JP2015523390A5 - - Google Patents
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Description
最後に、本発明を実行する代替法が存在することに留意するべきである。したがって、本発明の実施形態は、制限ではなく例示とみなされるべきであり、かつ、本発明は、本明細書に示された詳細に限定されるものではないが、添付の特許請求の範囲の範囲内及び等価物内で改変することができる。本明細書に引用されたすべての刊行物及び特許は、参照により組み込まれる。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩、もしくはプロドラッグ：
（式中、
Qは、H、NR a R b 、OR a 、-N(R c )C(=O)R d 又は-N(R c )C(=O)OR a であり；
Wは、CR 7 又はNであり；
X、Y及びZの各々は、独立に、H、D、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール又は-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、ここで(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール及び-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)の各々は、D、F、Cl、Br、CN、(C 2 -C 6 )アルケニル、(C 2 -C 6 )アルキニル、OR a 、NR a R b 、-(C 1 -C 4 )アルキレン-OR a 及び-(C 1 -C 4 )アルキレン-NR a R b から独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されていてもよく；
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 及びR 7 の各々は、独立に、H、D、F、Cl、Br、CN、N 3 、OR a 、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 2 -C 6 )アルケニル又は(C 2 -C 6 )アルキニルであり；
R a 、R b 及びR c の各々は、独立に、H、(C 1 -C 6 )脂肪族、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール又は-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、但し、ここでR a 及びR b が同じ窒素原子に結合している場合、R a 及びR b は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換又は無置換の3〜8員の複素環を任意に形成してもよく、ここで(C 1 -C 6 )脂肪族、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)及び3〜8員の複素環の各々は、D、F、Cl、CN、N 3 、OH、NH 2 、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ及び(C 1 -C 6 )アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよく；並びに
R d は、H、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル又は(C 6 -C 10 )アリールであり、但し、各R 1 、R 2 、R 3 、R 5 (又はR 4 )、R 6 及びR 7 がHである場合、R 4 (又はR 5 )はFであり、R d は(C 3 -C 7 )ヘテロシクリルではなく、ここで(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル及び(C 6 -C 10 )アリールの各々は、D、F、Cl、Br、CN、OR a 、NR a R b 、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 2 -C 6 )アルケニル、(C 2 -C 6 )アルキニル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-OR a 及び-(C 1 -C 4 )アルキレン-NR a R b から独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい。)。
［２］
前記Qが、NR a R b 、-N(R c )C(=O)R d 、又は-N(R c )C(=O)OR a である、［1］記載の化合物。
［３］
X、Y及びZの各々が、独立に、H、D、(C 1 -C 4 )アルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、フェニル、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 2 )アルキレン-フェニル又は-(C 1 -C 2 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、ここで(C 1 -C 4 )アルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、フェニル、5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 2 )アルキレン-フェニル及び-(C 1 -C 2 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)の各々は、D、F、Cl、Br、CN、(C 2 -C 4 )アルケニル、(C 2 -C 4 )アルキニル、OR a 、NR a R b 、-(C 1 -C 2 )アルキレン-OR a 及び-(C 1 -C 2 )アルキレン-NR a R b から独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されていてもよい、［1］記載の化合物。
［４］
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 及びR 7 の各々が、独立に、H、D、F又はClである、［1］記載の化合物。
［５］
R a 、R b 及びR c の各々が、独立に、H、(C 1 -C 4 )アルキル、(C 1 -C 4 )ハロアルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル又は-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルであり、但し、R a 及びR b が同じ窒素原子に結合している場合、R a 及びR b は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換又は無置換の3〜8員の複素環を任意に形成していてもよく、ここで(C 1 -C 4 )アルキル、(C 1 -C 4 )ハロアルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル及び3〜8員の複素環の各々は、D、F、Cl、CN、N 3 、OH、NH 2 、(C 1 -C 3 )ハロアルキル、(C 1 -C 3 )アルコキシ及び(C 1 -C 3 )アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい、［1］記載の化合物。
［６］
R d が、独立に、H、D、(C 1 -C 4 )アルキル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル又は-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルであり、但し、各R 1 、R 2 、R 3 、R 5 (又はR 4 )、R 6 及びR 7 がHである場合、R 4 (又はR 5 )はFであり、R d は(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルではなく、ここで(C 1 -C 4 )アルキル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル及び-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルの各々は、D、F、CN、OR a 、NR a R b 、(C 1 -C 3 )アルキル、(C 2 -C 4 )アルケニル、(C 2 -C 4 )アルキニル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-OR a 及び-(C 1 -C 2 )アルキレン-NR a R b から独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい、［1］記載の化合物。
［７］
Qが、NH 2 又は-N(R c )C(=O)R d である、［1］記載の化合物。
［８］
X、Y及びZの各々が、独立に、H、D、メチル、エチル、フェニル、又はD、F及びClから独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により置換されたフェニル基である、［1］記載の化合物。
［９］
Qが、
である［１］記載の化合物。
［１０］
式（ＩＩ）を有する［1］記載の化合物：
（式中：
Qは、NR a R b 、-N(R c )C(=O)R d 又は-N(R c )C(=O)OR a であり；
X、Y及びZの各々は、独立に、H、D、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール又は-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、ここで(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール及び-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)の各々は、D、F、Cl、Br、CN、(C 2 -C 6 )アルケニル、(C 2 -C 6 )アルキニル、OR a 、NR a R b 、-(C 1 -C 4 )アルキレン-OR a 及び-(C 1 -C 4 )アルキレン-NR a R b から独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されていてもよく；
R a 、R b 及びR c の各々は、独立に、H、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール又は-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、ここで(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール及び-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)の各々は、D、F、Cl、CN、N 3 、OH、NH 2 、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ及び(C 1 -C 6 )アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよく；並びに
R d は、(C 1 -C 6 )アルキルであり、ここで(C 1 -C 6 )アルキルは、D、F、Cl、OH、NH 2 、(C 1 -C 6 )アルコキシ及び(C 1 -C 6 )アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい。）。
［１１］
Qが、NR a R b 又は-N(R c )C(=O)R d である、［10］記載の化合物。
［１２］
X、Y及びZの各々が、独立に、H、D、(C 1 -C 4 )アルキル又はフェニルであり、ここで(C 1 -C 4 )アルキル及びフェニルの各々は、D、F及びClから独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されていてもよい、［10］記載の化合物。
［１３］
R a 、R b 及びR c の各々が、独立に、H、(C 1 -C 4 )アルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル又は-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルであり、ここで(C 1 -C 4 )アルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル及び-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルの各々は、D、F、Cl、CN、N 3 、OH、NH 2 、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ及び(C 1 -C 6 )アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい、［10］記載の化合物。
［１４］
R d が、Me、Et、n-Pr又はi-Prである、［10］記載の化合物。
［１５］
Qが、NH 2 又は-N(R c )C(=O)R d である、［10］記載の化合物。
［１６］
X、Y及びZの各々が、独立に、H、D、Me、CH 2 D、CHD 2 、CD 3 、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、又はD、F及びClから独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されたフェニルである、［10］記載の化合物。
［１７］
Qが、
である［10］記載の化合物。。
［１８］
下記構造のいずれか一つを有する、［1］記載の化合物：
［１９］
［1］〜［18］のいずれか一つに記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、又はこれらの組み合わせとを含有する、医薬組成物。
［２０］
化学療法薬、抗増殖薬、アテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤、肺線維症を治療するための薬剤、及びこれらの組み合わせから選択される治療薬をさらに含有する、［19］記載の医薬組成物。
［２１］
前記治療薬が、アドリアマイシン、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、イクサベピロン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、フルオロウラシル、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アクシチニブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ダヌセルチブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニラパリブ、ニロチニブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ 、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルクソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、べムラフェニブ、ビスモデジブ、ボラセルチブ、インターフェロン、カルボプラチン、トポテカン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テモゾロミド、トシツモマブ、トラベクテジン、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ又はこれらの組み合わせである、［20］記載の医薬組成物。
［２２］
患者における増殖性障害を予防する、処置する、治療する、又は重症度を軽減するのに使用するための、［1］〜［18］のいずれか一つに記載の化合物、又は［19］〜［21］のいずれか一つに記載の医薬組成物。
［２３］
前記増殖性障害が、転移性癌、大腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵臓癌、中枢神経系の癌、膠芽腫、骨髄増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、又は肺線維症である、［22］記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
［２４］
［1］〜［17］のいずれか一つに記載の化合物、又は［18］〜［20］のいずれか一つに記載の医薬組成物により、患者における増殖性障害を予防する、処置する、治療する、又は重症度を軽減する方法。
［２５］
前記増殖性障害が、転移性癌、大腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵臓癌、中枢神経系の癌、膠芽腫、骨髄増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、又は肺線維症である、［24］記載の方法。
［２６］
生体試料中のプロテインキナーゼ活性を阻害又は調節する方法であって、［1］〜［18］のいずれか一つに記載の化合物、又は［19］〜［21］のいずれか一つに記載の医薬組成物と生体試料を接触させることを含む前記方法。
［２７］
前記プロテインキナーゼが、受容体チロシンキナーゼである、［26］記載の方法。
［２８］
前記受容体チロシンキナーゼが、VEGFR、c-Met、Ron、Axl又はそれらの組み合わせである、［27］記載の方法。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩、もしくはプロドラッグ：
Qは、H、NR a R b 、OR a 、-N(R c )C(=O)R d 又は-N(R c )C(=O)OR a であり；
Wは、CR 7 又はNであり；
X、Y及びZの各々は、独立に、H、D、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール又は-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、ここで(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール及び-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)の各々は、D、F、Cl、Br、CN、(C 2 -C 6 )アルケニル、(C 2 -C 6 )アルキニル、OR a 、NR a R b 、-(C 1 -C 4 )アルキレン-OR a 及び-(C 1 -C 4 )アルキレン-NR a R b から独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されていてもよく；
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 及びR 7 の各々は、独立に、H、D、F、Cl、Br、CN、N 3 、OR a 、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 2 -C 6 )アルケニル又は(C 2 -C 6 )アルキニルであり；
R a 、R b 及びR c の各々は、独立に、H、(C 1 -C 6 )脂肪族、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール又は-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、但し、ここでR a 及びR b が同じ窒素原子に結合している場合、R a 及びR b は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換又は無置換の3〜8員の複素環を任意に形成してもよく、ここで(C 1 -C 6 )脂肪族、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)及び3〜8員の複素環の各々は、D、F、Cl、CN、N 3 、OH、NH 2 、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ及び(C 1 -C 6 )アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよく；並びに
R d は、H、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル又は(C 6 -C 10 )アリールであり、但し、各R 1 、R 2 、R 3 、R 5 (又はR 4 )、R 6 及びR 7 がHである場合、R 4 (又はR 5 )はFであり、R d は(C 3 -C 7 )ヘテロシクリルではなく、ここで(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル及び(C 6 -C 10 )アリールの各々は、D、F、Cl、Br、CN、OR a 、NR a R b 、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 2 -C 6 )アルケニル、(C 2 -C 6 )アルキニル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-OR a 及び-(C 1 -C 4 )アルキレン-NR a R b から独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい。)。
［２］
前記Qが、NR a R b 、-N(R c )C(=O)R d 、又は-N(R c )C(=O)OR a である、［1］記載の化合物。
［３］
X、Y及びZの各々が、独立に、H、D、(C 1 -C 4 )アルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、フェニル、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 2 )アルキレン-フェニル又は-(C 1 -C 2 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、ここで(C 1 -C 4 )アルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、フェニル、5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 2 )アルキレン-フェニル及び-(C 1 -C 2 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)の各々は、D、F、Cl、Br、CN、(C 2 -C 4 )アルケニル、(C 2 -C 4 )アルキニル、OR a 、NR a R b 、-(C 1 -C 2 )アルキレン-OR a 及び-(C 1 -C 2 )アルキレン-NR a R b から独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されていてもよい、［1］記載の化合物。
［４］
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 及びR 7 の各々が、独立に、H、D、F又はClである、［1］記載の化合物。
［５］
R a 、R b 及びR c の各々が、独立に、H、(C 1 -C 4 )アルキル、(C 1 -C 4 )ハロアルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル又は-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルであり、但し、R a 及びR b が同じ窒素原子に結合している場合、R a 及びR b は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換又は無置換の3〜8員の複素環を任意に形成していてもよく、ここで(C 1 -C 4 )アルキル、(C 1 -C 4 )ハロアルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル及び3〜8員の複素環の各々は、D、F、Cl、CN、N 3 、OH、NH 2 、(C 1 -C 3 )ハロアルキル、(C 1 -C 3 )アルコキシ及び(C 1 -C 3 )アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい、［1］記載の化合物。
［６］
R d が、独立に、H、D、(C 1 -C 4 )アルキル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル又は-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルであり、但し、各R 1 、R 2 、R 3 、R 5 (又はR 4 )、R 6 及びR 7 がHである場合、R 4 (又はR 5 )はFであり、R d は(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルではなく、ここで(C 1 -C 4 )アルキル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル及び-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルの各々は、D、F、CN、OR a 、NR a R b 、(C 1 -C 3 )アルキル、(C 2 -C 4 )アルケニル、(C 2 -C 4 )アルキニル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-OR a 及び-(C 1 -C 2 )アルキレン-NR a R b から独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい、［1］記載の化合物。
［７］
Qが、NH 2 又は-N(R c )C(=O)R d である、［1］記載の化合物。
［８］
X、Y及びZの各々が、独立に、H、D、メチル、エチル、フェニル、又はD、F及びClから独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により置換されたフェニル基である、［1］記載の化合物。
［９］
Qが、
［１０］
式（ＩＩ）を有する［1］記載の化合物：
Qは、NR a R b 、-N(R c )C(=O)R d 又は-N(R c )C(=O)OR a であり；
X、Y及びZの各々は、独立に、H、D、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール又は-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、ここで(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 7 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール及び-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)の各々は、D、F、Cl、Br、CN、(C 2 -C 6 )アルケニル、(C 2 -C 6 )アルキニル、OR a 、NR a R b 、-(C 1 -C 4 )アルキレン-OR a 及び-(C 1 -C 4 )アルキレン-NR a R b から独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されていてもよく；
R a 、R b 及びR c の各々は、独立に、H、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール又は-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、ここで(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、(C 6 -C 10 )アリール、5〜10員のヘテロアリール、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 )アルキレン-(C 6 -C 10 )アリール及び-(C 1 -C 4 )アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)の各々は、D、F、Cl、CN、N 3 、OH、NH 2 、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ及び(C 1 -C 6 )アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよく；並びに
R d は、(C 1 -C 6 )アルキルであり、ここで(C 1 -C 6 )アルキルは、D、F、Cl、OH、NH 2 、(C 1 -C 6 )アルコキシ及び(C 1 -C 6 )アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい。）。
［１１］
Qが、NR a R b 又は-N(R c )C(=O)R d である、［10］記載の化合物。
［１２］
X、Y及びZの各々が、独立に、H、D、(C 1 -C 4 )アルキル又はフェニルであり、ここで(C 1 -C 4 )アルキル及びフェニルの各々は、D、F及びClから独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されていてもよい、［10］記載の化合物。
［１３］
R a 、R b 及びR c の各々が、独立に、H、(C 1 -C 4 )アルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル又は-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルであり、ここで(C 1 -C 4 )アルキル、(C 3 -C 6 )シクロアルキル、(C 3 -C 6 )ヘテロシクリル、-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )シクロアルキル及び-(C 1 -C 2 )アルキレン-(C 3 -C 6 )ヘテロシクリルの各々は、D、F、Cl、CN、N 3 、OH、NH 2 、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ及び(C 1 -C 6 )アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい、［10］記載の化合物。
［１４］
R d が、Me、Et、n-Pr又はi-Prである、［10］記載の化合物。
［１５］
Qが、NH 2 又は-N(R c )C(=O)R d である、［10］記載の化合物。
［１６］
X、Y及びZの各々が、独立に、H、D、Me、CH 2 D、CHD 2 、CD 3 、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、又はD、F及びClから独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されたフェニルである、［10］記載の化合物。
［１７］
Qが、
［１８］
下記構造のいずれか一つを有する、［1］記載の化合物：
［1］〜［18］のいずれか一つに記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、又はこれらの組み合わせとを含有する、医薬組成物。
［２０］
化学療法薬、抗増殖薬、アテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤、肺線維症を治療するための薬剤、及びこれらの組み合わせから選択される治療薬をさらに含有する、［19］記載の医薬組成物。
［２１］
前記治療薬が、アドリアマイシン、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、イクサベピロン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、フルオロウラシル、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アクシチニブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ダヌセルチブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニラパリブ、ニロチニブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ 、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルクソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、べムラフェニブ、ビスモデジブ、ボラセルチブ、インターフェロン、カルボプラチン、トポテカン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テモゾロミド、トシツモマブ、トラベクテジン、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ又はこれらの組み合わせである、［20］記載の医薬組成物。
［２２］
患者における増殖性障害を予防する、処置する、治療する、又は重症度を軽減するのに使用するための、［1］〜［18］のいずれか一つに記載の化合物、又は［19］〜［21］のいずれか一つに記載の医薬組成物。
［２３］
前記増殖性障害が、転移性癌、大腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵臓癌、中枢神経系の癌、膠芽腫、骨髄増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、又は肺線維症である、［22］記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
［２４］
［1］〜［17］のいずれか一つに記載の化合物、又は［18］〜［20］のいずれか一つに記載の医薬組成物により、患者における増殖性障害を予防する、処置する、治療する、又は重症度を軽減する方法。
［２５］
前記増殖性障害が、転移性癌、大腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵臓癌、中枢神経系の癌、膠芽腫、骨髄増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、又は肺線維症である、［24］記載の方法。
［２６］
生体試料中のプロテインキナーゼ活性を阻害又は調節する方法であって、［1］〜［18］のいずれか一つに記載の化合物、又は［19］〜［21］のいずれか一つに記載の医薬組成物と生体試料を接触させることを含む前記方法。
［２７］
前記プロテインキナーゼが、受容体チロシンキナーゼである、［26］記載の方法。
［２８］
前記受容体チロシンキナーゼが、VEGFR、c-Met、Ron、Axl又はそれらの組み合わせである、［27］記載の方法。
Claims (23)
- 式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩、もしくはプロドラッグ：
Qは、H、NRaRb、ORa、-N(Rc)C(=O)Rd又は-N(Rc)C(=O)ORaであり；
Wは、CR7又はNであり；
X、Y及びZの各々は、独立に、H、D、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール又は-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、ここで(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール及び-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)の各々は、D、F、Cl、Br、CN、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ORa、NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-ORa及び-(C1-C4)アルキレン-NRaRbから独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されていてもよく；
R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7の各々は、独立に、H、D、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C6)アルケニル又は(C2-C6)アルキニルであり；
Ra、Rb及びRcの各々は、独立に、H、(C1-C6)脂肪族、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール又は-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、但し、ここでRa及びRbが同じ窒素原子に結合している場合、Ra及びRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換又は無置換の3〜8員の複素環を任意に形成してもよく、ここで(C1-C6)脂肪族、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)及び3〜8員の複素環の各々は、D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ及び(C1-C6)アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよく；並びに
Rdは、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル又は(C6-C10)アリールであり、但し、各R1、R2、R3、R5(又はR4)、R6及びR7がHである場合、R4(又はR5)はFであり、Rdは(C3-C7)ヘテロシクリルではなく、ここで(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル及び(C6-C10)アリールの各々は、D、F、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-(C1-C4)アルキレン-ORa及び-(C1-C4)アルキレン-NRaRbから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい。)。 - X、Y及びZの各々が、独立に、H、D、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、フェニル、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C1-C2)アルキレン-フェニル又は-(C1-C2)アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、ここで(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、フェニル、5〜10員のヘテロアリール、-(C1-C2)アルキレン-フェニル及び-(C1-C2)アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)の各々は、D、F、Cl、Br、CN、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、ORa、NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-ORa及び-(C1-C2)アルキレン-NRaRbから独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
- Ra、Rb及びRcの各々が、独立に、H、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル又は-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリルであり、但し、Ra及びRbが同じ窒素原子に結合している場合、Ra及びRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換又は無置換の3〜8員の複素環を任意に形成していてもよく、ここで(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル及び3〜8員の複素環の各々は、D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシ及び(C1-C3)アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
- Rdが、独立に、H、D、(C1-C4)アルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル又は-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリルであり、但し、各R1、R2、R3、R5(又はR4)、R6及びR7がHである場合、R4(又はR5)はFであり、Rdは(C3-C6)ヘテロシクリルではなく、ここで(C1-C4)アルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル及び-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリルの各々は、D、F、CN、ORa、NRaRb、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、-(C1-C2)アルキレン-ORa及び-(C1-C2)アルキレン-NRaRbから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
- Qが、NH2又は-N(Rc)C(=O)Rdである、請求項1記載の化合物。
- X、Y及びZの各々が、独立に、H、D、メチル、エチル、フェニル、又はD、F及びClから独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により置換されたフェニル基である、請求項1記載の化合物。
- Qが、
- 式（ＩＩ）を有する請求項1記載の化合物：
Qは、NRaRb、-N(Rc)C(=O)Rd又は-N(Rc)C(=O)ORaであり；
X、Y及びZの各々は、独立に、H、D、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール又は-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、ここで(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール及び-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)の各々は、D、F、Cl、Br、CN、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ORa、NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-ORa及び-(C1-C4)アルキレン-NRaRbから独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されていてもよく；
Ra、Rb及びRcの各々は、独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、O、S及びNから独立に選択されたヘテロ原子を1、2、3もしくは4個含む5〜10員のヘテロアリール、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール又は-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)であり、ここで(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール及び-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員のヘテロアリール)の各々は、D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ及び(C1-C6)アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよく；並びに
Rdは、(C1-C6)アルキルであり、ここで(C1-C6)アルキルは、D、F、Cl、OH、NH2、(C1-C6)アルコキシ及び(C1-C6)アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい。）。 - X、Y及びZの各々が、独立に、H、D、(C1-C4)アルキル又はフェニルであり、ここで(C1-C4)アルキル及びフェニルの各々は、D、F及びClから独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されていてもよい、請求項８記載の化合物。
- Ra、Rb及びRcの各々が、独立に、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル又は-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリルであり、ここで(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル及び-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリルの各々は、D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ及び(C1-C6)アルキルアミノから独立に選択された1、2、3もしくは4個の置換基により任意に置換されていてもよい、請求項８記載の化合物。
- Rdが、Me、Et、n-Pr又はi-Prである、請求項８記載の化合物。
- Qが、NH2又は-N(Rc)C(=O)Rdである、請求項８記載の化合物。
- X、Y及びZの各々が、独立に、H、D、Me、CH2D、CHD2、CD3、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、又はD、F及びClから独立に選択された1、2、3、4もしくは5個の置換基により任意に置換されたフェニルである、請求項８記載の化合物。
- Qが、
- 下記構造のいずれか一つを有する、請求項1記載の化合物：
- 請求項1〜1５のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、又はこれらの組み合わせとを含有する、医薬組成物。
- 化学療法薬、抗増殖薬、アテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤、肺線維症を治療するための薬剤、及びこれらの組み合わせから選択される治療薬をさらに含有する、請求項１６記載の医薬組成物。
- 前記治療薬が、アドリアマイシン、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、イクサベピロン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、フルオロウラシル、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アクシチニブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ダヌセルチブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニラパリブ、ニロチニブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ 、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルクソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、べムラフェニブ、ビスモデジブ、ボラセルチブ、インターフェロン、カルボプラチン、トポテカン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テモゾロミド、トシツモマブ、トラベクテジン、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ又はこれらの組み合わせである、請求項１７記載の医薬組成物。
- 患者における増殖性障害を予防する、処置する、治療する、又は重症度を軽減するのに使用するための、請求項1〜1５のいずれか一項記載の化合物、又は請求項1６〜１８のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記増殖性障害が、転移性癌、大腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵臓癌、中枢神経系の癌、膠芽腫、骨髄増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、又は肺線維症である、請求項１９記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
- 請求項1〜1５のいずれか一項記載の化合物、又は請求項1６〜１８のいずれか一項記載の医薬組成物であって、当該化合物又は当該医薬組成物を生体試料と接触させることを含む生体試料中のプロテインキナーゼ活性の阻害又は調節に使用するための当該化合物又は当該医薬組成物。
- 前記プロテインキナーゼが、受容体チロシンキナーゼである、請求項２１記載の化合物又は医薬組成物。
- 前記受容体チロシンキナーゼが、VEGFR、c-Met、Ron、Axl又はそれらの組み合わせである、請求項２２記載の化合物又は医薬組成物。
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