KR102057359B1

KR102057359B1 - Tor 키나아제 억제제를 사용하는 암 치료법

Info

Publication number: KR102057359B1
Application number: KR1020147028898A
Authority: KR
Inventors: 슈이찬 슈; 크리스텐 메이 히즈; 헤더 레이몬; 라마 케이 나를라
Original assignee: 시그날 파마소티칼 엘엘씨
Priority date: 2012-03-15
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2019-12-18
Also published as: US20130245027A1; PH12014502046B1; BR112014022707A2; MX2014011118A; TWI635862B; SG11201405724RA; EP2825169A1; US20230338370A1; CN104271139A; AU2013202993A1; WO2013138553A1; JP6470820B2; NI201400112A; JP2015511963A; JP2018052963A; CA2867348A1; TW201343165A; EP2825169B1; MX360880B; ZA201406701B

Abstract

TOR 키나아제 억제제의 효과량을 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다.

Description

TOR 키나아제 억제제를 사용하는 암 치료법{TREATMENT OF CANCER WITH TOR KINASE INHIBITORS}

본원은 2012년 3월 15일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 61/611,374 호 및 2012년 10월 18일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 61/715,331 호를 우선권으로 주장하며, 이들 가출원 각각의 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.

비정상적 단백질 인산화와 질환의 원인 또는 결과 사이의 관련성은 20년 넘게 공지되어 왔다. 따라서, 단백질 키나아제는 약물 표적의 매우 중요한 그룹이 되었다(문헌[Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)] 참조). 다양한 단백질 키나아제 억제제는 각종 다양한 질환, 예컨대 암 및 만성 염증성 질환(당뇨병 및 뇌졸중 포함)의 치료에 임상적으로 사용되어 왔다(문헌[Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001)] 및 문헌[Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)] 참조).

단백질 키나아제는 단백질 인산화를 촉진하는 효소의 크고 다양한 계열에 속하고 세포 신호전달에서 중요한 역할을 한다. 단백질 키나아제는 이의 표적 단백질에 따라 양성 또는 음성 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나아제는 세포 기능(예컨대, 비제한적으로, 대사, 세포 주기 진행, 세포 부착, 혈관 기능, 세포자멸사 및 혈관신생)을 조절하는 특정 신호전달 경로와 관련된다. 세포 신호전달의 기능 부전은 많은 질환(가장 특히, 암 및 당뇨병 포함)과 관련되어 왔다. 사이토카인에 의한 신호 전달(signal transduction)의 조절 및 신호 분자와 원발암 유전자 및 종양 억제제 유전자의 관련성은 잘 기록되어 있다. 유사하게, 당뇨병 및 관련 증상과 비-조절된 단백질 키나아제 수준 간의 연관성이 입증되었다(예를 들어, 문헌[Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)] 참조). 바이러스 감염 및 관련 증상은 또한 단백질 키나아제의 조절과 관련이 있다(문헌[Park et al. Cell 101(7): 777-787 (2000)] 참조).

단백질 키나아제는 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 비롯한 거의 모든 세포 과정을 조절하기 때문에, 다양한 질환 증상에 대한 치료 개입에 매력적인 표적이다. 예를 들어, 단백질 키나아제가 중추적 역할을 하는 세포 주기 제어 및 혈관신생은 수많은 질환 증상(예컨대, 비제한적으로, 암, 염증성 질환, 비정상적 혈관신생 및 관련 질환, 죽상동맥경화증, 근육 퇴화, 당뇨병, 비만 및 통증)과 관련된 세포 과정이다.

단백질 키나아제는 암 치료에 있어 매력적인 표적이 되었다(문헌[Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)] 참조). 인간 악성종양의 발달에서 단백질 키나아제의 관여는 (1) 게놈 재배열(예를 들어, 만성 골수성 백혈병에서 BCR-ABL), (2) 구조적으로 활성인 키나아제 활성화를 유발하는 돌연변이, 예컨대 급성 골수성 백혈병 및 소화관 종양, (3) 예컨대, 종양발생 RAS를 가진 암에서와 같이 종양유전자의 활성화나 종양 억제제 기능의 손실에 의한 키나아제 활성의 비-조절, (4) EGFR의 경우와 같이 과발현에 의한 키나아제 활성의 비-조절 및 (5) 신생 표현형의 발달 및 유지의 원인이 될 수 있는 성장 인자의 비정상위치(ectopic) 발현에 의해 일어날 수 있다(문헌[Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)] 참조).

단백질 키나아제 경로의 복잡성 및 다양한 단백질 키나아제와 키나아제 경로 간의 관련성 및 상호작용의 복잡성에 대한 규명은, 다수의 키나아제 또는 다수의 키나아제 경로에 유익한 활성을 가진 단백질 키나아제 조정제, 조절제 또는 억제제로서 작용할 수 있는 약학 제제 개발의 중요성을 강조한다. 따라서 새로운 키나아제 조정제가 여전히 필요하다.

FRAP, RAFT1 또는 RAPT1로도 지칭되고 mTOR(라파마이신의 포유류 표적)로 명명된 단백질은 2549-아미노산 Ser/Thr 단백질 키나아제이고, 이는 세포 생장 및 증식을 조절하는 mTOR/PI3K/Akt 경로에서 가장 중요한 단백질 중 하나로 나타났다(문헌[Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006)] 참조). mTOR은 2개의 복합체(mTORC1 및 mTORC2) 내에 존재한다. mTORC1이 라파마이신 유사체(예컨대, 템시롤리무스 또는 에버롤리무스)에 감응성인 반면, mTORC2는 대체로 라파마이신에 감응성이 아니다. 특히, 라파마이신은 TOR 키나아제 억제제가 아니다. 몇몇 mTOR 억제제가 암 치료를 위한 임상적인 시도에서 평가되어 왔거나 평가되고 있다. 템시롤리무스는 2007년에 신장 세포 암종에서의 사용이 승인되었고, 시롤리무스는 1999년에 신장 이식 거부의 예방에 대해 승인되었다. 에버롤리무스는 2009년에 혈관 내피 성장 인자 수용체 억제제가 진행된 신장 세포 암종 환자에 대해 승인되었고, 2010년에는, 치료가 필요하지만 수술적 절제의 후보는 아닌 환자에서 결절성 경화증(TS)과 관련된 뇌실막 하부 거대 세포 성상 세포종(SEGA)에 대해 승인되었고, 2011년에는, 절제 불가능 질환, 국소적으로 진행된 질환 또는 전이성 질환의 환자에서 췌장 근원의 진행성 신경 내분비계 종양(PNET)에 대해 승인되었다. 추가의 TOR 키나아제 억제제가 여전히 필요하다.

본원의 배경기술에서 임의의 참고문헌의 인용 또는 확인이, 이러한 참고문헌을 본 발명에 대한 종래 기술로 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

TOR 키나아제 억제제의 효과량을 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제의 효과량을 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST 1.1)을 개선하는 방법이 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 본원에 개시된 바와 같은 화합물이다.

본 발명의 실시양태는 하기 상세한 설명, 및 비제한적인 실시양태를 예시하도록 의도된 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 수 있다.

도 1은 MDA-MB-231 삼중 음성 유방암 모델에서 화합물 1의 항-종양 활성을 도시한다.

1. 정의

"알킬" 기는, 1 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 8개의 탄소, 또는 몇몇 실시양태에서, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 포화되거나 부분적으로 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 비환형 탄화수소이다. 대표적인 알킬 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하고, 포화된 분지형 알킬은 -아이소프로필, -2급-부틸, -아이소부틸, -3급-부틸, -아이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등을 포함한다. 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 알릴, -CH=CH(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, -C≡CH, -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃) 및 -CH₂C≡C(CH₇CH₃)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 알킬 기가 "치환되었다"고 하면, 예시적인 화합물 및 본원에 개시된 실시양태에서 발견되는 바와 같은 임의의 치환기 또는 치환기들뿐만 아니라 할로겐(클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로); 하이드록시; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카복시; 나이트로; 시아노; 티올; 티오에터; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카보닐; 아실아미노; 포스포네이토; 포스핀; 티오카보닐; 설폰일; 설폰; 설폰아마이드; 케톤; 알데하이드; 에스터; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록시아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라자이드; 하이드라존; 아자이드; 아이소시아네이트; 아이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; B(OH)₂; 또는 O(알킬)아미노카보닐로 알킬 기가 치환될 수 있다.

"알켄일" 기는, 2 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 비환형 탄화수소이다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 (C₂ _-8)알켄일은 -비닐, -알릴, -1-부텐일, -2-부텐일, -아이소부틸렌일, -1-펜텐일, -2-펜텐일, -3-메틸-1-부텐일, -2-메틸-2-부텐일, -2,3-다이메틸-2-부텐일, -1-헥센일, -2-헥센일, -3-헥센일, -1-헵텐일, -2-헵텐일, -3-헵텐일, -1-옥텐일, -2-옥텐일, -3-옥텐일 등을 포함한다. 알켄일 기의 이중 결합은 또다른 불포화된 기에 공액결합되지 않거나 공액결합될 수 있다. 알켄일 기는 비치환되거나 치환될 수 있다.

"사이클로알킬" 기는, 1 내지 3개의 알킬 기로 임의적으로 치환될 수 있는 단일 환형 고리, 다중 축합 고리 또는 가교 고리(bridged ring)를 가진 3 내지 10개의 탄소 원자의 포화되거나 부분적으로 포화되거나 불포화된 환형 알킬 기이다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 구성원을 갖고, 반면에 다른 실시양태에서, 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 7개 범위이다. 이러한 사이클로알킬 기는, 예로서 단일 고리 구조(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등) 또는 다중 또는 가교 고리 구조(예컨대, 아다만틸 등)를 포함한다. 불포화된 사이클로알킬 기의 예는 특히 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥사다이엔일, 부타다이엔일, 펜타다이엔일, 헥사다이엔일을 포함한다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 치환된 사이클로알킬 기의 예는 사이클로헥산온 등을 포함한다.

"아릴" 기는, 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 가진 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 탄소환 기이다. 몇몇 실시양태에서, 아릴 기는 이러한 기의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소를 포함하고, 다른 실시양태에서, 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 특정 아릴은 페닐, 바이페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 또한, "아릴 기"라는 용어는, 융합된 고리(예를 들어, 융합된 방향족-지방족 고리 시스템, 예컨대 인단일, 테트라하이드로나프틸 등)를 함유하는 기를 포함한다.

"헤테로아릴" 기는, 헤테로방향족 고리 시스템에 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지되, 나머지 원자는 탄소 원자인 아릴 고리 시스템이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하고, 다른 실시양태에서, 이러한 기의 고리 부분에 6 내지 9개 또는 심지어 6 내지 10개의 고리 원자를 함유한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리 시스템은 일환형 또는 이환형이다. 비제한적인 예는 기, 예컨대 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 피롤일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퓨란일, 벤조퓨란일(예를 들어, 아이소벤조퓨란-l,3-다이이민), 인돌일, 아자인돌일(예를 들어, 피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸일, 벤즈이미다졸일(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸일), 이미다조피리딜(예를 들어, 아자벤즈이미다졸일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트라이아졸로피리딜, 벤조트라이아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 아이속사졸로피리딜, 티아나프탈렌일, 퓨린일, 잔틴일, 아데닌일, 구아닌일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 퀸옥살린일 및 퀸아졸린일 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"헤테로사이클일"은, O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자로 1 내지 4개의 고리 탄소 원자가 독립적으로 대체된 방향족(헤테로아릴로도 지칭됨) 또는 비방향족 사이클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클일 기는 3 내지 10개의 고리 구성원을 포함하고, 반면에 다른 실시양태에서, 헤테로사이클일 기는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 8개의 고리 구성원을 가진다. 또한, 헤테로사이클일은 임의의 고리 원자에서(즉, 헤테로환 고리의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자에서) 다른 기와 결합될 수 있다. 헤테로사이클일알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로사이클일 기는, 불포화되거나 부분적으로 포화되거나 포화된 고리 시스템, 예컨대 이미다졸일, 이미다졸린일 및 이미다졸리딘일 기를 포함한다. "헤테로사이클일"이라는 용어는, 융합된 고리 화학종, 예를 들면 융합된 방향족 및 비방향족 기를 포함하는 것들, 예컨대 벤조트라이아졸일, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일 및 벤조[1,3]다이옥솔릴을 포함한다. 또한, 상기 용어는 헤테로원자를 함유하는 가교된 다환형 고리 시스템(예컨대, 퀴누클리딜을 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 포함한다. 헤테로사이클일 기의 대표적인 예는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딜, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로퓨란일, 다이옥솔릴, 퓨란일, 티오페닐, 피롤일, 피롤린일, 이미다졸일, 이미다졸린일, 피라졸일, 피라졸린일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 티아졸린일, 아이소티아졸일, 티아다이아졸일, 옥사다이아졸일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일(예를 들어, 테트라하이드로-2H-피란일), 테트라하이드로티오피란일, 옥사티안, 다이옥실, 다이티안일, 피란일, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 트라이아진일, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로다이티인일, 다이하이드로다이티온일, 호모피페라진일, 퀴누클리딜, 인돌일, 인돌린일, 아이소인돌일, 아자인돌일(피롤로피리딜), 인다졸일, 인돌리진일, 벤조트라이아졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸일, 벤즈옥사다이아졸일, 벤즈옥사진일, 벤조다이티인일, 벤즈옥사티인일, 벤조티아진일, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조[l,3]다이옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜(아자벤즈이미다졸일, 예를 들어 1H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일), 트라이아졸로피리딜, 아이속사졸로피리딜, 퓨린일, 잔틴일, 아데닌일, 구아닌일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴놀리진일, 퀸옥살린일, 퀸아졸린일, 시놀린일, 프탈아진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 티아나프탈렌일, 다이하이드로벤조티아진일, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로인돌일, 다이하이드로벤조다이옥신일, 테트라하이드로인돌일, 테트라하이드로인다졸일, 테트라하이드로벤즈이미다졸일, 테트라하이드로벤조트라이아졸일, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜 및 테트라하이드로퀴놀린일 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 대표적인 치환된 헤테로사이클일 기는 일치환되거나 1회 초과로 치환될 수 있고, 예컨대 비제한적으로, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환되거나 하기 열거한 것들과 같은 다양한 치환기로 이중치환(disubstituted)될 수 있는 피리딜 또는 모폴린일 기이다.

"사이클로알킬알킬" 기는 구조식 -알킬-사이클로알킬의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 치환된 사이클로알킬알킬 기는 상기 기의 알킬, 사이클로알킬, 또는 알킬 및 사이클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 사이클로알킬알킬 기는 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸 및 사이클로헥실프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 치환된 사이클로알킬알킬 기는 일치환되거나 1회 초과로 치환될 수 있다.

"아르알킬" 기는 구조식 -알킬-아릴의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 아릴은 상기에서 정의된 바와 같다. 치환된 아르알킬 기는 상기 기의 알킬, 아릴, 또는 알킬 및 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬 기는 벤질 및 페네틸 기 및 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬 기, 예컨대 4-에틸-인단일을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

"헤테로사이클일알킬" 기는 구조식 -알킬-헤테로사이클일의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클일은 상기에서 정의된 바와 같다. 치환된 헤테로사이클일알킬 기는 상기 기의 알킬, 헤테로사이클일, 또는 알킬 및 헤테로사이클일 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클일알킬 기는 4-에틸-모폴린일, 4-프로필모폴린일, 퓨란-2-일 메틸, 퓨란-3-일 메틸, 피르딘-3-일 메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸, 테트라하이드로퓨란-2-일 메틸, 테트라하이드로퓨란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

"하이드록시알킬" 기는 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 상기된 바와 같은 알킬 기이다.

"알콕시" 기는 -O-(알킬)이고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.

"알콕시알킬" 기는 -(알킬)-O-(알킬)이고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.

"아미노" 기는 구조식 -NH₂의 라디칼이다.

"알킬아미노" 기는 구조식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)₂의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같다.

"카복시" 기는 구조식 -C(O)OH의 라디칼이다.

"아미노카보닐" 기는 구조식 -C(O)N(R^#)₂, -C(O)NH(R^#) 또는 -C(O)NH₂의 라디칼이고, 여기서 각각의 R^#은, 독립적으로 치환되거나 비치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클일 기이다.

"아실아미노" 기는 구조식 -NHC(O)(R^#) 또는 -N(알킬)C(O)(R^#)의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 R^#은 각각 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같다.

"알킬설폰일아미노" 기는 구조식 -NHSO₂(R^#) 또는 -N(알킬)SO₂(R^#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬 및 R^#은 상기에서 정의된 바와 같다.

"우레아" 기는 구조식 -N(알킬)C(O)N(R^#)₂, -N(알킬)C(O)NH(R^#), -N(알킬)C(O)NH₂, -NHC(O)N(R^#)₂, -NHC(O)NH(R^#) 또는 -NH(CO)NHR^#의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 R^#은 각각 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같다.

알킬 기는 예외로 하고, 본원에 개시된 기가 "치환되었다"고 하면, 상기 기는 임의의 적합한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기의 예시적인 예는 본원에 개시된 전형적인 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들뿐만 아니라 할로겐(클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로); 알킬; 하이드록시; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카복시; 나이트로; 시아노; 티올; 티오에터; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카보닐; 아실아미노; 포스포네이토; 포스핀; 티오카보닐; 설폰일; 설폰; 설폰아마이드; 케톤; 알데하이드; 에스터; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록시아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라자이드; 하이드라존; 아자이드; 아이소시아네이트; 아이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소(=O); B(OH)₂, O(알킬)아미노카보닐; 일환형 또는 융합되거나 비융합된 다환형(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)일 수 있는 사이클로알킬 또는 일환형 또는 융합되거나 비융합된 다환형일 수 있는 헤테로사이클일(예를 들어, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 또는 티아진일); 일환형 또는 융합되거나 비융합된 다환형 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤일, 인돌일, 퓨란일, 티오페닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피라졸일, 피리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 아크리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 벤즈이미다졸일, 벤조티오페닐 또는 벤조퓨란일); 아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로사이클일옥시; 및 헤테로사이클일 알콕시이다.

본원에서 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 무기 산 및 이의 염기 및 유기 산 및 이의 염기를 비롯한 약학적으로 허용가능한 무독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 일컫는다. TOR 키나아제 억제제의 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속성 염 또는 리신, Ν,Ν'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 금속 염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 무독성 산은 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트란일산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 폼산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드로브롬산, 하이드로클로르산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 무독성 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄설폰산을 포함한다. 특정 염의 예는 염산 염 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 무독성 산들은 당분야에 주지되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 또는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)] 참조).

달리 지시되지 않는 한, 본원에서 "포접화합물(clathrate)"이라는 용어는, 내부에 포획된 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가진 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함하는 결정 격자 또는 TOR 키나아제 억제제가 게스트 분자인 결정 격자 형태의 TOR 키나아제 억제제 또는 이의 염을 의미한다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에서 "용매화물"이라는 용어는, 비-공유결합성 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 TOR 키나아제 억제제 또는 이의 염을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 용매화물은 수화물이다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에서 "수화물"이라는 용어는, 비-공유결합성 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학양론적 양의 물을 추가로 포함하는 TOR 키나아제 억제제 또는 이의 염을 의미한다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에서 "전구 약물"이라는 용어는, 가수분해되거나 산화되거나 그렇지 않으면 생물학적 조건(실험관 내 또는 생체 내)하에 반응하여 활성 화합물, 특히 TOR 키나아제 억제제를 생산할 수 있는 TOR 키나아제 억제제 유도체를 의미한다. 전구 약물의 예는 생체가수분해가능(biohydrolyzable) 잔기, 예컨대 생체가수분해가능 아마이드, 생체가수분해가능 에스터, 생체가수분해가능 카바메이트, 생체가수분해가능 카보네이트, 생체가수분해가능 우레이드 및 생체가수분해가능 포스페이트 유사체를 비롯한 TOR 키나아제 억제제의 유도체 및 대사물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 카복시 작용기를 가진 화합물의 전구 약물은 카복실산의 저급 알킬 에스터이다. 카복실레이트 에스터는 분자에 존재하는 임의의 카복실산 잔기를 에스터화하여 편리하게 형성된다. 전구 약물은 전형적으로 공지된 방법, 예컨대 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)] 및 문헌[Design and Application of Prodrugs(H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)]에 개시된 것을 사용하여 제조될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에서 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"이라는 용어는, 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 TOR 키나아제 억제제의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 가진 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대의 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 가진 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 95 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 97 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. TOR 키나아제 억제제는 키랄 중심을 가질 수 있고 라세미체, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태들(이들의 혼합물 포함)이 본원에 개시된 실시양태에 포함된다. 상기 TOR 키나아제 억제제의 입체이성질체적으로 순수한 형태 및 이러한 형태들의 혼합물의 용도는 본원에 개시된 실시양태에 포함된다. 예를 들어, 특정 TOR 키나아제 억제제의 거울상이성질체들의 동일한 양 또는 동일하지 않은 양을 포함하는 혼합물이 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 표준 방법, 예를 들어 키랄 칼럼 또는 키랄 분리 시약(resolving agent)을 사용하여 비대칭적으로 합성되거나 분리될 수 있다(예를 들어, 문헌[Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)], 문헌[Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)], 문헌[Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)], 및 문헌[Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972] 참조).

TOR 키나아제 억제제가 E 및 Z 이성질체 또는 이들의 혼합물 및 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다는 것에 또한 주목해야 한다. 특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 시스 또는 트랜스 이성질체로 단리된다. 다른 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물이다.

"호변이성질체"는 서로 평형을 이루는 화합물의 이성질체 형태를 일컫는다. 이성질체 형태의 농도는 이러한 화합물이 발견되는 환경에 의존적일 수 있고, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 또는 수성 용액 중에 있는지에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 수용액에서 피라졸은 서로의 호변이성질체로 일컬어지는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:

당업자가 용이하게 이해하는 바와 같이, 각종 다양한 작용기 및 다른 구조가 호변이성질성을 나타낼 수 있고, TOR 키나아제 억제제의 모든 호변이성질체가 본 발명의 범주 내에 든다.

또한, TOR 키나아제 억제제가 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소(atomic isotope)의 비천연 부분을 포함할 수 있다는 것에 주목해야 한다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소(³H), 요오드-125(¹²⁵I), 황-35(³⁵S) 또는 탄소-14(¹⁴C)로 방사성 표지될 수 있거나, 예를 들어 중수소(²H), 탄소-13(¹³C) 또는 질소-15(¹⁵N)로 동위원소-풍부할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "아이소토폴로그(isotopologue)"는 동위원소-풍부 화합물이다. "동위원소-풍부(isotopically enriched)"라는 용어는, 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 가진 원자를 일컫는다. "동위원소-풍부"는 또한 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 가진 하나 이상의 원자를 포함하는 화합물을 지칭할 수 있다. "동위원소 조성(isotopic composition)"이라는 용어는, 소정의 원자에 존재하는 각각의 동위원소의 양을 일컫는다. 방사성 표지된 및 동위원소-풍부 화합물은 치료제, 예를 들어 암 및 염증 치료제, 연구 시약, 예를 들면 결합 분석 시약 및 진단 시약, 예컨대 생체내 이미지화제(imaging agent)로서 유용하다. 본원에 개시된 바와 같이 TOR 키나아제 억제제의 모든 동위원소의 변이는 방사성이든 아니든 본원에 제공된 실시양태의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 몇몇 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제의 아이소토폴로그가 제공되고, 예를 들어 아이소토폴로그는 중수소-풍부, 탄소-13-풍부 또는 질소-15-풍부 TOR 키나아제 억제제이다.

본원에서 "삼중 음성 유방암"이라는 용어는, 에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체(PR)에 대응하는 유전자 및/또는 단백질을 발현시키지 않고 Her2/neu 단백질을 과발현시키지 않는 유방암을 의미한다.

본원에서 "호르몬 수용체 양성 유방암"이란, 에스트로겐 수용체 및/또는 프로게스테론 수용체에 양성인 유방암을 의미한다.

본원에서 "치료"란, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암 또는 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암과 관련된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 경감시키거나, 지연시키거나, 또는 이들 증상이 추가적으로 진행 또는 악화되는 것을 중단시키는 것을 의미한다.

본원에서 "예방"이란, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암 또는 이들의 증상이 전체적으로 또는 부분적으로 개시되거나, 재발되거나, 퍼지는 것을 예방하는 것을 의미한다.

TOR 키나아제 억제제와 관련하여 "효과량"이라는 용어는, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암과 관련된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 경감시키거나, 지연시키거나, 또는 이들 증상의 추가적 진행 또는 악화를 중단시킬 수 있거나, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다. 예를 들어, 약학 조성물에서 효과량의 TOR 키나아제 억제제는 원하는 효과를 발휘할 수준일 수 있다. 이는, 예를 들어 경구 및 비경구 투여 둘 다를 위한 단위 투여량에서 환자 체중 kg 당 약 0.005 mg 내지 약 100 mg이다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본원에 개시된 TOR 키나아제 억제제의 효과량은 치료할 증상의 중증도에 따라 달라질 것으로 예상될 수 있다.

본원에서 "환자" 및 "개체"라는 용어는, 동물, 예컨대 비제한적으로, 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니피그와 같은 동물이고, 하나의 실시양태에서 포유동물이고, 다른 실시양태에서 인간이다. 하나의 실시양태에서, "환자" 또는 "개체"는, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 인간이다. 하나의 실시양태에서, 환자는 조직학적으로 또는 세포학적으로-확진된 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 인간이다(표준 항암 치료법에 대해 진행 중이거나(또는 내성이 없거나) 표준 항암 치료법이 존재하지 않는 개체 포함).

삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 맥락에서, 치료는, 그중에서 특히, 질환 진행 억제, 종양 생장 억제, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 축소, 종양-관련 증상의 완화, 삶의 질 개선, 종양 분비된 인자(종양 분비된 호르몬 포함)의 억제, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 지연된 출현, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 느린 발달, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 발생 감소, 질환의 2차 효과의 느려지거나 감소된 중증도, 종양 생장 정지 및/또는 종양의 약화에 의해 평가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료는, TOR 키나아제 억제제를 사용하는 치료 선행, 동안 및/또는 이후에 순환 혈액 및/또는 종양 세포 및/또는 피부 생검 또는 종양 생검/흡인물(aspirate)에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화 억제에 의해 평가될 수 있다. 다른 실시양태에서, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료는, 피부 시료 및/또는 종양 생검/흡인물에서 DNA-의존적 단백질 키나아제(DNA-PK) 활성의 억제를 평가함으로써, 예를 들어 TOR 키나아제 억제제의 치료 선행, 동안 및/또는 이후에 DNA 손상 경로에 대한 생물표지자로서 pDNA-PK S2056의 양을 평가함으로써 평가될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 피부 시료는 UV 광으로 조사된다. 극도로 완전한 억제는, 본원에서 예방 또는 화학예방으로 지칭된다. 이러한 맥락에서, "예방"이라는 용어는, 임상적으로 분명한 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 개시를 완전히 예방하거나, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 전임상적으로 분명한 단계의 개시를 예방하는 것을 포함한다. 이러한 정의는 또한, 악성 세포로의 전환을 예방하거나, 전암성 세포에서 악성 세포로의 진행을 정지시키거나 역전시키는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 이는, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암이 발달할 위험이 있는 개체의 예방 치료를 포함한다.

2. TOR 키나아제 억제제

본원에 제공된 화합물은 일반적으로 "TOR 키나아제 억제제"로 지칭된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 라파마이신 또는 라파마이신 유사체(라파로그(rapalog))를 포함하지 않는다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X, Y 및 Z는 각각의 경우 독립적으로 N 또는 CR³이고, 여기서 X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N이고, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 CR³이고;

함께 취해진 -A-B-Q-는 -CHR⁴C(O)NH-, -C(O)CHR⁴NH-, -C(O)NH-, -CH₂C(O)O-, -C(O)CH₂O-, -C(O)O- 또는 -C(O)NR³를 형성하고;

L은 직접 결합, NH 또는 O이고;

R¹은 H, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 C₂ _- ₈알켄일, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬이고;

R²는 H, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬이고;

R³는 H, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬, -NHR⁴ 또는 -N(R⁴)₂이고;

R⁴는, 각각의 경우 독립적으로, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬이다.

하나의 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -A-B-Q-가 -CH₂C(O)NH-를 형성하는 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)CH₂NH-를 형성하는 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NH-를 형성하는 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -A-B-Q-가 -CH₂C(O)O-를 형성하는 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)CH₂O-를 형성하는 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)O-를 형성하는 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NR³-를 형성하는 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, Y가 CR³인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X 및 Z가 N이고, Y가 CR³인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X 및 Z가 N이고, Y가 CH인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X 및 Z가 CH이고, Y가 N인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, Y 및 Z가 CH이고, X가 N인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X 및 Y가 CH이고, Z가 N인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 퀴놀린, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 피리미딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 티오펜인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, R²가, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, L이 직접 결합인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이고, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, L이 직접 결합이고, R²가 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이고, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, L이 직접 결합이고, R²가 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이고, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가, 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클일알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이고, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -A-B-Q-가 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이고, R¹이 치환된 페닐이고, L이 직접 결합이고, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X 및 Z가 둘 다 N이고, Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, R²가 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 치환된, C₁ _- ₈알킬인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X 및 Z가 둘 다 N이고, Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R¹이, 각각 독립적으로, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 C₂ _- ₈알켄일, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된, 페닐, 나프틸, 인단일 또는 바이페닐인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X 및 Z가 둘 다 N이고, Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R¹이 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고, 이들 각각은, 각각 독립적으로 C₁ _- ₄알킬, 아미노, 아미노C₁ _- ₁₂알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬, -CF₃, C₁ _- ₁₂알콕시, 아릴옥시, 아릴C₁ _- ₁₂알콕시, -CN, -OCF₃, -COR_g, -COOR_g, -CONR_gR_h, -NR_gCOR_h, -SO₂R_g, -SO₃R_g 및 -SO₂NR_gR_h로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서 R_g 및 R_h는, 각각 독립적으로, 수소, C₁ _- ₄알킬, C_3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; A가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가진 5원 내지 6원 일환형 헤테로방향족 고리이고, 이러한 일환형 헤테로방향족 고리는, 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 아미노, 아미노C_1- ₁₂알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₂알콕시, 아릴옥시, 아릴 C_1-12알콕시, -CN, -CF₃, -OCF₃, -COR_i, -COOR_i, -CONR_iR_j, -NR_iCOR_j, -NR_iSO₂R_j, -SO₂R_i, -SO₃R_i 및 -SO₂NR_iR_j로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서 R_i 및 R_j는, 각각 독립적으로, 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C_1- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 A가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가진 8원 내지 10원 이환형 헤테로방향족 고리이고, 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 아미노, 아미노C₁ _- ₁₂알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₂알콕시, 아릴옥시, 아릴 C₁ _- ₁₂알콕시, -CN, -CF₃, -OCF₃, -COR_k, -COOR_k, -CONR_kR_l, -NR_kCOR_l, -NR_kSO₂R_l, -SO₂R_k, -SO₃R_k 및 -SO₂NR_kR_l로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서 R_k 및 R_l은, 각각 독립적으로, 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²가 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 치환된, C₁ _- ₈알킬인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X 및 Y가 둘 다 N이고, Z가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R¹이 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, R²가 치환되거나 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 프로필 또는 아세트아마이드인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X 및 Y가 둘 다 N이고, Z가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R¹이 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, R²가 아세트아마이드인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X가 N이고, Y 및 Z가 둘 다 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R¹이 (2,5'-바이-1H-벤즈이미다졸)-5-카복스아마이드이고, R²가 H인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X 및 Z 중 하나가 CH이고, 나머지가 N이고, Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R¹이 비치환된 피리딘이고, R²가 H, 메틸 또는 치환된 에틸인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X 및 Z가 둘 다 N이고, Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, R¹이 H, C₁ _- ₈알킬, C₂ _- ₈알켄일, 아릴 또는 사이클로알킬이고, L이 NH인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, X 및 Z가 둘 다 N이고, Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NR³-이고, R²가 H, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬이고, L이 NH인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 옥사아졸리딘온인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나아제 억제제는 하기 화합물 중 하나 이상을 포함하지 않는다: 1,7-다이하이드로-2-페닐-8H-퓨린-8-온, 1,2-다이하이드로-3-페닐-6H-이미다조[4,5-e]-1,2,4-트라이아진-6-온, 1,3-다이하이드로-6-(4-피리딘일)-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 6-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-1,3-다이하이드로-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 3-[2,3-다이하이드로-2-옥소-3-(4-피리딘일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일]-벤즈아마이드, 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1,3-다이하이드로-6-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, N-[5-(1,1-다이메틸에틸)-2-메톡시페닐]-N'-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-7-일)-1-나프탈렌일]-우레아, N-[4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-나프탈렌일]-N'-[5-(1,1-다이메틸에틸)-2-메톡시페닐]-우레아, 1,3-다이하이드로-5-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 1,3-다이하이드로-5-페녹시-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 1,3-다이하이드로-1-메틸-6-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 1,3-다이하이드로-5-(1H-이미다졸-1-일) 2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 6-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-메틸-2(1H)-퀴놀리논 및 7,8-다이하이드로-8-옥소-2-페닐-9H-퓨린-9-아세트산.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 Ia]

상기 식에서,

L은 직접 결합, NH 또는 O이고;

Y는 N 또는 CR³이고;

하나의 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 퀴놀린, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 피리미딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 티오펜인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, R²가, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, Y가 CH인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, L이 직접 결합인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 비치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가, 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클일알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나아제 억제제는, Y가 CH이고, L이 직접 결합이고, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, R²가 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 치환된 C₁ _- ₈알킬인 화합물을 포함하지 않는다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 Ib의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 Ib]

상기 식에서,

L은 직접 결합, NH 또는 O이고;

R²는 H, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬이다.

하나의 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 퀴놀린, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 피리미딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 티오펜인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, R²가, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, L이 직접 결합인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 비치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가, 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클일알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 Ic]

상기 식에서,

L은 직접 결합, NH 또는 O이고;

하나의 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 퀴놀린, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 피리미딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 티오펜인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, R²가, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, L이 직접 결합인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 비치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가, 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클일알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 Id의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 Id]

상기 식에서,

L은 직접 결합, NH 또는 O이고;

하나의 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 퀴놀린, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 피리미딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 티오펜인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나아제 억제제는, R²가, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 헤테로아릴 화합물은 R²가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나아제 억제제는, L이 직접 결합인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 비치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가, 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클일알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 Ie의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 Ie]

상기 식에서,

L은 직접 결합, NH 또는 O이고;

하나의 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 퀴놀린, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 피리미딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 티오펜인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, R²가, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, L이 직접 결합인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 비치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가, 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클일알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 If의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 If]

상기 식에서,

L은 직접 결합, NH 또는 O이고;

하나의 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 퀴놀린, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 피리미딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 티오펜인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, R²가, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, L이 직접 결합인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 비치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가, 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클일알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 Ig의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 Ig]

상기 식에서,

L은 직접 결합, NH 또는 O이고;

하나의 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 퀴놀린, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 피리미딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 티오펜인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, R²가, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬로 치환된, 메틸 또는 에틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, L이 직접 결합인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 비치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가, 알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클일알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C₁ _- ₈알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴이고, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬인 것이다.

화학식 I의 대표적인 TOR 키나아제 억제제는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

(S)-1-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(R)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(3-메톡시벤질)-6-(4-(메틸설폰일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(S)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(S)-1-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(R)-1-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(S)-1-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(R)-1-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(R)-1-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-벤질-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(4-메톡시벤질)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(R)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-아이소프로필-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-사이클로헥실-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-아이소부틸-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(2-하이드록시에틸)-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;

(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;

3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;

(R)-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;

(R)-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(S)-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(S)-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-사이클로펜틸-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(R)-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로프로필메틸)-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로펜틸메틸)-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-아이소프로필-6-(3-아이소프로필페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-아이소프로필-6-(2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(S)-3-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;

(R)-1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(S)-1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-벤즈하이드릴-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(S)-1-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(R)-1-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(3-메톡시벤질)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(R)-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(S)-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로펜틸메틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-사이클로펜틸-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-(3-메톡시페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;

1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;

1-아이소프로필-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-(4-클로로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-(피리딘-4-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

5-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

5-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(3-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(2-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(피페리딘-4-일메틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-((1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

N-(4-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄설폰아마이드;

6-(3-(메틸설폰일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(3-아미노페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-페닐-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(1-페닐에틸)-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

N-(3-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄설폰아마이드;

6-(4-(메틸설폰일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)옥사졸로[5,4-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-아이소부틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

5-(3-하이드록시페닐)-3-(2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;

4-(3-(3-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-다이하이드로옥사졸로[5,4-b]피라진-5-일)-N-메틸 벤즈아마이드;

1-사이클로펜틸-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-사이클로헥실-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드;

메틸 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조에이트;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-메틸벤즈아마이드;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조나이트릴;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-아이소프로필벤즈아마이드;

1-(2-하이드록시에틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

3-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드;

6-(4-(아미노메틸)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조나이트릴;

1-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-에틸벤즈아마이드;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조산;

6-(4-하이드록시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-4-(3-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-페네틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(1-옥소아이소인돌린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-옥소인돌린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

4-(3-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드;

2-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐) 아세트산;

2-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐) 아세트아마이드;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-옥소인돌린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-3-메틸 벤조산;

N-메틸-4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드;

4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드;

7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(1H-인돌-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

4-(2-옥소-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드;

6-(3-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;

6-(4-(5-(모폴리노메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;

6-(4-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-((1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 다이하이드로클로라이드;

6-(4-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(5-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

4-(2-메톡시-1-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드;

4-(1-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일) 벤즈아마이드;

6-(4-하이드록시페닐)-1-((1s,4s)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(2-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;

6-(4-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;

6-(4-하이드록시페닐)-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(4,5-다이메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-1-(((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(5-((다이메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;

6-(2-아미노벤즈이미다졸-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-4-이미다졸리노[4,5-b]피라진-2-온 다이하이드로클로라이드;

6-(2-(다이메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일) 메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(5-((메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(5-옥소피롤리딘-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메틸-2-모폴리노프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(1-모폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(5-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(1r,4r)-4-(6-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카복스아마이드;

(1s,4s)-4-(6-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카복스아마이드;

6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(3-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(5-(2-하이드록시에틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(6-아미노피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-하이드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(4,5-다이메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-모폴리노-2-옥소에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;

(R)-6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(S)-6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(1r,4r)-4-(6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카복스아마이드;

6-(4-하이드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 하이드로클로라이드;

(R)-6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(S)-6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;

(1r,4r)-4-(6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카복스아마이드; 및

6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 II]

상기 식에서,

R¹은 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬이고;

함께 취해진 -X-A-B-Y-는 -N(R²)CH₂C(O)NH-, -N(R²)C(O)CH₂NH-, -N(R²)C(O)NH-, -N(R²)C=N- 또는 -C(R²)=CHNH-를 형성하고;

L은 직접 결합, NH 또는 O이고;

R²는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₈알킬이다.

하나의 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)CH₂C(O)NH-를 형성하는 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)CH₂NH-를 형성하는 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-를 형성하는 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C=N-을 형성하는 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -C(R²)=CHNH-를 형성하는 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, L이 직접 결합인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 퀴놀린인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-를 형성하고, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-를 형성하고, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 퀴놀린인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-를 형성하고, R¹이 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬, 예컨대 -CH₂C₆H₅인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 비치환된 C_1-8알킬, 예컨대 비치환된 메틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 비치환된 사이클로헥실 또는 치환되거나 비치환된 사이클로헵틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 헤테로사이클일알킬, 예컨대 치환된 피페리딘인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, R³ 및 R⁴가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-를 형성하고, R²가 비치환된 아릴, 예컨대 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-를 형성하고, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 피리딘이고, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-이고, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 피리딘, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐이고, R³ 및 R⁴가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-를 형성하고, L이 직접 결합이고, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 피리딘이고, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐이고, R³ 및 R⁴가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-를 형성하고, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐이고, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-를 형성하고, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐이고, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐이고, R³ 및 R⁴가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-를 형성하고, L이 직접 결합이고, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐이고, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐이고, R³ 및 R⁴가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-를 형성하고, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, L이 직접 결합이고, R²가 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, 함께 취해진 -X-A-B-Y-가 -N(R²)C(O)NH-를 형성하고, R¹이 치환되거나 비치환된 아릴, L이 직접 결합이고, R²가 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는 하기 화합물을 포함하지 않는다: 8,9-다이하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 8,9-다이하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 8,9-다이하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 2-(4-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 2-(4-나이트로페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-벤질-2-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 2-메틸-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-벤질-9H-퓨린-2,6-다이카복스아마이드, 9-[2,3-비스[(벤조일옥시)메틸]사이클로부틸]-2-메틸-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-벤질-2-메틸-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(프로프-1-엔일)-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-페닐-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-(트라이플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 2-메틸-9-페닐메틸-9H-퓨린-6-카복스아마이드 또는 2-메틸-9-β-D-리보퓨라노실-9H-퓨린-6-카복스아마이드.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 퓨라노사이드인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 퓨라노사이드인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나아제 억제제는 (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸 뉴클레오사이드를 포함하지 않는다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 IIa의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 IIa]

상기 식에서,

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₈알킬이다.

하나의 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 퀴놀린인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬, 예컨대 -CH₂C₆H₅인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 예컨대 비치환된 메틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 비치환된 사이클로헥실 또는 치환되거나 비치환된 사이클로헵틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 헤테로사이클일알킬, 예컨대 치환된 피페리딘인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는, R³ 및 R⁴가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는 하기 화합물을 포함하지 않는다: 8,9-다이하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 8,9-다이하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 8,9-다이하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 2-(4-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 2-(4-나이트로페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-벤질-2-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-페닐메틸-9H-퓨린-2,6-다이카복스아마이드 또는 2-메틸-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 퓨라노사이드인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 퓨라노사이드인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나아제 억제제는 (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸 뉴클레오사이드를 포함하지 않는다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 IIb의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 IIb]

상기 식에서,

는 -C(R²)=CH-NH- 또는 -N(R²)-CH=N-이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₈알킬이다.

하나의 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 퀴놀린인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬, 예컨대 -CH₂C₆H₅인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 예컨대 비치환된 메틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 비치환된 사이클로헥실 또는 치환되거나 비치환된 사이클로헵틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 헤테로사이클일알킬, 예컨대 치환된 피페리딘인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는, R³ 및 R⁴가 H인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는,

가 -C(R²)=CH-NH-이고, R²가 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는,

가 -N(R²)-CH=N-이고, R²가 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 페닐이고, R²가 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는 하기 화합물을 포함하지 않는다: 9-벤질-9H-퓨린-2,6-다이카복스아마이드, 9-[2,3-비스[(벤조일옥시)메틸]사이클로부틸]-2-메틸-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-벤질-2-메틸-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(프로프-1-엔일)-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-페닐-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-(트라이플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카복스아마이드, 9-페닐메틸-9H-퓨린-2,6-다이카복스아마이드, 2-메틸-9-페닐메틸-9H-퓨린-6-카복스아마이드 또는 2-메틸-9-β-D-리보퓨라노실-9H-퓨린-6-카복스아마이드.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는,

가 -N(R²)-CH=N-인 경우, R²가 치환된 사이클로부틸인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는,

가 -N(R²)-CH=N-인 경우, R²가 치환된 퓨라노사이드인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는,

가 -C(R²)=CH-NH-인 경우, R²가 치환된 피리미딘인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는,

가 -N(R²)-CH=N-인 경우, R²가 치환된 옥세탄인 화합물을 포함하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나아제 억제제는,

가 -N(R²)-CH=N-인 경우, R²가 치환된 사이클로펜틸 또는 헤테로사이클로펜틸인 화합물을 포함하지 않는다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 IIc의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 IIc]

상기 식에서,

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₈알킬이다.

하나의 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 퀴놀린인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _-8알킬, 예컨대 -CH₂C₆H₅인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 비치환된 C_1-8알킬, 예컨대 비치환된 메틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 비치환된 사이클로헥실 또는 치환되거나 비치환된 사이클로헵틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 헤테로사이클일알킬, 예컨대 치환된 피페리딘인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나아제 억제제는, R³ 및 R⁴가 H인 것이다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 IId의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 IId]

상기 식에서,

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₈알킬이다.

하나의 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 인돌 또는 치환되거나 비치환된 퀴놀린인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나아제 억제제는, R¹이 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 C₁ _- ₈알킬, 예컨대 -CH₂C₆H₅인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 예컨대 비치환된 메틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 아릴, 예컨대 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 예컨대 치환되거나 비치환된 사이클로헥실 또는 치환되거나 비치환된 사이클로헵틸인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나아제 억제제는, R²가 치환된 헤테로사이클일알킬, 예컨대 치환된 피페리딘인 것이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나아제 억제제는, R³ 및 R⁴가 H인 것이다.

화학식 II의 대표적인 TOR 키나아제 억제제는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

9-벤질-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

N-메틸-8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-2-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(2-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(2-메톡시피리딘-3-일)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

N,N-다이메틸-8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-메틸-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-o-톨릴-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-인돌-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-인돌-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-9-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(2-하이드록시피리딘-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2,6-다이플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-사이클로헵틸-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(퀴놀린-5-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-사이클로펜틸-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-벤질-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2,4-다이클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-2-(3-나이트로페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(3-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1-벤질피페리딘-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

벤질 4-(6-카바모일-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-7H-퓨린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트;

9-사이클로헥실-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-페닐-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-카복스아마이드;

6-옥소-8-페닐-2-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카복스아마이드;

6-옥소-8-페닐-2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카복스아마이드;

2-(3-아미노페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-9H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-3급-부틸-2-(3-하이드록시-페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

[2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소(7-하이드로퓨린-6-일)]-N-메틸카복스아마이드;

2-페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복스아마이드;

[2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소(7-하이드로퓨린-6-일)]-N,N-다이메틸 카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-9H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-아이소프로필-2-(3-하이드록시-페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

메틸 4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-2-일) 벤조에이트;

2-(2-클로로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-시아노페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(2-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-9-(4-메톡시-2-메틸페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-시아노-페닐)-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

4-[6-카바모일-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-2-일]-벤조산;

메틸 3-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-2-일)벤조에이트;

3-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-2-일)벤조산;

2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-아이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-인다졸-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-카바모일페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-에틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2,5-다이클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-카바모일페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2,6-다이클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-(2-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-인다졸-5-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2,3-다이클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-[4-(하이드록시메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-[3-(하이드록시메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피리딘-4-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-[4-(1-하이드록시-아이소프로필)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-[3-(1-하이드록시-아이소프로필)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-2-(2-나이트로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-2-(4-나이트로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-2-{3-[(메틸설폰일)아미노]페닐}-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-클로로페닐)-8-옥소-2-(3-피리딜)-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

8-옥소-2-(3-피리딜)-9-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-[3-(아세틸아미노)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-8-(2-메톡시페닐)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-피라졸-4-일-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-피라졸-3-일-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(4-아미노사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-[5-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(6-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-플루오로페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-벤즈이미다졸-6-일-8-옥소-9-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-(5-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

트랜스-4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-2-일아미노) 사이클로헥실 카바메이트;

(R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3-일아미노)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

(S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3-일아미노)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

(시스)-4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-2-일아미노) 사이클로헥실 카바메이트;

2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

(R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

(S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-(2-하이드록시에틸아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

9-(바이페닐-2-일)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9-(2-플루오로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9-(2-아이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-(하이드록시메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(2-(하이드록시메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-3급-부틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-페녹시페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-아이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-인다졸-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(2-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-9-(2-아이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-사이클로헥실페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-9-(2-아이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(2-아이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-아이소프로필페닐)-8-옥소-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-옥소-9-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-메톡시페닐)-2-(2-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-인돌-5-일)-9-(2-아이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(사이클로헥실메틸)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-9-아이소부틸-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9-사이클로헥실-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-9-(1H-인돌-4-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-사이클로헥실-2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-사이클로펜틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(피페리딘-4-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-사이클로헥실-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-벤즈이미다졸-6-일-9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-(아미노메틸)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-9-(시스-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

9-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-아이소부틸페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

(R)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

(S)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-(아미노메틸)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-9-(2-아이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드;

2-(3-하이드록시페닐)-9-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드; 및

9-(2-아이소프로필페닐)-2-(4-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-퓨린-6-카복스아마이드.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 III의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 III]

상기 식에서,

R¹은 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬이고;

R²는 H, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬이고;

R³ 및 R⁴는, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬이거나, R³ 및 R⁴는, 이들이 부착된 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일을 형성하거나;

R², 및 R³과 R⁴ 중 하나는, 이들이 부착된 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일을 형성하되,

특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화합물을 포함하지 않는다:

6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 또는

(R)-6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온.

화학식 III의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 하나의 실시양태에서, R¹은, 각각 임의적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸일, 인돌일, 인다졸일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 피라졸일이다. 몇몇 실시양태에서, R¹은, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬(예를 들어, 메틸), 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일(예를 들어, 치환되거나 비치환된 트라이아졸일 또는 피라졸일), 할로겐(예를 들어, 불소), 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시알킬(예를 들어, 하이드록시프로필) 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R¹은, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일(예를 들어, 치환되거나 비치환된 트라이아졸일), 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시알킬, -OR, 및 -NR₂(이때, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 몇몇 실시양태에서, R¹은, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬 및 -NR₂(이때, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸일이다.

화학식 III의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹은

이고, 이때

R은, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬(예를 들어, 메틸)이고; R'은, 각각의 경우 독립적으로, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬, 할로겐(예를 들어, 불소), 시아노, -OR 또는 -NR₂이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다. 임의의 치환기 R'이 융합 고리 시스템 내 임의의 고리의 임의의 적절한 원자에 부착될 수 있음을 당업자는 이해할 수 있다. 또한, R¹의 연결된 결합(이등분하는 물결선으로 표시됨)이 융합 고리 시스템 내 임의의 고리의 임의의 원자에 부착될 수 있음을 당업자는 이해할 수 있다.

화학식 III의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹은

이고, 이때

R은, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬이고; R'은, 각각의 경우 독립적으로, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬, 할로겐, 시아노, -OR 또는 -NR₂이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다.

화학식 III의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²는 H, 치환되거나 비치환된 C₁ _-8알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬-헤테로사이클일, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬-아릴 또는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬-사이클로알킬이다. 예를 들어, R²는 H, 또는 각각 임의적으로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, (C₁ _- ₄알킬)-페닐, (C₁ _- ₄알킬)-사이클로프로필, (C₁ _- ₄알킬)-사이클로부틸, (C₁ _- ₄알킬)-사이클로펜틸, (C₁ _- ₄알킬)-사이클로헥실, (C_1-4알킬)-피롤리딜, (C₁ _- ₄알킬)-피페리딜, (C₁ _- ₄알킬)-피페라진일, (C₁ _- ₄알킬)-모폴린일, (C₁ _- ₄알킬)-테트라하이드로퓨란일 또는 (C₁ _- ₄알킬)-테트라하이드로피란일이다.

다른 실시양태에서, R²는 H, C₁ _- ₄알킬, (C₁ _- ₄알킬)(OR),

이고, 이때

R은, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬(예를 들어, 메틸)이고; R'은, 각각의 경우 독립적으로, H, -OR, 시아노 또는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬(예를 들어, 메틸)이고; p는 0 내지 3이다.

일부 이러한 실시양태에서, R²는 H, C_1-4알킬, (C_1-4알킬)(OR),

이고, 이때

R은, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₂알킬이고; R'은, 각각의 경우 독립적으로, H, -OR, 시아노 또는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₂알킬이고; p는 0 내지 1이다.

화학식 III의 화합물의 일부 다른 실시양태에서, R², 및 R³과 R⁴ 중 하나는, 이들이 부착된 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일을 형성한다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은

이고, 이때

R은, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬이고; R"은 H, OR, 또는 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬이고; R¹은 본원에 정의된 바와 같다.

화학식 III의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R³ 및 R⁴는 둘 다 H이다. 다른 실시양태에서, R³ 및 R⁴ 중 하나는 H이고, 나머지 하나는 H가 아니다. 또다른 실시양태에서, R³ 및 R⁴ 중 하나는 C₁ _- ₄알킬(예를 들어, 메틸)이고, 나머지 하나는 H이다. 또다른 실시양태에서, R³ 및 R⁴는 둘 다 C₁ _- ₄알킬(예를 들어, 메틸)이다.

전술된 몇몇 이런 실시양태에서, R¹은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 예를 들어, R¹은, 각각 임의적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸일, 인돌일, 인다졸일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5 b]피리딜 또는 피라졸일이다. 몇몇 실시양태에서, R¹은, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일, 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R¹은, 시아노, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일, 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노카보닐, -OR 및 -NR₂(이때, R은 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 다른 실시양태에서, R¹은, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬 및 -NR₂(이때, R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸일이다.

특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 본원에 개시된 R¹ 기 및 본원에 개시된 R² 기를 가진다.

화학식 III의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 10 μM 농도에서 mTOR, DNA-PK, PI3K 또는 이들의 조합물을 적어도 약 50% 억제한다. 화학식 III의 화합물은 임의의 적절한 분석 시스템에서 상기 키나아제의 억제제인 것으로 나타날 수 있다.

화학식 III의 대표적인 TOR 키나아제 억제제는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-에틸-6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-(2-메톡시에틸)-6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

5-(8-(2-메톡시에틸)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;

3-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;

3-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤조나이트릴;

5-(8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;

6-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(1H-인다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-에틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(1H-인돌-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(1H-인돌-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-(((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-(((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

3,3-다이메틸-6-(4-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;

7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;

4-(사이클로프로필메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;

7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;

7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;

(R)-6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(S)-6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(1H-인다졸-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;

4-(2-메톡시에틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-에틸-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

3,3-다이메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(R)-6-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

3,3-다이메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(S)-6-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-(2-메톡시에틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

9-(6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-피리딜)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;

6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

5-(8-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸피콜리노나이트릴;

6-(6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시아세틸)-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;

9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;

9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;

4-(사이클로펜틸메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

9-(6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-3-피리딜)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;

4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-(사이클로펜틸메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-네오펜틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-아이소부틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

3-메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(3aS,2R)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;

8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2R,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;

8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;

8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aS)-2-메톡시-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(R)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-메틸-6,11,4a-트라이하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;

9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;

9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트라이하이드로피페리디노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-페네틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-(사이클로헥실메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(R)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-페닐-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

9-[6-(1-하이드록시-아이소프로필)-3-피리딜]-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

9-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트라이하이드로모폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;

6-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

8-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)-5,10,3a-트라이하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;

6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 및

6-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기 화학식 IV의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

[화학식 IV]

상기 식에서,

R³는 H 또는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₈알킬이되,

특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 하기에 나타낸 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 포함하지 않는다.

화학식 IV의 몇몇 실시양태에서, R¹은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 예를 들어, R¹은, 각각 임의적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸일, 인돌일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5 b]피리딜 또는 피라졸일이다. 몇몇 실시양태에서, R¹은, 치환되거나 비치환된 C_1-8알킬(예를 들어, 메틸), 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일(예를 들어, 치환되거나 비치환된 트라이아졸일 또는 피라졸일), 아미노카보닐, 할로겐(예를 들어, 불소), 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R¹은, 치환되거나 비치환된 C_1-8알킬(예를 들어, 메틸), 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일(예를 들어, 치환되거나 비치환된 트라이아졸일), 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시알킬(예를 들어, 하이드록시프로필), -OR 및 -NR₂(이때, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 몇몇 실시양태에서, R¹은, 치환되거나 비치환된 C_1-8알킬 및 -NR₂(이때, R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸일이다.

몇몇 실시양태에서, R¹은

이고, 이때

R은, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬(예를 들어, 메틸)이고; R'은, 각각의 경우 독립적으로, 치환되거나 비치환된 C₁ _- ₄알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 플루오로), 시아노, -OR 또는 -NR₂이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다. 임의의 치환기 R'이 융합 고리 시스템 내 임의의 고리의 임의의 적절한 원자에 부착될 수 있음을 당업자는 이해할 수 있다.

화학식 IV의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹은

이고, 이때

화학식 IV의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²는 H, 치환되거나 비치환된 C_1-8알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일, 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬-헤테로사이클일, 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬-아릴 또는 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬-사이클로알킬이다. 예를 들어, R²는, H 또는 각각 임의적으로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, (C_1-4알킬)-페닐, (C_1-4알킬)-사이클로프로필, (C_1-4알킬)-사이클로부틸, (C_1-4알킬)-사이클로펜틸, (C_1-4알킬)-사이클로헥실, (C_1-4알킬)-피롤리딜, (C_1-4알킬)-피페리딜, (C_1-4알킬)-피페라진일, (C_1-4알킬)-모폴린일, (C_1-4알킬)-테트라하이드로퓨란일 또는(C_1-4알킬)-테트라하이드로피란일이다.

이고, 이때

화학식 IV의 화합물의 다른 실시양태에서, R²는 H, C₁ _- ₄알킬, (C₁ _- ₄알킬)(OR),

이고, 이때

화학식 IV의 화합물의 다른 실시양태에서, R³은 H이다.

본원에 개시된 몇몇 이런 실시양태에서, R¹은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 예를 들어, R¹은, 각각 임의적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸일, 인돌일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 피라졸일이다. 몇몇 실시양태에서, R¹은, 치환되거나 비치환된 C_1-8알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일, 아미노카보닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R¹은, C_1-8알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일, 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시알킬, -OR 및 -NR₂(이때, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 또다른 실시양태에서, R¹은, 치환되거나 비치환된 C_1-8알킬 및 -NR₂(이때, R은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 C_1-4알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸일이다.

특정 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 본원에 개시된 R¹ 기 및 본원에 개시된 R² 기를 가진다.

화학식 IV의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 10 μM 농도에서 mTOR, DNA-PK, PI3K 또는 이들의 조합물을 적어도 약 50% 억제한다. 화학식 IV의 화합물은 임의의 적절한 분석 시스템에서 상기 키나아제의 억제제가 되는 것으로 나타날 수 있다.

화학식 IV의 대표적인 TOR 키나아제 억제제는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 포접화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 및 전구 약물을 포함한다:

7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-에틸-7-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-에틸-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(1H-인돌-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-에틸-7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-아이소프로필-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

5-(8-아이소프로필-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;

7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(2-아미노피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-(2-메톡시에틸)-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-에틸-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-에틸-7-(1H-인다졸-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-메틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피리딘 1-옥사이드;

4-메틸-5-(7-옥소-8-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피콜린아마이드;

5-(8-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;

7-(1H-피라졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

3-((7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴;

1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

3-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;

5-(8-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아마이드;

3-((7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-아이소프로필-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

4-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;

7-(1H-인다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(1H-인돌-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(1H-인돌-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(7-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-벤질-7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(5-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-(2-메톡시에틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-(사이클로펜틸메틸)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(S)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(R)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(R)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

(S)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

7-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;

1-(1-하이드록시프로판-2-일)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 및

1-(2-하이드록시에틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온.

3. TOR 키나아제 억제제의 제조 방법

TOR 키나아제 억제제는 공지된 표준 합성 방법론을 통해 수득될 수 있다(예를 들어, 문헌[March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992] 참조). 화학식 III의 화합물 및 이의 중간체를 제조하는데 유용한 출발 물질은 시판되거나 공지된 합성 방법 및 시약을 사용하여 시판되는 물질로부터 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 특정 제조 방법은, 2011년 7월 19일자로 출원된 미국 특허 제 7,981,893 호에 개시되어 있으며, 상기 특허 전체를 본원에 참고로 인용한다. 화학식 II의 화합물의 특정 제조 방법은, 2011년 6월 28일자로 출원된 미국 특허 제 7,968,556 호에 개시되어 있으며, 상기 특허 전체를 본원에 참고로 인용한다. 화학식 III 및 Ⅳ의 화합물의 특정 제조 방법은, 2012년 2월 7일자로 출원된 미국 특허 제 8,110,578 호 및 2010년 10월 25일자로 출원된 미국 특허 출원 공개 제 2011/0137028 호에 개시되어 있으며, 상기 특허 및 출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.

4. 사용 방법

TOR 키나아제 억제제의 효과량을 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는, 치료적 수술 절제술로 치료할 수 없는 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는, 화학치료법에 기초한 백금의 이전 라인(prior line)을 하나 이상 투여받은 환자에게 투여된다. 몇몇 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 DNA-PK 과발현을 나타내는 종양을 가진 환자에게 투여된다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제의 효과량을 삼중 음성 유방암(TNBC로도 공지됨)을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 삼중 음성 유방암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다.

다른 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제의 효과량을 호르몬 수용체 양성 유방암(HRPBC로도 공지됨)을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다.

몇몇 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제의 효과량을 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공되며, 이때 상기 치료는, 다른 것들 중에서도 특히, 질환 진행 억제, 종양 생장 억제, 원발성 종양의 축소, 종양-관련 증상의 완화, 종양 분비된 인자(예를 들어, 종양 분비된 호르몬, 예컨대 유암종 증후군에 기여하는 호르몬)의 억제, 원발성 또는 속발성 종양의 지연된 출현, 원발성 또는 속발성 종양의 느린 발달, 원발성 또는 속발성 종양의 발생 감소, 질환의 2차 효과의 느리거나 감소된 중증도, 종양 생장 정지 및 종양의 약화, 진행 시간(Time To Progression, TTP) 증가, 무진행 생존율(progression free survival, PFS) 증가, 및/또는 총 생존율(Overall Survival, OS) 증가 중 하나 이상을 제공한다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제의 효과량을 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST 1.1)을 개선하는 방법이 본원에 제공된다(문헌[Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247] 참조).

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제의 효과량을 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화를 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 몇몇 실시양태에서, 인산화의 억제는 상기 환자의 생물학적 시료에서, 예컨대 순환 혈액 및/또는 종양 세포, 피부 생검 및/또는 종양 생검 또는 흡인물에서 평가된다. 이러한 실시양태에서, 인산화 억제 양은 TOR 키나아제 억제제 투여 이전 및 이후의 포스포-S6RP, 포스포-4E-BP1 및/또는 포스포-AKT의 양을 비교함으로써 평가된다. 특정 실시양태에서, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자에서 S6RP, 4E-BP1 또는 AKT의 인산화 억제를 측정하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은, TOR 키나아제 억제제의 효과량을 상기 환자에게 투여하고, 상기 환자에서 인산화된 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양을 측정하고, 인산화된 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양을 TOR 키나아제 억제제의 효과량을 투여하기 이전의 환자의 양과 비교하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자의 생물학적 시료에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화를 억제하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은, TOR 키나아제 억제제의 효과량을 상기 환자에게 투여하고, 상기 TOR 키나아제 억제제 투여 이전 및 이후에 수득된 환자의 생물학적 시료의 인산화된 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양을 비교하는 것을 포함하며, 이때 상기 TOR 키나아제 억제제 투여 이전에 수득된 생물학적 시료 중의 인산화된 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양에 비해 상기 TOR 키나아제 억제제 투여 이후에 수득된 생물학적 시료 중의 인산화된 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 더 적은 양은 억제를 나타낸다.

하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제의 효과량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자에서 DNA-의존적 단백질 키나아제(DNA-PK) 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 몇몇 실시양태에서, DNA-PK 억제는 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자의 피부에서, 하나의 예로서, 상기 환자의 UV 광-조사된 피부 시료에서 평가된다. 다른 실시양태에서, DNA-PK 억제는 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자의 종양 생검 또는 흡인물에서 평가된다. 하나의 실시양태에서, 상기 억제는, TOR 키나아제 억제제 투여 이전 및 이후의 인산화된 DNA-PK S2056(pDNA-PK S2056로도 공지됨)의 양을 측정함으로써 평가된다. 특정 실시양태에서, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자의 피부 시료에서 DNA-PK S2056 인산화의 억제를 측정하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은, TOR 키나아제 억제제의 효과량을 상기 환자에게 투여하고, 상기 피부 시료 중에 존재하는 인산화된 DNA-PK S2056의 양을 측정하고, 인산화된 DNA-PK S2056의 양을, TOR 키나아제 억제제의 효과량을 투여하기 이전의 환자로부터의 피부 시료 중의 양과 비교하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 피부 시료는 UV 광으로 조사된 것이다.

특정 실시양태에서, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자의 피부 시료에서 DNA-의존적 단백질 키나아제(DNA-PK) 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은, TOR 키나아제 억제제의 효과량을 상기 환자에게 투여하고, 상기 TOR 키나아제 억제제 투여 이전 및 이후에 수득된 환자의 생물학적 시료 중의 인산화된 DNA-PK 양을 비교하는 것을 포함하며, 이때 상기 TOR 키나아제 억제제 투여 이전에 수득된 생물학적 시료 중의 인산화된 DNA-PK 양에 비해 상기 TOR 키나아제 억제제 투여 이후에 수득된 생물학적 시료 중의 인산화된 DNA-PK의 더 적은 양은 억제를 나타낸다.

몇몇 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 본원에 기술된 바와 같은 화합물이다. 하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 화합물 1(분자식 C₁₆H₁₆N₈O를 가진, 본원에 개시된 TOR 키나아제 억제제)이다. 하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 화합물 2(분자식 C₁₇H₁₈N₈O₂를 가진, 본원에 개시된 TOR 키나아제 억제제)이다. 하나의 실시양태에서, 화합물 1은 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다. 다른 실시양태에서, 화합물 2는 1-(2-메톡시에틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다.

TOR 키나아제 억제제는 방사선 치료 또는 수술과 조합될 수 있다. 특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는, 방사선 치료를 받고 있거나, 방사선 치료를 이전에 받았거나 또는 방사선 치료를 받을 예정인 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 종양 제거 수술을 받은 환자에게 투여된다.

또한, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암에 대해 이전에 치료받았지만 표준 치료법에 비-반응성인 환자뿐만 아니라 이전에 치료받지 않은 환자도 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 문제가 되는 증상을 치료하려는 시도에서 수술을 받은 환자뿐만 아니라 수술을 받지 않은 환자도 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 환자는 외래의 임상 징후 및 다양한 임상 결과를 가질 수 있기 때문에, 환자에게 제시되는 치료는 그/그녀의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙달된 의사는 과도한 실험 없이, 특정 2차 제제, 수술 유형, 및 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 개별적인 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는 표준 치료에 기초한 비-약물 유형을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

하나의 실시양태에서, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암은 PI3K/mTOR 경로가 활성화된 것이다. 특정 실시양태에서, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암은 PTEN 손실, PIK3Ca 돌연변이, EGFR 과발현, 또는 이들의 조합에 의해 PI3K/mTOR 경로가 활성화된 것이다.

5. 약학 조성물 및 투여 경로

TOR 키나아제 억제제의 효과량을 포함하는 조성물, 및 TOR 키나아제 억제제의 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여에 적합하다.

TOR 키나아제 억제제는 통상적 형태의 제제, 예컨대 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 구내정, 알약, 좌약, 주사, 현탁액 및 시럽으로 경구 또는 비경구로 환자에게 투여될 수 있다. 적합한 제형은 종래의 유기 또는 무기 첨가제, 예컨대 부형제(예를 들어, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산 칼슘 또는 탄산 칼슘), 결합제(예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕해제(예를 들어, 전분, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 중탄산 나트륨, 인산 칼슘 또는 시트르산 칼슘), 윤활제(스테아르산 마그네슘, 경질 무수 규산, 활석 또는 나트륨 라우릴 설페이트), 향미제(예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 방부제(예를 들어, 벤조산 나트륨, 아황산 수소 나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예를 들어, 시트르산, 시트르산 나트륨 또는 아세트산), 현탁제(예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리클론 또는 스테아르산 알루미늄), 분산제(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제(예를 들어, 물) 및 베이스 왁스(예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여 통상적으로 사용되는 방법으로 제조될 수 있다. 약학 조성물에서 TOR 키나아제 억제제의 효과량은 목적하는 효과를 발휘하는 수준, 예를 들어 경구 및 비경구 투여 둘 다를 위한 단위 투여량으로 환자 체중 kg 당 약 0.005 mg 내지 약 10 mg일 수 있다.

환자에게 투여될 TOR 키나아제 억제제의 투여량은 매우 다양할 수 있고 전문 헬스-케어 종사자(health-care practitioner)의 판단에 따를 수 있다. 일반적으로, TOR 키나아제 억제제는 환자 체중 kg 당 약 0.005 mg 내지 약 10 mg의 투여량으로 1일 1 내지 4회 환자에게 투여될 수 있지만, 상기 투여량은 나이, 체중 및 환자의 의학적 상태 및 투여 형태에 따라 적절하게 달라질 수 있다. 하나의 실시양태에서, 투여량은 환자 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 5 mg, 환자 체중 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 1 mg, 환자 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 0.75 mg, 환자 체중 kg 당 약 0.25 mg 내지 약 0.5 mg, 또는 환자 체중 kg 당 약 0.007 mg 내지 약 1.7 mg이다. 하나의 실시양태에서, 1회 투여량이 하루 단위로 제시된다. 또다른 실시양태에서, 2회 투여량이 하루 단위로 제시된다. 임의의 소정의 경우, 투여되는 TOR 키나아제 억제제의 양은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제형 및 투여 경로와 같은 요인에 의존적일 것이다.

또다른 실시양태에서, 약 0.375 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 0.75 mg/일 내지 약 375 mg/일, 약 3.75 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 7.5 mg/일 내지 약 55 mg/일, 약 18 내지 약 37 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 60 mg/일, 또는 약 0.5 mg/일 내지 약 128 mg/일의 TOR 키나아제 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 또다른 실시양태에서, 약 0.5 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일, 또는 약 600 mg/일 내지 약 800 mg/일의 TOR 키나아제 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 0.5 mg/일, 1 mg/일, 2　mg/일, 4　mg/일, 8 mg/일, 16 mg/일, 20　mg/일, 25 mg/일, 30 mg/일, 45 mg/일, 60 mg/일, 90 mg/일, 120 mg/일 또는 128　mg/일의 TOR 키나아제 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 1 mg 내지 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 TOR 키나아제 억제제를 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, 약 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30　mg, 45　mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 600　mg 또는 800 mg의 TOR 키나아제 억제제를 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.

다른 실시양태에서, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30　mg, 35　mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750　mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 TOR 키나아제 억제제를 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 5　mg, 7.5 mg, 10　mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 45 mg 또는 60 mg의 TOR 키나아제 억제제를 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.

TOR 키나아제 억제제는 1일 1, 2, 3, 4회 또는 그 이상 투여될 수 있다.

TOR 키나아제 억제제는 편의상 경구로 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 경구로 투여되는 경우 식사 및 물과 함께 투여된다. 또다른 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 물 또는 쥬스(예를 들어, 사과 쥬스 또는 오렌지 쥬스)에 분산되고 현탁액으로서 경구로 투여된다. 또다른 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제는 경구로 투여되는 경우 금식 상태에서 투여된다.

또한, TOR 키나아제 억제제는 피부 내로, 근육 내로, 복강 내로, 피부를 통해, 정맥으로, 피하로, 비강 내로, 경막 외로, 설하로, 대뇌 내로, 질 내로, 경피로, 직장으로, 점막으로, 흡입에 의해, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소로 투여될 수 있다. 투여 방식은 전문 헬스-케어 종사자의 재량이고, 부분적으로 질환 부위에 따라 달라질 수 있다.

하나의 실시양태에서, 추가적 담체, 부형제 또는 비히클 없이 TOR 억제제를 함유하는 캡슐이 본원에 제공된다.

또다른 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제의 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 이때 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학 조성물이다.

상기 조성물은 정제, 츄어블 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 구내정, 좌제, 현탁액 등의 형태일 수 있다. 상기 조성물은, 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수 있는 투여량 단위로 일일 투여량 또는 일일 투여량의 편리한 분획을 포함하도록 제형화될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 액체는 수용성 염, 예컨대 염산 염으로부터 제조된다. 일반적으로 모든 조성물은 제약 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다. 상기 캡슐은 TOR 키나아제 억제제를 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고, 캡슐에 적절한 양의 혼합물을 충전시켜 제조될 수 있다. 통상의 담체 및 희석제는 비활성의 분말화된 물질, 예컨대 다양한 종류의 전분, 분말화된 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당, 예컨대 프락토스, 만니톨 및 수크로스, 곡분 및 유사한 식용 분말을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

상기 정제는 직접 압축, 습식 제립법 또는 건식 제립법에 의해 제조될 수 있다. 그 제형은 일반적으로 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 화합물을 포함한다. 전형적인 희석제는 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산 칼슘 또는 황산 칼슘, 무기 염, 예컨대 염화 나트륨 및 분말화된 당을 포함한다. 또한, 분말화된 셀룰로스 유도체가 유용하다. 하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 락토스가 없다. 전형적인 정제 결합제는, 예를 들어 전분, 젤라틴 및 당, 예컨대 락토스, 프락토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 또한, 예컨대 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 비롯한 천연 및 합성 검이 편리하다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 결합제로서 작용할 수 있다.

윤활제는 정제 및 펀치(punch)가 주형에 달라붙는 것을 예방하기 위해 정제 제형에 필요할 수 있다. 윤활제는 활석, 마그네슘 및 스테아르산 칼슘, 스테아르산 및 수소화된 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 습윤시 부풀어서 정제를 깨뜨려 화합물을 방출하는 물질이다. 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 더욱 특히 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화된 천연 스폰지, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카복시메틸 셀룰로스 뿐만 아니라 나트륨 라우릴 설페이트가 사용될 수 있다. 정제는 향미제 및 밀폐제로서 당과 함께, 또는 정제의 용해 특성을 개질하기 위해 막 형성 보호제와 함께 코팅될 수 있다. 또한, 조성물은 예컨대 제형 내에 만니톨과 같은 물질을 사용하여 츄어블 정제로 제형화될 수 있다.

TOR 키나아제 억제제를 좌약으로서 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 베이스가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌약 베이스이고, 이는 왁스 첨가에 의해 개질되어 그의 융점이 약간 상승할 수 있다. 특히, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수-혼화성 좌약 베이스가 널리 사용된다.

TOR 키나아제 억제제의 효과는 적합한 제형에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들어, 천천히 용해되는 TOR 키나아제 억제제의 펠릿은 정제 또는 캡슐로 또는 서방형 이식 장치로 제조되고 포함될 수 있다. 이러한 기술은 또한, 몇몇 상이한 용해 속도의 펠릿들을 제조하고 펠릿들의 혼합물로 캡슐을 충전하는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측가능한 기간 동안 용해에 견딜 수 있는 막으로 코팅될 수 있다. 비경구 제제일지라도 TOR 키나아제 억제제를 오일성 또는 유화된 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 TOR 키나아제 억제제가 혈청에 천천히 분산되게 하여 오래 작용하도록 만들 수 있다.

6. 키트

특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.

다른 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제 및 상기 TOR 키나아제 억제제의 투여에 대한 환자 반응을 모니터링하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 환자는 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진다. 특정 실시양태에서, 측정된 환자 반응은 질환 진행 억제, 종양 생장 억제, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 축소, 종양-관련 증상 완화, 삶의 질 개선, 원발성 및/또는 속발성 종양의 지연된 출현, 원발성 및/또는 속발성 종양의 느린 발달, 원발성 및/또는 속발성 종양의 발생 감소, 질환의 2차 효과의 느리거나 감소된 중증도, 종양 생장 정지 또는 종양의 약화이다.

다른 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제 및 환자에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화 억제량을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 환자의 순환 혈액 또는 종양 세포 및/또는 피부 생검 또는 종양 생검/흡인물에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화 억제를 측정하기 위한 수단을 포함한다. 특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제, 및 상기 TOR 키나아제 억제제 투여 이전, 도중 및/또는 이후에 포스포-S6RP, 포스포-4E-BP1 및/또는 포스포-AKT의 양을 비교함으로써 평가되는 바와 같은 인산화 억제량을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 환자는 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진다.

다른 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제, 및 환자에서 DNA-의존적 단백질 키나아제(DNA-PK) 활성의 억제량을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 환자의 피부 시료 및/또는 종양 생검/흡인물에서 DNA-의존적 단백질 키나아제(DNA-PK) 활성의 억제량을 측정하기 위한 수단을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 키트는 환자의 피부 시료 및/또는 종양 생검/흡인물에서 pDNA-PK S2056의 양을 측정하기 위한 수단을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 피부 시료는 UV 광으로 조사된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제 및 상기 TOR 키나아제 억제제 투여 이전, 도중 및/또는 이후에 DNA-의존적 단백질 키나아제(DNA-PK) 활성의 억제량을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나아제 억제제 및 상기 TOR 키나아제 억제제 투여 이전, 도중 및/또는 이후에 인산화된 DNA-PK S2056의 양을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 환자는 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 치료 또는 예방하기에 효과적인 TOR 키나아제 억제제의 양을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 분자식 C₁₆H₁₆N₈O를 가진 TOR 키나아제 억제제 또는 분자식 C₁₇H₁₈N₈O₂를 가진 TOR 키나아제 억제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 또한, 예를 들어 TOR 키나아제 억제제를 투여하고/하거나 TOR 키나아제 억제제의 투여에 대한 환자 반응을 모니터링 하기 위한 사용 설명서를 포함한다.

7. 실시예

7.1. 생물학적 실시예

7.1.1. 생화학적 분석

mTOR HTR - FRET 분석

다음은 시험 화합물의 TOR 키나제 억제 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 분석의 예이다. TOR 키나제 억제제를 DMSO에 용해시키고, 10 mM 모액으로 제조하고, 실험 동안 적절히 희석하였다. 시약을 하기와 같이 제조하였다:

"단순 TOR 완충액"(높은 글리세롤 TOR 분획을 희석시키기 위해 사용됨): 10 mM 트리스 pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.1% 트윈-20, 1 mM DTT. 인비트로겐(Invitrogen) mTOR(카탈로그 번호 PV4753)을 0.200 μg/mL의 분석 농도로 이 완충액에 희석하였다.

ATP/기질 용액: 0.075 mM ATP, 12.5 mM MnCl₂, 50 mM 헤페스(HEPES), pH 7.4, 50 mM β-GOP, 250 nM 마이크로시스틴(Microcystin) LR, 0.25 mM EDTA, 5 mM DTT 및 3.5 μg/mL GST-p70S6.

검출 시약 용액: 50 mM 헤페스, pH 7.4, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 0.01% BSA, 0.1 mM EDTA, 12.7 μg/mL Cy5-αGST 아머샴(Amersham)(카탈로그 번호 PA92002V), 9 ng/mL α-포스포 p70S6(Thr389)(셀 시그널링 마우스 모노클로날(Cell Signaling Mouse Monoclonal) 카탈로그 번호 9206L), 627 ng/mL α-마우스 란스 에우(Lance Eu)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 카탈로그 번호 AD0077).

단순 mTOR 완충액(20 μL)에 DMSO 중의 시험 화합물(0.5 μL)을 첨가하였다. 반응을 개시하기 위해 ATP/기질 용액(5 μL)을 단순 TOR 완충 용액(20 μL, 대조구) 및 상기에서 제조된 화합물 용액에 첨가하였다. 60분 후에 EDTA 용액(60 mM, 5 μL)을 첨가하여 분석을 정지시켰다. 검출 시약 용액(10 μL)을 첨가한 후, 이 혼합물을 란스 에우 TR-FRET(320 nm에서 여기 및 495/520 nm에서 방출)를 검출하기 위해 설치된 퍼킨 엘머 인비전 마이크로플레이트 리더(Envision Microplate Reader) 상에서 판독하기 전에 2시간 이상 동안 정치하였다.

TOR 키나제 억제제를 mTOR HTR-FRET 분석에서 시험하여, 이 분석에서 특정 화합물은 10 μΜ 미만의 IC₅₀을 갖고, 일부 화합물은 0.005 내지 250 nM의 IC₅₀을 갖고, 다른 화합물은 250 내지 500 nM의 IC₅₀을 갖고, 다른 화합물은 500 nM 내지 1 μΜ의 IC₅₀을 갖고, 다른 화합물은 1 내지 10 μΜ의 IC₅₀을 갖는 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.

DNA - PK 분석

프로메가(Promega) DNA-PK 분석 키트(카탈로그 번호 V7870)에서 공급되는 절차를 이용하여 DNA-PK 분석을 수행하였다. DNA-PK 효소는 프로메가(프로메가 카탈로그 번호 V5811)에서 구입하였다.

본원에 기술된 바와 같이 선택된 TOR 키나아제 억제제는 본 분석에서 10　μM 미만의 IC₅₀을 갖거나 가질 것으로 예상되며, 본원에 기술된 바와 같은 몇몇 TOR 키나아제 억제제는 1 μM 미만의 IC₅₀을 갖고, 다른 TOR 키나아제 억제제는 0.10　μM 미만의 IC₅₀을 가진다.

7.1.2 세포기반 분석

유방암( BC ) 세포주에 대한 생장 억제 분석

화합물 1(분자식 C₁₆H₁₆N₈O를 가진 것으로 본원에 개시된 TOR 키나아제 억제제) 및 화합물 2(분자식 C₁₇H₁₈N₈O₂를 가진 것으로 본원에 개시된 TOR 키나아제 억제제)를 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 10 mM 모액을 제조하였다. 연속 적정을 수행하여, 1.5 μM 내지 10 mM의 작용 농도 범위를 생성하였다. 1.5 nM 내지 10 μM의 최종 농도를 생성하기 위한 분취량을 어쿠스틱 분배기(EDC ATS-100)를 통해 빈 384-웰 플레이트 내로 방울로 떨어뜨렸다(spot). 화합물 1 및 2를 10-포인트 연속 희석 방식으로(3배 희석) 플레이트 내에서 2회씩 방울로 떨어뜨렸다. DMSO 농도를 0.1% DMSO의 최종 분석 농도로 일정하게 유지하였다. 플레이트들을 상이한 세포주 및 시험 주기에 사용하기 위해 복제하였다. 화합물 플레이트 복제 이후, 모든 플레이트를 밀봉하고(애질런트 써모록(Agilent ThermoLoc)), -20℃에서 1달까지 저장하였다. 대조구 세포주(A549)에서 화합물 1 및 2의 시험을 반복하여, 플레이트 복제 절차 또는 -20℃에서의 저장 시간에 관계 없이 일정한 GI₅₀ 및 IC₅₀ 값을 수득하였으며, 이는, 화합물 1 및 2가 적어도 1달 동안 본 연구에 사용되는 저장 조건 하에 안정함을 암시한다. 시험이 준비되면, 플레이트를 냉장고에서 꺼내어 해동시키고, 시험 세포의 첨가 직전에 개봉하였다. 시험 전에, 세포를 배양 플라스크 내에서 생장시키고 증량시켜, 충분한 양의 출발 물질을 제공하였다. 이어서, 세포를 적절한 밀도로 희석하고, 상기 화합물을 방울로 떨어뜨린 384-웰 플레이트에 직접 첨가하였다. 이 세포를 37℃/5% CO₂에서 96시간 동안 생장시켰다. 화합물이 첨가되었을 때(t₀), 생존능 분석(셀 타이터-글로(Cell Titer-Glo))을 통해 생(viable) 세포에 존재하는 ATP에 의해 생성된 발광 수준을 정량화함으로써 초기 세포 수를 평가하였다. 96시간 후, 화합물-처리된 세포의 세포 생존능을 셀 타이터-글로 및 발광 측정을 통해 평가하였다. 세포주를 적어도 3개의 독립적 시험으로 화합물 1 및 2에 의한 생장 억제에 대해 분석하였다. 대조구 세포주(폐 종양 세포주, A549)를 각각의 분석에 포함시켰다. 분석 기간을 통해 생성된 데이터를 비교하기 위해, 이러한 대조구 세포주에 대한 화합물 반응을 면밀히 모니터링하였다. 모든 데이터를 표준화하고, DMSO-처리된 세포의 %로 제시하였다. 이어서, 결과를 GI₅₀ 값으로 나타내었다. GI₅₀ 값은 0 시간에서의 세포 카운트를 보정한다. 또한, 각각의 세포주에 대한 화합물 1의 IC₅₀ 값을 계산하였다. 선택된 BC 세포주에 대한 화합물 1의 결과를 하기 표 1에 제시한다. 선택된 BC 세포주에 대한 화합물 2의 결과를 하기 표 2에 제시한다.

BC 세포주	종양 아형	n	GI₅₀ μM	GI₅₀ μM SD	GI₅₀ μM SEM
BT-20	TN	3	0.116	0.0044	0.0026
BT-549	TN	3	0.1461	0.053	0.0306
CAL-120	TN	3	0.1818	0.0185	0.0107
CAL-148	TN	3	0.1869	0.0539	0.0311
CAL-51	TN	3	0.071	0.0046	0.0027
CAL-85-1	TN	3	0.0888	0.026	0.015
DU4475	TN	3	0.2373	0.0535	0.0309
HCC1143	TN	3	0.3995	0.1287	0.0743
HCC1187	TN	3	0.1954	0.0841	0.0486
HCC1806	TN	3	0.1867	0.0344	0.0198
HCC1937	TN	4	0.1613	0.0639	0.032
HCC2157	TN	3	0.0515	0.0235	0.0135
HCC38	TN	4	0.4298	0.0954	0.0477
HCC70	TN	3	0.0942	0.0087	0.005
HDQ-P1	TN	3	0.162	0.0515	0.0298
HS578T	TN	3	0.2859	0.0238	0.0138
MB157	TN	4	0.3455	0.0512	0.0256
MDA-MB-157	TN	3	0.4722	0.0366	0.0211
MDA-MB-231	TN	3	0.1849	0.0119	0.0069
MDA-MB-436	TN	4	0.2786	0.0143	0.0072
MDA-MB-468	TN	3	0.0872	0.0177	0.0102
MT-3	TN	3	0.1496	0.0715	0.0413

TN = 삼중 음성(에스트로겐 수용체 또는 프로게스테론 수용체에 대해서 양성이 아니며, HER2 단백질을 과발현시키지 않음).

SD = 표준 편차.

SEM = 평균의 표준 오차.

BC 세포주	종양 아형	n	GI₅₀ μM	GI₅₀ μM SD	GI₅₀ μM SEM
MDA-MB-175-VII	ER+/PR+	2	0.017	0.0173	0.0123
ZR-75-1	ER+/PR+	4	0.0103	0.003	0.0015
T47D	ER+/PR+	3	0.0214	0.0102	0.0059
EFM-19	ER+/PR+	2	0.0211	0.0083	0.0059
BT-483	ER+/PR+	1	0.0173
HCC1500	ER+/PR+	3	0.0246	0.0014	0.0008
CAMA-1	ER+/PR+	3	0.0446	0.0185	0.0107
KPL-1	ER+/PR+	2	0.0507	0.0264	0.0187
MDA-MB-415	ER+/PR+	3	0.0534	0.0243	0.014
MCF7	ER+/PR+	2	0.0834	0.0274	0.0194
MDA-MB-134-VI	ER+/PR+	2	0.0695	0.0038	0.0027
HCC1428	ER+/PR+	2	0.0965	0.0149	0.0105
HCC202	Her2+	2	0.0089	0.004	0.0029
ZR-75-30	Her2+	3	0.0188	0.017	0.0098
MDA-MB-361	Her2+	2	0.0285	0.0185	0.0131
UACC-812	Her2+	4	0.0321	0.007	0.0035
MDA-MB-453	Her2+	3	0.0445	0.0041	0.0024
SK-BR-3	Her2+	2	0.0668	0.0338	0.0239
AU565	Her2+	3	0.0582	0.0046	0.0027
EFM-192A	Her2+	2	0.0741	0.0265	0.0188
BT-474	Her2+	3	0.0782	0.0171	0.0099
HCC1954	Her2+	3	0.0733	0.0052	0.003
HCC1569	Her2+	2	0.1199	0.0676	0.0478

ER+ = 에스트로겐 수용체 양성.

PR+ = 프로게스테론 수용체 양성.

HER2+ = HER2 단백질을 과발현시킴.

SD = 표준 편차.

SEM = 평균의 표준 오차.

BC 세포주에 대한 세포자멸사 분석

시험 전에, 세포를 배양 플라스크 내에서 생장시키고 증량시켜, 충분한 양의 출발 물질을 제공하였다. 이어서, 세포를 적절한 밀도로 희석하고, 상기 화합물을 방울로 떨어뜨린 384-웰 플레이트에 직접 첨가하였다. 이 세포를 5% CO₂ 및 37℃에서 24시간 동안 생장시켰다. 24시간 시점에, 처리된 세포 및 대조구 세포에서 카스파제 3 및 카스파제 7(카스파제 3/7-글로)의 활성을 정량화함으로써 세포자멸사 반응을 평가하였다. 모든 데이터를 표준화하고, DMSO-처리된 세포에 대한 값으로 나타내었다. 이어서, 결과를 CalX(이는, 치료 기간 동안 DMSO-처리된 세포에 대한 카스파제 3/7의 수준을 2배로 하는데 필요한 최소 화합물 농도임)로 표시하였다.

선택된 BC 세포주에서 세포자멸사를 유발하기 위한 화합물 1의 결과를 하기 표 3에 제시한다.

BC 세포주	종양 아형	n	CalX μM
BT-20	TN	1	0.6025
BT-549	TN	1	≥10
CAL-120	TN	1	≥10
CAL-148	TN	1	0.1583
CAL-51	TN	1	0.3611
CAL-85-1	TN	1	≥10
DU4475	TN	1	0.9448
HCC1143	TN	1	≥10
HCC1187	TN	1	0.6418
HCC1806	TN	1	≥10
HCC1937	TN	1	≥10
HCC2157	TN	1	1.3472
HCC38	TN	1	≥10
HCC70	TN	1	≥10
HDQ-P1	TN	1	≥10
HS578T	TN	1	≥10
MB157	TN	1	≥10
MDA-MB-157	TN	1	≥10
MDA-MB-231	TN	1	≥10
MDA-MB-436	TN	1	≥10
MDA-MB-468	TN	1	≥10
MT-3	TN	1	2.4106

7.1.3. 생체 내 분석

MDA - MB -231 삼중 음성( TN ) 유방암 모델

이종 이식 연구를 MDA-MB-231 종양을 가진 마우스로 수행하였다. 누드 마우스의 우측 뒷다리 위쪽의 옆구리 영역에 MDA-MB-231 세포를 피하 접종하였다. 동물의 접종에 이어, 랜덤화 이전에 종양을 약 150 mm³까지 생장시켰다. 종양 세포 접종 후 38일째에, 65 내지 304 mm³의 MDA-MB-231 종양을 가진 마우스들을 함께 모으고, 다양한 치료 그룹으로 랜덤화하였다. 화합물 1을 물 중의 0.5% CMC 및 0.25% 트윈(Tween) 80에 배합하였다(현탁액으로서). 상기 동물에 비히클(CMC-트윈) 또는 화합물 1을 1일 1회(QD)로 26일까지 경구 투여하였다. 화합물 1의 투여량은 1 내지 5 mg/kg 범위였다. 양성 대조구 탁소텔(Taxotere)(15 mg/kg, Q4D)을 정맥 내(IV) 경로를 통해 투여하였다. 탁소텔은 식염수에 희석하였다. 캘리퍼스를 사용하여 종양을 주 2회 측정하고, 식 W²×L/2(이때, "W"는 종양 폭이고, "L"은 종양 길이임)를 사용하여 종양 부피를 계산하였다. 화합물 1은 MDA-MB-231 유방암 종양 생장을 억제하였다(도 1 참조).

7.1.4. 임상 연구

삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 개체에 경구 투여된 화합물 1의 안전성, 내성, 약물 동태학 및 예비 효능 평가를 위한 단계( phase ) 1A/1B, 다중-중심, 개방-표지, 투여량 검색 연구

화합물 1을 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 가진 개체에 경구 투여하였다. 본 연구에서는 인간에서 화합물 1의 안전성 및 내성뿐만 아니라 효능을 평가하였다. 본 연구를 투여량 증가(escalation)(파트 A) 및 투여량 확대(expansion)의 2개의 파트로 수행하였다.

파트 A에서 개체들을 연속적으로 등록하였다. 파트 2에서의 등록은 종양 유형에 의해 계층화되었다.

화합물 1은, 활성 약학 성분만 함유하는 젤라틴 캡슐로 제공되는 3가지 농도(0.25 mg, 1.0 mg 및 5.0　mg)로 입수가능하다. 이 캡슐은, 유도 밀봉(induction seal) 및 어린이에게 안전한(child-resistant) 폴리프로필렌 마개를 가진 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병으로 포장되어 있다. 연구 약사는 각각의 개체에 적합하게 재포장하고, 분배할 것이다.

초기 독성을 확립하기 위해 설계된 파트 A에는 30 내지 60명의 개체를 등록하였다.

파트 B는 사전 지정된 종양의 유형(삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암 포함)을 가진 대략 100명의 개체로 이루어지며, 화합물 1의 안전성 프로파일을 추가로 평가하고, 효능 정보를 제공하기 위한 것이었다. 종양 반응 속도는 종양 유형 및 투여량 수준에 의해 평가되었다. 파트 B의 모집단은 파트 A 동안 관찰된 효능 및 진행중인 전임상 연구로부터의 데이터에 의해 정의되었다.

전체 연구 설계는 스크리닝 기간(D-28 내지 첫날), 치료 및 평가 기간(종양 진행, 허용가능하지 않은 독성, 또는 화합물 1의 투여를 중단하는 개체/의사 결정시까지 28일 QD(및/또는 BID) 사이클) 및 치료 종료 및 후속 조치 기간(마지막 투여 후 21일 이내의 치료 절차 종료; 및 최종 안전성 평가를 위한, 마지막 투여 후 28일 동안의 후속 조치)로 구성되었다.

개체는 사이클 1의 첫날에 화합물 1의 QD 또는 BID 투여(또는 다른 적절한 투여 계획)로 시작하고, 28일의 사이클에서 매일 치료를 받았다. 종양 진행의 증거가 존재하는 경우 화합물 1을 중단할 수 있지만, 이익이 있는 것으로 조사관이 판단할 경우 개체는 연구 약물을 계속 투여받을 수 있다. 허용가능하지 않은 독성이 존재하거나 개체가 연구를 중단하기로 결정한 경우에는 화합물 1의 투여를 중단하였다.

화합물 1을 1일 1 또는 2회(또는 다른 적절한 투여 계획) 경구 투여하였으며, 사이클들 사이에 휴식 기간은 없었다. 각각의 QD 투여는 적어도 200 mL의 물과 함께 오전에 수행하였으며, 개체는 밤새도록 금식하였다(최소 6시간). 음식물 섭취는, 집에서 화합물 1을 투여한 후 적어도 90분 이상이 지난 후로 연기되었다. 병원 방문일에는, 모든 예비투여 시험이 완료된 후 병원에서 오전에 화합물 1의 투여량을 투여하였다. 음식물은 모든 금식 시험이 완료된 이후에 섭취할 수 있지만, 투여 후 90분(15일에는 투여 후 3시간) 이전에는 안된다. 화합물 1의 QD를 투여받은 개체가 사이클 1이 끝난 이후에도 문제와 관련된 GI 증상, 피로 또는 다른 증상이 지속되는 경우에는, 그날 이후로 투여를 옮길 수 있으며, 단, 개체는 화합물 1 투여와 마지막 음식물 섭취 사이에 3시간의 간격 및 추가의 음식물을 소화시키기 이전에 90분 지연을 유지해야 한다. 투여가 어느 날 하루 지연되는 경우 화합물 1을 12시간까지 늦게 투여할 수 있으며, 다른 경우에는 투여를 생략해야 한다.

화합물 1은 QD 투여 계획으로서 초기에 투여하였다.

더 적은 투여량으로부터의 안전성 데이터를 충분히 검토한 후 증가되는 방식으로 투여량을 투여하였다. 투여량 증가들 사이에는, 마지막 개체에 투여한 제1 투여량 이후에 최소 28일이 존재한다. 초기 독성을 평가하기 위해, 각각의 코호트(cohort) 내에서 각각의 개체의 사이클 1의 1일 사이에는 최소 24시간이 존재하도록 등록에 시차를 두었다.

화합물 1의 각각의 사이클은 28일 동안 지속되었으며, 사이클들 사이에 휴식 기간은 없었다. 치료 이익이 있는 것으로 조사관이 판단하는 한, 개체는 화합물 1을 계속 투여받을 수 있다. 질환 진행 또는 허용가능하지 않은 독성의 증거가 존재하거나 개체 또는 조사관이 연구를 중단하기로 결정한 경우에는 화합물 1의 투여를 중단하였다.

파트 A에서는, PK를 측정하고 MTD를 확인하기 위해, 개체의 코호트가 초기에 화합물 1의 QD 증가 투여량을 투여받았다. 파트 A에서는, 0.5 mg의 QD가 화합물 2의 출발 투여량이었다. 변형되고 가속화된 적정 설계를 사용하여 초기 독성을 확립하였다(문헌[Simon, R., Freidlin, B., Rubinstein, L., et al. Accelerated titration designs for Phase I clinical. trials in oncology, J　Nat Canc Institute 1997;.89, (15): 1138-1147] 참조). 가속화된 단계 동안, 하나의 개체의 초기 코호트는, 제 1 사이클 등급 2의 제 1 경우 또는 더 높은 독성이 약물-관련된 것으로 의심되는 경우까지 100% 투여량 증분으로 화합물 1을 제공받았으며, 이 시점에서, 가속화된 단계를 중지하고, 이러한 특정 코호트를 총 6명의 개체로 확장하였다. 후속적으로, NTD 및 MTD를 확립하기 위해, 대략 50% 투여량 증분 및 코호트 당 6명의 개체를 가진 표준 증가 투여량 스케쥴을 개시하였다. 필요한 경우, 독성, PK/PD 결과 또는 종양 생검 결과에 기초하여, 투여량 코호트 내에서 더 작은 증분 및 추가적인 개체도 평가할 수 있다.

초기 투여량 코호트로부터의 중간(interim) PK 및 PD 결과에 기초하여, 1일 2회(BID) 투여 계획을 또한 파트 A에서 평가하였다. 이는, 내성이 있는 것으로 이미 나타난 총 1일 투여량 수준 이하에서 6명의 개체의 코호트에서 개시하였지만, 약 12시간 간격으로 투여되는 2개의 동일한 투여량으로 나누었다. 이후, QD 및 BID 투여 코호트에 대한 투여량 증가가 독립적으로 발생할 수 있다. 평가를 위해, 연속적인 1일 투여량에 상응하거나 이보다 더 낮은 투여 강도의 간헐적 투여 스케쥴도 고려할 수 있다.

사이클 1 동안 투여 코호트에서 평가가능한 6명의 개체 중 2명 이상이 DLT를 겪는 경우, 투여량은 비-내성인 것으로 간주되었다. NTD가 정의되는 경우, 투여량 증가는 중단되었다. MTD는, 사이클 1 동안 평가가능한 6명의 개체 중 0명 또는 1명이 DLT를 겪는, NTD 미만으로 시험된 최종 투여량으로 정의된다. 중간 투여량(즉, NTD와 NTD 이전의 최종 투여량 수준 사이의 투여량) 또는 임의의 투여 코호트 내의 추가적 개체는 보다 정확히 MTD를 결정하는 것이 필요할 수 있으며, PK-PD 결과가 교대(alternate) 투여 계획이 적합할 수 있음을 제시하는 경우, 교대 투여 계획도 가능할 수 있다.

파트 B에서는, 파트 A로부터의 안전성, PK 및 PD 데이터에 기초하여 MTD 및/또는 더 낮은 투여량 수준으로 QD 또는 BID 투여 계획 하에 개체가 화합물 1로부터 시작할 수 있다. 파트 B에서는, 약 100명의 개체를 매 2회 사이클의 치료 이후에 안전성 및 항-종양 활성에 대해 평가하였다.

화합물 1을 1회 이상 투여받은 모든 개체를 안전성에 대해 평가하였다. 파트 A에서는, 투여량-제한 독성(DLT)에 대해 평가가능한 개체가, 사이클 1의 투여가 시작된 후 처음 28일에, (a) 코호트-지정된 투여량에서 화합물 1의 계획된 28회의 투여 중 적어도 21회를 투여받고, SRC에 의한 안전성 평가에 대한 충분한 데이터를 가진 개체, 또는 (b) 연구 약물-관련 DLT를 경험한 개체로 정의된다. 평가가능하지 않은 개체는 투여 코호트에서 대체될 것이다. 파트 B에서, 종양 반응에 대해 효능 평가가능한 개체는, 화합물 1의 1회 이상의 사이클을 투여받고 기준선(baseline) 및 하나 이상의 기준선-후(post-baseline) 효능 평가를 가진 개체로서 정의된다.

파트 A 및 B에서는, 임의의 사이클(사이클 1 포함)에서 투여량 감소가 허용된다. 파트 A 동안 사이클 1에서 일어나는 투여량 감소가 DLT를 구성하지만, 개체는 감소된 투여량으로 연구 약물을 계속 투여받게 된다. 미국 국립 암 학회의 이상 반응 표준 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)의 2009년 버전 4를 사용하여 AE의 등급을 매겼다.

투여량 감소가 제시되는 경우, 그 다음 더 낮은 투여량 수준은 QD 또는 BID 스케쥴 상에서 선택된다. BID의 경우, 10 mg BID, 8 mg BID 및 4 mg BID의 출발 투여량 미만의 투여량 감소가 선택되었다. 2가지 투여량 감소가 허용된다. 교대 투여량을 가진 피험자 내 PK 프로파일을 분석하기 위해, 변형된 투여량 수준에서 추가적인 PK 평가를 수행할 수 있다.

파트 A에서는, 개체에 초기에 할당된 투여량을 넘어서는 피험자 내 투여량 증가가 사이클 1에서 허용되지 않는다. 사이클 1이 지나서 화합물 1을 계속 투여받은 개체는, SRC에 의한 승인 이후에, 본 연구에서 다른 개체의 하나 이상의 코호트에 의해 내성인 것으로 나타난 대안적 투여량 수준을 제공하도록 증가된 투여량 수준을 가질 수 있다. 이러한 경우, 더 높은 투여량 수준에서 추가적인 PK 평가를 수행할 수 있다. 파트 B에서는, MTD를 넘어서는 투여량 증가는 허용되지 않는다.

이러한 단계 1a/1b 연구의 1차 목적은, 성인 개체에 경구 투여시 화합물 1의 안전성, 내성, NTD 및 MTD를 결정하고, 경구 화합물 1의 PK 특성을 결정하는 것이다. 2차 목적은, 혈액, 피부 및/또는 종양 생검/흡인물에서 mTORC1 활성에 대한 S6RP 및/또는 4E-BP1의 인산화 억제 정도 및 mTORC2 활성에 대한 AKT 및/또는 다른 관련 생물표지자의 인산화 억제 정도를 평가하고, 종양 유형에 의해 선택된 투여량 수준/투여 계획에서 화합물 1의 항-종양 활성을 탐구하는 것이다. 다른 2차 목적은, 화합물 1의 치료 이전 및 동안 DNA 손상 경로에 대한 pDNA-PK S2056 및 다른 관련 생물표지자를 이용하여, UV 광으로 조사된 피부 시료 및/또는 종양 생검/흡인물에서 DNA-PK 활성의 억제를 평가하는 것이다.

이어서, 필요한 경우 또는 적용가능한 경우, 연구 단계, 투여량 수준, 투여 계획 및 종양 코호트에 의해 통계적 분석을 수행하였다.

연구 모집단 정의는 다음과 같다: (a) 치료 목적(Intent-to-Treat, ITT) 모집단 - 화합물 1을 1회 이상 투여받은 모든 개체; (b) 안전성 모집단 - 화합물 1을 1회 이상 투여받은 모든 개체(본 연구에서는 ITT 모집단과 동일함); (c) 효능 평가가능한(EE) 모집단 - 자격 기준을 만족시키고, 화합물 1의 하나 이상의 사이클을 완료하고, 기준선 및 하나 이상의 유효한 후-기준선 효능 평가를 가진 모든 ITT 개체.

20명 이하의 평가가능한 개체가 각각의 종양 유형 및 투여량 수준/투여 계획에 등록된 경우 개체 등록을 축소하였다. 파트 B에서는 대체로, 시료 크기가 통계적 계산에 기초한 것이 아니라, 이러한 유형의 단계 1 연구에 전통적으로 사용되는 임상 실험 및 실제적 고려사항에 기초하였다.

파트 B 부분에서는 모든 효능 평가가능한 개체를 효능 분석에 포함시켰다. 상기 연구 또는 완료된 6 사이클로부터 모든 개체를 취하여, 각각의 종양 유형으로 효능을 분석하였다. 반응 속도의 95% 이측 신뢰 구간을 종양 유형에 의해 제공하였다. 파트 A 부분 동안 완전한 또는 부분적 반응을 나타내는 모든 개체의 사례별 설명을 제공하였다. 항-종양 활성의 다른 증거의 기술적(descriptive) 분석을 효능의 임상적, 방사선 사진술적 및 생물학적 평가에 기초하여 제공하였다.

개체를 짝수번째 사이클 동안의 효능에 대해 평가하였다. 주요 효능 변수는 반응 속도이다. 종양 반응은 RECIST 1.1에 기초하였다. 다른 보충적인 효능 변수, 예컨대 CTC 평가는 카테고리 변수에 대한 빈도 표 또는 연속 변수에 대한 기술적 통계학을 이용하여 요약하였다.

이러한 프로토콜의 투여량 증가 및 투여량 확대 파트 둘 다의 경우, 포함되는 기준은 다음과 같다: (a) 임의의 연구-관련 평가/절차가 수행되기 전에 사전 동의 문서를 이해하고 자발적으로 서명함; (b) 삼중 음성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 조직학적 또는 세포학적 확진을 받은 18세 이상의 남성 및 여성; (c) 종양 생검 스크리닝에 대한 동의; (d) 0 또는 1의 ECOG PS; (e) 하기 실험실 값: (1) 절대 호중성 카운트(ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L; (2) 헤모글로빈(Hgb) ≥ 9 g/dl; (3) 혈소판(plt) ≥ 100 × 10⁹/L; (4) 정상 범위 이내이거나 보충물로 보정가능한 칼륨; (5) AST/SGOT 및 ALT/SGPT ≤ 2.5 × 정상의 상한(ULN) 또는 ≤ 5.0 × ULN (간 종양이 존재하는 경우); (6) 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN; (7) 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN, 또는 24시간 간격(clearance) ≥ 50 mL/min; 및 (8) 가임 여성의 연구 치료 시작 이전 72시간 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 시험; 및 (f) 연구 방문 스케쥴 및 다른 프로토콜 요건에 충실할 수 있는 능력.

이러한 프로토콜의 투여량 확대 파트(파트 B)의 경우, 포함되는 기준은 다음과 같다: (a) 개체가, 종양 블록 또는 절개된/장착된 시편에서 포르말린-고정되고 파라핀-함입된(FFPE) 기록(archival) 종양 조직 회수에 동의함; 및 (b) 조직학적으로 하기와 같이 확진됨: 삼중 음성 유방암(유방의 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 암종; 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), 및 HER2/neu 음성 종양; RECIST v1.1에 따라 측정가능한 질환; 하나 이상의 이전 화학치료 라인을 받았어야만 함; 안정한 투여량에서 비스포스포네이트 또는 데누소마브(denusomab)가 허용됨; ATM 및 BRCA 돌연변이를 함유하는 종양을 가진 최소 5명의 개체 각각을 등록하기 위해 코호트가 확장될 수 있음; 및 대응(paired)(스크리닝 및 치료 중) 종양 생검을 받는 것에 대한 동의) 또는 호르몬 수용체 양성 유방암(유방의 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 암종; 공지된 HER2/neu 상태를 가진 ER 및/또는 PR 양성 종양; RECIST v1.1에 따라 측정가능한 질환; 하나 이상의 이전 호르몬 치료 라인을 받았어야 함; 안정한 투여량에서 비스포스포네이트 또는 데누소마브가 허용됨; ATM 및 BRCA 돌연변이를 함유하는 종양을 가진 최소 5명의 개체 각각을 등록하기 위해 코호트가 확장될 수 있음; 및 대응(스크리닝 및 치료 중) 종양 생검을 받는 것에 대한 동의).

이러한 프로토콜의 투여량 증가 및 투여량 확대 파트 둘 다의 경우, 제외되는 기준은 다음과 같다: (a) 증상을 보이는 중추 신경계 전이; (b) 공지된 급성 또는 만성 췌장염; (c) 임의의 말초 신경증 ≥ NCI CTCAE 등급 2; (d) 의료 처치에도 불구하고 지속적 설사 또는 흡수장애 ≥ NCI CTCAE 등급 2, 삼키는 능력 손상; (e) 심장 기능 장애 또는 의학적으로 중요한 심장 질환; (f) 적극 치료시의 진성 당뇨병; (g) 허용가능하지 않은 안전성 위험을 유발하거나 또는 이러한 프로토콜에 대한 준수를 위태롭게할 수 있는, 동시발생되고 심하고/심하거나 비제어되고 수반되는 다른 의학적 증상(예컨대, 활성 또는 비제어형 감염); (h) 연구 약물을 시작하기 이전에 이전 전신성 항암 치료 또는 검사가 5번의 반감기 또는 4주 이내(어느 쪽이든 더 짧은 기간)에 있었거나 또는 그러한 치료의 부작용으로부터 회복되지 않은 개체; (i) 연구 약물을 시작하기 이전에 대수술이 2주 이내에 있었거나, 또는 이러한 수술의 부작용으로부터 회복되지 않은 개체; (j) 임신 또는 모유 수유; (k) 산아 제한의 2가지 형태를 사용하지 않는 생식 가능한 성인; (l) 공지된 HIV 감염; (m) HCC를 가진 개체에서 동반질환이 아닌 한, 공지된 만성 B형 또는 C형 간염 바이러스(HBV/HCV) 감염; (n) 개체가 연구에 참여하지 못하도록 방해하는 임의의 중요한 의학적 증상, 실험실 이상 또는 정신병(캡슐을 삼키지 못함 포함); (o) 개체가 연구에 참여할 수 있는 경우 허용가능하지 않은 위험에 개체가 놓이는 임의의 조건(실험실 이상의 존재 포함); (p) 연구 데이터를 해석하는 능력을 교란시키는 임의의 조건; 또는 (q) 치료를 받고 있는 개체에 대한 동시발생 활성 2차 암(자궁 경관의 동일 반응계 암종 또는 비-흑색종 피부암 제외).

이러한 프로토콜의 투여량 확대 파트(파트 B)의 경우, 제외되는 기준은 다음과 같다: mTOR 복합체(이중 TORC1+TORC2 억제제) 및/또는 PI3K/AKT 경로를 둘 다 표적으로 하는 제제를 사용하는 선행 치료. 그러나, 단리된 TORC1 억제제(예컨대, 라파로그(rapalog))를 사용하는 선행 치료는 이러한 연구의 파트들 둘 다에서 허용된다.

몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 의학 프로토콜을 겪는 환자는 양성 종양 반응(예컨대, 종양 생장 억제 또는 종양 크기 축소)을 나타낼 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 의학 프로토콜을 겪는 환자는, 효과량의 화합물 1의 투여 이후 완전한 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환의 고형 종양의 반응 평가 기준(예컨대, RECIST 1.1)을 달성할 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 의학 프로토콜을 겪는 환자는 종양 진행 없이 증가된 생존을 나타낼 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 의학 프로토콜을 겪는 환자는, 다른 것들 중에서도 특히, 질환 진행 억제, 종양 생장 억제, 원발성 종양 축소, 종양-관련 증상의 완화, 종양 분비된 인자(예를 들어, 종양 분비된 호르몬, 예컨대 유암종 증후군에 기인한 호르몬)의 억제, 원발성 또는 속발성 종양의 지연된 출현, 원발성 또는 속발성 종양의 느린 발달, 원발성 또는 속발성 종양의 발생 감소, 질환의 2차 효과의 느리거나 감소된 중증도, 종양 생장 정지 및 종양의 약화, 진행 시간(TTP) 증가, 무진행 생존율(PFS) 증가, 및/또는 총 생존율(OS) 증가를 나타낼 것이다.

다수의 참고문헌이 인용되었으며, 본원에 언급된 개시내용 전체를 본원에 참고로 인용한다. 본원에 개시된 실시양태는 실시예에 개시된 특정 실시양태에 의한 범주로 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 실시예는 개시된 실시양태의 몇몇 양태의 예시로 의도되고, 기능적으로 등가의 임의의 실시양태가 본원에 포함된다. 실제로, 본원에 제시되고 기술된 것에 더하여, 본원에 개시된 실시양태의 다양한 변형이 또한 당업자에게 자명할 것이며, 이 역시 첨부된 특허청구범위의 범주 이내인 것으로 의도된다.

Claims

1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는, 삼중 음성(triple negative) 유방암의 치료를 위한 약학적 조성물.

삭제

제 1 항에 있어서,
상기 삼중 음성 유방암은 PI3K/mTOR 경로가 활성화된 것인, 약학 조성물.

제 4 항에 있어서,
상기 삼중 음성 유방암은 PTEN 손실, PIK3Ca 돌연변이, EGFR 과발현, 또는 이들의 조합으로 인해 PI3K/mTOR 경로가 활성화된 것인, 약학 조성물.

제 1 항에 있어서,
0.5 mg/일 내지 128 mg/일의 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여할 수 있게 되어 있는, 약학 조성물.

제 6 항에 있어서,
0.5 mg/일, 1 mg/일, 2　mg/일, 4　mg/일, 8 mg/일, 16 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 45 mg/일, 60　mg/일, 90 mg/일, 120 mg/일 또는 128 mg/일의 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여할 수 있도록 되어 있는, 약학 조성물.

제 1 항에 있어서,
0.25 mg, 1.0 mg, 5.0 mg, 7.5 mg 또는 10 mg의 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 단위 투여 형태로서 투여가능하도록 되어 있는, 약학 조성물.

1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는, 삼중 음성 유방암 환자의 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST 1.1)에 따른 상태를 개선하기 위한 약학 조성물로서,
상기 RECIST 1.1에 따른 상태의 개선은 완전한 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환을 의미하는 것인, 약학 조성물.

제 9 항에 있어서,
상기 삼중 음성 유방암은 PI3K/mTOR 경로가 활성화된 것인, 약학 조성물.

제 10 항에 있어서,
상기 삼중 음성 유방암은 PTEN 손실, PIK3Ca 돌연변이, EGFR 과발현, 또는 이들의 조합으로 인해 PI3K/mTOR 경로가 활성화된 것인, 약학 조성물.

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