CN110563706B - 一种mdm2蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地说,是一种MDM2蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用。
背景技术
p53蛋白是防止癌症发生中一种关键的肿瘤抑制蛋白,在正常细胞中,p53与MDM2蛋白通过负反馈的调节方式维持二者的精细平衡:p53诱导MDM2的表达,MDM2与p53结合形成p53-MDM2复合物,使p53泛素化,被蛋白酶降解。p53在细胞内低浓度又可减少MDM2基因转录,将p53-MDM2负反馈环路关闭,使p53回到维持正常功能状态的水平。MDM2也对p53的转录活性有直接抑制作用,高表达的MDM2基因产物可使p53失活。肿瘤发生后,MDM2蛋白过度表达,使p53蛋白在肿瘤细胞中浓度降低,抑制肿瘤作用明显降低。
针对p53和MDM2之间的调控机制,发现通过干扰两者的相互作用,肿瘤细胞的活性会明显减弱。因此,抑制p53-MDM2蛋白相互作用可作为肿瘤治疗的新手段。其中p53-MDM2蛋白结合小分子抑制剂RG7112,RG7388和AMG232等目前已进入临床研究阶段。近年来,成功设计合成了基于MDM2非肽类小分子抑制剂并进入临床研究,然而这些抑制剂仍然存在缺陷。研究证明患者在频繁服用该类抑制剂后易出现血小板减小症,因此临床上迫切需要活性更好的抑制剂,以避开因频繁给药所带来的副作用。
基于以上研究基础,设计合成一类MDM2抑制剂以期能够克服已知药物治疗的缺陷,并对该类MDM2抑制剂的应用进行深入研究。
中国专利文献201210005561.1公开了一种吡咯酮类化合物及其作为药物的用途,包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐,该化合物可作为p53-MDM2蛋白相互作用小分子抑制剂,可制备抗肿瘤药物。中国专利文献CN201410179019.7公开了一种MdmX/Mdm2的小分子抑制剂,同时还涉及一种MdmX/Mdm2的小分子抑制剂的制备方法,该小分子抑制剂化合物能抑制MdmX蛋白质和p53蛋白的相互作用,也能抑制Mdm2蛋白质和p53蛋白的相互作用,该小分子抑制剂化合物对癌细胞具有抗增殖活性,该小分子抑制剂化合物不会对病人产生毒副作用。该小分子抑制剂化合物能与其它疗法联合使用。但是关于本发明的一种MDM2蛋白降解靶向嵌合体,目前还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是,针对现有技术中的不足,克服现有药物治疗的缺陷,提供一种MDM2蛋白降解靶向嵌合体。
本发明的第二个目的是,提供一种上述MDM2蛋白降解靶向嵌合体的制备方法。
本发明的第三个目的是,提供一种上述MDM2蛋白降解靶向嵌合体的用途。
为实现上述第一个目的,本发明采取的技术方案是:
一种MDM2蛋白降解靶向嵌合体,所述的MDM2蛋白降解靶向嵌合体为通式(I)的化合物、其对映异构体(II)(III)(IV)或它们药学上可接受的盐;
其中,X为1至14个碳原子的饱和或不饱和的直链烃基、氧杂链、苯基、杂环基团或以下链接基团之一,其中n是0-3,
其中,所述杂环基团为哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基;
R为哌嗪基、哌啶基、杂环基团或以下链接基团之一,其中n是0-3,
其中,所述杂环基团为哌嗪酮基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
作为本发明的优选技术方案,所述抑制剂为:
1)N,N'-(((氧双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺);
2)N,N'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺);
3)N,N'-(氧双(乙烷-2,1-二基))双(2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺);
4)(壬烷-1,9-二基双(哌嗪-4,1-二基))二((2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲酮);
5)1,7-双(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)庚烷-1,7-二酮;
6)1,9-双(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)壬烷-1,9-二酮;
7)1,11-双(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)十一烷-1,11-二酮;
8)1,16-双(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)十六烷-1,16-二酮;
9)2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二(1-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮);
10)2,2'-((氧代双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))二(1-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮)。
作为本发明的优选技术方案,所述药学上可接受的盐包括通式(I)(II)(III)(IV)的化合物与下列酸形成的酸加成盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
为实现上述第二个目的,本发明采取的技术方案是:
如上所述MDM2蛋白降解靶向嵌合体1~10的制备方法,步骤如下:
通法:
a.化合物I与II溶于CH2Cl2中,加入TEA在室温条件下反应1-2h得到化合物III,
b.化合物III溶于甲醇与水的混合溶剂中,加入LiOH反应1-2h得到化合物IV,
c.化合物IV与X溶于DMF中,加入HATU与DIPEA反应1-2.5h缩合得到化合物V,
其中HATU为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,DIPEA为N,N-二异丙基乙胺,MeOH为甲醇,CH2Cl2为二氯甲烷,DMF为二甲基甲酰胺,TEA为三乙胺;
化合物I参照文献(Proskurnina M V,et al.,Russian Journal ofOrganicChemistry.2002,38,1149-1153;Shu L,et al.,Organic Process Research&Development.2012,16,1866-1869)的方法合成;
具体步骤为:
1)化合物1~3的合成:
步骤a:2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪甲酯-1-基)乙酸甲酯的合成:
将化合物(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯,2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯溶于CH2Cl2中,再在溶液中滴加TEA,室温搅拌1.5小时后,经由硅胶柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100:1,得白色固体;
步骤b:2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸的合成:
将步骤a得到的化合物溶于干燥的CH2Cl2中,在溶液中加入LiOH,室温搅拌0.5小时后,经由硅胶柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100:3,得白色固体;
步骤c:化合物1~3的合成:
将步骤b得到的化合物、HATU、DIPEA溶于干燥的DMF后将1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷缓慢滴加到上述溶液中,在室温下反应1h后,将溶剂减压蒸除,经由硅胶柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100:3,得到目标产物;
2)化合物4~10的合成:
步骤a:(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮的合成:
将化合物(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯、哌嗪溶于CH2Cl2中再在溶液中,滴加TEA,室温搅拌1.5小时后,经由硅胶柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100:0.5,得白色固体;
步骤b:化合物4~10的合成;
将步骤a得到的化合物、庚二酸、HATU、DIPEA溶于干燥的DMF中,在室温下反应1h后,将溶剂减压蒸除,经由硅胶柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100:2,得到目标产物。
为实现上述第三个目的,本发明采取的技术方案是:
如上任一所述化合物在制备MDM2蛋白抑制剂中的应用。
如上任一所述化合物在制备治疗抗与Mdm2表达有关的肿瘤的药物中的应用。
优选地,所述与Mdm2表达有关的肿瘤包括肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、骨肉瘤、中枢或外周神经系统的肿瘤。
本发明优点在于:
1、本发明的化合物表现出良好的MDM2酶抑制活性,通过抑制MDM2蛋白,实现对肿瘤的抑制,具有一定广谱的抗肿瘤活性,能够明显的延缓肿瘤生长,可以应用于MDM2介导的肿瘤疾病。
2、该类化合物作为首次报道的基于MDM2的抗肿瘤药物,具有进一步的开发和研究价值。
附图说明
图1是化合物10对p53和MDM2蛋白表达Westernblotting分析。
图2是同型PROTAC分子的p53-MDM2结合抑制活性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围;此外应理解,在阅读了本发明记载的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
以下实施例所涉化合物的1HNMR,13CNMR和MS数据详见表1。表1中序号1-10为化合物编号,不仅一一对应于表1中的序号,同时也对应下面的实施例1-10制备的具体化合物。
表1优选化合物1HNMR,13CNMR和MS数据
实施例1化合物1的合成
步骤a.2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪甲酯-1-基)乙酸甲酯的合成:
将化合物(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯(30mg,0.054mmol)、2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯(10mg,0.06mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中,再在溶液中滴加TEA(2mL),室温搅拌1.5小时,经由硅胶柱层析纯化(洗脱剂,二氯甲烷/甲醇=100/1),得白色固体23mg,收率85%。
步骤b.2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸的合成:
将化合物2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪甲酯-1-基)乙酸甲酯(30mg,0.046mmol)溶于干燥的CH2Cl2(8mL)中,在溶液中加入LiOH(36.5mg,0.05mmol),室温搅拌0.5小时后经由硅胶柱层析纯化(洗脱剂,二氯甲烷/甲醇=100/3)得白色固体22mg,收率80%。
步骤c.N,N'-(((氧双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺)的合成:
将化合物2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸(25mg,0.017mmol)、HATU(14.45mg,0.038mmol)、DIPEA(6.1mg,0.05mmol)溶于干燥的DMF后,将1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷(3.3mg,0.017mmol)缓慢滴加到上述溶液,中在室温下反应1h后,检测反应完全,将溶剂减压蒸除,经由硅胶柱层析纯化(洗脱剂,二氯甲烷/甲醇=100/3),得到淡黄色固体18mg,收率64.3%。
实施例2~3化合物2~3的合成
操作与投料与实施例1相同。
实施例4化合物4的合成
步骤a.(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮的合成:
将化合物(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯(60mg,0.108mmol)、哌嗪(10.3mg,0.12mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中,滴加TEA(2mL),室温搅拌1.5小时后,经由硅胶柱层析纯化(洗脱剂,二氯甲烷/甲醇=100/0.5),得白色固体40mg,收率62%。
步骤b.(壬烷-1,9-二基双(哌嗪-4,1-二基))二((2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲酮)的合成:
将化合物(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(50mg,0.086mmol)、庚二酸(6.9mg,0.043mmol)、HATU(14.45mg,0.038mmol)、DIPEA(6.1mg,0.05mmol)溶于干燥的DMF中,在室温下反应1h后,检测反应完全,将溶剂减压蒸除,经由硅胶柱层析纯化(洗脱剂,二氯甲烷/甲醇=100/2),得到淡黄色固体48mg,收率88%。
实施例5~10化合物5~10的合成
操作与投料与实施例4相同。
实施例11本发明化合物对MDM2抑制活性测试(Ki)
将5μL待测化合物(各稀释浓度)、MDM2(20nM)及PMDM6-F(20nM)(缓冲液:100mM磷酸三钾,PH=7.5;100μg/mLBGG;0.02%叠氮钠)加入96孔黑色平底酶标板至终体积115μL,室温孵育1小时后,用Biotek-Synergy酶标仪(激发光为485nM,发射光为528nM)读数荧光偏振值。
依据上述方法得到的荧光偏振值,用Origin 9.0软件绘制曲线,计算得蛋白结合抑制常数(Ki)。
实验结果:本发明化合物的Ki值如表2所示,测试化合物表现出中等到优秀的抑制活性,其中化合物1、10表现出较优的抑酶活性(图1、图2)。
表2目标化合物p53-MDM2相互作用竞争性抑制活性
实施例12本发明化合物的体外抗肿瘤活性测试(IC50)
对本发明的化合物进行了三种肿瘤细胞增殖抑制能力测试,测试方法采用常规的CCK8法。将对于对数生长期的肿瘤细胞(A549,HCT116和MCF-7)用胰酶消化,然后用培养基(DMEM+10%FBS或者PRMI1640+10%FBS)将细胞稀释悬浮成单细胞悬液,调整细胞密度为5×104个/mL,每孔加入100μL接种于96孔板中,置37℃、5%CO2培养箱内培养24小时,再分别加入不同浓度的化合物,每个浓度平行三个复孔,并设置实验组和对照组,继续孵育72小时后,向每孔加入10μL CCK8溶液,然后37℃下避光孵育1-4小时后,用Biotek-Synergy酶标仪测450nm OD值。计算半数抑制浓度IC50。
实验结果:本发明化合物对肿瘤细胞半数抑制浓度IC50值如表3所示,测试结果显示这一系列化合物表现出中等到优秀的抗肿瘤活性,对A549和HCT116、MCF-7细胞株活性没有明显差别,其中化合物1对A549的抑制活性表现出最佳的IC50值。
表3目标化合物细胞对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位μmol/L)
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的MDM2蛋白降解靶向嵌合体,其特征在于,所述药学上可接受的盐选自所述化合物与下列酸形成的酸加成盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
3.权利要求1所述的MDM2蛋白降解靶向嵌合体的制备方法,其特征在于,所述制备方法如下:
通法:
a. 化合物I与II溶于CH2Cl2中,加入TEA在室温条件下反应1-2h得到化合物III,
b. 化合物III溶于甲醇与水的混合溶剂中,加入LiOH反应1-2h得到化合物IV,
c. 化合物IV与X溶于DMF中,加入HATU与DIPEA反应1-2.5h缩合得到化合物V,
其中HATU为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,DIPEA为N,N-二异丙基乙胺,MeOH为甲醇,CH2Cl2为二氯甲烷,DMF为二甲基甲酰胺,TEA为三乙胺;
具体步骤为:
1)化合物1的合成:
步骤a:2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪甲酯-1-基)乙酸甲酯的合成:
将化合物(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯,2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯溶于CH2Cl2中,再在溶液中滴加TEA,室温搅拌1.5小时后,经由硅胶柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100:1,得白色固体;
步骤b:2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸的合成:
将步骤a得到的化合物溶于干燥的CH2Cl2中,在溶液中加入LiOH,室温搅拌0.5小时后,经由硅胶柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100:3,得白色固体;
步骤c:化合物1的合成:
将步骤b得到的化合物、HATU、DIPEA溶于干燥的DMF后将1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷缓慢滴加到上述溶液中,在室温下反应1h后,将溶剂减压蒸除,经由硅胶柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100:3,得到目标产物;
2)化合物4的合成:
步骤a:(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮的合成:
将化合物(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯、哌嗪溶于CH2Cl2中再在溶液中,滴加TEA,室温搅拌1.5小时后,经由硅胶柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100:0.5,得白色固体;
步骤b:化合物4的合成:
将步骤a得到的化合物、庚二酸、HATU、DIPEA溶于干燥的DMF中,在室温下反应1h后,将溶剂减压蒸除,经由硅胶柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷和甲醇100:2,得到目标产物。
4.权利要求1或2所述化合物在制备MDM2蛋白抑制剂中的应用。
5.权利要求1或2所述化合物在制备治疗与MDM2表达有关的肿瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述与MDM2表达有关的肿瘤选自肺癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、骨肉瘤、中枢或外周神经系统的肿瘤。
7.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述与MDM2表达有关的肿瘤为非小细胞肺癌。
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