JP2017528488A5

JP2017528488A5 -

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Publication number: JP2017528488A5
Application number: JP2017515060A
Authority: JP
Filing date: 2015-09-18
Publication date: 2018-11-01

Description

本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体がんの処置方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２）
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビター、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター、Ｍｅｔキナーゼ（ＭＥＴ）インヒビター、ＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビター、ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤またはタキサンである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターが、エルロチニブ、アファチニブまたはイレッサである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記さらなる治療薬が、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターが、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）またはＢＫＭ１２０（ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ））である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記さらなる治療薬が、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブおよびＴＧ１０１３４８から選択されるＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記さらなる治療薬が、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、およびＭＥＴに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブから選択されるＭＥＴキナーゼインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記さらなる治療薬が、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターが、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記さらなる治療薬が、非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記非受容体型チロシンキナーゼインヒビターが、ＳＦＫインヒビターである、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記ＳＦＫインヒビターが、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ（ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）またはボスチニブである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記さらなる治療薬が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターが、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１またはＲＯ５１２６７６６である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記さらなる治療薬が、タンパク質キナーゼインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記タンパク質キナーゼインヒビターが、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記さらなる治療薬が、トポイソメラーゼインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記トポイソメラーゼインヒビターが、イリノテカンである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記さらなる治療薬が、タキサンである、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記タキサンが、タキソールまたはドセタキセルである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記さらなる治療薬が、ｍＴＯＲインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ｍＴＯＲインヒビターが、ラパマイシンまたはＭＬＮ０１２８である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質に選択的に結合する、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質に不可逆的に結合する、項目１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質に共有結合的に結合する、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成する、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記化合物が、
（ａ）ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質のスイッチ２結合ポケットに特異的に結合することができる部分；および
（ｂ）該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成することができる求電子部分
を含む、項目１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ）：

（式中：
Ａは、ＣＲ ^１、ＣＲ ^２ｂ、ＮＲ ^７またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ ^１またはＣＲ ^２ｃであり、
Ｇ ^１およびＧ ^２は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＮＲ ^５またはＣＲ ^６であり；
Ｚは、結合、ＮまたはＣＲ ^６ａであるか、またはＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＮＨであり；
Ｌ ^１は、結合またはＮＲ ^７であり；
Ｌ ^２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ ^１は、Ｈ、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり；
Ｒ ^２ａ、Ｒ ^２ｂおよびＲ ^２Ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ ^３ａおよびＲ ^３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ^３ａおよびＲ ^３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ^３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ ^３ｂは、Ｒ ^４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ^４ａおよびＲ ^４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ^４ａおよびＲ ^４ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ ^４ｂは、Ｒ ^３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ^５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルまたはＬ ^１への結合であり；
Ｒ ^６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはＬ ^１への結合であり；
Ｒ ^６ａは、Ｈ、アルキルまたはＬ ^１への結合であり；
Ｒ ^７は、ＨまたはＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり、
ｍ ^１およびｍ ^２は、各々独立して、１、２または３であり；

は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺのうちの少なくとも１つは、ＣＲ ^６であり、Ｒ ^６はＬ ^１への結合であるか、またはＷ、ＸもしくはＹのうちの少なくとも１つは、ＮＲ ^５であり、Ｒ ^５はＬ ^１への結合である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する、
項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ）：

（式中：
Ｒ ^１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ^３０ａおよびＲ ^３０ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ^３０ａおよびＲ ^３０ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ^３０ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ ^３０ｂは、Ｒ ^３１ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ^３１ａおよびＲ ^３１ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ^３１ａおよびＲ ^３１ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ^３１ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ ^３１ｂは、Ｒ ^３０ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ^３２ａおよびＲ ^３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ^３２ａおよびＲ ^３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ^３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ ^３２ｂは、Ｒ ^３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ^３３ａおよびＲ ^３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ^３３ａおよびＲ ^３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ^３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ ^３３ｂは、Ｒ ^３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｌ ^１は、カルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり；
Ｌ ^２は、結合またはアルキレンであり；
Ｇ ^１、Ｇ ^２、Ｇ ^３およびＧ ^４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり；
ｎ ^１、ｎ ^２、ｎ ^３およびｎ ^４は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩ）：

（式中：
Ａは、ＣＲ ^３７ｂ、ＮまたはＮＲ ^３８ａであり；
Ｂは、ＣＲ ^３７ｃ、Ｎ、ＮＲ ^３８ｂまたはＳであり、
Ｃは、ＣＲ ^３７ｄ、Ｎ、ＮＲ ^３８ｃまたはＳであり、
Ｇ ^３およびＧ ^４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり；
Ｌ ^１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
Ｌ ^２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ ^３２ａおよびＲ ^３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ^３２ａおよびＲ ^３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ^３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ ^３２ｂは、Ｒ ^３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ^３３ａおよびＲ ^３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ^３３ａおよびＲ ^３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ^３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ ^３３ｂは、Ｒ ^３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ^３７ａ、Ｒ ^３７ｂ、Ｒ ^３７ｃ、Ｒ ^３７ｄおよびＲ ^３７ｅは、各々独立して、Ｈ、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルスルホニル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、Ｃ _１〜Ｃ _６ヒドロキシルアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ ^３８ａ、Ｒ ^３８ｂおよびＲ ^３８ｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルまたはアリールであり；
ｎ ^３およびｎ ^４は、各々独立して、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり；

は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記求電子部分が、以下の構造：

（式中：
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ^８’ ）−、−ＮＲ ^８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） _２ −または−ＮＲ ^８Ｓ（＝Ｏ） _２ −であり；
Ｒ ^８は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ ^８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり；
Ｒ ^９およびＲ ^１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ ^９およびＲ ^１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する）を有する、
項目２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物が、表１、２または３のいずれか１つからの化合物である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記化合物が、以下の構造：

のうちの１つを有する、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記化合物および前記さらなる治療薬が、共投与される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記化合物および前記さらなる治療薬が、別々に投与される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導する方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
（項目３９）
前記さらなる治療薬が、項目２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記化合物が、項目２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、項目３８または３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体がんを有する被験体において腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
（項目４２）
前記さらなる治療薬が、項目２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記化合物が、項目２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、項目３７または３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、薬学的組成物。
（項目４５）
前記さらなる治療薬が、項目２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、項目３８に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
前記化合物が、項目２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、項目４４または４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目４７）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびに該化合物および該さらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含む、キット。
（項目４８）
前記さらなる治療薬が、項目２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、項目４７に記載のキット。
（項目４９）
前記化合物が、項目２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、項目４７または４８のいずれか１項に記載のキット。

Claims

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体がんを処置するための組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビター、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター、Ｍｅｔキナーゼ（ＭＥＴ）インヒビター、ＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビター、ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤またはタキサンである、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターが、エルロチニブ、アファチニブまたはイレッサである、請求項３に記載の組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターが、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）またはＢＫＭ１２０（ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ））である、請求項５に記載の組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブおよびＴＧ１０１３４８から選択されるＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、およびＭＥＴに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブから選択されるＭＥＴキナーゼインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターが、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１である、請求項９に記載の組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記非受容体型チロシンキナーゼインヒビターが、ＳＦＫインヒビターである、請求項９に記載の組み合わせ物。
前記ＳＦＫインヒビターが、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ（ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）またはボスチニブである、請求項１２に記載の組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターが、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１またはＲＯ５１２６７６６である、請求項１４に記載の組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、タンパク質キナーゼインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記タンパク質キナーゼインヒビターが、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである、請求項１４に記載の組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、トポイソメラーゼインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記トポイソメラーゼインヒビターが、イリノテカンである、請求項１８に記載の組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、タキサンである、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記タキサンが、タキソールまたはドセタキセルである、請求項２０に記載の組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、ｍＴＯＲインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記ｍＴＯＲインヒビターが、ラパマイシンまたはＭＬＮ０１２８である、請求項２２に記載の組み合わせ物。
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質に選択的に結合する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質に不可逆的に結合する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質に共有結合的に結合する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記化合物が、
（ａ）ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質のスイッチ２結合ポケットに特異的に結合することができる部分；および
（ｂ）該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成することができる求電子部分
を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記化合物が、以下の構造（Ｉ）：

（式中：
Ａは、ＣＲ^１、ＣＲ^２ｂ、ＮＲ^７またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ^１またはＣＲ^２ｃであり、
Ｇ^１およびＧ^２は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＮＲ^５またはＣＲ^６であり；
Ｚは、結合、ＮまたはＣＲ^６ａであるか、またはＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＮＨであり；
Ｌ^１は、結合またはＮＲ^７であり；
Ｌ^２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ^１は、Ｈ、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２Ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ^３ａおよびＲ^３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ^３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ^３ｂは、Ｒ^４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ^４ｂは、Ｒ^３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ^５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＬ^１への結合であり；
Ｒ^６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはＬ^１への結合であり；
Ｒ^６ａは、Ｈ、アルキルまたはＬ^１への結合であり；
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
ｍ^１およびｍ^２は、各々独立して、１、２または３であり；

は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺのうちの少なくとも１つは、ＣＲ^６であり、Ｒ^６はＬ^１への結合であるか、またはＷ、ＸもしくはＹのうちの少なくとも１つは、ＮＲ^５であり、Ｒ^５はＬ^１への結合である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ）：

（式中：
Ｒ^１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ^３０ａおよびＲ^３０ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ^３０ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ^３０ｂは、Ｒ^３１ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ^３１ａおよびＲ^３１ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ^３１ａおよびＲ^３１ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ^３１ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ^３１ｂは、Ｒ^３０ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ^３２ａおよびＲ^３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ^３２ａおよびＲ^３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ^３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ^３２ｂは、Ｒ^３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ^３３ａおよびＲ^３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ^３３ａおよびＲ^３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ^３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ^３３ｂは、Ｒ^３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｌ^１は、カルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり；
Ｌ^２は、結合またはアルキレンであり；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｎ^１、ｎ^２、ｎ^３およびｎ^４は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩ）：

（式中：
Ａは、ＣＲ^３７ｂ、ＮまたはＮＲ^３８ａであり；
Ｂは、ＣＲ^３７ｃ、Ｎ、ＮＲ^３８ｂまたはＳであり、
Ｃは、ＣＲ^３７ｄ、Ｎ、ＮＲ^３８ｃまたはＳであり、
Ｇ^３およびＧ^４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｌ^１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
Ｌ^２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ^３２ａおよびＲ^３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ^３２ａおよびＲ^３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ^３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ^３２ｂは、Ｒ^３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ^３３ａおよびＲ^３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ^３３ａおよびＲ^３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ^３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ^３３ｂは、Ｒ^３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ^３７ａ、Ｒ^３７ｂ、Ｒ^３７ｃ、Ｒ^３７ｄおよびＲ^３７ｅは、各々独立して、Ｈ、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ^３８ａ、Ｒ^３８ｂおよびＲ^３８ｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールであり；
ｎ^３およびｎ^４は、各々独立して、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり；

は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記求電子部分が、以下の構造：

（式中：
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ^８’）−、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−または−ＮＲ^８Ｓ（＝Ｏ）_２−であり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ^８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ^９およびＲ^１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する）を有する、
請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記化合物が、表１、２または３のいずれか１つからの化合物である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記化合物が、以下の構造：

のうちの１つを有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記化合物および前記さらなる治療薬が、共投与されることを特徴とする、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記化合物および前記さらなる治療薬が、別々に投与されることを特徴とする、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導するための組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項３８に記載の組み合わせ物。
前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項３８または３９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体がんを有する被験体において腫瘍転移を阻害するための組み合わせ物。
前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４１に記載の組み合わせ物。
前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４１または４２のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、薬学的組成物。
前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４４に記載の薬学的組成物。
前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４４または４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびに該化合物および該さらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含む、キット。
前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４７に記載のキット。
前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４７または４８のいずれか１項に記載のキット。