JP2017528488A5 - - Google Patents

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JP2017528488A5
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本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体がんの処置方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２）
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビター、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター、Ｍｅｔキナーゼ（ＭＥＴ）インヒビター、ＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビター、ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤またはタキサンである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターが、エルロチニブ、アファチニブまたはイレッサである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記さらなる治療薬が、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターが、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）またはＢＫＭ１２０（ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ））である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記さらなる治療薬が、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブおよびＴＧ１０１３４８から選択されるＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記さらなる治療薬が、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、およびＭＥＴに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブから選択されるＭＥＴキナーゼインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記さらなる治療薬が、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターが、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記さらなる治療薬が、非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記非受容体型チロシンキナーゼインヒビターが、ＳＦＫインヒビターである、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記ＳＦＫインヒビターが、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ（ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）またはボスチニブである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記さらなる治療薬が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターが、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１またはＲＯ５１２６７６６である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記さらなる治療薬が、タンパク質キナーゼインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記タンパク質キナーゼインヒビターが、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記さらなる治療薬が、トポイソメラーゼインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記トポイソメラーゼインヒビターが、イリノテカンである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記さらなる治療薬が、タキサンである、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記タキサンが、タキソールまたはドセタキセルである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記さらなる治療薬が、ｍＴＯＲインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ｍＴＯＲインヒビターが、ラパマイシンまたはＭＬＮ０１２８である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に選択的に結合する、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に不可逆的に結合する、項目１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に共有結合的に結合する、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成する、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記化合物が、
（ａ）ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質のスイッチ２結合ポケットに特異的に結合することができる部分；および
（ｂ）該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成することができる求電子部分
を含む、項目１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ）：

（式中：
Ａは、ＣＲ １ 、ＣＲ ２ｂ 、ＮＲ ７ またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ １ またはＣＲ ２ｃ であり、
Ｇ １ およびＧ ２ は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＮＲ ５ またはＣＲ ６ であり；
Ｚは、結合、ＮまたはＣＲ ６ａ であるか、またはＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＮＨであり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ７ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ １ は、Ｈ、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ およびＲ ２Ｃ は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ３ａ およびＲ ３ｂ は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ ３ｂ は、Ｒ ４ｂ と接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ４ａ およびＲ ４ｂ は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ４ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ ４ｂ は、Ｒ ３ｂ と接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ５ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはＬ １ への結合であり；
Ｒ ６ は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはＬ １ への結合であり；
Ｒ ６ａ は、Ｈ、アルキルまたはＬ １ への結合であり；
Ｒ ７ は、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
ｍ １ およびｍ ２ は、各々独立して、１、２または３であり；

は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺのうちの少なくとも１つは、ＣＲ ６ であり、Ｒ ６ はＬ １ への結合であるか、またはＷ、ＸもしくはＹのうちの少なくとも１つは、ＮＲ ５ であり、Ｒ ５ はＬ １ への結合である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する、
項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ）：

（式中：
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ３０ａ およびＲ ３０ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ３０ａ およびＲ ３０ｂ は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ３０ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ ３０ｂ は、Ｒ ３１ｂ と接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ３１ａ およびＲ ３１ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ３１ａ およびＲ ３１ｂ は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ３１ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ ３１ｂ は、Ｒ ３０ｂ と接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ３２ａ およびＲ ３２ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ３２ａ およびＲ ３２ｂ は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ３２ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ ３２ｂ は、Ｒ ３３ｂ と接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ３３ａ およびＲ ３３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ３３ａ およびＲ ３３ｂ は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ３３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ ３３ｂ は、Ｒ ３２ｂ と接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｌ １ は、カルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｇ １ 、Ｇ ２ 、Ｇ ３ およびＧ ４ は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
ｎ １ 、ｎ ２ 、ｎ ３ およびｎ ４ は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩ）：

（式中：
Ａは、ＣＲ ３７ｂ 、ＮまたはＮＲ ３８ａ であり；
Ｂは、ＣＲ ３７ｃ 、Ｎ、ＮＲ ３８ｂ またはＳであり、
Ｃは、ＣＲ ３７ｄ 、Ｎ、ＮＲ ３８ｃ またはＳであり、
Ｇ ３ およびＧ ４ は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Ｌ １ａ は、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ ３２ａ およびＲ ３２ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ３２ａ およびＲ ３２ｂ は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ３２ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ ３２ｂ は、Ｒ ３３ｂ と接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ３３ａ およびＲ ３３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ ３３ａ およびＲ ３３ｂ は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ３３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ ３３ｂ は、Ｒ ３２ｂ と接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ３７ａ 、Ｒ ３７ｂ 、Ｒ ３７ｃ 、Ｒ ３７ｄ およびＲ ３７ｅ は、各々独立して、Ｈ、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルスルホニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヒドロキシルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ ３８ａ 、Ｒ ３８ｂ およびＲ ３８ｃ は、各々独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはアリールであり；
ｎ ３ およびｎ ４ は、各々独立して、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり；

は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記求電子部分が、以下の構造：

（式中：
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ８’ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ ８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ ９ およびＲ １０ は、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ ９ およびＲ １０ は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する）を有する、
項目２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物が、表１、２または３のいずれか１つからの化合物である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記化合物が、以下の構造：

のうちの１つを有する、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記化合物および前記さらなる治療薬が、共投与される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記化合物および前記さらなる治療薬が、別々に投与される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導する方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
（項目３９）
前記さらなる治療薬が、項目２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記化合物が、項目２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、項目３８または３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体がんを有する被験体において腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
（項目４２）
前記さらなる治療薬が、項目２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記化合物が、項目２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、項目３７または３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、薬学的組成物。
（項目４５）
前記さらなる治療薬が、項目２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、項目３８に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
前記化合物が、項目２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、項目４４または４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目４７）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびに該化合物および該さらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含む、キット。
（項目４８）
前記さらなる治療薬が、項目２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、項目４７に記載のキット。
（項目４９）
前記化合物が、項目２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、項目４７または４８のいずれか１項に記載のキット。 These and other aspects of the invention will be apparent upon reference to the following detailed description.
In certain embodiments, for example, the following items are provided.
(Item 1)
A method of treating a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant cancer comprising the step of: administering an effective amount of a compound that modulates a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant and an additional therapeutic agent to a subject in need of such treatment. A method comprising administering to the body.
(Item 2)
Said additional therapeutic agent is an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, phosphatidylinositol kinase (PI3K) inhibitor, insulin-like growth factor receptor (IGF1R) inhibitor, Janus kinase (JAK) inhibitor, Met kinase (MET) inhibitor, SRC A family kinase (SFK) inhibitor, a mitogen-activated protein kinase (MEK) inhibitor, an extracellular signal-regulated kinase (ERK) inhibitor, a mechanistic target (mTOR) inhibitor of rapamycin, a topoisomerase inhibitor, a taxane, an antimetabolite, an alkylating agent or Item 2. The method according to Item 1, which is a taxane.
(Item 3)
2. The method of item 1, wherein the additional therapeutic agent is an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor.
(Item 4)
4. The method of item 3, wherein the epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor is erlotinib, afatinib or iressa.
(Item 5)
2. The method of item 1, wherein the additional therapeutic agent is a phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) inhibitor.
(Item 6)
6. The method according to item 5, wherein the phosphatidylinositol kinase (PI3K) inhibitor is GDC0941, MLN1117, BYL719 (Alpericib) or BKM120 (Buparrisib).
(Item 7)
2. The method of item 1, wherein the additional therapeutic agent is a Janus kinase (JAK) inhibitor selected from CYT387, GLPG0634, valitinib, restaurtinib, thimerotinib, paclitinib, ruxolitinib and TG101348.
(Item 8)
2. The method of item 1, wherein the additional therapeutic agent is a MET kinase inhibitor selected from crizotinib, tivantinib, AMG337, cabozantinib, foretinib, and MET, eg, onaltuzumab.
(Item 9)
2. The method of item 1, wherein the additional therapeutic agent is an insulin-like growth factor receptor (IGF1R) inhibitor.
(Item 10)
10. The method of item 9, wherein the insulin-like growth factor receptor (IGF1R) inhibitor is NVP-AEW541.
(Item 11)
Item 2. The method according to Item 1, wherein the additional therapeutic agent is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor.
(Item 12)
Item 10. The method according to Item 9, wherein the non-receptor tyrosine kinase inhibitor is an SFK inhibitor.
(Item 13)
13. The method of item 12, wherein the SFK inhibitor is dasatinib, ponatinib, saracatinib or bosutinib.
(Item 14)
2. The method of item 1, wherein the additional therapeutic agent is a mitogen activated protein kinase (MEK) inhibitor.
(Item 15)
15. A method according to item 14, wherein the mitogen activated protein kinase (MEK) inhibitor is trametinib, selmethinib, cobimetinib, PD0325901 or RO51226766.
(Item 16)
2. The method of item 1, wherein the additional therapeutic agent is a protein kinase inhibitor.
(Item 17)
The protein kinase inhibitor is afatinib, axitinib, bevacizumab, bosutinib, cetuximab, crizotinib, dasatinib, erlotinib, hostastatinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, ibrutinib, ibrutinib 15. A method according to item 14, which is SU6656, trastuzumab, tofacitinib, vandetanib or vemurafenib.
(Item 18)
Item 2. The method of item 1, wherein the additional therapeutic agent is a topoisomerase inhibitor.
(Item 19)
19. A method according to item 18, wherein the topoisomerase inhibitor is irinotecan.
(Item 20)
2. The method of item 1, wherein the additional therapeutic agent is a taxane.
(Item 21)
Item 21. The method of item 20, wherein the taxane is taxol or docetaxel.
(Item 22)
2. The method of item 1, wherein the additional therapeutic agent is an mTOR inhibitor.
(Item 23)
24. The method of item 22, wherein the mTOR inhibitor is rapamycin or MLN0128.
(Item 24)
24. The method of any one of items 1-23, wherein the compound selectively binds to a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein.
(Item 25)
25. A method according to any one of items 1 to 24, wherein the compound binds irreversibly to a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein.
(Item 26)
26. The method of any one of items 1-25, wherein the compound binds covalently to a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein.
(Item 27)
27. A method according to any one of items 1 to 26, wherein the compound forms a covalent bond with a cysteine at position 12 of a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein.
(Item 28)
The compound is
(A) a moiety capable of specifically binding to the switch 2 binding pocket of a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein; and
(B) an electrophilic moiety capable of forming a covalent bond with the cysteine at position 12 of the KRAS, HRAS or NRAS G12C mutant protein
28. The method according to any one of items 1 to 27, comprising:
(Item 29)
Said compound has the following structure (I):

(Where:
A is CR 1 , CR 2b , NR 7 or S;
B is a bond, CR 1 or CR 2c ;
G 1 and G 2 are each independently N or CH;
W, X and Y are each independently N, NR 5 or CR 6 ;
Z is a bond, N or CR 6a , or when Y is C═O, Z is NH;
L 1 is a bond or NR 7;
L 2 is a bond or alkylene;
R 1 is H, cyano, halo, heterocyclyl, heteroaryl, aryloxy or aryl;
R 2a , R 2b and R 2C are each independently H, halo, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl or Is aryl;
R 3a and R 3b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, halo, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkynyl, hydroxyl alkyl, amino Is nylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl or aminocarbonyl; or R 3a and R 3b are joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 3a is H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, halo, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkynyl, hydroxylalkyl, aminoalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, an aminyl carbonyl alkyl or aminyl carbonyl, R 3b is, R 4 It joined to a form a carbocyclic or heterocyclic ring;
R 4a and R 4b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, halo, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkynyl, hydroxyl alkyl, amino Is nylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl or aminocarbonyl; or R 4a and R 4b are joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 4a is H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, halo, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkynyl, hydroxylalkyl, aminylalkyl, alkylaminoalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, an aminyl carbonyl alkyl or aminyl carbonyl, R 4b is, R 3 It joined to a form a carbocyclic or heterocyclic ring;
R 5 is independently a bond to H, C 1 -C 6 alkyl or L 1 at each occurrence ;
R 6 is independently at each occurrence H, oxo, cyano, cyanoalkyl, amino, aminylalkyl, aminylalkylaminyl, aminocarbonyl, alkylaminyl, haloalkylamino, hydroxyalkylamino, amidinylalkyl Ammi isoxazolidinyl alkoxy, amino isoxazolidinyl alkyl aminyl, guar Nizhny Le alkyl, guar Nizhny Le alkoxy, guar Nizhny Le alkyl aminyl, C 1 -C 6 alkoxy, aminyl alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl aminyl alkoxy, C 1 ~ C 6 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocyclylalkyloxy, heterocyclylamino, heterocyclylalkylamino, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylalkyloxy, heteroarylamino, hete A bond to roarylalkylamino, aryl, aryloxy, arylamino, arylalkylamino, arylalkyloxy or L 1 ;
R 6a is a bond to H, alkyl or L 1 ;
R 7 is H or C 1 -C 6 alkyl;
m 1 and m 2 are each independently 1, 2 or 3;

Indicates a single or double bond that satisfies all valences;
E is an electrophilic moiety capable of forming a covalent bond with the cysteine residue at position 12 of the KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein;
Wherein at least one of W, X, Y or Z is CR 6 and R 6 is a bond to L 1 or at least one of W, X or Y is NR is 5, R 5 has a bond is), or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, prodrug or stereoisomer thereof to L 1,
Item 29. The method according to any one of Items 1 to 28.
(Item 30)
Said compound has the following structure (II):

(Where:
R 1 is aryl or heteroaryl;
R 30a and R 30b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl. , Aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl; or R 30a and R 30b join to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 30a is H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl, aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl, R 30b is bonded to R 31b to form a carbocyclic ring Forming a cyclic or heterocyclic ring;
R 31a and R 31b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl. R 31a and R 31b are joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 31a is H, —OH, —NH, or aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl; 2 , —CO 2 H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl, aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl, R 31b is bonded to R 30b to form a carbocyclic ring Forming a cyclic or heterocyclic ring;
R 32a and R 32b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl. R 32a and R 32b are joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 32a is H, —OH, —NH, or aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl; 2, -CO 2 H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, a carboxyl alkyl or aminocarbonyl, R 32 b is a carbon ring bonded to the R 33b Forming a cyclic or heterocyclic ring;
R 33a and R 33b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl. , Aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl; or R 33a and R 33b join to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 33a is H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxyl alkyl, aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl, R 33b is bonded to R 32b to form a carbocyclic ring Forming a cyclic or heterocyclic ring;
L 1 is carbonyl, —NHC (═O) —, alkylene, alkenylene, heteroalkylene, heterocycloalkylene, heteroarylene, alkylenecarbonyl, alkenylenecarbonyl, heteroalkylenecarbonyl, heterocycloalkylenecarbonyl, or heteroarylenecarbonyl;
L 2 is a bond or alkylene;
G 1 , G 2 , G 3 and G 4 are each independently N or CR, and R is H, cyano, halo or C 1 -C 6 alkyl;
n 1 , n 2 , n 3 and n 4 are each independently 1, 2 or 3;
E is an electrophilic moiety capable of forming a covalent bond with the cysteine residue at position 12 of the KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein) or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, steric thereof Having an isomer or prodrug,
Item 29. The method according to any one of Items 1 to 28.
(Item 31)
Said compound has the following structure (III):

(Where:
A is CR 37b , N or NR 38a ;
B is CR 37c , N, NR 38b or S;
C is CR 37d , N, NR 38c or S;
G 3 and G 4 are each independently N or CR, and R is H, cyano, halo, or C 1 -C 6 alkyl;
L 1a is a bond, —NH—, alkylene or heteroalkylene;
L 2 is a bond or alkylene;
R 32a and R 32b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl. R 32a and R 32b are joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 32a is H, —OH, —NH, or aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl; 2, -CO 2 H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, a carboxyl alkyl or aminocarbonyl, R 32 b is a carbon ring bonded to the R 33b Forming a cyclic or heterocyclic ring;
R 33a and R 33b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl. , Aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl; or R 33a and R 33b join to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 33a is H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxyl alkyl, aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl, R 33b is bonded to R 32b to form a carbocyclic ring Forming a cyclic or heterocyclic ring;
R 37a , R 37b , R 37c , R 37d and R 37e are each independently H, halo, oxo, hydroxyl, cyano, aminocarbonyl, formyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl , C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, heterocyclyl or aryl Is;
R 38a , R 38b and R 38c are each independently H, C 1 -C 6 alkyl or aryl;
n 3 and n 4 are each independently 1, 2 or 3,
m is 0 or 1;

Is a single or double bond that satisfies all valences;
E is an electrophilic moiety capable of forming a covalent bond with the cysteine residue at position 12 of the KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein) or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, steric thereof Having an isomer or prodrug,
Item 29. The method according to any one of Items 1 to 28.
(Item 32)
The electrophilic moiety has the following structure:

(Where:
Q is —C (═O) —, —C (═NR 8 ′ ) —, —NR 8 C (═O) —, —S (═O) 2 — or —NR 8 S (═O) 2 —. Is;
R 8 is H, C 1 -C 6 alkyl or hydroxylalkyl;
R 8 ′ is H, —OH, —CN or C 1 -C 6 alkyl;
R 9 and R 10 are each independently H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl or hydroxylalkyl, or R 9 and R 10 are bonded to carbon Forming a cyclic ring or a heterocyclic ring),
Item 32. The method according to any one of Items 28-31.
(Item 33)
29. A method according to any one of items 1 to 28, wherein the compound is a compound from any one of Tables 1, 2, or 3.
(Item 34)
The compound has the following structure:

29. A method according to any one of items 1 to 28, comprising one of the following.
(Item 35)
35. The method of any one of items 1-34, wherein the compound and the additional therapeutic agent are co-administered.
(Item 36)
35. The method of any one of items 1-34, wherein the compound and the additional therapeutic agent are administered separately.
(Item 37)
The method according to any one of items 1 to 36, wherein the cancer is blood cancer, pancreatic cancer, MYH-related polyposis, colorectal cancer or lung cancer.
(Item 38)
A method of inducing apoptosis in a cell population comprising a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein, comprising administering an effective amount of a compound that modulates KRAS, HRAS or NRAS G12C variant and an additional therapeutic agent A method comprising the steps.
(Item 39)
40. The method of item 38, wherein the additional therapeutic agent is as defined in any one of items 2-23.
(Item 40)
40. A method according to any one of items 38 or 39, wherein the compound is as defined in any one of items 24-34.
(Item 41)
A method of inhibiting tumor metastasis in a subject having a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant cancer, comprising: an effective amount of a compound that modulates KRAS, HRAS or NRAS G12C variant and an additional therapeutic agent Administering a step of administering.
(Item 42)
42. The method of item 41, wherein the additional therapeutic agent is as defined in any one of items 2-23.
(Item 43)
39. A method according to any one of items 37 or 38, wherein the compound is as defined in any one of items 24-34.
(Item 44)
A pharmaceutical composition comprising a compound that modulates a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant and an additional therapeutic agent.
(Item 45)
40. The pharmaceutical composition of item 38, wherein the additional therapeutic agent is as defined in any one of items 2-23.
(Item 46)
46. A pharmaceutical composition according to any one of items 44 or 45, wherein the compound is as defined in any one of items 24-34.
(Item 47)
A kit comprising a compound that modulates a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant, an additional therapeutic agent, and instructions for using the compound and the additional therapeutic agent for the treatment of cancer.
(Item 48)
48. The kit of item 47, wherein the additional therapeutic agent is as defined in any one of items 2-23.
(Item 49)
49. Kit according to any one of items 47 or 48, wherein the compound is as defined in any one of items 24-34.

Claims (49)

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体がんを処置するための組み合わせ物。 K RAS, HRAS or NRAS G12C compounds that modulate variants and including an additional therapeutic agent, KRAS, HRAS or NRAS G12C combination for treating mutant cancer. 前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビター、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター、Ｍｅｔキナーゼ（ＭＥＴ）インヒビター、ＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビター、ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤またはタキサンである、請求項１に記載の組み合わせ物。 Said additional therapeutic agent is an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, phosphatidylinositol kinase (PI3K) inhibitor, insulin-like growth factor receptor (IGF1R) inhibitor, Janus kinase (JAK) inhibitor, Met kinase (MET) inhibitor, SRC A family kinase (SFK) inhibitor, a mitogen-activated protein kinase (MEK) inhibitor, an extracellular signal-regulated kinase (ERK) inhibitor, a mechanistic target (mTOR) inhibitor of rapamycin, a topoisomerase inhibitor, a taxane, an antimetabolite, an alkylating agent or The combination of claim 1 which is a taxane. 前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。 The combination of claim 1, wherein the additional therapeutic agent is an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor. 前記上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターが、エルロチニブ、アファチニブまたはイレッサである、請求項３に記載の組み合わせ物。 4. The combination of claim 3, wherein the epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor is erlotinib, afatinib or iressa. 前記さらなる治療薬が、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。 The combination of claim 1, wherein the additional therapeutic agent is a phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) inhibitor. 前記ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターが、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）またはＢＫＭ１２０（ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ））である、請求項５に記載の組み合わせ物。 6. The combination according to claim 5, wherein the phosphatidylinositol kinase (PI3K) inhibitor is GDC0941, MLN1117, BYL719 (Alpericib) or BKM120 (Buparlicib). 前記さらなる治療薬が、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブおよびＴＧ１０１３４８から選択されるＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。 The combination of claim 1, wherein the additional therapeutic agent is a Janus kinase (JAK) inhibitor selected from CYT387, GLPG0634, valitinib, restaurtinib, thimerotinib, paclitinib, ruxolitinib and TG101348. 前記さらなる治療薬が、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、およびＭＥＴに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブから選択されるＭＥＴキナーゼインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。 2. The combination of claim 1, wherein the additional therapeutic agent is a neutralizing monoclonal antibody against crizotinib, tivantinib, AMG337, cabozantinib, foretinib, and MET, such as a MET kinase inhibitor selected from onartuzumab. 前記さらなる治療薬が、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。 The combination of claim 1, wherein the additional therapeutic agent is an insulin-like growth factor receptor (IGF1R) inhibitor. 前記インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターが、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１である、請求項９に記載の組み合わせ物。 10. The combination of claim 9, wherein the insulin-like growth factor receptor (IGF1R) inhibitor is NVP-AEW541. 前記さらなる治療薬が、非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。 The combination of claim 1, wherein the additional therapeutic agent is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor. 前記非受容体型チロシンキナーゼインヒビターが、ＳＦＫインヒビターである、請求項９に記載の組み合わせ物。 The combination according to claim 9, wherein the non-receptor tyrosine kinase inhibitor is an SFK inhibitor. 前記ＳＦＫインヒビターが、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ（ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）またはボスチニブである、請求項１２に記載の組み合わせ物。 13. A combination according to claim 12, wherein the SFK inhibitor is dasatinib, ponatinib, saracatinib or bosutinib. 前記さらなる治療薬が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。 The combination of claim 1, wherein the additional therapeutic agent is a mitogen-activated protein kinase (MEK) inhibitor. 前記マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターが、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１またはＲＯ５１２６７６６である、請求項１４に記載の組み合わせ物。 15. A combination according to claim 14, wherein the mitogen activated protein kinase (MEK) inhibitor is trametinib, selmethinib, cobimetinib, PD0325901 or RO5122666. 前記さらなる治療薬が、タンパク質キナーゼインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。 The combination of claim 1, wherein the additional therapeutic agent is a protein kinase inhibitor. 前記タンパク質キナーゼインヒビターが、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである、請求項１４に記載の組み合わせ物。 The protein kinase inhibitor is afatinib, axitinib, bevacizumab, bosutinib, cetuximab, crizotinib, dasatinib, erlotinib, hostastatinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, ibrutinib, ibrutinib 15. A combination according to claim 14 which is SU6656, trastuzumab, tofacitinib, vandetanib or vemurafenib. 前記さらなる治療薬が、トポイソメラーゼインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。 The combination of claim 1, wherein the additional therapeutic agent is a topoisomerase inhibitor. 前記トポイソメラーゼインヒビターが、イリノテカンである、請求項１８に記載の組み合わせ物。 19. A combination according to claim 18, wherein the topoisomerase inhibitor is irinotecan. 前記さらなる治療薬が、タキサンである、請求項１に記載の組み合わせ物。 The combination of claim 1, wherein the additional therapeutic agent is a taxane. 前記タキサンが、タキソールまたはドセタキセルである、請求項２０に記載の組み合わせ物。 21. A combination according to claim 20, wherein the taxane is taxol or docetaxel. 前記さらなる治療薬が、ｍＴＯＲインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。 The combination of claim 1, wherein the additional therapeutic agent is an mTOR inhibitor. 前記ｍＴＯＲインヒビターが、ラパマイシンまたはＭＬＮ０１２８である、請求項２２に記載の組み合わせ物。 23. The combination of claim 22, wherein the mTOR inhibitor is rapamycin or MLN0128. 前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に選択的に結合する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 24. A combination according to any one of claims 1 to 23, wherein the compound selectively binds to a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein. 前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に不可逆的に結合する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 25. A combination according to any one of claims 1 to 24, wherein the compound binds irreversibly to a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein. 前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に共有結合的に結合する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 26. A combination according to any one of claims 1 to 25, wherein the compound binds covalently to a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein. 前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 27. A combination according to any one of claims 1 to 26, wherein the compound forms a covalent bond with the cysteine at position 12 of the KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein. 前記化合物が、
（ａ）ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質のスイッチ２結合ポケットに特異的に結合することができる部分；および
（ｂ）該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成することができる求電子部分
を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 The compound is
(A) a moiety capable of specifically binding to the switch 2 binding pocket of a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein; and (b) a covalent bond with the cysteine at position 12 of the KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein. 28. A combination according to any one of claims 1 to 27 comprising an electrophilic moiety capable of forming. 前記化合物が、以下の構造（Ｉ）：

（式中：
Ａは、ＣＲ１、ＣＲ２ｂ、ＮＲ７またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ１またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＮＲ５またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、ＮまたはＣＲ６ａであるか、またはＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＮＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２Ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＬ１への結合であり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはＬ１への結合であり；
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキルまたはＬ１への結合であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍ１およびｍ２は、各々独立して、１、２または３であり；

は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺのうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６はＬ１への結合であるか、またはＷ、ＸもしくはＹのうちの少なくとも１つは、ＮＲ５であり、Ｒ５はＬ１への結合である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 Said compound has the following structure (I):

(Where:
A is CR 1 , CR 2b , NR 7 or S;
B is a bond, CR 1 or CR 2c ;
G 1 and G 2 are each independently N or CH;
W, X and Y are each independently N, NR 5 or CR 6 ;
Z is a bond, N or CR 6a , or when Y is C═O, Z is NH;
L 1 is a bond or NR 7 ;
L 2 is a bond or alkylene;
R 1 is H, cyano, halo, heterocyclyl, heteroaryl, aryloxy or aryl;
R 2a , R 2b and R 2C are each independently H, halo, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl or Is aryl;
R 3a and R 3b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, halo, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkynyl, hydroxyl alkyl, amino Is nylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl or aminocarbonyl; or R 3a and R 3b are joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 3a is H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, halo, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkynyl, hydroxylalkyl, aminoalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, an aminyl carbonyl alkyl or aminyl carbonyl, R 3b is, R 4 It joined to a form a carbocyclic or heterocyclic ring;
R 4a and R 4b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, halo, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkynyl, hydroxyl alkyl, amino Is nylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl or aminocarbonyl; or R 4a and R 4b are joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 4a is H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, halo, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkynyl, hydroxylalkyl, aminylalkyl, alkylaminoalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, an aminyl carbonyl alkyl or aminyl carbonyl, R 4b is, R 3 It joined to a form a carbocyclic or heterocyclic ring;
R 5 is independently a bond to H, C 1 -C 6 alkyl or L 1 at each occurrence;
R 6 is independently at each occurrence H, oxo, cyano, cyanoalkyl, amino, aminylalkyl, aminylalkylaminyl, aminocarbonyl, alkylaminyl, haloalkylamino, hydroxyalkylamino, amidinylalkyl Ammi isoxazolidinyl alkoxy, amino isoxazolidinyl alkyl aminyl, guar Nizhny Le alkyl, guar Nizhny Le alkoxy, guar Nizhny Le alkyl aminyl, C 1 -C 6 alkoxy, aminyl alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl aminyl alkoxy, C 1 ~ C 6 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocyclylalkyloxy, heterocyclylamino, heterocyclylalkylamino, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylalkyloxy, heteroarylamino, hete A bond to roarylalkylamino, aryl, aryloxy, arylamino, arylalkylamino, arylalkyloxy or L 1 ;
R 6a is a bond to H, alkyl or L 1 ;
R 7 is H or C 1 -C 6 alkyl;
m 1 and m 2 are each independently 1, 2 or 3;

Indicates a single or double bond that satisfies all valences;
E is an electrophilic moiety capable of forming a covalent bond with the cysteine residue at position 12 of the KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein;
Wherein at least one of W, X, Y or Z is CR 6 and R 6 is a bond to L 1 or at least one of W, X or Y is NR is 5, R 5 has a bond is), or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, prodrug or stereoisomer thereof to L 1,
The combination according to any one of claims 1 to 28. 前記化合物が、以下の構造（ＩＩ）：

（式中：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３０ａおよびＲ３０ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３０ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３０ｂは、Ｒ３１ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３１ａおよびＲ３１ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３１ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３１ｂは、Ｒ３０ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３２ａおよびＲ３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂは、Ｒ３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３３ａおよびＲ３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂは、Ｒ３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｌ１は、カルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 Said compound has the following structure (II):

(Where:
R 1 is aryl or heteroaryl;
R 30a and R 30b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl. , Aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl; or R 30a and R 30b join to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 30a is H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl, aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl, R 30b is bonded to R 31b to form a carbocyclic ring Forming a cyclic or heterocyclic ring;
R 31a and R 31b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl. R 31a and R 31b are joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 31a is H, —OH, —NH, or aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl; 2 , —CO 2 H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl, aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl, R 31b is bonded to R 30b to form a carbocyclic ring Forming a cyclic or heterocyclic ring;
R 32a and R 32b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl. R 32a and R 32b are joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 32a is H, —OH, —NH, or aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl; 2, -CO 2 H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, a carboxyl alkyl or aminocarbonyl, R 32 b is a carbon ring bonded to the R 33b Forming a cyclic or heterocyclic ring;
R 33a and R 33b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl. , Aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl; or R 33a and R 33b join to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 33a is H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxyl alkyl, aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl, R 33b is bonded to R 32b to form a carbocyclic ring Forming a cyclic or heterocyclic ring;
L 1 is carbonyl, —NHC (═O) —, alkylene, alkenylene, heteroalkylene, heterocycloalkylene, heteroarylene, alkylenecarbonyl, alkenylenecarbonyl, heteroalkylenecarbonyl, heterocycloalkylenecarbonyl, or heteroarylenecarbonyl;
L 2 is a bond or alkylene;
G 1 , G 2 , G 3 and G 4 are each independently N or CR, and R is H, cyano, halo or C 1 -C 6 alkyl;
n 1 , n 2 , n 3 and n 4 are each independently 1, 2 or 3;
E is an electrophilic moiety capable of forming a covalent bond with the cysteine residue at position 12 of the KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein) or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, steric thereof Having an isomer or prodrug,
The combination according to any one of claims 1 to 28. 前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩ）：

（式中：
Ａは、ＣＲ３７ｂ、ＮまたはＮＲ３８ａであり；
Ｂは、ＣＲ３７ｃ、Ｎ、ＮＲ３８ｂまたはＳであり、
Ｃは、ＣＲ３７ｄ、Ｎ、ＮＲ３８ｃまたはＳであり、
Ｇ３およびＧ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３２ａおよびＲ３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂは、Ｒ３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３３ａおよびＲ３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂは、Ｒ３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅは、各々独立して、Ｈ、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
ｎ３およびｎ４は、各々独立して、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり；

は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 Said compound has the following structure (III):

(Where:
A is CR 37b , N or NR 38a ;
B is CR 37c , N, NR 38b or S;
C is CR 37d , N, NR 38c or S;
G 3 and G 4 are each independently N or CR, and R is H, cyano, halo, or C 1 -C 6 alkyl;
L 1a is a bond, —NH—, alkylene or heteroalkylene;
L 2 is a bond or alkylene;
R 32a and R 32b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl. R 32a and R 32b are joined to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 32a is H, —OH, —NH, or aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl; 2, -CO 2 H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, a carboxyl alkyl or aminocarbonyl, R 32 b is a carbon ring bonded to the R 33b Forming a cyclic or heterocyclic ring;
R 33a and R 33b are independently at each occurrence H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxylalkyl. , Aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl; or R 33a and R 33b join to form a carbocyclic or heterocyclic ring; or R 33a is H, —OH, —NH 2 , —CO 2 H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxyl alkyl, aminoalkyl, carboxylalkyl or aminocarbonyl, R 33b is bonded to R 32b to form a carbocyclic ring Forming a cyclic or heterocyclic ring;
R 37a , R 37b , R 37c , R 37d and R 37e are each independently H, halo, oxo, hydroxyl, cyano, aminocarbonyl, formyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl , C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, heterocyclyl or aryl Is;
R 38a , R 38b and R 38c are each independently H, C 1 -C 6 alkyl or aryl;
n 3 and n 4 are each independently 1, 2 or 3,
m is 0 or 1;

Is a single or double bond that satisfies all valences;
E is an electrophilic moiety capable of forming a covalent bond with the cysteine residue at position 12 of the KRAS, HRAS or NRAS G12C variant protein) or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, steric thereof Having an isomer or prodrug,
The combination according to any one of claims 1 to 28. 前記求電子部分が、以下の構造：

（式中：
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する）を有する、
請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 The electrophilic moiety has the following structure:

(Where:
Q is —C (═O) —, —C (═NR 8 ′ ) —, —NR 8 C (═O) —, —S (═O) 2 — or —NR 8 S (═O) 2 —. Is;
R 8 is H, C 1 -C 6 alkyl or hydroxylalkyl;
R 8 ′ is H, —OH, —CN or C 1 -C 6 alkyl;
R 9 and R 10 are each independently H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl or hydroxylalkyl, or R 9 and R 10 are bonded to carbon Forming a cyclic ring or a heterocyclic ring),
32. A combination according to any one of claims 28 to 31. 前記化合物が、表１、２または３のいずれか１つからの化合物である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 29. A combination according to any one of claims 1 to 28, wherein the compound is a compound from any one of Tables 1, 2 or 3. 前記化合物が、以下の構造：

のうちの１つを有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 The compound has the following structure:

29. A combination according to any one of claims 1 to 28, having one of the following: 前記化合物および前記さらなる治療薬が、共投与されることを特徴とする、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 35. A combination according to any one of claims 1 to 34, characterized in that the compound and the further therapeutic agent are co-administered. 前記化合物および前記さらなる治療薬が、別々に投与されることを特徴とする、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 35. A combination according to any one of claims 1 to 34, characterized in that the compound and the further therapeutic agent are administered separately. 前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 The combination according to any one of claims 1 to 36, wherein the cancer is blood cancer, pancreatic cancer, MYH-related polyposis, colorectal cancer or lung cancer. ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導するための組み合わせ物。 K RAS, HRAS or NRAS G12C compounds that modulate variants and including an additional therapeutic agent, KRAS, HRAS or NRAS G12C combination to induce apoptosis in a cell population containing mutant proteins. 前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項３８に記載の組み合わせ物。 40. The combination of claim 38, wherein the additional therapeutic agent is as defined in any one of claims 2-23. 前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項３８または３９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 Wherein said compound is as defined in any one of claims 24 to 34, combination as claimed in any one of claims 38 or 39. ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体がんを有する被験体において腫瘍転移を阻害するための組み合わせ物。 K RAS, HRAS or NRAS G12C compounds that modulate variants and including an additional therapeutic agent, KRAS, combination for inhibiting tumor metastasis in subjects with HRAS or NRAS G12C mutant cancer. 前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４１に記載の組み合わせ物。 42. The combination of claim 41, wherein the additional therapeutic agent is as defined in any one of claims 2-23. 前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４１または４２のいずれか１項に記載の組み合わせ物。 43. A combination according to any one of claims 41 or 42 , wherein the compound is as defined in any one of claims 24-34. ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、薬学的組成物。   A pharmaceutical composition comprising a compound that modulates a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant and an additional therapeutic agent. 前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４４に記載の薬学的組成物。 45. The pharmaceutical composition of claim 44 , wherein the additional therapeutic agent is as defined in any one of claims 2-23. 前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４４または４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。   46. The pharmaceutical composition according to any one of claims 44 or 45, wherein the compound is as defined in any one of claims 24-34. ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびに該化合物および該さらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含む、キット。   A kit comprising a compound that modulates a KRAS, HRAS or NRAS G12C variant, an additional therapeutic agent, and instructions for using the compound and the additional therapeutic agent for the treatment of cancer. 前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４７に記載のキット。   48. The kit of claim 47, wherein the additional therapeutic agent is as defined in any one of claims 2-23. 前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４７または４８のいずれか１項に記載のキット。
49. A kit according to any one of claims 47 or 48, wherein the compound is as defined in any one of claims 24-34.
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