する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRasシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるG12C変異Rasタンパク質への化合物の結合率によって実証する。
本明細書中に開示の化合物がRas媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Rasまたは変異体Ras(G12C、G12V、またはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処置する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRasシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるRas複合体の下流シグナル伝達分子(例えば、Raf)への結合の減少によって実証する。
+は、5%〜25%の結合活性を示す。
++は、25%超から50%までの結合活性を示す。
+++は、50%超から75%までの結合活性を示す。
++++は、75%超の結合活性を示す。
+は、5%〜15%の結合活性を示す。
++は、15%超から25%までの結合活性を示す。
+++は、25%超から50%までの結合活性を示す。
++++は、50%超の結合活性を示す。
+は、5%〜20%の結合活性を示す。
++は、20%超の結合活性を示す。
+は、5%〜10%の結合活性を示す。
++は、10%超から20%までの結合活性を示す。
+++は、20%超から30%までの結合活性を示す。
++++は、30%超の結合活性を示す。
+は、5%〜20%の結合活性を示す。
++は、20%超の結合活性を示す。
Claims (49)
- KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんの処置方法であって、該方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ(PI3K)インヒビター、インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビター、Janusキナーゼ(JAK)インヒビター、Metキナーゼ(MET)インヒビター、SRCファミリーキナーゼ(SFK)インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)インヒビター、ラパマイシンの機構的標的(mTOR)インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤またはタキサンである、請求項1に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 前記上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビターが、エルロチニブ、アファチニブまたはイレッサである、請求項3に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ(PI3K)インヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 前記ホスファチジルイノシトールキナーゼ(PI3K)インヒビターが、GDC0941、MLN1117、BYL719(アルペリシブ)またはBKM120(ブパルリシブ(Buparlisib))である、請求項5に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、CYT387、GLPG0634、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブおよびTG101348から選択されるJanusキナーゼ(JAK)インヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、クリゾチニブ、チバンチニブ、AMG337、カボザンチニブ、フォレチニブ、およびMETに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブから選択されるMETキナーゼインヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 前記インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビターが、NVP−AEW541である、請求項9に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 前記非受容体型チロシンキナーゼインヒビターが、SFKインヒビターである、請求項9に記載の方法。
- 前記SFKインヒビターが、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ(saracatinib)またはボスチニブである、請求項12に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 前記マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビターが、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、PD0325901またはRO5126766である、請求項14に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、タンパク質キナーゼインヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 前記タンパク質キナーゼインヒビターが、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである、請求項14に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、トポイソメラーゼインヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 前記トポイソメラーゼインヒビターが、イリノテカンである、請求項18に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、タキサンである、請求項1に記載の方法。
- 前記タキサンが、タキソールまたはドセタキセルである、請求項20に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、mTORインヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 前記mTORインヒビターが、ラパマイシンまたはMLN0128である、請求項22に記載の方法。
- 前記化合物が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質に選択的に結合する、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質に不可逆的に結合する、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質に共有結合的に結合する、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステインと共有結合を形成する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、
(a)KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質のスイッチ2結合ポケットに特異的に結合することができる部分;および
(b)該KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステインと共有結合を形成することができる求電子部分
を含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、以下の構造(I):
Aは、CR1、CR2b、NR7またはSであり;
Bは、結合、CR1またはCR2cであり、
G1およびG2は、各々独立して、NまたはCHであり;
W、XおよびYは、各々独立して、N、NR5またはCR6であり;
Zは、結合、NまたはCR6aであるか、またはYがC=Oである場合、ZはNHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり;
R2a、R2bおよびR2Cは、各々独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR3aおよびR3bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR4aおよびR4bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキルまたはL1への結合であり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはL1への結合であり;
R6aは、H、アルキルまたはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
m1およびm2は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、W、X、YもしくはZのうちの少なくとも1つは、CR6であり、R6はL1への結合であるか、またはW、XもしくはYのうちの少なくとも1つは、NR5であり、R5はL1への結合である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する、
請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、以下の構造(II):
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R30aおよびR30bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR30aおよびR30bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR30aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R30bは、R31bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R31aおよびR31bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR31aおよびR31bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR31aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R31bは、R30bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR32aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR33aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
L1は、カルボニル、−NHC(=O)−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
G1、G2、G3およびG4は、各々独立して、NまたはCRであり、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1〜C6アルキルであり;
n1、n2、n3およびn4は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、以下の構造(III):
Aは、CR37b、NまたはNR38aであり;
Bは、CR37c、N、NR38bまたはSであり、
Cは、CR37d、N、NR38cまたはSであり、
G3およびG4は、各々独立して、NまたはCRであり、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1〜C6アルキルであり;
L1aは、結合、−NH−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
L2は、結合またはアルキレンであり;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR32aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR33aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eは、各々独立して、H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、C1〜C6アルコキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
R38a、R38bおよびR38cは、各々独立して、H、C1〜C6アルキルまたはアリールであり;
n3およびn4は、各々独立して、1、2または3であり、
mは、0または1であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。 - 前記求電子部分が、以下の構造:
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CNまたはC1〜C6アルキルであり;
R9およびR10は、各々独立して、H、シアノ、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはR9およびR10は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する)を有する、
請求項28〜31のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、表1、2または3のいずれか1つからの化合物である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、以下の構造:
- 前記化合物および前記さらなる治療薬が、共投与される、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物および前記さらなる治療薬が、別々に投与される、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導する方法であって、該方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
- 前記さらなる治療薬が、請求項2〜23のいずれか1項に定義されたとおりである、請求項38に記載の方法。
- 前記化合物が、請求項24〜34のいずれか1項に定義されたとおりである、請求項38または39のいずれか1項に記載の方法。
- KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんを有する被験体において腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
- 前記さらなる治療薬が、請求項2〜23のいずれか1項に定義されたとおりである、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、請求項24〜34のいずれか1項に定義されたとおりである、請求項37または38のいずれか1項に記載の方法。
- KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、薬学的組成物。
- 前記さらなる治療薬が、請求項2〜23のいずれか1項に定義されたとおりである、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、請求項24〜34のいずれか1項に定義されたとおりである、請求項44または45のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびに該化合物および該さらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含む、キット。
- 前記さらなる治療薬が、請求項2〜23のいずれか1項に定義されたとおりである、請求項47に記載のキット。
- 前記化合物が、請求項24〜34のいずれか1項に定義されたとおりである、請求項47または48のいずれか1項に記載のキット。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022142265A JP2022168089A (ja) | 2014-09-18 | 2022-09-07 | がんの処置のための併用療法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462052332P | 2014-09-18 | 2014-09-18 | |
US62/052,332 | 2014-09-18 | ||
US201562195633P | 2015-07-22 | 2015-07-22 | |
US62/195,633 | 2015-07-22 | ||
PCT/US2015/051030 WO2016044772A1 (en) | 2014-09-18 | 2015-09-18 | Combination therapies for treatment of cancer |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022142265A Division JP2022168089A (ja) | 2014-09-18 | 2022-09-07 | がんの処置のための併用療法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017528488A true JP2017528488A (ja) | 2017-09-28 |
JP2017528488A5 JP2017528488A5 (ja) | 2018-11-01 |
Family
ID=54207823
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017515060A Withdrawn JP2017528488A (ja) | 2014-09-18 | 2015-09-18 | がんの処置のための併用療法 |
JP2022142265A Pending JP2022168089A (ja) | 2014-09-18 | 2022-09-07 | がんの処置のための併用療法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022142265A Pending JP2022168089A (ja) | 2014-09-18 | 2022-09-07 | がんの処置のための併用療法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10111874B2 (ja) |
EP (1) | EP3193851B1 (ja) |
JP (2) | JP2017528488A (ja) |
ES (1) | ES2835729T3 (ja) |
JO (1) | JO3556B1 (ja) |
TW (1) | TWI694837B (ja) |
UY (1) | UY36307A (ja) |
WO (1) | WO2016044772A1 (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018513853A (ja) * | 2015-04-10 | 2018-05-31 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 置換キナゾリン化合物およびその使用方法 |
JP2021505640A (ja) * | 2018-10-15 | 2021-02-18 | イーライ リリー アンド カンパニー | Kras g12c阻害剤 |
JP2021100960A (ja) * | 2016-12-22 | 2021-07-08 | アムジエン・インコーポレーテツド | 肺がん、膵臓がん、または大腸がんを治療するためのKRAS G12C阻害剤としての、ベンズイソチアゾール、イソチアゾロ[3,4−b]ピリジン、キナゾリン、フタラジン、ピリド[2,3−d]ピリダジンおよびピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体 |
JP2021521194A (ja) * | 2018-05-04 | 2021-08-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP2021532061A (ja) * | 2018-05-08 | 2021-11-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 四環式ヘテロアリール化合物 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
Families Citing this family (107)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
EP3126520B1 (en) * | 2014-04-04 | 2021-06-09 | Amgen, Inc. | Amg-337 for use in the treatment of cancers having a met amplification |
JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
EP3197870B1 (en) | 2014-09-25 | 2020-08-19 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
ES2856880T3 (es) | 2015-04-15 | 2021-09-28 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos |
AU2016295594B2 (en) * | 2015-07-21 | 2020-04-16 | Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. | Fused ring pyrimidine compound, intermediate, and preparation method, composition and use thereof |
US10144724B2 (en) * | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
EP3356349A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356347A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356351A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058902A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
EP3162875B1 (en) * | 2015-10-30 | 2018-05-23 | Merck Patent GmbH | Polymerisable compounds and the use thereof in liquid-crystal displays |
AU2016355433C1 (en) | 2015-11-16 | 2021-12-16 | Araxes Pharma Llc | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
CA3008171A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | SHY Therapeutics LLC | Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease |
WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
ES2863873T3 (es) | 2016-05-18 | 2021-10-11 | Mirati Therapeutics Inc | Inhibidores de KRAS G12C |
US10864280B2 (en) | 2016-06-09 | 2020-12-15 | Der-Yang Tien | Nanodroplet compositions for the efficient delivery of anti-cancer agents |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
EP3519402A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
JP2019534260A (ja) | 2016-10-07 | 2019-11-28 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Rasの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法 |
EP3558979B1 (en) | 2016-12-22 | 2021-02-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors |
JP7300394B2 (ja) | 2017-01-17 | 2023-06-29 | ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー | 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害 |
US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
WO2018140514A1 (en) * | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
CN110382482A (zh) | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法 |
EP3573954A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
BR112019024674A2 (pt) * | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
TW201906832A (zh) * | 2017-05-25 | 2019-02-16 | 美商亞瑞克西斯製藥公司 | 用於癌症治療之化合物及其使用方法 |
US11639346B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-05-02 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS |
CA3066939A1 (en) | 2017-06-21 | 2018-12-27 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
TWI731264B (zh) | 2017-09-08 | 2021-06-21 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑以及其使用方法 |
US10689377B2 (en) | 2017-11-15 | 2020-06-23 | Mirati Therapeutics, Inc. | KRas G12C inhibitors |
US10647715B2 (en) | 2017-11-15 | 2020-05-12 | Mirati Therapeutics, Inc. | KRas G12C inhibitors |
AR114164A1 (es) | 2017-12-21 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim Int | Piridopirimidinonas sustituidas con bencilamino y derivados como inhibidores de sos1 |
GB201801128D0 (en) * | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
GB201801130D0 (en) * | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
CA3099118A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
WO2019217307A1 (en) | 2018-05-07 | 2019-11-14 | Mirati Therapeutics, Inc. | Kras g12c inhibitors |
MA52564A (fr) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
JP7360396B2 (ja) | 2018-06-01 | 2023-10-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤及び同一物の使用方法 |
US11285156B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors |
KR102495687B1 (ko) | 2018-08-16 | 2023-02-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 융합 고리 화합물 |
KR20210075981A (ko) * | 2018-09-10 | 2021-06-23 | 미라티 테라퓨틱스, 인크. | 병용 요법 |
AU2019338207A1 (en) * | 2018-09-10 | 2021-04-29 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies |
WO2020055760A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies |
WO2020055755A1 (en) * | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies |
WO2020055758A1 (en) * | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies |
JP6941241B2 (ja) * | 2018-11-09 | 2021-09-29 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 縮合環化合物 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
MA55136A (fr) | 2018-11-19 | 2022-02-23 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
EA202190630A1 (ru) | 2018-12-05 | 2021-10-11 | Мирати Терапьютикс, Инк. | Способы комбинированной терапии |
EP3908283A4 (en) | 2019-01-10 | 2022-10-12 | Mirati Therapeutics, Inc. | KRAS G12C INHIBITORS |
WO2020156285A1 (zh) * | 2019-01-29 | 2020-08-06 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种苯并吡啶酮杂环化合物及其用途 |
CN111187835B (zh) * | 2019-02-02 | 2023-03-31 | 中国科学院上海营养与健康研究所 | 胰腺癌的靶点erbb2及其在诊断和治疗中的应用 |
EP4249000A3 (en) | 2019-02-12 | 2023-12-27 | Novartis AG | Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor |
SG11202110742TA (en) | 2019-04-02 | 2021-10-28 | Aligos Therapeutics Inc | Compounds targeting prmt5 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CN114096544A (zh) * | 2019-05-20 | 2022-02-25 | 加州理工学院 | Kras g12c抑制剂及其用途 |
WO2020234103A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of kras inhibitors |
JP7092935B2 (ja) | 2019-05-21 | 2022-06-28 | アムジエン・インコーポレーテツド | 固体形態 |
CN112552294B (zh) * | 2019-09-10 | 2023-12-19 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
CN113396147A (zh) * | 2019-05-31 | 2021-09-14 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 芳香杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
CN112047948B (zh) * | 2019-06-06 | 2022-08-16 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Kras突变体抑制剂 |
CN112300194B (zh) * | 2019-07-30 | 2022-01-14 | 上海凌达生物医药有限公司 | 一类稠环吡啶酮类化合物、制备方法和用途 |
US11453683B1 (en) * | 2019-08-29 | 2022-09-27 | Mirati Therapeutics, Inc. | KRas G12D inhibitors |
CN114728968A (zh) * | 2019-09-20 | 2022-07-08 | 上海济煜医药科技有限公司 | 稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用 |
JP2022548791A (ja) | 2019-09-24 | 2022-11-21 | ミラティ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 組み合わせ療法 |
CN112778284B (zh) * | 2019-11-01 | 2022-04-05 | 四川海思科制药有限公司 | 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用 |
JP2023500328A (ja) | 2019-11-08 | 2023-01-05 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 |
CN110698378B (zh) * | 2019-11-19 | 2021-03-19 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 2-(羟基-(甲基环丙基)苯基氨基)-1-哌嗪基乙酮衍生物的制备方法 |
KR20220133866A (ko) * | 2019-11-27 | 2022-10-05 | 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. | 디아릴 매크로시클릭 화합물을 수반하는 병용 요법 |
JP2023505100A (ja) * | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
BR112022010277A2 (pt) * | 2019-11-27 | 2022-10-11 | Turning Point Therapeutics Inc | Terapia combinada que envolve compostos macrocíclicos de diarila |
CN115210238A (zh) * | 2019-11-28 | 2022-10-18 | 拜耳公司 | 作为用于免疫激活的DGKα抑制剂的取代的氨基喹诺酮类 |
WO2021113595A1 (en) * | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Beta Pharma, Inc. | Phosphorus derivatives as kras inhibitors |
MD3886991T2 (ro) | 2019-12-11 | 2023-03-31 | Lilly Co Eli | Inhibitori KRAS G12C |
MX2022007515A (es) | 2019-12-20 | 2022-09-19 | Mirati Therapeutics Inc | Inhibidores de sos1. |
TW202140450A (zh) * | 2020-02-24 | 2021-11-01 | 大陸商泰勵生物科技(上海)有限公司 | 用於癌症治療的kras抑制劑 |
CN111358794A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-07-03 | 南通大学 | 一种用于治疗非小细胞肺癌的药物或试剂盒 |
WO2021219091A2 (zh) * | 2020-04-29 | 2021-11-04 | 北京泰德制药股份有限公司 | 喹喔啉酮衍生物作为kras g12c突变蛋白的不可逆抑制剂 |
WO2021259331A1 (zh) * | 2020-06-24 | 2021-12-30 | 南京明德新药研发有限公司 | 八元含n杂环类化合物 |
TW202235082A (zh) | 2020-12-04 | 2022-09-16 | 美商美國禮來大藥廠 | Kras g12c抑制劑 |
EP4262803A1 (en) * | 2020-12-16 | 2023-10-25 | Mirati Therapeutics, Inc. | Tetrahydropyridopyrimidine pan-kras inhibitors |
EP4267250A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-11-01 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
TW202317100A (zh) | 2021-06-23 | 2023-05-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含kras g12c抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途 |
AU2022315228A1 (en) * | 2021-07-23 | 2024-02-08 | Lawrence Livermore National Security, Llc | Compositions and methods for inhibition of ras |
CN115703775A (zh) * | 2021-08-06 | 2023-02-17 | 苏州阿尔脉生物科技有限公司 | 一种kras突变体g12c抑制剂及其制备方法和应用 |
CN117858878A (zh) * | 2021-08-18 | 2024-04-09 | 北京加科思新药研发有限公司 | N-环丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺衍生物及其用途 |
CA3224341A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers |
AU2022349569A1 (en) * | 2021-09-22 | 2024-04-04 | Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridine derivative and use thereof |
AU2022361219A1 (en) * | 2021-10-05 | 2024-04-11 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combinations of kras g12d inhibitors with irinotecan and related methods of treatment |
WO2023152255A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Fused pyrimidines as kras inhibitors |
CN114456110A (zh) * | 2022-03-02 | 2022-05-10 | 重庆南松凯博生物制药有限公司 | 一种7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸的合成方法 |
WO2023165581A1 (zh) * | 2022-03-03 | 2023-09-07 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种吡啶类衍生物及其用途 |
WO2023168036A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Eli Lilly And Company | Method of treatment including kras g12c inhibitors and shp2 inhibitors |
WO2023196887A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Eli Lilly And Company | Method of treatment including kras g12c inhibitors and aurora a inhibitors |
WO2023199180A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Novartis Ag | Therapeutic uses of a krasg12c inhibitor |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013155223A1 (en) * | 2012-04-10 | 2013-10-17 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating cancer |
Family Cites Families (153)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB939516A (en) | 1961-05-29 | 1963-10-16 | British Drug Houses Ltd | Sulphonyl ureas |
US3702849A (en) | 1967-10-26 | 1972-11-14 | Pfizer | 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters |
US3752660A (en) | 1971-03-15 | 1973-08-14 | Allied Chem | Chlorophenoxyacetyloxazolidone herbicides and preparation thereof |
EP0094498A3 (en) | 1982-05-06 | 1985-04-03 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic 1-piperazine derivatives |
US4439606A (en) | 1982-05-06 | 1984-03-27 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds |
JPS59163372A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Showa Denko Kk | ピラゾ−ル誘導体とその製造法及び除草剤 |
JPS60193955A (ja) | 1984-03-13 | 1985-10-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 環式不飽和アミド置換エ−テル化合物及びその製造方法 |
JPS6143190A (ja) | 1984-08-06 | 1986-03-01 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | ピリドピリミジン誘導体およびその製法 |
US4911920A (en) | 1986-07-30 | 1990-03-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy |
FR2588189B1 (fr) | 1985-10-03 | 1988-12-02 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel |
US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
US5010175A (en) | 1988-05-02 | 1991-04-23 | The Regents Of The University Of California | General method for producing and selecting peptides with specific properties |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
US5925525A (en) | 1989-06-07 | 1999-07-20 | Affymetrix, Inc. | Method of identifying nucleotide differences |
IE66205B1 (en) | 1990-06-14 | 1995-12-13 | Paul A Bartlett | Polypeptide analogs |
US5650489A (en) | 1990-07-02 | 1997-07-22 | The Arizona Board Of Regents | Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof |
JP2594486B2 (ja) | 1991-01-15 | 1997-03-26 | アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 局所的眼薬組成物 |
US5212162A (en) | 1991-03-27 | 1993-05-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions |
US6017696A (en) | 1993-11-01 | 2000-01-25 | Nanogen, Inc. | Methods for electronic stringency control for molecular biological analysis and diagnostics |
US6051380A (en) | 1993-11-01 | 2000-04-18 | Nanogen, Inc. | Methods and procedures for molecular biological analysis and diagnostics |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
US5288514A (en) | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
US5605798A (en) | 1993-01-07 | 1997-02-25 | Sequenom, Inc. | DNA diagnostic based on mass spectrometry |
US5858659A (en) | 1995-11-29 | 1999-01-12 | Affymetrix, Inc. | Polymorphism detection |
US6045996A (en) | 1993-10-26 | 2000-04-04 | Affymetrix, Inc. | Hybridization assays on oligonucleotide arrays |
US6068818A (en) | 1993-11-01 | 2000-05-30 | Nanogen, Inc. | Multicomponent devices for molecular biological analysis and diagnostics |
US5538848A (en) | 1994-11-16 | 1996-07-23 | Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. | Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe |
AU694187B2 (en) | 1994-02-07 | 1998-07-16 | Beckman Coulter, Inc. | Ligase/polymerase-mediated genetic bit analysis TM of single nucleotide polymorphisms and its use in genetic analysis |
US5593853A (en) | 1994-02-09 | 1997-01-14 | Martek Corporation | Generation and screening of synthetic drug libraries |
US5539083A (en) | 1994-02-23 | 1996-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis |
US6309853B1 (en) | 1994-08-17 | 2001-10-30 | The Rockfeller University | Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
WO1996013262A1 (en) | 1994-10-27 | 1996-05-09 | Merck & Co., Inc. | Muscarine antagonists |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
CA2218503C (en) | 1995-04-20 | 2001-07-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
FR2734816B1 (fr) | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux aryl (alkyl) propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE69638269D1 (de) | 1995-06-14 | 2010-11-18 | Univ California | Hochaffine humane antikörper gegen tumorantigene |
ATE225343T1 (de) | 1995-12-20 | 2002-10-15 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease inhibitoren |
EP0818442A3 (en) | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
DE69712496T2 (de) | 1996-07-18 | 2002-08-29 | Pfizer | Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren |
KR20000068248A (ko) | 1996-08-23 | 2000-11-25 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 |
US5777324A (en) | 1996-09-19 | 1998-07-07 | Sequenom, Inc. | Method and apparatus for maldi analysis |
PT950059E (pt) | 1997-01-06 | 2004-10-29 | Pfizer | Derivados de sulfona ciclicos |
US6303636B1 (en) | 1997-02-03 | 2001-10-16 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
AU5493598A (en) | 1997-02-07 | 1998-08-26 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
BR9807678A (pt) | 1997-02-11 | 2000-02-15 | Pfizer | Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos |
US5919626A (en) | 1997-06-06 | 1999-07-06 | Orchid Bio Computer, Inc. | Attachment of unmodified nucleic acids to silanized solid phase surfaces |
WO1998057948A1 (en) | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Schering Corporation | Novel n-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase |
CA2299355C (en) | 1997-08-08 | 2005-09-27 | Pfizer Products Inc. | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
AU754952B2 (en) | 1998-06-24 | 2002-11-28 | Illumina, Inc. | Decoding of array sensors with microspheres |
EP1004578B1 (en) | 1998-11-05 | 2004-02-25 | Pfizer Products Inc. | 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives |
US6429027B1 (en) | 1998-12-28 | 2002-08-06 | Illumina, Inc. | Composite arrays utilizing microspheres |
EP1081137A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
KR100527265B1 (ko) | 1999-09-13 | 2005-11-09 | 뉴젠 테크놀로지스 인코포레이티드 | 폴리뉴클레오티드 서열의 선형 등온 증폭을 위한 방법 및조성물 |
HUP0301562A2 (hu) | 2000-06-05 | 2003-12-29 | Dong A Pharm. Co., Ltd. | Új oxazolidinonszármazékok és eljárás ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
BR0113356A (pt) | 2000-08-18 | 2004-04-20 | Millennium Pharm Inc | Derivados de quinazolina como inibidores de quinase |
US6890747B2 (en) | 2000-10-23 | 2005-05-10 | Warner-Lambert Company | Phosphoinositide 3-kinases |
US20020169300A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-11-14 | Waterman Marian L. | Method of detection and treatment of colon cancer by analysis of beta-catenin-sensitive isoforms of lymphoid enhancer factor-1 |
EP1421071B1 (en) | 2001-07-02 | 2009-11-18 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Substituted piperazine and diazepane derivaives as histamine h3 receptor modulators |
JP4608852B2 (ja) | 2002-10-15 | 2011-01-12 | チッソ株式会社 | 液晶性ビニルケトン誘導体およびその重合体 |
CA2516234A1 (en) | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Pfizer Inc. | N-heterocyclyl-substituted amino-thiazole derivatives as protein kinase inhibitors |
JP4923380B2 (ja) | 2003-12-22 | 2012-04-25 | Jnc株式会社 | 低屈折率異方性化合物、組成物およびそれらの重合体または重合体組成物 |
JP4932495B2 (ja) | 2004-01-23 | 2012-05-16 | アムゲン インコーポレイテッド | 化合物及び使用方法 |
WO2005082892A2 (en) | 2004-02-17 | 2005-09-09 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Triazole compounds as antibacterial agents and pharmaceutical compositions containing them |
JP4775259B2 (ja) | 2004-03-31 | 2011-09-21 | 味の素株式会社 | アニリン誘導体 |
US20060167044A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-07-27 | Arnaiz Damian O | Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
GB0428475D0 (en) | 2004-12-30 | 2005-02-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders |
US20090264415A2 (en) | 2004-12-30 | 2009-10-22 | Steven De Jonghe | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment |
JP2007016011A (ja) | 2005-06-10 | 2007-01-25 | Nippon Soda Co Ltd | 抗酸化活性を有する新規な含窒素ヘテロ環化合物、及び該化合物を含有する抗酸化薬 |
CA2612788A1 (en) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Steven Cesar Alfons De Jonghe | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c |
JP2009519349A (ja) | 2005-12-15 | 2009-05-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cb2受容体を変調する化合物 |
PE20070978A1 (es) | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
BRPI0710110A2 (pt) | 2006-03-31 | 2011-08-02 | Novartis Ag | compostos orgánicos |
CA2647448A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Pfizer Limited | Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors |
WO2007144394A2 (en) | 2006-06-16 | 2007-12-21 | High Point Pharmaceuticals, Llc. | Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides |
ES2340093T3 (es) | 2006-06-22 | 2010-05-28 | Biovitrum Ab (Publ) | Derivados pirazina y piridina como inhibidores de cinasa mnk. |
FR2903101B1 (fr) | 2006-06-30 | 2008-09-26 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2008009078A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
WO2008112440A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Astrazeneca Ab | Piperazine and piperidine mglur5 potentiators |
JP5496877B2 (ja) | 2007-04-16 | 2014-05-21 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 7−置換インドールMcl−1阻害薬 |
BRPI0909212A2 (pt) | 2008-03-28 | 2015-08-18 | Pacific Biosciences California | Composições e método para sequeciamento de ácido nucléico |
US8507491B2 (en) | 2008-08-25 | 2013-08-13 | Irm Llc | Compounds and compositions as hedgehog pathway inhibitors |
WO2010087399A1 (ja) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | 第一三共株式会社 | ウロテンシンii受容体拮抗薬 |
ES2436550T3 (es) | 2009-04-20 | 2014-01-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevos derivados de prolina como inhibidores de catepsina |
AR076376A1 (es) | 2009-04-22 | 2011-06-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azetidinil diamidas como inhibidores de monoacilglicerol lipasa |
EP2270002A1 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-05 | Vereniging voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek en Patiëntenzorg | Quinazoline derivatives as histamine H4-receptor inhibitors for use in the treatment of inflammatory disorders |
KR101256018B1 (ko) | 2009-08-20 | 2013-04-18 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물 |
US20110230476A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-09-22 | Avila Therapeutics, Inc. | Pi3 kinase inhibitors and uses thereof |
CN102812167A (zh) | 2009-12-30 | 2012-12-05 | 阿维拉制药公司 | 蛋白的配体-介导的共价修饰 |
US8722663B2 (en) | 2010-01-29 | 2014-05-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Di-substituted pyridine derivatives as anticancers |
WO2011109584A2 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
EP2547664B1 (de) | 2010-03-16 | 2016-05-04 | Merck Patent GmbH | Morpholinylchinazoline |
RU2012136643A (ru) | 2010-04-28 | 2014-06-10 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | [5,6]- гетероциклическое соединение |
TW201202230A (en) | 2010-05-24 | 2012-01-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Novel quinazoline compound |
WO2011153553A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
EP2580378A4 (en) | 2010-06-08 | 2014-01-01 | Nugen Technologies Inc | MULTIPLEX SEQUENCING METHODS AND COMPOSITION |
US8658131B2 (en) | 2010-06-21 | 2014-02-25 | Washington University | Compounds comprising 4-benzoylpiperidine as a sigma-1-selective ligand |
RU2582610C2 (ru) | 2010-07-30 | 2016-04-27 | Онкотерапи Сайенс, Инк. | Производные хинолина и содержащие их ингибиторы melk |
CN103068798A (zh) | 2010-09-03 | 2013-04-24 | 詹森药业有限公司 | 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的二-氮杂环丁烷二酰胺 |
AR083199A1 (es) | 2010-09-29 | 2013-02-06 | Intervet Internationale B V | Compuestos de n-heteroarilo con unidad de puente ciclico |
JP2013540159A (ja) | 2010-10-22 | 2013-10-31 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのピペリジン−4−イル−アゼチジンジアミド |
US9260484B2 (en) | 2011-06-15 | 2016-02-16 | Ohio State Innovation Foundation | Small molecule composite surfaces as inhibitors of protein-protein interactions |
CA2840627A1 (en) | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolines as therapeutic compounds and related methods of use |
CN103087077B (zh) | 2011-11-03 | 2016-05-18 | 上海希迈医药科技有限公司 | 噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
US9745631B2 (en) * | 2011-12-20 | 2017-08-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
WO2013140148A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Imperial Innovations Limited | Quinazoline compounds and their use in therapy |
WO2013155077A1 (en) * | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Board Of Regents,The University Of Texas System | Response markers for src inhibitor therapies |
AR091004A1 (es) * | 2012-05-09 | 2014-12-30 | Gradalis Inc | Arn en horquilla corta bifuncional (bi-arnhc) especifico de mutaciones de nucleotidos individuales en k-ras |
JO3300B1 (ar) | 2012-06-06 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr |
CN109627239B (zh) | 2012-07-11 | 2021-10-12 | 缆图药品公司 | 成纤维细胞生长因子受体的抑制剂 |
CA2882879A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
JP6464139B2 (ja) | 2013-03-14 | 2019-02-06 | コンバージーン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーConvergene Llc | ブロモドメイン含有タンパク質の阻害のための方法および組成物 |
US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
MX364438B (es) | 2013-03-15 | 2019-04-26 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
US9227978B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
JP6518656B2 (ja) | 2013-06-13 | 2019-05-22 | バイオデシー, インコーポレイテッド | 標的生体実体を標的にする生化学実体候補をスクリーニングする方法 |
KR102325247B1 (ko) | 2013-07-03 | 2021-11-11 | 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 치환된 벤조퓨라닐 및 벤즈옥사졸릴 화합물 및 이의 용도 |
JP6126749B2 (ja) | 2013-08-02 | 2017-05-10 | モレックス エルエルシー | 電力コネクタ |
CN104418860B (zh) | 2013-08-20 | 2016-09-07 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 嘧啶并杂环类化合物及其药用组合物和应用 |
BR112016008016B8 (pt) * | 2013-10-10 | 2023-09-26 | Araxes Pharma Llc | Compostos inibidores de kras g12c, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos, métodos para regular a atividade e para preparar uma proteína mutante kras, hras ou nras g12c, método para inibir a proliferação de uma população de células e usos terapêuticos dos ditos compostos |
JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
US9376559B2 (en) | 2013-11-22 | 2016-06-28 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Reverse staged impact copolymers |
US9695165B2 (en) | 2014-01-15 | 2017-07-04 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
MX2016009403A (es) | 2014-02-03 | 2016-09-16 | Cadila Healthcare Ltd | Compuestos heterociclicos. |
AU2015231202B9 (en) | 2014-03-20 | 2019-10-24 | Capella Therapeutics, Inc. | Benzimidazole derivatives as ERBB tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
BR112016021730B1 (pt) | 2014-03-24 | 2022-09-06 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd | Derivados de quinolina como inibidores de smo |
EP3148981A4 (en) | 2014-05-30 | 2017-11-08 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Multivalent ras binding compounds |
JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
EP3197870B1 (en) | 2014-09-25 | 2020-08-19 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
WO2016049565A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Compositions and methods for inhibition of ras |
CN107278202A (zh) | 2015-01-23 | 2017-10-20 | 融合生命科学公司 | 用于治疗炎症和癌症的杂环itk抑制剂 |
EA201792214A1 (ru) | 2015-04-10 | 2018-01-31 | Араксис Фарма Ллк | Соединения замещенного хиназолина |
ES2856880T3 (es) | 2015-04-15 | 2021-09-28 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos |
US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
EP3325447A1 (en) | 2015-07-22 | 2018-05-30 | Araxes Pharma LLC | Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins |
WO2017058902A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356349A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
AU2016355433C1 (en) | 2015-11-16 | 2021-12-16 | Araxes Pharma Llc | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
EP3519402A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
JP2019534260A (ja) | 2016-10-07 | 2019-11-28 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Rasの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法 |
-
2015
- 2015-09-02 JO JOP/2015/0215A patent/JO3556B1/ar active
- 2015-09-17 TW TW104130846A patent/TWI694837B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-09-18 US US14/858,766 patent/US10111874B2/en active Active
- 2015-09-18 JP JP2017515060A patent/JP2017528488A/ja not_active Withdrawn
- 2015-09-18 EP EP15771461.9A patent/EP3193851B1/en active Active
- 2015-09-18 UY UY0001036307A patent/UY36307A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-09-18 WO PCT/US2015/051030 patent/WO2016044772A1/en active Application Filing
- 2015-09-18 ES ES15771461T patent/ES2835729T3/es active Active
-
2018
- 2018-09-25 US US16/141,775 patent/US20190262342A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-09-07 JP JP2022142265A patent/JP2022168089A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013155223A1 (en) * | 2012-04-10 | 2013-10-17 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating cancer |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018513853A (ja) * | 2015-04-10 | 2018-05-31 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 置換キナゾリン化合物およびその使用方法 |
JP2021100960A (ja) * | 2016-12-22 | 2021-07-08 | アムジエン・インコーポレーテツド | 肺がん、膵臓がん、または大腸がんを治療するためのKRAS G12C阻害剤としての、ベンズイソチアゾール、イソチアゾロ[3,4−b]ピリジン、キナゾリン、フタラジン、ピリド[2,3−d]ピリダジンおよびピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体 |
JP7073554B2 (ja) | 2016-12-22 | 2022-05-23 | アムジエン・インコーポレーテツド | 肺がん、膵臓がん、または大腸がんを治療するためのKRAS G12C阻害剤としての、ベンズイソチアゾール、イソチアゾロ[3,4-b]ピリジン、キナゾリン、フタラジン、ピリド[2,3-d]ピリダジンおよびピリド[2,3-d]ピリミジン誘導体 |
JP7373014B2 (ja) | 2016-12-22 | 2023-11-01 | アムジエン・インコーポレーテツド | 肺がん、膵臓がん、または大腸がんを治療するためのKRAS G12C阻害剤としての、ベンズイソチアゾール、イソチアゾロ[3,4-b]ピリジン、キナゾリン、フタラジン、ピリド[2,3-d]ピリダジンおよびピリド[2,3-d]ピリミジン誘導体 |
JP2021521194A (ja) * | 2018-05-04 | 2021-08-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP2021532061A (ja) * | 2018-05-08 | 2021-11-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 四環式ヘテロアリール化合物 |
JP7138724B2 (ja) | 2018-05-08 | 2022-09-16 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 四環式ヘテロアリール化合物 |
JP2021505640A (ja) * | 2018-10-15 | 2021-02-18 | イーライ リリー アンド カンパニー | Kras g12c阻害剤 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UY36307A (es) | 2016-04-29 |
WO2016044772A1 (en) | 2016-03-24 |
TWI694837B (zh) | 2020-06-01 |
US20190262342A1 (en) | 2019-08-29 |
EP3193851B1 (en) | 2020-10-21 |
ES2835729T3 (es) | 2021-06-23 |
US10111874B2 (en) | 2018-10-30 |
TW201625305A (zh) | 2016-07-16 |
EP3193851A1 (en) | 2017-07-26 |
JO3556B1 (ar) | 2020-07-05 |
US20160166571A1 (en) | 2016-06-16 |
JP2022168089A (ja) | 2022-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022168089A (ja) | がんの処置のための併用療法 | |
JP6849711B2 (ja) | Kras g12cの共有結合性阻害剤 | |
JP7015059B2 (ja) | 置換複素環式基を含む2-置換キナゾリン化合物およびその使用方法 | |
JP6869947B2 (ja) | 置換キナゾリン化合物ならびにそのg12c変異kras、hrasおよび/またはnrasタンパク質の阻害剤としての使用 | |
JP6789239B2 (ja) | Krasの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法 | |
KR20210097715A (ko) | 암 치료용 화합물 및 이의 사용 방법 | |
JP2020521742A (ja) | Krasの共有結合性阻害剤 | |
JP6559123B2 (ja) | Krasg12cの阻害剤 | |
KR20210045998A (ko) | 헤테로사이클릭 스피로 화합물 및 암 치료를 위한 그의 사용 방법 | |
CN110831933A (zh) | 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂 | |
JP2022505835A (ja) | 腫瘍転移を阻害するためのg12c変異体krasタンパク質の阻害剤としての2-(2-アクリロイル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-6-(1h-インダゾール-4-イル)-ベンゾニトリル誘導体および関連化合物 | |
JP2020521741A (ja) | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 | |
JP2020505395A (ja) | 縮合n−複素環式化合物およびその使用方法 | |
JP2018513853A (ja) | 置換キナゾリン化合物およびその使用方法 | |
CN114539284A (zh) | 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法 | |
JP2017528498A (ja) | Kras g12c変異体タンパク質のインヒビター |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180914 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180914 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190911 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200311 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200729 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201130 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20201130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20201130 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20201217 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20201218 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20210122 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20210126 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20211129 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20220307 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220406 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220606 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220704 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20220920 |