CN110563706A - 一种mdm2蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种mdm2蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种MDM2蛋白降解靶向嵌合体，所述的MDM2蛋白降解靶向嵌合体为通式(I)的化合物、其对映异构体(II)(III)(IV)或它们药学上可接受的盐。本发明还涉及上述MDM2蛋白降解靶向嵌合体的制备方法和应用。本发明的化合物表现出良好的MDM2酶抑制活性，通过抑制MDM2蛋白，实现对肿瘤的抑制，具有一定广谱的抗肿瘤活性，能够明显的延缓肿瘤生长，可以应用于MDM2介导的肿瘤疾病。

Description

一种MDM2蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种MDM2蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用。
背景技术
p53蛋白是防止癌症发生中一种关键的肿瘤抑制蛋白，在正常细胞中，p53与MDM2蛋白通过负反馈的调节方式维持二者的精细平衡：p53诱导MDM2的表达，MDM2与p53结合形成p53-MDM2复合物，使p53泛素化，被蛋白酶降解。p53在细胞内低浓度又可减少MDM2基因转录，将p53-MDM2负反馈环路关闭，使p53回到维持正常功能状态的水平。MDM2也对p53的转录活性有直接抑制作用，高表达的MDM2基因产物可使p53失活。肿瘤发生后，MDM2蛋白过度表达，使p53蛋白在肿瘤细胞中浓度降低，抑制肿瘤作用明显降低。
针对p53和MDM2之间的调控机制，发现通过干扰两者的相互作用，肿瘤细胞的活性会明显减弱。因此，抑制p53-MDM2蛋白相互作用可作为肿瘤治疗的新手段。其中p53-MDM2蛋白结合小分子抑制剂RG7112，RG7388和AMG232等目前已进入临床研究阶段。近年来，成功设计合成了基于MDM2非肽类小分子抑制剂并进入临床研究，然而这些抑制剂仍然存在缺陷。研究证明患者在频繁服用该类抑制剂后易出现血小板减小症，因此临床上迫切需要活性更好的抑制剂，以避开因频繁给药所带来的副作用。
基于以上研究基础，设计合成一类MDM2抑制剂以期能够克服已知药物治疗的缺陷，并对该类MDM2抑制剂的应用进行深入研究。
中国专利文献201210005561.1公开了一种吡咯酮类化合物及其作为药物的用途，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，该化合物可作为p53-MDM2蛋白相互作用小分子抑制剂，可制备抗肿瘤药物。中国专利文献CN201410179019.7公开了一种MdmX/Mdm2的小分子抑制剂，同时还涉及一种MdmX/Mdm2的小分子抑制剂的制备方法，该小分子抑制剂化合物能抑制MdmX蛋白质和p53蛋白的相互作用，也能抑制Mdm2蛋白质和p53蛋白的相互作用，该小分子抑制剂化合物对癌细胞具有抗增殖活性，该小分子抑制剂化合物不会对病人产生毒副作用。该小分子抑制剂化合物能与其它疗法联合使用。但是关于本发明的一种MDM2蛋白降解靶向嵌合体，目前还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是，针对现有技术中的不足，克服现有药物治疗的缺陷，提供一种MDM2蛋白降解靶向嵌合体。
本发明的第二个目的是，提供一种上述MDM2蛋白降解靶向嵌合体的制备方法。
本发明的第三个目的是，提供一种上述MDM2蛋白降解靶向嵌合体的用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种MDM2蛋白降解靶向嵌合体，所述的MDM2蛋白降解靶向嵌合体为通式(I)的化合物、其对映异构体(II)(III)(IV)或它们药学上可接受的盐；
其中，X为1至14个碳原子的饱和或不饱和的直链烃基、氧杂链、苯基、杂环基团或以下链接基团之一，其中n是0-3，
其中，所述杂环基团为哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R为哌嗪基、哌啶基、杂环基团或以下链接基团之一，其中n是0-3，
其中，所述杂环基团为哌嗪酮基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
作为本发明的优选技术方案，所述抑制剂为：
1)N,N'-(((氧双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺)；
2)N,N'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺)；
3)N,N'-(氧双(乙烷-2,1-二基))双(2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺)；
4)(壬烷-1,9-二基双(哌嗪-4,1-二基))二((2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲酮)；
5)1,7-双(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)庚烷-1,7-二酮；
6)1,9-双(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)壬烷-1,9-二酮；
7)1,11-双(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)十一烷-1,11-二酮；
8)1,16-双(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)十六烷-1,16-二酮；
9)2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二(1-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮)；
10)2,2'-((氧代双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))二(1-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮)。
作为本发明的优选技术方案，所述药学上可接受的盐包括通式(I)(II)(III)(IV)的化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述MDM2蛋白降解靶向嵌合体1～10的制备方法，步骤如下：
通法：
a.化合物I与II溶于CH2Cl2中，加入TEA在室温条件下反应1-2h得到化合物III，
b.化合物III溶于甲醇与水的混合溶剂中，加入LiOH反应1-2h得到化合物IV，
c.化合物IV与X溶于DMF中，加入HATU与DIPEA反应1-2.5h缩合得到化合物V，
其中HATU为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DIPEA为N，N-二异丙基乙胺，MeOH为甲醇，CH2Cl2为二氯甲烷，DMF为二甲基甲酰胺，TEA为三乙胺；
化合物I参照文献(Proskurnina M V,et al.,Russian Journal ofOrganicChemistry.2002,38,1149-1153；Shu L,et al.,Organic Process Research&Development.2012,16,1866-1869)的方法合成；
具体步骤为：
1)化合物1～3的合成：
步骤a：2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪甲酯-1-基)乙酸甲酯的合成：
将化合物(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯，2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯溶于CH2Cl2中，再在溶液中滴加TEA，室温搅拌1.5小时后，经由硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100：1，得白色固体；
步骤b：2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸的合成：
将步骤a得到的化合物溶于干燥的CH2Cl2中，在溶液中加入LiOH，室温搅拌0.5小时后，经由硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100：3，得白色固体；
步骤c：化合物1～3的合成：
将步骤b得到的化合物、HATU、DIPEA溶于干燥的DMF后将1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷缓慢滴加到上述溶液中，在室温下反应1h后，将溶剂减压蒸除，经由硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100：3，得到目标产物；
2)化合物4～10的合成：
步骤a：(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮的合成：
将化合物(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯、哌嗪溶于CH2Cl2中再在溶液中，滴加TEA，室温搅拌1.5小时后，经由硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100：0.5，得白色固体；
步骤b：化合物4～10的合成；
将步骤a得到的化合物、庚二酸、HATU、DIPEA溶于干燥的DMF中，在室温下反应1h后，将溶剂减压蒸除，经由硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100：2，得到目标产物。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述化合物在制备MDM2蛋白抑制剂中的应用。
如上任一所述化合物在制备治疗抗与Mdm2表达有关的肿瘤的药物中的应用。
优选地，所述与Mdm2表达有关的肿瘤包括肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、骨肉瘤、中枢或外周神经系统的肿瘤。
本发明优点在于：
1、本发明的化合物表现出良好的MDM2酶抑制活性，通过抑制MDM2蛋白，实现对肿瘤的抑制，具有一定广谱的抗肿瘤活性，能够明显的延缓肿瘤生长，可以应用于MDM2介导的肿瘤疾病。
2、该类化合物作为首次报道的基于MDM2的抗肿瘤药物，具有进一步的开发和研究价值。
附图说明
图1是化合物10对p53和MDM2蛋白表达Westernblotting分析。
图2是同型PROTAC分子的p53-MDM2结合抑制活性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
以下实施例所涉化合物的1HNMR，13CNMR和MS数据详见表1。表1中序号1-10为化合物编号，不仅一一对应于表1中的序号，同时也对应下面的实施例1-10制备的具体化合物。
表1优选化合物1HNMR，13CNMR和MS数据
实施例1化合物1的合成
步骤a.2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪甲酯-1-基)乙酸甲酯的合成：
将化合物(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯(30mg，0.054mmol)、2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯(10mg，0.06mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，再在溶液中滴加TEA(2mL)，室温搅拌1.5小时，经由硅胶柱层析纯化(洗脱剂，二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得白色固体23mg，收率85％。
步骤b.2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸的合成：
将化合物2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪甲酯-1-基)乙酸甲酯(30mg，0.046mmol)溶于干燥的CH2Cl2(8mL)中，在溶液中加入LiOH(36.5mg，0.05mmol)，室温搅拌0.5小时后经由硅胶柱层析纯化(洗脱剂，二氯甲烷/甲醇＝100/3)得白色固体22mg，收率80％。
步骤c.N,N'-(((氧双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺)的合成：
将化合物2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸(25mg，0.017mmol)、HATU(14.45mg，0.038mmol)、DIPEA(6.1mg，0.05mmol)溶于干燥的DMF后，将1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷(3.3mg，0.017mmol)缓慢滴加到上述溶液，中在室温下反应1h后，检测反应完全，将溶剂减压蒸除，经由硅胶柱层析纯化(洗脱剂，二氯甲烷/甲醇＝100/3)，得到淡黄色固体18mg，收率64.3％。
实施例2～3化合物2～3的合成
操作与投料与实施例1相同。
实施例4化合物4的合成
步骤a.(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮的合成：
将化合物(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯(60mg，0.108mmol)、哌嗪(10.3mg，0.12mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，滴加TEA(2mL)，室温搅拌1.5小时后，经由硅胶柱层析纯化(洗脱剂，二氯甲烷/甲醇＝100/0.5)，得白色固体40mg，收率62％。
步骤b.(壬烷-1,9-二基双(哌嗪-4,1-二基))二((2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲酮)的合成：
将化合物(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(50mg，0.086mmol)、庚二酸(6.9mg，0.043mmol)、HATU(14.45mg，0.038mmol)、DIPEA(6.1mg，0.05mmol)溶于干燥的DMF中，在室温下反应1h后，检测反应完全，将溶剂减压蒸除，经由硅胶柱层析纯化(洗脱剂，二氯甲烷/甲醇＝100/2)，得到淡黄色固体48mg，收率88％。
实施例5～10化合物5～10的合成
操作与投料与实施例4相同。
实施例11本发明化合物对MDM2抑制活性测试(Ki)
将5μL待测化合物(各稀释浓度)、MDM2(20nM)及PMDM6-F(20nM)(缓冲液：100mM磷酸三钾，PH＝7.5；100μg/mLBGG；0.02％叠氮钠)加入96孔黑色平底酶标板至终体积115μL，室温孵育1小时后，用Biotek-Synergy酶标仪(激发光为485nM，发射光为528nM)读数荧光偏振值。
依据上述方法得到的荧光偏振值，用Origin 9.0软件绘制曲线，计算得蛋白结合抑制常数(Ki)。
实验结果：本发明化合物的Ki值如表2所示，测试化合物表现出中等到优秀的抑制活性，其中化合物1、10表现出较优的抑酶活性(图1、图2)。
表2目标化合物p53-MDM2相互作用竞争性抑制活性
实施例12本发明化合物的体外抗肿瘤活性测试(IC50)
对本发明的化合物进行了三种肿瘤细胞增殖抑制能力测试，测试方法采用常规的CCK8法。将对于对数生长期的肿瘤细胞(A549，HCT116和MCF-7)用胰酶消化，然后用培养基(DMEM+10％FBS或者PRMI1640+10％FBS)将细胞稀释悬浮成单细胞悬液，调整细胞密度为5×104个/mL，每孔加入100μL接种于96孔板中，置37℃、5％CO2培养箱内培养24小时，再分别加入不同浓度的化合物，每个浓度平行三个复孔，并设置实验组和对照组，继续孵育72小时后，向每孔加入10μL CCK8溶液，然后37℃下避光孵育1-4小时后，用Biotek-Synergy酶标仪测450nm OD值。计算半数抑制浓度IC50。
实验结果：本发明化合物对肿瘤细胞半数抑制浓度IC50值如表3所示，测试结果显示这一系列化合物表现出中等到优秀的抗肿瘤活性，对A549和HCT116、MCF-7细胞株活性没有明显差别，其中化合物1对A549的抑制活性表现出最佳的IC50值。
表3目标化合物细胞对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位μmol/L)
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种MDM2蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，所述的MDM2蛋白降解靶向嵌合体为通式(I)的化合物、其对映异构体(II)(III)(IV)或它们药学上可接受的盐；
其中，X为1至14个碳原子的饱和或不饱和的直链烃基、氧杂链、苯基、杂环基团或以下链接基团之一，其中n是0-3，
其中，所述杂环基团为哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R为哌嗪基、哌啶基、杂环基团或以下链接基团之一，其中n是0-3，
其中，所述杂环基团为哌嗪酮基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
2.根据权利要求1所述的MDM2蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，所述抑制剂为：
1)N,N'-(((氧双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺)；
2)N,N'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺)；
3)N,N'-(氧双(乙烷-2,1-二基))双(2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺)；
4)(壬烷-1,9-二基双(哌嗪-4,1-二基))二((2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲酮)；
5)1,7-双(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)庚烷-1,7-二酮；
6)1,9-双(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)壬烷-1,9-二酮；
7)1,11-双(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)十一烷-1,11-二酮；
8)1,16-双(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)十六烷-1,16-二酮；
9)2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二(1-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮)；
10)2,2'-((氧代双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))二(1-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮)。
3.根据权利要求1所述的MDM2蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括通式(I)(II)(III)(IV)的化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
4.权利要求3中MDM2蛋白降解靶向嵌合体1～10的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：
通法：
a.化合物I与II溶于CH2Cl2中，加入TEA在室温条件下反应1-2h得到化合物III，
b.化合物III溶于甲醇与水的混合溶剂中，加入LiOH反应1-2h得到化合物IV，
c.化合物IV与X溶于DMF中，加入HATU与DIPEA反应1-2.5h缩合得到化合物V，
其中HATU为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DIPEA为N，N-二异丙基乙胺，MeOH为甲醇，CH2Cl2为二氯甲烷，DMF为二甲基甲酰胺，TEA为三乙胺；
具体步骤为：
1)化合物1～3的合成：
步骤a：2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪甲酯-1-基)乙酸甲酯的合成：
将化合物(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯，2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯溶于CH2Cl2中，再在溶液中滴加TEA，室温搅拌1.5小时后，经由硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100：1，得白色固体；
步骤b：2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸的合成：
将步骤a得到的化合物溶于干燥的CH2Cl2中，在溶液中加入LiOH，室温搅拌0.5小时后，经由硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100：3，得白色固体；
步骤c：化合物1～3的合成：
将步骤b得到的化合物、HATU、DIPEA溶于干燥的DMF后将1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷缓慢滴加到上述溶液中，在室温下反应1h后，将溶剂减压蒸除，经由硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100：3，得到目标产物；
2)化合物4～10的合成：
步骤a：(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮的合成：
将化合物(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯、哌嗪溶于CH2Cl2中再在溶液中，滴加TEA，室温搅拌1.5小时后，经由硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100：0.5，得白色固体；
步骤b：化合物4～10的合成；
将步骤a得到的化合物、庚二酸、HATU、DIPEA溶于干燥的DMF中，在室温下反应1h后，将溶剂减压蒸除，经由硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100：2，得到目标产物。
5.权利要求1～3任一所述化合物在制备MDM2蛋白抑制剂中的应用。
6.权利要求1～3任一所述化合物在制备治疗抗与MDM2表达有关的肿瘤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述与MDM2表达有关的肿瘤包括肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、骨肉瘤、中枢或外周神经系统的肿瘤。
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