CN103724271B - 取代咪唑-1-乙烯类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种取代咪唑-1-乙烯类化合物及其制备和用途。本发明的取代咪唑-1-乙烯类化合物为式I所示化合物，或其与可药用酸或碱所成的盐。以本发明所提供的化合物对8种临床真菌进行的抗真菌活性测试中都表现出较强的杀真菌效果。这表明本发明化合物可以作为新型广谱抗真菌活性化合物，开发成抗真菌药物、消毒剂或饲料添加剂。

Description

取代咪唑-1-乙烯类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及取代咪唑-1-乙烯类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
按照病原真菌的致病力可将其分为常规致病性真菌和条件致病性真菌。常规致病性真菌本身就具有致病性，而条件致病性真菌通常致病性较低，一般不具有感染正常人的能力，只有当正常人大量接触后或某种外界因素导致人体免疫功能下降后，才能感染人体。近十年来，抗真菌药物的研发重点从常规致病性真菌逐步转向条件致病性真菌，真菌感染尤其是深部真菌感染（如侵入性白色念珠菌病）病例大幅上升，已成为一种威胁人类健康的严重疾病。造成这一现状的主要原因在于各种条件致病菌引起的感染几率上升，已引起医药学界的高度重视。条件致病菌感染几率上升的原因有：(1)广谱抗菌素的滥用；(2)免疫缺陷临床患者的急速增加(如艾滋病患者逐年增加)；(3)导管插管技术的普遍应用造成真菌感染深部器官的几率增加；(4)骨髓、器官移植和肿瘤放化疗。
具临床统计数据表明，当前比较常见的条件致病性真菌主要有：白色念珠菌(又称白假丝酵母菌，Candidaalbicans)、克柔念珠菌(克柔假丝酵母，Candidakruseii)、热带念珠菌(热带假丝酵母，Candidatropical)、光滑念珠菌(光滑假丝酵母，Candidaglabrata)、近平滑念珠菌(近平滑假丝酵母，Candidaparapsilosis)。其中白色念珠菌致病性最强，也最常见，约占深部真菌感染的70-90%。另一方面，一些新型致病真菌（如毛霉菌属、镰孢菌属、结合菌属和足放线病菌属等）不断出现。同时，现有抗真菌药物对临床真菌的有效性也在逐步减弱(产生耐药性)。因此，寻找结构新颖的广谱、高效、低毒的抗真菌药物，尤其是对深部真菌感染有效的药物成为研究热点。为了实现这个目标可以从两方面着手：(1)发现有别于现有抗真菌药物结构的新型抗真菌活性化合物；(2)开发出具有全新作用机制或作用于新靶点的抗真菌活性化合物。
当前临床上治疗深部真菌感染的药物大致分为四类：(1)三唑类，如氟康唑和伊曲康唑；(2)多烯类，如两性霉素B；(3)脂肽类，如米卡芬净和卡泊芬净；(4)抗代谢类，如5-氟胞嘧啶(常与其它抗真菌药物联用)。尽管这四类抗真菌药物较好地满足了临床抗真菌治疗的需求，但依然存在一定的应用局限性。比如：三唑类药物通常会对人体重要的细胞色素P450酶系(主要的药物代谢酶)有一定的抑制作用，这将引起明显干扰别的药物正常代谢，而且三唑类药物对临床上出现的耐药菌株无效；多烯类药物具有较强的肾毒性，尤其当与氨基糖苷类和环孢霉素这些具有潜在肾毒性的药物联用时，会加大其肾毒性；脂肽类药物结构复杂，通常采用半合成方法制备(联合发酵方法)，导致其价格昂贵，而且一般不能口服；抗代谢类药物抗菌谱相对较窄，并且也存在耐药性问题。所以，现有的临床抗真菌治疗药物对于深部真菌感染是远远不够的。
综上所述，研究开发结构新颖、广谱、高效的抗真菌药物具有重要的现实意义和科学价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种取代咪唑-1-乙烯类化合物及其制备方法和用途，以克服现有技术中所存在的不足。本发明所涉及的取代咪唑-1-乙烯类化合物具有全新的取代咪唑-1-乙烯类结构，并选取8种临床常见条件致病性真菌菌株(包括白假丝酵母(敏感)、白假丝酵母(中介)、白假丝酵母(耐药)、克柔假丝酵母(敏感)、热带假丝酵母(敏感)、光滑假丝酵母(敏感)和近平滑假丝酵母(敏感))，进行抗真菌活性测试。基于药敏活性结果，发现大部分化合物对其中数种真菌有较强的抑菌作用，有部分化合物对8种真菌都有较好的抑制活性，为今后进一步设计开发新型广谱抗真菌药物提供了结构依据。
本发明的一个目的是，提供一种取代咪唑-1-乙烯类化合物，其为式I所示化合物，或其药学上可接受的盐：
式I中，R1为或R2为或R3和R4分别独立的为氢、或卤素、或C1-C6直链或支链烷基；R5为卤素、或C1～C3的直链或支链烷氧基、或硝基，n为0-4的之间整数；Ar为5～6元(杂)芳环基或取代六元芳环基；其中的(杂)芳环基为杂芳环基或芳环基；
其中，所述取代六元芳环基的取代基选自：卤素中一种或二种以上、C1～C3的直链或支链烷基、C1～C3的直链或支链烷氧基、硝基、氰基、或六元芳环基，取代基的数目为1-4的之间整数。
上述的其药学上可接受的盐可以为其与药用酸或碱所成的药学上可接受的盐。
优选的，所述取代基选自：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氰基、硝基、或苯基，取代基的数目为1-2之间的整数。
更优选的，所述取代咪唑-1-乙烯类化合物为：(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(2,4-二氯苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(2-硝基苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-硝基苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(4,5-二氯-1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1,5-双(4-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(联苯-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(4-氰基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(4-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(呋喃-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(5-氟-吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(2-硝基-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-醇；或(Z)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2-烯-1-酮。
本发明还提供了上述的取代咪唑-1-乙烯类化合物的制备方法，包括取代咪唑-1-乙烯类化合物IA、IB和IC的制备，其中IA和IB的制备包括如下步骤：
1）将中间体III溶解于甲苯中，依次加入哌啶、(R5)n-苯丙烯醛或者(R5)n-苯丙醛、冰乙酸，在氮气保护下，在60～80℃条件下反应2～10h；分离得IA或IB的粗品；
2）将IA和IB的粗品分别在60～80℃条件下重结晶，得到IA化合物(2Z,4E)-1-Ar-2-(1H-4-R4-5-R3-咪唑-1-基)-5-((R5)n-苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮或者IB化合物(2Z,4E)-1-Ar-2-(1H-4-R4-5-R3-咪唑-1-基)-5-((R5)n-苯基)-戊-2-烯-1-酮。
上述的IA化合物和IB化合物的合成路线如下：
式中R3、R4、R5、Ar和n的含义与前文所述相同。
上述的中间体III由中间体II制备而成，中间体III的制备包括如下步骤：将中间体II溶解于无水四氢呋喃中，分别加入4-R4-5-R3-1H-咪唑和三乙胺，在氮气保护下，在20～30℃下反应10～20h；分离得中间体III：1-Ar-2-(1H-4-R4-5-R3-咪唑-1-基)乙酮。其合成路线如下：
上述的中间体II的制备包括如下步骤：将1-Ar-乙酮溶解于醋酸中，室温下加入Br2，光照下反应；反应结束后，分离得中间体II：2-溴-1-Ar-乙酮。其合成路线如下：
其中IC的制备包括如下步骤：将IA化合物中的IA-11：(2Z,4E)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮溶解于无水甲醇中，加入硼氢化钠，在20～30℃反应；反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析分离，得到IC化合物：(2Z,4E)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-醇。
IC的合成路线如下：
本发明另一个目的在于，提供上述取代咪唑-1-乙烯类化合物（式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐）的用途，即式I所示化合物或其在药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用，或作为消毒剂或饲料添加剂的应用。
进一步的，上述的取代咪唑-1-乙烯类化合物在制备治疗由白假丝酵母、克柔假丝酵母、热带假丝酵母、光滑假丝酵母和近平滑假丝酵母中的一种或多种感染疾病的药物中的应用。
上述的白假丝酵母包括白假丝酵母敏感菌、白假丝酵母中介菌和白假丝酵母耐药菌中的一种或多种。
上述的的取代咪唑-1-乙烯类化合物作为消毒剂或饲料添加剂的应用中，取代咪唑-1-乙烯类化合物可以抑制真菌。
本发明具有结构通式I的大部分化合物对其中数种真菌有较强的抑菌作用，有部分化合物对8种真菌都有较好的抑制活性，为新型广谱抗真菌化合物；本发明的取代咪唑-1-乙烯类化合物分子结构较为简单，制备工艺简洁，生产成本低，在多种耐药菌药敏实验中显示出广谱的抗菌活性效果，因此除了有望开发为人用或畜牧用的抗菌药物，还可以开发为消毒剂和饲料添加剂等。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，Ar为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基选自：卤素中一种或二种以上、C1～C3的直链或支链烷基、C1～C3的直链或支链烷氧基、硝基、氰基、或六元芳环基，取代基的数目为1-4之间的整数。
在本发明另一个优选的技术方案中，Ar取代基选自：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氰基、硝基、或苯基，取代基的数目为1-2之间的整数。
本发明还提供通式I结构的取代咪唑-1-乙烯类化合物IA～IC及其中间体II～III的制备方法，具体合成策略分别如下。
IA和IB的合成：
式中R3、R4、R5、Ar和n的含义与前文所述相同。
具体包括如下步骤：
1）、将1-Ar-乙酮溶解于醋酸中，室温下加入Br2，250W钨丝灯光照下反应。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析分离，得2-溴-1-Ar-乙酮(中间体II)。
2）、将中间体II溶解于无水四氢呋喃中，分别加入4-R4-5-R3-1H-咪唑和三乙胺，氮气保护，20～30℃反应10～20h。抽滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析分离，得1-Ar-2-(1H-4-R4-5-R3-咪唑-1-基)乙酮(中间体III)。
3）、将中间体III溶解于甲苯中，依次加入哌啶、(R5)n-苯丙烯醛或者(R5)n-苯丙醛、冰乙酸。氮气保护，于60～80℃条件下反应2～10h。冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析分离得粗品。60～80℃条件下将所得粗品重结晶(溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/70)，抽滤，得到化合物(2Z,4E)-1-Ar-2-(1H-4-R4-5-R3-咪唑-1-基)-5-((R5)n-苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮(IA)或者(2Z,4E)-1-Ar-2-(1H-4-R4-5-R3-咪唑-1-基)-5-((R5)n-苯基)-戊-2-烯-1-酮(IB)。
IC的合成：
具体包括如下步骤：
将(2Z,4E)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮(IA-11，IA的一种)溶解于无水甲醇中，加入硼氢化钠，20～30℃反应。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析分离，得到化合物(2Z,4E)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-醇(IC)。
根据上述制备方法的教导，本领域普通技术人员无需创造性劳动，即可获得式I所包含的所有化合物。
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量(克)为单位。另外，其中的v/v代表体积比。
实施例1
2-溴-1-苯乙酮（II-1）的制备
将2.365克苯乙酮溶于35毫升冰乙酸中，逐滴滴入溶有1.2毫升溴的15毫升冰乙酸溶液，250W钨丝灯光照下反应。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析（乙酸乙酯/石油醚=1/60，v/v）分离，得中间体II-12.478克，为白色片状固体，收率是72%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,J=7.7Hz,2H),7.62(t,J=7.4Hz,1H),7.50(t,J=7.7Hz,2H),4.47(s,2H)。
实施例2
2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯乙酮（III-1）的制备
将594毫克II-1溶于10毫升无水四氢呋喃中，依次加入245毫克咪唑和420微升三乙胺，氮气保护，室温反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液浓缩后经柱层析（甲醇/二氯甲烷=1/30，v/v）分离，得中间体III-1335毫克，为淡黄色固体，收率是60%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,J=7.8Hz,2H),7.67(t,J=7.4Hz,1H),7.62–7.50(m,3H),7.16(s,1H),6.97(s,1H),5.43(s,2H)。
实施例3
(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(2,4-二氯苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-1）的制备
将271毫克III-1溶于3毫升甲苯中，依次加入224毫克(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛、55微升哌啶和12微升冰乙酸，氮气保护下75℃反应4h。反应结束后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚:三乙胺=1:2:0.15，v/v/v）得粗品。75℃条件下将所得粗品重结晶(溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/70，v/v)，过滤，得到标题化合物55毫克，为淡黄色固体，收率是9.9%。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.87(s,1H),7.81(d,J=7.4Hz,2H),7.68(t,J=7.5Hz,1H),7.63–7.52(m,5H),7.49(d,J=11.1Hz,1H),7.34(d,J=13.2Hz,2H),7.20(s,1H),6.84(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z368.0474(M+)。
实施例4
(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(2-硝基苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-2）的制备
除了将(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(2-硝基苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物36毫克，为黄色固体，收率为17.4%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.78(td,J=18.4,8.9Hz,5H),7.64(dt,J=11.0,5.7Hz,3H),7.55(t,J=7.6Hz,2H),7.49(d,J=11.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.10(s,1H),6.91(dd,J=15.4,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z345.1113(M+)。
实施例5
(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-硝基苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-3）的制备
除了将(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-硝基苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物43毫克，为黄色固体，收率为20.8%。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ8.23(t,J=7.4Hz,2H),7.89(s,1H),7.81(d,J=7.6Hz,2H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.67(d,J=7.1Hz,1H),7.58(q,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=11.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.22(s,1H),6.98(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z345.1106(M+)。
实施例6
(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-4）的制备
除了将(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物50毫克，为黄色固体，收率为26.2%。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=7.3Hz,2H),7.67(t,J=7.4Hz,1H),7.60–7.49(m,4H),7.47(d,J=11.1Hz,1H),7.26(dd,J=28.0,12.5Hz,3H),7.12(t,J=8.7Hz,2H),6.72(dd,J=15.4,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z318.1164(M+)。
实施例7
(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-5）的制备
除了将(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物35毫克，为黄色固体，收率为15.4%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.77(d,J=7.6Hz,2H),7.72(s,1H),7.66(t,J=7.4Hz,1H),7.62–7.46(m,6H),7.39(d,J=11.1Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),7.11(s,1H),6.90(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z378.0360(M+)。
实施例8
(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-6）的制备
除了将(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物224毫克，为黄色固体，收率为60.7%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.73(d,J=7.1Hz,2H),7.67–7.59(m,2H),7.53(t,J=7.5Hz,2H),7.38(dd,J=15.6,10.1Hz,3H),7.19(d,J=18.7Hz,2H),7.10(s,1H),6.72(d,J=8.9Hz,2H),6.56(dd,J=15.3,11.3Hz,1H),2.83(d,J=13.3Hz,3H)。MS(EI)m/z343.1685(M+)。
实施例9
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-苯乙酮（III-2）的制备
除了将1H-咪唑替换成4-甲基-1H-咪唑之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物838毫克，为黄色油状物，收率为86%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.04–7.96(m,2H),7.72–7.65(m,1H),7.56(dt,J=13.8,3.9Hz,2H),7.44(t,J=3.9Hz,1H),6.67(s,1H),5.33(d,J=9.3Hz,2H),2.28(d,J=0.7Hz,3H)。
实施例10
(2Z,4E)-1-苯基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-7）的制备
除了将III-1替换成III-2及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物159毫克，为亮黄色固体，收率为11.3%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.79–7.73(m,2H),7.65(t,J=7.4Hz,1H),7.54(ddd,J=23.1,12.1,7.3Hz,7H),7.28(dd,J=15.9,13.3Hz,2H),7.01–6.91(m,2H),2.20(s,3H)。MS(EI)m/z392.0522(M+)。
实施例11
2-(2,4-二氯-1H-咪唑-1-基)-1-苯乙酮（III-3）的制备
除了将1H-咪唑替换成2,4-二氯-1H-咪唑之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物444毫克，为淡黄色固体，收率为90%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,J=7.8Hz,2H),7.70(t,J=7.4Hz,1H),7.57(t,J=7.7Hz,2H),7.46(s,1H),5.37(s,2H)。
实施例12
(2Z,4E)-1-苯基-2-(4,5-二氯-1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-8）的制备
除了将III-1替换成III-3及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物200毫克，为亮黄色固体，收率为28%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.83(d,J=7.7Hz,3H),7.69(dd,J=12.8,5.5Hz,1H),7.65(d,J=11.1Hz,1H),7.63–7.55(m,6H),7.42(d,J=15.5Hz,1H),7.02(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z392.0522(M+)。
实施例13
1-(4-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-4）的制备
除了将II-1替换成2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物363毫克，为白色固体，收率为55%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.4Hz,3H),7.18(s,1H),6.97(s,1H),5.43(s,2H)。
实施例14
(2Z,4E)-1,5-双(4-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-9）的制备
除了将III-1替换成III-4及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物98毫克，为淡黄色固体，收率是17.1%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.77–7.68(m,5H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.44(d,J=11.1Hz,1H),7.34(d,J=15.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.11(s,1H),6.90(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z455.9465(M+)。
实施例15
1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-5）的制备
除了将II-1替换成2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物239毫克，为黄色固体，收率为31%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.54–7.49(m,2H),7.38(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.11(s,1H),6.94(s,1H),5.35(s,2H)。
实施例16
(2Z,4E)-1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-10）的制备
除了将III-1替换成III-5及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物239毫克，为亮黄色固体，收率为31%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.66(d,J=12.3Hz,3H),7.57(d,J=8.2Hz,3H),7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.35(dd,J=21.5,13.3Hz,2H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),6.87(dd,J=15.1,11.3Hz,1H)。MS(EI)m/z445.9588(M+)。
实施例17
1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-6）的制备
除了将II-1替换成2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物286毫克，为黄色固体，收率为56%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.06–7.99(m,2H),7.57(s,1H),7.26–7.18(m,2H),7.16(s,1H),6.96(s,1H),5.40(s,2H)。
实施例18
(2Z,4E)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-11）的制备
除了将III-1替换成III-6及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物130毫克，为黄色固体，收率为23.4%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.86(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),7.72(s,1H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=11.1Hz,1H),7.35–7.24(m,4H),7.11(s,1H),6.90(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z396.0272(M+)。
实施例19
1-(联苯-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-7）的制备
除了将II-1替换成2-溴-1-(联苯-4-基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物490毫克，为黄色固体，收率为75%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J=8.6Hz,2H),7.75(d,J=16.1Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),7.56(s,1H),7.19(s,1H),6.97(s,1H),6.73(d,J=16.0Hz,1H),5.00(s,2H)。
实施例20
(2Z,4E)-1-(联苯-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-12）的制备
除了将III-1替换成III-7及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物108毫克，为黄色固体，收率为15.9%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.85(q,J=8.4Hz,4H),7.79–7.73(m,3H),7.60–7.42(m,8H),7.32(d,J=16.2Hz,2H),7.12(s,1H),6.92(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z454.0683(M+)。
实施例21
1-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-8）的制备
除了将II-1替换成2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物251毫克，为黄色固体，收率为45.6%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.53(t,J=8.7Hz,3H),7.16(s,1H),6.96(s,1H),5.40(s,2H)。
实施例22
(2Z,4E)-1-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-13）的制备
除了将III-1替换成III-8及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物121毫克，为黄色固体，收率为25.8%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.80–7.76(m,2H),7.71(d,J=4.7Hz,1H),7.58(d,J=7.1Hz,4H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.43(d,J=11.1Hz,1H),7.33(d,J=15.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.11(s,1H),6.90(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z411.9976(M+)。
实施例23
1-(4-氰基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-9）的制备
除了将II-1替换成2-溴-1-(4-氰基苯基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物270毫克，为黄色固体，收率为52%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(d,J=8.1Hz,2H),7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.56(s,1H),7.17(s,1H),6.96(s,1H),5.44(s,2H)。
实施例24
(2Z,4E)-1-(4-氰基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-14）的制备
除了将III-1替换成III-9及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物290毫克，为黄色固体，收率为55.3%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.99–7.91(m,4H),7.72(s,1H),7.61–7.56(m,2H),7.48(dd,J=9.5,7.8Hz,3H),7.34(d,J=15.5Hz,1H),7.28(t,J=1.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.91(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z403.0319(M+)。
实施例25
1-(4-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-10）的制备
除了将II-1替换成2-溴-1-(4-甲基苯基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物268毫克，为黄色固体，收率为53.6%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,J=8.2Hz,2H),7.57(s,1H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.40(s,2H),2.45(s,3H)。
实施例26
(2Z,4E)-1-(4-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-15）的制备
除了将III-1替换成III-10及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物268毫克，为黄色固体，收率为53.6%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.72–7.64(m,3H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.35(dd,J=9.5,4.0Hz,3H),7.32–7.23(m,2H),7.10(s,1H),6.90(dd,J=15.5,11.2Hz,1H),2.42(d,J=14.3Hz,3H)。MS(EI)m/z392.0524(M+)。
实施例27
1-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-11）的制备
除了将II-1替换成2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物208毫克，为黄色固体，收率为38.5%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,J=9.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.16(s,1H),7.02(d,J=8.9Hz,2H),6.98(s,1H),5.39(s,2H),3.92(s,3H)。
实施例28
(2Z,4E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-16）的制备
除了将III-1替换成III-11及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物208毫克，为黄色固体，收率为38.5%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.79–7.75(m,2H),7.71(s,1H),7.60–7.55(m,2H),7.51–7.47(m,2H),7.36–7.24(m,3H),7.10(s,1H),7.08–7.03(m,2H),6.90(dd,J=15.5,11.1Hz,1H),3.91(d,J=7.6Hz,3H)。MS(EI)m/z408.0475(M+)。
实施例29
1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-12）的制备
除了将II-1替换成2-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物280毫克，为黄色固体，收率为47.2%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(dd,J=6.9,1.9Hz,1H),7.95–7.87(m,1H),7.76(s,1H),7.32(t,J=8.5Hz,1H),7.19(s,1H),6.98(s,1H),5.46(s,2H)。
实施例30
(2Z,4E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-17）的制备
除了将III-1替换成III-12及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物224毫克，为黄色固体，收率为52.1%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.91(dd,J=7.2,2.1Hz,1H),7.78(ddd,J=8.5,4.7,2.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(t,J=8.5Hz,2H),7.49(dd,J=13.0,4.7Hz,4H),7.34(d,J=15.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.11(s,1H),6.90(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z429.9883(M+)。
实施例31
2-溴-1-(3,4-二氟苯基)乙酮（II-2）的制备
除了将苯乙酮替换成1-(3,4-二氟苯基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得标题化合物2.052克，为黄色油状物，收率为68.5%。
HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(ddd,J=9.8,7.6,2.1Hz,1H),7.81–7.76(m,1H),7.33–7.27(m,1H),4.39(s,2H)。
实施例32
1-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-13）的制备
除了将II-1替换成II-2之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物536毫克，为黄色固体，收率为56%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.88–7.80(m,1H),7.80–7.74(m,1H),7.58(s,1H),7.35(dd,J=17.0,8.6Hz,1H),7.17(s,1H),6.96(s,1H),5.39(s,2H)。
实施例33
(2Z,4E)-1-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-18）的制备
除了将III-1替换成III-13及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物310毫克，为黄色固体，收率是74.9%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.78–7.70(m,2H),7.65(s,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.50(t,J=8.9Hz,4H),7.34(d,J=15.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.11(s,1H),6.90(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z414.0177(M+)。
实施例34
2-溴-1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮（II-3）的制备
除了将苯乙酮替换成1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得标题化合物911毫克，为黄色油状物，收率为60%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(dd,J=6.5,2.0Hz,1H),7.95(ddd,J=8.3,4.6,2.1Hz,1H),7.23(dd,J=15.7,7.5Hz,1H),4.41(s,2H),2.59(s,1H)。
实施例35
1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-14）的制备
除了将II-1替换成II-3之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物484毫克，为黄色固体，收率为55.5%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(dd,J=6.4,2.1Hz,1H),7.94(ddd,J=8.4,4.5,2.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.16(s,1H),6.95(s,1H),5.39(s,2H)。
实施例36
(2Z,4E)-1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-19）的制备
除了将III-1替换成III-14及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物422毫克，为黄色固体，收率为89%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ8.04(dd,J=6.7,2.1Hz,1H),7.82(ddd,J=8.5,4.8,2.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.47(dt,J=17.3,5.1Hz,4H),7.34(d,J=15.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.11(s,1H),6.90(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z473.9381(M+)。
实施例37
2-溴-1-(2,4-二氟苯基)乙酮（II-4）的制备
除了将苯乙酮替换成1-(2,4-二氟苯基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得标题化合物2.0克，为黄色油状物，收率为86%。
1HNMR(500MHz,Acetone):δ8.04–7.97(m,1H),7.22–7.14(m,2H),4.66(d,J=2.3Hz,2H)。
实施例38
1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-15）的制备
除了将II-1替换成II-4之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物1.07克，为黄色固体，收率为55.8%。
1HNMR(500MHz,Acetone):δ8.08(td,J=8.6,6.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.33–7.20(m,2H),7.10(d,J=1.0Hz,1H),6.96(s,1H),5.61(d,J=3.4Hz,2H)。
实施例39
(2Z,4E)-1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-20）的制备
除了将III-1替换成III-15及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物228毫克，为黄色固体，收率为55.1%。
1HNMR(500MHz,Acetone):δ7.79–7.72(m,1H),7.69(s,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.48(dd,J=13.8,9.9Hz,3H),7.34(d,J=15.5Hz,1H),7.25–7.17(m,3H),7.11(s,1H),6.90(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z414.0166(M+)。
实施例40
2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮（II-5）的制备
除了将苯乙酮替换成2-乙酰基吡啶之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得标题化合物1.719克，为黄色油状物，收率为75%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ8.74(d,J=4.6Hz,1H),8.09–8.01(m,2H),7.69(ddd,J=6.8,4.8,2.3Hz,1H),4.96(s,2H)。
实施例41
1-(吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-16）的制备
除了将II-1替换成II-5之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物290毫克，为黄色固体，收率为46.7%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(ddd,J=4.7,1.5,0.9Hz,1H),8.13–8.06(m,1H),7.91(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.15(s,1H),6.99(d,J=1.1Hz,1H),5.68(s,2H)。
实施例42
(2Z,4E)-1-(吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-21）的制备
除了将III-1替换成III-16及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物，黄色固体86毫克，收率为6.5%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ8.72(d,J=4.4Hz,1H),8.13(d,J=11.2Hz,1H),8.05(t,J=7.1Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.69–7.62(m,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=15.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.10(s,1H),6.84(dd,J=15.6,11.2Hz,1H)。MS(EI)m/z379.0318(M+)。
实施例43
2-溴-1-(呋喃-2-基)乙酮（II-6）的制备
除了将苯乙酮替换成2-乙酰基呋喃之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得标题化合物984毫克，为黄色油状物，收率为35%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.92(d,J=0.9Hz,1H),7.54–7.48(m,1H),6.74(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),4.53(s,2H)。
实施例44
1-(呋喃-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-17）的制备
除了将II-1替换成II-6之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物366毫克，为黄色固体，收率为40%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(d,J=0.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.29(d,J=3.6Hz,1H),7.13(s,1H),6.97(s,1H),6.63(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.25(s,2H)。
实施例45
(2Z,4E)-1-(呋喃-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-22）的制备
除了将III-1替换成III-17及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物163毫克，为深黄色固体，收率为21.1%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.90(d,J=0.9Hz,1H),7.78(d,J=11.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=15.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.17(s,1H),6.78(dd,J=15.6,11.2Hz,1H),6.65(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),6.57(d,J=3.5Hz,1H)。MS(EI)m/z368.0157(M+)。
实施例46
2-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮（II-7）的制备
除了将苯乙酮替换成1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得标题化合物3.035克，为黄色油状物，收率为13.6%。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.53(d,J=2.4Hz,1H),8.18(dd,J=8.6,4.6Hz,1H),7.57(td,J=8.4,2.7Hz,1H),4.81(s,2H)。
实施例47
1-(5-氟吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-18）的制备
除了将II-1替换成II-7之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物2.251克，为黄色固体，收率为47.7%。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.54(d,J=2.7Hz,1H),8.14(dd,J=8.7,4.6Hz,1H),7.58(td,J=8.3,2.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.12(s,1H),6.96(s,1H),5.62(s,2H)。
实施例48
(2Z,4E)-1-(5-氟吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-23）的制备
除了将III-1替换成III-18及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物，46毫克黄色固体，收率是4.3%。
1HNMR(500MHz,Acetone):δ8.66(d,J=2.8Hz,1H),8.16–8.08(m,2H),7.91(td,J=8.7,2.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.65–7.59(m,2H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=15.6Hz,1H),7.24(t,J=1.1Hz,1H),7.13(s,1H),6.88(dd,J=15.6,11.2Hz,1H)。MS(EI)m/z397.0227(M+)。
实施例49
2-溴-1-(2-硝基-4-氟苯基)乙酮（II-8）的制备
除了将苯乙酮替换成1-(2-硝基-4-氟苯基)乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得标题化合物1.669克，为黄色油状物，收率为37.8%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.60–7.49(m,2H),4.30(s,2H)。
实施例50
1-(2-硝基-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮（III-19）的制备
除了将II-1替换成II-8之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得标题化合物990毫克，为黄色固体，收率为62.2%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(ddd,J=9.6,7.2,2.4Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.98(s,1H),5.15(s,2H)。
实施例51
(2Z,4E)-1-(2-硝基-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮（IA-24）的制备
除了将III-1替换成III-19及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物422毫克，为黄色固体，收率是52.3%。
1HNMR(500MHz,Acetone):δ8.12(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.88(dd,J=8.5,5.4Hz,1H),7.81(td,J=8.2,2.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=11.0Hz,1H),7.26–7.21(m,2H),7.12(s,1H),6.83(dd,J=15.5,11.1Hz,1H)。MS(EI)m/z441.0130(M+)。
实施例52
(2Z,4E)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-醇（IC）的制备
将300毫克IA-11用4毫升无水甲醇溶解，加入165毫克硼氢化钠，室温反应，TLC监测反应。反应结束后，减压蒸馏出去溶剂，残余物经柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚:三乙胺=1:2:0.15），得到标题化合物260毫克，为黄色油状物，收率是87.1%。
1HNMR(400MHz,Acetone):δ7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.40(s,1H),7.34(dt,J=8.7,2.6Hz,4H),7.04(t,J=8.8Hz,2H),6.99(s,1H),6.94(s,1H),6.89(d,J=15.7Hz,1H),6.81(d,J=11.0Hz,1H),6.57(dd,J=15.7,10.9Hz,1H),5.64(d,J=8.2Hz,1H)。MS(EI)m/z383.0400(M+)。
实施例53
(Z)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2-烯-1-酮（IB）
除了将III-1替换成III-6及(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛替换成3-(4-溴苯基)丙醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物40毫克，为黄色油状物，收率是20.1%。
1HNMR(500MHz,Acetone):δ7.76(dd,J=8.5,5.6Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,3H),7.26(t,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),7.03(d,J=10.1Hz,2H),6.74(t,J=7.4Hz,1H),2.86(t,J=7.3Hz,2H),2.58(q,J=7.4Hz,2H)。MS(EI)m/z398.0433(M+)。
实施例54
本发明的化合物抗8种真菌的实验及活性结果如下：
对合成的取代咪唑-1-乙烯类化合物，选取8种真菌(白假丝酵母(敏感)、白假丝酵母(中介)、白假丝酵母(耐药)、克柔假丝酵母(敏感)、热带假丝酵母(敏感)、光滑假丝酵母(敏感)、光滑假丝酵母(敏感)和近平滑假丝酵母(敏感))，进行抑制活性测试。活性数据如表1所示，发现了16个本发明化合物对8种真菌有较好的抑制活性，其中，对白假丝酵母(敏感)有抑制活性的有15个，半数抑菌浓度MIC>10μg/mL的有1个，半数抑菌浓度MIC<10μg/mL的有14个，半数抑菌浓度MIC≤2μg/mL的有9个；对白假丝酵母(中介)有抑制活性的有4个，半数抑菌浓度MIC>10μg/mL的有2个，半数抑菌浓度MIC<10μg/mL的有2个；对白假丝酵母(耐药)有抑制活性的有4个，半数抑菌浓度MIC>10μg/mL的有3个，半数抑菌浓度MIC<1μg/mL的有2个；对克柔假丝酵母(敏感)有抑制活性的有7个，半数抑菌浓度MIC>10μg/mL的有4个，半数抑菌浓度MIC<10μg/mL的有3个；对热带假丝酵母(敏感)有抑制活性的有10个，半数抑菌浓度MIC>10μg/mL的有2个，半数抑菌浓度MIC<10μg/mL的有8个，半数抑菌浓度MIC≤2μg/mL的有5个；对光滑假丝酵母(敏感)有抑制活性的有12个，半数抑菌浓度MIC>10μg/mL的有5个，半数抑菌浓度MIC<10μg/mL的有7个，半数抑菌浓度MIC≤2μg/mL的有2个；对光滑假丝酵母(敏感)有抑制活性的有12个，半数抑菌浓度MIC>10μg/mL的有6个，半数抑菌浓度MIC<10μg/mL的有6个，半数抑菌浓度MIC≤2μg/mL的有2个；对近平滑假丝酵母(敏感)有抑制活性的有11个，半数抑菌浓度MIC>10μg/mL的有3个，半数抑菌浓度MIC<10μg/mL的有8个，半数抑菌浓度MIC≤2μg/mL的有2个。
表1取代咪唑-1-乙烯类化合物抗菌活性数据
由表1可以看出，本发明具有结构通式I的大部分化合物对数种真菌具有很强的抑制活性，说明本发明的化合物为新型广谱抗真菌化合物。
本发明的取代咪唑-1-乙烯类化合物分子结构较为简单，制备工艺简洁，生产成本低，在多种耐药菌药敏实验中显示出广谱的抗菌活性效果，因此除了有望开发为人用或畜牧用的抗菌药物，还可以开发为消毒剂和饲料添加剂等。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种取代咪唑-1-乙烯类化合物，其特征在于，所述取代咪唑-1-乙烯类化合物为式I所示化合物，或其药学上可接受的盐：
式I中，R1为R2为R3和R4分别独立的为氢，或卤素，或C1-C6直链或支链烷基；R5为卤素，或C1～C3的直链或支链烷氧基，或硝基，n为0-4之间的整数；Ar为六元杂芳环基，或六元芳环基，或取代六元芳环基；
其中，所述取代六元芳环基的取代基选自：卤素中一种或二种以上、C1～C3的直链或支链烷基、C1～C3的直链或支链烷氧基、硝基、氰基、或六元芳环基，取代基的数目为1-4之间的整数。
2.如权利要求1所述的取代咪唑-1-乙烯类化合物，其特征在于，Ar为苯基或取代苯基，其中所述取代苯基的取代基选自：卤素中一种或二种以上、C1～C3的直链或支链烷基、C1～C3的直链或支链烷氧基、硝基、氰基、或六元芳环基，取代基的数目为1-4之间的整数。
3.如权利要求2所述的取代咪唑-1-乙烯类化合物，其特征在于，所述取代基选自：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氰基、硝基、或苯基，取代基的数目为1-2之间的整数。
4.如权利要求1-3任一所述的取代咪唑-1-乙烯类化合物，其特征在于，所述取代咪唑-1-乙烯类化合物为：(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(2,4-二氯苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(2-硝基苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-硝基苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-苯基-2-(4,5-二氯-1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1,5-双(4-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(联苯-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(4-氰基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(4-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(5-氟-吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(2-硝基-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；(2Z,4E)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-醇；或(Z)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2-烯-1-酮。
5.如权利要求1～4中任一项所述的取代咪唑-1-乙烯类化合物的制备方法，包括取代咪唑-1-乙烯类化合物IA和IB的制备，所述IA和IB的制备包括如下步骤：
1)将中间体III溶解于甲苯中，依次加入哌啶、(R5)n-苯丙烯醛或者(R5)n-苯丙醛、冰乙酸，在氮气保护下，在60～80℃条件下反应2～10h；分离得IA或IB的粗品；
2)将IA和IB的粗品分别重结晶，得到IA化合物或者IB化合物；
上述的IA化合物和IB化合物的合成路线如下：
6.如权利要求5所述的取代咪唑-1-乙烯类化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体III的制备包括如下步骤：将中间体II溶解于无水四氢呋喃中，分别加入4-R4-5-R3-1H-咪唑和三乙胺，在氮气保护下，在20～30℃下反应10～20h；分离得中间体III：1-Ar-2-(1H-4-R4-5-R3-咪唑-1-基)乙酮；其合成路线如下：
所述中间体II的制备包括如下步骤：将1-Ar-乙酮溶解于醋酸中，室温下加入Br2，光照下反应；反应结束后，分离得中间体II：2-溴-1-Ar-乙酮；其合成路线如下：
7.如权利要求1～4中任一项所述的取代咪唑-1-乙烯类化合物的制备方法，包括取代咪唑-1-乙烯类化合物IC的制备，所述IC的制备包括如下步骤：
将IA-11：(2Z,4E)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮溶解于无水甲醇中，加入硼氢化钠，在20～30℃反应；反应结束后，分离得到IC化合物：(2Z,4E)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2,4-二烯-1-醇；其中IC的合成路线如下：
8.如权利要求1～4中任一项所述的取代咪唑-1-乙烯类化合物在制备治疗由白假丝酵母、克柔假丝酵母、热带假丝酵母、光滑假丝酵母和近平滑假丝酵母中的一种或多种感染疾病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的取代咪唑-1-乙烯类化合物在制备治疗由白假丝酵母、克柔假丝酵母、热带假丝酵母、光滑假丝酵母和近平滑假丝酵母中的一种或多种感染疾病的药物中的应用，其特征在于，所述白假丝酵母包括白假丝酵母敏感菌、白假丝酵母中介菌和白假丝酵母耐药菌中的一种或多种。
10.如权利要求1～4中任一项所述的取代咪唑-1-乙烯类化合物在制备消毒剂或饲料添加剂中的用途。
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