JP2023505056A

JP2023505056A - ジアリール大環状化合物を含む併用療法

Info

Publication number: JP2023505056A
Application number: JP2022531006A
Authority: JP
Inventors: デン，ウェイ; ジャイ，ダヨン; ロドン，ラウラ; ダブリューマリー，ブライオン; ジェイツイ，ジンロン
Original assignee: Turning Point Therapeutics Inc
Current assignee: Turning Point Therapeutics Inc
Priority date: 2019-11-27
Filing date: 2020-11-25
Publication date: 2023-02-08
Also published as: US20240033266A1; WO2021108682A1; IL293206A; CA3162632A1; US20210220364A1; CN114901286B; TW202133855A; MX2022006500A; BR112022010278A2; US11654145B2; KR20220133866A; CN114901286A; EP4065125A4; EP4065125A1; AU2020391222A1

Abstract

本開示は、KRAS G12Cの阻害剤などの、KRAS阻害剤と併用して、ジアリール大環状分子でがんを治療するための方法および組成物に関する。【選択図】図１Ａ

Description

本開示は、KRAS G12Cの阻害剤などの、KRAS阻害剤と併用して、ジアリール大環状分子でがんを治療するための方法および組成物に関する。

Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogeneホモログ KRASは、低分子量膜結合型細胞内GTPアーゼタンパク質である３つのRASタンパク質ファミリーメンバー(N、H、およびK－RAS)のうちの１つである。KRASは、不活性グアノシン二リン酸(GDP)結合状態および活性グアノシン三リン酸(GTP)結合状態の間を循環する。活性GTP結合KRASは、複数のシグナル伝達経路(例えば、PI3K－AKT－MTOR、RAF－MEK－ERK)を刺激する多数のエフェクターと相互作用し、様々な細胞プロセス(例えば、生存、増殖、細胞骨格形成)に影響を及ぼす。

KRASは、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、子宮癌、膀胱癌、胃癌、腎臓癌、乳癌、皮膚癌、前立腺癌、急性骨髄白血病、子宮頸癌、肝臓急性リンパ芽球性白血病、卵巣癌、および脳癌などの、広範囲のヒトがんの中で最も頻繁に変異するがん遺伝子（18％，Catalogue of Somatic Mutations in Cancer(COSMIC)データベースv90）のうちの一つである。KRAS変異は、主にKRASコドン12および13で起こり、コドン18、61、117、および146でも低頻度で起こり、コドンおよびミスセンス変異に基づく腫瘍細胞シグナル伝達に、異なる影響を及ぼす(Stolze et al. Sci Rep. 2015;5:8535)。

コバレントモダリティによる単一KRAS変異G12Cの直接標的化は、KRAS G12C変異を有するマウス腫瘍モデルにおいて、非感受性から反応性まで様々な前臨床の結果を出している(Ostrem et al, Nature. 2013, 503(7477):548－51)。腫瘍退縮は、臨床試験において、KRAS G12C阻害剤AMG510(Canon et al, Nature, 2019, 575, 217－223)およびMRTX849(Hallin et al, Cancer Discovery, 2020, 10(1) 54－71)を用いる、KRAS G12C変異非小細胞肺癌または結腸直腸癌を有する患者の治療で報告されている。しかしながら、内因性および後天的耐性は、シグナル伝達適応の発達またはマイナーバリアントの選択のために、臨床応用において単剤として使用されるKRAS阻害剤を制限すると予想される。KRAS G12C阻害剤MRTX849は、複数の腫瘍型の、KRAS G12C陽性細胞株および患者由来のマウス異種移植モデルのわずか２６分の１７（６５％）で腫瘍退縮を示したが、KRASヌクレオチド循環およびフィードバック再活性化および／またはバイパスKRAS依存などの複数の耐性機構は、非臨床モデルにおいて、MRTX849の応答の有効性および持続期間を制限する(Hallin et al, Cancer Discovery, 2020, 10(1), 54－71)。KRAS G12Cの共有結合阻害剤は、プログラム死－1(PD－1)を遮断するような抗体などの免疫チェックポイント阻害性モノクローナル抗体と併用する場合、より有効であることが報告されている(Canon et al, Nature, 2019, 575, 217－223)。MAPK経路フィードバック再活性化、RTK誘導性PI3K経路活性化、アポトーシスの増加を標的とし、炎症性腫瘍微小環境を抑制する組み合わせは、臨床的利点の著しい改善を提供するために必要であるだろう。

腫瘍細胞は、がんの特徴である多数のプロセス（例えば、免疫抑制、血管形成の誘導、代謝の変化）により、腫瘍微小環境を再プログラム化する(Hanahan and Weinberg, Cell 2011, 144(5), 646－674)。発癌性KRASシグナル伝達は、腫瘍微小環境と相互作用し、それを免疫抑制性にする、TGFβ、GM－CSF、CXCL8、インターロイキン－6(IL－6)、およびIL－10などの多数の免疫調節因子の発現を誘導することが多数の研究により示される(Cavalho et al Cancer Res 2018, 78(1), 7－14; Cullis et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med 8, a031849; Maldegem and Downward, Immunity 2020, 52, 14 － 16)。突然変異KRAS駆動性がんは、間質を腫瘍形成促進の状態に再プログラム化することが知られており(Carvalho et al Cancers 2019, 11(12), 2010)、腫瘍原性は、自己分泌サイトカインシグナル伝達を遮断することにより阻害される(Zhu et al., Cancer Discov 2014, 4, 452－65)。一つの例は、突然変異KRAS腫瘍細胞によるIL－6分泌である。IL－6は、肺癌において上方制御されることが知られており、KRAS駆動性肺腫瘍形成を促進するシグナル伝達経路を媒介する(Brooks et al., Cancer Res 2016. 76(4), 1 － 11)。突然変異KRAS腫瘍細胞は、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を分泌し、血管形成を開始するCXCケモカインなどの他の血管新生因子は、パラクリンプロセスである(Matsuo et al Mol Cancer Res 2009, 7(6), 799－808)。他のパラクリンプロセスは、間質を再構築し、並びに、免疫回避および血管形成に加えて腫瘍細胞プロセスを変化させる。例えば、突然変異KRAS細胞は、IGF1Rシグナル伝達を介して腫瘍細胞のミトコンドリア能力を上昇させるインスリン様成長因子－1を分泌し得る(Tape et al., Cell 2016, 165(4), 910 － 920)。そのため、突然変異KRASを有するがん患者のための有効な治療法は、腫瘍細胞並びに腫瘍微小環境を標的にすることを必要とするであろう。

SRCキナーゼは、放射線療法、化学療法、および標的療法などのがん治療の耐性に広く寄与することが確認されている(Zhang S and Yu D. Trends Pharmacol Sci. 2012;33(3):122－8)。SRCファミリーキナーゼは、DNA合成に必要なシグナル伝達経路の開始、受容体ターンオーバー、アクチン細胞骨格再編成および運動性の制御、並びに生存などの様々な方法で、増殖因子受容体からの細胞増殖シグナル伝達を促進し得る(Bromann et al, Oncogene 2004;23(48):7957－68)。KRASは、膵臓癌において転移成長および治療耐性を引き起こす、Src/PEAK1/ErbB2キナーゼ増幅ループを誘導することが報告された(Kelber et al, Cancer Res. 2012;72(10):2554－64)。SRC阻害剤ダサチニブは、TAZ活性の阻害を介して、MEK阻害剤抗腫瘍活性を増強することが発見され、ダサチニブおよびトラメチニブの併用は、KRAS駆動性がん治療の有望な戦略となる(Rao et al, Eur J Cancer. 2018 Aug;99:37－48)。FAKは、インテグリン、RTK、RAS、およびTGFβにより媒介されるシグナル伝達経路において、極めて重要な役割を持ち(Kanteti et al, Oncotarget. 2016;7(21):31586－601)、p53発現を抑制し、細胞生存を促進する可能性もある(Golubovskaya et al, International Review of Cytology. 2007; 263:103－153)。最新の知見は、インテグリンが、がん幹細胞生物学の制御に関与し、SRC/FAKシグナル伝達を介する、がんの進行、転移、および薬物耐性に必要であることを示している(Seguin et al, Trends Cell Biol. 2015;25(4):234－40)。Srcは、甲状腺癌腫瘍形成促進プロセスの重要なメディエーターおよび甲状腺癌の有望な治療標的であると確認されている。

単剤Src阻害は、IL－1β>FAK>p130Cas>c－Jun>MMPシグナル伝達軸を介して、より浸潤性の高い表現型を促進し、FAKおよびSrcの複合阻害は、Src阻害剤誘導性表現型転換および耐性を遮断する可能性を有する(Kessler et al, Oncogene. 2019; 38:2565－2579)。PI3K/AKTシグナル伝達経路の代償的上方制御は、KRAS変異の標的化における耐性機構であり、がん細胞生存を促進する。Y397のリン酸化を介して、FAKは、PI3K経路を活性化してドキソルビシン誘導性アポトーシスを抑制するPI3Kの調節サブユニットである、p85のSH2ドメインと直接相互作用する(van Nimwegen et al, Mol Pharmacol. 2006; 70(4):1330－1339)。Srcによる、Y925でのFAKのリン酸化は、低分子量GTPタンパク質のRASおよび下流のERK2(MAPK)を活性化するGRB2のドッキング部位を作り出す(Kanteti et al, Oncotarget. 2016;7(21):31586－601)。パキシリンは、細胞外マトリックスおよびアクチン細胞骨格間の構造的関連を形成する接着斑の主要な構成要素である。がん細胞において、その機能は、SrcおよびFAK媒介リン酸化により制限される。FAKおよびSrc阻害剤の二重阻害は、細胞脱離の増加、AKT/ERK1/2およびSrcの阻害、並びにアポトーシスの増加で明らかなように、FAK阻害単独と比較してはるかに有効である(Golubovskaya et al, Molecular Cancer Research. 2003; 1(10):755－764)。RhoA－FAKは、KRAS駆動性肺腺癌の維持に必要なシグナル伝達軸である。FAKの薬理学的阻害は、インビボにおいて、p－AKTを下方制御し、PI3K/AKT依存性代償機構の発生を引き起こさない(Konstantinidou et al, Cancer Discov. 2013, 3(4):444－57)。KRAS G12C阻害剤AMG－510は、NSCLCにおいてよりも、KRAS G12C突然変異結腸癌において、有効性が低い(Govindan et al, Annals of Oncology, 2019, 30 (suppl_5): v159－v193. 10.1093/annonc/mdz244)。IL－6分泌の非存在下における突然変異KRAS活性化p－STAT3(Tyr705)、およびSTAT3によるBCL－XL発現上昇は、結腸癌における突然変異KRAS介在アポトーシス耐性に寄与することが報告された(Zaanan et al, J Biol Chem. 2015; 290(39):23838－49)。したがって、STAT3リン酸化の調節をもたらすJAK2の阻害は、KRAS変異結腸癌、並びに他の突然変異KRAS癌において、相乗的なアポトーシス応答を可能にするために使用され得る。さらに、SrcおよびFAKは、VEGFなどの血管新生因子(Niu et al Oncogene 2002, 21(13), 2000 － 8)、並びに様々なサイトカイン(Cavalho et al Cancers 2019, 11(12), 2010)の発現を調節するSTAT3を制御する。まとめると、Src、FAK、およびJAK2は、腫瘍における血管形成を可能にする、腫瘍微小環境における腫瘍促進免疫応答を作り出す、並びに、腫瘍細胞内因性および外因性の両方の腫瘍細胞シグナル伝達を促進することにより、突然変異KRAS癌において重要な役割を持つ。さらに、Src、FAK、およびJAK2の複合阻害は、喘息、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、および線維症などの、炎症性要素を伴う疾患において、さらなる有用性を有するであろう。

全体的に見て、活性化RASタンパク質の直接的で薬理学的な標的化は、困難であり、臨床において、成功的治療にまだ到達していないが、早期抗腫瘍活性は、フェーズ１臨床試験において、KRAS G12C変異癌を有する患者で、KRAS G12C阻害剤AMG510およびMRTX849で観察されている。SRC/FAK/JAK2阻害剤の、KRAS G12Cを阻害する薬剤との併用は、KRAS G12Cを阻害する、KRAS G12C変異を有する患者の治療のための薬剤による抗腫瘍活性および応答の持続期間を最大にする、新規の治療発明となる。

KRAS G12Cを阻害する薬剤ならびにFAK、SRCおよび／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物の併用は、KRAS G12C変異を有するがんにおいて、強い応答を提供することが開示されている。

一つの態様において、本開示は、治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤との併用で、治療有効量の、FAK、SRC、および／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物を宿主動物に投与する段階を含むがんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、前記宿主動物は、ヒト患者である。いくつかの実施形態において、前記宿主動物は、齧歯動物などの実験動物である。

もう一つの態様において、本開示は、治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤との併用で、治療有効量の、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物を宿主動物に投与する段階を含むがんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、前記宿主動物は、ヒト患者である。いくつかの実施形態において、前記宿主動物は、齧歯動物などの実験動物である。

もう一つの態様において、本開示は、治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤との併用で、患者におけるがんの治療に使用される、FAK、SRCおよび／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

もう一つの態様において、本開示は、治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤との併用で、患者におけるがんの治療に使用される、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

もう一つの態様において、本開示は、治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤との併用で、患者におけるがんを治療するための、治療有効量のFAK、SRCおよび／またはJAK2を阻害する化合物を含む薬物の調製における、一つ以上の前記化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

もう一つの態様において、本開示は、治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤との併用で患者におけるがんを治療するための、治療有効量のFAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物を含む薬物の調製における、前記化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

もう一つの態様において、本開示は、治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤との併用で、患者におけるがんの治療に使用される、FAK、SRCおよび／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩を治療有効量で含む組成物を提供する。

もう一つの態様において、本開示は、治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤との併用で、患者におけるがんの治療に使用される、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物、または薬学的に許容されるその塩を治療有効量で含む組成物を提供する。

もう一つの態様において、本開示は、固定のあるいは自由な組み合わせで、KRAS G12Cを阻害する薬剤、または薬学的に許容されるその塩と併用される、FAK、SRCおよび／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む薬物を提供する。

もう一つの態様において、本開示は、固定のあるいは自由な組み合わせで、KRAS G12Cを阻害する薬剤、または薬学的に許容されるその塩と併用される、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む薬物を提供する。

もう一つの態様において、本開示は、FAK、SRCおよび／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物ならびにKRAS G12Cを阻害する薬剤の相乗的組成物であって、前記２つの成分がある部位で互いに接触する組成物を提供する。

もう一つの態様において、本開示は、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物ならびにKRAS G12Cを阻害する薬剤の相乗的組成物であって、前記２つの成分がある部位で互いに接触する組成物を提供する。

もう一つの態様において、本開示は、FAK、SRCおよび／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物ならびにKRAS G12Cを阻害する薬剤の相乗的組成物であって、前記２つの成分が人体内でのみ互いに接触する組成物を提供する。

もう一つの態様において、本開示は、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物ならびにKRAS G12Cを阻害する薬剤の相乗的組成物であって、前記２つの成分が人体内でのみ互いに接触する組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物は、下記の化学式１の化合物：

［式中、

Ｍは、ＣＲ^５またはＮであり；

Ｘ^１およびＸ^２は、独立して、－Ｃ(Ｒ^７)(Ｒ^８)－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)_２－、－Ｏ－または－Ｎ(Ｒ^９)－であり；

各Ｒ^１は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^７または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここでＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６－Ｃ_１０アリール中の各水素原子は、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ_２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＳ(Ｏ)(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨＳ(Ｏ)ＮＨ_２、ＮＨＳ(Ｏ)_２ＮＨ_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)ＮＨ_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、－ＮＨＳ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨＳ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨＳ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＳＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ(Ｏ)Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ(Ｏ)_２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｐ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｐ(Ｏ)(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、または３から７員のヘテロシクロアルキルにより、独立して、適宜置換されていてよく；

各Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^７または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここでＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６－Ｃ_１０アリール中の各水素原子は、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ_２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＳ(Ｏ)(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨＳ(Ｏ)ＮＨ_２、ＮＨＳ(Ｏ)_２ＮＨ_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)ＮＨ_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、－ＮＨＳ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨＳ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨＳ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＳＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ(Ｏ)Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ(Ｏ)_２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｐ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｐ(Ｏ)(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、または３から７員のヘテロシクロアルキルにより、独立して、適宜置換されていてよく；

Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２または－ＣＦ_３であり；

Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３から７員のヘテロシクロアルキルであり、ここでＣ_１－Ｃ_６アルキルまたは３から７員のヘテロシクロアルキル中の各水素原子は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＣＯＮ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、または３から７員のヘテロシクロアルキルにより、独立して、適宜置換されていてよく；

各Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールまたは５から７員のヘテロアリールであり；ここでＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５から７員のヘテロアリール中の各水素原子は、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ_２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＳ(Ｏ)(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨＳ(Ｏ)ＮＨ_２、ＮＨＳ(Ｏ)_２ＮＨ_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)ＮＨ_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、－ＮＨＳ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨＳ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨＳ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－ＳＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ(Ｏ)Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ(Ｏ)_２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｐ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、－Ｐ(Ｏ)(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)_２、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、または３から７員のヘテロシクロアルキルにより、独立して、適宜置換されていてよく；

各Ｒ^９は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここでＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５から７員のヘテロアリール中の各水素原子は、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルまたは－ＯＲ^７により、独立して、適宜置換されていてよく；

各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７は、独立して、Ｎ、ＮＨ、またはＣ(Ｒ^１０)であり、ここで各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_６アルキル)、－ＮＨ(フェニル)、－ＮＨ(ヘテロアリール)、－ＣＮ、または－ＣＦ_３であるが、

ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７の少なくとも一つは、ＮまたはＮＨである］

または薬学的に許容されるその塩である。

上記の態様のいくつかの実施形態において、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物は、下記の化学式：

の化合物（本明細書では化合物１と呼ばれる）

または薬学的に許容されるその塩である。

上記の態様のいくつかの実施形態において、少なくとも一つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤またはKRAS G12Cを阻害する小分子である。上記の態様のいくつかの実施形態において、少なくとも一つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤である。上記の態様のいくつかの実施形態において、KRAS G12Cを阻害する前記生物学的薬剤は、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチド、リボ核酸、またはsiRNAである。上記の態様のいくつかの実施形態において、少なくとも一つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、小分子阻害剤である。

本開示の追加の実施形態、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から、および本開示の実施を通して明らかであろう。本開示の化合物は、以下の列挙される条項のいずれかにおける実施形態として記載され得る。本明細書に記載される実施形態のいずれかは、実施形態が互いに矛盾しない限り、本明細書に記載される任意の他の実施形態に関連して使用され得ることが理解されるであろう。

１．治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤と併用して、治療有効量の、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物を、治療を必要とするヒト患者などの宿主動物に投与する段階を含むがんの治療方法。

２．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式１の化合物：

［式中、

Ｍは、ＣＲ^５またはＮであり；

または薬学的に許容されるその塩である、条項１に記載の方法。

３．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式：

の化合物

または薬学的に許容されるその塩である、条項１または２に記載の方法。

４．前記がんが、ALCL、非小細胞肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺癌（thyroid cancer）、スピッツ様腫瘍（spitzoid neoplasms）、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌（thyroid carcinoma）、頭頸部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌（gastric cancer）、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、胃癌（stomach cancer）、および肺癌からなる群から選択される、条項１から３のいずれか１項に記載の方法。

５．前記がんが、非小細胞肺癌、転移性非小細胞肺癌、結腸直腸癌、転移性結腸直腸癌、膵臓癌、転移性膵臓癌、子宮癌、もしくは転移性子宮癌である、条項１から４のいずれか１項に記載の方法。

６．前記がんが、非小細胞肺癌である、条項１から５のいずれか１項に記載の方法。

７．前記がんが、結腸直腸癌である、条項１から５のいずれか１項に記載の方法。

８．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤と同時に、またはその前に、あるいはその後に投与される、条項１から７のいずれか１項に記載の方法。

９．前記がんからのIL－６分泌を減少させる、条項１から８のいずれか１項に記載の方法。

１０．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤またはKRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項１から９のいずれか１項に記載の方法。

１１．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤である、条項１から１０のいずれか１項に記載の方法。

１２．KRAS G12Cを阻害する前記生物学的薬剤が、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチド、リボ核酸、またはsiRNAである、条項１１に記載の方法。

１３．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項１から１０のいずれか１項に記載の方法。

１４．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510、MRTX849、JNJ－74699157、ARS－1620、MRTX1257、RM－007、もしくはADT－007である、条項１から１０または１３のいずれか１項に記載の方法。

１５．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項１から１０、１３または１４のいずれか１項に記載の方法。

１６．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、MRTX849もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項１から１０、１３または１４のいずれか１項に記載の方法。

１７．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約100mgから約300mg、または約160mgの用量で投与される；および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約800mgから約1.5g、または少なくとも800mg、または少なくとも600mg、または約960mg、または約600mgの用量で投与される、条項１から１６のいずれか１項に記載の方法。

１８．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、条項１から１６のいずれか１項に記載の方法。

１９．前記宿主動物が、前治療を受けておらず、そのような治療を必要とするヒト患者である、条項１から１８のいずれか１項に記載の方法。

２０．前記宿主動物が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療を受けている、そのような治療を必要とするヒト患者である、条項１から１８のいずれか１項に記載の方法。

２１．前記宿主動物が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療を受けており、前記治療に対する後天的耐性を生じている、および／または前記治療に対するバイパス耐性を生じている、および／またはFAK、SRCもしくはJAK2により制御される前記治療に対するバイパス耐性を生じている、そのような治療を必要とするヒト患者である、条項１から１８または２０のいずれか１項に記載の方法。

２２．治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤と併用して、患者におけるがんの治療に使用される、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物、または薬学的に許容されるその塩。

２３．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式１の化合物：

［式中、

Ｍは、ＣＲ^５またはＮであり；

または薬学的に許容されるその塩である、条項２２に記載の化合物。

２４．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式：

の化合物

または薬学的に許容されるその塩である、条項２２または２３に記載の化合物。

２５．前記がんが、ALCL、非小細胞肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺癌（thyroid cancer）、スピッツ様腫瘍（spitzoid neoplasms）、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌（thyroid carcinoma）、頭頸部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌（gastric cancer）、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、胃癌（stomach cancer）、および肺癌からなる群から選択される、条項２２から２４のいずれか１項に記載の化合物。

２６．前記がんが、非小細胞肺癌、転移性非小細胞肺癌、結腸直腸癌、転移性結腸直腸癌、膵臓癌、転移性膵臓癌、子宮癌、もしくは転移性子宮癌である、条項２２から２５のいずれか１項に記載の化合物。

２７．前記がんが、非小細胞肺癌である、条項２２から２６のいずれか１項に記載の化合物。

２８．前記がんが、結腸直腸癌である、条項２２から２６のいずれか１項に記載の化合物。

２９．前記方法が、少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤と同時に、またはその前に、あるいはその後に、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物を投与することを特徴とする、条項２２から２８のいずれか１項に記載の化合物。

３０．前記がんからのIL－６分泌を減少させる、条項２２から２９のいずれか１項に記載の化合物。

３１．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤またはKRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項２２から３０のいずれか１項に記載の化合物。

３２．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤である、条項２２から３１のいずれか１項に記載の化合物。

３３．KRAS G12Cを阻害する前記生物学的薬剤が、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチド、リボ核酸、またはsiRNAである、条項３２に記載の化合物。

３４．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項２２から３１のいずれか１項に記載の化合物。

３５．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510、MRTX849、JNJ－74699157、ARS－1620、MRTX1257、RM－007、もしくはADT－007である、条項２２から３１または３４のいずれか１項に記載の化合物。

３６．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項２２から３１、３４または３５のいずれか１項に記載の化合物。

３７．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、MRTX849もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項２２から３１、３４または３５のいずれか１項に記載の化合物。

３８．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約100mgから約300mg、または約160mgの用量で投与される；および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約800mgから約1.5g、または少なくとも800mg、または少なくとも600mg、または約960mg、または約600mgの用量で投与される、条項２２から３７のいずれか１項に記載の化合物。

３９．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、条項２２から３７のいずれか１項に記載の化合物。

４０．前記患者が、前治療を受けていない、条項２２から３９のいずれか１項に記載の化合物。

４１．前記患者が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療を受けている、条項２２から３９のいずれか１項に記載の化合物。

４２．前記患者が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療を受けており、前記治療に対する後天的耐性を生じている、および／または前記治療に対するバイパス耐性を生じている、および／またはFAK、SRCもしくはJAK2により制御される前記治療に対するバイパス耐性を生じている、条項２２から３９のいずれか１項に記載の化合物。

４３．治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤と併用して患者におけるがんを治療するための、治療有効量の、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物を含む薬物の調製における、前記化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。

４４．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式１の化合物：

［式中、

Ｍは、ＣＲ^５またはＮであり；

または薬学的に許容されるその塩である、条項４３に記載の使用。

４５．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式：

の化合物

または薬学的に許容されるその塩である、条項４３または４４に記載の使用。

４６．前記がんが、ALCL、非小細胞肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺癌（thyroid cancer）、スピッツ様腫瘍（spitzoid neoplasms）、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌（thyroid carcinoma）、頭頸部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌（gastric cancer）、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、胃癌（stomach cancer）、および肺癌からなる群から選択される、条項４３から４５のいずれか１項に記載の使用。

４７．前記がんが、非小細胞肺癌、転移性非小細胞肺癌、結腸直腸癌、転移性結腸直腸癌、膵臓癌、転移性膵臓癌、子宮癌、もしくは転移性子宮癌である、条項４３から４６のいずれか１項に記載の使用。

４８．前記がんが、非小細胞肺癌である、条項４３から４６のいずれか１項に記載の使用。

４９．前記がんが、結腸直腸癌である、条項４３から４６のいずれか１項に記載の使用。

５０．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物を含む前記薬物が、少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤と同時に、またはその前に、あるいはその後に、前記患者に投与される、条項４３から４９のいずれか１項に記載の使用。

５１．前記がんからのIL－６分泌を減少させる、条項４３から５０のいずれか１項に記載の使用。

５２．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤またはKRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項４３から５１のいずれか１項に記載の使用。

５３．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤である、条項４３から５２のいずれか１項に記載の使用。

５４．KRAS G12Cを阻害する前記生物学的薬剤が、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチド、リボ核酸、またはsiRNAである、条項４３から５３のいずれか１項に記載の使用。

５５．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項４３から５２のいずれか１項に記載の使用。

５６．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510、MRTX849、JNJ－74699157、ARS－1620、MRTX1257、RM－007、もしくはADT－007である、条項４３から５２または５５のいずれか１項に記載の使用。

５７．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項４３から５２、５５または５６のいずれか１項に記載の使用。

５８．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、MRTX849もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項４３から５２、５５または５６のいずれか１項に記載の使用。

５９．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約100mgから約300mg、または約160mgの量で、薬物で提供される；および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約800mgから約1.5g、または少なくとも800mg、または少なくとも600mg、または約960mg、または約600mgの量で提供される、条項４３から５８のいずれか１項に記載の使用。

６０．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの量で、薬物で提供される、および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの量で提供される、条項４３から５８のいずれか１項に記載の使用。

６１．前記患者が、前治療を受けていない、条項４３から６０のいずれか１項に記載の使用。

６２．前記患者が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療を受けている、条項４３から６０のいずれか１項に記載の使用。

６３．前記患者が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療を受けており、前記治療に対する後天的耐性を生じている、および／または前記治療に対するバイパス耐性を生じている、および／またはFAK、SRCもしくはJAK2により制御される前記治療に対するバイパス耐性を生じている、条項４３から６０または６２のいずれか１項に記載の使用。

６４．治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤と併用して、患者におけるがんを治療するための、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物または薬学的に許容されるその塩を治療有効量で含む組成物。

６５．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式１の化合物：

［式中、

Ｍは、ＣＲ^５またはＮであり；

または薬学的に許容されるその塩である、条項６４に記載の組成物。

６６．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式：

の化合物

または薬学的に許容されるその塩である、条項６４または６５に記載の組成物。

６７．前記がんが、ALCL、非小細胞肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺癌（thyroid cancer）、スピッツ様腫瘍（spitzoid neoplasms）、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌（thyroid carcinoma）、頭頸部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌（gastric cancer）、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、胃癌（stomach cancer）、および肺癌からなる群から選択される、条項６４から６６のいずれか１項に記載の組成物。

６８．前記がんが、非小細胞肺癌、転移性非小細胞肺癌、結腸直腸癌、転移性結腸直腸癌、膵臓癌、転移性膵臓癌、子宮癌、もしくは転移性子宮癌である、条項６４から６７のいずれか１項に記載の組成物。

６９．前記がんが、非小細胞肺癌である、条項６４から６８のいずれか１項に記載の組成物。

７０．前記がんが、結腸直腸癌である、条項６４から６８のいずれか１項に記載の組成物。

７１．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物を含む前記組成物が、少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤と同時に、またはその前に、あるいはその後に、前記患者に投与される、条項６４から７０のいずれか１項に記載の組成物。

７２．前記がんからのIL－６分泌を減少させる、条項６４から７１のいずれか１項に記載の組成物。

７３．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤またはKRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項６４から７２のいずれか１項に記載の組成物。

７４．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤である、条項６４から７３のいずれか１項に記載の組成物。

７５．KRAS G12Cを阻害する前記生物学的薬剤が、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチド、リボ核酸、またはsiRNAである、条項７４に記載の組成物。

７６．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項６４から７３のいずれか１項に記載の組成物。

７７．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510、MRTX849、JNJ－74699157、ARS－1620、MRTX1257、RM－007、もしくはADT－007である、条項６４から７３または７６のいずれか１項に記載の組成物。

７８．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項６４から７３、７６または７７のいずれか１項に記載の組成物。

７９．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、MRTX849もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項６４から７３、７６または７７のいずれか１項に記載の組成物。

８０．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約100mgから約300mg、または約160mgの用量で投与される；および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約800mgから約1.5g、または少なくとも800mg、または少なくとも600mg、または約960mg、または約600mgの用量で投与される、条項６４から７９のいずれか１項に記載の組成物。

８１．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、条項６４から７９のいずれか１項に記載の組成物。

８２．前記宿主動物が、前治療を受けておらず、そのような治療を必要とするヒト患者である、条項６４から８１のいずれか１項に記載の組成物。

８３．前記宿主動物が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療を受けている、そのような治療を必要とするヒト患者である、条項６４から８１のいずれか１項に記載の組成物。

８４．前記宿主動物が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療を受けており、前記治療に対する後天的耐性を生じている、および／または前記治療に対するバイパス耐性を生じている、および／またはFAK、SRCもしくはJAK2により制御される前記治療に対するバイパス耐性を生じている、そのような治療を必要とするヒト患者である、条項６４から８１または８３のいずれか１項に記載の組成物。

８５．固定のあるいは自由な組み合わせで、少なくとも一つの KRAS G12Cを阻害する薬剤と併用される、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む薬物。

８６．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式１の化合物：

［式中、

Ｍは、ＣＲ^５またはＮであり；

または薬学的に許容されるその塩である、条項８５に記載の薬物。

８７．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式：

の化合物

または薬学的に許容されるその塩である、条項８５または８６に記載の薬物。

８８．ALCL、非小細胞肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺癌（thyroid cancer）、スピッツ様腫瘍（spitzoid neoplasms）、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌（thyroid carcinoma）、頭頸部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌（gastric cancer）、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、胃癌（stomach cancer）、および肺癌からなる群から選択されるがんに対して相乗効果を提供する、条項８５から８７のいずれか１項に記載の薬物。

８９．前記がんが、非小細胞肺癌、転移性非小細胞肺癌、結腸直腸癌、転移性結腸直腸癌、膵臓癌、転移性膵臓癌、子宮癌、もしくは転移性子宮癌である、条項８５から８８のいずれか１項に記載の薬物。

９０．前記がんが、非小細胞肺癌である、条項８５から８９のいずれか１項に記載の薬物。

９１．前記がんが、結腸直腸癌である、条項８５から８９のいずれか１項に記載の薬物。

９２．前記がんが、膵臓癌である、条項８５から８９のいずれか１項に記載の薬物。

９３．前記がんからのIL－６分泌を減少させる、条項８５から９２のいずれか１項に記載の薬物。

９４．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤またはKRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項８５から９３のいずれか１項に記載の薬物。

９５．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤である、条項８５から９４のいずれか１項に記載の薬物。

９６．KRAS G12Cを阻害する前記生物学的薬剤が、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチド、リボ核酸、またはsiRNAである、条項９５に記載の薬物。

９７．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項８５から９５のいずれか１項に記載の薬物。

９８．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510、MRTX849、JNJ－74699157、ARS－1620、MRTX1257、RM－007、もしくはADT－007である、条項８５から９５または９７のいずれか１項に記載の薬物。

９９．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項８５から９５、９７または９９のいずれか１項に記載の薬物。

１００．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、MRTX849もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項８５から９５、９７または９９のいずれか１項に記載の薬物。

１０１．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約100mgから約300mg、または約160mgの用量で投与される；および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約800mgから約1.5g、または少なくとも800mg、または少なくとも600mg、または約960mg、または約600mgの用量で投与される、条項８５から１００のいずれか１項に記載の薬物。

１０２．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、条項８５から１００のいずれか１項に記載の薬物。

１０３．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物ならびにKRAS G12Cを阻害する薬剤の相乗的組成物であって、前記２つの成分がある部位で互いに接触する組成物。

１０４．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式１の化合物：

［式中、

Ｍは、ＣＲ^５またはＮであり；

または薬学的に許容されるその塩である、条項１０３に記載の相乗的組成物。

１０５．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式：

の化合物

または薬学的に許容されるその塩である、条項１０３または１０４に記載の相乗的組成物。

１０６．前記部位が、がんまたはがん細胞である、条項１０３から１０５のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１０７．前記部位が、ALCL、非小細胞肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺癌（thyroid cancer）、スピッツ様腫瘍（spitzoid neoplasms）、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌（thyroid carcinoma）、頭頸部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌（gastric cancer）、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、胃癌（stomach cancer）、および肺癌からなる群から選択されるがんである、条項１０３から１０６のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１０８．前記がんが、非小細胞肺癌、転移性非小細胞肺癌、結腸直腸癌、転移性結腸直腸癌、膵臓癌、転移性膵臓癌、子宮癌、もしくは転移性子宮癌である、条項１０７に記載の相乗的組成物。

１０９．前記がんが、非小細胞肺癌である、条項１０７に記載の相乗的組成物。

１１０．前記がんが、結腸直腸癌である、条項１０７に記載の相乗的組成物。

１１１．前記がんが、膵臓癌である、条項１０７に記載の相乗的組成物。

１１２．前記がんからのIL－６分泌を減少させる、条項１０６から１１１のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１１３．KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤またはKRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項１０３から１１２のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１１４．KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤である、条項１０３から１１３のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１１５．KRAS G12Cを阻害する前記生物学的薬剤が、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチド、リボ核酸、またはsiRNAである、条項１１４に記載の相乗的組成物。

１１６．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項１０３から１１２のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１１７．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510、MRTX849、JNJ－74699157、ARS－1620、MRTX1257、RM－007、もしくはADT－007である、条項１０３から１１２または１１６のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１１８．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項１０３から１１２、１１６または１１７のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１１９．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、MRTX849もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項１０３から１１２、１１６または１１７のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１２０．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約100mgから約300mg、または約160mgの用量で投与される；および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約800mgから約1.5g、または少なくとも800mg、または少なくとも600mg、または約960mg、または約600mgの用量で投与される、条項１０３から１１９のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１２１．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、条項１０３から１１９のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１２２．前記がんまたはがん細胞が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療と予め接触している、条項１０６から１１９のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１２３．前記がんまたはがん細胞が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療と予め接触している、および／または前記治療に対する後天的耐性を生じている、または前記治療に対するバイパス耐性を生じている、および／またはFAK、SRCもしくはJAK2により制御される前記治療に対するバイパス耐性を生じている、条項１０６から１１９のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１２４．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物ならびにKRAS G12Cを阻害する薬剤の相乗的組成物であって、前記２つの成分が人体内でのみ互いに接触する組成物。

１２５．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式１の化合物：

［式中、

Ｍは、ＣＲ^５またはＮであり；

または薬学的に許容されるその塩である、条項１２４に記載の相乗的組成物。

１２６．FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物が、下記の化学式：

の化合物

または薬学的に許容されるその塩である、条項１２４または１２５に記載の相乗的組成物。

１２７．KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤またはKRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項１２４から１２６のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１２８．KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤である、条項１２４から１２７のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１２９．KRAS G12Cを阻害する前記生物学的薬剤が、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチド、リボ核酸、またはsiRNAである、条項１２８に記載の相乗的組成物。

１３０．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cの小分子阻害剤である、条項１２４から１２８のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１３１．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510、MRTX849、JNJ－74699157、ARS－1620、MRTX1257、RM－007、もしくはADT－007である、条項１２４から１２８または１３０のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１３２．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG－510もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項１２４から１２８、１３０または１３１のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１３３．少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、MRTX849もしくは薬学的に許容されるその塩である、条項１２４から１２８、１３０または１３１のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１３４．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約100mgから約300mg、または約160mgの用量で投与される；および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約800mgから約1.5g、または少なくとも800mg、または少なくとも600mg、または約960mg、または約600mgの用量で投与される、条項１２４から１３３のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１３５．FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、条項１２４から１３３のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１３６．前記人体が、前治療を受けていない、条項１２４から１３５のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１３７．前記人体が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療を受けている、条項１２４から１３５のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

１３８．前記宿主動物が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療を受けている、および／または前記治療に対する後天的耐性を生じている、または前記治療に対するバイパス耐性を生じている、および／またはFAK、SRCもしくはJAK2により制御される前記治療に対するバイパス耐性を生じている、そのような治療を必要とするヒト患者である、条項１２４から１３５または１３７のいずれか１項に記載の相乗的組成物。

図１Ａは、KRAS G12C変異を有するH358細胞における、２４時間後の、化合物１(１μＭ)、AMG－510(50nM)、および化合物１(１μＭ)＋AMG510(50nM)により活性化されたカスパーゼ－３／７のレベルを示す。図１Ｂは、KRAS G12C変異を有するH358細胞における、４８時間後の、化合物１(１μＭ)、AMG－510(50nM)、および化合物１(１μＭ)＋AMG510(50nM)により活性化されたカスパーゼ－３／７のレベルを示す。図１Ｃは、KRAS G12C変異を有するH2122細胞における、２４時間後の、化合物１(１μＭ)、AMG－510(50nM)、および化合物１(１μＭ)＋AMG510(50nM)により活性化されたカスパーゼ－３／７のレベルを示す。図１Ｄは、KRAS G12C変異を有するH2122細胞における、４８時間後の、化合物１(１μＭ)、AMG－510(50nM)、および化合物１(１μＭ)＋AMG510(50nM)により活性化されたカスパーゼ－３／７のレベルを示す。図１Ｅは、KRAS G12C変異を有するH1373細胞における、２４時間後の、化合物１(１μＭ)、AMG－510(50nM)、および化合物１(１μＭ)＋AMG510(50nM)により活性化されたカスパーゼ－３／７のレベルを示す。図１Ｆは、KRAS G12C変異を有するH1373細胞における、４８時間後の、化合物１(１μＭ)、AMG－510(50nM)、および化合物１(１μＭ)＋AMG510(50nM)により活性化されたカスパーゼ－３／７のレベルを示す。図２Ａは、0nMから3000nMの化合物１、および0nMから10000nMのKRAS阻害剤AMG－510で、H2122細胞を様々な濃度で治療した後の2D用量反応マトリックスを示すチャートである。図２Ｂは、0nMから3000nMの化合物１、および0nMから10000nMのKRAS阻害剤MRTX849で、H2122細胞を様々な濃度で治療した後の2D用量反応マトリックスを示すチャートである。図３Ａは、４８時間、化合物１の、AMG－510との併用で治療したH358およびH2122 NSCLC細胞株における、IL－6分泌の減少を示すグラフである。（ａ）コントロール；（ｂ）AMG－510；（ｃ）化合物１；（ｄ）化合物１＋AMG－510 図３Ｂは、４８時間、化合物１およびAMG－510の併用で治療したH358細胞における、IL－6、MCP－1、TGF－β1、PDGF－BB、およびMIP－3－アルファの分泌の減少を示すチャートである。（ａ）コントロール；（ｂ）AMG－510；（ｃ）化合物１；（ｄ）化合物１＋AMG－510 図３Ｃは、４８時間、化合物１およびAMG－510の併用で治療したH2122細胞における、IL－6、IGFBP－4、およびNAP－2の分泌の減少を示すチャートである。（ａ）コントロール；（ｂ）AMG－510；（ｃ）化合物１；（ｄ）化合物１＋AMG－510 図３Ｄは、２４時間、化合物１およびAMG－510の併用で治療したH358細胞における、IL－6、GRO、GRO－アルファ、IL－10、オステオポンチン、およびオステオプロテゲリンの分泌の減少を示すチャートである。（ａ）コントロール；（ｂ）AMG－510；（ｃ）化合物１；（ｄ）化合物１＋AMG－510 図３Ｅは、４８時間、化合物１の、MRTX849との併用で治療したH2122 NSCLC細胞株における、IL－6分泌の減少を示すグラフである。（ａ）コントロール；（ｂ）MRTX849；（ｃ）化合物１；（ｄ）化合物１＋MRTX849 図３Ｆは、４８時間、化合物１の、MRTX849との併用で治療したH2122 NSCLC細胞株における、IL－6分泌の減少を示すELISAアッセイである。図３Ｇは、治療後２４時間および４８時間の、化合物１単独、MRTX849単独、並びに化合物１およびMRTX849の併用が、H2122細胞に由来するIL－6 mRNA発現に及ぼした効果を示すグラフである。図４Ａは、KRAS G12C変異を有するH358細胞由来異種移植腫瘍における、AMG－510と併用した際の化合物１の抗腫瘍効果を示すチャートである。（●）コントロール；（▼）化合物１(15mg/kg BID)；（◆）AMG－510(10mg/kg QD)；（●）化合物１(15mg/kg BID)＋AMG－510(10mg/kg QD) 図４Ｂは、AMG－510と併用して化合物１で治療した場合の、KRAS G12C変異を有するH358細胞由来異種移植腫瘍を持つマウスの体重を示すチャートである。（●）コントロール；（▼）化合物１(15mg/kg BID)；（◆）AMG－510(10mg/kg QD)；（●）化合物１(15mg/kg BID)＋AMG－510(10mg/kg QD) 図５Ａは、KRAS G12C変異を有するLU11693 PDXモデルにおける、AMG－510と併用した際の化合物１の抗腫瘍効果を示すチャートである。治療の１４日後にAMG－510の用量を30mg/kg QDまで減少させた。併用治療群における２匹のマウスは、day13に終了した。（●）コントロール；（■）化合物１(15mg/kg BID)；（▲）AMG－510(100mg/kg QD)；（▼）化合物１(15mg/kg BID)＋AMG－510(100mg/kg QD) 図５Ｂは、AMG－510と併用して化合物１で治療した場合の、KRAS G12C変異を有するLU11693 PDXを持つマウスの体重を示すチャートである。治療の１４日後にAMG－510の用量を30mg/kg QDまで減少させた。併用治療群における２匹のマウスは、day13に終了した。（●）コントロール；（■）化合物１(15mg/kg BID)；（▲）AMG－510(100mg/kg QD)；（▼）化合物１(15mg/kg BID)＋AMG－510(100mg/kg QD) 図６Ａは、KRAS G12C変異を有するH2122細胞由来異種移植腫瘍モデルにおいて、AMG－510と併用した際に化合物１が生存期間に及ぼした効果を示すチャートである。AMG－510の用量レベルは、10mg/kg QDであった。コントロール；化合物１(15mg/kg BID)；AMG－510(10mg/kg QD)；化合物１(15mg/kg BID)＋AMG－510(10mg/kg QD) 図６Ｂは、KRAS G12C変異を有するH2122細胞由来異種移植腫瘍モデルにおいて、AMG－510と併用した際に化合物１が生存期間に及ぼした効果を示すチャートである。AMG－510の用量レベルは、30mg/kg QDであった。コントロール；化合物１(15mg/kg BID)；AMG－510(30mg/kg QD)；化合物１(15mg/kg BID)＋AMG－510(30mg/kg QD)

本発明をさらに説明する前に、本発明は、実施形態が当然ながら様々である場合があるように、記載される特定の実施形態に制限されないことが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ制限されるであろうため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載するためにすぎず、制限するように意図されないということも理解されるべきである。

他で定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的な用語は、本発明が属する分野の当業者により、一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願および他の出願は、参照によりその全体が組み込まれる。本セクションに記載される定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、他の出願に記載される定義に反する、またはそれと一致しない場合、本セクションに記載される定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義より優先する。

文脈上、明らかに指示されない限り、本明細書および添付の請求項で使用されるとき、単数形「一つの（a）」、「一つの（an）」、および「その（the）」は、複数の指示対象を含む。請求項は、任意の随意的な要素を除外するように起草されることがあることが、さらに留意される。それゆえ、本記述は、請求項要素の記述、または「否定的な」制限の使用に関連して、「単に（solely）」、「のみ（only）」および同類のものなどの排他的な用語を使用するための先行詞としてはたらくように意図される。

本明細書で使用されるとき、「含む（including）」、「含む（containing）」、および「含む（comprising）」という用語は、それらのオープンかつ非制限的な意味で使用される。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現のいくつかは、「約（about）」という用語で修飾されない。「約（about）」という用語が、明確に使用されようとそうでなかろうと、本明細書で与えられる全ての数量は、実際の与えられた値を指すように意図されており、それは、当技術分野における通常の技術に基づいて合理的に推測されるであろう、そのような与えられた値に対する近似値を指すようにも意図されており、そのような近似値には、実験および／または測定条件に起因する、そのような与えられた値に対する同等な値および近似値が挙げられるということが理解される。収率が百分率として与えられるときはいつでも、そのような収率は、収率が、特定の化学量論条件下で得ることができる、同じ実体の最大量に関して与えられる、実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、他で指示されない限り、質量比を指す。

他で定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的な用語は、本発明が属する分野の当業者により、一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるような方法および物質に類似のまたは同等の、任意の方法および物質も、本発明の実施または試験に使用され得るが、好ましい方法および物質は、これから記載される。本明細書に言及される全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれて、引用される刊行物に関連する方法および／または物質を開示し、記載する。

他で記載される場合を除き、本実施形態の方法および技術は、一般的に、当技術分野に周知の従来の方法に従い、本明細書を通じて引用され議論される、一般的でより具体的な、様々な文献に記載されるとおりに行われる。例えば、Loudon，Organic Chemistry，第４版，New York：Oxford University Press，2002，pp．360－361，1084－1085；Smith and March，March's Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第５版，Wiley－Interscience，2001を参照されたい。

本明細書に記載される化合物の化学命名法は、一般的に、市販されているACD/Name 2014(ACD/Labs)またはChemBioDraw Ultra 13.0(Perkin Elmer)を用いて導き出されている。

明確にするために別々の実施形態の文脈で記載される本発明のある特徴は、組み合わせて、単一の実施形態で提供されることもあることが認識される。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴は、別々で、または任意の適当なサブコンビネーションで提供されることもある。変数で表される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、本発明により具体的に包含され、そのような組み合わせが、安定な化合物である化合物（すなわち、単離され、特徴付けられ、生物学的活性の検査をすることができる化合物）を包含する限り、あたかもありとあらゆる組み合わせが、個別にかつ明確に開示されたかのように、本明細書に開示される。さらに、そのような変数を記述する、実施形態に記載される化学基の全てのサブコンビネーションも、本発明により具体的に包含され、あたかも、ありとあらゆるそのような化学基のサブコンビネーションが、個別にかつ明確に開示されたかのように、本明細書に開示される。

本明細書に記載される方法は、治療を必要とする、がんを有する「宿主動物」を治療するために使用される。一つの実施形態において、本明細書に記載される方法は、ヒト臨床医学および獣医学の適用の両方のために使用され得る。それゆえ、「宿主動物」は、本明細書に記載される組み合わせで投与され得、前記「宿主動物」は、ヒト（例えば、ヒト患者、別名を患者）であってもよく、獣医学の適用の場合、実験動物、農業用動物、または家畜であってもよい。一つの態様において、前記宿主動物は、ヒト、または齧歯動物（例えば、マウス、ラットなど）、および同類のものなどの実験動物であり得る。

本明細書で使用されるとき、「疾患（disease）」という用語は、がん、疼痛、アレルギーなどの炎症性疾患、喘息、自己免疫疾患、セリアック病、糸球体腎炎、肝炎、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、前灌流傷害（pre－perfusion injury）、移植片拒絶、乾癬、およびリウマチ性関節炎；真性多血症、本態性血小板血症、および骨髄線維症を伴う骨髄化生を含むが、これらに限らない。

本明細書で使用されるとき、「がん（cancer）」という用語は、ALCL、腺癌、肺扁平上皮細胞癌、大細胞癌、および大細胞神経内分泌腫瘍といった非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)などの肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、ルミナルＡ、ルミナルＢ、トリプルネガティブ乳癌、トリプルポジティブ乳癌、HER2＋、および同類のものなどの乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌などの甲状腺癌（thyroid cancer）、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌などの胃癌（gastric cancer）、結腸直腸癌(CRC)、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺乳頭癌、スピッツ様腫瘍（spitzoid neoplasms）、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌（thyroid carcinoma）、皮膚黒色腫などの皮膚癌、頭頸部扁平上皮細胞癌(HNSCC)、小児神経膠腫CML、前立腺癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、子宮内膜癌、および同類のものなどの子宮癌、口腔癌、内分泌癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、並びに胃癌（stomach cancer）を含むが、これらに限らない。「がん（cancer）」という用語は、原発性がんまたは原発性腫瘍および転移性がんまたは転移性腫瘍の両方を含み、当技術分野で周知のようながんの全てのステージを含むということが認識されるであろう。例えば、転移性NSCLC、転移性CRC、転移性膵臓癌、転移性結腸直腸癌、転移性HNSCC、転移性子宮癌、および同類のものがある。「がん（cancer）」という用語は、低分子量GTPアーゼ（例えば、KRASおよび同類のもの）並びにEGFRおよび同類のものなどの受容体型チロシンキナーゼといった、疾患の進行をもたらし得る、特定の遺伝子の発現上昇または特定の遺伝子における遺伝子変異を引き起こすがんを含むということが認識されるであろう。

本明細書で使用されるとき、「KRAS G12Cを阻害する薬剤（agent that inhibits KRAS G12C）」という用語は、KRAS G12C遺伝子を選択的に阻害するか、またはKRAS G12C遺伝子によりコードされる、本明細書ではK－Ras G12Cと呼ばれ、RAS/MAPKシグナル伝達経路に関与し、タンパク質を選択的に阻害する、当技術分野で既知の任意の化合物または薬剤を含むが、これらに限らず、KRAS遺伝子のK－Rasタンパク質産物は、ミスセンス変異G12Cを有する。KRAS遺伝子、K－Ras、およびRAS/MAPKシグナル伝達経路という用語は、当業者に既知であり、理解されるであろう。KRAS G12C変異は、K－Rasタンパク質の１２番目のグリシンの、システインへの変異をコードするということが認識されるであろう（別名をK－Ras G12C）。KRAS G12C遺伝子の遺伝子産物としての、K－Ras G12Cタンパク質の産生は、コード配列変異、例えば、コード配列の３４番目のグアニンの、チミンへの置換の結果であり得るということがさらに認識されるであろう。KRAS G12Cを阻害する薬剤は、選択的にKRAS G12C遺伝子を標的にする、当技術分野で既知の任意の薬剤であり得、その例として、siRNA、オリゴヌクレオチド、リボ核酸、および同類のものなどの、KRAS G12C遺伝子（またはその対応するメッセンジャーRNA）の、K－Ras G12Cタンパク質への転写（および／または翻訳）を選択的に阻害するか、またはそうでなければ選択的に干渉することができるような薬剤が挙げられるということがさらに認識されるであろう。KRAS G12Cを阻害する薬剤は、KRAS G12Cの転写および／または対応するメッセンジャーRNAの翻訳を選択的に阻害するか、またはそうでなければ選択的に干渉することができる薬剤であり得、siRNA、オリゴヌクレオチド、リボ核酸、および同類のものなどの生物学的薬剤であり得るということがさらに認識されるであろう。あるいは、KRAS G12Cを阻害する薬剤は、K－Ras G12Cタンパク質を産生するコード配列（例えば、KRASコード配列の３４番目のグアニンの、チミンへの置換）を有するKRAS G12C遺伝子によりコードされるタンパク質を選択的に阻害する薬剤であり得、抗体（例えば、モノクローナル抗体すなわちmAb）、低分子薬剤／阻害剤（例えば、KRAS G12Cの低分子阻害剤）、または標的薬剤などの生物学的薬剤であり得るということが認識されるであろう。「KRAS G12Cを阻害する薬剤（an agent that inhibits KRAS G12C）」の例には、AMG－510、MRTX849、JNJ－74699157(別名をARS－3248)、ARS－1620、MRTX1257、RM－007またはADT－007が挙げられ得るが、これらに限らない。いくつかの実施形態において、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、KRAS G12Cを阻害する代表的な薬剤（別名を代表的なKRAS G12Cの低分子阻害剤）およびその調製の参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公報US20180334454に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、下記の化学式：

で表されるAMG510

または薬学的に許容されるその塩である。

いくつかの実施形態において、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、KRAS G12Cを阻害する代表的な薬剤（別名を代表的なKRAS G12Cの低分子阻害剤）およびその調製の参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公報US20190270743およびUS20190144444に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、下記の化学式：

で表されるMRTX849

または薬学的に許容されるその塩である。

いくつかの実施形態において、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、AMG－510、MRTX849、またはARS－1620、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩である。

化学的定義
本明細書で使用されるとき、「アルキル（alkyl）」という用語は、適宜分岐してもよい、１から２０個の炭素原子を含有する炭素原子の鎖を含む。ある実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_１２、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_９、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_７、Ｃ_１－Ｃ_６、およびＣ_１－Ｃ_４など、有利に長さが限定されることがあるということがさらに理解されるべきである。具体的には、そのような特に長さの限定される、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_７、Ｃ_１－Ｃ_６、およびＣ_１－Ｃ_４、および同類のものなどのアルキル基は、「低級アルキル基」と呼ばれることがある。具体的なアルキル基には、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、n－ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、ペンチル、2－ペンチル、3－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。アルキルは、置換されていてもよく、非置換であってもよい。典型的な置換基には、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、(＝Ｏ)、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、およびアミノ、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるような置換基が挙げられる。「アルキル」は、上で提供されるような基などの他の基と結合し、官能性アルキルを形成することがあるということが理解されるであろう。例として、本明細書に記載されるとき、「アルキル」基の、「カルボキシ」基との組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と呼ばれることがある。他の限定されない例には、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、および同類のものが挙げられる。

本明細書で使用されるとき、「アルケニル（alkenyl）」という用語は、適宜分岐してもよい、２から２０個の炭素原子を含有する炭素原子の鎖を含み、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合(すなわち、Ｃ＝Ｃ)も含む。ある実施形態において、アルケニルは、Ｃ_２－Ｃ_１２、Ｃ_２－Ｃ_９、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_７、Ｃ_２－Ｃ_６、およびＣ_２－Ｃ_４など、有利に長さが限定されることがあるということが理解されるであろう。具体的には、そのような特に長さの限定される、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_７、Ｃ_２－Ｃ_６、およびＣ_２－Ｃ_４などのアルケニル基は、低級アルケニル基と呼ばれることがある。アルケニルは、非置換であってもよく、アルキルについて記載されるように、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるように置換されていてもよい。具体的なアルケニル基には、エテニル、1－プロペニル、2－プロペニル、1－、2－、または3－ブテニル、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用されるとき、「アルキニル（alkynyl）」という用語は、適宜分岐してもよい、２から２０個の炭素原子を含有する炭素原子の鎖を含み、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合(すなわち、Ｃ≡Ｃ)も含む。ある実施形態において、アルキニルは、Ｃ_２－Ｃ_１２、Ｃ_２－Ｃ_９、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_７、Ｃ_２－Ｃ_６、およびＣ_２－Ｃ_４など、有利に長さが限定されることがあるということが理解されるであろう。具体的には、そのような特に長さの限定される、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_７、Ｃ_２－Ｃ_６、およびＣ_２－Ｃ_４などのアルキニル基は、低級アルキニル基と呼ばれることがある。アルケニルは、非置換であってもよく、アルキルについて記載されるように、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるように置換されていてもよい。具体的なアルケニル基には、エチニル、1－プロピニル、2－プロピニル、1－、2－、または3－ブチニル、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用されるとき、「アリール（aryl）」という用語は、完全に共役したπ電子系を有する、６から１２個の炭素原子の全炭素単環式または縮合環多環式基を指す。ある実施形態において、アリールは、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールなど、有利に大きさが限定されることがあるということが理解されるであろう。具体的なアリール基には、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルが挙げられるが、これらに限らない。アリール基は、非置換であってもよく、アルキルについて記載されるように、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるように置換されていてもよい。

本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル（cycloalkyl）」という用語は、全炭素５員／６員もしくは６員／６員縮合二環式環などの、３から１５員の全炭素単環式環、または多環式縮合環（「縮合」環系は、系におけるそれぞれの環が、系におけるそれぞれの他の環と炭素原子の隣接ペアを共有するということを意味する）基を指し、環のうちの一つ以上は、一つ以上の二重結合を含むことがあるが、シクロアルキルは、完全に共役したπ電子系を含まない。ある実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ_３－Ｃ_１３、Ｃ_３－Ｃ_９、Ｃ_３－Ｃ_６およびＣ_４－Ｃ_６など、有利に大きさが限定されることがあるということが理解されるであろう。シクロアルキルは、非置換であってもよく、アルキルについて記載されるように、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるように置換されていてもよい。具体的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、ノルボルネニル、9H－フルオレン－9－イル、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。図示される具体的なシクロアルキル基の例には、適切に結合される部分の形で、以下の実体：

が挙げられる。

本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル（heterocycloalkyl）」という用語は、環中に３から１２個の環原子を有する単環式または縮合環基であって、少なくとも一つの環原子が窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である基を指す。ヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のヘテロ原子を適宜含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素への二重結合(例えば、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)などの一つ以上の二重結合を有していてもよいが、完全に共役したπ電子系を含まない。ある実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、３から７員のヘテロシクロアルキル、５から７員のヘテロシクロアルキル、および同類のものなど、有利に大きさが限定されることがあるということが理解されるであろう。ヘテロシクロアルキルは、非置換であってもよく、アルキルについて記載されるように、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるように置換されていてもよい。具体的なヘテロシクロアルキル基には、オキシラニル、チアナリル（thianaryl）、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、1,4－ジオキサニル、モルホリニル、1,4－ジチアニル、ピペラジニル、オキセパニル、3,4－ジヒドロ－2H－ピラニル、5,6－ジヒドロ－2H－ピラニル、2H－ピラニル、1,2,3,4－テトラヒドロピリジニル、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。図示される具体的なシクロアルキル基の例には、適切に結合される部分の形で、以下の実体：

が挙げられる。

本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール（heteroaryl）」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される、１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子であって、完全に共役したπ電子系も有する、５から１２個の環原子の単環式または縮合環基を指す。ある実施形態において、ヘテロアリールは、３から７員のヘテロアリール、５から７員のヘテロアリール、および同類のものなど、有利に大きさが限定されることがあるということが理解されるであろう。ヘテロアリールは、非置換であってもよく、アルキルについて記載されるように、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるように置換されていてもよい。具体的なヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラジニル、テトラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびカルバゾロイル（carbazoloyl）、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。図示される具体的なヘテロアリール基の例には、適切に結合される部分の形で、以下の実体：

が挙げられる。

本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。

本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－(アルキル)または－Ｏ－(非置換シクロアルキル)基の両方を指す。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用されるとき、「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリールまたは－Ｏ－ヘテロアリール基を指す。代表的な例には、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用されるとき、「メルカプト」は、－ＳＨ基を指す。

本明細書で使用されるとき、「アルキルチオ」は、－Ｓ－(アルキル)または－Ｓ－(非置換シクロアルキル)基を指す。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用されるとき、「アリールチオ」は、－Ｓ－アリールまたは－Ｓ－ヘテロアリール基を指す。代表的な例には、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

本明細書で使用されるとき、「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。

「オキソ」という用語は、カルボニル酸素を表す。例えば、オキソで置換されたシクロペンチルは、シクロペンタノンである。

本明細書で使用されるとき、「結合」は、共有結合を指す。

「置換された（substituted）」という用語は、特定の基または部分が、一つ以上の置換基を有することを意味する。「非置換の（unsubstituted）」という用語は、特定の基が、置換基を有さないことを意味する。「置換された」という用語が、構造系を記述するために使用される場合、置換は、系上の任意の原子価許容位置で起こるように意図されている。いくつかの実施形態において、「置換された」は、特定の基または部分が、１、２、または３個の置換基を有することを意味する。他の実施形態において、「置換された」は、特定の基または部分が、１または２個の置換基を有することを意味する。さらに他の実施形態において、「置換された」は、特定の基または部分が、１個の置換基を有することを意味する。

本明細書で使用されるとき、「随意的な」または「随意に」は、後に記載される事象または状況が、生じてもよいが、生じなくてもよいこと、並びに説明が、事象または状況が生じる例および生じない例を含むことを意味する。例えば、「ここでＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルにより、独立して、適宜置換されていてよい」は、アルキルが、水素原子の、各アルキル基への置換により、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールのいずれかに存在してもよいが、しなくてもよいことを意味し、説明は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールが、アルキル基で置換されている状況、およびＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールが、アルキル基で置換されていない状況を含む。

本明細書で使用されるとき、「独立して」は、後に記載される事象または状況が、他の類似の事象または状況に対して、それ自身について読まれるべきであることを意味する。例えば、いくつかの等価な水素基が、その状況で記載される別の基により適宜置換されていてよい状況において、「独立して随意に」の使用は、その基上の水素原子の各例が、別の基により置換されていてよく、水素原子のそれぞれを置換する基は、同じであっても、異なっていてもよいことを意味する。または、例えば、複数の基が存在し、そのすべてが一連の可能性から選択され得る場合、「独立して」の使用は、それらの基のそれぞれが、任意の他の基とは別に一連の可能性から選択され得、その状況で選択される基は、同じであっても、異なっていてもよいことを意味する。

本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩（pharmaceutically acceptable salt）」という用語は、医薬品に使用されることがあるイオンに対抗するような塩を指す。一般に、Ｓ．M．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔａｌ．，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，”Ｊ.Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効で、過度の毒性、炎症、またはアレルギー反応を伴わない患者の組織との接触に適するような塩である。本明細書に記載される化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両種の官能基、または各種の２個以上を有することがあり、したがって、多数の無機または有機塩基、並びに無機および有機酸と反応し、薬学的に許容される塩を形成することがある。そのような塩には：

（１）塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸ならびに同類のものなどの無機酸との、または酢酸、シュウ酸、(Ｄ)もしくは(Ｌ)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸および同類のものなどの有機酸との、親化合物の遊離塩基の反応により得られる酸付加塩；あるいは

（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン（trimethamine）、N－メチルグルカミン、および同類のものなどの有機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩が挙げられる。

薬学的に許容される塩は、当業者に周知であり、任意のそのような薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される実施形態に関連して企図されることがある。薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－1,4－ジオエート、ヘキシン－1,6－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－1－スルホネート、ナフタレン－2－スルホネート、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の適当な薬学的に許容される塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences，第１７版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985で見られる。

本明細書に示される任意の式は、その構造式の化合物、並びに特定の変形または型を示すように意図される。例えば、本明細書で与えられる式は、ラセミ体、または一つ以上のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体、あるいはそれらの混合物を含むように意図される。さらに、本明細書で与えられる任意の式は、水和物、溶媒和物、またはそのような化合物の多形、あるいはそれらの混合物も指すように意図される。例えば、記号

を含む構造式により示される化合物は、記号

と結合している炭素原子に対する両方の立体異性体を含み、具体的に言えば、

および

の両方の結合が、

の意味により包含されるということが認識されるであろう。例えば、いくつかの代表的な実施形態において、本明細書に提供される特定の化合物は、下記の化学式：

により記述され得、

上記の式は、

を含む、関連する炭素原子における全ての立体化学的配置を有する化合物を包含すると理解されるであろう。

実施形態
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、KRAS G12Cを阻害する薬剤と併用して、治療を必要とする患者に、治療有効量の、FAK、SRCおよび／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物を投与することを特徴とするがんの治療に関する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、KRAS G12Cを阻害する薬剤と併用して、治療を必要とする患者に、治療有効量の、FAK、SRCおよび／またはJAK2を阻害する化合物を投与することを特徴とするがんの治療に関する。阻害剤は、細胞表面受容体（すなわち、受容体型チロシンキナーゼ）、もしくはキナーゼ（すなわち、非受容体型チロシンキナーゼ）などの別の物質の活性、または遺伝子の転写および／もしくは翻訳を減少させるか、あるいは抑制する任意の物質であるということが認識されるであろう。「FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物」は、生物学的標的FAK、SRCおよびJAK2の３つ全てに対する親和性を有する化合物であるということが認識されるであろう。

本明細書に記載される特定の化合物は、驚くことにFAK、SRCおよびJAK2の阻害剤であることが示されており、KRAS G12Cを阻害する薬剤との併用で、治療を必要とする患者におけるがんを治療するために使用され得るということが見出されている。いくつかの実施形態において、FAK、SRCおよび／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物の、KRAS G12Cを阻害する薬剤との組み合わせは、がん治療を必要とする患者において、相乗的な反応を提供し得る。いくつかの実施形態において、FAK、SRCおよび／またはJAK2を阻害する化合物の、KRAS G12Cを阻害する薬剤との組み合わせは、がん治療を必要とする患者において、相乗的な反応を提供し得る。いくつかの実施形態において、がんの治療方法は、治療有効量の、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物ならびに治療有効量の、KRAS G12Cを阻害する薬剤の組み合わせを投与することを特徴とする。いくつかの実施形態において、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物およびKRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、共に製剤化される。いくつかの実施形態において、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物およびKRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物およびKRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、個別に製剤化され、同時に投与される。いくつかの実施形態において、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物およびKRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、個別に製剤化され、順番に投与される。いくつかの実施形態において、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物およびKRAS G12Cを阻害する前記薬剤の連続投与は、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物を１番目に投与し、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤を２番目に投与することで達成され得る。いくつかの実施形態において、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物およびKRAS G12Cを阻害する前記薬剤の連続投与は、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤を１番目に投与し、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物を２番目に投与することで達成され得る。

［式中、

Ｍは、ＣＲ^５またはＮであり；

または薬学的に許容されるその塩である。

いくつかの実施形態において、Ｒ¹は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ¹は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ¹の一つは、Ｈであり、Ｒ¹のもう一つは、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２の一つは、Ｈであり、Ｒ^２のもう一つは、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は、－ＮＲ^９－である。いくつかの実施形態において、Ｒ^９は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は、ＣＨＲ^７である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘ^２は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｍは、ＣＲ^５であり、Ｒ^５は、Ｈである。

FAK、SRCおよびJAK2に対する活性を示す強力な小分子複数標的キナーゼ阻害剤であることが本明細書に示されている大環状化合物には、下記の化学式：

で示される、(7S,13R)－11－フルオロ－7,13－ジメチル－6,7,13,14－テトラヒドロ－1,15－エテノピラゾロ[4,3－f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン－4(5H)－オン（本明細書では「化合物１」とも呼ばれる）が挙げられるが、これに限らない。

化合物１は、抗腫瘍特性などの、受容体型および非受容体型チロシンキナーゼの阻害により薬理学的に媒介される特性を有する。化合物１は、国際公開公報WO2015/112806に開示され、化合物１の調製の参照により本明細書に組み込まれる。

の化合物

または薬学的に許容されるその塩である。

前記がんは、KRAS G12C、またはKRAS G12Cの発現上昇により媒介されるか、または関連することがある任意のがんであり得、その例として、ALCL、NSCLC、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺癌（thyroid cancer）、スピッツ様腫瘍（spitzoid neoplasms）、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌（thyroid carcinoma）、頭頸部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌（gastric cancer）、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、胃癌（stomach cancer）および肺癌が挙げられるが、これらに限らないということが認識されるであろう。

いくつかの実施形態において、本開示は、前治療を受けていない患者における疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、１つ以上の治療剤による前治療を受けている患者における疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、前記患者は、１つ以上の化学療法剤で以前に治療されている。さらに他の実施形態において、前記患者は、１つ以上の化学療法剤または免疫療法で以前に治療されており、前記治療に対する後天的耐性を生じている。さらに他の実施形態において、前記患者は、１つ以上の化学療法剤または免疫療法で以前に治療されており、前記治療に対するバイパス耐性を生じている。さらに他の実施形態において、前記患者は、１つ以上の化学療法剤または免疫療法で以前に治療されており、FAK、SRCもしくはJAK2、および／またはFAKにより制御される前記治療に対するバイパス耐性を生じている

患者が本明細書に記載される化合物または生物学的薬剤の１つ以上による治療の前に、治療を受けていることがある他の化学療法剤には、キナーゼ阻害剤、アドレノコルチコイドおよびコルチコステロイド、アルキル化剤、ペプチドおよびペプチド模倣シグナル伝達阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、アクラマイシン（aclamycin）およびアクラマイシン誘導体、エストロゲン、代謝拮抗剤、白金化合物、アマニチン、植物性アルカロイド、マイトマイシン、ディスコデルモライド、微小管阻害剤、エポチロン、炎症性および炎症促進性物質、プリン類似体、ピリミジン類似体、カンプトテシン、ドラスタチン、およびまたは免疫療法が挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態において、前記患者は、ペムブロリズマブ、白金、白金ダブレット、ペメトレキセド、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、アテゾリズマブ、アブラキサン、およびそれらの組み合わせなどの、NSCLCの前治療を受けている。いくつかの実施形態において、前記患者は、ペムブロリズマブ、白金、白金ダブレット、ペメトレキセド、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、アテゾリズマブ、およびアブラキサンからなる群から選択される一つ以上の薬剤を用いる標準治療である、NSCLCの前治療を受けている。

いくつかの実施形態において、前記患者は、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト、ラムシルマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、エンコラフェニブ、ビニメチニブ、およびそれらの組み合わせなどの、結腸直腸癌の前治療を受けている。いくつかの実施形態において、前記患者は、FOLFOX（すなわち、５－ＦＵ＋ロイコボリン＋イリノテカン)＋／－ベバシズマブ、パニツムマブまたはセツキシマブ、CAPEOX（すなわち、オキサリプラチン＋カペシタビン）＋／－ベバシズマブ、FOLFIRI（すなわち、５－ＦＵ＋ロイコボリン＋イリノテカン）＋／－ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ｚｉｖ－アフリベルセプトまたはラムシルマブ、FOLFOXIRI（すなわち、イリノテカン、オキサリプラチン、ロイコボリン、５－ＦＵ)、イリノテカン＋セツキシマブ、パニツムマブ、またはラムシルマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ニボルマブ＋イピリムマブ、エンコラフェニブ、およびビニメチニブからなる群から選択される一つ以上の薬剤を用いる標準治療である、結腸直腸癌の前治療を受けている。

いくつかの実施形態において、前記患者は、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン、イリノテカン、リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、アブラキサン、エルロチニブ、カペシタビン、およびそれらの組み合わせなどの、膵臓癌の前治療を受けている。いくつかの実施形態において、前記患者は、FOLFIRINOX（すなわち、５－ＦＵ＋ロイコボリン＋イリノテカン＋オキサリプラチン）、ゲムシタビン＋アブラキサン、ゲムシタビン＋エルロチニブ、ゲムシタビン、５－ＦＵ＋リポソームイリノテカン、FOLFIRI（すなわち、５－ＦＵ＋ロイコボリン＋イリノテカン）、FOLFOX（すなわち、５－ＦＵ、オキサリプラチン、ロイコボリン）、およびカペシタビン＋／－オキサリプラチンからなる群から選択される一つ以上の薬剤を用いる標準治療である、膵臓癌の前治療を受けている。

いくつかの実施形態において、前記患者は、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、トラスツズマブ、トポテカン、ベバシズマブ、テムシロリムスタモキシフェン、フルベストラント、アロマターゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせなどの、子宮癌（別名を子宮内膜癌)の前治療を受けている。いくつかの実施形態において、前記患者は、カルボプラチン＋パクリタキセル＋／－トラスツズマブ、カルボプラチンまたはシスプラチン＋ドセタキセル、ドキソルビシン、またはパクリタキセル、リポソームドキソルビシン、トポテカン、ベバシズマブ、テムシロリムスタモキシフェン、フルベストラント、およびアロマターゼ阻害剤からなる群から選択される一つ以上の薬剤を用いる標準治療である、膵臓癌の前治療を受けている。

本明細書に記載される併用療法に関連して使用されるKRAS G12Cを阻害する薬剤は、本明細書に記載されるような任意のKRAS G12Cを阻害する薬剤であり得るということが認識されるであろう。KRAS G12Cを阻害する薬剤の適当な例には、KRAS G12Cの抗体、siRNA、リボ核酸、ペプチド、オリゴヌクレオチド、（本明細書に記載されるような）KRAS G12Cの小分子阻害剤、および同類のものが挙げられる。いくつかの実施形態において、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、AMG－510、MRTX849、JNJ－74699157(別名をARS－3248)、ARS－1620、MRTX1257、RM－007またはADT－007であり得る。

医薬組成物
治療を目的として、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容される添加物をさらに含むことがある。薬学的に許容される添加物は、無毒性であり、そうでなければ患者への投与に生物学的に適する物質である。そのような添加物は、本明細書に記載される化合物の投与を促進し、活性成分と適合する。薬学的に許容される添加物の例には、安定化剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、または矯味剤が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明に従う医薬組成物は、無菌組成物である。医薬組成物は、既知の、または当業者に利用できるようになる配合技術を用いて調製されることがある。

無菌組成物も、本発明により企図され、そのような化合物を規定する国家および地方の規則に従う組成物を含む。

本明細書に記載される医薬組成物および化合物は、様々な剤形の調製のための、当技術分野で既知の従来の方法に従って、適当な医薬溶媒もしくは担体中の溶液、エマルジョン、懸濁液、もしくは分散液として、または、固体担体と共に丸剤、錠剤、ロゼンジ、坐薬、サシェ、糖衣錠、顆粒、散剤、再構成用の散剤、もしくはカプセルとして製剤化されることがある。本発明の医薬組成物は、経口、非経口、直腸、経鼻、局所、または眼経路などの適当な送達経路により、あるいは吸入により投与されることがある。好ましくは、組成物は、静脈内または経口投与を目的として製剤化される。

経口投与を目的として、本発明の化合物は、錠剤またはカプセルなどの固形体で、あるいは、溶液、エマルジョン、または懸濁液として提供されることがある。経口組成物を調製するために、本発明の化合物は、例えば、１日約0.1mgから2g、または１日約1mgから50mg、または１日約50から250mg、または１日約250mgから1gの用量をもたらすように製剤化されることがある。代わりの代表的な用量は、約0.1mg/kgから1g/kg、または約0.1mg/kgから5mg/kg、または約0.1mg/kgから1mg/kg、または約0.1mg/kgから0.6mg/kgの範囲内である。経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤などの、適合する薬学的に許容される添加物と混合される活性成分を含むことがある。適当な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、および同類のものが挙げられる。代表的な液体経口添加物には、エタノール、グリセロール、水、および同類のものが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン(PVP)、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、およびアルギン酸は、代表的な崩壊剤である。結合剤には、デンプンおよびゼラチンが挙げられることがある。滑沢剤は、存在するとすれば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであることがある。必要に応じて、錠剤は、消化管での吸収を遅らせるために、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングされてもよく、腸溶コーティングでコーティングされてもよい。

経口投与を目的とするカプセルには、硬および軟ゼラチンカプセルが挙げられる。硬ゼラチンカプセルを調製するために、活性成分は、固体、半固体、または液体希釈剤と混合されることがある。軟ゼラチンカプセルは、水、ピーナツ油もしくはオリーブ油などの油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール400、またはプロピレングリコールと活性成分を混合することにより調製されることがある。

経口投与を目的とする液体は、懸濁液、溶液、エマルジョン、またはシロップの形にあってもよく、凍結乾燥される、すなわち、使用前に水または他の適当なビークルで再構成するための乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体組成物は：懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび同類のもの）；非水性ビークル、例えば、油（例えば、アーモンド油または分画ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水；防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピルp－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；および、必要に応じて、風味剤または着色剤といった、薬学的に許容される添加物を適宜含んでもよい。

静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、または皮下経路などの非経口使用を目的として、本発明の薬剤は、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化した滅菌水溶液もしくは懸濁液で、または非経口的に許容される油で提供されることがある。適当な水性ビークルには、リンガー溶液および等張塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形は、アンプルもしくは使い捨ての注射器具などの単位用量の形で、適切な用量が取り出されることがあるバイアルなどの複数用量の形で、または注射製剤を調製するために使用され得る固形体もしくは前濃縮物で提示されることがある。具体的な注入用量は、数分から数日に及ぶ期間にわたって、医薬担体と混合された薬剤の約1から1000μg/kg/分に及ぶ。

経鼻、吸入、または経口投与を目的として、本発明医薬組成物は、例えば、適当な担体も含むスプレー製剤を用いて投与されることがある。本発明医薬組成物は、直腸投与を目的として、坐薬として製剤化されることがある。

局所適用を目的として、本発明の化合物は、好ましくはクリームまたは軟膏あるいは局所投与に適する類似のビークルとして製剤化される。局所投与を目的として、本発明化合物は、ビークルに対して約0.1%から約10%の薬物濃度で医薬担体と混合されることがある。本発明の薬剤の投与の別の方法は、経皮送達をもたらすためにパッチ製剤を利用することがある。

投薬および投与
本明細書に記載される方法および組成物のいくつかの実施形態において、治療有効量の、FAK、SRC、および／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物は、治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤との併用で、ヒト患者などの、がん治療を必要とする宿主動物に投与される。本明細書に記載される方法および組成物のいくつかの実施形態において、治療有効量の、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物、特に化合物１は、治療有効量の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤との併用で、ヒト患者などの、がん治療を必要とする宿主動物に投与される。

本明細書で使用されるとき、「と併用して（in combination with）」という用語は、FAK、SRC、および／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物、特に化合物１の、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤との投与を指す。少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤の投与と互いに同時に併用しての、FAK、SRC、および／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物、特に化合物１の投与は、FAK、SRC、および／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物、特に化合物１が、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤の前に投与される場合か、またはFAK、SRC、および／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物、特に化合物１が、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤の後に投与される場合があることが認識されるであろう。さらに、FAK、SRC、および／またはJAK2を阻害する一つ以上の化合物、特に化合物１の投与が、少なくとも一つのKRAS G12Cを阻害する薬剤の投与と同時に起こる場合、投与される化合物は、組成物または薬物で共に製剤化され得るか、あるいは別々の組成物または薬物と同時に投与され得る。

本明細書で使用されるとき、「治療有効量（therapeutically effective amount）」という用語は、治療されている疾患または障害の症状の緩和などの、患者における生物学的または医学的応答を引き起こす活性化合物または医薬品のその量を指す。一つの態様において、治療有効量は、疾患または症状を治療または軽減することがある量である。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療されている障害および障害の重症度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の化合物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食習慣：投与時間、投与経路、および利用される特定の化合物の排出速度；治療期間；利用される特定の化合物との併用で、または同時に使用される薬物；並びに同様の因子などの、様々な因子によって決まるであろう。

いくつかの実施形態において、治療有効量の組み合わせは、FAK、SRC、および／またはJAK2を阻害する一つ以上の前記化合物ならびに少なくとも一つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、個別に投与される場合と比較して、増強された治療応答を提供する相乗的な組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、FAK、SRC、および／またはJAK2を阻害する一つ以上の前記化合物ならびに少なくとも一つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤の、治療有効量の組み合わせの投与により提供される相乗効果は、組み合わせの構成成分のそれぞれを個別に投与した場合の応答と比較して、より相加的な用量反応である。

いくつかの実施形態において、治療有効量の組み合わせは、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物、特に化合物１、ならびに少なくとも一つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、個別に投与される場合と比較して、増強された治療応答を提供する相乗的な組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物、特に化合物１、ならびに少なくとも一つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤の、治療有効量の組み合わせの投与により提供される相乗効果は、組み合わせの構成成分のそれぞれを個別に投与した場合の応答と比較して、より相加的な用量反応である。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、それぞれの化合物または薬剤に対する代表的な用量は、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1gの範囲内である。上に記載される用量範囲内の、考えられる全ての部分的範囲は、企図され、本明細書に記載されることが認識されるであろう。例えば、本明細書に記載される方法および組成物で提供される、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物、特に化合物１に対する約150から約500mgの用量範囲は、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mgの用量を含み、本明細書に記載されるような、治療有効量を決定するためのそのような因子に基づいて必要とされることがあるような、考えられる全ての用量および範囲を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物で提供される、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物、特に化合物１は、約40mg、約80mg、約120mg、または約160mgで投与され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、それぞれの化合物または薬剤に対する代表的な用量は、１日約0.1mgから約3g、または１日約1mgから約50mg、または１日約50から約250mg、または１日約150から約500mg、または１日約150から約250mg、または１日約250mgから約1g、または１日約100mgから約2g、または１日約500mgから約2g、または１日約500mgから約1gの範囲内である。上に記載される１日用量範囲内の、考えられる全ての部分的範囲は、企図され、本明細書に記載されることが認識されるであろう。例えば、本明細書に記載される方法および組成物で提供される、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物、特に化合物１に対する１日約150から約500mgの用量範囲は、１日約150mg、１日約160mg、１日約170mg、１日約180mg、１日約190mg、１日約200mg、１日約210mg、１日約220mg、１日約230mg、１日約240mg、および１日約250mg、１日約260mg、１日約270mg、１日約280mg、１日約290mg、１日約300mg、１日約310mg、１日約320mg、１日約330mg、１日約340mg、１日約350mg、１日約360mg、１日約370mg、１日約380mg、１日約390mg、１日約400mg、１日約410mg、１日約420mg、１日約430mg、１日約440mg、１日約450mg、１日約460mg、１日約470mg、１日約480mg、１日約490mg、１日約500mgの用量を含み、本明細書に記載されるような、治療有効量を決定するためのそのような因子に基づいて必要とされることがあるような、考えられる全ての用量および範囲を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物で提供される、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物、特に化合物１は、１日約40mg、１日約80mg、１日約120mg、または１日約160mgで投与され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、それぞれの化合物または薬剤に対する代わりの代表的な用量は、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kgの範囲内である。上に記載される用量範囲内の、考えられる全ての部分的範囲は、企図され、本明細書に記載されることが認識されるであろう。例えば、本明細書に記載される方法および組成物で提供される、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物、特に化合物１に対する約1.0mg/kgから約10mg/kgの用量範囲は、約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、約3.0mg/kg、約4.0mg/kg、約5.0mg/kg、約6.0mg/kg、約7.0mg/kg、約8.0mg/kg、約9.0mg/kg、および約10.0mg/kgの用量を含み、本明細書に記載されるような、治療有効量を決定するためのそのような因子に基づいて必要とされることがあるような、考えられる全ての用量および範囲を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、それぞれの化合物または薬剤に対する代わりの代表的な用量は、１日約0.1mg/kgから約1g/kg、または１日約0.5mg/kgから約50mg/kg、または１日約0.5mg/kgから約25mg/kg、または１日約1.0mg/kgから約10mg/kg、または１日約1.0mg/kgから約5mg/kg、または１日約0.1mg/kgから約5mg/kg、または１日約0.1mg/kgから約1mg/kg、または１日約0.1mg/kgから約0.6mg/kgの範囲内である。上に記載される用量範囲内の、考えられる全ての部分的範囲は、企図され、本明細書に記載されることが認識されるであろう。例えば、本明細書に記載される方法および組成物で提供される、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物、特に化合物１に対する１日約1.0mg/kgから約10mg/kgの用量範囲は、１日約1.0mg/kg、１日約2.0mg/kg、１日約3.0mg/kg、１日約4.0mg/kg、１日約5.0mg/kg、１日約6.0mg/kg、１日約7.0mg/kg、１日約8.0mg/kg、１日約9.0mg/kg、および１日約10.0mg/kgの用量を含み、本明細書に記載されるような、治療有効量を決定するためのそのような因子に基づいて必要とされることがあるような、考えられる全ての用量および範囲を含む。

個別で（または一緒に）投与されるそれぞれの化合物または薬剤の様々な投与スケジュールは、本明細書に記載される方法および組成物に適用され得るということが認識されるであろう。本明細書に記載される様々な方法および組成物における、個別で（または一緒に）投与されるそれぞれの化合物または薬剤の投与スケジュールは、投与スケジュールのサイクルにより定義され得、そのようなサイクルは、治療の日数、個別で（または一緒に）投与されるそれぞれの化合物または薬剤の投与回数、個別で（または一緒に）投与されるそれぞれの化合物または薬剤の総用量、および同類のものにより定義されるということがさらに認識されるであろう。いくつかの実施形態において、ヒト患者などの、治療を必要とする宿主動物は、少なくとも１サイクルの間、少なくとも２サイクルの間、少なくとも３サイクルの間、少なくとも４サイクルの間、および同様の期間、個別で（または一緒に）投与されるそれぞれの化合物または薬剤を投与され得る。あるいは、いくつかの実施形態において、ヒト患者などの、治療を必要とする宿主動物は、１から約５０サイクルの間、１から約２５サイクルの間、１から約２０サイクルの間、１から約１０サイクルの間、および同様の期間、個別で（または一緒に）投与されるそれぞれの化合物または薬剤を投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、個別で（または一緒に）投与されるそれぞれの化合物または薬剤の投与スケジュールは、化合物または薬剤が投与されない休暇期間を含み得、そのような休暇期間は、日単位で測定され得るということが認識されるであろう。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、個別で（または一緒に）投与されるそれぞれの化合物または薬剤の投与スケジュールは、本明細書に記載されるようなサイクルの数、続いて休暇期間、続いて本明細書に記載されるような別のサイクルの数により定義され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、それぞれの化合物または薬剤に対する代表的な投与スケジュールは、１日１回用量（ＱＤ）または分割された用量単位（例えば、BID(１日２回)、TID(１日３回)、QID(１日４回)）の投与を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、それぞれの化合物または薬剤に対する投与スケジュールは、本明細書に記載される様々な方法および組成物における全ての化合物または薬剤が、QD、BID、または同様のスケジュールで投与されるなど、同じであり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、それぞれの化合物または薬剤に対する投与スケジュールは、本明細書に記載される様々な方法および組成物における１つの化合物または薬剤が、QDで投与され、本明細書に記載される様々な方法および組成物におけるもう１つの化合物または薬剤が、BIDで投与されるなど、互いに異なり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、それぞれの化合物または薬剤に対する投与スケジュールは、本明細書に記載される様々な方法および組成物における１つの化合物または薬剤が、規定の日数の間、QD（例えば、１日、２日、３日、４日などの期間、QD）で投与され、続いて規定の日数の間、BID（例えば、１日、２日、３日、４日などの期間、BID）で投与されるなど、サイクルの範囲内で異なり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、それぞれの化合物または薬剤に対する投与スケジュールは、同じであるか、または本明細書に記載される様々な方法および組成物における１つの化合物または薬剤が、規定の日数の間、QD（例えば、１日、２日、３日、４日などの期間、QD）で投与され、続いて、サイクルの長さを合わせるために規定の日数の間、BID（例えば、１日、２日、３日、４日などの期間、BID）で投与され、もう１つの化合物または薬剤が、サイクルの長さを合わせるために規定の日数の間、BIDで投与されるなど、サイクルの範囲内で異なり得る。

いくつかの実施形態において、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物、特に化合物１、ならびにKRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物、特に化合物１、ならびにKRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、個別に製剤化され、同時に投与される。いくつかの実施形態において、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物、特に化合物１、ならびにKRAS G12Cを阻害する前記薬剤は、個別に製剤化され、順番に投与される。いくつかの実施形態において、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物、特に化合物１、ならびにKRAS G12Cを阻害する前記薬剤の連続投与は、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物、特に化合物１を１番目に（例えば、午前に）投与し、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤を２番目に（例えば、午後または夜に）投与することで達成され得る。いくつかの実施形態において、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物、特に化合物１、ならびにKRAS G12Cを阻害する前記薬剤の連続投与は、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤を１番目に（例えば、午前に）投与し、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する前記化合物、特に化合物１を２番目に（例えば、午後または夜に）投与することで達成され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、それぞれの化合物または薬剤に対する代表的な投与スケジュールは、少なくとも１日間、約100mgから約300mg QDの用量レベルでの、続いて、約100mgから約300mg BIDの用量レベルでのFAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物、特に化合物１の投与、および約800mgから約1.5g QDの用量レベルでの、KRAS G12Cを阻害する薬剤、特にAMG510の投与を含み得る。いくつかの実施形態において、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物、特に化合物１、ならびにKRAS G12Cを阻害する薬剤、特にAMG510の、上に記載される投与スケジュールでの投与は、１から約２０サイクルの間与えられ得、それぞれのサイクルは、約５から約２０日である。いくつかの実施形態において、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物、特に化合物１、ならびにKRAS G12Cを阻害する薬剤、特にAMG510の、上に記載される投与スケジュールでの投与は、約２０から約２００日などの規定の日数の間、永久に、あるいは治療が、治療医師により中断されるまで、与えられ得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される様々な方法および組成物における、それぞれの化合物または薬剤に対する代表的な投与スケジュールは、少なくとも１日間、約100mgから約300mg QDの用量レベルでの、続いて、約100mgから約300mg BIDの用量レベルでのFAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物、特に化合物１の投与、および約500mgから約1g BIDの用量レベルでの、KRAS G12Cを阻害する薬剤、特にMRTX849の投与を含み得る。いくつかの実施形態において、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物、特に化合物１、ならびにKRAS G12Cを阻害する薬剤、特にMRTX849の、上に記載される投与スケジュールでの投与は、１から約２０サイクルの間与えられ得、それぞれのサイクルは、約５から約２０日である。いくつかの実施形態において、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物、特に化合物１、ならびにKRAS G12Cを阻害する薬剤、特にMRTX849の、上に記載される投与スケジュールでの投与は、約２０から約２００日などの規定の日数の間、永久に、あるいは治療が、治療医師により中断されるまで、与えられ得る。

化学物質および試薬

WO2015/112806に記載される方法に従って化合物１を調製したが、そこに記載されるように、具体的には実施例９０を参照されたい。WO2015/112806は、化合物１の調製の参照により本明細書に組み込まれる。

Active BiochemからAMG510を購入した（カタログ番号Ａ－９１３２）。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、10－100mmol/Lのストック溶液の濃度で薬物を調製し、－２０℃で保存した。培養液中でさらに希釈し、使用前に最終濃度にした。リン酸化－ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）、リン酸化－ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）、リン酸化－ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）、リン酸化－ＦＡＫ（Ｔｙｒ５７６／５７７）、ＳＴＡＴ３、ＦＡＫ、ＳＲＣ、ＡＫＴ、ＥＲＫ、ＰＡＲＰ、切断型カスパーゼ－３、チューブリン、およびアクチンをCell Signaling Technology（マサチューセッツ州ビバリー）から購入した。

細胞株

KRAS G12C変異を有する、ヒトNSCLC細胞株H358、H23、H2122、H1373およびH1792をAmerican Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）から購入した。１％ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（Gibco）および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Gibco）を添加したＲＰＭＩ（Roswell Park Memorial Institute 培地）１６４０中で、５％ＣＯ_２、３７℃細胞培養インキュベーター内で全ての細胞株を維持し、マイコプラズマ汚染について定期的に評価した。

インビトロアッセイ
実施例１：細胞生存率アッセイ
９６または３８４ウェル白色プレート中に１ウェルあたり２０００細胞を播種し、その後、７２時間、指示された化合物で治療した（３７℃、５％ＣＯ_２）。CellTiter－GloルシフェラーゼベースＡＴＰ検出アッセイ（Promega）を用いて、製造業者のプロトコルに従って細胞増殖を測定した。GraphPad Prismソフトウェア（カリフォルニア州サンディエゴ，GraphPad，Inc.）を用いてＩＣ_５０を決定した。

KRAS G12C変異H358、H23、H2122、H1373およびH1792細胞における、KRAS G12C阻害剤(AMG510)、化合物１、およびKRAS阻害剤AMG510の、化合物１(１μＭ)との組み合わせの細胞生存率％を示す結果を表１に要約した。H358、H23、H2122、H1373およびH1792 NSCLC細胞株は、KRAS G12C変異を内因的に発現するが、KRAS G12C阻害剤AMG510は、中程度から弱い細胞増殖の阻害を示した。我々は、KRAS G12C変異を有するH358、H23、H2122、H1373およびH1792 NSCLC細胞株における細胞増殖に及ぼす、AMG510と併用した際の化合物１(１μＭ)の相乗効果を調査した。化合物１単独は、H358、H23、H2122、H1373およびH1792 NSCLC細胞株に対して、弱い阻害活性しか示さず、ＩＣ_５０は、１．９から５μＭに及んだ。AMG510および化合物１の組み合わせで、強力な相乗効果を認めた。１μＭ濃度での化合物１は、H358細胞増殖に対して、AMG510のＩＣ_５０を２１３ｎＭから３ｎＭに変化させた。組み合わせは、KRAS G12C変異を有するH23、H2122、H1372、およびH1792 NSCLC細胞株において、AMG510治療単独と比較してはるかに完全な細胞増殖抑制を引き起こした。

KRAS G12C変異H358、およびH2122細胞における、KRAS G12C阻害剤MRTX849、化合物１、およびKRAS阻害剤MRTX849の、化合物１(１μＭ)との組み合わせの細胞生存率％を示す結果も決定した。我々は、KRAS G12C変異を有するH358およびH2122 NSCLC細胞株における細胞増殖に及ぼす、MRTX849と併用した際の化合物１(１μＭ)の効果を調査した。１μＭ濃度での化合物１は、H358細胞増殖に対して、MRTX849のＩＣ_５０を７５ｎＭから１１ｎＭに変化させ、H2122細胞増殖に対して、１８２ｎＭから４２ｎＭに変化させた。

KRAS G12C変異H358、およびH2122細胞における、KRAS G12C阻害剤ARS－1620、化合物１、およびKRAS阻害剤ARS－1620の、化合物１(１μＭ)との組み合わせの細胞生存率％を示す結果も決定した。我々は、KRAS G12C変異を有するH358およびH2122 NSCLC細胞株における細胞増殖に及ぼす、ARS－1620と併用した際の化合物１(１μＭ)の効果を調査した。１μＭ濃度での化合物１は、H358細胞増殖に対して、ARS－1620のＩＣ_５０を４８８ｎＭから８８ｎＭに変化させ、H2122細胞増殖に対して、１２８７ｎＭから５２ｎＭに変化させた。

実施例２：アポトーシスアッセイ
３８４ウェル白色プレート中に１ウェルあたり２０００細胞を播種し、その後、２４または４８時間、化合物で治療した（３７℃、５％ＣＯ_２）。Caspase－Glo（登録商標）３／７検出アッセイ（Promega）を用いて、製造業者のプロトコルに従って、アポトーシスの主要な特徴である細胞カスパーゼ－３／７活性を測定した。KRAS G12C変異を有するNSCLC細胞株（H358、H2122、H1373）における、AMG510(50nM)、化合物１(１μＭ)、およびAMG510(50nM)の、化合物１(１μＭ)との組み合わせによる、２４および４８時間の治療を受けたときのカスパーゼ－３／７活性の上昇を示す結果を図１Ａ－１Ｆに示す。化合物１単独は、H358およびH2122 NSCLC細胞株において、カスパーゼ－３／７活性を上昇させた（図１Ａ－１Ｄ）。AMG510単独は、H358、H2122、およびH1373 NSCLC細胞株でカスパーゼ－３／７活性を上昇させた（図１Ａ－１Ｆ）。化合物１の、AMG510との組み合わせは、G12C変異を有するNSCLC細胞に対するAMG510治療単独と比較して（図１Ａ－１Ｆ）、２４および４８時間時点の両方で、より強力なカスパーゼ－３／７活性化を引き起こした。

アポトーシスのバイオマーカーとして切断型ＰＡＲＰおよび切断型カスパーゼ－３を評価した。２４ウェルプレート中に１ウェルあたり５０万細胞を２４時間播種し、その後、４、２４または４８時間、化合物で治療した。治療後、細胞を回収し、１０ｍＭＥＤＴＡ、１ＸＨａｌｔプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（Thermo Scientific）を添加したＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭＮａＣｌ、１％ＮＰ－４０、０．５％デオキシコール酸塩、０．１％ＳＤＳ）中に溶解させた。４－１２％Bolt Bis－Trisプレキャストゲル上で、ＭＥＳランニング緩衝液（Life Technologies）でタンパク質溶解物（およそ２０μｇ）を分離し、Trans－Blot Turbo Transfer System（Bio－Rad）を用いてニトロセルロース膜に移し、PARP、切断型カスパーゼ－３、チューブリンおよびアクチン標的抗体（Cell Signaling Technology）で検出した。優しく振盪しながら、終夜４℃で抗体を一般的にインキュベートし、続いて洗浄し、適切なＨＲＰ標識二次抗体とともにインキュベートした。化学発光基質とともに５分間室温で膜をインキュベートした（SuperSignal West Femto，Thermo Scientific）。C－DiGit Imaging System（LI－COR Biosciences）で化学発光画像を得た。H358 KRAS G12C NSCLC細胞株における結果は、AMG510(100nM)および化合物１(１μＭ)の組み合わせによる、２４および４８時間の治療を受けた後の両方において、切断型ＰＡＲＰおよび切断型カスパーゼ－３の大きな上昇を示した。AMG510単独(100nM)または化合物１単独（１μＭ）での治療は、切断型ＰＡＲＰおよび切断型カスパーゼ－３タンパク質の小さな上昇をもたらした。アポトーシスの活性化は、AMG510(100nM)、化合物１(１μＭ)、並びにAMG510(100nM)および化合物１(１μＭ)の組み合わせによる、２４時間または４８時間の治療を受けた後の、H358 突然変異KRAS G12C NSCLC細胞における切断型ＰＡＲＰおよび切断型カスパーゼ－３により示された。H2122 KRAS G12C NSCLCにおける結果は、AMG510(100nM)および化合物１(１μＭ)の組み合わせによる、４８時間の治療を受けた後において、切断型ＰＡＲＰおよび切断型カスパーゼ－３の大きな上昇を示した。AMG510(100nM)単独または化合物１（１μＭ）単独での治療は、化合物１およびAMG510の組み合わせより顕著に低い、最低限からゼロの、切断型ＰＡＲＰおよび切断型カスパーゼ－３タンパク質の上昇を示した。アポトーシスの活性化は、AMG510(100nM)、化合物１(１μＭ)、並びにAMG510(100nM)および化合物１(１μＭ)の組み合わせによる４８時間の治療を受けた後の、H2122 突然変異KRAS G12C NSCLC細胞における切断型ＰＡＲＰおよび切断型カスパーゼ－３によっても示された。

実施例３：細胞キナーゼリン酸化アッセイのための免疫ブロット
６ウェルまたは２４ウェルプレート中に１ウェルあたり５０万細胞を２４時間播種し、その後、４、２４または４８時間、化合物で治療した。治療後、細胞を回収し、１０ｍＭＥＤＴＡ、１ＸＨａｌｔプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（Thermo Scientific）を添加したＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭＮａＣｌ、１％ＮＰ－４０、０．５％デオキシコール酸塩、０．１％ＳＤＳ）中に溶解させた。４－１２％Bolt Bis－Trisプレキャストゲル上で、ＭＥＳランニング緩衝液（Life Technologies）でタンパク質溶解物（およそ２０μｇ）を分離し、Trans－Blot Turbo Transfer System（Bio－Rad）を用いてニトロセルロース膜に移し、リン酸化STAT3、FAK、SRC、HER2、AKT、ERK、S6（Cell Signaling Technology）、全STAT3、FAK、SRC、HER2、AKT、S6 ERKおよび切断型カスパーゼ３（Cell Signaling Technology）標的抗体で検出した。優しく振盪しながら、終夜４℃で抗体を一般的にインキュベートし、続いて洗浄し、適切なＨＲＰ標識二次抗体とともにインキュベートした。化学発光基質とともに５分間室温で膜をインキュベートした（SuperSignal West Femto，Thermo Scientific）。C－DiGit Imaging System（LI－COR Biosciences）で化学発光画像を得た。化合物１(１μＭ)、AMG510(100nM)、および化合物１(１μＭ)＋AMG510(100nM)による、STAT3、ERK、AKT、およびFAKのリン酸化の阻害を、４、２４、４８時間後に測定した。

H358 KRAS G12C NSCLCにおける結果は、化合物１単独が、４、２４および４８時間時点において、リン酸化STAT3（pSTAT3）、リン酸化FAK（pFAK）のタンパク質レベルを抑制することを示した。AMG510は、任意の時点においても、pSTAT3またはpFAKタンパク質レベルを抑制しなかった。化合物１およびAMG510の組み合わせは、全ての時点において、pFAKおよびpSTAT3タンパク質レベルを抑制した。化合物１単独は、任意の時点においても、リン酸化ERK（pERK）を抑制しなかった。AMG510は、４時間の治療においてpERKを抑制しなかったが、２４および４８時間の治療後においては抑制した。化合物１の、AMG510との組み合わせは、全ての時点において、pERKを抑制した。化合物１単独またはAMG510単独での治療は、最大２４時間の治療で、最低限からゼロのリン酸化AKT（pAKT）の抑制を示した。AMG510単独での４８時間の治療は、pAKTを上昇させた一方で、化合物１単独での４８時間の治療は、コントロールと比較してpAKTを減少させた。化合物１の、AMG510との組み合わせは、２４および４８時間の治療後において、pAKTの有意な抑制を示したが、これは併用治療におけるアポトーシスの活性化の有意な上昇を支持する。

化合物１(１μＭ)、MRTX849(100nM)、および化合物１(１μＭ)＋MRTX849(100nM)による、FAK、STAT3、SRC、HER2、ERK、AKT、およびS6のリン酸化の阻害ならびに切断型カスパーゼ－３によるアポトーシスの活性化を、４時間、２４時間および４８時間後のH2122 突然変異KRAS G12C NSCLC細胞において評価した。H2122 KRAS G12C NSCLCにおける結果は、化合物１単独が、４、２４および４８時間時点において、リン酸化STAT3（pSTAT3）、リン酸化FAK（pFAK）およびリン酸化SRCのタンパク質レベルを抑制したことを示す。MRTX849は、任意の時点においても、pSTAT3、pFAKまたはpSRCタンパク質レベルを抑制しなかった。化合物１およびMRTX849の組み合わせは、全ての時点において、pFAK、pSTAT3およびpSRCタンパク質レベルを抑制した。化合物１単独は、任意の時点においても、リン酸化ERK（pERK）を抑制しなかった一方で、MRTX849は、全ての時点において、pERKを抑制する。化合物１の、MRTX849との組み合わせは、全ての時点において、pERKを抑制した。化合物１単独またはMRTX849単独での治療は、全ての時点において、リン酸化AKT（pAKT）を抑制した。MRTX849単独での４８時間の治療は、pHER2を上昇させた。化合物１の、MRTX849との組み合わせは、４、２４および４８時間の治療後において、いずれかの薬剤単独よりもpAKTおよびp－S6の抑制を増強し、４８時間においてpHER2を抑制したが、これは、併用治療において切断型カスパーゼ－３で示されているように、アポトーシスの活性化の有意な上昇を支持する。

化合物１(１μＭ)、ARS1620(１μＭ)、および化合物１(１μＭ)＋ARS1620(１μＭ)による、FAK、STAT3、SRC、ERK、AKT、およびS6のリン酸化の阻害を、４時間、２４時間および４８時間後のH358 突然変異KRAS G12C NSCLC細胞において評価した。H358 KRAS G12C NSCLCにおける結果は、化合物１単独が、４、２４および４８時間時点において、リン酸化STAT3（pSTAT3）、リン酸化FAK（pFAK）およびリン酸化SRCのタンパク質レベルを抑制したことを示す。 ARS1620は、任意の時点においても、pSTAT3、pFAKまたはpSRCタンパク質レベルを抑制しなかった。化合物１およびARS1620の組み合わせは、全ての時点において、pFAK、pSTAT3およびpSRCタンパク質レベルを抑制した。化合物１の、ARS1620との組み合わせは、全ての時点において、pERKを抑制した。化合物１単独またはARS1620単独での治療は、最大２４時間の治療で、リン酸化AKT（pAKT）を抑制した。ARS1620単独での４８時間の治療は、pAKTを上昇させた一方で、化合物１単独での４８時間の治療は、コントロールと比較してpAKTを減少させた。化合物１の、ARS1620との組み合わせは、pAKTおよびp－S6の有意な抑制を示した。

H2122 KRAS G12C NSCLCにおける結果は、化合物１単独が、４、２４および４８時間時点において、リン酸化STAT3（pSTAT3）、リン酸化FAK（pFAK）およびリン酸化SRCのタンパク質レベルを抑制したことを示す。ARS1620は、任意の時点においても、pSTAT3、pFAKまたはpSRCタンパク質レベルを抑制しなかった。化合物１およびARS1620の組み合わせは、全ての時点において、pFAK、pSTAT3およびpSRCタンパク質レベルを抑制した。化合物１単独は、任意の時点においても、リン酸化ERK（pERK）を抑制しなかった一方で、ARS1620は、４および２４時間においてpERKを抑制した。化合物１の、ARS1620との組み合わせは、４および２４時間においてpERKを抑制した。化合物１単独またはARS1620単独での治療は、全ての時点において、リン酸化AKT（pAKT）を抑制した。化合物１の、ARS1620との組み合わせは、ARS1620治療単独よりも、pAKTおよびp－S6の抑制の有意な増強を示した。

実施例４：H2122 NSCLC KRAS G12C 2D アッセイ
H2122 NSCLC細胞を用い、AMG－510またはMRTX－849および化合物１の間の相乗的な組み合わせを同定した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加した全量８０μｌのＲＰＭＩ中、2000細胞／ウェルで、１枚の９６ウェルプレートに播種した。翌日、水平方向にAMG－510またはMRTX－849の希釈薬物の用量設定（最終濃度１０μＭを３倍希釈していき１．５ｎＭにしたもの）、垂直方向に用量を変化させた化合物１（最終濃度３μＭを３倍希釈していき３７ｎＭにしたもの）を含む、組み合わせマトリックスを作成した。９６時間、３７℃、５％ＣＯ_２中で細胞をインキュベートした。その後に、３６μｌのCellTiter－Glo試薬（Promega）を各ウェルに添加し、プレートを１０分間、３７℃でインキュベートした。Synergy H1マイクロプレートプレートリーダー（Biotek）を用いて、製造業者の説明書に従って、発光を定量化した。Synergyfinderウェブサイトで、BLISS独立分析により相乗効果を評価した（Ianevski A, He L, Aittokallio T, Tang J. SynergyFinder：a web application for analyzing drug combination dose－response matrix data. Bioinformatics. 2017 Aug 1;33(15):2413－2415）。

インビトロ組み合わせスクリーニングにおいて、KRAS阻害剤（AMG－510およびMRTX－849）および化合物は、H2122細胞で相乗効果を示した。用量反応マトリックスの描出を図２Ａ－２Ｂに示す。表２は、関連する薬物用量のBliss相乗効果スコアを示す。

実施例５：化合物１およびAMG510との組み合わせは、突然変異KRAS腫瘍細胞由来のサイトカインおよび増殖因子の分泌を変化させる
サイトカインおよび増殖因子の評価

ENA－78(CXCL5)、GCSF、GM－CSF、GROアルファ/ベータ/ガンマ、GROアルファ(CXCL1)、I－309(TCA－3/CCL1)、IL－1アルファ(IL－1 F1)、IL－1ベータ(IL－1 F2)、IL－2、IL－3、IL－4、IL－5、IL－6、IL－7、IL－8(CXCL8)、IL－10、IL－12 p40/p70、IL－13、IL－15、IFN－ガンマ、MCP－1(CCL2)、MCP－2(CCL8)、MCP－3(MARC/CCL7)、M－CSF、MDC(CCL22)、MIG(CXCL9)、MIP－1ベータ(CCL4)、MIP－1デルタ(CCL15)、RANTES(CCL5)、SCF、SDF－1アルファ(CXCL12アルファ)、TARC(CCL17)、TGFベータ1、TNFアルファ、TNFベータ(TNFSF1B)、EGF、IGF1、アンジオゲニン、オンコスタチンM、トロンボポエチン(TPO)、VEGF－A、PDGF－BB、レプチン、BDNF、BLC(CXCL13)、Ckベータ8－1(CCL23)、エオタキシン－1(CCL11)、エオタキシン－2(MPIF－2/CCL24)、エオタキシン－3(CCL26)、FGF－4、FGF－6、FGF－7(KGF)、FGF－9、Flt－3リガンド、フラクタルカイン(CX3CL1)、GCP－2(CXCL6)、GDNF、HGF、IGFBP－1、IGFBP－2、IGFBP－3、IGFBP－4、IL－16、IP－10(CXCL10)、LIF、LIGHT(TNFSF14)、MCP－4(CCL13)、MIF、MIP－3アルファ(CCL20)、NAP－2(PPBP/CXCL7)、NT－3、NT－4、オステオポンチン(SPP1)、オステオプロテゲリン(TNFRSF11B)、PARC(CCL18)、PLGF、TGFベータ2、TGFベータ3、TIMP－1、TIMP－2

実験方法

サイトカインアレイ
NCI－H358およびNCI－H2122培養上清中に存在するサイトカインを同定し、Human Cytokine Antibody Array C5（AAH‐CYT‐5‐8，RayBiotech）を用いて定量的に比較した。６ウェルプレート中に１ウェルあたり１００万細胞を播種し、２４時間接着させ、その後、AMG－510(100nM)／MRTX849(100nM)、化合物１(１μＭ)またはAMG－510(100nM)／MRTX849(100nM)および化合物１(１μＭ)の組み合わせで、２４または４８時間治療した。H358およびH2122細胞からの培養上清とともに終夜４℃でインキュベートした後に、３０分間、室温で抗体アレイをブロッキングした。次に抗体アレイを洗浄し、ビオチニル化抗体混合物とともに終夜４℃で、続いて、ＨＲＰ標識ストレプトアビジンとともに２時間、室温で再びインキュベートした。最終洗浄段階の後に、化学発光検出緩衝液をアレイに添加し、化学発光シグナルを、iBright 1500イメージングシステム（Invitrogen）を用いて捕捉した。iBright Analysis Softwareを用いることによりスポット密度を定量化し、
AAH－CYT－5用のRayBiotech Analysisツールを用いて比較した。

ELISA
６ウェルプレート中に１ウェルあたり５０万細胞を播種し、２４時間接着させ、その後、AMG－510(100nM)／MRTX849(100nM)、化合物１(１μＭ)またはAMG－510(100nM)／MRTX849(100nM)および化合物１(１μＭ)の組み合わせで４８時間治療した。腫瘍細胞によるIL－6分泌を評価するために、上清を回収し、製造業者の説明書に従ってヒトIL－6 ELISAアッセイを行った（Ｒ＆Ｄ Biosystems）。手短に言えば、スタンダード、コントロールおよびH358およびH2122細胞からのサンプル上清のいずれかとともに、２時間、室温でマイクロプレートウェルをインキュベートした。次に、マイクロプレートを洗浄し、ヒトIL－6複合体とともに、２時間、室温でインキュベートし、続いて洗浄し、２０分間、基質溶液を添加した。最後に停止液を添加し、４５０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダーを用いて光学密度を評価した。５４０ｎｍにおける測定値を差し引き、プレートにおける光学的欠陥を補正した。

qPCR
６ウェルプレート中に１ウェルあたり５０万細胞を播種し、２４時間接着させ、その後、AMG－510(100nM)／MRTX849(100nM)、化合物１(１μＭ)またはAMG－510(100nM)／MRTX849(100nM)および化合物１(１μＭ)の組み合わせで、２４および４８時間治療した。Rneasy Mini Kit（Qiagen）を用いてmRNAを調製し、SuperScript IV VILO（Invitrogen）を用いてcDNAを合成した。希釈したcDNA、適切なTaqmanプローブおよびTaqman Fast Advanced Masterミックス（Applied Biosystems）で、QuantStudio 5 Thermal Cycler （Applied Biosystems）を用いてqPCRを実行した。内部標準としてRPL32を用いて、2－Ct法で相対的なmRNAレベルを算出した。

IL－6を分泌することが示されたKRAS細胞株H358およびH2122、およびIL－6は、化合物１単独により、およびAMG510の存在下で阻害されることが示され、IL－6分泌の阻害は、化合物１およびAMG－510の組み合わせにおいて、いずれかの化合物を個別に用いる場合よりも大きい。結果を図３Ａ－３Ｄに示す。

化合物１の、MRTX849との組み合わせによる４８時間の治療を受けたH2122 NSCLC細胞株におけるサイトカインデータも作成した。（ａ）コントロール；（ｂ）MRTX849；（ｃ）化合物１；（ｄ）化合物１＋MRTX849（図３Ｅ）

IL－6を分泌することが示されたKRAS細胞株H2122、およびIL－6は、化合物１単独により、およびMRTX849の存在下で阻害されることが示され、IL－6分泌の阻害は、化合物１およびMRTX849の組み合わせにおいて、いずれかの化合物を個別に用いる場合よりも大きい（図３Ｆ－３Ｇ）。

インビボ実験
方法１：免疫不全マウスにおける皮下異種移植モデル

メスの胸腺欠損ヌード、SCID、NOD/SCIDまたはSCID/Beigeマウス（５－８週齢）を宿主マウスとして使用した。皮下細胞由来異種移植モデルについては、５０％マトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）を添加した100μＬ血清フリー培地中の約５００万細胞を各宿主マウスの右側腹部に皮下移植した。皮下患者由来異種移植モデルについては、宿主マウス由来の腫瘍断片を各宿主マウスの側腹部に皮下移植した。腫瘍の大きさおよび体重を指定日に測定した。電子ノギスで腫瘍の大きさを測定し、長さ×幅^２×0.5または類似の式で腫瘍体積を算出した。平均腫瘍体積が一定の大きさに到達した時点で、腫瘍の大きさによりマウスを無作為に、治療群に分けた。決められた用量で１日２回、化合物１を経口投与し、決められた用量で１日１回、AMG－510を経口投与した。脳同所性モデルについては、約80000細胞を脳に移植し、コントロールまたは被験物質によるマウスの治療を移植後７日目に開始した。

方法２：インビボ薬力学実験のための腫瘍処理および免疫ブロット

異種移植腫瘍を有するマウスを人道的に安楽死させ、腫瘍を切除し、液体窒素中で急速に凍結させ、－８０℃で保存した。ＲＩＰＡ緩衝液中、４℃で冷凍腫瘍サンプルを処理し、タンパク質を抽出した。Rapid Gold BCA Protein Assay（Life Technologies，Inc．）により溶解物のタンパク質濃度を割り出し、溶解物を希釈し、タンパク質濃度がサンプル間で同じになるようにした。１体積の４ＸＬＤＳサンプル緩衝液（Life Technologies，Inc．）を、３体積の希釈したタンパク質溶解物に添加することにより、ＳＤＳローディングサンプルを調製した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより腫瘍ＳＤＳタンパク質サンプルを処理し、適切な一次抗体で免疫ブロットし、続いてＨＲＰ標識二次抗体を用いて検出した。Image Studio Digit software（LI－COR）を用いて、LI－CORのC－DiGit Blot Scannerにより免疫ブロットからのシグナルを検出した。

実施例６：H358細胞由来異種移植腫瘍における、AMG－510と併用した際の化合物１の効果
H358細胞は、KRAS G12C変異を有する。H358細胞由来腫瘍を有するSCID/Beigeマウスを、それぞれ、ビークル BID、化合物１ BID 15mg/kg、AMG－510 QD 10mg/kg、およびAMG－510 QD 10mg/kgと併用の化合物１ BID 15mg/kgで治療した。腫瘍体積（TMV）対時間のデータを平均値±標準誤差として図４Ａに示す。治療の２６日後、AMG－510と併用した化合物１は、ビークル、化合物１単独またはAMG－510単独による治療と比較して腫瘍体積を有意に減少させた（３つ全ての比較に関してｐ＜0.0001、二元反復測定ANOVA分析の後、事後Tukey多重比較検定）。治療期間中に測定したマウスの体重を平均値±標準誤差として図４Ｂに示す。治療群の間で統計学的有意性はなく（ｐ＝0.4233、二元反復測定ANOVA）、化合物１およびAMG－510の併用治療は、これらの実験条件下で、いかなる体重減少または明白な異常をもたらさなかったことを示唆する。

実施例７：H358細胞由来異種移植腫瘍における、AMG－510と併用した際の化合物１の薬力学的効果
H358細胞由来異種移植腫瘍における、AMG－510と併用した際の化合物１の薬力学的効果を評価するために、腫瘍溶解物を調製し、化合物１および／またはAMG－510により潜在的に改変され得るシグナル伝達経路から選択される候補分子に対する抗体を用いて、免疫ブロットにより分析した。SRCおよびJAK2に対する化合物１の阻害活性を、単剤またはAMG－510との併用のいずれかとして化合物１により治療される腫瘍における、ビークル治療と比較した、リン酸化SRC(Y416)およびSTAT3(Y705)シグナルの減少により示した。さらに、FAKに対する化合物１の活性を、化合物１およびAMG－510併用治療群におけるリン酸化FAKシグナルの減少により示した。さらに、KRASに対するAMG－510活性を、単剤または化合物１との併用のいずれかとしてAMG－510により治療されるマウスにおける、KRASシグナル伝達の重要な下流エフェクターである、リン酸化ERK(T202/Y204)シグナルのレベルの減少により示した。最後に、化合物１の、AMG－510との組み合わせは、細胞生存および増殖に関与する主要な因子である、リン酸化AKT(S473)シグナルも減少させた。したがって、化合物１およびAMG－510併用治療は、SRC、FAK、JAK2、およびKRASなどの、化合物１およびAMG－510の標的だけでなく、PI3K－AKT発がん経路の主要な因子であるAKTの活性も抑制する。

実施例８：KRAS G12C変異を有するNSCLCのLU11693患者由来異種移植モデルにおける、AMG－510と併用した際の化合物１の効果
LU11693 PDX腫瘍は、KRAS G12C変異を有する。LU11693 PDX腫瘍を有するNOD/SCIDマウスを、それぞれ、ビークル BID、化合物１ BID 15mg/kg、AMG－510 QD 100mg/kg、およびAMG－510 QD 100mg/kgと併用の化合物１ BID 15mg/kgで治療した。腫瘍体積（TMV）対時間のデータを平均値±標準誤差として図５Ａに示す。治療期間中に測定したマウスの体重を平均値±標準誤差として図５Ｂに示す。単剤または化合物１との併用のいずれかとしてのAMG－510 QD 100mg/kgによる治療は、マウスの体重を有意に減少させた。day13に、併用治療群における２匹のマウスを体重減少のために安楽死させ、day14より、AMG－510単独治療ならびに化合物１およびAMG－510併用治療の両方において、AMG－510の用量を30mg/kg QDに減少させた。治療の２１日後、AMG－510と併用した化合物１は、ビークル、化合物１単独またはAMG－510単独による治療と比較して腫瘍体積を有意に減少させた（ｐ＝0.0002 対ビークル、ｐ＝0.0181 対化合物１、ｐ＝0.0003 対AMG－510、混合効果モデルの後、事後Dunnett多重比較検定）。上記のとおり、体重減少は、単剤または化合物１との併用のいずれかとしてのAMG－510 QD 100mg/kgで治療されたマウスで認められた。用量減少の後、化合物１＋AMG－510併用群における体重は、回復し始め、day21において、併用群における体重は、ビークル治療群と有意差がない（ｐ＝0.5487 対ビークル、一元ANOVAの後、Dunnett多重比較検定）。

実施例９：AMG－510と併用した際の化合物１による、H2122細胞由来異種移植腫瘍を有するマウスの生存期間の向上
化合物１およびAMG－510併用治療の、担がんマウスの生存期間に及ぼす効果を、KRAS^G12C変異を有するH2122細胞由来異種移植腫瘍モデルを用いて評価した。腫瘍細胞移植後day5より、H2122細胞由来異種移植腫瘍を有するSCID/Beigeマウスを、腫瘍の大きさに基づいて無作為に群に分け（各群ｎ＝１０）、それぞれ、ビークル BID、化合物１ BID 15mg/kg、AMG－510 QD 10mg/kg、AMG－510 QD 10mg/kgと併用の化合物１ BID 15mg/kg、AMG－510 QD 30mg/kg、およびAMG－510 QD 30mg/kgと併用の化合物１ BID 15mg/kgで治療した。生存効果を評価するために、人道的なエンドポイント：瀕死状態、2000mm^３を超える腫瘍体積、ベースラインと比較して２０％以上の体重減少、腫瘍病巣の露出、および飲むまたは食べることができないのうちの１つに達した場合、それぞれのマウスを死亡したとみなした。実験は腫瘍細胞移植後day101に終了した。ビークル BID、化合物１ BID 15mg/kg、AMG－510 QD 10mg/kg、AMG－510 QD 10mg/kgと併用の化合物１ BID 15mg/kg、およびAMG－510 QD 30mg/kgによる治療群の生存期間中央値は、それぞれ、34、45、52、77、および76.5日であり；AMG－510 QD 30mg/kgと併用の化合物１ BID 15mg/kgによる治療群については、実験が腫瘍細胞移植後day101に終了した時点で生存期間中央値に到達しなかった。10mg/kg用量レベルのAMG－510での、AMG－510と併用の化合物１による治療は、AMG－510単独による治療と比較して、生存期間中央値を統計学的に有意に上昇させた（ｐ＜0.0019、ログランク検定、化合物１およびAMG－510併用対AMG－510、図６Ａ）。30mg/kg用量レベルのAMG－510での、AMG－510と併用の化合物１による治療は、AMG－510単独による治療と比較して、生存期間中央値を統計学的に有意に上昇させた（ｐ＜0.0138、ログランク検定、化合物１およびAMG－510併用対AMG－510、図６Ｂ）。これらの知見は、化合物１およびAMG－510の併用治療が、AMG－510単剤治療と比較して、H2122細胞由来腫瘍を有するマウスの生存期間を延長することを示唆する。

Claims

少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する治療有効量の薬剤と併用して、宿主動物にFAK、SRC、およびJAK2を阻害する治療有効量の化合物を投与する段階を含むがんの治療方法であって、前記化合物が、

または薬学的に許容されるその塩である方法。
前記がんが、ALCL、非小細胞肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺癌（thyroid cancer）、スピッツ様腫瘍（spitzoid neoplasms）、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌（thyroid carcinoma）、頭頸部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌（gastric cancer）、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、胃癌（stomach cancer）、および肺癌からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記がんが、非小細胞肺癌、転移性非小細胞肺癌、結腸直腸癌、転移性結腸直腸癌、膵臓癌、転移性膵臓癌、子宮癌、もしくは転移性子宮癌である、請求項１または２に記載の方法。
前記がんが、非小細胞肺癌である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
前記がんが、結腸直腸癌である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤と同時に、またはその前に、あるいはその後に投与される、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
前記がんからのIL－６分泌を減少させる、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤またはKRAS G12Cの小分子阻害剤である、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cを阻害する生物学的薬剤である、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
KRAS G12Cを阻害する前記生物学的薬剤が、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチド、リボ核酸、またはsiRNAである、請求項９に記載の方法。
少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、KRAS G12Cの小分子阻害剤である、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG-510、MRTX849、JNJ-74699157、ARS-1620、MRTX1257、RM-007、もしくはADT-007である、請求項１から８または１１のいずれか１項に記載の方法。
少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、AMG-510もしくは薬学的に許容されるその塩である、請求項１から８、１１または１２のいずれか１項に記載の方法。
少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、MRTX849もしくは薬学的に許容されるその塩である、請求項１から８、１１または１２のいずれか１項に記載の方法。
FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約100mgから約300mg、または約160mgの用量で投与される；および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mgから約3g、または約1mgから約50mg、または約50から約250mg、または約150から約500mg、または約150から約250mg、または約250mgから約1g、または約100mgから約2g、または約500mgから約2g、または約500mgから約1g、または約800mgから約1.5g、または少なくとも800mg、または少なくとも600mg、または約960mg、または約600mgの用量で投与される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
FAK、SRC、およびJAK2を阻害する前記化合物が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される；および少なくとも１つの、KRAS G12Cを阻害する前記薬剤が、約0.1mg/kgから約1g/kg、または約0.5mg/kgから約50mg/kg、または約0.5mg/kgから約25mg/kg、または約1.0mg/kgから約10mg/kg、または約1.0mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約5mg/kg、または約0.1mg/kgから約1mg/kg、または約0.1mg/kgから約0.6mg/kg、または約1.25mg/kgから約3.75mg/kg、または約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約4.0mg/kgの用量で投与される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
前記宿主動物が、前治療を受けておらず、そのような治療を必要とするヒト患者である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
前記宿主動物が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療を受けている、そのような治療を必要とするヒト患者である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
前記宿主動物が、１つ以上の化学療法剤または免疫療法による、少なくとも一つの前治療を受けており、前記治療に対する後天的耐性を生じている、および／または前記治療に対するバイパス耐性を生じている、および／またはFAK、SRCもしくはJAK2により制御される前記治療に対するバイパス耐性を生じている、そのような治療を必要とするヒト患者である、請求項１から１６または１８のいずれか１項に記載の方法。
少なくとも一つの、KRAS G12Cを阻害する治療有効量の薬剤と併用して、患者におけるがんの治療に使用される、以下の化学式

で示される、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物または薬学的に許容されるその塩。
少なくとも一つの、KRAS G12Cを阻害する治療有効量の薬剤と併用して患者におけるがんを治療するための、治療有効量の、FAK、SRC、およびJAK2を阻害する化合物を含む薬物の調製における、前記化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、前記化合物が、

または薬学的に許容されるその塩である使用。