JP2023536589A - Ｍｔａｐ欠損及び／またはｍｔａ蓄積癌の治療に有用なピペリジン－１－イル－ｎ－ピリジン－３－イル－２－オキソアセトアミド誘導体 - Google Patents

Ｍｔａｐ欠損及び／またはｍｔａ蓄積癌の治療に有用なピペリジン－１－イル－ｎ－ピリジン－３－イル－２－オキソアセトアミド誘導体 Download PDF

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ケビン エム． コットレル，
ジョン ピー． マクスウェル，
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Abstract

化合物は式（Ｉ）に従って提供され、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、本明細書で定義される通りである。本発明の化合物は、様々な状態の予防及び治療に有用であることが企図される。一態様では、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患の治療を必要とする対象のＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患を、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される組成物を対象に投与することによって治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、第２治療剤と組み合わせて投与される。JPEG2023536589001744.jpg28124

Description

がん治療は、細胞傷害性療法及び標的療法の２つのカテゴリーに大別され得る。細胞傷害性療法は広範な毒性を伴うが、標的療法は、腫瘍細胞の基質の活性に依存する腫瘍細胞を選択的に標的とする利点を有する。標的療法の臨床効果は、ＣＭＬ及び非小細胞肺癌の治療に対してそれぞれＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤で実証されている。これらのプログラムの成功により、増幅または変異活性化がん遺伝子を特異的に標的とする他の療法の開発が促進されている。より大きな課題は、機能喪失変異または腫瘍抑制遺伝子の欠失を伴うそれらの腫瘍を標的とする選択的療法を開発することであり、その喪失は分子標的治療の従来の戦略を不要にする。
がんゲノムアトラス（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ）（ＴＣＧＡ）のようなグループが主導する、がんゲノムを特徴付ける取り組みは、腫瘍抑制遺伝子の喪失を引き起こすことによって腫瘍増殖を促進する欠失事象の大きさ及び頻度の解明において大きな進歩を遂げた。しかしながら、これらの事象は、多くの場合に局所的であり、それらの意図した標的に近い遺伝子の共欠失を引き起こす。これらのパッセンジャー事象が適合する利点を引き起こすことは知られていないが、治療に活用され得る付随的な脆弱性を引き起こす可能性がある。１つの例は、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）の喪失によって付与されるＰＲＭＴ５阻害に対する付随的な脆弱性であり、ＭＴＡＰは十分に記載されている腫瘍抑制遺伝子のＣＤＫＮ２Ａと高い頻度で共欠失する（Ｋｒｕｙｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｍａｒｊｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６及びＭａｒｋａｒｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
ＣＤＫＮ２Ａの喪失は、全てのヒトがんの約１０～１５％で発生し、組織型、例えば、悪性末梢神経鞘腫瘍、膠芽腫、中皮腫、膀胱尿路上皮癌、食道扁平上皮癌、膵臓腺癌、黒色腫、非小細胞肺癌、頭頸部癌及び胆管肉腫などで頻繁に発生する（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．２０１３、Ｃｅｒａｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２、及びＭａｒｊｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１６）。染色体９ｐ２１上のＣＤＫＮ２Ａに近接しているため、ＭＴＡＰは頻繁に欠失に含まれる。ＭＴＡＰは、ポリアミン合成の生成物であるメチルチオアデノシン（ＭＴＡ）からメチオニンを再利用する６段階のプロセスであるメチオニンサルベージ経路における重要な酵素である。ＭＴＡＰの喪失は、その基質であるＭＴＡの蓄積を引き起こし、これは、ＳＡＭ競合ＰＲＭＴ５阻害剤として機能することが複数のグループによって実証されている（Ｋｒｕｙｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｍａｒｊｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６及びＭａｒｋａｒｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
ＰＲＭＴ５は、転写及びシグナル伝達に関与するタンパク質を対称的にジメチル化することによる、細胞周期進行、アポトーシス及びＤＮＡ損傷応答の制御を含む、不可欠な細胞機能を制御するＩＩ型アルギニンメチルトランスフェラーゼである（Ｋｏｈ，Ｂｅｚｚｉ ａｎｄ Ｇｕｃｃｉｏｎｅ Ｃｕｒｒ Ｍｏｌ Ｂｉｏ Ｒｅｐ ２０１５及びＷｕ ｅｔ ａｌ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０２１）。しかしながら、ｓｈＲＮＡを使用したゲノムワイドな遺伝的摂動スクリーニングのデータによって、ＭＴＡＰ欠失がん細胞株におけるＰＲＭＴ５活性の選択的要件が明らかとなった（Ｋｒｕｙｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｍａｒｊｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６及びＭａｒｋａｒｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。これらの細胞株におけるＭＴＡＰ欠失によって引き起こされるＭＴＡの蓄積は、ＰＲＭＴ５を部分的に阻害し、これらの細胞が追加のＰＲＭＴ５阻害に対して選択的に感度が高くなるようにする。
ＰＲＭＴ５阻害剤が開発されているが、それらはＭＴＡＰ欠失がん細胞株に対する選択性を示していない。この選択性の欠如は、阻害剤がＳＡＭ不競合阻害剤またはＳＡＭ競合阻害剤のいずれかであり、それゆえＭＴＡＰ横断的であるため、阻害剤の作用機序によって説明され得る（Ｋｒｕｙｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｍａｒｊｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６及びＭａｒｋａｒｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。しかしながら、ＭＴＡ不競合、非競合もしくは混合様式で、またはＭＴＡ協同的結合様式で結合することによってＭＴＡの蓄積を活用するＰＲＭＴ５阻害剤が開発された場合、ＭＴＡＰ欠失腫瘍細胞に対する選択性を示し得る。
Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．２０１３ Ｃｅｒａｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２ Ｍａｒｊｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１６ Ｋｏｈ，Ｂｅｚｚｉ ａｎｄ Ｇｕｃｃｉｏｎｅ Ｃｕｒｒ Ｍｏｌ Ｂｉｏ Ｒｅｐ ２０１５ Ｗｕ ｅｔ ａｌ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０２１
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中：
Figure 2023536589000002
 各Ｒ１が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ１、－Ｎ（Ｒａ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ１）Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ１）２から独立して選択され、
各Ｒ２が、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ２、－Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲａ２）（Ｒａ２）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、－ＳＲａ２、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ２）Ｒａ２、－ＮＲａ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ２）２から独立して選択され、
各Ｒ３が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３、－ＳＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２から独立して選択され、
各Ｒ４が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４、－ＳＲａ４、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ４）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ４）２から独立して選択され、
各Ｒ６が、独立して存在しないか、またはＨ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６、－ＳＲａ６、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ６）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ６）２から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換され、
各Ｒ７が、独立して存在しないか、またはＨ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ７、－Ｎ（Ｒａ７）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ７、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７、－ＮＲａ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ７、－ＮＲａ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ７、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ７、－ＳＲａ７、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ７）Ｒａ７、－ＮＲａ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ７及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ７）２から独立して選択され、
各Ｒ８が、Ｈ、－Ｄ、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ８、－Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８、－ＳＲａ８、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ８）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ８）２から独立して選択され、２個のＲ８が、それらが結合している原子（複数可）と共に、一緒になって３～１０員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環（例えば、構造Ｉのピペリジン環と共に架橋、縮合またはスピロ二環式複素環式環を形成し得る環）を形成し得、
各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換され（例えば、０、１、２または３個のＲ９で置換され、各Ｒ９が、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、－ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から独立して選択され、各Ｒｂが、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）及びＣ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）から独立して選択される）、
ｎが、０、１、２または３であり、
ただし、
（ｉ）Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は、ハロ、－ＯＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＣＦ３ではなく、
（ｉｉ）Ｒ１がＯＲａ１である場合、Ｒ２は、－ＯＲａ２ではなく、
（ｉｉｉ）Ｒ１がＨであり、Ｒ２が－ＣＨ３である場合、複数のＲ８基は共に、一緒に環を形成できず、Ｒ６は、存在しないことはないか、またはＨではなく、チアゾリル、フラニルまたはピロリルではなく、
（ｉｖ）Ｒ２がＭｅである場合、Ｒ１は、任意に置換されたピペリジンではなく、
（ｖ）化合物が、
（Ａ）５－（２－（５－メチル－２－（ｐ－トリル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドまたはその鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいずれか、
（Ｂ）２－（２－（４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミドまたはその鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいずれか、
（Ｃ）２－シアノ－５－（２－（５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドまたはその鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいずれか
ではないことを条件とする。
ある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はＨではなく、トランス相対配置にある。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７はＨではなく、シス相対配置にある。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Figure 2023536589000003
 として表される部分は、
Figure 2023536589000004
 から選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Figure 2023536589000005
 として表される部分は、
Figure 2023536589000006
 から選択される。
式（Ｉ）の他の実施形態では、
Figure 2023536589000007
 として表される部分は、
Figure 2023536589000008
 から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）
Figure 2023536589000009
 の化合物である。
他の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）
Figure 2023536589000010
 の化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）
Figure 2023536589000011
 の化合物である。
他の実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）
Figure 2023536589000012
 の化合物である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ８は、Ｈ、－Ｄ、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ８、－Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８、－ＳＲａ８、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ８）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ８）２から独立して選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＲａ１、－Ｎ（Ｒａ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲａ１及び－Ｎ（Ｒａ１）２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲａ１及び－Ｎ（Ｒａ１）２から選択される。さらなる実施形態では、各Ｒａ１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）及び－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３）から独立して選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２）、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）（例えば、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＮＨＭｅ）及び－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２（例えば、ＮＭｅ２）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＨＦ２、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＨ及び－ＮＨ２から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－Ｅｔ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３及び－ＯＨから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ及び－ＯＭｅから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。他の実施形態では、Ｒ１は－ＯＭｅである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－Ｍｅ、－ＣＨＦ２及び－ＮＨ２から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１は、－Ｍｅ及び－ＮＨ２から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は－Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１は－ＮＨ２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－ＯＲａ２、－Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲａ２）（Ｒａ２）及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－ＯＲａ２、－Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲａ２）（Ｒａ２）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－ＯＲａ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＯＲａ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２から選択される。さらなる実施形態では、各Ｒａ２は、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、－Ｃｌ）、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、ＣＨＦ２）、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２）、－ＯＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ２は、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、及びシクロプロピルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、－Ｍｅ及び－Ｅｔから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨＦ２、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＯＨ及び－ＮＨ２から選択され、Ｒ２は、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択されるが、ただし、Ｒ２が－Ｍｅである場合、Ｒ１はＮＨ２であることを条件とする。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＨＦ２、－Ｍｅ及び－ＮＨ２から選択され、Ｒ２は、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２及びシクロプロピルから選択されるが、ただし、Ｒ２が－Ｍｅである場合、Ｒ１はＮＨ２であることを条件とする。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨ２及び－Ｍｅから選択され、Ｒ２は、－Ｍｅ、及び－Ｅｔから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１は－ＮＨ２であり、Ｒ２は、シクロプロピル、－Ｍｅ、及び－Ｅｔから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｅｔ及び－ＯＨから選択され、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ及び－ＯＭｅから選択され、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及び－Ｎ（Ｒａ３）２から選択される。さらなる実施形態では、Ｒａ３は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＮＨＭｅ）及び－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２（例えば、ＮＭｅ２）から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、－Ｍｅ及び－ＮＨ２から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ及び－Ｍｅから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ３は－Ｍｅである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及び－Ｎ（Ｒａ４）２から選択される。さらなる実施形態では、各Ｒａ４は、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＮＨＭｅ）及び－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２（例えば、ＮＭｅ２）から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ４はＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６、－ＳＲａ６、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ６）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ６）２から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、－Ｄ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、－ＯＲｂ１０、－Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０、－ＳＲｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１０）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２から独立して選択され、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意に置換され（例えば、０、１、２もしくは３個の－Ｍｅ、－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅまたはそれらの組合せで置換され）、
各Ｒｂ１０が、独立してＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、０もしくは１個の＝Ｏで置換された－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、あるいは０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された３～１０員ヘテロシクリルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６、－ＳＲａ６、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ６）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ６）２から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、－Ｄ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、－ＯＲｂ１０、－Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０、－ＳＲｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１０）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２から独立して選択され、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意に置換され（例えば、０、１、２もしくは３個の－Ｍｅ、－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅまたはそれらの組合せで置換され）、
各Ｒｂ１０が、独立してＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、０もしくは１個の＝Ｏで置換された－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、あるいは０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された３～１０員ヘテロシクリルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６、－ＳＲａ６、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ６）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ６）２から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、－Ｄ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、－ＯＲｂ１０、－Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０、－ＳＲｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１０）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２から独立して選択され、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意に置換され（例えば、０、１、２もしくは３個の－Ｍｅ、－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅまたはそれらの組合せで置換され）、
各Ｒｂ１０が、独立してＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、０もしくは１個の＝Ｏで置換された－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、あるいは０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ６は、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、－Ｄ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、－ＯＲｂ１０、－Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０、－ＳＲｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１０）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２から独立して選択され、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意に置換され（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－ｙｌ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで）、
各Ｒｂ１０が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、０または１個の＝Ｏで置換された－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、及び０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換される。ある特定の実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、
各Ｒ１０が、－Ｄ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、－ＯＲｂ１０、－Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０、－ＳＲｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１０）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２から独立して選択され、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意に置換され（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－ｙｌ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで）、
各Ｒｂ１０が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、０または１個の＝Ｏで置換された－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、及び０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－イル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、スピロ［３．３］ヘプタニル）、３～１０員単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼパニル、ピペリジニル、ピロロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、モルホリニル、イソインドリニル）、Ｃ６～Ｃ１０単環式または二環式アリール（例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４テトラヒドロキノリニル、１，２ジヒドロキノリニル、１，２－ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリニル、クロマニル、インドリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル）、８～１０員二環式ヘテロアリール（例えば、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、１，５－ナフチリジニル、１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル）から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－イル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、スピロ［３．３］ヘプタニル）、３～１０員単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼパニル、ピペリジニル、ピロロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、モルホリニル、イソインドリニル）、Ｃ６～Ｃ１０単環式または二環式アリール（例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４テトラヒドロキノリニル、１，２ジヒドロキノリニル、１，２－ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル）、８～１０員二環式ヘテロアリール（例えば、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、１，５－ナフチリジニル、１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル）から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）。
ある特定の実施形態では、各Ｒ６は、８～１０員二環式ヘテロアリール（例えば、インドリル、ベンゾフラニル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、１，５－ナフチリジニル、１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル）であり、二環式ヘテロアリールが、任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、ピロリジン－３－イル、１，２－ジヒドロピリジン－４－イル、フェニル、ナフタレン－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－６－イル、クロマン－６－イル、１，５－ナフチリジン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－６－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、インドリン－５－イル、インドリン－４－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］、イソインドリン－５－イル、イソインドリン－６－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、１，２－ジヒドロキノリン－６－イル、１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－５－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、ベンゾフラン－５－イル、ベンゾフラン－６－イル、１Ｈインダゾール－５－イル、１Ｈインダゾール－４－イル、２Ｈ－インダゾール－６－イル、２Ｈ－インダゾール－５－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル、キノリン－６－イル、キノリン－３－イル、イソキノリン－６－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾ－５－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）から独立して選択され、各々が任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、ピロリジン－３－イル、１，２－ジヒドロピリジン－４－イル、フェニル、ナフタレン－２－イル、１，２，３，４テトラヒドロキノリン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－６－イル、クロマン－６－イル、１，５－ナフチリジン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－６－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、インドリン－５－イル、インドリン－４－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］、イソインドリン－５－イル、イソインドリン－６－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、１，２－ジヒドロキノリン－６－イル、１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－５－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、ベンゾフラン－５－イル、ベンゾフラン－６－イル、１Ｈインダゾール－５－イル、１Ｈインダゾール－４－イル、２Ｈ－インダゾール－６－イル、２Ｈ－インダゾール－５－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル、キノリン－６－イル、キノリン－３－イル、イソキノリン－６－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾ－５－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）から独立して選択され、各々が任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、及びピリミジン－５－イルから選択される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、フェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル及び１個のＲ１０で置換されたフェニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023536589000013
 から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ６は
Figure 2023536589000014
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたフェニルである（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）。ある特定の実施形態では、Ｒ６は
Figure 2023536589000015
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された二環式ヘテロアリールから選択される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）。さらなる実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された１Ｈ－インダゾール－５－イル、２Ｈ－インダゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、キノリン－７－イル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、及びイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルから選択される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023536589000016
 である。さらなる実施形態では、
Figure 2023536589000017
 である。
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｄ、＝Ｏ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ、ＣＨ２（ＣＨ３）（ｉＰｒ））、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）（オキセタン－３－イル））、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３）、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジン－２－オニル、ピペラジニル、ピペラジン－２－オニル、アゼチジニル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、デカヒドロ－２，７－ナフチリジニル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル）、５～１０員へテロアリール（例えば、ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チオフェニル）、シクロアルキルアルキル（例えば、－ＣＨ２－シクロプロピル）、ヘテロシクリルアルキル（例えば、－ＣＨ２－モルホリニル、－（ＣＨ２）２－ピロリジニル－（ＣＨ２）２－ピロリジニル－ＣＨ２－イミダゾリル、－ＣＨ２－ピラゾリル、－ＣＨ２－１，２，４－トリアゾリル、－ＣＨ２－モルホリニル、－（ＣＨ２）２－モルホリニル）、ヘテロシクリルアルコキシ（例えば、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジニル、－Ｏ－ＣＨ２－ピペリジニル、－Ｏ－ＣＨ２－オキセタニル、－Ｏ－ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、－Ｏ－ＣＨ２－テトラヒドロピラニル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、－ＣＨ２－トリアゾリル、－ＣＨ２－イミダゾリル、－ＣＨ２－ピラゾリル）、－ＯＲｂ１０（例えば、－ＯＨ、－ＯＭｅ、ＯＥｔ、－Ｏ－テトラヒドロフラニル、－Ｏ－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２）、－Ｎ（Ｒｂ１０）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲｂ１０、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨ－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－（Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０（例えば、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０（例えば、－ＳＯ２Ｍｅ）、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０（例えば、ＮＨＳＯ２Ｍｅ）及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２（例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ）から独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意に置換され（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで）、
各Ｒｂ１０が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、０または１個の＝Ｏで置換された－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２）、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル及び０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された３～１０員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル）から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、各Ｒｂ１０は、Ｈ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－４－イル及びＮ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、－Ｄ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＭｅ、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２（ＣＨ３）（ｉＰｒ）、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－ＮＭｅ２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チアゾール－２－イル、チアゾール－５－イル、チオフェン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、モルホリン－２－イル、－ＣＨ２－モルホリン－４－イル、－（ＣＨ２）２－モルホリン－４－イル、イミダゾール－２－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－２－オン－４－イル、ピペラジン－４－イル、ピペラジン－４－イル、ピペラジン－２－オン－５－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－３－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、アゼチジン－３－イル、－（ＣＨ２）２－ピロリジン－１－イル－（ＣＨ２）２－ピロリジン－２－イル－ＣＨ２－イミダゾール－１－イル、－ＣＨ２－ピラゾール－１－イル、－ＣＨ２－１，２，４－トリアゾール－１－イル、－ＣＨ２－シクロプロピル、－Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、－Ｏ－テトラヒドロフラン－３－イル、－Ｏ－テトラヒドロピラン－４－イル、－Ｏ－（Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン－２－イル－Ｏ－ＣＨ２－ピペリジン－４－イル－Ｏ－ＣＨ２－オキセタン－３－イル、－ＮＣＨ３－ピペリジン－４－イル－ＮＨ－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－（Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）、デカヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－２－イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル、デカヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－イル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２ＮＨ２及び－ＳＯ２ＮＨＭｅからなる群から独立して選択され、各－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン－３－イル、オキセタン－３－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－２－オン－４－イル、ピペラジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チオフェン－２－イル、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－モルホリン－４－イル、－（ＣＨ２）２－モルホリン－４－イル、－モルホリン－２－イル、－（ＣＨ２）２－ピロリジン－１－イル、－ＣＨ２－１，２，４－トリアゾール－１－イル－ＣＨ２－イミダゾール－１－イル、イミダゾール－２－イル、－ＣＨ２－ピラゾール－１－イル、－ＯＣＨ２－ピペリジン－４－イル、アゼチジン－３－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、及びデカヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル、
各Ｒ１０が、０、１、２、３、４、もしくは５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで独立して置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換された３～６員単環式ヘテロシクリルまたは任意に置換された６～１０員二環式ヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、Ｒ１０は、－Ｄ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ＣＨ２－ＯＨ、
Figure 2023536589000018
Figure 2023536589000019
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、５員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、－ＯＲａ７（例えば、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２）、－Ｎ（Ｒａ７）２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ）から独立して選択される。さらなる実施形態では、各Ｒａ７は、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、Ｈ及びメチルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ７はＨである。他の実施形態では、各Ｒ７はメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ８は、Ｈ、－Ｄ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ）、－Ｎ（Ｒａ８）２（例えば、－ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２）、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８（例えば、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２（例えば、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）及び－ＯＲａ８（例えば、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－ＯＣＦ３）から独立して選択される。さらなる実施形態では、各Ｒａ８は、Ｈ、－ＣＦ３、及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＮ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－ＯＦＣ３、ベンジル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＮＭｅ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ及び－ＯＨから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ８は、Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｍｅ、－Ｅｔ及び－ＣＮから独立して選択される。さらなる実施形態では、各Ｒ８は、Ｈ、－Ｄ、－Ｆ及び－Ｍｅから独立して選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは０である。他の実施形態では、ｎは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２である。他の実施形態では、ｎは３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、
Figure 2023536589000020
 として表される部分は、
Figure 2023536589000021
 から選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、
Figure 2023536589000022
 として表される部分は、
Figure 2023536589000023
Figure 2023536589000024
 から選択される。
ピペリジンがより大きな環の一部である上記実施形態のいくつかでは、ｎは２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及び－ＣＨ３から独立して選択される。さらなる実施形態では、Ｒ６はＨである。他の実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ７はＨである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物は、表１から選択される。
一態様では、本明細書で定義されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第２治療剤をさらに含む。
一態様では、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患の治療を必要とする対象のＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患を、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される組成物を対象に投与することによって治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、第２治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、疾患は、増殖性疾患である。一実施形態では、疾患は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌である。ある特定の実施形態では、がんは、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である。
一態様では、がんの治療を必要とする対象のがんを治療する方法が提供され、本方法は、以下のステップを含む：
ａ）対象から得られた試験試料中のＭＴＡＰ及び／またはＭＴＡのレベルを評価するステップであって、ＭＴＡレベルが、直接的に（例えば、ＥＬＩＳＡまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって）あるいは間接的に（例えば、ＳＤＭＡ修飾タンパク質ＥＬＩＳＡもしくはＩＨＣによって、またはＲＮＡスプライシングによって）評価され得る、ステップ、
ｂ）試験試料を参照と比較するステップであって、参照と比較した試験試料中のＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積によって、対象のがんがＰＲＭＴ５阻害剤による治療的処置に応答することが示される、ステップ、ならびに
ｃ）治療有効量の本明細書で定義されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物またはその医薬組成物を、ステップｂ）で特定した対象に投与するステップ。
がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）による例示的ながんを表す細胞株におけるＭＴＡＰホモ接合性欠失の頻度。
ＭＴＡＰ－ｎｕｌｌ ＳＷ１５７３がん細胞株での７日間の生存率アッセイにおける、ＭＡＴ２Ａ阻害剤のＡＧ－２７０と例示的なＭＴＡＰｎｕｌｌ選択的ＰＲＭＴ５阻害剤との組合せは、細胞生存率の欠陥の増長を示す。
ＭＡＴ２Ａ阻害剤のＡＧ－２７０の組合せ効果は、ＨＳＡモデルによると相乗的であり、相乗効果スコアによって最も高い単一化合物応答の超過が定量化される。
ＭＴＡＰ－ｎｕｌｌ ＳＷ１５７３がん細胞株での７日間の生存率アッセイにおける、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤のＡＭＧ－５１０と例示的なＭＴＡＰｎｕｌｌ選択的ＰＲＭＴ５阻害剤との組合せは、細胞生存率の欠陥の増長を示す。
ＭＴＡＰ－ｎｕｌｌ ＳＷ１５７３がん細胞株での７日間の生存率アッセイにおける、ＭＡＰＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤（ウリキセルチニブ及びＳＣＨ７７２９８４によって例示される）と例示的なＭＴＡＰｎｕｌｌ選択的ＰＲＭＴ５阻害剤との組合せは、細胞生存率の欠陥の増長を示す。
ＭＴＡＰ－ｎｕｌｌ ＳＷ１５７３がん細胞株での７日間の生存率アッセイにおける、ＭＥＫ阻害剤（トラメチニブによって例示される）と例示的なＭＴＡＰｎｕｌｌ選択的ＰＲＭＴ５阻害剤との組合せは、細胞生存率の欠陥の増長を示す。
ＭＴＡＰ－ｎｕｌｌ Ａ１０１Ｄがん細胞株での７日間の生存率アッセイにおける、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブ及びアベマシクリブによって例示される）と例示的なＭＴＡＰｎｕｌｌ選択的ＰＲＭＴ５阻害剤との組合せは、細胞生存率の欠陥の増長を示す。
定義
ＭＴＡＰ
「ＭＴＡＰ」は、本明細書で使用される場合、Ｓ－メチル－５’－チオアデノシンホスホリラーゼとしても知られる、メチオニンサルベージ経路のメチルチオアデノシンホスホリラーゼという酵素を指し、ＢＤＭＦ、ＤＭＳＦＨ、ＤＭＳＭＦＨ、ＬＧＭＢＦ、ＭＳＡＰ、及びｃ８６ｆｕｓとしても知られる。外部ＩＤ：ＯＭＩＭ：１５６５４０ ＭＧＩ：１９１４１５２ ＨｏｍｏｌｏＧｅｎｅ：１８３８ ｃｈＥＭＢＬ：４９４１ ＧｅｎｅＣａｒｄｓ：ＭＴＡＰ遺伝子、Ｅｎｔｒｅｚ ４５０７、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）：ＮＭ＿００２４５１、位置：Ｃｈｒ ９：２１．８－２１．９３Ｍｂ。「野生型」ＭＴＡＰとは、ＮＭ＿００２４５１によってコードされるか、または同じアミノ酸配列（ＮＰ＿００２４４２）を有することを意味する。（Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９，ｐｐ５７４７－５４）。
本明細書で使用される場合、「ＭＴＡＰ欠損（ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）」、「ＭＴＡＰ欠損（ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）」、「ＭＴＡＰ－ｎｕｌｌ」などの用語は、対照、例えば、参照または正常または非がん性細胞におけるものと比較して、ＭＴＡＰの翻訳後修飾、産生、発現、レベル、安定性及び／または活性が著しく減少した細胞（がん細胞、細胞株、組織、組織型、腫瘍などを含むが、これらに限定されない）を指す。減少は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％であり得る。いくつかの実施形態では、減少は少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、減少は少なくとも５０％である。「ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積（ＭＴＡＰ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ／ｏｒ ＭＴＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇ）」、「ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積（ＭＴＡＰ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ／ｏｒ ＭＴＡ－ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇ）」、「ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ上方制御」などの用語は、細胞（複数可）などに関して、細胞（複数可）などのいずれかが、ＭＴＡＰを欠損している、及び／またはＭＴＡを過剰産生する、もしくは蓄積することを示す。ＭＴＡＰ欠損細胞は、ＭＴＡＰ遺伝子が変異、欠失、または転写的にサイレンシングされている細胞を含む。非限定的な例として、ＭＴＡＰ欠損細胞は、ホモ接合性欠失を有し得る。ＭＴＡＰノックダウンは致死性ではない。いくつかの実施形態では、ＭＴＡＰ欠損細胞は、ＣＤＫＮ２Ａ欠損でもある。ＭＴＡＰ欠損は、当該技術分野において既知の任意の試薬または技術、例えば、ＭＴＡＰに対する抗体を利用する免疫組織化学、及び／またはゲノムシーケンシング、及び／またはＭＴＡＰ配列の少なくとも１２の連続ヌクレオチド（ｎｔ）の配列を含む少なくとも１つのプローブもしくはプライマー（プライマーは約３０ｎｔ以下である）を利用する核酸ハイブリダイゼーション及び／または増幅を使用して検出され得る。
「ＭＴＡＰ欠損関連」もしくは「ＭＴＡＰ欠損（ＭＴＡＰ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）」もしくは「ＭＴＡＰ欠損（ＭＴＡＰ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）」疾患（例えば、増殖性疾患、例えば、がん）または「ＭＴＡＰ欠損と関連する」疾患（例えば、増殖性疾患、例えば、がん）または「ＭＴＡＰ欠損を特徴とする」疾患（例えば、増殖性疾患、例えば、がん）などは、かなりの数の細胞がＭＴＡＰ欠損である病気（例えば、増殖性疾患、例えば、がん）を指す。例えば、ＭＴＡＰ欠損関連疾患では、１つ以上の疾患細胞で、ＭＴＡＰの翻訳後修飾、産生、発現、レベル、安定性及び／または活性が著しく減少し得る。ＭＴＡＰ欠損関連疾患の例としては、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫を含むが、これらに限定されないがんが挙げられるが、これらに限定されない（図１を参照のこと）。ＭＴＡＰ欠損関連疾患に罹患した患者では、一部の疾患細胞（例えば、がん細胞）がＭＴＡＰ欠損であり得る一方で、他の細胞はそうではない可能性がある。同様に、一部の疾患細胞がＭＴＡ蓄積の場合がある一方で、他の細胞はそうではない。したがって、本開示は、これらの組織、または任意の他の組織の疾患に関与する治療方法を包含し、ＭＴＡＰ欠損細胞及び／またはＭＴＡ蓄積細胞の増殖が、ＰＲＭＴ５阻害剤の投与によって阻害され得る。ＭＴＡＰ欠損である一部のがん細胞は、ＣＤＫＮ２Ａも欠損し、これらの細胞では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子またはその産物の翻訳後修飾、産生、発現、レベル、安定性及び／または活性が低下する。ＭＴＡＰ及びＣＤＫＮ２Ａの遺伝子は、染色体９ｐ２１上で近接し、ＭＴＡＰは、ＣＤＫＮ２Ａのおよそ１００ｋｂのテロメア側に位置する。多くのがん細胞型は、ＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＡＰ喪失（両遺伝子の喪失）を持つ。したがって、いくつかの実施形態では、ＭＴＡＰ欠損細胞は、ＣＤＫＮ２Ａも欠損している。
ＭＴＡ及びＭＴＡ蓄積
「ＭＴＡ」とは、メチル－チオアデノシン、Ｓ－メチル－５’－チオアデノシン、［５’デオキシ－５’－（メチルチオ）－ｆｌ－Ｄ－リボフラノシル］アデニン、５’－メチル－チオアデノシン、５’－デオキシ、５’－メチルチオアデノシンなどとしても知られるＰＲＭＴ５阻害因子を意味する。ＭＴＡは、ＰＲＭＴ５メチルトランスフェラーゼ活性を選択的に阻害する。ＭＴＡは、ＭＴＡＰの唯一の知られている異化基質である。「ＭＴＡ蓄積」、「ＭＴＡ過剰産生」、「ＭＴＡ上方制御」などの用語は、ＭＴＡの産生、レベル及び／または安定性の著しい増加を有する細胞（がん細胞、細胞株、組織、組織型、腫瘍などを含むが、これらに限定されない）を指す。ＭＴＡ蓄積細胞は、細胞が正常または非がん性細胞のＭＴＡの産生、レベル及び／または安定性よりも、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または１００％を超える高いＭＴＡの産生、レベル及び／または安定性を含む細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＭＴＡ蓄積細胞は、細胞が正常または非がん性細胞のＭＴＡの産生、レベル及び／または安定性よりも、少なくとも２０％高いＭＴＡの産生、レベル及び／または安定性を含む細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＭＴＡ蓄積細胞は、細胞が正常または非がん性細胞のＭＴＡの産生、レベル及び／または安定性よりも、少なくとも５０％高いＭＴＡの産生、レベル及び／または安定性を含む細胞を含む。試験試料（例えば、ＭＴＡ蓄積について試験されるがん細胞などの細胞）及び参照試料、ならびに他の細胞、組織、試料などにおけるＭＴＡ蓄積の決定は、当該技術分野において既知の任意の方法を使用して実施され得る。ＭＴＡを検出するためのそのような方法としては、非限定的な例として、Ｓｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ．２０１０，１２１７，ｐｐ３２８２－３２８８、及びＫｉｒｏｖｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１１，１７８，ｐｐ１１４５－１１５２、ならびに当該文献で引用される参考文献に記載されるような液体クロマトグラフィー－エレクトロスプレーイオン化－タンデム質量分析（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳ）が挙げられる。ＭＴＡＰの喪失は、ＭＴＡの蓄積と関連している（Ｗｉｌｌｉａｍｓ－Ａｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．１９８２，３１，ｐｐ２７７－２８８、及びＬｉｍｍ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１３，４９，Ｉｓｓｕｅ ６）。
「ＭＴＡ蓄積関連」、「ＭＴＡ蓄積（ＭＴＡ－ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）」、「ＭＴＡ蓄積（ＭＴＡ－ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇ）」、「ＭＴＡ過剰産生」、「ＭＴＡ上方制御」疾患（例えば、増殖性疾患、例えば、がん）または「ＭＴＡ蓄積と関連する」疾患（例えば、増殖性疾患、例えば、がん）または「ＭＴＡ蓄積を特徴とする」疾患（例えば、増殖性疾患、例えば、がん）などは、かなりの数の細胞がＭＴＡ蓄積である病気（例えば、増殖性疾患、例えば、がん）を指す。ＭＴＡ蓄積疾患の例としては、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫を含むが、これらに限定されないがんが挙げられるが、これらに限定されない（図１を参照のこと）。ＭＴＡＰ欠損関連疾患に罹患した患者では、一部の疾患細胞（例えば、がん細胞）がＭＴＡＰ欠損であり得る一方で、他の細胞はそうではない可能性がある。
ＭＴＡ蓄積疾患を有するか、またはそれを有すると診断されている患者では、一部の細胞がＭＴＡ蓄積の場合がある一方で、他の細胞はそうではない。
正常細胞とＭＴＡＰ欠失／ＭＴＡ蓄積細胞との間の治療ウィンドウの増加は、ＭＴＡと不競合的にＰＲＭＴ５と結合する阻害剤を使用することによって達成され得る。本明細書で使用される場合、「不競合結合」及び「不競合阻害」ならびに「協同的結合」及び「協同的阻害」（例えば、ＭＴＡ不競合結合、ＭＴＡ不競合阻害、ＭＴＡ協同的結合、ＭＴＡ協同的阻害）は、補因子（例えば、ＭＴＡ）の存在下では、補因子が存在しない場合の同じ阻害剤の結合よりも増加する、阻害剤とタンパク質（例えば、ＰＲＭＴ５）との結合を指す。当該技術分野において既知のＰＲＭＴ５阻害剤は、一般にＳＡＭ（Ｓ－アデノシルメチオニン）不競合的またはＳＡＭ競合的のいずれかである。野生型及びＭＴＡＰ－ｎｕｌｌ細胞中のＳＡＭの濃度は類似しているため、これらの阻害剤は、両方の細胞型に類似した効力で結合すると予想される。対照的に、ＭＴＡ協同的（及びＳＡＭ競合的またはＳＡＭと比較してＭＴＡとの協同性の増強を示すいずれかの）阻害剤は、高濃度のＭＴＡの存在下で明らかにより大きな効力で結合し、それゆえ正常細胞と比較してＭＴＡ蓄積細胞におけるＰＲＭＴ５の選択的阻害をもたらすことになる。
本明細書でさらに記載される通り、がん細胞、がん型、またはがんを有する対象は、「ＰＲＭＴ５阻害剤の感度が高い」、「ＰＲＭＴ５阻害剤による治療に対して感度が高い」、「ＰＲＭＴ５治療阻害に対して感度が高い」か、あるいはＰＲＭＴ５阻害剤による治療の影響を受けやすい場合に、例えば、そのＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積特性を理由として同様の用語で記載される。
ＰＲＭＴ５
「ＰＲＭＴ５」は、本明細書で使用される場合、ＨＲＭＴ１Ｌ５、ＩＢＰ７２、ＪＢＰ１、ＳＫＢ１、またはＳＫＢ１Ｈｓとしても知られる、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５の遺伝子またはタンパク質である。外部ＩＤ：ＯＭＩＭ：６０４０４５、ＭＧＩ：１３５１６４５、ＨｏｍｏｌｏＧｅｎｅ：４４５４、ＣｈＥＭＢＬ：１７９５１１６、ＧｅｎｅＣａｒｄｓ：ＰＲＭＴ５遺伝子、ＥＣ番号２．１．１．１２５。Ｅｎｓｅｍｂｌ ＥＮＳＧ０００００１００４６２、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｏ１４７４４、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ＩＤ：１０４１９、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）：ＮＭ＿００１０３９６１９。マウスホモログは、ＮＭ＿０１３７６８である。ＰＲＭＴ５などのメチルトランスフェラーゼは、補因子のＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭまたはＡｄｏＭｅｔとしても知られる）からヒストンタンパク質のリジンまたはアルギニン残基への、１～３つのメチル基の転移を触媒する。アルギニンのメチル化は、ヒトの９つの異なるタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）によって行われる。（１）モノメチルアルギニン（ＭＭＡ）、（２）Ｉ型メチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ２、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６及びＰＲＭＴ８）によって生成される、非対称性ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）、ならびに（３）ＩＩ型メチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ５及びＰＲＭＴ７）によって生成される、対称性ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）の、３種類のメチルアルギニン種が存在する。ＰＲＭＴ１及びＰＲＭＴ５は、それぞれ主要な非対称性及び対称性アルギニンメチルトランスフェラーゼである。ＰＲＭＴ５は、Ｈ３Ｒ８及びＨ４Ｒ３（Ｈ４Ｒ３ｍｅ２）でヒストンの対称性ジメチル化を促進する。Ｈ４Ｒ３の対称性メチル化は転写抑制と関連し、ＤＮＭＴ３Ａの結合部位として機能し得る。ＰＲＭＴ５喪失によって、ＤＮＭＴ３Ａ結合及び遺伝子活性の減少がもたらされる。腫瘍抑制遺伝子ＳＴ７及びケモカインＲＮＡＴＥＳ、ＩＰ１０、ＣＸＣＬ１１は、ＰＲＭＴ５によって標的とされ、サイレンシングされる。ＷＯ２０１１／０７９２３６。
追加の基質としては、Ｅ２Ｆ１、ｐ５３、ＥＧＦＲ及びＣＲＡＦが挙げられる。ＰＲＭＴ５は、Ｇ１／Ｓ移行中に共調節因子ＷＤＲ７７（ＣＤＫ４基質のＭＥＰ５０としても知られる）を含む多タンパク質複合体の一部である。リン酸化は、ＰＲＭＴ５／ＷＤＲ７７活性を増加させる。ＷＤＲ７７は、複合体の非触媒成分であり、結合パートナー及び基質との相互作用を媒介する。ＰＲＭＴ５は、相互排他的方法でｐＩＣＩｎまたはＲｉｏＫ１アダプタータンパク質とも相互作用し、複雑な組成及び基質特異性を調節し得る。
ＰＲＭＴ５は、いくつかの複合体と相互作用する場合に、アルギニンのメチル化によってその基質に正または負のいずれかの影響を及ぼし、ＲＮＡプロセシング、シグナル伝達、転写調節、及び生殖細胞発生を含む、様々な細胞プロセスに関与する。ＰＲＭＴ５は、ｅＩＦ４Ｅ発現及びｐ５３翻訳を調節する主要な生存促進因子である。ＰＲＭＴ５はｐ５３依存性アポトーシスを誘発し、様々ながん細胞を腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）に対して、非形質転換細胞のＴＲＡＩＬ耐性に影響を与えることなく感作させる。
「ＰＲＭＴ５阻害剤」という用語は、ＰＲＭＴ５の産生、レベル、活性、発現または存在を阻害できる任意の化合物を指す。これらとしては、非限定的な例として、遺伝子の転写、ＲＮＡの成熟、ｍＲＮＡの翻訳、タンパク質の翻訳後修飾、タンパク質の酵素活性、タンパク質と基質との相互作用などを阻害する任意の化合物が挙げられる。本用語はまた、活性部位のＡＴＰ競合阻害、タンパク質構造のアロステリック調節、タンパク質間相互作用の破壊によるか、またはＰＲＭＴ５タンパク質の転写、翻訳、翻訳後修飾、もしくは安定性の阻害によるかのいずれかで、ＰＲＭＴ５タンパク質の細胞機能を阻害する任意の作用物質を指す。
いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、ＰＲＭＴ５と相互作用し、ＰＲＭＴ５機能に必要な別の化合物、タンパク質または他の分子と競合する。非限定的な例として、ＰＲＭＴ５阻害剤は、補因子Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭまたはＡｄｏＭｅｔとしても知られる）と競合し得る。
いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、ＭＴＡと競合しない。さらなる実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤はＭＴＡと競合せず、ＳＡＭと競合する。いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、ＭＴＡと競合せず、ＳＡＭとも競合しないが、ＳＡＭ複合体と比較してＭＴＡ複合体に対してより高い効力で結合する。
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に記載される。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．，見返しに従って特定され、特定の官能基は、一般にそこに記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則に加えて、特定の官能性部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、様々な異性体型、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体が非対称合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、及びあるいは、様々な異性体の混合物として本明細書に記載される化合物をさらに包含する。
組成物の「鏡像異性体過剰率」（「ｅ．ｅ．」）または「鏡像異性体過剰％」（「％ｅ．ｅ．」）は、本明細書で使用される場合、組成物中に存在する他の鏡像異性体に対する１つの鏡像異性体の過剰を指す。例えば、組成物は、１つの鏡像異性体、例えば、Ｓ鏡像異性体を９０％、及び他方の鏡像異性体、すなわち、Ｒ鏡像異性体を１０％含有し得る。
ｅ．ｅ．＝（９０－１０）／１００＝８０％。
したがって、９０％の１つの鏡像異性体及び１０％の他方の鏡像異性体を含有する組成物は、８０％の鏡像異性体過剰率を有すると言われる。
組成物の「ジアステレオマー過剰率」（「ｄ．ｅ．」）または「ジアステレオマー過剰％」（「％ｄ．ｅ．」）は、本明細書で使用される場合、組成物中に存在する１つ以上の異なるジアステレオマーに対する１つのジアステレオマーの過剰を指す。例えば、組成物は、１つのジアステレオマーを９０％、及び１つ以上の異なるジアステレオマーを１０％含有し得る。
ｄ．ｅ．＝（９０－１０）／１００＝８０％。
したがって、９０％の１つのジアステレオマー及び１０％の１つ以上の異なるジアステレオマーを含有する組成物は、８０％のジアステレオマー過剰率を有すると言われる。
代替の実施形態では、本明細書に記載される化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含む場合がある。例えば、水素は、２Ｈ（Ｄもしくは重水素）または３Ｈ（Ｔもしくはトリチウム）の場合があり、炭素は、例えば、１３Ｃまたは１４Ｃの場合があり、酸素は、例えば、１８Ｏの場合があり、窒素は、例えば、１５Ｎの場合があるなどである。他の実施形態では、特定の同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、または１５Ｎ）は、化合物の特定の部位を占める元素の全同位体存在度の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％を表し得る。
式では、
Figure 2023536589000025
 は単結合であり、それに直接結合される部分の立体化学は特定されない。
値の範囲が列挙される場合、範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５、及びＣ５～６アルキルを包含することが意図される。以下の用語は、それらと共に以下に提示される意味を有することが意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解するのに有用である。化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物ならびにそのような化合物及び組成物を使用する方法を含む場合がある本発明を記載する場合、以下の用語は、存在する場合、別段の指示がない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分のいずれかが様々な置換基で置換されてよく、各々の定義が、以下に示されるようなそれらの範囲内にそのような置換部分を含むことが意図されることも理解されるべきである。別段の記載がない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定義される。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合に交換可能であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうち１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用されてよい。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つの類似体または２つ以上の類似体を意味する。
「不飽和結合」という用語は、二重結合または三重結合を指す。
「不飽和」または「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む部分を指す。
「飽和」という用語は、二重結合または三重結合を含有しない部分、すなわち、単結合のみを含有する部分を指す。
接尾辞「－エン（－ｅｎｅ）」を基に接辞することは、基が二価部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
「アジド」という用語は、ラジカル－Ｎ３を指す。
「脂肪族」は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル基を指す。「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基がシクロアルキル基で置換されているアルキルラジカルを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、及びシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されているアルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アラルキル」または「アリールアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル及びアリールのサブセットであり、任意に置換されたアリール基によって置換される任意に置換されたアルキル基を指す。「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１～２０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～１２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１～１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１～９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１～７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルキル」、本明細書では「低級アルキル」とも称される）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」）。Ｃ１～６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の指定がない限り、各アルキル基は、独立して任意に置換される、すなわち、非置換（非置換アルキル）であるか、または１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１～１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１～１０アルキルである。一般的なアルキルの略称としては、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎＢｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉＢｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「アルキレン」は、２個の水素が除去されて二価ラジカルを提供するアルキル基を指し、これは置換または非置換であってよい。非置換アルキレン基としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基、例えば、１つ以上のアルキル（メチル）基で置換されているものとしては、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－、（－Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。炭素の範囲または数が、特定のアルキレン基に提供される場合、範囲または数は、直鎖炭素二価鎖中の炭素の範囲または数を指すと理解される。アルキレン基は、本明細書に記載される１個以上の置換基で置換されるか、または非置換であってよい。
「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの炭素－炭素二重結合）、及び場合により、１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの炭素－炭素三重結合）を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～２０アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニルは、いずれの三重結合も含有しない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニル内など）または末端（１－ブテニル内など）であり得る。Ｃ２～４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～６アルケニル基の例としては、上述のＣ２～４アルケニル基に加えてペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の指定がない限り、各アルケニル基は、独立して任意に置換される、すなわち、非置換（非置換アルケニル）であるか、または１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２～１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２～１０アルケニルである。
「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの炭素－炭素三重結合）、及び場合により、１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～２０アルキニル」）。ある特定の実施形態では、アルキニルは、いずれの二重結合も含有しない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニル内など）または末端（１－ブチニル内など）であり得る。Ｃ２～４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ２～６アルケニル基の例としては、上述のＣ２～４アルキニル基に加えてペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の指定がない限り、各アルキニル基は、独立して任意に置換される、すなわち、非置換（非置換アルキニル）であるか、または１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２～１０アルキニルである。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２～１０アルキニルである。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるアルキル基であって、１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）を親鎖内にさらに含むものを指し、１個以上のヘテロ原子が、親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入される、及び／または１個以上のヘテロ原子が、炭素原子と親分子との間に、すなわち、結合点間に挿入される。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～１０個の炭素原子及び１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１～１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～９個の炭素原子及び１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～９アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～８個の炭素原子及び１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～８アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～７個の炭素原子及び１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～７アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子及び１、２、または３個のヘテロ原子を有する基である（「ヘテロＣ１～６アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～５個の炭素原子及び１または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～５アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～４個の炭素原子及び１または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～４アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～３アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１～２アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、２～６個の炭素原子及び１または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ２～６アルキル」）。別段の指定がない限り、各ヘテロアルキル基は、独立して非置換である（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１～１０アルキルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１～１０アルキルである。例示的なヘテロアルキル基としては、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
「アリール」は、単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、芳香族環系中に提供される６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ６～１４アリール」）。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されるようなアリール環が、１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、ラジカルまたは結合点がアリール環上にあり、そのような場合に、炭素原子の数が、アリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける環系も含む。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。別段の指定がない限り、各アリール基は、独立して任意に置換される、すなわち、非置換である（「非置換アリール」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６～１４アリールである。ある特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６～１４アリールである。
ある特定の実施形態では、アリール基は、ハロ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、及びアミノから選択される基のうち１つ以上で置換される。
代表的な置換アリールの例としては、以下
Figure 2023536589000026
 が挙げられ、
式中、Ｒ５６及びＲ５７のうち１つが、水素であってよく、Ｒ５６及びＲ５７のうち少なくとも１つが、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ－アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから各々独立して選択されるか、またはＲ５６及びＲ５７が結合して、任意にＮ、Ｏ、もしくはＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、５～８個の原子の環式環（飽和もしくは不飽和）を形成する場合がある。Ｒ６０及びＲ６１は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員へテロアリール、または置換５～１０員へテロアリールである。
「縮合アリール」は、その環炭素のうち２つを、第２アリールもしくはヘテロアリール環またはカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環と共有して有するアリールを指す。
「ヘテロアリール」は、５～１０員単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１～４個の環へテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は、原子価に応じて、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、１つまたは両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されるようなヘテロアリール環が、１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点がヘテロアリール環上にあり、そのような場合に、環員の数が、ヘテロアリール環系中の環員の数を指定し続ける環系を含む。「ヘテロアリール」は、上で定義されるヘテロアリール環が、１つ以上のアリール基と縮合し、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにあり、そのような場合に、環員の数が、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を指定する環系も含む。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点はいずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を持つ環上（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環上（例えば、５－インドリル）のいずれかに存在し得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の指定がない限り、各ヘテロアリール基は、独立して任意に置換される、すなわち、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１～６個の環ヘテロ原子を有する二環式８～１２員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「８～１２員二環式ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１～６個の環ヘテロ原子を有する８～１０員二環式芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「８～１０員二環式ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１～６個の環ヘテロ原子を有する９～１０員二環式芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「９～１０員二環式ヘテロアリール」）。別段の指定がない限り、各ヘテロアリール基は、独立して非置換である（「非置換ヘテロアリール」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるが、これに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
Figure 2023536589000027
 が挙げられ、
式中、各Ｚが、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５が、独立して水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
本明細書に記載される構造では、２つ以上の環にわたって結合を有する多環式（例えば、二環式または三環式）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールに結合される置換基は、置換基が、環の各々における任意の位置で結合され得ることを意味すると理解される。
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、結合点がアルキル部分上にある、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指す。「カルボシクリル」または「炭素環式」という用語は、非芳香族環系中に３～１４個の環炭素原子（「Ｃ３～１４カルボシクリル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式、二環式、もしくは三環式または多環式炭化水素環系のラジカルを指す。カルボシクリル基は、完全に飽和した環系（例えば、シクロアルキル）、及び部分的に飽和した環系を含む。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～１０カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、４～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３～６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＣ３～８カルボシクリル基としては、上述のＣ３～６カルボシクリル基に加えてシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＣ３～１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３～８カルボシクリル基に加えてシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定されない。
前述の例が示すように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環式系（「三環式カルボシクリル」）などを含有する）のいずれかであり、飽和であり得るか、または１つ以上の炭素－炭素二重結合もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上で定義されるカルボシクリル環が、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がカルボシクリル環上にあり、そのような場合に、炭素の数が、炭素環式環系中の炭素の数を指定し続ける環系も含む。別段の指定がない限り、各カルボシクリル基は、独立して非置換である（「非置換カルボシクリル」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３～１４カルボシクリルである。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３～１４カルボシクリルである。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いられる場合、示された数の環及び炭素原子を含有する、３～１４個の炭素を有する飽和環式、二環式、三環式、または多環式炭化水素基（例えば、Ｃ３～Ｃ１４単環式、Ｃ４～Ｃ１４二環式、Ｃ５～Ｃ１４三環式、またはＣ６～Ｃ１４多環式シクロアルキル）を含む。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、単環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキルは、３～１４個の環炭素原子を有する。（「Ｃ３～１４単環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキル基は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～１０単環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８単環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６単環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキル基は、４～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～６単環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６単環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０単環式シクロアルキル」）。単環式Ｃ５～６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３～６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５～６シクロアルキル基に加えてシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３～８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３～６シクロアルキル基に加えてシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキルは、４～１４個の環炭素原子を有する。（「Ｃ４～１４二環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキル基は、４～１２個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～１２二環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキル基は、４～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～１０二環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０二環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキル基は、６～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ６～１０二環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキル基は、８～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ８～１０二環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキル基は、７～９個の環炭素原子を有する（「Ｃ７～９二環式シクロアルキル」）。二環式シクロアルキルの例としては、ビシクロ［１．１．０］ブタン（Ｃ４）、ビシクロ［１．１．１］ペンタン（Ｃ５）、スピロ［２．２］ペンタン（Ｃ５）、ビシクロ［２．１．０］ペンタン（Ｃ５）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｃ６）、スピロ［２．３］ヘキサン（Ｃ６）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ノルボルナン）（Ｃ７）、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン（Ｃ７）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｃ７）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｃ７）、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｃ７）、スピロ［２．４］ヘプタン（Ｃ７）、スピロ［３．３］ヘプタン（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｃ８）、ビシクロ［４．１．１］オクタン（Ｃ８）、オクタヒドロペンタレン（Ｃ８）、ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｃ８）、ビシクロ［４．２．０］オクタン（Ｃ８）、スピロ［２．５］オクタン（Ｃ８）、スピロ［３．４］オクタン（Ｃ８）、ビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｃ９）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデン（Ｃ９）、ビシクロ［４．２．１］ノナン（Ｃ９）、スピロ［３．５］ノナン（Ｃ９）、スピロ［４．４］ノナン（Ｃ９）、ビシクロ［３．３．２］デカン（Ｃ１０）、ビシクロ［４．３．１］デカン（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカン（Ｃ１０）、ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（Ｃ１１）、デカヒドロナフタレン（Ｃ１０）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカン（Ｃ１１）、スピロ［５．５］ウンデカン（Ｃ１１）及びビシクロ［４．３．３］ドデカン（Ｃ１２）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、三環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、三環式シクロアルキルは、６～１４個の環炭素原子を有する。（「Ｃ６～１４三環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、三環式シクロアルキル基は、８～１２個の環炭素原子を有する（「Ｃ８～１２三環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、三環式シクロアルキル基は、１０～１２個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０～１２三環式シクロアルキル」）。三環式シクロアルキルの例としては、アダマンチン（Ｃ１２）が挙げられる。
別段の指定がない限り、各シクロアルキル基は、独立して非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～１４シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～１４シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員非芳香族環系のラジカルを指し（「３～１０員ヘテロシクリル」）、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、原子価に応じて、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、１つまたは両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されるようなヘテロシクリル環が、１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある環系、または上で定義されるようなヘテロシクリル環が、１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合し、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、そのような場合に、環員の数が、ヘテロシクリル環系中の環員の数を指定し続ける環系も含む。別段の指定がない限り、各ヘテロシクリルは、独立して任意に置換される、すなわち、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員非芳香族環系であり（「５～１０員ヘテロシクリル」）、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香族環系であり（「５～８員ヘテロシクリル」）、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香族環系であり（「５～６員ヘテロシクリル」）、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では、５，６－二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ－１，８－ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］ピロリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６－二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「含窒素ヘテロシクリル」基は、少なくとも１個の窒素原子を含有する４～７員非芳香族環式基、例えば、これらに限定されないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ－メチルピペラジンなどのＮ－アルキルピペラジンを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン及びピペラゾンが挙げられる。
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基について記載するために使用される場合、化合物または基中の１個以上の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１～５個、特に１～３個のヘテロ原子を有する、上に記載されるヒドロカルビル基、例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなどのいずれかに適用されてよい。
「アシル」は、ラジカル－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０を指し、式中、Ｒ２０は、水素、本明細書で定義される置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（－ＣＨＯ）、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、－－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員へテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、式中、ｔは、０～４の整数である。ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ８アルキル、またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５～１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり、その各々が、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換される。
アミノアルキルという用語は、水素原子のうち１個以上が、独立して－ＮＨ２基で置換されている置換アルキル基を指す。
ヒドロキシアルキルという用語は、水素原子のうち１個以上が、独立して－ＯＨ基で置換されている置換アルキル基を指す。
「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ－ＮＨ（アルキル）及び－Ｎ（アルキル）２ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルアミノは、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）である。いくつかの実施形態では、アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノまたはｔｅｒｔ－ブチルアミノである。いくつかの実施形態では、ジアルキルアミノは、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、ジアルキルアミノは、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、メチルイソブチルアミノまたはメチルｔｅｒｔブチルアミノである。
「アリールオキシ」という用語は、－Ｏ－アリールラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アリールオキシ基は、フェノキシである。
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ基またはそれらの組合せで置換されているアルコキシ構造を指す。例えば、「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素である、ハロアルコキシ基を含む。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。
「アルコキシ」は、基－ＯＲ２９を指し、式中、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１～６個の炭素原子を有するものである。さらに特定のアルコキシ基は、１～４個の炭素原子を有する。
ある特定の実施形態では、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５～１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル－Ｓ（Ｏ）－、アリール－Ｓ（Ｏ）－、アルキル－Ｓ（Ｏ）２－及びアリール－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、特に１～３個の置換基、特に１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）、及び－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、式中、ｔは０～４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されてよい。特定の例示的な「置換アルコキシ」基は、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＣＨ２－シクロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「アミノ」は、ラジカル－ＮＨ２を指す。
「オキソ基」は、－Ｃ（＝Ｏ）－を指す。
「置換アミノ」は、式－Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基を指し、式中、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ３８のうち少なくとも１つが水素ではない。ある特定の実施形態では、各Ｒ３８は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、もしくはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ８アルキル、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３～Ｃ８アルケニル、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３～Ｃ８アルキニル、または－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）、もしくは－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）から独立して選択され、式中、ｔは０～８の整数であり、その各々が、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されているか、あるいは両方のＲ３８基が結合してアルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、－ＮＲ３９－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）、及び－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、式中、ｔは０～４の整数、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９が、独立してＨまたはＣ１～Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアルキル基は、それ自体がハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシで置換されてよく、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基は、それ自体が非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されてよい。誤解を避けるために、「置換アミノ」という用語は、以下に定義される基のアルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノ、及び置換ジアルキルアミノを含む。置換アミノは、一置換アミノ基及び二置換アミノ基の両方を包含する。
ある特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（本明細書では「アミノ保護基」とも称される）である。窒素保護基としては、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｃ１～１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、－Ｃ２～１０アルケニル、－Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で独立して置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、本明細書で定義される通りである。窒素保護基は当該技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されるものを含む。
各Ｒａａが、－Ｃ１～１０アルキル、－Ｃ１～１０ペルハロアルキル、－Ｃ２～１０アルケニル、－Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２つのＲａａ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で独立して置換され、
各Ｒｂｂが、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、－Ｃ１～１０アルキル、－Ｃ１～１０ペルハロアルキル、－Ｃ２～１０アルケニル、－Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２つのＲｂｂ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で独立して置換され、Ｘ－が対イオンである。
各Ｒｃｃが、水素、－Ｃ１～１０アルキル、－Ｃ１～１０ペルハロアルキル、－Ｃ２～１０アルケニル、－Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２つのＲｃｃ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で独立して置換され、
各Ｒｄｄが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ペルハロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから独立して選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基で独立して置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が結合して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得、Ｘ－が対イオンであり、
各Ｒｅｅが、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ペルハロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、及び３～１０員ヘテロアリールから独立して選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で独立して置換され、
各Ｒｆｆが、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ペルハロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２つのＲｆｆ基が結合して、３～１０員ヘテロシクリルもしくは５～１０員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で独立して置換され、
各Ｒｇｇが、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１～６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１～６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１～６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯＣ１～６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１～６アルキル）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ペルハロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか、または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が結合して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得、Ｘ－が対イオンである。
例えば、アミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトロフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド及びｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
カルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－及び４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジル（ｎｉｔｏｂｅｎｚｙｌ）カルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチル（ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｏｅｔｈｙｌ）カルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピル（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｏｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）カルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、ならびに２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基としては、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
他の窒素保護基としては、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）－３－イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロミウムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも称される）である。酸素保護基としては、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りである。酸素保護基は当該技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されるものを含む。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール）－１－イル）ビス（４’，４’’－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４－メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ－フェニルベンゾエート、２，４，６－トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９－フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ－ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ－ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ－メトキシベンジルカーボネート、３，４－ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ－ニトロベンジルカーボネート、ｐ－ニトロベンジルカーボネート、Ｓ－ベンジルチオカーボネート、４－エトキシ－１－ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２－ヨードベンゾエート、４－アジドブチレート、４－ニトロ－４－メチルペンタノエート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾエート、２－ホルミルベンゼンスルホネート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチレート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセテート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノエート、ｏ－（メトキシアシル）ベンゾエート、α－ナフトエート、ニトレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ－フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、及びトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（「チオール保護基」とも称される）である。硫黄保護基としては、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りである。硫黄保護基は当該技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されるものを含む。
「脱離基」という用語は、合成有機化学の技術分野におけるその通常の意味が与えられ、求核剤によって置換できる原子または基を指す。好適な脱離基の例としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル－カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミノ、ピクシル、及びハロホルメートが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、脱離基は、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、ジアゾニウム、アルキルジアゼン、アリールジアゼン、アルキルトリアゼン、アリールトリアゼン、ニトロ、アルキルニトレート、アリールニトレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェート、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシアンモニア、アルキルアミン、アリールアミン、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、またはアリールオキシである。いくつかの場合には、脱離基は、スルホン酸エステル、例えば、トルエンスルホネート（トシレート、－ＯＴｓ）、メタンスルホネート（メシレート、－ＯＭｓ）、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、－ＯＢｓ）、－ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフレート、－ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、－ＯＴｆ）などである。いくつかの場合には、脱離基は、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシレートである。いくつかの場合には、脱離基は、２－ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシレートである。いくつかの実施形態では、脱離基は、スルホネート含有基である。いくつかの実施形態では、脱離基は、トシレート基である。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応中に形成される）またはエポキシドもしくは環状サルフェートなどの内部脱離基であってもよい。脱離基の他の非限定的な例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、及び銅部分である。
「カルボキシ」は、ラジカル－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを指す。
「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
「ハロアルキル」は、アルキル基が１つ以上のハロゲンで置換されているアルキルラジカルを指す。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）、フルオロメチル（－ＣＨ２Ｆ）、クロロメチル（－ＣＨ２Ｃｌ）、ジクロロメチル（－ＣＨＣｌ２）、トリブロモメチル（－ＣＨ２Ｂｒ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」は、ラジカル－ＯＨを指す。
「ニトロ」は、ラジカル－ＮＯ２を指す。
「チオケト」は、基＝Ｓを指す。
本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意に置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基、例えば、置換時に、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などにより、自然に変化を受けることのない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「置換」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じかまたは異なるかのいずれかである。「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基、すなわち、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書に記載される置換基のいずれかによる置換を含むことを企図する。本発明は、安定な化合物に到達するために、あらゆる全てのそのような組合せを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす、本明細書に記載されるような任意の好適な置換基を有してよい。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基で独立して置換されるか、または炭素原子上の２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃで置換され、
各Ｒａａが、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２つのＲａａ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で独立して置換され、
各Ｒｂｂが、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２つのＲｂｂ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で独立して置換され、
各Ｒｃｃが、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２つのＲｃｃ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で独立して置換され、
各Ｒｄｄが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから独立して選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基で独立して置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が結合して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得、
各Ｒｅｅが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、及び３～１０員ヘテロアリールから独立して選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で独立して置換され、
各Ｒｆｆが、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２つのＲｆｆ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で独立して置換され、
各Ｒｇｇが、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１～６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１～６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル），－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１～６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯＣ１～６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１～６アルキル）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか、または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が結合して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得、Ｘ－が対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために、カチオン性の第四級アミノ基と会合した負荷電基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、ＳＯ４ －２スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０－カンファースルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネートなど）、及びカルボン酸イオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセラート、ラクテート、タートレート、グリコレートなど）が挙げられる。
窒素原子は、原子価に応じて置換または非置換であり得、一級、二級、三級、及び四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で独立して置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、上で定義される通りである。
これらの、及び他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲においてさらに詳細に記載されている。本発明は、置換基の上の例示的な列挙によって、いかなる方法によっても限定することを意図するものではない。
他の定義
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、あらゆる全ての塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的な利益／リスク比に見合うような塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９において詳細に薬学的に許容される塩について記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびに対イオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート、及びアリールスルホネートなどを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
投与が企図される「対象」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性もしくは女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、子ども、青年）もしくは成人対象（例えば、若年成人、中年成人もしくは高齢成人））及び／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／またはイヌなどが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象は非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
疾患、障害、及び状態は、本明細書では交換可能に使用される。
本明細書で使用される場合、かつ別段の指定がない限り、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、対象が指定の疾患、障害または状態に罹患している間に生じ、疾患、障害もしくは状態の重症度を減少させるか、または疾患、障害もしくは状態の進行を遅延もしくは鈍化させる作用（「治療的治療」）を企図し、対象が指定の疾患、障害または状態に罹患し始める前に生じる作用（「予防的処置」）も企図する。
一般に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている疾患、投与方法、ならびに対象の年齢、健康、及び状態などの因子に応じて変動する場合がある。有効量は、治療的及び予防的処置を包含する。
本明細書で使用される場合、かつ別段の指定がない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害もしくは状態の治療に治療的利益を提供するか、または疾患、障害もしくは状態と関連する１つ以上の症状を遅延もしくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害または状態の治療に治療的利益を提供する治療剤の、単独での、または他の療法と組み合わせた量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは状態の症状もしくは病因を減少もしくは回避するか、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。
本明細書で使用される場合、かつ別段の指定がない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患、障害もしくは状態、または疾患、障害もしくは状態と関連する１つ以上の症状を予防するか、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、疾患、障害または状態の予防に予防的利益を提供する治療剤の、単独での、または他の薬剤と組み合わせた量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を改善するか、または別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。
発明を実施するための形態
本明細書で一般的に記載されるように、本発明は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積と関連する増殖性障害（例えば、がん）を治療するのに有用なＭＴＡ不競合ＰＲＭＴ５阻害剤である化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積と関連する増殖性障害（例えば、がん）を治療するのに有用なＭＴＡ不競合、非競合もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤である化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を提供する。
化合物
一態様では、式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中：
Figure 2023536589000028
 各Ｒ１が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ１、－Ｎ（Ｒａ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ１）Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ１）２から独立して選択され、
各Ｒ２が、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ２、－Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲａ２）（Ｒａ２）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、－ＳＲａ２、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ２）Ｒａ２、－ＮＲａ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ２）２から独立して選択され、
各Ｒ３が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３、－ＳＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２から独立して選択され、
各Ｒ４が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４、－ＳＲａ４、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ４）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ４）２から独立して選択され、
各Ｒ６が、独立して存在しないか、またはＨ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６、－ＳＲａ６、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ６）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ６）２から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換され、
各Ｒ７が、独立して存在しないか、またはＨ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ７、－Ｎ（Ｒａ７）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ７、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７、－ＮＲａ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ７、－ＮＲａ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ７、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ７、－ＳＲａ７、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ７）Ｒａ７、－ＮＲａ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ７及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ７）２から独立して選択され、
各Ｒ８が、Ｈ、－Ｄ、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ８、－Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８、－ＳＲａ８、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ８）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ８）２から独立して選択され、２個のＲ８が、それらが結合している原子（複数可）と共に、一緒になって３～１０員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環（例えば、構造Ｉのピペリジン環と共に架橋、縮合またはスピロ二環式複素環式環を形成し得る環）を形成し得、
各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換され（例えば、０、１、２または３個のＲ９で置換され、各Ｒ９が、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、－ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から独立して選択され、各Ｒｂが、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）及びＣ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）から独立して選択される）、
ｎが、０、１、２または３であり、
ただし、
Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は、ハロ、－ＯＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＣＦ３ではなく、
Ｒ１がＯＲａ１である場合、Ｒ２は、－ＯＲａ２ではなく、
Ｒ１がＨであり、Ｒ２が－ＣＨ３である場合、Ｒ８基は共に環を形成できず、Ｒ６は、存在しないことはないか、またはＨではなく、チアゾリル、フラニルまたはピロリルではなく、
Ｒ２がＭｅである場合、Ｒ１は、任意に置換されたピペリジンではなく、
化合物が、
５－（２－（５－メチル－２－（ｐ－トリル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドまたはその鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいずれか
２－（２－（４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド
２－シアノ－５－（２－（５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド
ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は存在しない（例えば、２つのＲ８基によって形成されるスピロ環が、さもなければＲ６を持つことになる原子に結合される場合）。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は存在しない（例えば、２つのＲ８基によって形成されるスピロ環が、さもなければＲ７を持つことになる原子に結合される場合）。
ある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はＨではなく、トランス相対配置にある。他の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はＨではなく、シス相対配置にある。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の
Figure 2023536589000029
 として表される部分は、
Figure 2023536589000030
 から選択され、式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、本明細書に記載される通りである。
ある特定の実施形態では、
Figure 2023536589000031
 として表される部分は、
Figure 2023536589000032
 から選択される。
他の実施形態では、
Figure 2023536589000033
 として表される部分は、
Figure 2023536589000034
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）
Figure 2023536589000035
 の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、本明細書に記載される通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）
Figure 2023536589000036
 の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、本明細書に記載される通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）
Figure 2023536589000037
 の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、本明細書に記載される通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）
Figure 2023536589000038
 の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、本明細書に記載される通りである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２がＭｅである場合、Ｒ１はＨではない。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒ１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ１、－Ｎ（Ｒａ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ１）Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ１）２から独立して選択され、Ｒａ１は本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＲａ１、－Ｎ（Ｒａ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲａ１及び－Ｎ（Ｒａ１）２から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲａ１及び－Ｎ（Ｒａ１）２から選択され、Ｒａ１は本明細書で定義される通りである。さらなる実施形態では、各Ｒａ１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）及び－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３）から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２）、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）（例えば、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＮＨＭｅ）及び－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２（例えば、ＮＭｅ２）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＨＦ２、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＨ及び－ＮＨ２から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－Ｅｔ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３及び－ＯＨから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ及び－ＯＭｅから選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－Ｍｅ、－ＣＨＦ２及び－ＮＨ２から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１は、－Ｍｅ及び－ＮＨ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｄである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｐｒまたは－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ１は、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ３～Ｃ９カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アゼパニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲａ１（例えば、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メトキシ、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒａ１）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲａ１、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ１）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨＲａ１（例えば、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨＰｒ、－ＮＨｉＰｒ、－ＮＨシクロプロピル、－ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ１（例えば、－ＮＭｅ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１であり、式中、Ｒａ１は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＯＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ１（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ１（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ１）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ１（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ１（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ１（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ１（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２アリール（例えば、Ｓ（＝Ｏ）２フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＳＲａ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓアルキル（例えば、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓシクロアルキル（例えば、－Ｓシクロプロピル、－Ｓシクロブチル、－Ｓシクロペンチル、－Ｓシクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓアリール（例えば、Ｓフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ１）Ｒａ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ１（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｒａ１（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲａ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロブチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ１）２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ１）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ１（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＥｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ１（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒ２は、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ２、－Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲａ２）（Ｒａ２）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、－ＳＲａ２、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ２）Ｒａ２、－ＮＲａ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ２）２から独立して選択され、Ｒａ２は本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－ＯＲａ２、－Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲａ２）（Ｒａ２）及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－ＯＲａ２、－Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲａ２）（Ｒａ２）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－ＯＲａ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－ＯＲａ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２から選択され、各Ｒａ２は本明細書に記載される通りである。さらなる実施形態では、各Ｒａ２は、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、－Ｃｌ）、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、ＣＨＦ２）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２）、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－ＯＲａ２（例えば、－ＯＭｅ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ２は、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－ＯＭｅ、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びシクロプロピルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、－Ｍｅ及び－Ｅｔから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。さらなる実施形態では、Ｒ２は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｐｒまたは－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ２は、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ２は、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）である
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ３～Ｃ９カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アゼパニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲａ２（例えば、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソプロポキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ２）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲａ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＲａ２（例えば、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨＰｒ、－ＮＨｉＰｒ、－ＮＨシクロプロピル、－ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ２（例えば、－ＮＭｅ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２であり、式中、Ｒａ２は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＯＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ２（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ２（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲａ２）（Ｒａ２）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＲａ２）（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ２（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ２（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２アリール（例えば、Ｓ（＝Ｏ）２フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＳＲａ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓアルキル（例えば、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓシクロアルキル（例えば、－Ｓシクロプロピル、－Ｓシクロブチル、－Ｓシクロペンチル、－Ｓシクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓアリール（例えば、Ｓフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ２）Ｒａ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｒａ２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲａ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロブチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ２）２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＥｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のいくつかの実施形態は、Ｒ１及びＲ２のある特定の組合せを特徴とする。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨＦ２、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＯＨ及び－ＮＨ２から選択され、Ｒ２は、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択されるが、ただし、Ｒ２が－Ｍｅである場合、Ｒ１はＮＨ２であることを条件とする。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＨＦ２、－Ｍｅ及び－ＮＨ２から選択され、Ｒ２は、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２及びシクロプロピルから選択されるが、ただし、Ｒ２が－Ｍｅである場合、Ｒ１はＮＨ２であることを条件とする。さらなる実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨ２及び－Ｍｅから選択され、Ｒ２は、－Ｍｅ、及び－Ｅｔから選択される。一実施形態では、Ｒ１は－ＮＨ２であり、Ｒ２は、－Ｍｅまたは－Ｅｔから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｅｔ及び－ＯＨから選択され、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ及び－ＯＭｅから選択され、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
本明細書で一般的に記載されるように、各Ｒ３は、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３、－ＳＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２から独立して選択され、Ｒａ３は本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及び－Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、Ｒａ３は本明細書に記載される通りである。さらなる実施形態では、Ｒａ３は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＮＨＭｅ）及び－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２（例えば、ＮＭｅ２）から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、－Ｍｅ及び－ＮＨ２から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ及び－Ｍｅから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｄである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。さらなる実施形態では、Ｒ３は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｐｒまたは－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ３は、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ３～Ｃ９カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アゼパニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲａ３（例えば、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メトキシ、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒａ３）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲａ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＲａ３（例えば、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨＰｒ、－ＮＨｉＰｒ、－ＮＨシクロプロピル、－ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３（例えば、－ＮＭｅ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３であり、式中、Ｒａ３は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＯＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ３（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ３（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ３（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ３（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２アリール（例えば、Ｓ（＝Ｏ）２フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＳＲａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓアルキル（例えば、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓシクロアルキル（例えば、－Ｓシクロプロピル、－Ｓシクロブチル、－Ｓシクロペンチル、－Ｓシクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓアリール（例えば、Ｓフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ３（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｒａ３（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロブチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ３（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＥｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
本明細書で一般的に記載されるように、各Ｒ４は、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４、－ＳＲａ４、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ４）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ４）２から独立して選択され、Ｒａ４は本明細書に記載される通りである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及び－Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各Ｒａ４は本明細書に記載される通りである。さらなる実施形態では、各Ｒａ４は、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＮＨＭｅ）及び－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２（例えば、ＮＭｅ２）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－Ｄである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。さらなる実施形態では、Ｒ４は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｐｒまたは－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ３～Ｃ９カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アゼパニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＲａ４（例えば、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メトキシ、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、イソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒａ４）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲａ４、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＲａ４（例えば、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨＰｒ、－ＮＨｉＰｒ、－ＮＨシクロプロピル、－ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４（例えば、－ＮＭｅ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４であり、式中、Ｒａ４は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣＯＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ４（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ４（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ４（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ４（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２アリール（例えば、Ｓ（＝Ｏ）２フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＳＲａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓアルキル（例えば、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓシクロアルキル（例えば、－Ｓシクロプロピル、－Ｓシクロブチル、－Ｓシクロペンチル、－Ｓシクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓアリール（例えば、Ｓフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ４）Ｒａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ４（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｒａ４（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲａ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロブチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ４）２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ４（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＥｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
本明細書で一般的に記載されるように、各Ｒ６は、独立して存在しないか、またはＨ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６、－ＳＲａ６、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ６）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ６）２から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換され、各Ｒａ６は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６、－ＳＲａ６、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ６）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ６）２から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換され、各Ｒａ６は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ６は、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６の各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、各Ｒ１０は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換される（例えば、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、各Ｒ１０は本明細書に記載される通りである）。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換される（例えば、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、各Ｒ１０は本明細書に記載される通りである）。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、Ｒ１０は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、Ｒ１０は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は置換されない。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、１個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、２個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、３個のＲ１０で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式カルボシクリル（例えば、－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式シクロアルキル、部分不飽和－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式カルボシクリル、フェニルまたはＮ、Ｏ、Ｓもしくはその酸化形態から独立して選択される１～３個の原子を含有する５～６員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環と縮合した－Ｃ３～Ｃ７単環式カルボシクリル）、３～１０員単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳまたはその酸化形態から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～８員単環式ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳまたはその酸化形態から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～１０員二環式ヘテロシクリル）、－Ｃ６～Ｃ１０単環式または二環式アリール（例えば、フェニル、完全芳香族９～１０員二環式アリール、Ｃ５～Ｃ６炭素環と縮合したフェニル環を含有する二環式アリール、Ｎ、Ｏ及びＳまたはその酸化形態から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員複素環と縮合したフェニル環を含有する二環式アリール）、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する）、８～１０員二環式ヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する）から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換され、Ｒ１０は本明細書に記載される通りである）。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式カルボシクリル（例えば、－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式シクロアルキル、部分不飽和－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式カルボシクリル、フェニルまたはＮ、Ｏ、Ｓもしくはその酸化形態から独立して選択される１～３個の原子を含有する５～６員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環と縮合した－Ｃ３～Ｃ７単環式カルボシクリル）、３～１０員単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳまたはその酸化形態から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～８員単環式ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳまたはその酸化形態から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～１０員二環式ヘテロシクリル）、－Ｃ６～Ｃ１０単環式または二環式アリール（例えば、フェニル、完全芳香族９～１０員二環式アリール、Ｃ５～Ｃ６炭素環と縮合したフェニル環を含有する二環式アリール、Ｎ、Ｏ及びＳまたはその酸化形態から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員複素環と縮合したフェニル環を含有する二環式アリール）、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する）、８～１０員二環式ヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する）から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換され、Ｒ１０は本明細書に記載される通りである）。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－イル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、スピロ［３．３］ヘプタニル）、３～１０員単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼパニル、ピペリジニル、ピロロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、モルホリニル）、Ｃ６～Ｃ１０単環式または二環式アリール（例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４テトラヒドロキノリニル、１，２ジヒドロキノリニル、１，２－ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル）、８～１０員二環式ヘテロアリール（例えば、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、１Ｈ－インダゾリル、２－Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、１，５－ナフチリジニル、１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル）から独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換され、Ｒ１０は本明細書に記載される通りである）。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－イル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、スピロ［３．３］ヘプタニル）、３～１０員単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼパニル、ピペリジニル、ピロロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、モルホリニル）、Ｃ６～Ｃ１０単環式または二環式アリール（例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４テトラヒドロキノリニル、１，２ジヒドロキノリニル、１，２－ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル）、８～１０員二環式ヘテロアリール（例えば、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、１Ｈ－インダゾリル、２－Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、１，５－ナフチリジニル、１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル）から独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換され、Ｒ１０は本明細書に記載される通りである）。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、ピロリジン－３－イル、１，２－ジヒドロピリジン－４－イル、フェニル、ナフタレン－２－イル、１，２，３，４テトラヒドロキノリン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－６－イル、クロマン－６－イル、１，５－ナフチリジン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－６－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、インドリン－５－イル、インドリン－４－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］、イソインドリン－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、１，２－ジヒドロキノリン－６－イル、１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－５－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、ベンゾフラン－５－イル、ベンゾフラン－６－イル、１Ｈインダゾール－５－イル、１Ｈインダゾール－４－イル、２Ｈ－インダゾール－６－イル、２Ｈ－インダゾール－５－イル、イソインドリン－６－イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル、キノリン－６－イル、キノリン－３－イル、イソキノリン－６－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾ－５－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）から独立して選択され、各々が任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換され、Ｒ１０は本明細書に記載される通りである）。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、ピロリジン－３－イル、１，２－ジヒドロピリジン－４－イル、フェニル、ナフタレン－２－イル、１，２，３，４テトラヒドロキノリン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－６－イル、クロマン－６－イル、１，５－ナフチリジン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－６－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、インドリン－５－イル、インドリン－４－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］、イソインドリン－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、１，２－ジヒドロキノリン－６－イル、１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－５－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、ベンゾフラン－５－イル、ベンゾフラン－６－イル、１Ｈインダゾール－５－イル、１Ｈインダゾール－４－イル、２Ｈ－インダゾール－６－イル、２Ｈ－インダゾール－５－イル、イソインドリン－６－イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル、キノリン－６－イル、キノリン－３－イル、イソキノリン－６－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾ－５－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）から独立して選択され、各々が任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換され、Ｒ１０は本明細書に記載される通りである）。
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｄである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。さらなる実施形態では、Ｒ６は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）である。さらなる実施形態では、Ｒ６は－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はｓｅｃ－Ｂｕである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ｔＢｕである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ６は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ６は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ６は、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、さらに置換されない。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、０、１、２または３個のＲ１０で置換され、Ｒ１０は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、１つまたは２個のハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＯＨ、＝Ｏまたは－ＣＮで置換される。さらなる実施形態では、カルボシクリルは、－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式シクロアルキル（例えば、単環式シクロアルキル、縮合二環式シクロアルキル、スピロシクロアルキルまたは架橋シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、－Ｃ３～Ｃ７単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、－Ｃ４～Ｃ１０二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ４～Ｃ１０縮合シクロアルキル（例えば、デカヒドロナフチル、オクタヒドロインデニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ４～Ｃ１０スピロシクロアルキル（例えば、スピロ［４．５］デカニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル）である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、スピロ［３．３］ヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、架橋二環式シクロアルキル（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである。
いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、フェニルと縮合した－Ｃ３～Ｃ７単環式カルボシクリル（例えば、結合点が飽和環上にある、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその酸化形態から独立して選択される１～３個の原子を含有する５～６員ヘテロシクリル環と縮合した－Ｃ３～Ｃ７単環式カルボシクリル（例えば、結合点が炭素環上にある、オクタヒドロクロメニル、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ヘキサヒドロクロマン、ヘキサヒドロイソキノリン、ヘキサヒドロキノリン、オクタヒドロベンゾフラン）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその酸化形態から独立して選択される１～３個の原子を含有する５～６員ヘテロアリール環と縮合した－Ｃ３～Ｃ７単環式カルボシクリル（例えば、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル）である。一実施形態では、Ｒ６は、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、以下から選択される：
Figure 2023536589000039
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、３～１０員単環式または二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｎ、Ｏ及びＳまたはその酸化形態から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～８員単環式ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロピリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アゼパニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、テトラヒドロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｎ、Ｏ及びＳまたはその酸化形態から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～１０員二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、単環式または二環式ヘテロシクリルは、さらに置換されない。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、１つまたは２個のハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＯＨ、＝Ｏまたは－ＣＮで置換される。いくつかの場合では、ヘテロシクリルは、＝Ｏで置換される（例えば、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された６～１０員単環式または二環式アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、０、１、２または３個のＲ１０で置換され、Ｒ１０は本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、０、１、２または３個のＲ１０で置換されたフェニルであり、各Ｒ１０は、独立して本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、フェニルは置換されない。いくつかの実施形態では、フェニルは、１個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、フェニルは、結合点に対してパラ位で１個のＲ１０で置換され、ピペリジンとなる。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は
Figure 2023536589000040
 である。いくつかの実施形態では、フェニルは、２個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、フェニルは、３個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された９～１０員二環式アリール（例えば、ナフチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ５～Ｃ６炭素環と縮合したフェニル環を含有する任意に置換された二環式アリール（例えば、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｎ、Ｏ及びＳまたはその酸化形態から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員複素環と縮合したフェニル環を含有する任意に置換された二環式アリール（例えば、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロインデニル、１，２，３，４テトラヒドロキノリニル、１，２ジヒドロキノリニル、１，２－ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１，２，３，４テトラヒドロキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１，２ジヒドロキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１，２－ジヒドロイソキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、クロマニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、インドリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、イソインドリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、２，３－ジヒドロベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下から選択される：
Figure 2023536589000041
いくつかの実施形態では、二環式アリールは、置換されない。いくつかの実施形態では、二環式アリールは、０、１、２または３個のＲ１０で置換され、各Ｒ１０は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、二環式アリールは、１個のＲ１０で置換される。さらなる実施形態では、二環式アリールは、１個のＲ１０で置換され、Ｒ１０は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、－Ｍｅ、＝Ｏから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は＝Ｏであり、Ｒ６は、以下から選択される：
Figure 2023536589000042
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリール、１～３個のＮヘテロ原子を含有する６員単環式ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、５～６員単環式ヘテロアリールは、置換されない。いくつかの実施形態では、５～６員単環式ヘテロアリールは、０、１、２または３個のＲ１０で置換され、各Ｒ１０は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、５～６員単環式ヘテロアリールは、１個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、５～６員単環式ヘテロアリールは、２個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、５～６員単環式ヘテロアリールは、２個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、５～６員単環式ヘテロアリールは、３個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、５員単環式ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、ピロリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、チオフェニル（例えば、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下から選択される：
Figure 2023536589000043
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、６員単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル）である。いくつかの実施形態では、６員単環式ヘテロアリールは、置換されない。いくつかの実施形態では、６員単環式ヘテロアリールは、０、１、２または３個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、６員単環式ヘテロアリールは、１個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、６員単環式ヘテロアリールは、結合点に対してパラ位で１個のＲ１０で置換され、ピペリジンとなる。いくつかの実施形態では、６員単環式ヘテロアリールは、２個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、６員単環式ヘテロアリールは、３個のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下から選択される：
Figure 2023536589000044
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023536589000045
 から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ６は
Figure 2023536589000046
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、８～１０員二環式ヘテロアリール（例えば、５，５二環式ヘテロアリール（例えば、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル）、５，６二環式ヘテロアリール（例えば、インドリル、ベンゾフラニル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル）、または６，６二環式ヘテロアリール（例えば、キノリニル、１，５－ナフチリジニル、１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、イソキノリニル）であり、各二環式ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、インドリル、ベンゾフラニル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、１，５－ナフチリジニル、１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル）から選択され、二環式ヘテロアリールは、任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下から選択される８～１０員二環式ヘテロアリールである：
Figure 2023536589000047
いくつかの実施形態では、８～１０員二環式ヘテロアリールは、置換されない。いくつかの実施形態では、８～１０員二環式ヘテロアリールは、０、１、２または３個のＲ１０で置換され、各Ｒ１０は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、８～１０員二環式ヘテロアリールは、１個のＲ１０で置換される。さらなる実施形態では、８～１０員二環式ヘテロアリールは、１個のＲ１０で置換され、Ｒ１０は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、－Ｍｅ、＝Ｏから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は＝Ｏであり、Ｒ６は、以下から選択される：
Figure 2023536589000048
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＲａ６（例えば、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メトキシ、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、イソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｎ（Ｒａ６）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲａ６、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ６）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＨＲａ６（例えば、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨＰｒ、－ＮＨｉＰｒ、－ＮＨシクロプロピル、－ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ６（例えば、－ＮＭｅ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６であり、式中、Ｒａ６は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣＯＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ６（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ６（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ６）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ６（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ６（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ６（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ６（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ６である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）２アリール（例えば、Ｓ（＝Ｏ）２フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＳＲａ６である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｓアルキル（例えば、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｓシクロアルキル（例えば、－Ｓシクロプロピル、－Ｓシクロブチル、－Ｓシクロペンチル、－Ｓシクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｓアリール（例えば、Ｓフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ６）Ｒａ６である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ６（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｒａ６（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲａ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロブチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ６）２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ６）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ６（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＥｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ６（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒ７は、独立して存在しないか、またはＨ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ７、－Ｎ（Ｒａ７）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ７、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７、－ＮＲａ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ７、－ＮＲａ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ７、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ７、－ＳＲａ７、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ７）Ｒａ７、－ＮＲａ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ７及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ７）２から独立して選択され、Ｒａ７は本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、５員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、－ＯＲａ７（例えば、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２）、－Ｎ（Ｒａ７）２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ）から独立して選択され、各Ｒａ７は本明細書で定義される通りである。さらなる実施形態では、各Ｒａ７は、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、各Ｒ７は、Ｈ及びメチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｄである。
ある特定の実施形態では、Ｒ７は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。さらなる実施形態では、Ｒ７は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ７は－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｐｒまたは－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ７は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ７は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ７は、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ３～Ｃ９カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、アゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、アゼパニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリール、１～３個のＮヘテロ原子を含有する６員単環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、５員単環式ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、ピロリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、チオフェニル（例えば、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、６員単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＯＲａ７（例えば、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メトキシ、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、イソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｎ（Ｒａ７）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲａ７、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ７）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＮＨＲａ７（例えば、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨＰｒ、－ＮＨｉＰｒ、－ＮＨシクロプロピル、－ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ７（例えば、－ＮＭｅ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ７または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ７であり、式中、Ｒａ７は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣＯＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＮＲａ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ７である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ７（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ７（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＮＲａ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ７（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ７）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ７（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ７（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ７（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ７（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ７である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ７である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）２アリール（例えば、Ｓ（＝Ｏ）２フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は－ＳＲａ７である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｓアルキル（例えば、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｓシクロアルキル（例えば、－Ｓシクロプロピル、－Ｓシクロブチル、－Ｓシクロペンチル、－Ｓシクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｓアリール（例えば、Ｓフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ７）Ｒａ７である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ７（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｒａ７（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＮＲａ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ７である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロブチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ７）２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ７、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ７）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ７（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＥｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ７（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒ８は、Ｈ、－Ｄ、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ８、－Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８、－ＳＲａ８、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ８）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ８）２から独立して選択され、２個のＲ８が、それらが結合している原子（複数可）と共に、一緒になって３～１０員カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）またはヘテロシクリル環（例えば、構造Ｉのピペリジン環と共に架橋、縮合またはスピロ二環式複素環式環を形成し得る環）を形成し得、Ｒａ８は本明細書で定義される通りである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、２つのＲ８基は、それらが結合している原子と共に、一緒になって３～１０員のスピロシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）またはスピロヘテロシクリル環（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル）を形成する。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、２つのＲ８基は、それらが結合している隣接した原子と共に、一緒になって３～１０員縮合シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）または縮合ヘテロシクリル環（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル）を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ８基は、それらが結合している原子と共に、一緒になって架橋ピペリジン含有カルボシクリルまたはヘテロシクリル環（例えば、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン）を形成する。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の
Figure 2023536589000049
 として表される部分は、
Figure 2023536589000050
 から選択され、式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、本明細書で定義される通りである。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の
Figure 2023536589000051
 として表される部分は、
Figure 2023536589000052
Figure 2023536589000053
 から選択され、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、本明細書で定義される通りである。
上に記載される二環式及び多環式部分のある特定の実施形態では、ｎは２である（すなわち、環はいずれのＲ８置換基も有しない）。上に記載される二環式及び多環式部分のいくつかの実施形態では、各Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及び－ＣＨ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ７はＨである。他の実施形態では、Ｒ７は－ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７の両方がＨである。
他の実施形態では、Ｒ８基は、一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成せず（すなわち、各Ｒ８は、Ｈ、－Ｄ、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ８、－Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８、－ＳＲａ８、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ８）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ８）２から独立して選択される）、Ｒａ８は本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、Ｈ、－Ｄ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ）、－Ｎ（Ｒａ８）２（例えば、－ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２）、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８（例えば、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２（例えば、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）及び－ＯＲａ８（例えば、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－ＯＣＦ３）から独立して選択され、各Ｒａ８は本明細書で定義される通りである。さらなる実施形態では、各Ｒａ８は、Ｈ、－ＣＦ３、及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＮ、ベンジル、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－ＯＣＦ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＮＭｅ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ及び－ＯＨから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｍｅ、－Ｅｔ及び－ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、－Ｄ、－Ｆ及び－Ｍｅから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は－Ｄである。
ある特定の実施形態では、Ｒ８は＝Ｏである。
ある特定の実施形態では、Ｒ８は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。さらなる実施形態では、Ｒ８は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ８は－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｐｒまたは－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ８は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ８は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ３～Ｃ９カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、アゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、アゼパニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、アリールアルキル（例えば、ベンジル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２（例えば、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＯＲａ８（例えば、－ＯＨ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、イソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｎ（Ｒａ８）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲａ８、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ８）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＮＨＲａ８（例えば、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨＰｒ、－ＮＨｉＰｒ、－ＮＨシクロプロピル、－ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ８（例えば、－ＮＭｅ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８であり、式中、Ｒａ８は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８であり、式中、Ｒａ８は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ９カルボシクリルまたは３～１０員ヘテロシクリル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｃ（＝Ｏ）オキセタニル、－Ｃ（＝Ｏ）テトラヒドロピラニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒまたは－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ８（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ８（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ８）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ８（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ８（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ８（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ８（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ８である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）２アリール（例えば、Ｓ（＝Ｏ）２フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は－ＳＲａ８である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｓアルキル（例えば、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｓシクロアルキル（例えば、－Ｓシクロプロピル、－Ｓシクロブチル、－Ｓシクロペンチル、－Ｓシクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｓアリール（例えば、Ｓフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ８）Ｒａ８である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ８（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｒａ８（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＮＲａ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロブチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ８）２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ８）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ８（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＥｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ８（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
本明細書で一般的に記載されるように、各Ｒ１０は、－Ｄ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、－ＯＲｂ１０、－Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０、－ＳＲｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１０）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２から独立して選択され、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意に置換される（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで）。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、置換されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、１個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで独立して置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、２個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで独立して置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、３個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで独立して置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、４個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで独立して置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで独立して置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、－Ｄ、＝Ｏ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ、ＣＨ２（ＣＨ３）（ｉＰｒ））、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）（オキセタン－３－イル））、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３）、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジン－２－オニル、ピペラジニル、ピペラジン－２－オニル、アゼチジニル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、デカヒドロ－２，７－ナフチリジニル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル）、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チオフェニル）、シクロアルキルアルキル（例えば、－ＣＨ２－シクロプロピル）、ヘテロシクリルアルキル（例えば、－ＣＨ２－モルホリニル、－（ＣＨ２）２－ピロリジニル－（ＣＨ２）２－ピロリジニル－ＣＨ２－イミダゾリル、－ＣＨ２－ピラゾリル、－ＣＨ２－１，２，４－トリアゾリル、－ＣＨ２－モルホリニル、－（ＣＨ２）２－モルホリニル）、ヘテロシクリルアルコキシ（例えば、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジニル、－Ｏ－ＣＨ２－ピペリジニル、－Ｏ－ＣＨ２－オキセタニル、－Ｏ－ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、－Ｏ－ＣＨ２－テトラヒドロピラニル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、－ＣＨ２－トリアゾリル、－ＣＨ２－イミダゾリル、－ＣＨ２－ピラゾリル）、－ＯＲｂ１０（例えば、－ＯＨ、－ＯＭｅ、ＯＥｔ、－Ｏ－テトラヒドロフラニル、－Ｏ－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２）、－Ｎ（Ｒｂ１０）２、（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲｂ１０、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨ－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－（Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０（例えば、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０（例えば、－ＳＯ２Ｍｅ）、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０（例えば、ＮＨＳＯ２Ｍｅ）及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２（例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ）から独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意に置換され（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで）、
各Ｒｂ１０が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、０または１個の＝Ｏで置換された－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２）、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、及び０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された３～１０員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル）から独立して選択される。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒｂ１０は、独立してＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、０または１個の＝Ｏで置換された（例えば、非置換または１個の＝Ｏで置換された）－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、あるいは０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された（例えば、非置換、１個の＝Ｏで置換された、１個の－Ｍｅで置換された、または１個の＝Ｏ及び１個の－Ｍｅで置換された）３～１０員ヘテロシクリルである。Ｒ１０のある特定の実施形態では、各Ｒｂ１０は、Ｈ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－４－イル及びＮ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｄ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＭｅ、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２（ＣＨ３）（ｉＰｒ）、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－ＮＭｅ２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チアゾール－２－イル、チアゾール－５－イル、チオフェン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、モルホリン－２－イル、－ＣＨ２－モルホリン－４－イル、－（ＣＨ２）２－モルホリン－４－イル、イミダゾール－２－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－２－オン－４－イル、ピペラジン－４－イル、ピペラジン－４－イル、ピペラジン－２－オン－５－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－３－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、アゼチジン－３－イル、－（ＣＨ２）２－ピロリジン－１－イル－（ＣＨ２）２－ピロリジン－２－イル－ＣＨ２－イミダゾール－１－イル、－ＣＨ２－ピラゾール－１－イル、－ＣＨ２－１，２，４－トリアゾール－１－イル、－ＣＨ２－シクロプロピル、－Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、－Ｏ－テトラヒドロフラン－３－イル、－Ｏ－テトラヒドロピラン－４－イル、－Ｏ－（Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン－２－イル－Ｏ－ＣＨ２－ピペリジン－４－イル－Ｏ－ＣＨ２－オキセタン－３－イル－ＮＣＨ３－ピペリジン－４－イル、－ＮＨ－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－（Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）、デカヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－２－イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル、デカヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－イル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２ＮＨ２及び－ＳＯ２ＮＨＭｅから独立して選択され、各－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン－３－イル、オキセタン－３－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－２－オン－４－イル、ピペラジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チオフェン－２－イル、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－モルホリン－４－イル、－（ＣＨ２）２－モルホリン－４－イル、－モルホリン－２－イル、－（ＣＨ２）２－ピロリジン－１－イル、－ＣＨ２－１，２，４－トリアゾール－１－イル－ＣＨ２－イミダゾール－１－イル、イミダゾール－２－イル、－ＣＨ２－ピラゾール－１－イル、－ＯＣＨ２－ピペリジン－４－イル、アゼチジン－３－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、及びデカヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル、各Ｒ１０が、０、１、２、３、４、もしくは５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで独立して置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－Ｄである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。さらなる実施形態では、Ｒ１０は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１０は－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｐｒまたは－ｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ｔＢｕまたは－ｓｅｃ－Ｂｕである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＣＨ２（ＣＨ３）（ｉＰｒ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１０は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）（オキセタン－３－イル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２））である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、＝Ｏでさらに置換される（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１０は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ１０は、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、トリフルオロエチル（－ＣＨ２ＣＦ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ３～Ｃ９カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、シクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、－ＯＨで置換される（例えば、ヒドロキシシクロブチル）。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピペリジン－２－オニル、ピペラジン－２－オニル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、デカヒドロ－２，７－ナフチリジニル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、アゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、アゼパニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピペリジノニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピペリジン－２－オニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピペラジン－２－オニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、デカヒドロ－２，７－ナフチリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、０、１、２または３個の－Ｄ、＝Ｏ、－Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、５～１０員ヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリールまたは８～１０員二環式ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリール、１～３個のＮヘテロ原子を含有する６員単環式ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、５員単環式ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、ピロリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、チオフェニル（例えば、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、６員単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、０、１または２個の－Ｍｅで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、テトラヒドロフラン－３－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、テトラヒドロピラン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、オキセタン－３－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、モルホリン－２－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－イミダゾール－２－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、１Ｈ－ピラゾール－５－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、１Ｈ－イミダゾール－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピロリジン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピロリジン－３－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピペリジン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピペリジン－３－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピペリジン－２－オン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピペラジン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピペラジン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピペラジン－２－オン－５－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピリジン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピリジン－３－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピラゾール－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピラゾール－３－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピラゾール－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピラゾール－５－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、１Ｈ－ピラゾール－５－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、アゼチジン－３－イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロシクリルアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｏ－テトラヒドロフラン－３－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｏ－テトラヒドロピラン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｏ－（Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン－２－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｏ－ＣＨ２－ピペリジン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｏ－ＣＨ２－オキセタン－３－イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、単環式ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＣＨ２－モルホリン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－（ＣＨ２）２－モルホリン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－（ＣＨ２）２－ピロリジン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－（ＣＨ２）２－ピロリジン－２－イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、二環式３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、デカヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－２－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、デカヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、デカヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、シクロプロピルメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロアリールアルキル（例えば、－ＣＨ２－イミダゾール、－ＣＨ２－ピラゾール、－ＣＨ２－ピリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ピリジニルメチル（例えば、ピリジニル－４－メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＣＨ２－１，２，４－トリアゾール－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＣＨ２－イミダゾール－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＣＨ２－ピラゾール－１－イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＯＲｂ１０（例えば、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メトキシ、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、イソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｎ（Ｒｂ１０）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲｂ１０、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１０）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＮＨＲｂ１０（例えば、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨＰｒ、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨｉＰｒ、－ＮＨシクロプロピル、－ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ＮＨＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１０（例えば、－ＮＭｅ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０であり、式中、Ｒｂ１０は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＣＯＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０（例えば、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ｉＰｒ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０（例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１０）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ１０（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅである。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１０（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ１０（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１０（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｉＰｒ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅである。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅである。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）２アリール（例えば、Ｓ（＝Ｏ）２フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－ＳＲｂ１０である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓアルキル（例えば、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓシクロアルキル（例えば、－Ｓシクロプロピル、－Ｓシクロブチル、－Ｓシクロペンチル、－Ｓシクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓアリール（例えば、Ｓフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１０）Ｒｂ１０である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｂ１０（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｒｂ１０（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロブチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１０）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲｂ１０（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＥｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１０（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ９で置換され、各Ｒ９が、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、－ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から独立して選択され、各Ｒｂが、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）及びＣ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）から独立して選択される）。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して置換されない。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、１個のＲ９で独立して置換される。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、２個のＲ９で独立して置換される。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、３個のＲ９で独立して置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）及び－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３）から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して－Ｐｒまたは－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。さらなる実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してメトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してアミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してトリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して－Ｃ３～Ｃ９カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してシクロブチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してオキセタニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してテトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してピロリジニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してピペリジニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してピペラジニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してモルホリニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してアゼパニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して５～１０員ヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリールまたは８～１０員二環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリール、１～３個のＮヘテロ原子を含有する６員単環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して５員単環式ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、ピロリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してチオフェニル（例えば、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してチアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して６員単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立して６～１０員単環式または二環式アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してフェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、０、１、２または３個の本明細書で定義されるＲ９で置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してベンジルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８は、独立してヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒ９は、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、－ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から独立して選択され、各Ｒｂが、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）及びＣ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２）、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）、Ｃ６～Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、ピロリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル）、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）、－ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から独立して選択され、各Ｒｂは本明細書で定義される通りである。さらなる実施形態では、各Ｒｂは、Ｈまたは－Ｍｅである。
一実施形態では、本発明は、表１の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＰＲＭＴ５の阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合ＰＲＭＴ５阻害剤）として有用である。
表１は、補因子としてＳＡＭが存在する場合、補因子を含まない場合、及び補因子としてＭＴＡを含む場合の例示的な化合物の、ＰＲＭＴ５に対するＩＣ５０値（μＭ）をそれぞれ示す（列４～６）。表１では、「ａ」、「ａａ」、及び「ａａａ」は、それぞれＳＡＭ、補因子なし、及びＭＴＡを用いたアッセイで５０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「ｂ」、「ｂｂ」、及び「ｂｂｂ」は、それぞれＳＡＭ、補因子なし、及びＭＴＡを用いたアッセイで５０ｎＭ～５００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「ｃ」、「ｃｃ」、及び「ｃｃｃ」は、それぞれＳＡＭ、補因子なし、及びＭＴＡを用いたアッセイで５００ｎＭ以上のＩＣ５０を示す。Ｋｉ値は、実施例節に記載されるようにＩＣ５０値から算出され得る。実施例節に詳述されるように、ＳＡＭの存在下で実施されたアッセイでは、ＩＣ５０＝Ｋｉ×１．５（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１．５）である。ＭＴＡの存在下で実施されたアッセイでは、ＩＣ５０＝Ｋｉ×１３．５（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１３．５）である。
表１はまた、ＳＤＭＡインセルウェスタンアッセイにおける例示的な化合物の、ＭＴＡＰ同質遺伝子細胞株対におけるＩＣ５０値を示す（列７～８）。ＨＡＰ１ ＭＴＡＰインタクトは、内因性レベルのＭＴＡＰが発現している細胞株であり、ＨＡＰ１ ＭＴＡＰ欠失はＭＴＡＰ－ｎｕｌｌ細胞株である。表１では、ＨＡＰ１ ＭＴＡＰインタクト及びＨＡＰ１ ＭＴＡＰ欠失アッセイにおいて、それぞれ「ａ＊」及び「ａａ＊」は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「ｂ＊」及び「ｂｂ＊」は、１００ｎＭ以上であるが、１μＭ未満のＩＣ５０を示し、「ｃ＊」及び「ｃｃ＊」は、１μＭ以上のＩＣ５０を示す。列９では、「Ａ」は、ＨＡＰ１ ＭＴＡＰインタクト細胞株及びＨＡＰ１ ＭＴＡＰ欠失細胞株におけるＩＣ５０間で１０倍以上のＩＣ５０比を示し、「Ｂ」は、ＨＡＰ１ ＭＴＡＰインタクト細胞株及びＨＡＰ１ ＭＴＡＰ欠失細胞株においてＩＣ５０間で３倍以上であるが、１０倍未満のＩＣ５０比を示し、「Ｃ」は、ＨＡＰ１ ＭＴＡＰインタクト細胞株及びＨＡＰ１ ＭＴＡＰ欠失細胞株においてＩＣ５０間で３倍未満のＩＣ５０比を示す。ＳＤＭＡインセルウェスタンアッセイで３倍以上の比を有する化合物は、ＭＴＡＰ選択的と見なされる。
表１はさらに、ＭＴＡＰ欠失細胞株の生存率アッセイにおけるＩＣ５０値を示し（列１０）、細胞生存に対する化合物による処理の効果を示している。列１０では、Ａ＊の値は１μＭ未満のＩＣ５０を示し、Ｂ＊の値は１μＭ以上であるが、１０μＭ未満のＩＣ５０を示し、Ｃ＊の値は１０μＭ以上のＩＣ５０を示す。
別段の指示がない限り、全てのキラル原子の絶対立体化学は、示される通りである。（ｏｒ）または（ｒｅｌ）でマークされた化合物は、絶対立体化学が任意に割り当てられた（例えば、実施例節に記載されるようなキラルＳＦＣ溶出に基づく）単一鏡像異性体である。（ａｎｄ）または（ｒａｃ）でマークされた化合物は、相対立体化学が示される通りである鏡像異性体の混合物である。（ａｂｓ）でマークされた化合物は、絶対立体化学が示される通りである単一鏡像異性体である。
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いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、スキーム１に示される方法を使用して調製され得る。
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スキーム１に示される通り、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の混合物から分離され得、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びｎは、本明細書に記載される通りであり、Ｒ１ａはＲ１及び－ＮＨ－ＰＧから選択され、Ｒ２ａはＲ２及び－ＮＨ－ＰＧから選択され、式中、ＰＧは、本明細書で定義される窒素保護基である（例えば、－Ｂｏｃ）。ある特定の実施形態では（例えば、Ｒ１ａがＮＨ－ＰＧであり、Ｒ１が－ＮＨ２であるか、またはＲ２ａがＮＨ－ＰＧであり、Ｒ２が－ＮＨ２である場合）、脱保護ステップが、Ｒ１ａをＲ１に、またはＲ２ａをＲ２に変換するために用いられる。脱保護ステップは、分離ステップの前または後に行われ得る。保護基－ＰＧ（例えば、－Ｂｏｃ）を除去するための条件、例えば、酸性条件（例えば、水／ジオキサン、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中の塩酸、非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン）中の塩酸）、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）中のＴＦＡ）が用いられ得る。
式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－６の化合物をアミド結合カップリング条件に供することによって調製され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－６の化合物と式Ｉ－７の化合物とのアミド結合カップリングによって調製される。式Ｉ－６及び式Ｉ－７の化合物から式Ｉの化合物を生成することが知られている条件の例としては、カップリング剤、例えば、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＨＢＴＵもしくはＰｙＢＯＰなど、塩基、例えば、水素化物塩基、例えば、ＮａＨもしくはＫＨ、アミン塩基、例えば、ＤＢＵ、ＮＥｔ３、及びＮＥｔ（ｉＰｒ）２など、または炭酸塩塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、もしくはＣｓ２ＣＯ３などを添加すること、ならびに一実施形態では、反応物を０℃～室温で攪拌すること、または別の実施形態では７０℃以上の温度で、例えば、７０℃～１１０℃の範囲の温度で、もしくは７０℃～８０℃の範囲の温度で、もしくは８０℃で攪拌することが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、これらに限定されないが、ＤＭＦ、及びＭＴＢＥなどの溶媒中で実施されてよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－６の化合物と式Ｉ－８の化合物とのアミド結合カップリングによって調製される。式Ｉ－６及び式Ｉ－８の化合物から式Ｉの化合物を生成することが知られている条件の例としては、塩基、例えば、有機リチウム塩基、例えば、ｎ－ＢｕＬｉ、ｔ－ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、水素化物塩基、例えば、ＮａＨ、もしくはＫＨ、アミン塩基、例えば、ＤＢＵ、ＮＥｔ３、及びＮＥｔ（ｉＰｒ）２など、または炭酸塩塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、もしくはＣｓ２ＣＯ３などを添加すること、ならびに一実施形態では、反応物を０℃～室温で攪拌すること、または別の実施形態では７０℃以上の温度で、例えば、７０℃～１１０℃の範囲の温度で、もしくは７０℃～８０℃の範囲の温度で、もしくは８０℃で攪拌することが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、これらに限定されないが、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＴＭＥＤＡ、ＤＭＥ及びＭＴＢＥまたはその混合物などの溶媒中で実施されてよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－５の化合物は、一連の脱保護、環化及び還元を受けて、式Ｉ－６の化合物を調製する。保護基（ＰＧ）、例えば、ＭｏＭまたはＢｏｃを除去するための条件は、当業者に既知である。例えば、Ｂｏｃ脱保護は、酸による処理を含む場合がある。例示的な酸としては、ＴＦＡ及びＨＣｌが挙げられ、例示的な溶媒としては、メタノールなどのプロトン性溶媒、ＤＣＭ及びヘキサフルオロイソプロパノールなどのハロゲン化溶媒またはジオキサン及びジメチルエーテルなどのエーテル溶媒が挙げられる。いくつかの実施形態では、式Ｉ－５の化合物の脱保護時に、自発的環化を受けて環状イミンを形成し得る。環状イミンの還元は、還元剤、例えば、ヒドリド還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、もしくはＬｉＡｌＨ４、ケイ素還元剤、例えば、Ｃｌ３ＳｉＨなど、または触媒、例えば、Ｉｒ触媒、Ｒｕ触媒、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）の存在下でのＨ２還元を使用して達成され得る。
式Ｉ－５の化合物は、式Ｉ－４の化合物への求核付加によって調製され得る。求核付加は、グリニャール試薬、例えば、Ｒ６ＭｇＢｒを使用して達成され得る。求核付加反応は、これらに限定されないが、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＴＭＥＤＡ、ＤＭＥ及びＭＴＢＥまたはその混合物などの溶媒中で実施されてよい。
あるいは、式Ｉ－６の化合物は、式Ｉ－３の化合物の還元によって調製され得る。式Ｉ－３の化合物の還元は、還元剤、例えば、ヒドリド還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、もしくはＬｉＡｌＨ４、ケイ素還元剤、例えば、Ｃｌ３ＳｉＨなど、または触媒、例えば、Ｉｒ触媒、Ｒｕ触媒、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）の存在下でのＨ２還元を使用して達成され得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－２の化合物は、脱保護／二重結合移動を受けて、式Ｉ－３の化合物を得ることができる。保護基（ＰＧ）、例えば、ＭｏＭまたはＢｏｃを除去するための条件は、当業者に既知である。例えば、Ｂｏｃ脱保護は、酸による処理を含む場合がある。例示的な酸としては、ＴＦＡ及びＨＣｌが挙げられ、例示的な溶媒としては、メタノールなどのプロトン性溶媒、ＤＣＭ及びヘキサフルオロイソプロパノールなどのハロゲン化溶媒またはジオキサン及びジメチルエーテルなどのエーテル溶媒が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｉ－２の化合物は、式Ｉ－１の化合物（式中、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲンまたは－ＯＳＯ２ＣＦ３である）と好適なクロスカップリングパートナーとのクロスカップリングによって調製され得る。いくつかの実施形態では、好適なクロスカップリングパートナーとしては、ホウ素含有クロスカップリングパートナー、例えば、Ｒ６Ｂ（ＯＨ）２、またはＲ６Ｂｐｉｎが挙げられるが、これらに限定されない。
代替実施形態
代替の実施形態では、本明細書に記載される化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含む場合がある。例えば、水素は、２Ｈ（Ｄもしくは重水素）または３Ｈ（Ｔもしくはトリチウム）の場合があり、炭素は、例えば、１３Ｃまたは１４Ｃの場合があり、酸素は、例えば、１８Ｏの場合があり、窒素は、例えば、１５Ｎの場合があるなどである。他の実施形態では、特定の同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、または１５Ｎ）は、化合物の特定の部位を占める元素の全同位体存在度の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％を表し得る。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体ならびに有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物）、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本明細書で共に、提供される化合物と共に患者に投与され得、化合物の薬理活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に非毒性である担体またはアジュバントを指す。
本明細書で共に提供される医薬組成物中で使用されてよい薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミンなど、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質など、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂などが挙げられるが、これらに限定されない。シクロデキストリン、例えば、α－、β－、及びγ－シクロデキストリンなど、または化学修飾誘導体、例えば、２及び３ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなど、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される式の化合物の送達を増強するために有利に使用されてよい。
医薬品として用いられる場合、本明細書で提供される化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野において周知の方法で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含み得る。
一実施形態では、医薬組成物に関して、担体は、非経口担体、経口または局所担体である。
本発明はまた、医薬品または薬剤（例えば、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患の治療を必要とする対象のＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患の治療を目的とした薬剤）として使用するための、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）（あるいはその医薬組成物）に関する。一実施形態では、疾患は、増殖性疾患である。さらなる実施形態では、疾患は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌である。一実施形態では、がんは、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である。
本発明はまた、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患の治療を必要とする対象のＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患の治療において使用するための、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）（あるいはその医薬組成物）に関する。一実施形態では、疾患は、増殖性疾患である。さらなる実施形態では、疾患は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌である。一実施形態では、がんは、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である。
本発明はまた、薬剤（例えば、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患の治療を必要とする対象のＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患の治療を目的とした薬剤）の製造において使用するための、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）（あるいはその医薬組成物）に関する。一実施形態では、疾患は、増殖性疾患である。さらなる実施形態では、疾患は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌である。一実施形態では、がんは、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である。
一般に、本明細書で提供される化合物は、治療有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には治療される状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を鑑みて、医師によって決定されることになる。
本明細書で共に提供される医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋込みリザーバによって投与されてよく、好ましくは経口投与による、または注射による投与である。本明細書で共に提供される医薬組成物は、任意の従来の非毒性な薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有してよい。いくつかの場合には、製剤のｐＨは、製剤化化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整されてよい。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。
経口投与のための組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の形態を取り得る。しかしながら、より一般的には、組成物は正確な投薬を容易にするために単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投与量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位が、好適な医薬賦形剤を伴って所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常副成分（約０．１～約５０重量％または好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々なビヒクルまたは担体及び加工助剤である。
経口投与に適した液体形態としては、緩衝剤、懸濁化剤及び分散剤、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性ビヒクルが挙げられてよい。固体形態としては、例えば、以下の成分、または類似した性質の化合物のいずれかが挙げられてよい：結合剤、例えば、微結晶セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチンなど、賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトースなど、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはトウモロコシデンプンなど、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど、流動化剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素など、甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリンなど、または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料など。
注射用組成物は、典型的には注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該技術分野において既知の他の注射用担体に基づく。前述の通り、そのような組成物中の活性化合物は、典型的には副成分であり、多くの場合に約０．０５～１０重量％であり、残りは注射用担体などである。医薬組成物は、滅菌注射用調製物の形態、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液としてであってよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）及び懸濁化剤を使用する、当該技術分野において既知の技術に従って製剤化されてよい。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いられてよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。加えて、減菌固定油が、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が用いられてよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に役立つ。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくはエマルジョン及び／または懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤に一般的に使用される同様の分散剤も含有してよい。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎなどの他の一般的に使用される界面活性剤及び／または薬学的に許容される固体、液体、もしくは他の剤形の製造に一般的に使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的で使用されてよい。
経皮組成物は、典型的には活性成分（複数可）を、一般に約０．０１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約１０重量％、より好ましくは約０．５～約１５重量％の範囲の量で含有する局所軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は通常、パラフィン系または水混和性のいずれかの軟膏基剤と組み合わされることになる。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含むクリームに製剤化されてよい。そのような経皮製剤は当該技術分野において周知であり、一般に活性成分または製剤の皮膚浸透の安定性を増強するための追加成分を含む。そのような既知の経皮製剤及び成分は全て、本明細書で提供される範囲内に含まれる。
本明細書で提供される化合物は、経皮デバイスによっても投与され得る。したがって、経皮投与は、リザーバもしくは多孔質膜タイプ、または固体マトリックスの種類のいずれかのパッチを使用して達成され得る。
本明細書で共に提供される医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本明細書で共に提供される化合物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それゆえ直腸内で溶けて活性成分を放出することになる好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。そのような材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で共に提供される医薬組成物は、鼻エアロゾル剤または吸入によって投与されてよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または当該技術分野において既知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されてよい。
経口投与可能、注射可能または局所投与可能、経直腸投与可能及び経鼻投与可能な組成物のための上記成分は、単に代表的なものである。他の材料に加えて加工技術などが、Ｐａｒｔ ８ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載され、これは参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物はまた、徐放形態で、または徐放薬物送達システムから投与され得る。代表的な徐放性材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出され得る。
本明細書で共に提供される組成物が、本明細書に記載される式の化合物と１つ以上の追加の治療剤または予防剤との組合せを含む場合、化合物及び追加の薬剤の両方が、単独療法レジメンで通常投与される投与量の約１～１００％、より好ましくは約５～９５％の投与量レベルで存在すべきである。追加の薬剤は、複数回の投与レジメンの一部として、本明細書で共に提供される化合物とは別々に投与されてよい。あるいは、それらの薬剤は単一剤形の一部であり、単一組成物中において本明細書で共に提供される化合物と共に混合されてよい。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物または表１の化合物）の薬学的に許容される酸付加塩に関する。
薬学的に許容される塩を調製するために使用されてよい酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩などを形成する酸である。
本明細書に記載される化合物は、例えば、注射によって、静脈内、動脈内、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙ）、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、または経口、頬側、経鼻、経粘膜、局所、点眼調製物で、あるいは吸入によって、約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で、あるいは１ｍｇ～１０００ｍｇ／回の投与量で、４～１２０時間ごとに、または特定の薬物の要件に応じて投与され得る。本明細書における方法は、所望の、または記載される効果を達成するために有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的には、本明細書で共に提供される医薬組成物は、１日あたり約１回～約６回、または代わりに持続注入として投与されることになる。そのような投与は、慢性または急性療法として使用され得る。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて変動することになる。典型的な調製物は、約５％～約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有することになる。あるいは、そのような調製物は、約２０％～約８０％の活性化合物を含有する。
上に列挙した用量よりも低用量または高用量が必要になる場合がある。任意の特定の患者に対する特定の投与量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、疾患、状態または症状の重症度及び経過、疾患、状態または症状に対する患者の素因、ならびに担当医師の判断を含む、様々な要因に依存することになる。
患者の状態が改善されると、必要に応じて、本明細書で共に提供される化合物、組成物または組合せの維持用量が投与されてよい。続いて、投与量もしくは投与頻度、またはその両方が、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減されている場合に改善された状態が維持されるレベルまで減らされてよい。しかしながら、患者は、いずれかの疾患症状の再発時に長期間にわたって間欠的治療を必要とする場合がある。
治療方法及び使用方法
ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積増殖性障害の治療
一実施形態では、本発明は、ＭＴＡＰ欠損関連及び／またはＭＴＡ蓄積増殖性障害（例えば、がん）を有するか、またはそれと診断されているヒトまたは動物対象を治療する方法を提供し、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、必要とする対象におけるＭＴＡＰ欠損関連及び／またはＭＴＡ蓄積増殖性障害（例えば、がん）の方法を提供し、本方法は、対象に治療有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、ＭＴＡＰ欠損関連及び／またはＭＴＡ蓄積増殖性障害（例えば、がん）を有するか、またはそれと診断されているヒトまたは動物対象を治療する方法を提供し、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩ならびに薬学的に許容される担体）を投与することを含む。一実施形態では、化合物または組成物は、第２治療剤と組み合わせて投与される。
一実施形態では、本発明は、ＭＴＡＰ欠損関連及び／またはＭＴＡ蓄積増殖性障害（例えば、がん）を治療することを、それを必要とする対象において行う方法を提供し、本方法は、対象に治療有効量の本発明の医薬組成物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩ならびに薬学的に許容される担体）を投与することを含む。一実施形態では、化合物または組成物は、第２治療剤と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、疾患は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌である。
一実施形態では、がんは、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である。
一実施形態では、がんは、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である。
本明細書に記載されるＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＭＴＡＰ欠損細胞の増殖の阻害を必要とする対象のＭＴＡＰ欠損細胞の増殖を阻害する方法に使用され得、本方法は、対象にＭＴＡＰ欠損細胞の増殖を阻害するのに効果的な量で、ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を投与するステップを含む。一実施形態では、それを必要とする対象は、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫から選択されるがんに罹患している。
本明細書に記載されるＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＭＴＡ蓄積細胞の増殖の阻害を必要とする対象のＭＴＡ蓄積細胞の増殖を阻害する方法に使用され得、本方法は、対象にＭＴＡ蓄積細胞の増殖を阻害するのに効果的な量で、ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を投与するステップを含む。一実施形態では、それを必要とする対象は、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫から選択されるがんに罹患している。
本明細書に記載されるＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積細胞の増殖の阻害を必要とする対象のＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積細胞の増殖を阻害する方法に使用され得、本方法は、対象にＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積細胞の増殖を阻害するのに効果的な量で、ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を投与するステップを含む。一実施形態では、それを必要とする対象は、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫から選択されるがんに罹患している。
併用療法
本発明は、ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を第２治療剤と組み合わせて用いた、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積増殖性障害（例えば、がん）の治療方法を提供する。
「組合せ」という用語は、１つの投与単位形態における固定の組合せ、あるいは本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）ならびに組合せパートナー（例えば、「治療剤」または「助剤」とも称される、以下に説明されるような別の薬物）が、独立して同時に、または時間間隔内で別々に投与され得、特に、これらの時間間隔によって、組合せパートナーが協同効果、例えば、相乗効果を示すことが可能となる、併用投与のいずれかを指す。単一の構成要素が、キット内に、または別個にパッケージ化されてよい。構成要素（例えば、粉末または液体）の一方または両方が、投与前に所望の用量に再構成または希釈されてよい。「共投与」または「併用投与」などの用語は、本明細書で利用される場合、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）への選択された組合せパートナーの投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路によって、または同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことを意図する。「医薬組合せ」という用語は、本明細書で使用される場合、２つ以上の治療剤の混合または組合せから生じる生成物を意味し、治療剤の固定及び非固定の両方の組合せを含む。「固定の組合せ」という用語は、治療剤、例えば、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）ならびに組合せパートナーが両方とも、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、治療剤、例えば、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）ならびに組合せパートナーが両方とも、別々の実体として、特定の時間制限もなく、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）または順次のいずれかで患者に投与され、そのような投与によって、患者の体内に治療上有効なレベルの２つの化合物が提供されることを意味する。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の治療剤の投与にも適用される。
「併用療法」という用語は、本開示に記載される治療状態または障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、実質的に同時の、例えば、活性成分の一定割合を有する単一カプセル剤などでのそれらの治療剤の共投与を包含する。あるいは、そのような投与は、各活性成分について複数の容器、または別個の容器（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、及び液体）での共投与を包含する。散剤及び／または液体は、投与前に所望の用量に再構成または希釈されてよい。加えて、そのような投与はまた、各種類の治療剤を、ほぼ同時に、または異なる時間のいずれかで順次使用することを包含する。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、他の抗がん剤、抗アレルギー剤、制吐剤（または制吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されない治療剤と組み合わされる。
併用療法での使用のために考慮される一般的な化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射剤（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射剤（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン（ｔｅｚａｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ｍｙｌｏｔａｒｇ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ－パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
本発明の化合物との組合せに特に関心のあるさらなる化合物としては、以下が挙げられる：ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、セツキシマブ、パニツミマブ（ｐａｎｉｔｕｍｉｍａｂ）、エルロチニブ、ゲフィチニブ及びＥＧＦＲｉ ＮＯＳなど、ＭＡＰＫ経路阻害剤、例えば、ＢＲＡＦｉ、ｐａｎＲＡＦｉ、ＭＥＫｉ、ＥＲＫｉなど、ＰＩ３Ｋ－ｍＴＯＲ経路阻害剤、例えば、アルファ特異的ＰＩ３Ｋｉ、汎クラスＩ ＰＩ３Ｋｉ及びｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋｉなど、特にエベロリムス及びその類似体。
特定の機序を介して作用する特定の化合物及び化合物のクラスが、ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）と併用すると特に効果的であり得る。例えば、ＰＲＭＴ５は、ＨＤＡＣ２のような他のコリプレッサー分子と共にＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体と会合することが知られている。リジン残基がＨＤＡＣ酵素によって脱アセチル化される場合に、標的Ｈ４Ｒ３及びＨ３Ｒ８に対するＰＲＭＴ５活性が増強される。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＰＲＭＴ５阻害剤と併用して使用される場合に効果的（例えば、相乗的）であり得る（ＷＯ０１１／０７９２３６）。
したがって、本開示のＰＲＭＴ５阻害剤は、他の化合物、例えば、ＨＤＡＣ阻害剤またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤と併用して使用され得る。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、トリコスタチンＡである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、５－アザシチジンである。
ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）はまた、ＭＡＴ２Ａ阻害剤と共に任意の順序で投与または共投与され得る。
ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）はまた、ＰＲＭＴ５と相互作用するか、またはＰＲＭＴ５機能に必要なタンパク質、例えば、ｐＩＣＩＮ、ＷＤＲ７７またはＲＩＯＫ１を含むが、これらに限定されないタンパク質の阻害剤と共に任意の順序で投与または共投与され得る。
ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＨＤＭ２阻害剤と、及び／または５－ＦＵと併用して投与され得る。ＣＤＫＮ２Ａ欠失に起因するＨＤＭ２活性化の結果として、野生型ｐ５３の喪失が観察されている。これは、ＭＴＡＰ欠失細胞が内因性メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）からＡＴＰ及びメチオニンを回収できないことに関連している。結果として、腫瘍細胞は、５－ＦＵ及び他のプリン類似体（例えば、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン）に対して差別的に感度が高くなる。
ＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＡＰの喪失がｐ１６／ＣＤＫ４／６経路の制御不能ももたらすことを考慮すると、ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＬＥＥ０１１を含むが、これに限定されないＣＤＫ４阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標））、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標））、及びアベマシクリブ（Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（登録商標）））と併用して投与され得る。
ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、好適な予測マーカーによって決定されるような、関連経路に対する個々の標的腫瘍の依存性を条件とする標的治療、例えば、ＨＤＭ２ｉ、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ－Ｉ、ＭＡＰＫｉ、ＲＴＫｉ（ＥＧＦＲｉ、ＦＧＦＲｉ、ＭＥＴｉ、ＩＧＦｉＲｉ、ＪＡＫｉ、及びＷＮＴｉの阻害剤を含むが、これらに限定されないものと併用して投与され得る。
ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合ＰＲＭＴ５阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、免疫療法と併用して投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例えば、本明細書に記載される疾患または障害（例えば、本明細書に記載されるがん）を有する対象（例えば、ヒト対象）を治療するために、がん免疫療法（例えば、チェックポイント遮断抗体）と共に使用される。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ－１リガンド（例えば、ＰＤ－Ｌ１（例えば、Ｂ７－Ｈ１もしくはＣＤ２７４）、またはＰＤ－Ｌ２（例えば、Ｂ７－ＤＣもしくはＣＤ２７３））である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１、例えば、ニボルマブ（すなわち、ＭＤＸ－１１０６、ＢＭＳ－９３６５５８、ＯＮＯ－４５３８）、ＣＴ－０１１、ＡＭＰ－２２４、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、またはＭＫ－３４７５）である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ＢＭＳ９３６５５９（すなわち、ＭＤＸ－１１０５）、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、またはＭＰＤＬ－３２８０Ａ）である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、チェックポイント遮断抗体（例えば、ＩＭＰ３２１及びＭＧＡ２７１を含む、抗ＴＩＭ３、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＧＩＴ）である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、細胞ベースの療法である。いくつかの実施形態では、細胞ベースの療法は、ＣＡＲ－Ｔ療法である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、共刺激抗体（例えば、抗４－１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０）である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、新生抗原などのがんワクチンである。これらのワクチンは、ペプチドまたはＲＮＡ、例えば、を使用して開発され得る。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、腫瘍溶解性ウイルスである。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＳＴＩＮＧ経路アゴニストである。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとしては、ＭＫ－１４５４及びＡＤＵ－Ｓ１００が挙げられる。
ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、疾患特異的ｈｕＭＡＢ（例えば、抗ＨＥＲ３ ｈｕＭＡＢ）と併用して投与され得る。
ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、目的の標的腫瘍上での関連表面標的の発現を条件とするＡＤＣ／ＡＤＣＣと併用して投与され得る。
一部の患者は、投与中または投与後に、本発明の化合物及び／または他の抗がん剤（複数可）に対するアレルギー反応を経験する場合があるため、アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために、多くの場合に抗アレルギー剤が投与される。好適な抗アレルギー剤としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムとしても知られ、ヒドロコルチゾンリン酸エステルのＡｌａ－Ｃｏｒｔ（登録商標）、Ｓｏｌｕ－Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）及びＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）という商標名で販売されている）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ－Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）及びＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）という商標名で販売されている）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）及びＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）という商標名で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムとしても知られ、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）及びＳｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）という商標名で販売されている）を含むが、これらに限定されないもの、抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェンヒドラミン（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジンなど、ならびに気管支拡張薬、例えば、ベータ－アドレナリン受容体アゴニスト、アルブテロール（例えば、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））、及びテルブタリン（Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標））などが挙げられる。
一部の患者は、本発明の化合物及び／または他の抗がん剤（複数可）の投与中及び投与後に悪心を経験する場合があるため、悪心（胃の上部）及び嘔吐を防ぐために制吐薬が使用される。好適な制吐薬としては、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標））、カソピタント（Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）及びＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
治療期間中に経験した疼痛を軽減するための薬剤は、多くの場合に患者をより快適にするために処方される。一般的な非処方薬の鎮痛剤、例えば、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）などが多くの場合に使用される。しかしながら、オピオイド鎮痛薬、例えば、ヒドロコドン／パラセタモールまたはヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、モルヒネ（例えば、Ａｓｔｒａｍｏｒｐｈ（登録商標）またはＡｖｉｎｚａ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）またはＰｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標））、塩酸オキシモルホン（Ｏｐａｎａ（登録商標））、及びフェンタニル（例えば、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））を含むが、これらに限定されない鎮痛薬も、中等度または重篤な疼痛に有用である。
正常細胞を治療毒性から保護し、臓器毒性を制限するために、細胞保護剤（神経保護薬、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護薬、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養素など）が補助療法として使用されてよい。好適な細胞保護剤としては、アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（Ｔａｖｏｃｅｐｔ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）またはＴｏｔｅｃｔ（登録商標））、キサリプロデン（Ｘａｐｒｉｌａ（登録商標））、ならびにロイコボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子及びフォリン酸としても知られる）が挙げられる。
コード番号、一般名または商標名によって識別される活性化合物の構造は、標準的な一覧「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実際の版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。
本発明の化合物と併用して使用され得る、上述した化合物は、上で引用された文献を含むが、これらに限定されない当該技術分野において記載されるように調製及び投与され得る。
一実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、ＰＲＭＴ５阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物）またはその薬学的に許容される塩を、ヒトまたは動物対象への投与に適した薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を、単独か、または他の抗がん剤と共にかのいずれかで提供する。
一実施形態では、本発明は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積増殖性障害（例えば、がん）を有するか、またはそれと診断されているヒトまたは動物対象を治療する方法を提供し、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物）またはその薬学的に許容される塩を、第２治療剤と併用して投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、必要とする対象におけるＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積増殖性障害（例えば、がん）の方法を提供し、本方法は、対象に治療有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物）またはその薬学的に許容される塩を、第２治療剤と併用して投与することを含む。
特に、組成物は、併用治療薬として共に製剤化されるか、または別々に投与されるかのいずれかとなる。
併用療法では、本発明の化合物及び他の抗がん剤（複数可）は、特定の時間制限もなく、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）または順次のいずれかで投与されてよく、そのような投与によって、患者の体内に治療上有効なレベルの２つの化合物が提供される。
好ましい実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）ならびに他の抗がん剤（複数可）は、一般に注入によって、または経口的に任意の順序で順次投与される。投薬レジメンは、疾患の段階、患者の体力、個々の薬物の安全性プロファイル、及び個々の薬物の耐性に加えて、組合せを投与する、主治医及び医師（複数可）に周知の他の基準に応じて変動する場合がある。本発明の化合物及び他の抗がん剤（複数可）は、治療に使用される特定のサイクルに応じて、互いに数分以内、数時間、数日、またはさらに数週間の間隔で投与されてよい。加えて、サイクルは、治療サイクル中に、薬物の投与ごとに異なる用量で一方の薬物を他方よりも頻繁に投与することを含み得る。
本発明の別の態様では、本発明の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）ならびに本明細書に開示されるような第２治療剤を含むキットが提供される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、（ｂ）例えば、上に示されるような少なくとも１つの他の治療剤を含み、それによって、そのようなキットが添付文書または投与の指示を含む他のラベリングを含む場合がある。
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）はまた、既知の治療プロセス、例えば、ホルモンの投与または特に放射線と併用して使用されてよい。本発明の化合物は、特に放射線増感剤として、特に放射線療法に対して低い感度を示す腫瘍の治療のために使用されてよい。
ある特定の事例では、本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、他の抗がん剤、抗アレルギー剤、制吐剤（または制吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されない治療剤と組み合わされる。
ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）はまた、１つ以上のＤＮＡ損傷経路阻害剤と共に任意の順序で投与または共投与され得る。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷経路阻害剤は、ブレオマイシン、ＡＴＭ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１３９０）、ＵＳＰ１阻害剤、ＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５）、及びＣｈｋ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ７７６２）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷経路阻害剤は，ＤＮＡアルキル化剤である。
一実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、ＰＲＭＴ５阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物）またはその薬学的に許容される塩を、ヒトまたは動物対象への投与に適した薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を、単独か、またはＰＡＲＰ阻害剤と共にかのいずれかで提供する。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラプリブ（ｏｌａｐｒｉｂ）、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、イニパリブ、及び３－アミノベンズアミドからなる群から選択される。
患者選択及びモニタリング
一態様では、本発明は、がんを有するか、またはがんと診断されている対象（例えば、がん患者）が、ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合ＰＲＭＴ５阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）による治療的治療に応答することになるかどうかを決定する方法を提供し、本方法は、以下のステップを含む：
ａ）対象から得られた試験試料を、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積を有するヒトがん細胞を検出できる試薬と接触させるステップ、ならびに
ｂ）試験試料を参照（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、
試験試料中のＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積の存在によって、対象がＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）による治療的処置に応答することが示される、ステップ。
一態様では、本発明は、がんがＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）による治療的治療に応答することになるかどうかを決定する方法を提供し、本方法は、以下のステップを含む：
ａ）がんを有するか、またはがんと診断されている対象から得られた試験試料を、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積を有するヒトがん細胞を検出できる試薬と接触させるステップ、ならびに
ｂ）試験試料を参照（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、
試験試料中のＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積の存在によって、がんがＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）による治療的治療に応答することが示される、ステップ。いくつかの実施形態では、がんは、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である。いくつかの実施形態では、本方法は、がん細胞中のＰＲＭＴ５のレベルを決定するステップをさらに含む。ＰＲＭＴ５阻害剤の治療上有効な投与量を決定する場合、ＰＲＭＴ５の発現レベルが考慮され得る。
一態様では、本発明は、がん細胞のＰＲＭＴ５阻害（例えば、ＭＴＡ不競合ＰＲＭＴ５阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩による阻害）に対する感度を決定する方法を提供し、本方法は、以下のステップを含む：
ａ）がん細胞中におけるＭＴＡＰの産生、レベル、活性、発現または存在をアッセイするステップ、
ｂ）がん細胞中におけるＭＴＡＰの産生、レベル、活性、発現または存在を、非がん性または正常対照細胞中におけるＭＴＡＰの産生、レベル、活性、発現または存在とそれぞれ比較するステップであって、
がん細胞中におけるレベル、活性または発現の減少がＭＴＡＰ欠損を示し、ＭＴＡＰ欠損によって、がん細胞がＰＲＭＴ５阻害剤に対して感度が高いことが示される、ステップ。
いくつかの実施形態では、がんは、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である。
一実施形態では、本発明は、がん細胞のＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）に対する感度を決定する方法を提供し、本方法は、以下のステップを含む：
ａ）がん細胞及び正常対照細胞の両方におけるＭＴＡＰ遺伝子またはその遺伝子産物のレベル、活性または発現についてアッセイするステップであって、がん細胞中におけるレベル、活性または発現の減少がＭＴＡＰ欠損を示す、ステップ、ｂ）がん細胞中におけるＰＲＭＴ５発現についてアッセイするステップ、ｃ）ＰＲＭＴ５発現を、がん細胞及び正常対照細胞中におけるＰＲＭＴ５発現と比較するステップであって、ＰＲＭＴ５発現の類似性、及びがん細胞中におけるＭＴＡＰ欠損の存在によって、細胞がＰＲＭＴ５阻害剤に対して感度が高いことが示される、ステップ。
いくつかの実施形態では、がんは、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である。
一態様では、本発明は、がん（例えば、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積と関連するがん）を有するか、またはがんと診断されている対象を治療する治療方法を提供し、本方法は、以下のステップを含む：
ａ）当該対象から得られた試験試料中のＭＴＡＰ及び／またはＭＴＡのレベルを（例えば、試料を、対象から得られた試験試料中のヒトＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌細胞を検出できる試薬と接触させることによって）評価するステップであって、ＭＴＡレベルが直接的に（例えば、ＥＬＩＳＡまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって）あるいは間接的に（例えば、ＳＤＭＡ修飾タンパク質ＥＬＩＳＡもしくはＩＨＣによって、またはＲＮＡスプライシングによって）評価され得る、ステップ、
ｂ）試験試料を参照（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、試験試料中におけるＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積によって、対象がＰＲＭＴ５阻害剤による治療的治療に応答することが示される、ステップ、ならびに
ｃ）治療有効量のＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）をステップｂ）で特定した対象に投与するステップ。
一態様では、本発明は、がん（例えば、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積と関連するがん）の治療を必要とする対象のがんを治療する治療方法を提供し、本方法は、以下のステップを含む：
ａ）当該対象から得られた試験試料中のＭＴＡＰ及び／またはＭＴＡのレベルを（例えば、試料を、ヒトＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌細胞を検出できる試薬と接触させることによって）評価するステップであって、ＭＴＡレベルが直接的に（例えば、ＥＬＩＳＡまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって）あるいは間接的に（例えば、ＳＤＭＡ修飾タンパク質ＥＬＩＳＡもしくはＩＨＣによって、またはＲＮＡスプライシングによって）評価され得る、ステップ、
ｂ）試験試料を参照（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、試験試料中におけるＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積によって、がんがＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤）による治療的治療に応答することが示される、ステップ、ならびに
ｃ）治療有効量のＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）をステップｂ）で特定した対象に投与するステップ。
いくつかの実施形態では、がんは、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である。
いくつかの実施形態では、本方法は、がん細胞中のＰＲＭＴ５のレベルを決定するステップをさらに含む。
一態様では、本発明は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積と関連するがんを有するか、またはがんと診断されている対象を治療する治療方法を提供し、本方法は、以下のステップを含む：
ａ）当該対象から得られた試験試料中のＭＴＡＰ及び／またはＭＴＡのレベルを（例えば、試料を、ヒトＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌細胞を検出できる試薬と接触させることによって）評価するステップであって、ＭＴＡレベルが直接的に（例えば、ＥＬＩＳＡまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって）あるいは間接的に（例えば、ＳＤＭＡ修飾タンパク質ＥＬＩＳＡもしくはＩＨＣによって、またはＲＮＡスプライシングによって）評価され得る、ステップ、
ｂ）試験試料を参照試料（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、試験試料中におけるＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積によって、がんがＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤）による治療的治療に応答することが示される、ステップ、ならびに
ｃ）ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む治療有効量の組成物を、ステップｂ）で特定した対象に投与するステップ。
一態様では、本発明は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積と関連するがんの治療を必要とする対象のがんを治療する治療方法を提供し、本方法は、以下のステップを含む：
ａ）対象から得られた試験試料中のＭＴＡＰ及び／またはＭＴＡのレベルを（例えば、試料を、ヒトＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌細胞を検出できる試薬と接触させることによって）評価するステップであって、ＭＴＡレベルが直接的に（例えば、ＥＬＩＳＡまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって）あるいは間接的に（例えば、ＳＤＭＡ修飾タンパク質ＥＬＩＳＡもしくはＩＨＣによって、またはＲＮＡスプライシングによって）評価され得る、ステップ、
ｂ）試験試料を参照試料（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、試験試料中におけるＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積によって、がんがＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤）による治療的治療に応答することが示される、ステップ、ならびに
ｃ）ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合ＰＲＭＴ５阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む治療有効量の組成物を、ステップｂ）で特定した対象に投与するステップ。
いくつかの実施形態では、がんは、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である。
いくつかの実施形態では、本方法は、がん細胞中のＰＲＭＴ５のレベルを決定するステップをさらに含む。
一態様では、本発明は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積と関連するがんを有するか、またはがんと診断されている対象が、ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）による治療に応答することになるかどうかを決定する方法を提供し、本方法は、以下のステップを含む：
ａ）当該対象から得られた試験試料中のＭＴＡＰ及び／またはＭＴＡのレベルを（例えば、試料を、ヒトＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌細胞を検出できる試薬と接触させることによって）評価するステップであって、ＭＴＡレベルが直接的に（例えば、ＥＬＩＳＡまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって）あるいは間接的に（例えば、ＳＤＭＡ修飾タンパク質ＥＬＩＳＡもしくはＩＨＣによって、またはＲＮＡスプライシングによって）評価され得る、ステップ、
ｂ）試験試料を参照（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、試験試料中におけるＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積によって、対象がＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤）による治療的治療に応答することが示される、ステップ。
一態様では、本発明は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積と関連するがんが、ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合ＰＲＭＴ５阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）による治療に応答することになるかどうかを決定する方法を提供し、本方法は、以下のステップを含む：
ａ）がんを有するか、またはがんと診断されている対象から得られた試験試料中のＭＴＡＰ及び／またはＭＴＡのレベルを（例えば、試料を、ヒトＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌細胞を検出できる試薬と接触させることによって）評価するステップであって、ＭＴＡレベルが直接的に（例えば、ＥＬＩＳＡまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって）あるいは間接的に（例えば、ＳＤＭＡ修飾タンパク質ＥＬＩＳＡもしくはＩＨＣによって、またはＲＮＡスプライシングによって）評価され得る、ステップ、
ｂ）試験試料を参照（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、試験試料中におけるＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積によって、がんがＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤）による治療的治療に応答することが示される、ステップ。
いくつかの実施形態では、がんは、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である。
いくつかの実施形態では、本方法は、がん細胞中のＰＲＭＴ５のレベルを決定するステップをさらに含む。
試料調製
本発明は、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積を検出するためのアッセイをさらに提供する。アッセイは、例えば、体液、例えば、血液（例えば、血清または血漿）、骨髄、脳脊髄液、腹水（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｆｌｕｉｄ）／胸水、リンパ液、腹水（ａｓｃｉｔｅｓ）、漿液、喀痰、涙液、糞便、及び尿などにおいて、または腫瘍組織などの組織内においてＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積に関連する変異を検出することを含み得る。腫瘍組織は、新鮮な組織または保存された組織（例えば、ホルマリン固定組織、例えば、パラフィン包埋組織）であり得る。
体液試料は、当該技術分野において既知の方法のいずれかを使用して対象から得られ得る。体液試料から細胞ＤＮＡを抽出する方法は、当該技術分野において周知である。通常、細胞は界面活性剤で溶解される。細胞溶解後、タンパク質が様々なプロテアーゼを使用してＤＮＡから除去される。次いで、ＤＮＡがフェノールで抽出され、アルコール中に沈殿させて水溶液中で溶解される。体液試料から無細胞ＤＮＡを抽出する方法も、当該技術分野において既知である。通常、体液試料中の細胞ＤＮＡは、細胞から分離され、アルコール中に沈殿させて水溶液中で溶解される。
ＰＲＭＴ５選択性の検出
試料は、一度調製されると、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積について試験され得、それらのいずれかまたは両方によって、試料がＰＲＭＴ５阻害剤による治療に対して感度が高いことが示される。細胞は、当該技術分野において既知の技術によってＭＴＡが蓄積していると決定され得、ＭＴＡを検出する方法としては、非限定的な例として、Ｓｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ．１２１７：３２８２－３２８８、及びＫｉｒｏｖｓｋｉ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１７８：１１４５－１１５２、ならびに当該文献で引用される参考文献に記載される、液体クロマトグラフィー－エレクトロスプレーイオン化－タンデム質量分析（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳ）が挙げられる。ＭＴＡＰ欠損の検出は、多くの方法、例えば、ＤＮＡシーケンシング、ＲＴ－ＰＣＲを含むＰＣＲベースの方法、マイクロアレイ分析、サザンブロッティング、ノーザンブロッティング、次世代シーケンシング、及びディップスティック分析によって行われ得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＡＰ欠損は、当該技術分野において既知の任意の技術、例えば、抗ＭＴＡＰ抗体もしくはその誘導体を利用する免疫組織化学、及び／またはゲノムシーケンシング、またはＭＴＡＰ配列の少なくとも１２の連続ヌクレオチド（ｎｔ）の配列を含む少なくとも１つのプローブもしくはプライマー（プライマーは約３０ｎｔ以下である）を利用する核酸ハイブリダイゼーション、もしくは増幅によって評価される。
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）が、腫瘍組織から抽出したゲノムＤＮＡまたはＲＮＡのいずれかからＭＴＡＰを増幅し、ＭＴＡＰ欠損を同定するために使用され得る。ＰＣＲは、当該技術分野において周知であり、Ｓａｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８，２３９：４８７に詳細に記載されている。
ハイブリダイゼーションによってＭＴＡＰ欠損を検出する方法が提供される。本方法は、試料がＭＴＡＰ核酸にハイブリダイズできないことによって試料中のＭＴＡＰ欠損を同定することを含む。核酸プローブは、放射性同位体、蛍光剤または発色剤などの標識で検出可能に標識される。放射性同位体としては、これらに限定されることなく、３Ｈ、３２Ｐ、３３Ｐ及び３５Ｓなどが挙げられ得る。蛍光剤としては、これらに限定されることなく、ＦＩＴＣ、ｔｅｘａｓ ｒｅｄ、ローダミンなどが挙げられ得る。
検出に使用される、ＭＴＡＰ核酸にハイブリダイズできるプローブは、約８ヌクレオチド～約１００ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド～約７５ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド～約５０ヌクレオチド、または約２０～約３０ヌクレオチドであり得る。キットはまた、患者のがん試料の分析を目的とした説明書も提供し得、ＭＴＡＰ欠損の有無によって、対象がＰＲＭＴ５阻害剤による治療に対して感度が高いか、または感度が悪いかどうかが示される。
一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）も、ＭＴＡＰ欠損を検出するために使用され得る。本技術は、Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １９８９，８６：２７６６－２７７０に十分に記載されている。
遺伝子発現の測定
ＭＴＡＰ欠損の評価及びＭＴＡＰ遺伝子発現の測定、ならびにＰＲＭＴ５遺伝子発現の測定は、当該技術分野において既知の任意の方法または試薬を使用して実施され得る。
遺伝子発現の検出は、例えば、遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量または遺伝子から転写されたｍＲＮＡの逆転写から生成されたｃＤＮＡの量または遺伝子によってコードされたポリペプチドもしくはタンパク質の量を検出することを含む、任意の適切な方法によって行われ得る。これらの方法は、試料上で試料ごとに実施され得るか、ハイスループット分析用に変更され得る。例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（商標）Ｕ１３３マイクロアレイチップを使用する。
一態様では、遺伝子発現は、適切なプローブに特異的にハイブリダイズする、プローブへのハイブリダイゼーションによってそのバイオマーカーについて検出及び定量化される。プローブはまた、当該技術分野において既知の方法を使用して、ハイスループットスクリーニングアッセイに使用するための固体支持体に結合され得る。
一態様では、遺伝子の発現レベルは、核酸試料をプローブ修飾チップに曝露することによって決定される。抽出された核酸は、好ましくは増幅ステップ中に、例えば、蛍光タグで標識される。
標識した試料のハイブリダイゼーションは、適切なストリンジェンシーレベルで実施される。プローブ－核酸ハイブリダイゼーションの程度は、検出デバイスを使用して定量的に測定される。
あるいは、遺伝子のコピー数、転写、または翻訳のうちいずれも、既知の技術を使用して決定され得る。例えば、ＰＣＲなどの増幅法が有用な場合がある。ＰＣＲの一般的手順は、ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＲ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ ａｔ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（１９９１））で教示される。しかしながら、各適用反応に使用されるＰＣＲ条件は、経験的に決定される。いくつかのパラメータが、反応の成功に影響を与える。その中には、アニーリング温度及び時間、伸長時間、Ｍｇ２＋及び／またはＡＴＰ濃度、ｐＨ、ならびにプライマー、鋳型、及びデオキシリボヌクレオチドの相対濃度がある。増幅後、得られたＤＮＡ断片は、アガロースゲル電気泳動とそれに続く臭化エチジウム染色及び紫外線照射による可視化によって検出され得る。一実施形態では、ハイブリダイズした核酸は、試料核酸に結合した１つ以上の標識を検出することによって検出される。標識は、当業者に周知の多数の手段のいずれかによって組み込まれ得る。しかしながら、一態様では、標識は、試料核酸の調製における増幅ステップ中に同時に組み込まれる。したがって、例えば、標識プライマーまたは標識ヌクレオチドを用いたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は、標識増幅産物を提供することになる。別の実施形態では、標識ヌクレオチド（例えば、フルオレセイン標識ＵＴＰ及び／またはＣＴＰ）を使用する、上に記載されるような転写増幅は、転写された核酸中に標識を組み込む。
あるいは、標識は、元の核酸試料（例えば、ｍＲＮＡ、ポリＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡなど）に、または増幅が完了した後の増幅産物に直接付加されてよい。標識を核酸に結合させる手段は当業者に周知であり、手段としては、例えば、ニックトランスレーション、または核酸のキナーゼ処理及びその後の核酸リンカーの結合（ライゲーション）によって試料核酸を標識（例えば、フルオロフォア）に結合させる末端標識（例えば、標識ＲＮＡによる）が挙げられる。
一例では、遺伝子発現は、組織切片または細胞を含有するスライド上のＲＮＡ分子を検出し得るｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションプロトコールによって（例えば、ＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）によって）測定され得る。
本発明での使用に適した検出可能な標識としては、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的または化学的手段によって検出可能な任意の組成物が挙げられる。本発明における有用な標識としては、標識ストレプトアビジン複合体による染色のためのビオチン、磁気ビーズ（例えば、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（商標））、蛍光色素（例えば、フルオレセイン、ｔｅｘａｓ ｒｅｄ、ローダミン、緑色蛍光タンパク質など）、放射性標識（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３２Ｐ）、酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ及びＥＬＩＳＡで一般的に使用される他のもの）、ならびに熱量測定（ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ）標識、例えば、コロイド金または色ガラスまたはプラスチック（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなどの）ビーズなどが挙げられる。
標識の検出は、当業者には周知である。したがって、例えば、放射性標識は、写真フィルムまたはシンチレーションカウンターを使用して検出されてよく、蛍光マーカーは、発光を検出するための光検出器を使用して検出されてよい。酵素標識は、典型的には酵素に基質を提供し、基質に対する酵素の作用によって生成される反応生成物を検出することによって検出され、熱量測定標識は、着色標識を単に可視化することによって検出される。検出可能な標識は、ＷＯ９７／１０３６５などに記載されるように、ハイブリダイゼーションの前、または後に標的（試料）核酸（複数可）に付加されてよい。これらの検出可能な標識は、ハイブリダイゼーション前に標的（試料）核酸に直接結合されるか、または組み込まれる。対照的に、「間接標識」は、ハイブリダイゼーション後にハイブリッド二本鎖に結合される。一般に、間接標識は、ハイブリダイゼーション前に標的核酸に結合されている結合部分に結合される。例えば、標的核酸は、ハイブリダイゼーション前にビオチン化されてよい。ハイブリダイゼーション後、アビジン複合化フルオロフォアは、ビオチン担持ハイブリッド二本鎖と結合し、容易に検出される標識を提供することになる。核酸を標識し、ハイブリダイズした標識核酸を検出する方法の詳細な概説については、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４：Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｎ，ｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）を参照のこと。
ポリペプチドの検出
ＭＴＡＰのタンパク質レベルは、タンパク質発現またはタンパク質産物を調べることによって決定される。タンパク質レベルの決定は、対象から得られた試料中のバイオマーカーのポリペプチドを選択的に認識して結合する抗体間で生じる任意の免疫特異的結合の量を測定し、これを対照試料中における少なくとも１つのバイオマーカーの免疫特異的結合の量と比較することを含む。
様々な技術が、タンパク質分析のために当該技術分野において利用可能である。技術としては、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫放射定量測定法、ｉｎ ｓｉｔｕイムノアッセイ（例えば、コロイド金、酵素または放射性同位体標識を使用する）、ウェスタンブロット分析、免疫沈降アッセイ、免疫蛍光アッセイ、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ＨＰＬＣ、質量分析、共焦点顕微鏡、酵素アッセイ、表面プラズモン共鳴及びＰＡＧＥ－ＳＤＳが挙げられるが、これらに限定されない。
隣接バイオマーカー
９番染色体上のＭＴＡＰの近傍またはそれに隣接して、いくつかの他のバイオマーカーがある。ＣＤＫＮ２Ａは、通常とはいかないまでも、多くの場合にＭＴＡＰと共に欠失される。この領域の追加の遺伝子または偽遺伝子としては、Ｃ９ｏｒｆ５３、ＥＲＶＦＲＤ－３、ＴＵＢＢ８Ｐ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＭＩＲ３１、及びＭＩＲ３１ＨＧが挙げられる。
本方法のいくつかの実施形態では、ＭＴＡＰ欠損である細胞は、ＣＤＫＮ２Ａも欠損している。いくつかの実施形態では、ＭＴＡＰ欠損である細胞は、ＣＤＫＮ２Ａ、Ｃ９ｏｒｆ５３、ＥＲＶＦＲＤ－３、ＴＵＢＢ８Ｐ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＭＩＲ３１、及びＭＩＲ３１ＨＧのうち１つ以上も欠損している。
したがって、ＭＴＡＰ欠損について細胞を評価するステップまたは細胞がＭＴＡＰ欠損であるかどうかを決定するステップを含む様々な方法では、本ステップは、細胞がこれらのマーカー：ＣＤＫＮ２Ａ、Ｃ９ｏｒｆ５３、ＥＲＶＦＲＤ－３、ＴＵＢＢ８Ｐ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＭＩＲ３１、及びＭＩＲ３１ＨＧのうち１つ以上を欠損しているかどうかを決定するステップを含み得る。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、以下を包含する：がんを有するか、またはがんと診断されている対象が、ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤）による治療的治療に応答することになるかどうかを決定する方法であって、本方法は、以下のステップ：
ａ）対象から得られた試験試料をＭＴＡＰ欠損について評価し、非がん性または正常対照対象からの参照試料をＭＴＡＰ欠損について評価するステップであって、参照試料と比較して試験試料中のＭＴＡＰ欠損によって、対象がＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合ＰＲＭＴ５阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）による治療的治療に応答することが示され、ＭＴＡＰ欠損が、以下のバイオマーカー：ＣＤＫＮ２Ａ、Ｃ９ｏｒｆ５３、ＥＲＶＦＲＤ－３、ＴＵＢＢ８Ｐ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＭＩＲ３１、及びＭＩＲ３１ＨＧのうち１つ以上の欠損を評価することによって評価される、ステップ、
を含み、本方法は、さらに以下のステップを含み得る：
ｂ）対象中のＭＴＡＰのレベルを決定するステップであって、ステップａ）及びｂ）が任意の順序で実施され得る、ステップ、
ｃ）治療有効量のＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を対象に投与するステップ、ならびに
ｄ）ステップｃ）後、対象のＰＲＭＴ５活性のレベルを決定するステップであって、ＰＲＭＴ５活性のレベルの減少が、がんの増殖の阻害と相関し、ステップｃ）及びｄ）がステップａ）及びｂ）後に実施される、ステップ。
いくつかの実施形態では、本開示は、以下を包含する：がんが、ＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤）による治療的治療に応答することになるかどうかを決定する方法であって、本方法は、以下のステップ：
ａ）がんを有するか、またはがんと診断されている対象から得られた試験試料をＭＴＡＰ欠損について評価し、非がん性または正常対照対象からの参照試料をＭＴＡＰ欠損について評価するステップであって、参照試料と比較して試験試料中のＭＴＡＰ欠損によって、がんがＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）による治療的治療に応答することが示され、ＭＴＡＰ欠損が、以下のバイオマーカー：ＣＤＫＮ２Ａ、Ｃ９ｏｒｆ５３、ＥＲＶＦＲＤ－３、ＴＵＢＢ８Ｐ１、ＫＨＳＲＰＰ１、ＭＩＲ３１、及びＭＩＲ３１ＨＧのうち１つ以上の欠損を評価することによって評価される、ステップ、
を含み、本方法は、さらに以下のステップを含み得る：
ｂ）対象中のＭＴＡＰのレベルを決定するステップであって、ステップａ）及びｂ）が任意の順序で実施され得る、ステップ、
ｃ）治療有効量のＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合ＰＲＭＴ５阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を対象に投与するステップ、ならびに
ｄ）ステップｃ）後、対象のＰＲＭＴ５活性のレベルを決定するステップであって、ＰＲＭＴ５活性のレベルの減少が、がんの増殖の阻害と相関し、ステップｃ）及びｄ）がステップａ）及びｂ）後に実施される、ステップ。
バイオマーカーのアッセイ及びＰＲＭＴ５阻害剤治療
いくつかの患者層別化戦略が、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤（例えば、本発明のＰＲＭＴ５阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）によるＰＲＭＴ５阻害に対して感度が高い可能性がある患者を見出すために用いられ得、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積について試験することを含むが、これに限定されない。
患者がＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積についてアッセイされ、ＰＲＭＴ５阻害剤による治療に対して感度が高いと予測されると、任意のＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、ＭＴＡ不競合、非競合、もしくは混合様式ＰＲＭＴ５阻害剤またはＭＴＡ協同的結合剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の患者への投与は、治療経過全体を通して継続的または間欠的に１用量で実施され得る。投与の最も効果的な手段及び投与量を決定する方法は、当業者には周知であり、療法に使用される組成物、療法の目的、処置される標的細胞、及び治療される対象と共に変動することになる。単回または複数回投与は、担当医師によって選択される用量レベル及びパターンで実施され得る。好適な投与製剤及び薬剤を投与する方法は、経験的に調整されてよい。
キット
いくつかの実施形態では、本発明の方法に関連するキットが提供される。
一実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤による治療について、ＭＴＡＰ欠損関連癌を有するか、またはそれと診断されている対象の感度を予測するために提供される。キットは、ｉ）ヒトＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌細胞を検出できる試薬、ならびにｉｉ）キットの使用方法に関する説明書を含む。
本明細書に記載される本発明をより完全に理解し得るために、以下の実施例について記載する。本出願に記載される合成実施例及び生物学的実施例を、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、及び方法を説明するために提供し、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。以下の合成実施例では、一連の反応内における実験手順の説明を番号順に列挙する。
略語
概要
ＡＤＤＰ １，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ａｎｈｙ． 無水
ａｑ． 水性
ｓａｔｄ． 飽和
ｍｉｎ（ｓ） 分（複数可）
ｈｒ（ｓ） 時間（複数可）
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル（複数可）
ｍｏｌ モル（複数可）
ＭＳ 質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ メチル
ｉ－Ｐｒ イソプロピル
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
ｔＢｕＸＰｈｏｓ ２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
Ｐｈ フェニル
Ｅｔ エチル
Ｂｚ ベンゾイル
ＲｕＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
スペクトル
Ｈｚ ヘルツ
δ 化学シフト
Ｊ 結合定数
ｓ 一重線
ｄ 二重線
ｔ 三重線
ｑ 四重線
ｍ 多重線
ｂｒ 幅広線
ｑｄ 二重線の四重線
ｄｑｕｉｎ 五重線の二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ｄｔ 三重線の二重線
溶媒及び試薬
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭｅＯＨ メチルアルコール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＰＥ 石油エーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｔ－ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
９－ＢＢＮ ９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＡｃＯＨ 酢酸
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシリルアミド
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｐｙ ピリジン
ＰＣＣ 塩化クロム酸ピリジニウム
ＤＭＡＰ ４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）－１，１’－ビナフチル
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＰＥＰ ホスホ（エノール）ピルビン酸
ＬＤＨ 乳酸デヒドロゲナーゼ
ＤＴＴ ＤＬ－ジチオスレイトール
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＮＡＤＨ β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（還元型）
Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２ ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
ｉ－ＰｒＭｇＣｌ 塩化イソプロピルマグネシウム
ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン
（ｉ－ＰｒＯ）４Ｔｉ チタンテトライソプロポキシド
ＢＨＴ ２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メチルフェノキシド
ＢｚＣｌ 塩化ベンゾイル
ＣｓＦ フッ化セシウム
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＰ デス－マーチンペルヨージナン
ＥｔＭｇＢｒ エチルマグネシウムブロミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＡｌａＯＨ アラニン
ＴＢＡＦ フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＴＢＳ ｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＭＳＣＦ３ （トリフルオロメチル）トリメチルシラン
Ｔｓ ｐ－トルエンスルホニル
Ｂｕ ブチル
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４ テトライソプロポキシチタン
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ 水酸化リチウム水和物
ＭＡＤ メチルアルミニウムビス（２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メチルフェノキシド）
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ チオ硫酸ナトリウム
ＰＥ 石油エーテル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｂｏｃ ｔ－ブトキシカルボニル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
全般的な実験ノート：
以下の実施例では、化学試薬を商業的供給元（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ及びＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。
いくつかの実施例では、中間体及び最終化合物の精製を、ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、ＤＡＤ及び質量検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム）を使用して実施した。ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ Ｐｒｅｐ Ｇｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍ）を備えた、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ。材料を０．７ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解した。流量：３０ｍＬ／分。得られた画分の純度を分析用ＬＣＭＳによって確認した。各画分がクロマトグラフィーの直後に溶液形態で得られたため、スペクトルを各画分について記録した。溶媒をＮ２流下で８０℃に加熱して蒸発させた。クロマトグラフィーＬＣＭＳ分析後に基づいて、画分を組み合わせた。固体画分を０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、事前に重み付けしてマークを付けたバイアル中に移した。得られた溶液を、Ｎ２流下で８０℃に加熱して再度蒸発させた。乾燥後、アセトニトリル－水混合物を使用して生成物を凍結乾燥に供し、最後にＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けた。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＤＲＸ ５００、Ｂｒｕｋｅｒ ４００分光計またはＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ ４００を使用して記録した。プロトンの化学シフトを、溶媒残留ピーク（ＣＨＣｌ３：７．２７ｐｐｍ）（メタノール－ｄ４：３．３１ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ－ｄ６：２．５０ｐｐｍ）またはテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を内部標準物質として使用し、δスケールで百万分率として報告した。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの化学シフトを、δスケールでＣＤＣｌ３（７７．００ｐｐｍ）（メタノール－ｄ４：４９．１５ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ－ｄ６：３９．５１ｐｐｍ）の中心ピークからｐｐｍで報告した。データを以下の通りに表す：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｎ＝五重線、ｓｘ＝六重線、ｓｐ＝七重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線）、結合定数（Ｊ、Ｈｚ）及び統合。
ある特定の実施例では、質量スペクトルを、ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ ＶＬ（Ｇ１９５６Ａ）、ＳＬ（Ｇ１９５６Ｂ）質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤシステムまたはＤＡＤ＼ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ（Ｇ６１３０Ａ）、ＳＬ（Ｇ６１４０Ａ）質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤシステム上で記録した。
全てのＬＣ／ＭＳデータを、ポジティブ／ネガティブモードの切替えを使用して取得した。
カラムＺｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １．８μｍ ４．６×１５ｍｍ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎカートリッジ（ＰＮ８２１９７５－９３２）
移動相Ａ－アセトニトリル、０．１％ギ酸
В－水（０．１％ギ酸）
流量 ３ｍｌ／分
勾配 ０分－１００％Ｂ
０．０１分－１００％Ｂ
１．５分－０％Ｂ
１．８分－０％Ｂ
１．８１分－１００％Ｂ
注入量 １μｌ
イオン化モード大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）
走査範囲ｍ／ｚ ８０～１０００。
他の例示的な分析用ＬＣ／ＭＳ機器及び条件を以下に記載する：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ１１００－ＭＳ６１００シリーズＧ１９５６Ｂ、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８、５０×２．１ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ（ｖ％）を用いたＨ２Ｏ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分、波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、カラム温度：３０℃、ＭＳイオン化：ＥＳＩ。
０～３０ＣＤ：勾配：２分間で０％から３０％のＢ、０．４８分間３０％で保持、
０～６０ＣＤ：勾配：２分間で０％から６０％のＢ、０．４８分間６０％で保持、
１０～８０ＣＤ：勾配：２分間で１０％から８０％のＢ、０．４８分間８０％で保持、
３０～９０ＣＤ：勾配：２分間で３０％から９０％のＢ、０．４８分間９０％で保持、
５０～１００ＣＤ：勾配：２分間で５０％から１００％のＢ、０．４８分間１００％で保持。
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ１１００－ＭＳ６１００シリーズＧ１９５６Ｂ、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ×３μｍ、移動相Ａ：０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ％）を用いたＨ２Ｏ、移動相Ｂ：０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ％）を用いたＭｅＣＮ、流量：０．８ｍＬ／分、波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、カラム温度：５０℃、ＭＳイオン化：ＥＳＩ。
０～３０ＡＢ：勾配：３分間で０％から３０％のＢ、０．５分間３０％で保持、
０～６０ＡＢ：勾配：３分間で０％から６０％のＢ、０．５分間３０％で保持、
１０～８０ＡＢ：勾配：３分間で１０％から８０％のＢ、０．５分間３０％で保持、
３０～９０ＡＢ：勾配：３分間で０％から３０％のＢ、０．５分間３０％で保持、
５０～１００ＡＢ：勾配：３分間で５０％から１００％のＢ、０．５分間１００％で保持。
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０－ＭＳ２０１０、カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｉｔ ５ Ｃ１８ ２０×２．０ｍｍ、移動相Ａ：０．０３７５％のＴＦＡ（ｖ％）を用いたＨ２Ｏ、移動相Ｂ：０．０１８７５％のＴＦＡ（ｖ％）を用いたＭｅＣＮ、勾配：０．７分間で５～９５％のＢ、０．４分間９５％で保持、流量：１．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、２１５ｎｍ、カラム温度：５０℃、ＭＳイオン化：ＥＳＩ。
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０－ＭＳ２０２０、カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｉｔ ５ Ｃ１８ ２０×２．０ｍｍ、移動相Ａ：０．０３７５％のＴＦＡ（ｖ％）を用いたＨ２Ｏ、移動相Ｂ：０．０１８７５％のＴＦＡ（ｖ％）を用いたＭｅＣＮ、勾配：０．７分間で５から９５％のＢ、０．４分間９５％で保持、流量：１．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、カラム温度：５０℃、ＭＳイオン化：ＥＳＩ。
例示的なＨＰＬＣ機器及び条件
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０、カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＯＤＳ－Ａ １５０×４．６ｍｍ、移動相Ａ：０．０６８７５％ＴＦＡ（ｖ％）を用いたＨ２Ｏ、移動相Ｂ：０．０６２５％ＴＦＡ（ｖ％）を用いたＭｅＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃。
０～３０：勾配：１０分間で０から３０％のＢ、５分間３０％で保持、
０～６０：勾配：１０分間で０から６０％のＢ、５分間６０％で保持、
０～９５：勾配：１０分間で０から９５％のＢ、５分間９５％で保持、
１０～８０：勾配：１０分間で１０から８０％のＢ、５分間８０％で保持、
３０～９０：勾配：１０分間で３０から９０％のＢ、５分間９０％で保持、
５０～１００：勾配：１０分間で５０から１００％のＢ、５分間１００％で保持。
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８ ５０×２．１ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：０．０１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏを用いたＨ２Ｏ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流量：１．２ｍＬ／分、波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃。
０～３０ＣＤ：勾配：６分間で０から３０％のＢ、２分間３０％で保持、
０～６０ＣＤ：勾配：６分間で０から６０％のＢ、２分間６０％で保持、
１０～８０ＣＤ：勾配：６分間で１０から８０％のＢ、２分間８０％で保持、
３０～９０ＣＤ：勾配：６分間で３０から９０％のＢ、２分間９０％で保持、
５０～１００ＣＤ：勾配：６分間で１０から８０％のＢ、２分間１００％で保持。
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０、カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ５０×３ｍｍ、３μｍ、移動相Ａ：０．０６８７５％ＴＦＡ（ｖ％）を用いたＨ２Ｏ、移動相Ｂ：０．０６２５％ＴＦＡ（ｖ％）を用いたＭｅＣＮ、流量：１．２ｍＬ／分、波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃。
０～３０ＡＢ：勾配：２．５分間で０から３０％のＢ、０．７５分間３０％で保持、
０～６０ＡＢ：勾配：２．５分間で０から６０％のＢ、０．７５分間６０％で保持、
５～９５ＡＢ：勾配：２．５分間で５から９５％のＢ、０．７５分間９５％で保持。
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０、カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ５０×３ｍｍ、３μｍ、移動相Ａ：０．０６８７５％ＴＦＡ（ｖ％）を用いたＨ２Ｏ、移動相Ｂ：０．０６２５％ＴＦＡ（ｖ％）を用いたＭｅＣＮ、流量：１．２ｍＬ／分、波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃。
１０－８０ＡＢ：勾配：４分間で１０から８０％のＢ、２分間８０％で保持。
例示的なＴＬＣ、濃度及び順相クロマトグラフィー。
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル６０ Ｆ２５４アルミニウムプレートを用いて実施した。可視化を、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）下でヨウ素またはエタノール性リンモリブデン酸（ＰＭＡ）もしくは過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）中への浸漬、続いてヒートガンを使用した加熱によって行った。有機溶液を２０～４０℃で回転蒸発によって濃縮した。反応生成物の精製を、一般に２３０～４００メッシュのシリカゲルまたはＡｇｅｌａフラッシュシリカカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって行った。
例示的なキラルＳＦＣ分析方法
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ内径、３μｍ、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：５分間で５％から４０％のＢ、２．５分間４０％を保持、次いで２．５分間５％のＢを保持、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ内径、３μｍ、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％エタノールアミン）、勾配：４．５分間で５％から４０％のＢ、２．５分間４０％を保持、次いで１分間５％のＢを保持、流量：２．８ｍＬ／分、カラム温度：４０℃。
例示的な分取ＨＰＬＣ分離方法
塩基性条件（ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）：機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ Ｐｕｍｐ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ（ｖ％）を用いたＨ２Ｏ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：９．５分間で２２％から５２％のＢ、１分間１００％のＢを保持、流量：２５ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。
酸性条件（ＨＣＯＯＨ）：機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ Ｐｕｍｐ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０２２５％ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：９分間で７％から３７％のＢ、０分間１００％のＢを保持、流量：２５ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。
酸性条件（ＨＣｌ）：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ Ｐｕｍｐ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌ（ｖ％）を用いたＨ２Ｏ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：６．５分間で０％から３０％のＢ、２．５分間１００％のＢを保持、流量：２５ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）。
中性条件（ＮＨ４ＨＣＯ３）：（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ Ｐｕｍｐ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を用いたＨ２Ｏ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：１０分間で３９％から６９％のＢ、２．５分間１００％のＢを保持、流量：２５ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）。
例示的な大規模分離
塩基性条件：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８Ａ Ｐｕｍｐ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ－１０Ａ ＶＰ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ－２０ＡＶ ＵＶ／ＶＩＳ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相Ａ：水（０．０４％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：２６分間で６５％から９５％のＢ、３分間１００％のＢを保持、流量：１１０ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。
酸性条件（ＴＦＡ）：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ Ｐｕｍｐ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＣＢＭ－２０Ａ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ－２０ＡＶ ＵＶ／ＶＩＳ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（ｖ％）を用いたＨ２Ｏ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：１５分間で０％から２５％のＢ、４分間１００％のＢを保持、流量：１２０ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。
例示的な分取キラルＳＦＣ法：
本明細書で提供した鏡像異性体／ジアステレオマーの分離／精製の使用に利用可能な、例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ－Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施例では、キラル分離を以下の条件下で実施した：機器：Ｔｈａｒ ８０、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ．２５０×３０ｍｍ内径 １０μｍ、移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、ｖ％）＝６０／４０、流量：７０ｍＬ／分、カラム温度：３８℃、ノズル圧力：１００ｂａｒ、ノズル温度：６０℃、蒸発器温度：２０℃、トリマー温度：２５℃、波長：２２０ｎｍ。
材料及び方法
本明細書で提供した化合物を、以下の一般的方法及び手順を使用し、容易に入手可能な出発物質から調製し得る。典型的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）を示す場合、別段の記載がない限り、他のプロセス条件も使用し得ると理解されることになる。最適な反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって異なる場合があるが、そのような条件を、日常的な最適化により当業者によって決定し得る。
さらに、当業者には明らかとなるように、従来の保護基は、望ましくない反応を受けることからある特定の官能基を保護するために必要な場合がある。特定の官能基に対する好適な保護基の選択に加えて、保護及び脱保護に好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及び当該文献で引用された参考文献に記載されている。
本明細書で提供した化合物を、既知の標準的な手順によって単離及び精製してよい。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（が、これらに限定されない）。以下のスキームを、本明細書に列挙している代表的なピラゾールの調製に関する詳細と共に提示する。本明細書で提供した化合物を、有機合成の当業者によって、既知または市販の出発物質及び試薬から調製してよい。
分取ＨＰＬＣの例示的な一般的方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＲＢｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ １０μｍ Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ、移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分
分析用ＨＰＬＣの例示的な一般的方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル 勾配：１．６または２分間で５％－９５％のＢ、流量：１．８または２ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５℃。
１．一般的な中間体の合成
１Ａ．（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000521
 ステップ１：メチル４－メチル－５－オキソペンタノアートの合成
ピペリジン、９９％（２９３．２２ｇ、３．４４ｍｏｌ、３４０．１６ｍＬ）及び炭酸カリウム－粒状（９５．１９ｇ、６８８．７２ｍｍｏｌ、４１．５７ｍＬ）の撹拌混合物に、プロパナール（１００ｇ、１．７２ｍｏｌ、１２３．４６ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物をＮａ２ＳＯ４のパッドに通して濾過し、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗エナミンをＭｅＣＮ（１０００ｍＬ）中に溶解し、メチルプロパ－２－エノアート（２９６．４６ｇ、３．４４ｍｏｌ、３１０．１０ｍＬ）を室温で溶液に滴加した。得られた反応混合物を１６時間還流した。１６時間後、酢酸（２０６．７９ｇ、３．４４ｍｏｌ、１９６．９４ｍＬ）を（慎重に）添加し、続いて水（１０００ｍＬ）を添加して得られた溶液をさらに１６時間還流状態で加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＮａＣｌで飽和させ、ＭＴＢＥ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物メチル４－メチル－５－オキソ－ペンタノアート（２６４ｇ、粗製）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ １．０９ （ｄ， ３Ｈ）， １．６０ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：（３Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）－８－メチル－３－フェニルテトラヒドロ－２Ｈ－オキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オンの合成
ＤＣＭ（８００ｍＬ）及びエーテル（２００ｍＬ）中のメチル４－メチル－５－オキソ－ペンタノアート（６７．８ｇ、４７０．２８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－エタノール（６４．５１ｇ、４７０．２８ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（６６．８０ｇ、４７０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で５時間撹拌した。５時間後、得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、８００ｇのＳｉＯ２、０から１５％のアセトニトリルを用いたクロロホルム／アセトニトリル、流量＝１２０ｍｌ／分、Ｒｖ＝４～１０ｃｖ．）によって精製し、生成物（３Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）－８－メチル－３－フェニルテトラヒドロ－２Ｈ－オキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オン（５９．８ｇ、２５８．５５ｍｍｏｌ、収率５４．９８％）を淡黄色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝８．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３１．１；実測値 ２３２．２；Ｒｔ ＝ １．１２ 分．
ステップ３：（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－５－メチルピペリジン－２－オンの合成
トリエチルシラン（１．５１ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）及び四塩化チタン（３．６９ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）－８－メチル－３－フェニルテトラヒドロ－２Ｈ－オキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オン（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。次いで、追加の四塩化チタン（３．６９ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、７６４．３６μＬ）及びトリエチルシラン（１．５１ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）を添加し、５０℃で２４時間撹拌を続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。水相をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４０ｇのＳｉＯ２、０から８％のメタノールを用いたＭＴＢＥ／メタノール、流量＝４０ｍＬ／分、Ｒｖ＝９～１１ｃｖ．）によって精製し、生成物（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－５－メチルピペリジン－２－オン（０．５１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率５０．５６％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ － ５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３３．１；実測値 ２３４．２；Ｒｔ ＝ ０．９８ 分．
ステップ４：（Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－オンの合成
ドライアイスアセトンを充填したコールドフィンガーコンデンサーを備えた、１０００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、アンモニア（５００ｍＬ）を－７８℃で凝縮した。（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－５－メチルピペリジン－２－オン（１７．２ｇ、７３．７２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加し、温度を－３３℃まで上昇させた。青色が持続するまでナトリウム（５．０８ｇ、２２１．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を－３３℃で３分間撹拌した。青色が消失するまで固体ＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応を反応停止処理し、次いで混合物を室温で５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加して固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－オン（１５ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。残渣を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．４５－１．５１ （ｍ， １Ｈ， Ｈ－４）， １．８３－１．９９ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ－４， Ｈ－５）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， １０．８， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ－３）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ６．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ－３）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ－６）， ３．２６－３．３３ （ｍ， １Ｈ， Ｈ－６）， ６．１０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ， ＮＨ）
ステップ５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの合成
（Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－オン（１５ｇ、７９．５４ｍｍｏｌ、粗製）及びＤＭＡＰ（９７１．６７ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１７．３６ｇ、７９．５４ｍｍｏｌ、１８．２５ｍＬ）を２１℃で滴加した。得られた反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。１時間後、得られた溶液を１０％ＨＣｌ水溶液及びブラインで希釈してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、３３０ｇのＳｉＯ２、１０から２５％のＭＴＢＥを用いた石油エーテル／ＭＴＢＥ、流量＝１００ｍＬ／分、Ｒｖ＝６ＣＶ）によって精製し、生成物（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（９ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ、収率５３．０６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ），）， １．７４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１３．２；実測値 １５８．２；Ｒｔ ＝ １．２４ 分 （ｔ－Ｂｕ切断）
１Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000522
 ステップ１：５－メチルピペリジン－２－オンの合成
５－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１０２ｇ、９３４．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）溶液を、オートクレーブ中で水酸化パラジウム炭素５％担持（１５ｇ、１０６．８１ｍｍｏｌ）の存在下において５０℃で、１００気圧の水素下において１２時間水素化した。反応混合物を冷却して触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて、５－メチルピペリジン－２－オン（１０５ｇ、９２７．９１ｍｍｏｌ、収率９９．２７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １１３．２；実測値 １１４．２；Ｒｔ ＝ ０．７０１ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの合成
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２１２．６４ｇ、９７４．３１ｍｍｏｌ、２２３．６０ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の５－メチルピペリジン－２－オン（１０５ｇ、９２７．９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１１．３４ｇ、９２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１５００ｍｌ）中に溶解し、５％の硫酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）、及び水（４００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、粗ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１９９ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｔ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １１３．２；実測値 １１４．２；Ｒｔ ＝ １．２７５ 分．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ＬｉＨＭＤＳ（５８８．４２ｇ、７０３．３２ｍｍｏｌ、６５３．８０ｍＬ、純度２０％）（ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．０８Ｍ）を、－７８℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｇ、４６８．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）溶液にアルゴン下で滴加した。得られた溶液を－７８℃で１．５時間撹拌し、次いで１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２０９．３９ｇ、５８６．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を２５℃に温めて１２時間撹拌し、次いで水（３００ｍｌ）及びＭＴＢＥ（１５００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をさらにＭＴＢＥ（３００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を１０％水酸化ナトリウム水溶液（３×５００ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させて真空で蒸発させた。残渣をヘキサン／ＭＴＢＥ混合物（４／１、１５００ｍｌ、３回繰り返した）で希釈し、０．５時間撹拌した。得られた濁った溶液を油性残渣からデカントしてシリカゲルの短いパッドに通して濾過し、真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１４７ｇ、４２５．６７ｍｍｏｌ、収率９０．７８％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｄ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， １Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４５．３；実測値 ２４６．２；Ｒｔ ＝ １．７１９ 分．
２．一般的なピリジルオキソアセテート中間体の合成
Figure 2023536589000523
 ２Ａ．２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート及び２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸リチウム塩の合成
Figure 2023536589000524
 ステップ１：５－アミノピリジン－３－カルボキサミドの合成
メチル５－アミノピリジン－３－カルボキシラート（ＨＣｌ塩）（５ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）を２５％ＮＨ３（水溶液）（５０ｍＬ）中に溶解し、得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣を水（２０ｍＬ）で洗浄し、７０℃で１０時間乾燥させて、５－アミノピリジン－３－カルボキサミド（２．８ｇ、２０．４２ｍｍｏｌ、収率６２．１３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ５．４９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ７．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １３７．１；実測値 １３８．２；Ｒｔ ＝ ０．１３９ 分．
ステップ２：２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
５－アミノピリジン－３－カルボキサミド（０．６５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９１８．８４ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（９９３．２３ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（１．７ｇ、粗製）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９１．０；実測値 ２９２．２；Ｒｔ ＝ ０．８１５ 分．
ステップ３：２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸リチウム塩の合成
２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（１．１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物、９８％（１７４．３８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中で合わせて混合した。得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を１０ｍＬのＴＨＦで希釈した。沈殿物を濾過して風乾させ、２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸リチウム塩（０．７４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率９１．０７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
２Ｂ．２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート及び２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2023536589000525
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチル－５－ニトロ－２－ピリジル）カルバマートの合成
３－メチル－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（６０ｇ、３９１．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５２５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中６０％分散液（１６．５１ｇ、４１２．８８ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を０．５時間（ガスの発生が終わるまで）撹拌し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８９．７９ｇ、４１１．３９ｍｍｏｌ、９４．４１ｍＬ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）で反応停止処理し、形成した沈殿物を濾去して真空で乾燥させ、粗生成物（１００ｇ）を得た。この物質をシリカゲル上での勾配クロマトグラフィー（溶離液としてＣＨＣｌ３－ＭＴＢＥ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチル－５－ニトロ－２－ピリジル）カルバマート（４６ｇ、１８１．６４ｍｍｏｌ、収率４６．３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５３．２６；実測値 １９８．２；Ｒｔ ＝ １．２７２ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチル－５－ニトロ－２－ピリジル）カルバマート（４６ｇ、１８１．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、パラジウム活性炭１０％（４．６０ｇ、４３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。触媒を濾過して溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）カルバマート（３８ｇ、１７０．２０ｍｍｏｌ、収率９３．７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２３．２；実測値 ２２４．２；Ｒｔ ＝ ０．６７ 分．
ステップ３：２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）カルバマート（１７．６ｇ、７８．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．２８ｇ、１１８．２４ｍｍｏｌ、２０．６０ｍＬ）のＡＣＮ（２５０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（１７．２７ｇ、９０．６５ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン下において滴加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、残渣を水（５７５ｍＬ）で希釈した。形成した沈殿物を濾去して水で洗浄し、真空で乾燥させて、生成物２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（３０ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９６ （ｑ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， １１．０６ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３７７．３２；実測値 ３２２．０；Ｒｔ ＝ １．２７４ 分．
ステップ４：２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）－メタノール（１２０ｍＬ）－水（１２０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（３０ｇ、７９．５１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６．６７ｇ、１５９．０２ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）の混合物を、５℃でＴＬＣ対照（溶離液としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ ５：１）を用いて撹拌した。出発物質が完全に消費されたら（２時間）、揮発性有機溶媒を回転蒸発させた。残渣を硫酸水素ナトリウム一水和物（２１．９６ｇ、１５９．０２ｍｍｏｌ）でｐＨ５まで酸性化し、形成した沈殿物を濾去して水で洗浄し、真空で乾燥させて、生成物２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３ｇ、７７．８９ｍｍｏｌ、収率９７．９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．７０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９５．２９；実測値 ２４０．０；Ｒｔ ＝ ０．８２９ 分．
２Ｃ．２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート及び２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2023536589000526
 ステップ１：２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
５－アミノ－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１０．０６ｇ、６０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．０９ｇ、６０．１８ｍｍｏｌ、８．３９ｍＬ）の脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（１２．０４ｇ、６３．１９ｍｍｏｌ）の５０ｍｌの脱水ＴＨＦ溶液を０℃で添加した。室温で１２時間撹拌した後、得られた混合物を蒸発乾固し、２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（２９ｇ、粗製）を淡いピンク色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ３．３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｓ， １Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．００ （ｑ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， １１．２１ （ｓ， １Ｈ）
ステップ２：２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（１５ｇ、４６．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物、９８％（３．９２ｇ、９３．４０ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌させた。次いで、得られた混合物を蒸発乾固し、水中に溶解した。水を塩酸水溶液でｐＨ＝１まで酸性化し、沈殿物を濾過した。沈殿物をＭｅＯＨ中に懸濁し、溶液が透明になるまでトリエチルアミン（９．４５ｇ、９３．４０ｍｍｏｌ、１３．０２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を蒸発乾固して、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１０．３５ｇ、３０．４１ｍｍｏｌ、収率６５．１２％、Ｅｔ３Ｎ）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １．１７ （ｓ， １２Ｈ）， ３．０６ （ｑ， ６Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｂｒｓ， １Ｈ）
２Ｄ．２－［（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2023536589000527
 ステップ１：メチル２－［（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
５－クロロ－６－メチル－ピリジン－３－アミン（３ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．１３ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解して０℃まで冷却し、続いてメチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（２．８４ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ）を滴加した。反応が完了した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、メチル２－［（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（３．５ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ、収率７２．７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， １１．１４ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：２－［（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
メチル２－［（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（３．４９ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、続いて水酸化リチウム一水和物、９８％（７６８．２６ｍｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、５０８．７８μＬ）を添加して、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、得られた固体を風乾させてＣＣｌ４（２００ｍＬ）で再度蒸発乾固して、２－［（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２．５ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、収率７３．９６％、Ｌｉ＋）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１４．０；実測値 ２１５．０；Ｒｔ ＝ ０．７５１ 分
２Ｅ．２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート及び２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2023536589000528
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－ニトロ－２－ピリジル）カルバマートの合成
３－ブロモ－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（３０ｇ、１３７．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中６０％分散液（５．５４ｇ、１３８．４２ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を０．５時間（ガスの発生が終わるまで）撹拌し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３１．５３ｇ、１４４．４９ｍｍｏｌ、３３．１６ｍＬ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍｌ）で反応停止処理して沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（９００ｍｌ）＋ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解してブライン（２×３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、白色結晶の沈殿物を得た。この沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）、ＭＴＢＥ（２×５０ｍｌ）で洗浄して乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－ニトロ－２－ピリジル）カルバマート（３２ｇ、１００．５９ｍｍｏｌ、収率７３．１０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ３．３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１８．１；実測値 ２６４．０；Ｒｔ ＝ １．１５２ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ニトロ－３－ビニル－２－ピリジル）カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－ニトロ－２－ピリジル）カルバマート（２７ｇ、８４．８７ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１３．６４ｇ、１０１．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８．６５ｇ、４２４．３６ｍｍｏｌ、２５．６１ｍＬ）のジオキサン（４００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）溶液を排気し、アルゴンで３回再充填した。その溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３．４７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、濾過して溶媒を除去した。残渣を水（３５０ｍｌ）で取り込み、ＥｔＯＡｃ－ＴＨＦ ９：１（３×３００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の９０％を除去して形成した沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄して乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ニトロ－３－ビニル－２－ピリジル）カルバマート（１３．５ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ、収率５９．９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ３．３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｄ， １Ｈ）， ６．０６ （ｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６５．１；実測値 ２１０．０；Ｒｔ ＝ １．３１１ 分．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－エチル－２－ピリジル）カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ニトロ－３－ビニル－２－ピリジル）カルバマート（１３ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５２．１５ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ、純度１０％）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下において２５℃で２４時間撹拌した。触媒を濾過して溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＡＣＮ（１５０ｍｌ）中に溶解して真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－エチル－２－ピリジル）カルバマート（１１ｇ、４６．３６ｍｍｏｌ、収率９４．５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １．０３ （ｔ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， ２．３７ （ｑ， ２Ｈ）， ３．３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３７．３；実測値 ２３８．２；Ｒｔ ＝ ０．９０１ 分．
ステップ４：２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－エチル－２－ピリジル）カルバマート（１１ｇ、４６．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．９９ｇ、６９．５３ｍｍｏｌ、１２．１１ｍＬ）のＡＣＮ（３５０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（１０．１６ｇ、５３．３１ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン下において滴加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、残渣を水（５７５ｍＬ）で希釈した。沈殿物を２４時間トリチュレーションし、形成したものを濾去して水、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で乾燥させて、生成物２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（１３ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳスペクトルは、所望の生成物及びＢｏｃ脱保護生成物の混合物を示した。
この生成物を、精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
出発物質は、ＬＣＭＳによると部分的にＢｏｃ脱保護された。
２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（１３ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．７９ｇ、６６．４４ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）の水（２００ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌して有機溶媒を除去し、水溶液を重硫酸ナトリウム一水和物（９．６３ｇ、６９．７６ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液で酸性化した。形成した沈殿物を濾過して乾燥させ、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（８．７ｇ、粗製）を得た。
ＮＭＲスペクトルを、溶媒ＣＤ３ＯＤ中でＥｔ３Ｎの添加によって取得した。この化合物を、精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ １．２２ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）
２Ｆ．２－［［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2023536589000529
 ステップ１：ジエチル２－［５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］プロパンジオアートの合成
プロパン二酸ジエチル（１．４１ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．９７ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、続いて室温で３０分間撹拌した。２－クロロ－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過して濃縮し、ジエチル２－［５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］プロパンジオアート（２．３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、収率７４．３８％）を得た。粗アミンをそのまま次のステップに進めた。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３５０．１；実測値 ３５１．０；Ｒｔ ＝ １．３７９ 分．
ステップ２：２－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
ジエチル２－［５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］プロパンジオアート（２．３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の水（２３ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（２３ｍＬ）溶液を、９０℃で２～３時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、３Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。水溶液をＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過して濃縮し、２－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率４４．３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｓ， １Ｈ）．
ＧＣＭＳ（ＥＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０６．０；実測値 ２０６．０；Ｒｔ ＝ ５．２２３ 分．
ステップ３：６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミンの合成
２－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（０．１ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、鉄（１．３０ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ、１６５．４５μＬ）を５０℃で少量ずつ添加した。その後、得られた混合物を一晩撹拌した。溶液をシリカゲルに通して濾過して蒸発させ、６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率９７．５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １７６．１；実測値 １７７．２；Ｒｔ ＝ ０．７１１ 分．
ステップ４：エチル２－［［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３４４．６９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、４７４．７９μＬ）を添加した。その後、溶液を０℃で冷却し、エチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（４６５．０９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、３８１．２２μＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過して濃縮し、エチル２－［［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（０．６８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率８６．７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｑ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， １１．２３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７６．１；実測値 ２７７．２；Ｒｔ ＝ １．０４５ 分．
ステップ５：２－［［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
エチル２－［［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（０．６８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を冷却した。水酸化リチウム一水和物（１２３．９７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、８２．１０μＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を回転蒸発させた。残渣をＨＣｌでｐＨ２まで酸性化して濾過し、２－［［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２．５ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ、収率５６．０１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４８．０；実測値 ２４９．２；Ｒｔ ＝ ０．７２９ 分．
２Ｇ．２－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2023536589000530
 ステップ１：メチル２－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３．００ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７２ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解して０℃まで冷却し、続いてメチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（２．３０ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ）を滴加した。反応が完了した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、メチル２－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（４ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ、収率８９．５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：２－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
メチル２－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（４ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、続いて水酸化リチウム一水和物、９８％（７６８．２６ｍｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、５０８．７８μＬ）を添加して、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、得られた固体を風乾させてＣＣｌ４（２００ｍＬ）で再度蒸発乾固して、２－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３．４ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、収率８７．３６％、Ｌｉ＋）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４８．０；実測値 ２４９．０；Ｒｔ ＝ ０．９４８ 分．
２Ｈ．２－［［６－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2023536589000531
 ステップ１：メチル２－［［６－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
６－（ジフルオロメチル）－５－メチル－ピリジン－３－アミン（３ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．９２ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解して０℃まで冷却し、続いてメチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（２．５６ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ、１．９２ｍＬ）を滴加した。反応が完了した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、メチル２－［［６－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（３．３ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、収率７１．２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｔ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， １１．１９ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：２－［［６－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
メチル２－［［６－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（３．３ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、続いて水酸化リチウム一水和物、９８％（６８０．４５ｍｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、４５０．６３μＬ）を添加して、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、得られた固体を風乾させてＣＣｌ４（２００ｍＬ）で再度蒸発乾固して、２－［［６－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２．２ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、収率６８．６６％、Ｌｉ＋）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｔ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ＮＨ及びＯＨは観察せず．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３０．０；実測値 ２３１．０；Ｒｔ ＝ ０．８０７ 分．
２Ｉ．２－［［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2023536589000532
 ステップ１：メチル５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボキシラートの合成
５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボン酸（４ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（６．６１ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を滴加して反応混合物を一晩還流した。反応混合物を真空で濃縮して得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）、水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で蒸発させて、メチル５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボキシラート（３．５４ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、収率８３．１０％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２９．０；実測値 ２３０．０；Ｒｔ ＝ １．２３１ 分．
ステップ２：（５－ブロモ－２－メチル－３－ピリジル）メタノールの合成
メチル５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボキシラート（３．５４ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．７５ｇ、４６．１６ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ）を氷水による冷却下で少量ずつ添加した。反応混合物を室温まで加熱し、１２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加してメタノールを蒸発させ、水層をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出して組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して４５℃で真空中において蒸発させ、（５－ブロモ－２－メチル－３－ピリジル）メタノール（２．５ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、収率８０．４１％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０２．０；実測値 ２０４．０；Ｒｔ ＝ ０．６７８ 分．
ステップ３：５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルバルデヒドの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のデス－マーチンペルヨージナン（８．７９ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）のスラリーをｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）で処理して、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで（５－ブロモ－２－メチル－３－ピリジル）メタノール（３．１ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を５分かけて添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル及び１Ｎ ＮａＯＨ溶液で希釈して１０分間撹拌した。層を分離して有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルバルデヒド（３．１ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ４：５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチル－ピリジンの合成
５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルバルデヒド（３．１ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１９．９８ｇ、１２３．９８ｍｍｏｌ、１６．３８ｍＬ）ＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、室温で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１９．９８ｇ、１２３．９８ｍｍｏｌ、１６．３８ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して、５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチル－ピリジン（１．９０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、収率５５．２８％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｔ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ５：Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミンの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチル－ピリジン（１．５５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１．３９ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．２１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１９．６４ｍｇ、３４９．０５μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．８２ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、混合物に数分間アルゴンを通気することによって脱気した。反応混合物を９０℃で１２時間、Ａｒ雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（３．８ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｔ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２２．１；実測値 ３２３．２；Ｒｔ ＝ １．３５８ 分．
ステップ６：５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－ピリジン－３－アミンの合成
Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（３．８ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｍ）（２０ｍＬ）中に溶解し、４０℃で１２時間撹拌した。ＤＣＭ層を分離して水を追加のＤＣＭで洗浄し、水層をＮａ２ＣＯ３で塩基性化してＤＣＭで２回抽出し、塩基性化後に組み合わせたＤＣＭをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させ、５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－ピリジン－３－アミン（０．７１５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、収率３８．３５％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｔ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １５８．１；実測値 １５９．０；Ｒｔ ＝ ０．３４６ 分．
ステップ７：メチル２－［［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－ピリジン－３－アミン（０．７９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０５．４８ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、６９６．２５μＬ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解して２０℃まで冷却し、続いてメチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（６７３．１６ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、メチル２－［［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（１．２２ｇ、５．００ｍｍｏｌ、収率１００．００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｔ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４４．１；実測値 ２４５．０；Ｒｔ ＝ ０．７７７ 分．
ステップ８：２－［［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
メチル２－［［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（１．２２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、続いて水酸化リチウム一水和物、９８％（２５１．５６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、１６６．６０μＬ）を添加して、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を風乾させてＣＣｌ４で再度蒸発乾固して、２－［［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１．０９ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率９２．０１％、Ｌｉ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３０．０；実測値 ２３１．０；Ｒｔ ＝ ０．５５８ 分．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４５６．２；実測値 ４５７．２；Ｒｔ ＝ １．０２２ 分．
２Ｊ．５－ヨード－３－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023536589000533
 ステップ１：３－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成：
ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキサノール（１９８．１３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ニッケル（ＩＩ）（５３７．５８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、（２－アミノ－３－ピリジル）ボロン酸（５ｇ、２８．６７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）溶液に添加した。次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中４０％）（３９．４３ｇ、８６．０１ｍｍｏｌ、４４．１１ｍＬ、純度４０％）を滴加し、続いて３－ヨードオキセタン（７．９１ｇ、４３．０１ｍｍｏｌ、３．７０ｍＬ）を滴加した。反応フラスコをアルゴンでパージし、得られた混合物を７５℃で８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、８０ｇのＳｉＯ２、０から１００％のＣＨＣｌ３－ＭｅＯＨ、流量＝６０ｍＬ／分、ｃｖ＝５
３－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、収率２３．２２％）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．１２ （ｑ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １５０．２；実測値 １５１．０；Ｒｔ ＝ ０．１６６ 分．
ステップ２：５－ヨード－３－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成：
３－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（０．８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦＡ（１５ｍＬ）中に溶解し、続いて１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（１．６０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び水で複数回洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮した。純粋な５－ヨード－３－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（０．６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率４０．８０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．１５ （ｑ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７７．０；実測値 ２７７．０；Ｒｔ ＝ ０．５６３ 分．
２Ｋ．２－［（５－カルバモイル－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
ステップ１．２－ベンジルオキシ－５－ブロモ－ピリジンの合成
Figure 2023536589000534
 ５－アミノ－２－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド（９７５ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５２．６６ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、８９８．９９μＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（１．２３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で１８時間撹拌した後、得られた混合物を蒸発乾固し、２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（２．２１ｇ、粗製）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０５．２；実測値 ３０６．０；Ｒｔ ＝ ０．７１４ 分．
ステップ２．２－［（５－カルバモイル－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2023536589000535
 ２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（４４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物、９８％（１２０．９８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、８０．１２μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌させた。次いで、得られた混合物を蒸発乾固して水中に溶解し、ＤＣＭで３回洗浄した。水をｐＨ＝１まで酸性化して沈殿物を濾過し、水（２×１０ｍｌ）、ＥＡ（２５ｍｌ）ですすいで風乾させ、２－［（５－カルバモイル－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（９６ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， １０．９７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２３．２；実測値 ２２４．０；Ｒｔ ＝ ０．１７４ 分．
２Ｌ．２－［［５－カルバモイル－６－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
２－［［５－カルバモイル－６－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2023536589000536
 ステップ１～２：２－ベンジルオキシ－５－ブロモ－ピリジンの合成
Figure 2023536589000537
 －７８℃で、ブチルリチウム（１．２０ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、７．５１ｍＬ）を、６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン（１．６７ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴加し、続いて１分後にクロロトリメチルシラン（２．１４ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃まで２時間到達させてから、セライトパッド上で濾過した。溶媒を除去して粗油を真空下（１０１～１０３℃／１ミリバール）で蒸留し、６－（トリフルオロメトキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（トリメチルシリル）ピリジン－３－アミン（２．９３ｇ、粗製）を得た。０℃でブチルリチウム（１．１８ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ、７．３８ｍＬ）を、ジイソプロピルアミン（１．９５ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ）のＴＨＦ（５６ｍＬ）溶液に滴加した。－７８ ０℃で、６－（トリフルオロメトキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（トリメチルシリル）ピリジン－３－アミン（２．８３ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物をその温度で１時間撹拌した。次いで、ＣＯ２を、硫酸を含む乾燥容器に通して１５分間溶液中に通気した。－７８℃で３０分後、溶液を室温に戻した。溶媒を蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ／メタノール）によって精製し、５－アミノ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボン酸（０．１ｇ、４５０．２０ｕｍｏｌ、収率５．１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ５．２０ － ５．３０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２２．０；実測値 ２２３．０；Ｒｔ ＝ ０．６４１ 分．
ステップ２．５－アミノ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023536589000538
 ５－アミノ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボン酸（９０ｍｇ、４０５．１８ｕｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（１１６．８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０５．００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２８２．３７ｕＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合し、次いでＨＡＴＵ（２３１．０９ｍｇ、６０７．７８ｕｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これをＨＰＬＣ（３５－５５％（メタノール）－２～１０分 流量：３０ｍｌ／分）によって精製し、５－アミノ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（１８．９ｍｇ、８５．４７ｕｍｏｌ、収率２１．０９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ５．１９ （ｄ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｄ， １Ｈ）， ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．６３ （ｍ， ５）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２１．０；実測値 ２２２．０；Ｒｔ ＝ ０．７２７ 分．
ステップ３．２，２，２－トリフルオロエチル２－［［５－カルバモイル－６－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート
Figure 2023536589000539
 ５－アミノ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（３１８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４５．５１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００．４３μＬ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を氷／メタノール浴中で０℃まで冷却した。２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（２７３．９５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。添加完了後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフィルターに移し、水（２×２５ｍｌ）、ＤＣＭ（２５ｍｌ）ですすいで風乾させ、２，２，２－トリフルオロエチル２－［［５－カルバモイル－６－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（３５５ｍｇ、９４６．２１μｍｏｌ、収率６５．８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ４．９７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， １１．３６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３７５．２；実測値 ３７６．２；Ｒｔ ＝ １．０５４ 分．
ステップ４．２－［［５－カルバモイル－６－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸
Figure 2023536589000540
 ２，２，２－トリフルオロエチル２－［［５－カルバモイル－６－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（４７３．７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム一水和物、９８％（１０５．９７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、７０．１８μＬ）をそれに添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水（１０ｍｌ）中に溶解した。得られた混合物をＨＣｌで酸性化して沈殿物を濾過し、水（１０ｍｌ）ですすいで風乾させ、２－［［５－カルバモイル－６－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３２ｍｇ、７９１．３９μｍｏｌ、収率６２．６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， １１．１９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９３．２；実測値 ２９４．２；Ｒｔ ＝ ０．７２８ 分．
３．多岐にわたるピペリジン中間体合成
３Ａ．５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589000541
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－オキソペンチル）カルバマートの合成
ｎ－ブチルリチウム（１０．１９ｇ、３６．５７ｍｍｏｌ、１４．９８ｍＬ、純度２３％）（ヘキサン中２．５Ｍ）を、１－メチルピラゾール（３．００ｇ、３６．５７ｍｍｏｌ、３．０４ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に－７５℃で滴加した。得られた濃懸濁液を－７５℃で１時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（７．８ｇ、３６．５７ｍｍｏｌ）を－７５℃で滴加し、反応混合物を０℃に温めて１時間撹拌した。得られた懸濁液を水（５０ｍｌ）及びＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で希釈して分液漏斗に移し、上部の有機層を分離した。水層をＭＴＢＥ（５０ｍｌ）でさらに抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（２－メチルピラゾール－３－イル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（９ｇ、３０．４７ｍｍｏｌ、収率８３．３１％）を黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９５．３；実測値 １９６．２；Ｒｔ ＝ １．３５１ 分．
ステップ２：３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（２－メチルピラゾール－３－イル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２３．１６ｇ、２０３．１３ｍｍｏｌ、１５．６５ｍＬ）溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（２０ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、３－メチル－６－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、収率９４．４３％）を黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１４ （ｄ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値 １７７．２；実測値 １７８．２；Ｒｔ ＝ ０．６２４ 分．
ステップ３：５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（７２５．６７ｍｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、６７８．２０μＬ）を、３－メチル－６－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－メチル－２－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピペリジン（１．３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、収率７５．６１％）を黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｄ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値 １７９．２；実測値 １８０．２；Ｒｔ ＝ ０．７４９ 分
３Ｂ．５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589000542
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＣＤＩ（８．８０ｇ、５４．２５ｍｍｏｌ）を、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－ピペリジン－２－カルボン酸（１１ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液に２５℃で一度に添加した。得られた混合物を、二酸化炭素の発生が完了するまで２５℃で撹拌し、次いでメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（８．８２ｇ、９０．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．１５ｇ、９０．４２ｍｍｏｌ、１２．６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させた。残渣を５％の硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１１．２ｇ、３９．１１ｍｍｏｌ、収率８６．５１％）を白色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８６．３；実測値 １８７．２；Ｒｔ ＝ １．４４３ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－プロピオロイルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１１．２ｇ、３９．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、エチニルマグネシウムブロミド（２５．０８ｇ、１９５．５５ｍｍｏｌ、４００ｍＬ）の撹拌溶液に－４０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃に温めてその温度で１２時間撹拌し、次いで硫酸水素ナトリウム（４６．９６ｇ、３９１．１１ｍｍｏｌ）水溶液（５００ｇ）中に注いだ。得られた混合物を０．５時間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。上部の有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－プロパ－２－イノイル－ピペリジン－１－カルボキシラート（９．６ｇ、３８．２０ｍｍｏｌ、収率９７．６７％）を赤色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １５１．３；実測値 １５２．２；Ｒｔ ＝ １．５０１ 分．
ステップ３：（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ジエチルアミノ）アクリロイル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－プロパ－２－イノイル－ピペリジン－１－カルボキシラート（９．６ｇ、３８．２０ｍｍｏｌ）を、ジエチルアミン（４．４７ｇ、６１．１２ｍｍｏｌ、６．３３ｍＬ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液で希釈した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（Ｅ）－３－（ジエチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１２．２ｇ、３７．６０ｍｍｏｌ、収率９８．４４％）を赤色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値 ３２４．４；実測値 ３２５．２；Ｒｔ ＝ １．５０６ 分．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
メチルヒドラジン（７９５．１８ｍｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（Ｅ）－３－（ジエチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３．５ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０４ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ、９８７．１２μＬ）のエタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応混合物を、還流冷却器を用いて８０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させた。残渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、粗ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．７ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、収率８９．５９％）を赤色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値 ２７９．３；実測値 ２８０．２；Ｒｔ ＝ １．３７８ 分．
ステップ５：５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジンの合成
ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４２．００ｇ、１６０．１２ｍｍｏｌ、４０ｍＬ、純度１３．９％）を、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．７ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）で希釈し、１時間撹拌した。沈殿物を濾過してクロロホルム（５ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させて、５－メチル－２－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピペリジン（１．９ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、収率７７．９６％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， １Ｈ）， １０．１３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値 １７９．２；実測値 １８０．２；Ｒｔ ＝ ０．６５４ 分．
３Ｃ．Ｎ－［５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－チエニル］アセトアミドの合成
Figure 2023536589000543
 ステップ１：５－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリドの合成
５－ブロモチオフェン－２－カルボン酸（８ｇ、３８．６４ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（２８２．４１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、２９９．１７μＬ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁し、塩化オキサリル（９．８１ｇ、７７．２８ｍｍｏｌ、６．７２ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で８時間撹拌した。ガスの発生が停止した時に、得られた透明な溶液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（１５０ｍｌ）中に再溶解し、濾過して真空で蒸発させ、生成物５－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリド（７．８ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ、収率８９．５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモチオフェン－２－カルボニル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサンで安定化）（１２．７３ｇ、７６．１０ｍｍｏｌ、３３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（７．３８ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）予冷溶液に－７８℃で滴加した。添加が完了した後、それを同じ温度で１時間撹拌した。その後、５－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリド（７．８ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、冷却浴を取り外した。得られた混合物を０℃までゆっくり温め、その温度で２時間撹拌した。その後、それを１５％ＮａＨＳＯ４水溶液（２５０ｍｌ）で反応停止処理し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を２０％ＮａＣｌ水溶液（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモチオフェン－２－カルボニル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（９．８ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、収率７０．４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０２．２；実測値 ３０４．０；Ｒｔ ＝ １．４２９ 分．
ステップ３：６－（５－ブロモ－２－チエニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ＣＨ３ＣＯＯＨ（１００ｍＬ）及びＡＣＳグレード３６～３８％の塩酸（８０．００ｇ、２．１９ｍｏｌ、１００ｍＬ）を懸濁し、得られた混合物を１１０℃で撹拌して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモチオフェン－２－カルボニル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（８．６ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）とＤＣＭ（２×４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離して廃棄した。水層を１０％ＮａＯＨでｐＨ約１０まで塩基性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ溶液を分離し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させて減圧下で蒸発させ、６－（５－ブロモ－２－チエニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（４．５ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ、収率８１．５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５８．２；実測値 ２６０．０；Ｒｔ ＝ ０．８３５ 分．
ステップ４：２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（９８９．０６ｍｇ、２６．１４ｍｍｏｌ、９２４．３５μＬ）を、６－（５－ブロモ－２－チエニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（４．５ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１５分間で少量ずつ添加した。得られた溶液を０℃で１４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（４０ｍｌ）とＤＣＭ（８０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン（３．１ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、収率６８．３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５９．２；実測値 ２６０．０；Ｒｔ ＝ ０．９１１ 分．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．３７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）を、２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン（１．６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６８４．４７ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、９４２．８０μＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に０℃で滴加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．８ｇ、５．００ｍｍｏｌ、収率８１．２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄ， ９Ｈ）， １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５９．２；実測値 ２６０．０；Ｒｔ ＝ １．６６０ 分．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．８ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（９１８．０３ｍｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（２４６．９１ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４８．００ｍｇ、７７７．１１μｍｏｌ、２６．３３μＬ）、炭酸カリウム（２．１５ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ、９３８．０３μＬ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１１０．５４ｍｇ、７７７．１１μｍｏｌ）を、２８％水酸化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）中で混合してＡｒで１５分間パージし、次いで封管内において１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させて水（４０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を２８％水酸化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、収率８３．６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．００ （ｄ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３８．２；実測値 ２３９．０；Ｒｔ ＝ １．３６６ 分．
ステップ７：Ｎ－［５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－チエニル］アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．０５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸、９９％（１０ｇ、８７．７０ｍｍｏｌ、６．７６ｍＬ）に添加した。反応混合物を２０℃で８時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて、Ｎ－［５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－チエニル］アセトアミド（１．４ｇ、粗製、ＣＦ３ＣＯＯＨ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３８．２；実測値 ２３９．０；Ｒｔ ＝ ０．７０８ 分．
３Ｄ．ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023536589000544
 ステップ１：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－カルバモイルチオフェン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（８００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）（上記のように調製）を２ＭのアンモニアのＭｅＯＨ溶液（１５．７４ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、純度４．３％）中に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（９０．６６ｍｇ、１１１．０２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＣＯ雰囲気下（３０Ｂａｒ）において１３０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に取り込んだ。不溶性固体をシリカゲルの短いパッドに通して濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物（およそ５０／５０のアミド／メチルエステル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に再溶解し、乾燥アンモニアを用いて０～５℃で飽和させ、オートクレーブ中において１３０℃で２４時間撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－カルバモイル－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（８００ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２４．２；実測値 ２２５．２；Ｒｔ ＝ １．４００ 分．
ステップ２：ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの合成
塩化水素、１，４－ジオキサン中４Ｍ、９９％（１０．１０ｇ、２７．７０ｍｍｏｌ、１２．６２ｍＬ、純度１０％）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－カルバモイル－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（８００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍｌ）中に再溶解した。不溶性タールを脱脂綿プラグに通して濾去した。濾液を固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ約１０まで塩基性化し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（３７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率６６．８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８２ （ｄ， ３Ｈ）， １．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， １Ｈ）， ２．２３ （ｔ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２４．２；実測値 ２２５．２；Ｒｔ ＝ ０．５２３ 分．
３Ｅ．ｒａｃ－Ｎ－メチル－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023536589000545
 ステップ１：ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピペリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）（上に記載したように調製）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に－７５℃で、２３％（２．５Ｍ）のｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（４．２５ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ、６．１３ｍＬ、純度２３％）をアルゴン雰囲気下で滴加した。得られた溶液を同じ温度で１５分間撹拌した。１５分後、二酸化炭素（３．６６ｇ、８３．２６ｍｍｏｌ）を充填したバルーンを反応容器に取り付け、残留アルゴンをＣＯ２で吹き飛ばした。その後、反応フラスコを密閉し、得られた溶液を－７５℃で４０分間撹拌した。次いで、それを室温に温め、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（１００ｍｌ）とＭＴＢＥ（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボン酸（４．６ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， １Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， １２．９６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２５．２；実測値 ２２６．２；Ｒｔ ＝ １．４８７ 分．
ステップ２：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（５－（メチルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
カルボニルジイミダゾール（９３４．２６ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボン酸（１．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を短時間５０℃で１０分間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、２ＭのメチルアミンのＴＨＦ溶液（１９．８８ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ、２３．０９ｍＬ、純度７．２％）を添加した。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に再溶解して１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄した。ＥＡ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［５－（メチルカルバモイル）－２－チエニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率８９．７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｄ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， １Ｈ）， ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３８．２；実測値 ２３９．２；Ｒｔ ＝ １．２７９ 分．
ステップ３：ｒａｃ－Ｎ－メチル－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの合成
塩化水素、１，４－ジオキサン中４Ｍ、９９％（１５．１５ｇ、４１．５５ｍｍｏｌ、１８．９４ｍＬ、純度１０％）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［５－（メチルカルバモイル）－２－チエニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮し、Ｎ－メチル－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（７６０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率７７．０９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８０ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｔ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｄ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３８．２；実測値 ２３９．２；Ｒｔ ＝ ０．５６９ 分．
３Ｆ．２－シクロヘキシル－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000546
 ステップ１：２－（シクロヘキセン－１－イル）－５－メチル－ピリジンの合成
２－ブロモ－５－メチル－ピリジン（２．８６ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）及び２－（シクロヘキセン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．１５ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ、４．３２ｍＬ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（１３．５４ｇ、４１．５６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。次いで、ＰｄＣｌ２＊ｄｐｐｆ＊ＣＨ２Ｃｌ２（８３．１３μｍｏｌ）を添加し、反応フラスコを迅速に排気してアルゴンを再充填した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その後、それを冷却して蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（８０ｇ）カラム、移動相としてヘキサン－ＭＴＢＥ）に供し、２－（シクロヘキセン－１－イル）－５－メチル－ピリジン（２ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、収率６９．４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｔ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １７３．２；実測値 １７４．２；Ｒｔ ＝ ０．８９９ 分．
ステップ２：２－シクロヘキシル－５－メチル－ピペリジンの合成
１０％パラジウム炭素（タイプ４８７、乾燥）（２４．５７ｍｇ、２３０．８８μｍｏｌ）を、２－（シクロヘキセン－１－イル）－５－メチル－ピリジン（２ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を５０気圧及び５０℃で４８時間水素化した。出発物質の消費後（ＨＮＭＲ制御）、得られた混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を蒸発乾固した。残渣をＨＰＬＣ（ＤＡＤ及び質量検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ Ｐｒｅｐ Ｇｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、１００Ａ、１０ｍｋｍ、１９×１００ｍｍを備えたＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Ａ、５ｍｋｍ、１９×１００ｍｍ、１－３０％を１．５～５分、移動相として水－アセトニトリル、流量３０ｍＬ／分、（ローディングポンプ４ｍＬ／分、水）、標的質量１８１）に供し、２－シクロヘキシル－５－メチル－ピペリジン（１．５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、収率５９．６７％、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８１．２；実測値 １８２．４；Ｒｔ ＝ ２．３１５ 分．
３Ｇ．ｒａｃ Ｎ－メチル－４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリンの合成
Figure 2023536589000547
 ステップ１：ｒａｃ ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｒａｃ ４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリン（１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、ＴＥＡ（１．５４ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷水浴で冷却し、続いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル炭酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３２ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ、３．４９ｍＬ）を滴加した。粗化合物をＭＴＢＥ－ヘキサン（５０／５０％）を用いてＳｉＯ２上でフラッシュし、ｒａｃ ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率７４．１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９０．２；実測値 ２９１．２；Ｒｔ ＝ １．６１５ 分．
ステップ２：ｒａｃ ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｒａｃ ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。フラスコをＡｒでパージし、ＮａＨ（１２９．５２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ慎重に添加した。１時間激しく撹拌した後、ＭｅＩ（４３９．７９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴加し、次いで一晩撹拌した。最終混合物を１ｍＬの水で反応停止処理し、次いで濃縮した。粗生成物を水で処理してＭＴＢＥで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．３ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， １８Ｈ）， １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０４．２；実測値 ３０５．２；Ｒｔ ＝ １．７８４ 分．
ステップ３：ｒａｃ Ｎ－メチル－４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリンの合成
ｒａｃ ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノール中に溶解し、次いで１０ｍＬのＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ溶液）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥで処理して濾過した。得られた沈殿物を風乾させ、ｒａｃ Ｎ－メチル－４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリン（０．６５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率７２．９６％、２ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０４．１；実測値 ２０５．２；Ｒｔ ＝ ０．６０８ 分．
３Ｈ．ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジンの合成
Figure 2023536589000548
 ステップ１：（Ｅ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）ペンタ－１－エン－３－オンの合成
１，２－ジフルオロ－４－ヨード－ベンゼン（２０ｇ、８３．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２．２３ｇ、１２０．８４ｍｍｏｌ、１６．８４ｍＬ）の混合物に、ペンタ－１－エン－３－オン（１４．０２ｇ、１６６．６７ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（９３５．４９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１００ｍＬ）をＡｒ雰囲気下で添加した。混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して残渣を水（１５０ｍｌ）で取り込み、ＭＴＢＥ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、（Ｅ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）ペンタ－１－エン－３－オン（１８ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１８ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９６．２；実測値 １９７．２；Ｒｔ ＝ １．４４９ 分．
ステップ２：（Ｅ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－１－エン－３－オンの合成
（Ｅ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）ペンタ－１－エン－３－オン（１８ｇ、９１．７５ｍｍｏｌ）、１，３，５－トリオキサン（５．５１ｇ、１８３．４９ｍｍｏｌ、４．７１ｍＬ、純度３００％）、ジメチルアミン塩酸塩（７．４８ｇ、９１．７５ｍｍｏｌ）及び塩酸（３６ｗ／ｗ％水溶液）（９．１６ｇ、９１．７５ｍｍｏｌ、１１．４６ｍＬ、純度３６．５％）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、（Ｅ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－（ジメチルアミノ）－４－メチル－ペンタ－１－エン－３－オン（３０ｇ、粗製、ＨＣｌ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１７ （ｄ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５３．２；実測値 ２５４．２；Ｒｔ ＝ ０．７９５ 分．
ステップ３：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－４－オンの合成
（Ｅ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－（ジメチルアミノ）－４－メチル－ペンタ－１－エン－３－オン（３０ｇ、１１８．４４ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）及びＮＨ３水溶液（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してＭＴＢＥ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、次いで水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化してＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で蒸発させ、（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（５．５ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２５．２；実測値 ２２６．２；Ｒｔ ＝ ０．５７０ 分．
ステップ４：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－４－オンの合成
（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（５．５ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム、９９％（１０．１２ｇ、７３．２６ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）及びブロモメチルベンゼン（４．５９ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ、３．１９ｍＬ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で取り込み、ＭＴＢＥ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、粗生成物（７ｇ）を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－ＭＴＢＥ）によって精製し、（２Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（２．０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、収率２５．９７％）を得た。表題化合物の構造を２Ｄ－ＮＭＲ実験によって示した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ７Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１５．２；実測値 ３１６．２；Ｒｔ ＝ １．４２８ 分．
ステップ５：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジンの合成
（２Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、ＨＦ（１．２７ｇ、６３．４２ｍｍｏｌ）及びＳＦ４（１．３７ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）を、ステンレス製オートクレーブ内において７０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、ガス状生成物を排出し、反応混合物を氷上に注いで１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和した。生成物をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、（２Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン（２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率９３．４８％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３３７．２；実測値 ３３８．２；Ｒｔ ＝ １．７１８ 分．
ステップ６：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジンの合成
（２Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン（２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、Ｒａｎｅｙニッケル２８００（スラリー、Ｈ２Ｏ中、活性触媒）（５０７．９２ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の存在下で４時間還流し、ＳｉＯ２の薄層に通して濾過した。本溶液に、１０％パラジウム炭素（タイプ４８７、乾燥）（６３０．９１ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間、Ｈ２（４０ａｔｍ）で水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過して濾液を真空で濃縮し、（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン（０．９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率６１．４０％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９０ （ｄ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔ， １Ｈ）， ２．６９ （ｂｄｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４７．２；実測値 ２４８．２；Ｒｔ ＝ ０．９８１ 分．
３Ｉ．ｒａｃ ４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000549
 ステップ１：（Ｅ）－１－フェニルペンタ－１－エン－３－オンの合成
ヨードベンゼン（３０ｇ、１４７．０５ｍｍｏｌ、１６．３９ｍＬ）及びＴＥＡ（２１．５８ｇ、２１３．２３ｍｍｏｌ、２９．７２ｍＬ）の混合物に、ペンタ－１－エン－３－オン（２４．７４ｇ、２９４．１１ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を１２時間還流し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加した。有機層を水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、（Ｅ）－１－フェニルペンタ－１－エン－３－オン（２７．６６ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １６０．２；実測値 １６１．４；Ｒｔ ＝ ３．４２２ 分．
ステップ２：（Ｅ）－５－（ジメチルアミノ）－４－メチル－１－フェニル－ペンタ－１－エン－３－オンの合成
（Ｅ）－１－フェニルペンタ－１－エン－３－オン（２７ｇ、１６８．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルメタンアミン（１３．７４ｇ、１６８．５３ｍｍｏｌ、１７．７３ｍＬ、ＨＣｌ）及びホルムアルデヒド（３７ｗ／ｗ％水溶液、７～８％メタノールで安定化）（１０．６３ｇ、３５３．９１ｍｍｏｌ、９．８４ｍＬ）をエタノール（３００ｍＬ）＋ＨＣｌ（水溶液）（３０ｍＬ）中で４時間還流状態で加熱した。
反応混合物を真空で濃縮し、（Ｅ）－５－（ジメチルアミノ）－４－メチル－１－フェニル－ペンタ－１－エン－３－オン（４１ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１７．１；実測値 ２１８．４；Ｒｔ ＝ ２．１３６ 分．
ステップ３：５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オンの合成
（Ｅ）－５－（ジメチルアミノ）－４－メチル－１－フェニル－ペンタ－１－エン－３－オン（４６ｇ、１８１．２７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を水（１５０ｍＬ）及びＮＨ３（水溶液）（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してＭＴＢＥ（２×２０ｍｌ）で抽出し、次いで水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化してＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で蒸発させ、５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オン（８．１５ｇ、４３．０６ｍｍｏｌ、収率２３．７６％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９０，２；実測値 １９０，４；Ｒｔ ＝ １．１５２ 分
ステップ４：１－ベンジル－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オンの合成
５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オン（１．１５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル、９９％（１．１４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、７９３．８８μＬ）及び無水炭酸カリウム、９９％（２．５２ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、６０℃で１２時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中において４５℃で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１－ベンジル－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オン（０．５２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率３０．６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．００ （ｔ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．４５ （ｍ， １０Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７９．２；実測値 ２８０．４；Ｒｔ ＝ ２．９０５ 分
ステップ５：１－ベンジル－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
１－ベンジル－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オン（０．５２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＦ（３７２．３８ｍｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）及びＳＦ４（４０２．４１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、ステンレス製オートクレーブ内において７０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、ガス状生成物を排出し、反応混合物を氷上に注いで１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和した。生成物をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、１－ベンジル－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率７１．３１％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．４６ （ｍ， １０Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０１．４；実測値 ３０２．２；Ｒｔ ＝ １．３５６ 分
ステップ６：４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
１－ベンジル－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ１０％（０．１ｇ、５３．０９μｍｏｌ）を添加し、Ｈ２（３０ａｔｍ）によって室温で６０時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過して濾液を真空中において４５℃で濃縮し、４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．２ｇ、９４６．７５μｍｏｌ、収率７１．３３％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１１．２；実測値 ２１２．２；Ｒｔ ＝ ０．７１４ 分
３Ｊ．（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オールの合成
Figure 2023536589000550
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－４－オキソ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オン（２．８ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）（上に記載したように調製）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．２３ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ）ＴＥＡ（２．２５ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ、３．０９ｍＬ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．２３ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ）を滴加し、次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ４（水溶液）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で蒸発させて粗生成物を得て、これをＨＰＬＣ（２～１０分、１０－５０％ＭｅＣＮ＋ＮＨ３、３０ｍｌ／分、（ローディングポンプ４ｍｌのＭｅＣＮ）カラム：ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－４－オキソ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．３１７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率７．４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８９．２；実測値 ２３４．２；Ｒｔ ＝ ３．７８４ 分
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－４－オキソ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．３１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を冷水で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６０．７９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、５６．８２μＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出してＤＣＭをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２４４ｇ、８３７．３８μｍｏｌ、収率７８．１７％）をＤＭとして得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， ９Ｈ）， １．７１ － ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１４．２；実測値 ２９１．２；Ｒｔ ＝ ３．６３５ 分
ステップ３：（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２４４ｇ、８３７．３８μｍｏｌ）をジオキサン／ＨＣｌ（７ｍＬ）中に溶解し、４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オール（０．１９ｇ、８３４．３２μｍｏｌ、収率９９．６３％、ＨＣｌ）をＤＭとして得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ０．９１ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｑ， １Ｈ）， ２．９７ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ９．１３ － ９．４７ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９１．２；実測値 １９２．４；Ｒｔ ＝ １．０２３ 分
３Ｋ．ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－５－メチル－２－フェニルピペリジンの合成
Figure 2023536589000551
 １－ベンジル－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オンの調製は上記の通りである。
ステップ１：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－５－メチル－２－フェニルピペリジン－４－オールの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オン（３５０．００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を冷水で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７１．０９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、６６．４４μＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出してＤＣＭをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オール（０．２８ｇ、９９５．０６μｍｏｌ、収率７９．４３％）をＤＭとして得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １０Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８１．２；実測値 ２８２．２；Ｒｔ ＝ １．３２７ 分．
ステップ２：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－５－フルオロ－５－メチル－２－フェニルピペリジンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オール（０．２８ｇ、９９５．０６μｍｏｌ）、ＨＦ（１９９．０７ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）及びＳＦ４（２１５．１３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、ステンレス製オートクレーブ内において７０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、ガス状生成物を排出し、反応混合物を氷上に注いで１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和した。生成物をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＨＰＬＣ（２～１０分、５０－６０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌのＭｅＯＨ）カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製し、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－１－ベンジル－４－フルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．０６５ｇ、２２９．３７μｍｏｌ、収率２３．０５％）及び（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－５－フルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．０４４ｇ、１５５．２７μｍｏｌ、収率１５．６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．２３ （ｄ， ３Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８３．２；実測値 ２８４．２；Ｒｔ ＝ １．０１１ 分．
ステップ３：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－５－メチル－２－フェニルピペリジンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－５－フルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．０４４ｇ、１５５．２７μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ１０％（０．００６ｇ、１５５．２７μｍｏｌ）を添加し、Ｈ２（１ａｔｍ）によって室温で３６時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過して濾液を真空中において４５℃で濃縮し、（２Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．０１４ｇ、７２．４４μｍｏｌ、収率４６．６６％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．２９ （ｄ， ３Ｈ）， １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９３．２；実測値 １９４．２；Ｒｔ ＝ １．１４３ 分．
３Ｌ．ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
Figure 2023536589000552
 ステップ１：３－クロロ－４，５－ジフルオロベンゾイルクロリドの合成
塩化オキサリル（１．９８ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ）を、３－クロロ－４，５－ジフルオロ－安息香酸（２ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に滴加した。次いで、ＤＭＦ（９４．４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）をそれに添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン（４０ｍＬ）中に再溶解し、濾過して真空で濃縮し、３－クロロ－４，５－ジフルオロ－ベンゾイルクロリド（２．１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、収率９５．８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）．
ＧＣＭＳ： 計算値 ２１０．２；実測値 ２１０．２；Ｒｔ ＝ ５．１２２ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンゾイル）－５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中４０％）（９．５８ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ、１０．７２ｍＬ、純度４０％）を、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．１２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）予冷溶液に－７８℃で滴加した。添加が完了した後、それを同じ温度で１時間撹拌した。その後、３－クロロ－４，５－ジフルオロ－ベンゾイルクロリド（２．１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のヘキサン（８ｍＬ）溶液を滴加し、冷却浴を取り外した。得られた混合物を２０℃までゆっくり温め、その温度で１時間撹拌した。次いで、それを１５％ＮａＨＳＯ４水溶液（４０ｍｌ）で反応停止処理し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を２０％ＮａＣｌ水溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－ベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（３．８ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、収率９８．４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８７．２；実測値 ２８８．２；Ｒｔ ＝ １．５９６ 分．
ステップ３：６－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－ベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（３．８ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、塩酸（３０％水溶液）（２３．００ｇ、１８９．２４ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、純度３０％）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）とＥＡ（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離して廃棄した。水層を１０％ＮａＯＨでｐＨ約１０まで塩基性化し、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ溶液を分離し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させて減圧下で蒸発させ、６－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、収率６２．８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４３．２；実測値 ２４４．２；Ｒｔ ＝ １．０２６ 分．
ステップ４：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（３４９．３０ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ、３２６．４５μＬ）を、６－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に１５分間で少量ずつ添加した。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（３０ｍｌ）とＤＣＭ（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させて真空で蒸発させ、（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（１．４８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、収率９７．８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｔ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４５．２；実測値 ２４６．２；Ｒｔ ＝ ０．９２１ 分．
３Ｍ．ｒａｃ－２－メチル－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェノールの合成
Figure 2023536589000553
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メトキシ－４－メチルベンゾイル）－５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１９ｇ、８９．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）予冷（－７８℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１８９ｍｍｏｌ、１７８ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。３－メトキシ－４－メチル－ベンゾイルクロリド（１６．４５ｇ、８９．０９ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。反応混合物を室温に温め、その温度で４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ４（４５ｇ、１０％溶液）で反応停止処理し、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＤＣＭを蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メトキシ－４－メチル－ベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（３８ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６１．４；実測値 ２６２．２；Ｒｔ ＝ １．４４３ 分．
ステップ２：２－メチル－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェノールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メトキシ－４－メチル－ベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、臭化水素水溶液（４８重量％）（２０ｍＬ）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離して廃棄した。水層を１０％ＮａＯＨでｐＨ約１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、２－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率３５．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０３．４；実測値 ２０４．２；Ｒｔ ＝ ０．８９３ 分．
ステップ３：ｒａｃ－２－メチル－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェノールの合成
２－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７４．４４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、６９．５７μＬ）を２５℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、真空で蒸発させた。残渣を塩化水素ジオキサン溶液で処理した。次いで、ジオキサンを蒸発させた。沈殿物をＴＨＦで洗浄し、真空で乾燥させて、２－メチル－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（４５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率９４．６０％、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ９．０１ （ｂｄｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０５．４；実測値 ２０６．２；Ｒｔ ＝ ０．８９５ 分．
３Ｎ．４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリンの合成
Figure 2023536589000554
 ステップ１：４－ブロモベンゾイルクロリドの合成
４－ブロモ安息香酸（２０ｇ、９９．４９ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１８．９４ｇ、１４９．２４ｍｍｏｌ、１２．９７ｍＬ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に懸濁した。次いで、ジメチルホルムアミド（９４．４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）をそれに３回に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ガスの発生が停止した時に、得られた透明な溶液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（１５０ｍＬ）中に再溶解し、濾過して真空で蒸発させ、４－ブロモベンゾイルクロリド（２１．５ｇ、９７．９７ｍｍｏｌ、収率９８．４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， ２Ｈ）．
ＧＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１９．２；実測値 ２１９．９；Ｒｔ ＝ ５．６４６ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ／エチルベンゼン中２０％）（１７２．１２ｇ、２０５．７３ｍｍｏｌ、１９４．０５ｍＬ、純度２０％）を、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２０．８９ｇ、９７．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）予冷溶液に－７８℃で滴加した。添加が完了した後、それを同じ温度で１時間撹拌した。その後、４－ブロモベンゾイルクロリド（２１．５ｇ、９７．９７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、冷却浴を取り外した。得られた混合物を２０℃までゆっくり温め、その温度で１時間撹拌した。次いで、それを１５％ＮａＨＳＯ４水溶液（２５０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を２０％ＮａＣｌ水溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（４１．７ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）， １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３９５．１；実測値 ３９６．０；Ｒｔ ＝ １．３６３ 分．
ステップ３：６－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（４０．４ｇ、１０１．９５ｍｍｏｌ）を酢酸（３００ｍＬ）中に溶解し、塩酸（３０ｗ／ｗ％水溶液）（３４５．００ｇ、２．８４ｍｏｌ、３００ｍＬ、純度３０％）を少量ずつ添加した（注意！泡沫が形成される）。添加が完了した後、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）とＤＣＭ（４００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離して廃棄した。水層を１０％ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性化し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ溶液を分離し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させて減圧下で蒸発させ、６－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１７．２ｇ、６８．２１ｍｍｏｌ、収率６６．９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋３Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５１．１；実測値 ２５４．０；Ｒｔ ＝ ０．８６４ 分．
ステップ４：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２．５８ｇ、６８．２１ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ）を、６－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１７．２ｇ、６８．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に１５分間で少量ずつ添加した。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン（１７．３ｇ、６８．０７ｍｍｏｌ、収率９９．７８％）を得た。これはシス不純物を１２％含有する。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｔ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋３Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５３．１；実測値 ２５６．０；Ｒｔ ＝ ０．８２１ 分．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン（１７．３ｇ、６８．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１５．１５ｇ、６９．４３ｍｍｏｌ、１５．９３ｍＬ）を滴加した（激しいガス発生！）。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２４．３ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０５ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， １Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５３．２；実測値 ２５６．０；Ｒｔ ＝ １．６９１ 分．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１．５７ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５１．０１ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中で合わせて混合した。反応フラスコを短時間排気し、アルゴンを再充填して、ＸＰｈｏｓ（１０７．６５ｍｇ、２２５．８１μｍｏｌ）を含むＰｄＧ３ＸＰｈｏｓ（１９１．１４ｍｇ、２２５．８１μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を、密封容器内において１００℃で１６時間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｐｄスカベンジャー（０．５ｇ）で３時間処理した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．８５ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７２．２；実測値 ２７３．２；Ｒｔ ＝ １．６２１ 分．
ステップ７：４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．８５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１８．１１ｇ、４９．６７ｍｍｏｌ、１７．９３ｍＬ、純度１０％）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）でトリチュレーションした。得られた灰色の沈殿物を濾過して乾燥させ、４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（１．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、収率６９．９７％、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， ３Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ９．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７２．２；実測値 ２７３．２；Ｒｔ ＝ ０．９６７ 分．
３Ｏ．Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリノ］アセトアミドの合成
Figure 2023536589000555
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）（上に示したように調製）、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド（４７５．６８ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中で合わせて混合した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填して、ＸＰｈｏｓ（１００．９２ｍｇ、２１１．７０μｍｏｌ）を含むＰｄＧ３ＸＰｈｏｓ（１７９．１９ｍｇ、２１１．７０μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｐｄスカベンジャー（０．５ｇ）で３時間処理した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率９９．３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７５．２；実測値 ２７６．２；Ｒｔ ＝ １．３９２ 分．
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリノ］アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１５．３４ｇ、４２．０８ｍｍｏｌ、１５．１９ｍＬ、純度１０％）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）でトリチュレーションした。得られた灰色の沈殿物を濾過して乾燥させ、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリノ］アセトアミド（１．２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率８１．８８％、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ９．１３ （ｍ， １Ｈ）， ９．３５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７５．２；実測値 ２７６．２；Ｒｔ ＝ ０．８４２ 分．
３Ｐ．１－メチル－３－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリノ］ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2023536589000556
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－［（１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）（上に記載したように調製）、３－アミノ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（５３１．６１ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中で合わせて混合した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填して、ＸＰｈｏｓ（１００．９２ｍｇ、２１１．７０μｍｏｌ）を含むＰｄＧ３ＸＰｈｏｓ（１７９．１９ｍｇ、２１１．７０μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｐｄスカベンジャー（０．５ｇ）で３時間処理した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－［（１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．６６ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８７．２；実測値 ２８８．２；Ｒｔ ＝ １．３８１ 分．
ステップ２：１－メチル－３－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリノ］ピロリジン－２－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－［（１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．６６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１５．６２ｇ、４２．８４ｍｍｏｌ、１５．４６ｍＬ、純度１０％）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）でトリチュレーションした。得られた灰色の沈殿物を濾過して乾燥させ、１－メチル－３－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリノ］ピロリジン－２－オン（１．２４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率８０．３４％、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８７ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ９．１０ （ｍ， １Ｈ）， ９．３８ （ｍ， １Ｈ）， ９．７８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８７．２；実測値 ２８８．２；Ｒｔ ＝ ０．８４７ 分．
３Ｑ．Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリノ］プロパンアミドの合成
Figure 2023536589000557
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（８２０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）（上に記載したように調製）、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパンアミド（３８８．５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５５６．０７ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中で合わせて混合した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填して、ＸＰｈｏｓ（５５．１７ｍｇ、１１５．７３μｍｏｌ）を含むＰｄＧ３ＸＰｈｏｓ（９７．９６ｍｇ、１１５．７３μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｐｄスカベンジャー（０．５ｇ）で３時間処理した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（９４０ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．００ （ｄ， ３Ｈ）， １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３３３．２；実測値 ３３４．２；Ｒｔ ＝ １．４７７ 分．
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリノ］プロパンアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．９４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８．８０ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ、８．７１ｍＬ、純度１０％）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）でトリチュレーションした。得られた灰色の沈殿物を濾過して乾燥させ、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリノ］プロパンアミド（０．６９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率７８．９１％、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， ２Ｈ）， ９．０５ （ｍ， １Ｈ）， ９．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８９．２；実測値 ２９０．２；Ｒｔ ＝ ０．７６５ 分．
３Ｒ．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023536589000558
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）（上に記載したように調製）、１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１．３０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、５３２．１１μＬ）のジオキサン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）懸濁液を脱気し、Ａｒを３回再充填した。その溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１７２．８８ｍｇ、２１１．７０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気してＡｒを再充填し、９０℃で１２時間撹拌した。沈殿物を濾去し、ジオキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水５０ｍｌで取り込み、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、粗生成物（２．５ｇ）を得た。粗生成物を勾配クロマトグラフィー（ヘキサン－ＭＴＢＥ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４ｇ、９３９．９３μｍｏｌ、収率２２．２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ３Ｈ），

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４２５．３；実測値 ４４８．２；Ｒｔ ＝ １．７３６ 分．
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４ｇ、９３９．９３μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ及びＭＴＢＥ １：１（３ｍｌ）でトリチュレーションし、沈殿物を濾過して、（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］ピペリジン（０．２５ｇ、７９５．５４μｍｏｌ、収率８４．６４％、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４１．２；実測値 ２４２．２；Ｒｔ ＝ ０．９１９ 分．
３Ｓ．ｒａｃ（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］ピペリジンの合成
Figure 2023536589000559
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）（上に記載したように調製）、１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（７８５．１３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４４８．７５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１７７．３７μＬ）を、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で合わせて混合した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填して、ＰｄＣｌ２＊ｄｐｐｆ＊ＤＣＭ（９２．２０ｍｇ、１１２．９０μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を９０℃で２０時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭＴＢＥ（３０ｍｌ）中に再溶解した。その溶液をシリカゲルの短いパッドに通して濾過し、残渣を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．４９ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４２５．３；実測値 ４４８．２；Ｒｔ ＝ １．６７９ 分．
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］ピペリジンの合成
ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１２．７５ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ、１２．６２ｍＬ、純度１０％）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．４９ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）でトリチュレーションした。得られた沈殿物を濾過し、氷冷エタノール（１５ｍｌ）ですすいで乾燥させ、（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］ピペリジン（５８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率５２．７８％、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４１．１９ 実測値 ２４２．２；Ｒｔ ＝ ０．８１９ 分．
３Ｔ．ｒａｃメチル４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゾアートの合成
Figure 2023536589000560
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－メトシキカルボニルフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（２８５．６２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、３９３．４２μＬ）及びＰｄＣｌ２＊ｄｐｐｆ＊ｄｃｍ（１４１．１３μｍｏｌ）を、それに添加した。得られた混合物を、ＣＯ雰囲気下（３０Ｂａｒ）において１３５℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で希釈し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－メトシキカルボニルフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：メチル４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゾアートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－メトキシカルボニルフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（８００．００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を、２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固した。残渣を炭酸カリウムで希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、粗メチル４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゾアートを得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：メチル４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゾアートの合成
リチウムアルマヌイド（９７．６１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、メチル４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゾアート（３００．００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ撹拌溶液に０℃で添加し、室温まで温めて、次いで１２時間撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液で反応停止処理し、３０分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、有機層を分離して真空で濃縮し、［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］メタノール（０．１ｇ、４８７．１０μｍｏｌ、収率３７．８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ０．８９ （ｄ， ３Ｈ）， １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）．
３Ｕ．２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）酢酸の合成
Figure 2023536589000561
 ステップ１：２，２，２－トリフルオロエチル２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセタートの合成
２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（５．４３ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）を、５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（５ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８９ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ、３．９８ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に－１０℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾去した。濾液を蒸発させて、２，２，２－トリフルオロエチル２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセタート（９ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ、収率９５．８０％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２９．１；実測値 ３３０．１；Ｒｔ ＝ １．４９６ 分．
ステップ２：２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－酢酸の合成
水酸化リチウム（６５４．５０ｍｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）を、２，２，２－トリフルオロエチル２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセタート（９ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固して、２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－酢酸（５ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ、収率７１．９６％、Ｌｉ＋）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： 酸［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４７．１．１；実測値 ２４８．２；Ｒｔ ＝ １．１３３ 分．
３Ｖ．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Figure 2023536589000562
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂ２ｐｉｎ２（５．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３０５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２２８ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素下において８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０から１０％のＥｔＯＡｃを用いた石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝４５ｍＬ／分、Ｉ２）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．６ｇ、収率９８．３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２４．２， 実測値 ３２４．１．
ステップ２：６－ブロモ－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オンの合成
エチル３－（３－アミノ－６－ブロモ－２－ピリジル）プロパ－２－エノアート（２．２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（６．１ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を窒素下において１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０から０．５％のＭｅＯＨを用いたＤＣＭ／ＭｅＯＨ、流量＝５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製し、６－ブロモ－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン（３．５ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２７．０， 実測値 ２２７．０．
ステップ３：６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オンの合成
６－ブロモ－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン（３．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）を０℃で添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（３．３ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ上で完全に変換できなかった。ＮａＨ（１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）を０℃で添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（３．３ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１４時間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（３．３ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０から１３％のＥｔＯＡｃを用いた石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３５ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製し、６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オン（１．９２ｇ、収率３４．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３５７．０， 実測値 ３５６．９．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－オキソ－５－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オン（１．９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５６１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０から４５％のＥｔＯＡｃを用いた石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４５ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－オキソ－５－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６００ｍｇ、収率２３．８％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９５ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０４ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４７２．３， 実測値 ４７２．４．
ステップ５：６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－オキソ－５－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＺｎＢｒ２（５５４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下において２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オン（６５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３７２．２， 実測値 ３７２．２．
ステップ６：６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オンの合成
６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オン（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（９２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オン（８００ｍｇ、粗製）を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３７４．２， 実測値 ３７４．２．
３Ｗ．２－シクロペンチル－５－メチルピペリジンの合成
Figure 2023536589000563
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの合成
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２１．２２ｇ、９７．２１ｍｍｏｌ、２２．３１ｍＬ）を、５－メチルピペリジン－２－オン（１０ｇ、８８．３７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（５３９．８２ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に滴加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて得られた粗物質をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１６．５ｇ、７７．３７ｍｍｏｌ、収率８７．５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｔ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １１３．２；実測値 １１４．２；Ｒｔ ＝ １．２２３ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－シクロペンチル－２－メチル－４－オキソブチル）カルバマートの合成
マグネシウム（２．２６ｇ、９２．８４ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、臭化シクロペンチル（１４．９９ｇ、１００．５８ｍｍｏｌ、１０．７８ｍＬ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、灰色の溶液を得た。その溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１６．５ｇ、７７．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）冷（－７８℃）懸濁液に滴加して移した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌してから、室温に温め、１２時間撹拌した。反応物をＭＴＢＥ（５００ｍｌ）で希釈し、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でゆっくり反応停止処理した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄した。組み合わせた水性画分をＭＴＢＥで２回逆抽出した。組み合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発によって濃縮して粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、０から１５％のＭＴＢＥを用いたヘキサン／ＭＴＢＥ、流量＝８０ｍＬ／分）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－シクロペンチル－２－メチル－４－オキソ－ブチル）カルバマート（３．５５ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、１７．０３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８３．４；実測値 １８４．２；Ｒｔ ＝ １．４５７ 分．
ステップ３：６－シクロペンチル－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－シクロペンチル－２－メチル－４－オキソ－ブチル）カルバマート（３．５５ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、２５℃で１１時間撹拌した。硫酸ナトリウム飽和水溶液をその溶液（５０ｍｌ）に添加し、次いでＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、６－シクロペンチル－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、収率７３．４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｍ， ７Ｈ）， １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ４：２－シクロペンチル－５－メチルピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（７３２．５０ｍｇ、１９．３６ｍｍｏｌ、６８４．５８μＬ）を、６－シクロペンチル－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、２－シクロペンチル－５－メチル－ピペリジン（１．５５ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｍ， １１Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）．
ＧＣＭＳ： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １６７．４；実測値 １６８．２；Ｒｔ ＝ ６．６５７ 分．
３Ｘ．（２Ｓ，４Ｒ）－２－フェニルピペリジン－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023536589000564
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－カルバモイル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（６９０．２９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１時間撹拌した。１時間後、炭酸アンモニウム（１．４３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を分割して添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を次いで真空で蒸発させ、水を添加してＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－カルバモイル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率７０．２３％）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０４．２；実測値 ２４９．２ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．３１３ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－カルバモイル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．０５ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）を添加し、得られた黄色溶液を０℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸（７２４．５２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、４８６．２６μＬ）を、反応混合物に５分間かけて滴加し、得られた反応混合物を３０分間撹拌した。３０分後、粗反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びジクロロメタンで希釈した。両方の層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率９１．１１％）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８６．２；実測値 ２３１．２ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．４１１ 分．
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）－２－フェニルピペリジン－４－カルボニトリルの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（２．１０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を真空で蒸発させ、（２Ｓ，４Ｒ）－２－フェニルピペリジン－４－カルボニトリル（０．３６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率９２．２５％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８６．１；実測値 １８７．１；Ｒｔ ＝ ０．５５８ 分．
３Ｙ．ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
Figure 2023536589000565
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモベンゾイル）－５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１３ｇ、６０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）予冷（－７８℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１１５ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。３－ブロモベンゾイルクロリド（１３．３８ｇ、６０．９５ｍｍｏｌ、８．０６ｍＬ）の溶液を一度に添加した。反応混合物を室温に温め、その温度で５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ４（３５ｇ、１０％溶液）で反応停止処理し、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＤＣＭを蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２９ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９６．４；実測値 ２９７．２；Ｒｔ ＝ １．５６３ 分．
ステップ２：６－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２９ｇ、７３．１８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍＬ）中に溶解し、塩化水素水溶液（２５０ｍＬ、純度３０％）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離して廃棄した。水層を１０％ＮａＯＨでｐＨ約１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、６－（３－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１０ｇ、３９．６６ｍｍｏｌ、収率５４．１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５２．４；実測値 ２５３．２；Ｒｔ ＝ ０．８８６ 分．
ステップ３：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
６－（３－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１０ｇ、３９．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７３ｇ、４５．６１ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、真空で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解してジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１４．４６ｇ、３９６．５９ｍｍｏｌ、１８．０８ｍＬ）で処理し、反応混合物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。沈殿物をＴＨＦで洗浄し、真空で乾燥させて、（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン（１０ｇ、３４．４１ｍｍｏｌ、収率８６．７６％、ＨＣｌ）を得た。生成物は、２．７８ｇ（約３０％）のＮａＣｌを含有する。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｂｄｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５３．４；実測値 ２５４．２；Ｒｔ ＝ ０．８１５ 分．
３Ｚ．ｒａｃ－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オールの合成
Figure 2023536589000566
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ベンジルオキシ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（８．６５ｇ、４０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）予冷（－７８℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８０．４ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。２－ベンジルオキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニルクロリド（１０．７４ｇ、４０．５６ｍｍｏｌ、８．０６ｍＬ）の溶液を一度に添加した。反応混合物を室温に温め、その温度で５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ４（３０ｇ、１０％溶液）で反応停止処理し、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＤＣＭを蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンジルオキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（３３ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｄ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３４１．２；実測値 ３４２．２；Ｒｔ ＝ １．６２５ 分．
ステップ２：６－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンジルオキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（３３ｇ、７４．７４ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍＬ）中に溶解し、塩化水素水溶液（２５０ｍＬ、純度３０％）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離して廃棄した。水層を１０％ＮａＯＨでｐＨ約１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４．５ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ、収率２９．０４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０７．２；実測値 ２０８．２；Ｒｔ ＝ ０．６２８ 分．
ステップ３：ｒａｃ－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オールの合成
６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（４．５ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９４４．３３ｍｇ、２４．９６ｍｍｏｌ、８８２．５５μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、真空で蒸発させた。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（３．５ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、収率７７．０３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８１ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０９．２；実測値 ２１０．２；Ｒｔ ＝ ０．６００ 分．
３ＡＡ．（２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－フェニル－ピペリジン－４－アミンの合成
Figure 2023536589000567
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンアミン（１．１７ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で混合した。４Ａモレキュラーシーブ（１０ｇ）をそれに添加し、得られた混合物を撹拌することなく２０℃で反応させた。１２時間後、ＨＮＭＲはイミンの形成を示した。得られた混合物を濾過した。全ての揮発性物質を真空で除去した。残渣を乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（４１２．２１ｍｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、３８５．２４μＬ）を激しく撹拌しながら分割して添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １．２０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １０Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３６６．３；実測値 ３６７．２；Ｒｔ ＝ １．１４８ 分．
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－フェニル－ピペリジン－４－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＨＣｌ（２５ｍＬ）溶液を、２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、粗（２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－フェニル－ピペリジン－４－アミン（３．７ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、収率８８．８１％、２ＨＣｌ）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６６．２２；実測値 ２６７．２；Ｒｔ ＝ ０．７０３ 分．
３ＢＢ．４－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2023536589000568
 ステップ１：４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルフィナートの合成
２３％（２．５Ｍ）のｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．７３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、純度２３％）を、－７５℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に滴加した。添加が完了した後、混合物を－７５℃で３０分間撹拌した。次いで、二酸化硫黄（１．８１ｇ、２８．２３ｍｍｏｌ）を溶液中に通気し、得られた溶液を－６０℃で１時間撹拌した。その後、揮発性物質を減圧下で除去し、４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルフィナート（１．９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、収率９７．４５％、Ｌｉ＋）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３３９．２；実測値 ２３９．２；Ｒｔ ＝ １．２４８ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－クロロスルホニルフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Ｎ－クロロスクシンイミド（７７１．３２ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、４６７．４６μＬ）を、４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルフィナート（１．９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、Ｌｉ＋）の氷冷水（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に少量ずつ添加した。添加が完了した後、得られた混合物を５℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－クロロスルホニルフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、収率９７．２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３７３．１；実測値 ２７２．０；Ｒｔ ＝ １．２０６ 分．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
アンモニアのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（１３．６６ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１６．０８ｍＬ、純度１％）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－クロロスルホニルフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴加した。添加が完了した後、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、これをシリカゲルの短いパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．８７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率９１．７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３５４．２；実測値 ３７７．０；Ｒｔ ＝ １．３１９ 分．
ステップ４：４－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルホンアミドの合成
ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１０．１０ｇ、２７．７０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、純度１０％）を、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８７０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、４－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率９８．０７％、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５４．１；実測値 ２５５．２；Ｒｔ ＝ ０７５４ 分．
３ＣＣ．Ｎ－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2023536589000569
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
２ＭのメチルアミンのＴＨＦ溶液（５．７７ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、６．７０ｍＬ、純度７．２％）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－クロロスルホニルフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）（上に記載したように調製）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴加した。添加が完了した後、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、これをシリカゲルの短いパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．９２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率９３．３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３６８．２；実測値 ２６９．０；Ｒｔ ＝ １．４１１ 分．
ステップ２：Ｎ－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルホンアミドの合成
ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１０．１０ｇ、２７．７０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、純度１０％）を、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（９２０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド（７４０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収率９７．２３％、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６８．２；実測値 ２６９．１；Ｒｔ ＝ ０．７７４ 分
３ＤＤ．（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000570
 ステップ１：エチル４－シアノ－２，２－ジフルオロ－ペンタノアートの合成
ＴＨＦ（６４ｍＬ）中の銅（９．４７ｇ、１４９．０６ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパ－２－エンニトリル（５ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ）、及びエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－アセタート（２７．２３ｇ、１３４．１５ｍｍｏｌ、１７．２３ｍＬ）の撹拌混合物に、２０℃でＴＭＥＤＡ（４．３３ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ、５．５９ｍＬ）及び酢酸（４．４８ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ、４．２６ｍＬ）を順に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶離液としてＥｔ２Ｏを使用してセライト上で濾過した。飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に添加し、生成物をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を塩化アンモニウム及び重炭酸塩の飽和水溶液で数回洗浄し、最後の微量の銅塩を除去した。次いで、有機層を蒸発させて粗残渣をＣＣ（ОК．Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、３３０ｇのＳｉＯ２、５から３５％のＭｔＢＥを用いた石油エーテル／ＭｔＢＥ、流量＝１３０ｍＬ／分、Ｒｖ＝６ＣＶ）で精製し、エチル４－シアノ－２，２－ジフルオロ－ペンタノアート（１０ｇ、５２．３１ｍｍｏｌ、収率７０．１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： １．３２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４５ （ｔ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｑ， １Ｈ）， ２．５４ （ｑ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， ２Ｈ）．
ステップ２：４，４－ジフルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５オキソ－ペンタンニトリルの合成
エチル４－シアノ－２，２－ジフルオロ－ペンタノアート（９．５ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼン（８．７０ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ、５．４７ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、－１０℃で２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１９．８８ｍＬ）のヘキサン溶液を滴加した。有機リチウム種の形成後に１Ｈ－ＮＭＲを行う。得られた溶液に、化合物エチル４－シアノ－２，２－ジフルオロ－ペンタノアート（９．５ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を－１０℃で滴加した。混合物を－１０℃で２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃを添加して相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、４，４－ジフルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンタンニトリル（８．５ｇ、３５．２４ｍｍｏｌ、収率７０．９１％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： １．５２ （ｄ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４，４－ジフルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－ペンチル］カルバマートの合成
４，４－ジフルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンタンニトリル（８．５ｇ、３５．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル炭酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．０７ｇ、１０５．７２ｍｍｏｌ、２４．２６ｍＬ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、－１０℃まで冷却して、続いて塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物、９８％（２．００ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１３．３３ｇ、３５２．３９ｍｍｏｌ、１２．４６ｍＬ）を、温度を－５℃未満に維持しながら多数に分割して添加した。ガスの発生が停止した後、混合物を濾去して減圧下で蒸発させた。組み合わせた有機溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）中に溶解して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４，４－ジフルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－ペンチル］カルバマート（６．５ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ、収率５３．１０％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３４７．２；実測値 ３７０．２；Ｒｔ ＝ １．２９１ 分．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４，４－ジフルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４，４－ジフルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－ペンチル］カルバマート（６．５ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、続いてデス－マーチンペルヨージナン（９．５２ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了した後、混合物を濾去して減圧下で蒸発させた。粗混合物をＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４，４－ジフルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１．２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率１８．５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） １．１２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３４５．２；実測値 ３６８．２；Ｒｔ ＝ １．４３７ 分．
ステップ５：５，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４，４－ジフルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１．１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（１．８２ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を添加した。反応が完了した（ガスの発生が停止した）後、混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、５，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（０．８ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２７．１；実測値 ２２８．２；Ｒｔ ＝ １．２６９ 分．
ステップ６：（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
５，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（０．８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解して０℃まで冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３９９．６０ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、３７３．４５μＬ）を数回に分割して添加した。反応が完了した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解してＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化してＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機溶媒を蒸発させ、（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジンを得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２９．１；実測値 ２３０．０；Ｒｔ ＝ ０．７３３ 分．
３ＥＥ．（２Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000571
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解して－７８℃まで冷却し、続いてリチウムヘキサメチルジシラジド（１．１Ｍ、２３．４４ｍＬ）を滴加した。１０分後、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（７．３９ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を－１０℃に温めた。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。ＣＣ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、２２０ｇのＳｉＯ２、１０から３５％のＭｔＢＥを用いた石油エーテル／ＭｔＢＥ、流量＝１００ｍＬ／分、Ｒｖ＝７ＣＶ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、収率２７．６７％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｍ， １Ｈ），
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－フルオロ５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマートの合成
１－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼン（１．３６ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）及びマグネシウム（３１５．３５ｍｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１８１．２４μＬ）を、触媒量のＩ２の存在下でＴＨＦ（２０ｍＬ）中において２時間還流した。得られた濃い色の溶液を室温まで冷却し、滴加漏斗に移した。
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ａｒ下で－７８℃まで冷却した。得られたグリニャール試薬を同じ温度でゆっくりと添加した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをＣＣ（Ｏｋ．Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４０ｇのＳｉＯ２、０から３８％のＭｔＢＥを用いた石油エーテル／ＭｔＢＥ、流量＝４０ｍｌ／分、Ｒｖ＝１１～１２ｃｖ．）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－フルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率５１．８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２７．２；実測値 ３５０．２；Ｒｔ ＝ １．３２２ 分．
ステップ３：５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－フルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（１．９２ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）を添加した。反応が完了した（ガスの発生が停止した）後、混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンを得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０９．１；実測値 ２１０．２；Ｒｔ ＝ ０．７２８ 分．
ステップ４：（２Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（７３６．６６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解して０℃まで冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３９９．６０ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、３７３．４５μＬ）を数回に分割して添加した。反応が完了した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解してＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化してＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機溶媒を蒸発させ、（２Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率６７．２３％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１１．２；実測値 ２１２．０；Ｒｔ ＝ ０．７２６ 分．
３ＦＦ．４１０分．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピペリジン及び（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589000572
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル６－ジフェノキシホスホリルオキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４９．０４ｇ、５８．６１ｍｍｏｌ、５４．４８ｍＬ、純度２０％）（ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．０８Ｍ）を、－７８℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、４６．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にアルゴン下で滴加した。得られた溶液を－７８℃で１．５時間撹拌し、次いで［クロロ（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼン（１２．６０ｇ、４６．８９ｍｍｏｌ、９．６９ｍＬ）を、温度を－７０℃未満に維持しながら滴加した。反応混合物を（冷却浴を取り外して）０℃に温め、次いで水（２０ｍｌ）及びＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をさらにＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を１０％水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をヘキサン／ＭＴＢＥ混合物（１／１、４００ｍｌ）中に溶解し、得られた濁った溶液をシリカゲルの短いパッドに通して濾過して真空で蒸発させ、粗ｔｅｒｔ－ブチル６－ジフェノキシホスホリルオキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２１ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．０５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．３３ （ｍ， １０Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４４５．４；実測値 ３４６．２；Ｒｔ ＝ １．５１７ 分．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－ジフェノキシホスホリルオキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１７ｇ、３８．１６ｍｍｏｌ）、１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１１．９３ｇ、４１．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１２．１４ｇ、１１４．４９ｍｍｏｌ、４．８０ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．５６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において８０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×５０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（０－３５％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９．６ｇ、２７．１６ｍｍｏｌ、収率７１．１７％）を淡黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， １Ｈ）， ５．１９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３５３．４；実測値 ３５４．４；Ｒｔ ＝ １．４２８ 分．
ステップ３．６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９．６ｇ、２７．１６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１１１．００ｇ、９７３．５１ｍｍｏｌ、７５ｍＬ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０まで中和した。得られた混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（６．３ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ、収率９１．５６％）を淡黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５３．３；実測値 ２５４．２；Ｒｔ ＝ ０．７１５ 分．
ステップ４．（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－メチル－ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９．６ｇ、２７．１６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１１１．００ｇ、９７３．５１ｍｍｏｌ、７５ｍＬ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０まで中和した。得られた混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（６．３ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ、収率９１．５６％）を淡黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．７０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．８７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５５．３；実測値 ２５６．２；Ｒｔ ＝ ０．７３３ 分．
ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．４７ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ、５．７６ｍＬ）を、（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－メチル－ピペリジン（６．１ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）撹拌溶液に２５℃で一度に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（８．４ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ、収率９８．９２％）を淡黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ － １．４０ （ｍ， １２Ｈ）， １．４０ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ （ｔ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．３８ （ｍ， ７Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３５５．５；実測値 ３５６．２；Ｒｔ ＝ １．５６７ 分．
ステップ６．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（８．４ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（湿潤）（２．５１ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．１３ｇ、３５．４５ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を排気し、次いで水素を再充填した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下において５５℃で９６時間撹拌した。アリコートのＨＮＭＲは、５０％の変換を示した。１０％Ｐｄ／炭素 Ａ４０２０２８－１０ ロットＣ－１４５５７（１．５ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを再度排気して、次いで水素を再充填し、次いで水素雰囲気（バルーン圧）下において５５℃で４８時間撹拌した。アリコートのＨＮＭＲは、反応が完了したことを示した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液で洗浄した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、収率９５．６９％）を淡黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６５．２；実測値 ２６６．２；Ｒｔ ＝ １．３１５ 分．
ステップ７．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）、３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール（４．３ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、２６６．９０μＬ）、無水炭酸カリウム、９９％（３．８ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（９５９．９９ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、銅（４００ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）の混合物を、還流冷却器及びガラス栓を備えた１００ｍｌの一口丸底フラスコ中において排気し、次いでアルゴンを再充填した。次いで、反応混合物をアルゴン下において１１０℃で２０時間、還流冷却器で撹拌した。反応混合物を冷却し、５０ｍｌの２５％アンモニア水を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いでケイ酸マグネシウムの短いパッドに通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２×５０ｍｌ）でさらに洗浄して廃棄した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離して有機層をさらに水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（４．９ｇ、粗製）を淡黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０ － １．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ － １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － ２．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．００ （ｄ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．７２ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １．５０）， ５．２８ （ｄ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４１５．２；実測値 ４１６．２；Ｒｔ ＝ １．５５４ 分．
ステップ８．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピペリジン
ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（２６．２５ｇ、１００．０８ｍｍｏｌ、２５ｍＬ、純度１３．９％）を、２５℃でｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、粗（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピペリジン（１．１ｇ、粗製、３ＨＣｌ）を淡黄色泡沫として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ （ｐｐｍ） ０．８７ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３２．２；実測値 ２３１．２；Ｒｔ ＝ ０．６７２ 分．
ステップ９．（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジンの合成
３ＧＧ．ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－３－アミンの合成
ステップ１．（２Ｓ，５Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－ピペリジン－２－カルボン酸の合成
（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－２－カルボン酸（１４ｇ、７７．９３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を水（１５０ｍＬ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム（１９．６４ｇ、２３３．８０ｍｍｏｌ、９．０９ｍＬ）をそれに添加した。得られた混合物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２０．４１ｇ、９３．５２ｍｍｏｌ、２１．４６ｍＬ）を前の混合物に滴加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）中に再溶解した。得られた混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍｌ）で抽出し、水層をＮａＨＳＯ４で酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させ、（２Ｓ，５Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－ピペリジン－２－カルボン酸（１４ｇ、５７．５４ｍｍｏｌ、収率７３．８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４３．３；実測値 １４４．０；Ｒｔ ＝ １．１４０ 分．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
カルボニルジイミダゾール（８．００ｇ、４９．３２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，５Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－ピペリジン－２－カルボン酸（１０ｇ、４１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液に２５℃で一度に添加した。得られた混合物を、二酸化炭素の発生が完了するまで２５℃で撹拌し、次いでメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（８．０２ｇ、８２．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８．３２ｇ、８２．２０ｍｍｏｌ、１１．４６ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させた。残渣を５％の硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（９ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ、収率７６．４６％）を白色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８７ （ｄ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８６．４；実測値 １８７．２；Ｒｔ ＝ １．３８０ 分．
ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－ニトロ－２－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－アセチル－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３．１ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）及び１－メチル－３，５－ジニトロ－ピリジン－２－オン（３．８４ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＮＨ３（５０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を９０℃で一晩高圧下において撹拌した。次いで、それを冷却して真空で蒸発させ、粗ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－ニトロ－２－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、収率９６．８９％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２１．２；実測値 ２２２．２；Ｒｔ ＝ １．３２８ 分．
ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－ニトロ－２－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、１０％パラジウム炭素（６６２．２９ｍｇ、６２２．３３μｍｏｌ、純度１０％）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。触媒を濾過した。溶液を真空で蒸発させ、粗ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３．６ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、収率９９．２６％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９１．２；実測値 ２９２．２；Ｒｔ ＝ ０．９０８ 分．
ステップ６．ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－３－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／ＨＣｌ（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ２０×１００ ５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＮＨ３を用いたＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ）に供し、純粋な６－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－３－アミン（０．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率４０．０９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９１．２；実測値 １９２．２；Ｒｔ ＝ ０．７０７ 分．
３ＨＨ．２－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
Figure 2023536589000574
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（２－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（１０１．４５ｍｇ、９０．４２μｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・ｇｌｙｍｅ（１９８．６８ｍｇ、９０４．２４μｍｏｌ）及びｄｔｂｂｐｙ（２４２．６９ｍｇ、９０４．２４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中で合わせて混合した。１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－ピペリジン－２－カルボン酸（２．２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１．５５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ）及び２－ブロモピリジン（１．４３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、８７６．４８μＬ）を前の混合物に添加し、得られた混合物をアルゴンで通気することによって１５分間脱気した。バイアルを密封してパラフィルムで包み、青色ＬＥＤ光反応器内に置いた。反応混合物を２５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水（５０ｍｌ）を残渣に添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×５０ｍｌ）、ブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（２－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．４５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、収率５８．０２％）をシス及びトランス異性体（約１：１）の混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．７７ （１異性体についてｄ， １．５Ｈ） 及び １．０４ （２異性体についてｄ， １．５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （１異性体についてｍ， ０．５Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （１異性体についてｍ， ０．５ Ｈ）， ３．１２ （２異性体についてｍ， ０．５Ｈ）， ３．６６ （２異性体についてｍ， ０．５Ｈ）， ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７６．２；実測値 ２７７．０；Ｒｔ（異性体 １） ＝ １．２７７ 分， Ｒｔ（異性体 ２） ＝ １．４０６ 分．
ステップ２．２－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（２－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサンＨＣｌ（７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、２－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（１．２ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １７６．２；実測値 １７７．２；Ｒｔ（異性体 １） ＝ ０．７３７ 分， Ｒｔ（異性体 ２） ＝ ０．７６７ 分．
３ＩＩ．ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000575
 ステップ１：（Ｅ）－１－（４－フルオロフェニル）ペンタ－１－エン－３－オンの合成
１－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン（４０ｇ、１８０．１８ｍｍｏｌ、２０．７３ｍＬ）及びＴＥＡ（１８．２３ｇ、１８０．１８ｍｍｏｌ、２５．１１ｍＬ）の混合物に、ペンタ－１－エン－３－オン（３０．３１ｇ、３６０．３６ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７．３６ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２００ｍＬ）を室温で添加した。混合物を１２時間還流した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＭＴＢＥ及び水で希釈し、有機層を分離して水層を追加のＭＴＢＥで洗浄し、組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。（Ｅ）－１－（４－フルオロフェニル）ペンタ－１－エン－３－オン（２５．１ｇ、１４０．８５ｍｍｏｌ、収率７８．１７％）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１８ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１７ （ｄ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １７８．２；実測値 １７９．０；Ｒｔ ＝ １．３３０ 分．
ステップ２：（Ｅ）－５－（ジメチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－ペンタ－１－エン－３－オンの合成
（Ｅ）－１－（４－フルオロフェニル）ペンタ－１－エン－３－オン（４１．７ｇ、２３４．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルメタンアミン（１９．０８ｇ、２３４．００ｍｍｏｌ、２４．６２ｍＬ、ＨＣｌ）及びホルムアルデヒド（３７ｗ／ｗ％水溶液、７～８％メタノールで安定化）（１４．７６ｇ、４９１．４１ｍｍｏｌ、１３．６６ｍＬ）を、エタノール（５００ｍＬ）及びＨＣｌ（水溶液）（５０ｍＬ）の混合物中に置き、次いで８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。（Ｅ）－５－（ジメチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－ペンタ－１－エン－３－オン（７２．６７ｇ、粗製、ＨＣＬ）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．２１ （ｄ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３５．２；実測値 ２３６．２；Ｒｔ ＝ ０．８７６ 分．
ステップ３：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オンの合成
（Ｅ）－５－（ジメチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－ペンタ－１－エン－３－オン（７２．６７ｇ、２６７．４１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を水（２５０ｍＬ）及びＮＨ３（水溶液）（２５０ｍＬ）中に溶解し、次いで反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してＭＴＢＥで抽出し、次いで水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化してＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で蒸発させ、（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（２２．９ｇ、１１０．５０ｍｍｏｌ、収率４１．３２％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０７．２；実測値 ２０８．４；Ｒｔ ＝ ０．５９１ 分．
ステップ４：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（２２．９ｇ、１１０．５０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１６．７７ｇ、１６５．７５ｍｍｏｌ、２３．１０ｍＬ）をＤＣＭ（３３０ｍＬ）中に溶解し、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２７．７３ｇ、１２７．０７ｍｍｏｌ、２９．１６ｍＬ）を氷／水冷却下で滴加し、その後、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ４（水溶液）で３回洗浄し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２０ｇのＳｉＯ２、０から１００％のヘキサン－ＭＴＢＥ、流量＝６０ｍＬ／分、ｃｖ＝１２）によって精製した。所望の生成物（ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１３ｇ、４２．３０ｍｍｏｌ、収率３８．２８％））を褐色のゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０７．２；実測値 ３３０．２；Ｒｔ ＝ １．３４６ 分．
ステップ５：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．７ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１７ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。所望の生成物（（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（２．６ｇ、粗製、ＣＦ３ＣＯＯＨ））を褐色のゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０７．２；実測値 ２０８．２；Ｒｔ ＝ ０．６８９ 分．
ステップ６：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（２．６ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、ＣＦ３ＣＯＯＨ）、ＨＦ（１．６２ｇ、８０．９３ｍｍｏｌ）及びＳＦ４（１．７５ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）を、ステンレス製オートクレーブ内において７０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、ガス状生成物を排出し、反応混合物を氷上に注いで１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和した。生成物をＭＴＢＥで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（１．２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、収率６４．６８％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２９．２；実測値 ２３０．２；Ｒｔ ＝ ０．８６３ 分．
３ＪＪ．５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023536589000576
 ステップ１．５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの合成
５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１０ｇ、５０．５０ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１２．７４ｇ、１５１．５０ｍｍｏｌ、１３．７６ｍＬ）をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．９２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ）をそれに添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を真空で蒸発させ、ＮａＨＣＯ３（濃）水溶液（１５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、２５ｇの粗生成物を得て、その２５ｇを、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（６．４ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ、収率４４．９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８２．０；実測値 ２８２．０；Ｒｔ ＝ １．２１８ 分．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１０．７９ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（４．７１ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）を、ｔ－ＢｕＯＨ（８０ｍＬ）中で合わせて混合した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８７．４０ｍｇ、８３４．７０μｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（８０ｍＬ）溶液及びＣＭ－Ｐｈｏｓ（６７３．６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において１１５℃で１７時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させ、水（１５０ｍｌ）中に注いでＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、１０．５ｇの粗生成物を得て、その１０．５ｇを、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率９．０２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３９８．０；実測値 ３９９．２；Ｒｔ ＝ １．４０５ 分．
ステップ３．５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液及びジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８００．００ｍｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を１１５℃で１７時間撹拌し、次いで蒸発させて残渣に水（２０ｍｌ）を添加し、ｐＨを１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で８に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（０．３２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率９９．１９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１４．１；実測値 ２１５．２；Ｒｔ ＝ ０．７４３ 分．
ステップ４．５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１１３．００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１０５．６１μＬ）を、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（０．３２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（０．２４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率７４．３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１６．２；実測値 ２１７．２；Ｒｔ ＝ ０．５７８ 分．
３ＫＫ．ｒａｃ－Ｎ－メチル－３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミド、ｒａｃ－１－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１－ピペリジル］エタノン及びｒａｃ－１－メチル－３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピペリジンの合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－５，６－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－１（４Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１９ｇ、５５．０２ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１０．２６ｇ、５０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５．９０ｇ、１５０．０５ｍｍｏｌ、６．２９ｍＬ）のジオキサン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）溶液を排気し、Ａｒを３回再充填した。この混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（２．０４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９５℃で１２時間撹拌して冷却し、濾過して蒸発させた。残渣を水（２００ｍｌ）で取り込み、ＭＴＢＥ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２の薄層に通して濾過して真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－ピリジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、３６．４５ｍｍｏｌ、収率７２．８７％）を得た。この化合物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｓ， １２Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， １Ｈ）， ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７４．２；実測値 ２７５．２；Ｒｔ ＝ １．１２１ 分．
ステップ２：５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２，３’－ビピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－ピリジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、３６．４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６０ｇ、５２６．２１ｍｍｏｌ、４０．５４ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を冷却し、１００ｍｌの１０％ＮａＯＨ溶液で取り込んでＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（６．２ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ、収率９７．６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １７４．２；実測値 １７５．２；Ｒｔ ＝ ０．３８８ 分．
ステップ３：ｒａｃ－３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ピリジン）の合成
水素化ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を、３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（６．２ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（８０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×８０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジン（６．２ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ、収率９８．８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９０ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １７６．２；実測値 １７７．２；Ｒｔ ＝ ０．３３１ 分．
ステップ４：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジン（６．２０ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．６８ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ、８．０７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、溶媒を除去し、粗生成物（１２ｇ）を勾配クロマトグラフィー（ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ、収率６１．７２％）を得た。シス異性体の不純物を含む第２画分（２ｇ）も得られた。次のステップには、純粋な画分のみを使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｄ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ５：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（タイプ４８７、乾燥）（０．８ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、オートクレーブ内で水素雰囲気（１００ａｔｍ）下において４５℃で９６時間撹拌した。反応の進行をＮＭＲによってモニターした。完全な変換が得られたら、触媒を濾過して溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて溶媒を除去し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５．７ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ、収率９２．９７％）を得た。生成物の構造を、２Ｄ－ＮＭＲによってトランスと示した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８２．２；実測値 ２８３．２；Ｒｔ ＝ ０．９３２ 分．
ステップ６：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（メチルカルバモイル）－３－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．８５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４５６．８３ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、６２９．２４μＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルカルバモイルクロリド（３３７．７３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を３時間撹拌してブライン（３×４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて溶媒を真空で除去し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（メチルカルバモイル）－３－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率８８．０９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３３９．２；実測値 ３４０．２；Ｒｔ ＝ １．２１３ 分．
ステップ７：ｒａｃ－Ｎ－メチル－３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（メチルカルバモイル）－３－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．９５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（５ｇ、１３７．１３ｍｍｏｌ、６．２５ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、Ｎ－メチル－３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミド（０．７５ｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。その生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８５ （ｄ， ３Ｈ）， １．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．９７ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ８：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－アセチル－３－ピペリジル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４２９．９５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５９２．２２μＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（２６６．８３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２０６．８４μＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を２時間撹拌して水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて溶媒を除去し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－アセチル－３－ピペリジル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率９７．９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８７ （ｄ， ３Ｈ）， １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２４．２；実測値 ３２５．２；Ｒｔ ＝ １．２６３ 分．
ステップ９：ｒａｃ－１－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１－ピペリジル］エタノンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－アセチル－３－ピペリジル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４．００ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、１－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１－ピペリジル］エタノン（０．７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率９６．７６％、ＨＣｌ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ６Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２４．２；実測値 ２２５．２；Ｒｔ ＝ ０．５４７ 分．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３９．２；実測値 ２４０．２；Ｒｔ ＝ ０．６３４ 分．
ステップ１０：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－メチル－３－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、５１２．８７μＬ）の混合物に、ヨウ化メチル（４４２．２７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１９３．９８μＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で８時間撹拌し、沈殿物を濾去して溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）で取り込み、沈殿物を濾過して溶媒を真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－メチル－３－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率９５．２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．８１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９６．２；実測値 ２９７．２；Ｒｔ ＝ １．００８ 分．
ステップ１１：ｒａｃ－１－メチル－３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－メチル－３－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（５ｇ、１３７．１３ｍｍｏｌ、６．２５ｍＬ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、２５℃で５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、１－メチル－３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピペリジン（０．７ｇ、粗製、２ＨＣｌ）を得た。その生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｄ， ３Ｈ）， １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９６．２；実測値 １９７．２；Ｒｔ ＝ ０．１５９ 分．
３ＬＬ．ｒａｃ－５－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023536589000578
 ステップ１．エチル２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパノアートの合成
エチル２－メチル－３－オキソ－ブタノアート（２４．７２ｇ、１７１．４７ｍｍｏｌ、２４．２４ｍＬ）をトルエン（２５０ｍＬ）中に溶解し、エチレングリコール（１１．７１ｇ、１８８．６１ｍｍｏｌ、１０．５５ｍＬ）をそれに添加し、続いてｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３．２６ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間還流した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を分別蒸留（ｂｐ＝６０℃、１ｍｍ Ｈｇ）によって精製し、エチル２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパノアート（１３．４５ｇ、７１．４４ｍｍｏｌ、収率４１．６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．２０ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｑ， ２Ｈ）．
ステップ２．２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパン－１－オールの合成
水素化リチウムアルミニウム（５．４２ｇ、１４２．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、エチル２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパノアート（１３．４５ｇ、７１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を１時間撹拌した。水（５．４ｍｌ）を反応混合物に慎重に添加し、続いて２０％ＫＯＨ水溶液（５．４ｍｌ）及び水（１０．８ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン－ＥｔＯＡｃ ２：１）によって精製し、２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパン－１－オール（６．７９ｇ、４６．４３ｍｍｏｌ、収率６５．００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ），
ステップ３．２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロピルメタンスルホネートの合成
２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパン－１－オール（６．７９ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（５．１７ｇ、５１．０９ｍｍｏｌ、７．１２ｍＬ）をそれに添加した。得られた溶液を氷浴中で－５℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（５．５９ｇ、４８．７７ｍｍｏｌ、３．７７ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。水（２５ｍｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を分液漏斗に移して有機層を分離した。有機層をＮａＨＳＯ４水溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させ、２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロピルメタンスルホネート（１０．３６ｇ、４６．１８ｍｍｏｌ、収率９９．４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１０ （ｄ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， １Ｈ），
ステップ４．２－（２－アジド－１－メチル－エチル）－２－メチル－１，３－ジオキソランの合成
２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロピルメタンスルホネート（１０．３６ｇ、４６．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（９．０１ｇ、１３８．５３ｍｍｏｌ、４．８７ｍＬ）をそれに添加した。得られた混合物を７５℃で２４時間加熱した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、得られた混合物をＭＴＢＥ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×７５ｍｌ）、ブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、２－（２－アジド－１－メチル－エチル）－２－メチル－１，３－ジオキソラン（６．５９ｇ、３８．５１ｍｍｏｌ、収率８３．４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｄ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップ５．２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパン－１－アミンの合成
２－（２－アジド－１－メチル－エチル）－２－メチル－１，３－ジオキソラン（６．５９ｇ、３８．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（１０．６１ｇ、４０．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、水（１０．６ｍＬ）を前の混合物に添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液をＮａＨＳＯ４水溶液（２×７５ｍｌ）で抽出し、組み合わせた水層をＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で洗浄した。水層をＮａＯＨで塩基性化し、得られた混合物をＭＴＢＥ（２×７５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパン－１－アミン（４．８９ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ、収率８７．３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップ６．９－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンの合成
２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパン－１－アミン（２．１４ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍＬ）中に溶解し、１，３－ベンゾチアゾール－５－カルバルデヒド（２．４ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いてｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８．３９ｇ、４４．１２ｍｍｏｌ、６．７７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流状態で加熱し、ディーン・スターク・トラップ下で一晩還流した。反応混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３（２５ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物をＮａＨＳＯ４水溶液（１０ｍｌの水中に１ｇ、２×１０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた水層をＣＨＣｌ３（２×３０ｍｌ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３（６ｇ）で塩基性化した。得られた混合物をＣＨＣｌ３（２×４０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、９－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１．７ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｄ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９０．１；実測値 ２９１．０；Ｒｔ ＝ ０．７８３ 分．
ステップ７．ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－４－オンの合成
９－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１．６５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を８０℃で（油浴中において）一晩加熱した。反応混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。得られた混合物をＣＨＣｌ３（２×５０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＭＴＢＥ中に溶解し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）をそれに添加した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥですすいで真空で乾燥させ、ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－４－オンをＴＦＡ塩として得た（１．１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率５３．７２％、ＣＦ３ＣＯＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｄ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｄ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ９．６３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４６．１；実測値 ２４７．０；Ｒｔ ＝ ０．７１７ 分．
ステップ８．ｒａｃ－５－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾールの合成
２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（１．１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をＨＦ（無水）（３．３ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物をステンレス製の容器内に密封して液体Ｎ２中で冷却し、ＳＦ４（３．３ｍＬ）をそれに添加した。得られた混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、５－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（４８０ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｄ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６８．１；実測値 ２６９．０；Ｒｔ ＝ ０．８３７ 分．
３ＭＭ．ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジンの合成
Figure 2023536589000579
 ステップ１：９－（３－クロロフェニル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンの合成
２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパン－１－アミン（２．７６ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）（上記のように調製）をベンゼン（６０ｍＬ）中に溶解し、３－クロロベンズアルデヒド（２．６７ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）をそれに添加し、続いてｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０．８４ｇ、５６．９８ｍｍｏｌ、８．７４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流状態で加熱し、ディーン・スターク・トラップ下で一晩還流した。反応混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３（２５ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物をＮａＨＳＯ４水溶液（１０ｍｌの水中に１ｇ、２×１０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた水層をＣＨＣｌ３（２×３０ｍｌ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３（６ｇ）で塩基性化した。得られた混合物をＣＨＣｌ３（２×４０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、９－（３－クロロフェニル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１．５１ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６７．２；実測値 ２６８．２；Ｒｔ ＝ ０．９１５ 分．
ステップ２：２－（３－クロロフェニル）－５－メチルピペリジン－４－オンの合成
９－（３－クロロフェニル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１．５１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を８０℃で（油浴中において）一晩加熱した。反応混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。得られた混合物をＣＨＣｌ３（２×５０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＭＴＢＥ中に溶解し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）をそれに添加した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥですすいで真空で乾燥させ、２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（１．３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、収率６８．２６％、ＣＦ３ＣＯＯＨ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ９．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２３．２；実測値 ２２４．２；Ｒｔ ＝ ０．７２９ 分．
ステップ３：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジンの合成
２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（１．３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、ＣＦ３ＣＯＯＨ）をＨＦ（無水）（３．９ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物をステンレス製の容器内に密封して液体Ｎ２中で冷却し、ＳＦ４（３．９ｍＬ）をそれに添加した。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン（０．７９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率８３．５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４５．２；実測値 ２４６．２；Ｒｔ ＝ ０．９３３ 分．
３ＮＮ．（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589000580
 ステップ１．２－ベンジルオキシ－５－ブロモ－ピリジンの合成
水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中６０％分散液（１１．４８ｇ、２８６．９５ｍｍｏｌ、純度６０％）を、５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン（５０．２ｇ、２６０．８６ｍｍｏｌ）及びフェニルメタノール（３１．０３ｇ、２８６．９５ｍｍｏｌ、２９．５５ｍＬ）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に少量ずつ添加した。Ｈ２の発生が停止した後、得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。次いで、それを氷冷水（２０００ｍｌ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（２×８００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×３００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、２－ベンジルオキシ－５－ブロモ－ピリジン（７２．１ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６３．０；実測値 ２６４．２；Ｒｔ ＝ １．４９８ 分．
ステップ２．２－ベンジルオキシ－５－ビニル－ピリジンの合成
トリエチルアミン（４９．７２ｇ、４９１．３７ｍｍｏｌ、６８．４９ｍＬ）を、２－ベンジルオキシ－５－ブロモ－ピリジン（７２．１ｇ、２４５．６９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（３０．２９ｇ、３１９．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（７００ｍＬ）溶液に添加した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。次いで、ＰｄＣｌ２＊ｄｐｐｆ＊ｄｃｍ（２．０１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を７８℃で２０時間、不活性雰囲気下で撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン／ＭＴＢＥの１：１混合物（７００ｍｌ）で抽出した。得られた溶液をシリカゲルの短いパッドに通して濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン（３５０ｍｌ）から－３０℃で結晶化させて濾過し（生成物は室温で液体である）、２－ベンジルオキシ－５－ビニル－ピリジン（２７．８ｇ、１３１．５９ｍｍｏｌ、収率５３．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ５．１９ （ｄ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｄ， １Ｈ）， ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．６３ （ｍ， ５）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３．５－エチルピペリジン－２－オンの合成
１０％パラジウム炭素（２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、純度１０％）を、２－ベンジルオキシ－５－ビニル－ピリジン（２７．８ｇ、１３１．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を水素雰囲気下において２０℃及びバルーン圧で１８時間撹拌し、次いで７０℃及び４０ｂａｒでさらに１８時間撹拌した。その後、触媒を濾去して濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）中に再溶解し、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、５－エチルピペリジン－２－オン（１５．３ｇ、１２０．３０ｍｍｏｌ、収率９１．４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）．
ＧＣＭＳ（ＥＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １２７．２；実測値 １２７；Ｒｔ ＝ ７．４ 分．
ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル５－エチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３６．７６ｇ、１６８．４２ｍｍｏｌ、３８．６５ｍＬ）を、５－エチルピペリジン－２－オン（１５．３ｇ、１２０．３０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．４７ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に滴加した。得られた溶液を４０℃で１５時間撹拌した。次いで、水（３０ｍｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。ＣＯ２の発生が停止した時に、それを５％ＮａＨＳＯ４水溶液（１５０ｍｌ）とＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣を１ミリバール及び９０℃で１時間乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル５－エチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１８．２ｇ、８０．０７ｍｍｏｌ、収率６６．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２７．３；実測値 ２２８．２；Ｒｔ ＝ １．２９９ 分．
ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル６－ジフェノキシホスホリルオキシ－３－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ／エチルベンゼン中２０％）（８０．３９ｇ、９６．０８ｍｍｏｌ、８９．３２ｍＬ、純度２０％）を、－７８℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル５－エチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１８．２ｇ、８０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にアルゴン下で滴加した。得られた溶液を－７０℃で１時間撹拌し、次いで［クロロ（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼン（２２．５９ｇ、８４．０７ｍｍｏｌ、１７．３７ｍＬ）を、温度を－７０℃未満に維持しながら滴加した。反応混合物を（冷却浴を取り外して）０℃に温め、次いで水（１００ｍｌ）及びＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をさらにＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をヘキサン中に溶解し、得られた濁った溶液をシリカゲルの短いパッドに通して濾過した。濾液を真空で蒸発させて、粗ｔｅｒｔ－ブチル６－ジフェノキシホスホリルオキシ－３－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３３．４ｇ、７２．６９ｍｍｏｌ、収率９０．７９％）を淡黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．３３ （ｍ， １０Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４５９．２；実測値 ４６０．２；Ｒｔ ＝ １．７２３ 分．
ステップ６．ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－ジフェノキシホスホリルオキシ－３－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．０９ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）及び１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）溶液に添加した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。次いで、ＰｄＣｌ２＊ｄｐｐｆ＊ｄｃｍ（３４４．８６ｍｇ、４２２．３０μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を９０℃で１８時間、不活性雰囲気下で撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（６０ｍｌ）で抽出した。得られた溶液をシリカゲルの短いパッドに通して濾過し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．６８ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３６７．２；実測値 ３６８．３；Ｒｔ ＝ １．６５７ 分．
ステップ７．６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
塩酸（３０ｗ／ｗ％水溶液）（１７．２５ｇ、１４１．９３ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、純度３０％）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．６８ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を４０℃で１５時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（３５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離して廃棄した。水層を固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させて真空で濃縮し、６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．１３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、収率６２．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６７．２；実測値 ２６８．２；Ｒｔ ＝ ０．８６３ 分．
ステップ８．（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－エチル－ピペリジンの合成
６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．１３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４５２．０９ｍｇ、１１．９５ｍｍｏｌ、４２２．５２μＬ）を分割して添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮し、（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－エチル－ピペリジン（１．９８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、収率９２．２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６９．２；実測値 ２７０．１；Ｒｔ ＝ ０．９４４ 分．
ステップ９．（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－エチル－ピペリジンの合成
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．７６ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ）を、（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－エチル－ピペリジン（１．９８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィー（ヘキサン－ＭＴＢＥ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－エチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、収率８１．０１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８７ － ０．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， １０Ｈ）， １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Н）， ２．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．３８ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３６９．２；実測値 ３７０．２；Ｒｔ ＝ １．６８７ 分．
ステップ１０．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－エチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－エチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／炭素 Ａ４０２０２８－１０ ロットＣ－１４５５７（０．５ｇ、４６９．８４μｍｏｌ、純度１０％）及び酢酸（５．０５ｇ、８４．１１ｍｍｏｌ、４．８１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を排気し、次いで水素を再充填した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下において５５℃で１８時間撹拌した。次いで、触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．７５ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， １２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Н）， ２．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７９．２；実測値 ２８０．２；Ｒｔ ＝ １．２７８ 分．
ステップ１１．（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジンの合成
ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１５．１５ｇ、４１．５５ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、純度１０％）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン（１．４４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、収率１００．００％、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Н）， ２．６０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， １Ｈ）， ５．９３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７９．２；実測値 ２８０．２；Ｒｔ ＝ １．２７８ 分．
３ＯＯ．７－フルオロ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾールの合成
Figure 2023536589000581
 ステップ１：（Ｚ）－１－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－メトキシ－メタンイミンの合成
炭酸カリウム（７．５０ｇ、５４．３０ｍｍｏｌ、３．２８ｍＬ）を、５－ブロモ－２，３－ジフルオロ－ベンズアルデヒド（１０ｇ、４５．２５ｍｍｏｌ）及びＯ－メチルヒドロキシルアミン（４．１６ｇ、４９．７７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のＤＭＥ（１１５ｍＬ）溶液に添加し、反応物を４５℃で一晩反応させた。室温まで冷却した後、それを濾過して酢酸エチルで洗浄し、蒸発させた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾールの合成
（Ｚ）－１－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－メトキシ－メタンイミン（１０．７ｇ、４２．７９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物溶液（４５ｍＬ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を、９０℃まで１２０時間加熱した。溶媒を蒸発させて得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．９５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， １３．７２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１５．０；実測値 ２１７．０；Ｒｔ ＝ ０．９５９ 分．
ステップ３：５－ブロモ－７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールの合成
５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（１．９５ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（９１５．４０ｍｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、９８８．５６μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１７２．５１ｍｇ、９０６．８８μｍｏｌ、１３９．１２μＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（３×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値；実測値；Ｒｔ ＝ 分．
ステップ４：７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
５－ブロモ－７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（２．７ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．２９ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．７７ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）をジオキサン（６０ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を排気し、アルゴンを３回再充填した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３６８．５４ｍｇ、４５１．３０μｍｏｌ）をそれに添加し、反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（１．８７ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、収率５９．８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， １２Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．７０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（１．８７ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．０４ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、４１１．４３μＬ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中で合わせて混合した。得られた混合物を排気し、アルゴンを３回再充填して、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２００．５０ｍｇ、２４５．５２μｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却して水（５０ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ＴＨＰ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３３１．２；実測値 ３３２．２；Ｒｔ ＝ １．４０７ 分．
ステップ６：７－フルオロ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールの合成
トリフルオロ酢酸（３．０２ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ、２．０４ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて、重炭酸ナトリウム（４．４５ｇ、５２．９５ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）を含む水（８０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１５．２；実測値 ３１６．２；Ｒｔ ＝ ０．８６７ 分．
ステップ７：７－フルオロ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールの合成
７－フルオロ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（１．４５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５２１．７８ｍｇ、１３．７９ｍｍｏｌ、４８７．６４μＬ）を少量ずつ添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物をＮａＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた水層をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３で塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１７．２；実測値 ３１８．２；Ｒｔ ＝ ０．７５７ 分．
ステップ８：７－フルオロ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾールの合成
７－フルオロ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（０．７４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１．７０ｇ、２．１３ｍＬ）中に溶解し、溶液を１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３３．２；実測値 ２３４．２；Ｒｔ ＝ ０．６１９ 分．
３ＰＰ．５－メチル－２－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
Figure 2023536589000582
 ステップ１：２－（１－ベンジル－５－メチル－２－ピリジル）－５－メチル－ピリジンブロミドの合成
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）ピリジン（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．４８ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）の混合物を、封管中において８５℃で１８時間加熱した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＭＴＢＥでトリチュレーションし、沈殿物を濾過してＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥させて、２－（１－ベンジル－５－メチル－２－ピリジル）－５－メチル－ピリジンブロミド（１．９５ｇ、粗製）を淡いピンク色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：２－（１－ベンジル－５－メチル－２－ピペリジル）－５－メチル－ピリジンの合成
オートクレーブ内で、２－（１－ベンジル－５－メチル－２－ピリジル）－５－メチル－ピリジンブロミド（１．９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、６８８．７１μＬ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、ＰｔＯ２（０．０５ｇ、２２０．１９μｍｏｌ）上で２０ａｔｍのＨ２圧下において４０℃で１８時間水素化した。完了時、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＭＴＢＥでトリチュレーションした。沈殿物を濾過して濾液を減圧下で濃縮し、２－（１－ベンジル－５－メチル－２－ピペリジル）－５－メチル－ピリジン（１．３ｇ、粗製）をジアステレオマーの混合物（約１：３）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８０．２；実測値 ２８１．２；Ｒｔ ＝ １．０１０ 分．
ステップ３：５－メチル－２－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
オートクレーブ内で、２－（１－ベンジル－５－メチル－２－ピペリジル）－５－メチル－ピリジン（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７８ｍｍｏｌ）上で１０ａｔｍのＨ２圧下において１００℃で１２時間水素化した。完了時、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、５－メチル－２－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（０．３３ｇ、粗製）を得た。粗生成物を次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９０．２；実測値 １９１．２；Ｒｔ ＝ ０．８０６ － １．０９９ 分．
３ＱＱ．ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾールの合成
Figure 2023536589000583
 ステップ１：５－ブロモ－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾールの合成
１－（５－ブロモチエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）エタノン（１０ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（８．４６ｇ、６１．２０ｍｍｏｌ、８．４６ｍＬ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液と混合した。反応混合物を７０℃まで加熱し、４８時間撹拌した（反応の完了をＨ－ＮＭＲによって制御した）。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、油性残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でトリチュレーションして濾過した。得られた固体を風乾させ、５－ブロモ－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール（７．５ｇ、３６．９３ｍｍｏｌ、収率９０．５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， １３．１１ （ｂｄｓ， １Ｈ）．
ステップ２：５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾールの合成
５－ブロモ－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール（７．５ｇ、３６．９３ｍｍｏｌ）を３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３１．０７ｇ、３６９．３５ｍｍｏｌ、３３．５５ｍＬ）中に懸濁し、続いてトルエンスルホン酸（６３６．０２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した（注意！発熱を観察した）。反応が完了した後、混合物を蒸発乾固してＣＣ（ＯОК．Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、３３０ｇのＳｉＯ２、５から１５％のＭＴＢＥを用いた石油エーテル／ＭＴＢＥ、流量＝１３５ｍＬ／分、Ｒｖ＝６～１０ＣＶ）に供し、５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－チエノ［３、２－ｃ］ピラゾール（６ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ、収率５６．５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８７．２；実測値 ２８８．２；Ｒｔ ＝ １．２３９ 分．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－５－オキソ－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）ペンチル）カルバマートの合成
５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール（６ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ａｒ下で－７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（２．５Ｍ、９．１９ｍＬ）を滴加し、温度を同じ程度に維持した。さらに１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（６．６８ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。さらに１０分間撹拌した後、反応物を－１０℃に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で反応停止処理した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固し、ＣＣ（ОК．Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、３３０ｇのＳｉＯ２、０から１０％のＭｅＣＮを用いたクロロホルム／ＭｅＣＮ、流量＝１００ｍＬ／分、Ｒｖ＝６．５ＣＶ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）ペンチル］カルバマート（１．５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、収率１７．０３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．７８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４２１．２；実測値 ４２２．２；Ｒｔ ＝ １．５２５ 分．
ステップ４：５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）ペンチル］カルバマート（１．５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（２．０３ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）を添加して一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機溶媒を蒸発させて、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール（０．８ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ５：ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾールの合成
５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール（０．８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１３８．０１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１２８．９８μＬ）を、得られた混合物に分割して添加し、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化してＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化してＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール（０．９ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）．
３ＲＲ．ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾールの合成
Figure 2023536589000584
 ステップ１：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸の合成
１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸（５ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）を３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２５．０１ｇ、２９７．３１ｍｍｏｌ、２７．０１ｍＬ）中に懸濁し、続いてトルエンスルホン酸（２５５．９９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間の激しい撹拌後、全ての固体を溶解し、透明な溶液を蒸発乾固して、粗残渣を５０％ＫＯＨ水溶液中に溶解した。得られた乳白色の懸濁液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で５回、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で２回洗浄した。透明な淡黄色溶液を１０％ＮａＨＳＯ４水溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機溶媒を蒸発させて、１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸（７．２ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、収率９５．９９％）を位置異性体の混合物として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， １３．２５ （ｂｄｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５２．２；実測値 ２５３．２；Ｒｔ ＝ １．０８９ 分．
ステップ２：（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノンの合成
１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸（７．２ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、続いてＣＤＩ（６．９４ｇ、４２．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応が完了した後（ガス状副生成物の発生の終了によって、及びＨ－ＮＭＲによって結論づけた）、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３回）。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、イミダゾール－１－イル－（１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン（５．８ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、収率６７．２２％）を得て、これを直ちに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（４．５０ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解して－７８℃までＡｒ下において冷却し、続いてリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０３Ｍ、２２．３５ｍＬ）を滴加した。さらに１０分間撹拌した後、イミダゾール－１－イル－（１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン（５．８ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温に温めた。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機溶媒を蒸発させてＣＣ（ОК．Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、２２０ｇのＳｉＯ２、１０－７５％の酢酸エチルを用いた石油エーテル／酢酸エチル、流量＝１００ｍＬ／分、Ｒｖ＝７．７ＣＶ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、収率５２．４２％）を異性体の混合物として得る。別々の画分を組み合わせて、次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３４７．２；実測値 ３４８．２；Ｒｔ ＝ １．３８４ 分．
ステップ４：５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、還流状態で加熱した。ＨＣｌ（１０Ｍ、１０．０５ｍＬ）を滴加した（注意！激しい発泡を観察した！）。ガスの発生が停止した後、混合物を蒸発乾固してＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化して得られた不透明溶液をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール（１．６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、収率７２．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１９．２；実測値 ２２０．２；Ｒｔ ＝ ０．８０２ 分．
ステップ５：ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾールの合成
５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール（１．６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５５２．００ｍｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、５１５．８９μＬ）を、得られた混合物に分割して添加し、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化してＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化してＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させて、純粋な５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール（１．３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、収率８０．５１％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２１．２；実測値 ２２２．２；Ｒｔ ＝ ０．７１１ 分．
３ＳＳ．ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589000585
 ステップ１：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＣＤＩ（１４．０８ｇ、８６．８１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－ピペリジン－２－カルボン酸（１７．６ｇ、７２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液に２５℃で一度に添加した。得られた混合物を、二酸化炭素の発生が完了するまで４５℃で撹拌し、次いでメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１４．１１ｇ、１４４．６８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４．６４ｇ、１４４．６８ｍｍｏｌ、２０．１７ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させた。残渣を５％の硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１８ｇ、６２．８６ｍｍｏｌ、収率８６．８９％）を無色のゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８６．２；実測値 １８７．２；Ｒｔ ＝ １．３８１ 分．
ステップ２：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－プロピオロイルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１８ｇ、６２．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、エチニルマグネシウムブロミド（５８７．５０ｇ、３１４．８５ｍｍｏｌ、６２５ｍＬ、純度６．８７２％）（ＴＨＦ溶液中０．５Ｍ）の撹拌溶液に－４０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃に温めてその温度で１２時間撹拌し、次いで硫酸水素ナトリウム（７５．４７ｇ、６２８．５７ｍｍｏｌ）の水（６７５ｍＬ）溶液中に注いだ。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。上部の有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－プロパ－２－イノイル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１５ｇ、５９．６８ｍｍｏｌ、収率９４．９５％）を赤色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １５１．２；実測値 １５２．２；Ｒｔ ＝ １．４６７ 分．
ステップ３：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｅ）－３－（ジエチルアミノ）アクリロイル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－プロパ－２－イノイル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１５．００ｇ、５９．６８ｍｍｏｌ）を、ジエチルアミン（６．９８ｇ、９５．５０ｍｍｏｌ、９．８９ｍＬ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液で希釈した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（Ｅ）－３－（ジエチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１９．８ｇ、粗製）を赤色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２４．２；実測値 ３２５．２；Ｒｔ ＝ １．３７２ 分．
ステップ４：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ヒドラジン一水和物（６．８９ｇ、８８．１５ｍｍｏｌ、６．６９ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（Ｅ）－３－（ジエチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１４．３ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸（５．２９ｇ、８８．１５ｍｍｏｌ、５．０４ｍＬ）のエタノール（３００ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応混合物を、還流冷却器を用いて８０℃で３６時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させた。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、粗ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、３７．６９ｍｍｏｌ、収率８５．５１％）を赤色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １６５．２；実測値 １６６．２；Ｒｔ ＝ １．２９３ 分．
ステップ５：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジンの合成
ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（７．３５ｇ、２８．０２ｍｍｏｌ、７．００ｍＬ、純度１３．９％）を、２５℃でｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン（５３０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率９９．６１％、ＨＣｌ）をベージュ色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ９．４３ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １６５．２；実測値 １６６．２；Ｒｔ ＝ ０．６５３ 分．
３ＴＴ．ｒａｃ－３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－１’Ｈ－１，３’－ビピラゾールの合成
Figure 2023536589000586
 ステップ１：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１’Ｈ－［１，３’－ビピラゾール］－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３．７ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）、３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール（４．７４ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、３２９．１８μＬ）、無水炭酸カリウム、９９％（４．４４ｇ、３２．１３ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．１８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、銅（４４４．００ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）の混合物を、還流冷却器及びガラス栓を備えた１００ｍｌの一口丸底フラスコ中において排気し、次いでアルゴンを再充填した。次いで、反応混合物をアルゴン下において１１０℃で７２時間、還流冷却器で撹拌した。アリコートのＬＣＭＳは、２５．６７％の標的化合物を示した。反応混合物を冷却し、５０ｍｌの２５％アンモニア水を添加した。得られた混合物を０．５時間撹拌し、次いでケイ酸マグネシウムの短いパッドに通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２×２５ｍｌ）でさらに洗浄して廃棄した。濾液を分液漏斗に移して有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０－１００％の酢酸エチル）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（３．５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、収率６０．４１％）を淡黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４１５．２；実測値 ４１６．２；Ｒｔ ＝ １．６９６ 分．
ステップ２：ｒａｃ－３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－１’Ｈ－１，３’－ビピラゾールの合成
ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（５２．５０ｇ、２００．１５ｍｍｏｌ、５０ｍＬ、純度１３．９％）を、２５℃でｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２．５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）で蒸発させて、粗（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］ピペリジン（２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、収率９７．５８％、３ＨＣｌ）を淡黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ９．５８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３１．２；実測値 ２３２．２；Ｒｔ ＝ ０．６２９ 分．
３ＵＵ．ｒａｃ－５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－ピペリジル］－２－メチル－ピリジンの合成
Figure 2023536589000587
 ステップ１：（Ｅ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ペンタ－１－エン－３－オンの合成
５－ヨード－２－メチル－ピリジン（１５ｇ、６８．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．０５ｇ、９９．３０ｍｍｏｌ、１３．８４ｍＬ）の混合物に、ペンタ－１－エン－３－オン（１１．５２ｇ、１３６．９７ｍｍｏｌ、１３．５４ｍＬ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（７６８．７９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（３００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して残渣を水（１５０ｍＬ）で取り込み、ＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、（Ｅ）－１－（６－メチル－３－ピリジル）ペンタ－１－エン－３－オン（１２ｇ、６８．４８ｍｍｏｌ、収率１００．００％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１４ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｑ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １７５．２；実測値 １７６．２；Ｒｔ ＝ ０．７２１ 分．
ステップ２：（Ｅ）－５－（ジメチルアミノ）－４－メチル－１－（６－メチル－３－ピリジル）ペンタ－１－エン－３－オンの合成
（Ｅ）－１－（６－メチル－３－ピリジル）ペンタ－１－エン－３－オン（１２ｇ、６８．４８ｍｍｏｌ）、１，３，５－トリオキサン、９８％（４．１１ｇ、１３６．９７ｍｍｏｌ、３．５１ｍＬ、純度３００％）、ジメチルアミン塩酸塩（５．５８ｇ、６８．４８ｍｍｏｌ）及び塩酸（３６ｗ／ｗ％水溶液）（６．９４ｇ、６８．４８ｍｍｏｌ、５．７８ｍＬ、純度３６％）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、（Ｅ）－５－（ジメチルアミノ）－４－メチル－１－（６－メチル－３－ピリジル）ペンタ－１－エン－３－オン（２２ｇ、粗製、２ＨＣｌ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３２．２；実測値 ２３３．２；Ｒｔ ＝ ０．１６４ 分．
ステップ３：ｒａｃ－（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）ピペリジン－４－オンの合成
（Ｅ）－５－（ジメチルアミノ）－４－メチル－１－（６－メチル－３－ピリジル）ペンタ－１－エン－３－オン（２２ｇ、９４．７０ｍｍｏｌ）を水（１２０ｍＬ）及びＮＨ３水溶液（１２０ｍＬ）中に溶解し、次いで反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してＭＴＢＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、次いで水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化してＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で蒸発させ、（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）ピペリジン－４－オン（１４ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０４．２；実測値 ２０５．２；Ｒｔ ＝ ０．１９６ 分．
ステップ４：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）ピペリジン－４－オン（１４ｇ、６８．５４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４．９６ｇ、６８．５４ｍｍｏｌ、１５．７３ｍＬ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣（２０ｇ）を勾配クロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＭｅＣＮ）によって精製して再精製（ＭＴＢＥ－ＭｅＣＮ）し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、収率９．１１％）及び画分０．５ｇ（純度７０％）を得た
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０４．２；実測値 ３０５．２；Ｒｔ ＝ ０．９３５ 分．
ステップ５：ｒａｃ－（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）ピペリジン－４－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１５ｇ、１３１．５５ｍｍｏｌ、１０．１４ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を２５℃で３時間撹拌し、（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）ピペリジン－４－オン（３ｇ、粗製、２ＴＦＡ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０４．２；実測値 ２０５．２；Ｒｔ ＝ ０．３１１ 分．
ステップ６：ｒａｃ－５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－ピペリジル］－２－メチル－ピリジンの合成
ｒａｃ－（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）ピペリジン－４－オン（３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、２ＴＦＡ）、ＨＦ（１．３９ｇ、６９．７２ｍｍｏｌ）及び四フッ化硫黄（１．５１ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）を、ステンレス製オートクレーブ内において７０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、ガス状生成物を排出し、反応混合物を氷上に注いで１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和した。生成物をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－ピペリジル］－２－メチル－ピリジン（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、収率９５．０９％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
構造を２Ｄ ＮＭＲによって確認した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｔ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２６．２；実測値 ２２７．０；Ｒｔ ＝ ０．５４０ 分．
３ＶＶ．６－（４－フルオロフェニル）－５－アザスピロ［２．５］オクタンの合成
Figure 2023536589000588
 ステップ１：（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノールの合成
ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１５．５０ｇ、１０２．８１ｍｍｏｌ）を、化合物１（１０．００ｇ、９７．９２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０．００ｇ、１４６．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８１６ｍＬ）撹拌溶液に０℃で添加した。混合物を室温で撹拌した（１６時間）。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×）を使用して抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５）によって精製し、化合物３（１１．００ｇ、５２％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．５１－０４４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒドの合成
デス－マーチンペルヨージナン（１３．８０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（２）（６．４０ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２９６ｍＬ）氷冷溶液に添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、混合飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、次いでエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機相をブラインで洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく使用した。
ステップ３：エチル（Ｅ）－３－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アクリラートの合成
水素化ナトリウム（１．５４ｍｇ、３８．５０ｍｍｏｌ、油中６０％）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、トリエチルリン酸エチルエステル（７．９６ｇ、３５．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温まで２０分間温めた。１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（３）（６．３５ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３９ｍＬ）溶液を、前の溶液に滴加した。添加が完了した後、室温で２時間反応させた。水（１５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、揮発性物質を蒸発させた。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）を使用して抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１から１：３）によって精製し、エチル（Ｅ）－３－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アクリラート（４）（６．７００ｇ、８０％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）， ０．９７－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８０－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：エチル（Ｅ）－３－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アクリラートの合成
１ＭのＨＣｌ水溶液（１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を、エチル（Ｅ）－３－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アクリラート（４）（６．７０ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（６２ｍＬ、１Ｍ）溶液に添加した。溶液を室温で撹拌した（４時間）。揮発性物質を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１から５／５）によって精製し、エチル（Ｅ）－３－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アクリラート（５）（６．７００ｇ、８０％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）， ０．９７－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ５：エチル（Ｅ）－３－（１－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アクリラートの合成
塩化メシル（１．８１ｍＬ、２３．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（２３７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．５７ｍＬ、５４．３０ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｅ）－３－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アクリラート（５）（３．３０ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍＬ、０．５Ｍ）溶液に０℃で滴加した。反応物を室温で撹拌した（２時間）。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（×２）で洗浄した。有機層を組み合わせ、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）真空下で濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：エチル（Ｅ）－３－（１－（アジドメチル）シクロプロピル）アクリラートの合成
前のステップで得られた粗（Ｅ）－３－（１－（メチルスルホニルオキシメチル）シクロプロピル）プロパ－２－エノエート（６）（４．５４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、反応フラスコのジメチルホルムアミド（１６．２ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（２．５２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で（一晩）撹拌した。ＤＭＦを真空下で濃縮し、酢酸エチル及び水を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で洗浄した。有機層を組み合わせ、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、エチル（Ｅ）－３－（１－（アジドメチル）シクロプロピル）アクリラート（７）の黄色油（１８．０ｇ、収率９２．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）， １．０３－１．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ７：５－アザスピロ［２．５］オクタン－６－オンの合成
エチル（Ｅ）－３－（１－（アジドメチル）シクロプロピル）プロパ－２－エノアート（７）（２．６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／ｃ（２６０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下で撹拌した（１６時間）。反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。５－アザスピロ［２．５］オクタン－６－オン（８）をワックス状の白色固体（１．６０ｇ、８９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ６．６９－６．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４９ （ｓ， ４Ｈ）．
ステップ８：ベンジル６－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキシラートの合成
５－アザスピロ［２．５］オクタン－６－オン（８）（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＨＭＤＳ（１０．４ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、１０．４ｍｍｏｌ）を７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、Ｃｂｚ－ＯＳｕ（２．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で反応停止処理した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／０のシクロヘキサン／酢酸エチルから６／４）によって精製し、ベンジル６－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキシラート（９）を無色の油として得た（４００ｍｇ、２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．４６－７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６２－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５－０．５１ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ９：ベンジル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５－アザスピロ［２．５］オクタ－６－エン－５－カルボキシラートの合成
ベンジル６－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキシラート（９）（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４．８ｍＬ）溶液を－７８℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１．０４ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０４ｍｍｏｌ）を５分かけて添加し、混合物を７０分間撹拌した。蒸留したＨＭＰＡ（２８８μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加して溶液をさらに３０分間撹拌し、次いでＰｈＮＴｆ２（３７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加して混合物を室温に温め、１５時間反応させた。水（１０ｍＬ）及びエーテル（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／０のシクロヘキサン／酢酸エチルから６／４）によって精製し、ベンジル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５－アザスピロ［２．５］オクタ－６－エン－５－カルボキシラート（１０）を無色の油として得た（）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．４０－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６２－０．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４－０．４０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ１０：ベンジル６－（４－フルオロフェニル）－５－アザスピロ［２．５］オクタ－６－エン－５－カルボキシラートの合成
－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５－アザスピロ［２．５］オクタ－６－エン－５－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１３ｍｇ、１７．９μｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３．５８ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出して乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／０のシクロヘキサン／酢酸エチルから１／９）によって精製し、ベンジル６－（４－フルオロフェニル）－５－アザスピロ［２．５］オクタ－６－エン－５－カルボキシラート（１１）を無色の油として得た（６０ｍｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．４７－７．１５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６６－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４５－０．４０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ１１：６－（４－フルオロフェニル）－５－アザスピロ［２．５］オクタンの合成
Ｐｄ（ＯＨ）２炭（１０％、６ｍｇ）を、６－（４－フルオロフェニル）－５－アザスピロ［２．５］オクタ－６－エン－５－カルボキシレート（１１）（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の（２，２，２）－トリフルオロエタノール（１．２ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温でＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下において撹拌した（１６時間）。反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過した。フィルターを（２，２，２）－トリフルオロエタノールで洗浄した。揮発性物質を蒸発させて、６－（４－フルオロフェニル）－５－アザスピロ［２．５］オクタンを無色の油として得た（３５ｍｇ、９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．７ Ｈｚ， ７Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．１２－１．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３－０．４５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４０－０．３０ （ｍ， ３Ｈ）．
３ＷＷ．１－メチル－６－（５－メチル－２－ピペリジル）－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン
ステップ１：１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２－オンの合成
Figure 2023536589000589
 ジオキサン（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン（５．１８ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．５７ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６．３５ｇ、６４．７２ｍｍｏｌ、４．０５ｍＬ）の混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（８８０．９３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して濾過し、次いで蒸発させた。粗生成物をヘキサン：ｍｔｂｅ（８：２）の混合物で処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液クロロホルム）に供した。１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン（４．６ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、収率７４．２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８８．２；実測値 ２８８．２；Ｒｔ ＝ １．３２１ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000590
 １－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン（４．２ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．０７ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．６５ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．１９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びジオキサン（６０ｍＬ）中で混合し、アルゴンでパージして７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、必要な生成物をＤＣＭで抽出してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３５７．２；実測値 ３５７．４；Ｒｔ ＝ １．４３７ 分．
ステップ３：１－メチル－６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２－オンの合成
Figure 2023536589000591
 ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）をＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）中に溶解し、２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理してＤＣＭで抽出し、次いで蒸発させて、１－メチル－６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン（４ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５７．２；実測値 ２５７．２；Ｒｔ ＝ ０．６７４ 分．
ステップ４：１－メチル－６－（５－メチル－２－ピペリジル）－３，４－ジヒドロキノリン－２－オンの合成
Figure 2023536589000592
 １－メチル－６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン（４ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５５４．９２ｍｇ、１４．６７ｍｍｏｌ、５１８．６２ｕＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を濃縮してＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発させて、１－メチル－６－（５－メチル－２－ピペリジル）－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン（２．９ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５９．２；実測値 ２５９．２；Ｒｔ ＝ ０．７１７ 分．
３ＸＸ．ｒａｃ－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000593
 ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、２８９．５７ｕｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（７０．６８ｍｇ、２８９．５７ｕｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９２．０８ｍｇ、８６８．７２ｕｍｏｌ、３６．３９ｕＬ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１１．８１ｍｇ、１４．４８ｕｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで水で処理して必要な生成物をＤＣＭで抽出し、次いで蒸発させた。ｔｅｒｔ－ブチル６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１３．２；実測値 ３１４．２；Ｒｔ ＝ １．０４４ 分．
ステップ２：６－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成
Figure 2023536589000594
 ｔｅｒｔ－ブチル６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）中に溶解し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して粗生成物をＮａＨＣＯ３水溶液中に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１３．２；実測値 ２１４．２；Ｒｔ ＝ ０．５２０ 分．
ステップ３：ｒａｃ－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成
Figure 2023536589000595
 前段階からの６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）（粗製）をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（８００．００ｍｇ、２１．１５ｍｍｏｌ、７４７．６６ｕＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解して水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（２．２５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１５．２；実測値 ２１６．２；Ｒｔ ＝ ０．４６５ 分．
３ＹＹ．ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール
ステップ１：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸の合成
Figure 2023536589000596
 １Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸（５ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）を３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２５．０１ｇ、２９７．３１ｍｍｏｌ、２７．０１ｍＬ）中に懸濁し、続いてトルエンスルホン酸（２５５．９９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間の激しい撹拌後、全ての固体を溶解し、透明な溶液を蒸発乾固して、粗残渣を５０％ＫＯＨ水溶液中に溶解した。得られた乳白色の懸濁液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で５回、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で２回洗浄した。透明な淡黄色溶液を１０％ＮａＨＳＯ４水溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機溶媒を蒸発させて、１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸（７．２ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、収率９５．９９％）を位置異性体の混合物として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， １３．２５ （ｂｄｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５２．２；実測値 ２５３．２；Ｒｔ ＝ １．０８９ 分．
ステップ２：（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノンの合成
Figure 2023536589000597
 １－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸（７．２ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、続いてＣＤＩ（６．９４ｇ、４２．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応が完了した後（ガス状副生成物の発生の終了によって、及びＨ－ＮＭＲによって結論づけた）、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３回）。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、イミダゾール－１－イル－（１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン（５．８ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、収率６７．２２％）を得て、これを直ちに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000598
 ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（４．５０ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解して－７８℃までＡｒ下において冷却し、続いてリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０３Ｍ、２２．３５ｍＬ）を滴加した。さらに１０分間撹拌した後、イミダゾール－１－イル－（１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン（５．８ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温に温めた。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機溶媒を蒸発させてＣＣ（ОК．Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、２２０ｇのＳｉＯ２、１０から７５％の酢酸エチルを用いた石油エーテル／酢酸エチル、流量＝１００ｍＬ／分、Ｒｖ＝７．７ＣＶ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、収率５２．４２％）を異性体の混合物として得る。別々の画分を組み合わせて、次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３４７．２；実測値 ３４８．２；Ｒｔ ＝ １．３８４ 分．
ステップ４：５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾールの合成
Figure 2023536589000599
 ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、還流状態で加熱した。ＨＣｌ（１０Ｍ、１０．０５ｍＬ）を滴加した（注意！激しい発泡を観察した！）。ガスの発生が停止した後、混合物を蒸発乾固してＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化して得られた不透明溶液をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール（１．６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、収率７２．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１９．２；実測値 ２２０．２；Ｒｔ ＝ ０．８０２ 分．
ステップ５：ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾールの合成
Figure 2023536589000600
 ５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール（１．６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５５２．００ｍｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、５１５．８９ｕＬ）を、得られた混合物に分割して添加し、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化してＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化してＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させて、純粋な５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール（１．３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、収率８０．５１％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２１．２；実測値 ２２２．２；Ｒｔ ＝ ０．７１１ 分．
３ＺＺ．Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－（（５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェノキシ）エタンアミン
ステップ１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000601
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エタンアミン（５．６２ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．０９ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）を、ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物中で混合した。得られた混合物を排気し、アルゴンを３回再充填した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７８８．２６ｍｇ、９６５．２５μｍｏｌ）を前の混合物に添加し、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（６０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣（１０．８ｇの粗生成物）を残渣（２００ｍｇの粗生成物）と組み合わせ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、収率６４．６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３６０．２；実測値 ３６１．２；Ｒｔ ＝ １．０７７ 分．
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェノキシ）エタンアミンの合成
Figure 2023536589000602
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１８ｍＬ）をそれに添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌの水中に２０ｇ）中に慎重に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェノキシ］エタンアミン（２．３６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、収率７２．４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６０．２；実測値 ２６１．２；Ｒｔ ＝ ０．２４５ 分．
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－（（５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェノキシ）エタンアミンの合成
Figure 2023536589000603
 Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェノキシ］エタンアミン（２．３６ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（６８５．８２ｍｇ、１８．１３ｍｍｏｌ、６３８．５７μＬ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を真空で濃縮した。残渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］エタンアミン（２．０２ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、収率８４．９４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６２．２；実測値 ２６３．２；Ｒｔ ＝ ０．４９８ 分．
３ＡＡＡ．５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
ステップ１：５－クロロ－２－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589000605
 一般的手順のスキームＪのステップ１Ａによって調製した。収量：４．３ｇ（５１．４６％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてＭＴＢＥ／ＭｅＯＨを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６６．２；実測値 ２６７．２；Ｒｔ ＝ １．０１４ 分．
ステップ２：２－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589000606
 酢酸カリウム（３．１６ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ）を、５－クロロ－２－（２－ピロリジン－１－イルエチル）－１，３－ベンゾチアゾール（４．３０ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．５０ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に添加した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３７．９６ｍｇ、８０５．８８ｕｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１．５４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を９０℃で１８時間、不活性雰囲気下で撹拌した。次いで、ピロリジン４０％水溶液（０．５当量）を添加し、反応混合物を６０℃でさらに１２時間撹拌した。次いで、それを冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、残渣を、０から１００パーセントのＣＨＣｌ３－ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物２－（２－ピロリジン－１－イルエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、収率３８．１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３５８．２；実測値 ３５９．２；Ｒｔ ＝ １．００１ 分．
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000607
 一般的手順のスキームＪのステップ３によって調製した。収量：３ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４２７．２；実測値 ４２８．２；Ｒｔ ＝ １．２５１ 分．
ステップ４：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589000608
 一般的手順のスキームＪのステップ４によって調製した。収量：１．２ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２７．２；実測値 ３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．６８１ 分．
ステップ５：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589000609
 一般的手順のスキームＪのステップ５によって調製した。収量：１ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２９．２；実測値 ３３０．２；Ｒｔ ＝ ０．７２０ 分．
３ＢＢＢ．（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド
ステップ１：５－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589000611
 一般的手順のスキームＪのステップ１Ａによって調製した。収量：１４ｇ（９２．８８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１１．２；実測値 ３１２．２；Ｒｔ ＝ ０．７４２ 分．
ステップ２：２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589000612
 一般的手順のスキームＪのステップ２によって調製した。収量：８．５ｇ（９２．２９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３５８．２；実測値 ３５９．２；Ｒｔ ＝ ０．９７８ 分．
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000613
 一般的手順のスキームＪのステップ３によって調製した。収量：１５ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４２７．２；実測値 ４２８．２；Ｒｔ ＝ １．２７４ 分．
ステップ４：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589000614
 一般的手順のスキームＪのステップ４によって調製した。収量：６ｇ（９４．９６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２７．２；実測値 ３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．６７０ 分．
ステップ５：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589000615
 一般的手順のスキームＪのステップ５によって調製した。収量：４ｇ（６６．２６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２９．２；実測値 ３３０．２；Ｒｔ ＝ ０．７０３ 分．
ステップ６：２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
Figure 2023536589000616
 ２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（１．０４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（１．５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９２１．３０ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に２５℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、ガス状のアンモニアで反応混合物を、２５℃で０．５時間通気した。得られた塩化アンモニウム沈殿物を濾過して廃棄し、濾液を真空で濃縮して、粗２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１．６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、収率８７．７５％）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４００．２；実測値 ４０１．２；Ｒｔ ＝ ０．８６７ 分．
２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド
Figure 2023536589000617
 ステップ１：５－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール）の合成
Figure 2023536589000618
 一般的手順のスキームＪのステップ１Ａによって調製した。収量：１４ｇ（９２．８８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１１．２；実測値 ３１２．２；Ｒｔ ＝ ０．７４２ 分．
ステップ２：２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589000619
 一般的手順のスキームＪのステップ２によって調製した。収量：８．５ｇ（９２．２９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３５８．２；実測値 ３５９．２；Ｒｔ ＝ ０．９７８ 分．
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000620
 一般的手順のスキームＪのステップ３によって調製した。収量：１５ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４２７．２；実測値 ４２８．２；Ｒｔ ＝ １．２７４ 分．
ステップ４：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589000621
 一般的手順のスキームＪのステップ４によって調製した。収量：６ｇ（９４．９６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２７．２；実測値 ３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．６７０ 分．
ステップ５：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589000622
 一般的手順のスキームＪのステップ５によって調製した。収量：４ｇ（６６．２６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２９．２；実測値 ３３０．２；Ｒｔ ＝ ０．７０３ 分．
ステップ６：２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
１－メチル－４－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）ピペラジン
ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000623
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．０３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（２９１．２０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、３２２．４８μＬ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１６８．２２ｍｇ、２９０．７３μｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４１９．０９ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせて混合し、得られた混合物を排気してアルゴンを３回再充填した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３３．１１ｍｇ、１４５．３６μｍｏｌ）を前の混合物に添加し、得られた混合物を１００℃（油浴）で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３７３．２；実測値 ３７４．２；Ｒｔ ＝ ０．９９１ 分．
ステップ２：１－メチル－４－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）ピペラジンの合成
Figure 2023536589000624
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、次いでジオキサン／ＨＣｌ（２．９４ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加して、それを室温で１６時間撹拌した。不溶性物質を濾過によって収集し、濾過ケークを追加量のＭＴＢＥで洗浄して風乾させ、１－メチル－４－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジン（７５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、収率８２．１９％、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７３．２；実測値 ２７４．２；Ｒｔ ＝ ０．６７５ 分．
４．求核試薬を用いたピペリドンの開環による合成
Figure 2023536589000625
 いくつかの実施形態では、２級アミンは、２－ピペリドンへの求核付加によって調製され得る。求核付加／開環は、グリニャール試薬、例えば、Ｒ６ＭｇＢｒを使用して達成され得る。求核付加反応は、限定されないが、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＴＭＥＤＡ、ＤＭＥ及びＭＴＢＥまたはその混合物などの溶媒中で実施されてよい。いくつかの実施形態では、求核付加は、Ｒ６Ｂｒ、Ｍｇ、Ｉ２及びＴＨＦを含む条件によって達成される。
いくつかの実施形態では、２級アミンは、一連の脱保護、環化及び還元を受けて、置換ピペリジンを調製する。保護基（ＰＧ）、例えば、ＭｏＭまたはＢｏｃを除去するための条件は、当業者に既知である。保護基－ＰＧ（例えば、－Ｂｏｃ）を除去するための条件、例えば、酸性条件（例えば、水／ジオキサン、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中の塩酸、非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン）中の塩酸、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）中のＴＦＡ）が用いられ得る。いくつかの実施形態では、脱保護ステップは、ＨＣｌ（４．０Ｍ）のジオキサン溶液を用いる。いくつかの実施形態では、脱保護ステップは、ＨＣｌ（４．０Ｍ）のＤＣＭ溶液を用いる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－５の化合物の脱保護時に、自発的環化を受けて環状イミンを形成し得る。環状イミンの還元は、還元剤、例えば、ヒドリド還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、もしくはＬｉＡｌＨ４、ケイ素還元剤、例えば、Ｃｌ３ＳｉＨなど、または触媒、例えば、Ｉｒ触媒、Ｒｕ触媒、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）の存在下でのＨ２還元を使用して達成され得る。いくつかの実施形態では、還元は、ＮａＢＨ４のＭｅＯＨ溶液を含む条件を使用して達成され得る。いくつかの実施形態では、還元は、ＮａＢＨ４のＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ溶液を含む条件を使用して達成され得る。いくつかの実施形態では、脱保護、環化及び還元は、単一の合成ステップで行われる。いくつかの実施形態では、脱保護／環化／還元は、ＮａＢＨ４、ＴＦＡ、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏを含む条件を使用して達成され得る。
４Ａ．（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000626
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマートの合成
電磁撹拌棒を取り付けた、乾燥した二口丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下でマグネシウム（１．４４ｇ、５９．０８ｍｍｏｌ）を充填した。脱水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）及び１－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼン（１０．３４ｇ、５９．０８ｍｍｏｌ、６．５０ｍＬ）を添加した。ヨウ素（１０７．１１ｍｇ、４２１．９９μｍｏｌ）を撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を、それ自体の還流が維持されるまで穏やかに加熱した。還流が収まった時、外部加熱を適用してさらに１時間還流を維持した。温度計及び電磁撹拌棒を取り付けた、別の乾燥した三口丸底フラスコに、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（９ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ）を充填した。脱水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加し、溶液を－７８℃まで冷却した。新たに調製したグリニャール試薬を、得られた混合物に１時間かけて滴加し、内部温度を－７０℃未満に維持した。得られた反応混合物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理してＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１３．２ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０９．２；実測値 ２１０．２；Ｒｔ ＝ １．３８６ 分．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．５４ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０－３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１３．２ｇ、４２．６７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１９．４６ｇ、１７０．６７ｍｍｏｌ、１３．１５ｍＬ）中に溶解し、得られた反応混合物を１時間撹拌した。１時間後、５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ＝１３～１４になるまで反応混合物に添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（１２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．６１ｇ、４２．６７ｍｍｏｌ）を、それに少量ずつ添加した。得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下において２１℃で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間撹拌した。次いで、５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ＝１３～１４になるまで添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（６．６ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ、収率８０．０４％）を淡黄色固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９３．２；実測値 １９４．２；Ｒｔ ＝ ０．７０４ 分．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｔ， ０．９Ｈ）， ２．８７ （ｄ， ０．１Ｈ， シス不純物）， ２．９７ （ｄ， ０．１Ｈ， シス不純物） ３．１４ （ｄ， ０．９Ｈ）， ３．５２ （ｄ， ０．９Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ０．１Ｈ， シス不純物）， ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
４Ｂ．２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
Figure 2023536589000627
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソペンチル）カルバマートの合成
乾燥した二口フラスコに、マグネシウム（１．０４ｇ、４２．８６ｍｍｏｌ、５９８．６５μＬ）、脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び１－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼン（５ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ、３．１４ｍＬ）をＡｒ下で撹拌しながら添加した。ヨウ素（７２．５２ｍｇ、２８５．７２μｍｏｌ）を添加し、混合物を、それ自体の還流が維持されるまで穏やかに加熱した。還流が収まった時、外部加熱を適用してさらに１時間還流を維持した。ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（６．０９ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）を、温度計を備えた、乾燥した三口丸底フラスコに添加した。脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）をＡｒ下で撹拌しながら添加し、溶液を－７８℃まで冷却した。グリニャール試薬を、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、ｔ－ｂｏｃ－ラクタムに１時間かけて添加した。溶液を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。水層を、ＤＣＭを用いて３×５０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５オキソ－ペンチル］カルバマート（６．７ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７１ （ｂｄｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０９．２；実測値 ２１０．２；Ｒｔ ＝ １．５０８ 分．
ステップ２：２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（６．７ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１２．３５ｇ、１０８．２８ｍｍｏｌ、８．３４ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応の進行を確認するためにＴＬＣを使用した。５０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで混合物に添加した。生成物を、ＤＣＭを用いて４×２０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物をメタノール（５０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）の混合物中に溶解し、フラスコに添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（８１９．３２ｍｇ、２１．６６ｍｍｏｌ、７６５．７２μＬ）を添加した。混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間放置した。次いで、ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで添加して生成物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（１．４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、収率３３．４５％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｔ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９３．３；実測値 １９４．２；Ｒｔ ＝ １．９８５ 分．
４Ｃ．５－メチル－２－（ｍ－トリル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589000628
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
５－メチルピペリジン－２－オン（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１０．８０ｍｇ、８８．３７μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．９３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、収率７９．５９％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， １０Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（ｍ－トリル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマートの合成
電磁撹拌棒を取り付けた、乾燥した二口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でマグネシウム（１７０．９４ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を充填した。脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び１－ブロモ－３－メチル－ベンゼン（１．２０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ素（７．８５ｍｇ、７０．３３μｍｏｌ）を撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を、それ自体の還流が維持されるまで穏やかに加熱した。還流が収まった時、外部加熱を適用してさらに１時間還流を維持した。温度計及び電磁撹拌棒を取り付けた、別の乾燥した三口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．１４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を充填した。脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加し、溶液を－７８℃まで冷却した。新たに調製したグリニャール試薬を、得られた混合物に３０分かけて滴加し、内部温度を－７０℃未満に維持した。得られた反応混合物を室温に温め、同じ温度で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（ｍ－トリル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１．５ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０５．２；実測値 ２０６．２；Ｒｔ ＝ １．５１７ 分．
ステップ３：５－メチル－２－（ｍ－トリル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（ｍ－トリル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（３．１９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５．６０ｇ、４９．１１ｍｍｏｌ、３．７８ｍＬ）中に溶解し、得られた反応混合物を１時間撹拌した。１時間後、５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ＝１１～１２になるまで反応混合物に添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１８５．８１ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を５０％ＮａＯＨ水溶液で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、５－メチル－２－（ｍ－トリル）ピペリジン（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率２１．５１％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８９．２；実測値 １９０．２；Ｒｔ ＝ ０．８３８ 分．
４Ｄ．２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000629
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
５－メチルピペリジン－２－オン（５ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４７ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ、６．１６ｍＬ）及びＤＭＡＰ（５３９．８３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル炭酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．６４ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ、１０．１４ｍＬ）を２１℃で少量ずつ添加した。得られた溶液を１０％ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固し、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（７．７ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ、収率８１．７１％）をオレンジ色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， １０Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１３．１；実測値 ２１４．２；Ｒｔ ＝ １．２２７ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマートの合成
乾燥した二口フラスコに、マグネシウム（２５３．９０ｍｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１４５．９２μＬ）、脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．２３ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）をＡｒ下で撹拌しながら添加し、ヨウ素（１３．３６ｍｇ、１０４．４６μｍｏｌ）を添加した。混合物を、それ自体の還流が維持されるまで穏やかに加熱した。還流が収まった時、外部加熱を適用してさらに１時間還流を維持した。１－ブロモ－３－クロロベンゼン（２ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を、温度計を備えた、乾燥した三口丸底フラスコに添加した。脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）をＡｒ下で撹拌しながら添加し、溶液を－７８℃まで冷却した。グリニャール試薬を、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、ｔ－Ｂｏｃ－ラクタムに１時間かけて添加した。溶液を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。水層を、ＤＣＭを用いて３×５０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（３．３ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４９ （ｍ，１０Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２５．２；実測値 ３２６．２；Ｒｔ ＝ １．２４ 分．
ステップ３：６－（３－クロロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（３．３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．１５ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、７８０．２９μＬ）中で１時間撹拌した。反応の進行を確認するためにＴＬＣを使用した。５０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで混合物に添加した。生成物を、ＤＣＭを用いて４×２０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。６－（３－クロロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．５ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、これをさらに精製することなく次ステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．２１ （ｄ， ３Ｈ）， １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０７．２；実測値 ２０８．２；Ｒｔ ＝ ０．８５８ 分．
ステップ４：２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
６－（３－クロロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）／水（５ｍＬ）の混合物中に溶解し、フラスコに添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２７３．２３ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ、２５５．３５μＬ）を添加した。混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。反応混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間放置した。次いで、ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで添加して生成物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．９ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０９．２；実測値 ２１０．２；Ｒｔ ＝ ０．８６９ 分．
４Ｅ．２－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
Figure 2023536589000630
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（２－メチル－４－ピリジル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマートの合成
４－ブロモ－２－メチル－ピリジン（２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８１９．２１ｍｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、５．１１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた溶液を同じ温度で３０分間撹拌した。３０分後、得られた溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．４８ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に－７８℃で添加した。得られた反応混合物を室温に温め、同じ温度で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（２－メチル－４－ピリジル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（５ｇ、粗製）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０６．２；実測値 ２５１．２ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．２１５ 分．
ステップ２：２－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（２－メチル－４－ピリジル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１８．６１ｇ、１６３．１９ｍｍｏｌ、１２．５７ｍＬ）中に溶解し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ＝１１～１２になるまで反応混合物に添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（６１７．３７ｍｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を５０％ＮａＯＨ水溶液で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣによって精製し、２－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（０．１８７ｇ、９８２．７４μｍｏｌ、収率６．０２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９０．２；実測値 １９１．２；Ｒｔ ＝ ０．７５６ 分．
４Ｆ．５－メチル－２－（ｐ－トリル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589000631
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（ｐ－トリル）ペンチル］カルバマートの合成
電磁撹拌棒を取り付けた、乾燥した二口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でマグネシウム（２８４．２１ｍｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を充填した。脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び１－ブロモ－４－メチル－ベンゼン（２ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）を添加した。ヨウ素（２９．６８ｍｇ、１１６．９４μｍｏｌ）を撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を、それ自体の還流が維持されるまで穏やかに加熱した。還流が収まった時、外部加熱を適用してさらに１時間還流を維持した。温度計及び電磁撹拌棒を取り付けた、別の乾燥した三口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．４９ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を充填した。脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加し、溶液を－７８℃まで冷却した。新たに調製したグリニャール試薬を、得られた混合物に１時間かけて滴加し、内部温度を－７０℃未満に維持した。得られた反応混合物を室温に温め、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理してＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（ｐ－トリル）ペンチル］カルバマート（３．２ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０５．２；実測値 ２０６．２；Ｒｔ ＝ １．３４５ 分．
ステップ２：３－メチル－６－（ｐ－トリル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（ｐ－トリル）ペンチル］カルバマート（３．２ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）中に溶解した。得られた反応混合物を１時間撹拌した。完了時、５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ＝１３～１４になるまで反応混合物に添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、３－メチル－６－（ｐ－トリル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．５ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８７．２；実測値 １８８．２；Ｒｔ ＝ ０．８６７ 分．
ステップ３：５－メチル－２－（ｐ－トリル）ピペリジンの合成
３－メチル－６－（ｐ－トリル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（３０３．０４ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。完了時、反応混合物を、ｐＨ＝１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間撹拌した。３０時間後、５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ＝１３～１４になるまで得られた混合物に添加し、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、５－メチル－２－（ｐ－トリル）ピペリジン（１ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８９．２；実測値 １９０．２；Ｒｔ ＝ ０．９１９ 分．
４Ｇ．２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000632
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマートの合成
乾燥した二口フラスコに、マグネシウム（８５４．７１ｍｇ、３５．１７ｍｍｏｌ、４９１．２２μＬ）、脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び１－ブロモ－３－フルオロ－ベンゼン（６．１５ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ、３．９２ｍＬ）をＡｒ下で撹拌しながら添加し、ヨウ素（２９７．５２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、それ自体の還流が維持されるまで穏やかに加熱した。還流が収まった時、外部加熱を適用してさらに１時間還流を維持した。ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）を、温度計を備えた、乾燥した三口丸底フラスコに添加した。脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）をＡｒ下で撹拌しながら添加し、溶液を－７８℃まで冷却した。グリニャール試薬を、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、ｔ－Ｂｏｃ－ラクタムに１時間かけて添加した。溶液を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。水層を、ＤＣＭを用いて３×５０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（８．５ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０９．２；実測値 ２１０．２；Ｒｔ ＝ １．４６７ 分．
ステップ２：２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（８．５ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１５．６６ｇ、１３７．３７ｍｍｏｌ、１０．５８ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応の進行を確認するためにＴＬＣを使用した。５０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで混合物に添加した。生成物を、ＤＣＭを用いて４×２０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）の混合物中に溶解し、フラスコに添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ、９７１．４４μＬ）を添加した。混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間放置した。次いで、ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで添加して生成物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２．３ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、収率４３．３２％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９０ （ｄ， ３Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９３．２；実測値 １９４．２；Ｒｔ ＝ ０．８７８ 分．
４Ｈ．５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589000633
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－５－オキソ－５－（チオフェン－２－イル）ペンチル）カルバマートの合成
乾燥した二口フラスコに、マグネシウム（８５４．７２ｍｇ、３５．１７ｍｍｏｌ、４９１．２２μＬ）、脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び２－ブロモチオフェン（５．７３ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ、３．４１ｍＬ）をＡｒ下で撹拌しながら添加した。ヨウ素（２９．９９ｍｇ、２３４．４４μｍｏｌ）を添加し、混合物を、それ自体の還流が維持されるまで穏やかに加熱した。還流が収まった時、外部加熱を適用してさらに１時間還流を維持した。ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）を、温度計を備えた、乾燥した三口丸底フラスコに添加した。脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）をＡｒ下で撹拌しながら添加し、溶液を－７８℃まで冷却した。グリニャール試薬を、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、ｂｏｃ－ラクタムに１時間かけて添加した。溶液を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。水層を、ＤＣＭを用いて３×５０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（２－チエニル）ペンチル］カルバマート（５．１ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９７．４；実測値 １９８．２；Ｒｔ ＝ １．４２１ 分．
ステップ２：５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（２－チエニル）ペンチル］カルバマート（５．１ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（９．７８ｇ、８５．７４ｍｍｏｌ、６．６１ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応の進行を確認するためにＴＬＣを使用した。５０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで混合物に添加した。生成物を、ＤＣＭを用いて４×２０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）の混合物中に溶解し、フラスコに添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（６４８．７５ｍｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、６０６．３１μＬ）を添加した。混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間放置した。次いで、ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで添加して生成物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、５－メチル－２－（２－チエニル）ピペリジン（２．２４ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、収率７２．０５％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８５ （ｄ， ３Ｈ）， １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８１．３；実測値 １８２．２；Ｒｔ ＝ １．５７９ 分．
４Ｉ．ｒａｃ－（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
Figure 2023536589000634
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシラートの合成
３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－オン（２．００ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．８４ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ、４．０３ｍＬ）及びＤＭＡＰ（９７．６０ｍｇ、７９８．９３μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を残渣に添加し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシラート（３．４５ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ、収率９５．８４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２５．２；実測値 １７０．２ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．０５３ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－（チオフェン－２－カルボニル）シクロペンチル］メチル］カルバマートの合成
電磁撹拌棒を取り付けた、乾燥した二口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でマグネシウム（３７２．２１ｍｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）を充填した。脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び２－ブロモチオフェン（２．５０ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を添加した。ヨウ素（１９．５９ｍｇ、１５３．１４μｍｏｌ）を撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を、それ自体の還流が維持されるまで穏やかに加熱した。還流が収まった時、外部加熱を適用してさらに１時間還流を維持した。温度計及び電磁撹拌棒を取り付けた、別の乾燥した三口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシラート（３．４５ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）を充填した。脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加し、溶液を－７８℃まで冷却した。新たに調製したグリニャール試薬を、得られた混合物に３０分かけて滴加し、内部温度を－７０℃未満に維持した。得られた反応混合物を室温に温め、同じ温度で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－（チオフェン－２－カルボニル）シクロペンチル］メチル］カルバマート（４．２ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ、収率８８．６４％）を淡黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０９．２；実測値 ２１０．２；Ｒｔ ＝ １．４５４ 分．
ステップ３：４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－（チオフェン－２－カルボニル）シクロペンチル］メチル］カルバマート（４．２０ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１５ｇ、１３１．５５ｍｍｏｌ、１０．１４ｍＬ）中に溶解した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を氷冷水中に溶解した。５ＮのＮａＯＨ水溶液をｐＨ＝９になるまで添加し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン（２．３ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、収率８８．５８％）を赤色油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．６２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９１．１；実測値 １９２．０；Ｒｔ ＝ ０．７２４ 分．
ステップ４：ｒａｃ－（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン（２．３０ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９０９．７６ｍｇ、２４．０５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、粗生成物を得た。ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を粗生成物に添加し、懸濁液を濾過した。濾液を真空で蒸発させて、ｒａｃ－（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、収率８１．７５％）を赤色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９３．１；実測値 １９４．２；Ｒｔ ＝ ０．７８０ 分．
４Ｊ．ｒａｃ－（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
Figure 2023536589000635
 ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシラートの調製を、中間体４Ｉの合成において示す。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３－ベンゾイルシクロペンチル）メチル］カルバマートの合成
温度計及び電磁撹拌棒を取り付けた、乾燥した三口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシラート（４．５ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）を充填した。脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加し、得られた溶液を－７８℃まで冷却した。グリニャール試薬の臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２０．１２ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、２０．１２ｍＬ）を、内部温度を－７０℃未満に維持しながら滴加した。得られた反応混合物を室温に温め、同じ温度で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３－ベンゾイルシクロペンチル）メチル］カルバマート（５．５ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ、収率９０．７６％）を淡黄色油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０３．２；実測値 ２０４．２；Ｒｔ ＝ １．３８８ 分．
ステップ３：４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３－ベンゾイルシクロペンチル）メチル］カルバマート（５．５ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２．０７ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を氷冷水中に溶解した。ｐＨを５ＮのＮａＯＨ水溶液で９に調製し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン（２．５ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ、収率７４．４４％）を黄色油として得た。本生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８５．１；実測値 １８６．２；Ｒｔ ＝ ０．７０９ 分．
ステップ４：ｒａｃ－（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン（２．５ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で蒸発させ、粗生成物を得た。ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を粗生成物に添加し、懸濁液を濾過した。濾液を真空で蒸発させて、ｒａｃ－（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２．１ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、収率８３．１０％）を淡黄色固体として得た。構造を２Ｄ ＮＭＲによって確認した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｔ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８７．２；実測値 １８８．２；Ｒｔ ＝ ０．８３２ 分．
４Ｋ．（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－ピペリジン及びメチル２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセタートの合成
Figure 2023536589000636
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の６－メチルピペリジン－２－オン（７．３ｇ、６４．５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３９４．０７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４．７８ｇ、６７．７４ｍｍｏｌ、１５．５５ｍＬ）を２１℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、得られた溶液を１０％ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固し、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１３ｇ、粗製、収率９４．４７％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２５ （ｄ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １１３．１；実測値 １１４．２；Ｒｔ ＝ ０．７６５ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマートの合成
臭化フェニルマグネシウム（１３２．６２ｇ、１０９．７２ｍｍｏｌ、１３５．３３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１３ｇ、６０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、内部温度を－７０℃未満に維持しながら１時間かけて－７８℃で少量ずつ添加した。得られた溶液を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。水層を、ＤＣＭを用いて３×５０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（１６．２ｇ、５５．６０ｍｍｏｌ、収率９１．２１％）を淡黄色油として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１４ （ｄ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９１．２；実測値 １９２．２；Ｒｔ ＝ １．４９２ 分．
ステップ３：（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（１６．２ｇ、５５．６０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３１．７０ｇ、２７７．９８ｍｍｏｌ、２１．４２ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応の進行を確認するためにＴＬＣを使用した。５０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで混合物に添加した。生成物を、ＤＣＭを用いて４×２０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物を水（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物中に溶解し、フラスコに添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２．１０ｇ、５５．６０ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ）を添加した。混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間放置した。次いで、ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで添加して生成物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２０ｇのＳｉＯ２、０から１８％のアセトニトリルを用いたクロロホルム／アセトニトリル、流量＝８５ｍＬ／分、Ｒｖ＝５～８ｃｖ．）によって精製し、（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－ピペリジン（２．４ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、収率２４．６３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １７５．１；実測値 １７６．２；Ｒｔ ＝ ０．６６０ 分．
ステップ４：メチル２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセタートの合成
（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－ピペリジン（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４６．４０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、４７７．１４μＬ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、メチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（３８４．４３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を濾過して蒸発乾固し、メチル２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセタート（０．７４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率９９．２７％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６１．１；実測値 ２６２．２；Ｒｔ ＝ １．３７４ 分．
４Ｌ．Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（ピペリジン－２－イル）アニリンの合成の合成
Figure 2023536589000637
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンの合成
ヨードメタン（３．６３ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ、１．５９ｍＬ）を、３－ブロモアニリン（２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）、炭酸カリウム－粒状（３．５４ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を７５℃で１２時間加熱した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮し、３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン（２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、収率８５．９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．９６ （ｓ， ６Ｈ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２００．１；実測値 ２０１．２；Ｒｔ ＝ １．４８６ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－（ジメチルアミノ）フェニル）－５－オキソペンチル）カルバマートの合成
３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン（２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｇ（２４２．９６ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１３９．６３μＬ）の混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。ヨウ素（２．５４ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を１時間還流状態で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（１．９９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に－７８℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１．８ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２０．４；実測値 ３２１．２；Ｒｔ ＝ １．４７０ 分．
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（ピペリジン－２－イル）アニリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１．８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１２．８１ｇ、１１２．３５ｍｍｏｌ、８．６６ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を１時間撹拌した。５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ＝１１～１２になるまでそれに添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に再溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２１２．５３ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１９８．６２μＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌して蒸発させた。５０％ＮａＯＨ水溶液を残渣に添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を蒸発乾固して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２－ピペリジル）アニリン（０．４ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０４．３；実測値 ２０５．２；Ｒｔ ＝ ０．７４４ 分．
４Ｍ．５，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000638
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５，５－ジメチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
５，５－ジメチルピペリジン－２－オン（１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（９．６１ｍｇ、７８．６３μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．８９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５，５－ジメチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、収率８３．９３％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．５７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２７．２；実測値 １７２．２ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．３１４ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，２－ジメチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５，５－ジメチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に－７８℃で、臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、６．６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。得られた反応混合物を室温に温め、同じ温度で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，２－ジメチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（１．３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、収率６４．５０％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０５．２；実測値 ２０６．２；Ｒｔ ＝ １．５４１ 分．
ステップ３：５，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，２－ジメチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（１．３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４．８５ｇ、４２．５７ｍｍｏｌ、３．２８ｍＬ）中に溶解し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ＝１１～１２になるまで反応混合物に添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６１．０４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を５０％ＮａＯＨ水溶液で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、５，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン（０．１ｇ、５２８．２７μｍｏｌ、収率１２．４１％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８９．２；実測値 １９０．２；Ｒｔ ＝ ０．８１７ 分．
４Ｎ．３，５－ジメチル－６－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
Figure 2023536589000639
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３，５－ジメチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの合成
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２０．５９ｇ、９４．３５ｍｍｏｌ、２１．６５ｍＬ）を、３，５－ジメチルピペリジン－２－オン（１０ｇ、７８．６３ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノ－ピリジン（４８０．２９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。次いで、水（１０ｍｌ）を添加した。ＣＯ２の発生が停止した時に、混合物をＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で希釈し、２％ＮａＨＳＯ４（８０ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄した。次いで、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル３，５－ジメチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１７．１５ｇ、７５．４５ｍｍｏｌ、収率９５．９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）． ＧＣＭＳ： ［Ｍ］： 計算値 ２２７．２；実測値 ２２７．２；Ｒｔ ＝ ７．９９２ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２，４－ジメチル－５－オキソ－５－フェニルペンチル）カルバマートの合成
ブロモ（フェニル）マグネシウム（１００．３２ｇ、８３．００ｍｍｏｌ、１０２．３７ｍＬ）を、－７５℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル３，５－ジメチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１７．１５ｇ、７５．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にアルゴン下で滴加した。添加が完了した後、冷却浴を取り外して混合物をゆっくりと２０℃に温めた。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍｌ）及びＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離して水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，４－ジメチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（２０．７ｇ、６７．７８ｍｍｏｌ、収率８９．８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， ２Ｈ）．Ｌ ＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０５．２；実測値 ２０６．２；Ｒｔ ＝ １．４７９ 分．
ステップ３：３，５－ジメチル－６－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
トリフルオロ酢酸（７７．２８ｇ、６７７．７８ｍｍｏｌ、５２．２２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，４－ジメチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（２０．７ｇ、６７．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を５％ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍｌ）とＤＣＭ（２５０ｍｌ）との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、３，５－ジメチル－６－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１２．１ｇ、６４．６１ｍｍｏｌ、収率９５．３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８７．２；実測値 １８８．２；Ｒｔ ＝ ０．８６３ 分．
ステップ４：３，５－ジメチル－２－フェニルピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（４．８９ｇ、１２９．２２ｍｍｏｌ、４．５７ｍＬ）を、３，５－ジメチル－６－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１２．１ｇ、６４．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に１５分間で少量ずつ添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍｌ）とＭＴＢＥ（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、３，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン（１１．２ｇ、５９．１７ｍｍｏｌ、収率９１．５８％）を得た。得られた物質を精製することなく次のステップで使用した。残渣（１０．５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン－ＭＴＢＥ）によって精製し、示した立体配置を有する１．９ｇの８５％単一異性体画分を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．７６ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８９．３；実測値 １９０．２；Ｒｔ ＝ ０．９１３ 分．
４Ｏ．２－（ベンゾチオフェン－３－イル）ピペリジンの合成の合成
Figure 2023536589000640
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンゾチオフェン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）、ベンゾチオフェン－３－イルボロン酸（４．８４ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８．６４ｇ、８１．５０ｍｍｏｌ、３．４１ｍＬ）のジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）懸濁液を脱気し、Ａｒを３回再充填した。その溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１．１１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気してＡｒを再充填し、６０℃で１２時間撹拌した。沈殿物を濾去し、ジオキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水１５０ｍｌで取り込み、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、粗生成物（９ｇ）を得た。粗生成物を勾配クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン－ＭＴＢＥ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンゾチオフェン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．０ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、収率５８．３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０７７ （ｓ， ９Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５９．０；実測値 ２６０．０；Ｒｔ ＝ １．７１１ 分．
ステップ２：６－（ベンゾチオフェン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンゾチオフェン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１８．０７ｇ、１５８．５１ｍｍｏｌ、１２．２１ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した（ガスの発生の終了まで）。溶液のｐＨを１０％ＮａＯＨ溶液で８に調整し、ＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、６－（ベンゾチオフェン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ、収率８７．９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１５．１；実測値 ２１６．０；Ｒｔ ＝ ０．８６６ 分．
ステップ３：２－（ベンゾチオフェン－３－イル）ピペリジンの合成
６－（ベンゾチオフェン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ、９８５．２９μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌して蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）で取り込み、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、２－（ベンズチオフェン－３－イル）ピペリジン（２．８ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ、収率９２．４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１７．１；実測値 ２１８．２；Ｒｔ ＝ ０．８５４ 分．
４Ｐ．５－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）ピペリジンの合成の合成
Figure 2023536589000641
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－５－（ナフタレン－２－イル）－５－オキソペンチル）カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びマグネシウム（３４１．８９ｍｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、１９６．４９μＬ）の混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。ヨウ素（１７．８５ｍｇ、７０．３３μｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を１時間還流状態で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、２－ブロモナフタレン（２．９１ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に－７８℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（２－ナフチル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（５ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４１．２；実測値 ２４２．２；Ｒｔ ＝ １．５２４ 分．
ステップ２：５－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（２－ナフチル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（５ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１６．７０ｇ、１４６．４４ｍｍｏｌ、１１．２８ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を１時間撹拌した。５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ＝１１～１２になるまでそれに添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に再溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５５４．０１ｍｇ、１４．６４ｍｍｏｌ、５１７．７７μＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌して蒸発させた。５０％ＮａＯＨ水溶液を残渣に添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を蒸発乾固して、５－メチル－２－（２－ナフチル）ピペリジン（０．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率１５．１５％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２５．３；実測値 ２２６．２；Ｒｔ ＝ １．４７３ 分．
４Ｑ．ｒａｃ－２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド及びｒａｃ－２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドの合成
Figure 2023536589000642
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
２，３－ジメチルピペリジン（５ｇ、４４．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．１２ｇ、４６．３８ｍｍｏｌ、１０．６４ｍＬ）を滴加した。得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。１２時間後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（９．２ｇ、４３．１３ｍｍｏｌ、収率９７．６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１３．２；実測値 １５８．２ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．５０９ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２，３－ジメチル－６－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（８．２ｇ、３８．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（３２．８９ｇ、１５３．７６ｍｍｏｌ）の撹拌水（８０ｍＬ）溶液に添加した。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（４３．３３ｍｇ、１９２．２０μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた二相混合物を２０℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル２，３－ジメチル－６－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（８．２５ｇ、粗製）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｄ， １．４Ｈ）， １．００ （ｄ， １．６Ｈ）， １．０６ （ｄ， １．４Ｈ）， １．１９ （ｄ， １．６Ｈ）， １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．００ （ｍ， ０．５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２７．２；実測値 １７２．２ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．３１２ 分．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１，２－ジメチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２，３－ジメチル－６－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（９ｇ、３９．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に－７８℃で、臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、７．１８ｇ、３９．６０ｍｍｏｌ、３９．６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。得られた反応混合物を室温に温め、同じ温度で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１，２－ジメチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（１０ｇ、３２．７４ｍｍｏｌ、収率８２．６９％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０５．２；実測値 ２０６．２；Ｒｔ ＝ １．５４２ 分．
ステップ４：２，３－ジメチル－６－フェニル－ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１，２－ジメチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（１０ｇ、３２．７４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１８．６７ｇ、１６３．７１ｍｍｏｌ、１２．６１ｍＬ）中に溶解し、得られた反応混合物を１時間撹拌した。１時間後、５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ＝１１～１２になるまで反応混合物に添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．２４ｇ、３２．７４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を５０％ＮａＯＨ水溶液で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、２，３－ジメチル－６－フェニル－ピペリジン（３ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、収率４８．４０％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８９．２；実測値 １９０．２；Ｒｔ ＝ ０．８５４ 分．
４Ｒ．３－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
Figure 2023536589000643
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（３－ピリジル）ペンチル］カルバマートの合成
３－ブロモピリジン（１０ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ、６．１７ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）撹拌溶液に－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２４．０５ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ、２５．３ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。得られた混合物を１時間撹拌した（溶液１）。電磁撹拌棒及び温度計を取り付けた、別の乾燥した三口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１１．２５ｇ、５２．７４ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で充填した。溶液を－７８℃まで冷却し、溶液１を、内部温度を－７０℃未満に維持しながら１時間かけて滴加した。得られた反応混合物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（３－ピリジル）ペンチル］カルバマート（１２．５ｇ、４２．７５ｍｍｏｌ、収率８１．０６％）を淡黄色油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９２．２；実測値 ２３７．２ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．１７４ 分．
ステップ２：３－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（３－ピリジル）ペンチル］カルバマート（１２．５ｇ、４２．７５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２４．３７ｇ、２１３．７７ｍｍｏｌ、１６．４７ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。５０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで混合物に添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．６２ｇ、４２．７５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、さらに３０分間撹拌した。３０分後、ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで添加し、得られた混合物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２０ｇのＳｉＯ２、溶離液：ＭＴＢＥ中０－３０％メタノール＋２％ＴＥＡ、流量＝８５ｍＬ／分、Ｒｖ＝７．８ＣＶ）によって精製し、３－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（１．５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、収率１９．９１％）を淡黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １７６．２；実測値 １７７．２；Ｒｔ ＝ ０．５３７ 分．
４Ｓ．２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000644
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマートの合成
乾燥した二口フラスコに、マグネシウム（１．２７ｇ、５２．２３ｍｍｏｌ、７２９．７５μＬ）、脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（７．４３ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ）をＡｒ下で撹拌しながら添加した。ヨウ素（８８．３８ｍｇ、３４８．２１μｍｏｌ）を添加し、混合物を、それ自体の還流が維持されるまで穏やかに加熱した。還流が収まった時、外部加熱を適用してさらに１時間還流を維持した。１－ブロモ－３－クロロ－ベンゼン（１０ｇ、５２．２３ｍｍｏｌ、６．１３ｍＬ）を、温度計を備えた、乾燥した三口丸底フラスコに添加した。脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）をＡｒ下で撹拌しながら添加し、溶液を－７８℃まで冷却した。グリニャール試薬を、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、ｔ－Ｂｏｃ－ラクタムに１時間かけて添加した。溶液を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。水層を、ＤＣＭを用いて３×５０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１０．９ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２５．２；実測値 ３２６．２；Ｒｔ ＝ １．６０１ 分．
ステップ２：２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１０．９ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１３．３５ｇ、１１７．０９ｍｍｏｌ、９．０２ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応の進行を確認するためにＴＬＣを使用した。５０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで混合物に添加した。生成物を、ＤＣＭを用いて４×２０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物を水（１５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物中に溶解し、フラスコに添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）を添加した。混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間放置した。次いで、ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで添加して生成物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（６．０５ｇ、２８．８５ｍｍｏｌ、収率８６．２４％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８８ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ － １．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３７ （ｔ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０９．１；実測値 ２１０．２；Ｒｔ ＝ ０．５９０ 分．
４Ｔ．４，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000645
 ステップ１：４，５－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オンの合成
硫酸（２．４１ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）の撹拌水（８ｍＬ）溶液に、４，５－ジメチルピリジン－２－アミン（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．６９ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ、７８０．７８μＬ）の水（７ｍＬ）溶液を、添加漏斗を使用して０℃で滴加した。反応混合物を室温に温め、室温でさらに３０分間撹拌した。次いで、得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾去して蒸発させ、４，５－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（０．５６１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率５５．６５％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １２３．２；実測値 １２４．２；Ｒｔ ＝ １．６８８ 分．
ステップ２：４，５－ジメチルピペリジン－２－オンの合成
４，５－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（０．５６１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ ＪＭ Ａ４０２０２８－１０（０．０６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２（５０ａｔｍ）によって５０℃で６０時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中において４５℃で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾去して真空中において４０℃で濃縮し、４，５－ジメチルピペリジン－２－オン（０．４５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、収率７７．６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．００ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １２７．２；実測値 １２９．２；Ｒｔ ＝ ０．４６７ 分．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジメチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
４，５－ジメチルピペリジン－２－オン（０．４５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８８８．０３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、９３３．７８μＬ）、及びＤＭＡＰ（４３．２３ｍｇ、３５３．８２μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＳＯ４水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾去して真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジメチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．６５６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率８１．５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０ （ｍ， ９Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １７１．２；実測値 １７２．２；Ｒｔ ＝ ３．３１ 分．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジメチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマートの合成
ブロモ（フェニル）マグネシウム（６０１．７７ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジメチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．６５６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に－４０℃でアルゴン雰囲気下において滴加した。添加が完了した後、得られた混合物を－４０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温めて１２時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を反応混合物に添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾去して蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジメチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（６４８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率７３．５２％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０５．２；実測値 ２０６．４；Ｒｔ ＝ ４．０３９ 分．
ステップ５：３，４－ジメチル－６－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジメチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（０．６４８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（６ｍＬ）を滴加した。反応混合物を２０℃で一晩撹拌した。次いで、炭酸カリウムの飽和水溶液を慎重に添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で洗浄して有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾去して真空中において４０℃で濃縮し、３，４－ジメチル－６－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（０．３８８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率９７．６４％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９０ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８７．２；実測値 １８８．２；Ｒｔ ＝ １．４９０ 分．
ステップ６：４，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
３，４－ジメチル－６－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（０．３８８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（６２７．０４ｍｇ、１６．５７ｍｍｏｌ、５８６．０２μＬ）を氷水による冷却下で少量ずつ添加した。反応混合物を室温まで加熱し、１２時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加してメタノールを蒸発させ、水層をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出して組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を濾去し、真空中において４５℃で蒸発させ、４，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン（０．２３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率５８．６５％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。４，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン（０．２３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率５８．６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８９．２；実測値 １９０．４；Ｒｔ ＝ ２．０２４ 分．
４Ｕ．２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000646
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマートの合成
１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ベンゼン（４．６ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（６．１９ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ、８．９３ｍＬ、純度２３％）を３０分にわたって－７８℃で滴加した。反応塊を－７８℃で１時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（４．７４ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、反応物を－７８℃で１時間さらに撹拌した。完了後、反応混合物を０℃にして、飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（７．２ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、収率９４．９１％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４１．２；実測値 ２４２．２；Ｒｔ ＝ １．５６４ 分．
ステップ２：２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（８．８ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１４．７０ｇ、１２８．８８ｍｍｏｌ、９．９３ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応の進行を確認するためにＴＬＣを使用した。５０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで混合物に添加した。生成物を、ＤＣＭを用いて４×２０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）／水（５０ｍＬ）の混合物中に溶解し、フラスコに添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（９７５．２０ｍｇ、２５．７８ｍｍｏｌ、９１１．４０μＬ）を添加した。混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間放置した。次いで、ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで添加して生成物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２０ｇのＳｉＯ２、０から５％のメタノールを用いたアセトニトリル／メタノール、流量＝８５ｍＬ／分、Ｒｖ＝４ＣＶ）によって精製し、２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン（０．６３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率１０．８５％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２５．２；実測値 ２２６．２；Ｒｔ ＝ ０．８９０ 分．
４Ｖ．５－メチル－２－フェニルピペリジンの合成
Figure 2023536589000647
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－５－オキソ－５－フェニルペンチル）カルバマートの合成
乾燥した二口フラスコに、ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（３０ｇ、１４０．６６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、溶液を－７８℃まで冷却した。臭化フェニルマグネシウム（２５５．０４ｇ、２１１．００ｍｍｏｌ、２６０．２５ｍＬ）試薬を、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、ｔ－ｂｏｃ－ラクタムに１時間かけて添加した。溶液を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。水層を、ＤＣＭを用いて３×５０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－メチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（４１ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９１．２；実測値 １９２．２；Ｒｔ ＝ １．４８６ 分．
ステップ２：５－メチル－２－フェニルピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－メチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（４１ｇ、１４０．７１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（８０．２２ｇ、７０３．５４ｍｍｏｌ、５４．２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応の進行を確認するためにＴＬＣを使用した。５０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで混合物に添加した。生成物を、ＤＣＭを用いて４×２０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）の混合物中に溶解し、フラスコに添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（５．３２ｇ、１４０．７１ｍｍｏｌ、４．９８ｍＬ）を添加した。混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間放置した。次いで、ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで添加して生成物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（２１．２ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８７ （ｄ， ３Ｈ）， １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｔ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値 １７５．２；実測値 １７６．２；Ｒｔ ＝ ０．７７９ 分．
４Ｗ．２－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ酢酸の合成
Figure 2023536589000648
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－５－オキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチル）カルバマートの合成
乾燥した二口フラスコに、マグネシウム（１．０８ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ、６２０．８０μＬ）、脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ、６．２１ｍＬ）をＡｒ下で撹拌しながら添加した。ヨウ素（４３３．８５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、それ自体の還流が維持されるまで穏やかに加熱した。還流が収まった時、外部加熱を適用してさらに１時間還流を維持した。ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（７．２９ｇ、３４．１９ｍｍｏｌ）を、温度計を備えた、乾燥した三口丸底フラスコに添加した。脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）をＡｒ下で撹拌しながら添加し、溶液を－７８℃まで冷却した。グリニャール試薬を、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、ｔ－ｂｏｃ－ラクタムに１時間かけて添加した。溶液を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。水層を、ＤＣＭを用いて３×５０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル］カルバマート（１３ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５９．２；実測値 ２６０．２；Ｒｔ ＝ １．６０５ 分．
ステップ２：５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル］カルバマート（１３ｇ、３６．１７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２０．６２ｇ、１８０．８７ｍｍｏｌ、１３．９３ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応の進行を確認するためにＴＬＣを使用した。５０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで混合物に添加した。生成物を、ＤＣＭを用いて４×２０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物を水（５０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）の混合物中に溶解し、フラスコに添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１．３７ｇ、３６．１７ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を添加した。混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間放置した。次いで、ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで添加して生成物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、１２０ｇのＳｉＯ２、１５から５５％のＭＴＢＥを用いたヘキサン／ＭＴＢＥ、流量＝８５ｍｌ／分、ＲＶ＝５，５ＣＶ）によって精製し、５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（３．４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、収率３８．６４％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４３．２；実測値 ２４４．２；Ｒｔ ＝ １．０８２ 分．
ステップ３：２，２，２－トリフルオロエチル２－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセタートの合成
２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（７８３．１１ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４１５．９６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、５７２．９５μＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に－１０℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾去した。濾液を蒸発させて、２，２，２－トリフルオロエチル２－［５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセタート（１．３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率７９．６０％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３９７．２；実測値 ３９８．２；Ｒｔ ＝ １．６００ 分．
ステップ４：２－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ酢酸の合成
水酸化リチウム一水和物、９８％（１３７．３０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、９０．９３μＬ）を、２，２，２－トリフルオロエチル２－［５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセタート（１．３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固して、２－［５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（０．９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率８５．３６％、Ｌｉ＋）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１５．２；実測値 ３１６．２；Ｒｔ ＝ １．３８４ 分．
４Ｘ．２－（５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ酢酸の合成
Figure 2023536589000649
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－５－オキソ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチル）カルバマートの合成
１－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ、６．２１ｍＬ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｇ（１．１９ｇ、４８．８９ｍｍｏｌ、６８２．８８μＬ）の混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。ヨウ素（１１２．８０ｍｇ、４４４．４３μｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を１時間還流状態で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（９．４８ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に－７８℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル］カルバマート（１０ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ、収率６２．６１％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５９．２；実測値 ２６０．２；Ｒｔ ＝ １．５８５ 分．
ステップ２：５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル］カルバマート（１０ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３１．７３ｇ、２７８．２６ｍｍｏｌ、２１．４４ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を１時間撹拌した。５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ＝１１～１２になるまでそれに添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×４０ｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ、９８３．８４μＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌して蒸発させた。５０％ＮａＯＨ水溶液を残渣に添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を蒸発乾固して、５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、収率２９．５５％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４３．２；実測値 ２４４．２；Ｒｔ ＝ ０．９６９ 分．
ステップ３：２，２，２－トリフルオロエチル２－（５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセタートの合成
２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（７８３．１１ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４１５．９６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、５７２．９５μＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に－１０℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾去した。濾液を蒸発させて、２，２，２－トリフルオロエチル２－［５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセタート（１．３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率７９．６０％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３９７．２；実測値 ３９８．２；Ｒｔ ＝ １．５０２ 分．
ステップ４：２－（５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ酢酸の合成
水酸化リチウム一水和物、９８％（１３７．３０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、９０．９３μＬ）を、２，２，２－トリフルオロエチル２－［５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセタート（１．３、３．２７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固して、２－［５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（０．９、２．７９ｍｍｏｌ、収率８５．３６％、Ｌｉ＋）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１５．２；実測値 ３１６．２；Ｒｔ ＝ １．１６５ 分．
４Ｙ．２－イソプロピル－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000650
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，５－ジメチル－４－オキソ－ヘキシル）カルバマートの合成
マグネシウム（２．５６ｇ、１０５．２２ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、２－ブロモプロパン（１２．９４ｇ、１０５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、灰色の溶液を得た。新たに調製したグリニャール試薬を、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２０．４ｇ、９５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）予冷懸濁液に－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を室温まで温めて１２時間撹拌した。１２時間後、反応物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でゆっくり反応停止処理した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水性画分をＭＴＢＥで逆抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，５－ジメチル－４－オキソ－ヘキシル）カルバマート（６．７９ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ、収率２９．１８％）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２ （ｍ， １０Ｈ）， １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
ステップ２：６－イソプロピル－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，５－ジメチル－４－オキソ－ヘキシル）カルバマート（６．７９ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。１２時間後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を添加し（５０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、６－イソプロピル－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３．６ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ、収率９２．６５％）を淡黄色油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， １Ｈ）．
ステップ３：２－イソプロピル－５－メチル－ピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１．９６ｇ、５１．７１ｍｍｏｌ）を、６－イソプロピル－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３．６ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（７２ｍＬ）溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。１２時間後、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。ＨＣｌのジオキサン溶液（５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を減圧下で濃縮して、２－イソプロピル－５－メチル－ピペリジン（４ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｍ， ９Ｈ）， １．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）．
４Ｚ．２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000651
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．１９ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）、２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキセン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６．０２ｇ、５６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７２．７１ｍｇ、９４６．２２μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において８０℃で１４時間撹拌した。１４時間後、反応混合物を冷却して濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．１０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、収率４９．１２％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３３３．３；実測値 ２７８．２ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．９０３ 分．
ステップ２：６－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．１ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３０ｇ、２６３．１０ｍｍｏｌ、２０．２７ｍＬ）中に溶解した。得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。３時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、２０％ＮａＯＨ水溶液を滴加した。得られた懸濁液をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、６－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．１ｇ、９．００ｍｍｏｌ、収率９６．８０％）を無色の油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３３．２；実測値 ２３４．２；Ｒｔ ＝ １．０４５ 分．
ステップ３：２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキセン－１－イル）－５－メチル－ピペリジンの合成
６－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ、９５４．４２μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキセン－１－イル）－５－メチル－ピペリジン（２ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、収率９４．４２％）を無色の油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３５．２；実測値 ２３６．２；Ｒｔ ＝ １．２２２ 分．
ステップ４：２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－ピペリジンの合成
２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキセン－１－イル）－５－メチル－ピペリジン（２ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）上で水素雰囲気下において２５℃で７２時間水素化した。完了時、反応混合物を濾過して濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－ピペリジン（１．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、収率７４．３６％）を淡黄色ゴムとして得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３７．３；実測値 ２３８．２；Ｒｔ ＝ １．２６７ 分．
４ＡＡ．２－シクロブチル－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000652
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－シクロブチル－２－メチル－４－オキソ－ブチル）カルバマートの合成
マグネシウム（３．１３ｇ、１２８．９４ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、臭化シクロブチル（１７．４１ｇ、１２８．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、灰色の溶液を得た。新たに調製したグリニャール試薬を、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２５ｇ、１１７．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）予冷懸濁液に－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を室温まで温めて１２時間撹拌した。１２時間後、反応物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でゆっくり反応停止処理した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水性画分をＭＴＢＥで逆抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－シクロブチル－２－メチル－４－オキソ－ブチル）カルバマート（３．９ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ、収率１３．０３％）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １０Ｈ）， １．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
ステップ２：６－シクロブチル－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－シクロブチル－２－メチル－４－オキソ－ブチル）カルバマート（３．９ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。１２時間後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を添加し（５０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、６－シクロブチル－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．６ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄ， １Ｈ）．
ステップ３：２－シクロブチル－５－メチル－ピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ、３４．３８ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）を、６－シクロブチル－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．６ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。１２時間後、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、２－シクロブチル－５－メチル－ピペリジン（１．５６ｇ、粗製）を淡黄色液体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ７Ｈ）， １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｄ， １Ｈ）．
４ＢＢ．ｒａｃ－３－クロロ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ピリジンの合成
Figure 2023536589000653
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（５－クロロピリジン－３－イル）－２－メチル－５－オキソペンチル）カルバマートの合成
３－ブロモ－５－クロロ－ピリジン（５ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ａｒ下で－７８℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（１．３Ｍ、９．７０ｍＬ）を、温度を－７８℃付近に維持しながら滴加した。試薬を添加した後、反応混合物を室温まで温めて同じ温度で３時間撹拌し、続いてｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（５．５４ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。反応が完了した後、混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機溶媒を蒸発させて、ＣＣ（ОК．Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、３３０ｇのＳｉＯ２、１０から１００％のＭＴＢＥを用いた石油エーテル／ＭＴＢＥ、流量＝１３５ｍＬ／分、Ｒｖ＝１１～１２ＣＶ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（５－クロロ－３－ピリジル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（４．５ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ、収率５２．９９％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２６．２；実測値 ２２７．２；Ｒｔ ＝ １．３１６ 分．
ステップ２：５’－クロロ－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２，３’－ビピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（５－クロロ－３－ピリジル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（４．５ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（３．１４ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ）を添加して３時間撹拌した。反応が完了した（ガスの発生が停止した）後、混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１４まで塩基性化した。層を分離し、上層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、３－クロロ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（２．５ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ、収率８７．００％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０８．２；実測値 ２０９．２；Ｒｔ ＝ ０．４９３ 分．
ステップ３：ｒａｃ－３－クロロ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ピリジンの合成
３－クロロ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（２．５ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９０６．４４ｍｇ、２３．９６ｍｍｏｌ、８４７．１４μＬ）を、得られた混合物に分割して添加し、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化してＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化してＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、純粋な３－クロロ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジン（２．２ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、収率８７．１６％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１０．２；実測値 ２１１．２；Ｒｔ ＝ ０．６３１ 分．
４ＣＣ．２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000654
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマートの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２４１．７７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（０．２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合した。反応懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（４３９．５１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１１６．９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１６１．１１μＬ）を添加し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．４８ｇを、分取２５－４５％（１～６分）水－メタノール（ＮＨ３ ０．１％）（流量３０ｍｌ／分）によって精製し、生成物５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１４ｇ、３４３．６２μｍｏｌ、収率２９．７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， １３Ｈ）， １．６７ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３６０．０；実測値 ３６０．２；Ｒｔ ＝ １．６８３ 分．
ステップ２．２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１２ｇ、３３．３１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１８．９９ｇ、１６６．５４ｍｍｏｌ、１２．８３ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応の進行を確認するためにＴＬＣを使用した。５０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで混合物に添加した。生成物を、ＤＣＭを用いて４×２０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物を水（２５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物中に溶解し、フラスコに添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１．２６ｇ、３３．３１ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）を添加した。混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間放置した。次いで、ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで添加して生成物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、１２０ｇのＳｉＯ２、０－１００％のＭＴＢＥを用いたヘキサン／ＭＴＢＥ、流量＝８５ｍｌ／分、ＲＶ＝６，９ＣＶ．）によって精製し、２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２．９ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ、収率３５．６６％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４３．０；実測値 ２４４．２；Ｒｔ ＝ ０．９７８ 分．
４ＤＤ．２－メチル－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジンの合成
Figure 2023536589000655
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマートの合成
５－ブロモ－２－メチル－ピリジン（３ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ａｒ下で－７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．６７ｍＬ）を、温度を－７８℃付近に維持しながら滴加した。試薬を添加した後、反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌し、続いてｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（３．７２ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。反応が完了した後、混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機溶媒を蒸発させ、粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（７ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：２－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（６－メチル－３－ピリジル）－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（７ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（５．２１ｇ、４５．６９ｍｍｏｌ、３．５２ｍＬ）を添加して３時間撹拌した。反応が完了した（ガスの発生が停止した）後、混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４まで塩基性化した。層を分離し、上層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、２－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（３．５ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３：２－メチル－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジンの合成
２－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（２．９２ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を、得られた混合物に分割して添加し、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化してＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性化してＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇのＳｉＯ２、０－２０％のメタノールを用いたＭｔＢＥ／メタノール、流量＝８５ｍｌ／分、Ｒｖ＝１０～１１ｃｖ．）で精製し、純粋な２－メチル－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジン（０．７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率２３．７２％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９０．２；実測値 １９１．２；Ｒｔ ＝ ０．４５８ 分．
４ＥＥ．ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000656
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
４－エチルピペリジン－２－オン（５ｇ、３９．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（４８．０３ｍｇ、３９３．１３μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を還流状態で加熱した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１７．１６ｇ、７８．６３ｍｍｏｌ、１８．０４ｍＬ）を４８時間かけて滴加した。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、粗製）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－オキソ－６－（２－チエニル）ヘキシル］カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３．９９ｇ、２２．００ｍｍｏｌ、２２ｍＬ）を－７８℃でアルゴン雰囲気下において滴加した。反応混合物を室温までゆっくりと温めた。完了時、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－エチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（２．５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、収率３７．２１％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ステップ３：４－エチル－６－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－エチル－５－オキソ－５－フェニル－ペンチル）カルバマート（２．５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．８７ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了時、反応混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１４まで塩基性化した。得られた懸濁液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４－エチル－６－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、収率９１．３２％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ステップ４：ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２８２．８０ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ、２６４．３０μＬ）を、４－エチル－６－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ撹拌溶液に０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了時、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－２－フェニル－ピペリジン（０．８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、収率５６．５３％）を得た。
５．ピリジンからの合成
５Ａ．２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000657
 ステップ１：２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－ピリジンの合成
２－ブロモ－５－メチル－ピリジン（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及び（３，４－ジメチルフェニル）ボロン酸（１．０５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（７．５８ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、９９．８％（金属ベース）（３３５．８７ｍｇ、２９０．６６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。完了時、反応混合物を濾過して濾液を真空で蒸発させ、油性残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（４９％、水－アセトニトリル、０．５～８．５分、流量：３０ｍＬ／分、ローディングポンプ：４ｍＬ／分、アセトニトリル、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製し、２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－ピリジン（０．７８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率６８．０２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９７．２；実測値 １９８．２；Ｒｔ ＝ ２．５８８ 分．
ステップ２：２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－ピリジン（０．７８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、５％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４８８．０１ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）上で１００ａｔｍのＨ２圧下において５０℃で１８時間水素化した。完了時、反応混合物を濾過して残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率８７．０７％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０３．２；実測値 ２０４．２；Ｒｔ ＝ ０．９０１ 分
５Ｂ．１－（４－（３－（ピペリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成
Figure 2023536589000658
 ステップ１：１－（４－（３－ブロモフェニル）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成
４－（３－ブロモフェニル）ピペリジン（２０ｇ、７２．３１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びトリエチルアミン（１８．２９ｇ、１８０．７７ｍｍｏｌ、２５．２０ｍＬ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（６．８１ｇ、８６．７７ｍｍｏｌ、５．２８ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（７０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離してブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、１－［４－（３－ブロモフェニル）－１－ピペリジル］エタノン（１９．３ｇ、６８．４０ｍｍｏｌ、収率９４．５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｔ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８２．２；実測値 ２８３．２；Ｒｔ ＝ １．２７７ 分．
ステップ２：１－（４－（３－（ピリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成
１－［４－（３－ブロモフェニル）－１－ピペリジル］エタノン（８ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）、トリブチル（２－ピリジル）スタンナン（１１．４８ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、１０．０７ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、９９．８％（金属ベース）、Ｐｄ９％最小（１．６４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を、Ａｒ雰囲気下において１００℃で１８時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を勾配クロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＡＣＮ）によって精製し、１－［４－［３－（２－ピリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（７．３ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ、収率９１．８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｔ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８０．４；実測値 ２８１．２；Ｒｔ ＝ ０．９４９ 分．
ステップ３：１－（４－（３－（ピペリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成
１－［４－［３－（２－ピリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（７．３ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中に溶解し、５％白金炭素（乾燥）（１．０２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、高圧容器内において５０ａｔｍのＨ２圧下で９６時間、１００℃で加熱した。触媒を濾去してＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させて残渣を乾燥させ、１－［４－［３－（２－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（６ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ、収率８０．４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｔ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， １Ｈ）， ４．１５ （ｂｄｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｂｄｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８６．４；実測値 ２８７．２；Ｒｔ ＝ ０．７８６ 分．
５Ｃ．３－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリンの合成
Figure 2023536589000659
 ステップ１：５－メチル－２－（３－ニトロフェニル）ピリジンの合成
（３－ニトロフェニル）ボロン酸（１０．１９ｇ、６１．０４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－メチル－ピリジン（１０ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解し、続いて炭酸ナトリウム（２４．６５ｇ、２３２．５３ｍｍｏｌ、９．７４ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を完全に脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、９９．８％（金属ベース）、Ｐｄ９％最小（１．３４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応の完了（ＬＣＭＳで示される通り）後、反応混合物を濾過して真空で濃縮し、油性残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＯＫ．１回目の実行：Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、３３０ｇのＳｉＯ２、０から２５％の酢酸エチルを用いた石油エーテル／酢酸エチル、流量１００ｍＬ／分、Ｒｖ＝８ＣＶ、２回目の実行：Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２０ｇのＳｉＯ２、０から５％のアセトニトリルを用いたクロロホルム／アセトニトリル、流量８５ｍＬ／分、Ｒｖ＝５ＣＶ）によって精製し、５－メチル－２－（３－ニトロフェニル）ピリジン（３．８ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、収率３０．５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ９．８２ （ｔ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１４．１；実測値 ２１５．０；Ｒｔ ＝ １．４１６ 分．
ステップ２：３－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリンの合成
５－メチル－２－（３－ニトロフェニル）ピリジン（２．１ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を、水酸化パラジウム炭素５％（１．２１ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に添加した。混合物をオートクレーブ内において８０℃（１００ａｔｍ）で１６８時間水素化した。反応が完了した後、固体を濾過して有機溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣をＨＰＬＣ（１－２０％（０．５～６．５分）、水－アセトニトリル＋ＴＦＡ、流量３０ｍＬ／分、（ローディングポンプ４ｍＬ／分－水）、標的質量１９０、カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ）によって精製し、３－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリン（１．２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、収率５３．９９％、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ９．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９０．１；実測値 １９１．４；Ｒｔ ＝ １．４９７ 分．
５Ｄ．２－（３－メトキシフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
Figure 2023536589000660
 ステップ１：２－（３－メトキシフェニル）－５－メチルピリジンの合成
２－ブロモ－５－メチル－ピリジン（３ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）及び（３－メトキシフェニル）ボロン酸（３．１８ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（１４．２１ｇ、４３．６０ｍｍｏｌ）をそれに添加した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）（８７．２０μｍｏｌ）を添加し、反応フラスコを素早く排気してアルゴンを再充填した。得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌した。その後、それを冷却して蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、２－（３－メトキシフェニル）－５－メチル－ピリジン（２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、収率５７．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９９．２；実測値 ２００．２；Ｒｔ ＝ １．０２４ 分．
ステップ２：２－（３－メトキシフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
１０％パラジウム炭素（タイプ４８７、乾燥）（１０６．８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、２－（３－メトキシフェニル）－５－メチル－ピリジン（２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を５０気圧及び８０℃で７２時間水素化した。出発物質の消費後（Ｈ－ＮＭＲ制御）、得られた混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を蒸発乾固して、２－（３－メトキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン（１．３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、収率６３．０９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８２ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｔ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０５．３；実測値 ２０６．２；Ｒｔ ＝ ０．８３３ 分．
５Ｅ．Ｎ－メチル－６－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2023536589000661
 ステップ１Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．８６ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム、９９％（２．８０ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）中で合わせて混合した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３５５．６９ｍｇ、５０６．７６μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２６５．８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において９０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させ、水（１５０ｍｌ）中に注いでＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、４．３ｇの粗生成物を得て、その４．３ｇを、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、収率６７．１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９０ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモ－３－ピリジル）－Ｎ－メチル－カルバマートの合成
６－ブロモ－Ｎ－メチル－ピリジン－３－アミン（８ｇ、４２．７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０４．５１ｍｇ、８５５．４５μｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２８．００ｇ、１２８．３２ｍｍｏｌ、２９．４５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を４８時間８０℃で撹拌した。得られた混合物を真空で蒸発させ、ＮａＨＣＯ３（濃）水溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモ－３－ピリジル）－Ｎ－メチル－カルバマート（１０ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ、収率８１．４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８７．２；実測値 ２８９．０；Ｒｔ ＝ １．２７６ 分．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル６－［５－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－ピリジル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．３７ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモ－３－ピリジル）－Ｎ－メチル－カルバマート（２．５９ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を、ｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中で合わせて混合した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０２．３５ｍｇ、９０１．３１μｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）溶液及びＣＭ－Ｐｈｏｓ（７２７．４２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において１１５℃で１７時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させ、水（１５０ｍｌ）中に注いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍｌ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて３．６ｇの粗生成物を得て、３．６ｇのそれを、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、得られた粗生成物１．１ｇを、分取７０－７０－８０％（０－１－６分）Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分、標的質量によって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル６－［５－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－ピリジル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．０２２ｇ、５４．５２μｍｏｌ、収率６．０５ｅ－１％）及び粗画分１７ｍｇ（ＬＣＭＳにより６６．２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４０３．３；実測値 ４０４．４；Ｒｔ ＝ ３．８５４ 分．
ステップ４．Ｎ－メチル－６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン－３－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－［５－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－ピリジル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．０１７ｇ、４２．１３μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ）溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１０ｇ）を残渣に添加し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、Ｎ－メチル－６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン－３－アミン（０．０１１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０３．３；実測値 ２０４．１；Ｒｔ ＝ ０．８５３ 分．
ステップ５．Ｎ－メチル－６－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－３－アミンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（４．０９ｍｇ、１０８．２２μｍｏｌ、３．８３μＬ）を、Ｎ－メチル－６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン－３－アミン（０．０１１ｇ、５４．１１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、Ｎ－メチル－６－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－３－アミン（０．００９ｇ、４３．８４μｍｏｌ、収率８１．０１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０５．３；実測値 ２０６．２；Ｒｔ ＝ ０．５２７ 分．
５Ｆ．４－メチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000662
 ステップ１：４－メチル－２－フェニル－ピリジンの合成
２－ブロモ－４－メチル－ピリジン（５ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ、３．２３ｍＬ）及びフェニルボロン酸（４．２５ｇ、３４．８８ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）懸濁液を、アルゴンで１０分間パージした。１０分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２３．６８ｇ、７２．６６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において６５℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却して濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４－メチル－２－フェニル－ピリジン（１．５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、収率３０．５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １６９．１；実測値 １７０．２；Ｒｔ ＝ ０．６７５ 分．
ステップ２：４－メチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
４－メチル－２－フェニル－ピリジンのＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、５０気圧下において５０℃で４８時間、Ｎｏｂｌｙｓｔ Ｐ２０５８、５％Ｐｔ上で水素化した。完了時、反応混合物を濾過して濾液を減圧下で蒸発させ、４－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １７５．２；実測値 １７６．２；Ｒｔ ＝ ０．７０２ 分．
６．ピペリジンビニルトリフラートとのボロネートカップリング
Figure 2023536589000663
 いくつかの実施形態では、ビニルトリフラートは、塩基性エノラート形成とそれに続くトリフラート源による反応停止によって調製され得る。いくつかの実施形態では、トリフラート化は、強塩基（例えば、有機リチウム塩基、例えば、ｎ－ＢｕＬｉ、ｔ－ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、水素化物塩基、例えば、ＮａＨ、またはＫＨ）の使用によって行われ得る。いくつかの実施形態では、トリフラート源は、Ｎ－フェニルトリフルアミド（ｐｈｅｎｙｌｔｒｉｆｌａｍｉｄｅ）またはＴｆ２Ｏである。いくつかの実施形態では、トリフラート化は、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳへのピペリドンの曝露と、それに続くＮ－フェニルトリフルアミドでの反応停止によって達成され得る。
いくつかの実施形態では、置換テトラヒドロピリジンは、ビニルトリフラートと好適なクロスカップリングパートナーとのクロスカップリングによって調製され得る。いくつかの実施形態では、好適なクロスカップリングパートナーとしては、ホウ素含有クロスカップリングパートナー、例えば、Ｒ６Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ６Ｂｐｉｎが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、クロスカップリングは、金属触媒（例えば、Ｐｄ触媒）によって促進され得る。いくつかの実施形態では、Ｐｄ触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＯＡｃ）２である。いくつかの実施形態では、クロスカップリング反応は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン及び水を含む条件を使用することによって達成され得る。いくつかの実施形態では、クロスカップリング反応は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン及び水を含む条件を使用することによって達成され得る。
保護基（ＰＧ）、例えば、ＭｏＭまたはＢｏｃを除去するための条件は、当業者に既知である。保護基－ＰＧ（例えば、－Ｂｏｃ）を除去するための条件、例えば、酸性条件（例えば、水／ジオキサン、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中の塩酸、非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン）中の塩酸、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）中のＴＦＡ）が用いられ得る。いくつかの実施形態では、脱保護ステップは、ＨＣｌ（４．０Ｍ）のジオキサン溶液を用いる。いくつかの実施形態では、脱保護ステップは、ＨＣｌ（４．０Ｍ）のＤＣＭ溶液を用いる。いくつかの実施形態では、脱保護ステップは、ＴＦＡのＤＣＭ溶液を用いる。
環状イミンの還元は、還元剤、例えば、ヒドリド還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、もしくはＬｉＡｌＨ４、ケイ素還元剤、例えば、Ｃｌ３ＳｉＨなど、または触媒、例えば、Ｉｒ触媒、Ｒｕ触媒、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）の存在下でのＨ２還元を使用して達成され得る。いくつかの実施形態では、還元は、ＮａＢＨ４のＭｅＯＨ溶液を含む条件を使用して達成され得る。いくつかの実施形態では、還元は、ＮａＢＨ４のＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ溶液を含む条件を使用して達成され得る。いくつかの実施形態では、脱保護、環化及び還元は、単一の合成ステップで行われる。いくつかの実施形態では、脱保護／環化／還元は、ＮａＢＨ４、ＴＦＡ、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏを含む条件を使用して達成され得る。
６Ａ．１－（４－（３－（５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成
Figure 2023536589000664
 ステップ１：１－（４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成
１－［４－（３－ブロモフェニル）－１－ピペリジル］エタノン（９．１ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（９．０１ｇ、３５．４７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７．９１ｇ、８０．６２ｍｍｏｌ、５．０４ｍＬ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１．３２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過して溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて粗生成物（１７ｇ）を得た。粗生成物を勾配クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３－ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、１－［４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（１０．２ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ、収率９６．０６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．３２ （ｓ， １２Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｔ， １Ｈ）， ２．７３ （ｔ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２９．２；実測値 ３３０．２；Ｒｔ ＝ １．５５３ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
１－［４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（６ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６．２９ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（５．７９ｇ、５４．６７ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ）のジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）懸濁液を脱気し、Ａｒで３回再充填した。その溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（７４４．１１ｍｇ、９１１．１９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気してＡｒを再充填し、８０℃で２４時間撹拌した。沈殿物を濾去し、ジオキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水１５０ｍｌで取り込み、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、粗生成物（１０ｇ）を得た。粗生成物を勾配クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３－ＡＣＮ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（１－アセチル－４－ピペリジル）フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．８ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、収率５２．３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， １１Ｈ）， １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｔ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， １Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９８．４；実測値 ２９９．２；Ｒｔ ＝ １．６２４ 分．
ステップ３：１－（４－（３－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（１－アセチル－４－ピペリジル）フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．８ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２２．２０ｇ、１９４．７０ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し（ガスの発生の終了まで）、溶媒を真空で除去した。得られた残渣を水で希釈した。溶液のｐＨを１０％ＮａＯＨ溶液で８に調整し、ＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、１－［４－［３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（２．８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、収率９８．４０％）を得た。この化合物を、精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９８．２；実測値 ２９９．２；Ｒｔ ＝ ０．８１２ 分．
ステップ４：１－（４－（３－（５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成
１－［４－［３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（２．８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５３２．４６ｍｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、４９７．６２μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）で取り込んでＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、１－［４－［３－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（２．３ｇ、粗製）を得た。この化合物を、精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８２ （ｄ， ３Ｈ）， １．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｔ， １Ｈ）， ２．５９ （ｔ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔ， １Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３００．２；実測値 ３０１．２；Ｒｔ ＝ ０．９７５ 分．
６Ｂ．Ｎ－メチル－３－（２－ピペリジル）アニリンの合成
Figure 2023536589000665
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（メチルアミノ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（４．０７ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を完全に脱気し、続いて炭酸セシウム（４．９２ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．４４ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）をその後に添加した。次いで、得られた反応混合物を一晩還流状態で撹拌した。反応の完了後（反応混合物のＬＣＭＳによって結論づけた）、有機溶媒を蒸発させ、粗混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、粗ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（メチルアミノ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．５ｇ、粗製）を得た。得られた生成物を、精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１１ （ｓ， ９Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， １Ｈ）， ＮＨは観察せず．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔ－Ｂｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３２．１；実測値 ２３３．２；Ｒｔ ＝ １．２９７ 分．
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（メチルアミノ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、続いてＴＦＡ（１．１１ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、７４８．０３μＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機溶媒を蒸発させて、Ｎ－メチル－３－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（１．２ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（２－ピペリジル）アニリンの合成
Ｎ－メチル－３－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（１．２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－３－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（１．２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を２５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４８２．２８ｍｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、４５０．７３μＬ）を分割して添加した。次いで、反応混合物をさらに一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性化してＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、純粋なＮ－メチル－３－（２－ピペリジル）アニリン（０．９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、収率７４．２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９０．１；実測値 １９１．２；Ｒｔ ＝ ０．５３９ 分．
６Ｃ．Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２－ピペリジル）アニリンの合成
Figure 2023536589000666
 ステップ１は、中間体６Ｂと同じである。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（メチルアミノ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中６０％分散液（１１９．５８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（７３８．２８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、３２３．８１μＬ）を添加した。１８時間撹拌した後、混合物を濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を蒸発させ、粗ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率６９．９３％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０２．１；実測値 ３０３．２；Ｒｔ ＝ １．２５６ 分．
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（２．０７ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）を添加して一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機溶媒を蒸発させて、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（０．７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率９５．１３％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２－ピペリジル）アニリンの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（０．７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（０．７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３９２．７４ｍｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、３６７．０４μＬ）を、得られた混合物に分割して添加し、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化してＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性化してＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、純粋なＮ，Ｎ－ジメチル－３－（２－ピペリジル）アニリン（０．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率７０．７２％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）．
６Ｄ．Ｎ－メチル－３－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリンの合成
Figure 2023536589000667
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［３－（メチルアミノ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５、１４．４８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（３．３８ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を完全に脱気し、続いて炭酸セシウム（４．７２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．７３ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）をその後に添加した。得られた反応混合物を、一晩還流状態で撹拌した。反応が完了した後（反応混合物のＬＣＭＳによって結論づけた）、有機溶媒を蒸発させ、粗混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［３－（メチルアミノ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．５ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０２．２；実測値 ３０３．２；Ｒｔ ＝ １．４０６ 分．
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［３－（メチルアミノ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２、６．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（５００．４１ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、３３８．１２μＬ）を添加して一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機溶媒を蒸発させて、Ｎ－メチル－３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（１．５ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， １Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリンの合成
Ｎ－メチル－３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（１．３４ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）Ｎ－メチル－３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（１．３４ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５００．１５ｍｇ、１３．２２ｍｍｏｌ、４６７．４３μＬ）を、得られた混合物に分割して添加し、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化して水で希釈し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄して１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、純粋なＮ－メチル－３－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリン（０．９２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、収率６８．１２％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０４．２；実測値 ２０５．２；Ｒｔ ＝ ０．５７９ 分．
６Ｅ．Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリンの合成
Figure 2023536589000668
 ステップ１は、中間体６Ｄと同じである。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［３－（メチルアミノ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、ｄｍｆ（１０ｍＬ）中に溶解して０℃まで冷却し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中６０％分散液（１１４．０３ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（７０４．０４ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、３０８．７９μＬ）を添加した。１８時間撹拌した後、混合物を濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を蒸発させ、粗ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、収率８２．８３％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔ－Ｂｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６０．２；実測値 ２６０．２；Ｒｔ ＝ １．５７２ 分．
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（４６８．４３ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、３１６．５１μＬ）を添加して一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機溶媒を蒸発させて、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（０．７５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率８４．３９％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリンの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（０．７５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（０．７５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１３１．１７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１２２．５９μＬ）を、得られた混合物に分割して添加し、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化してＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性化してＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、純粋なＮ，Ｎ－ジメチル－３－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリン（０．５５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率７２．６６％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１８．２；実測値 ２１９．２；Ｒｔ ＝ ０．８２３ 分．
６Ｆ．４－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリンの合成
Figure 2023536589000669
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－ニトロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１０．３ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－ニトロフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．４３ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を完全に脱気し、続いて炭酸セシウム（４８．５９ｇ、１４９．１３ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．４５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を一晩還流状態で撹拌した。反応の完了後（反応混合物のＨＮＭＲによって結論づけた）、有機溶媒を蒸発させ、粗混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－ニトロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３７ （ｍ， １１Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：３－メチル－６－（４－ニトロフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－ニトロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＴＦＡ（１４．３３ｇ、１２５．６４ｍｍｏｌ、９．６８ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機溶媒を蒸発させて、３－メチル－６－（４－ニトロフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（７ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１８．１；実測値 ２１９．２；Ｒｔ ＝ ０．７８９ 分
ステップ３：４－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリンの合成
３－メチル－６－（４－ニトロフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（７ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ）３－メチル－６－（４－ニトロフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（７ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物中に溶解した。得られた混合物を０℃まで冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３．８８ｇ、１０２．６３ｍｍｏｌ、３．６３ｍＬ）を少量ずつ添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化して水で希釈し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄して１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で蒸発させ、純粋な４－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリン（５．１ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．７５ （ｄ， ３Ｈ）， １．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９０．１；実測値 １９１．２；Ｒｔ ＝ ０．４１３ 分．
６Ｇ．－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェノールの合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）、（３－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３．６３ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６．４５ｇ、６０．８１ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（６６１．６２ｍｇ、８１０．８１μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において７０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．７ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、収率４６．０３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．００ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８ （ｂｄｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８９．２；実測値 １９０．２；Ｒｔ ＝ １．４７３ 分．
ステップ２：３－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェノールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３．７５ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて、粗３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（１．１ｇ、粗製）を黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１８ （ｄ， ３Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １２．４５ （ｂｄｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８９．２；実測値 １９０．２；Ｒｔ ＝ ０．７８８ 分．
ステップ３：３－（５－メチルピペリジン－２－イル）フェノールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ）を、３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（１．１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で少量ずつ１時間かけて添加した。得られた混合物を温めて２５℃で１２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、０．１時間撹拌して濾過した。濾過ケークをクロロホルム（２×１０ｍｌ）でさらに洗浄して廃棄した。組み合わせた濾液を真空で蒸発させて、粗３－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（０．４７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率４２．２８％）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９１．２；実測値 １９２．２；Ｒｔ ＝ ０．７０８ 分．
６Ｈ．４－（５－メチルピペリジン－２－イル）フェノール及びｒａｃ－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニルアセテートの合成
Figure 2023536589000671
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３２ｇ、９２．６６ｍｍｏｌ）、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１５．９８ｇ、１１５．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２９．４６ｇ、２７７．９９ｍｍｏｌ、１１．６５ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（３６０ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（３．０２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において９０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をヘキサン／酢酸エチル勾配（０－１００％酢酸エチル）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１２ｇ、４１．４７ｍｍｏｌ、収率４４．７５％）を白色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， １Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８９．２；実測値 １９０．２；Ｒｔ ＝ １．３９５ 分
ステップ２：４－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェノールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１２ｇ、４１．４７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１４１．８５ｇ、１．２４ｍｏｌ、９５．８５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１００ｇ）を残渣に添加し、１０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを９に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（８．５ｇ、粗製）をベージュ色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．８９ （ｂｄｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８９．２；実測値 １９０．２；Ｒｔ ＝ ０．７３０ 分．
ステップ３：４－（５－メチルピペリジン－２－イル）フェノールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、５２．８７ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ）を、４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（８．５ｇ、４４．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をメタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１１７．８１ｇ、４４９．１３ｍｍｏｌ、１１２．２０ｍＬ、純度１３．９％）を添加した。得られた濁った溶液を真空で蒸発させ、残渣をＴＨＦ（１５０ｍｌ）で希釈して０．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（２×５０ｍｌ）で洗浄して真空で乾燥させ、塩化ナトリウム（およそ３ｇ）で汚染された、純度７０％の粗４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（１０．５ｇ、粗製、ＨＣｌ）を淡黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ９．７０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９１．２；実測値 １９２．２；Ｒｔ ＝ ０．７３２ 分．
ステップ４：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．１７ｇ、３１．３７ｍｍｏｌ、４．３７ｍＬ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。溶液を１５分間撹拌してから、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．５１ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ）を滴加した。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈してＮａＨＳＯ４（水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．８６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、収率９３．８７％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．００ （ｄ， ３Ｈ）， １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， ２Ｈ）．
ステップ５：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アセトキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．８６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（８４７．５４ｍｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、６５７．０１μＬ）ＴＥＡ（２．９８ｇ、２９．４５ｍｍｏｌ、４．１０ｍＬ）を無水ＤＣＭ（３６ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。塩化アセチル（８４７．５４ｍｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、６５７．０１μＬ）を滴加し、次いで反応混合物を室温まで温めて一晩撹拌し、次いでＮａＨＳＯ４（水溶液）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３．１１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、収率９５．０３％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３．１１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、収率９５．０３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ）
ステップ６：ｒａｃ－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニルアセテートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３．１１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（６．８０ｇ、１８６．５５ｍｍｏｌ、８．５０ｍＬ）中に溶解し、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセテート（２．３８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、収率９４．５１％、ＨＣｌ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９０ （ｄ， ３Ｈ）， １．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ９．２６ （ｍ， １Ｈ）．
６Ｉ．５－（５－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－インドールの合成
ステップ１：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドールの合成
酢酸カリウム（１５．０２ｇ、１５３．０３ｍｍｏｌ、９．５７ｍＬ）を、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（１５ｇ、７６．５１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２２．３４ｇ、８７．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）溶液に添加した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（３．１２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を９０℃で２８時間、不活性雰囲気下で撹拌した。次いで、それを冷却し、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を０から１００パーセントのＭＴＢＥ－ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（７．２ｇ、２９．６２ｍｍｏｌ、収率３８．７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．３５ （ｓ， １２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
ＧＣＭＳ： 計算値 ２４３．２；実測値 ２４３．２；Ｒｔ ＝ １１．３４１ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－インドール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ジオキサン（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．７３ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（４．１６ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン、ジクロロメタン、ジクロロパラジウム、鉄（５５９．２７ｍｇ、６８４．８４μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．３６ｇ、４１．０９ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）の混合物を、８０℃でアルゴン雰囲気下において２８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾去した。濾過ケークをジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄して廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を０から１００パーセントのＭＴＢＥ－ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－インドール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率２８．０４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， １Ｈ）， ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， １０．９７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１２．２；実測値 ２１３．２；Ｒｔ ＝ １．５９１ 分．
ステップ３：５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－１Ｈ－インドールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－インドール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７．０１ｇ、６１．４６ｍｍｏｌ、４．７３ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１０ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール（０．８ｇ、粗製）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１２．２；実測値 ２１３．２；Ｒｔ ＝ ０．９４０ 分
ステップ４：５－（５－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－インドールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２８５．１２ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ、２６６．４７μＬ）を、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール（０．８ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インドール（０．８ｇ、粗製）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７９ （ｄ， ３Ｈ）， １．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １０．９０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１４．２；実測値 ２１５．２；Ｒｔ ＝ ０．９５０ 分．
６Ｊ．５－（５－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
Figure 2023536589000673
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ジオキサン（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（４．０６ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（４７２．９５ｍｇ、５７９．１５μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．９１ｇ、４６．３３ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ）の混合物を、８０℃でアルゴン雰囲気下において４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾去した。濾過ケークをジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄して廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を０から１００パーセントのＭｅＣＮ－ＣＨＣｌ３勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、収率４１．３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１３．２；実測値 ３１４．２；Ｒｔ ＝ １．０１５ 分．
ステップ２：５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８．７３ｇ、７６．５８ｍｍｏｌ、５．９０ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１０ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（１ｇ、粗製）を褐色のゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， １２．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１３．２；実測値 ２１４．２；Ｒｔ ＝ ０．６９３ 分．
ステップ３：５－（５－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２６６．０８ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ、２４８．６７μＬ）を、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（０．８２ｇ、粗製）を褐色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， １２．３６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１５．２；実測値 ２１６．２；Ｒｔ ＝ ０．６２７ 分．
６Ｋ．５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾールの合成
Figure 2023536589000674
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．２４ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．２１ｇ、４９．１６ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１９８．１０ｍｇ、６１４．５１μｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）懸濁液を脱気し、Ａｒを３回再充填した。その溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（５０１．８３ｍｇ、６１４．５１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気してＡｒを再充填し、９５℃で７２時間撹拌した。沈殿物を濾去し、ジオキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水１５０ｍｌで取り込み、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、粗生成物（７ｇ）を得た。粗生成物を勾配クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３－ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、収率３８．９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ＮＨは観察せず．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１３．２；実測値 ３１４．２；Ｒｔ ＝ １．３２１ 分．
ステップ２：５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１４．８０ｇ、１２９．８０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し（ガスの発生の終了まで）、溶媒を真空で蒸発させた。溶液のｐＨを１０％ＮａＨＣＯ３溶液で８に調整し、ＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率７８．３７％）を得た。この化合物を、精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ，１Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １０．７３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１３．２；実測値 ２１４．２；Ｒｔ ＝ ０．７２７ 分．
ステップ３：５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾールの合成
５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２８３．８２ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ、２６５．２５μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水（３０ｍｌ）で取り込んでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（０．７３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率９０．４０％）を得た。この化合物を、精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ） ０．８０ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， １２．８９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１５．１；実測値 ２１６．２；Ｒｔ ＝ ０．６４５ 分．
６Ｌ．５－（２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾールの合成
Figure 2023536589000675
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモインダゾール－１－カルボキシラートの合成
５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（２０．５ｇ、１０４．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１０．５３ｇ、１０４．０４ｍｍｏｌ、１４．５０ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３４．０６ｇ、１５６．０７ｍｍｏｌ、３５．８２ｍＬ）及びＤＭＡＰ（１．２７ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を濃いオレンジ色のゴムとして得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０－１００％ＭＴＢＥ）によって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモインダゾール－１－カルボキシラート（３０．０ｇ、１００．９６ｍｍｏｌ、収率９７．０４％）を淡いオレンジ色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １．６９ （ｓ， ９Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－カルボキシラートの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモインダゾール－１－カルボキシラート（３０ｇ、１００．９６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（２８．２０ｇ、１１１．０６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１９．８２ｇ、２０１．９２ｍｍｏｌ、１２．６２ｍＬ）のジオキサン（７００ｍＬ）懸濁液を脱気し、Ａｒを３回再充填した。この溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（４．１２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で４８時間撹拌して冷却し、濾過して真空で蒸発させた。残渣（５０ｇ）を勾配クロマトグラフィー（ヘキサン－ＥＡ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－カルボキシラート（２９ｇ、８４．２５ｍｍｏｌ、収率８３．４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １．３５ （ｍ， １２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ９Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）インダゾール－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－カルボキシラート（２．１２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．７７ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、６９７．９９μＬ）の撹拌ジオキサン（２４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２２６．７７ｍｇ、２７７．６９μｍｏｌ）を窒素下において室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃で１６時間、窒素下で撹拌した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカパッドに通して濾過した。シリカパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、濃い褐色の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０－１００％ＭＴＢＥ）によって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）インダゾール－１－カルボキシラート（５５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率２４．７９％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｓ， ９Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３００．０；実測値 ３００；Ｒｔ ＝ １．３６９ 分．
ステップ４：５－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）インダゾール－１－カルボキシラート（０．５３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３．０３ｇ、２６．５３ｍｍｏｌ、２．０４ｍＬ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、淡いオレンジ色のゴムの粗生成物を得た。水（１０ｍＬ）を粗生成物に添加し、水相を１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化した。得られた懸濁液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物５－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（３００ｍｇ、粗製）を灰白色固体として得た。粗生成物を次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， １０．７１ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９９．１；実測値 ２００．２；Ｒｔ ＝ ０．６４４ 分．
ステップ５：５－（２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾールの合成
５－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８５．４４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、７９．８５μＬ）を２５℃で添加した。得られた反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を水（２０ｍＬ）で反応停止処理した。得られた混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物５－（２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（２００ｍｇ、粗製）を灰白色固体として得た。粗生成物を次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ １．３３ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０１．２；実測値 ２０２．２；Ｒｔ ＝ ０．６６８ 分．
６Ｍ．２－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノールの合成
Figure 2023536589000676
 ステップ１：２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの合成
４－ブロモ－２－メチル－フェノール（１８．８ｇ、１００．５２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３０．６３ｇ、１２０．６２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２９．５９ｇ、３０１．５５ｍｍｏｌ、１８．８５ｍＬ）の１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）撹拌溶液を、１０分間アルゴンでパージした。１０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濾過して濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：ＣＨＣｌ３：アセトニトリル）によって精製し、２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１１．４ｇ、４８．７０ｍｍｏｌ、収率４８．４５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３４．２；実測値 ２３５．４；Ｒｔ ＝ １．３８６ 分
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．５４ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（３ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．２６ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）の撹拌１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４１８．２９ｍｇ、５１２．６０μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において７５℃で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却して濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄して廃棄した。濾液を水で洗浄してＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：ヘキサン中のＭＴＢＥ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０３．２；実測値 ３０４．２；Ｒｔ ＝ １．４９８ 分．
ステップ３：２－メチル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、粗製）を、トリフルオロ酢酸（２９．６０ｇ、２５９．６０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中に溶解し、１６時間室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して濃い褐色の油を得た。得られた粗生成物をＭＴＢＥで処理し、水で洗浄して真空で濃縮し、２－メチル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（２．４ｇ、粗製）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０３．２；実測値 ２０４．２；Ｒｔ ＝ ０．６８０ 分．
ステップ４：２－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（４４６．６６ｍｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を、２－メチル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（２．４ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈してＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：４０－７０％ＣＨ３ＣＮ＋ギ酸／Ｈ２Ｏ、流量：３０ｍＬ／分、ローディングポンプ：４ｍＬ、ＣＨ３ＣＮ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５μＭ）によって精製し、２－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（０．２１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８．６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０５．２；実測値 ２０６．４；Ｒｔ ＝ １．８８１ 分．
６Ｎ．５－（５－メチル－２－ピペリジル）インドリン－２－オンの合成
Figure 2023536589000677
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソインドリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（８．２５ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６．１４ｇ、５７．９１ｍｍｏｌ）の撹拌１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）懸濁液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において７５℃で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を冷却して濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で希釈した。両方の層を分離した。水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソインドリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．８４ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２８．２；実測値 ３２９．２；Ｒｔ ＝ １．３３６ 分．
ステップ２：５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）インドリン－２－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソインドリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．８４ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２０ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた反応混合物を１時間０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物をＫ２ＣＯ３溶液中に慎重に注ぎ、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）インドリン－２－オン（５．５４ｇ、粗製）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２８．２；実測値 ２２９．２；Ｒｔ ＝ ０．７２７ 分．
ステップ３：５－（５－メチル－２－ピペリジル）インドリン－２－オンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２．７５ｇ、７２．８０ｍｍｏｌ）を、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）インドリン－２－オン（５．５４ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＳＯ４水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３で塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）でもう一度抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、５－（５－メチル－２－ピペリジル）インドリン－２－オン（２．５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、収率４４．７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３０．１；実測値 ２３１．２；Ｒｔ ＝ ０．６６４ 分．
６Ｏ．６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成の合成
Figure 2023536589000678
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシラート（２．２４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．７９ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．６５ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ、６５３．００μＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（１６９．７４ｍｇ、２０７．８３μｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を不活性雰囲気下において７５℃で１２時間撹拌し、次いで室温まで冷却して濾過した。濾過ケークをジオキサンで洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシラート（０．９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率４０．４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４２８．２；実測値 ４２９．２；Ｒｔ ＝ １．８３５ 分．
ステップ２：６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシラート（０．９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物中に溶解し、２４℃で０．５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．３８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率７９．２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２８．２；実測値 ２２９．２；Ｒｔ ＝ ０．８７８ 分．
ステップ３：６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成
６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．３８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７５．５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、７０．６１μＬ）を、撹拌しながら一度に添加した。１２時間後、反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させ、６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．２ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３０．２；実測値 ２３１．２；Ｒｔ ＝ ０．７３ 分．
６Ｐ．６－（５－メチル－２－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの合成
Figure 2023536589000679
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（２．５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．６３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．４３ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ、９５８．６２μＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（２４９．１８ｍｇ、３０５．１０μｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を不活性雰囲気下において７５℃で１２時間撹拌し、次いで室温まで冷却して濾過した。濾過ケークをジオキサンで洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率３８．２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３４２．２；実測値 ３４３．２；Ｒｔ ＝ １．４０５ 分．
ステップ２：６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４．１２ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ、２．７８ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物中に溶解し、２４℃で０．５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（０．６７ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４２．２；実測値 ２４３．２；Ｒｔ ＝ ０．７５１ 分．
ステップ３：６－（５－メチル－２－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの合成
６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（０．７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１３１．１４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１２２．５６μＬ）を、撹拌しながら一度に添加した。１２時間後、反応混合物を蒸発させた。残渣をＨＣｌ／ジオキサン溶液中に溶解して蒸発させ、６－（５－メチル－２－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（０．９ｇ、粗製、ＨＣｌ）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３０．２；実測値 ２３１．２；Ｒｔ ＝ ０．７３０ 分．
６Ｑ．５－（５－メチルピペリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023536589000680
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－アミノ－３－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（２．５５ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．４６ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ、９７０．５０μＬ）を、ジオキサン（４８ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）の混合物中で合わせて混合した。得られた混合物を排気し、アルゴンを３回再充填して、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（９４５．９１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相としてヘキサン－ＭＴＢＥ－ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－アミノ－３－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．９８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、収率５８．９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ９Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２８９．２；実測値 ２９０．２；Ｒｔ ＝ ０．９５７ 分．
ステップ２：５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－アミノ－３－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．９８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３（２０ｇ）水溶液中に慎重に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾去して蒸発させ、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１．２８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、収率９８．６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．００ （ｄ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８９．２；実測値 １９０．２；Ｒｔ ＝ ０．６６９ 分．
ステップ３：５－（５－メチルピペリジン－２－イル）ピリジン－２－アミンの合成
５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１．２８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７６７．６２ｍｇ、２０．２９ｍｍｏｌ、７１７．４０μＬ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾去して蒸発させ、Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３（１．２３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、収率９５．０８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３６ （ｔ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９１．２；実測値 １９２．２；Ｒｔ ＝ ０．２９９ 分．
６Ｒ．Ｎ－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023536589000681
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．９５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１．６８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及び炭酸ナトリウム（１．７９ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ、７０９．４４μＬ）を、ジオキサン（２４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の混合物中で合わせて混合した。得られた混合物を排気し、アルゴンを３回再充填して、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（４６０．９７ｍｇ、５６４．４８μｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。
反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相としてヘキサン－ＭＴＢＥ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．２８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率７４．６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ９Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０３．２；実測値 ３０４．２；Ｒｔ ＝ ０．９８８ 分．
ステップ２：Ｎ－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．２８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．５ｍＬ）中に溶解し、ＣＦ３ＣＯＯＨ（６．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３（１２ｇ）水溶液中に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾去して蒸発させ、Ｎ－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン－２－アミン（０．８８３ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０３．２；実測値 ２０４．２；Ｒｔ ＝ ０．７８５ 分．
ステップ３：Ｎ－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミンの合成
Ｎ－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン－２－アミン（０．８８３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４９３．００ｍｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、４６０．７５μＬ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を残渣に添加した。得られたスラリーをＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、Ｎ－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（０．９５７ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０５．２；実測値 ２０６．２；Ｒｔ ＝ ０．４４８ 分．
６Ｓ．（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000682
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンゾチオフェン－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．３ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．７４ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６．４８ｇ、６１．１２ｍｍｏｌ、２．５６ｍＬ）のジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）懸濁液を脱気し、Ａｒを３回再充填した。その溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（８３１．８３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気してＡｒを再充填し、６５℃で１２時間撹拌した。沈殿物を濾去し、ジオキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水１５０ｍｌで取り込み、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、粗生成物（７．５ｇ）を得た。粗生成物を勾配クロマトグラフィー（ヘキサン－ＭＴＢＥ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンゾチオフェン－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．１ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ、収率６１．０９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．８８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， １Ｈ）， ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２９．２；実測値 ２３１．０；Ｒｔ ＝ １．７７４ 分．
ステップ２：６－（ベンゾチオフェン－５－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンゾチオフェン－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．１ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２９．６０ｇ、２５９．６０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した（ガスの発生の終了まで）。溶液のｐＨを１０％ＮａＯＨ溶液で８に調整し、ＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、６－（ベンゾチオフェン－５－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、収率８７．５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）ｍ ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２９．２；実測値 ２３０．０；Ｒｔ ＝ ０．９２３ 分．
ステップ３：（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジンの合成
６－（ベンゾチオフェン－５－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８２４．８１ｍｇ、２１．８０ｍｍｏｌ、７７０．８５μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水（３０ｍｌ）で取り込んでＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、ｒａｃ（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン（２．１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、収率８３．２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．８２ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄｄ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， １Ｈ）， ３．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３１．１；実測値 ２３２．０；Ｒｔ ＝ ０．７９０ 分．
６Ｔ．２－メチル－５－（５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589000683
 ステップ１：５－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
２－アミノ－４－ブロモ－ベンゼンチオール（１９ｇ、９３．１０ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸、水和物（１０６．２５ｍｇ、５５８．５８μｍｏｌ、８５．６９μＬ）を、オルト酢酸トリメチル（３８．０３ｇ、３１６．５３ｍｍｏｌ、３．４９ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を１００℃でさらに６時間撹拌した。次いで、混合物を直接濃縮し、所望の生成物５－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール（２０ｇ、８７．６８ｍｍｏｌ、収率９４．１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２８．２；実測値 ２２９．２；Ｒｔ ＝ １．２６７ 分．
ステップ２：２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
酢酸カリウム（１８．９３ｇ、１９２．８９ｍｍｏｌ、１２．０６ｍＬ）を、５－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール（２２ｇ、９６．４５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２８．１６ｇ、１１０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に添加した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。次いで、ＰｄｄｐｐｆＣｌ２＊ＤＣＭ（３．９４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を９０℃で２８時間、不活性雰囲気下で撹拌した。次いで、それを冷却してＥＡ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を０から１００パーセントのヘキサン－ＥＡ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（２２ｇ、７９．９５ｍｍｏｌ、収率８２．９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．３５ （ｓ， １２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７５．２；実測値 ２７６．２；Ｒｔ ＝ １．５３１ 分．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１６．７３ｇ、４８．４５ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（１６ｇ、５８．１５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（１．９８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５．４１ｇ、１４５．３６ｍｍｏｌ、６．０９ｍＬ）の混合物を、８０℃でアルゴン雰囲気下において１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾去した。濾過ケークをジオキサン（５００ｍＬ）で洗浄して廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を０から１００パーセントのＭＴＢＥ－ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１２ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ、収率７１．８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｓ， １２Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｔ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， １Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３４４．２；実測値 ３４５．２；Ｒｔ ＝ １．６５４ 分．
ステップ４：２－メチル－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１２．５１ｇ、３６．３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６６．２５ｇ、５８１．０４ｍｍｏｌ、４４．７６ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（５０ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、２－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（８．８ｇ、３６．０１ｍｍｏｌ、収率９９．１７％）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４４．２；実測値 ２４５．２；Ｒｔ ＝ ０．８７１ 分．
ステップ５：２－メチル－５－（５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２．０４ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ）を、２－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（８．８ｇ、３６．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、２－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（８ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、収率９０．１７％）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８３ （ｄ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４６．２；実測値 ２４７．２；Ｒｔ ＝ ０．６９６ 分．
６Ｕ．２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
Figure 2023536589000684
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、（３，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（２．２９ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．６０ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ）を、ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７２３．９３μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において７０℃で１４時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、収率８９．３１％）を褐色の油として得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０９．２；実測値 ２１０．２；Ｒｔ ＝ ０．６８３ 分．
ステップ２：６－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２９．４９ｇ、２５８．６１ｍｍｏｌ、１９．９２ｍＬ）溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１５ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、６－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、収率７３．９２％）を褐色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０９．２；実測値 ２１０．２；Ｒｔ ＝ ０．６７１ 分．
ステップ３：２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（７２３．２６ｍｇ、１９．１２ｍｍｏｌ、６７５．９４μＬ）を、６－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた油をＣＣに供して、２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．５２８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率２６．１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１１．２；実測値 ２１２．２；Ｒｔ ＝ ０．９６９ 分．
６Ｖ．５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589000685
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、（３，４，５－トリフルオロフェニル）ボロン酸（２．５５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．６０ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ）を、ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７２３．９４μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において７０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、収率９４．９５％）を褐色の油として得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２７．２；実測値 ２２８．２；Ｒｔ ＝ １．５８６ 分．
ステップ２：３－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３１．３５ｇ、２７４．９４ｍｍｏｌ、２１．１８ｍＬ）溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１５ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、３－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、収率８０．０３％）を褐色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２７．２；実測値 ２２８．２；Ｒｔ ＝ ０．８８７ 分．
ステップ３：５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（８３２．４９ｍｇ、２２．００ｍｍｏｌ、７７８．０３μＬ）を、３－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた油をＣＣに供して、５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン（０．４５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率１７．８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２９．２；実測値 ２３０．２；Ｒｔ ＝ ０．７７３ 分．
６Ｗ．４－（５－メチルピペリジン－２－イル）シクロヘキサノールの合成
Figure 2023536589000686
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．２２ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．０１ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５．９８ｇ、５６．４５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８８．４０ｍｇ、９４０．８３μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において９０℃で１６時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．００ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、収率３１．６９％）を淡黄色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， ４Ｈ）， ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３５．２；実測値 ２３６．２；Ｒｔ ＝ １．３９２ 分．
ステップ２：４－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エノンの合成
トリフルオロ酢酸（４０．７９ｇ、３５７．７４ｍｍｏｌ、２７．５６ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）に２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて、粗４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－オン（３ｇ、粗製）をオレンジ色のゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９１．２；実測値 １９２．２；Ｒｔ ＝ １．６４８ 分．
ステップ３：４－（５－メチルピペリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エノールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、６６．０９ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ）を、４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－オン（３ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）撹拌溶液に少量ずつ０．２時間かけて添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加して反応物を反応停止処理した（発泡！）。得られた混合物を２５℃に温めて０．５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。得られた濁った溶液をジクロロメタン（２×７０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、粗４－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサ－３－エン－１－オール（０．６５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率２１．２２％）を淡黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９５．２；実測値 １９６．２；Ｒｔ ＝ ０．５９８ 分．
ステップ４：４－（５－メチルピペリジン－２－イル）シクロヘキサノールの合成
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサ－３－エン－１－オール（０．６５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（０．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下において４５℃で１２時間撹拌した。触媒を濾去して濾液を真空で蒸発させ、４－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサノール（０．４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率６０．９１％）を淡黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９７．２；実測値 １９８．２；Ｒｔ ＝ ０．７１９ 分．
６Ｘ．５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023536589000687
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシラートの合成
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．９９ｇ、４１．２１ｍｍｏｌ、９．４６ｍＬ）を、５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（８ｇ、４０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４９．３６ｍｇ、４０４．００μｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）撹拌懸濁液に０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、生成物ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシラート（９．３ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、収率７７．２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： １．７３ （ｓ， ９Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９８．１；実測値 ２００．０；Ｒｔ ＝ １．２４３ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシラート（Ｐ１）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（Ｐ２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシラート（９．３ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．９２ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中で合わせて混合した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において１００℃で８時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させ、水（１５０ｍｌ）中に注いでＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、１３ｇの粗生成物を得て、その１３ｇを、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシラート（２．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、収率２３．２２％）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、収率２６．１６％）を得た。
Ｐ１－１： １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： １．３６ （ｓ， １２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ９Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３４５．２；実測値 ２４６．２；Ｒｔ ＝ ０．９４０ 分．
Ｐ１－２： １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： １．３２ （ｓ， １２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ＮＨは観察せず．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４５．１；実測値 ２４６．２；Ｒｔ ＝ ０．５５５ 分．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．００ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）を、水（８ｍＬ）中で合わせて混合した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いで炭酸ナトリウム（２．４６ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ、９７０．８８μＬ）の水（８ｍＬ）溶液及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（４７３．１４ｍｇ、５７９．３７μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において８０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させ、水（１２０ｍｌ）中に注いでＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、３．６ｇの粗生成物を得て、その３．６ｇを、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシラート（２．４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、収率４９．９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， １．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， １１．７８ （ｓ， １Ｈ） （構造中に存在するＢｏｃ基は、１つのみである）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４１４．５；実測値 ３１５．２；Ｒｔ ＝ １．３６７ 分．
ステップ４：５－（３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．４ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２６．１１ｇ、２２９．０２ｍｍｏｌ、１７．６４ｍＬ）溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（２０ｇ）を残渣に添加し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－（３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、収率７９．４８％）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１４．２７；実測値 ２１５．２；Ｒｔ ＝ ０．７２２ 分．
ステップ５：５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（３４４．３１ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ、３２１．７８μＬ）を、５－（３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、収率９１．４５％）を褐色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， １１．７８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１６．２；実測値 ２１７．２；Ｒｔ ＝ ０．７２８ 分．
６Ｙ．２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000688
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマートの合成
乾燥した二口フラスコに、マグネシウム（１．１６ｇ、４７．７５ｍｍｏｌ、６６６．９３μＬ）、脱水ＴＨＦ（７５ｍＬ）及び４－ブロモ－２－クロロ－１－フルオロ－ベンゼン（１０ｇ、４７．７５ｍｍｏｌ、５．７８ｍＬ）をＡｒ下で撹拌しながら添加した。混合物を、それ自体の還流が維持されるまで穏やかに加熱した。還流が収まった時、外部加熱を適用してさらに１時間還流を維持した。ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（７．８３ｇ、３６．７３ｍｍｏｌ）を、温度計を備えた、乾燥した三口丸底フラスコに添加した。脱水ＴＨＦ（７５ｍＬ）をＡｒ下で撹拌しながら添加し、溶液を－７８℃まで冷却した。グリニャール試薬を、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、ｔ－Ｂｏｃ－ラクタムに１時間かけて添加した。溶液を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。水層を、ＤＣＭを用いて３×５０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１３ｇ、粗製）を淡黄色油として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．７１ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３４３．２；実測値 ３６６．２；Ｒｔ ＝ １．６２２ 分．
ステップ２：２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバマート（１３ｇ、３７．８１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１７．２５ｇ、１５１．２４ｍｍｏｌ、１１．６５ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応の進行を確認するためにＴＬＣを使用した。５０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで混合物に添加した。生成物を、ＤＣＭを用いて４×２０ｍＬで抽出し、有機層を組み合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物を水（２５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物中に溶解し、フラスコに添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１．４３ｇ、３７．８１ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）を添加した。混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨが１～３になるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間放置した。次いで、ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３～１４になるまで添加して生成物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２０ｇのＳｉＯ２、０から１７％のアセトニトリルを用いたクロロホルム／アセトニトリル、流量＝８５ｍｌ／分、Ｒｖ＝７～１１ｃｖ．）によって精製し、２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（２．２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、収率２５．５５％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｔ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２７．１；実測値 ２２８．２；Ｒｔ ＝ ０．８９５ 分．
６Ｚ．２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000689
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、（３，４－ジクロロフェニル）ボロン酸（２．７６ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．６０ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ）を、ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７２３．９３μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において７０℃で１５時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、収率９０．８１％）を褐色の油として得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：６－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２９．９８ｇ、２６２．９６ｍｍｏｌ、２０．２６ｍＬ）溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１５ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、６－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、収率９４．２３％）を褐色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４１．１；実測値 ２４２．２；Ｒｔ ＝ ０．７９３ 分．
ステップ３：２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（９３７．４４ｍｇ、２４．７８ｍｍｏｌ、８７６．１１μＬ）を、６－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた油をＨＰＬＣ（２－１０分、５０－７０％ＡＣＮ＋ＨＣＬ／Ｈ２Ｏ ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ ４ｍｌのＡＣＮ＋ＨＣＬ）カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）に供し、２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（１．４３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、収率４７．２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４３．１；実測値 ２４４．２；Ｒｔ ＝ ２．０６３ 分．
６ＡＡ．２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000690
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－メチル－フェニル）ボロン酸（２．４７ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．６０ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ）を、ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７２３．９３μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において７０℃で１５時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ、収率８５．８４％）を褐色の油として得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６５．１；実測値 ２６６．２；Ｒｔ ＝ １．８２７ 分．
ステップ２：６－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２８．３４ｇ、２４８．５７ｍｍｏｌ、１９．１５ｍＬ）溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１５ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、６－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、収率７２．５８％）を褐色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２１．１；実測値 ２２２．０；Ｒｔ ＝ ０．９９９ 分．
ステップ３：２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（６８２．５１ｍｇ、１８．０４ｍｍｏｌ、６３７．８６μＬ）を、６－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた油をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ ５ｍｋｍカラム、移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ ５０－５０、流量１２ｍＬ／分）に供し、２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（５１３．６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率２５．４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２３．１；実測値 ２２４．４；Ｒｔ ＝ ２．６０６ 分．
６ＢＢ．４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾールの合成
Figure 2023536589000691
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
炭酸ナトリウム（７．８２ｇ、７３．７４ｍｍｏｌ、３．０９ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９．３４ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（６ｇ、２４．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を９０℃で１４時間、不活性雰囲気下で撹拌した。反応混合物を蒸発させて粗生成物（２５ｇ）を得て、これを勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．２ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、収率５４．５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１３．２；実測値 ３１４．２；Ｒｔ ＝ １．３３７ 分．
ステップ２：４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（７．２８ｇ、６３．８２ｍｍｏｌ、４．９２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させた。残渣をクロロホルムで希釈して蒸発乾固し、４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率６６．１２％）を１時間で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： １．５３ （ｄ， ３Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， １２．５５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１３．２；実測値 ２１４．２；Ｒｔ ＝ ０．６０８ 分．
ステップ３：４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾールの合成
４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）予冷（０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９１．５６ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１７９．０３μＬ）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解してジオキサン＊ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗固体生成物を得て、これをＴＨＦ（２×１０ｍｌ）で洗浄して真空で乾燥させ、４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（１．７ｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１５．２；実測値 ２１６．０；Ｒｔ ＝ ０．７７３ 分．
６ＣＣ．６－（５－メチルピペリジン－２－イル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure 2023536589000692
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１０．００ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（７．５０ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９．２１ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ、３．６４ｍＬ）を、ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（１．１８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において７０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９ｇ、２７．４１ｍｍｏｌ、収率９４．６４％）を褐色の油として得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２８．２；実測値 ２２９．２；Ｒｔ ＝ １．３７５ 分．
ステップ２：６－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）イソインドリン－１－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９ｇ、２７．４１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３１．２５ｇ、２７４．０５ｍｍｏｌ、２１．１１ｍＬ）溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１５ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）イソインドリン－１－オン（６ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ、収率９５．９０％）を褐色の油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２８．２；実測値 ２２９．２；Ｒｔ ＝ ０．５１４ 分．
ステップ３：６－（５－メチルピペリジン－２－イル）イソインドリン－１－オンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１．９９ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ）を、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）イソインドリン－１－オン（６ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで溶液を室温に温めた。１０時間後、それを真空で蒸発させた。残渣に水（２０ｍｌ）を添加して濾過した。灰色固体として得られた６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソインドリン－１－オン（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率１６．５２％）を、精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ，３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３０．２；実測値 ２３１．２；Ｒｔ ＝ ０．７６１ 分．
６ＤＤ．ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジンの合成
Figure 2023536589000693
 ステップ１：２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
ジオキサン（３００ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９．９ｇ、７６．７０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２９．２２ｇ、１１５．０５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２２．５８ｇ、２３０．１０ｍｍｏｌ、１４．３８ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１０分間脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで処理し、ＳｉＯ２の薄層に通して濾過して蒸発乾固した。粗生成物を、ＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＣＨＣｌ３）によって精製し、２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８．１ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ、収率３４．４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１２ （ｓ， １２Ｈ）， ７．９２ （ｍ， ３Ｈ）．
ＧＣＭＳ： 計算値 ３０６．２；実測値 ３０６．２；Ｒｔ ＝ ７．５９７ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６．７６ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）、２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７．５ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６．２２ｇ、５８．７２ｍｍｏｌ、２．４６ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（２２．５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７９８．６５ｍｇ、９７８．７４μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌し、次いで水で処理して必要な生成物をＤＣＭで抽出し、次いで蒸発させた。ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７５．２；実測値 ２７６．２；Ｒｔ ＝ １．７５２ 分．
ステップ３：６－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）（前段階からの粗生成物）を、トリフルオロ酢酸、９９％（２２．２０ｇ、１９４．７０ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）中に溶解して１時間撹拌し、次いで蒸発乾固して、６－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１０ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｄ， ３Ｈ）， １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７５．２；実測値 ２７６．２；Ｒｔ ＝ ０．９５８ 分．
ステップ４：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジンの合成
６－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１０ｇ、３６．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、６６．０８ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ）を添加した。１時間激しく撹拌した（ｐＨ７超）後、溶媒を蒸発させて粗生成物を水で処理し、次いでＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で抽出して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、勾配）によって精製した。（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン（１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率９．９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７７．２；実測値 ２７８．２；Ｒｔ ＝ ０．９２９ 分．
６ＥＥ．２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
Figure 2023536589000694
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）ボロン酸（３ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．９４ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を完全に脱気し、続いて炭酸セシウム（２２．４２ｇ、６８．８２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９８．８２ｍｇ、１７２．０５μｍｏｌ）をその後に添加した。得られた反応混合物を一晩還流状態で撹拌し、反応が完了した後、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃで２回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， １Ｈ）， ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２５．２；実測値 ３２６．２；Ｒｔ ＝ １．８１５ 分．
ステップ２：６－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（９．８０ｇ、８５．９４ｍｍｏｌ、６．６２ｍＬ）を添加して一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機溶媒を蒸発させて、６－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３．５ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、収率９０．２２％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３：２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
６－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３．５ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を、得られた混合物に分割して添加し、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化してＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化してＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、純粋な（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジンを得る。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２７．２；実測値 ２２８．２；Ｒｔ ＝ ０．７５２ 分．
６ＦＦ．２－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジンの合成
Figure 2023536589000695
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９ｇ、２９．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８．１１ｇ、２３．４９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．３４ｇ、８８．０９ｍｍｏｌ、３．６９ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（２３．９８ｇ、２９．３６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物に添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下において８０℃で１５時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を水で希釈してＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液混合物としてヘキサン－ＭＴＢＥ）に供し、ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、粗製）を得て、これは高純度ではなかったが、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７５．２；実測値 ２７６．２；Ｒｔ ＝ １．８２６ 分．
ステップ２：６－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
粗ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＮａＯＨ溶液で処理してＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、粗６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．４ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７５．２；実測値 ２７６．２；Ｒｔ ＝ ０．９５３ 分．
ステップ３：２－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジンの合成
６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３２．２７ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、２１７．０７μＬ）を室温で３回に分けて添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解して水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発器上で濃縮して、２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン（１．８ｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７７．２；実測値 ２７８．２；Ｒｔ ＝ ０．７４８ 分．
６ＧＧ．ｒａｃ－３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2023536589000696
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－スルファモイルフェニル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
炭酸ナトリウム（１．８７ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ、７３９．７７μＬ）を、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．５６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）溶液に添加した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。次いで、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ＊ＤＣＭ（２３０．７３ｍｇ、２８２．５３μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を９０℃で１５時間、不活性雰囲気下で撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。得られた溶液をシリカゲルの短いパッドに通して濾過し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－スルファモイルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．５８ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５２．４；実測値 ２５３．２；Ｒｔ ＝ １．３５４ 分．
ステップ２：３－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
トリフルオロ酢酸（２２．２０ｇ、１９４．７０ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－スルファモイルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．５８ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水（４０ｍｌ）で希釈した。不溶性タールを脱脂綿のパッドに通して濾去した。濾液を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ約１０～１１まで塩基性化した。析出した白色固体を濾過して乾燥させ、３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンゼンスルホンアミド（９６８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率２９．５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５２．４；実測値 ２５３．２；Ｒｔ ＝ ０．５９３ 分．
ステップ３：ｒａｃ－３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２１７．６９ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、２０３．４４μＬ）を、３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンゼンスルホンアミド（９６８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１５分かけて少量ずつ添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、３－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゼンスルホンアミド（９８０ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８５ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５４．４；実測値 ２５５．２；Ｒｔ ＝ ０．７６６ 分．
６ＨＨ．ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589000697
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１８ｇ、５２．１２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチルスルホニルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１５ｇ、５３．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１７ｇ、１６０．３９ｍｍｏｌ、６．７２ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（２７０ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２．１３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において９０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×５０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をクロロホルム／酢酸エチル勾配（０－１００％酢酸エチル）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－メチルスルホニルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８．５ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ、収率４６．４０％）を黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）， １．８９ （ｄ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５１．４；実測値 ２５２．２；Ｒｔ ＝ １．３６０ 分．
ステップ２：３－メチル－６－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－メチルスルホニルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２９．２０ｇ、２５６．０８ｍｍｏｌ、１９．７３ｍＬ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０まで中和した。得られた混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、３－メチル－６－（３－メチルスルホニルフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、収率９３．２２％）を淡黄色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５１．４；実測値 ２５２．２；Ｒｔ ＝ ０．５８４ 分．
ステップ３：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジンの合成
３－メチル－６－（３－メチルスルホニルフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ、８４１．１２μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃に温めて１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、粗生成物（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－メチルスルホニルフェニル）ピペリジン（１．８ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、収率８９．２８％）を淡黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５３．４；実測値 ２５４．２；Ｒｔ ＝ ０．６２６ 分．
６ＩＩ．ｒａｃ－Ｎ－メチル－３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2023536589000698
 ステップ１：Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
メチルアミン（４０ｗ／ｗ％水溶液）（２．７１ｇ、３４．９５ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ、純度４０％）を、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホニルフルオリド（２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水（１５ｍｌ）で希釈した。得られた白色沈殿物を濾過によって収集して乾燥させ、Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１．７５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、収率８４．２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．３２ （ｓ， １２Ｈ）， ２．６２ （ｄ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９７．４；実測値 ２９８．２；Ｒｔ ＝ １．３２３ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
炭酸ナトリウム（１．５６ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ、６１６．７４μＬ）を、Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１．７５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．１４ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７ｍＬ）及び水（６．５ｍＬ）溶液に添加した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。次いで、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ＊ＤＣＭ（１９２．３６ｍｇ、２３５．５５μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を９０℃で１５時間、不活性雰囲気下で撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。得られた溶液をシリカゲルの短いパッドに通して濾過し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［３－（メチルスルファモイル）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．９８ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｄ， ３Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６６．４；実測値 ２６７．２；Ｒｔ ＝ １．３０２ 分．
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
トリフルオロ酢酸（２２．２０ｇ、１９４．７０ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［３－（メチルスルファモイル）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．９７ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水（４０ｍｌ）で希釈した。不溶性タールを脱脂綿のパッドに通して濾去した。濾液を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ約１０～１１まで塩基性化し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、Ｎ－メチル－３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンゼンスルホンアミド（１．３４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、収率４６．４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６６．４；実測値 ２６７．２；Ｒｔ ＝ ０．６９３ 分．
ステップ４：ｒａｃ－Ｎ－メチル－３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２８５．４９ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、２６６．８２μＬ）を、Ｎ－メチル－３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンゼンスルホンアミド（１．３４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１５分かけて少量ずつ添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で蒸発させ、Ｎ－メチル－３－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゼンスルホンアミド（１．０７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、収率７９．２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８５ （ｄ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６８．４；実測値 ２６９．２；Ｒｔ ＝ ０．８４８ 分．
６ＪＪ．Ｎ－メチル－５－（５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンの合成
Figure 2023536589000699
 ステップ１：Ｎ－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンの合成
酢酸カリウム（８．８８ｇ、９０．４９ｍｍｏｌ、５．６６ｍＬ）を、５－ブロモ－Ｎ－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１１ｇ、４５．２４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３．２１ｇ、５２．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に添加した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．８５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を１００℃で２８時間、不活性雰囲気下で撹拌した。次いで、それを冷却し、ジオキサン（７００ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を０から１００パーセントのＭＴＢＥ－クロロホルム勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（３．５ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ、収率２６．６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．２９ （ｓ， １２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｂｄｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９０．２；実測値 ２９１．２；Ｒｔ ＝ １．２０１ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ジフェノキシホスホリルオキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．７６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（２．９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン、ジクロロメタン、ジクロロパラジウム、鉄（３７０．９６ｍｇ、４５４．２５μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．８９ｇ、２７．２６ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）の混合物を、９０℃でアルゴン雰囲気下において２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾去した。濾過ケークをジオキサン（３００ｍＬ）で洗浄して廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を０から１００パーセントのＭＴＢＥ－ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、収率４５．９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， １．１２ （ｄ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， １Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３５９．２；実測値 ３６０．２；Ｒｔ ＝ １．３４１ 分．
ステップ３：Ｎ－メチル－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０．１５ｇ、８９．０２ｍｍｏｌ、６．８６ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（２０ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、Ｎ－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１．５ｇ、粗製）を黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５９．２；実測値 ２６０．２；Ｒｔ ＝ ０．８０３ 分．
ステップ４：Ｎ－メチル－５－（５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（３２８．１７ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ、３０６．７０μＬ）を、Ｎ－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１．５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、Ｎ－メチル－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、収率９９．２３％）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， ３Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６１．２；実測値 ２６２．２；Ｒｔ ＝ ０．７８７ 分．
６ＫＫ．５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023536589000700
 ステップ１：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
酢酸カリウム（１３．７５ｇ、１４０．１３ｍｍｏｌ、８．７６ｍＬ）を、５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール（１５ｇ、７０．０７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２０．４６ｇ、８０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に添加した。反応フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。次いで、ＰｄＣｌ２ＤＰＰＦ＊ＣＨ２Ｃｌ２（２．８６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を９０℃で２８時間、不活性雰囲気下で撹拌した。次いで、それを冷却してＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を０から１００パーセントのＣＨＣｌ３－ＥＡ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（８．６ｇ、３２．９３ｍｍｏｌ、収率４７．００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １．３６ （ｓ， １２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２６１．１；実測値 ２６１．２；Ｒｔ ＝ １．３７５ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．７２ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（７．３ｇ、２７．９５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（９１３．１２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７．１１ｇ、６７．０９ｍｍｏｌ、２．８１ｍＬ）の混合物を、８０℃でアルゴン雰囲気下において１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾去した。濾過ケークをジオキサン（５００ｍＬ）で洗浄して廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を０から１００パーセントのＭＴＢＥ－ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．９ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ、収率７９．８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ ０．９５ － １．０３ （ｍ， １２Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， １Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０ （ｔ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）． ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３３０．２；実測値 ３３１．２；Ｒｔ ＝ １．４３５ 分．
ステップ３：５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．９ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３２．５７ｇ、２８５．６８ｍｍｏｌ、２２．０１ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１０ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（４．１ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、収率９９．７０％）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔ， １Ｈ）． ３．９５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３０．１；実測値 ２３１．２；Ｒｔ ＝ ０．８２８ 分．
ステップ４：５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ、９４４．０２μＬ）を、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（４．１ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（４．１ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ、収率９９．１３％）を黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．８２（ｄ， ３Ｈ）， １．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， １Ｈ）． ３．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３２．１；実測値 ２３３．０；Ｒｔ ＝ ０．６９１ 分．
６ＬＬ．５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023536589000701
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０２．００ｇ、１２１．９１ｍｍｏｌ、１１３．３３ｍＬ、純度２０％）（ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．０８Ｍ）を、－７８℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２０ｇ、９３．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にアルゴン下で０．５時間滴加した。得られた溶液を－７８℃で１．５時間撹拌し、次いで１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（４１．８８ｇ、１１７．２２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を（冷却浴を取り外さずに！）２５℃までゆっくりと温めて１２時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）及びＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をさらにＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を１０％水酸化ナトリウム水溶液（３×１５ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をヘキサン／ＭＴＢＥ混合物（３／１、２００ｍｌ、８回繰り返した）で希釈し、０．５時間撹拌した。得られた濁った溶液を油性残渣からデカントしてシリカゲル（４０ｍｌの乾燥シリカゲル）の短いパッドに通して濾過し、真空で蒸発させて、粗ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３２ｇ、９２．６６ｍｍｏｌ、収率９８．８１％）を淡黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｄ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．８０ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， １Ｈ）， ５．２５ （ｔ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３４５．０；実測値 ２９０．０；Ｒｔ ＝ １．７１０ 分．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ジオキサン（５２５ｍＬ）及び水（１７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３２ｇ、８３．４０ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（２３．９６ｇ、９１．７４ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン、ジクロロメタン、ジクロロパラジウム、鉄（３．４１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２６．５２ｇ、２５０．１９ｍｍｏｌ、１０．４８ｍＬ）の混合物を、９０℃でアルゴン雰囲気下において１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾去した。濾過ケークをジオキサン（３００ｍＬ）で洗浄して廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を０から１００パーセントのヘキサン－ＭＴＢＥ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１４ｇ、４２．３７ｍｍｏｌ、収率５０．８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， １Ｈ）． ５．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３３０．１；実測値 ３３１．２；Ｒｔ ＝ １．５９６ 分．
ステップ３．５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１４．３５ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７９．２２ｇ、６９４．８２ｍｍｏｌ、５３．５３ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（７０ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール（１０ｇ、４３．４２ｍｍｏｌ、収率９９．９８％）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔ， １Ｈ）． ３．９５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３０．１；実測値 ２３１．２；Ｒｔ ＝ ０．８２８ 分．
ステップ４．５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２．４６ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ）を、５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール（１０．００ｇ、４３．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（１０ｇ、４３．０４ｍｍｏｌ、収率９９．１３％）を黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｔ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）． ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３２．１；実測値 ２３３．０；Ｒｔ ＝ ０．６９１ 分．
６ＭＭ．２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589000702
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４－ジフルオロシクロヘキセン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジフルオロシクロヘキセン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．４８ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５．１２ｇ、４８．２９ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ）の撹拌１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８５．９５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において７５℃で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２５ｍＬ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）の混合物で取り込んだ。有機層を分離した。水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４－ジフルオロシクロヘキセン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．４０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、収率４７．０４％）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９９．２；実測値 ２４４．０ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．６６８ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４－ジフルオロシクロヘキセン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．４０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム炭素（タイプ４８７）（４８３．４８ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）上で水素雰囲気（３０ａｔｍ）下において室温で４８時間水素化した。完了時、反応混合物を濾過して濾液を減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．８３ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、収率８２．１３％）を淡黄色ゴムとして得た。粗生成物を次のステップで直接使用した。
ＧＣＭＳ： ｍ／ｚ： 計算値 ３０３．２；実測値 ２４６．１；Ｒｔ ＝ ９．７５２ 分
ステップ３：２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．８３ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１．３６ｇ、３７．３１ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＬＣＭＳは、反応の進行を全く示さなかった。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン（２．６ｇ、粗製、ＨＣｌ）を赤色ゴムとして得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップ反応で使用した。
６ＮＮ．２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589000703
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンゾチオフェン－３－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）、ベンゾチオフェン－３－イルボロン酸（４．４５ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７．２９ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ、２．８８ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（８５１．３２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において９０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×３０ｍＬ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンゾチオフェン－３－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．２ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、収率６１．１４％）を赤色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔ－Ｂｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７３．０；実測値 ２７４．１；Ｒｔ ＝ １．６０８ 分．
ステップ２：６－（ベンゾチオフェン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
トリフルオロ酢酸（２９．６０ｇ、２５９．６０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンゾチオフェン－３－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．２０ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで中和した。得られた懸濁液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、生成物６－（ベンゾチオフェン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．２０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、収率７５．２５％）を灰白色固体として得た。粗生成物を次のステップ反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ８．８０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２９．１；実測値 ２３０．２；Ｒｔ ＝ ０．８３９ 分．
ステップ３：２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－ピペリジンの合成
６－（ベンゾチオフェン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．２０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５４４．３８ｍｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して赤色ゴムの残渣を得た。得られた残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮し、粗生成物２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－ピペリジン（２．２０ｇ、粗製）を赤色ゴムとして得た。粗生成物を次のステップ反応に使用した。粗生成物は、約１０～１１％のシス不純物を含有する。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３１．１；実測値 ２３２．２；Ｒｔ ＝ ０．９７７ 分
６ＯＯ．３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサノールの合成
Figure 2023536589000704
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－オキソシクロヘキセン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１６．５ｇ、４７．７８ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（１０．６１ｇ、４７．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５．１９ｇ、１４３．３４ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（１８０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２×ＤＣＭ（１．５６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において９０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（５－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－オキソシクロヘキセン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９ｇ、３０．８９ｍｍｏｌ、収率６４．６４％）を淡黄色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３５．２；実測値 ２３６．２；Ｒｔ ＝ １．３５８ 分．
ステップ２：３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オンの合成
トリフルオロ酢酸（１５０ｇ、１．３２ｍｏｌ、１０１．３５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－オキソシクロヘキセン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９ｇ、３０．８９ｍｍｏｌ）に２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて、粗３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（１５ｇ、粗製）をオレンジ色のゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９１．１；実測値 １９２．２；Ｒｔ ＝ ０．５３５ 分．
ステップ３：３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサ－２－エン－１－オールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（６ｇ、１５８．６０ｍｍｏｌ、５．６１ｍＬ）を、３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（１５ｇ、７８．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３００ｍＬ）撹拌溶液に少量ずつ０．２時間かけて０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでメタノール（１００ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加して反応物を反応停止処理した（発泡！）。得られた混合物を２５℃に温めて０．５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。得られた濁った溶液をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を１００ｍｌのＭＴＢＥと共に再蒸発させて、粗３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサ－２－エン－１－オール（４．５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、収率２９．３８％）を淡黄色泡沫として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ （ｍ， １０Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９５．２；実測値 １９６．２；Ｒｔ ＝ ０．３２７ 分．
ステップ４：３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサノールの合成
メタノール（１００ｍＬ）中の３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサ－２－エン－１－オール（４．５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（０．５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下において４２℃で４８時間撹拌した。触媒を濾去して濾液を真空で蒸発させ、３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサノール（４ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、収率８７．９８％）を淡黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．６８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９７．２；実測値 １９８．２；Ｒｔ ＝ ０．５１２ 分．
６ＰＰ．２－メトキシ－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
Figure 2023536589000705
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、（２－メトキシ－４－ピリジル）ボロン酸（２．２１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．６０ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ）を、水（１５ｍＬ）及びジオキサン（４５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７２３．９３μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において７０℃で１６時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、収率６８．０７％）を褐色の油として得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３０４．２；実測値 ３０５．２；Ｒｔ ＝ １．４３７ 分．
ステップ２：２－メトキシ－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－メトキシ－４－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１１．２４ｇ、９８．５６ｍｍｏｌ、７．５９ｍＬ）溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１５ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、２－メトキシ－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、収率９９．３４％）を褐色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０６．２；実測値 ２０７．２；Ｒｔ ＝ ０．６２８ 分．
ステップ３：２－メトキシ－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（７４０．８４ｍｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、６９２．３８μＬ）を、２－メトキシ－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた油をＨＰＬＣに供して、２－メトキシ－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（７２０．２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収率３５．６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０６．２；実測値 ２０７．４；Ｒｔ ＝ １．６９７ 分．
６ＱＱ．ｒａｃ－３－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾールの合成
Figure 2023536589000706
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９．８６ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）、Ｃ１４Ｈ１９ＢＮ２Ｏ２・ＨＣｌ（９．２５ｇ、３１．４０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１．１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９．０８ｇ、８５．６４ｍｍｏｌ、３．５９ｍＬ）の混合物を、９０℃でアルゴン雰囲気下において２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾去した。濾過ケークをジオキサン（４００ｍＬ）で洗浄して廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を０から１００パーセントのＣＨＣｌ３－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１０ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２７．２；実測値 ３２８．２；Ｒｔ ＝ １．１３３ 分．
ステップ２：３－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、３０．５４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５５．７２ｇ、４８８．６７ｍｍｏｌ、３７．６５ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１０ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、３－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（８ｇ、粗製）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２７．２；実測値 ２２８．２；Ｒｔ ＝ ０．８０１ 分．
ステップ３：ｒａｃ－３－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ、５２．７９ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ）を、３－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（８ｇ、３５．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、ｒａｃ－３－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（４ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ、収率４９．５６％）を褐色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８４ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， １２．４７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２９．２；実測値 ２３０．２；Ｒｔ ＝ ０．８３０ 分．
６ＲＲ．７－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾールの合成
Figure 2023536589000707
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－７－メチル－インダゾール－１－カルボキシラートの合成
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．９９ｇ、４１．２１ｍｍｏｌ、９．４６ｍＬ）を、５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール（８．５３ｇ、４０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４９．３６ｍｇ、４０４．００μｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌懸濁液に０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、生成物ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－７－メチル－インダゾール－１－カルボキシラート（１２ｇ、３８．５６ｍｍｏｌ、収率９５．４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： １．６９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１１．２；実測値 ２１１．０；Ｒｔ ＝ １．４８７ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－カルボキシラートの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－７－メチル－インダゾール－１－カルボキシラート（１０．３ｇ、３３．１０ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８．４１ｇ、３３．１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）中で合わせて混合した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において１００℃で１７時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させ、水（１５０ｍｌ）中に注いでＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、１３ｇの粗生成物を得て、その１３ｇを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（１０－１００％ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－カルボキシラート（４．３ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、収率３６．２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： １．３４ （ｓ， １２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ９Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｃ４Ｈ８］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３５８．２；実測値 ３０２．２；Ｒｔ ＝ １．７２７ 分．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）－７－メチル－インダゾール－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－カルボキシラート（４．３ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．１５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）中で合わせて混合した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いで炭酸ナトリウム（１．２７ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、５０２．８５μＬ）の水（１ｍＬ）溶液及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（４３９．１４ｍｇ、６００．１６μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において１００℃で８０時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させ、水（１２０ｍｌ）中に注いでＥｔＯＡｃ（２×９０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、８ｇの粗生成物を得て、その８ｇを、ヘキサン／ＩＰＡ勾配（１０－１００％ＩＰＡ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）－７－メチル－インダゾール－１－カルボキシラート（３．４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、収率６６．２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４２７．５；実測値 ３２８．２；Ｒｔ ＝ １．４７８ 分．
ステップ４：７－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）－７－メチル－インダゾール－１－カルボキシラート（３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２４．００ｇ、２１０．５１ｍｍｏｌ、１６．２２ｍＬ）溶液を２５℃で８時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（２０ｇ）を残渣に添加し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、７－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、収率６２．７０％）を黄色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２７．３；実測値 ２２８．２；Ｒｔ ＝ １．２０７ 分．
ステップ５：７－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（３６６．１７ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ、３４２．２１μＬ）を、７－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、７－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（０．７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率６３．０８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２９．３；実測値 ２３０．２；Ｒｔ ＝ １．２６３ 分．
６ＳＳ．４－フルオロ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
Figure 2023536589000708
 ステップ１：５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾールの合成
４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－アニリン（１０ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、亜硝酸ナトリウム（４．０６ｇ、５８．８１ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、形成された沈殿物を濾去して水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。沈殿物をＤＣＭ（４００ｍｌ）中に溶解してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（８．５４ｇ、３９．７１ｍｍｏｌ、収率８１．０２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２１３．９；実測値 ２１５．０；Ｒｔ ＝ １．０８６ 分．
ステップ２：５－ブロモ－４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールの合成
５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（８．５４ｇ、３９．７２ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４．１８ｇ、４９．６５ｍｍｏｌ、４．５１ｍＬ）をＤＣＭ（１７０ｍＬ）中に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３７７．７４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３０４．６３μＬ）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（濃）水溶液中に注ぎ、有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、５－ブロモ－４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（１１．７６ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ、収率９８．９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９８．０３；実測値 ３００．８；Ｒｔ ＝ １．２４４ 分．
ステップ３：４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
５－ブロモ－４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（１１．２５ｇ、３７．６２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９．５５ｇ、３７．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７．３８ｇ、７５．２４ｍｍｏｌ、４．７０ｍＬ）をジオキサン（２２５ｍＬ）中で合わせて混合し、得られた混合物を排気してアルゴンを３回再充填した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１．５４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をそれに添加し、反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（９．２２ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ、収率７０．７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ５００ ＭＨｚ）： １．３１ （ｓ， １２Ｈ）， １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３４６．２；実測値 ３４７．０；Ｒｔ ＝ １．５０５ 分．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．０２ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（５．５４ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．０８ｇ、２９．０９ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物中で合わせて混合した。得られた混合物を排気し、アルゴンを３回再充填して、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（５９４．００ｍｇ、７２７．３７μｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１２０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．９２ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ０．９２ （ｍ， １２Ｈ）， １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ４１５．３；実測値 ４１６．２；Ｒｔ ＝ １．７４５ 分．
ステップ５：４－フルオロ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．９２ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３０ｍＬ）をそれに添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＫ２ＣＯ３水溶液で塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させ、４－フルオロ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（６．７５ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， １３．４２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３１．１；実測値 ２３２．２；Ｒｔ ＝ ０．４８２ 分．
ステップ６：４－フルオロ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾールの合成
４－フルオロ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（６．７５ｇ、２９．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３．３１ｇ、８７．５６ｍｍｏｌ、３．１０ｍＬ）を少量ずつ添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物をＮａＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた水層をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３で塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、４－フルオロ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（２．１３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、収率３１．２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ０．８１ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， １３．２３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３３．２；実測値 ２３４．２；Ｒｔ ＝ ０．６４２ 分．
６ＴＴ．２－フルオロ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノールの合成
Figure 2023536589000709
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２０ｇ、５２．１２ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）ボロン酸（９．７４ｇ、５７．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１８．２３ｇ、１７２．０１ｍｍｏｌ、７．２１ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（２４０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（２．１３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において９０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×５０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を、最初の精製ではヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（０－１００％ＭＴＢＥ）を使用し、２回目の精製ではヘキサン／クロロホルム勾配（５－１００％クロロホルム）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって２回精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６．２ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ、収率３７．０１％）を淡黄色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２１．４；実測値 ３４４．０；Ｒｔ ＝ １．６５９ 分．
ステップ２：６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６．２ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６５．９９ｇ、５７８．７４ｍｍｏｌ、４４．５９ｍＬ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０まで中和した。得られた混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、生成物６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３．５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ、収率８１．９９％）を淡黄色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： １．１０ （ｄ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２１．３；実測値 ２２２．０；Ｒｔ ＝ ０．６９９ 分．
ステップ３：（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３．５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８９７．５８ｍｇ、２３．７３ｍｍｏｌ、８３８．８６μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、粗生成物（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（３．３ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、収率９３．４３％）を淡黄色ゴムとして得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２３．３；実測値 ２２４．２；Ｒｔ ＝ ０．６８７ 分．
ステップ４：２－フルオロ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノールの合成
（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（１．６０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の臭化水素酸、４８％（３５ｇ、４３２．５７ｍｍｏｌ、２３．４９ｍＬ）溶液を、還流冷却器を用いて１１０℃で４８時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させた。残渣をさらに真空中（１ｍｍ．Ｈｇ）で乾燥させて、２－フルオロ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（２．２ｇ、粗製、ＨＢｒ）を褐色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ９．００ （ｍ， ２Ｈ）， １０．０９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２０９．２；実測値 ２１０．２；Ｒｔ ＝ ０．７８３ 分．
６ＵＵ．５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンの合成
Figure 2023536589000710
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（５ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８．３９ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）中で合わせて混合した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いで炭酸ナトリウム（４．２９ｇ、４０．４７ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ）の水（５ｍＬ）溶液及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（８２６．３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において９０℃で４８時間撹拌し、次いで冷却して真空で蒸発させ、水（１２０ｍｌ）中に注いでＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、６ｇの粗生成物を得て、その６を、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．７ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ、収率８９．０３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３１６．４；実測値 ３１７．２；Ｒｔ ＝ １．５８６ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ヒドラジン水和物の３５％水溶液（２２％ヒドラジン）（２．５６ｇ、５１．２１ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．７ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）撹拌溶液に１００℃で一度に添加した。得られた混合物を１００℃で４８時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、収率７１．３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２８．４；実測値 ３２９．２；Ｒｔ ＝ １．２６２ 分．
ステップ３：５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｇ、８７．７０ｍｍｏｌ、６．７６ｍＬ）溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（３０ｇ）を残渣に添加し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（０．３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率６１．６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２８．３；実測値 ２２９．２；Ｒｔ ＝ ０．５２８ 分．
ステップ４：５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１３９．２０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１３０．１０μＬ）を、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（０．４２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で６時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（０．３４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率８０．２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３０．３；実測値 ２３１．０；Ｒｔ ＝ ０．７７６ 分．
６ＶＶ．（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589000711
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－メチルスルホニルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２０ｇ、５７．９１ｍｍｏｌ）、（４－メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（１５．８ｇ、７８．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２４．５５ｇ、２３１．６６ｍｍｏｌ、９．７０ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）及び水（１１０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返して、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（２．３６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において９０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却して濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×５０ｍｌ）で洗浄して廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をクロロホルム／酢酸エチル勾配（０－１００％酢酸エチル）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－メチルスルホニルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１１．３ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ、収率５５．５２％）をベージュ色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．１８ （ｍ， ９Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３５１．５；実測値 ３７４．２；Ｒｔ ＝ １．３４５ 分．
ステップ２：３－メチル－６－（４－メチルスルホニルフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－メチルスルホニルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２９．２０ｇ、２５６．０８ｍｍｏｌ、１９．７３ｍＬ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで中和した。得られた混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、３－メチル－６－（４－メチルスルホニルフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．０５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、収率９５．５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５１．３；実測値 ２５２．０；Ｒｔ ＝ ０．７４６ 分．
ステップ３：（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）ピペリジンの合成
３－メチル－６－（４－メチルスルホニルフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．０５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（９００ｍｇ、２３．７９ｍｍｏｌ、８４１．１２μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃に温めて１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、粗生成物（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）ピペリジン（１．９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、収率９１．９５％）を白色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２５３．４；実測値 ２５４．０；Ｒｔ ＝ ０．６１０ 分．
６ＷＷ．６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2023536589000712
 ステップ１：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－ブロモチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（３ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．３１ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＯＯＫ（４．１１ｇ、４１．８５ｍｍｏｌ、２．６２ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１０分間脱気した。次に、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２（１．１４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配 ＣＨＣｌ３：アセトニトリル）によって精製し、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（２．６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、収率７１．１１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－４Ｍｅ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １８０．２；実測値 １８１．２；Ｒｔ ＝ ０．６９８ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．５４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（２．４１ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．３４ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ、９２４．０２μＬ）を、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気して、次いでアルゴンを再充填し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（２９９．９７ｍｇ、３６７．６１μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下において７５℃で１６時間撹拌し、次いで水で処理して必要な生成物をＤＣＭで抽出し、次いで蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配 ＭＴＢＥ：メタノール）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、収率６３．６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： ０．９６ （ｓ， １１Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３３１．２；実測値 ３３２．２；Ｒｔ ＝ １．４９３ 分．
ステップ３：６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸、９９％（２２．２０ｇ、１９４．７０ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）中に溶解し、１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を４０ｍｌのＤＣＭ中に溶解してＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮し、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（０．８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率７３．９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３１．１；実測値 ２３２．２；Ｒｔ ＝ ０．５８２ 分．
ステップ４：６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジンの合成
６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（０．８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１９６．２６ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１８３．４２μＬ）を数回に分けて添加した。１時間後、反応混合物を真空で濃縮し、次いでＤＣＭ中に溶解して水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮し、６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（０．６５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率８０．５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２３３．１；実測値 ２３４．２；Ｒｔ ＝ ０．５６１ 分．
６ＸＸ．ｒａｃ－６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－キノリン－２－オンの合成
Figure 2023536589000713
 ステップ１：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－キノリン－２－オンの合成
酢酸カリウム（７．８８ｇ、８０．３４ｍｍｏｌ、５．０２ｍＬ）を、６－ブロモ－１Ｈ－キノリン－２－オン（９ｇ、４０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に添加し、続いて４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．２０ｇ、４０．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．６４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＡｒ下において９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮してＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して蒸発させた。得られた粗沈殿物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）によって精製し、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－キノリン－２－オン（１０．５４ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３０ （ｓ， １２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２７１．２；実測値 ２７２．２；Ｒｔ ＝ １．１０６ 分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
炭酸カリウム（７．６５ｇ、５５．３３ｍｍｏｌ、３．３４ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７５３．０２ｍｇ、９２２．１１μｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液に、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－キノリン－２－オン（５ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．０１ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７５３．０２ｍｇ、９２２．１１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｒ下において９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮してＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８．３ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３４０．２；実測値 ３４１．２；Ｒｔ ＝ １．２３９ 分．
ステップ３：６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－キノリン－２－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８．３ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４０ｍＬ）溶液を、２５℃で１３時間撹拌した。炭酸カリウム飽和水溶液をその溶液（５０ｍｌ）に添加し、次いでＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾去して蒸発させて、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－キノリン－２－オン（６．３ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４０．２；実測値 ２４１．２；Ｒｔ ＝ ０．５９３ 分．
ステップ４：ｒａｃ－６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－キノリン－２－オンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１．９８ｇ、５２．４３ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－キノリン－２－オン（６．３ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｒａｃ－６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－キノリン－２－オン（１．１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、収率１７．３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８９ （ｄ， ３Ｈ）， １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， １１．６４ （ｍ， １Ｈ）．

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２４２．２；実測値 ２４３．０；Ｒｔ ＝ ０．７１４ 分．
６ＹＹ．６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソキノリンの合成
Figure 2023536589000714
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－イソキノリル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン（５．３ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．１７ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．２０ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ、８７０．３２μＬ）をジオキサン（４５ｍＬ）中で合わせて混合し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）をそれに添加した。得られた混合物を排気し、アルゴンを３回再充填した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（２０．７７ｍｍｏｌ）を前の混合物に添加し、得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を濾過し、水（１００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）ですすいだ。濾過物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＣＣによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－イソキノリル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．３ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ、収率７８．６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ３２４．２；実測値 ３２５．４；Ｒｔ ＝ １．１８９ 分．
ステップ２：６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）イソキノリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－イソキノリル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．３ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１８．６３ｇ、１６３．３７ｍｍｏｌ、１２．５９ｍＬ）を、ＤＣＭ（１８ｍＬ）中に溶解して室温で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液中に溶解し、ＤＣＭを添加した。有機相を分離してブラインで洗浄し、乾燥させて蒸発させ、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）イソキノリン（２．３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、収率６２．７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２４．２；実測値 ２２５．２；Ｒｔ ＝ ０．６７６ 分．
ステップ３：６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソキノリンの合成
６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）イソキノリン（２．３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７７５．８８ｍｇ、２０．５１ｍｍｏｌ、７２５．１２μＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物をクエン酸溶液（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３で塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８９ （ｄ， ３Ｈ）， １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２２６．２；実測値 ２２７．２；Ｒｔ ＝ ０．６０７ 分．
６ＺＺ．ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－１’，５－ジメチル－２，４’－ビピペリジンの合成
Figure 2023536589000715
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１’，５－ジメチル－１’，２’，３’，５，６，６’－ヘキサヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１（４Ｈ）－カルボキシラートの合成
ジオキサン（２２５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２２．１７ｇ、５４．５６ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（１４ｇ、６２．７５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（２．２３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１７．３５ｇ、１６３．６９ｍｍｏｌ、６．８６ｍＬ）の混合物を、９０℃でアルゴン雰囲気下において２８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾去した。濾過ケークをジオキサン（５００ｍＬ）で洗浄して廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を０から１００パーセントのＭｅＯＨ－ＭＴＢＥ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、収率３７．６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８５ （ｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 ２９２．２；実測値 ２９３．２；Ｒｔ ＝ １．１１８ 分．
ステップ２：１’，５－ジメチル－１’，２’，３，３’，４，５，６，６’－オクタヒドロ－２，４’－ビピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３７．４３ｇ、３２８．３０ｍｍｏｌ、２５．２９ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１０ｇ）を残渣に添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、１－メチル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（３ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、収率７６．０３％）を褐色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８５ （ｄ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９２．２；実測値 １９３．２；Ｒｔ ＝ ０．１９８ 分．
ステップ３：ｒａｃ－１－メチル－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（８８５．２６ｍｇ、２３．４０ｍｍｏｌ、８２７．３４μＬ）を、１－メチル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（３ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させ、１－メチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（２．６ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、収率８５．７７％）を黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７５ （ｄ， ３Ｈ）， １．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９４．２；実測値 １９５．２；Ｒｔ ＝ ０．１５１ 分．
ステップ４：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－１’，５－ジメチル－２，４’－ビピペリジンの合成
１－メチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（２．６０ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１．４２ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気（１ｂａｒ）下に置いて、４５℃で激しく撹拌した。２４時間後、触媒を濾過によって除去して濾液を真空で濃縮し、１－メチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピペリジン（２．６ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、収率９８．９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７３ （ｄ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値 １９６．２；実測値 １９７．２；Ｒｔ ＝ ０．１１２ 分．
６ＡＡＡ．ｒａｃ－ベンジル４－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000716
 ステップ１：ベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ＴＨＦ（７００ｍＬ）及び水（３５０ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（３６ｇ、１４６．６１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３０．７９ｇ、３６６．５３ｍｍｏｌ、１４．２６ｍＬ）の溶液に、ベンジルカルボノクロリダート（３２．５１ｇ、１９０．５９ｍｍｏｌ）を１０℃で滴加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水（３００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、生成物ベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４５ｇ、１３１．１１ｍｍｏｌ、収率８９．４３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１５ （ｓ， １２Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ １．６７６分。
ステップ２：１’－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－５，５’，６，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１，１’（２’Ｈ，４Ｈ）－ジカルボキシラートの合成
ジオキサン（４２０ｍＬ）及び水（１４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３０．７９ｇ、８９．１５ｍｍｏｌ）、ベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４５ｇ、１１１．４４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの錯体）（３．６４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２８．３５ｇ、２６７．４６ｍｍｏｌ、１１．２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下で、９０℃で２８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾去した。濾過ケークをジオキサン（６００ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、０から１００パーセントのＥｔＯＡｃ－ヘキサン勾配で溶出しながらシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９．１ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ、収率２４．７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１２．２；実測値３１３．２；Ｒｔ ＝ １．６３４分。
ステップ３：ベンジル５－メチル－３，４，５，５’，６，６’－ヘキサヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシラートの合成
リン酸（２１．３８ｇ、２１８．１７ｍｍｏｌ、１２．５８ｍＬ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、砕氷（２５ｇ）を残渣に加え、ｐＨをＮａ２ＣＯ３の５％水溶液で８に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、ベンジル４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、粗製）を褐色の油として得、それを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１２．２；実測値３１３．２；Ｒｔ ＝ １．０３９分。
ステップ４：ｒａｃ－ベンジル４－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、３３．６１ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）を、０℃のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のベンジル４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、ベンジル４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、粗製）を褐色の油として得、それを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７４ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１４．２；実測値３１５．２；Ｒｔ ＝ １．０７６分。
６ＢＢＢ．ｒａｃ－ベンジル３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000717
 ステップ１：１’－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－５，５’，６，６’－テトラヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－１，１’（２’Ｈ，４Ｈ）－ジカルボキシラートの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のベンジル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１２ｇ、３４．９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１４．４９ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１．１２ｇ、１０４．８９ｍｍｏｌ、４．３９ｍＬ）の溶液を３回排気してＡｒを再充填した。この混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの錯体）（１．４３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９５℃で１２時間撹拌し、冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣を水（２００ｍｌ）にとり、ＭＴＢＥ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２の薄層に通して濾過し、真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１５ｇ、粗製）を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１２．２；実測値３１３．２；Ｒｔ ＝ １．７４９分。
ステップ２：ベンジル５－メチル－３，４，５，５’，６，６’－ヘキサヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシラートの合成
ＴＦＡ（６２．１９ｇ、５４５．４３ｍｍｏｌ、４２．０２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルオキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１５ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣を水（１５０ｍｌ）にとり、ｐＨをＮａＯＨ溶液で８～９に調整し、ＤＣＭ（３×１００）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、ベンジル５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１１ｇ、粗製）を褐色のゴムとして得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１２．２；実測値３１３．２；Ｒｔ ＝ ０．９０１分。
ステップ３：ｒａｃ－ベンジル３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のベンジル５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１１ｇ、３５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ、５２．８２ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水（１５０ｍｌ）にとり、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、粗製ベンジル５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、粗製）を得た。この化合物を精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１４．２；実測値３１５．２；Ｒｔ ＝ ０．９４１分。
６ＣＣＣ．７－（５－メチルピペリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 2023536589000718
 ステップ１：７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（１．２１ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７－ブロモ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３－オン（６．０５ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ）を注意深く滴加した。得られた混合物を７０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、１ｍｌの５０％ＫＯＨ水溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（２×５ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。得られた溶媒を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（５．９ｇ、粗製）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ３．３８ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）．
ＧＣＭＳ： 計算値２１４．２；実測値２１４．２；Ｒｔ ＝ ９．２４８分。
ステップ２：７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
酢酸カリウム（３．９７ｇ、４０．４６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中の７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（３．９４ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてビス（ピナコラート）ジボロン（４．６７ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７２．７６ｍｇ、９１９．４４μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＡｒ下で、９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、蒸発させた。得られた粗沈殿物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）によって精製して、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（７１０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率１４．７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．２９ （ｓ， １２）， ３．４２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６１．２；実測値２６２．２；Ｒｔ ＝ １．３６９分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
水（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、４９２．３１μＬ）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（７１０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．０３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９．４８ｍｇ、１３５．９５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｒ下で、９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９００ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３０．２；実測値３３１．２；Ｒｔ ＝ １．３９４分。
ステップ４：７－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．２５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。炭酸カリウムの飽和水溶液をこの溶液（５０ｍｌ）に添加し、次いでＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（８８２ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ５：７－（５－メチルピペリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１７３．８７ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１６２．４９μＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（８８２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７－（５－メチル－２－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（０．６８ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３２．２；実測値２３３．２；Ｒｔ ＝ ０．７８９分。
６ＤＤＤ．ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure 2023536589000719
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（４ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．８６ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３．２７ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）をジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物中に一緒に混合した。フラスコを３回排気してアルゴンを充填し直し、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）＊ＤＣＭ（６３０．１２ｍｇ、７７１．８８μｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合物を７５℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、形成された固体を濾去し、さらなるＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．７ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ、収率７２．９８％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｓ， １２Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２８．２；実測値３２９．２；Ｒｔ ＝ ３．６１０分。
ステップ２：５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）イソインドリン－１－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．６７ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１ｍＬ）及びＴＦＡ（１１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨの２０％水溶液で中和し、得られた溶液をＤＣＭで希釈し、有機相を分離させ、水層を追加のＤＣＭで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）イソインドリン－１－オン（１．７７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、収率６９．１８％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ３：ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）イソインドリン－１－オンの合成
５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）イソインドリン－１－オン（１．７７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（８７７．５０ｍｇ、２３．１９ｍｍｏｌ、８２０．０９μＬ）を氷水での冷却下で少量ずつ添加した。反応混合物を室温まで加熱し、１２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加し、ＭｅＯＨを蒸発させ、水層をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４５℃にて真空で蒸発させて、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］イソインドリン－１－オン（１．２４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率６９．６４％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］イソインドリン－１－オン（１．２４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率６９．６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｄ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３０．２；実測値２３１．２；Ｒｔ ＝ ０．８８９分。
６ＥＥＥ．５－（４－（５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）チアゾールの合成
Figure 2023536589000720
 ステップ１：５－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）チアゾールの合成
酢酸カリウム（１１．４４ｇ、１１６．６１ｍｍｏｌ、７．２９ｍＬ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５－（４－ブロモフェニル）チアゾール（１４ｇ、５８．３０ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１６．２９ｇ、６４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを３回排気してＡｒを再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２．３８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下で、９０℃で１４時間撹拌した。次いで、それを冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、０から１００パーセントのヘキサン－ＭＴＢＥ勾配で溶出しながらシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］チアゾール（１０ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ、収率５９．７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．３２ （ｓ， １２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８７．２；実測値２８８．２；Ｒｔ ＝ １．５４６分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．８１ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、５－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］チアゾール（４ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４．４３ｇ、４１．７９ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ）を水（１５ｍＬ）及びジオキサン（４５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（５６８．７２ｍｇ、６９６．４２μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、７０℃で１４時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－チアゾール－５－イルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、収率８０．５６％）を褐色の油として得、それを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ １．６５４分。
ステップ３：５－（４－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェニル）チアゾールの合成
ＴＦＡ（１９．１９ｇ、１６８．３１ｍｍｏｌ、１２．９７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－チアゾール－５－イルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１５ｇ）を残渣に加え、ｐＨを水酸化ナトリウムの１０％水溶液で１０に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、５－［４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］チアゾール（２．８ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、収率９７．３４％）を褐色の油として得、それを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５６．２；実測値２５７．２；Ｒｔ ＝ ０．９４５分。
ステップ４：５－（４－（５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）チアゾールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（８２６．４１ｍｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、７７２．３４μＬ）を、０℃のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５－［４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］チアゾール（２．８ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた油をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ）に供して、５－［４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］チアゾール（０．３７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率１３．１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８１ （ｄ， ３Ｈ）， １．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５８．２；実測値２５９．２；Ｒｔ ＝ １．４１０分。
６ＦＦＦ．６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023536589000721
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
炭酸ナトリウム（４．０６ｇ、３８．２９ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（５ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．２７ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（７８１．５０ｍｇ、９５７．３２μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下で、９０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥＡ中に再溶解させた。不溶性固形物をシリカゲルのショートパッドに通して濾去し、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６．１１ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ、収率９６．５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， １３Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３０．２；実測値３３１．０；Ｒｔ ＝ １．５４２分。
ステップ２．６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６．１１ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）及びＴＦＡ（１８ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨの２０％水溶液で中和し、得られた溶液をＤＣＭで希釈し、有機相を分離させ、水層を追加のＤＣＭで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（４．１ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、収率９６．２７％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３０．１；実測値２３１．２；Ｒｔ ＝ ０．５８１分。
ステップ３．６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾールの合成
６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（４．１ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２．０２ｇ、５３．４０ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ）を氷水での冷却下で少量ずつ添加した。反応混合物を室温まで加熱し、１２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加し、メタノールを蒸発させ、水層をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４５℃にて真空で蒸発させて、６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（４ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、収率９６．７１％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３２．１；実測値２３３．２；Ｒｔ ＝ ０．８３７分。
６ＧＧＧ．ｒａｃ－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オンの合成
Figure 2023536589000722
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソ－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．９８ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オン（３ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４．７８ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ）の撹拌懸濁液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２１．９８ｍｇ、５７６．７１μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、９０℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を水（８０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃで希釈した。両方の層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソ－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．０１ｇ、粗製）を黒色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２；実測値３３０．２；Ｒｔ ＝ １．２３１分。
ステップ２：５－（３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オンの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソ－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２０ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物をＫ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中に注意深く注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オン（１．９２ｇ、粗製）を得た。粗生成物をいずれのさらなる精製もなしに次のステップの反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２９．１；実測値２３０．２；Ｒｔ ＝ ０．６９７分。
ステップ３：５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オンの合成
水（４０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を５－（３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オン（１．９２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を濾過した。得られた残渣をＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オン（１．８ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ４：ｒａｃ－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（５９３．９９ｍｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オン（１．８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オン（５０．４ｍｇ、２１７．９１μｍｏｌ、収率２．７８％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３１．２；実測値２３２．２；Ｒｔ ＝ ０．７５４分。
６ＨＨＨ．Ｎ－［４－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキシル］アセトアミドの合成
Figure 2023536589000723
 ステップ１：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミンの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバマート（７．５ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミン（５．９ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ、収率９７．９６％、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２３．２；実測値２２４．２；Ｒｔ ＝ ０．８４０分。
ステップ２：Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセトアミドの合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミン（５．９ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、及びトリエチルアミン（６．９０ｇ、６８．１９ｍｍｏｌ、９．５０ｍＬ）の撹拌した懸濁液に、塩化アセチル（２．１４ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。３時間後、水（５０ｍＬ）を添加した。両方の層を分離させた。有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセトアミド（５．５ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ、収率９１．２６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６５．２；実測値２６６．２；Ｒｔ ＝ １．１０９分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－アセトアミドシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のＮ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセトアミド（５．５ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．１６ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６．６０ｇ、６２．２３ｍｍｏｌ、２．６１ｍＬ）の撹拌した懸濁液をアルゴンで１０分間パージした。１０分後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（８４６．９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をアルゴン下で、５５℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却させ、濾過した。濾過ケークをジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水（１５０ｍＬ）を得られた残渣に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、粗生成物（９ｇ）を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－アセトアミドシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、収率３４．６０％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３４．２；実測値２７９．４ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．３７４分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－アセトアミドシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液を１０％パラジウム炭素、タイプ４８７、乾燥（３０５．４６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）により、水素雰囲気下で、２５℃で１２０時間水素化した。１２０時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、収率９４．６９％）を白色の固体として得た。この生成物をいずれのさらなる精製もなしに次のステップの反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３６．２；実測値３３７．２；Ｒｔ ＝ １．３４６分。
ステップ５：Ｎ－［４－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキシル］アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１４．８０ｇ、１２９．８０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）中に溶解させ、２５℃で２時間撹拌した。２時間後、ＮａＯＨ溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ＝９に調整し、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を１０％パラジウム炭素、タイプ４８７、乾燥（１４４．６３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）により、水素雰囲気下で、２５℃でさらに２４時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させて、Ｎ－［４－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキシル］アセトアミド（０．９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、収率５５．５７％）を白色の固体として得た。
ＧＣＭＳ： ｍ／ｚ： 計算値２３８．２；実測値２３８．２；Ｒｔ ＝ １０．３７１分。
６ＩＩＩ．ｒａｃ－２，６－ジフルオロ－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノールの合成
Figure 2023536589000724
 ステップ１：４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェノールの合成
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２，６－ジフルオロフェノール（１０ｇ、７６．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮＢＳ（１３．６８ｇ、７６．８７ｍｍｏｌ、６．５１ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を真空で濃縮し、水を得られた残渣に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェノール（１３ｇ、６２．２０ｍｍｏｌ、収率８０．９２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ７．３２ （ｓ， ２Ｈ）， １０．４１ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの合成
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェノール（９ｇ、４３．０６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２．０３ｇ、４７．３７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１６．９１ｇ、１７２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで１０分間パージした。１０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．７８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（４ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、収率３６．２８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， ２Ｈ）， １０．３０ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル－［２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－ジメチル－シランの合成
ＤＭＦ（４２ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（２．８８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．４４ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（２ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ、２．４７ｍＬ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、同じ温度で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－［２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－ジメチル－シラン（２．４ｇ、粗製）を得た。粗生成物をいずれのさらなる精製もなしに次のステップの反応で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．１６ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｓ， １２Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．０１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－［２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－ジメチル－シラン（２．４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２．０６ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２６７．９０ｍｇ、３２４．０５μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、７５℃で１４時間撹拌した。１４時間後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：メタノール中０－１００％ＣＨＣｌ３）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．１５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、収率５４．５４％）を得た。
ステップ５：２，６－ジフルオロ－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノールの合成
ＴＦＡ（２．９８ｇ、２６．１４ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．６５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。得られた反応混合物を３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮して、２，６－ジフルオロ－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（０．２ｇ、粗製）を褐色の油として得た。粗生成物をいずれのさらなる精製もなしに次のステップの反応で直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２５．１；実測値２２６．２；Ｒｔ ＝ ０．７４１分。
ステップ６：ｒａｃ－２，６－ジフルオロ－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２４．０２ｍｇ、６３４．９０μｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（０．２ｇ、４８８．３８μｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。１４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：２－１０分、８０－９５％、水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；カラム：ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μＭ）によって精製して、ｒａｃ－２，６－ジフルオロ－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（０．０５ｇ、２２０．０２μｍｏｌ、収率４５．０５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２７．１；実測値２２８．２；Ｒｔ ＝ ０．８４９分。
６ＪＪＪ．ｒａｃ－２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］チアゾールの合成
Figure 2023536589000725
 ステップ１：２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］チアゾールの合成
２－（４－ブロモフェニル）チアゾール（１０ｇ、４１．６５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．３２ｇ、４４．５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６．３５ｇ、１６６．５８ｍｍｏｌ、１０．４１ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（１．７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中に混合し、混合物を８０℃で１７時間撹拌した。冷却させた後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで数回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］チアゾール（１０ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ、収率８３．６１％）を得た。
クロマトグラフィーデータ：１２０ｇのＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３－ＭｅＣＮ、０から１００％、流量＝１００ｍＬ／分、ｃｖ＝７
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８７．２；実測値２８８．２；Ｒｔ ＝ １．５８５分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］チアゾール（９ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８．６６ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（１．０２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（９．９６ｇ、９４．０２ｍｍｏｌ、３．９４ｍＬ）を１，４－ジオキサン（１０５ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌した。冷却させた後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．５ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ、収率４９．２３％）を得た。
クロマトグラフィーデータ：Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ；１２０ｇのＳｉＯ２、ＨＥＸ－ＭＴＢＥを０から１００％、流量＝８５ｍＬ／分、ＣＶ＝７
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ １．６７３分。
ステップ３：２－［４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］チアゾールの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．５ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１０ｇ、８７．７０ｍｍｏｌ、６．７６ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－［４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］チアゾール（３．９ｇ、粗製）を得、それを精製することなく次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５６．２；実測値２５７．０；Ｒｔ ＝ ０．９６１分。
ステップ４：ｒａｃ－２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］チアゾールの合成
２－［４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］チアゾール（３．９ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（８０５．７５ｍｇ、２１．３０ｍｍｏｌ、７５３．０４μＬ）を一度に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いでそれを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、回転蒸発器で濃縮して、２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］チアゾール（２ｇ、粗製）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５８．２；実測値２５９．２；Ｒｔ ＝ ０．８７４分。
６ＫＫＫ．ｒａｃ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023536589000726
 ステップ１：５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
２－アミノ－４－ブロモ－ベンゼンチオール（９．５ｇ、４６．５５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（７０ｇ、６１３．９３ｍｍｏｌ、４７．３０ｍＬ）の撹拌した溶液に８０℃で一度に添加した。得られた混合物を８０℃で１７時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（９ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ、収率６８．５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
酢酸カリウム（６．２６ｇ、６３．８１ｍｍｏｌ、３．９９ｍＬ）を、ジオキサン（２５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（９ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９．７２ｇ、３８．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．３０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下で、１００℃で１５時間撹拌した。次いで、それを冷却し、ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで１４．５ｇの粗生成物が残り、この１４．５ｇを、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＭＴＢＥ）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物である５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（７．５ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ、収率７１．４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３８ （ｓ， １２Ｈ）， ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．０；実測値３３０．０；Ｒｔ ＝ １．６０９分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（４．５２ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．６９ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）中に一緒に混合した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いで水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２．９１ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（５０２．４１ｍｇ、６８６．６３μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、１００℃で１４時間撹拌し、次いで冷却し、真空で蒸発させ、水（１２０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×９０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させることで８ｇの粗生成物が残り、この８ｇを、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＭＴＢＥ）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物であるｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、収率７３．１０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， １．５４ （ｄ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．２；実測値３４３．０；Ｒｔ ＝ １．６８５分。
ステップ４：５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２２．８９ｇ、２００．７８ｍｍｏｌ、１５．４７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で８時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（５０ｇ）を残渣に加え、ｐＨを炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液で８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、収率７６．８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９８．２；実測値２９９．２；Ｒｔ ＝ ０．９６５分。
ステップ５：ｒａｃ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（５８３．３５ｍｇ、１５．４２ｍｍｏｌ、５４５．１９μＬ）を、０℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を０℃で９時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、ｒａｃ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（１．８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、収率７７．７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３００．２；実測値３０１．２；Ｒｔ ＝ ０．９７７分。
６ＬＬＬ．ｒａｃ－６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オンの合成
Figure 2023536589000727
 ステップ１：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オンの合成
酢酸カリウム（１２．５３ｇ、１２７．７２ｍｍｏｌ、７．９８ｍＬ）を、ジオキサン（２５０ｍＬ）中の６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オン（１４．５ｇ、６３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてビス（ピナコラート）ジボロン（１７．８４ｇ、７０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．６１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＡｒ下で、９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、蒸発させた。得られた沈殿物をＭＴＢＥ中で結晶化させて、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オン（１４．７ｇ、５３．６３ｍｍｏｌ、収率８３．９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３３ （ｓ， １２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ジオキサン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９．７０ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（８．１２ｇ、７６．６１ｍｍｏｌ、３．２１ｍＬ）の溶液を添加し、続いて６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オン（７ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．０４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｒ下で、９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９．５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ １．２３１分。
ステップ３：６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オンの合成
ＴＦＡ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９．５ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。炭酸カリウムの飽和水溶液をこの溶液（２００ｍｌ）に添加し、次いでＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オン（７．１．ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ４：ｒａｃ－６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２．２１ｇ、５８．３６ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オン（７．１ｇ、２９．１８ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オン（１．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、収率１６．７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４５．２；実測値２４６．２；Ｒｔ ＝ ０．７９１分。
６ＭＭＭ．ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンの合成
Figure 2023536589000728
 ステップ１：５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オンの合成
２－アミノ－４－ブロモ－ベンゼンチオール（３０ｇ、１４７．００ｍｍｏｌ）をアルゴン下で脱水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解させた。上記の溶液に、ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン（２６．５ｇ、１６３．４３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で一度に添加し、反応混合物をアルゴン下で、２５℃で１時間撹拌した（わずかな発熱反応が観察された）。次いで、反応混合物を５０℃で１時間撹拌し（発熱反応が過ぎた後）、次いで冷却させ、真空で濃縮した。残渣を水（３００ｍｌ）で希釈し、沈殿物を濾過し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させて、５－ブロモ－３Ｈ－１，３－ベンゾチアゾール－２－オン（３３．５ｇ、１４５．６０ｍｍｏｌ、収率９９．０５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， １２．０５ （ｂｄｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３０．２；実測値２３１．２；Ｒｔ ＝ １．０８３分。
ステップ２：５－ブロモ－２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
塩化ホスホリル（４３１．８４ｇ、２．８２ｍｏｌ、２６１．７２ｍＬ）中の５－ブロモ－３Ｈ－１，３－ベンゾチアゾール－２－オン（３３．５ｇ、１４５．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流冷却器を用いて１１０℃で３２時間撹拌した（８時間後、透明な溶液が形成した）。反応混合物を冷却させ、真空で濃縮した。砕氷（３００ｇ）を残渣に加え、及び沈殿物を濾過し、水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、風乾して、５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール（３４ｇ、１３６．８１ｍｍｏｌ、収率９３．９６％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４８．２；実測値２４９．２；Ｒｔ ＝ １．１５９分。
ステップ３：５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンの合成
１．４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール（３０ｇ、１２０．７１ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム、２５％ＮＨ３（１３６．５０ｇ、１５０ｍＬ）の混合物をオートクレーブ中で、１３５℃（反応混合物の内部温度）で４０時間撹拌した。冷却後、オートクレーブを開け、得られた懸濁液を真空で濃縮乾固した。残渣を水（２５０ｍｌ）で希釈し、沈殿物を濾過し、水（３×５０ｍｌ）、５０％エタノール水溶液（２０ｍｌ）、及びヘキサン（３×５０ｍｌ）で順次に洗浄し、次いで真空で乾燥させて、５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（２５ｇ、１０９．１２ｍｍｏｌ、収率９０．４０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２９．２；実測値２３０．２；Ｒｔ ＝ １．０２３分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバマートの合成
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．２４ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ、５．５１ｍＬ）を、２５℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（５ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２６６．６３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた懸濁液を真空でおよそ２０ｍｌに濃縮し、次いでヘキサン（５０ｍｌ）で希釈した。沈殿物を濾過し、ヘキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、風乾して、粗製ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）カルバマート（６．２ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ、収率８６．２９％）を白色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， １２．０２ （ｂｄｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２９．２；実測値２３０．２；Ｒｔ ＝ １．５８８分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバマートの合成
１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）カルバマート（６．２ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．２６ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３．７０ｇ、３７．６７ｍｍｏｌ、２．３５ｍＬ）の混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直した。この操作を２回繰り返し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．５４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で、９０℃で４８時間撹拌し、次いで冷却させ、ＭＴＢＥ（１２０ｍｌ）で希釈し、シリカゲルのショートパッドに通して濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］カルバマート（１２ｇ、粗製）を褐色のゴムとして得、それを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１２ （ｓ， １２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７６．２；実測値３７７．２；Ｒｔ ＝ １．６０１分。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］カルバマート（１２ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６．５ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６．０８ｇ、５７．４０ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７８１．３１ｍｇ、９５６．７４μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、シリカゲルのショートパッドに通して濾過した。濾過ケークを１．４－ジオキサン（２×２５ｍｌ）でさらに洗浄し、廃棄した。濾液を真空で濃縮し、残渣（１６ｇ）を、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（０－１００％ＭＴＢＥ）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率２１．１１％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， １Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．２；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ １．７１４分。
ステップ７：５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンの合成
トリフルオロ酢酸（４４．４０ｇ、３８９．４１ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０まで中和した。沈殿物を濾過し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、風乾して、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（０．８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率８０．７２％）を淡黄色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４５．２；実測値２４６．２；Ｒｔ ＝ ０．７３４分。
ステップ８：ｒａｃ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（０．８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（３７０．０６ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ、３４５．８５μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでそれを２５℃に温め、１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物である５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率８６．７９％）を淡黄色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４７．２；実測値２４８．２；Ｒｔ ＝ ０．７６６分。
６ＮＮＮ．６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソキノリン－１－オールの合成
Figure 2023536589000729
 ステップ１：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１－オールの合成
酢酸カリウム（８．７６ｇ、８９．２６ｍｍｏｌ、５．５８ｍＬ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の６－ブロモイソキノリン－１－オール（１０ｇ、４４．６３ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２．４７ｇ、４９．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを３回排気してＡｒを再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．８２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下で、９０℃で１４時間撹拌した。次いで、それを冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３－ＭｅＣＮシステムで溶出しながらシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１－オール（９．３ｇ、３４．３０ｍｍｏｌ、収率７６．８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７１．２；実測値２７２．２；Ｒｔ ＝ １．１３３分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．６６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１－オール（１．３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．５２ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、６０２．６２μＬ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１９５．７９ｍｇ、２３９．７５μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、７０℃で１４時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率３０．６３％）を褐色の油として得、それを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４０．２；実測値３４１．２；Ｒｔ ＝ １．３７７分。
ステップ３：６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）イソキノリン－１－オールの合成
ＴＦＡ（２．５１ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１５ｇ）を残渣に加え、ｐＨを水酸化ナトリウムの１０％水溶液で１０に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）イソキノリン－１－オール（０．３５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率９９．１６％）を褐色の油として得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４０．２；実測値２４１．２；Ｒｔ ＝ ０．６８４分。
ステップ４：６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソキノリン－１－オールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１１０．２１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１０３．００μＬ）を、０℃のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）イソキノリン－１－オール（０．３５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた油をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ）に供して、６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソキノリン－１－オール（０．１ｇ、４１２．６８μｍｏｌ、収率２８．３３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４２．２；実測値２４３．２；Ｒｔ ＝ ０．９８８分。
６ＯＯＯ．６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オンの合成
Figure 2023536589000730
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、３回真空下で脱気して窒素でパージし、次いで１ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（８５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、混合物を－７８℃で１．５時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液ＰｈＮＴｆ２（２６ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から１％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝６０ｍＬ／分、Ｉ２）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１３ｇ、収率８０．３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ５．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４６．１， 実測値２９０．０ （ｔ－Ｂｕ切断質量）．
ステップ２：６－ブロモ－２－ヨード－ピリジン－３－アミンの合成
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－３－アミン（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（１８ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）及びＩ２（１６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去し、次いで粗生成物を水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から２０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、６－ブロモ－２－ヨード－ピリジン－３－アミン（９ｇ、収率５２．１％）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９８．９， 実測値２９８．８．
ステップ３：エチル（Ｅ）－３－（３－アミノ－６－ブロモ－２－ピリジル）プロパ－２－エノアートの合成
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヨード－ピリジン－３－アミン（９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６．５ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．５０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びエチルプロパ－２－エノアート（３．２ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、３回真空下で脱気して窒素でパージし、次いで窒素雰囲気下で、７０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から２０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、エチル（Ｅ）－３－（３－アミノ－６－ブロモ－２－ピリジル）プロパ－２－エノアート（４．４ｇ、収率５３．９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７３．０， 実測値２７３．０．
ステップ４：６－ブロモ－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オンの合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（３－アミノ－６－ブロモ－２－ピリジル）プロパ－２－エノアート（２．２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃未満のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＤＢＵ（６．１ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、混合物を窒素下で、１００℃で３６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から１００％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、６－ブロモ－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン（２ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２５．０， 実測値２２５．０．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－オキソ－５－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オン（９００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１４ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、３回真空下で脱気して窒素でパージし、次いで窒素雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から２０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－オキソ－５－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７２．３， 実測値４７２．２．
ステップ７：６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オンの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－オキソ－５－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＢｒ２（７６４ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で、２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から５０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝３０ｍＬ／分、２４５ｎｍ）によって精製して、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オン（６００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．３， 実測値３７２．２．
ステップ８：６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オン（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９３．０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オン（８００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
６ＰＰＰ．２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－２－ｄの合成
Figure 2023536589000731
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラート
５－メチルピペリジン－２－オン（１）（３．０ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解させ、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５Ｍの溶液１７．７ｍＬ、２６．５１ｍｍｏｌ）を－７８Ｃで添加した。３０分間撹拌した後、Ｂｏｃ２ＯのＴＨＦ（３７．５ｍＬ）溶液（８．７ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で反応停止処理した。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／０のシクロヘキサン／酢酸エチルから９５／５）によって精製して、ベンジル６－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（２）を無色の油として得た（３．２０ｍｇ、５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ３．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ４．７， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０－１．３１ （ｍ， １Ｈ） ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２．８Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ０．２Ｈ）
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
無水ＴＨＦ（２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（２）（６６０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却した。１ＭのＫＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１Ｍの溶液４．６４ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加し、混合物を７０分間撹拌した。次いで、ＰｈＮＴｆ２の無水ＴＨＦ（６．８ｍＬ）溶液（１．１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃で（２時間）撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／０のシクロヘキサン／酢酸エチルから８５／１５）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（３）を無色の油として得た（）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ５．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ６．１， １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ＴＨＦ（１１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（４１ｍｇ、５７．９μｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２４３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（９．３ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／０のシクロヘキサン／酢酸エチルから１／９）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（４）を無色の油として得た（２００ｍｇ、６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．２８－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， ６．４， １８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ８．６， １８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ４：２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－２－ｄの合成
ＴＦＡ（０．８６ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８６ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄した。全ての有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。メタノール－ｄ４（１．７ｍＬ）を残渣に添加し、続いてＮａＢＤ４（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、水を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で洗浄した。全ての有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮して、２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－２－ｄを白色の固体として得た（２３ｍｇ、６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．３５－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
６ＱＱＱ．２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－メチルピペリジン－２－ｄ及び２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－メチルピペリジン－２－ｄの合成
Figure 2023536589000732
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（５）の合成
ＴＨＦ（３．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（２０ｍｇ、２９．０μｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）ボロン酸（２４３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．３ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／０のシクロヘキサン／酢酸エチルから１／９）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（５）を黄色の油として得た（８０ｍｇ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） ５．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ６．４， １８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ８．６， １８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－メチルピペリジン－２－ｄの合成
ＴＦＡ（０．４ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（５）（２３ｍｇ、７８μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で洗浄した。全ての有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。メタノール（０．４ｍＬ）を残渣に添加し、続いてＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、水を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で洗浄した。全ての有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮して、２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－メチルピペリジンを白色の固体として得た（１５ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ３．９， １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－メチルピペリジン－２－ｄの合成
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル６－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（５）（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。全ての有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。メタノール－ｄ４（２．０ｍＬ）を残渣に添加し、続いてＮａＢＤ４（２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、水を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で洗浄した。全ての有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮して、２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－メチルピペリジン－２－ｄを白色の固体として得た（８１ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ３．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ３．９， １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
６ＲＲＲ．５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チアゾールの合成
Figure 2023536589000733
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－チアゾール－５－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－チアゾール－５－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１４．６１ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（１０ｇ、４７．３７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５．０６ｇ、１４２．１２ｍｍｏｌ、５．９５ｍＬ）の溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（１．５５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を９０℃で４８時間撹拌し、冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、勾配クロマトグラフィー（ヘキサン－ＭＴＢＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－チアゾール－５－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率３．０１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．１９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， １Ｈ）， ５．４７ （ｔ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８０．１５；実測値２８１．２；Ｒｔ＝１．２９分。
ステップ２：５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）チアゾールの合成
トリフルオロ酢酸（８ｇ、７０．１６ｍｍｏｌ、５．４１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－チアゾール－５－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌し、真空で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）チアゾール（０．２５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率９７．２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ １．００ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８０．１；実測値１８１．２；Ｒｔ ＝ ０．４６６分。
ステップ３：５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チアゾールの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）チアゾール（０．２５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０４．９３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、９８．０７μＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チアゾール（０．２５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率９８．８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．８７ （ｄ， ３Ｈ）， １．１３ － １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， １Ｈ）， ２．４２ （ｔ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８２．１；実測値１８３．０；Ｒｔ ＝ ０．６８４分。
６ＳＳＳ．ｒａｃ－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ピリジンの合成
Figure 2023536589000734
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－５，６－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１（４Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．６２ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）及び４－ピリジルボロン酸（２ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン中に溶解させ、反応混合物を完全に脱気し、続いて炭酸セシウム（２６．５１ｇ、８１．３６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．６３ｍｍｏｌ）を続けて添加した。得られた反応混合物を還流状態で一晩撹拌し、反応が完了した後、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回さらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－ピリジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、粗製）を得、それを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｄ， ２Ｈ）．
ステップ２：５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（４－ピリジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解させ、続いてＴＦＡ（２．９１ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を１０％のＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機溶媒を蒸発させて、４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（３．５ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ、収率７８．７３％）を得、それを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ８．６４ （ｄ， ２Ｈ）．
ステップ３：ｒａｃ－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ピリジンの合成
４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（３．５ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７５９．８９ｍｇ、２０．０９ｍｍｏｌ、７１０．１８μＬ）を得られた混合物に少量に分けて添加し、一晩さらに撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１０％のＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。溶媒の蒸発により、純粋な４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジン（２．５ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、収率７０．６１％）がもたらされる。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｄ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１７６．２；実測値１７７．２；Ｒｔ ＝ ０．２２６分。
スキームＡ．式１の化合物の合成
式１、１ａ、１ｂ、１ｃ、及び１ｄの化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書で定義される通りであり、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１つは、－ＮＨ２であり、
Ｒ１ａは、Ｒ１または－ＮＨ－ＰＧであり、Ｒ２ａは、Ｒ２または－ＮＨ－ＰＧである。ＰＧは、本明細書に記載されるような窒素保護基（例えば、－Ｂｏｃ）である。
一般的手順１
Figure 2023536589000735
 ある特定の事例では、出発ピペリジンは、すでにシスまたはトランス配置にあることに留意されたい。それらの実例では、キラル分離ステップは、図示される４つの鏡像異性体のうちの２つのみをもたらす。
スキームＡに示されるように、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の混合物から分離することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びｎは、本明細書に記載される通りである。代替として、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物は、それらの保護された前駆体から調製することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ１及び－ＮＨ－ＰＧから選択され、Ｒ２ａは、Ｒ２及び－ＮＨ－ＰＧから選択され、式中、ＰＧは、本明細書で定義されるような窒素保護基（例えば、－Ｂｏｃ）である。ある特定の実施形態では（例えば、Ｒ１ａがＮＨ－ＰＧであり、Ｒ１が－ＮＨ２であるか、またはＲ２ａがＮＨ－ＰＧであり、Ｒ２が－ＮＨ２である場合）、脱保護ステップを用いて、Ｒ１ａがＲ１に、またはＲ２ａがＲ２に変換される。いくつかの実施形態では、脱保護は、キラル分離前または後に起こることができる。保護基－ＰＧ（例えば、－Ｂｏｃ）の除去のための条件は、例えば、酸性条件（例えば、水／ジオキサン、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中の塩酸、非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン）中の塩酸、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）中のＴＦＡ）を用いることができる。いくつかの実施形態では、脱保護ステップは、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ）を用いる。いくつかの実施形態では、脱保護ステップは、ＤＣＭ中のＨＣｌ（４．０Ｍ）を用いる。
キラル分離の方法は、当業者に既知である。例えば、いくつかの実施形態では、キラル分離は、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＡＤ－Ｈ ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）の使用により遂行することができる。例示的な溶離液には、ヘキサン、ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、及びＨ２Ｏ、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
スキームＡに示されるように、本明細書に記載の化合物の調製は、アミド結合カップリングステップを含み得る。いくつかの実施形態では、アミド結合カップリングは、不活性雰囲気下（例えば、アルゴン下）での、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の強塩基（例えば、アルキルリチウム塩基）の存在下でのピペリジンの２，２，２－トリフルオロエチルエステルへのカップリングを含む。いくつかの実施形態では、反応は、－１００℃～－６０℃の温度で起こる。いくつかの実施形態では、反応は、－７８℃前後の温度で起こる。いくつかの実施形態では、アミド結合カップリングは、－７８℃のＴＨＦ中のｎ－ＢｕＬｉの使用を含む。
実施例１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アセトアミド（化合物６３、化合物６２、化合物６４、化合物６５）の合成
Figure 2023536589000736
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－オキソ－２－（２－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（１．０１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、３．７６ｍＬ、純度２３％）をＡｒ雰囲気下で、－７８℃で添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＨＰＬＣ（ＬＣ １１、６０－６０－７０％、０－１－６分、水－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量４６４、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）に供した。精製後、３つの画分：第１（ジアステレオマーの対）：１８１ｍｇ、第２（混合物）：１２７ｍｇ、第３（ジアステレオマーの対）：６５ｍｇが観察された。立体配置は恣意的に割り当てられる。画分１及び３をキラル分離に供した。Ｄ１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６４．５；実測値４６５．２；Ｒｔ ＝ ４．１２２分。Ｄ２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６４．５；実測値４６５．２；Ｒｔ ＝ ４．３２６分。
ステップ２：キラル分離（Ｅ１及びＥ２）
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、１２ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：７００ｍｋｌ。１８１ｍｇのラセミ体から、７９ｍｇ及び７６ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
Ｅ１：保持時間：３３．５６分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６４．５；実測値３６５．２；Ｒｔ ＝ ５．４６３分。
Ｅ２：保持時間：１８．４９分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６４．５；実測値３６５．２；Ｒｔ ＝ ５．４６２分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（化合物６３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（７９ｍｇ、１７０．０６μｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１．６０ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ、２ｍＬ）中に溶解させ、２５℃で１２時間撹拌し、蒸発させ、乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（ＬＣ １１、４０－４０－７０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量３６４、カラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（２３ｍｇ、６３．１１μｍｏｌ、収率３７．１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６４．４；実測値３６５．２；Ｒｔ ＝ ２．６６１分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（化合物６５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（７６ｍｇ、１６３．６０μｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１．６０ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ、２ｍＬ）中に溶解させ、２５℃で１２時間撹拌し、蒸発させ、乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（ＬＣ １１、４０－４０－７０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量３６４、カラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（２１ｍｇ、５７．６２μｍｏｌ、収率３５．２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．９７ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６４．４；実測値３６５．２；Ｒｔ ＝ ２．６４０分。
ステップ５：キラル分離（Ｅ３及びＥ４）
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：４０ｍｋｌ。６５ｍｇのラセミ体から、１４ｍｇ及び１２ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
Ｅ３：保持時間：２７．７８分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６４．５；実測値３６５．２；Ｒｔ ＝ ５．６４０分。
Ｅ４：保持時間：１４．４６分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６４．５；実測値３６５．２；Ｒｔ ＝ ５．７５３分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（化合物６４）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１４ｍｇ、３０．１４μｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８００．００ｍｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）中に溶解させ、２５℃で１２時間撹拌し、蒸発させ、乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（ＬＣ １１、４０－４０－７０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量３６４、カラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（８ｍｇ、２１．９５μｍｏｌ、収率７２．８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６４．４；実測値３６５．２；Ｒｔ ＝ ２．６１９分
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（化合物６２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１２ｍｇ、２５．８３μｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８００．００ｍｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）中に溶解させ、２５℃で１２時間撹拌し、蒸発させ、乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（ＬＣ １１、４０－４０－７０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量３６４、カラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（７ｍｇ、１９．２１μｍｏｌ、収率７４．３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ９．００ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６４．４；実測値３６５．２；Ｒｔ ＝ ２．６０８分。
実施例２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２３３）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２４２）の合成
Figure 2023536589000737
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（５８５．７１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．３０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ、純度２３％）をＡｒ雰囲気下で、－７８℃で添加した。１５分後、２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（５８５．７１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＨＰＬＣ（５０－７５％ＡＣＮ、３０ｍｌ／分、ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００、５ｕＭ）に供した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１８１．７ｍｇ、３８６．１６μｍｏｌ、収率２４．８８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｄ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．６５ － １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ － ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ， 回転異性体の２つの別個のシグナル）， ４．１９ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ， 回転異性体の２つの別個のシグナル）， ５．７３ － ６．３９ （ｍ， １Ｈ， 回転異性体の２つの別個のシグナル）， ６．８３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７０．５；実測値４７１．２；Ｒｔ ＝ １．４９５分。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
立体異性体の混合物を以下の条件で分離した：ＩＣ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１３ｍｌ／分。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、ピーク１（Ｐ１）に対するＲＴ＝２３．６０１分
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、ピーク２（Ｐ２）に対するＲＴ＝３０．２７０分
主要でないシス画分のＲＴは２０．５分及び２８．５分である。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、ピーク１（Ｐ１）を化合物２４２の調製に使用した。この画分についての分析データを下記に提供する：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７０．５；実測値４７２．０；Ｒｔ ＝ ５．５３６分。
ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）＝２７．１２３分
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、ピーク２（Ｐ２）を化合物２３３の調製に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７０．５；実測値４７２．０；Ｒｔ ＝ ５．５２９分。
ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）＝３６．３９２分
ステップ３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２３３）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３２．４３ｍｇ、６８．９２μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１２．５６ｍｇ、３４４．６１μｍｏｌ、１５．７１μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を２時間撹拌したまま置いた。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ－ＡＣＮ、３３－５０％ＡＣＮ、３０ｍｌ／分）に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１３．７ｍｇ、３６．９９μｍｏｌ、収率５３．６６％）をベージュ色の固体として得た。
１ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７０．２；実測値３７１．２；Ｒｔ ＝ ２．７７４分。
ステップ３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２４２）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３４．３８ｍｇ、７３．０７μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１３．３２ｍｇ、３６５．３３μｍｏｌ、１６．６５μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を２時間撹拌したまま置いた。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ－ＡＣＮ、３４－５１％ＡＣＮ、３０ｍｌ／分）に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６．５ｍｇ、４４．５４μｍｏｌ、収率６０．９６％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９２ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ６．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ９．６９ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．４；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ ２．７８７分。
実施例３．２－（５，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４６）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３０１）の合成、及びステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３０９）の合成
Figure 2023536589000738
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（０．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（９４８．０４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、純度２３％）をＡｒ雰囲気下で、－７８℃で添加した。１５分後、２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（４２８．１４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－７、３０－５５％ＡＣＮ、３０ＭＬ／分；ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８、１００×１９）に供した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１２７７ｇ、２８１．５７μｍｏｌ、収率２４．８１％）を灰白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ １．０６３分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（化合物１４６）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（９７．７ｍｇ、２１５．４２μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（７８．５４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、９８．１８μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を１時間撹拌したまま置いた。反応の進行はＨＮＭＲによって監視した。沈殿物を濾去し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空下（０．３ミリバール）で乾燥させて、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８ｍｇ、２２．６４μｍｏｌ、収率１０．５１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ９．１８ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５３．４；実測値３５４．４；Ｒｔ ＝ ０．７１０分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートのキラル精製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（化合物１４６、７５．８ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ、２５０×３０ｍｍ、２０ｕｍ；溶離液：ＭｅＯＨ；流量：３２ｍＬ／分）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１７．２５ｍｇ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１７．９ｍｇ）を白色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値３５４．２；Ｒｔ ＝ ３．９０５分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １０．３３分（カラム：ＩＣ；溶離液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ、６０／４０；流量：２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値３５４．２；Ｒｔ ＝ ３．９０８分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １２．４２分（カラム：ＩＣ；溶離液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ、６０／４０；流量：２ｍＬ／分）。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３０１）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１７．２５ｍｇ、３８．０３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（６．９３ｍｇ、１９０．１７μｍｏｌ、８．６７μＬ）を２１℃で添加した。得られた反応混合物を同じ温度で２時間撹拌させた。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（溶離液：３０－８０％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３）；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ １９×１００ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３０１、６．９ｍｇ、１９．５２μｍｏｌ、収率５１．３３％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５３．２；実測値３５４．２；Ｒｔ ＝ ０．７８３分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３０９）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１７．９ｍｇ、３９．４７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（７．２０ｍｇ、１９７．３４μｍｏｌ、８．９９μＬ）を２１℃で添加した。得られた反応混合物を同じ温度で２時間撹拌させた。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（溶離液：３０－８０％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３）；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ １９×１００ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３０９、６．８ｍｇ、１９．２４μｍｏｌ、収率４８．７５％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５３．２；実測値３５４．２；Ｒｔ ＝ ０．７８３分。
実施例４．５－［［２－［２－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２６）の合成
Figure 2023536589000739
 ステップ１：５－［［２－［２－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２６）の合成
２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（０．２ｇ、５４９．４８μｍｏｌ）、２－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピペリジン（５５．４１ｍｇ、２７４．７４μｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５３．２６ｍｇ、４１２．１１μｍｏｌ、７１．７８μＬ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中に一緒に混合した。得られた反応混合物を封管中、１００℃で１２時間加熱した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ３ＣＮを１０－３０％、０－５分、水－ＣＨ３ＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、ローディングポンプ：４ｍＬ／分、ＣＨ３ＣＮ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、純粋な生成物である５－［［２－［２－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３．９ｍｇ、１０．９４μｍｏｌ、収率３．９８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， ９．６９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ ０．８５８分。
実施例５．５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２９）の合成
Figure 2023536589000740
 この化合物は、実施例４と類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．３；実測値３５３．２；Ｒｔ ＝ １．１４７分。
実施例６．ｒａｃ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物８）の合成、ならびに２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１）及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド化合物１０）への分離
Figure 2023536589000741
 ステップ１．ｒａｃ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物８）の合成
－７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－メチル－２－（ｍ－トリル）ピペリジン（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１３５．３５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、０．８４ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。得られた溶液を同じ温度で５分間撹拌した。５分後、２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（２７７．０１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をこの溶液に一度に添加した。得られた反応混合物を室温に温め、同じ温度で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理した。得られた混合物を蒸発乾固した。得られた残渣（０．８ｇ）をＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物８、０．０４５ｇ、１２８．０４μｍｏｌ、収率１２．１２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ７．６Ｈ）， ２．９８ （ｔ， ０．４Ｈ）， ３．６３ （ｄ， ０．６Ｈ）， ４．３０ （ｄ， ０．４Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ０．４Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８９ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．９７ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．１５ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．５５ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ０．６Ｈ）， １１．０６ （ｓ， ０．４Ｈ）， １１．０８ （ｓ， ０．６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．４；Ｒｔ ＝ ３．３６１分。
ステップ２：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１及び化合物１０）のキラル分離
ｒａｃ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物８）をキラルクロマトグラフィー（カラム：ＯＪ－Ｈ ２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ、溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分）に供して、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１）及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０）を黄色の固体として得た。
２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１）
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８２ （ｄ， ０．３５Ｈ）， ３．２９ （ｄ， ０．６５Ｈ）， ３．６０ （ｄ， ０．６５Ｈ）， ４．０９ （ｄ， ０．３５Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ０．３５Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ０．６５Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ０．３５Ｈ）， ７．９９ （ｓ， ０．６５Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ０．３５Ｈ）， ８．０９ （ｓ， ０．６５Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ０．３５Ｈ）， ８．５９ （ｓ， ０．６５Ｈ）， １０．８６ （ｓ， ０．３５Ｈ）， １０．９１ （ｓ， ０．６５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．０；Ｒｔ ＝ ４．９６２分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２３．３７分（カラム：ＯＪ－Ｈ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０）
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８３ （ｄ， ０．３５Ｈ）， ３．２８ （ｄ， ０．６５Ｈ）， ３．６０ （ｄ， ０．６５Ｈ）， ４．１０ （ｄ， ０．３５Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ０．３５Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ０．６５Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ０．３５Ｈ）， ７．９９ （ｓ， ０．６５Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ０．３５Ｈ）， ８．０９ （ｓ， ０．６５Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ０．３５Ｈ）， ８．５９ （ｓ， ０．６５Ｈ）， １０．８６ （ｓ， ０．３５Ｈ）， １０．９１ （ｓ， ０．６５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．０；Ｒｔ ＝ ４．９６６分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ９．７７分（カラム：ＯＪ－Ｈ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
実施例７．２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２１及び化合物１９）の合成
Figure 2023536589000742
 －７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６６１．５９ｍｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、４．１３ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を同じ温度で５分間撹拌した。５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（９０２．６５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温に温め、同じ温度で一晩撹拌した。完了すると、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空で蒸発させた。得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（５０％、水－アセトニトリル、０．５－６．５分；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、アセトニトリル；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）及びキラルカラムクロマトグラフィー（カラム：ＯＪ－Ｈ ２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ、溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５、流量：１５ｍＬ／分）によって精製して、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２１、４８ｍｇ、１３１．３４μｍｏｌ、収率３．８１％）及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１９、５５ｍｇ、１５０．４９μｍｏｌ、収率４．３７％）を黄色の固体として得た。
［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２１：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ９．６５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６５．２；実測値３６６．２；Ｒｔ ＝ １．３９７分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ６．５７分（カラム：ＯＪ－３；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．１５５ｍＬ／分）。
２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、化合物１９：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ９．６５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６５．２；実測値３６６．２；Ｒｔ ＝ １．３９７分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ３３．２７分（カラム：ＯＪ－３；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．１５５ｍＬ／分
実施例８．２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３、化合物１３）、２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９０）、及び２－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８７）の合成
Figure 2023536589000743
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル［（５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］（オキソ）アセタート（６２５．１０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．３３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．９２ｍＬ、純度２３％）をＡｒ雰囲気下で、－７８℃で添加した。１５分後、２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－７分、５０－１００％ＭｅＯＨ（０．１％水酸化アンモニウム）、３０ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＴ Ｃ１８、１００×２０、５マイクロメートル）に供した。２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（６．７ｍｇ、１８．０２μｍｏｌ、収率７．５６ｅ－１％）を淡黄色のゴムとして得、それはゆっくりと結晶化した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７１．２；実測値３７２．２；Ｒｔ ＝ １．２３６分。
キラル分離を、ＩＣ ｃｈｉｒａｌｐａｋ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分；注入体積５ｍｋＬ）を使用して実施して、２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９０）（５６．８４ｍｇ、１５２．８５μｍｏｌ、収率３２．８０％）及び２－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８７）（４０．５５ｍｇ、１０９．０５μｍｏｌ、収率２３．４０％）を得た。
２－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド、化合物８７：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋４Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７１．２；実測値３７５．３；Ｒｔ ＝ ５．０４分。
ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝３０．６８８分。
２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド、化合物９０：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７１．２；実測値３７２．３；Ｒｔ ＝ ５．０３分。
ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝２０．３９８分。
実施例９．２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４）の合成
Figure 2023536589000744
 －７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（０．１８７ｇ、９８２．７４μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２５．９０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．７８ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を同じ温度で５分間撹拌した。５分後、２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（２５７．６６ｍｇ、９８２．７４μｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温に温め、同じ温度で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、真空で蒸発させた。粗生成物（１ｇ）を逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物である２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０５８ｇ、１６４．５７μｍｏｌ、収率１６．７５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １０．９３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．２；Ｒｔ ＝ １．９２３分。
実施例１０．２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｐ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、化合物１６及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｐ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２）の合成
Figure 2023536589000745
 ステップ１：ｒａｃ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｐ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドの合成
－７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル［（５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］（オキソ）アセタート（１．３９ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．９４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、４．２５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。得られた溶液を同じ温度で１５分間撹拌した。１５分後、５－メチル－２－（ｐ－トリル）ピペリジン（１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をこの溶液に一度に添加した。得られた反応混合物を室温に温め、同じ温度で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ３ＣＮ、５０－５５％、２－７分、流量：３０ｍＬ／分；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕＭ）によって精製して、ｒａｃ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｐ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０７３１ｇ、２０８．００μｍｏｌ、収率３．９４％）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．２；Ｒｔ ＝ ３．２６９分。
ステップ２：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｐ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｐ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１６及び化合物１２）のキラル分離
ｒａｃ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｐ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０６２１ｇ、１７６．７０μｍｏｌ）をキラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ、溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５、流量：１５ｍＬ／分）に供して、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｐ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１６、３０．５ｍｇ）及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｐ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２、２３．４ｍｇ）を灰白色の固体として得た。
２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｐ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、化合物１６：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．２；Ｒｔ ＝ １．２１８分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １３．７２分（カラム：ＯＪ－３；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．１５ｍＬ／分）。
２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｐ－トリル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、化合物１２：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．０；Ｒｔ ＝ １．２１８分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ４０．４８分（カラム：ＯＪ－３；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．１５ｍＬ／分）。
実施例１１．ｒａｃ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物７０）、２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０８０）、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物７７）、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物８４）、及び２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９３）の合成
Figure 2023536589000746
 ステップ１：ｒａｃ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物７０）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル［（５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］（オキソ）アセタート（４０６．９９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（８６４．６４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ、純度２３％）をＡｒ雰囲気下で、－７８℃で添加した。１５分後、２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒａ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５ｍｋｍカラム；２－７分、４０－６５％ＭｅＣＮ、流量３０ｍｌ／分）に供した。ＨＰＬＣ後、２つの画分：２－［２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（８１．６ｍｇ、２２９．６０μｍｏｌ、収率１４．７９％）をジアステレオマーの混合物として、及び２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（９．９ｍｇ、２７．８６μｍｏｌ、収率１．７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５５．１；実測値３５６．４；Ｒｔ ＝ ３．０５２分。
ステップ２：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドのキラル分離
２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドのキラル分離を、ＡＤ－Ｈ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量１２ｍｌ／分を使用して実施して、化合物１０８０である２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（４．７７ｍｇ、５．８５％；ＲＴ＝２１．７６分）、化合物７７である２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（２７．４１ｍｇ、３３．６２％；ＲＴ＝３３．７０分）、化合物８４である２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（３．１８ｍｇ、３．９０％；ＲＴ＝３９．４２分）、及び化合物９３である２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（３２．６２ｍｇ、３９．９８％；ＲＴ＝２７．９０分）を得た。
２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、化合物１０８０：
ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、０．６ｍｌ／分）＝２１．７６０分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ９．６３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５５．２；実測値３５６．２；Ｒｔ ＝ ４．８５９分。
２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、化合物７７：
ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、０．６ｍｌ／分）＝３３．７０４分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １０．９１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５５．２；実測値３５６．２；Ｒｔ ＝ ４．８０８分。
２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、化合物８４
ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、０．６ｍｌ／分）＝３９．４２６分。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ９．６６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５５．２；実測値３５６．０；Ｒｔ ＝ ４．７０５分。
２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、化合物９３：
ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、０．６ｍｌ／分）＝２７．９９１分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ０Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １０．９１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５５．２；実測値３５６．２；Ｒｔ ＝ ４．８２１分。
実施例１２．２－（５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６０、化合物６８、化合物７６）の合成
Figure 2023536589000747
 ステップ１：．ｒａｃ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６０）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル［（５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］（オキソ）アセタート（４３３．８５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（９２１．７０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ、純度２３％）をＡｒ雰囲気下で、－７８℃で添加した。１５分後、５－メチル－２－（２－チエニル）ピペリジン（０．３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－７、３５－６０％アセトニトリル、３０ｍｌ／分；ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９、５ｕＭ）に供した。ＨＰＬＣ後、Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８４．５ｍｇ、２４６．０４μｍｏｌ、収率１４．８７％）の２つの画分：４９．８ｍｇ（純度９８．９８％）及び３４．７ｍｇ（純度９６．３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｔ， ３Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．４；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ ３．２７３分。
ステップ２：キラル分離（化合物６８及び化合物７６）
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：５ｍｋｌ。３９ｍｇのラセミ体から、１７．０１ｍｇ及び１７．３８ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド、化合物６８：
保持時間：１７．８１分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．４；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ ４．４６０分。
２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド、化合物７６：
保持時間：２２．７０分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．４；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ ４．４７５分。
実施例１３．ｒａｃ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物４４）の合成
Figure 2023536589000748
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－［４－［３－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（５００．００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（４７９．９７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．１６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ、純度２３％）をＡｒ雰囲気下で、－７８℃で添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＨＰＬＣ（１９＿Ｒ１＋ＦＡ、１－６分、５５－５５％、水－ＭｅＯＨ＋ＦＡ、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ＋ＦＡ））に供して、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－（１－アセチル－４－ピペリジル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（７ｍｇ、１５．１３μｍｏｌ、収率９．０９ｅ－１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， １Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， １０．９１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６２．６；実測値４６３．２；Ｒｔ ＝ １．２０６分。
実施例１４．ｒｅｌ－（Ｒ）－５－（２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物５９）及びｒｅｌ－（Ｓ）－５－（２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物４６）の合成
Figure 2023536589000749
 ステップ１：５－［［２－［２－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（０．５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、２－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピペリジン（２８３．７３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４４３．８５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、５９８．１９μＬ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に混合し、封管中、１００℃で激しく撹拌しながら加熱した。１６時間後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ（溶媒混合物としてＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍカラム）に供して、５－［［２－［２－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４ｍｇ、６７．３４μｍｏｌ、収率３．９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ＮＨ２は観察されない。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ ２．０５６分。
ステップ２：ｒｅｌ－（Ｒ）－５－（２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物５９）及びｒｅｌ－（Ｓ）－５－（２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物４６）の合成
５－［［２－［２－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４．０ｍｇ、６７．３４μｍｏｌ）を、ＡＤ－ＨＩＩ Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム及び移動相として５０－２５－２５、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、流量１２ｍＬ／分を使用してキラル分離して、化合物５９であるｒｅｌ－（Ｒ）－５－（２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（８．０４ｍｇ、２２．５６μｍｏｌ；収率３３．５％；ＲＴ（ＡＤ－ＨＩＩ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量１２ｍＬ／分）＝３２．５５２分）、及び化合物４６であるｒｅｌ－（Ｓ）－５－（２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（８．８ｍｇ、２４．６９μｍｏｌ；収率３６．６７％；ＲＴ（ＡＤ－ＨＩＩ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍＬ／分）＝１８．４８２分）を得た。
化合物４６：ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２２．７５７分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ９．０１ （ｍ， １Ｈ）， ９．８３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５６．９；Ｒｔ ＝ ３．４８４分。
化合物５９：ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝３８．３５３分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， ９．０２ （ｍ， １Ｈ）， ９．７５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５６．９；Ｒｔ ＝ ３．４８０分。
実施例１５．５－（２－（５，５－ジメチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物４５）の合成
Figure 2023536589000750
 ２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（１５０ｍｇ、５１５．１４μｍｏｌ）、５，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン（９７．５１ｍｇ、５１５．１４μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６６．５８ｍｇ、５１５．１４μｍｏｌ、８９．７３μＬ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に混合し、１００℃で激しく撹拌しながら１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、真空で蒸発させ、ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ及び移動相としてＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供し、５－［［２－（５，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３．９ｍｇ、１０．２５μｍｏｌ、収率１．９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．９５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．４；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ １．１９２分。
実施例１６．ｒａｃ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８９）の合成
Figure 2023536589000751
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル［（５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］（オキソ）アセタート（４０６．９９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（８６４．６４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ、純度２３％）をＡｒ雰囲気下で、－７８℃で添加した。１５分後、２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＨＰＬＣ（カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ、溶離液混合物としてＡＣＮ＋ＦＡ（０．０１％））に供した。２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１３．１ｍｇ、３６．８６μｍｏｌ、収率２．３７％）を、２つの画分：７．４ｍｇ（ＬＣＭＳにより９８．２１％、単一のジアステレオマー）及び５．７ｍｇ（ＬＣＭＳにより１００％、ジアステレオマーの混合物）として得た。淡黄色のゴム（これはゆっくりと結晶化する）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， １１．０２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５５．４；実測値３５６．２；Ｒｔ ＝ ３．０３３分。
実施例１７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－シクロヘキシルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物３０、化合物４２、化合物３４）の合成
Figure 2023536589000752
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－シクロヘキシルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－シクロヘキシルピペリジン（３０６．９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液（４５８．３７ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、３ｍＬ）をＡｒ下で、－７０℃で滴加した。反応混合物を－７０℃で２０分間撹拌し、次いで２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（０．４５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた溶液を－７０℃で３０分間、及び室温で１時間撹拌した。得られた溶液を－５０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５０ｍｌ）で反応停止処理した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－シクロヘキシル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．５ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ９．０６ （ｍ， １Ｈ）， ９．６５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４４．５；実測値４４５．２；Ｒｔ ＝ １．５７２分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－シクロヘキシルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物３０、化合物４２、化合物３４）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（７３２．２７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、６９７．４０μＬ、純度１４％）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－シクロヘキシル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．５ｇ、２８１．１７μｍｏｌ）の溶液に室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、０．５ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；５５％；移動相として０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール）に供して、化合物３０であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－シクロヘキシル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３３ｍｇ）を得た。鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５％）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物３４であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２ｍｇ、３４．８４μｍｏｌ、収率２４．７８％）及び化合物４２であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－シクロヘキシル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２．１ｍｇ、３５．１３μｍｏｌ、収率２４．９９％）を得た。
化合物３０：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ２．９１２分。
化合物４２：保持時間：３２．７０分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ １．１０３分。
化合物３４：保持時間：２４．５０分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ４．０５２分。
実施例１８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物７４）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物６９）の合成
Figure 2023536589000753
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の３－（２－ピペリジル）ピリジン（３００．９７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（３９２．１９ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ）をＡｒ下で、－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（０．７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間、及び室温で１時間撹拌した。得られた溶液を－５０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍｌ）で反応停止処理した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．５１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率６２．５５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３９．２；実測値４４０．２；Ｒｔ ＝ １．０５８分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物３８）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８００．００ｍｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．５１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．３ｇを分取ＨＰＬＣ（１００％メタノール－水、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（０．０３８１ｇ、１０１．３７μｍｏｌ、収率８．７４％、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．２；実測値３４０．２；Ｒｔ ＝ ０．６２２分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物７４）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物６９）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ－ＤＥＡ、５０－５０－０．２、０．５ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７４であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（０．０１４６７ｇ、３９．０３μｍｏｌ、収率３６．６７％、ＨＣｌ；ＲＴ＝８０．４７７分）及び化合物６９であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（８．１５ｍｇ、２１．６８μｍｏｌ、収率２０．３７％、ＨＣｌ；ＲＴ＝５１．７０２分）を得た。
化合物７４、ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ－ＤＥＡ、５０－５０－０．２、０．５ｍｌ／分）＝８０．７８９分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ），１０．５９ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．２；実測値３４０．２；Ｒｔ ＝ ２．５６２分。
化合物７４、ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ－ＤＥＡ、５０－５０－０．２、０．５ｍｌ／分）＝５１．７０２分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．２；実測値３４０．２；Ｒｔ ＝ ２．５７０分。
実施例１９．２－（２－（３－（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１５）の合成
Figure 2023536589000754
 ステップ１：２－（２－（３－（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１５）の合成
ｎ－ブチルリチウム（２５０．８２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）（ヘキサン中２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－３－（２－ピペリジル）アニリン（０．４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いて２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（５１３．３１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を置いて室温まで温めさせ、その温度で１２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（０．６ｇ）水溶液をそれに添加した。得られた混合物を蒸発乾固した。残渣（１ｇ）をＨＰＬＣ（移動相、カラム）：１６＿ＡＣＮ、３６％、０．５－６．５分；水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量３６６；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）に供して、２－［２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０５４ｇ、１４７．３６μｍｏｌ、収率７．５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．５；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ２．５１８分。
実施例２０．ｒａｃ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－メトキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物２８）の合成
Figure 2023536589000755
 ブチルリチウム（１８７．２１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）（ヘキサン中２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（３－メトキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いて２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（３８３．１３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を置いて室温まで温めさせ、その温度で１２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（０．６ｇ）水溶液をそれに添加した。得られた混合物を蒸発乾固した。残渣（４ｇ）をＨＰＬＣ（カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ、溶離液混合物として水－ＭｅＣＮ）によって精製して、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－メトキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１３０．９０ｍｇ、３５６．２５μｍｏｌ、収率２４．３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．４；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．１９３分。
スキームＢ．式２の化合物の合成
式２、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄの化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一般的手順２
Figure 2023536589000756
分離ステップは任意選択的であり、詳細な手順に記載される通り、ある特定の実例ではシス／トランスジアステレオマーを分離するため、ある特定の実例では別々の鏡像異性体を分離するために使用されることに留意されたい。ある特定の事例では、出発ピペリジンは、規定のシスまたはトランス配置にあり、それらの事例では、キラル分離ステップは、図示される４つの鏡像異性体のうちの２つのみをもたらす。
キラル分離の方法は、当業者に既知である。例えば、いくつかの実施形態では、キラル分離は、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＡＤ－Ｈ ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）の使用により遂行することができる。例示的な溶離液には、ヘキサン、ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、及びＨ２Ｏ、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、アミド結合カップリングを含む方法により調製することができる。いくつかの実施形態では、アミド結合カップリングは、ピペリジン及びカルボン酸を用いる。アミド結合カップリングを容易にすることが知られる条件の例としては、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＨＢＴＵ、もしくはＰｙＢＯＰ等のカップリング剤、水素化物の塩基等の塩基（例えば、ＮａＨもしくはＫＨ）、ＤＢＵ、ＮＥｔ３、及びＮＥｔ（ｉＰｒ）２等のアミン塩基、または炭酸塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、もしくはＣｓ２ＣＯ３）を添加すること、ならびに一実施形態では、反応物を０℃から室温で撹拌すること、または別の実施形態では、７０℃以上の温度で、例えば、７０℃～１１０℃の範囲、もしくは７０℃～８０℃の範囲の温度で、または８０℃で撹拌することが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、限定されないが、ＤＭＦ及びＭＴＢＥ等の溶媒中で実施されてもよい。いくつかの実施形態では、反応は、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、及びＤＭＦを含む。いくつかの実施形態では、反応は、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、及びＭｅＣＮを用いることを含む。いくつかの実施形態では、反応は、ＴＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、及びＤＭＦを含む。いくつかの実施形態では、反応は、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態では、反応は、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＦを含む。いくつかの実施形態では、反応は、ＨＡＴＵ、ＴＥＡ、及びＤＭＳＯを含む。
実施例２１．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３００）の合成
Figure 2023536589000757
 ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（ＨＣｌ塩、５．３４ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（４．２ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）（中間体４Ａ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（８．２６ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８．８０ｇ、８６．９３ｍｍｏｌ、１２．１２ｍＬ）をそれぞれ０℃で添加した。得られた反応混合物を周囲温度で９時間撹拌した。９時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３００ｍＬ）中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（８ｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：ＭＴＢＥ中１０－１００％ＣＨ３ＯＨ）によって精製して、（５．２ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、収率６２．２５％）生成物を得た。この生成物をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＡＤ－Ｈ ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分）に供した。２つの異なる画分を混合し、ＭｅＯＨで希釈し、３０℃にて回転蒸発器で蒸発させ、次いでオイルポンプ（０．５ｍｍ Ｈｇ）下で、３５℃で８時間乾燥させて、純粋な生成物である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３００＿３、３．６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、収率５２．９４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．２；実測値３８５．０；Ｒｔ ＝ ３．０２１分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ３５．１７分（カラム：ＡＤ－Ｈ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
α２１Ｄ＝＋９８．７５（ＥｔＯＨ、０．２５Ｍ）
ｍｐ＝１００～１２２℃
実施例２２．５－（２－（５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７２、化合物８１）の合成
Figure 2023536589000758
 ２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート；トリエチルアンモニウム（０．２５ｇ、８０５．５５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３６．９２ｍｇ、８８６．１０μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２４４．５４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３３６．８３μＬ）を脱水ＡＣＮ（２０ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を６時間撹拌した。５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン（２０３．１５ｍｇ、８０５．５５μｍｏｌ、２ＨＣｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（２－７分、１５－３０％アセトニトリル、３０ｍｌ／分；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９、５マイクロメートル）に供した。３つの画分：７．５ｍｇ（ＬＣＭＳにより９５．６５％）の５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７．５ｍｇ、２０．２５μｍｏｌ、収率２．５１％）、及び２３ｍｇ（ＬＣＭＳにより１００％）＋９９ｍｇ（ＬＣＭＳにより９５．１７％）の５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２２．９ｍｇ、３３１．８０μｍｏｌ、収率４１．１９％）を得た。
化合物７２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ９．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３７０．４；実測値３７１．２；Ｒｔ ＝ ２．４３２分。
化合物８１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３７０．４；実測値３７１．２；Ｒｔ ＝ ２．４３２分。
実施例２３．５－［［２－オキソ－２－［２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２０）の合成
Figure 2023536589000759
 ２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（９９１．９６ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、ＴＡＴＵ（１．６８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９５９．８１ｍｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）を脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１６時間撹拌した。２－（２－チエニル）ピペリジン（１．０６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をＣＣ（ＳｉＯ２、移動相としてヘキサン－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－［［２－オキソ－２－［２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２６ｇ、７２５．４２μｍｏｌ、収率１５．３０％）の２つの画分：０．２６ｇ（ＬＣＭＳにより９６．９％）及び０．６ｇ（ＬＣＭＳにより８４．７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．１；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ １．０２９分。
実施例２４．５－（２－（５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物９９、化合物１９８、化合物２０１）の合成
Figure 2023536589000760
 ステップ１：５－（２－（５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
５－メチル－２－（２－チエニル）ピペリジン（０．３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（５３２．９４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３３４．８９ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、４６１．２８μＬ）を脱水ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を６時間撹拌した。リチウム［（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ］（オキソ）アセタート（３５５．９２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＨＰＬＣ（２０－４５％ＭｅＣＮ、３０ｍｌ／分；ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８、１００×１９、５μＭ）に供した。５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０．５ｍｇ、２８．１９μｍｏｌ、収率１．７０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．４；実測値３７３．２；Ｒｔ ＝ １．２１３分。
ステップ２：キラル分離（化合物１９８及び化合物２０１）
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：２ｍｋｌ。４６ｍｇのラセミ体から、２３ｍｇ及び２３ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
ｒｅｌ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド、化合物１９８：
保持時間：３１．３４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， １１．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．４；実測値３７３．２；Ｒｔ ＝ ４．４７９分。
ｒｅｌ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド、化合物２０１：
保持時間：２１．２８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， １１．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．４；実測値３７３．２；Ｒｔ ＝ ４．４７８分。
実施例２５．２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物３１０、化合物３０３）の合成
Figure 2023536589000761
 ステップ１：２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、ＴＡＴＵ（５６７．７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１４８．６４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２０４．７４μＬ）を脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１時間撹拌した。５－メチル－２－（２－チエニル）ピペリジン（２６６．３２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（４０－４０－８０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供した。２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２５８．７ｍｇ、６４２．７９μｍｏｌ、収率４３．７６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， ３Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， ９．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．４；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ ３．３９４分。
ステップ２：キラル分離（化合物３１０及び化合物３０３
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、２５ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：５ｍｋｌ。２５０ｍｇのラセミ体から、１０７．６８ｍｇ及び１１１．６５ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
ｒｅｌ－２－メトキシ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド、化合物３１０：
保持時間：２３．８５分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４２ － ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， １１．００ － １１．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．４；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ ３．２９７分。
ｒｅｌ－２－メトキシ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド、化合物３０３：
保持時間：２９．５７分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４４ － ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．４；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ ３．２９５分。
実施例２６．２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７、化合物７８、化合物７３）の合成
Figure 2023536589000762
 ステップ１ ２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－［４－［３－（２－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（０．４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３９２．９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、及びＨＡＴＵ（５８４．１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４２３．９６ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、５８３．９７μＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（ＬＣ ０９、４０－４０－７５％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量４４８、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、２－［２－［３－（１－アセチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．３９５ｇ、８８０．６０μｍｏｌ、収率６３．０５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ９．４６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４８．６；実測値４４９．２；Ｒｔ ＝ ３．０９０分。
ステップ２：キラル分離（化合物７８及び化合物７３
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：４０ｍｋｌ。３８．８２ｍｇのラセミ体から、１５．３４ｍｇ及び１４．７９ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
ｒｅｌ－（Ｒ）－２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド、ピーク２、化合物７８：
保持時間：３８．０２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４８．６；実測値４４９．２；Ｒｔ ＝ ３．９０９分。
ｒｅｌ－（Ｓ）－２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド、ピーク１、化合物７３：
保持時間：２７．２２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４８．６；実測値４４９．２；Ｒｔ ＝ ３．９１０分。
実施例２７．５－（２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物３４６、化合物３３２）の合成
Figure 2023536589000763
 ステップ１：２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－［４－［３－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（０．３ｇ、９９８．５４μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２４５．２６ｍｇ、９９８．５４μｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（１０１．０４ｍｇ、９９８．５４μｍｏｌ、１３９．１８μＬ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（３７９．６８ｍｇ、９９８．５４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ：２０－２０－６５％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量４９１、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－［２－［３－（１－アセチル－４－ピペリジル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５０ｇ、３０５．１４μｍｏｌ、収率３０．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．３１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９１．６；実測値４９２．２；Ｒｔ ＝ ３．０１６分。
ステップ２：キラル分離（化合物３３２及び化合物３４６）
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－５－１５、１２ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：９００ｍｋｌ。１５０ｍｇのラセミ体から、５７ｍｇ及び６９ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
ｒｅｌ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド、ピーク１
保持時間：１８．３２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９１．６；実測値４９２．２；Ｒｔ ＝ ２．８６７分。
ｒｅｌ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド、ピーク２、化合物３４６：
保持時間：３１．５６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９１．６；実測値４９２．２；Ｒｔ ＝ ２．８６５分。
実施例２８．ｒａｃ－５－［［２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８６）、５－［［２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２０５及び化合物１９４）の合成
Figure 2023536589000764
 ステップ１：ｒａｃ－５－［［２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８６）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２００．００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（Ｅｔ３Ｎ塩、３３１．４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４４６．６６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（５４０．３１ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、７４４．２３μＬ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。５時間後、粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３、０－５分、１５－６５％、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３；カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、生成物であるｒａｃ－５－［［２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３９６．３８μｍｏｌ、収率３７．１２％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７８．２；実測値３７９．２；Ｒｔ ＝ ２．７５５分。
ステップ２：５－［［２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２０５及び化合物１９４）のキラル分離
ｒａｃ－５－［［２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２６４．２５μｍｏｌ）をキラルクロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ ２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０；流量：１２ｍＬ／分）に供して、５－［［２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４６ｍｇ、化合物２０５）及び５－［［２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－フェニル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４８ｍｇ、化合物１９４）を得た。
化合物２０５：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｔ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ （ｍ， １Ｈ）， １０．７３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７８．２；実測値３７９．０；Ｒｔ ＝ ４．２４０分。キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １６．２６分（カラム：ＩＣ；移動相：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、４０－３０－３０；流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物１９４：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ （ｍ， １Ｈ）， １０．７４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７８．２；実測値３７９．０；Ｒｔ ＝ ４．２３７分。キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ３８．５６分（カラム：ＩＣ；移動相：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、４０－３０－３０；流量：０．６ｍＬ／分）。
実施例２９．５－（２－（２－シクロペンチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物２８９、化合物２９４）の合成
Figure 2023536589000765
 ステップ１：５－（２－（２－シクロペンチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミドの合成
２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、ＴＡＴＵ（５６７．７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１４８．６５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２０４．７５μＬ）を脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１時間撹拌した。２－シクロペンチルピペリジン（２２５．１４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（４０－９０％、０．５－５分；水－ＭｅＯＨ（＋ＮＨ３）；３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分；カラムｘｂｒｉｄｇｅ ２０×１００ｍｍ）に供した。５－［［２－（２－シクロペンチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（２５１．３ｍｇ、６７１．１５μｍｏｌ、収率４５．６９％）を黄色のゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．６１ （ｍ， １５Ｈ）， ３．２１ （ｔ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １０．８９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３７４．４；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．２５７分。
ステップ２：キラル分離（化合物２８９、化合物２９４）
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：１ｍｋｌ。２５１．３ｍｇのラセミ体から、１１２．８８ｍｇ及び１０９．４８ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
化合物２８９：保持時間：２２．０２分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ － １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．８０ （ｍ， １３Ｈ）， ２．７８ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４２ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， １０．８１ － １０．９３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ ３．３０５分。
化合物２９４：保持時間：３０．４５分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．８０ （ｍ， １３Ｈ）， ２．７７ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１６ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４３ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， １０．８０ － １０．９３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ ３．３１３分。
実施例３０．５－（２－（３，５－ジメチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１８３、化合物２７５、化合物３１１、化合物２６７、化合物２８６）の合成
Figure 2023536589000766
 ステップ１：５－（２－（３，５－ジメチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１８３）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、３，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン（２６８．３８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５３９．０８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（６５２．１１ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、８９８．２２μＬ）を添加した。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ：２０－４５％、０－５分、水－０．１％ＦＡ－ＡＣＮ、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、０．１％ＦＡ－ＡＣＮ）；標的質量３８０．４５、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１８ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－（３，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２０ｍｇ、３１５．４２μｍｏｌ、収率２４．４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．４；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ４．６１６分。
ステップ２：キラル分離（化合物２７５、化合物３１１、化合物２６７、及び化合物２８６）
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：２ｍｋｌ。１２０ｍｇのラセミ体から、８．５ｍｇ、１４ｍｇ、３７ｍｇ、及び４０ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
化合物２７５：保持時間：２６．０７分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．４；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ４．８３４分。
化合物３１１：保持時間：３８．０８分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８３ － ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ － ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．６１ － １１．１７ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．４；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ４．８３８分。
化合物２６７：保持時間：３２．１２分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６４ － ０．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １０．８９ － １１．２３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．４；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ４．８４１分。
化合物２８６：保持時間：２３．０６分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．４；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ４．８４０分。
実施例３１．５－（２－（２－シクロヘキシルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１０１、化合物１１３、化合物１０８）の合成
Figure 2023536589000767
 ステップ１：５－（２－（２－シクロヘキシルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１０１）の合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５０７．４９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び２－シクロヘキシルピペリジン（２４６．６７ｍｇ、９５８．５９μｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（７２８．９７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（５８２．００ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、８０１．６５μＬ）を添加した。透明な溶液を周囲温度で３６時間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣（１．５ｇ）をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として４０－７０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール）に供して、化合物１０１である５－［［２－（２－シクロヘキシル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６８．５ｍｇ、１９１．１１μｍｏｌ、収率１９．９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｍ， ８Ｈ）， １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ９．６８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．４；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ３．２２２分。
ステップ２：キラル分離（化合物１１３、化合物１０８）
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：１ｍｋｌ。３０ｍｇのラセミ体から、１４．２ｍｇ及び１４．５ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
化合物１１３：保持時間：１５．２７分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｍ， ７Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ４．６７７分。
化合物１０８：保持時間：１１．８４分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ （ｍ， １１Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ４．６７６分。
実施例３２．５－（２－（２－シクロヘキシルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物３４７、化合物３１７）の合成
Figure 2023536589000768
 ステップ１：５－（２－（２－シクロヘキシルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミドの合成
２－シクロヘキシルピペリジン（０．２５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５０８．６６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、及びＴＥＡ（１．５１ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に一緒に混合し、ＨＡＴＵ（８５２．３３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（２－１０分、６０－８５％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、５－［［２－（２－シクロヘキシル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（７６．９０ｍｇ、１９７．９６μｍｏｌ、収率１３．２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．８６ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．４；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ １．４３６分。
ステップ２：キラル分離（化合物３４７、化合物３１７
キラルカラムでの精製をＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：１ｍｋｌ。７６．９ｍｇのラセミ体から、２８．４７ｍｇ及び２７．６ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
化合物３４７：保持時間：６．９３分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， ９Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， １０．８５ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ５．４４９分。
化合物３１７：保持時間：５．７８分。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， ９Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， １０．８４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ５．４５４分。
実施例３３．２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９１）及び２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１０）の合成
Figure 2023536589000769
 ステップ１：２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９１）の合成
２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９７．００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、続いてＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）及びＨＡＴＵ（６２６．８２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し（色の変化が観察された）、３－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリン（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）を一度に添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒の蒸発及びＨＰＬＣによる精製（２７％、０．５－６．５分；水－アセトニトリル；流量３０ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分、アセトニトリル）；標的質量３５２；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）により、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０３５ｇ、９９．３１μｍｏｌ、収率６．０２％）を得た。２Ｄ ＮＭＲによってトランス配置が確認された。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， １０．９９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．２；Ｒｔ ＝ ２．２１４分。
ステップ２：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１０）の合成
２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１５．００ｍｇ、４２．５６μｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（４．３１ｍｇ、４２．５６μｍｏｌ、５．９３μＬ）を添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、塩化アセチル（３．３４ｍｇ、４２．５６μｍｏｌ、２．５９μＬ）を滴加した。反応混合物を２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ＨＰＬＣ（４０－９０％、０．５－６．５分；水－ＭｅＯＨ；流量３０ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ）；標的質量３９４；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）を使用して精製して、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１３ｍｇ、３２．９６μｍｏｌ、収率７７．４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ９．９５ （ｍ， １Ｈ）， １０．９８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．２；実測値３９５．２；Ｒｔ ＝ ２．６７１分。
実施例３４．５－［［２－［（２Ｒ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３１６）及び５－［［２－［（２Ｓ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３３４）の合成
Figure 2023536589000770
 Ｎ－メチル－３－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（１．２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－３－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）アニリン（１．２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を２５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４８２．２８ｍｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、４５０．７３μＬ）を少量に分けて添加した。次いで、反応混合物を一晩さらに撹拌した。反応の完了後、混合物を１０％のＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。溶媒の蒸発により、純粋なＮ－メチル－３－（２－ピペリジル）アニリン（０．９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、収率７４．２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９０．１；実測値１９１．２；Ｒｔ ＝ ０．５３９分。
ステップ１：５－［［２－［２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＩＰＥＡ（３６８．３３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、４９６．４１μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２ｇ、８１４．２７μｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＮ－メチル－３－（２－ピペリジル）アニリン（１５４．９４ｍｇ、８１４．２７μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３４０．５７ｍｇ、８９５．６９μｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０分、０－８５％、ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ；流量３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ；ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋な５－［［２－［２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５ｇ、３９３．２６μｍｏｌ、収率４８．３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．０５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ ２．０６１分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３１６）及び５－［［２－［（２Ｓ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３３４）の合成
５－［［２－［２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドのキラル分離を、ＩＢ（２５０×２０、５ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム；移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、６０－２０－２０；流量１２ｍＬ／分を使用して実施して、化合物３１６である５－［［２－［（２Ｒ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６１．９ｍｇ、収率４１．２７％；ＲＴ＝１１．４５６分）及び化合物３３４である５－［［２－［（２Ｓ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５８．４ｍｇ、収率３８．９３％；ＲＴ＝１５．４７６分）を得た。
化合物３１６：
ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１６．４０９分。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， ９．８８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ ３．３７６分。
化合物３３４：
ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１１．８４６分。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， ９．９１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ ３．３７５分。
実施例３５．５－［［２－［（２Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３６６）及び５－［［２－［（２Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３６５）の合成
Figure 2023536589000771
 ステップ１：５－［［２－［２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＩＰＥＡ（３３６．７６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、４５３．８６μＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．１６ｇ、６５１．４１μｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－３－（２－ピペリジル）アニリン（１３３．０９ｍｇ、６５１．４１μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２７２．４６ｍｇ、７１６．５６μｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０分、３５－６０％、Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ；Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋な５－［［２－［２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１２ｇ、３０３．４５μｍｏｌ、収率４６．５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｍ， １Ｈ）， ９．８７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ ０．９９３分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３６６）及び５－［［２－［（２Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３６５）の合成
５－［［２－［２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドのキラル分離を、ＯＪ－Ｈ（２５０×３０、２０ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム；移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量８０ｍＬ／分を使用して実施して、化合物３６６である５－［［２－［（２Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０．３ｍｇ、収率３３．５８％；ＲＴ＝１０．１４０分）及び化合物３６５である５－［［２－［（２Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４１．１ｍｇ、収率３４．２５％；ＲＴ＝４．３３５分）を得た。
化合物３６６：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２．０ｍＬ／分）＝７．２６分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４０ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．６７ （ｍ， ０Ｈ）， ２．８４ － ２．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０３ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ － ６．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ ０．９３２分。
化合物３６５：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２．０ｍＬ／分）＝４．０７分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３７ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．６７ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．８４ － ２．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０２ － ３．１２ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．６４ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．２２ － １１．３５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ ０．９３１分。
実施例３６．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３２１）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３４８）の合成
Figure 2023536589000772
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＩＰＥＡ（３３１．５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、４４６．７７μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．１８ｇ、７３２．８４μｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＮ－メチル－３－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリン（１４９．７３ｍｇ、７３２．８４μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３０６．５１ｍｇ、８０６．１２μｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、０－８５％、ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ、流量３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ；ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋な５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１７ｇ、４２９．８９μｍｏｌ、収率５８．６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｍ， １Ｈ）， ９．８９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ ２．３５４分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３２１）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３４８）の合成
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドのキラル分離を、ＩＣ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、５５－４５；流量４０ｍＬ／分を使用して実施して、化合物３２１である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６５．２ｍｇ、収率３８．３５％；ＲＴ＝１６．５２２分）及び化合物３４８である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５９．８ｍｇ、収率３５．１８％；ＲＴ＝１０．５９１分）を得た。
化合物３２１：ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２．０ｍＬ／分）＝７．０３分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．１９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ ３．５８２分。
化合物３４８、ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２．０ｍＬ／分）＝５．４０分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ ３．５７５分。
実施例３７．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３７４）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３７５）の合成
Figure 2023536589000773
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＩＰＥＡ（３１５．７２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４２５．４９μＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．１５ｇ、６１０．７０μｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－３－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリン（１３３．３４ｍｇ、６１０．７０μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２５５．４３ｍｇ、６７１．７７μｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、８５－１００％、Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ－ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ；Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋な５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１ｇ、２４４．２１μｍｏｌ、収率３９．９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．１２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．２；Ｒｔ ＝ ２．３５４分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３７４）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３７５）の合成
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドのキラル分離を、ＡＤ－Ｈ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム、移動相としてヘキサン（０．００１％ＥＤＡ）－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量１２ｍＬ／分を使用して実施して、化合物３７４である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４２．８ｍｇ、収率４２．８％；ＲＴ＝１４．３８８分）及び化合物３７５である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４７．２ｍｇ、収率４７．２０％；ＲＴ＝１９．９０２分）を得た。
化合物３７４：ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝１４．７４分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．０６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４１ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ － ６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ － １１．３５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．２；Ｒｔ ＝ ３．７２１分。
化合物３７５：ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝２１．０７分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １０．９２ － １１．５９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．２；Ｒｔ ＝ ３．７１８分。
実施例３８．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３００）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３０２）の合成
Figure 2023536589000774
 ステップ１．５－［［２－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（８３７．９８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６１７．９７ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、８５１．２０μＬ）を脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１２時間撹拌した。２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（３９３．４１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（０－５分、２０－７０％、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール（ＮＨ３０．１％））、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ）に供した。５－［［２－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５１．４ｍｇ、３９３．８６μｍｏｌ、収率１９．３５％）を灰白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．４；実測値３８５．２；Ｒｔ ＝ ３．１５６分。
ステップ２．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３００）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３０２）の合成
ラセミ体を以下の条件：ＡＤ－Ｈ Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍｌ／分で鏡像異性体へと分離して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０．０４ｍｇ、１３０．１８μｍｏｌ、収率３３．０５％）、化合物３００（ＲＴ＝３１．４１６分）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５３．８９ｍｇ、１４０．１９μｍｏｌ、収率３５．５９％）、化合物３０２（ＲＴ＝２３．７８８分）を得た。試料を水－アセトニトリル溶液中で凍結乾燥させて、白色の粉末を得た。
化合物３００
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９９ （ｍ， １Ｈ）， １１．１７ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０．０４ｍｇ、１３０．１８μｍｏｌ、収率３３．０５％）のＲＴ＝３４．３７９分（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．２；実測値３８５．４；Ｒｔ ＝ ３．０３４分。
化合物３０２
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ９．０１ （ｍ， １Ｈ）， １１．１０ － １１．３８ （ｍ， １Ｈ）．
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５３．８９ｍｇ、１４０．１９μｍｏｌ、収率３５．５９％）のＲＴ＝２６．４９２分（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．２；実測値３８５．４；Ｒｔ ＝ ３．０４分。
実施例３９．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４６）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４５）の合成
Figure 2023536589000775
 ステップ１．５－［［２－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３、８８１．３８μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、ＨＡＴＵ（３３５．１３ｍｇ、８８１．３８μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８９．１９ｍｇ、８８１．３８μｍｏｌ、１２２．８５μＬ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（１７０．３４ｍｇ、８８１．３８μｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（２－７分；水－ｒ１（＋ＮＨ３）；３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分、Ｒ１＋ＮＨ３；カラムＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＴ ２０×１００ｍｍ）に供した。５－［［２－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１２９．１ｍｇ、３１１．５１μｍｏｌ、収率３５．３４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ １．１９５分。
ステップ２．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４６）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４５）への分離
キラル分離を以下の条件で行った：ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１３ｍｌ／分、化合物４４５のＲＴ＝３４．４２９分、化合物４４６のＲＴ＝２６．５４０分。
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（４８．４２ｍｇ、１１６．８４μｍｏｌ、収率４０．３５％）のＲＴ＝１４．６９４２分（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍｌ／分）
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（４３．６４ｍｇ、１０５．３０μｍｏｌ、収率３６．３７％）のＲＴ＝１８．７２９２分（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍｌ／分）
化合物４４５：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｔ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ ３．２９１分。
化合物４４６：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｔ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ ３．２９１分。
実施例４０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７１０）の合成
Figure 2023536589000776
 ２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３４．９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３４０．８６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、４６９．５０μＬ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（４２６．９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（５０－９０％、０．５－６．５分；水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ－ＮＨ３）；カラム：ＹＭＳ－ａｃｔｕｓ ｔｒｉａｔ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８５．６ｍｇ、４８２．７７μｍｏｌ、収率４３．００％）を、２つの画分として得た：第１－２４．７ｍｇ（ＬＣＭＳにより９６．１６％、シス不純物なし）；第２－１６０．９ｍｇ（９２．１％のトランス；７．９％のシス不純物）；ｅｅ－９４～９５％。
化合物７１０：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．２；実測値３８５．２；Ｒｔ ＝ １．７２４分。
実施例４１．５－（２－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物３９８）及び５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物３８１）の合成
Figure 2023536589000777
 ステップ１：５－［［２－［２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＩＰＥＡ（６４４．５８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、８６８．７１μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及び４－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリン（２７１．１５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５９６．００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（ＳｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１８ｍｍ、５ｍｋｍカラム；移動相として２－１０分、３０－５５％、ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ；流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ））に供して、純粋な５－［［２－［２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１３ｇ、３４０．８３μｍｏｌ、収率２３．９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．１；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ ２．０３３分。
ステップ２：５－［［２－［２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドのキラル分割
キラル分離を、ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム；移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５；流量１５ｍＬ／分；注入体積９００ｍｋＬを使用して実施して、化合物３９８である５－（２－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（８．９ｍｇ、収率６．８５％）を黄色の油として、及び化合物３８１である５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（６０．１ｍｇ、収率４６．２３％）を黄色の油として得た。
化合物３９８：ＲＴ（ＩＢ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム；ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５、１５ｍＬ／分）＝２６．４２分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ － ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ － ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ － １１．３８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．１；実測値３８２．０；Ｒｔ ＝ ３．２６５分。
化合物３８１：ＲＴ（ＩＢ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム；ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５、１５ｍＬ／分）＝１４．６１分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ５．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４８ － ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．１；実測値３８２．０；Ｒｔ ＝ ３．２６５分。
実施例４２．５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物４５１）及び５－（２－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物４５２）の合成
Figure 2023536589000778
 ステップ１は、上記と同じである。
ステップ２：５－（２－（２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（２－（２－（４－アミノフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（０．１５ｇ、３９３．２６μｍｏｌ）の予冷溶液に、ピリジン（７７．７７ｍｇ、９８３．１５μｍｏｌ、７９．５２μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いて塩化アセチル（３３．９６ｍｇ、４３２．５９μｍｏｌ、２６．３２μＬ）を０℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ＋ＮＨ３；ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートルカラム；注入体積：１５００．０ｍＬ）に供して、純粋な５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７６．３ｍｇ、１８０．１８μｍｏｌ、収率４５．８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ０．９３９分。
ステップ３：５－（２－（２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドのキラル分離
キラル分離を、ＩＢ（２５０×２０、５ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム；移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５；流量１２ｍＬ／分を使用して実施して、化合物４５１である５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（２５．３７ｍｇ；収率３３．２５％）及び化合物４５２である５－（２－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（２５．５６ｍｇ；収率３３．５０％）を得た。
化合物４５１：ＲＴ（ＩＢカラム、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１０．７４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， ９．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．０；Ｒｔ ＝ ２．４４７分。
化合物４５２：ＲＴ（ＩＢカラム、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２４．１５分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ９．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．０；Ｒｔ ＝ ２．４４６分。
実施例４３．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６９）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６２）の合成
Figure 2023536589000779
 ステップ１は、上記と同じである。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２６ｇ、６８１．６５μｍｏｌ）の予冷溶液に、ピリジン（１３４．８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１３７．８３μＬ）を添加した。その後、メタンスルホニルクロリド（８５．８９ｍｇ、７４９．８２μｍｏｌ、５８．０４μＬ）を０℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートルカラム）に供して、純粋な５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１９ｇ、４１３．４８μｍｏｌ、収率６０．６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値４５９．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ ２．７６０分。
ステップ３：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６９）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６２）の合成
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドのキラル分離を、ＡＳ－Ｈ（２５０×２０、１０ｍｋｍ）カラム；移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量４０ｍＬ／分を使用して実施して、化合物４６９である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７３．１４ｍｇ、収率３８．４９％；ＲＴ（ＡＳ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、１５ｍＬ／分）＝８．４４分）を淡黄色の油として、及び化合物４６２である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７６．８４分；収率４０．４４％；ＲＴ（ＡＳ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、１５ｍＬ／分）＝６．６２分）を淡黄色の油として得た。
化合物４６９：ＲＴ（ＡＳ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２．０ｍＬ／分）＝５．２２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋３Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．２；実測値４６２．２；Ｒｔ ＝ ４．０６７分。
化合物４６２：ＲＴ（ＡＳ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２．０ｍＬ／分）＝３．７７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ － １１．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋３Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．２；実測値４６２．２；Ｒｔ ＝ ４．０６７分。
実施例４４．２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７）及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１１）の合成
Figure 2023536589000780
 ステップ１：２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７）の合成
２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４４６．３９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）及びＨＡＴＵ（６２６．８２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後（色の変化が観察された）、４－（５－メチル－２－ピペリジル）アニリン（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）を一度に添加し、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒の蒸発及びＨＰＬＣによる精製（２７％、０．５－６．５分；水－アセトニトリル；流量３０ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分、アセトニトリル）；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）により、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０１７ｇ、４８．２４μｍｏｌ、収率２．９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， １０．９５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．２；Ｒｔ ＝ ２．４２０分。
ステップ２：２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１１）の合成
２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１０．００ｍｇ、２５．５４μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＴＥＡ（２．５８ｍｇ、２５．５４μｍｏｌ、３．５６μＬ）及び塩化アセチル（２．００ｍｇ、２５．５４μｍｏｌ、１．５５μＬ）を添加した。溶媒の蒸発及びＨＰＬＣでの精製（５０％、０．５－６．５分；水－ＭｅＯＨ；流量３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）により、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．００５ｇ、１２．６８μｍｏｌ、収率４９．６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．２；実測値３９５．４；Ｒｔ ＝ ２．４６４分。
実施例４５．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４２４）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド化合物４３８）の合成
Figure 2023536589000781
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２２３．８９ｍｇ、７２１．４２μｍｏｌ、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３）、Ｎ－メチル－４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリン（０．２ｇ、７２１．４２μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（３０１．７３ｍｇ、７９３．５６μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２７９．７１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３７６．９６μＬ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に一緒に混合した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、得られたＤＭＳＯ中の溶液をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、３５－１００％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ；ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートルカラム）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０８６ｇ、２１７．４７μｍｏｌ、収率３０．１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ ２．２３３分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４２４）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４３８）の合成
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドのキラル分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－ＨＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）カラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：１２ｍＬ／分；（ｍ＝０．０８５ｇ、３回注入、Ｖｐｈ＝３Ｌ、４．５時間）を使用して実施して、化合物４２４である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７．７ｍｇ、収率２０．５８％；ＲＴ＝２２．２３０分）を淡黄色の固体として、及び化合物４３８である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２．１ｍｇ、収率２５．７０％、ＲＴ＝５４．６１８分）を淡黄色の固体として得た。
化合物４３８：ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分＝５９．９３５分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９０ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ － ６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， １１．１０ － １１．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ １．９７５分。
化合物４２４：ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分＝２０．１０７分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ － ６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１２ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ １．９７６分。
実施例４６．Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６３０）及びＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６２１）の合成
Figure 2023536589000782
 ステップ１：Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２－［（５，６－ジメチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３８８．０７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３）、及びトリエチルアミン（１．３３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５４９．５１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって２５℃で少量に分けて添加した。得られた反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物試料をＬＣＭＳ分析に付した。ＬＣＭＳにより、ＲＴ＝０．８６２分にて曲線下面積で２６．８８％の所望の生成物の質量が示された。次いで、メタンスルホニルクロリド（１８０．６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１２２．０３μＬ）を滴加し、反応混合物を２５℃でさらに３時間撹拌した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：４０－９０％、１－６分、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量：３０ｍＬ／分、（ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール（ＮＨ３０．１％））によって精製して、Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６５ｍｇ、１４６．２２μｍｏｌ、収率１１．１３％）を黄色のゴムとして得、それを次のステップ（キラル分離）で直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４４．２；実測値４４５．２；Ｒｔ ＝ ２．０９２分。
ステップ２：Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６３０）及びＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６２１）の合成
ラセミＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６５ｍｇ、１４６．２２μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分）に付して、化合物６３０であるＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２１．２ｍｇ、４７．６９μｍｏｌ、収率３２．６２％）（ＲＴ＝３１．７１３分）及び化合物６２１であるＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２１．７ｍｇ、４８．８１μｍｏｌ、収率３３．３８％）（ＲＴ＝４６．８６６分）を白色の固体として得た。
化合物６３０：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝３３．３８９分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４４．２；実測値４４５．２；Ｒｔ ＝ １．９６３分。
化合物６２１：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝５０．０３９分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４４．２；実測値４４５．２；Ｒｔ ＝ １．９６９分。
実施例４７．ｒａｃ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５５７）の合成
Figure 2023536589000783
 ＨＡＴＵ（２８３．８８ｍｇ、７４６．５９μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２１０．０５ｍｇ、７４６．５９μｍｏｌ）、４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（０．２１ｇ、７４６．５９μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４５３．２９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、６２４．３６μＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２５℃で３２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相として３８－６０％、０－５分、水－ＭｅＯＨ、３０ｍｌ／分）に供して、化合物５５７である２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（４２ｍｇ、１１８．８４μｍｏｌ、収率１５．９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ － １１．１３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５３．４；実測値３５４．２；Ｒｔ ＝ １．７８１分。
実施例４８．５－（２－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物２８８、化合物２９２）の合成
Figure 2023536589000784
 ステップ１：５－（２－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミドの合成
４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（２００ｍｇ、５９７．２０μｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０３．２７ｍｇ、５９７．２０μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、及びＴＥＡ（１５１．０８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２０８．０９μＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（２４９．７８ｍｇ、６５６．９２μｍｏｌ）を５分間の間で少量ずつ添加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ；０－５分、２０－４５％、水－ＭｅＣＮ、流量３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、９６．９８μｍｏｌ、収率１６．２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．４；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ２．８１４分。
ステップ２：キラル分離（化合物２８８及び化合物２９２）
ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分；ｍ＝０．０４ｇ、３回注入、１２ｍｇ／注入、Ｖ＝２．２Ｌ、時間＝３，５時間）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１３ｍｇ、３１．５２μｍｏｌ、収率６３．４１％）（保持時間＝３３．８５分）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１２ｍｇ、２９．１０μｍｏｌ、収率５８．５４％）（保持時間＝４７．０８７分）を得た。分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）での化合物２８８に対する保持時間４４．８１分、及び化合物２９２に対する保持時間３２．４１分。
化合物２８８：保持時間：４４．８１分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９５ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．８６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．４；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ２．８６１分。
化合物２９２：保持時間：３２．４１分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０１ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４２ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．９１ － １１．１３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．４；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ２．８５９分。
実施例４９．５－（２－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物２８７、化合物２９７）の合成
Figure 2023536589000785
 ＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ、２．４３ｍＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（０．６５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５４０．３５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６６２．０２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ、移動相１０－１０－４０％、０－２－６分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ）に付して、９５ｍｇのアミドラセミ体を淡黄色の固体として得た。次いで、それをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ Ｉ、（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分）に付して、化合物２８７である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２８ｍｇ、７３．２２μｍｏｌ、収率４．２１％）（ＲＴ＝２９．６１）及び化合物２９７である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４ｍｇ、６２．７６μｍｏｌ、収率３．６０％）（ＲＴ＝２０．３２）を得た。分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）での化合物２８７に対する保持時間３１．３７分、及び化合物２９７に対する保持時間２２．４８分。
化合物２８７：保持時間：３１．３７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．５；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ２．５５８分。
化合物２９７：保持時間：２２．４８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．２７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．５；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ２．５６０分。
実施例５０．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４７３）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４５７）の合成
Figure 2023536589000786
 （２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（２００．００ｍｇ、９４６．７５μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９３．８２ｍｇ、９４６．７５μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、ＴＥＡ（９５８．０１ｍｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（５３９．９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解させ、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出し、次いでＥＡをブラインで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４０℃で蒸発させて、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（４０－６０％、水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３、２－１０分、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ＋ＮＨ３）、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５ｍＭ）によって精製して、２つの鏡像異性体の純粋な混合物を得た。
キラル分離を、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；注入体積９００ｍｋｌ；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１５ｍＬ／分を使用して実施して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３４ｇ、８４．４９μｍｏｌ、収率８．９２％）を単一の鏡像異性体として、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３５ｇ、８６．９８μｍｏｌ、収率９．１９％）を単一の鏡像異性体として得た。
化合物４７３：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝１４．８７０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０９ （ｄ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ３．０９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．４４ － ３．５２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．７８ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．４９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ ２．９９４分
化合物４５７：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝１０．１０８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０９ （ｄ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ３．０９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．４４ － ３．５２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．７８ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．４９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ ２．９９６分
５－（２－（５－フルオロ－５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７９５、化合物７９８）の合成
Figure 2023536589000787
 ステップ１：５－（２－（５－フルオロ－５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１７．７９ｍｇ、７２．４４μｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（７３．３０ｍｇ、７２４．４１μｍｏｌ、１００．９７μＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（４１．３２ｍｇ、１０８．６６μｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。（２Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．０１４ｇ、７２．４４μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４５℃にて真空で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ５－９５％、６分、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、４，６×１００ｍｍ）によって精製して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０１３ｇ、３３．８２μｍｏｌ、収率４６．６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．２；実測値３８５．２；Ｒｔ ＝ ３．８５２分。
ステップ２：キラル分離（化合物７９５及び化合物７９８）
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍｌ／分）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（２１．０２ｍｇ、４３．５６μｍｏｌ、収率３４．１２％）（ＲＴ＝１９．２３）を得た。
キラル分離を、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分を使用して実施して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．００４４ｇ、１１．４５μｍｏｌ、収率３３．８５％）（ＲＴ＝４２．３９）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物７９５に対する保持時間１７．４８分、及び化合物７９８に対する保持時間１１．９１分。
化合物７９５：保持時間：１７．４８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．２；実測値３８５．２；Ｒｔ ＝ ３．８５９分。
化合物７９８：保持時間：１１．９１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．２；実測値３８５．２；Ｒｔ ＝ ３．８５８分。
実施例５１．ｒａｃ－２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド及びｒａｃ－２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２５及び化合物２３）の合成；２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、２－［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物３９及び化合物３２）、２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、及び２－［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物４１及び化合物３５）へのキラル分離
Figure 2023536589000788
 ステップ１－ｒａｃ－２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド及びｒａｃ－２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドの合成
－７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，３－ジメチル－６－フェニル－ピペリジン（１．７ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１５ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ、７．１８ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。得られた混合物を同じ温度で５分間撹拌した。５分後、２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（２．３５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温め、同じ温度で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理した。得られた混合物を蒸発乾固した。得られた残渣（１ｇ）を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：０．５－６．５分；水－アセトニトリル；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、アセトニトリル；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、ｒａｃ－２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２５、４１．３０ｍｇ）及びｒａｃ－２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２３、３５．９ｍｇ）を黄色の固体として得た。
化合物２５：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．９０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．２；Ｒｔ ＝ ３．３８０分。
化合物２３：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １０．８９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．２；Ｒｔ ＝ ３．３６５分。
ステップ２．２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド及び２－［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドのキラル分離
ｒａｃ－２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２５、４１ｍｇ）をキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５；流量：１２ｍＬ／分）に供して、（化合物３５、１０ｍｇ）及び（化合物４１、１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
化合物４１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．２；Ｒｔ ＝ １．２７０分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２８．２２分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ；移動相：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物３５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．２；Ｒｔ ＝ １．２７０分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ８．６９分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ；移動相：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
ステップ３．２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド及び２－［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドのキラル分離
ｒａｃ－２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２３、３５．９ｍｇ）をキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ ９０－５－５；流量：１２ｍＬ／分）に供して、（化合物３９、１２ｍｇ）及び（化合物３２、１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
化合物３９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．２；Ｒｔ ＝ １．２０２分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １４．７８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ；移動相：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物３２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．２；Ｒｔ ＝ １．２６６分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２３．１０分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ；移動相：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
実施例５２．５－［［２－［５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０２）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（＋－＊化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、及び化合物９８）の合成
Figure 2023536589000789
 ステップ１：５－［［２－［５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０２）の合成
２１℃の脱水ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．４、１．２９ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ塩）、ＴＡＴＵ（６２２．６６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３０．４２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１７９．６４μＬ）の撹拌した溶液に、３－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（２７２．６１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（溶離液：２０－７０％、０－１１．５分、水－メタノール；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－［５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０２、３７．２ｍｇ、１０１．２５μｍｏｌ、収率７．８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．６９９分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、及び化合物９８）のキラル分離
５－［［２－［５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０２、３７．２ｍｇ、１０１．２５μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０４、３．７２ｍｇ）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０５、９．１５ｍｇ）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０６、８．４９ｍｇ）、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９８、３．７２ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物１０４：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， ９．６３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ ２．８８９分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２１．８３分（カラム：ＡＤ－Ｈ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５；流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物１０５：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ ２．８４４分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ４７．００分（カラム：ＡＤ－Ｈ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５；流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物１０６：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ ２．８４３分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ３６．０６分（カラム：ＡＤ－Ｈ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５；流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物９８：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， ９．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ ２．８９０分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２４．０８分（カラム：ＡＤ－Ｈ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５；流量：０．６ｍＬ／分）。
実施例５３．化合物３６９、化合物３７０、化合物３７１、及び化合物３８９の合成
Figure 2023536589000790
 ステップ１：５－［［２－（２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－シクロヘキシル－５－メチル－ピペリジン（０．２１９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３４２．２８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．０２ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に一緒に混合し、ＨＡＴＵ（５７３．５５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（２－１０分、６０－８５％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋ギ酸、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ＋ギ酸）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、５－［［２－（２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４２８ｇ、１０６．３４μｍｏｌ、収率１０．５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ １．４７５分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３６９）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３７０）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３７１）、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３８９）の合成
５－［［２－（２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４２８ｇ、１０６．３４μｍｏｌ）をキラル分離して（ＩＣカラム（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２．０ｍＬ／分及びＡＳ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、８０－２０、３．０ｍＬ／分）、化合物３６９である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．０１３１６ｇ、３２．７０μｍｏｌ、収率３０．７５％）、化合物３７０である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．００９２４ｇ、２２．９６μｍｏｌ、収率２１．５９％）、化合物３７１である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．００２７７ｇ、６．８８μｍｏｌ、収率６．４７％）、及び化合物３８９である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．００９ｇ、２２．３６μｍｏｌ、収率２１．０３％）を得た。
化合物３６９：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．６７ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － １．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ － １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １０．７８ － １０．８８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０４．２；Ｒｔ ＝ ５．７６３分。
ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２．０ｍＬ／分）＝６．２４６分。
化合物３７０：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．６８ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ － ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － １．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １０．７６ － １０．８９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０４．２；Ｒｔ ＝ ５．７５９分。
ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２．０ｍＬ／分）＝５．３８７分。
化合物３７１：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０４．２；Ｒｔ ＝ ５．８１１分。
ＲＴ（ＡＳ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、８０－２０、３．０ｍＬ／分）＝３．６５７及び５．６８６分。
化合物３８９：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．６６ － １．０３ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ － １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．３１ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．６３ － ２．８８ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．３３ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ － ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．７７ － １０．８７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０４．２；Ｒｔ ＝ ５．８０２分。
ＲＴ（ＡＳ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、８０－２０、３．０ｍＬ／分）＝３．２９５及び３．９３２分。
実施例５４．化合物１３０、化合物１２７、化合物１２１、及び化合物１１７の合成
Figure 2023536589000791
 ステップ１：５－［［２－（２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４０２．３７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、Ｃ６Ｈ１５Ｎ）及び２－シクロヘキシル－５－メチル－ピペリジン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（４１９．０３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（５５７．５８ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、７６８．０１μＬ）を添加した。透明な溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣（１ｇ）をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として５０－５０－８５％、０－１－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール）に供して、５－［［２－（２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２０２ｍｇ、５４２．３４μｍｏｌ、収率４９．２１％）をジアステレオマー混合物の３つの画分２０、１４１、及び４１ｍｇとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．４；実測値３７３．２；Ｒｔ ＝ ３．４６１分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２１）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２７）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１７）、及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１３０）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、１４ｍＬ／分、次いで最初の２つに対しては別のカラム：ＩＣ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍＬ／分）によって分離して、２つの個々のシス鏡像異性体としての化合物１２１である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５ｍｇ、４０．２７μｍｏｌ、収率４２．５５％）及び化合物１２７である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５ｍｇ、４０．２７μｍｏｌ、収率４２．５５％）、ならびに２つの個々のトランス鏡像異性体としての化合物１１７である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、８０．５５μｍｏｌ、収率８５．１１％）及び化合物１３０である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２８ｍｇ、７５．１８μｍｏｌ、収率７９．４３％）を得た。
化合物１２１：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．２；実測値３７４．２；Ｒｔ ＝ ５．０２２分。
ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝１５．８５１分。
化合物１２７：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．２；実測値３７４．２；Ｒｔ ＝ ５．０１９分。
ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝２８．５２９分。
化合物１１７：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．１８ （ｍ， ８Ｈ）， １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．２；実測値３７４．２；Ｒｔ ＝ ４．９３０分。
ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝１９．５０７分。
化合物１３０：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．２１ （ｍ， ８Ｈ）， １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．２；実測値３７４．２；Ｒｔ ＝ ４．９２９分。
ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝２４．３６８分。
実施例５５．５－（２－（２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物３７２、化合物４８１）の合成
Figure 2023536589000792
 ステップ１：５－（２－（２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成。ＨＡＴＵ（６０３．２４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３８９．６８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インドール（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９６３．２４ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を３０℃で３２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相として２０－２０－４５％、０－１－６分、０．２％ＦＡ－ＭｅＣＮ）に供して、５－［［２－［２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８４ｍｇ、２０７．１８μｍｏｌ、収率１３．０６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０５．２；実測値４０６．２；Ｒｔ ＝ １．１４１分。
ステップ２：キラル分離（化合物３７２及び化合物４８１）
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＡ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物３７２である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１ｍｇ、５１．７９μｍｏｌ、収率５０．００％）（保持時間＝２３．３５分）及び化合物４８１（３５ｍｇ）（保持時間＝４５．０８分）を得、化合物４８１を以下の条件－カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１０ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２２５ｎｍ、２６０ｎｍ）、保持時間（異性体Ａ）＝１０．３３分）でさらに精製して、（１８ｍｇ、４４．４０μｍｏｌ、収率４２．８６％）の化合物４８１である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８ｍｇ、４４．４０μｍｏｌ、収率４２．８６％）を得た。分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物３７２に対する保持時間１７．３１分、及び化合物４８１に対する保持時間３８．６８分。
化合物３７２：保持時間：１７．３１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １０．９７ － １１．１５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０５．２；実測値４０６．２；Ｒｔ ＝ ２．８６５分。
化合物４８１：保持時間：３８．６８分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ９．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．９９ － １１．１６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１６ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０５．２；実測値４０６．２；Ｒｔ ＝ ２．８１１分。
実施例５６．５－（２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物３４４、化合物３６２）の合成
Figure 2023536589000793
 ステップ１：５－（２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３４２．２６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及び５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（４００．００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（５２９．８３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（８４６．０２ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ）を添加した。透明な溶液を３０℃で７２時間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣（１ｇ）をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相として２０－２０－７０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ）に供して、５－［［２－［２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５５ｍｇ、１３５．３２μｍｏｌ、収率９．７１％）及び２５０ｍｇの反応体の不純物である５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ １．８７７分。
ステップ２：キラル分離（化合物３４４及び化合物３６２）
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物３４４である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２ｍｇ、５４．１３μｍｏｌ、収率８０．００％）（保持時間＝１６．２１分）及び化合物３６２である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８．５ｍｇ、４５．５２μｍｏｌ、収率６７．２７％）（保持時間＝４３．９０分）を得た。最後の化合物をＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８、移動相としてＨ２Ｏ－ＡＣＮ、１５－４０％ＡＣＮ、３０ｍｌ／分）によって再精製した。
化合物３４４：保持時間：１６．２１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）， １２．３８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ １．６８８分。
化合物３６２：保持時間：４３．９０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ － ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １２．２６ － １２．４９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ １．９４７分。
実施例５７．２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７７１、化合物７４８）の合成
Figure 2023536589000794
 ステップ１：２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＨＡＴＵ（３５３．２２ｍｇ、９２８．９６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１９４．３４ｍｇ、９２８．９６μｍｏｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（２００．００ｍｇ、９２８．９６μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５６４．０１ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、７７６．８８μＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を周囲温度で３２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として１５－７０％、０－５分、水－ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３））に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６９ｍｇ、１６９．７５μｍｏｌ、収率１８．２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ０．９５２分。
ステップ２：キラル分離（化合物７７１及び化合物７４８）
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＡ－ＩＩ、（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７７１であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２３．８ｍｇ、５８．５５μｍｏｌ、収率６８．９９％）（保持時間＝２７．２分）及び化合物７４８であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２６．２ｍｇ、６４．４６μｍｏｌ、収率７５．９４％）（保持時間＝３８．７分）を得た。
化合物７７１：保持時間：２７．２０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）， １２．２７ － １２．４９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ １．４００分。
化合物７４８：保持時間：３８．７０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４３ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）， １２．３０ － １２．４７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ １．３８５分。
実施例５８．５－（２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物８０５、化合物７９４）の合成
Figure 2023536589000795
 ステップ１：５－（２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミドの合成
ＨＡＴＵ（３９２．７６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５１．５９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（２２２．３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６２７．１５ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、８６３．８４μＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で４８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ；移動相として０－５分、５－３０％、水－ＭｅＣＮ－ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ、２９７．８５μｍｏｌ、収率２８．８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ １．２６７分。
ステップ２：キラル分離（化合物８０５及び化合物７９４）
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７９４である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（５６ｍｇ、１２８．３０μｍｏｌ、収率８６．１５％）（保持時間＝８５．１分）及び化合物８０５である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（５７ｍｇ、１３０．６０μｍｏｌ、収率８７．６９％）（保持時間＝１１５．５分）を得た。分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）での化合物８０５に対する保持時間４５．２２分、及び化合物７９４に対する保持時間５８．７６分。
化合物８０５：保持時間：４５．２２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｄ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ８．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １１．０５ （ｍ， １Ｈ）， １２．４１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ ０．９４２分。
化合物７９４：保持時間：５８．７６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｄ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０５ （ｍ， １Ｈ）， １２．４１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ ０．９４２分。
実施例５９．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３６０）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３６１）の合成
Figure 2023536589000796
 ステップ１：５－［［２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（０．２３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２６２．４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（５４０．５１ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、７４４．５１μＬ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（４４６．８２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、ＨＰＬＣ（１０－１０－３０％、０－１－６分、０．２％、ＴＦＡ－アセトニトリル、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）、標的質量４０６、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１０ｍｇ、２７０．６４μｍｏｌ、収率２５．３３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ２．５５９分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３６０）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３６１）の合成
５－［［２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１０ｍｇ、２７０．６４μｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量１５ｍｌ／分）に供して、化合物３６０である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３９．０ｍｇ、収率７０．９１％；ＲＴ＝３１．３６４分）及び化合物３６１である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３８．０ｍｇ、収率６９．０９％；ＲＴ＝１２．１３３分）を得た。
化合物３６０：ＲＴ（ＯＪ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍｌ／分）＝１６．６７７分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１８ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １２．９８ － １３．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ３．９９２分。
化合物３６１：ＲＴ（ＯＪ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍｌ／分）＝
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１６ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １２．９６ － １３．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ４．０１０分。
実施例６０．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６５）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６４）の合成
Figure 2023536589000797
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（０．３ｇ、９７５．４１μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３３２．００ｍｇ、９７５．４１μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、及びトリエチルアミン（４９３．５１ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、６７９．７７μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０７．９７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ（０－５分、２０－７０％、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール（ＮＨ３０．１％））、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３４３．６７μｍｏｌ、収率３５．２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ ２．８８６分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６５）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６４）の合成
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３４３．６７μｍｏｌ）をキラル分離して（ＩＣ＿Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、１０ｍｌ／分）、化合物４６５である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（４５ｍｇ、１０３．１０μｍｏｌ、収率６０．００％；ＲＴ＝３０．２９０分）及び化合物４６４である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（４４ｍｇ、１００．８１μｍｏｌ、収率５８．６７％；ＲＴ＝２３．４４０分）を得た。
化合物４６５：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝４９．５５５分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２４ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９８ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， １３．００ － １３．０４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ ２．９０９分。
化合物４６４：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝４５．１７１分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１８ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， １０．９１ － １１．１７ （ｍ， １Ｈ）， １２．９５ － １３．１２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ ２．９０７分。
実施例６１．Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６３１）及びＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Figure 2023536589000798
 ステップ１：Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２－［（５，６－ジメチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３４２．９９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３）、及びトリエチルアミン（１．１８ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４８５．６８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって２５℃で少量に分けて添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：５０－５０－８０％、０－１－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分、ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）によって精製して、Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２４０ｍｇ、６１３．０８μｍｏｌ、収率５２．８０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ５Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．９０ （ｍ， １Ｈ）， １３．０３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９１．２；実測値３９２．２；Ｒｔ ＝ １．４６８分。
ステップ２：Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６３１）及びＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ラセミＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２４０ｍｇ、６１３．０８μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１０ｍＬ／分；カラム温度：２３℃；波長：２０５ｎｍ）に付して、化合物６３１であるＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１１ｍｇ、２８３．５５μｍｏｌ、収率４６．２５％）（保持時間＝１２．３２分）、及び化合物６２０であるＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１２ｍｇ、２８６．１０μｍｏｌ、収率４６．６７％）（保持時間＝２０．７３分）を白色の固体として得た。
化合物６３１：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝７．９３９分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．７３ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， １２．９５ － １３．１４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９１．２；実測値３９２．２；Ｒｔ ＝ １．９１８分。
化合物６２０：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝１２．７２０分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， １０．７９ － １１．０１ （ｍ， １Ｈ）， １２．９３ － １３．１２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９１．２；実測値３９２．２；Ｒｔ ＝ １．９４６分。
実施例６２．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４０）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４１）の合成
Figure 2023536589000799
 Ｒｅｌ ５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドを上述の化合物に類似した方法で調製した。
キラル分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）カラム、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分を使用して実施して、化合物４４０である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４６．０５ｍｇ、１１４．８８μｍｏｌ、収率３５．７８％）を白色の固体として、及び化合物４４１である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４８．１１ｍｇ、１２０．０２μｍｏｌ、収率３７．３８％）を白色の固体として得た。
化合物４４０：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．１；実測値４０１．１；Ｒｔ ＝ ３．１７９分。
化合物４４１：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．１；実測値４０１．１；Ｒｔ ＝ ３．１７９分。
実施例６３．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３３０及び化合物３２３）の合成
Figure 2023536589000800
 ステップ１：５－［［２－［２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（０．２１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３１７．４６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ塩）、及びＨＡＴＵ（４２７．８４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６４．４０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３５６．３４μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：２－１０分、３５－１００％、ＣＨ３ＣＮ＋ギ酸／Ｈ２Ｏ；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ、ＣＨ３ＣＮ＋ギ酸；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、５－［［２－［２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２５２．２５μｍｏｌ、収率２４．６６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．０；Ｒｔ ＝ １．１６５分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３３０及び化合物３２３）のキラル分離
５－［［２－［２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２５２．２５μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍＬ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３３０、２８．３７ｍｇ）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３２３、２８．４６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
化合物３３０：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７７ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， ９．２０ － ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， １１．１２ － １１．２９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ２．８６２分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ３０．９６分（カラム：ＩＣ；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物３２３：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９４ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７８ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， ９．１６ － ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ － １１．３２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ２．８６３分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １９．２０分（カラム：ＩＣ；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：０．６ｍＬ／分）。
実施例６４．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３２５及び化合物３１９）の合成
Figure 2023536589000801
 ステップ１：５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（５－メチル－２－ピペリジル）インドリン－２－オン（０．４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４２６．６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、及びトリエチルアミン（１．７６ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（９９０．５９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を同じ温度で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（溶離液：２－１０分、６０－８５％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ、ＭｅＯＨ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５μＭ）によって精製して、５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０９ｇ、２１３．５５μｍｏｌ、収率１２．３０％）を赤色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ １．０６７分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３２５及び化合物３１９）のキラル分離
５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０９ｇ、２１３．５５μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ）、溶離液：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０；流量：４０ｍＬ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３２５、２６．５４ｍｇ、６２．９７μｍｏｌ、収率２９．４９％）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３１９、０．０３１２ｇ、７４．０３μｍｏｌ、収率３４．６７％）を淡い赤色の固体として得た。
化合物３１９：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １０．３５ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ２．４６７分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １７．３３分（カラム：ＩＣ；溶離液：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量：３．０ｍＬ／分）。
化合物３２５：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １０．３６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ２．４８６分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １２．７５分（カラム：ＩＣ；溶離液：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量：３．０ｍＬ／分）。
実施例６５．２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４５３及び化合物４５４）の合成
Figure 2023536589000802
 ステップ１：２－メトキシ－５－（５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－（５－メチル－２－ピペリジル）インドリン－２－オン（２００ｍｇ、８６８．４１μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９５．５８ｍｇ、８６８．４１μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ塩）、及びトリエチルアミン（４３９．３７ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、６０５．１９μＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（４９５．３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣによって精製して、２－メトキシ－５－（５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６７．３ｍｇ、１４９．０７μｍｏｌ、収率１７．１７％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５１．２；実測値４５２．２；Ｒｔ ＝ １．１５８分。
ステップ２：２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４５３及び化合物４５４）のキラル分離
２－メトキシ－５－（５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６７．３ｍｇ、１４９．０７μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０；流量：８０ｍＬ／分）に供して、２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４５３、１７．０４ｍｇ、３７．７４μｍｏｌ、収率２５．３２％）及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４５４、１８．３７ｍｇ、４０．６９μｍｏｌ、収率２７．３０％）を白色の固体として得た。
化合物４５３：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．３３ （ｍ， １Ｈ）， １０．９８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５１．２；実測値４５２．２；Ｒｔ ＝ ２．６８８分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １３．４６分（カラム：ＩＢ；溶離液：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７５－２５；流量：２．０ｍＬ／分）。
化合物４５４：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．３３ （ｍ， １Ｈ）， １０．９８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５１．２；実測値４５２．２；Ｒｔ ＝ ２．６８７分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １６．１９分（カラム：ＩＢ；溶離液：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７５－２５；流量：２．０ｍＬ／分）。
実施例６６．５－［［２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２３１）及び５－［［２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド化合物２２９）の合成
Figure 2023536589000803
 ４，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン（０．０７６ｇ、４０１．４９μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（８３．９７ｍｇ、４０１．４９μｍｏｌ）、ＴＥＡ（４０６．２７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、５５９．５９μＬ）、及びＨＡＴＵ（２２８．９９ｍｇ、６０２．２３μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、ＥｔＯＡｃをブラインで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾去し、４０℃で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた残渣をＨＰＬＣ（０－５０％メタノール、２－１０分、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ）によって精製して、化合物２２９である５－［［２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０１７ｇ、４４．６９μｍｏｌ、収率１１．１３％）及び化合物２３１である５－［［２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３５ｇ、９２．００μｍｏｌ、収率２２．９１％）、５－［［２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３５ｇ、９２．００μｍｏｌ、収率２２．９１％）を得た。
化合物２３１：１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｄｄ， ６Ｈ）， １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ８．７０ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ １．１６７分。
化合物２２９：１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ９．９０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ １．１８０分。
実施例６７．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４５５）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４５６）の合成
Figure 2023536589000804
 ステップ１：４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．８５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１８．１１ｇ、４９．６７ｍｍｏｌ、１７．９３ｍＬ、純度１０％）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）でトリチュレーションした。得られた灰色の沈殿物を濾過し、乾燥させて、４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（１．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、収率６９．９７％、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， ３Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ９．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７２．２；実測値２７３．２；Ｒｔ ＝ ０．９６７分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２７０．６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（５５７．４０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、７６７．７７μＬ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に一緒に混合した。得られた混合物を、透明な溶液が形成されるまで６０～７０℃に短時間加熱した。５～１０℃まで冷却した後、ＨＡＴＵ（４６０．７８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を５分間の間で少量ずつ添加した。得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；３０－８５％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２７４ｍｇ、５９１．２２μｍｏｌ、収率５３．６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．２；実測値４６４．２；Ｒｔ ＝ ３．２０７分。
ステップ３：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４５５）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４５６）の合成
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２６ｍｇ、４８７．６４μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ（２５０×３０ｍｍ、２０ｍｋｍ）；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０％、流量：９０ｍＬ／分；４０℃；波長：２１５ｎｍ）によって鏡像異性体へと分割して、化合物４５５である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６１ｍｇ、１３１．６２μｍｏｌ、収率５３．９８％）（保持時間＝２．９２分）及び化合物４５６である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６１ｍｇ、１３１．６２μｍｏｌ、収率５３．９８％）（保持時間＝８，１１分）を得た。
化合物４５５：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２．０ｍＬ／分）＝２．７８６分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２７ （ｄ， １Ｈ）， ６．２０ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２２ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．２；実測値４６４．２；Ｒｔ ＝ ３．０６７分。
化合物４５６：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２．０ｍＬ／分）＝８．１１０分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．２；実測値４６４．２；Ｒｔ ＝ ３．０６４分。
実施例６８．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４２２）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４３７）、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０８２）の合成
Figure 2023536589000805
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４２２）の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリノ］アセトアミド（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３２１．０９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（７３４．８９ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に一緒に混合した。得られた混合物を、透明な溶液が形成されるまで６０～７０℃に短時間加熱した。５～１０℃まで冷却した後、ＨＡＴＵ（５５２．２８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を５分間の間で少量ずつ添加した。得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；３０－３０－６０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２７ｍｇ、４８６．５７μｍｏｌ、収率３３．５０％）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９ｍｇ、４０．７３μｍｏｌ、収率２．８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７１ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ － ３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．００ － ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ － １１．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ ２．６５９分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４３７）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０８２）の合成
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４２８．７０μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；ｍ ２００ｍｇ、２回注入、１００ｍｇ／注入、Ｖ＝２ｌ、時間２．５時間））によって鏡像異性体へと分割して、化合物４３７である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７８ｍｇ、１６７．１９μｍｏｌ、収率７８．００％）（保持時間２６．４９分）及び化合物１０８２である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７８ｍｇ、１６７．１９μｍｏｌ、収率７８．００％）（保持時間４２．７４分）を得た。
化合物４３７：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２５．５３２分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．８２ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．８２ － ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．２６ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４１ － ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９８ － ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ ２．５９５分。
化合物１０８２：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝５０．９１９分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．８２ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８５ － ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ － ３．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ － ３．２３ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４３ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９５ － ５．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．２９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ ２．５９３分。
実施例６９．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－［［（３Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４３０）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－［［（３Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４２７）の合成
Figure 2023536589000806
 （３Ｒ）－１－メチル－３－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリノ］ピロリジン－２－オン（５００．００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４２７．３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（８８０．２２ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に一緒に混合した。得られた混合物を、透明な溶液が形成されるまで６０～７０℃に短時間加熱した。５～１０℃まで冷却した後、ＨＡＴＵ（７２７．６５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を５分間の間で少量ずつ添加した。得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；３０－３０－６５％、０－１－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－［［（３Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８０ｍｇ、３７６．１４μｍｏｌ、収率２１．６２％）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－［［（３Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２８ｍｇ、５８．５１μｍｏｌ、収率３．３６％）を得た。
化合物４３０：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ － １１．３２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７８．２；実測値（ｆｏｕｎ） ４７９．２；Ｒｔ ＝ ２．７０７分。
化合物４２７：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７２ － ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ － １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ － ５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．２４ － １１．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７８．２；実測値（ｆｏｕｎ） ４７９．２；Ｒｔ ＝ ２．６３６分。
実施例７０．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４１４）の合成
Figure 2023536589000807
 （２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリノ］プロパンアミド（０．６９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５８５．５９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（１．２１ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に一緒に混合した。得られた混合物を、透明な溶液が形成されるまで６０～７０℃に短時間加熱した。５～１０℃まで冷却した後、ＨＡＴＵ（９９７．１７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を５分間の間で少量ずつ添加した。得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；１０－１０－５０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－２－オキソ－エチル］アミノ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４６７ｍｇ、９７１．７９μｍｏｌ、収率４０．７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ － ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ － ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ９．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．９９ － １１．１７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．２；実測値４８１．２；Ｒｔ ＝ ２．６８７分。
実施例７１．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４２６）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４３２）の合成
Figure 2023536589000808
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．１ｇ、３７７．６９μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．１４８ｇ、７０７．６０μｍｏｌ、ＴＥＡ）、ＨＡＴＵ（０．２１７ｇ、５７０．７１μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８６ｇ、６６５．４１μｍｏｌ、１１５．９０μＬ）を８ｍＬバイアルに入れ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳスペクトルにより、３８％の所望の生成物が示された。反応混合物をＨＰＬＣに付して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４８ｇ、１１３．８８μｍｏｌ、収率３０．１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ０．９５９分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４２６）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４３２）の合成
最初のラセミ体をキラル分離に付して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４ｇ、９４．９０μｍｏｌ、収率４２．１１％、化合物４２６）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３ｇ、７１．１８μｍｏｌ、収率３１．５８％、化合物４３２）を得た。
分取試料情報：ＩＡ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分、及び
ＨＰＬＣ試料情報：注入体積９００．０００μｌ、Ｃ１８、Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ、１５－４５％ＭｅＣＮ、３０ｍｌ／分
化合物４２６：
ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２１．４１９分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１２ － １１．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ３．５２６分。
化合物４３２：
ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝４７．５３２分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ － １１．２９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ３．５８２分。
実施例７２．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４７９）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８０）の合成
Figure 2023536589000809
 ステップ１：５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
６－（５－メチル－２－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（０．４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ４（３１１．０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、ＴＥＡ）、ＨＡＴＵ（６１２．６１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７４２．００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）の混合物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で一晩撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳ分析により、２４％の所望の生成物が示された。その後、反応混合物をＨＰＬＣ（２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＣＮ＋ＮＨ３））、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ｍｍ、５マイクロメートル）に付して、５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（０．０８４ｇ、１９２．８９μｍｏｌ、収率１５．５６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ ２．４１６分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４７９）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８０）の合成
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０８４ｇ、１９２．８９μｍｏｌ）をキラル分離（注入体積：１００ｍｋｌ；試料情報：ＩＣ－Ｉ（２５０×２０、５マイクロ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）に付して、純粋な化合物４７９である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３８ｇ、８７．２６μｍｏｌ、収率４５．２４％）及び化合物４８０である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３５ｇ、８０．３７μｍｏｌ、収率４１．６７％）を得た。
化合物４７９：ＲＴ（ＩＣ、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝２６．００４分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １０．００ － １０．０６ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ － １１．４０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ ２．２１５分。
化合物４８０：ＲＴ（ＩＣ、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝１７．８２０分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １０．００ － １０．１１ （ｍ， １Ｈ）， １１．１２ － １１．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ ２．２１３分。
実施例７３．２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６７３）及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６７４）の合成
Figure 2023536589000810
 ステップ１：２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４６９．８９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、ＴＥＡ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（７４６．９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（２－１０分、５０－６０％、水／ＭｅＯＨ（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートル）に付して、２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２２８ｇ、４８９．７９μｍｏｌ、収率２９．９２％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６５．２；実測値４６６．４；Ｒｔ ＝ ０．９３４分。
ステップ２：２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６７３）及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６７４）の合成
２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２２８ｇ、４８９．８０μｍｏｌ）をキラル分離（ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＭｅＯＨ、１００、１６ｍＬ／分）に付して、化合物６７３である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０６３ｇ、１３５．３４μｍｏｌ、収率２７．６３％）及び化合物６７４である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０６６ｇ、１４１．７８μｍｏｌ、収率２８．９５％）を得た。
化合物６７３：ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２．０ｍＬ／分）＝２２．１９１分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．９８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６５．２；実測値４６６．０；Ｒｔ ＝ ２．２７９分。
化合物６７４：ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２．０ｍＬ／分）＝２８．２６６分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．９９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６５．２；実測値４６６．０；Ｒｔ ＝ ２．２７９分。
実施例７４．Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６３２）及びＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６１９）の合成
Figure 2023536589000811
 ステップ１：Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２－［（５，６－ジメチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５９．７１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、及びトリエチルアミン（１２３．２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１６９．７４μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４６３．０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（４０－４０－６５％、０－１－５分、０．２％ＴＦＡ－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量４２０、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３２０ｍｇ、７５７．３６μｍｏｌ、収率６２．１９％）を２つの画分として得た：
第１：１２０ｍｇ（９６％、ＬＣＭＳ；４％のシス異性体を含有する）。（第１の画分はキラル分離に付した）
第２：２００ｍｇ（９１％、ＬＣＭＳ；９％のシス異性体を含有する）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ １．８９４分。
ステップ２：Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６３２）及びＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６１９）の合成
ラセミＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２０ｍｇ、２８４．０１μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ；ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１５ｍｌ／分）に供して、化合物６３２であるＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３４ｍｇ、８０．４７μｍｏｌ、収率５６．６７％）（保持時間：２３．７７８分）及び化合物６１９であるＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３６ｍｇ、８５．２０μｍｏｌ、収率６０．００％）（保持時間：３５．０８５分）を白色の固体として得た。
化合物６３２：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２３．７７８分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， １０．００ － １０．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．８０ － １０．９５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ １．９５９分。
化合物６１９：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝３５．０８５分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ９．９４ － １０．１４ （ｍ， １Ｈ）， １０．７３ － １１．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ １．９６０分。
実施例７５．Ｎ－（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６３９）、Ｎ－（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７２７）、及びＮ－（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７２６）の合成
Figure 2023536589000812
 ステップ１：Ｎ－（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６３９）
２－［（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Ｌｉ＋）、６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（２７５．７１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７５．０１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３５．８６μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（６４３．６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応混合物のＬＣＭＳにより、生成物の形成が示され、粗反応混合物をＨＰＬＣ（２８％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量４４０；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））及び再精製（６１％、０．５－６．５分、水－ＭｅＯＨ；流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）；標的質量４４０；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））に供して、Ｎ－（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、１１３．４０μｍｏｌ、収率１０．０５％）を、Ｎ－（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）－Ｎ’，Ｎ’－ジメチル－オキサミドの２％の不純物と共に得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， １０．０２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４０．２；実測値４４１．４；Ｒｔ ＝ ２．９７１分。
ステップ２：Ｎ－（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７２７）及びＮ－（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７２６）の合成
Ｎ－（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２９．８ｍｇ、６７．５９μｍｏｌ）のキラル分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）カラム、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、速度：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２１０ｎｍ、２５４ｎｍを使用して実施して、化合物７２７であるＮ－（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８．６３ｍｇ、４２．２５μｍｏｌ、収率６２．５２％）（ＲＴ＝５５．１４８分）を黄色の固体として、及び化合物７２６であるＮ－（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９．７１ｍｇ、４４．７０μｍｏｌ、収率６６．１４％）（ＲＴ＝３９．３０９分）を黄色の固体として得た。
化合物７２７：ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝６６．９０２分
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １０．０２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４０．１；実測値４４１．２；Ｒｔ ＝ １．１２９分。
化合物７２６：ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝４７．３９３分
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， １０．０２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４０．１；実測値４４１．２；Ｒｔ ＝ １．１２９分。
実施例７６．２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６９７）及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６９８）の合成
Figure 2023536589000813
 ステップ１：２－［５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成。ＤＩＰＥＡ（２０３．１２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２７３．７４μＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．１３ｇ、５２３．８６μｍｏｌ）及び６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（１２７．９９ｍｇ、５２３．８６μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（２１９．１１ｍｇ、５７６．２４μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＣＮ）に供して、２－［５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．１１ｇ、２３１．８４μｍｏｌ、収率４４．２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．２；実測値４７５．２；Ｒｔ ＝ ３．２６４分。
ステップ２：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６９７）及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６９８）の合成
２－［５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１０ｍｇ）を、ＯＪ－Ｈ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量１３ｍＬ／分を使用してキラル分離して、化合物６９７である２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３２．８７ｍｇ、収率２９．８８％；ＲＴ＝９．０７７分）及び化合物６９８である２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４２．４３ｍｇ、収率３８．５７％；ＲＴ＝１６．６７１分）を得た。
化合物６９７：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝１５．３６２分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １０．０２ （ｍ， １Ｈ）， １１．２９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．２；実測値４７５．４；Ｒｔ ＝ １．３１１分。
化合物６９８：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝５１．５９４分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， １０．０２ （ｍ， １Ｈ）， １１．２８ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．２；実測値４７５．２；Ｒｔ ＝ １．３１１分。
実施例７７．２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６５０）の合成
Figure 2023536589000814
 ２－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２５ｇ、９８０．０１μｍｏｌ、Ｌｉ＋）、６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（２３９．４５ｍｇ、９８０．０１μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５１．９９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２０４．８４μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（５５８．９４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応混合物のＬＣＭＳにより、生成物の形成が示され、粗反応混合物をＨＰＬＣ（３７％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量４７４；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））及び再精製（６２％、０．５－５分、水－ＭｅＯＨ；流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）；標的質量４７４；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））に供して、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８ｍｇ、３７．９４μｍｏｌ、収率３．８７％）を、Ｎ’，Ｎ’－ジメチル－Ｎ－［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキサミドの２％の不純物と共に得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， １０．０３ （ｍ， １Ｈ）， １１．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．２；実測値４７５．０；Ｒｔ ＝ ３．１６６分。
実施例７８．ｒａｃ－Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８０３）、ならびにＮ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８７４）及びＮ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９０３）の合成
Figure 2023536589000815
 ステップ１：Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８０３）の合成
６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（３０９．１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．２８ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（７２１．６２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。２－［［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、Ｌｉ）を添加し、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４５℃にて真空で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（２－１０分、２０－３０％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＣＮ）；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５マイクロ）によって精製して、Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０５３ｇ、１１６．１０μｍｏｌ、収率９．１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｍ， １Ｈ）， １１．２２ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ２：Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８７４）及びＮ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９０３）の合成
キラル分離を、カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ２５０×２０、５－Ｉ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分、ＲＴ＝１２．４３分、０．３６ｌ／注入、１６ｍｇ／注入、２回の実行当たり０．６時間を使用して実施して、化合物８７４であるＮ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２ｇ、４３．８１μｍｏｌ、収率３７．７４％）及び化合物９０３であるＮ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メチル－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０１７ｇ、３７．２４μｍｏｌ、収率３２．０８％）を得た。
化合物８７４：ＲＴ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍＬ／分）＝６．８６４分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｍ， １Ｈ）， １１．２２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５６．２；実測値４５７．２；Ｒｔ ＝ ２．７９４分。
化合物９０３：ＲＴ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍＬ／分）＝１２．６８３分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．０３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５６．２；実測値４５７．２；Ｒｔ ＝ ２．７９４分。
実施例７９．Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３－ピリジル］－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６４１）の合成
Figure 2023536589000816
 ２－［［６－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、Ｌｉ＋）、６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（２５７．６２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６３．５２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２２０．３８μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（６０１．３５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応混合物のＬＣＭＳにより、生成物の形成が示され、反応混合物をＨＰＬＣ（２８％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量４４０；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））及び再精製（５６％、０．５－６．５分、水－ＭｅＯＨ；流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）；標的質量４５６；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））に供して、Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３－ピリジル］－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８ｍｇ、３９．４３μｍｏｌ、収率３．７４％）を、Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３－ピリジル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチル－オキサミドの３％の不純物と共に得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， １０．０３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５６．２；実測値４５７．４；Ｒｔ ＝ ２．７９９分。
実施例８０．２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物３０８、化合物２９１、化合物３３３、化合物３２２）及びｒａｃ－２－ヒドロキシ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物４９４）の合成
Figure 2023536589000817
 ステップ１：２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、ＴＡＴＵ（５６７．７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（２５７．４７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１４８．６４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２０４．７４μＬ）を脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（０－５分、３０－８０％、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール（ＮＨ３０．１％））、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ）に供した。２－メトキシ－５－［［２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２１１ｇ、５３２．２４μｍｏｌ、収率３６．２３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３９６．４；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ３．５４５分。
ステップ３：キラル分離（化合物３０８、化合物２９１、化合物３３３、及び化合物３２２）
２－メトキシ－５－［［２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１１ｍｇ、５３２．２４μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量２ｍＬ／分を使用して分離して、化合物３０８である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５．３８ｍｇ、３８．８０μｍｏｌ、収率７．２９％）（ＲＴ＝１５．７４分）を白色の固体として、化合物２９１である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６３．９７ｍｇ、１６１．３６μｍｏｌ、収率３０．３２％）（ＲＴ＝１９．５３分）を白色の固体として、化合物３３３である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７０．７７ｍｇ、１７８．５１μｍｏｌ、収率３３．５４％）（ＲＴ＝２２．７１分）を白色の固体として、及び化合物３２２である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０．０２ｍｇ、２５．２８μｍｏｌ、収率４．７５％）（ＲＴ＝２０．２９分）を白色の固体として得た。
化合物３０８：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７０ － ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ４．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１７ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．６３ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ － １１．１７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３９６．４；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ５．３０５分。
化合物２９１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１５ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４２ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， １０．９８ － １１．１３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３９６．４；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ３．３３８分。
化合物３３３：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １１．０４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３９６．４；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ３．３６１分。
化合物３２２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３９６．４；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ３．４０５分。
ステップ４：ｒａｃ－２－ヒドロキシ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物４９４）の合成
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３５０ｍｇ、８８２．８６μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨウ化ナトリウム（４２３．４７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１１５．３９μＬ）を添加し、続いてｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５０３．８１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、４０６．２９μＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１５－７０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、０．１％ＮＨ３－メタノール）；カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、２－ヒドロキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５３ｍｇ、１３８．５９μｍｏｌ、収率１５．７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９０ － １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５９ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ９．０１ － ９．２１ （ｍ， １Ｈ）， １０．７８ － １０．９４ （ｍ， １Ｈ）， １２．２８ － １２．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３８２．４；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ２．９５０分。
実施例８１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７３６及び化合物７０９）の合成
Figure 2023536589000818
 ２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（４１８．９０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９２６．６７ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（３５％、０．５－６．５分、水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；標的質量３６６；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））によって精製し、再精製して（５８％、０．５－６．５分、水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；流量３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）；標的質量３６６；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））、ラセミ生成物を得、それをキラルＨＰＬＣ（ＯＪ－Ｈ－Ｉ（２５０×２０、０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２ｇ、５４．５８μｍｏｌ、収率２．２８％）（シス異性体ピペリジンの１０％の不純物を含む）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２２ｇ、６０．０３μｍｏｌ、収率２．５１％）を得た。
分析条件（カラム：ＯＪ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物７３６に対する保持時間１１．９１分、及び化合物７０９に対する保持時間２４．３７分。
化合物７３６：保持時間：１１．９１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ １．６４５分。
化合物７０９：保持時間：２４．３７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ １．６３８分。
実施例８２．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４９３）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４９２）の合成
Figure 2023536589000819
 ステップ１：５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（０．３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３８５．２４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（１．５９ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に一緒に混合し、ＨＡＴＵ（８９４．５６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（２－１０分、３５－１００％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮカラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２５３３ｇ、６６２．３７μｍｏｌ、収率４２．２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ０．７７８分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４９３）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４９２）の合成
５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２５３３ｇ、６６２．３７μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ－ＤＥＡ、４０－３０－３０－０．１、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２０５ｎｍ、保持時間（異性体Ａ）＝３６．２２分及び保持時間（異性体Ｂ）＝５３．０７分）、化合物４９３である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２７．４６ｍｇ、７１．８１μｍｏｌ、収率１０．８４％；Ｒｔ＝５３．０７）及び化合物４９２である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０２４５９ｇ、６４．３０μｍｏｌ、収率９．７１％；Ｒｔ＝３６．２２）を得た。
化合物４９３：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍＬ／分）＝５５．４９０分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ － ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ２．９４０分。
化合物４９２：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍＬ／分）＝３３．６３７分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．０；Ｒｔ ＝ ２．９４８分。
実施例８３．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１００３）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９８５）の合成
Figure 2023536589000820
 ステップ１：５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＨＡＴＵ（４９６．９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３６９．１９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７９３．５６ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ０．７２３分。
ステップ２：５－［［２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
メタンスルホニルクロリド（１６５．０７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１１１．５３μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（９８２．２８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７９５．３５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）の懸濁液に室温で滴加した。溶液を２５℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相として０－２０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、５－［［２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０３ｍｇ、２２３．６７μｍｏｌ、収率１７．０７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６０．０；実測値４６１．０；Ｒｔ ＝ １．５６８分。
ステップ３：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１００３）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９８５）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、６５－３５、５０ｍＬ／分、メイクアップ流量－１５ｍＬ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物１００３であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３０．２ｍｇ、６５．５８μｍｏｌ、収率５４．９１％）（保持時間＝６．２０分）及び化合物９８５であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２５．４ｍｇ、５５．１６μｍｏｌ、収率４６．１８％）（保持時間＝９．２８分）を得た。
化合物１００３：ＲＴ（ＡＳ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６５－３５、３．０ｍＬ／分）＝３．４１３分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６０．０；実測値４６１．０；Ｒｔ ＝ ０．７７２分。
化合物９８５：ＲＴ（ＡＳ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６５－３５、３．０ｍＬ／分）＝４．８５６分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６０．０；実測値４６１．０；Ｒｔ ＝ ０．７７２分。
実施例８４．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９３４）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９０５）の合成
Figure 2023536589000821
 ステップ１：５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＨＡＴＵ（４９６．９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５３．１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７９３．５６ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ０．７０６分。
ステップ２：５－［［２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
塩化アセチル（１１３．１１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、８７．６９μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７０５．５８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７９５．３５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）の懸濁液に室温で滴加した。溶液を２５℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ；移動相として０－１－６分、１５－１５－５０％、水－メタノール－ＮＨ４ＯＨ ０．１％、流量３０ｍＬ／分）によって精製して、５－［［２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１３ｍｇ、２６６．２３μｍｏｌ、収率２０．３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２６．２；Ｒｔ ＝ １．７３５分。
ステップ３：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９３４）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９０５）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍＬ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物９３４であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４１．８ｍｇ、９８．４８μｍｏｌ、収率７３．９８％）（保持時間＝１５０．７分）及び化合物９０５であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３５ｍｇ、８２．４６μｍｏｌ、収率６１．９５％）（保持時間＝２５６．３分）を得た。
化合物９３４：ＲＴ（ＩＡ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５５ｍＬ／分）＝６３．７５０分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， １１．２２ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ０．７８４分。
化合物９０５：ＲＴ（ＩＡ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５５ｍＬ／分）＝９８．３０２分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， １１．２２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．０；Ｒｔ ＝ ０．７８４分。
実施例８５．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４７１）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６０）の合成
Figure 2023536589000822
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジン－２－アミン（１６８．５８ｍｇ、８８１．３８μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３００ｍｇ、８８１．３８μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、トリエチルアミン（４４５．９４ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、６１４．２４μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（５０２．６９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分、３５－１００％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ３０ｍＬ／分）で精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（６１．６ｍｇ、１４９．３５μｍｏｌ、収率１６．９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ０．８６９分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４７１）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６０）の合成
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ、５ｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２４５ｎｍ、３００ｎｍ；保持時間（異性体Ａ）＝２０．７８分；保持時間（異性体Ｂ）＝２９．４９分）によって分離して、化合物４７１であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１０．９５ｍｇ、２６．５５μｍｏｌ、収率１７．７８％）（ＲＴ＝２０．７８）及び化合物４６０であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１０．１３ｍｇ、２４．５６μｍｏｌ、収率１６．４４％）（ＲＴ＝２９．４９）を得た。
化合物４６０：ＲＴ（ＯＤ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝１２．２８３分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９５ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， １０．８７ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ３．２９０分。
化合物４７１：ＲＴ（ＯＤ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝８．７５９分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９３ － ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， １０．９４ － １１．０３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ３．２８８分。
実施例８６．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９８６）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９９９）の合成
Figure 2023536589000823
 ステップ１：５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＨＡＴＵ（４９６．９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５９．５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７９３．５６ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ０．８１９分。
ステップ２：５－［［２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
メタンスルホニルクロリド（１６５．０７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１１１．５３μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１．１０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７９５．３５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）の懸濁液に室温で滴加した。溶液を２５℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相として０－４０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、５－［［２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１５８ｍｇ、３２２．１０μｍｏｌ、収率２４．５９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９０．２；実測値４９１．２；Ｒｔ ＝ １．８５７分。
ステップ３：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９８６）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９９９）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、５０ｍＬ／分、メイクアップ流量－１５ｍＬ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物９８６であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（２９．４ｍｇ、５９．９３μｍｏｌ、収率３７．２２％）（保持時間＝６．５２分）及び化合物９９９であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（３０．７ｍｇ、６２．５９μｍｏｌ、収率３８．８６％）（保持時間＝８．２６分）を得た。
化合物９８６：ＲＴ（ＡＳ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２．０ｍＬ／分）＝４．９７２分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９０．２；実測値４９１．２；Ｒｔ ＝ ０．８２７分。
化合物９９９：ＲＴ（ＡＳ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２．０ｍＬ／分）＝６．３６７分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９０．２；実測値４９１．２；Ｒｔ ＝ ０．８２８分。
実施例８７．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９３０）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９１０）の合成
Figure 2023536589000824
 ステップ１：５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＨＡＴＵ（４９６．９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５９．５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７９３．５６ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ０．７８８分。
ステップ２：５－［［２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
塩化アセチル（１１３．１１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、８７．６９μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１．１７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７９５．３５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）の懸濁液に室温で滴加した。溶液を２５℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相として５－２２％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、５－［［２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（７７ｍｇ、１６９．４３μｍｏｌ、収率１２．９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．２；実測値４５５．４；Ｒｔ ＝ ２．００９分。
ステップ３：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９３０）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９１０）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ（２５０×２０、１０ｍｋｍ）、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、６５－３５、５０ｍＬ／分、メイクアップ流量－２０ｍＬ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物９３０であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１９ｍｇ、４１．８１μｍｏｌ、収率４９．３５％）（保持時間＝７．３３分）及び化合物９１０であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１６ｍｇ、３５．２１μｍｏｌ、収率４１．５６％）（保持時間＝９．８５分）を得た。
化合物９３０：ＲＴ（ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝２５．６７１分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．２；実測値４５５．２；Ｒｔ ＝ １．０３２分。
化合物９１０：ＲＴ（ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝１８．８１３分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．２；実測値４５５．２；Ｒｔ ＝ １．０３０分。
実施例８８．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４４）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４３）の合成
Figure 2023536589000825
 ステップ１：５－［［２－［５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Ｎ－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（０．３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５８．９２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（１．４８ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、２．０４ｍＬ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に一緒に混合し、ＨＡＴＵ（８３３．４４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ＋ＮＨ３））、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、５－［［２－［５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２８６４ｇ、７２２．４３μｍｏｌ、収率４９．４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， １１．２１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ０．７３７分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４４）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４３）の合成
５－［［２－［５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２８６３ｇ、７２２．１７μｍｏｌ）をキラル分離して（注入体積：１ｍｋＬ；試料情報：ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍＬ／分）、化合物４４４である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２０．４４ｍｇ、３０３．８０μｍｏｌ、収率４２．０７％）及び化合物４４３である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１１０３１ｇ、２７８．２５μｍｏｌ、収率３８．５３％）を得た。
化合物４４４：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍＬ／分）＝４４．１２１分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ １．６３８分。
化合物４４３：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍＬ／分）＝３２．２１６分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ １．６３３分。
実施例８９．ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６７）、ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４７）、ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４８）、及びｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６８）の合成
Figure 2023536589000826
 ステップ１：２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Ｎ－メチル－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジン－２－アミン（１８０．９５ｍｇ、８８１．３８μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３００ｍｇ、８８１．３８μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、トリエチルアミン（４４５．９４ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、６１４．２４μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（５０２．６９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３）で精製して、２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８６．２ｍｇ、２０２．１３μｍｏｌ、収率２２．９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｄ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２６．２；実測値４２７．２；Ｒｔ ＝ ０．８２４分。
ステップ２：ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６７）、ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４７）、ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４４８）、及びｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６８）の合成
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０、２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２５２ｎｍ、３０６ｎｍ；保持時間（異性体Ａ）＝２３．５２分；保持時間（異性体Ｂ）＝２９．２８分；保持時間（異性体Ｃ）＝３６．８６分；保持時間（異性体Ｄ）＝５１．２７分）によって分離して、化合物４６７である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８．０１ｍｇ、１８．７８μｍｏｌ；ＲＴ＝２９．２８）、化合物４４７である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２３．０１ｍｇ、５３．９５μｍｏｌ、収率２６．６９％；ＲＴ＝５１．２７）、化合物４４８である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４．２５ｍｇ、５６．８６μｍｏｌ、収率２８．１３％；ＲＴ＝３６．８６）、化合物４６８である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６．８７ｍｇ、１６．１１μｍｏｌ、収率７．９７％；ＲＴ＝２３．５３）を得た。
化合物４６７：
ＲＴ（ＩＣ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．１５ｍＬ／分）＝１５．４１９分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ） δ ０．９２ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９５ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １０．８９ － １１．０３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２６．２；実測値４２７．２；Ｒｔ ＝ ３．４５２分。
化合物４４７：ＲＴ（ＩＣ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．１５ｍＬ／分）＝２６．１７３分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， １０．９８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２６．２；実測値４２７．２；Ｒｔ ＝ ３．３３９分。
化合物４４８：ＲＴ（ＩＣ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．１５ｍＬ／分）＝１８．８５９分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， １０．９６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２６．２；実測値４２７．２；Ｒｔ ＝ ３．３４２分。
化合物４６８：ＲＴ（ＩＣ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．１５ｍＬ／分）＝１２．３２２分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ） δ ０．９２ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９５ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １０．８９ － １１．０３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２６．２；実測値４２７．２；Ｒｔ ＝ ３．４２８分。
実施例９０．ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４０９）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５８６）、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５８５）の合成
Figure 2023536589000827
 ステップ１：ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４０９）の合成
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３１８．５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（６５６．０７ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ、９０３．６７μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５４２．３５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ：５０－５０－９０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量４１４、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２７８ｍｇ、６５７．９９μｍｏｌ、収率５０．７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．０３ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１８ － １１．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．０；Ｒｔ ＝ ３．４８５分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５８６）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５８５）の合成
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６９．５ｍｇ、４０１．１８μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量２５ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌ；３つのピン；５６ｍｇ／１ピンを使用して分離して、化合物５８６である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５９．７３ｍｇ、１４１．３７μｍｏｌ、収率３５．２４％）（ＲＴ（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５５ｍｌ／分）＝１０．５９９分）を黄色の固体として、及び化合物５８５である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６０．８ｍｇ、１４３．９１μｍｏｌ、収率３５．８７％）（ＲＴ（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５５ｍｌ／分）＝１４．９７５分）をベージュ色の固体として得た。
化合物５８６：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．０３ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１８ － １１．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．０；Ｒｔ ＝ ２．８８４分。
ＲＴ（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５５ｍｌ／分）＝１０．５９９分
化合物５８５：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．０３ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１８ － １１．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．０；Ｒｔ ＝ ２．８８４分。
ＲＴ（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５５ｍｌ／分）＝１４．９７５分
実施例９１．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６１８）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６３３）の合成
Figure 2023536589000828
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４４１．３６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、及びトリエチルアミン（６５６．０７ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ、９０３．６７μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５４２．３５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ（５０－１００％、１－６分、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール（ＮＨ３０．１％））、標的質量４５３、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１９０ｍｇ、４１９．８７μｍｏｌ、収率３２．３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ １．３８１分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６１８）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６３３）の合成
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１９０ｍｇ、４１９．８７μｍｏｌ）をキラル分離して（注入体積：９００ｍｋｌ；試料情報：ＩＣ＿ＩＩ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（５７ｍｇ、１２５．９６μｍｏｌ、収率６０．００％）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（４４ｍｇ、９７．２３μｍｏｌ、収率４６．３２％）を得た。
化合物６１８：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１６ － ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９１ － １１．２３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．０；Ｒｔ ＝ ３．１５９分。
ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝３０．０７６分
化合物６３３：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３ － ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９８ － １１．１３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ ３．１５９分（５％未満のシス不純物を含む）。
ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝２５．０１９分（５％未満のシス不純物を含む）
実施例９２．５－（２－（５－メチル－２－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７０２及び化合物６９３）の合成
Figure 2023536589000829
 ステップ１：５－（２－（５－メチル－２－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＨＡＴＵ（４６３．００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９９．０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７３９．３０ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ；移動相として１－６分、４５－６０％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量：３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４９ｍｇ、５６９．１２μｍｏｌ、収率４６．７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．２；実測値４３８．２；Ｒｔ ＝ ２．６８０分。
ステップ２：キラル分離（化合物７０２及び化合物６９３）
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ（２５０×３０、２０ｍｋｍ）、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、８０ｍｌ／分、メイクアップ流量－３０ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物６９３である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７４ｍｇ、１６９．１４μｍｏｌ、収率７６．６８％）（保持時間＝６．４６分）及び化合物７０２である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７２．３ｍｇ、１６５．２５μｍｏｌ、収率７４．９２％）（保持時間＝９．１１分）を得た。
分析条件（カラム：ＯＪ－Ｈ、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、３ｍｌ／分）での化合物６９３に対する保持時間３．１８分、及び化合物７０２に対する保持時間５．８２分。
化合物６９３：保持時間：３．１８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．２；実測値４３８．２；Ｒｔ ＝ １．１４３分。
化合物７０２：保持時間：５．８２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．２；実測値４３８．２；Ｒｔ ＝ １．１４３分。
実施例９３．２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７９７及び化合物８０８）の合成
Figure 2023536589000830
 ステップ１：２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＨＡＴＵ（３９０．９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２５３．３４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６２４．３１ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、８５９．９３μＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ；移動相として１－６分、６０－７０％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量：３０ｍｌ／分）に供して、２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２６０ｍｇ、５５６．１０μｍｏｌ、収率５４．０８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６８．２；Ｒｔ ＝ ３．０４３分。
ステップ２：キラル分離（化合物８０８及び化合物７９７）
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＡ－Ｉ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物８０８である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４５．７ｍｇ、９７．７５μｍｏｌ、収率９１．４０％）（保持時間＝５２．２分）及び化合物７９７である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４８．１ｍｇ、１０２．８８μｍｏｌ、収率９６．２０％）（保持時間＝９６．７分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物８０８に対する保持時間３９．２５分、及び化合物７９７に対する保持時間５１．６８分。
化合物８０８：保持時間：３９．２５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．５４ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．８６ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ － ４．０６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ５．２６ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９３ － １１．２３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６８．２；Ｒｔ ＝ ３．０３０分。
化合物７９７：保持時間：５１．６８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．５２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．８５ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ － ４．０７ （ｍ， ０．４Ｈ）， ５．２２ － ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９８ － １１．１８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６８．２；Ｒｔ ＝ ３．０３２分。
実施例９４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８０１及び化合物８００）の合成
Figure 2023536589000831
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＨＡＴＵ（３６３．５１ｍｇ、９５６．０１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２００ｍｇ、９５６．０２μｍｏｌ）、２－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２３５．５３ｍｇ、９５６．０１μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５８０．４３ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、７９９．５０μＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ；移動相として１－６分、６０－７０％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量：３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２４９ｍｇ、５６９．０７μｍｏｌ、収率５９．５３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．２；実測値４３８．２；Ｒｔ ＝ ２．３９３分。
ステップ２：キラル分離（化合物８００及び化合物８０８）
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物８０１であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７５ｍｇ、１７１．４１μｍｏｌ、収率６２．５０％）（保持時間＝２９．５分）及び化合物８００であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（９９ｍｇ、２２６．２６μｍｏｌ、収率８２．５０％）（保持時間＝４９．４分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物８００に対する保持時間４７．９０分、及び化合物８０１に対する保持時間２９．６５分。
化合物８００：保持時間：４７．９０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４８ － １０．６３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．２；実測値４３８．２；Ｒｔ ＝ ２．３１３分。
化合物８０１：保持時間：２９．６５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４４ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．２；実測値４３８．２；Ｒｔ ＝ ２．３１３分。
実施例９５．５－（２－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物４７５、化合物４７４）の合成
Figure 2023536589000832
 ステップ１：５－（２－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＩＰＥＡ（３８５．４３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５１９．４５μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．１８ｇ、８５２．０７μｍｏｌ）及び２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１７８．２２ｍｇ、７２５．５９μｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（３５６．３８ｍｇ、９３７．２８μｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（カラム：Ｔｒｉａｒｔ １００×２０、５ｍｋｌ；溶離液混合物としてＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、純粋な５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１９ｇ、４７２．１７μｍｏｌ、収率５５．４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ ３．３８０分。
ステップ２：キラル分離（化合物４７５及び化合物４７４）
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０８ｍｇ、２６８．３９μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量１２ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用して分離して、化合物４７５である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５６．５９ｍｇ、１４０．６３μｍｏｌ、収率５２．４０％）（ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝２４．７０分）を黄色の固体として、及び化合物４７４である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０．９９ｍｇ、１２６．７２μｍｏｌ、収率４７．２１％）（ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝１５．２１分）を黄色の固体として得た。
化合物４７５：保持時間：２４．７０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．４０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ １．２２５分。
化合物４７４：保持時間：１５．２１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１８ － １１．３６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ １．２２６分。
実施例９６．５－（２－（５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物４７６、化合物４７７）の合成
Figure 2023536589000833
 ステップ１：５－（２－（５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＩＰＥＡ（３９４．６５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、５３１．８７μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン（０．２ｇ、８７２．４４μｍｏｌ）及び２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１８２．４８ｍｇ、７４２．９４μｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（３６４．９０ｍｇ、９５９．６９μｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣに供して、純粋な５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２０９ｍｇ、４９７．１６μｍｏｌ、収率５６．９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ ３．４７９分。
ステップ２：キラル分離（化合物４７６及び化合物４７７）
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２０９ｍｇ、４９７．１６μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５；流量１４ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用して分離して、化合物４７６である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０４．０８ｍｇ、２４７．５８μｍｏｌ、収率４９．８０％）（ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝１４３．２２分）を黄色の固体として、及び化合物４７７である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０４．８５ｍｇ、２４９．４１μｍｏｌ、収率５０．１７％）（ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝１９．３８分）を黄色の固体として得た。
化合物４７６：保持時間：１３．２２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２０ － １１．３２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ ３．３５１分。
化合物４７７：保持時間：１９．３８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ ３．３４８分。
実施例９７．２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７３９、化合物７４２）の合成
Figure 2023536589000834
 ステップ１：２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＩＰＥＡ（３９８．６９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、５３７．３２μＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン（２０２．０５ｍｇ、７６０．４４μｍｏｌ、ＨＣｌ）及び２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、８８１．３８μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（３６８．６４ｍｇ、９６９．５２μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６６ｍｇ、３６８．５５μｍｏｌ、収率４１．８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５０．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ ３．２２９分。
ステップ２：キラル分離（化合物７３９及び化合物７４２）
２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２２２．０２μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量１２ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用して分離して、化合物７３９である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４９．５７ｍｇ、１１０．０６μｍｏｌ、収率４９．５７％）（ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２ｍｌ／分）＝６．０３分）を黄色の固体として、及び化合物７４２である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４５．７４ｍｇ、１０１．５５μｍｏｌ、収率４５．７４％）（ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２ｍｌ／分）＝８．５０分）を黄色の固体として得た。
化合物７３９：保持時間：６．０３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５０．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ １．１５８分。
化合物７４２：保持時間：８．５０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５０．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ １．１５９分。
実施例９８．５－（２－（２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物３９３、化合物３８２及び化合物３９４、化合物３９５）の合成
Figure 2023536589000835
 ステップ１：５－（２－（２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサノール（０．４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５６６．２２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２．０５ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ）の混合物を２５℃で０．２５時間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（６９３．７２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって少量に分けて添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空で５ｍｌに濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ、移動相２０－６５％、０－５分、水－ＭｅＯＨ＋ＦＡ、流量：３０ｍｌ／分）に付し、これにより５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４８ｍｇ、３８０．９９μｍｏｌ、収率１８．７９％）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１２ｍｇ、５４５．７５μｍｏｌ、収率２６．９２％）を淡黄色のゴムとして得た。
Ｄ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２８ （ｍ， ８Ｈ）， １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．３８８分。
Ｄ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２８ （ｍ， ８Ｈ）， １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．５９５分。
ステップ２：キラル分離（化合物３９３、化合物３８２、及び化合物３９４、化合物３９５）
ラセミ５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１２．００ｍｇ、５４５．７５μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍｌ／分、２４℃、波長：２０５ｎｍ、２２５ｎｍ）に付して、化合物３８２である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６３．１ｍｇ、１６２．４４μｍｏｌ、収率２９．７６％）（保持時間＝１３．４５分）及び化合物３９３である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６３．３ｍｇ、１６２．９５μｍｏｌ、収率２９．８６％）（保持時間＝３１．５２分）を得た。
ラセミ５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４８ｍｇ、３８０．９９μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、流量：１５ｍｌ／分）に付して、化合物３９５である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４７．９ｍｇ、１２３．３１μｍｏｌ、収率３２．３６％）（保持時間＝１７．２９０分）及び化合物３９４である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４３．６ｍｇ、１１２．２４μｍｏｌ、収率２９．４６％）（保持時間＝２４．０６９分）を得た。
化合物３９３：保持時間：３１．５２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９２ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １０．９８ － １１．１６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．４１５分。
化合物３８２：保持時間：１３．４５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８９ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １０．９５ － １１．１３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．４１７分。
化合物３９４：保持時間：２４．０７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７７ － ０．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ － １．０２ （ｍ， ５Ｈ）， １．０７ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － ２．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８６ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １０．９４ － １１．１３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．２２５分。
化合物３９５：保持時間：１７．２９分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７１ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ － １．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １０．９７ － １１．０９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．２２２分。
実施例９９．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５５０）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５７４）の合成
Figure 2023536589000836
 ステップ１：５－［［２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３４０．６９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）（１９０．００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（０．３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を２０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（５２７．４１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（４２１．０８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、５７９．９９μＬ）を添加し、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．４１ｇを分取（２０－７０％、０－９．５分、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物である５－［［２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４５ｇ、１１０．４５μｍｏｌ、収率７．９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ １．９４５分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５５０）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５７４）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ））、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１４ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物５７４である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１．９７ｍｇ、２９．３８μｍｏｌ、収率２６．６０％）及び化合物５５０である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０１０６３ｇ、２６．０９μｍｏｌ、収率２３．６２％）を得た。
化合物５５０：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４０ － ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）， １３．５６ － １３．８１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．４；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ ３．６７７分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１４ｍｌ／分）＝１６．９０１分。
化合物５７４： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０２ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４１ － ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．０７ － １１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １３．４２ － １３．８４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．４；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ ３．６７６分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１４ｍｌ／分）＝２２．９１分。
実施例１００．２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５３７）及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５４６）の合成
Figure 2023536589000837
 ステップ１：２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４７２．１３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、Ｃ６Ｈ１５Ｎ）及び５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（０．３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（５２７．４１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（４２１．０８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、５７９．９９μＬ）を添加し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．４ｇを分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、３０－８０％、０－９．５分、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍＬ／分）によって精製して、生成物である２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１１ｇ、２５１．４６μｍｏｌ、収率１８．１３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．２；実測値４３８．２；Ｒｔ ＝ １．０３７分。
ステップ２：２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５３７）及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５４６）の合成
鏡像異性体を、ＨＰＬＣ（移動相として３０－８０％、０－９．５分、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール（ＮＨ３０．１％））、標的質量４３８、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ））によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物５３７であるｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３６１４ｇ、８２．６１μｍｏｌ、収率３２．８５％）及び化合物５４６であるｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４２６２ｇ、９７．４３μｍｏｌ、収率３８．７５％）を得た。
化合物５３７： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２７ － ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ － ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ － ８．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １０．９９ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， １３．５７ － １３．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．５；実測値４３８．０；Ｒｔ ＝ ４．０５３分。
ＲＴ（ＩＢ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、２．０ｍＬ／分）＝８．８７２２分。
化合物５４６：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２５ － ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ － ８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７ － ８．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １０．９７ － １１．１２ （ｍ， １Ｈ）， １３．５７ － １３．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．５；実測値４３８．０；Ｒｔ ＝ ４．０５１分。
ＲＴ（ＩＢ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、２．０ｍＬ／分）＝１２．１９１２分。
実施例１０１．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５１３）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５１２）の合成
Figure 2023536589000838
 ステップ１：５－［［２－［２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５４５．１７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、ＨＡＴＵ（６６７．９３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１７７．７６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２４４．８４μＬ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１時間撹拌した。２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（５０－８０％、２－７分；水－ｒ１＋ｎｈ３；３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分、ｒ１＋ｎｈ３；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）に供した。５－［［２－［２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０４．２ｍｇ、９６５．０３μｍｏｌ、収率５４．９４％）の２つの画分：第１－９５．９ｍｇ（９２．５５％のトランス）及び第２－３０８．３ｍｇ（８８．２１％のトランス）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．１；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ ３．２４８分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５１３）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５１２）の合成
キラル分離：ＩＡ（１００×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１５ｍｌ／分、Ｖ（溶媒）＝０．２２５Ｌ／注入；Ｖ注入＝１０ｍＬ／注入；時間は０．５時間／注入である；Ｒｔ（化合物５１３）＝１１．９分；Ｒｔ（化合物５１２）＝１５．０７分；
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３６．５４ｍｇ、８７．２４μｍｏｌ、収率３８．１０％）に対するＲＴ＝７．７９１２分（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５５ｍｌ／分）
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３１．５６ｍｇ、７５．３５μｍｏｌ、収率３２．９１％）に対するＲＴ＝１０．００４２分（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５５ｍｌ／分）
化合物５１２： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．１；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ ２．７８９分。
ＲＴ（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５５ｍｌ／分）＝１０．００４２分
化合物５１３：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．０１ － １１．４９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．１；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ ２．７８７分。
ＲＴ（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５５ｍｌ／分）＝７．７９１２分
実施例１０２．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８８）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８９）の合成
Figure 2023536589000839
 ステップ１：５－［［２－［２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（－［［２－［２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＩＰＥＡ（７６２．２５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．３６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３０８．３９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（６１６．６９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０分、４０－６０％、水／アセトニトリル＋ＮＨ３（ローディングポンプ４ｍｌ）、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートル）に供して、純粋な５－［［２－［２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．４３ｇ、９８７．８２μｍｏｌ、収率６７．００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， １１．３０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．１；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ３．５４７分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８８）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８９）の合成
５－［［２－［２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．４３ｇ、９８７．８２μｍｏｌ）をキラル分離して、化合物４８９であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２５．５７ｍｇ、収率２９．２０％）及び化合物４８８であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１３２．３９ｍｇ、収率３０．７９％）を得た。
キラル分離条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）；ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：２８ｍＬ／分；カラム温度：２１℃；波長：２０５ｎｍ、保持時間（異性体Ａ）＝１２．８５分；保持時間（異性体Ｂ）＝１３．８７分、保持時間（異性体Ｃ）＝１６．９７分、保持時間（異性体Ｄ）＝２４．５８分
化合物４８８：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．１；実測値４３５．０；Ｒｔ ＝ １．３２４分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５５ｍｌ／分）＝１４．８５分
化合物４８９： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．３７ （ｍ， １Ｈ）．，
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．１；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ １．３２５分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５５ｍｌ／分）＝９．４９分
実施例１０３．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８４）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８５）の合成
Figure 2023536589000840
 ステップ１：５－［［２－［２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＩＰＥＡ（５５４．５４ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、７４７．３６μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．２４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２６３．４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（４４８．６５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５ｍｋｍカラム、移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量１２ｍＬ／分）に供して、５－［［２－［２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．３４９ｇ、８４１．２０μｍｏｌ、収率７８．４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．１；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ ３．５１３分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８４）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８５）の合成
カラム：ＩＡ（１００×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム；逆相及び勾配：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１５．０ｍＬ／分
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６４．５３ｍｇ、収率１８．４９％）、分析条件での化合物４８５に対する保持時間４６．８１分
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６２．６８ｍｇ、収率１７．９６％）、分析条件での化合物４８４に対する保持時間１５．４５分
化合物４８５：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰａ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝４６．８４０分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ １．３２４分。
化合物４８４：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰａ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１５．４９９分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ － １１．４４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ １．３２５分。
実施例１０４．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５３４及び化合物５１９）の合成
Figure 2023536589000841
 ２－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（０．３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（Ｅｔ３Ｎ塩、３６２．７３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６１１．２８ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ、８２３．８２μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（７１９．３６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了すると、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：水－アセトニトリル、１０％、０．５－６．５分；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、アセトニトリル；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｕｍ）及びキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ×５ｕｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍＬ／分）によって精製して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５３４、８０ｍｇ、２０９．７４μｍｏｌ、収率１３．３０％）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５１９、９０ｍｇ、２３５．９６μｍｏｌ、収率１４．９７％）を白色の固体として得た。
化合物５３４：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ０．６Ｈ）， ４．０６ （ｄ， ０．４Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ ２．９２６分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ３３．１４分（カラム：ＡＤ－Ｈ；溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物５１９：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ０．６Ｈ）， ４．０６ （ｄ， ０．４Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ ２．９２２分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １９．８９分（カラム：ＡＤ－Ｈ；溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：０．６ｍＬ／分）。
実施例１０５．ｒａｃ ５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５２４）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６２６）、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６２７）の合成
Figure 2023536589000842
 ステップ１：ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５２４）の合成
（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］ピペリジン（１２５ｍｇ、３９７．７７μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（９７．７０ｍｇ、３９７．７７μｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（２４１．５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、３３２．６５μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６６．３７ｍｇ、４３７．５５μｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ：３０－３０－７０％、０－１－６分、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール（ＮＨ３０．１％））、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（９２ｍｇ、２１２．７３μｍｏｌ、収率５３．４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０７ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３２．２；実測値４３３．２；Ｒｔ ＝ ２．０２０分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６２６）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド化合物６２７）の合成
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２．７ｍｇ、１９１．２３μｍｏｌ）（化合物５２４）のキラル分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）カラム（１９１．２３μｍｏｌ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２１℃；波長：２０５ｎｍを使用して実施して、化合物６２６であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９．１ｍｇ、４４．１６μｍｏｌ、収率２３．１０％）（保持時間＝１３８．９４分）及び化合物６２７であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２．０３ｍｇ、５０．９４μｍｏｌ、収率２６．６４％）（保持時間（異性体Ｂ）＝１５８．７７分）を得た。
化合物６２６： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．２０ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １２．７５ － １３．３８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３２．２；実測値４３３．２；Ｒｔ ＝ ２．３１１分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）＝１０．３２５２分
化合物６２７： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １２．７９ － １３．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３２．２；実測値４３３．２；Ｒｔ ＝ ２．３１６分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）＝６．４１０分
実施例１０６．５－（２－（２－（３－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物５５４）の合成
Figure 2023536589000843
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－メチル－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（２９９．３７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５８．１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、及びＴＥＡ（１．０３ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６０９．９２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（２０－２０－７０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）、標的質量３９６、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に付して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ヒドロキシ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４８ｍｇ、１２１．０８μｍｏｌ、収率８．３０％）を得た。生成物は、６％のシス異性体を含有する。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ － ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， ９．１６ － ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０１ － １１．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．４；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ２．３５１分。
実施例１０７．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８８３）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８９７）の合成
Figure 2023536589000844
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（４７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２７５．７７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（６６７．０７ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ、９１８．８３μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（５５１．４５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（３０－３０－６０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２４６．０４μｍｏｌ、収率１８．６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ２．０９８分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８８３）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８９７）の合成
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０ｍｇ、２４．６０μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；５回注入、２ｍｇ／注入、Ｖ＝３．５Ｌ、時間５．５時間）によって鏡像異性体へと分割して、化合物８８３である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３．５ｍｇ、８．６１μｍｏｌ、収率７０．００％）（保持時間＝３５．１７４分）及び化合物８９７である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３ｍｇ、７．３８μｍｏｌ、収率６０．００％）（保持時間＝４２．９５４分）を得た。
化合物８８３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．４；実測値４０７．４；Ｒｔ ＝ ３．３０３分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）＝２５．１８３２分。
化合物８９７：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．４；実測値４０７．４；Ｒｔ ＝ ３．２８７分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）＝３５．４２６２分。
実施例１０８．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９１８）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９２６）の合成
Figure 2023536589000845
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（４７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３１５．３５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６６７．０７ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ、９１８．８３μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（５５１．４５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（２０－２０－５０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１３５ｍｇ、３０９．３０μｍｏｌ、収率２３．４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．０；Ｒｔ ＝ ２．４２０分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９１８及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９２６）の合成
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１３５ｍｇ、３０９．３０μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２１５ｎｍ）によって鏡像異性体へと分割して、化合物９２６である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、５７．２８μｍｏｌ、収率３７．０４％）（保持時間＝７．４６分）及び化合物９１８である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（２４ｍｇ、５４．９９μｍｏｌ、収率３５．５６％）（保持時間＝９．８７分）を得た。
化合物９１８： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９８ （ｍ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ ２．４３１分。
ＲＴ（ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、８０ｍｌ／分）＝５．８２１２分。
化合物９２６： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９９ （ｍ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ ２．４５５分。
ＲＴ（ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、８０ｍｌ／分）＝６．９１０２分。
実施例１０９．５－（２－（５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７４６及び化合物７５１）の合成
Figure 2023536589000846
 ステップ１：５－（２－（５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＩＰＥＡ（４１２．４７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、５５５．８９μＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１９０．７２ｍｇ、７７６．４８μｍｏｌ、ＨＣｌ）及び６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソインドリン－１－オン（０．２１ｇ、９１１．８４μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（３８１．３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ）に供して、５－［［２－［５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１４ｇ、３３２．１９μｍｏｌ、収率３６．４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．３２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ １．８８２分。
ステップ２：キラル分離（化合物７５１及び化合物７４６）
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ（２５０×２０、１０ｍｋｍ）、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、５０ｍｌ／分、メイクアップ流量－１５ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７５１である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６８．４３ｍｇ、１６２．３７μｍｏｌ、収率４８．８８％）及び化合物７４６である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６５．３７ｍｇ、１５５．１１μｍｏｌ、収率４６．６９％）を得た。
分析条件（カラム：ＡＳ－Ｈ、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２ｍｌ／分）での化合物７５１に対する保持時間５．８０分、及び化合物７４６に対する保持時間３．９３分。
化合物７５１：保持時間：５．８０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０７ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ０．８１２分。
化合物７４６：保持時間：３．９３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０８ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１９ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ０．８１２分。
実施例１１０．２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７５９）の合成
Figure 2023536589000847
 ＤＩＰＥＡ（２８４．７８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３８３．８０μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、８８１．３８μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）及び６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソインドリン－１－オン（２０２．９９ｍｇ、８８１．３８μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（３６８．６４ｍｇ、９６９．５２μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ）に供して、２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６４．５ｍｇ、３６４．３６μｍｏｌ、収率４１．３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３２ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ － ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９９ － １１．１０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５１．２；実測値４５２．２；Ｒｔ ＝ ２．１９７分。
実施例１１１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７００及び化合物６９５）の合成
Figure 2023536589000848
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＤＩＰＥＡ（６１７．７９ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、８３２．６０μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソインドリン－１－オン（２７５．２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（４９９．８２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．３７ｇ、８７７．８４μｍｏｌ、収率７３．４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ １．８５２分。
ステップ２：キラル分離（化合物７００及び化合物６９５）
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ－ＩＩ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７００であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１８．６１ｍｇ、２８１．４１μｍｏｌ、収率３２．０６％）及び化合物６９５であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１３．０３ｍｇ、２６８．１７μｍｏｌ、収率３０．５５％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物７００に対する保持時間５０．３８分、及び化合物６９５に対する保持時間３７．１６分。
化合物７００：保持時間：５０．３８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ １．７８９分。
化合物６９５：保持時間：３７．１６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ １．７９３分。
実施例１１２．５－（２－（２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物８３４及び化合物８４６）の合成
Figure 2023536589000849
 ステップ１：５－（２－（２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（２００ｍｇ、８１４．０２μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１９９．９４ｍｇ、８１４．０２μｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（２４７．１１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、３４０．３７μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（３４０．４６ｍｇ、８９５．４２μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（４０－９０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９２ｍｇ、４３９．５２μｍｏｌ、収率５３．９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ ２．９７２分。
ステップ２：キラル分離（化合物８３４及び化合物８４６）
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９２ｍｇ、４３９．５２μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ；５ｍｋｍ）；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０；流量：４０ｍＬ／分）によって鏡像異性体へと分割して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５５ｍｇ、１２５．９０μｍｏｌ、収率５７．２９％）（保持時間＝６．３分）（化合物８４６）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６８ｍｇ、１５５．６６μｍｏｌ、収率７０．８３％）（保持時間＝８．９８分）（化合物８３４）を得た。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２ｍｌ／分）での化合物８３４に対する保持時間８．３４分、及び化合物８４６に対する保持時間５．９３分。
化合物８３４：保持時間：８．３４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９３ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２０ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ １．２７７分。
化合物８４６：保持時間：５．９３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．１６ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ １．２８４分。
実施例１１３．５－（２－（２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物６４６及び化合物６５３）の合成
Figure 2023536589000850
 ステップ１：５－（２－（２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２７９．３８ｍｇ、９００．２１μｍｏｌ、（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン（２５０ｍｇ、９００．２１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４２．２９ｍｇ、９００．２１μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９１．０９ｍｇ、９００．２１μｍｏｌ、１２５．４７μＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に混合し、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（２－１０分、４５－６０％、水／ＡＣＮ（ローディングポンプ４ｍｌ、ＡＣＮ）、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートル）に供した。５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４０ｍｇ、５１１．８８μｍｏｌ、収率５６．８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ３．３１１分。
ステップ２：キラル分離（化合物６５３及び化合物６４６）
ラセミ５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４０ｍｇ、５１１．８８μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；流量１２ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用して分離して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２ｍｇ、１７４．８９μｍｏｌ、収率６８．３３％）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８６ｍｇ、１８３．４３μｍｏｌ、収率７１．６７％）を得た。分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）での化合物６５３に対する保持時間１３．５３分、及び化合物６４６に対する保持時間２０．３６分。
化合物６５３：保持時間：１３．５３分。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １１．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ３．３１２分。
化合物６４６：保持時間：２０．３６分。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ３．３１３分。
実施例１１４．５－（２－（２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１０８４、化合物６１５、化合物６２５及び化合物６２４）の合成
Figure 2023536589000851
 （２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３２３．６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３４０．５５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、４５８．９７μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（５００．９５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（２３％、０．５－６．５分、水－ＭｅＣＮ；流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分ＭｅＣＮ）；標的質量３８０；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））によって精製し、鏡像異性体をキラルクロマトグラフィー（ＩＡ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、２０ｍｌ／分）によって分離して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８３ｍｇ、１９８．１６μｍｏｌ、収率１５．０４％）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８７ｍｇ、２０７．７１μｍｏｌ、収率１５．７７％）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０ｍｇ、２３．８８μｍｏｌ、収率１．８１％）、及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０ｍｇ、２３．８８μｍｏｌ、収率１．８１％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、３ｍｌ／分）での化合物１０８４に対する保持時間９．３０分、化合物６１５に対する保持時間１０．０８分、化合物６２５に対する保持時間７．５３分、及び化合物６２４に対する保持時間６．９７分。
化合物１０８４：保持時間：９．３０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ ２．９２２分。
化合物６１５：保持時間：１０．０８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１９ － １１．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ ２．９２１分。
化合物６２５：保持時間：７．５３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７３ － ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ － １．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．１８ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．５７ － ２．６０ （ｍ， １．６Ｈ）， ３．６３ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２７ － １１．３６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ ２．９８１分。
化合物６２４：保持時間：６．９７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６６ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ － １．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．１９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．５３ － ２．６１ （ｍ， １．６Ｈ）， ３．６２ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．２８ － １１．４４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ ２．９７９分。
実施例１１５．５－（２－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物６８３及び化合物７０６）の合成
Figure 2023536589000852
 ステップ１：５－（２－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９８．０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（６１３．９４ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ、８４５．６５μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５０７．５２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ：３０－７０％、０－５分、水－ＭｅＯＨ、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６０ｍｇ、３６４．９８μｍｏｌ、収率３０．０８％）を得た。この化合物をＨ－ＮＭＲなしにキラル分割に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ ２．６８４分。
ステップ２：キラル分離（化合物６８３及び化合物７０６）
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６０ｍｇ、３６４．９８μｍｏｌ）をキラル分離して（試料情報：ＩＡ－Ｉ（２５０×．０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１４ｍｌ／分）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７３ｍｇ、１６６．５２μｍｏｌ、収率９１．２５％）、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７５ｍｇ、１７１．０９μｍｏｌ、収率９３．７５％）を得た。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物６８３に対する保持時間２８．６０分、及び化合物７０６に対する保持時間１６．５５分。
化合物６８３：保持時間：２８．６０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １１．３６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ ２．８００分。
化合物７０６：保持時間：１６．５５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ ２．７９６分。
実施例１１６．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７２１及び化合物７２８）の合成
Figure 2023536589000853
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９６．１６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５１１．６２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、７０４．７１μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４９９．８３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ：０－５分、４０－８０％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％））、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９０ｍｇ、４３３．３８μｍｏｌ、収率４２．８６％）を得た。この化合物をＨ－ＮＭＲなしにキラル分割に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ ２．４７５分。
ステップ２：キラル分離（化合物７２１及び化合物７２８）
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９０ｍｇ、４３３．３８μｍｏｌ）をキラル分離して（注入体積：９００ｍｋｌ、試料情報：ＡＤ－Ｈ Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１３ｍｌ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７３ｍｇ、１６６．５１μｍｏｌ、収率７６．８４％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７４ｍｇ、１６８．７９μｍｏｌ、収率７７．８９％）を得た。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物７２１に対する保持時間３１．６５分、及び化合物７２８に対する保持時間１８．６７分。
化合物７２１：保持時間：３１．６５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ １．２０８分。
化合物７２８：保持時間：１８．６７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ １．２０５分。
実施例１１７．５－（２－（２－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物６５５、化合物６４７）の合成
Figure 2023536589000854
 ステップ１：５－（２－（２－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン（０．９ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（９５５．１９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１３時間撹拌した。完了すると、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｍｋｌ；溶離液混合物としてＭｅＯＨ）に付して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１ｇ、２１３．２９μｍｏｌ、収率６．５８％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ １．２０２分。
ステップ２：キラル分離（化合物６５５及び化合物６４７）
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１ｇ、２１３．２９μｍｏｌ）をキラル分離（ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）に付して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３８ｇ、８１．０５μｍｏｌ、収率３８．００％）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３９ｇ、８３．１８μｍｏｌ、収率３９．００％）を得た。分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２．５ｍｌ／分）での化合物６５５に対する保持時間５．１５分、及び化合物６４７に対する保持時間４．０４分。
化合物６５５：保持時間：５．１５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ３．２２７分。
化合物６４７：保持時間：４．０４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ３．２２６分。
実施例１１８．Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６４８）の合成
Figure 2023536589000855
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－メチルスルホニルフェニル）ピペリジン（２５０．００ｍｇ、９８６．７４μｍｏｌ）、２－［（５，６－ジメチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９１．４６ｍｇ、９８６．７４μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９９８．４８ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４１２．７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって２５℃で少量に分けて添加した。得られた反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：４０－５４％、０－５分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ））によって精製して、化合物６４８であるＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－メチルスルホニルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８０ｍｇ、４１９．０６μｍｏｌ、収率４２．４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， １０．９６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．４；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．９８０分。
実施例１１９．５－（２－（５－メチル－２－（３－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物６６６）の合成
Figure 2023536589000856
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ－メチル－３－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゼンスルホンアミド（５３５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４８９．６４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（６０５．１６ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、８３３．５６μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（８３３．７８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；０－５分、１０－６０％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２３７ｍｇ、５１５．７６μｍｏｌ、収率２５．８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．４；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ ２．０３６分。
実施例１２０．５－（２－（５－メチル－２－（２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物８６２及び化合物８７７）の合成
Figure 2023536589000857
 ステップ１：５－（２－（５－メチル－２－（２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２８１．９１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＮ－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（５２３．６８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３４８．４２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、４７９．９１μＬ）を添加し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．３６ｇを分取（５０－５０－５５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ）によって精製して、生成物である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５ｇ、３３１．４７μｍｏｌ、収率２８．８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ １．８７５分。
ステップ２：キラル分離（化合物８６２及び化合物８７７）
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５ｇ、３３１．４７μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１５ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物８７７である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０２７６７ｇ、６１．１５μｍｏｌ、収率１８．４５％）及び化合物８６２である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３２５７ｇ、７１．９７μｍｏｌ、収率２１．７１％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ－３、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍｌ／分）での化合物８６２に対する保持時間７．９５分、及び化合物８７７に対する保持時間１２．３６分。
化合物８６２：保持時間：７．９５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．８４ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８９ － ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．２８ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ １．９６０分。
化合物８７７：保持時間：１２．３６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．８２ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．８８ － ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ － ３．２８ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４４ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １０．９７ － １１．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ １．９６１分。
実施例１２１．２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物８６３及び化合物８７５）の合成
Figure 2023536589000858
 ステップ１：２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０１．３１ｍｇ、８４１．６７μｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（０．２２ｇ、８４１．６７μｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（３８４．０３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１７０．３４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２３４．６２μＬ）を添加し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．５ｇを分取（５５－７５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５５ｇ、３２１．２１μｍｏｌ、収率３８．１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １１．１２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４８２．２；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ ２．４０９分。
ステップ２：キラル分離（化合物８６３及び化合物８７５）
２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５５ｇ、３２１．２１μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物８６３である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０５４４１ｇ、１１２．７５μｍｏｌ、収率３５．１０％）及び化合物８７５である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４５１ｇ、９３．４６μｍｏｌ、収率２９．１０％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物８６３に対する保持時間６３．８１分、及び化合物８７５に対する保持時間３８．６０分。
化合物８６３：保持時間：６３．８１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．８１ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．８９ － ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．２８ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４２ － ３．４９ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．８９ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ － ４．０４ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．１３ － ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， １０．９３ － １１．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４８２．２；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ １．７４９分。
化合物８７５：保持時間：３８．６０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．８３ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．８８ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．２８ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４３ － ３．４７ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．８８ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ － ４．０３ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．１１ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， １０．８９ － １１．２５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４８２．２；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ １．７４３分。
実施例１２２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８９６及び化合物８８４）の合成
Figure 2023536589000859
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３０．５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（０．３２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（４６５．５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２４７．７６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３４１．２７μＬ）を添加し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．６１ｇを分取（６０－６０－７０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．１８ｇ、３９７．７３μｍｏｌ、収率３２．４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ １．９８３分。
ステップ２：キラル分離（化合物８９６及び化合物８８４）
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．１８ｇ、３９７．７３μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物８８４であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２６ｇ、５７．４５μｍｏｌ、収率１４．４４％）及び化合物８９６であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３０．２０ｍｇ、６６．７３μｍｏｌ、収率１６．７８％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物８９６に対する保持時間２４．８５分、及び化合物８８４に対する保持時間４３．９４分。
化合物８９６：保持時間：２４．８５分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ ２．０４７分。
化合物８８４：保持時間：４３．９４分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ ２．０５１分。
実施例１２３．Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８２８）の合成
Figure 2023536589000860
 ＨＡＴＵ（４３６．４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の２－［（５，６－ジメチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３３９．０１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６９６．８３ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、９５９．８３μＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として４０－５５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）に供して、化合物８２８であるＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２９３ｍｇ、６６９．６３μｍｏｌ、収率５８．３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７０ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， １０．８５ － １１．０３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４３７．２；実測値４３８．２；Ｒｔ ＝ １．９９２分。
実施例１２４．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７０４）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６８６）の合成
Figure 2023536589000861
 ステップ１：５－［［２－［２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（６２７．３４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＮ－［５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－チエニル］アセトアミド（０．９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、ＣＦ３ＣＯＯＨ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を２０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（９７１．１５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１．２９ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ）を添加し、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．４５ｇを分取（２５－７５％、０－５分、水－メタノール、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物である５－［［２－［２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１００ｇ、２３２．８３μｍｏｌ、収率９．１２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値４２９．１；実測値４３０．０；Ｒｔ ＝ １．９４８分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７０４）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６８６）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ））、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１４ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７０４である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３７．２０ｍｇ、８６．６１μｍｏｌ、収率３７．２０％）及び化合物６８６である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４６１ｇ、１０７．３４μｍｏｌ、収率４６．１０％）を得た。
化合物６８６：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝３０．３４６分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） ０．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．０４２分。
化合物７０４：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝２６．８６７分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） ０．７９ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．０４１分。
実施例１２５．５－（２－（２－（５－カルバモイルチオフェン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７９６及び化合物７９２）の合成
Figure 2023536589000862
 ステップ１：５－（２－（２－（５－カルバモイルチオフェン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（１８５ｍｇ、８２４．７１μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０２．５６ｍｇ、８２４．７１μｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（２５０．３６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、３４４．８４μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（３４４．９４ｍｇ、９０７．１８μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ；２０－４０％、１－６分、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－カルバモイル－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２７ｍｇ、３０５．６８μｍｏｌ、収率３７．０７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．７８４分。
ステップ２：キラル分離（化合物７９６及び化合物７９２）
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－カルバモイル－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５９ｍｇ、１４２．０１μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ ＩＢ ２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ；ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１５ｍｌ／分、１０ｍｇ／注入；６回注入）によって鏡像異性体へと分割して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－カルバモイル－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４ｍｇ、５７．７７μｍｏｌ、収率８１．３６％）（保持時間＝２７．７１分）（化合物７９２）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－カルバモイル－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２６ｍｇ、６２．５８μｍｏｌ、収率８８．１４％）（保持時間＝４６．８９分）（化合物７９６）を得た。
分析条件（カラム：ＩＢ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）での化合物７９６に対する保持時間５５．１８分、及び化合物７９２に対する保持時間３０．９９分。
化合物７９６：保持時間：５５．１８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．９３ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３２ － ３．３６ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４４ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０９ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．６９９分。
化合物７９２：保持時間：３０．９９分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．９３ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３２ － ３．３５ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ － １１．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．６９９分。
実施例１２６．５－（２－（２－（５－カルバモイルチオフェン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物８４４及び化合物８３７）の合成
Figure 2023536589000863
 ステップ１：５－（２－（２－（５－カルバモイルチオフェン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（１９０ｍｇ、８４７．００μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０２．５９ｍｇ、８４７．００μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１７１．４２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２３６．１１μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（３５４．２６ｍｇ、９３１．７０μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（２０－６０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－カルバモイル－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１６４ｍｇ、３６８．１３μｍｏｌ、収率４３．４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４４５．２；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ ２．１８７分。
ステップ２：キラル分離（化合物８４４及び化合物８３７）
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－カルバモイル－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１６４ｍｇ、３６８．１３μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５，流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃）によって鏡像異性体へと分割して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－カルバモイル－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、８９．７９μｍｏｌ、収率４８．７８％）（保持時間＝４５．１１分）（化合物８４４）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－カルバモイル－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、８９．７９μｍｏｌ、収率４８．７８％）（保持時間＝７７．６６分）（化合物８３７）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍｌ／分）での化合物８４４に対する保持時間３０．５８分、及び化合物８３７に対する保持時間４９．１８分。
化合物８４４：保持時間：３０．５８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４３ － ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．９９ － １１．０４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４４５．２；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ １．０１６分。
化合物８３７：保持時間：４９．１８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０ － ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １０．９７ － １１．０６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４４５．２；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ １．０１７分。
実施例１２７．５－（１－（２－（（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物８４５及び化合物８３８）の合成
Figure 2023536589000864
 ステップ１：５－（１－（２－（（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（１９０ｍｇ、８４７．００μｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１７７．１９ｍｇ、８４７．００μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１７１．４２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２３６．１１μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（３５４．２６ｍｇ、９３１．７０μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（２５－５０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（１４７ｍｇ、３５３．７８μｍｏｌ、収率４１．７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．７５３分。
ステップ２：キラル分離（化合物８４５及び化合物８３８）
５－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（１４７ｍｇ、３５３．７８μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍｌ／分、２４℃）によって鏡像異性体へと分割して、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、１４４．４０μｍｏｌ、収率８１．６３％）（保持時間＝３２．２分）（化合物８４５）及び５－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（６８ｍｇ、１６３．６６μｍｏｌ、収率９２．５２％）（保持時間＝４３．５分）（化合物８３８）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物８４５に対する保持時間３５．８７分、及び化合物８３８に対する保持時間５４．２７分。
化合物８４５：保持時間：３５．８７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．１１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ － ５．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４２ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ ０．９１５分。
化合物８３８：保持時間：５４．２７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ － ５．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ ０．９１６分。
実施例１２８．２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（５－（メチルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物８３３及び化合物８４３）の合成
Figure 2023536589000865
 ステップ１：２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（５－（メチルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－メチル－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（１８６ｍｇ、７８０．３７μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１８６．６５ｍｇ、７８０．３７μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５７．９３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２１７．５４μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（３２６．３９ｍｇ、８５８．４１μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（３０－５０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［５－（メチルカルバモイル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８５ｍｇ、４０２．６０μｍｏｌ、収率５１．５９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４５９．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ ２．２６４分。
ステップ２：キラル分離（化合物８３３及び化合物８４３）
２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［５－（メチルカルバモイル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８５ｍｇ、４０２．６０μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃）によって鏡像異性体へと分割して、２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［５－（メチルカルバモイル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８１ｍｇ、１７６．２７μｍｏｌ、収率８７．５７％）（保持時間＝５５．００分）（化合物８４３）及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［５－（メチルカルバモイル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８３ｍｇ、１８０．６２μｍｏｌ、収率８９．７３％）（保持時間＝７４．８４分）（化合物８３３）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物８３３に対する保持時間４６．４７分、及び化合物８４３に対する保持時間３４．７５分。
化合物８３３：保持時間：４６．４７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４３ － ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３４ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １０．９５ － １１．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４５９．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ ０．９５８分。
化合物８４３：保持時間：３４．７５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ － ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １１．００ － １１．０５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４５９．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ ０．９５８分。
実施例１２９．５－（１－（２－（（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）－Ｎ－メチルチオフェン－２－カルボキサミド（化合物８４０及び化合物８３５）の合成
Figure 2023536589000866
 ステップ１：５－（１－（２－（（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）－Ｎ－メチルチオフェン－２－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－メチル－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（１８６ｍｇ、７８０．３７μｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１６３．２６ｍｇ、７８０．３７μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５７．９３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２１７．５４μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（３２６．３９ｍｇ、８５８．４１μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（２０－４５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－チオフェン－２－カルボキサミド（１４５ｍｇ、３３７．５７μｍｏｌ、収率４３．２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．９４２分。
ステップ２：キラル分離（化合物８４０及び化合物８３５）
５－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－チオフェン－２－カルボキサミド（１４５ｍｇ、３３７．５７μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１１ｍＬ／分；カラム温度：２０℃）によって鏡像異性体へと分割して、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－チオフェン－２－カルボキサミド（７６ｍｇ、１７６．９４μｍｏｌ、５２．４１％収率）（保持時間＝３０．２５分）（化合物８３５）及び５－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－チオフェン－２－カルボキサミド（８８ｍｇ、２０４．８７μｍｏｌ、収率６０．６９％）（保持時間＝６４．８９分）（化合物８４０）を得た。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍｌ／分）での化合物８４０に対する保持時間５０．８７分、及び化合物８３５に対する保持時間２５．７１分。
化合物８４０：保持時間：５０．８７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ － ５．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．７５３分。
化合物８３５：保持時間：２５．７１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ － ５．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ ０．９７５分。
実施例１３０．５－（２－（５－メチル－２－（５－（メチルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物８３９及び化合物８２９）の合成
Figure 2023536589000867
 ステップ１：５－（２－（５－メチル－２－（５－（メチルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－メチル－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（１８６ｍｇ、７８０．３７μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１９１．６７ｍｇ、７８０．３７μｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（２３６．９０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３２６．３０μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（３２６．３９ｍｇ、８５８．４１μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（２０－４５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［５－（メチルカルバモイル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９５ｍｇ、４５４．０２μｍｏｌ、収率５８．１８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．８９８分。
ステップ２：キラル分離（化合物８３９及び化合物８２９）
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［５－（メチルカルバモイル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９５ｍｇ、４５４．０２μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍｌ／分、カラム温度２４℃）によって鏡像異性体へと分割して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［５－（メチルカルバモイル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４５ｍｇ、１０４．７７μｍｏｌ、収率４６．１５％）（保持時間＝２７．９分）（化合物８３９）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［５－（メチルカルバモイル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４８ｍｇ、１１１．７６μｍｏｌ、収率４９．２３％）（保持時間＝３５．６分）（化合物８２９）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物８３９に対する保持時間２０．５７分、及び化合物８２９に対する保持時間２５．０４分。
化合物８３９：保持時間：２０．５７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９２ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ － ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．２０ － １１．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．０００分。
化合物８２９：保持時間：２５．０４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ － ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１８ － １１．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ ０．９９９分。
実施例１３１．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５７９）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５８９）の合成
Figure 2023536589000868
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（３２１．６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９０６．９３ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６８１．５７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ（４０－４０－８０％、０－１－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量４０６、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．２ｇ、４９２．０３μｍｏｌ、収率３２．９４％）を得た。この化合物をＨＮＭＲなしにキラル分割に使用した。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドのキラル分離
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．２ｇ、４９２．０３μｍｏｌ）をキラル分離して（試料情報：ＩＣ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量１２ｍｌ／分）、化合物５７９であるｒｅｌ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（９２ｍｇ、２２６．３３μｍｏｌ、収率９２．００％）及び化合物５８９であるｒｅｌ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（８８ｍｇ、２１６．４９μｍｏｌ、収率８８．００％）を得た。
化合物５７９：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝９．１６分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０５ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）， １３．０１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ３．６８４分。
化合物５８９：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝１２．２０分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４４ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）， １３．０１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ １．９５７分。
実施例１３２．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４９５）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５８７）、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５８８）の合成
Figure 2023536589000869
 ステップ１．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４９５）の合成
ＨＡＴＵ（６５４．６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４２２．８６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．０５ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２５℃で３２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として３０－６０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に供して、化合物４９５である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２９０ｍｇ、６８４．７９μｍｏｌ、収率３９．７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ９．３５ － ９．４３ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値２４２．０；Ｒｔ ＝ ２．３２２分。
ステップ２．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５８７）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５８８）の合成
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２５．６ｍｇ、２９６．５９μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）カラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０；流量：１２ｍＬ／分；２つのピン、６０ｍｇ／１ピンを使用してキラル分離して、化合物５８７である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５２．９３ｍｇ、１２４．９９μｍｏｌ、収率４２．１４％）（ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍｌ／分）＝４４．８５分）を黄色の固体として、及び化合物５８８である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０．５１ｍｇ、１１９．２７μｍｏｌ、収率４０．２１％）（ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍｌ／分＝７２．３９分）をベージュ色の固体として得た。
化合物５８７：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ９．３６ － ９．４１ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．４０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値２４２．２；Ｒｔ ＝ ２．３８１分。
化合物５８８：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ９．３６ － ９．４１ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．４０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値２４２．２；Ｒｔ ＝ ２．３８０分。
実施例１３３．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６０３）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６０２）の合成
ステップ１：５－［［２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＨＡＴＵ（４９０．９５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４３９．４９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、Ｃ６Ｈ１５Ｎ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７８３．９３ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ；移動相として０－５分、２０－７０％、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量：３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（２１４ｍｇ、４７１．８７μｍｏｌ、収率３６．５５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ ２．７２４分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６０３）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６０２）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物６０３である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（４４ｍｇ、９７．０２μｍｏｌ、収率４１．１２％）（保持時間＝６９．１分）及び化合物６０２である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（６２ｍｇ、１３６．７１μｍｏｌ、収率５７．９４％）（保持時間＝９６．６分）を得た。
化合物６０３：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝４９．０７３分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２８ － ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３６ － ９．４１ （ｍ， １Ｈ）， １１．０１ － １１．１７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．１；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ ４．６９５分。
化合物６０２：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝６７．４３５分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２６ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３５ － ９．４４ （ｍ， １Ｈ）， １０．９８ － １１．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．１；実測値４５４．０；Ｒｔ ＝ ４．６９５分。
実施例１３４．２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０７７）の合成
Figure 2023536589000871
 ステップ１：２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－［６－オキソ－５－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、ＴＥＡ）、６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オン（３００ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３００μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から１００％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨを０から５％としたＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－［６－オキソ－５－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６０ｍｇ、収率６４．４％）を黄色の油として得た。
ステップ２：２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０７７）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－［６－オキソ－５－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８００μＬ、０．０１０ｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ＦＡ（体積％）を含むＨ２Ｏ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを９．５分で１６％から４６％、Ｂを１００％で２分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３５ｍｇ、２８．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １０．７２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．４２ － ８．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２９ － ５．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８８ － ４．１６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７３ － ２．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， １．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６５．２， 実測値４６５．１；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで９８．７３％．
実施例１３５．５－［［２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７９）の合成
Figure 2023536589000872
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３００．００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（Ｅｔ３Ｎ塩、３２４．６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１９．５９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７８５．２０ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）の懸濁液を４０℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ精製（溶離液：４０－４０－６０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、メタノール；カラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、生成物である５－［［２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７９、５６ｍｇ、１４５．６６μｍｏｌ、収率９．３９％）を白色の固体として得た。
注記：表題化合物は単一のジアステレオマーとして得た。構造は、２Ｄ ＮＭＲによってトランス－であることが証明された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．１；実測値３８５．０；Ｒｔ ＝ １．１２１分。
実施例１３６．５－［［２－［２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１７０）の合成
Figure 2023536589000873
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン（０．２ｇ、９８３．９１μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３０５．３５ｍｇ、９８３．９１μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ塩）、及びトリエチルアミン（９９５．６２ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）の混合物を２５℃で２０分間撹拌した。２０分後、ＨＡＴＵ（５６１．１７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。完了すると、水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ精製（溶離液：２０－６０％、１．３－１１分、０．１％ＮＨ３－メタノール；流量：３０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－［２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１７０、５０．３ｍｇ、１２７．５３μｍｏｌ、収率１２．９６％）を淡黄色の固体として得た。
化合物１７０：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ， １４Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．２；実測値３９５．２；Ｒｔ ＝ ２．９２７分。
実施例１３７．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１７６）の合成
Figure 2023536589000874
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び２－イソプロピル－５－メチル－ピペリジン（１９５．４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（４９７．４２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、６７０．３８μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した。５分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４３９．０２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１７６、５０．９ｍｇ、１５３．１３μｍｏｌ、収率１３．９３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｍ， ９Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３２．２；実測値３３３．４；Ｒｔ ＝ ２．７３９分。
実施例１３８．５－［［２－（２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１００）の合成
Figure 2023536589000875
 ２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、９６６．６６μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ塩）、ＴＡＴＵ（３４２．４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１９５．６３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２６９．４７μＬ）を脱水ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中に２１℃で一緒に混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。１５分後、２－イソプロピルピペリジン（１３５．２８ｍｇ、８２６．４７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ精製（溶離液：２－７分、１５－３０％、ＣＨ３ＣＮ、流量：３０ｍＬ／分；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－（２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１００、５２．９ｍｇ、１６６．１６μｍｏｌ、収率１７．１９％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， １Ｈ）， １１．１０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１８．２；実測値３１９．２；Ｒｔ ＝ ０．９８３分。
実施例１３９．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５５）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２１６及び化合物２１１）の合成
Figure 2023536589000876
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５５）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び２－シクロブチル－５－メチル－ピペリジン（１６８．５４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５５．３０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、４７８．８４μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した。５分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４３９．０２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５５、２０．４ｍｇ、５９．２３μｍｏｌ、収率５．３９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．４；Ｒｔ ＝ ２．８７６分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２１６及び化合物２１１）のキラル分離
ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５５）をキラルクロマトグラフィー（カラム：ＩＡ－ＩＩ ２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２１１）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２１６）を白色の固体として得た。
化合物２１６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ４．４２７分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ３１．５６分（カラム：ＩＡ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， ９．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．０５ （ｍ， １Ｈ）
化合物２１１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ４．４２５分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２２．０２分（カラム：ＩＡ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， ９．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．０５ （ｍ， １Ｈ）
実施例１４０．５－［［２－（２－シクロブチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０３）の合成
Figure 2023536589000877
 ２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、９６６．６６μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ塩）、ＴＡＴＵ（３１１．３３ｍｇ、９６６．６６μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９７．８２ｍｇ、９６６．６６μｍｏｌ、１３４．７３μＬ）を脱水ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。１５分後、２－シクロブチルピペリジン（１４８．０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ精製（溶離液：２－７分、１５－３０％、ＣＨ３ＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μＭ）に供して、５－［［２－（２－シクロブチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０３、９１．３ｍｇ、２７６．３５μｍｏｌ、収率２８．５９％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．９２ （ｍ， １３Ｈ）， ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７３ （ｄ， １Ｈ）， ８．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３０．２；実測値３３１．２；Ｒｔ ＝ ２．６３７分。
実施例１４１．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８６及び化合物３２０）の合成
Figure 2023536589000878
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチル－ピペリジン（３７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４１８．２２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、及びトリエチルアミン（１．７２ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ）の混合物を２５℃で２０分間撹拌した。２０分後、ＨＡＴＵ（７１２．１７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少量に分けて添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了すると、粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ精製（溶離液：３５－４０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール；流量：３０ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、１２０ｍｇのラセミ生成物（ＬＣＭＳにより純度１００％）を得、それをキラルＨＰＬＣ（溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍＬ／分；カラム：ＡＤ－Ｈ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ）によってさらに精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８６、６２．１ｍｇ、１５２．０４μｍｏｌ、収率８．９３％）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３２０、６２ｍｇ、１５１．８０μｍｏｌ、収率８．９１％）を白色の固体として得た。
化合物４８６：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９１ － ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ － １．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ － ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．０１ － １１．１０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ ３．０７７分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １０．７３７分（溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：０．６ｍＬ／分；カラム：ＡＤ－Ｈ）。
化合物３２０：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９３ － ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ － １．８９ （ｍ， ５Ｈ）， １．９１ － ２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．００ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ ３．０９０分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２８．１５１分（溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：０．６ｍＬ／分；カラム：ＡＤ－Ｈ）。
実施例１４２．５－（２－（２－シクロペンチル－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１７２）の合成
Figure 2023536589000879
 ２－シクロペンチル－５－メチル－ピペリジン（２００．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３７１．０３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（６８１．８６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＨＰＬＣ（３０－４０％、水－ＭｅＣＮ、１０分、流量３０ｍｌ／分）で精製して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロペンチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４５．１ｍｇ、１２５．８３μｍｏｌ、収率１０．５２％）（Ｅ／Ｚ＝１／９）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｍ， ９Ｈ）， １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．４；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ １．２４９分。
実施例１４３．５－（２－（２－シクロペンチル－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物３０６、化合物２９８、化合物２９５、化合物３１２）の合成
Figure 2023536589000880
 ステップ１：５－（２－（２－シクロペンチル－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミドの合成
２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、ＴＡＴＵ（５６７．７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１４８．６５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２０４．７５μＬ）を脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。２－シクロペンチル－５－メチル－ピペリジン（２４５．７５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（５０－１００％、２－７分；水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分、水；カラムＸＢｒｉｄｇｅ １９×１００ｍｍ）に供した。５－［［２－（２－シクロペンチル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１８９ｍｇ、４８６．５４μｍｏｌ、収率３３．１２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， １．５７ （ｍ， １１Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．４；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ３．７０４分。
ステップ２：キラル分離（化合物３０６、化合物２９８、化合物２９５、及び化合物３１２）
５－［［２－（２－シクロペンチル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１８０ｍｇ、４６３．３７μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５；流量１２ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌ及びＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×３０、５ｍｋｍカラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５；流量２７ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用して分離して、化合物３０６である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロペンチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（６０．９６ｍｇ、１５６．９３μｍｏｌ、収率３３．８７％）（ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、０．６ｍｌ／分）＝４３．１４分）を白色の固体として、化合物２９８である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロペンチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（７５．８３ｍｇ、１９５．２１μｍｏｌ、収率４２．１３％）（ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、０．６ｍｌ／分）＝２９．１９分）を白色の固体として、化合物２９５である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－シクロペンチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１２．９５ｍｇ、３３．３４μｍｏｌ、収率７．１９％）（ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、０．６ｍｌ／分）＝２７．４７分）を白色の固体として、及び化合物３１２である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－シクロペンチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１０．８１ｍｇ、２７．８３μｍｏｌ、収率６．０１％）（ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、０．６ｍｌ／分）＝３９．３７分）を白色の固体として得た。
化合物３０６：保持時間：４３．１４分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９１ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．７８ （ｍ， ８Ｈ）， １．８７ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４１ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， １０．８１ － １０．９０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ３．５２０分。
化合物２９８：保持時間：２９．１９分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９２ － ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．７７ （ｍ， ８Ｈ）， １．８７ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４１ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １０．８２ － １０．８９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ３．５１３分。
化合物２９５：保持時間：２７．４７分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７８ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ － １．７５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４１ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４３ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １０．７９ － １０．９６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ３．５５６分。
化合物３１２：保持時間：３９．３７分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８１ － ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．６１ （ｍ， ７Ｈ）， １．６４ － １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．８６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５０ － ３．５３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９５ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４３ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １０．８１ － １０．９３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ３．５５６分。
実施例１４４．５－（２－（４－ヒドロキシ－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１８５）の合成
Figure 2023536589000881
 ＤＩＰＥＡ（１４５．７６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１９６．４４μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．１ｇ、３２２．２２μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－２－フェニルピペリジン－４－オール（５７．１１ｍｇ、２６７．２４μｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１３４．７７ｍｇ、３５４．４４μｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣに供して、純粋な５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６１．２ｍｇ、１６６．１３μｍｏｌ、収率５１．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １１．１４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．４；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ １．８２８分。
実施例１４５．ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４５９）、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４７０）の合成
Figure 2023536589000882
 （２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オール（０．１ｇ、５２２．８２μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１６２．２６ｍｇ、５２２．８２μｍｏｌ、ＮＥｔ３）、ＴＥＡ（５２９．０５ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、７２８．７１μＬ）及びＨＡＴＵ（２９８．１９ｍｇ、７８４．２４μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、次いで有機層をブラインで３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４０℃で蒸発させて、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（０－８０％、ＭｅＣＮ／水、２－１０分、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ ５ｍＭ）によって精製して、５－［［２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３４ｇ、８８．９１μｍｏｌ、収率１７．０１％）である化合物４５９及び５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０１７ｇ、４４．４５μｍｏｌ、収率８．５０％）である化合物４７０を得た。
化合物４７０：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ０．８８ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１９ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ２．２２１分
化合物４５９：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， １．６７ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５１ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １０．８７ － １１．２４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ２．２２１分
実施例１４６．５－［［２－［（４ａＲ，８ａＳ）－５，５－ジメチル－１，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロイソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１９３）及び５－［［２－［（４ａＳ，８ａＲ）－５，５－ジメチル－１，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロイソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１９７）の合成
Figure 2023536589000883
 ステップ１：５－［［２－［（４ａＳ，８ａＲ）－５，５－ジメチル－１，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロイソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４ａＳ，８ａＲ）－５，５－ジメチル－２，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（２３９．９５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、トリエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（５５６．１１ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、７４９．４８μＬ）の溶液に、ＥＤＣ（３２９．９５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ（３５－７０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［（４ａＳ，８ａＲ）－５，５－ジメチル－１，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロイソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８７ｍｇ、２４２．７２μｍｏｌ、収率１６．９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ３．３９２分。
ステップ２：５－［［２－［（４ａＲ，８ａＳ）－５，５－ジメチル－１，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロイソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１９３）及び５－［［２－［（４ａＳ，８ａＲ）－５，５－ジメチル－１，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロイソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１９７）の合成
５－［［２－［（４ａＳ，８ａＲ）－５，５－ジメチル－１，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロイソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８７ｍｇ、２４２．７２μｍｏｌ）をキラルクロマトグラフィー（ＯＤ－Ｈ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、３０ｍｌ／分）によって分離して、５－［［２－［（４ａＲ，８ａＳ）－５，５－ジメチル－１，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロイソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３７ｍｇ、１０３．２３μｍｏｌ、収率４２．５３％）（ＲＴ＝１２．５６分）及び５－［［２－［（４ａＳ，８ａＲ）－５，５－ジメチル－１，３，４，４ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロイソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３６ｍｇ、１００．４４μｍｏｌ、収率４１．３８％）（ＲＴ＝１９．５６分）を得た。
化合物１９３：
ＲＴ（ＯＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝１２．５６分。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９１ （ｄ， １Ｈ）， １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ３．１７５分。
化合物１９７：
ＲＴ（ＯＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝１９．５６分。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８０ （ｍ， ６Ｈ）， １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ３．１７５分。
実施例１４７．５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５３及び化合物３５２）の合成
Figure 2023536589000884
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２ｇ、８１４．２７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び（２Ｓ，４Ｒ）－２－フェニルピペリジン－４－カルボニトリル（１５１．６６ｍｇ、６８０．９６μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７８．８１ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、７８０．０７μＬ）を添加した。得られた反応混合物を５分間撹拌した。５分後、ＨＡＴＵ（３４０．５７ｍｇ、８９５．６９μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、純粋な５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５ｇ、３９７．４６μｍｏｌ、収率４８．８１％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７７．２；実測値３７８．４；Ｒｔ ＝ ２．３１４分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５３及び化合物３５２）のキラル分離
５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５ｇ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＢ（２５０×２０、５ｕｍ）；溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：１３ｍＬ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５３、４８．８ｍｇ）及び５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５２、５７．１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
化合物３５３：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．８４ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５１ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０６ － １１．３２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７７．２；実測値３７８．２；Ｒｔ ＝ ３．９０３分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １４．４４分（カラム：ＩＢ；溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：０．１５ｍＬ／分）。
化合物３５２：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．８３ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５１ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０７ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７７．２；実測値３７８．２；Ｒｔ ＝ ３．８９７分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ８．９７分（カラム：ＩＢ；溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：０．１５ｍＬ／分）。
実施例１４８．５－［［２－［（２Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）－２－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）－２－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２４５及び化合物２３６）の合成
Figure 2023536589000885
 ステップ１：５－［［２－（２－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ塩）及び２－メチル－１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－デカヒドロキノリン（３０５．６７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（７２８．７８ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、９８２．１８μＬ）を添加した。得られた反応混合物を５分間撹拌した。５分後、ＨＡＴＵ（６７３．８５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－［［２－（２－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１８ｇ、５２２．６４μｍｏｌ、収率３２．４４％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ １．１８０分。
５－［［２－［（２Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）－２－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）－２－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２４５及び化合物２３６）のキラル分離
５－［［２－（２－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１８ｇ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ）；溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；流量：１２ｍＬ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）－２－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２４５、１０ｍｇ）及び５－［［２－［（２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）－２－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２３６、９．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物２３６：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．３０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．００ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ３．０８０分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２１．０２分（カラム：ＩＡ；溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物２４５：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．３０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １０．９９ － １１．１２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ２．５６０分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １７．３７分（カラム：ＩＡ；溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
実施例１４９．５－［［２－［２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５０１）の合成
Figure 2023536589000886
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４４１．３６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３７．９５ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（５９１．６５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。粗反応混合物のＬＣＭＳ分析により、ＲＴ＝１．３５３分にて曲線下面積で３１．８８％の所望の生成物の質量が示された。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ、移動相：３０－３０－７０％、０－１－５分、水－アセトニトリル、流量：３０ｍＬ／分、ローディングポンプ４ｍＬ／分、アセトニトリル）によって精製して、生成物としての化合物５０１である５－［［２－［２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４４１．９６μｍｏｌ、収率３４．０８％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５１ － ６．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， １０．８６ － １１．１２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．１；実測値４５３．４；Ｒｔ ＝ ３．３９２分。
実施例１５０．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６６）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６３）の合成
Figure 2023536589000887
 ステップ１：５－［［２－［２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３１８．５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３７．９５ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（５９１．６５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物のＬＣＭＳにより、ＲＴ＝１．２５分にて曲線下面積で５５．７７％の所望の生成物の質量が示された。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ、移動相：３０－３０－６５％、０－１－５分、水－アセトニトリル、流量：３０ｍＬ／分、ローディングポンプ４ｍＬ／分、アセトニトリル）によって精製して、５－［［２－［２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４００ｍｇ、９４６．７５μｍｏｌ、収率７３．０１％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．１；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ ３．４５分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６６）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４６３）の合成
ラセミ５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ、３０７．６９μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＢ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分）に付して、純粋な生成物（化合物４６６）である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６８．５ｍｇ、１６２．１３μｍｏｌ、収率５２．６９％）（ＲＴ＝２８．４６９分）を白色の固体として得ると共に、不純な画分（ＲＴ＝１８．５８７分）を得、この画分を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１０ｍＬ／分）によってさらに精製して、純粋な生成物（化合物４６３）である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４９．８ｍｇ、１１７．８７μｍｏｌ、収率３８．３１％）（ＲＴ＝２６．３５４分）を白色の固体として得た。
化合物４６６：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１９．０５８分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０１ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．１；実測値４２３．０；Ｒｔ ＝ ３．３０９分。
化合物４６３：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２３．８５４分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０１ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．１；実測値４２３．０；Ｒｔ ＝ ３．３１０分。
実施例１５１．５－（２－（オクタヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物４２９）の合成
Figure 2023536589000888
 ＤＩＰＥＡ（１２３．１４ｍｇ、９５２．７７μｍｏｌ、１６５．９６μＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する（４ａＳ，８ａＳ）－１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－デカヒドロイソキノリン（３７．２ｍｇ、２１１．７３μｍｏｌ、ＨＣｌ）及び２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５７．２０ｍｇ、２３２．９０μｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（９６．６１ｍｇ、２５４．０７μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、５－［［２－［（４ａＳ，８ａＳ）－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５１．４ｍｇ、１５５．５８μｍｏｌ、収率７３．４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１７ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １０．５７ － １１．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３０．４；実測値３３１．２；Ｒｔ ＝ ２．７１９分。
実施例１５２．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５３０）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５２０）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５２９）、及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５３１）の合成
Figure 2023536589000889
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサノール（４００．００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４９７．９２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（２．０５ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ）の混合物を２５℃で０．２５時間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（８４７．８８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって少量に分けて添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：２０－５５％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール；流量：３０ｍｌ／分）に付し、これにより５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６１ｍｇ、４１４．４６μｍｏｌ、収率２０．４４％）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２５７ｍｇ、６６１．５９μｍｏｌ、収率３２．６４％）を淡黄色のゴムとして得た。
第１の画分：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．３１７分。
第２の画分：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．６３６分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５３０）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５２０）の合成
ラセミ５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６１ｍｇ、４１４．４６μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２３℃；波長：２０５ｎｍ）に付して、化合物５３０である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６２．７ｍｇ、１６１．４１μｍｏｌ、収率３８．９４％）（Ｒ．Ｔ．＝２５．８５分）及び化合物５２０である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６２．７ｍｇ、１６１．４１μｍｏｌ、収率３８．９４％）（Ｒ．Ｔ．＝４９．５０分）を白色の固体として得た。
化合物５３０：ＲＴ（ＩＣ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍＬ／分）＝１１．２７６分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．５８ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ － ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ － ２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８３ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １０．９５ － １１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ３．６１０分。
化合物５２０：ＲＴ（ＩＣ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍＬ／分）＝２１．０１９分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．５９ － ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ － ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １０．９２ － １１．１３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ３．６１５分。
ステップ３：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５２９）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５３１）の合成
ラセミ５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２５７ｍｇ、６６１．５９μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：１２ｍＬ／分）を使用して他の不純物から最初に精製し、次いで分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：１２ｍＬ／分）を使用して鏡像異性体に分離して、化合物５２９である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７８ｍｇ、２００．７９μｍｏｌ、収率３０．３５％）（Ｒ．Ｔ．＝３５．６２８分）及び化合物５３１である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７６ｍｇ、１９５．６４μｍｏｌ、収率２９．５７％）（Ｒ．Ｔ．＝５３．６３０分）を白色の固体として得た。
化合物５２９：ＲＴ（ＩＣ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍＬ／分）＝１４．９４４分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．５８ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ － ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ － ２．００ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８４ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １０．９２ － １１．２０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ４．００９分。
化合物５３１：ＲＴ（ＩＣ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍＬ／分）＝２３．５６９分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．５７ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ － ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ － ２．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８４ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １０．９２ － １１．１９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ４．０１３分。
実施例１５３．５－（２－（２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物６０１）の合成
Figure 2023536589000890
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン（３７４．５８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、及びＴＥＡ（１．３０ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５３９．０８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（５０－５０－９０％、０－１－５分、０．２％ＦＡ－ＭｅＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）、標的質量４４５、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５３ｍｇ、３４３．５８μｍｏｌ、収率２６．６６％）を２つの画分：第１：５５ｍｇ（１００％、ＬＣＭＳ）；第２：９８ｍｇ（９７％、ＬＣＭＳ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．４２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．４；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ ３．０５１分。
実施例１５４．５－（２－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７９１）の合成
Figure 2023536589000891
 ３－クロロ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジン（０．１７ｇ、８０６．８２μｍｏｌ）及び２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１６８．７５ｍｇ、６８７．０６μｍｏｌ、ＨＣｌ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（３６８．１３ｍｇ、９６８．１９μｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後（反応混合物のＬＣＭＳによって決定した）、混合物をＨＰＬＣ（１４％、０．５－６．５分、水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅｃＮ）；標的質量５７５；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））によって精製して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－クロロ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．３ｇ、７４６．５５μｍｏｌ、収率９２．５３％）を、異なる比率のシス／トランス異性体を有する２つの画分：画分１、３：９７（２００ｍｇ）；画分２、２０：８０（１００ｍｇ）（ＨＮＭＲ及びＬＣＭＳによって決定した）として得た。
化合物７９１：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０１．２；実測値４０２．２；Ｒｔ ＝ ２．２１１分。
実施例１５５．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９０７）の合成
Figure 2023536589000892
 ２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１０．７７ｍｇ、４３．８４μｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＮ－メチル－６－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－３－アミン（０．００９ｇ、４３．８４μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を２０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（１８．３４ｍｇ、４８．２２μｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１３．３１ｍｇ、１３１．５２μｍｏｌ、１８．３３μＬ）を添加し、周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．０６ｇを分取（２５－６０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［５－（メチルアミノ）－２－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．００３５ｇ、８．８３μｍｏｌ、収率２０．１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ １．４５７分。
実施例１５６．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５３３）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５３２）の合成
Figure 2023536589000893
 ステップ１：５－［［２－［２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＩＰＥＡ（７０１．７２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４５．７１μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－メトキシ－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（０．２８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３３３．３９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（４４８．６５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣに供して、純粋な５－［［２－［２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．３３ｇ、８３０．３４μｍｏｌ、収率６１．１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９７．２；実測値３９８．２；Ｒｔ ＝ ２．５９３分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５３３）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５３２）の合成
５－［［２－［２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３３０．０ｍｇ、８３０．３４μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩС ２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍカラム、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量１２ｍＬ／分を使用してキラル分離して、化合物５３２である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６２．８８ｍｇ、収率４９．３６％）及び化合物５３３である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４１．６７ｍｇ、収率４２．９３％）を得た。
化合物５３２に対する保持時間（ＩＣ、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝１８．８７分
化合物５３３に対する保持時間（ＩＣ、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝３５．９６分
化合物５３３：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．５４ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．８０ － ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ － ４．０９ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．０６ － ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１８ － １１．３５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９７．２；実測値３９８．２；Ｒｔ ＝ ０．８９５分。
ＲＴ（ＩＣ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍｌ／分）＝３５．９５３２分
化合物５３２：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．５０ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．８２ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ － ４．０６ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．１２ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４３ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．２０ － １１．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９７．２；実測値３９８．２；Ｒｔ ＝ ４．１４０分。
ＲＴ（ＩＣ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍｌ／分）＝１８．８７３２分。
実施例１５７．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６３８）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６１１）の合成
Figure 2023536589000894
 ステップ１：５－［［２－［５－メチル－２－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（６３８．４６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及び７－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（０．７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（９２６．６５ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を添加し、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．８２ｇを分取（３０－８０％、１－６分、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物である５－［［２－［５－メチル－２－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４２ｇ、９９．８９μｍｏｌ、収率３．２７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ １．１２４分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６３８）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６１１）の合成
５－［［２－［５－メチル－２－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３ｇ、７１．３５μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｕｍ）、溶離液：移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物６１１である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．００７ｇ、１６．６５μｍｏｌ、収率２３．３３％）及び化合物６３８である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．００７ｇ、１６．６５μｍｏｌ、収率２３．３３％）を得た。
化合物６３８：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９９ （ｍ， １Ｈ）， １１．１６ － １１．３８ （ｍ， １Ｈ）， １３．０６ － １３．１７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．５；実測値４２１．４；Ｒｔ ＝ ３．９２３分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）＝５２．９２０２分。
化合物６１１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１０ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）， １３．０１ － １３．２７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．５；実測値４２１．４；Ｒｔ ＝ ３．９２６分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）＝３４．８４４２分。
実施例１５８．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６３７）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６１２）の合成
Figure 2023536589000895
 ステップ１：５－［［２－［２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
４－フルオロ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（０．３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３１５．８６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（１．３０ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．７９ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に一緒に混合した。ＨＡＴＵ（７３３．４６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を先の混合物に添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（２－１０分、５０－６０％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロ）によって精製して、５－［［２－［２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０８６６ｇ、２０４．０４μｍｏｌ、収率１５．８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ １．０６６分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６３７）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６１２）の合成
５－［［２－［２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０８８６ｇ、２０８．７５μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ）、下記を得た：
保持時間＝５４．０５分：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４２７４ｇ、１００．７０μｍｏｌ、収率４８．２４％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ － ８．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．７０ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １３．１１ － １３．５２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．４；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ４．１１７分。
保持時間＝２６．８０分：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４３．６１ｍｇ、１０２．７５μｍｏｌ、収率４９．２２％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ － ８．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．７５ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １３．１２ － １３．４６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．４；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ４．１１５分。
実施例１５９．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５４０）の合成
Figure 2023536589000896
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、ＨＢｒ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４２３．２３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（１．７４ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１．３１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を２５℃で少量に分けて添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで真空でおよそ５ｍｌに濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ、移動相３０－３０－６０％、０－１－６分、０．２％ギ酸－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に付して、化合物５４０である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２８ｍｇ、３１９．６８μｍｏｌ、収率１８．５５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９３ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ９．７５ － ９．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．４；実測値４０１．２；Ｒｔ ＝ ２．２９９分。
実施例１６０．２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９５８）及び２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９４８）の合成
Figure 2023536589000897
 ステップ１：２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドの合成
２－［（５，６－ジメチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１７７．０７ｍｇ、５９９．４７μｍｏｌ、Ｃ６Ｈ１５Ｎ）及び５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（０．２１ｇ、９１１．８２μｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（３８１．３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２７６．８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３８１．２７μＬ）を添加し、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．３１ｇを分取（４０－７０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物である２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（２２．６０ｍｇ、５５．６０μｍｏｌ、収率６．１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．０；Ｒｔ ＝ １．５９９分。
ステップ２：２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９５８）及び２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９４８）の合成
２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０４５６ｇ、１１２．１８μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物９５８である２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０１０５５ｇ、２５．９５μｍｏｌ、収率２３．１４％）及び化合物９４８である２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０１６７６ｇ、４１．２３μｍｏｌ、収率３６．７５％）を得た。
化合物９５８：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － ２．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３１ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．８２ － １０．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．２８ － １１．３６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ０．７６２分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍｌ／分）＝３１．４２１２分。
化合物９４８：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３０ － ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， １０．８２ － １０．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．２９ － １１．３５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ０．６９２分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍｌ／分）＝３６．６２７２分。
実施例１６１．Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６４９）の合成
Figure 2023536589000898
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）ピペリジン（２５０ｍｇ、９８６．７４μｍｏｌ）、２－［（５，６－ジメチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９１．４６ｍｇ、９８６．７４μｍｏｌ、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３）、及びトリエチルアミン（９９８．４８ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４１２．７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を２５℃で０．５時間にわたって少量に分けて添加した。得られた反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ、移動相：１５－４０％、０－５分、水－メタノール＋ＦＡ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール））によって精製して、化合物６４９であるＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８７ｍｇ、２０２．５５μｍｏｌ、収率２０．５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， １０．９７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．９６２分。
実施例１６２．ｒａｃ ５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６５１）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７２５）、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７２４）の合成
Figure 2023536589000899
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６５１）の合成
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９５．６１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（６０８．９３ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、８３８．７５μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（５０３．３８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；１０－１０－４０％、０－２－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分－１回目の実行、及び３０－３０－６５％、０－１－５分、０．２％ＦＡ－メタノール、流量：３０ｍｌ／分；２回目の実行）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５７ｍｇ、１２７．９５μｍｏｌ、収率１０．６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．２；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ １．８５５分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７２５）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７２４）の合成
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４７．０ｍｇ、１０５．５０μｍｏｌ）を、ＩＢ（２５０×２０、５ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量１２ｍｌ／分を使用してキラル分離して、化合物７２４である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２．４３ｍｇ、５０．３５μｍｏｌ、収率４７．７２％）（ＲＴ＝５８．１４８分）をベージュ色の固体として、及び化合物７２５である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２０．４ｍｇ、４５．７９μｍｏｌ、収率４３．４０％）（ＲＴ＝３９．６７１分）をベージュ色の固体として得た。
化合物７２４：（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）＝７２．１４８分
化合物７２５：（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）＝５１．５９５分
化合物７２５： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２４ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．２；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ ０．７８５分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）＝５１．６２２分。
化合物７２４：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２２ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．２；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ ０．７８５分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）＝７２．１８４２分。
実施例１６３．ｒａｃ ５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６５２）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７２２）、及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７２３）の合成
Figure 2023536589000900
 ステップ１：ｒａｃ ５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６５２）の合成
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＮ－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド（３７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３３８．６３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（６９７．５４ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、９６０．８０μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（５７６．６３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；１０－１０－６０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ、２８２．９１μｍｏｌ、収率２０．５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２２ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ ２．０９６分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７２２）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７２３）の合成
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２０．００ｍｇ、２６１．１４μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、流量：１２ｍＬ／分；ｍ＝０．１２ｇ、２回注入；６０ｍｇ／注入；Ｖ＝２．５Ｌ、時間＝３時間）によって鏡像異性体へと分割して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３３ｍｇ、７１．８１μｍｏｌ、収率５５．００％）（保持時間＝１９．３０４分）（化合物７２３）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、６５．２９μｍｏｌ、収率５０．００％）（保持時間＝４２．７２４分）（化合物７２２）を得た。
化合物７２２： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２５ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ ２．０５９分。
ＲＴ（ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）＝１８．２２７２分。
化合物７２３：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ ２．０５９分。
ＲＴ（ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）＝１１．０２３２分。
実施例１６４．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８３６）の合成
Figure 2023536589000901
 ２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０３．７６ｍｇ、９７４．２１μｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２２３．３３ｍｇ、９７４．２１μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３７７．７３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５０９．０７μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（４４４．５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣによって精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３５ｍｇ、８３．２６μｍｏｌ、収率８．５５％）を得た。
ＨＰＬＣ条件：（２３％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量４２０；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０４ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ ２．６０７分。
実施例１６５．５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８９８）及び５－［［２－［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８７９）の合成
Figure 2023536589000902
 ２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０３．７６ｍｇ、９７４．２１μｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２０５．８０ｍｇ、９７４．２１μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３７７．７３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５０９．０７μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（４４４．５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣによって精製して、５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ、３２３．０７μｍｏｌ、収率３３．１６％）及び第２の異性体を得、この異性体を再精製して（１６－１８％、０．５－７分、水－アセトニトリル＋ＮＨ３；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量２００；カラムＸＢｒｉｄｇｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）、５－［［２－［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５ｍｇ、３７．２８μｍｏｌ、収率３．８３％）を得た。
ＨＰＬＣ条件：１９－２３％、０．５－６分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量４０２；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））
化合物８７９：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２８ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ ２．５６５分。
化合物８９８：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．０；Ｒｔ ＝ ２．
実施例１６６．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９７０）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９４２）の合成
Figure 2023536589000903
 ステップ１．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド
ＨＡＴＵ（７０２．４８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４７４．４１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（１．３６ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ）の撹拌した混合物に１．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：１０－５０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）に付して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７３ｍｇ、４８５．４４μｍｏｌ、収率２８．９０％）を淡黄色のゴムとして得、それを分取キラルＨＰＬＣに直接付した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ １．５２５分。
ステップ２．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９７０）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９４２）の合成
ラセミ５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７３ｍｇ、４８５．４４μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍＬ／分）に付して、化合物９７０である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７３ｍｇ、２０４．８４μｍｏｌ、収率４２．２０％）（Ｒ．Ｔ．＝２３．４３９分）、及び化合物９４２である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７２ｍｇ、２０２．０３μｍｏｌ、収率４１．６２％）（Ｒ．Ｔ．＝３２．６８５分）を得た。
化合物９７０。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ － １１．２１ （ｍ， １Ｈ）， １２．７７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．４；Ｒｔ ＝ １．５８９分。
化合物９４２。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ － １１．２１ （ｍ， １Ｈ）， １２．７７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ １．５８４分。
実施例１６７．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６０７）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５９４）の合成
Figure 2023536589000904
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピペリジン
ＤＩＰＥＡ（２６０．１５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３５０．６０μＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１２０．２９ｍｇ、４８９．７３μｍｏｌ、ＨＣｌ）及び６－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－３－アミン（０．１１ｇ、５７５．１０μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（２４０．５４ｍｇ、６３２．６１μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣに供して、純粋な５－［［２－［２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６９．４ｍｇ、１８１．４８μｍｏｌ、収率３１．５６％）をシス不純物と共に得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ １．３２２分。
ステップ２．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６０７）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５９４）の合成
ラセミ体を以下の条件で分離した：ＯＪ－Ｈ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１３ｍｌ／分、ＲＴ（化合物６０７）＝１０．５５７分、ＲＴ（化合物５９４）＝２０．８７３分。６９ｍｇのラセミ体から、１７．８ｍｇ（化合物６０７）及び４．９６ｍｇ（化合物５９４）の鏡像異性体が得られた。
分析データは以下の条件で記録する－機器：逆相及び勾配：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分、カラム：ＯＤ－Ｈ
分析条件での化合物５９４に対する保持時間２０．１０分
分析条件での化合物６０７に対する保持時間３５．９１分
化合物５９４：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．６８ － ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ － ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ － １１．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．４；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ３，８２５分。
化合物６０７：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．６９ － ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．５８ － ２．７３ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．５７ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ５．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ － １１．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．４；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ３，７４２分。
実施例１６８．５－［［２－［５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５８４）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５９０）、及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５７８）の合成
Figure 2023536589000905
 ステップ１．５－［［２－［５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５８４）の合成
２－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（０．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（２．３８ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ、３．２８ｍＬ）を添加し、続いて２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４９１．６３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、５－［［２－［５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１１３５ｇ、３０８．９３μｍｏｌ、収率１３．１４％）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８６．４７ｍｇ、２３５．３６μｍｏｌ、収率５３．０５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．７５８分。（トランス－）
化合物５８４
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７２ － ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３０ （ｍ， ０Ｈ）， ２．６３ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．８７６分。（シス－）
ステップ２．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５９０）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５７８）の合成
５－［［２－［５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１１３５ｇ、３０８．９３μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ ２５０×２０、５、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１３ｍｌ／分、保持時間（化合物５７８）＝１９．２４４分）及び保持時間（化合物５７８）＝２９．６３分）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４７ｇ、１２７．９３μｍｏｌ、収率４１．４１％）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４６ｇ、１２５．２０μｍｏｌ、収率４０．５３％）を得た。
化合物５９０：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．７５８分。
化合物５７８：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０２ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０７ － １１．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．７５８分。
実施例１６９．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７１８）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７３１）の合成
Figure 2023536589000906
 ステップ１：ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．６５ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ、３．６５ｍＬ）、及び２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（６４２．８７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を（２６ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．４９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、水相をＥＡ（３回）で抽出し、次いで合わせた有機相をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（２－１０分、５０－６０％、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＡＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロ）によって精製した。反応は成功した。所望の生成物である（５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２０５ｇ、４８７．６５μｍｏｌ、収率１８．６３％））が褐色の固体として単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ １．１４６分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７１８）及び
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７３１）へのキラル分離
キラル分離を、（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）を使用して実施して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０８３ｇ、１９７．４４μｍｏｌ、収率４０．４９％）、化合物７３１（保持時間は１６．０２２分である）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３（１５０×２．１、３ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍｌ／分）、及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０８５ｇ、２０２．２０μｍｏｌ、収率４１．４６％）、化合物７１８（保持時間は１０．５７７分である）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３（１５０×２．１、３ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍｌ／分）を得た。
化合物７１８。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２７ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ ２．０３４分。
化合物７３１。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２７ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ ２．０３４分。
実施例１７０．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０４７）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０６８）の合成
Figure 2023536589000907
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．７７ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ、２．４３ｍＬ）及び２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４１７．３５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（９９５．１９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、水相をＥＡ（３回）で抽出し、次いで合わせた有機相をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（２－１０分、１０－５０％メタノール、３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、メタノール）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製した。反応は成功した。所望の生成物である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５１ｇ、３３５．２５μｍｏｌ、収率１９．２１％）が淡黄色の固体として単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５０．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ １．３４０分。
ステップ２．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０４７）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０６８）への分離
キラル分離を、（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍｌ／分）を使用して実施して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．０６８ｇ、１５０．９７μｍｏｌ、収率４５．０３％）（保持時間は３２．７９９分である）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．０６３ｇ、１３９．８７μｍｏｌ、収率４１．７２％）（保持時間は１０．８８４分である）を得た。
化合物１０６８。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， ２．１２ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ３．０７ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．４１ － ３．５０ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．７９ － ３．９１ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．９０ － ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ － ４．３４ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．５２ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ － ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．７６ － １１．２７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５０．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ ３．１４７分。
化合物１０４７。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， ２．１２ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ３．０７ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．４１ － ３．５０ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．７９ － ３．９１ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．９０ － ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ － ４．３４ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．５２ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ － ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．７６ － １１．２７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５０．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ ３．１４７分。
実施例１７１．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７８７）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７７８）の合成
Figure 2023536589000908
 ステップ１．ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２４１．７７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（０．２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（４３９．５１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１１６．９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１６１．１１μＬ）を添加し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．４８ｇを分取（２５－４５％、１－６分、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１４ｇ、３４３．６２μｍｏｌ、収率２９．７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ １．７５６分。
ステップ２．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７８７）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７７８）への分離
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８７．７０ｍｇ、４６０．７０μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ分離（カラム：ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｕｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７７８である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０５６ｇ、１３７．４５μｍｏｌ、収率２９．８３％）及び化合物７８７である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６１．６３ｍｇ、１５１．２７μｍｏｌ、収率３２．８３％）を得た。
化合物７７８、ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２．０ｍｌ／分）＝１１．０３５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．９５ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３４ － ３．４２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．５０ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．０７ － １１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １３．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ １．５５８分。
化合物７８７、ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２．０ｍｌ／分）＝７．７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．９５ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３４ － ３．４２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．５０ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．０７ － １１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １３．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ １．５５８分。
実施例１７２．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４９０）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４９１）の合成
Figure 2023536589000909
 ステップ１．５－［［２－［２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５０８．４３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、ＨＡＴＵ（６２２．９２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１６５．７８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２２８．３４μＬ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を５時間撹拌した。２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（５０－１００％、２－７分；水－ｒ１＋ｎｈ３ ３０ｍｌ／分；ローディングポンプｒ１＋ｈ３ ４ｍｌ／分；カラムＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ ｔｒｉａｔ １９×１００ｍｍ）に供した。５－［［２－［２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３４７．９ｍｇ、７９９．２１μｍｏｌ、収率４８．７８％）の２つの画分：２３３．７ｍｇ（９０．５７％のトランス）及び１１４．２ｍｇ（８０．３３％のトランス）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．１；実測値４３６．０；Ｒｔ ＝ １．２２２分。
ステップ２．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４９０及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４９１）への分離
キラル分離を以下の条件で行った：ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍｌ／分、ＲＴ（化合物４９１）＝２９．０６３分、ＲＴ（化合物４９０）＝１９．５７４分
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、化合物４９０（８５．９７ｍｇ、１９７．４９μｍｏｌ、収率３６．７９％）のＲＴ＝２０．８５０２分（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、化合物４９１（９２．２８ｍｇ、２１１．９９μｍｏｌ、収率３９．４９％）のＲＴ＝３１．７４４２分（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）
化合物４９０：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ － １１．４４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ３．５９４分。
化合物４９１：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ － １１．４４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ３．５９４分。
実施例１７３．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９６６）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９５１）の合成
Figure 2023536589000910
 ステップ１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２ｇ、９５６．０１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６３．５１ｍｇ、９５６．０１μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０６．４１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１４６．５７μＬ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２３３．４２ｍｇ、９５６．０１μｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（５０－７５％、０．５－６分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分；アセトニトリル）；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２５８．３ｍｇ、５９３．３２μｍｏｌ、収率６２．０６％）の３つの画分：第１－４１．１ｍｇ（ＬＣＭＳにより１００％）；第２－１０９．３ｍｇ（９３．４６％のトランス、６．５４％のシス）；第３－１０７．９ｍｇ（８４．７９％のトランス、１３．８３％のシス）をベージュ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ２．９０９分。
ステップ２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９６６）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９５１）の合成
鏡像異性体を以下の条件で分離した：ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ ＡＤ－Ｈ ２５０×２０、５、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分。ＲＴ（化合物９６６）＝１３．３０８分、ＲＴ（化合物９５１）＝２５．１１１分
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３９．３７ｍｇ、９０．４３μｍｏｌ、収率２６．１８％）のＲＴ＝７．７１８２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（１５０×２．１、３ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍｌ／分）
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５３．６６ｍｇ、１２３．２６μｍｏｌ、収率３５．６８％）のＲＴ＝１５．６１４２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（１５０×２．１、３ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍｌ／分）
化合物９５１：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ２．９３６分。
化合物９６６：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ２．９３６分。
実施例１７４．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９４５）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９６５）の合成
Figure 2023536589000911
 ステップ１．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２ｇ、８３６．１７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１７．９４ｍｇ、８３６．１７μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９３．０７ｍｇ、９１９．７９μｍｏｌ、１２８．２０μＬ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２０４．１６ｍｇ、８３６．１７μｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（４５－７０％、０．５－６分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分；アセトニトリル）；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供した。３つの画分：第１－７６．５ｍｇ（１００％）；第２－８９．８ｍｇ（８９．７１％のトランス、１０．２９％のシス）；第３－９５．８ｍｇ（８２．３９％のトランス、１７．６１％のシス）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６４．２；実測値４６５．２；Ｒｔ ＝ ３．４８９分。
ステップ２．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９４５）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９６５）への分離
鏡像異性体を以下の条件で分離した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩС ２５０×２０、５－ＩＩ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１５ｍｌ／分
分取：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）ヘキサン－ＩＰＡＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１５ｍｌ／分
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド、化合物９６５（７４．２２ｍｇ、１５９．５０μｍｏｌ、収率４４．６３％）のＲＴ＝１７．００５分
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド、化合物９４５（７７．７１ｍｇ、１６７．００μｍｏｌ、収率４６．７３％）のＲＴ＝２３．３４６分
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド、化合物９４５（７４．２２ｍｇ、１５９．５０μｍｏｌ、収率４４．６３％）のＲＴ＝２１．１８５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３（１５０×２．１、３ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．１５ｍｌ／分）
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド、化合物９６５（７７．７１ｍｇ、１６７．００μｍｏｌ、収率４６．７３％）のＲＴ＝１５，４５６分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３（１５０×２．１、３ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．１５ｍｌ／分）
化合物９４５：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１４ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９９ － １１．１８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６４．２；実測値４６５．２；Ｒｔ ＝ ３．５９１分。
化合物９６５：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１４ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９９ － １１．１８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６４．２；実測値４６５．２；Ｒｔ ＝ ３．５９１分。
実施例１７５．ｒａｃ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物６７０）、ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８０４）、及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８０９）の合成
Figure 2023536589000912
 ステップ１：ｒａｃ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物６７０）の合成
６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－キノリン－２－オン（０．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２５３．４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に一緒に混合した。ＨＡＴＵ（５８８．４３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（２－１０分、５０－６０％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２０２５ｇ、４６７．１７μｍｏｌ、収率４５．２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２１ （ｍ， １Ｈ）， １１．７０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３３．２；実測値４３４．０；Ｒｔ ＝ １．８７９分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８０４）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８０９）の合成
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（ＯＪ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、３．０ｍｌ／分）によって分離して、化合物８０４であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３６．０５ｍｇ、８３．１７μｍｏｌ、収率２３．０２％）、及び化合物８０９であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３７．４４ｍｇ、８６．３７μｍｏｌ、収率２３．９１％）を得た。
化合物８０４：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、３．０ｍＬ／分）＝２．７２６分。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １０．９２ － １１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １１．５１ － １１．８９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３３．２；実測値４３４．２；Ｒｔ ＝ １．００５分。
化合物８０９：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、３．０ｍＬ／分）＝４．３８３分。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １１．５２ － １１．９２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３３．２；実測値４３４．２；Ｒｔ ＝ １．９１７分。
実施例１７６．ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８１０）及びｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８０７）の合成
Figure 2023536589000913
 ステップ１：ｒａｃ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－キノリン－２－オン（０．３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９６．１２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２６．３９ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ、８６２．８０μＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（７０６．１２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた混合物をメタノール（１０ｍｌ）中のＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（５０ｍｇ）と共に撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＨＰＬＣ（２－１０分、４０－４５％、メタノール／Ｈ２Ｏ、３０ｍＬ／分）によって精製して、ｒａｃ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１３８．６ｍｇ、２９９．０４μｍｏｌ、収率２４．１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．２；実測値４６４．１；Ｒｔ ＝ １．０８７分。
ステップ２：ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８１０）及びｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８０７）の合成
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍＬ／分）によって分離して、（化合物８０７）であるｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３８．３１ｍｇ、８２．６６μｍｏｌ、収率２７．６４％）及び（化合物８１０）であるｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３７．０６ｍｇ、７９．９６μｍｏｌ、収率２６．７４％）を得た。
分取：
化合物８０７に対するＲＴ（ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍｌ／分）＝４１．２９７分。
化合物８１０に対するＲＴ（ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍｌ／分）＝３１．２４９分。
化合物８１０：ＲＴ（ＩＣ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝２４．８８５分。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．５０ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．８８ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ － ４．０２ （ｍ， ０．４Ｈ）， ５．１１ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９１ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， １１．６６ － １１．７６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．２；実測値４６４．２；Ｒｔ ＝ ２．４０１分。
化合物８０７：ＲＴ（ＩＣ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝３２．６８６分。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１５ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ － ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９２ － １１．１４ （ｍ， １Ｈ）， １１．６０ － １１．７７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．２；実測値４６４．０；Ｒｔ ＝ ２．４０１分。
実施例１７７．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８９２）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８８５）の合成
Figure 2023536589000914
 ステップ１：５－［［２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソキノリン（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解させ、トリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を添加し、続いて２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３２５．５９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（７５６．０４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、５－［［２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１１ｇ、２６３．５０μｍｏｌ、収率１９．８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２；実測値４１８．２；Ｒｔ ＝ ０．６８１分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８９２）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８８５）の合成
ｒａｃ－５－［［２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１１ｇ、２６３．５０μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２１０ｎｍ、２５４ｎｍ、保持時間（異性体Ａ）＝４１．７５分）、化合物８９２である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０５０８５ｇ、１２１．８１μｍｏｌ、収率４６．２３％）及び化合物８８５である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４９３４ｇ、１１８．１９μｍｏｌ、収率４４．８５％）を得た。
化合物８９２：ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２３．２５４分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｔ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， １１．２９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２；実測値４１８．２；Ｒｔ ＝ ０．８５４分。
化合物８８５：ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝３４．６０３分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， １１．２９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２；実測値４１８．２；Ｒｔ ＝ ０．８５５分。
実施例１７８．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９１４）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９３３）の合成
Figure 2023536589000915
 ステップ１：５－［［２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソキノリン（０．４４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１．９７ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ、２．７１ｍＬ）を添加し、続いて２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４６５．０２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、５－［［２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．１２ｇ、２６８．１７μｍｏｌ、収率１３．７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４７．２；実測値４４８．０；Ｒｔ ＝ ０．９５４分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９１４）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９３３）の合成
５－［［２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．１２ｇ、２６８．１７μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、６５－３５、９０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２１５ｎｍ、保持時間（異性体Ａ）＝８．５５分；保持時間（異性体Ｂ）＝９．２３分）、化合物９３３であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４９８４ｇ、１１１．３８μｍｏｌ、収率４１．５３％）及び化合物９１４である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（５６．１２ｍｇ、１２５．４１μｍｏｌ、収率４６．７７％）を得た。
化合物９３３：ＲＴ（ＩＢ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２．０ｍＬ／分）＝６．１５９分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４７．２；実測値４４８．２；Ｒｔ ＝ ０．９６４分。
化合物９１４：ＲＴ（ＩＢ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２．０ｍＬ／分）＝６．８９０分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４７．２；実測値４４８．２；Ｒｔ ＝ ０．９６２分。
実施例１７９．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６４５）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６５４）の合成
Figure 2023536589000916
 ステップ１：５－［［２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＩＰＥＡ（６３１．４３ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、８５０．９８μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及び２－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（２３２．４１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（５１０．８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ）に供して、５－［［２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２３ｇ、６０３．００μｍｏｌ、収率４９．３７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．４；実測値３８２．４；Ｒｔ ＝ １．２０２分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６４５）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６５４）の合成
５－［［２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、４７１．９１μｍｏｌ）を、ＯＪ－Ｈ Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム及び移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量１５ｍＬ／分を使用してキラル分離して、化合物６４５であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（７９．９７ｍｇ、収率４３．８９％）及び化合物６５４であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（９４．９ｍｇ、収率５２．７２％）を得た。
化合物６４５：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝２３．５０３分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ ０．７８７分。
化合物６５４：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝１４．１２７分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ ０．７８９分。
実施例１８０．ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７５４）及びｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７７０）の合成
Figure 2023536589000917
 ステップ１：２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＩＰＥＡ（３９８．６９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、５３７．３２μＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、８８１．３８μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）及び２－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（１６７．７１ｍｇ、８８１．３８μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（３６８．６４ｍｇ、９６９．５２μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＣＮ）に供して、２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１３ｇ、３１５．９５μｍｏｌ、収率３５．８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１２．０；Ｒｔ ＝ １．４６７分。
ステップ５：ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７５４）及びｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７７０）の合成
２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ、３１５．９５μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）及び移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２６６ｎｍ、３０８ｎｍ）、保持時間（異性体Ａ）＝３５．０４分；保持時間（異性体Ｂ）＝４６．１２分を使用してキラル分離して、化合物７５４であるｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２．６６ｍｇ、収率１７．４３％）及び化合物７７０である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０．８４ｍｇ、収率３１．４２％）を得た。
化合物７５４：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍＬ／分）＝１０．５０８分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９３ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１２ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３４ － ８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， １０．８８ － １１．１０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１２．２；Ｒｔ ＝ ０．８６２分。
化合物７７０：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍＬ／分）＝７２．６３７分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０２ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７ － ８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １０．９４ － １１．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１２．２；Ｒｔ ＝ ０．８６２分。
実施例１８１．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７０４）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６８６）の合成
Figure 2023536589000918
 ステップ１：５－［［２－［２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（６２７．３４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＮ－［５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－チエニル］アセトアミド（０．９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、ＣＦ３ＣＯＯＨ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を２０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（９７１．１５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１．２９ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ）を添加し、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．４５ｇを分取（２５－７５％、０－５分、水－メタノール、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物である５－［［２－［２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１００ｇ、２３２．８３μｍｏｌ、収率９．１２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．１；実測値４３０．０；Ｒｔ ＝ １．９４８分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７０４）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６８６）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ））、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１４ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７０４である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３７．２０ｍｇ、８６．６１μｍｏｌ、収率３７．２０％）及び化合物６８６である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０４６１ｇ、１０７．３４μｍｏｌ、収率４６．１０％）を得た。
化合物６８６：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝３０．３４６分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．０４２分。
化合物７０４：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝２６．８６７分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７９ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．０４１分。
実施例１８２．５－（２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物５９８及び化合物６０５）の合成
Figure 2023536589000919
 ステップ１：５－（２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
７－（５－メチル－２－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（０．６８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５９．４６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＴＥＡ（７４０．４６ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（８３４．７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１３時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分、５０－６０％、ＭｅＯＨ／Ｈ２０＋ＮＨ３、３０ｍｌ／分）で精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６６．９ｍｇ、３９４．１３μｍｏｌ、収率２６．９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ １．０２９分。
ステップ２：キラル分離（化合物５９８及び化合物６０５）
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、１０ｍｌ／分）によって分離して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５８．９９ｍｇ、１３９．３０μｍｏｌ、収率３５．３４％）（ＲＴ＝５７．０２９）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４８．１４ｍｇ、１１３．６８μｍｏｌ、収率２８．８４％）（ＲＴ＝３２．４７５）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物５９８に対する保持時間４８．５５分、及び化合物６０５に対する保持時間１５．５１分。
化合物５９８：保持時間：４８．５５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ － ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ － ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １０．８４ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ２．２８９分。
化合物６０５：保持時間：１５．５１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ － ５．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ － ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ － ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １０．９４ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ２．２９０分。
実施例１８３．５－（２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物８６９）の合成
Figure 2023536589000920
 ７－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（０．２ｇ、８６０．８８μｍｏｌ）、ＴＥＡ（８７１．１２ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）及び２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０５．９１ｍｇ、８６０．８８μｍｏｌ）をＤＭＦ（８．５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（４９１．００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、次いで合わせた有機相をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（２－１０分、１０－２５％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＣＮ）；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．０５２ｇ、１１４．６７μｍｏｌ、収率１３．３２％）を白色の固体として得た。反応は成功した。所望の生成物である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．０５２ｇ、１１４．６７μｍｏｌ、収率１３．３２％）が白色の固体として単離された。
化合物８６９：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ － ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， １０．７５ － １１．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ １．１２９分。
実施例１８４．５－（２－（５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７４１及び化合物７４０）の合成
Figure 2023536589000921
 ステップ１：５－（２－（５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］イソインドリン－１－オン（２００．００ｍｇ、８６８．４１μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２６９．５１ｍｇ、８６８．４１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６３．２２ｍｇ、９５５．２６μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８７．８７ｍｇ、８６８．４１μｍｏｌ、１２１．０４μＬ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に混合し、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（２－１０分０－６５％、ＭｅＣＮ／水３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＣＮ）、カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８、１００×２０、５マイクロメートル）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９０ｍｇ、４５０．８３μｍｏｌ、収率５１．９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ １．８８４分。
ステップ２：キラル分離（化合物７４１及び化合物７４０）
ｒａｃ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（１９０ｍｇ、４５０．８３ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（ＡＤ（２５０×３０、２０ｍｋｍ）、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５５－４５、９０ｍｌ／分、メイクアップ流量－３０ｍｌ／分）によって鏡像異性体へと分割した。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２ｍｌ／分）での化合物７４１に対する保持時間１４．４３分、及び化合物７４０に対する保持時間１０．２０分。
化合物７４１：保持時間：１４．４３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ １．９８１分。
化合物７４０：保持時間：１０．２０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ １．９８２分。
実施例１８５．２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７４９及び化合物７５０）の合成
Figure 2023536589000922
 ステップ１：２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］イソインドリン－１－オン（２００．００ｍｇ、８６８．４１μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９５．５９ｍｇ、８６８．４１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６３．２２ｍｇ、９５５．２６μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８７．８７ｍｇ、８６８．４１μｍｏｌ、１２１．０４μＬ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に混合し、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（２－１０分、４５－６０％、水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートル）に供した。２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７０ｍｇ、３７６．５４μｍｏｌ、収率４３．３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５１．２；実測値４５２．２；Ｒｔ ＝ ２．２５１分。
ステップ２：キラル分離（化合物７４９及び化合物７５０）
ｒａｃ－２－メトキシ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（１７０ｍｇ、３７６．５４ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（ＩＡ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍｌ／分）によって鏡像異性体へと分割した。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物７４９に対する保持時間２０．２４分、及び化合物７５０に対する保持時間３７．８２分。
化合物７４９：保持時間：２０．２４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．５６ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．８９ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ － ４．０６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．３１ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ － ８．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １０．８７ － １１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５１．２；実測値４５２．２；Ｒｔ ＝ ２．１２４分。
化合物７５０：保持時間：３７．８２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．５６ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．８７ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ － ４．０５ （ｍ， ０．３Ｈ）， ４．２８ － ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ － ８．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １１．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５１．２；実測値４５２．２；Ｒｔ ＝ ２．１３４分。
実施例１８６．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６９６及び化合物６９９）の合成
Figure 2023536589000923
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４７２．３５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（９９０．５９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］イソインドリン－１－オン（０．４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４５℃にて真空で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（２－１０分、６０－８０％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０４９ｇ、１１６．２５μｍｏｌ、収率６．６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ０．９６７分。
ステップ２：キラル分離（化合物６９６及び化合物６９９）
キラル分離を、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、流量：８０ｍＬ／分を使用して実施して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０１６ｇ、３７．９６μｍｏｌ、収率３２．６５％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５．７ｍｇ、３７．２５μｍｏｌ、収率３２．０４％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＢ、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、２ｍｌ／分）での化合物６９９に対する保持時間２８．３６分、及び化合物６９６に対する保持時間１４．５２分。
化合物６９９：保持時間：２８．３６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ０．８５９分。
化合物６９６：保持時間：１４．５２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ０．８６４分。
実施例１８７．５－（２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物８２１及び化合物８１７）の合成
Figure 2023536589000924
 ステップ１：５－（２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＩＰＥＡ（３３１．５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、４４６．７７μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．１８ｇ、７３２．８４μｍｏｌ、ＨＣｌ）及び５－［４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］チアゾール（１８９．３５ｍｇ、７３２．８４μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（３０６．５１ｍｇ、８０６．１２μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＣＮ）に供して、５－［［２－［５－メチル－２－（４－チアゾール－５－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１８ｇ、４００．４２μｍｏｌ、収率５４．６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．５７６分。
ステップ６：キラル分離（化合物８１７及び化合物８２１）
５－（２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（１８５ｍｇ、４１１．５５ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）によって鏡像異性体へと分割した。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２ｍｌ／分）での化合物８１７に対する保持時間２５．９４分、及び化合物８２１に対する保持時間５６．４５分。
化合物８１７：保持時間：２５．９４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ９．０４ － ９．０９ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．５７３分。
化合物８２１：保持時間：５６．４５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ９．０２ － ９．１１ （ｍ， １Ｈ）， １１．１８ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．５７３分。
実施例１８８．２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物８３０及び化合物８４２）の合成
Figure 2023536589000925
 ステップ１：２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＩＰＥＡ（１８７．５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２５２．８０μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する５－［４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］チアゾール（０．１５ｇ、５８０．５４μｍｏｌ）及び２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１３８．８６ｍｇ、５８０．５４μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（２４２．８１ｍｇ、６３８．５９μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＣＮ）に供して、２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（４－チアゾール－５－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８７．１ｍｇ、３９０．１６μｍｏｌ、収率６７．２１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ ２．９２９分。
ステップ２：キラル分離（化合物８３０及び化合物８４２）
２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－（４－チアゾール－５－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８７．１ｍｇ、３９０．１６ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（ＡＳ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５５－４５、５０ｍＬ／分）によって鏡像異性体へと分割した。
分析条件（カラム：ＡＳ－Ｈ、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、５５－４５、２ｍｌ／分）での化合物８３０に対する保持時間５．６４分、及び化合物８４２に対する保持時間７．２７分。
化合物８３０：保持時間：５．６４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１５ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ９．０３ － ９．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．９８ － １１．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ １．２９９分。
化合物８４２：保持時間：７．２７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１５ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２８ － ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ９．０３ － ９．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．９９ － １１．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ １．２９７分。
実施例１８９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８２７及び化合物８４１）の合成
Figure 2023536589000926
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＤＩＰＥＡ（２３１．６７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３１２．２３μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．１５ｇ、７１７．０１μｍｏｌ）及び５－［４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］チアゾール（１８５．２６ｍｇ、７１７．０１μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（２９９．８９ｍｇ、７８８．７１μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＣＮ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（４－チアゾール－５－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４０ｍｇ、３１１．４１μｍｏｌ、収率４３．４３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ０．９４８分。
ステップ２：キラル分離（化合物８４１及び化合物８２７）
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（４－チアゾール－５－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４０ｍｇ、３１１．４６ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（ＯＤ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７５－１５－１５、２８ｍＬ／分）によって鏡像異性体へと分割した。
分析条件（カラム：ＩＢ、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、２ｍｌ／分）での化合物８４１に対する保持時間１７．４４分、及び化合物８２７に対する保持時間１３．８６分。
化合物８４１：保持時間：１７．４４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ９．０４ － ９．７９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ １．０８２分。
化合物８２７：保持時間：１３．８６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ １．０８８分。
実施例１９０．４－（１－（２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニルアセタート（化合物５９９及び化合物６０４）の合成
Figure 2023536589000927
 ステップ１：４－（１－（２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニルアセタートの合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９１．３６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（１．２０ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（６７６．５５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセタート（０．３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４５℃にて真空で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（２－１０分、３５－６０％、ＭｅＯＨ、３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ｏｆＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセタート（０．１０１ｇ、２３７．９６μｍｏｌ、収率２０．０６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ １．１８１分。
ステップ２：キラル分離（化合物６０４及び化合物５９９）
キラル分離を、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１３ｍＬ／分を使用して実施して、［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセタート（０．０５１ｇ、１２０．１６μｍｏｌ、収率５１．００％）及び［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセタート（０．０４８ｇ、１１３．０９μｍｏｌ、収率４８．００％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＢ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物６０４に対する保持時間１１．４２分、及び化合物５９９に対する保持時間１５．５６分。
化合物６０４：保持時間：１１．４２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１７ － １１．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ２．３７３分。
化合物５９９：保持時間：１５．５６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．２９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ２．３７２分。
実施例１９１．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６６３）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６８０）の合成
Figure 2023536589000928
 ステップ１：ｒａｃ－５－［［２－［２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
７－フルオロ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（０．１８０ｇ、７７１．５９μｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（７８０．７７ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）を添加し、続いて２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１５９．４２ｍｇ、６４９．０７μｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（４４０．０７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（２－１０分、５０－６０％、メタノール／Ｈ２Ｏ３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、メタノール）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロ）によって精製して、６２．９ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．１；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ １．０３４分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６６３）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６８０）の合成
ｒａｃ－５－［［２－［２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０６２９ｇ、１４８．２０μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量：４５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２１５ｎｍ、保持時間（異性体Ｂ）＝６．４８分）、化合物６８０であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０２２ｇ、５１．８３μｍｏｌ、収率３４．９８％）を得た。
化合物６８０：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）， １３．５９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．０；Ｒｔ ＝ １．０５５分。
化合物６６３：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）， １３．５９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ １．０５５分。
実施例１９２．ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６２３）の合成
Figure 2023536589000929
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｒａｃ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オン（５０．４ｍｇ、２１７．９１μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４６．０２ｍｇ、２１７．９１μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１１０．２５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１５１．８６μＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１２４．２８ｍｇ、３２６．８６μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６２３、２３ｍｇ、５４．４５μｍｏｌ、収率２４．９９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １０．５３ － １０．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １１．１３ － １１．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ １．９１６分。
実施例１９３．５－（２－（４－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物４４２）の合成
Figure 2023536589000930
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１７７．０７ｍｇ、５７０．５５μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ塩）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（２１６．９４ｍｇ、５７０．５５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した。１０分後、４－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．１ｇ、５７０．５５μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。１２時間後、粗反応混合物をＨＰＬＣ（溶離液：０．５－６．５分、１５－３０％、水－アセトニトリル；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分；アセトニトリル；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、５－（２－（４－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物４４２、０．０１１４ｇ、３１．１１μｍｏｌ、収率５．４５％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．２０ （ｍ， １Ｈ）
実施例１９４．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．０；Ｒｔ ＝ ２．９５１分。ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４９７）の合成
Figure 2023536589000931
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３３１．４８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ塩）、ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－２－フェニル－ピペリジン（０．３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６１４．４７ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、８２８．１２μＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７２３．１２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下、穏やかな加熱下で少量に分けて添加した。完了すると、粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：０．５－６．５分、２１％、水－アセトニトリル；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４９７、０．３５ｇ、９１９．９９μｍｏｌ、収率５８．０５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７６ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ － １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．３１（０．２５Ｈ）， ３．４２ － ３．５６ （ｍ， ０．７５Ｈ）， ３．７７ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ － ８．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．７３ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ３．２３６分。
実施例１９５．ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５６０）の合成
Figure 2023536589000932
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のｒａｃ－２，６－ジフルオロ－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（０．０５ｇ、２２０．０２μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５５．２２ｍｇ、２６４．０３μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ塩）、及びＨＡＴＵ（１１７．１２ｍｇ、３０８．０３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６．８７ｍｇ、４４０．０４μｍｏｌ、７６．６５μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：２－１０分、９０％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ、ＭｅＯＨ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５６０、０．０１２ｇ、２８．６８μｍｏｌ、収率１３．０４％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．０７ － １１．４９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ ２．０５７分。
実施例１９６．ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５００）の合成
Figure 2023536589000933
 ＨＡＴＵ（４１１．２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２６５．６３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、３－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（３１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６５６．６０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、９０４．４０μＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２５℃で３２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相として４０－５０％、０－６分、水－メタノール＋ＦＡ、流量：３０ｍｌ／分）に供して、化合物５００であるｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３５６．７５μｍｏｌ、収率３２．９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１４ － １１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １２．５４ － １２．６３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ ２．６４０分
実施例１９７．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７７２）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７８３）の合成
Figure 2023536589000934
 ステップ１：ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］チアゾール（３１５．５９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７３．５６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、６３８．２２μＬ）、及びＤＩＰＥＡ（４７３．５６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、６３８．２２μＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（５５７．３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を逆相ＨＰＬＣに付して、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１２ｇ、２６６．９５μｍｏｌ、収率２１．８６％）を得た。
ＨＰＬＣデータ：２－１０分、５０－６０％、Ｒ１／Ｈ２Ｏ、３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＡＣＮ）、カラム：ＨＩＬＩＣ、５マイクロ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ １．１７１分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７７２）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７８３）の合成
ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１２ｇ、２６６．９５μｍｏｌ）をキラル分離に付して、化合物７７２であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０５６ｇ、１２４．５８μｍｏｌ、収率４６．６７％）及び化合物７８３であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０５１ｇ、１１３．４５μｍｏｌ、収率４２．５０％）を白色の固体として得た。
クロマトグラフィーデータ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：１２ｍＬ／分、２４℃、波長：２０５ｎｍ、２２５ｎｍ、保持時間（異性体１（ＳＲ））化合物７８３＝３５．４；保持時間（異性体２（ＲＳ）化合物７７２）＝１０９．９
化合物７７２：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝２４．１２３分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．７１５分。
化合物７８３：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝２０．９９４分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．７３４分。
実施例１９８．ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８１１）及びｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７９９）の合成
Figure 2023536589000935
 ステップ１：ｒａｃ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のｒａｃ－２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］チアゾール（０．１５ｇ、５８０．５４μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１３８．８６ｍｇ、５８０．５４μｍｏｌ、トリエチルアミン）、及びＤＩＰＥＡ（１５０．０６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０２．２３μＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（２６４．８９ｍｇ、６９６．６５μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了すると、反応混合物を逆相ＨＰＬＣに付して、ｒａｃ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０８５ｇ、１７７．２５μｍｏｌ、収率３０．５３％）を得た。
ＨＰＬＣ：２－１０分、５０－６０％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５マイクロ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ １．３１６分。
ステップ２：ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８１１）及びｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７９９）の合成
ｒａｃ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０８５ｇ、１７７．２５μｍｏｌ）をキラル分離に付して、化合物８１１であるｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３４ｇ、７０．９０μｍｏｌ、収率４０．００％）及び化合物７９９であるｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０３４ｇ、７０．９０μｍｏｌ、収率４０．００％）を得た。
分離データ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ２５０×２０、５－ＩＩ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１５ｍＬ／分；Ｒｔ１＝２３．４３分；Ｒｔ２＝３０．９４分
化合物８１１：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１７．２１４分。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．５４ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．８９ － ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ － ４．０７ （ｍ， ０．４Ｈ）， ５．２０ － ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ － ８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．８７ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ ２．９８３分。
化合物７９９：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１３．６８４分。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．５４ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．８７ － ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ － ４．０６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ５．１９ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ － ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．８７ － １１．２３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ ２．９８３分。
実施例１９９．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８８０）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９３７）の合成
Figure 2023536589000936
 ２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１９５．７２ｍｇ、６３０．６４μｍｏｌ、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３）、５－メチル－２－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（１２０ｍｇ、６３０．６４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６３．７７ｍｇ、６９３．７０μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７０．２０ｍｇ、６９３．７０μｍｏｌ、９６．６９μＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に混合し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに供した。
ＨＰＬＣデータ：２－１０分、２０－４５％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（９６．７ｍｇ、２５３．５２μｍｏｌ、収率４０．２０％）を得た（シス、淡褐色、固体）。２Ｄ ＨＮＭＲによってシス配置が確認された（化合物８８０、Ｈ２３５９６２０）。
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４４．７ｍｇ、１１７．１９μｍｏｌ、収率１８．５８％）を得た（トランス）。２Ｄ ＨＮＭＲによってトランス配置が確認された（化合物９３７、Ｈ２３５９６１９）。
化合物８８０：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７６ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄｄ， １Ｈ）， １１．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ １．９７１分。
化合物９３７：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｔ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．１９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．０；Ｒｔ ＝ １．８３１分。
実施例２００．２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８８６）及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９３２）の合成
Figure 2023536589000937
 ２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２１４．６５ｍｇ、６３０．６４μｍｏｌ、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３）、５－メチル－２－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（１２０ｍｇ、６３０．６４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６３．７７ｍｇ、６９３．７０μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７０．２０ｍｇ、６９３．７０μｍｏｌ、９６．６９μＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に混合し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに供した。
ＨＰＬＣデータ：２－１０分、２０－４５％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル
２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０１．７ｍｇ、２４７．１７μｍｏｌ、収率３９．１９％）を得た。２Ｄ ＨＮＭＲによってシス配置が確認された（化合物８８６、Ｈ２３５９５９６）。
２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３６．２ｍｇ、８７．９８μｍｏｌ、収率１３．９５％）を得た。２Ｄ ＨＮＭＲによってトランス配置が確認された（化合物９３２、Ｈ２３５９６１８）。
化合物８８６：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７５ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， １Ｈ）， １１．０１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１２．２；Ｒｔ ＝ ２．３３７分。
化合物９３２：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １０．９８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１２．０；Ｒｔ ＝ ２．１９４分。
実施例２０１．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０２９）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０２３）の合成
Figure 2023536589000938
 ステップ１：ｒａｃ－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ｒａｃ－２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２６９．８７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及び５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．３３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（４５９．５５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２２２．３６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３０６．２９μＬ）を添加し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．４６ｇを分取（６０－８０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、生成物であるｒａｃ－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２１０ｇ、４２７．２８μｍｏｌ、収率３８．８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９１．２；実測値４９２．２；Ｒｔ ＝ ３．０９２分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０２９）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０２３）の合成
ｒａｃ－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２１０ｇ、４２７．２８μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ａｒｔ ＹＭＣ（２５０×２０、５ｕｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１４ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物１０２９であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０６９６ｇ、１４１．６１μｍｏｌ、収率３３．１４％）及び化合物１０２３であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０８７６ｇ、１７８．２４μｍｏｌ、収率４１．７１％）を得た。
化合物１０２９：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１８．３９９分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９１．２；実測値４９２．０；Ｒｔ ＝ １．２２４分。
化合物１０２３：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝３４．０８３分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９１．２；実測値４９２．０；Ｒｔ ＝ １．２２４分。
実施例２０２．ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０３０）及びｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０２４）の合成
Figure 2023536589000939
 ステップ１：ｒａｃ－２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３８．９１ｍｇ、９９８．８６μｍｏｌ）及びｒａｃ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．３０ｇ、９９８．８６μｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（４１７．７８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２０２．１５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２７８．４４μＬ）を添加し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．３９ｇを分取（５５－９０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、生成物であるｒａｃ－２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５９６ｇ、３０６．０３μｍｏｌ、収率３０．６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２１．２；実測値５２２．２；Ｒｔ ＝ ３．６０８分。
ステップ２：ｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０３０）及びｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０２４）の合成
ｒａｃ－２－メトキシ－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５９６ｇ、３０６．０３μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｃ ＩＣ（２５０×２０、５ｕｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１５ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物１０３０であるｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０５２１ｇ、９９．９０μｍｏｌ、収率３２．６４％）及び化合物１０２４であるｒｅｌ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０５７５ｇ、１１０．２６μｍｏｌ、収率３６．０３％）を得た。
化合物１０３０：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１９．０３４分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２１．０；実測値５２２．０；Ｒｔ ＝ ３．４５９分。
化合物１０２４：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２９．４０６分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２１．０；実測値５２２．０；Ｒｔ ＝ ３．４５９分。
実施例２０３．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０２７）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０２２）の合成
Figure 2023536589000940
 ステップ１：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０８．９６ｍｇ、９９８．８６μｍｏｌ）及びｒａｃ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．３ｇ、９９８．８６μｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（４１７．７８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２０２．１５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２７８．４４μＬ）を添加し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．３９ｇを分取（６５－８５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、生成物であるｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２２７．２０ｍｇ、４６２．２３μｍｏｌ、収率４６．２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９１．２；実測値４９２．２；Ｒｔ ＝ ２．９９２分。
ステップ２：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０２７）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０２２）の合成
ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２２７．２０ｍｇ、４６２．２３μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ａｒｔ ＹＭＣ（２５０×２０、５ｕｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１４ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物１０２７であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０６７５ｇ、１３７．３３μｍｏｌ、収率２９．７１％）及び化合物１０２２であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０７９５ｇ、１６１．７４μｍｏｌ、収率３４．９９％）を得た。
化合物１０２７：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１２．８１３分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９１．０；実測値４９２．０；Ｒｔ ＝ １．１４６分。
化合物１０２２：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２０．７１６分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９１．０；実測値４９２．２；Ｒｔ ＝ ３．３６４分。
実施例２０４．５－（２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物８６８及び化合物８７３）の合成
Figure 2023536589000941
 ２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３６．２６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール（０．２５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４３７．９６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、５９０．２４μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（５１５．４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（３９％、０．５－６．５分、水－ＭｅＯＨ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）；標的質量４１２；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））によって精製して、ラセミ生成物を得た。キラルＨＰＬＣ後（ＩＡ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２９ｍｇ、７０．３１μｍｏｌ、収率６．２２％）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２９ｍｇ、７０．３１μｍｏｌ、収率６．２２％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物８６８に対する保持時間３７．５０分、及び化合物８７３に対する保持時間５４．４９分。
化合物８６８：保持時間：３７．５０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ３．０２ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３９ － ３．４３ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４５ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １１．１９ － １１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １２．９３ － １３．３６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ １．６７６分。
化合物８７３：保持時間：５４．４９分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ３．０２ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３７ － ３．４３ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４３ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １１．１１ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １２．７９ － １３．３８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ １．７００分。
実施例２０５．２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１００６及び化合物９５２）の合成
Figure 2023536589000942
 ５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール（３００．７９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３２５．０７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５２６．９４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、７１０．１６μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（６２０．１１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（４６％、０．５－６．５分、水－ＭｅＯＨ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）；標的質量４４２；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））によって精製して、ラセミ生成物を得た。キラルＨＰＬＣ後（Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）、異性体である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、９０．４０μｍｏｌ、収率６．６５％）が光学的に純粋な形態で、しかし未決定不純物と共に単離され、ＨＰＬＣ（１８％、０．５－６．５分、水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；標的質量４４２；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））で精製して、純粋な生成物を得た。異性体である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５３ｍｇ、１１９．７８μｍｏｌ、収率８．８１％）が、対応するシス不純物と共に単離され、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量：１０ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２５４ｎｍ、３０６ｎｍ）、保持時間（異性体Ａ）＝２１．２４分；保持時間（異性体Ｂ）＝２９．７４分）で精製して、純粋な生成物である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５３ｍｇ、１１９．７８μｍｏｌ、収率８．８１％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１００６に対する保持時間７４．２６分、及び化合物９５２に対する保持時間３１．７７分。
化合物１００６：保持時間：７４．２６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ３．０１ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３９ － ３．４４ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４７ － ３．５２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．９１ － ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ － ４．０８ （ｍ， ０．４Ｈ）， ５．４２ － ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １３．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４２．２；実測値４４３．２；Ｒｔ ＝ ２．４２８分。
化合物９５２：保持時間：３１．７７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４５ － ５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４１ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， １２．９３ － １３．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４２．２；実測値４４３．２；Ｒｔ ＝ ２．４３０分。
実施例２０６．５－（２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物９７１及び化合物９４３）の合成
Figure 2023536589000943
 ２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２８４．２６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール（３００．７９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５２６．９４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、７１０．１６μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（６２０．１１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（４０－９０％、０．５－６．５分、水－ＭｅＯＨ；流量３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）；標的質量４９８；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））及びキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）によって精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５５ｍｇ、１３３．３４μｍｏｌ、収率９．８１％）、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（９０ｍｇ、２１８．２０μｍｏｌ、収率１６．０６％）、及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５５ｍｇ、１３３．３４μｍｏｌ、収率９．８１％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物９７１に対する保持時間８１．５５分、及び化合物９４３に対する保持時間４１．８１分。
化合物９７１：保持時間：８１．５５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｂｄｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， １１．２３ （ｂｄｓ， １Ｈ）， １３．２９ （ｂｄｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ２．０２８分。
化合物９４３：保持時間：４１．８１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｂｄｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， １１．２３ （ｂｄｓ， １Ｈ）， １３．２９ （ｂｄｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ２．０２０分。
実施例２０７．２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物９５０及び化合物９６８）の合成
Figure 2023536589000944
 ２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３２５．０７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール（３００．７９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５２６．９４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、７１０．１６μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（６２０．１１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（４５－５０％、０．５－６分、水－ＭｅＯＨ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、Ｒ１）；標的質量４４２；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））によって精製し、精製されたラセミ混合物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、３０ｍｌ／分）に供して、２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１０ｍｇ、４７４．５９μｍｏｌ、収率３４．９２％）、及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４０ｍｇ、３１６．３９μｍｏｌ、収率２３．２８％）、及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１０ｍｇ、４７４．５９μｍｏｌ、収率３４．９２％）を得た。
分析条件（カラム：ＯＤ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物９５０に対する保持時間１１．７５分、及び化合物９６８に対する保持時間１４．２５分。
化合物９５０：保持時間：１１．７５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， １３．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ ２．３９０分。
化合物９６８：保持時間：１４．２５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， １３．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ ２．３９４分。
実施例２０８．５－（２－（５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物９７８及び化合物１００７）の合成
Figure 2023536589000945
 ステップ１：５－（２－（５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＨＡＴＵ（７０２．４８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４７４．４１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（１．３６ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ）の撹拌した混合物に１時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：５－５５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ；流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）に付して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２５ｍｇ、３５０．７５μｍｏｌ、収率２０．８８％）を淡黄色のゴムとして得、それを分取キラルＨＰＬＣに直接付した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ １．６９４分。
ステップ２：キラル分離（化合物９７８及び化合物１００７）
ラセミ５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２５ｍｇ、３５０．７５μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍｌ／分、カラム温度：２０℃；波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ）に付して、化合物１００７である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２８ｍｇ、７８．５７μｍｏｌ、収率２２．４０％）（ＲＴ＝３６．５４０分）、及び化合物９７８である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３２ｍｇ、８９．７９μｍｏｌ、収率２５．６０％）（ＲＴ＝５８．２３２分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物９７８に対する保持時間３１．９１分、及び化合物１００７に対する保持時間２２．９０分。
化合物９７８：保持時間：３１．９１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６９ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ － ６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ － １１．１９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ １．６３７分。
化合物１００７：保持時間：２２．９０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６９ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ － ６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ － １１．１９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ １．６３８分。
実施例２０９．２－（２－（１’Ｈ－［１，３’－ビピラゾール］－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９３１及び化合物９１３）の合成
Figure 2023536589000946
 ステップ１：２－（２－（１’Ｈ－［１，３’－ビピラゾール］－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＨＡＴＵ（７９８．０１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］ピペリジン（６５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３ＨＣｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３９９．１５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）の撹拌した混合物に１．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：４５－５５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）に付して、２３０ｍｇの粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相：２０－７０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ；流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ））によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６４ｍｇ、１５１．４９μｍｏｌ、収率７．９４％）をピンク色のゴムとして得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ １．０１７分。
ステップ２：キラル分離（化合物９３１及び化合物９１３）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６４ｍｇ、１５１．４９μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍｌ／分；カラム温度２０℃；波長：２３０ｎｍ、２２５ｎｍ）に付して、化合物９１３であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２１ｍｇ、４９．７１μｍｏｌ、収率３２．８１％）（ＲＴ＝２６．６４５分）、及び化合物９３１であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２２．６ｍｇ、５３．４９μｍｏｌ、収率３５．３１％）（ＲＴ＝３６．１８７分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）での化合物９３１に対する保持時間４６．８０分、及び化合物９１３に対する保持時間３７．４５分。
化合物９３１：保持時間：４６．８０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， １２．７８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ １．９４７分。
化合物９１３：保持時間：３７．４５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， １２．７８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ １．９３１分。
実施例２１０．５－（２－（２－（１’Ｈ－［１，３’－ビピラゾール］－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物８９４及び化合物８８１）の合成
Figure 2023536589000947
 ステップ１：５－（２－（２－（１’Ｈ－［１，３’－ビピラゾール］－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミドの合成
ＨＡＴＵ（７９８．０１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］ピペリジン（６５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４５６．３５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）の撹拌した混合物に１．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：４０－６５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）に付して、２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２３０ｍｇ、５０８．３３μｍｏｌ、収率２６．６４％）を淡黄色のゴムとして得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ ２．３９９分。
ステップ２：キラル分離（化合物８９４及び化合物８８１）
ラセミ２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２３０ｍｇ、５０８．３３μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ＩＩＩ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：１２ｍｌ／分）に付して、化合物８９４である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４７．８ｍｇ、１０５．６４μｍｏｌ、収率２０．７８％）（ＲＴ＝２１．２６８分）、及び化合物８８１である２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５９．５ｍｇ、１３１．５０μｍｏｌ、収率２５．８７％）（ＲＴ＝２９．０９６分）を得た。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物８９４に対する保持時間２２．９１分、及び化合物８８１に対する保持時間３３．２２分。
化合物８９４：保持時間：２２．９１分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， １２．７９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ １．１１８分。
化合物８８１：保持時間：３３．２２分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， １２．８０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ １．１２０分。
実施例２１１．５－（２－（２－（１’Ｈ－［１，３’－ビピラゾール］－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物８９９及び化合物８８２）の合成
Figure 2023536589000948
 ステップ１：５－（２－（２－（１’Ｈ－［１，３’－ビピラゾール］－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＨＡＴＵ（７９８．０１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］ピペリジン（６５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４６８．６３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（１．５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）の撹拌した混合物に１．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：２５－５０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）に付して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５６ｍｇ、１３２．５６μｍｏｌ、収率６．９５％）を淡黄色のゴムとして得、それを次のステップで直接使用した（全ての３つの画分を分取キラルＨＰＬＣに付した）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ ２．０６０分。
ステップ２：キラル分離（化合物８９９及び化合物８８２）
ラセミ５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５６ｍｇ、１３２．５６μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ）に付して、化合物８９９である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１３．７ｍｇ、３２．４３μｍｏｌ、収率２４．４６％）（ＲＴ＝１４．７００分）、及び化合物８８２である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５．２ｍｇ、３５．９８μｍｏｌ、収率２７．１４％）（ＲＴ＝３３．８６５分）を得た。
分析条件（カラム：ＯＪ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物８９９に対する保持時間１１．８７分、及び化合物８８２に対する保持時間３３．７９分。
化合物８９９：保持時間：１１．８７分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， １２．７９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ １．０１６分。
化合物８８２：保持時間：３３．７９分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， １Ｈ）， １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， １２．８０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ １．０１６分。
実施例２１２．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９４６）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９７４）の合成
Figure 2023536589000949
 ステップ１：ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－ピペリジル］－２－メチル－ピリジン（０．３５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４１７．９３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（７８２．６３ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７０５．７９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ＨＰＬＣ（５－５－５０％、０－１－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール）、標的質量４１７．４２、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７０ｍｇ、４０７．２７μｍｏｌ、収率２６．３３％）を得た。
この化合物をＨＮＭＲなしにキラル分割に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２；実測値４１８．２；Ｒｔ ＝ １．２９５分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９４６）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９７４）の合成
ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１７ｇ、４０７．２７μｍｏｌ）をキラル分離して（試料情報：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ Ａｒｔ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、１２ｍＬ／分）、化合物９４６であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８１ｍｇ、１９４．０５μｍｏｌ、収率９５．２９％）及び化合物９７４であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８４ｍｇ、２０１．２４μｍｏｌ、収率９８．８２％）を得た。
化合物９４６：ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、０．６ｍＬ／分）＝６．５３３分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０５ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７２ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１６ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２；実測値４１８．４；Ｒｔ ＝ １．３３２分。
化合物９７４：ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、０．６ｍＬ／分）＝７．０８７分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０５ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．３８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２；実測値４１８．４；Ｒｔ ＝ １．３３８分。
実施例２１３．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９３６）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９０８）の合成
Figure 2023536589000950
 ステップ１：ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－ピペリジル］－２－メチル－ピリジン（０．３５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４０６．９８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７８２．６３ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７０５．７９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ＨＰＬＣ：１５－６５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール）、標的質量４４７．４５、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．２７ｇ、６０３．４４μｍｏｌ、収率３９．０１％）を得た。
この化合物をＨＮＭＲなしにキラル分割に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４７．２；実測値４４８．２；Ｒｔ ＝ １．７４７分。
ステップ２：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９３６）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物９０８）の合成
ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．２７ｇ、６０３．４４μｍｏｌ）をキラル分離して（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍＬ／分）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１０６ｍｇ、２３６．９１μｍｏｌ、収率７８．５２％）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（９８ｍｇ、２１９．０３μｍｏｌ、収率７２．５９％）を得た。
化合物９３６：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２３．９０４分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｄ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０９ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４７．２；実測値４４８．４；Ｒｔ ＝ １．６４８分。
化合物９０８：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝３９．４０１分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４７．２；実測値４４８．４；Ｒｔ ＝ １．６５０分。
実施例２１４．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９３５）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９０９）の合成
Figure 2023536589000951
 ステップ１：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－ピペリジル］－２－メチル－ピリジン（０．３５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５５．９７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７８２．６３ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７０５．７９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ＨＰＬＣ：１５－６５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール）、標的質量４１７．４６、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．２ｇ、４７９．１０μｍｏｌ、収率３０．９７％）を得た。
この化合物をＨＮＭＲなしにキラル分割に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．０；実測値４１８．０；Ｒｔ ＝ １．２８２分。
ステップ２ ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９３５）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９０９）の合成
ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．２ｇ、４７９．１０μｍｏｌ）をキラル分離して（ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ Ａｒｔ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍＬ／分）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８６ｍｇ、２０６．０１μｍｏｌ、収率８６．００％）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８６ｍｇ、２０６．０１μｍｏｌ、収率８６．００％）を得た。
化合物９３５：
ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１５．６２６分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２；実測値４１８．２；Ｒｔ ＝ １．２９８分。
化合物９０９：
ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１９．９４５８分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２；実測値４１８．２；Ｒｔ ＝ １．３３５分。
実施例２１５．ｒａｃ－２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８９１）の合成
Figure 2023536589000952
 ｒａｃ－６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オン（２００ｍｇ、８１５．２６μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１９５．００ｍｇ、８１５．２６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１２．４８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、５６８．１６μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（４６４．９８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた混合物をメタノール（１０ｍＬ）中のＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（５０ｍｇ）と共に撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＨＰＬＣ（２－１０分、５０－１００％、メタノール／Ｈ２Ｏ）によって精製して、２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５１ｍｇ、１０９．３３μｍｏｌ、収率１３．４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ １．０２８分。
実施例２１６．ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８８８）の合成
Figure 2023536589000953
 ｒａｃ－６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オン（２００ｍｇ、８１５．２６μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２００．２４ｍｇ、８１５．２６μｍｏｌ、ＨＣｌ）、トリエチルアミン（４１２．４８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、５６８．１６μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（４６４．９８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた混合物をメタノール（１０ｍｌ）中のＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（５０ｍｇ）と共に撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＨＰＬＣ（２－１０分、５０－１００％、メタノール／Ｈ２Ｏ）によって精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２６．９ｍｇ、２９０．７５μｍｏｌ、収率３５．６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ （ｍ， １Ｈ）， １１．２２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．０；Ｒｔ ＝ ０．９３０分。
実施例２１７．５－（２－（２－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物９８７及び化合物１００１）の合成
Figure 2023536589000954
 ステップ１：５－（２－（２－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＨＡＴＵ（１６９．０９ｍｇ、４４４．７０μｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１００ｍｇ、４０４．２７μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１１４．１９ｍｇ、４６４．９１μｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（２０４．５４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、２８１．７４μＬ）の撹拌した混合物に０．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：１０－６０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）に付して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０６ｍｇ、２４１．７３μｍｏｌ、収率５９．７９％）を白色の固体として得、それを分取キラルＨＰＬＣに直接付した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ １．８１０分。
ステップ２：キラル分離（化合物９８７及び化合物１００１）
ラセミ５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０６ｍｇ、２４１．７３μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：１２ｍｌ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ）に付して、化合物１００１である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４５ｍｇ、１０２．６２μｍｏｌ、収率４２．４５％）（ＲＴ＝２２．５０１分）及び化合物９８７である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１６ｍｇ、粗製）（ＲＴ＝３９．５３１分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物９８７に対する保持時間４３．５７分、及び化合物１００１に対する保持時間２３．６８分。
化合物９８７：保持時間：４３．５７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ － １１．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ １．７０５分。
化合物１００１：保持時間：２３．６８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ － １１．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ １．７０３分。
実施例２１８．２－メトキシ－５－（２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物９５４）の合成
Figure 2023536589000955
 ＨＡＴＵ（１６９．０９ｍｇ、４４４．７０μｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１００ｍｇ、４０４．２７μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１１１．２０ｍｇ、４６４．９１μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１６３．６３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２２５．３９μＬ）の撹拌した混合物に０．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：１５－６５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）に付して、化合物９５４である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１２３ｍｇ、２６２．５２μｍｏｌ、収率６４．９４％）を白色の固体として得た。
化合物９５４：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１４ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ２．１０６分。
実施例２１９．２－（２－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９２０）の合成
Figure 2023536589000956
 ＨＡＴＵ（１６９．０９ｍｇ、４４４．７０μｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１００ｍｇ、４０４．２７μｍｏｌ）、２－［（５，６－ジメチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１３７．３２ｍｇ、４６４．９１μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１６３．６３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２２５．３９μＬ）の撹拌した混合物に０．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：５０－８０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）に付して、化合物９２０である２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（７０ｍｇ、１６５．２８μｍｏｌ、収率４０．８８％）を白色の固体として得た。
化合物９２０：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， １０．９２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ １．８６１分。
実施例２２０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９８４及び化合物９９６）の合成
Figure 2023536589000957
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＨＡＴＵ（１６９．０９ｍｇ、４４４．７０μｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１００ｍｇ、４０４．２７μｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（９７．２６ｍｇ、４６４．９１μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１６３．６３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２２５．３９μＬ）の撹拌した混合物に０．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：２０－７０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）に付して、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１１０ｍｇ、２５０．８３μｍｏｌ、収率６２．０４％）をピンク色のゴムとして得、それを分取キラルＨＰＬＣに直接付した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ １．７８１分。
ステップ２：キラル分離（化合物９８４及び化合物９９６）
ラセミ２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１１０ｍｇ、２５０．８３μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：１２ｍｌ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ）に付して、第１の粗製画分（ＲＴ＝３０．９８３分）、及び化合物９９６である２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（４６．８ｍｇ、１０６．７２μｍｏｌ、収率４２．５５％）（ＲＴ＝４８．３７８分）を得た。粗製の第１の画分を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍｌ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ）によって精製して、化合物９８４である２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（５３ｍｇ、１２０．８５μｍｏｌ、収率４８．１８％）（ＲＴ＝４４．４７９分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物９９６に対する保持時間６４．８４分、及び化合物９８４に対する保持時間３４．４１分。
化合物９９６：保持時間：６４．８４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．３７ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ １．７００分。
化合物９８４：保持時間：３４．４１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ １．６９０分。
実施例２２１．２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－チアゾール－５－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５１４）及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－チアゾール－５－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５１６）の合成
Figure 2023536589000958
 ステップ１：２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－チアゾール－５－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（ノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チアゾール（０．２５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４６６．８１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、及びトリエチルアミン（６９３．９０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ、９５５．７８μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５４７．５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ：４０－４０－７５％、０－１－５分、水－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量４０３、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－チアゾール－５－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３７１．７９μｍｏｌ、収率２７．１１％）を得た。
この物質をＮＭＲ－スペクトルなしにキラル分割に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０３．１；実測値４０４．２；Ｒｔ ＝ ２．３０５分。
ステップ２：２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－チアゾール－５－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５１４）及び２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－チアゾール－５－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５１６）の合成
鏡像異性体を以下の条件で分離した－カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量：１０ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２１８ｎｍ、２４６ｎｍ、３０２ｎｍ）、保持時間（化合物５１４）＝１７．４９分；保持時間（化合物５１６）＝３４．４３分
分離した鏡像異性体を以下の条件でさらに精製した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ／５ｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２１８ｎｍ、２４６ｎｍ、３０２ｎｍ）、
保持時間（化合物５１４）＝４１．１２分
保持時間（化合物５１６）＝３０．４８８分
化合物５１４：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．５０ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．９２ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ － ４．０５ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．５３ － ５．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ９．０２ － ９．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．９３ － １１．１９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０３．５；実測値４０４．０；Ｒｔ ＝ ４．２２１分。
ＲＴ（ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）＝３３．４０分
化合物５１６：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．５０ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．９３ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ － ４．０６ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．４６ － ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ９．０３ － ９．０８ （ｍ， １Ｈ）， １１．００ － １１．０４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０３．５；実測値４０４．０；Ｒｔ ＝ ４．２２２分。
ＲＴ（ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）＝２７．９３分
実施例２２２．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０７６）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０７９）の合成
ステップ１：５－［［２－［５－メチル－２－［６－オキソ－５－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－オン（３００ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１３０ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から５０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨを０から５％としたＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、５－［［２－［５－メチル－２－［６－オキソ－５－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、収率８２．４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６５．３， 実測値５６５．３．
ステップ２：５－［［２－［５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－［［２－［５－メチル－２－［６－オキソ－５－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，５－ナフチリジン－２－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８に調整し、次いで混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から２０％としたＤＣＭ／ＭｅＯＨ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、５－［［２－［５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率４６．４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２， 実測値４３５．２；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで９０．３４％．
ステップ３：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０７６）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０７９）の合成
５－［［２－［５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝７０／３０；流量：７０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離して、化合物１０７６（ピーク３、保持時間＝４．８９９分）及び化合物１０７９（ピーク４、保持時間＝６．９９６分）を得た。
化合物１０７６：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０．５ｍｇ、相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体、ピーク３、保持時間＝４．８９９分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６４ － ８．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２， 実測値４３５．１；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで１００％；９７．５％ｅｅ．
化合物１０７９：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０ｍｇ、相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体、ピーク４、保持時間＝６．９９６分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６１ － ８．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ － ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７０ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２， 実測値４３５．１；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで１００％；１００％ｅｅ．
実施例２２３．５－（２－（６－（４－フルオロフェニル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７７６）の合成
Figure 2023536589000960
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の酸２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び６－（４－フルオロフェニル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２ｍｇ、７１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を水（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５／５シクロヘキサン／酢酸エチルから０／１）によって精製して、ベンジル５－（２－（６－（４－フルオロフェニル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７７６）を白色の固体として得た（１４ｍｇ、２５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ８．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ７．４８－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ５．９０ （ａｐｐ ｓ， ０．７Ｈ）， ５．５２ （ａｐｐ ｓ， ０．３Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ３．１７－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２－０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０－０．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４８－０．３２ （ｍ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３７６ ＭＨｚ） δ －１１８．３， １１８．１．
実施例２２４．５－（２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル－２－ｄ）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１００８）の合成
Figure 2023536589000961
 ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の酸２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸塩酸塩（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－２－ｄ（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１５μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を水（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０／０から９／１）によって精製して、５－（２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル－２－ｄ）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１００８）を白色の固体として得た（６０ｍｇ、３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６－８．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ０．３Ｈ） ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－０．９５ （ｍ， ３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３７６ ＭＨｚ） δ －１１５．９， －１１５．８．
実施例２２５．５－（２－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１００４）の合成
Figure 2023536589000962
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の酸２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸塩酸塩（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－メチルピペリジン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を水（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、１０／０から０／１０）によって精製して、５－（２－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１００４）を白色の固体として得た（６０ｍｇ、３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） １１．３ （ｓ， ０．６Ｈ）， １１．２ （ｍ， ０．４Ｈ）， ８．９３ （ａｐｐ ｄ， ０．６Ｈ）， ８．８６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．８１ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．７７ （ｓ，０．４Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．１６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．６５ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．６０ （ｓ， ０．４Ｈ）， ５．５９ （ｓ， ０．６Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２－２．７５ （ｍ， １Ｈ） ２．２４－１．８０ （ｍ， ３．４Ｈ）， １．７５－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２－１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１０－１．０１ （ｍ， ３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３７６ ＭＨｚ） δ －１１６．９， －１１７．０．
ＬＲＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ （Ｃ２０Ｈ１６Ｄ４ＦＮ４Ｏ３）： 理論値３８７．２， 実験値３８７．３．
実施例２２６．５－（２－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－メチルピペリジン－１－イル－２－ｄ）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１０１０）の合成
Figure 2023536589000963
 ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の酸２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸塩酸塩（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－メチルピペリジン－２－ｄ（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１５μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を水（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０／０から９／１）によって、５－（２－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－メチルピペリジン－１－イル－２－ｄ）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１０１０）へと、白色の固体として精製した（６０ｍｇ、３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） １１．３ （ｓ， ０．６Ｈ）， １１．２ （ｍ， ０．４Ｈ）， ８．９３ （ａｐｐ ｄ， ０．６Ｈ）， ８．８７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．８１ （ａｐｐ ｄ， ０．６Ｈ）， ８．７７ （ａｐｐ ｄ，０．４Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．１６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．６４ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．６０ （ｓ， ０．４Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１－２．７５ （ｍ， １Ｈ） ２．２７－１．８５ （ｍ， ３．４ Ｈ）， １．７５－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２－１．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．１０－１．０１ （ｍ， ３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３７６ ＭＨｚ） δ －１１６．９， －１１７．０．
ＬＲＭＳ （ＡＰＣＩ＋ ） ｍ／ｚ （Ｃ２０Ｈ１６Ｄ５ＦＮ４Ｏ３Ｈ）： 理論値３９０．１， 実験値３９０．４．
実施例２２７．５－（２－（５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物５３９及び化合物５４４）の合成
Figure 2023536589000964
 ４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジン（０．３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５６．００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、ＴＥＡ）、及びＤＩＰＥＡ（６５９．９２ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ、８８９．３８μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（７７６．６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（０－２５％、０．５－６．５分；３０ｍｌ／分；水－ＭｅＣＮ（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；標的質量３６８；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製し、得られたラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（システム２、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ×５ｍｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２１０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ）によって分離して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４４ｍｇ、１１９．７６μｍｏｌ、収率７．０４％）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４３ｍｇ、１１７．０４μｍｏｌ、収率６．８８％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物５３９に対する保持時間３８．７４分、及び化合物５４４に対する保持時間３１．８８分。
化合物５３９：保持時間：３８．７４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７０ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１４ － １１．３８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．２１１分。
化合物５４４：保持時間：３１．８８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７１ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１９ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．２０９分。
実施例２２８．５－（２－（５－メチル－２－（３－スルファモイルフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物６６１）の合成
Figure 2023536589000965
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゼンスルホンアミド（４９０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４７３．１９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（５８４．８３ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、８０５．５５ｕＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（８０５．７６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；０－１－６分、５－５－５０％、水－ＣＡＮ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９０ｍｇ、４２６．５０ｕｍｏｌ、収率２２．１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．４；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ １．８５５分。
実施例２２９．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７５）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８８）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７１）、及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８２）の合成
Figure 2023536589000966
 ステップ１：５－［［２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５４．１４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、Ｎ（Ｅｔ）３）、及びＨＡＴＵ（４７７．２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に混合し、２５℃で１６時間撹拌した。最終的な溶液をＨＰＬＣ（０３＿ＭｅＣＮ、２－９分、２０－４５％ＭｅＣＮ、３０ｍｌ／分カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９、５マイクロメートル）に供して、５－［［２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２９ｍｇ、６２４．９８μｍｏｌ、収率５４．７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．１；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ １．１９９分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７５）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８８）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７１）、及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８２）の合成
５－［［２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドを、ＩＡ（２５０×２５、５ｍｋｍ）カラム、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５；流量１２ｍｌ／分を使用してキラル分離して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９．９ｍｇ、１２．５４％；ＲＴ＝２９．１７３分）である化合物７５、化合物８８である５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５６．２ｍｇ、３５．４１％；ＲＴ＝７８．２８６分）、化合物７１である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４９．２ｍｇ、３１．０％；ＲＴ＝４０．７４６分）、及び化合物８２である５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４．２ｍｇ、８．９５％；ＲＴ＝３４．１７２分）を得た。
化合物７１：ＲＴ（ＩＡ（２５０×２５、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）＝１９．５６分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．２４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ４．３６１分。
化合物８２：ＲＴ（ＩＡ（２５０×２５、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）＝１６．０２分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ４．４２１分。
化合物８８：ＲＴ（ＩＡ（２５０×２５、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）＝３８．９３分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ４．３６３分。
化合物７５：ＲＴ（ＩＡ（２５０×２５、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）＝１４．２６分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ４．４２１分。
実施例２３０．ｒａｃ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８３）の合成
Figure 2023536589000967
 ［２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］オキシリチウム（４１２．９４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８４３．７３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に混合し、得られた混合物を２０℃で２０分間撹拌し、続いて５－メチル－２－（２－ナフチル）ピペリジン（０．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣに供して、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－ナフチル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（ｍ－トリル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０２９ｇ、７５．０４μｍｏｌ、収率３．３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ，１Ｈ）， ９．４０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．５；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ ３．２１３分。
実施例２３１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ｅｎｔ－化合物１１７０））及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１７０）の合成
Figure 2023536589000968
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
丸底フラスコに、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１３５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（６５ｍｇ、０．０７９６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、及びジオキサン（２ｍＬ）を加えた。混合物を３回脱気して窒素を充填し直し、次いで窒素下で、９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８ｇのＡｇｅｌａ Ｆｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から３０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、収率７８．９％）を白色のゴムとして得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ： 計算値３２９．２， 実測値３２９．１．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％Ｐｄ（５０重量％含水））を添加した。混合物を３回脱気して水素を充填し直した。混合物を水素雰囲気（バルーン中、約１５ｐｓｉ）下で、２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７０ｍｇ、収率８７．０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３１．１， 実測値３３１．１．
ステップ３：２－メチル－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾールの合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－メチル－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール（５０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３１．１， 実測値２３１．１．
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－メチル－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール（４５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３５ｍｇ、収率４４．０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２， 実測値４０８．１．
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ｅｎｔ－化合物１１７０）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１７０）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３０ｍｇ、７３．６μｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（機器：Ｔｈａｒ８０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝６５／３５；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離して、ｅｎｔ－化合物１１７０（ピーク１、保持時間＝１．５２０分）及び化合物１１７０（ピーク２、保持時間＝１．６４１分）を得た。
Ｅｎｔ－化合物１１７０：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５ｍｇ、１つの既知のキラル中心を有する単一の未決定鏡像異性体、ピーク１、保持時間＝１．５２０分、収率１６．７％、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８７ － ８．０２ （１ Ｈ， ｍ）， ７．４３ － ７．５８ （３ Ｈ， ｍ）， ７．２３ － ７．３６ （１ Ｈ， ｍ）， ５．３９ － ５．８２ （１ Ｈ， ｍ）， ３．７１ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３０， ３．７６ Ｈｚ）， ２．４６ － ２．６４ （４ Ｈ， ｍ）， ２．０２ － ２．２７ （３ Ｈ， ｍ）， １．８６ － １．９９ （１ Ｈ， ｍ）， １．６２ － １．８２ （２ Ｈ， ｍ）， ０．６９ － ０．８２ （５ Ｈ， ｍ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２， 実測値４０８．１；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで９８．３２％， ２５４ｎｍで９９．３０％；＞９５％ｅｅ， ９９．８％ｄｅ．
化合物１１７０：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３ｍｇ、収率１６．７％）、黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８８ － ８．１２ （１ Ｈ， ｍ）， ７．５３ － ７．６７ （３ Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ５．７９ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．０７－ ３．７２ （１ Ｈ， ｍ）， ２．６１ － ２．６５ （３ Ｈ， ｍ）， ２．３０ （２ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．０９ － ２．１８ （３ Ｈ， ｍ）， １．９３ （２ Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３０ Ｈｚ）， １．４５ （１ Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３０ Ｈｚ）， １．１４ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．７８ Ｈｚ）， ０．８９ （１ Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２， 実測値４０８．１；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで９２．８６％， ２５４ｎｍで９４．７２％；＞９５％ｅｅ， ９３．０％ｄｅ．
実施例２３２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－メチル－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１６６）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－メチル－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ｅｎｔ－化合物１１６６）の合成
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（３－メチル－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、３－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，２－ベンゾチアゾール（７５．０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から５％としたＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、流量：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（３－メチル－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５２ｍｇ、収率４０．６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．１， 実測値４２４．１．
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－メチル－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１６６）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－メチル－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ｅｎｔ－化合物１１６６）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（３－メチル－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：Ｔｈａｒ８００Ｑ；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝６０／４０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって精製して、化合物１１６６及びｅｎｔ－化合物１１６６を得た。
化合物１１６６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－メチル－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６ｍｇ、相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体、ピーク３、保持時間＝４．３４１分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．３４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．５５ － ３．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５ － ３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６６ － ２．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１６ － ２．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０１ － ２．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７５ － １．８７ （ｍ， １ Ｈ）， １．３４ － １．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．１， 実測値４２４．１；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで１００％；１００％ｅｅ．
ｅｎｔ－化合物１１６６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－メチル－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６ｍｇ、相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体、ピーク４、保持時間＝５．６０４分、白色の固体）、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．３４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．５５ － ３．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５ － ３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６６ － ２．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１６ － ２．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０１ － ２．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７５ － １．８７ （ｍ， １ Ｈ）， １．３４ － １．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．１， 実測値４２４．１；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで１００％；１００％ｅｅ．
実施例２３３．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３１９）の合成
Figure 2023536589000970
 ステップ１：３－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成
トルエン（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の３－ブロモピリジン－２－アミン（５０．０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（３２．３ｇ、３７６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８．１０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（無水）（１８４ｇ、８６７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．２４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排気し、次いでＡｒを充填し直した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮した。得られた質量を水で希釈し、ＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮乾固して、３－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５９．０ｇ、粗製）を褐色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１３５．１；実測値１３５．２；Ｒｔ ＝ ０．６０９．
ステップ２：５－ブロモ－３－シクロプロピル－ピリジン－２－アミンの合成
ＮＢＳ（５０．９ｇ、２８６ｍｍｏｌ、２４．２ｍＬ）を、脱水ＤＣＭ中の３－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５９．０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＣ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；８００ｇのＳｉＯ２、アセトニトリルを０から４０％としたクロロホルム／アセトニトリル、流量＝１５０ｍＬ／分、Ｒｖ＝５～６ＣＶ）によって精製して、５－ブロモ－３－シクロプロピル－ピリジン－２－アミン（３０．４ｇ、１４３ｍｍｏｌ、収率４９．９％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１３．０１及び２１５．０１；実測値２１５．０；Ｒｔ ＝ ０．８３４．
ステップ３：５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－シクロプロピル－ピリジン－２－アミンの合成
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－シクロプロピル－ピリジン－２－アミン（１５．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１４．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、１２．９ｍＬ）、炭酸セシウム（６８．８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２．０４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．６１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、次いでＡｒを充填し直した。反応混合物をＡｒ雰囲気下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－シクロプロピル－ピリジン－２－アミン（２７．３ｇ、粗製）を褐色のゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．２６ － ０．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ４：３－シクロプロピルピリジン－２，５－ジアミンの合成
塩酸、３６ｗ／ｗ％水溶液（４．５０ｇ、１２３ｍｍｏｌ、５．６３ｍＬ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－シクロプロピル－ピリジン－２－アミン（１５．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２１℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×２５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、廃棄した。水層を固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ約１０～１１に塩基性化し、ＤＣＭ（４×２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－シクロプロピルピリジン－２，５－ジアミン（５．３０ｇ、粗製）を赤色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１５０．１１；実測値１５０．２；Ｒｔ ＝ ０．３２３．
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３１９）の合成
３－シクロプロピルピリジン－２，５－ジアミン（１．１５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９２３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に室温で混合した。得られた混合物を１５分間撹拌した。リチウム；２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセタート（７１８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をそれに添加し、撹拌を室温で一晩継続した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５－６．５分、３０－６５％、水－ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供した。得られた質量（２３６．５ｍｇ）をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分、ＲＴ＝３４．２３１分）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６８ｍｇ、３８５μｍｏｌ、収率１６．７％）を褐色の固体として得た。
ＲＴ＝５８．１７１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．４０ － ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ９．３９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５５ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ ２．５３６．
実施例２３４．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ｅｎｔ－化合物１３１３）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３１３）の合成
Figure 2023536589000971
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド
２－［（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（２．１０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のリチウム塩、及びＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に室温で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。２－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（４０－６５、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．３３９８ｇ、７５５．８４ｕｍｏｌ、収率２３．２８％）をベージュ色の固体として、１３％のシス不純物と共に得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．６６３分。
ステップ２：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ｅｎｔ－化合物１３１３）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３１３）の合成
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（１回目の実行：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分、次いで２回目の実行：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）によって分離して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１７．０８ｍｇ、２６０．４３ｕｍｏｌ、収率３４．４６％）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１０．１８ｍｇ、２４５．０８ｕｍｏｌ、収率３２．４２％）を得た。
分析：
化合物１３１３に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）－２６．６６７分；
ｅｎｔ－化合物１３１３に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．５ｍｌ／分）－１６．５２分。
分取：
導入的実行（Ｐ２及びそのシス不純物の混合物からのＰ１の分離）：
化合物１３１３に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）－３４．０１４分；
ｅｎｔ－化合物１３１３（シス不純物を含む）に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）－１９．５５７分。
分取、２回目の実行（シス不純物からのＰ２の分離）
ｅｎｔ－化合物１３１３に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）＝１７．８２３分。
化合物１３１３：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．４０ － ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｄ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６３．１；実測値２６４．２；Ｒｔ ＝ ２．８００分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．５５１分。
Ｅｎｔ－化合物１３１３：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．４０ － ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｄ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．５２７分。
実施例２３５．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３６１）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２５１）の合成
Figure 2023536589000972
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（０．１ｇ、４６４．４８ｕｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２９．５９ｍｇ、６０３．８３ｕｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。ナトリウム；２－［（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（２２５．９２ｍｇ、４６４．４８ｕｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（３０－５５、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ５ｍｌ／分、アセトニトリル）；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５７．１ｍｇ、１３６．４４ｕｍｏｌ、収率２９．３８％）を黄色がかった固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．４；Ｒｔ ＝ ２．２１１分。
ステップ２：実施例２３６．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３６１）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２５１）の合成
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量：１０ｍＬ／分）によって分離して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドである化合物１３６１（２１．４ｍｇ、５１．１４ｕｍｏｌ、収率３７．４８％、５．４％のシス不純物を有する）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドである化合物１２５１（２０．４１ｍｇ、４８．７７ｕｍｏｌ、収率３５．７４％）を得た。
分析：
化合物１３６１に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．５ｍｌ／分）－１１．４９１２分；
化合物１２５１に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．５ｍｌ／分）－２４．８３４２分。
分取：
化合物１３６１に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）－１２．４６６分；
化合物１２５１に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）－２５．１７８分。
化合物１３６１：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， １３．００ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．８４３分。
化合物１２５１：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．８３８分。
実施例２３６．二環式ピペリジン化合物のライブラリー合成
Figure 2023536589000973
 ＤＩＰＥＡ（３．５当量）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸（１．１当量；反応体１）及び対応するアミン（１．０当量；反応体２）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．２当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。全ての出発物質が消費された後（ＬＣＭＳによって示された）、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム及び移動相としてＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ３、ランタイム５分）に供して、純粋な生成物を得た。
５－［２－（１－ベンジル－デカヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル）－２－オキソアセトアミド］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４１２）の合成
Figure 2023536589000974
 収量：３１．０ｍｇ、４３．４４％
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．３４ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ０．７５９分。
５－［２－（４ａ－ヒドロキシ－デカヒドロイソキノリン－２－イル）－２－オキソアセトアミド］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４２１）の合成
Figure 2023536589000975
 収量：２１．８ｍｇ、３０．１６％
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．１６ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４６．２；実測値３４７．２；Ｒｔ ＝ ２．１２６分。
５－［２－（６－ヒドロキシ－デカヒドロイソキノリン－２－イル）－２－オキソアセトアミド］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４１８）の合成
Figure 2023536589000976
 収量：５．４ｍｇ、８．３５％
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４６．２；実測値３４７．２；Ｒｔ ＝ １．７６５分。
５－｛２－［６－（カルバモイルメチル）－デカヒドロイソキノリン－２－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４２０）の合成
Figure 2023536589000977
 収量：１９．９ｍｇ、２８．４６％
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ０．８７ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ９．１４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８７．２；実測値３８８．２；Ｒｔ ＝ ２．０２３分。
ｒａｃ－５－｛２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３’－ピペリジン］－１’－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２４）の合成
Figure 2023536589000978
 一般的手順によって調製した。収量：１６．０ｍｇ、３２．０％
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ ０．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．４；Ｒｔ ＝ ２．２７５分。
５－（２－｛デカヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－２－イル｝－２－オキソアセトアミド）ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１３３）の合成
Figure 2023536589000979
 一般的手順によって調製した。収量：１８．１ｍｇ、５１．７１％
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．２７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １０．７７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．１；Ｒｔ ＝ １．１６１分。
５－［２－（５－シクロペンチル－２－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１４３）の合成
Figure 2023536589000980
 一般的手順によって調製した。収量：１８．０ｍｇ、５１．４３％
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １０．８０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．１；Ｒｔ ＝ １．２１４分。
５－（２－｛３－オキサスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－２－オキソアセトアミド）ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１４９）の合成
Figure 2023536589000981
 一般的手順によって調製した。収量：１６．０ｍｇ、４５．７１％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．２７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．１；Ｒｔ ＝ ０．９１６分。
５－［２－（２－メチル－デカヒドロキノリン－１－イル）－２－オキソアセトアミド］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１４４）の合成
Figure 2023536589000982
 一般的手順によって調製した。収量：３．４ｍｇ、９．７１％
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．３３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．１；Ｒｔ ＝ １．１４１分。
５－｛２－［２－（２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１６９）の合成
Figure 2023536589000983
 一般的手順によって調製した。収量：６．１ｍｇ、１７．４３％
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， ９．４７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６０．２；実測値３６１．２；Ｒｔ ＝ ０．８３０分。
５－（２－オキソ－２－｛９－チア－２－アザスピロ［５．５］ウンデカン－２－イル｝アセトアミド）ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１６６）の合成
Figure 2023536589000984
 一般的手順によって調製した。収量：１０．２ｍｇ、２９．１４％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６２．２；実測値３６３．１；Ｒｔ ＝ １．００２分。
５－［２－（５，５－ジメチル－デカヒドロイソキノリン－２－イル）－２－オキソアセトアミド］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１４１）の合成
Figure 2023536589000985
 一般的手順によって調製した。収量：１４．５ｍｇ、４１．４３％
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）， １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， １０．７０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ １．２８９分。
実施例２３７．スピロピペリジン化合物のライブラリー合成：
一般的手順：
Figure 2023536589000986
 ＴＥＡ（１０．０当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸（１．１当量；反応体１）、対応するアミン（１．０当量；反応体２）、及びＨＡＴＵ（１．１当量）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：０－２０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール）に付して、粗生成物を得た。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ、移動相：０－２５％、０－５分、水＋メタノール＋ギ酸）によって再精製して、目的生成物を得た。
５－［［２－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１９１）の合成
Figure 2023536589000987
 一般的手順によって調製した。収量：２８．０ｍｇ（１２．５５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｍ， ８Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４６．２；実測値３４７．２；Ｒｔ ＝ ２．０６２分。
５－（２－（３，３－ジオキシド－３－チア－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１９５）の合成
Figure 2023536589000988
 一般的手順によって調製した。収量：４４．０ｍｇ（２６．７５％）
１Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．２；実測値３９５．２；Ｒｔ ＝ １．５６５分。
５－［［２－（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２０３）の合成
Figure 2023536589000989
 一般的手順によって調製した。収量：５３．０ｍｇ（２９．２０％）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３９ （ｍ， １５Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ３．１８６分。
実施例２３８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３１４）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２９３）の合成
Figure 2023536589000990
 ステップ１：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023536589000991
 ５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１７１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から４０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（５００ｍｇ、収率８２．０％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000992
 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６６０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（１６０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を８５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から２０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５２８ｍｇ、収率８３．４％）を黄色の油として得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000993
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、続いてＮａＢＨ４（１２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で２．５時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から２０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、収率９９．４％）を黄色の油として得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000994
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．９０２ｍｏｌ）、ナトリウム；２－メチルプロパン－２－オラート（３５０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、ＣＢｒ４（３３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、収率９４．３％）を黄色の油として得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［２－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000995
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ、９０．９ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６４．００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物をマイクロ波下で、９５℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から２０％としたＤＣＭ／ＭｅＯＨ、流量：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［２－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、収率６９．０％）を黄色の固体として得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589000996
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－［２－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ、１０重量％Ｐｄ（５０重量％含水））の混合物を水素（バルーン中、１５ｐｓｉ）下で、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、収率４７．８％）を黄色の油として得た。
ステップ７：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023536589000997
 ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、それをＭｅＯＨ（約５ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３固体によってｐＨ＝７に中和した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、それをＤＣＭ（５０ｍＬ）でトリチュレーションした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（９０ｍｇ、収率９７．８％）を黄色の油として得た。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Figure 2023536589000998
 ２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（９０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｃｉａｌ Ｃ１８、２５ｇ、４０－６０μｍ、１２０Å；ＭｅＣＮを０から４５％としたＭｅＣＮ／水（０．５体積％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）、２５ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６０ｍｇ、収率４２．０％）を黄色の油として得た。
ステップ９：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３１４）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２９３）の合成
Figure 2023536589000999
 Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４５ｍｇ、８８．８μｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ分離（機器：Ｔｈａｒ８００Ｑ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝５０／５０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離して、化合物１３１４（ピーク２、保持時間＝１．６１０分）及び化合物１２９３（ピーク３、保持時間＝２．４６９分）を得た。
化合物１３１４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５ｍｇ、相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体、ピーク２、保持時間＝１．６１０分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．３７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２３ － ２．３４ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．０８ － ２．２０ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７１ － １．８３ （ｍ， １ Ｈ）， １．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ： 計算値５０７．２， 実測値５０７．２；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで１００％；１００％ｅｅ
化合物１２９３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５ｍｇ、相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体、ピーク３、保持時間＝２．４６９分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．３７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７０ － ３．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．０９ － ２．３５ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．０６ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， １．９０ － ２．０２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７１ － １．８３ （ｍ， １ Ｈ）， １．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ： 計算値５０７．２， 実測値５０７．２；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで１００％；１００％ｅｅ．
実施例２３９．５－（２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１２８１、化合物１２８１、及び化合物１１９７）の合成
Figure 2023536589001000
 ステップ１：５－（２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１２８１）の合成
Figure 2023536589001001
 一般的手順２によって調製した。収量：１９．８ｍｇ（５．７３％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、４０－９０％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １１．１０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２４．２；実測値５２５．２；Ｒｔ ＝ ２．１５１分。
ステップ２：キラル分離（化合物１２８１及び化合物１１９７）
Figure 2023536589001002
 ラセミ５－（２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（２９０ｍｇ、５５２．７７ｕｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍｌ／分）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１４０ｍｇ、２６６．８５ｕｍｏｌ、収率９６．５５％）（ＲＴ＝５３．７９分）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１４０ｍｇ、２６６．８５ｕｍｏｌ、収率９６．５５％）（ＲＴ＝２７．７８分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物１１９７に対する保持時間５７．４７分、及び化合物１１９７に対する保持時間２９．９７分。
化合物１２８１：
保持時間：５７．４７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２４．２；実測値５２５．２；Ｒｔ ＝ ２．６３５分。
化合物１１９７：
保持時間：２９．９７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２４．２；実測値５２５．２；Ｒｔ ＝ ２．６３２分。
実施例２４０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－［（２Ｓ）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０９９）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－［（２Ｒ）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２９４）の合成
Figure 2023536589001003
 キラル分離条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍＬ／分、注入体積：２００．０００μｌ；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２６４ｎｍ）、保持時間（異性体Ａ）＝３４．９６８分；保持時間（異性体Ｂ）＝５１．００８分
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１００ｍｇ、２０８．５０ｕｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣによって鏡像異性体へと分割して、化合物１０９９であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－［（２Ｓ）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４１ｍｇ、８５．４９ｕｍｏｌ、収率４２．００％）（保持時間＝２８．７２１分（分析）、３４．９６８分（分取））及び化合物１２９４であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－［（２Ｒ）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３８ｍｇ、７９．２３ｕｍｏｌ、収率３８．００％）（保持時間＝４０．７３３分（分析）、５１．００８分（分取））を得た。
化合物１２９４：
収量：４１．０ｍｇ（４２．００％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝３８．６６９分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４２ － １０．５２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８１．２；Ｒｔ ＝ ０．７３６分。
化合物１０９９：
収量：３８．０ｍｇ（３８．００％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝２８．７０４分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．２７ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４４ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
６ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８１．４；Ｒｔ ＝ ０．７３４分。
実施例２４１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（３－ピリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３１０）の合成
Figure 2023536589001004
 Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（３－ピリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝５５／４５；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（３－ピリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４４．４ｍｇ、相対化学がトランスである単一の既知鏡像異性体、ピーク２、保持時間：８．３７０分、白色の固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ － ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４９ － ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８５ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８７．２， 実測値４８７．３；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで１００％；１００％ｅｅ， ９９．５％ｄｅ．
実施例２４２．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１３６４）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１３４４）の合成
Figure 2023536589001005
 ステップ１：ｒａｃ－（６Ｓ，９Ｓ）－９－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンの合成
Figure 2023536589001006
 ２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパン－１－アミン（６．６７ｇ、４５．９６ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）中に溶解させ、１，３－ベンゾチアゾール－５－カルバルデヒド（７．５ｇ、４５．９６ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いてｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２６．２３ｇ、１３７．８７ｍｍｏｌ、２１．１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流状態で加熱させ、ディーン・スターク・トラップ下で一晩還流させた。反応混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物をＮａＨＳＯ４（１０ｍＬの水中１ｇ、２×５０ｍＬ）水溶液で抽出した。合わせた水層をＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３（２０ｇ）で塩基性化した。得られた混合物をＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（６Ｓ，９Ｓ）－９－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４．６３ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ００９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９１．２；実測値２９１．２；Ｒｔ ＝ ０．７５２分。
ステップ２：ｒａｃ－（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－４－オンの合成
Figure 2023536589001007
 （６Ｓ，９Ｓ）－９－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７．５３ｇ、２５．９３ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物を８０℃（油浴中）で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝１０に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（６．３ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４７．０；実測値２４７．０；Ｒｔ ＝ ０．５５１分。
ステップ３：ｒａｃ－（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－４－オールの合成
Figure 2023536589001008
 水素化ホウ素ナトリウム（６３５．８０ｍｇ、１６．８１ｍｍｏｌ、５９４．２１ｕＬ）を、メタノール中の（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（６．９ｇ、２８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－４－オール（５．０６ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４９．０；実測値２４９．０；Ｒｔ ＝ ０．４６３分。
ステップ４：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001009
 炭酸水素ナトリウム、９９％（３．０４ｇ、３６．２４ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に溶解させ、次いで（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－４－オール（３ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．９０ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、有機相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４．４ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４９．２；実測値３４９．２；Ｒｔ ＝ １．１０７分。
ステップ５：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001010
 水素化ナトリウム（９０９．１５ｍｇ、３７．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４．４ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５．３８ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ）を添加し、混合物を５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（４×１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４．２３ｇ、粗製）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６３．２；実測値３６３．２；Ｒｔ ＝ １．３４２分。
ステップ６：ｒａｃ－５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Figure 2023536589001011
 ジオキサン／ＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４．２３ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（２．９８ｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６３．０；実測値２６３．０；Ｒｔ ＝ ０．８０２分
ステップ７：ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023536589001012
 ５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（０．２ｇ、７６２．２８ｕｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－２－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１８２．３３ｍｇ、７６２．２８ｕｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８５．６８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、５３１．２４ｕＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（４３４．７６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（２－１０分、０－４５％、ＭｅＣＮ ３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（４４．２ｍｇ、９１．４１ｕｍｏｌ、収率１１．９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８４．２；実測値４８４．２；Ｒｔ ＝ １．０１３分。
ステップ８：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１３６４）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１３４４）の合成
Figure 2023536589001013
 ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（４４．２０ｍｇ、９１．４１ｕｍｏｌ）をキラル分離して（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－ＨＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１１ｍＬ／分）、化合物１３４４であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１２．８４ｍｇ、２６．５５ｕｍｏｌ、収率２９．０５％）及び化合物１３６４であるｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１４．１４ｍｇ、２９．２４ｕｍｏｌ、収率３１．９９％）を得た。
分取：
化合物１３４４に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－ＨＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１１ｍｌ／分）＝８９．９５１
化合物１３６４に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－ＨＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１１ｍｌ／分）＝６７．１２４
化合物１３４４：
収量：１２．８４ｍｇ（２９．０５％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１５．２７３分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｄ， ３Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３５ （ｍ， １Ｈ）， １０．９５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８４．２；実測値４８４．２；Ｒｔ ＝ ２．８７３分。
化合物１３６４：
収量：１４．１４ｍｇ（３１．９９％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１９．９６２分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｄ， ３Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３５ （ｍ， １Ｈ）， １０．９５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８４．２；実測値４８４．２；Ｒｔ ＝ ２．８７３分。
実施例２４３．ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１６１）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２２１）の合成
Figure 2023536589001014
 一般的方法に従って調製した。
分取：
化合物１２２１に対するＲＴ（ＣｈｉｒａｐａｋＡＳ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１５ｍＬ／分）＝２８．８５７分。
化合物１１６１に対するＲＴ（ＣｈｉｒａｐａｋＡＳ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１５ｍＬ／分）＝１７．９７６分。
化合物１２２１：
収量：７．８７ｍｇ（３２．６６％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝２９．０１２分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｄ， ３Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ ２．５１７分。
化合物１１６１：
収量：８．３５ｍｇ（３４．６５％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝１９．６５１分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｄ， ３Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ ２．５２０分。
実施例２４４．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１３８）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２８６）の合成
ステップ１：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Figure 2023536589001015
 ５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（２４６．００ｍｇ、９３７．６１μｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１９６．１５ｍｇ、９３７．６１μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４７４．３８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、６５３．４２μＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に一緒に混合し、ＨＡＴＵ（４２７．８１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに付し、精製して（２－１０分、４５－５５％メタノール＋ＮＨ３、流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、メタノール）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４４．１ｍｇ、９７．２３μｍｏｌ、収率１０．３７％）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３３ｍｇ、７２．７６μｍｏｌ、収率７．７６％）、及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３１．７ｍｇ、６９．８９μｍｏｌ、収率７．４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．０；実測値４５４．０；Ｒｔ ＝ ０．９６４分。
ステップ２：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１３８）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２８６）の合成
Figure 2023536589001016
 ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１０８．８ｍｇ、２３９．８８μｍｏｌ）（合わせた画分）をキラル分離して（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍＬ／分、保持時間（化合物１１３８）＝１２．３３１分、保持時間（化合物１２８６）＝１４．９４０分）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３４．１ｍｇ、７５．１８μｍｏｌ、収率３１．３４％）（化合物１１３８）、及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３０．９８ｍｇ、６８．３０μｍｏｌ、収率２８．４７％）（化合物１２８６）を得た。
化合物１１３８：
収量：３４．１ｍｇ（３１．３４％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１１．０１４分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．０；実測値４５４．０；Ｒｔ ＝ ０．９６７分。
化合物１２８６：
収量：３０．９８ｍｇ（２８．４７％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１３．１２３分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．０；実測値４５４．０；Ｒｔ ＝ ０．９６７分。
実施例２４５．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１３０）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２１６）の合成
ステップ１：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Figure 2023536589001017
 ５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（２００ｍｇ、７６２．２８μｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１４８．７８ｍｇ、７６２．２８μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３８５．６８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、５３１．２４μＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に一緒に混合し、ＨＡＴＵ（３４７．８１ｍｇ、９１４．７４μｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに付し、精製して（２－１０分、３０－４５％、ＭｅＯＨ、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨカラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３４．４ｍｇ、７８．２７μｍｏｌ、収率１０．２７％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２０．７ｍｇ、４７．１０μｍｏｌ、収率６．１８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４０．１；実測値４４０．１；Ｒｔ ＝ ０．９１２分。
ステップ２：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１３０）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２１６）の合成
Figure 2023536589001018
 ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５５．１ｍｇ、１２５．３６μｍｏｌ）をキラル分離して（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、２０ｍＬ／分、Ｒｔ（化合物１１３０）＝４０．０６６分、Ｒｔ（化合物１２１６）＝５６．０５９分）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４．２６ｍｇ、３２．４４μｍｏｌ、収率２５．８８％）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４．０９ｍｇ、３２．０６μｍｏｌ、収率２５．５７％）を得た。
化合物１１３０：
収量：１４．２６ｍｇ（２５．８８％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝３１．４０８分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．００ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － ２．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ － ５．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ － ８．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ９．３２ － ９．３９ （ｍ， １Ｈ）， １０．２８ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４０．２；実測値４４０．２；Ｒｔ ＝ ２．３９９分。
化合物１２１６：
収量：１４．０９ｍｇ（２５．５７％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝５１．７４９分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９９ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ － ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２４ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ － ８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ９．３３ － ９．４１ （ｍ， １Ｈ）， １０．２８ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４０．２；実測値４４０．２；Ｒｔ ＝ ２．３９５分。
実施例２４６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２２３、化合物１１２１、及び化合物１２２９）の合成
Figure 2023536589001019
 ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２２３）の合成
Figure 2023536589001020
 ＤＩＰＥＡ（８７．４５ｍｇ、６７６．６３ｕｍｏｌ、１１７．８６ｕＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５２．８２ｍｇ、２７０．６５ｕｍｏｌ）及び１－メチル－４－［３－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］ピペラジン（７４ｍｇ、２７０．６５ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（１１３．２０ｍｇ、２９７．７２ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３０．７ｍｇ、６８．１４ｕｍｏｌ、収率２５．１７％）を得た。
化合物１２２３：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ － ２．７６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．０７ － ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ － ３．２６ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．３９ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５０．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ １．８８０分。
ステップ５：キラル分離（化合物１１２１及び化合物１２２９）
Figure 2023536589001021
 ラセミＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８．５ｍｇ、４１．０６μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０－２０ｍｍ－５ｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、流量：１２ｍＬ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８．６６ｍｇ、１９．２２μｍｏｌ、収率４６．８１％）（ＲＴ＝２５．５分）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８．２９ｍｇ、１８．４０μｍｏｌ、収率４４．８１％）（ＲＴ＝４７．１分）を得た。
化合物１１２１：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － ２．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ － ５．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０ － ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．５１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５０．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ １．９３４分。
化合物１２２９：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － ２．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ － ５．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０ － ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．５１ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５０．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ １．６０３分。
実施例２４７．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３２７）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０８８）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３０２）、及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３５１）の合成
Figure 2023536589001022
 ステップ１：（６Ｒ，９Ｒ）－６－メチル－９－フェニル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンの合成
Figure 2023536589001023
 ２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパン－１－アミン（２ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）をベンゼン（４０ｍＬ）中に溶解させ、ベンズアルデヒド（１．４６ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）をそれに添加し、続いてｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７．８６ｇ、４１．３２ｍｍｏｌ、６．３４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流状態で加熱させ、ディーン・スターク・トラップ下で一晩還流させた。反応が完了すると、ベンゼンを蒸発させた。残渣を２０ｍＬの水中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３を添加して、ｐＨをアルカリ性にし、水相をＣＨＣｌ３（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬの水中２ｇ、２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をＫ２ＣＯ３で塩基性化した。得られた混合物をＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（６Ｒ，９Ｒ）－６－メチル－９－フェニル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１．１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、収率３４．２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ － ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３４．２；実測値２３４．２；Ｒｔ ＝ ０．８０３分。
ステップ２：（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オンの合成
Figure 2023536589001024
 ６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）中の（６Ｒ，９Ｒ）－６－メチル－９－フェニル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間撹拌させた。反応が完了すると、１０ｍＬの水を混合物に添加し、溶液をＫ２ＣＯ３でアルカリ性ｐＨに塩基性化した。水層をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オン（０．７６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、収率９３．６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９０．２；実測値１９０．２；Ｒｔ ＝ ０．６２６分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－４－オキソ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001025
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－４－オン（０．７６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル炭酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７６．４３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、９２１．５９ｕＬ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌させた。反応が完了すると、ＴＨＦを減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－４－オキソ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、収率９４．６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７ ．３２ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９０．２；実測値１９０．２；Ｒｔ ＝ １．４１４分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001026
 水素化ホウ素ナトリウム（１４３．８１ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１３４．４０ｕＬ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－４－オキソ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に一度に添加した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌させた。反応が完了すると、ＭｅＯＨを蒸発乾固した。２０ｍＬの水を残渣に添加し、混合物をＫ２ＣＯ３でアルカリ性ｐＨに塩基性化し、水相をＣＨＣｌ３（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率８１．２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９２．２；実測値１９２．２；Ｒｔ ＝ １．３６２分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001027
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（油中分散液）、鉱油中６０％分散液（４７．３４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、氷で０℃まで冷却した。ヨードメタン（２９２．２７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１２８．１９ｕＬ）を一度に添加し、反応物を室温で４８時間撹拌させた。反応が完了すると、２５ｍＬの水を混合物に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率９５．４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０６．２；実測値３０６．２；Ｒｔ ＝ １．４２８分。
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
Figure 2023536589001028
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を２５℃で１７時間撹拌させた。反応が完了すると、溶媒を蒸発乾固して、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．２３ｇ、９５１．３７ｕｍｏｌ、収率７０．８７％、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０６．２；実測値２０６．２；Ｒｔ ＝ ０．８４２分。
ステップ７：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Figure 2023536589001029
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．２ｇ、７４１．２６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１４４．６８ｍｇ、７４１．２６ｕｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５２５．０６ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、７２３．２２ｕＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３３８．２２ｍｇ、８８９．５２ｕｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で１９時間撹拌したまま置いた。反応が完了すると、ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ（０－５分、３０－８０％、水／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ）、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０５２ｇ、１２６．６７ｕｍｏｌ、収率１７．０９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．６２ － １．０５ （ｍ， ９Ｈ）， １．６７ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．１８ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ２．２９７分。
ステップ８：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３２７）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０８８）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３０２）、及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３５１）の合成
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、１２ｍＬ／分）によって分離して、化合物１３２７であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．００４２２ｇ、１０．２８μｍｏｌ、収率８．１２％）、化合物１０８８であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３．３９ｍｇ、８．２６μｍｏｌ、収率６．５２％）、化合物１３０２であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０１６６９ｇ、４０．６６μｍｏｌ、収率３２．１０％）、化合物１３５１であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０１７４３ｇ、４２．４６μｍｏｌ、収率３３．５２％）を得た。
分取：
化合物１０８８に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、１２ｍＬ／分）＝３３．９５０分。
化合物１３５１に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、１２ｍＬ／分）＝４５．４３４分。
化合物１３０２に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、１２ｍＬ／分）＝５７．４９３分。
化合物１３２７に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、１２ｍＬ／分）＝７９．３９０分。
化合物１３２７：
収量：４．２２ｍｇ（８．１２％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍＬ／分）＝２６．４５６分。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８７ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － １．０４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７８ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ － １０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ２．１４９分。
化合物１０８８：
収量：３．３９ｍｇ（６．５２％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍＬ／分）＝１４．０７２分。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８７ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － １．０４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７８ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ － １０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ２．１４７分。
化合物１３０２：
収量：１６．６９ｍｇ（３２．１０％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍＬ／分）＝２０．２１４分。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．４３ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ６．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ９．６７ － １０．６９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ２．１０５分。
化合物１３５１：
収量：１７．４３ｍｇ（３３．５２％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍＬ／分）＝１７．７９５分。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．４２ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８７ － ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ６．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ９．６７ － １０．６９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ２．１０３分。
実施例２４８．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２２８）の合成
Figure 2023536589001030
 ステップ１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001031
 ［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］ボロン酸（８ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２１．４７ｇ、６２．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（９１．７１ｍＬ）中に一緒に混合した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いで水（４．８３ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（８．７８ｇ、８２．８８ｍｍｏｌ、３．４７ｍＬ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの錯体）（１．５２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、９０℃で１５時間撹拌し、次いで冷却し、真空で蒸発させ、水（１８０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させることで１４ｇの粗生成物が残り、この１４ｇを、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＭＴＢＥ）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、収率２４．５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ １．１６３分。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェニル）エタンアミンの合成
Figure 2023536589001032
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ、９９％（２０ｇ、１７５．４０ｍｍｏｌ、１３．５１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．５０ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（５０ｇ）を残渣に加え、ｐＨを炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液で８に調整した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（３Ｓ）－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］エタンアミン（２ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、収率８０．５５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４４．２；実測値２４５．２；Ｒｔ ＝ ０．５８４分。
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）エタンアミンの合成
Figure 2023536589001033
 水素化ホウ素ナトリウム（６１９．２６ｍｇ、１６．３７ｍｍｏｌ、５７６．５９μＬ）を、０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（３Ｓ）－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］エタンアミン（２．００ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を０℃で６時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］エタンアミン（１．７ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率８４．３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４６．２；実測値２４７．２；Ｒｔ ＝ ０．５５６分。
Figure 2023536589001034
 ２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３３９．６３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］エタンアミン（０．３２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（６１７．２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１３１．４２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１８１．０２μＬ）を添加し、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．７ｇを分取（５０－５０－７５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．２６８ｇ、６１２．４６μｍｏｌ、収率４７．１６％）を得た。
化合物１２２８：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７１ － １．３６ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３５ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ － ５．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ － ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ － ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．５４ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．２；実測値４３８．２；Ｒｔ ＝ １．９６９分。
実施例２４９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２３３、化合物１３２２、及び化合物１３５８）の合成
Figure 2023536589001035
 ステップ１：２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
Figure 2023536589001036
 ギ酸（３０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）エタンアミン（５ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ、３．８８ｍＬ）の溶液に、ホルムアルデヒド、３７ｗ／ｗ％水溶液、７～８％ＭｅＯＨで安定化（４．５０ｇ、１４９．９４ｍｍｏｌ、４．１７ｍＬ）を添加した。１００℃で４８時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）に注ぎ、ｐＨを炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液で９に調整し、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（４０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、生成物である２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（５．１ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ、収率８９．４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２８．２；実測値２２９．２；Ｒｔ ＝ ０．６２２分。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタンアミンの合成
Figure 2023536589001037
 酢酸カリウム（４．３９ｇ、４４．７１ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（５．１ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．３８ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（８１７．８９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、真空で蒸発させ、水（２００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、生成物であるＮ，Ｎ－ジメチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタンアミン（５．５ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ、収率８９．４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７５．２；実測値２７６．２；Ｒｔ ＝ ０．９７４分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001038
 Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタンアミン（３ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８．２８ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（９５ｍＬ）中に一緒に混合した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いで水（５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２．３１ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ、９１３．３９ｕＬ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの錯体）（３９８．８３ｍｇ、５４５．０７ｕｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、９０℃で４８時間撹拌し、次いで冷却し、真空で蒸発させ、水（１８０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させることで４ｇの粗生成物が残り、この４ｇを、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＭＴＢＥ）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．３５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率９．３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ １．１３９分。
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェニル）エタンアミンの合成
Figure 2023536589001039
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（２０ｇ、１７５．４１ｍｍｏｌ、１３．５１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．３５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（５０ｇ）を残渣に加え、ｐＨを炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液で８に調整した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］エタンアミン（０．２４８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率９９．８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）エタンアミンの合成
Figure 2023536589001040
 水素化ホウ素ナトリウム（８４．４６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、７８．９４ｕＬ）を、０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－［４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］エタンアミン（０．２４８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］エタンアミン（０．２ｇ、８１１．７２ｕｍｏｌ、収率７９．９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４６．２；実測値２４７．２；Ｒｔ ＝ ０．３４４分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２３３）の合成
２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１５８．４３ｍｇ、８１１．７２ｕｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－２－［４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］エタンアミン（０．２ｇ、８１１．７２ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を２０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（３３９．５０ｍｇ、８９２．８９ｕｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３２８．５５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、４５２．５５ｕＬ）を添加し、周囲温度で７時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．５ｇを分取（３０－３０－８０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．１１７５ｇ、２７７．４２ｕｍｏｌ、収率３４．１８％）を得た。
化合物１２３３：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１７ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．４２ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ １．７０４分。
ステップ７：キラル分離（化合物１３２２及び化合物１３５８）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０９７９ｇ、２３１．１４μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０－２０ｍｍ－５ｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量：１２ｍＬ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０４８６２ｇ、１１４．７９μｍｏｌ、収率４９．６６％）及びＮ－（６－アミノ－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０５７７５ｇ、１２４．６０ｕｍｏｌ、収率５０．２２％）を得た。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物１３２２に対する保持時間５２．７２分、及び化合物１３５８に対する保持時間３６．６０分。
化合物１３２２：
保持時間：５２．７２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３７ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－ ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ － ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．４９ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ２．０４０分。
化合物１３５８：
保持時間：３６．６０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４１ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ） ３．１８ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ － ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．４９ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ２．０５１分。
実施例２５０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１４９、化合物１２５３、及び化合物１２９１）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（３１４．８９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４４８．７５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１７７．３７ｕＬ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（５７．６３ｍｇ、７０．５７ｕｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、７０℃で１６時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－［３－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率８６．０５％）を黄色の油として得、それを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７０．２；実測値３７１．２；Ｒｔ ＝ １．０９４分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（３－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－［３－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１２９．２５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を排気し、次いでＨ２を充填し直し、それを室温で４８時間撹拌した。次いで、それを蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率８８．４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．２；実測値３７３．２；Ｒｔ ＝ １．１３４分。
ステップ３：１－メチル－４－（３－（５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン／ＨＣｌ（１．０７ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加した。次いで、それを蒸発させ、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物として水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、１－メチル－４－［３－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］ピペリジン（１０７．４ｍｇ、３９４．２３ｕｍｏｌ、収率３６．７２％）、１－メチル－４－［３－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］ピペリジン（１０７．４ｍｇ、３９４．２３ｕｍｏｌ、収率３６．７２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７２．２；実測値２７３．２；Ｒｔ ＝ １．３３４分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１４９）の合成
ＤＩＰＥＡ（１２７．３８ｍｇ、９８５．５８ｕｍｏｌ、１７１．６７ｕＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（７６．９４ｍｇ、３９４．２３ｕｍｏｌ）及び１－メチル－４－［３－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］ピペリジン（１０７．４ｍｇ、３９４．２３ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（１６４．８９ｍｇ、４３３．６６ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４０．４ｍｇ、８９．８６ｕｍｏｌ、収率２２．７９％）を得た。
化合物１１４９：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８２ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ － ２．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１７ － ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ５．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ － ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．１０２分。
ステップ５：キラル分離（化合物１２５３及び化合物１２９１）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３４．６ｍｇ、７６．９６μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－Ｖ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１３．９９ｍｇ、３１．１２μｍｏｌ、収率４０．４３％）（ＲＴ＝１７．０７分）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２．８ｍｇ、２８．４７μｍｏｌ、収率３６．９９％）（ＲＴ＝２２．８３分）を得た。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１２５３に対する保持時間２２．９１分、及び化合物１２９１に対する保持時間１６．１１分。
化合物１２５３：
保持時間：２２．９１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７３ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － ２．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０６ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．７４ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８４ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．２３ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４１ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．００９分。
化合物１２９１：
保持時間：１６．１１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．７４ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８３ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．２３ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４１ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４１ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．００７分。
実施例２５１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２３０）の合成
Figure 2023536589001042
 １－メチル－４－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジン（１３０ｍｇ、４７５．４７μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（４８１．１３ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、６６２．７１μＬ）を添加し、続いて２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（９９．４７ｍｇ、４７５．４７μｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２７１．１８ｍｇ、７１３．２０μｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分、３４－４５％、水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；３０ｍｌ／分；ローディングポンプＭｅＯＨ、４ｍｌ／分；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３０．９ｍｇ、６６．５１μｍｏｌ、収率１３．９９％）を得た。
化合物１２３０：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ － ３．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４１ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６４．２；実測値４６５．２；Ｒｔ ＝ ０．８０６分。
実施例２５２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３６７）の合成
Figure 2023536589001043
 Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（７５ｍｇ、１６１．４３μｍｏｌ）をキラル分離して（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍｌ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（５４ｍｇ、１１６．２３μｍｏｌ、収率７２．００％）を得た。
分析条件（カラム：ＯＪ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１３６７に対する保持時間８．５１分
化合物１３６７：
保持時間：８．５１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３ － ２．７７ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．０３ － ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ － ３．２７ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６４．２；実測値４６５．２；Ｒｔ ＝ １．７６６分。
実施例２５３．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１４０２）の合成
Figure 2023536589001044
 ステップ１：２－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
Figure 2023536589001045
 ギ酸（３０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２－クロロ－フェニル）エタンアミン（１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド、３７ｗ／ｗ％水溶液、７～８％ＭｅＯＨで安定化（２５６．１０ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ、２３６．４７μＬ）を添加した。１００℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）に注ぎ、ｐＨを炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液で９に調整し、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（４０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、生成物である２－（４－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（０．６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率５３．５９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６２．２；実測値２６３．２；Ｒｔ ＝ ２．００９分。
ステップ２：２－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
Figure 2023536589001046
 酢酸カリウム（３．５９ｇ、３６．５６ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ）を、ジオキサン（２００ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（４．８ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．５７ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．３４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、真空で蒸発させ、水（３００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、生成物である２－［２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（７．２ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０９．２；実測値３１０．２；Ｒｔ ＝ １．０７４分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001047
 ２－［２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（３ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．３５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（９０ｍＬ）中に一緒に混合した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いで水（１０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２．０５ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ、８１１．１４μＬ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの錯体）（３５４．４６ｍｇ、４８４．４４μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、９０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却し、真空で蒸発させ、水（１８０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させることで４．２ｇの粗生成物が残り、この４．２ｇを、ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ勾配（１０－１００％ＭｅＯＨ）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－クロロ－４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率２９．９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７８．２；実測値３７９．２；Ｒｔ ＝ １．１１０分。
ステップ４：（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
Figure 2023536589001048
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｇ、８７．７０ｍｍｏｌ、６．７６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－クロロ－４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で８時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（５０ｇ）を残渣に加え、ｐＨを炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液で８に調整した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、２－［２－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（０．３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率３７．０７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７８．２；実測値２７９．２；Ｒｔ ＝ ０．６６９分。
ステップ５：２－（２－クロロ－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
Figure 2023536589001049
 水素化ホウ素ナトリウム（８１．４１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、７５．８０μＬ）を、０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－［２－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（０．３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、２－［２－クロロ－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（０．１５ｇ、５３４．１２μｍｏｌ、収率４９．６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８０．２；実測値２８１．２；Ｒｔ ＝ １．２５０分。
２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１３９．６７ｍｇ、６６７．６５μｍｏｌ）及び２－［２－クロロ－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（０．１５ｇ、５３４．１２μｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を２０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（２５３．８６ｍｇ、６６７．６５μｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１６２．１４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２２３．３４μＬ）を添加し、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．５ｇを分取（４５－９０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０７０２ｇ、１４８．７２μｍｏｌ、収率２７．８４％）を得た。
化合物１４０２：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３５ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７２．２；実測値４７３．２；Ｒｔ ＝ １．８８５分。
実施例２５４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３６３）の合成
Figure 2023536589001050
 Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（５４ｍｇ、１１６．４８μｍｏｌ）をキラル分離して（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍｌ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（４４ｍｇ、９４．９１μｍｏｌ、収率８１．４８％）（ＲＴ＝３１．０６分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）での化合物１３６３に対する保持時間３３．８２分
化合物１３６３：
保持時間：３３．８２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ － ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３９ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．２；実測値４６４．２；Ｒｔ ＝ ２．０８１分。
実施例２５５．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３６２）の合成
Figure 2023536589001051
 ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001052
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３．４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６８ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．３５ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）をジオキサン（４０．００ｍＬ）中に一緒に混合し、得られた混合物を３回排気してアルゴンを充填し直した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（３９１．８６ｍｇ、４７９．８５μｍｏｌ）を先の混合物に添加し、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水（２５ｍＬ）を残渣に添加した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（３．５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、収率９０．８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０１．２；実測値３０２．２；Ｒｔ ＝ １．７４５分。
ステップ２：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001053
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（３．７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．７３ｍＬ）中に溶解させ、過酸化水素３５％（１．３４ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、純度３５％）を室温で注意深く滴加した。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌し、水酸化ナトリウム（パール状）の水溶液（５９０．０１ｍｇ、１４．７５ｍｍｏｌ、２７７．００μＬ）を室温で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をクエン酸で酸性化し、得られた混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離させ、水層をＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９１．２；実測値１９２．２；Ｒｔ ＝ １．４８２分。
ステップ３：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（３－（（（ｒａｃ－Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001054
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．７５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、３－ブロモ－１－メチル－ピペリジン（１．３３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、ＨＢｒ）をそれに添加し、続いて炭酸セシウム（３．３５ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ １．０６３分。
ステップ４：（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（（ｒａｃ－Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジンの合成
Figure 2023536589001055
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（５５０．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）をそれに添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬの水中３ｇ）中に注意深く注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン（３５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率８５．７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８８．２；実測値２８９．２；Ｒｔ ＝ ０．６８５分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３６２）の合成
Figure 2023536589001056
 （２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン（０．３５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（１．２３ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ）を添加し、続いて２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２５３．８６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（６９２．１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分、３５－６０％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（５６．４ｍｇ、１１７．５９μｍｏｌ、収率９．６９％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（８４．６ｍｇ、１７６．３９μｍｏｌ、収率１４．５４％）を得た。
化合物１３６２：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ － ２．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３１ － ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ － ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．６３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ ０．８７８分。
実施例２５６．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（３－（ジメチルアミノ）－１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３８１）の合成
Figure 2023536589001057
 ステップ１：３－（３－ブロモフェニル）－３，３－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンの合成
Figure 2023536589001058
 １－（３－ブロモフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オン（４ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）及びＨＦ（４ｍＬ）をＨａｓｔｅｌｌｏｙオートクレーブに入れた。それを－１９６℃まで冷却し、排気し、ＳＦ４（５．０６ｇ、４６．８５ｍｍｏｌ）を凝縮した。オートクレーブを室温で１５時間保ち、ガス状の生成物を放出させ、反応混合物をＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ上に注いだ。この生成物をＭＴＢＥで抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、３－（３－ブロモフェニル）－３，３－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（３．４ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、収率７８．２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７８．２；実測値２７９．２；Ｒｔ ＝ ０．８５１分。
ステップ２：３，３－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１－アミンの合成
Figure 2023536589001059
 ジオキサン（５０ｍＬ）中の３－（３－ブロモフェニル）－３，３－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（３．４ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．７３ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３．６０ｇ、３６．６７ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ）の混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（４９９．１４ｍｇ、６１１．２１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ及び水で希釈した。有機相を分離させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＣｌ／ジオキサン溶液で処理し、再び濃縮した。残渣をＭＴＢＥで処理し、沈殿物を濾過によって収集して、３，３－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパン－１－アミン（１．５５ｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２５．２；実測値３２６．２；Ｒｔ ＝ １．１２３分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（３－（ジメチルアミノ）－１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001060
 ３，３－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパン－１－アミン（１．５５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及び炭酸ナトリウム（１．３６ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、５３８．２１μＬ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びジオキサン（３０ｍＬ）中に混合し、２０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．３３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２６２．２９ｍｇ、３２１．４３μｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、必要とされる生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－［３－（ジメチルアミノ）－１，１－ジフルオロ－プロピル］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．９５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．２；実測値３９５．２；Ｒｔ ＝ １．２３６分。
ステップ４：（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（３－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェニル）プロパン－１－アミンの合成
Figure 2023536589001061
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－［３－（ジメチルアミノ）－１，１－ジフルオロ－プロピル］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．９５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（６．６４ｇ、５８．２３ｍｍｏｌ、４．４９ｍＬ）及びＤＣＭ（２０．９３ｍＬ）の混合物中に溶解させ、１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液で処理し、続いてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで再び処理し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，３－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］プロパン－１－アミン（２１０ｇ、粗製）を得、それを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９４．２；実測値２９５．２；Ｒｔ ＝ ０．６４５分。
ステップ５：３，３－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）プロパン－１－アミンの合成
Figure 2023536589001062
 ３，３－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］プロパン－１－アミン（２１０ｍｇ、２９２．４８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２２．１３ｍｇ、５８４．９５μｍｏｌ、２０．６０μＬ）を添加した。１２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、いずれの精製もなしに次のステップで使用した。３，３－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］プロパン－１－アミン（２５０ｍｇ、粗製）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９６．２；実測値２９７．２；Ｒｔ ＝ ０．２４４分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（３－（ジメチルアミノ）－１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３８１）の合成
先の段階からの粗生成物である３，３－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］プロパン－１－アミン（２５０ｍｇ、３３７．３８μｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．９２ｍＬ）中のＴＥＡ（４００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、５５０．９６μＬ）と混合し、次に２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（７０．５８ｍｇ、３３７．３８μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７９．６０ｍｇ、４７２．３４μｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物（ＲＭ）を濾過し、ＨＰＬＣ（２－１０分、０－５５％、水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［３－（ジメチルアミノ）－１，１－ジフルオロ－プロピル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（２９．８ｍｇ、６１．１２μｍｏｌ、収率１８．１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７３ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８７．２；実測値４８８．２；Ｒｔ ＝ １．９２３分。
実施例２５７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２９７）の合成
Figure 2023536589001063
 ステップ１：４－（３－ブロモフェノキシ）－２，６－ジメチルピリジンの合成
Figure 2023536589001064
 ３－ブロモフェノール（３０ｇ、１７３．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中に溶解させ、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９．１９ｇ、２６０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで４－クロロ－２，６－ジメチル－ピリジン（３６．８３ｇ、２６０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６０℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（３Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；３３０ｇのＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３－ＭｅＣＮ、０から１００％、流量＝１００ｍＬ／分、ＣＶ＝７．６）に付して、４－（３－ブロモフェノキシ）－２，６－ジメチル－ピリジン（１２ｇ、４３．１４ｍｍｏｌ、収率２４．８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７８．２；実測値２７９．２；Ｒｔ ＝ ０．８７０分。
ステップ２：２，６－ジメチル－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリジンの合成
Figure 2023536589001065
 ４－（３－ブロモフェノキシ）－２，６－ジメチル－ピリジン（１２ｇ、４３．１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３．２ｇ、５１．９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．７ｇ、１２９．４０ｍｍｏｌ、８．０９ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．７６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５０ｍＬ）中に混合し、反応混合物を不活性雰囲気下で、８５℃で１７時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＳｉＯ２の薄いパッドに通して濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をヘキサンで処理し、濾過し、減圧下で濃縮して、２，６－ジメチル－４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリジン（１２ｇ、粗製）を得、それを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２５．２；実測値３２６．２；Ｒｔ ＝ １．１８６分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001066
 ２，６－ジメチル－４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリジン（４ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．３ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．９ｇ、３６．８０ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（０．５ｇ、６１２．２７μｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物中、不活性雰囲気下で、８５℃で１５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を冷却させ、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン－ＥｔＯＡｃ、０から１００％、流量＝７０ｍＬ／分、ＣＶ＝１３．３）に付して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）オキシ］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、収率６１．８３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．２；実測値３９５．２；Ｒｔ ＝ １．２６２分。
ステップ４：（Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（３－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェノキシ）ピリジンの合成
Figure 2023536589001067
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）オキシ］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物中に溶解させた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、真空で濃縮して、２，６－ジメチル－４－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェノキシ］ピリジン（０．５ｇ、粗製）を得、それを精製及び分析データ収集なしに次のステップで直接使用した。
ステップ５：２，６－ジメチル－４－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェノキシ）ピリジンの合成
Figure 2023536589001068
 ２，６－ジメチル－４－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェノキシ］ピリジン（０．５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解させ、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１９２．７７ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１７９．４９μＬ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，６－ジメチル－４－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］ピリジン（０．２ｇ、粗製）を得、それを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９６．２；実測値２９７．２；Ｒｔ ＝ ０．７１０分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２９７）の合成
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２，６－ジメチル－４－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］ピリジン（０．２ｇ、６７４．７５μｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１５５．２７ｍｇ、７４２．２３μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３４８．８３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、４７０．１２μＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（３５９．１８ｍｇ、９４４．６５μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了すると、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（２－１０分、５５－７５％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ）、カラムＳｕｎ Ｆｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ）に付して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）オキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（０．１ｇ、２０５．０９μｍｏｌ、収率３０．３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３６ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５ － ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８７．２；実測値４８８．２；Ｒｔ ＝ ２．２０３分。
実施例２５８．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２９７）の合成
Figure 2023536589001069
 ステップ１：３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリジンの合成
Figure 2023536589001070
 ３－ヨードピリジン（３０ｇ、１４６．３４ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（３２．２１ｇ、１４６．３４ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（１．７０ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．７９ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、４９５．９３μＬ）、及び炭酸セシウム（９５．３６ｇ、２９２．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中に混合した。反応混合物にＡｒを充填し、１３０℃で２４時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（３Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で数回洗浄し、分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ｇのＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３－ＭｅＣＮ、０から１００％、流量＝７０ｍＬ／分、ＣＶ＝１６）に付して、３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリジン（７ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９７．２；実測値２９８．２；Ｒｔ ＝ １．４３７分。
ステップ２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001071
 ３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリジン（４ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４．７１ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．２７ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（５４７．２０ｍｇ、６７０．０７μｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物中、不活性雰囲気下で、８５℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を冷却させ、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－（３－ピリジルオキシ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、粗製）を得、それを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ １．５７８分。
ステップ３：（Ｓ）－３－（３－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェノキシ）ピリジンの合成
Figure 2023536589001072
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－（３－ピリジルオキシ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．２２ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、真空で濃縮して、３－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェノキシ］ピリジン（０．５ｇ、粗製）を得、それを精製及び分析データ収集なしに次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６６．２；実測値２６７．２；Ｒｔ ＝ 分。
ステップ４：３－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェノキシ）ピリジンの合成
Figure 2023536589001073
 ３－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェノキシ］ピリジン（０．５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１４２．０４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１３２．２５μＬ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］ピリジン（０．５ｇ、粗製）を得、それを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６８．２；実測値２６９．２；Ｒｔ ＝ ０．７１３分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２９７）の合成
ＤＭＳＯ（８．３２ｍＬ）中の３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］ピリジン（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４２８．７７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７２２．４１ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ、９７３．５９μＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（９９１．８３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了すると、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（２－１０分、５５－７５％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ）、カラムＳｕｎ Ｆｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ）に付して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（３－ピリジルオキシ）フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（０．０２３ｇ、５０．０５μｍｏｌ、収率２．６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９５ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ ０．８５５分。
実施例２５９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３９３）の合成
Figure 2023536589001074
 ステップ１：３－（３－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンの合成
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．２２ｇ、２１０．３３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）中の３－（３－ブロモフェニル）プロパン－１－アミン（５．２７ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びホルマリン（１２．３４ｇ、１５２．０４ｍｍｏｌ、１１．３９ｍＬ、純度３７％）の混合物に４回に分けて添加し、一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液で処理し、所望の生成物を３００ｍＬのＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、３－（３－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（３．４ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４２．２；実測値２４３．２；Ｒｔ ＝ ０．６３１分。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１－アミンの合成
ジオキサン（４９．６６ｍＬ）中の３－（３－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（３．４ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．６４ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４．１３ｇ、４２．１２ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ）の混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（５７３．３０ｍｇ、７０２．０３μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機相を分離させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０％ＨＣｌ）で処理し、再び濃縮した。残渣をＭＴＢＥで処理し、沈殿物を濾過によって収集して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパン－１－アミン（２．６７ｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８９．２；実測値２９０．２；Ｒｔ ＝ １．０８５分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパン－１－アミン（２．６７ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及び炭酸ナトリウム（２．６１ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びジオキサン（３０ｍＬ）中に混合し、２０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．５５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（５０１．７３ｍｇ、６１４．８７μｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、所望の生成物を１００ｍＬのＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．２ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ １．２２６分。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（３－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェニル）プロパン－１－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８ｇ、７０．１６ｍｍｏｌ、５．４１ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物中に溶解させ、１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液で処理し、続いてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで再び処理し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］プロパン－１－アミン（３２０ｍｇ、粗製）を得、それを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５８．２；実測値２５９．２；Ｒｔ ＝ ０．６１３分。
ステップ５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）プロパン－１－アミンの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］プロパン－１－アミン（３２０ｍｇ、８５０．５２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（６４．３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、５９．９２μＬ）を添加した。１２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、精製することなく次のステップで使用した。Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］プロパン－１－アミン（２５０ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６０．２；実測値２６１．２；Ｒｔ ＝ ０．２０３分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３９３）の合成
先の段階からの粗生成物であるＮ，Ｎ－ジメチル－３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］プロパン－１－アミン（３２０ｍｇ、８４７．８７μｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のＴＥＡ（４００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、５５０．９６μＬ）と混合し、次に２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１７７．３８ｍｇ、８４７．８７μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５１．３４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（２－１０分、０－５５％、水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（３４．２ｍｇ、７５．７３μｍｏｌ、収率８．９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７５ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１４ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５１．２；実測値４５２．２；Ｒｔ ＝ １．８３２分。
実施例２６０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３８４）の合成
Figure 2023536589001075
 ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３．４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６８ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．３５ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）をジオキサン（４０．００ｍＬ）中に一緒に混合し、得られた混合物を３回排気してアルゴンを充填し直した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（３９１．８６ｍｇ、４７９．８５μｍｏｌ）を先の混合物に添加し、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水（２５ｍＬ）を残渣に添加した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（３．５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、収率９０．８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０１．２；実測値３０２．２；Ｒｔ ＝ １．７４５分。
ステップ２：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（３．７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．７３ｍＬ）中に溶解させ、過酸化水素３５％（１．３４ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、純度３５％）を室温で注意深く滴加した。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌し、水酸化ナトリウム（パール状）の水溶液（５９０．０１ｍｇ、１４．７５ｍｍｏｌ、２７７．００μＬ）を室温で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をクエン酸で酸性化し、得られた混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離させ、水層をＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９１．２；実測値１９２．２；Ｒｔ ＝ １．４２８分。
ステップ３：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．７５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（１．２７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、ＨＢｒ）をそれに添加し、続いて炭酸セシウム（３．３５ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７６．２；実測値３７７．２；Ｒｔ ＝ １．１０９分。
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェノキシ）プロパン－１－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、９２９．５４μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）をそれに添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬの水中３ｇ）中に注意深く注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］プロパン－１－アミン（２５０ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７６．２；実測値２７７．２；Ｒｔ ＝ ０．５８１分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３８４）の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］プロパン－１－アミン（２５０ｍｇ、９０４．４３μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（９１５．２０ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を添加し、続いて２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１８９．２１ｍｇ、９０４．４３μｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（５１５．８４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分、０－５５％、水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（３３．４ｍｇ、７１．４３μｍｏｌ、収率７．９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ － ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４１ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６８．２；Ｒｔ ＝ ０．７７９分。
実施例２６１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３９１）の合成
Figure 2023536589001076
 ステップ１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、１－［２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル］ピロリジン（８５３．５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及び炭酸ナトリウム（７６７．３０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、３０３．０４μＬ）をジオキサン（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物中に一緒に混合した。得られた混合物を３回排気してアルゴンを充填し直し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（９８．５３ｍｇ、１２０．６６μｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣（１．１２ｇの粗生成物）をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中０％から９％のＭｅＯＨ勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．５３４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率５７．２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ １．２１０分。
ステップ２：（Ｓ）－３－メチル－６－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．５３４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）をそれに添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬの水中３ｇ）中に注意深く注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３３３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率８４．１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８６．２；実測値２８７．２；Ｒｔ ＝ ０．３８６分。
ステップ３：（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ピペリジンの合成
（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３３３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（８７．９７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、８１．９１μＬ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を真空で濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］ピペリジン（２３５ｍｇ、８１４．７７μｍｏｌ、収率７０．０８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８８．２；実測値２８９．２；Ｒｔ ＝ ０．５４８分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］ピペリジン（２３５．００ｍｇ、８１４．７７μｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１７０．４５ｍｇ、８１４．７７μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４１２．２３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、５６７．８１μＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に一緒に混合し、ＨＡＴＵ（３７１．７６ｍｇ、９７７．７２μｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに付し、精製して（２－１０分、４０－６５％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（８７．７ｍｇ、１８２．８６μｍｏｌ、収率２２．４４％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（４９．４ｍｇ、１０３．００μｍｏｌ、収率１２．６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ ０．９０９分。
ステップ５：キラル分離（化合物１３９１）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（４９．４ｍｇ、１０３．００μｍｏｌ）をキラル分離して（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１０ｍＬ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３４．５３ｍｇ、７２．００μｍｏｌ、収率６９．９０％）（ＲＴ＝８分）を得た。
分析条件（カラム：ＡＳ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）での化合物１３９１に対する保持時間６．９２分
化合物１３９１：保持時間：６．９２分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ － ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ ２．１１５分。
実施例２６２．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１５７）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２８４）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２１０）、及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１９０）の合成
Figure 2023536589001077
 ステップ１：２－メトキシ－５－メチル－４－（２－メチルプロパ－１－エニル）ピリジンの合成
４－ヨード－２－メトキシ－５－メチル－ピリジン（３．５４ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチルプロパ－１－エニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．２４ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３．７７ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）をジオキサン（５２．５ｍＬ）及び水（１７．５ｍＬ）の混合物中に一緒に混合した。得られた混合物を３回排気してアルゴンを充填し直した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（５８１．０４ｍｇ、７１１．５１μｍｏｌ）を先の混合物に添加し、得られた混合物を９０℃（油浴）で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水（７５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶媒混合物としてヘキサン－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－メトキシ－５－メチル－４－（２－メチルプロパ－１－エニル）ピリジン（２．２９ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、収率９０．７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１７８．２；実測値１７８．２；Ｒｔ ＝ １．１２２分。
ステップ２：４－イソブチル－２－メトキシ－５－メチル－ピリジンの合成
２－メトキシ－５－メチル－４－（２－メチルプロパ－１－エニル）ピリジン（２．２９ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、５％パラジウム炭素、Ｎｏｂｌｙｓｔ Ｐ１０９３（５４９．９９ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３回排気して水素を充填し直し、得られた混合物を１気圧（バルーン）で週末にわたって水素化した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮して、４－イソブチル－２－メトキシ－５－メチル－ピリジン（２．１３ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、収率９２．１８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８０．２；実測値１８０．２；Ｒｔ ＝ １．３２７分。
ステップ３：４－イソブチル－５－メチル－ピリジン－２－オールの合成
４－イソブチル－２－メトキシ－５－メチル－ピリジン（１．８８ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ溶液（５３ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物を一晩還流させた。反応混合物を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３で中和した。得られた混合物をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、４－イソブチル－５－メチル－ピリジン－２－オール（１．６９ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、収率９７．２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， １１．１８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１６６．２；実測値１６６．２；Ｒｔ ＝ １．１０４分。
ステップ４：４－イソブチル－５－メチル－ピペリジン－２－オンの合成
４－イソブチル－５－メチル－ピリジン－２－オール（１．９１ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＡｃＯＨ（７ｍＬ）をそれに添加した。Ｐｄ／Ｃ ＪＭ Ａ４０２０２８－１０（３６９．２４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を先の混合物に添加し、得られた混合物を５０気圧で、６０℃で一晩水素化した。アリコートのＮＭＲにより１０％の生成物。１０％パラジウム炭素、タイプ４８７、乾燥（７３８．４９ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を５０気圧で、６０℃で一晩水素化した。アリコートのＮＭＲにより８０％の生成物。１０％パラジウム炭素、タイプ４８７、乾燥（２４６．１６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を５０気圧で、６０℃で週末にわたって水素化した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３中に溶解させた。得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を真空で濃縮して、４－イソブチル－５－メチル－ピペリジン－２－オン（１．８０ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、収率９１．７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７９ － ０．９９ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９９ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１７０．２；実測値１７０．２；Ｒｔ ＝ １．１７９分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－イソブチル－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
４－イソブチル－５－メチル－ピペリジン－２－オン（１．８０ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２９．６３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中に溶解させ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．６６ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をクロロホルム（７５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液をＮａＨＳＯ４溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－イソブチル－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．７７ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ、収率９６．９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１４．２；実測値２１４．２；Ｒｔ ＝ １．５７５分。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－イソブチル－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ヘキサメチルジシラザン（２．０７ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で－７８℃まで冷却した。ｎ－ブチルリチウム（８０３．６４ｍｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－イソブチル－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．７７ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴加し、添加が完了した後、得られた混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３．８６ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加し、得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）及びＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（３５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をヘキサン／ＭＴＢＥ混合物（３：１、４０ｍＬ、５回繰り返した）で希釈し、３０分間撹拌した。得られた混濁溶液を油性残渣からデカントし、シリカゲル（２０ｇの乾燥シリカゲル）のショートパッドに通して濾過し、蒸発させて、粗製ｔｅｒｔ－ブチル４－イソブチル－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．９２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、収率９４．９１％）を得、それを精製することなくさらなるステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｔｆ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１４．２；実測値２１４．２；Ｒｔ ＝ １．２９１分。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－イソブチル－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（９３６．７６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６３３．６６ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、２５０．２６μＬ）をジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物中に混合した。得られた混合物を３回排気してアルゴンを充填し直し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（１２２．０６ｍｇ、１４９．４６μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を排気してアルゴンを充填し直し、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、水（４５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣（１．３ｇの粗生成物）を残渣（２４０ｍｇの粗生成物）と合わせ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から９％のＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．９２２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率７９．７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８７．２；実測値３８７．５；Ｒｔ ＝ １．７５６分。
ステップ８：５－（４－イソブチル－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．９２２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬの水中７ｇ）中に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（２×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５－（４－イソブチル－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（６４２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率９３．９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８８ － １．０１ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０ － ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８７．２；実測値２８７．２；Ｒｔ ＝ ０．９０４分。
ステップ９：ｒａｃ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－４－イソブチル－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾールの合成
５－（４－イソブチル－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（６４２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１６９．５９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１５７．９１μＬ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を真空で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ（２×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－４－イソブチル－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（６４４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率９９．６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８９．０；実測値２８９．０；Ｒｔ ＝ ０．９６３分。
ステップ１０：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成：
５－［（２Ｒ，５Ｓ）－４－イソブチル－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（２３５ｍｇ、８１４．７０μｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１５９．０１ｍｇ、８１４．７０μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４１２．２０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、５６７．７６μＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に一緒に混合し、ＨＡＴＵ（３７１．７３ｍｇ、９７７．６４μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに付し、精製して（２－１０分；５５－７０％メタノール＋ＮＨ３；流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール）、カラムＳｕｎ Ｆｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５８．４ｍｇ、３４０．２０μｍｏｌ、収率４１．７６％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４２．６ｍｇ、９１．４９μｍｏｌ、収率１１．２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ １．１０７分。
ステップ１１：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１５７）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２８４）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２１０）、及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１９０）の合成
ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（１５８．４ｍｇ、３４０．２０μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ、保持時間（化合物１１５７）＝２９，３５分；保持時間（化合物１２８４）＝３５，４５分；保持時間（化合物１２１０）＝４１，１１分；保持時間（化合物１１９０）＝４４，６５分）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（４４．９１ｍｇ、９６．４５μｍｏｌ、収率２８．３５％）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（２４．３９ｍｇ、５２．３８μｍｏｌ、収率１５．４０％）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（２３．１５ｍｇ、４９．７２μｍｏｌ、収率１４．６１％）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソブチル－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（４７．５ｍｇ、１０２．０２μｍｏｌ、収率２９．９９％）を得た。
化合物１１５７：収量：４４．９１ｍｇ（２８．３５％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍＬ／分）＝２６．４５０分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．８０ － ０．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９８ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ － ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ９．２７ － ９．４０ （ｍ， １Ｈ）， ９．８５ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ １．１０４分。
化合物１２８４：収量：２４．３９ｍｇ（１５．４０％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍＬ／分）＝３１．１３６分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．４２ － ０．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７１ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ － ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － ２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ９．３４ － ９．４１ （ｍ， １Ｈ）， １０．３０ － １０．５９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ １．１１８分。
化合物１２１０：収量：２３．１５ｍｇ（１４．６１％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍＬ／分）＝３５．４６１分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．４１ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７０ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ － ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － ２．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ９．３５ － ９．４０ （ｍ， １Ｈ）， １０．２７ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ １．１２１分。
化合物１１９０：収量：４７．５ｍｇ（２９．９９％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍＬ／分）＝３８．０１５分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．８０ － ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９８ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ － １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ － ８．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ９．３３ － ９．４１ （ｍ， １Ｈ）， ９．９３ － １０．５１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ １．１１９分。
実施例２６３．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１７５）の合成
Figure 2023536589001078
 Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］エタンアミン（２９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３３．６１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５６４．９７ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ、７７８．２０μＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に一緒に混合し、ＨＡＴＵ（５０９．５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに付し、精製して（２－１０分、１０－５０％、ＭｅＣＮ＋ＦＡ、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ＋ＦＡ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８．７ｍｇ、３７．４３μｍｏｌ、収率３．３５％、ＨＣＯＯＨ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３６ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ － ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ １．９４６分。
Figure 2023536589001079
 Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（１１７．１ｍｇ、２５８．１７μｍｏｌ）をキラル分離して（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－Ｖ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍＬ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（９９．３６ｍｇ、２１９．０６μｍｏｌ、収率８４．８５％）（ＲＴ＝４１．６９分）を得た。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）での化合物１１７５に対する保持時間３５．９８分
化合物１１７５：保持時間：３５．９８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ ０．８９５分。
実施例２６４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（１－メチルピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３５３、化合物１２８５、及び化合物１０９０）の合成
Figure 2023536589001080
 ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４．３ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１６ｍＬ）をそれに添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（７０ｍＬの水中２５ｇ）を残渣に注意深く添加した。得られた混合物をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２．７０ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、収率８７．３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５４．２；実測値２５５．２；Ｒｔ ＝ ０．６１９分。
ステップ２：（２Ｒ，５Ｓ）－ベンジル２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２．７ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させ、炭酸ナトリウム（２．２５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、８８９．３５μＬ）をそれに添加し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジルカルボノクロリダートの溶液（１．９０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１．５９ｍＬ）を０℃で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４．２７ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ １．６３６分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（９１５．７６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（５４５．９２ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、２１５．６１μＬ）をジオキサン（７．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた混合物を３回排気してアルゴンを充填し直し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１０５．１６ｍｇ、１２８．７７μｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－ベンジルオキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率６３．３１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９０．２；実測値３９１．２；Ｒｔ ＝ １．８８５分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－ベンジルオキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８００．００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、１０％パラジウム炭素（４３３．８１ｍｇ、４０７．６４μｍｏｌ、純度１０％）をそれに添加した。得られた混合物を５０気圧で一晩水素化した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（６６１ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ １．２０１分。
ステップ５：１－メチル－３－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）ピペリジンの合成
ＬＡＨ（３４９．８８ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（６６１．００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を先の混合物に滴加した。得られた混合物を還流状態で加熱させ、３時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、一晩撹拌した。水（３５０ｍｋｌ）を反応混合物に添加し、続いてＫＯＨ水溶液（３５０ｍｋｌ）及び水（７００ｍｋｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークをＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、１－メチル－３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペリジン（４５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率８９．５９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７２．２；実測値２７３．２；Ｒｔ ＝ ０．６８４分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（１－メチルピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３５３）の合成
１－メチル－３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペリジン（２５０ｍｇ、９１７．６８μｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１９１．９８ｍｇ、９１７．６８μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４６４．３０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、６３９．５３μＬ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に混合し、ＨＡＴＵ（４１８．７１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに付し、精製して（２－１０分、６０－８０％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、３０分間（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（１－メチル－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６５．３ｍｇ、３５６．５５μｍｏｌ、収率３８．８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ３．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４２ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．２；実測値４６４．２；Ｒｔ ＝ ２．１１３分。
ステップ７：キラル分離（化合物１３９６及び化合物１０９０）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（１－メチル－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（５０．７ｍｇ、１０９．３６μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量：１０ｍＬ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［（３Ｓ）－１－メチル－３－ピペリジル］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（１９．９７ｍｇ、４３．０７μｍｏｌ、収率３９．３９％）（ＲＴ＝１５．０４分）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（２５．５４ｍｇ、５５．０９μｍｏｌ、収率５０．３７％）（ＲＴ＝２３．１６分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）での化合物１３９６に対する保持時間２１．２１分、及び化合物１０９０に対する保持時間１２．００分。
化合物１３９６：保持時間：２１．２１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ － ２．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３８ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．２；実測値４６４．２；Ｒｔ ＝ ２．１０７分。
化合物１０９０：保持時間：１２．００分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．２；実測値４６４．２；Ｒｔ ＝ ２．１０４分。
実施例２６５．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３０５）の合成
Figure 2023536589001081
 ステップ１：４－ブロモ－３－クロロ－ベンゾイルクロリドの合成
４－ブロモ－３－クロロ－安息香酸（２２ｇ、９３．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に懸濁させた。ジメチルホルムアミド（２０４．８８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２１７．０４ｕＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。ガスの発生が止んだ後、得られた透明な溶液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（３０ｍＬ）中に再溶解させ、濾過し、真空で蒸発させて、４－ブロモ－３－クロロ－ベンゾイルクロリド（２１．８ｇ、８５．８６ｍｍｏｌ、収率９１．８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－３－クロロ－ベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５．１７ｇ、８２．７１ｍｍｏｌ）を、－７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（８．４０ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）の予冷溶液に滴加した。添加が完了した後、それを同じ温度で１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ中の４－ブロモ－３－クロロ－ベンゾイルクロリド（１０ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。添加が完了した後、冷却浴を除去した。得られた混合物を２０℃までゆっくりと温め、この温度で１時間撹拌した。次いで、それを１５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を２０％ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－３－クロロ－ベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１６ｇ、３７．１５ｍｍｏｌ、収率９４．３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３０．２；実測値４３０．０；Ｒｔ ＝ １．５９８分。
ステップ３：６－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－３－クロロ－ベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（１６ｇ、３７．１５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、塩酸、３６ｗ／ｗ％水溶液（１９．２３ｇ、５２７．４９ｍｍｏｌ、２４．０４ｍＬ）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離させ、廃棄した。水層を１０％ＮａＯＨでｐＨ約１０に塩基性化し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、６－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、収率１５．０３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８６．０；実測値２８６．０；Ｒｔ ＝ ０．７７５分。
ステップ４：（５Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
ＭｅＯＨ（３４．１９ｍＬ）中の（３Ｓ）－６－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３．３ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８７１．２５ｍｇ、２３．０３ｍｍｏｌ、８１１．２２μＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水２０ｍＬ及び５０ｍＬのＥｔＯＡｃで反応停止処理した。合わせた有機相をブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（５Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（３．２ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ、収率９６．２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８８．０；実測値２８８．０；Ｒｔ ＝ ０．８５１分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＤＣＭ（４７．４６ｍＬ）中の（５Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（３．２ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２５℃のＴＨＦ中２．０Ｍの二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．４２ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、収率９２．８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３２．０；実測値３３２．０；Ｒｔ ＝ １．７９３分。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２．０２ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２．６１ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（４２０．１６ｍｇ、５１４．５０μｍｏｌ）を一度に添加した。混合物をＡｒでさらに脱気し、９０℃で１６時間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、収率８９．２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８０．２；Ｒｔ ＝ １．８８６分。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
水（１８．９４ｍＬ）及びＴＨＦ（１８．９４ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素３５％（２．３４ｇ、６８．８４ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウムで処理し、次いで有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をＣＣ（溶離液混合物としてＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥを使用した）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、収率６６．８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７０．０；実測値２７０．０；Ｒｔ ＝ １．４６１分。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸セシウム（１８．００ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（６．４３ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ、ＨＢｒ）を添加した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。その後、それを蒸発させ、水とＥｔＯＡｃとの間で抽出し、次いでそれをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率５３．３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９７．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ０．９９８分。
ステップ９：２－［２－クロロ－４－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．６５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．７４ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１．８７ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。それを蒸発させて、２－［２－クロロ－４－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（０．７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率８１．７６％、２ＴＦＡ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９７．２；実測値２９７．２；Ｒｔ ＝ ０．３５４分。
ステップ１０：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３０５）の合成
ＤＩＰＥＡ（１．７３ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ）を、ＤＭＦ（７．６７ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２８０．０７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び２－［２－クロロ－４－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（０．７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２ＴＦＡ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（５５９．９５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＣＮ＋ＦＡ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（５１．８ｍｇ、９７．００μｍｏｌ、収率７．２５％、ＨＣＯＯＨ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９６ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．３０ － １０．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．２；実測値４８８．２；Ｒｔ ＝ ２．１２６分。
実施例２６６．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２６５）の合成
Figure 2023536589001082
 ステップ４：１－［２－クロロ－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］－４－メチル－ピペラジンの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の１－メチルピペラジン（５２４．２３ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、５８０．５５ｕＬ）、６－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビフェニル］－２－イルジシクロヘキシルホスフィン（３６６．８７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７５４．４９ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４３．７８ｍｇ、１５７．０２ｕｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、溶媒を蒸発させて、１－［２－クロロ－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］－４－メチル－ピペラジン（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率６２．４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０６．２；実測値３０６．２；Ｒｔ ＝ ０．６５０分。
ステップ５：１－［２－クロロ－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］－４－メチル－ピペラジンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２４７．４０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、２３０．３５μＬ）を、０℃のＭｅＯＨ（４９．７７ｍＬ）中の１－［２－クロロ－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］－４－メチル－ピペラジン（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた油をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＣＮ＋ＮＨ３）に供して、１－［２－クロロ－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］－４－メチル－ピペラジン（０．１３ｇ、４２２．２７μｍｏｌ、収率１２．９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０８．２；実測値３０８．２；Ｒｔ ＝ １．５００分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２６５）の合成
ＤＩＰＥＡ（１３６．４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１８３．８８μＬ）を、ＤＭＦ（４．８２ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（８８．３４ｍｇ、４２２．２７μｍｏｌ）及び１－［２－クロロ－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］－４－メチル－ピペラジン（０．１３ｇ、４２２．２７μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（１７６．６２ｍｇ、４６４．５０μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物として水－ＭｅＣＮ＋ＦＡ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（１７ｍｇ、２８．７６μｍｏｌ、収率６．８１％、２ＨＣＯＯＨ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９７ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ９．６８ － ９．８４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０１ － １１．１６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５００．２；実測値５００．２；Ｒｔ ＝ １．５８０分。
実施例２６７．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３２３）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２１３）の合成
Figure 2023536589001083
 ステップ３：［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－フェニル－メタノンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オール（１．７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（３．５０ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ、４．８２ｍＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に一緒に混合し、得られた溶液を氷／メタノール浴中で０℃まで冷却した。ベンゾイルクロリド（１．０７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を先の溶液に滴加し、得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、得られた溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－フェニル－メタノン（２．１５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、収率９９．１７％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１４．２；実測値３１４．２；Ｒｔ ＝ １．２７６分。
ステップ４：Ｏ－［（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンゾイル－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－ピペリジル］メチルスルファニルメタンチオアートの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－フェニル－メタノン（２．１５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物に、水素化ナトリウム（油中分散液）、鉱油中６０％分散液（４７３．２０ｍｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）を氷／水での冷却下で添加し、反応混合物を１時間撹拌させたまま置き、次いで二硫化炭素（１．５７ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）を氷／水での冷却下で添加し、反応混合物を室温まで加熱し、３０分間撹拌し、次いで反応混合物を氷／水で再び冷却し、ヨウ化メチル（２．９２ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、ブラインで２回洗浄した。Ｏ－［（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンゾイル－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－ピペリジル］メチルスルファニルメタンチオアート（２．５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、収率９０．３０％）を褐色のゴムとして得た。得られた生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０４．２；実測値４０４．２；Ｒｔ ＝ １．４８３分。
ステップ５：［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）－１－ピペリジル］－フェニル－メタノンの合成
１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（７．０９ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を－７０℃まで冷却し、この温度でフッ化水素－ピリジン（７０％ＨＦ）（８．６０ｇ、８６．７３ｍｍｏｌ、７．５４ｍＬ）を添加し、反応混合物を－７０℃で３０分間撹拌させたまま置いた。次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＯ－［（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンゾイル－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－ピペリジル］メチルスルファニルメタンチオアート（２．５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、次いで室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭ層を分離させ、水層を追加のＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をＦＣＣ（ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）－１－ピペリジル］－フェニル－メタノン（０．３ｇ、７８６．６５μｍｏｌ、収率１２．７０％）を黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．０；実測値３８２．０；Ｒｔ ＝ １．５３８分。
ステップ６：（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジンの合成
水素化アルミニウムリチウム（４０．９１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、還流状態で加熱し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）－１－ピペリジル］－フェニル－メタノン（０．１１５ｇ、３０１．５５μｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を６６℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷／メタノールで冷却し、水（１ｍＬ／ｇのＬｉＡｌＨ４）を滴加し、次いで４０％ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ／ｇのＬｉＡｌＨ４）を滴加し、次いで水（２ｍＬ／ｇのＬｉＡｌＨ４）を滴加した。形成した固体を濾去し、ＥＡで３回洗浄し、濾液を真空で濃縮した。（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン（０．１ｇ、２７２．２０μｍｏｌ、収率９０．２７％）を黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．１９６分。
ステップ７：（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン（０．１ｇ、２７２．２０μｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．０１ｇ、２７２．２０μｍｏｌ）をそれに添加した。得られた反応混合物を脱気して水素を充填し、２０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをさらなるＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン（０．０７ｇ、２５２．４７μｍｏｌ、収率９２．７５％）を黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７８．０；実測値２７８．０；Ｒｔ ＝ ０．９６７分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン（０．０７ｇ、２５２．４７μｍｏｌ）、ＴＥＡ（７６．６４ｍｇ、７５７．４２μｍｏｌ、１０５．５７μＬ）、及び２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４９．２８ｍｇ、２５２．４７μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（１０５．６０ｍｇ、２７７．７２μｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（２－１０分；６５－７５％ＭｅＣＮ、流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製した。所望の生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２８ｇ、６１．６２μｍｏｌ、収率２４．４１％）が淡黄色の固体として単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５５．２；実測値４５５．２；Ｒｔ ＝ １．２２５分。
ステップ９：実施例１．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３２３）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２１３）の合成
キラル分離を、
カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ ＹＭＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、流量１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍを使用して実施して、化合物１３２３であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（０．００８ｇ、１７．６０μｍｏｌ、収率２８．５７％）（保持時間＝１２．７０６分（分析）、４３．８５４分（分取））及び化合物１２１３であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（０．００９ｇ、１９．８１μｍｏｌ、収率３２．１４％）（保持時間＝１７．６６分（分析）、６６．５０２分（分取））を得た。
化合物１３２３：ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝１２．６０７分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ － ６．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５９ － １０．６９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５５．２；実測値４５５．２；Ｒｔ ＝ ２．９４１分。
化合物１２１３：ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝１７．５３２分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９９ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ － ６．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．５８ － １０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５５．２；実測値４５５．２；Ｒｔ ＝ ２．９３８分。
実施例２６８．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２２６）の合成
Figure 2023536589001084
 ステップ１：２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
ギ酸（６．６１ｇ、１４３．５０ｍｍｏｌ、５．４１ｍＬ）を２－（３－ブロモフェニル）エタンアミン（９．５７ｇ、４７．８３ｍｍｏｌ）に注意深く添加した。その後、ホルムアルデヒド、３７ｗ／ｗ％水溶液、７～８％ＭｅＯＨで安定化（４．３１ｇ、１４３．５０ｍｍｏｌ、３．９８ｍＬ）を添加し（注意：ガスの発生！）、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、２０ｍＬの６ＮのＨＣｌを添加した。それを３０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。次いで、水層をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、収率１８．３３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２８．２；実測値２２９．２；Ｒｔ ＝ ０．８４０分。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタンアミンの合成
ジオキサン（２４．４５ｍＬ）中の２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（８６０．３９ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ、５４８．０２μＬ）の混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直した。この操作を２回繰り返し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１７８．９９ｍｇ、２１９．１７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で、１００℃で１５時間撹拌した。完了すると、混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ＭｅＯＨを溶離液としてＳｉＯ２に通すことによって精製した。合わせた層を真空で濃縮し、３０ｍＬのＣＨＣｌ３を添加し、混合物を３０分間撹拌し、沈殿物を濾去した。母液を減圧下で蒸発させて、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタンアミン（１．２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、収率９９．４８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７５．２；実測値２７６．２；Ｒｔ ＝ ０．８７０分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
炭酸ナトリウム（９２４．３５ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ、３６５．０７μＬ）を、水（７．９５ｍＬ）及びジオキサン（２３．８６ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタンアミン（１．２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．８１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１７８．０５ｍｇ、２１８．０３μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下で、９０℃で１５時間撹拌した。完了すると、溶媒を蒸発させ、４０ｍＬのＣＨＣｌ３を残渣に添加し、沈殿物を濾去した。母液を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ １．２１４分。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェニル）エタンアミンの合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（９．９３ｇ、８７．０９ｍｍｏｌ、６．７１ｍＬ）を一度に添加し、得られた混合物を２５℃で４８時間撹拌したまま置いた。反応が完了すると、溶媒を濃縮し、４０ｍＬの水を残渣に添加した。得られた混合物をＫ２ＣＯ３でアルカリ性ｐＨに塩基性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］エタンアミン（０．７ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４４．２；実測値２４５．２；Ｒｔ ＝ ０．２２４分。
ステップ５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）エタンアミンの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］エタンアミン（０．７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１３０．０４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１２１．０８μＬ）を一度に添加した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌させた。完了すると、溶媒を蒸発乾固した。残渣をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：５０－５０－７５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ））に供して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］エタンアミン（０．０５８７ｇ、２３８．２４μｍｏｌ、収率８．３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４６．２；実測値２４７．２；Ｒｔ ＝ ０．６０３分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２２６）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］エタンアミン（０．０５８７ｇ、２３８．２４μｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４９．８４ｍｇ、２３８．２４μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１２０．５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１６６．０３μＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１０８．７０ｍｇ、２８５．８９μｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌させた。完了すると、ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５ｕｍ、１３０Ａ；移動相：３０－８０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ））に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（６７．２ｍｇ、１５３．５７μｍｏｌ、収率６４．４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７５ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．２；実測値４３８．２；Ｒｔ ＝ １．７５９分。
実施例２６９．２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［（３ａＲ，７ａＳ）－２－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３４９）の合成
Figure 2023536589001085
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，７ａＲ）－２－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラートの合成
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，７ａＲ）－１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド、水溶液中３７％、ＡＣＳ、３６．５～３８．０％、１０～１５％メタノールで安定化（６１０．３８ｍｇ、２０．３３ｍｍｏｌ、５６３．６０μＬ）の溶液に、１０％パラジウム炭素、タイプ４８７、乾燥（１８８．０９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で、３０℃で１２時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，７ａＲ）－２－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（１．９ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、収率８９．４６％）を得た。収量：１．９ｇ（８９．４６％）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７２ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７８ － ４．９１ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ２：（３ａＲ，７ａＲ）－２－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジンの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，７ａＲ）－２－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（１，９ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及び塩化水素、１，４－ジオキサン中４Ｍ、９９％（４．００ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５ｍＬ）の溶液を２０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を真空で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥでトリチュレーションし、濾過し、乾燥させて、（３ａＲ，７ａＲ）－２－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン（１．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、収率８９．０２％、２ＨＣｌ）を得た。
収量：１．５ｇ（８９．０２％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１４１．２；実測値１４１．２；Ｒｔ ＝ ０．１３３分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
一般的手順２によって調製した。
収量：１４ｇ（８７．３４％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５４．０；実測値２５４．０；Ｒｔ ＝ １．５３９分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［（３ａＳ，７ａＲ）－２－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
一般的手順２（方法Ｂ）によって調製した。収量：０．７ｇ（粗製）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１４．４；Ｒｔ ＝ ２．５６５分。
ステップ５：（３ａＳ，７ａＲ）－２－メチル－５－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジンの合成
一般的手順２（方法Ａ）によって調製した。収量：０．５５ｇ（７６．８５％、３ＨＣｌ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１５．２；実測値３１５．２；Ｒｔ ＝ ０．５４２分。
ステップ６：２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［（３ａＲ，７ａＳ）－２－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３４９）の合成
一般的手順２によって調製した。収量：８２．３０ｍｇ（２０．４５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；２－１０分、５０－５０－８０％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．７０ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４２ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０６．２；Ｒｔ ＝ １．９１６分。
実施例２７０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２１６）の合成
Figure 2023536589001086
 ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６３７．１３ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、４０５．８１μＬ）、及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７８８．４５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１３８．３０ｍｇ、１６９．３６μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、１０ｍＬの酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＦＣＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率５２．９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０１．２；実測値３０２．２；Ｒｔ ＝ １．７６９分。
ステップ２：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素３５％（４００ｍｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、３６３．６４μＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウムで処理し、次いで有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９１．２；実測値１９２．２；Ｒｔ ＝ １．４５６分。
ステップ３：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、８５７．９７μｍｏｌ）、４－（ブロモメチル）－１－メチル－ピペリジン（２５７．６６ｍｇ、９４３．７７μｍｏｌ、ＨＢｒ）、及び炭酸セシウム（８３８．６３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦＡ（５ｍＬ）中に混合し、９０℃で２４時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を水で希釈し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ＤＭＳＯ溶液をＨＰＬＣ（２－１０分、３０－４５％、水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；３０ｍＬ／分；ローディングポンプＭｅＯＨ；４ｍＬ／分；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）に供した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（７２．２ｍｇ、１７９．３５μｍｏｌ、収率２０．９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ ３．４７７分。
ステップ４：１－メチル－４－（（４－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（７２．２ｍｇ、１７９．３５μｍｏｌ）を５ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（１０％）（６．５４ｍｇ、１７９．３５μｍｏｌ）中に溶解させ、次いで生成物の溶解性をよりよくするために１ｍＬのＭｅＯＨを添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。１－メチル－４－［［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］メチル］ピペリジン（８０ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０２．２；実測値３０３．２；Ｒｔ ＝ ０．６０２分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２５０）の合成
１－メチル－４－［［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］メチル］ピペリジン（８０ｍｇ、２１３．１２μｍｏｌ、２ＨＣｌ）及びＴＥＡ（１０７．８３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１４８．５２μＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に混合し、５分間撹拌した。次いで、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４４．５９ｍｇ、２１３．１２μｍｏｌ）を添加し、次に１０分間撹拌した。最後にＨＡＴＵ（１０５．３５ｍｇ、２７７．０６μｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに供した。１回目の負荷のＨＰＬＣデータ：デバイス（移動相、カラム）：システム２－１０分、１０－５０％、ＭｅＯＨ＋ＦＡ、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル。２回目の負荷のＨＰＬＣデータ：デバイス（移動相、カラム）：システム２－１０分、１０－５０％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル。Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）メトキシ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３６．２ｍｇ、７３．３３μｍｏｌ、収率３４．４１％）を異性体の混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７６ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９３．２；実測値４９４．２；Ｒｔ ＝ １．７５３分。
実施例２７１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（１－メチルピペリジン－２－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２７３）の合成
Figure 2023536589001087
 ステップ１：２－（３－ブロモベンジル）－１－メチルピペリジンの合成
ＤＣＭ中の２－［（３－ブロモフェニル）メチル］ピペリジン（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ホルムアルデヒド、３７ｗ／ｗ％水溶液（７．８７ｍｍｏｌ）及び酢酸（７０８．７９ｍｇ、１１．８０ｍｍｏｌ、６７５．６８μＬ）をそれぞれ２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９４．４８ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間撹拌し続けた。完了すると、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬで反応停止処理した。次いで、有機相を水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の状態として得た。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（デバイス（移動相、カラム）：システム２０－２０－６５％、０－１－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．０１％ＨＣｌ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ）；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、生成物のＨＣｌ塩を黄色の状態として得、また、別のデバイス（（移動相、カラム）：システム４０－４０－９０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を塩基として得た。所望の生成物である２－［（３－ブロモフェニル）メチル］－１－メチル－ピペリジン（０．２５ｇ、９３２．１７μｍｏｌ、収率２３．６９％）が白色の状態として単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６８．２；実測値２６９．２；Ｒｔ ＝ ２．０９４分。
ステップ２：１－メチル－２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジンの合成
ジオキサン（６．４５ｍＬ）中の２－［（３－ブロモフェニル）メチル］－１－メチル－ピペリジン（１．２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．１０ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、６９９．２３μＬ）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（３２７．０８ｍｇ、４４７．４４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させて、油性残渣を得た。次いで、生成物をＭＴＢＥ／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。次いで、ジオキサン／ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、再び蒸発させた。次いで、化合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。沈殿物を減圧下で乾燥させた。所望の生成物である１－メチル－２－［［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペリジン（０．９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率５７．１９％、ＨＣｌ）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１５．２；実測値３１６．２；Ｒｔ ＝ ２．７５８分。
ステップ３：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－（（１－メチルピペリジン－２－イル）メチル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の１－メチル－２－［［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペリジン（０．７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６８７．３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸ナトリウム（２１０．９４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、８３．３１μＬ）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．６３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させて、油性残渣を得た。所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－［（１－メチル－２－ピペリジル）メチル］フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率１１７．５９％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．２；実測値３８５．２；Ｒｔ ＝ ３．１１３分。
ステップ４：（３Ｓ）－３－メチル－６－（３－（（１－メチルピペリジン－２－イル）メチル）フェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－［（１－メチル－２－ピペリジル）メチル］フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１３．３４ｇ、１１７．０２ｍｍｏｌ、９．０２ｍＬ）をそれぞれ２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物であるトリフルオロ酢酸塩を水１００ｍＬ中に溶解させ、水をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層をＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで２回（１００ｍＬ）抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。所望の生成物である（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－［（１－メチル－２－ピペリジル）メチル］フェニル］－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（０．５ｇ、粗製）が褐色の状態として単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８４．２；実測値２８５．２；Ｒｔ ＝ ０．６５０分。
ステップ５：１－メチル－２－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンジル）ピペリジンの合成
ＭｅＯＨ（９．９４ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－［（１－メチル－２－ピペリジル）メチル］フェニル］－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６６．５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、６１．９２μＬ）をそれぞれ２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、化合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（デバイス（移動相、カラム）：システム４０－８０％、０－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ）；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５ｕｍ）によって精製して、生成物である１－メチル－２－［［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］メチル］ピペリジン（３７ｍｇ、１２９．１７μｍｏｌ、収率７．３５％）を褐色の状態として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８６．２；実測値２８７．２；Ｒｔ ＝ １．０１１分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（１－メチルピペリジン－２－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２７３）の合成
ＤＭＦ（１．９８ｍＬ）中の１－メチル－２－［［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］メチル］ピペリジン（３７ｍｇ、１２９．１７μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３．３９ｍｇ、２５８．３３μｍｏｌ、４５．００μＬ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２７．０２ｍｇ、１２９．１７μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４９．１１ｍｇ、１２９．１７μｍｏｌ）をそれぞれ２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌させた。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の状態として得た。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（デバイス（移動相、カラム）：システム４０－４０－７０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ）；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［（１－メチル－２－ピペリジル）メチル］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２３ｍｇ、４８．１５μｍｏｌ、収率３７．２８％）を褐色の状態として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．１４ （ｍ， ８Ｈ）， １．１９ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．２；実測値４７８．２；Ｒｔ ＝ １．６９８分。
実施例２７２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２９２）の合成
Figure 2023536589001088
 ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（５０ｍｇ、１７１．５９μｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（４３．９７ｍｇ、１８８．７５μｍｏｌ、ＨＢｒ）、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４８．１４ｍｇ、４２８．９９μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、９０℃で１２時間撹拌しながら加熱した。１２時間後の変換率－５５％。さらに２０ｍｇの２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン及び２５ｍｇのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを添加した。＋２４時間後の変換率－７１％。さらに２０ｍｇの２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン及び２５ｍｇのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを添加した。＋２４時間後の変換率－１００％。反応混合物を水で希釈し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６２．２；実測値３６３．２；Ｒｔ ＝ １．１６９分。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェノキシ）エタンアミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、１８２．０７μｍｏｌ）を５ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（１０％）（６．６４ｍｇ、１８２．０７μｍｏｌ）中に溶解させ、次いで生成物の溶解性をよりよくするために１ｍＬのＭｅＯＨを添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］エタンアミン（７０ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６２．２；実測値２６３．２；Ｒｔ ＝ ０．２４３分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２９２）の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］エタンアミン（７０ｍｇ、１７７．４５μｍｏｌ、２ＨＣｌ）及びＨＡＴＵ（８７．７１ｍｇ、２３０．６８μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．９１ｍＬ）中に混合し、５分間撹拌した。次いで、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４４．５５ｍｇ、２１２．９４μｍｏｌ）を添加し、次に１０分間撹拌した。最後にＴＥＡ（８９．７８ｍｇ、８８７．２４μｍｏｌ、１２３．６６μＬ）を添加し、２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに供した。１回目の負荷のＨＰＬＣデータ：デバイス（移動相、カラム）：システム２－１０分、１０－５０％ＭｅＯＨ＋ＦＡ、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル。２回目の負荷のＨＰＬＣデータ：２－１０分、１０－５０％、水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ。Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９．３ｍｇ、４２．５５μｍｏｌ、収率２３．９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７１ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ １．５３２分。
実施例２７３．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１５９）、ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３４９）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０８９）の合成
ステップ１：ｒａｃ－（６Ｒ，９Ｒ）－９－（４－ブロモフェニル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンの合成
２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパン－１－アミン（６．９ｇ、４７．５２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、４－ブロモベンズアルデヒド（８．７９ｇ、４７．５２ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いてｐ－ＴＳＡ（２４．５５ｇ、１４２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流状態で加熱させ、ディーン・スターク・トラップ下で一晩還流させた。
反応混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物をＮａＨＳＯ４水溶液（５０ｍＬの水中５ｇ、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３（１０ｇ）で塩基性化した。得られた混合物をＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（６Ｒ，９Ｒ）－９－（４－ブロモフェニル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２．７ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、収率１８．２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１２．０；実測値３１２．０；Ｒｔ ＝ ０．７１２分。
ステップ２：（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オンの合成
（６Ｒ，９Ｒ）－９－（４－ブロモフェニル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２．７ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物を８０℃（油浴中）で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（２回）で抽出し、次いで水層をＫ２ＣＯ３で塩基性化した。得られた混合物をＣＨＣｌ３（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、収率４３．１２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７０．２；実測値２７０．２；Ｒｔ ＝ ０．８１２分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（２．１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１９ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．９７ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）を氷／水冷却下で滴加し、その後、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ４（水溶液）で３回洗浄した後、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をＦＣＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．５４５分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１４８．９５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１３８．６９μＬ）を、脱水メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加し、次いで一晩撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応停止処理した。酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、及び減圧下での濾液の濃縮により、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、収率８５．７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７２．２；実測値２７２．２；Ｒｔ ＝ １．３００分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中に溶解させ、水素化ナトリウム（油中分散液）、鉱油中６０％分散液（１８６．２６ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、３１０．４４μＬ）をそれに添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１．１５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、５０４．３８μＬ）を先の混合物に添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、得られた混合物をＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。変換が不十分なため、残渣を用いてこの手順を繰り返して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ、粗製）を得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（７００．００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（１８２．４４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２０２．０４μＬ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１０５．３９ｍｇ、１８２．１５μｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２６２．５６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中に一緒に混合し、得られた混合物を３回排気してアルゴンを充填し直した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（９４．２７ｍｇ、９１．０７μｍｏｌ）を先の混合物に添加し、得られた混合物を１００℃（油浴）で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．６ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０２．２；Ｒｔ ＝ １．０８２分。
ステップ７：１－［４－［（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－４－メチル－ピペラジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（４００．００ｍｇ、９９１．１９μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１－［４－［（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－４－メチル－ピペラジンを得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０４．２；実測値３０４．２；Ｒｔ ＝ ０．２２７分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
１－［４－［（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－４－メチル－ピペラジン（３００．００ｍｇ、９８８．６６μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）を添加し、続いて２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０６．８３ｍｇ、９８８．６６μｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（５６３．８８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣ（１．２－１０分、４０－６０％、メタノール＋ｎｈ３、３０分（ローディングポンプ４ｍＬ、メタノール）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；２．２－１０分、０－２５％、アセトニトリル＋ｆａ、３０分（ローディングポンプ４ｍＬ、アセトニトリル）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４００．０ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９６．２；実測値４９６．２；Ｒｔ ＝ ０．８０２分。
ステップ９：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１５９）、ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３４９）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミ（ｏｘｏａｃｅｔａｍｉ）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１７．６０ｍｇ、３５．５８μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１０ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、保持時間（異性体Ａ）＝２２，３１分；保持時間（異性体Ｂ）＝２５，８７分
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、保持時間（異性体Ａ）＝７４，４２分；保持時間（異性体Ｂ）＝９０，８７分）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６．１７ｍｇ、１２．４７μｍｏｌ、収率３５．０６％）を得た。
化合物１１５９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９５．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ １．４１９分。
化合物１３４９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９５．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ １．４４０分。
実施例２７４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（１－メチルピロリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３４２）の合成
Figure 2023536589001090
 ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）－ベンジル２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２．７ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させ、炭酸ナトリウム（２．２５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、８８９．３５μＬ）をそれに添加し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣｂｚＣｌ（１．９０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１．５９ｍＬ）の溶液を０℃で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（４．２７ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ １．６３６分。
ステップ２：（２Ｒ，５Ｓ）－ベンジル２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシラート（８７４．２２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（５４５．９２ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、２１５．６１μＬ）をジオキサン（７．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物中に一緒に混合した。先の混合物を含むフラスコを３回排気してアルゴンを充填し直した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１０５．１６ｍｇ、１２８．７７μｍｏｌ）を先の混合物に添加し、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，５－ジヒドロピロール－３－イル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（７５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率６１．１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７６．２；実測値３７７．２；Ｒｔ ＝ １．５９４分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，５－ジヒドロピロール－３－イル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（７５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、１０％パラジウム炭素、タイプ４８７、乾燥（２５１．２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を５０気圧で週末にわたって水素化した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解させ、１０％パラジウム炭素、タイプ４８７、乾燥（２５１．２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を５０気圧で一晩水素化した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピロリジン－１－カルボキシラート（４１６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率７６．７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ １．１６０分。
ステップ４：（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（１－メチルピロリジン－３－イル）フェニル）ピペリジンの合成
ＬＡＨ（１５２．０４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピロリジン－１－カルボキシラート（２７６ｍｇ、８０１．１９μｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を還流状態で加熱させ、３時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、一晩撹拌した。水（１５０ｍｋｌ）を反応混合物に添加し、続いてＫＯＨ水溶液（１５０ｍｋｌ）及び水（３００ｍｋｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークをＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（１－メチルピロリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン（２２７ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５８．２；実測値２５９．２；Ｒｔ ＝ ０．６４４分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（１－メチルピロリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３４２）の合成
（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（１－メチルピロリジン－３－イル）フェニル］ピペリジン（２９２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３６．４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５７１．７４ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ、７８７．５２μＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に一緒に混合し、ＨＡＴＵ（５１５．６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに付し、精製して（２－１０分、６０－８０％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、３０分間（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（１－メチルピロリジン－３－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８７．９ｍｇ、１９５．５１μｍｏｌ、収率１７．３０％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（１－メチルピロリジン－３－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５４．３ｍｇ、１２０．７８μｍｏｌ、収率１０．６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ － ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．０３３分。
実施例２７５．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソプロポキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３４３）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソプロポキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０９４）の合成
Figure 2023536589001091
 ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソプロポキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３４３）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソプロポキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０９４）の合成
５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４－イソプロポキシ－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（０．０８５ｇ、２９２．６８μｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．８５ｍｇ、８７８．０３μｍｏｌ、１２２．３８μＬ）、及び２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（６１．２３ｍｇ、２９２．６８μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（１２２．４１ｍｇ、３２１．９４μｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（２－１０分、５０－６５％、メタノール＋ＮＨ３、流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、メタノール）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製した。所望の生成物であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソプロポキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４．１０ｍｇ、８．５１μｍｏｌ、収率２．９１％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－イソプロポキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．００２９ｇ、６．０２μｍｏｌ、収率２．０６％）が淡黄色の固体として単離された。
化合物１３４３：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．０２ － １．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．１３ （ｔ， ３Ｈ）， １．８４ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４４ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ － ５．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ９．３４ － ９．４５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．２；実測値４８２．２；Ｒｔ ＝ ０．９３４分。
化合物１０９４：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．５９ － ０．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８７ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ － ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ９．２８ － ９．３９ （ｍ， １Ｈ）， １０．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．２；実測値４８２．２；Ｒｔ ＝ ２．６４７分。
実施例２７６．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２６７）の合成
Figure 2023536589001092
 ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
モルホリン（８４７．１５ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ、８５０．５５μＬ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で一度に添加した。得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却させ、真空で濃縮した。残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１に塩基性化し、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－モルホリノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率８６．２０％）を褐色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２；実測値４１８．２；Ｒｔ ＝ １．５９３分。
ステップ２：４－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリンの合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（２１．００ｇ、８０．０６ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、純度１３．９％）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－モルホリノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで真空で蒸発乾固して、粗製４－［５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］モルホリン（０．６５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率９９．３３％、２ＨＣｌ）を褐色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１７．２；実測値３１８．２；Ｒｔ ＝ ０．９３４分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２６７）の合成
ＨＡＴＵ（２１９．１６ｍｇ、５７６．３８μｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］モルホリン（１５０ｍｇ、３８４．２５μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１６０．７７ｍｇ、７６８．５０μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４６６．５９ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、６４２．６８μＬ）の撹拌した混合物に０．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：４０－４０－８０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）に付して、化合物１２６７であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－モルホリノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６２ｍｇ、１２１．９０μｍｏｌ、収率３１．７２％）を得た。この生成物のうちの２ｍｇを輸送し、残りの量を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０；流量：１０ｍＬ／分）によって再精製して、生成物としての化合物１２６７であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－モルホリノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］アセトアミド（４４．６ｍｇ、８７．６９μｍｏｌ、収率２２．８２％）（保持時間＝４５．９５１分）の第２のロットを得た。
化合物１２６７：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．４９ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．５１ － ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ － ４．０６ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．１５ － ５．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０８．２；実測値５０９．２；Ｒｔ ＝ ２．７５７分。
実施例２７７．Ｎ－［６－アミノ－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１５４）及びＮ－［６－アミノ－５－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３１２）の合成
Figure 2023536589001093
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－テトラヒドロフラン－３－イル－２－ピリジル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－（３－フリル）－５－ニトロ－２－ピリジル］カルバマート（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、ＡｃＯＨ（５ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）、重量％）の混合物を水素（バルーン中）下で、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－テトラヒドロフラン－３－イル－２－ピリジル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバマート（１．２ｇ、粗製、２ＣＨ３ＣＯＯＨ）を白色の固体として得た。
ステップ２：ベンジル２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－テトラヒドロフラン－３－イル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－テトラヒドロフラン－３－イル－２－ピリジル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバマート（１．２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２ＣＨ３ＣＯＯＨ）、ベンジル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈシリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から５０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ベンジル２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－テトラヒドロフラン－３－イル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（１．２ｇ、収率９２．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， １８ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４２．２， 実測値５４２．３．
ステップ３：２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－テトラヒドロフラン－３－イル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のベンジル２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－テトラヒドロフラン－３－イル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（１．２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．９３ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）、重量％）を添加した。得られた混合物を密閉し、３回真空下で脱気して水素でパージし、次いで水素（バルーン中）下で、２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－テトラヒドロフラン－３－イル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（８５０ｍｇ、粗製、Ｅｔ３Ｎ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝８．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， １８Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－テトラヒドロフラン－３－イル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－テトラヒドロフラン－３－イル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）及び２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（１９５ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から２０％としたＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－テトラヒドロフラン－３－イル－２－ピリジル］カルバマート（２８０ｍｇ、収率６７．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値７６３．４， 実測値７６３．４．
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－テトラヒドロフラン－３－イル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－テトラヒドロフラン－３－イル－２－ピリジル］カルバマート（２８０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、及びＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを９．５分で２０％から５０％、Ｂを１００％で１分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－テトラヒドロフラン－３－イル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５０ｍｇ、収率７２．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６３．３， 実測値５６３．３；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで１００％。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－テトラヒドロフラン－３－イル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Ｎ－（６－アミノ－５－テトラヒドロフラン－３－イル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３ －Ｈ２Ｏ、ＩＰＡ、体積％）＝６０／４０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下で濃縮し、次いで一晩凍結乾燥させて、Ｎ－（６－アミノ－５－テトラヒドロフラン－３－イル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１００ｍｇ、ピーク２、保持時間：５．５８８分）を白色の乾燥粉末として得た。ＨＰＬＣ：２２０ｎｍで１００％、２５４ｎｍで１００％。
ステップ７：Ｎ－［６－アミノ－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１５４）及びＮ－［６－アミノ－５－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３１２）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－テトラヒドロフラン－３－イル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、０．０８８９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ）；移動相：超臨界ヘキサン－ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３、ＩＰＡ、体積％）＝６０／４０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下で濃縮し、次いで一晩凍結乾燥させて、化合物１１５４及び化合物１３１２を得た。
化合物１１５４：Ｎ－［６－アミノ－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２０ｍｇ、単一の未決定鏡像異性体、ピーク１、保持時間：５．１８１分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．４６ （ｍ， １０Ｈ）， １．８９ － ２．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．３６ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６３．３， 実測値５６３．３；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで１００％；９９．９％ｅｅ．
化合物１３１２：Ｎ－［６－アミノ－５－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２０．１ｍｇ、単一の未決定鏡像異性体、ピーク２、保持時間：６．５６２分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ － ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．４４ （ｍ， １０Ｈ）， １．８９ － ２．０９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６３．３， 実測値５６３．３；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで１００％；９９．２％ｅｅ．
実施例２７８．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３７４）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（ｅｎｔ－化合物１３７４）の合成
Figure 2023536589001094
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミドの合成
ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－［５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾール－１－イル］エタンアミン（２２０ｍｇ、５５６μｍｏｌ、３ＨＣｌ塩）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１２８ｍｇ、６１１μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３３７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、４６５μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、６３９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（０－１－６分、３０－３０－８０％、水－メタノール、＋０．１体積％の２５％ＮＨ３水溶液、３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（１６０ｍｇ、３３５μｍｏｌ、収率６０．３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７８．３３；実測値４７９．２；Ｒｔ ＝ ２．０４４．
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド、及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミドの合成
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（１６０ｍｇ、３３５．μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量：１０ｍＬ／分、５回注入、３２ｍｇ／注入、Ｖ＝４Ｌ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（６０．０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、収率７５．０％）、化合物１３７４（保持時間＝１１．５７０分（分析）、２９．６３０分（分取））及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（５３．０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、収率６６．３％）、Ｅｎｔ－化合物１３７４（保持時間＝１６．３１２分（分析）、４９．６９２分（分取））を淡黄色の固体として得た。
化合物１３７４：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７８．３３；実測値４７９．４；Ｒｔ ＝ １．６５６．
Ｅｎｔ－化合物１３７４：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７８．３３；実測値４７９．４；Ｒｔ ＝ １．６５１．
実施例２７９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２４７）の合成
ステップ１：２－（３－ブロモ－５－クロロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロフェノール（４ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（２－ブロモエチル）ジメチルアミンヒドロブロミド（５．３９ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１．９９ｇ、６７．４９ｍｍｏｌ）をそれぞれ５０℃で添加した。アリコート後、生成物は検出されなかった。次いで、（２－ブロモエチル）ジメチルアミンヒドロブロミド（５．３９ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３．９８ｇ、１３４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、温度を７０℃に上昇させた。翌日、（２－ブロモエチル）ジメチルアミンヒドロブロミド（１６．１７ｇ、６９．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１．９９ｇ、６７．４９ｍｍｏｌ）を添加し、温度を８０℃に上昇させた。反応混合物を冷却し、水（８００ｍｌ）中に注ぎ、得られた混合物をＭＴＢＥ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。それをＳｉＯ２パッドで濾過した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液中で、出発物質（ｓ．ｍ．）のみが得られた。次いで、ＳｉＯ２パッドをＭｅＯＨ及び５％のＥｔ３Ｎ（１０００ｍｌ）の混合物で洗浄した。所望の生成物である２－（３－ブロモ－５－クロロ－フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率９．３１％）が黄色の状態として単離された。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：２－（３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－５－クロロ－フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（２００ｍｇ、７１７．９５μｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２００．５４ｍｇ、７８９．７４μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸カリウム（１７６．１５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１１２．２０μＬ）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（５８．５８ｍｇ、７１．７９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させて、油性残渣を得た。次いで、化合物をＤＣＭ／水（５０ｍｌ／１０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。次いで、１０ｍｌのジオキサン／ＨＣｌを添加し、再び蒸発させた。次いで、粗生成物を２０ｍｌのＭＴＢＥで洗浄し、濾過した。所望の生成物である２－［３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（２４０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２５．２；実測値３２６．２；Ｒｔ ＝ １．１５４分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ジオキサン（６ｍＬ）中の２－［３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（２４０ｍｇ、６６２．８０μｍｏｌ、ＨＣｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２５１．７８ｍｇ、７２９．０８μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（４３１．９１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２７．０４ｍｇ、３３．１４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させて、油性残渣を得た。次いで、化合物をＤＣＭ／水（３０ｍｌ／１０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－クロロ－５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２４０ｍｇ、粗製）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．２；実測値３９５．２；Ｒｔ ＝ １．２３２分。
ステップ４：（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－クロロ－５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２４０ｍｇ、６０７．７０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２．７７ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ）をそれぞれ２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、水層を１０％ＫＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで２回（１０ｍｌ）抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。所望の生成物である２－［３－クロロ－５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１１５ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、収率６４．１９％）が褐色の状態として単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９４．２；実測値２９５．２；Ｒｔ ＝ ０．６３９分。
ステップ５：２－（３－クロロ－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
ＭｅＯＨ（４．９７ｍＬ）中の２－［３－クロロ－５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１１５ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２９．５１ｍｇ、７８０．１４μｍｏｌ、２７．４８μＬ）をそれぞれ２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を蒸発させた。次いで、化合物をＤＣＭ／水（４０ｍｌ／１０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の状態として得た。所望の生成物である２－［３－クロロ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（５２ｍｇ、１７５．１８μｍｏｌ、収率４４．９１％）が褐色の状態として単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９６．２；実測値２９７．２；Ｒｔ ＝ ０．７１４分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２４７）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［３－クロロ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（５２ｍｇ、１７５．１８μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３６．６５ｍｇ、１７５．１８μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２．６４ｍｇ、１７５．１８μｍｏｌ、３０．５１μＬ）、及びＨＡＴＵ（６６．６１ｍｇ、１７５．１８μｍｏｌ）をそれぞれ２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌させた。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の状態として得た。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（デバイス（移動相、カラム）：システム５－５－４５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＦＡ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５ｕｍ）によって精製した。所望の生成物であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（１４．９ｍｇ、３０．５３μｍｏｌ、収率１７．４３％）が褐色の状態として単離された。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０７ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ － ９．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４７ － １０．７３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．２；実測値４８９．２；Ｒｔ ＝ １．９５９分。
実施例２８０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ｅｎｔ－化合物１１８２）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１８２）の合成
Figure 2023536589001096
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモインダゾール－１－カルボキシラートの合成
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（５０．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２５．７ｇ、２５４ｍｍｏｌ、３５．４ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６６．５ｇ、３０５ｍｍｏｌ、６９．９ｍＬ）、及びＤＭＡＰ（３．１０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（８０．０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（ヘキサン中０－１００％ＭＴＢＥ））に供して、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモインダゾール－１－カルボキシラート（４９．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を黄色のゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７２ （ｓ， ９Ｈ）． ７．２６ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－カルボキシラートの合成
ジオキサン（１０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモインダゾール－１－カルボキシラート（４９．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４６．１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２．４ｇ、３３０ｍｍｏｌ、２０．６ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を不活性雰囲気中で、９０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、シリカパッドに通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／酢酸エチル勾配（０－１００％酢酸エチル））によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－カルボキシラート（４５．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、収率７９．３％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３７ （ｓ， １２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ９Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．２３ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）インダゾール－１－カルボキシラートの合成
ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（７０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－カルボキシラート（１５．７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１８．９ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１４．５０ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を排気し、次いでＡｒを充填し直した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（１．８６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を２５℃まで冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を勾配クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン－ＥＡ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）インダゾール－１－カルボキシラート（７．３０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、収率３８．７％）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１４．２７；実測値３１４．０；Ｒｔ ＝ １．４４５．
ステップ４：５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
トリフルオロ酢酸（２９．６ｇ、２６０ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）インダゾール－１－カルボキシラート（７．３０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（６０．０ｍＬ）中に溶解させ、脱脂綿栓に通して濾過した。濾液を固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ約１０に塩基性化した。形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．４０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、収率９０．３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１４．１５；実測値２１４．２；Ｒｔ ＝ ０．７００．
ステップ５：５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾールの合成
メタノール（６０．０ｍＬ）中の５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．４０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（９０５ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ、８４５μＬ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０．０ｍＬ）と酢酸エチル（８０．０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（３．５０ｇ、粗製）を灰色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１６．１７；実測値２１６．３；Ｒｔ ＝ ０．７９２．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル炭酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ）を、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２Ｈ－インダゾール（２．６０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３．２０ｇ、粗製）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１６．２３；実測値３１６．０；Ｒｔ ＝ １．４５８．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＡＣＮ（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（無水）９９％（５４８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（２７４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２０５μＬ、ＨＣｌ塩）を添加した。得られた混合物を７０℃で９０時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（０－５分、５５－６５％、水－メタノール、＋０．１体積％の２５％ＮＨ３水溶液、３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（６０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、収率１９．６％）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（７０．０ｍｇ、１８１μｍｏｌ、収率２２．８％）を無色の油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８７．３２；実測値３８７．４；Ｒｔ ＝ ２．６８７．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８５．３２；実測値３８６．２；Ｒｔ ＝ １．４３１．
ステップ８：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾール－１－イル］エタンアミンの合成
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（７１．０ｍｇ、１８４μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８３７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ、純度８％）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾール－１－イル］エタンアミン（６５．０ｍｇ、１８１μｍｏｌ、収率９８．５％、２ＨＣｌ塩）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８７．２６；実測値３８７．０；Ｒｔ ＝ ０．４４２．
ステップ９：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－［５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾール－１－イル］エタンアミン（６５．０ｍｇ、１８１μｍｏｌ、２ＨＣｌ塩）、２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４５．９ｍｇ、２３５μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９１．５ｍｇ、９０４μｍｏｌ、１２６μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８２．５ｍｇ、２１７μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（０－６分、２５－５０％、水－ＡＣＮ、＋０．１体積％の２５％ＮＨ３水溶液、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５７．０ｍｇ、１２３μｍｏｌ、収率６７．９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４７ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６４．３１；実測値４６４．４；Ｒｔ ＝ １．５０７．
ステップ１０：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ｅｎｔ－化合物１１８２）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１８２）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０．０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０／２０ｍｍ／５ｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２２０ｎｍ、２６５ｎｍ、２９８ｎｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９．０ｍｇ、４０．９μｍｏｌ、収率７６．０％）（保持時間（ｅｎｔ－化合物１１８２）＝２３．９４分）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８．０ｍｇ、３８．８μｍｏｌ、収率７２．０％）（保持時間（化合物１１８２）＝１７．００分）を得た。
（ｅｎｔ－化合物１１８２）：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － ２．１６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２５ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ － ５．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ － ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６４．３１；実測値４６４．４；Ｒｔ ＝ １．６４０．
（化合物１１８２）：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ － ２．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６７ － ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ － ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６４．３１；実測値４６４．４；Ｒｔ ＝ １．９１０．
実施例２８１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルインダゾール－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１９９）の合成
Figure 2023536589001097
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（２－メチルインダゾール－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．４７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、４８７μＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１５８ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を水（５．００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を不活性雰囲気中で、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ中に懸濁させ、２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（２－メチルインダゾール－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．００ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２８．２３；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ １．３６７．
ステップ２：２－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
Ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（２－メチルインダゾール－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４．００ｍＬ）及びＤＣＭ（６．００ｍＬ）の混合物中に溶解させた。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾール（０．７６ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２８．１７；実測値２２８．２；Ｒｔ ＝ ０．７８１．
ステップ３：２－メチル－６－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾールの合成
メタノール（８．００ｍＬ）中の２－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾール（０．７６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１５４μＬ）を少量ずつ添加した。反応混合物を一晩撹拌した。ＨＣｌ－メタノールの混合物を添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２－メチル－６－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾール（１．００ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３０．１９；実測値２３０．２；Ｒｔ ＝ ０．８２１．
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルインダゾール－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１９９）の合成
ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中の２－メチル－６－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾール（０．１４ｇ、５２７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１２１ｍｇ、５７９μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３０６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、４１３μＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、６３２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（１回目の実行：２－１０分、１０－３５％、水＋ＦＡ（０．１体積％）－ＭｅＯＨ＋ＦＡ（０．１体積％）；流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ；２回目の実行：２－１０分、１０－３５％、水－メタノール、＋０．１体積％の２５％ＮＨ３水溶液、３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に付して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルインダゾール－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２ｇ、４０．４μｍｏｌ、収率７．６７％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１８ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２６；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ ２．４４３．
実施例２８２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）ベンゾチオフェン－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２２０）の合成
Figure 2023536589001098
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－（ベンゾチオフェン－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
炭酸ナトリウム（４．２４ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）を、ジオキサン（１５．０ｍＬ）及び水（５５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（８．２８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及び２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．２０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を排気し、次いでＡｒを充填し直した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．６３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を勾配カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン－ＭＴＢＥ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－（ベンゾチオフェン－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．００ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、収率４５．６％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．０１ （ｍ， １２Ｈ）， １．８４ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ － ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－ ７．８２ （ｄ， １Ｈ）．
ステップ２：（３Ｓ）－６－（ベンゾチオフェン－５－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
Ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－（ベンゾチオフェン－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３．００ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０．４ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、７．０２ｍＬ）中に混合した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５．０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、（３Ｓ）－６－（ベンゾチオフェン－５－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、収率９５．８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３０．１２；実測値２３０．０；Ｒｔ ＝ ０．７６５．
ステップ３：（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジンの合成
メタノール（２０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－６－（ベンゾチオフェン－５－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ、３０８μＬ）を少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮した。残渣を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン（２．００ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、収率９９．１％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３２．１４；実測値２３２．２；Ｒｔ ＝ ０．７８４．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン（２．００ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．９８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ）を滴加した。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を水（３×２５．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．５０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、収率８７．３％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３０．２；実測値２３２．０；Ｒｔ ＝ １．６０３．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ブロモベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＡＣＮ（２９．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．９４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．３４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、６４０μＬ）を少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０．０ｍＬ）で希釈し、水及びＮａＨＳＯ４溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ブロモベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．８０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、収率９０．５％）を赤色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１０．０１；実測値３１０．２；Ｒｔ ＝ １．８３１．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）ベンゾチオフェン－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
炭酸ナトリウム（１．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０．０ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ブロモベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．８０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（１．５２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を排気し、次いでＡｒを充填し直した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２７９ｍｇ、３４１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を勾配カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭＴＢＥ－ＭｅＯＨ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）ベンゾチオフェン－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２．９０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、収率９９．６％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２７．２９；実測値４２７．２；Ｒｔ ＝ １．３１５．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）ベンゾチオフェン－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
５％パラジウム活性炭、５Ｒ４５２（０．５０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）ベンゾチオフェン－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２．３０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を排気し、次いで水素を充填し直した。得られた混合物を５０℃で６日間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）ベンゾチオフェン－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．８０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率７７．９％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．３１；実測値４２９．２；Ｒｔ ＝ ３．５９１．
ステップ８：１－メチル－４－［５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゾチオフェン－２－イル］ピペリジンの合成
Ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）ベンゾチオフェン－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．８０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（４０．０ｇ、１．１０ｍｏｌ、５０．０ｍＬ）中に混合した。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＭＴＢＥ（１５．０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥで洗浄し、真空で乾燥させて、１－メチル－４－［５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゾチオフェン－２－イル］ピペリジン（１．５０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、収率８８．９％、２ＨＣｌ塩）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２５；実測値３２９．２；Ｒｔ ＝ ０．５０２．
ステップ９：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）ベンゾチオフェン－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２２０）の合成
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の１－メチル－４－［５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゾチオフェン－２－イル］ピペリジン（０．５０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６９３ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ、９５５μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５７３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（０－１－５分、３０－３０－６０％、水－ＡＣＮ、＋０．１体積％の２５％ＮＨ３水溶液、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）ベンゾチオフェン－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２３．０ｍｇ、４５．５μｍｏｌ、収率３．３２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．９５ （ｍ， ７Ｈ）， １．９５ － ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｄ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４６ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．３；実測値５０６．２；Ｒｔ ＝ １．７９４．
実施例２８３．２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１６８）の合成
Figure 2023536589001099
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－５－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（８０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（７６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを９．５分で３６％から６６％、Ｂを１００％で２分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４８ｍｇ、収率４０．４％）を白色の乾燥粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ８．３５ － ８．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ － ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ － ５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｄ，Ｊ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ，Ｊ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － ２．５０ （ｍ， １２Ｈ）， １．４７ （ｄ，Ｊ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ，Ｊ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６５．３；実測値５６５．２；ＨＰＬＣ：２２０ｎｍで９９．７１％，２５４ｎｍで９９．６９％；９８．１％ｅｅ．
実施例２８４．２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（ＷＸ－ＴＧＸ－１４９８Ａ＿００２）及び２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（ＷＸ－ＴＧＸ－１４９８Ｂ＿００１）の合成
ステップ１：２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023536589001101
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（８５ｍｇ、３５５．３７μｍｏｌ）、２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－５－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（８０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ－Ｈ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを９．５分で４０％から７０％、Ｂを１００％で０分間保持；流量：３０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率３７．４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６５．３， 実測値５６５．３
ステップ２：２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（ＷＸ－ＴＧＸ－１４９８Ａ＿００２）及び２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（ＷＸ－ＴＧＸ－１４９８Ｂ＿００１）の合成
Figure 2023536589001102
 ２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、ＭＵＬＴＩＧＲ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ ２５０×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３｀Ｈ２Ｏ、体積％）＝４０／４０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって精製して、ＷＸ－ＴＧＸ－１４９８Ａ＿００２及びＴＧＸ－１４９８Ｂ＿００１を得た。
ＷＸ－ＴＧＸ－１４９８Ａ＿００２
２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、ピーク１、保持時間＝３．６５１分、相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体、白色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３８ － ８．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８４ － ８．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４３ － ５．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０２ － ４．２２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４０ － ３．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７８ － ２．４２ （ｍ， ９ Ｈ）， １．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６５．３， 実測値５６５．３；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで９９．９％；９８．８６％ｅｅ．
ＷＸ－ＴＧＸ－１４９８Ｂ＿００１
２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１ｍｇ、ピーク２、保持時間＝４．１７７分、相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体、白色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３８ － ８．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８４ － ８．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ － ７．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．３６ － ６．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ － ４．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３５ － ３．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７ － ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８１ － ２．５８ （ｍ， ９ Ｈ）， １．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２８ （ｓ， １ Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６５．３， 実測値５６５．４；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで１００．０％；９９．４％ｅｅ．
実施例２８５．２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１２７）の合成
Figure 2023536589001103
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（８５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－５－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（８０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを９．５分で４３％から７３％、Ｂを１００％で１分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２７ｍｇ、収率２０．２％、単一の未決定鏡像異性体）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５９ － ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ － ２．４５ （ｍ， １３Ｈ）， １．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．１５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６５．３， 実測値５６５．３；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで９８．２２％， ２５４ｎｍで９９．１２％；１００％ｅｅ．
実施例２８６．２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１８５）の合成
Figure 2023536589001104
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（８５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－５－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（８０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ－Ｈ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを７．８分で４２％から７２％、Ｂを１００％で１分間保持；流量：３０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４５ｍｇ、収率３３．６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３６ － ８．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９１ － ８．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ － ７．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４１ － ５．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０２ － ４．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３５ － ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０３ － ３．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．１４ － ２．６２ （ｍ， １０ Ｈ）， １．８５ － ２．１３ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６５．３， 実測値５６５．１；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで９８．４６％；９９．７％ｅｅ．
実施例２８７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－キノリル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３６５）の合成
Figure 2023536589001105
 ステップ１：７－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）キノリン
２－アミノ－４－ブロモ－ベンズアルデヒド（１．３ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、１－（１－メチル－４－ピペリジル）エタノン（９１７．７２ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２５ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中に混合し、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでＤＣＭで処理し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、７－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）キノリン（１．６５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０４．１；実測値３０５；Ｒｔ ＝ ０．９３４分。
ステップ２：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン
ジオキサン（３０．０３ｍＬ）中の７－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）キノリン（１．９５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）（３００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．８８ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）の混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（５２１．７５ｍｇ、６３８．９０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、次いで真空で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ－ヘキサンの混合物（１：１）で処理し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（３ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．３；実測値３５３．２；Ｒｔ ＝ １．１１９分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－キノリル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート
２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（２．８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．５３ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ、９９８．１５μＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．７４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（０．５ｇ、６１２．７５μｍｏｌ）をアルゴン下でＨ２Ｏ（１５ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）中に混合し、７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、所望の生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－キノリル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．３；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ １．１７４分。
ステップ４：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］キノリン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－キノリル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解させ、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１５ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＭＴＢＥで２回処理した。黒色のゴムをＮａＨＣＯ３の水溶液で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］キノリン（１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２１．２；実測値３２２．２；Ｒｔ ＝ ０．６８２分。
ステップ５：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］キノリン
メタノール（３０ｍＬ）中の２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］キノリン（１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１８８．３０ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１７５．３３μＬ）を添加し、次いで一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでＤＣＭで処理し、濾過し、蒸発させて、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］キノリン（０．７５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２３．２；実測値３２４．２；Ｒｔ ＝ ０．７０５分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－キノリル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３６５）の合成
先の段階からの粗生成物である２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］キノリン（１００．００ｍｇ、２１６．４０μｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＴＥＡ（１０９．４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１５０．８１μＬ）と混合し、次に２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５４．３３ｍｇ、２５９．６８μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９８．７４ｍｇ、２５９．６８μｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を水で処理し、所望の生成物を濾過し、水で洗浄し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、次いでＨＰＬＣに供した。ＨＰＬＣデータ：システム２－１０分、３０－６０％、ＡＣＮ＋ＦＡ、３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＡＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル。Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－キノリル］－１－ピペリジル］アセトアミド（４２．３ｍｇ、８２．１９μｍｏｌ、収率３７．９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．０３ － １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３３ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ － ５．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， １０．５４ － １０．６６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１４．３；実測値５１５．２；Ｒｔ ＝ ２．１２５分。
実施例２８８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ジュウテリオ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ＷＸ－ＴＡＮＴ＿１７）の合成
Figure 2023536589001106
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（ＥＳ１８７９５－７）の合成
Figure 2023536589001107
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１．７４ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ、２当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．８２ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、２．９７ｍＬ、１．５当量）の混合物を３回脱気してＮ２でパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下で、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応体１が完全に消費されたことが示され、ＤＣＭを蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１から３／１）によって精製し、化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２．４ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、収率８３．８６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１９－ ９．５２ （ｍ， １ Ｈ） ８．１５ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８２ － ７．９４ （ｍ， １ Ｈ） ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝８．５０， １．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．３３ （ｔ，Ｊ＝４．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．００ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４５， ３．８１ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０１ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）１．８２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．５６ － １．７２ （ｍ， １ Ｈ） １．１８ － １．３３ （ｍ， １ Ｈ） ０．９９ （ｄ， Ｊ＝６．８８ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ 計算値３３３．１， 実測値３３３．２．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ジュウテリオ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（ＥＳ１８７９５－８）の合成
Figure 2023536589001108
 ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９０２．３７ｕＬ、１．５当量）を－６０℃で滴加した。次いで、Ｄ２Ｏ（６０２．４ｍｇ、３０．１ｍｍｏｌ、２０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製した。化合物であるｔｅｒｔブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ジュウテリオ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、７４９．７０ｕｍｏｌ、収率４９．８５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４０（ｓ， １ Ｈ） ８．１５ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８４ － ７．９４ （ｍ， １ Ｈ） ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝８．３８， １．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．３３ （ｔ， Ｊ＝４．５７Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．５１， ３．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０４ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ） １．８２ （ｂｒｓ， １ Ｈ） １．５３ － １．７１ （ｍ， １ Ｈ） １．２２ － １．３３ （ｍ， １ Ｈ） １．００ （ｄ， Ｊ＝７．００ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値３３４．１， 実測値３３４．１．
ステップ３：２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（ＥＳ１８７９５－の合成
Figure 2023536589001109
 ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ジュウテリオ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、７４９．７０ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を３回脱気してＮ２でパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下で、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。ＴＦＡ／ＤＣＭを蒸発させた。白色の固体としての粗生成物である２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（１７５ｍｇ、粗製）をさらに精製することなく次のステップへ使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値２３４．１， 実測値２３４．１．
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ジュウテリオ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ＥＳ１８７９５－１２）の合成
Figure 2023536589001110
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（１７５ｍｇ、７４９．９５ｕｍｏｌ、１当量）、２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（５７０．３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（４８４．６３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、６５３．１４ｕＬ、５当量）の混合物を３回脱気してＮ２でパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下で、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、約８０％所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製した。化合物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ジュウテリオ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５２ｍｇ、１２６．６７ｕｍｏｌ、収率１６．８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．１５ （ｄ， Ｊ＝８．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０５ （ｓ， ２ Ｈ） ７．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ）５．１７ － ５．８８ （ｍ， ３ Ｈ） ２．１２ － ２．３８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．００ － ２．１１ （ｍ， ３ Ｈ） １．９３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７２ － １．８５ （ｍ， １ Ｈ） １．３８（ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．９０ Ｈｚ， １ Ｈ） １．０７ （ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値４１１．１， 実測値４１１．１．
実施例２８９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－キノリル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３６８）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－３－メチル－２－キノリル）ピペリジン－１－カルボキシラート
２－アミノ－４－ブロモ－ベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパノイルピペリジン－１－カルボキシラート（１．８１ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４４ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中に混合し、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでＤＣＭで処理し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－３－メチル－２－キノリル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．２ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０５．３；実測値４０６．０；Ｒｔ ＝ １．７７１分。
ステップ２：７－ブロモ－３－メチル－２－（４－ピペリジル）キノリン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－３－メチル－２－キノリル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９．８７ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５ｇ、１３１．５５ｍｍｏｌ、１０．１４ｍＬ）を滴加し、次いで０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で処理し、所望の生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで蒸発させて、７－ブロモ－３－メチル－２－（４－ピペリジル）キノリン（１．６ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０５．２；実測値３０６．２；Ｒｔ ＝ ０．７８１分。
ステップ３：７－ブロモ－３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）キノリン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７７ｇ、２８．１０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０．０８ｍＬ）中の７－ブロモ－３－メチル－２－（４－ピペリジル）キノリン（１．６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びホルマリン（１．９０ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、純度３７％）の混合物に４回に分けて添加し、一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液で処理し、所望の生成物を１００ｍｌのＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、７－ブロモ－３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）キノリン（１．１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１８．１；実測値３２１．２；Ｒｔ ＝ ０．９５８分。
ステップ４：３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）キノリン（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．０１ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、６４６．１７μＬ）の混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２８１．３９ｍｇ、３４４．５７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、次いで真空で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ－ヘキサンの混合物（１：１）で処理し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（２．２ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ １．１９３分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－キノリル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート
３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．７４ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ、６８５．６６μＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．８９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（３４３．４７ｍｇ、４２０．９２μｍｏｌ）をアルゴン下でＨ２Ｏ（１５ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）中に混合し、７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、所望の生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－キノリル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．８ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．３；実測値４３６．３；Ｒｔ ＝ １．１６１分。
ステップ６：３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］キノリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－キノリル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２．８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解させ、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＭＴＢＥで２回処理した。黒色のゴムをＮａＨＣＯ３の水溶液で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］キノリン（６００ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３５．２；実測値３３６．２；Ｒｔ ＝ ０．７３７分。
ステップ７：３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］キノリンの合成
メタノール（１５ｍＬ）中の３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］キノリン（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９４．７３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、８８．２０μＬ）を添加し、次いで一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでＤＣＭ及び水で処理し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］キノリン（０．５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．２；実測値３３８．２；Ｒｔ ＝ ０．７６５分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－キノリル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１８６８）の合成
先の段階からの粗生成物である３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］キノリン（１００．００ｍｇ、１９２．５９μｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．９５ｍＬ）中のＴＥＡ（９７．４４ｍｇ、９６２．９６μｍｏｌ、１３４．２２μＬ）と混合し、次に２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４８．３５ｍｇ、２３１．１１μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８７．８８ｍｇ、２３１．１１μｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を水で処理し、所望の生成物を濾過し、水で洗浄し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、次いでＨＰＬＣに供した。ＨＰＬＣデータ：システム２－１０分、３０－６０％、ＡＣＮ＋ＦＡ、３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＡＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル。Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－キノリル］－１－ピペリジル］アセトアミド（１４．２ｍｇ、２６．８６μｍｏｌ、収率１３．９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．０２ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３３ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － ２．０２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０９ － ２．３５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４０ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５３ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３０．２；実測値５２８．４；Ｒｔ ＝ ２．３９６分。
実施例２９０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メチル－フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１６３）の合成
ステップ１：１－イソプロピル－４－（２－メチル－４－ニトロ－フェニル）ピペラジンの合成
１－イソプロピルピペラジン（２．５ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ）、１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼン（４．２３ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．７４ｇ、４８．７５ｍｍｏｌ、２．９４ｍＬ）をＡｒ下でＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合した。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空で蒸発させて、１－イソプロピル－４－（２－メチル－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン（４．８ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６４．２；実測値２６４．２；Ｒｔ ＝ ０．８８０分。
ステップ２：４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メチル－アニリンの合成
メタノール中の１－イソプロピル－４－（２－メチル－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン（４．８ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１．９４ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２雰囲気下で、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をヘキサン中で結晶化させて、４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メチル－アニリン（２．７ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、収率６３．４８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３４．２；実測値２３４．４；Ｒｔ ＝ ０．５３９分。
ステップ３：１－イソプロピル－４－［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジンの合成
４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メチル－アニリン（２．６５ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３．４６ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で秤量した。次いで、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７６ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ）を順次に添加した。得られた反応液を８０℃で１２時間撹拌した（Ｎ２の発生は５～１５分以内に完了した）。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－イソプロピル－４－［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（６ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４５．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ １．０２７分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－６－［４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メチル－フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
１－イソプロピル－４－［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（５．８ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５．８２ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３．５７ｇ、３３．６９ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）をジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物中に一緒に混合した。得られた混合物をアルゴンで１０分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（６８７．８５ｍｇ、８４２．２９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１４．２；Ｒｔ ＝ １．２８７分。
ステップ５：１－イソプロピル－４－［２－メチル－４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］ピペラジンの合成
トリフルオロ酢酸（２３．１６ｇ、２０３．１０ｍｍｏｌ、１５．６５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－６－［４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メチル－フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた生成物のＴＦＡ塩の溶液を濃い褐色の油性残渣からデカントし、それを水（２×２５ｍＬ）でさらにすすいだ。合わせた水溶液を綿パッドに通して濾過して、微量の油性不純物を除去し、次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１～１２に塩基性化し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、１－イソプロピル－４－［２－メチル－４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］ピペラジン（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、収率２８．２７％）を淡黄色のゴムとして得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１４．２；実測値３１４．２；Ｒｔ ＝ ０．６４３分。
ステップ６：１－イソプロピル－４－［２－メチル－４－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジンの合成
１－イソプロピル－４－［２－メチル－４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］ピペラジン（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（３６２．０６ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ、３３７．１１μＬ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を真空で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１－イソプロピル－４－［２－メチル－４－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジン（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率３３．１２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１６．２；実測値３１６．２；Ｒｔ ＝ ０．６７０分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メチル－フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物７２３４）の合成
１－イソプロピル－４－［２－メチル－４－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジン（１５０ｍｇ、４７５．４４μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（４８１．１０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、６６２．６７μＬ）を添加し、続いて２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（９９．４６ｍｇ、４７５．４４μｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２７１．１７ｍｇ、７１３．１７μｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分、０－６５％、水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メチル－フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（２２．３ｍｇ、４４．０１μｍｏｌ、収率９．２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９８ － １．０１ （ｍ， ９Ｈ）， １．０７ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．７７ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．７８ － ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８ － ３．２３ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４３ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．３９ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２；実測値５０７．４；Ｒｔ ＝ ０．８３８分。
実施例２９１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３７６）の合成
ステップ１：１－エチル－４－（２－メチル－４－ニトロ－フェニル）ピペラジンの合成
１－エチルピペラジン（２．５ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ、２．７８ｍＬ）、１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼン（４．７５ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．６８ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ）をＡｒ下でＤＭＦ（２５ｍＬ）中に混合した。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を真空で蒸発させて、１－エチル－４－（２－メチル－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン（５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５０．２；実測値２５０．２；Ｒｔ ＝ ０．７６１分。
ステップ２：４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－アニリンの合成
メタノール中の１－エチル－４－（２－メチル－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン（５ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２．１３ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２雰囲気下で、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をヘキサン中で結晶化させて、４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－アニリン（２．９ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ、収率６５．９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２０．２；実測値２２０．４；Ｒｔ ＝ ０．５１１分。
ステップ３：１－エチル－４－［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジンの合成
４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－アニリン（２．８ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３．８９ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で秤量した。次いで、ＭｅＣＮ（２８ｍＬ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９７ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ）を順次に添加した。得られた反応液を８０℃で１２時間撹拌した（Ｎ２の発生は５～１５分以内に完了した）。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－エチル－４－［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（７ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３１．２；実測値３３１．２；Ｒｔ ＝ １．００５分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
１－エチル－４－［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（６．８ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７．１１ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４．３６ｇ、４１．１８ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）をジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物中に一緒に混合した。得られた混合物をアルゴンで１０分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（８４０．６９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．２；実測値４００．２；Ｒｔ ＝ １．２７０分。
ステップ５：１－エチル－４－［２－メチル－４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］ピペラジンの合成
トリフルオロ酢酸（２３．９７ｇ、２１０．２３ｍｍｏｌ、１６．２０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた生成物のＴＦＡ塩の溶液を濃い褐色の油性残渣からデカントし、それを水（２×２５ｍＬ）でさらにすすいだ。合わせた水溶液を綿パッドに通して濾過して、微量の油性不純物を除去し、次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１～１２に塩基性化し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、１－エチル－４－［２－メチル－４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］ピペラジン（１．２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、収率２２．８７％）を淡黄色のゴムとして得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３００．２；実測値３００．４；Ｒｔ ＝ ０．６８２分。
ステップ６：１－エチル－４－［２－メチル－４－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジンの合成
１－エチル－４－［２－メチル－４－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］ピペラジン（１．２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（３０３．１９ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ、２８２．３０μＬ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を真空で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１－エチル－４－［２－メチル－４－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジン（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率４１．３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０２．２；実測値３０２．２；Ｒｔ ＝ ０．６４３分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３７６）の合成
１－エチル－４－［２－メチル－４－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジン（１５０ｍｇ、４９７．５６μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３８ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（５０３．４９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、６９３．５１μＬ）を添加し、続いて２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１０４．０９ｍｇ、４９７．５６μｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２８３．７８ｍｇ、７４６．３５μｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分、０－５５％、水／ＡＣＮ＋ｆａ ３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分ＡＣＮ；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（７．９ｍｇ、１６．０４μｍｏｌ、収率３．２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９７ － １．０４ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３ － ３．０６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９５ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９４．２；実測値４９４．４；Ｒｔ ＝ ０．８８１分。
実施例２９２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３９０）の合成
ステップ１：１－メチル－４－［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジンの合成
３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（４．５ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６．１２ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で秤量した。次いで、ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３９ｇ、３２．８８ｍｍｏｌ、３．９１ｍＬ）を順次に添加した。得られた反応液を８０℃で１２時間撹拌した（Ｎ２の発生は５～１５分以内に完了した）。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－メチル－４－［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（１．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、収率２１．６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１７．２；実測値３１７．２；Ｒｔ ＝ ０．８９３分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
１－メチル－４－［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（１．３５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．４１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６７８．６８ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、２６８．０４μＬ）をジオキサン（１５ｍＬ）中に一緒に混合し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３回排気してアルゴンを充填し直した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（１７４．３０ｍｇ、２１３．４４μｍｏｌ）を先の混合物に添加し、得られた混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濾過し、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾過物を分液漏斗に移し、有機層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．７５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８６．２；Ｒｔ ＝ １．０５５分。
ステップ３：１－メチル－４－［２－メチル－４－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］ピペラジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．７５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）をそれに添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１－メチル－４－［２－メチル－４－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］ピペラジン（０．６ｇ、粗製）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８６．２；実測値２８６．２；Ｒｔ ＝ ０．７８７分。
ステップ４：１－メチル－４－［２－メチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジンの合成
１－メチル－４－［２－メチル－４－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェニル］ピペラジン（０．６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１５９．０５ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１４８．０９μＬ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物をクエン酸溶液（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３で塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１－メチル－４－［２－メチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジン（０．２ｇ、６９５．７９μｍｏｌ、収率３３．１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８８．２；実測値２８８．２；Ｒｔ ＝ ０．７１３分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３９０）の合成
１－メチル－４－［２－メチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジン（２７０ｍｇ、９３９．３２μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（９５０．５０ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ）を添加し、続いて２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１９６．５１ｍｇ、９３９．３２μｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（５３５．７４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分、０－３０％、アセトニトリル＋ｆａ ３０分間（ローディングポンプ４ｍＬ／分、アセトニトリル）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２．６ｍｇ、２６．３３μｍｏｌ、収率２．８０％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１０ｍｇ、２０．８９μｍｏｌ、収率２．２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．００ （ｔ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３１ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ３．２２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４０ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４１ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ ０．７４１分。
スキームＣ．式３の化合物の合成
式３、３ａ、３ｂ、３ｃ、及び３ｄの化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、ＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一般的手順３
Figure 2023536589001115
分離ステップは任意選択的であり、詳細な手順に記載される通り、ある特定の実例ではシス／トランスジアステレオマーを分離するため、ある特定の実例では別々の鏡像異性体を分離するために使用されることに留意されたい。ある特定の事例では、出発ピペリジンは、規定のシスまたはトランス配置にあり、それらの事例では、キラル分離ステップは、図示される４つの鏡像異性体のうちの２つのみをもたらす。
スキームＣに示されるように、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、及び（３ｄ）の化合物は、式（３－１）の化合物の混合物から分離することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びｎは、本明細書に記載される通りである。キラル分離の方法は、当業者に既知である。例えば、いくつかの実施形態では、キラル分離は、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＡＤ－Ｈ ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）の使用により遂行することができる。例示的な溶離液には、ヘキサン、ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、及びＨ２Ｏ、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
代替として、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、及び（３ｄ）の化合物は、中間体（３ａ－１）、（３ｂ－１）、（３ｃ－１）、及び（３ｄ－１）から調製することができる。いくつかの実施形態では、脱保護は、キラル分離前または後に起こることができる。保護基－ＰＧ（例えば、－Ｂｏｃ）の除去のための条件は、例えば、酸性条件（例えば、水／ジオキサン、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中の塩酸、非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン）中の塩酸、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）中のＴＦＡ）を用いることができる。いくつかの実施形態では、脱保護ステップは、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ）を用いる。いくつかの実施形態では、脱保護ステップは、ＤＣＭ中のＨＣｌ（４．０Ｍ）を用いる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、アミド結合カップリングを含む方法により調製することができる。いくつかの実施形態では、アミド結合カップリングは、ピペラジン及びカルボン酸を用いる。アミド結合カップリングを容易にすることが知られる条件の例としては、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＨＢＴＵ、もしくはＰｙＢＯＰ等のカップリング剤、水素化物の塩基等の塩基、例えば、ＮａＨもしくはＫＨ、ＤＢＵ、ＮＥｔ３、及びＮＥｔ（ｉＰｒ）２等のアミン塩基、または炭酸塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、もしくはＣｓ２ＣＯ３を添加すること、ならびに一実施形態では、反応物を０℃から室温で撹拌すること、または別の実施形態では、７０℃以上の温度で、例えば、７０℃～１１０℃の範囲、もしくは７０℃～８０℃の範囲の温度で、または８０℃で撹拌することが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、限定されないが、ＤＭＦ及びＭＴＢＥ等の溶媒中で実施されてもよい。いくつかの実施形態では、反応は、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、及びＤＭＦを含む。いくつかの実施形態では、反応は、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、及びＭｅＣＮを用いることを含む。いくつかの実施形態では、反応は、ＴＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、及びＤＭＦを含む。いくつかの実施形態では、反応は、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態では、反応は、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＦを含む。いくつかの実施形態では、反応は、ＨＡＴＵ、ＴＥＡ、及びＤＭＳＯを含む。
実施例２９３．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物２３５）の合成
Figure 2023536589001116
 トリエチルアミン（１．４１ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－メチル－２－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピペリジン（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）（中間体合成２Ａから）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４１１．８２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５８３．３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（４．２０ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ、５．２５ｍＬ、純度１３．９％）を添加した。得られた懸濁液を２５℃で１８時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、残渣を、２０－４０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノールを使用しながら逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、化合物２３５であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２０１ｍｇ、５６３．９４μｍｏｌ、収率４０．４４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１６ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４０ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ － ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， １０．３４ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ： 計算値３５６．４；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ １．８８９分。
実施例２９４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２２、化合物１１５）の合成
Figure 2023536589001117
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（４６１．１３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、６２１．４７μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４２１．４３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び５－メチル－２－（２－チエニル）ピペリジン（２５８．７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＤＭＦ中のＨＡＴＵ（５６９．７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、それをＨＰＬＣ（カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×２０ｍｍ、５ｕｍ、溶離液混合物としてＭｅＣＮ＋ＮＨ３）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２７ｇ、５８８．７８μｍｏｌ、収率４１．２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．３１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５８．４；実測値４５９．２；Ｒｔ ＝ ３．７１５分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２７９．１４ｍｇ、６０８．７１μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解させた。次いで、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。後溶液を真空で蒸発させて、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８７ｍｇ、２４２．７１μｍｏｌ、収率３９．８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ９．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．４；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ２．６８８分。
ステップ３：キラル分離（化合物１２２及び化合物１１５）
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７５－１５－１５、１２ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：９００ｍｋｌ。８７ｍｇのラセミ体から、１７．８ｍｇ及び２２．７ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド、化合物１２２：
保持時間：２３．３７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．４；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ２．２７５分。
ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド、化合物１１５：
保持時間：１８．５８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．４；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ２．２７８分。
実施例２９５．２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９５、化合物９４、化合物９６）の合成
Figure 2023536589001118
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－［４－［３－（２－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（１６１．６５ｍｇ、５６４．４２μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２ｇ、６７７．３０μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２５７．５３ｍｇ、６７７．３０μｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１７１．３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２３６．０１μＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－（１－アセチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．７ｇ、粗製）を得た。それを精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６３．６；実測値５６４．２；Ｒｔ ＝ １．３７１分。
ステップ２：２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－（１－アセチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．３ｇ、５３２．２１μｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（３．２０ｇ、８７．７７ｍｍｏｌ、４ｍＬ）中に溶解させ、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空で乾燥させて、粗生成物（０．７ｇ）を得た。この化合物をＨＰＬＣ（ＬＣ ０９、４０－４０－６０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量４６３カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）、２回目のＨＰＬＣ（ＬＣ １１、５０－５０－６０％、０－１－５分、水－アセトニトリル、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）、標的質量４６３、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、２－［２－［３－（１－アセチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（６１ｍｇ、１３１．５９μｍｏｌ、収率２４．７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ９．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．６；実測値４６４．２；Ｒｔ ＝ ２．５９２分。
ステップ３：キラル分離（化合物９４及び化合物９６）
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：１ｍｋｌ。５３ｍｇのラセミ体から、１６ｍｇ及び１８ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
ｒｅｌ－（Ｒ）－２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド、ピーク１、化合物９４：
保持時間：１８．０９分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．６；実測値４６４．２；Ｒｔ ＝ ３．５４３分。
ｒｅｌ－（Ｒ）－２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド、ピーク２、化合物９６：
保持時間：２３．８４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．６；実測値４６４．２；Ｒｔ ＝ ３．５４４分。
実施例２９６．２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物３２４、化合物３３１）の合成
Figure 2023536589001119
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－［４－［３－（５－メチル－２－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エタノン（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３９３．１５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５５６．８６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（６７３．６２ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、９２７．８５μＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌し、水（５０ｍｌ）にとり、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－（１－アセチル－４－ピペリジル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．７ｇ、粗製）を得た。この化合物を精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ９．０４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５７７．６；実測値５７８．２；Ｒｔ ＝ １．３９６分。
ステップ２：２－（２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－（１－アセチル－４－ピペリジル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空で蒸発させ、ＨＰＬＣ：５０－５５％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量４７８、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、２－［２－［３－（１－アセチル－４－ピペリジル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（２００ｍｇ、４１８．７６μｍｏｌ、収率３４．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．６；実測値４７８．２；Ｒｔ ＝ ２．４７５分。
ステップ３：キラル分離（化合物３２４及び化合物３３１）
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１０ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：５００ｍｋｌ。２００ｍｇのラセミ体から、６３ｍｇ及び６０ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
ｒｅｌ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド、ピーク２、化合物３２４：
保持時間：３６．１８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．６；実測値４７８．２；Ｒｔ ＝ ２．４４１分。
ｒｅｌ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド、ピーク１、化合物３３１：
保持時間：２２．９４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．６；実測値４７８．２；Ｒｔ ＝ ２．４４５分。
実施例２９７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセトアミド（化合物５３、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－フェニル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物５５）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－フェニル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物５１）の合成
Figure 2023536589001120
 ステップ１：Ｎ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－フェニルピペリジン（３４５．８２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、ブチルリチウム（４８１．８３ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ）をＡｒ下で、－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（０．６６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間、及び室温で１時間撹拌した。得られた溶液を－５０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（４０ｍｌ）で反応停止処理した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．６７ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ １．３５２分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセトアミド（化合物５３）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８００．００ｍｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．６７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．５ｇを分取（４５－７０％、０－９．５分、水－メタノール、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセトアミド（１６．３０ｍｇ、４３．４８μｍｏｌ、収率２．８５％、ＨＣｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ９．１２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３８．２；実測値３３９．２；Ｒｔ ＝ ０．９２２分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－フェニル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物５５）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－フェニル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物５１）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５％、１５ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物５５であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－フェニル－１－ピペリジル］アセトアミド（０．００２７ｇ、７．２０μｍｏｌ、収率１６．５６％、ＨＣｌ；ＲＴ＝３４．３４８分）及び化合物５１であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－フェニル－１－ピペリジル］アセトアミド（０．００２６ｇ、６．９４μｍｏｌ、収率１５．９５％、ＨＣｌ；ＲＴ＝１５．８３３分）を得た。
化合物５１：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝１５．４１１分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３８．２；実測値３３９．２；Ｒｔ ＝ １．０４８分。
化合物５５：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝４１．２１６分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３８．２；実測値３３９．２；Ｒｔ ＝ １．０４３分。
実施例２９８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２７）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物３３）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３７）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４３）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４０）の合成
Figure 2023536589001121
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（２２２．９７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（２６８．９１ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ）をＡｒ下で、－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（０．４８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間、及び室温で１時間撹拌した。得られた溶液を－５０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍｌ）で反応停止処理した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．５４ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８７ （ｄ， ３Ｈ）， １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ １．４１９分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２７）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８００．００ｍｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．５４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．４ｇを分取（５０－７５％、０－１０．５分、水－メタノール、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０１６７ｇ、４２．９４μｍｏｌ、収率３．６０％、ＨＣｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．４；Ｒｔ ＝ ２．４９９分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物３３）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド化合物３７）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４３）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４０）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（２２．０ｍｇ、６２．４２μｍｏｌ）のキラル分離を、ＯＪ－Ｈ Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム、溶媒混合物としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量１５ｍｌ／分を使用して実施して、化合物３３であるＮ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（７．８ｍｇ、２２．１３μｍｏｌ、収率３５．４５％；ＲＴ＝２２．４６６分）、化合物３７であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３．４ｍｇ、９．６５μｍｏｌ、収率１５．４５％；ＲＴ＝１７．３０８分）、化合物４３であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２．７ｍｇ、７．６６μｍｏｌ、収率１２．２７％；ＲＴ＝４２．９００分）、及び化合物４０であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７．８ｍｇ、２２．１３μｍｏｌ、収率３５．４５％；ＲＴ＝４９．４４６分）を黄色の固体として得た。
化合物３３：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）＝２３．１８７分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．０；Ｒｔ ＝ ３．８２１分。
化合物３７：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）＝１６．７２２分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ９．０３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．０；Ｒｔ ＝ ３．７８９分。
化合物４３：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）＝４７．１７８分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ９．０４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．０；Ｒｔ ＝ ３．７９２分。
化合物４０：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）＝５７．０６１分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）） δ １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．０；Ｒｔ ＝ ３．７１０分。
実施例２９９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物３６）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物５０）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物４７）の合成
Figure 2023536589001122
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の４－（２－ピペリジル）ピリジン（３００．９７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（３９２．１９ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ）をＡｒ下で、－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（０．７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間、及び室温で１時間撹拌した。得られた溶液を－５０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍｌ）で反応停止処理した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．４８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率５８．８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＣＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．２；実測値３４０．２；Ｒｔ ＝ １．０３３分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物３６）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（６４０．００ｍｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．４８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．３２ｇを分取（２０－７０％メタノール－ＮＨ３、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（０．０３７ｇ、１０９．０２μｍｏｌ、収率９．９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．２；実測値３４０．２；Ｒｔ ＝ ０．５２２分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物５０）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物４７）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５％、１５ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物５０であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（０．０１２５ｇ、３６．８３μｍｏｌ、収率３１．２５％；ＲＴ＝２７．４８３分）及び化合物４７であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］アセトアミド（０．０１０８ｇ、３１．８２μｍｏｌ、収率２７．００％；ＲＴ＝１４．２２４分）を得た。
化合物４７：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝１５．３６７分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．２；実測値３４１．２；Ｒｔ ＝ ２．３０９分。
化合物５０：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝３９．５５７分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．２；実測値３４１．２；Ｒｔ ＝ ２．３５２分。
実施例３００．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３１）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５７）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５４）の合成
Figure 2023536589001123
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（ｍ－トリル）ピペリジン（３１５．８７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（３８０．９８ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ）をＡｒ下で、－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（０．６８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間、及び室温で１時間撹拌した。得られた溶液を－５０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍｌ）で反応停止処理した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．６４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率７８．４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ １．４４９分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３１）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８００．００ｍｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．６４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．５１ｇを分取（５０－１００％、０－９．５分、水－メタノール、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５４．７０ｍｇ、１４０．６６μｍｏｌ、収率９．９５％、ＨＣｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ９．１８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．２；Ｒｔ ＝ １．０１３分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５７）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５４）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１５ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物５７であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０１４５ｇ、４１．１４μｍｏｌ、収率９４．６２％；ＲＴ＝２４．８８５分）及び化合物５４であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１３．７０ｍｇ、３８．８７μｍｏｌ、収率８９．４０％；ＲＴ＝１１．６６０分）を得た。
化合物５４：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝１１．３５２分。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．０；Ｒｔ ＝ ３．８４７分。
化合物５７：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝３１．２４５分。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１９ （ｄ， ３Ｈ）， １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．０；Ｒｔ ＝ ３．８５４分。
実施例３０１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４９）の合成
Figure 2023536589001124
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－メチル－２－（２－ピペリジル）チアゾール（２１７．４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエチル２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（６００．００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液（２５２．１２ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）をＡｒ下で、－７０℃で滴加した。反応混合物を－７０℃で３０分間、及び室温で１時間撹拌した。得られた溶液を－５０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（４０ｍｌ）で反応停止処理した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．５ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ １．３１８分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４９）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１４１．６７ｍｇ、５４４．００μｍｏｌ、１７７．０９μＬ、純度１４％）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．５ｇ、５４．４０μｍｏｌ）の溶液に室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、０．５ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として４０－４０－６５％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール）に供して、化合物４９であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８ｍｇ、２２．２６μｍｏｌ、収率４０．９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ９．１９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５９．２；実測値３６０．２；Ｒｔ ＝ ２．１２８分。
実施例３０２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（化合物１３４及び化合物１３７）の合成
Figure 2023536589001125
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４００．００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（６１１．０３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２６．１３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）の懸濁液を３０℃で３時間撹拌した。３時間後、反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ精製（溶離液：１－６分、４５％、水－アセトニトリル；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、アセトニトリル）に供して、生成物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１７０ｍｇ、３６１．２５μｍｏｌ、収率１７．４６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７０．２；実測値４７１．２；Ｒｔ ＝ ３．６８２分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミドの合成
水（３ｍＬ）及びジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１７０．００ｍｇ、３６１．２５μｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で２４時間加熱した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ精製（溶離液：４０－４０－９０％、０－１－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、メタノール；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（７８ｍｇ、２１０．５４μｍｏｌ、収率５８．２８％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７０．２；実測値３７１．２；Ｒｔ ＝ ２．１８４分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（化合物１３４及び化合物１３７）のキラル分離
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（４０．００ｍｇ、１０７．９７μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ（２５０×３０ｍｍ、２０ｕｍ；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：２８ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ）に供して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（化合物１３４、１７ｍｇ、４５．８９μｍｏｌ）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－チエニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］アセトアミド（化合物１３７、１６ｍｇ、４３．１９μｍｏｌ）を白色の固体として得た。
化合物１３４。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．３４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７０．２；実測値３７１．０；Ｒｔ ＝ ３．６８５分。キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １４．１９分（ＯＪ－Ｈ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物１３７。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．３４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７０．２；実測値３７１．０；Ｒｔ ＝ ３．６８９分。キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２８．８４分（ＯＪ－Ｈ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：０．６ｍＬ／分）。
実施例３０３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５，５－ジメチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド、化合物５６、化合物５２、及び化合物５８の合成
Figure 2023536589001126
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（５，５－ジメチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン（０．３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５６１．５８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７２３．１２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４８１．１０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、６６２．６８μＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９、５ｕｍ及び移動相として水－ＭｅＣＮ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（５，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．３ｇ、６４２．９９μｍｏｌ、収率４０．５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．６；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ ４．１２９分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５，５－ジメチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（５，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．３ｇ、６４２．９９μｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（２．００ｇ、５４．８５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）中に溶解させ、２５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空で乾燥させ、ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ及び移動相としてＭｅＯＨ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（５，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．２２０ｇ、５４６．０２μｍｏｌ、収率８４．９２％、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ０，５Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ０，５Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， １１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １３．９４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ２．９１５分。
ステップ３：キラル分離（化合物５２及び化合物５８）
キラルカラムでの精製をヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：１ｍｋｌ。５０ｍｇのラセミ体から、１８ｍｇ及び１５ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
化合物５２：保持時間：５．２２分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ４．００９分。
化合物５８：保持時間：８．９２分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ４．０３３分。
実施例３０４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（３，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物３１４、化合物３３９、化合物３４３）の合成
Figure 2023536589001127
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（３，５－ジメチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（７７９．９７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５３４．５６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、７３６．３１μＬ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に一緒に混合し、３，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、それを水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（３，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（９３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率７５．４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， ７Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ９．０４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．５；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ １．４９０分。
ステップ２：キラル分離（化合物３１４、化合物３３９、及び化合物３４３）
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（６．２５ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、７．８２ｍＬ、純度１０％）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（３，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８００．０７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；４０－４０－９０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に供して、１６７ｍｇの混合物異性体を得た。得られたラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＤ－Ｈ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２０ｍｇ、５４．５８μｍｏｌ、収率３．１８％）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（３，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（５９ｍｇ、１６１．００μｍｏｌ、収率９．３９％）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２９ｍｇ、７９．１４μｍｏｌ、収率４．６１％）を得た。
化合物３１４：保持時間：３４．６８＋３７．５４分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ２．４３４分。化合物３３９：保持時間：４１．９５分。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， １０．３７ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ４．０５９分。
化合物３４３：保持時間：３１．４６分。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， １０．２９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ４．１０１分。
実施例３０５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２３）の合成
Figure 2023536589001128
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（ベンゾチオフェン－３－イル）ピペリジン（０．４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５４３．４９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６９９．８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（９３１．２１ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。次いで、混合物を水（４０ｍｌ）にとり、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．９ｇ、粗製）を得た。この化合物を精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， １１．０２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９４．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ １．４１７分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２３）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空で蒸発させて、粗生成物（０．ｇ）を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（４０／６０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量３９４、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（ベンゾチオフェン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５７ｍｇ、１４４．４９μｍｏｌ、収率７．９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋ＣＣＬ４） δ １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．２；実測値３９５．２；Ｒｔ ＝ ２．６０９分。
実施例３０６．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１８７）の合成
Figure 2023536589001129
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＴＥＡ（２．４９ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ、３．４２ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（０．４７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（７２５．６１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．０３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ、移動相３５－４０％、０－５分、水－ＭｅＣＮ）に付して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１３０ｍｇ、２７７．４６μｍｏｌ、収率１１．２９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．５；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ３．４４８分。
ステップ２：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１８７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１３０ｍｇ、２７７．４６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた混合物を９０℃で４８時間撹拌し、次いで冷却させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：４０－６０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ）に付して、５１ｍｇの粗生成物を得、それを再び逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：１５－４０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ）を使用して再精製して、化合物１８７の２つの画分：１１ｍｇ（第１の画分）及び２０ｍｇ（第２の画分）としてのＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３１ｍｇ、８４．１４μｍｏｌ、収率３０．３３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ９．４０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．４；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ ２．０２０分。
実施例３０７．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１６４）の合成
Figure 2023536589001130
 ＴＥＡ（１．７５ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（２．２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）（先のステップからの粗生成物）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５０９．４７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．３１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させることで８００ｍｇの残渣が残り、それを、移動相として２５－５０％、０－５分、水－ＭｅＣＮを使用しながら逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１８ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、ｂｏｃ保護アミドの２つの画分：２０ｍｇ（ＬＣＭＳにより４０％、第１の画分）及び４０ｍｇ（ＬＣＭＳにより７３％、第２の画分）を得た。２つの画分を合わせ、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、９５℃で４８時間撹拌した。アリコートのＬＣＭＳにより、完全なｂｏｃ脱保護が示され、反応混合物を冷却させ、移動相として３５－６０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨを使用しながら逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に付して、化合物１６４であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６ｍｇ、４３．４３μｍｏｌ、収率２．５２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．４；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ ２．２６６分。
実施例３０８．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６６）の合成
Figure 2023536589001131
 ＴＥＡ（１．２０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－メチル－２－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピペリジン（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５１．２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４９７．５６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（２１．００ｇ、８０．０６ｍｍｏｌ、２６．２５ｍＬ、純度１３．９％）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、残渣を、移動相として３０－５０％、５０－６０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノールを使用しながら逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、化合物６６であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（９８ｍｇ、２７４．９６μｍｏｌ、収率２３．１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３５６．４；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ ２．２１４分。
実施例３０９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４９８）の合成
Figure 2023536589001132
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２１３．０３ｍｇ、７２１．４２μｍｏｌ）、Ｎ－メチル－４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリン（０．２ｇ、７２１．４２μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（３０１．７３ｍｇ、７９３．５６μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２７９．７１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３７６．９６μＬ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に一緒に混合し、４時間撹拌した。得られたＤＭＳＯ中の溶液をＨＰＬＣ（純度９５＋％の生成物を得るために精製を２回繰り返した：１回目の負荷：移動相として２－１０分、３５－１００％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；流量３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ；ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートルカラム；２回目の負荷：移動相として２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ＋ＮＨ３；ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートルカラム）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１６ｍｇ、３３．２２μｍｏｌ、収率４．６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ １．０７４分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４９８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１６ｍｇ、３３．２２μｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）及びジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、現在の溶液中の粗生成物をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ＋ＮＨ３；ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートルカラム）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８．７ｍｇ、２２．８１μｍｏｌ、収率６８．６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０４ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．７９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．１９ － ３．２６ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．５０ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ５．１３ （ｍ， ０．４Ｈ）， ５．１６ － ５．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５３ － ５．６２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ６．４４ － ６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．２４ － １０．３５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ ２．０４２分。
実施例３１０．２－（２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物３８５、化合物３８８）の合成
Figure 2023536589001133
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＨＡＴＵ（６０３．２４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４６８．４８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インドール（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９６３．２４ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を３０℃で３２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相として６５－５６－９０％、０－１－５分、水－ＭｅＯＨ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１９２．８ｍｇ、３９２．２０μｍｏｌ、収率２４．７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９１．２；実測値４９２．２；Ｒｔ ＝ ３．７１２分。
ステップ２：２－（２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１７０ｍｇ、３４５．８２μｍｏｌ）の溶液を９５℃で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２０ｍｇ、３０６．５４μｍｏｌ、収率８８．６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９１．２；実測値３９２．２；Ｒｔ ＝ １．０５１分。
ステップ３：キラル分離（化合物３８５及び化合物３８８）
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣによって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物３８５であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、１２７．７３μｍｏｌ、収率８３．３３％）（保持時間＝５６．６分）及び化合物３８８であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、１２７．７３μｍｏｌ、収率８３．３３％）（保持時間＝６８．８分）を得た。
システム１．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２２５ｎｍ、３７２ｎｍ）；
システム２．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２２５ｎｍ、３７２ｎｍ）。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）での化合物３８５に対する保持時間１９．５３分、及び化合物３８８に対する保持時間２７．０５分。
化合物３８５：保持時間：１９．５３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３４ － ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４１ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９１．２；実測値３９２．２；Ｒｔ ＝ ２．２１４分。
化合物３８８：保持時間：２７．０５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．３８ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９１．２；実測値３９２．２；Ｒｔ ＝ ２．２２８分。
実施例３１１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５１８）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５３５）の合成
Figure 2023536589001134
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（２００ｍｇ、９９３．７０μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９３．４３ｍｇ、９９３．７０μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６４２．１５ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、８６５．４３μＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５６６．７５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物試料をＬＣＭＳ分析に付した。ＬＣＭＳにより、ＲＴ＝１．１６９分にて曲線下面積で３４．８９％の所望の生成物の質量が示された。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：４０－４０－８０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分、ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２６７ｍｇ、５５７．９４μｍｏｌ、収率５６．１５％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．２０ － １．３０ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ － １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９及び３．０２ （ｍ， ２Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ３．７０及び４．２９ （ｄ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ５．２５及び５．７８ （ｓ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ７．２９及び７．３７ （ｄ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８及び７．９７ （ｓ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７及び８．４８ （ｓ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ９．０２及び９．０７ （ｓ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， １３．０５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７８．３；実測値４７９．２；Ｒｔ ＝ ２．７８７分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ１）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ２）の合成
ラセミｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２６７ｍｇ、５５７．９４μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分）に付して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ１）（８８ｍｇ、１８３．８９μｍｏｌ、収率３２．９６％）（Ｒ．Ｔ．＝２３．１５７分）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ２）（８３ｍｇ、１７３．４４μｍｏｌ、収率３１．０９％）（Ｒ．Ｔ．＝３２．８１９）を淡黄色の固体として得た。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．２０ － １．３０ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ － １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９及び３．０２ （ｍ， ２Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ３．７０及び４．２９ （ｄ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ５．２５及び５．７８ （ｓ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ７．２９及び７．３７ （ｄ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８及び７．９７ （ｓ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７及び８．４８ （ｓ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ９．０２及び９．０７ （ｓ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， １３．０５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７８．３；実測値４７９．２；Ｒｔ ＝ ３．１５８分。
ＲＴ（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）＝２４．４８分
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．２０ － １．３０ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ － １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９及び３．０２ （ｍ， ２Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ３．７０及び４．２９ （ｄ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ５．２５及び５．７８ （ｓ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ７．２９及び７．３７ （ｄ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８及び７．９７ （ｓ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７及び８．４８ （ｓ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， ９．０２及び９．０７ （ｓ， １Ｈ（両方の回転異性体に対して））， １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， １３．０５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７８．３；実測値４７９．２；Ｒｔ ＝ ３．１５９分。
ＲＴ（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）＝３４．４２分
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５１８）の合成
水（２ｍＬ）及び１．４－ジオキサン（２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ１）（８８ｍｇ、１８３．８９μｍｏｌ）の溶液を９５℃で２４時間撹拌し、次いで冷却させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相３０－３０－８０％、０－１－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に付して、化合物５１８であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４８．４ｍｇ、１２７．９０μｍｏｌ、収率６９．５５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４３ － １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４５ － １３．０５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ｍ／ｚ： 計算値３７８．２；実測値３７９．２；Ｒｔ ＝ １．４２０分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５３５）の合成
水（２ｍＬ）及び１．４－ジオキサン（２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ２）（８３ｍｇ、１７３．４４μｍｏｌ）の溶液を９５℃で２４時間撹拌し、次いで冷却させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相３０－３０－８０％、０－１－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に付して、化合物５３５であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４９．２ｍｇ、１３０．０１μｍｏｌ、収率７４．９６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４２ － １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ６．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．３０ － １３．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ｍ／ｚ： 計算値３７８．２；実測値３７９．２；Ｒｔ ＝ １．４１３分。
実施例３１２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３６４）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３６３）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０８３）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３９２）の合成
Figure 2023536589001135
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（０．２３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３１５．４６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４４６．８２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（５４０．５１ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、７４４．５１μＬ）を添加した。得られた混合物を３０℃で１２時間撹拌し、水（５０ｍｌ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．６ｇ、粗製）を得た。
この化合物を精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ （ｄ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９２．２；実測値４９３．２；Ｒｔ ＝ １．１５８分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、真空で蒸発させ、ＨＰＬＣ（４０－４０－８０％、０－１－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量３９２、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５２ｍｇ、３８７．３１μｍｏｌ、収率３１．８０％）を得た。
この化合物のＮＭＲスペクトルは得ずに、それをキラル分割に直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．２；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ ２．０８５分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３６４）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３６３）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０８３）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３９２）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５２．０ｍｇ）をＨＰＬＣ（ＩＡ＿ＩＩカラム、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量１０ｍｌ／分）に供して、化合物３６４であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４３．０ｍｇ、収率６２．８７％；ＲＴ＝４１．６６５分）、化合物３６３であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４２．０ｍｇ、収率６１．４％；ＲＴ＝２６．７９６分）、化合物１０８３であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２．０ｍｇ、収率２６．３２％；ＲＴ＝３６．４５６分）、及び化合物３９２であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４．０ｍｇ、収率５２．６３％；ＲＴ＝２３．２９６分）を得た。
化合物３６４：ＲＴ（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．１５ｍｌ／分）＝２８．６００分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４０ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）， １２．９６ － １３．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．２；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ ３．５６３分。
化合物３６３：ＲＴ（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．１５ｍｌ／分）＝１６．７８２分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４３ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）， １２．９４ － １３．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．２；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ ３．５５１分。
化合物１０８３：ＲＴ（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．１５ｍｌ／分）＝２４．４３２分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．２；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ ３．５９９分。
化合物３９２：ＲＴ（ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．１５ｍｌ／分）＝１５．４１３分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．６８ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．６０ （ｍ， １．７Ｈ）， ４．１６ － ４．２２ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．１７ － ６．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）， １３．０２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．２；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ ３．６００分。
実施例３１３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５５１及び化合物５７２）の合成
Figure 2023536589001136
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（２５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５９．５９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５０９．３３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２４６．４５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、３３９．４６μＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。１６時間後、ＬＣＭＳにより、出発物質の完全でない消費が示された。ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ）を反応混合物にさらに添加し、反応混合物を４０時間撹拌した。４０時間後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：２－１０分、４０－６０％、Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ、ＭｅＯＨ；カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ｍｍ、５μＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１２ｇ、２４８．６７μｍｏｌ、収率２０．４２％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．３；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ ３．２５７分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１２ｇ、２４８．６７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解させた。得られた反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：２－１０分、４０－６０％、水＋ＮＨ３／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；ローディングポンプ：４ｍＬ、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ｍｍ、５μＭ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６９ｍｇ、１８０．４１μｍｏｌ、収率７２．５５％）を淡褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．３；実測値３８３．４；Ｒｔ ＝ １．９６０分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５５１及び化合物５７２）のキラル分離
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６９ｍｇ、１８０．４１μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＯＪ－Ｈ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ）、溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５５１、２４．６１ｍｇ）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５７２、２４．０３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
化合物５５１：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９４ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．３；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ １．２６５分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２１．７７分（カラム：ＡＤ－Ｈ；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物５７２：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ９．０３ － ９．４３ （ｍ， １Ｈ）， １０．３２ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．３；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ １．２６５分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １９．１２分（カラム：ＡＤ－Ｈ；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：０．６ｍＬ／分）。
実施例３１４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３７３）の合成
Figure 2023536589001137
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（５－メチル－２－ピペリジル）インドリン－２－オン（０．４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５１２．８７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．７６ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（９９０．５９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を同じ温度で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（溶離液：２－１０分、６０－８５％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ、ＭｅＯＨ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５μＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１０１７ｇ、２００．３６μｍｏｌ、収率１１．５４％）を赤色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．３；実測値５０８．２；Ｒｔ ＝ １．２９８分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３７３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１０１７ｇ、２００．３６μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に溶解させた。得られた反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。完了すると、反応混合物を蒸発乾固して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３７３、０．０５６ｇ、１３７．４４μｍｏｌ、収率６８．５９％）を赤色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．８１ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．２１ － ３．２５ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４０ － ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ ０．８５６分。
実施例３１５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３０４）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２９９）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３１３）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３０５）の合成
Figure 2023536589001138
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
４，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン（０．０７６ｇ、４０１．４９μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１１８．５６ｍｇ、４０１．４９μｍｏｌ）、ＴＥＡ（４０６．２７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、５５９．５９μＬ）、及びＨＡＴＵ（２２８．９９ｍｇ、６０２．２３μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、ＥｔＯＡｃをブラインで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾去し、４０℃で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１６４ｇ、３５１．５０μｍｏｌ、収率８７．５５％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ ３．９９１分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１６４ｇ、３５１．５０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５５℃にて真空で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（３５－６０％、水－メタノール＋ＮＨ３、２－１０分、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール＋ＮＨ３）、カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０４７ｇ、１２８．２６μｍｏｌ、収率３６．４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ １．１１０分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３０４）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２９９）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３１３）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３０５）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０４７ｇ、１２８．２６μｍｏｌ）を、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２６６ｎｍ、３０８ｎｍ）を使用してキラル分離して、化合物３０４であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６．５ｍｇ、１７．７４μｍｏｌ、収率１３．８３％；ＲＴ＝２０．６４５分）、化合物２９９であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６．９０ｍｇ、１８．８３μｍｏｌ、収率１４．６８％；ＲＴ＝２８．６３２分）、化合物３１３であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４．８ｍｇ、４０．３９μｍｏｌ、収率３１．４９％；ＲＴ＝２２．２０９分）、及び化合物３０５であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４．１ｍｇ、３８．４８μｍｏｌ、収率３０．０％；ＲＴ＝２５．７４２分）を得た。
化合物３０４：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍｌ／分）＝２０．８９１分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．４４ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７０ － ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， １０．３９ － １０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ４．１０１分。
化合物２９９：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍｌ／分）＝２８．６４１分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．４５ － ０．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７０ － ０．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ９．８２ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ４．０６９分。
化合物３１３：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍｌ／分）＝２２．２７７分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９１ － １．０４ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ － ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ － ５．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ － ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３６ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ９．９８ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ４．０３６分。
化合物３０５：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍｌ／分）＝２５．６０９分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８９ － １．００ （ｍ， ６Ｈ）， １．１５ － １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ － ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３６ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ９．９８ － １０．５１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ４．００９分。
実施例３１６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５２２）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５２８）の合成
Figure 2023536589001139
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３２５．３２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（５５７．４０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、７６７．７７μＬ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に一緒に混合した。得られた混合物を、透明な溶液が形成されるまで６０～７０℃に短時間加熱した。５～１０℃まで冷却した後、ＨＡＴＵ（４６０．７８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を５分間の間で少量ずつ添加した。得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ；６０－６０－９０％、０－１－６分、水－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（９９ｍｇ、１８０．１４μｍｏｌ、収率１６．３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ９．０５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４９．２；実測値５５０．２；Ｒｔ ＝ ３．４９６分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（９９ｍｇ、１８０．１４μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；５０－９０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５５ｍｇ、１２２．３７μｍｏｌ、収率６７．９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．４６８分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５２２）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５２８）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５５ｍｇ、１２２．３７μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍＬ／分；温度＝２４℃）によって鏡像異性体へと分割して、化合物５２２であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９ｍｇ、４２．２７μｍｏｌ、収率６９．０９％）（保持時間＝１６．４１７分）（化合物５２２）及び化合物５２８であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３３．９ｍｇ、粗製）（保持時間＝３６．９８５～３８．９６１分）（化合物５２８）を得た。
化合物５２２：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．１５ｍＬ／分）＝７．５５６分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７０ － ０．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４６ － ３．５４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８５ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ４．１７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．９４ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１８ － ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．５１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ ２．５４３分。
化合物５２８：ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．１５ｍＬ／分）＝４．２２０分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．６９ － ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．５４ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．８４ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．１６ （ｍ， ０．３Ｈ）， ４．９２ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ － ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．３８ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．２；Ｒｔ ＝ １９．００９分。
実施例３１７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７２０）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７２９）の合成
Figure 2023536589001140
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＨＡＴＵ（１７６．０４ｍｇ、４６２．９８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（９６．８６ｍｇ、４６２．９８μｍｏｌ）、６－（５－メチル－２－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（１３０ｍｇ、４６２．９８μｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（２８１．０９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３８７．１８μＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ；移動相として１－６分、４５－５５％、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量：３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７５ｍｇ、１７２．２１μｍｏｌ、収率３７．２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ ２．０１７分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７２０）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７２９）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７２０であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２８．７ｍｇ、６５．９０μｍｏｌ、収率７６．５３％）（保持時間＝５９．６分）及び化合物７２９であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２８．６ｍｇ、６５．６７μｍｏｌ、収率７６．２７％）（保持時間＝７９．４分）を得た。
化合物７２０：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝４３．３７６分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．４；Ｒｔ ＝ １．０１４分。
化合物７２９：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝６０．６２１分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ ０．７７８分。
実施例３１８．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８６０）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８４８）の合成
Figure 2023536589001141
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４６３．１５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７９３．５６ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（８９４．５６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた混合物をメタノール（１０ｍＬ）中のＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（５０ｍｇ）と共に撹拌した。混合物を濾去し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＨＰＬＣ（２－１０分、５０－７５％、メタノール／Ｈ２Ｏ、３０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（４８．５ｍｇ、１０３．５１μｍｏｌ、収率６．６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ０．９４３分。
ステップ２：ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート及びｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍＬ／分）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１４．７１ｍｇ、３１．３９μｍｏｌ、収率３０．３３％；（Ｐ１）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１１．２６ｍｇ、２４．０３μｍｏｌ、収率２３．２２％；Ｐ２）を得た。
分取：Ｐ２に対するＲＴ（ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍＬ／分）＝３５．０６２分。
分析：Ｐ２に対するＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２９．４１０分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４７０．２；Ｒｔ ＝ ２．００１分。
分取：Ｐ１に対するＲＴ（ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍＬ／分）＝７６．３８９分。
分析：Ｐ１に対するＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝６４．４８２分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ２．００５分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８６０）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１４．７１ｍｇ、３１．３９μｍｏｌ）の溶液を１００℃で１３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた沈殿物をＨＰＬＣ（２－１０分、２０－６５％、メタノール／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ３ ３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、メタノール＋ＮＨ３））によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６．９ｍｇ、１８．７３μｍｏｌ、収率５９．６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９４ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ － ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ － ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．２６ － １０．４８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．２；実測値３７０．２；Ｒｔ ＝ ０．５１４分。
ステップ４：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８４８）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１１．２６ｍｇ、２４．０３μｍｏｌ）の溶液を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた沈殿物をＨＰＬＣ（２－１０分、２０－６５％、メタノール／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ３ ３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、メタノール＋ＮＨ３））によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５．２ｍｇ、１４．１１μｍｏｌ、収率５８．７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９４ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ － ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ － ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．２６ － １０．４８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．２；実測値３７０．２；Ｒｔ ＝ ０．５１６分。
実施例３１９．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９８０）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９９８）の合成
Figure 2023536589001142
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＨＡＴＵ（４９６．９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４２４．５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７９３．５６ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ０．９７４分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
メタンスルホニルクロリド（１６５．０７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１１１．５３μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１．３３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７９５．３５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）の懸濁液に室温で滴加した。溶液を２５℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として３０－７５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１６５ｍｇ、３０１．８５μｍｏｌ、収率２３．０４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４６．２；実測値５４７．２；Ｒｔ ＝ １．８７６分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１６５ｍｇ、３０１．８５μｍｏｌ）の溶液を９０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１３０ｍｇ、２９１．１４μｍｏｌ、収率９６．４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４６．２；実測値４４７．０；Ｒｔ ＝ ０．８２７分。
ステップ４：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９８０）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９９８）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍＬ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物９８０であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３１．２ｍｇ、６９．８７μｍｏｌ、収率４８．００％）（保持時間＝３１．１分）及び化合物９９８であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３１．４ｍｇ、７０．３２μｍｏｌ、収率４８．３１％）（保持時間＝４５．６分）を得た。
化合物９８０：ＲＴ（ＩＡ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝３０．８７３分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４６．２；実測値４４７．２；Ｒｔ ＝ １．４９３分。
化合物９９８：ＲＴ（ＩＡ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝４８．３７４分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４６．２；実測値４４７．２；Ｒｔ ＝ １．４９５分。
実施例３２０．ｒｅｌ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９２７）及びｒｅｌ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９１５）の合成
Figure 2023536589001143
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＨＡＴＵ（４９６．９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４２４．５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７９３．５６ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ０．９０１分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
塩化アセチル（１１３．１１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、８７．６９μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１．３３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７９５．３５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）の懸濁液に室温で滴加した。溶液を２５℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相として０－１－６分、３０－４０％、水－ＭｅＣＮ、流量３０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２０９ｍｇ、４０９．３４μｍｏｌ、収率３１．２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１０．２；実測値５１１．２；Ｒｔ ＝ ２．５５７分。
ステップ３：２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドの合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２０３．４１ｍｇ、３９８．３９μｍｏｌ）の溶液を８５℃で２４時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１６０ｍｇ、３８９．８０μｍｏｌ、収率９７．８４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ０．７２５分。
ステップ４：ｒｅｌ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９２７）及びｒｅｌ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９１５）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＢ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、８０ｍＬ／分、メイクアップ流量－３０ｍＬ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物９２７であるｒｅｌ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（３１．２ｍｇ、７６．０１μｍｏｌ、収率３９．００％）（保持時間＝５．９９分）及び化合物９１５であるｒｅｌ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（３１．８ｍｇ、７７．４７μｍｏｌ、収率３９．７５％）（保持時間＝６．７６分）を得た。
化合物９２７：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１５．９２１分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ （ｓ， ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１２．２；Ｒｔ ＝ ０．８９４分。
化合物９１５：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２４．２５５分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ （ｓ， ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１２．２；Ｒｔ ＝ ０．８９４分。
実施例３２１．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８５６）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８５１）の合成
Figure 2023536589001144
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４０４．２９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６１．３０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、９１０．８８μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（７４５．４６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた混合物をメタノール（１０ｍＬ）中のＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（５０ｍｇ）と共に撹拌した。混合物を濾去し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＨＰＬＣ（２－１０分、５０－６５％、メタノール／Ｈ２Ｏ、３０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（６１．６ｍｇ、１２７．６５μｍｏｌ、収率９．７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．２；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ ０．９８４分。
ステップ２：ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート及びｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍＬ／分）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（２１．０２ｍｇ、４３．５６μｍｏｌ、収率３４．１２％；Ｐ１）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（２２．０５ｍｇ、４５．６９μｍｏｌ、収率３５．８０％；Ｐ２）を得た。
分取：Ｐ１に対するＲＴ（ＩＡ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、２０ｍＬ／分）＝１９．２３１分。分析：Ｐ１に対するＲＴ（ＩＡ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝１６．７８６分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．２；実測値４８４．２；Ｒｔ ＝ ２．１５９分。
分取：Ｐ２に対するＲＴ（ＩＡ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、２０ｍＬ／分）＝４２．３９１分。分析：Ｐ２に対するＲＴ（ＩＡ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝３８．６３８分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．２；実測値４８４．２；Ｒｔ ＝ ２．１７４分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８５６）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（２１．０２ｍｇ、４３．５６μｍｏｌ）の溶液を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた沈殿物をＨＰＬＣ（２－１０分、２０－６５％、メタノール／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ３ ３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、メタノール＋ＮＨ３））によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１０．８ｍｇ、２８．２４μｍｏｌ、収率６４．８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．３６ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．４；実測値３８３．４；Ｒｔ ＝ ０．５５７分。
ステップ４：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８５１）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（２２．０５ｍｇ、４５．６９μｍｏｌ）の溶液を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた沈殿物をＨＰＬＣ（２－１０分、２０－６５％、メタノール／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ３ ３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、メタノール＋ＮＨ３））によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８．２ｍｇ、２１．４４μｍｏｌ、収率４６．９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ － ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．４；実測値３８３．４；Ｒｔ ＝ ０．５５４分。
実施例３２２．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９９５）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９８３）の合成
Figure 2023536589001145
 ステップ１：５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＨＡＴＵ（４９６．９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５９．５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７９３．５６ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．２；実測値４８３．４；Ｒｔ ＝ １．０２１分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
メタンスルホニルクロリド（１６５．０７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１１１．５３μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（１．９２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７９５．３５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）の懸濁液に室温で滴加した。溶液を２５℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として４０－７０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１３５ｍｇ、２４０．７９μｍｏｌ、収率１８．３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６０．２；実測値５６１．２；Ｒｔ ＝ ２．０２９分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１３５ｍｇ、２４０．７９μｍｏｌ）の溶液を９０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１０ｍｇ、２３８．８５μｍｏｌ、収率９９．１９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６０．２；実測値４６１．２；Ｒｔ ＝ ０．８５４分。
ステップ４：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９９５）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９８３）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍＬ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物９９５であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２９．３ｍｇ、６３．６２μｍｏｌ、収率５３．２７％）（保持時間＝２３．８７分）及び化合物９８３であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（メタンスルホンアミド）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３３．８ｍｇ、７３．３９μｍｏｌ、収率６１．４５％）（保持時間＝４１．２２分）を得た。
化合物９９５：ＲＴ（ＩＡ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝２３．５０５分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６０．２；実測値４６１．２；Ｒｔ ＝ １．６４７分。
化合物９８３：ＲＴ（ＩＡ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝４１．４８２分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６０．２；実測値４６１．２；Ｒｔ ＝ １．６４０分。
実施例３２３．ｒｅｌ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９２１）及びｒｅｌ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９２５）の合成
Figure 2023536589001146
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＨＡＴＵ（４９６．９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４４４．７２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７９３．５６ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．２；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ ０．９４４分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
塩化アセチル（１１３．１１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、８７．６９μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（６３２．１７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７９５．３５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）の懸濁液に室温で滴加した。溶液を２５℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ；移動相として０－５分、４８－６５％、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（１６９ｍｇ、３２２．１４μｍｏｌ、収率２４．５９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２４．２；実測値５２５．２；Ｒｔ ＝ ２．０９３分。
ステップ３：２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドの合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８３８．９８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、７９１．４９μＬ、純度１４％）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（１６９ｍｇ、３２２．１４μｍｏｌ）の溶液に室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として３５－６０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分）に供して、２－［２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（７０．６ｍｇ、１６６．３２μｍｏｌ、収率５１．６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．４；Ｒｔ ＝ １．７１２分。
ステップ４：ｒｅｌ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（ＥＮ－ＴＧ１－４９５０）及びｒｅｌ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物９２５）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分；次いで化合物９２１に対しては別の条件：カラムＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１４ｍＬ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物９２１であるｒｅｌ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（２４．２ｍｇ、５７．０１μｍｏｌ、収率２９．２５％）（保持時間＝１３．８分）及び化合物９２５であるｒｅｌ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アセトアミド－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（２８．５ｍｇ、６７．１４μｍｏｌ、収率３４．４５％）（保持時間＝２２．７分）を得た。
化合物９２１：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１３．０６６分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ０．９０９分。
化合物９２５：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１９．８１９分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ０．９０６分。
実施例３２４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６１７）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６３４）の合成
Figure 2023536589001147
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３８２．９１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６５６．０７ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ、９０３．６７μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５４２．３５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（５０ｍｌ）にとり、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率９０．９７％）を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０８．２；実測値５０９．２；Ｒｔ ＝ １．３０６分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（４．００ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ：６０－６５％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量４０９、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９０ｍｇ、４６５．１０μｍｏｌ、収率３９．４３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ ２．５５６分。
ステップ３ Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（４．００ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ：６０－６５％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量４０９、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９０ｍｇ、４６５．１０μｍｏｌ、収率３９．４３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ ２．５５６分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６１７）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６３４）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９０ｍｇ、４６５．１０μｍｏｌ）をキラル分離して（注入体積：１００ｍｋｌ；試料情報：ＩＢ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍｌ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５６ｍｇ、１３７．０８μｍｏｌ、収率５８．９５％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５５ｍｇ、１３４．６３μｍｏｌ、収率５７．８９％）を得た。保持時間（化合物６１７）＝２０．８２分；保持時間（化合物６３４）＝２２．４８分（５％未満のシス不純物を含む）
化合物６１７：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ ２．６７７分。
ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝３３．９０３分
化合物６３４：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４０ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ ２．６７６分。
ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝４５．００４分
実施例３２５．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６９４）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７０１）の合成
Figure 2023536589001148
 ステップ１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４９５）の合成
ＨＡＴＵ（３９２．７６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２１６．１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６２７．１５ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、８６３．８４μＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ；移動相として１－６分、５５－６０％、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量：３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２６５ｍｇ、６２５．６９μｍｏｌ、収率６０．５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ２．０４８分。
ステップ２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６９４）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７０１）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×．０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、１４ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７０１であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４９ｍｇ、１１５．６９μｍｏｌ、収率５２．４５％）（保持時間＝３９．０分）及び化合物６９４であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４０．９ｍｇ、９６．５７μｍｏｌ、収率４３．７８％）（保持時間＝４６．３分）を得た。
化合物６９４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５５ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ２．０４８分。
化合物７０１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５５ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ２．０４８分。
実施例３２６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７３０及び化合物７１９）の合成
Figure 2023536589001149
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－メチル－２－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＨＡＴＵ（４６３．００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５９．５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７３９．３０ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２５℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（７００ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ９．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２３．２；実測値５２４．２；Ｒｔ ＝ １．３９６分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（３．４８ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、３．３２ｍＬ、純度１４％）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（７００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として５０－５０－８０％、０－１－６分、０．１％、水－ＭｅＯＨ－０．１％ＮＨ３）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１７８ｍｇ、４２０．２８μｍｏｌ、収率３１．４４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ２．３２３分。
ステップ３：キラル分離（化合物７３０及び化合物７１９）
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７３０であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４２．５ｍｇ、１００．３５μｍｏｌ、収率４７．７５％）（保持時間＝３２．９分）及び化合物７１９であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４３．３ｍｇ、１０２．２４μｍｏｌ、収率４８．６５％）（保持時間＝５１．１分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物７１９に対する保持時間２２．２２分、及び化合物７３０に対する保持時間１５．４４分。
化合物７１９：保持時間：２２．２２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ２．３９９分。
化合物７３０：保持時間：１５．４４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ２．４２２分。
実施例３２７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５４９）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５７３）の合成
Figure 2023536589001150
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１．１０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、Ｃ６Ｈ１５Ｎ）及び５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（０．６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（８４２．１５ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）を添加し、周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、生成物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率５８．４３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９３．６；実測値４９４．２；Ｒｔ ＝ １．１９４分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
水（２０ｍＬ）を、室温のジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を９０℃で４８時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．５ｇを分取ＨＰＬＣ（１０－３０％、２－７分、水－アセトニトリル＋ｎｈ３；流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．１０６ｇ、２６９．４２μｍｏｌ、収率１６．６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）， １３．５４ － １３．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９３．２；実測値３９４．２；Ｒｔ ＝ １．７１５分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５４９）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５７３）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ ＯＤ－Ｈ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２、２５ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物５４９であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３３．９６ｍｇ、８６．３２μｍｏｌ、収率３２．０４％）及び化合物５７３であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３３１４ｇ、８４．２３μｍｏｌ、収率３１．２６％）を得た。
化合物５４９：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）， １３．５４ － １３．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９３．４；実測値４１６．０；Ｒｔ ＝ ３．３４９分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、２５ｍｌ／分）＝３０．１０５２分。
化合物５７３：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４２ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）， １３．４２ － １３．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９３．４；実測値３９４．０；Ｒｔ ＝ ３．３３０分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、２５ｍｌ／分）＝１３．１４７２分。
実施例３２８．ｒａｃ Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５２６）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７５）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７６）の合成
Figure 2023536589001151
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］ピペリジン（１２５ｍｇ、３９７．７７μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１１７．４６ｍｇ、３９７．７７μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２４１．５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、３３２．６５μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６６．３７ｍｇ、４３７．５５μｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（３０ｍｌ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２ｇ、３８５．６５μｍｏｌ、収率９６．９５％）を得た。
この化合物を精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１８．３；実測値５１９．２；Ｒｔ ＝ １．１９０分。
ステップ２：ｒａｃ Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５２６の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２ｇ、３８５．６５μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（４．００ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ：４０－６０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量４１９、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４０ｍｇ、９５．５８μｍｏｌ、収率２４．７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．８０５分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７５）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７６）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２００ｍｇ、４７７．９１μｍｏｌ）をキラル分離して（試料情報：ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８８ｍｇ、２１０．２８μｍｏｌ、収率８８．００％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（９１ｍｇ、２１７．４５μｍｏｌ、収率９１．００％）を得た。
化合物６７５：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ （ｍ， １Ｈ）， １２．８４ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．０１６分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）＝４１．６１６２分
化合物６７６：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．０１１分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）＝５９．３６０２分
実施例３２９．ｒａｃ Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５２５）、ｒｅｌ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６２８）、及びｒｅｌ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６２９）の合成
Figure 2023536589001152
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］ピペリジン（２５０ｍｇ、７９５．５４μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３４．９２ｍｇ、７９５．５４μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４０２．５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、５５４．４１μＬ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に一緒に混合した。得られた混合物を、透明な溶液が形成されるまで６０～７０℃に短時間加熱した。５～１０℃まで冷却した後、ＨＡＴＵ（３３２．７４ｍｇ、８７５．０９μｍｏｌ）を５分間の間で少量ずつ添加した。得られた溶液を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それを水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×１５ｍｌ）及びブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（３３０ｍｇ、６３６．３２μｍｏｌ、収率７９．９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ） δ ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１８．３；実測値５１９．４；Ｒｔ ＝ １．１７１分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５２５）の合成
塩化水素、１，４－ジオキサン中４Ｍ、９９％（２．３２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ、純度１０％）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（３３０ｍｇ、６３６．３２μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；４０－４０－８０％、０－１－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１００ｍｇ、２３８．９５μｍｏｌ、収率３７．５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９３ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， ４Ｈ）， ２．１１ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ － ８．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １０．４２ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）， １２．８９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．７６１分。
ステップ３：ｒｅｌ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６２８）及びｒｅｌ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６２９）の合成
化合物５２５であるｒａｃ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（１０３ｍｇ、２４６．１２μｍｏｌ）のキラル分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）カラム；移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０；流量：１０ｍＬ／分；カラム温度：２２℃；波長：２５４ｎｍを使用して実施して、化合物６２８であるｒｅｌ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（４１．６５ｍｇ、９９．５２μｍｏｌ、収率４０．４４％）（保持時間（鏡像異性体Ａ）＝２２．４１分）及び化合物６２９であるｒｅｌ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（３８．４７ｍｇ、９１．９３μｍｏｌ、収率３７．３５％）（保持時間（鏡像異性体Ｂ）＝３５．８３分）を得た。
化合物６２８：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４０ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）， １２．９０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．９９８分。
ＲＴ（ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）＝２１．３７９分
化合物６２９：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）， １２．９０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．９９０分。
ＲＴ（ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）＝３３．２４５分。
実施例３３０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５８０）の合成
Figure 2023536589001153
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－メチル－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（０．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２４１．６７ｍｇ、８１８．４２μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７３２．４８ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４３２．５２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（０－１－６分、４５－４５－９０％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍｌ）に付して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ヒドロキシ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（６９ｍｇ、１４２．９８μｍｏｌ、収率１３．８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ９．０５ （ｍ， １Ｈ）， ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．４；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ ３．２６５分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５８０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ヒドロキシ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（６９ｍｇ、１４２．９８μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中に溶解させ、９５℃で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（４０－９０％、０－９．５分、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％））によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ヒドロキシ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２９ｍｇ、７５．８３μｍｏｌ、収率５３．０３％）を得た。生成物は、６％のシス異性体を含有する。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７４ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ － ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ９．２１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．４；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ２．１７３分。
実施例３３１．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６９０）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７８５）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７９０）の合成
Figure 2023536589001154
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（３６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４２２．２５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５９８．０９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３２０ｍｇ、６４９．６６μｍｏｌ、収率４５．４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， １１．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値４９２．３；実測値３９２．２、Ｒｔ ＝ １．２７８分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６９０）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３２０ｍｇ、６４９．６６μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化水素、１，４－ジオキサン中４Ｍ、９９％（２３６．８７ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、２９６．０９μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、粗生成物（２２０ｍｇ）を得、それを逆相ＨＰＬＣ（０－５分、２０－７０％、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール（ＮＨ３０．１％））、標的質量３９２．４６、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４２ｍｇ、１０７．０２μｍｏｌ、収率１６．４７％）を２つの画分：
第１：４２ｍｇ（１００％、ＬＣＭＳ）
第２：７８ｍｇ（８９％のトランス異性体；９．５％のシス異性体）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｍ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．２；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ １．６２６分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７８５）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７９０）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８２．０ｍｇ、２０８．９４μｍｏｌ）を、ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０；流量１２ｍｌ／分；２４℃、波長：２０５ｎｍ、２１０ｎｍを使用してキラル分離して、化合物７８５であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４９．３２ｍｇ、１２５．６７μｍｏｌ、収率６０．１５％）（ＲＴ＝６５．６７５分）を黄色の固体として、及び化合物７９０であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３１．２ｍｇ、７９．５０μｍｏｌ、収率３８．０５％）（ＲＴ＝４６．６９７分）を黄色の固体として得た。
化合物７８５：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， １０．３３ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）， １３．１１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．２；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ １．７７７分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、１２ｍｌ／分）＝３４．８６１２分。
化合物７９０：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ３．０１ （ｍ， ０．２Ｈ）， ３．３２ － ３．３６ （ｍ， ０．８Ｈ）， ３．５１ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， １０．３６ － １０．５９ （ｍ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．３；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ １．７７１分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、１２ｍｌ／分）＝２５．８６９２分。
実施例３３２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９１１）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９２８）の合成
Figure 2023536589001155
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（４７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２７５．８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６６７．０７ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ、９１８．８３μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（５５１．４５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（３０－３０－５５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８８ｍｇ、２１６．４９μｍｏｌ、収率１６．４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ２．０４１分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９１１）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９２８）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８８ｍｇ、２１６．４９μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；５回注入、１７ｍｇ／注入、Ｖ＝６Ｌ、時間＝９．３時間）によって鏡像異性体へと分割して、化合物９１１であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３１．７ｍｇ、７７．９９μｍｏｌ、収率７２．０５％）（保持時間＝６２．７５２分）及び化合物９２８であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２７．９ｍｇ、６８．６４μｍｏｌ、収率６３．４１％）（保持時間＝７５．４６４分）を得た。
化合物９１１：
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４６ （ｍ， １Ｈ）， １３．１１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．４；Ｒｔ ＝ ２．０１５分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）＝５５．１０９２分。
化合物９２８：
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４７ （ｍ， １Ｈ）， １３．１１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．４；Ｒｔ ＝ ２．００８分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）＝７２．１８３２分。
実施例３３３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５８２、化合物６５７、及び化合物６５６）の合成
Figure 2023536589001156
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（３２２．６８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、４３４．８８μＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９４．９０ｍｇ、９９８．６８μｍｏｌ）及び６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソインドリン－１－オン（０．２３ｇ、９９８．６８μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（４１７．７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣに供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２９１．６ｍｇ、５７４．４９μｍｏｌ、収率５７．５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２；実測値５０８．２；Ｒｔ ＝ ２．７９１分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２９ｇ、５７１．３４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣに供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１２．２ｍｇ、２７５．３６μｍｏｌ、収率４８．２０％）を得た。試料は、９５％のトランス異性体及び５％のシス異性体を含有する。
化合物５８２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ １．３００分。
ステップ３：キラル分離（化合物６５７及び化合物６５６）
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６０ｍｇ、１４７．２５μｍｏｌ）のキラル分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０×２０ｍｍ、１０ｍｋｍ）カラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍＬ／分；４つのピンを使用して実施して、化合物６５６であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２７．２２ｍｇ、６６．８０μｍｏｌ、収率４５．３７％）（ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝４０．５４６分）をベージュ色の固体として、及び化合物６５７であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２６．８７ｍｇ、６５．９４μｍｏｌ、収率４４．７８％）（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝５０．１８３分）をベージュ色の固体として得た。
化合物６５６：保持時間：４０．５４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ １．６８７分。
化合物６５７：保持時間：５０．１８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ １．６９６分。
実施例３３４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８５７及び化合物８４７）の合成
Figure 2023536589001157
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（２００ｍｇ、８１４．０２μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２４０．３７ｍｇ、８１４．０２μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１６４．７４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２２６．９２μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（３４０．４６ｍｇ、８９５．４２μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（５５－９０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２２０ｍｇ、４２０．６７μｍｏｌ、収率５１．６８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ ３．８７３分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
水（１．００ｇ、５５．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２２０ｍｇ、４２０．６７μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（６０－６０－９０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４５ｍｇ、３４２．９１μｍｏｌ、収率８１．５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ ２．５６５分。
ステップ３：キラル分離（化合物８４７及び化合物８５７）
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４５ｍｇ、３４２．９１μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１０ｍＬ／分；カラム温度：２０℃）によって鏡像異性体に分割して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５９ｍｇ、１３９．５３μｍｏｌ、収率８１．３８％）（保持時間＝１８．５０分）（化合物８４７）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６２ｍｇ、１４６．６２μｍｏｌ、収率８５．５２％）（保持時間＝２５．８４分）（化合物８５７）を得た。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物８４７に対する保持時間１８．９６分、及び化合物８５７に対する保持時間３２．０５分。
化合物８４７：保持時間：１８．９６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．３４ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ ２．６８０分。
化合物８５７：保持時間：３２．０５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．３８ － １０．７１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ ２．６８４分。
実施例３３５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６６５及び化合物６７９）の合成
Figure 2023536589001158
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２６５．８２ｍｇ、９００．２１μｍｏｌ）、（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン（２５０ｍｇ、９００．２１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４２．２９ｍｇ、９００．２１μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９１．０９ｍｇ、９００．２１μｍｏｌ、１２５．４７μＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に混合し、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（２－１０分、４５－６０％、水／ＡＣＮ（ローディングポンプ４ｍｌ、ＡＣＮ）、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートル）に供した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３０６ｍｇ、５５１．３６μｍｏｌ、収率６１．２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５４．２；実測値５５５．２；Ｒｔ ＝ ４．１７９分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３０６ｍｇ、５５１．３６μｍｏｌ）を、ＨＣｌで飽和させたジオキサン（４ｍＬ）中に溶解させた。１時間の激しい撹拌後、反応混合物を真空で濃縮した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２７０ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物をキラル分離に供した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．２；実測値４５５．２；Ｒｔ ＝ １．２２３分。
ステップ３：キラル分離（化合物６６５及び化合物６７９）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５０ｍｇ、３２９．７６μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－ＩＩＩ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量１２ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用して分離して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２０ｍｇ、４３．９７μｍｏｌ、収率２６．６７％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５３ｍｇ、１１６．５２μｍｏｌ、収率７０．６７％）を得た。分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）での化合物６６５に対する保持時間３１．１３分、及び化合物６７９に対する保持時間１３．３１分。
化合物６６５：保持時間：３１．１３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．２；実測値４５５．２；Ｒｔ ＝ ２．８６９分。
化合物６７９：保持時間：１３．３１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．２；実測値４５５．２；Ｒｔ ＝ ２．８７４分。
実施例３３６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６８４及び化合物７０５）の合成
Figure 2023536589001159
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５８．３２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６１３．９４ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ、８４５．６５μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５０７．５２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（５０ｍｌ）にとり、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率９４．２７％）を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ９．０８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２４．２；実測値５２５．２；Ｒｔ ＝ １．４７５分。
ステップ２：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（５ｇ、１３７．１３ｍｍｏｌ、６．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣（０．５ｇ）をＨＰＬＣ：５０－６５％、０－５分、水／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ３、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）、標的質量４２５、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２７ｍｇ、２９９．２５μｍｏｌ、収率２６．１６％）を得た。この化合物をＨ－ＮＭＲなしにキラル分割に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ２．４１２分。
ステップ３：キラル分離（化合物６８４及び化合物７０５）
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２７ｍｇ、２９９．２５μｍｏｌ）をキラル分離して（試料情報：ＯＪ－Ｈ－Ｉ（２５０×．０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４９ｍｇ、１１５．４６μｍｏｌ、収率７７．１７％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４９ｍｇ、１１５．４６μｍｏｌ、収率７７．１７％）を得た。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物６８４に対する保持時間３８．６８分、及び化合物７０５に対する保持時間２７．９２分。
化合物６８４：保持時間：３８．６８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ２．４２４分。
化合物７０５：保持時間：２７．９２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ２．４２６分。
実施例３３７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－スルファモイルフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６８８）の合成
Figure 2023536589001160
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－スルファモイルフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゼンスルホンアミド（４９０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５６８．８８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５８４．８３ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、８０５．５５μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（８０５．７６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；４０－９０％、１－６分、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２００ｍｇ、３７６．２１μｍｏｌ、収率１９．５３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３１．４；実測値５３２．２；Ｒｔ ＝ ２．７５２分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－スルファモイルフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６８８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２００ｍｇ、３７６．２１μｍｏｌ）を水（１．００ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ、１ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた溶液を１００℃で１８時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；０－５分、２０－７０％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％））に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４５ｍｇ、１０４．２９μｍｏｌ、収率２７．７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３１．４；実測値４３２．２；Ｒｔ ＝ １．５８２分。
実施例３３８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６６７、化合物９０１、化合物８９５）の合成
Figure 2023536589001161
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－メチルスルホニルフェニル）ピペリジン（２５０．００ｍｇ、９８６．７４μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９１．３７ｍｇ、９８６．７４μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９９８．４８ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４１２．７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって２５℃で少量に分けて添加した。得られた反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１５．７５ｇ、６０．０４ｍｍｏｌ、１５．００ｍＬ、純度１３．９％）を一度に添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：３５－４５％、０－５分、水／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ３、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ））によって精製して、化合物６６７であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－メチルスルホニルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１１ｍｇ、２５７．８３μｍｏｌ、収率２６．１３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３０．２；実測値４３１．２；Ｒｔ ＝ １．７４４分。
ステップ２：キラル分離（化合物９０１及び化合物８９５）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、流量：１２ｍＬ／分；ｍ＝０．０９г、２回注入、注入当たり４５ｍＬ、Ｖ＝２Ｌ、２．５時間、ＲＴ（化合物８９５）＝２０．８０５分、ＲＴ（化合物９０１）＝３７．０４４分。鏡像異性体を以下の条件でさらに精製した：化合物８９５であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３－メチルスルホニルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３０．７８ｍｇ、７１．５０μｍｏｌ、収率３２．６８％）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ；５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；ｍ＝０．０４г、２回注入、注入当たり２０ｍＬ、Ｖ＝２Ｌ、２時間（ＲＴ＝２８．８２５分）。化合物９０１であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－メチルスルホニルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３０．８１ｍｇ、７１．５６μｍｏｌ、収率３２．７１％）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ；５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；ｍ＝０．０４г、２回注入、注入当たり２０ｍＬ、Ｖ＝１．５Ｌ、２．５時間（ＲＴ＝３１．９５７分）。分析条件（カラム：ＯＪ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物９０１に対する保持時間３１．９７分、及び化合物８９５に対する保持時間２８．８２分。
化合物９０１：保持時間：３１．９７分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３０．２；実測値４３１．２；Ｒｔ ＝ １．７０３分。
化合物８９５：保持時間：２８．８２分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３０．２；実測値４３１．２；Ｒｔ ＝ １．７６８分。
実施例３３９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６９１）の合成
Figure 2023536589001162
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ－メチル－３－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］ベンゼンスルホンアミド（５３５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５８８．６６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６０５．１６ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、８３３．５６μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（８３３．７８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；４０－９０％、１－６分、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２４２ｍｇ、４４３．５１μｍｏｌ、収率２２．２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４５．４；実測値５４６．２；Ｒｔ ＝ ２．９６９分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６９１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２４２ｍｇ、４４３．５１μｍｏｌ）を水（１．００ｇ、５５．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた溶液を１００℃で１８時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；０－５分、３０－７０％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１０７ｍｇ、２４０．１６μｍｏｌ、収率５４．１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．４；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ １．８２４分。
実施例３４０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８５２及び化合物８５５）の合成
Figure 2023536589001163
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－メチル－２－（２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３３８．９１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（５２３．６８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３４８．４２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、４７９．９１μＬ）を添加し、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、生成物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．３５ｇ、６４９．７６μｍｏｌ、収率５６．６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ９．４０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３８．２；実測値５３９．２；Ｒｔ ＝ １．３５６分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）を、室温の水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．３５ｇ、６４９．７６μｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．２５ｇを分取（５５－５５－７５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）、標的質量）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．１２ｇ、２７３．６３μｍｏｌ、収率４２．１１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ １．８２８分。
ステップ３：キラル分離（化合物８５２及び化合物８５５）
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２０．００ｍｇ、２７３．６３μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物８５５であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０５０７６ｇ、１１５．７５μｍｏｌ、収率４２．３０％）及び化合物８５２であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（メチルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５８．１６ｍｇ、１３２．６２μｍｏｌ、収率４８．４７％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物８５２に対する保持時間３８．９１分、及び化合物８５５に対する保持時間２９．６３分。
化合物８５２：保持時間：３８．９１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．７８ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８８ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ － ３．２６ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４１ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．３４ － １０．７７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ ０．８２１分。
化合物８５５：保持時間：２９．６３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．７８ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８８ － ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．２６ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４１ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ － １０．６５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ ０．８２１分。
実施例３４１．２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物７３２）及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物７１７）の合成
Figure 2023536589001164
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１．０１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びＮ－［５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－チエニル］アセトアミド（１．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、ＣＦ３ＣＯＯＨ）をＤＭＦ中に混合した。反応物の懸濁液を２０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１．３８ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）を添加し、周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、生成物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率４５．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ９．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．５８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１５．２；実測値５１６．４；Ｒｔ ＝ １．２２７分。
ステップ２：２－［２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドの合成
水（１０ｍＬ）を、室温のジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。得られた混合物を９５℃で１５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．５５ｇを分取（４０－５５％、１－６分、水－メタノール（ＮＨ３ ０．１％）、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物である２－［２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．１６ｇ、３８５．０７μｍｏｌ、収率２４．８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．４；Ｒｔ ＝ １．７７７分。
ステップ３：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物７３２）及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物７１７）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ））、移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、８０－１０－１０、１３ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７３２である２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．１２６ｇ、３０３．２４μｍｏｌ、収率７８．７５％）及び化合物７１７である２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アセトアミド－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．０４２６ｇ、１０２．５３μｍｏｌ、収率２６．６３％）を得た。
化合物７１７：ＲＴ（ＯＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２０．４０２分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， １０．４９ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．８３７分。
化合物７３２：ＲＴ（ＯＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝７．８８７分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄ， ６Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， １０．５１ （ｍ， １Ｈ）， １１．０４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．８３１分。
実施例３４２．５－（１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６４４、化合物８２３、化合物７３３、及び化合物７３３）の合成
Figure 2023536589001165
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－カルバモイルチオフェン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（１８５ｍｇ、８２４．７１μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２４３．５３ｍｇ、８２４．７１μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２５０．３６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、３４４．８４μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（３４４．９４ｍｇ、９０７．１８μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍｌ、５ｕｍ；５０－７５％、１－６分、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－カルバモイル－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１６５ｍｇ、３２８．９５μｍｏｌ、収率３９．８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０１．２；実測値５０２．２；Ｒｔ ＝ ２．４３８分。
ステップ２：５－（１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６４４）の合成
水（１．００ｇ、５５．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（５－カルバモイル－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１６５ｍｇ、３２８．９５μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；１０－６０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）に供して、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、３２３．８０μｍｏｌ、収率９８．４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０１．２；実測値４０２．２；Ｒｔ ＝ １．６０７分。
ステップ３：キラル分離（化合物８２３、化合物７３３、及び化合物７３３）
５－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、３２３．８０μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ：システム１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２７２ｎｍ）；システム２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２７２ｎｍ）によって鏡像異性体へと分割して、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、１２４．５４μｍｏｌ、収率７６．９２％）（保持時間＝３４．６２９分）（化合物８２３）及び５－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（５２ｍｇ、１２９．５２μｍｏｌ、収率８０．００％）（保持時間＝５０．４９５分）（化合物７３３）を得た。
分析条件（カラム：ＩＢ、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、８０－２０、３ｍｌ／分）での化合物８２３に対する保持時間１７．７８分、及び化合物７３３、化合物７３３に対する保持時間１９．４７分。
化合物８２３：保持時間：１７．７８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ － ５．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．３６ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０１．２；実測値４０２．２；Ｒｔ ＝ ０．９１５分。
化合物７３３：保持時間：１９．４７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ － ５．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．３６ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０１．２；実測値４０２．２；Ｒｔ ＝ ０．９１７分。
実施例３４３．５－（１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）－Ｎ－メチルチオフェン－２－カルボキサミド（化合物８５９及び化合物８４９）の合成
Figure 2023536589001166
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（５－（メチルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－メチル－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チオフェン－２－カルボキサミド（１８６ｍｇ、７８０．３７μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３０．４４ｍｇ、７８０．３７μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５７．９３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２１７．５４μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（３２６．３９ｍｇ、８５８．４１μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（２０－５０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［５－（メチルカルバモイル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１６７ｍｇ、３２３．８８μｍｏｌ、収率４１．５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１５．２；実測値５１６．２；Ｒｔ ＝ ２．６２１分。
ステップ２：５－（１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）－Ｎ－メチルチオフェン－２－カルボキサミドの合成
水（５．８３ｍｇ、３２３．８８μｍｏｌ、５．８３μＬ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［５－（メチルカルバモイル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１６７ｍｇ、３２３．８８μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（３０－３０－８０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－チオフェン－２－カルボキサミド（８９ｍｇ、２１４．２０μｍｏｌ、収率６６．１３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．７０８分。
ステップ３：キラル分離（化合物８５９及び化合物８４９）
５－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－チオフェン－２－カルボキサミド（８９ｍｇ、２１４．２０μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ；ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）によって鏡像異性体へと分割して、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－チオフェン－２－カルボキサミド（２８．９ｍｇ、６９．５５μｍｏｌ、収率６４．９４％）（保持時間＝２４．６分）（化合物８４９）及び５－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－チオフェン－２－カルボキサミド（３３．３ｍｇ、８０．１４μｍｏｌ、収率７４．８３％）（保持時間＝５６．６４分）（化合物８５９）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物８５９に対する保持時間４９．８５分、及び化合物８４９に対する保持時間２９．１２分。
化合物８５９：保持時間：４９．８５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ － ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， １０．５５ － １０．７９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．７５５分。
化合物８４９：保持時間：２９．１２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ － ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， １３．１４ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．７５６分。
実施例３４４．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６１６）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６３５）の合成
Figure 2023536589001167
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＨＡＴＵ（４９０．９５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３８１．２８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７８３．９３ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２５℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（７００ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， １３Ｈ）， ２．０９ （ｍ， ８Ｈ）， ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｍ， １Ｈ）， １１．００ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０９．２；実測値５１０．２；Ｒｔ ＝ １．３１９分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（３．５８ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、３．４１ｍＬ、純度１４％）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（７００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として４０－４０－９０％、０－１－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３３１ｍｇ、８０８．３０μｍｏｌ、収率５８．８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．２；Ｒｔ ＝ ２．１７６分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６１６）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６３５）の合成
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ ＩＩ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物６３５であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６１ｍｇ、３９３．１６μｍｏｌ、収率９７．２８％）（保持時間＝３２．４分間）、［α］２１Ｄ＝－１７６．７°（ｃ＝０．１ｇ／１００ｍＬ、ＥｔＯＨ）及び化合物６１６であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６０ｍｇ、３９０．７２μｍｏｌ、収率９６．６８％）（保持時間＝４５．８分間）、［α］２１Ｄ＝＋１９１．５°（ｃ＝０．１ｇ／１００ｍＬ、ＥｔＯＨ）を得た。
化合物６１６：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝４７．０９８分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ９．３７ － ９．４３ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ － １０．７０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．０；Ｒｔ ＝ １．９９２分。
化合物６３５、ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝３５．１７６分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ９．３６ － ９．４２ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．２；Ｒｔ ＝ ２．００１分。
実施例３４５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１８６）の合成
Figure 2023536589001168
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン（０．２ｇ、９８３．９１μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３３０．７７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８４４．１９ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）の混合物を２５℃で２０分間撹拌した。２０分後、ＨＡＴＵ（４７５．８２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。完了すると、水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ精製（溶離液：１０－５０％、２－１０分、メタノール；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬのＭｅＯＨ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５μＭ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８１．１０ｍｇ、１６８．７７μｍｏｌ、収率２０．２３％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．３；実測値４８１．２；Ｒｔ ＝ １．３８６分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１８６）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８１．１０ｍｇ、１６８．７７μｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をＨＰＬＣ（溶離液：２－１０分、３５－６０％、水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ １００×２０ｍｍ、５μＭ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１８６、２２．６０ｍｇ、５９．４１μｍｏｌ、収率３５．２０％）を淡黄色の固体として得た。
化合物１８６：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｄ， ６Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．１；Ｒｔ ＝ １．０１４分。
実施例３４６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１６５）の合成
Figure 2023536589001169
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－イソプロピル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び２－イソプロピル－５－メチル－ピペリジン（１９８．６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（５０５．５２ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、６８１．２９μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した。５分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４４６．１７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－イソプロピル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１３１．５ｍｇ、３１４．２０μｍｏｌ、収率２８．１１％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．４；Ｒｔ ＝ ３．６３５分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１６５）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１３１．５０ｍｇ、３１４．２０μｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で１７時間加熱した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をＨＰＬＣ（溶離液：２－１０分、１０－５０％、ＣＨ３ＣＮ＋ＮＨ３；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、ＣＨ３ＣＮ；カラム：Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１６５、５０ｍｇ、１５７．０３μｍｏｌ、収率４９．９８％）を淡黄色の固体として得た。
化合物１６５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｍ， ８Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１８．２；実測値３１９．４ Ｒｔ ＝ ２．４６４分。
実施例３４７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３５）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２０４及び化合物１９２）の合成
Figure 2023536589001170
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＴＡＴＵ（３９２．６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３０８．４１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、４２４．８１μＬ）を脱水ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中に２１℃で一緒に混合し、得られた混合物を６時間撹拌した。６時間後、２－イソプロピルピペリジン（１８２．９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。次いで、得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ精製（溶離液：０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ、５－９５％ＣＨ３ＣＮ、６分；カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ－ｐｌｕｓ Ｃ１８、４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（４５．７ｍｇ、１１２．９８μｍｏｌ、収率１１．１２％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０４．３；実測値４０５．４；Ｒｔ ＝ ３．２９１分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３５）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（４５．７ｍｇ、１１２．９８μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（８００．００ｍｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を２１℃で添加した。得られた反応混合物を１２時間撹拌した。完了すると、沈殿した固体を濾去し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空下（０．３ミリバール）で乾燥させた。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：２－７分、１５－３０％、ＣＨ３ＣＮ、流量：３０ｍＬ／分；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μＭ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３５、１５．９ｍｇ、５２．２４μｍｏｌ、収率４６．２４％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， １０．３２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０４．２；実測値３０５．２；Ｒｔ ＝ ０．９７３分。
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２０４及び化合物１９２）のキラル分離
ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３５）をキラルクロマトグラフィーに供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２０４）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－イソプロピル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１９２）を白色の固体として得た。
化合物２０４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０４．２；実測値３０５．０；Ｒｔ ＝ ３．３１８分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １１．５４分（カラム：ＯＪ－Ｈ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、８０－１０－１０；流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物１９２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０４．２；実測値３０５．０；Ｒｔ ＝ ３．３６３分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １３．５４分（カラム：ＯＪ－Ｈ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、８０－１０－１０；流量：０．６
実施例３４８．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１６１）の合成
Figure 2023536589001171
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５５）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び２－シクロブチル－５－メチル－ピペリジン（１６８．５４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５５．３０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、４７８．８４μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した。５分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４３９．０２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５５、２０．４ｍｇ、５９．２３μｍｏｌ、収率５．３９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．４；Ｒｔ ＝ ２．８７６分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５５）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び２－シクロブチル－５－メチル－ピペリジン（１６８．５４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５５．３０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、４７８．８４μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した。５分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４３９．０２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロブチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５５、２０．４ｍｇ、５９．２３μｍｏｌ、収率５．３９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９５ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．４；Ｒｔ ＝ ２．８７６分。
実施例３４９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（２－シクロブチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１８２）の合成
Figure 2023536589001172
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－シクロブチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＴＡＴＵ（３９２．６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２０５．６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２８３．２１μＬ）を脱水ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。１５分後、２－シクロブチルピペリジン（１５５．６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（溶離液：５０－９０％、０－９．５分、Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３）；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３）；カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－シクロブチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（７．３ｍｇ、１７．５３μｍｏｌ、収率１．７３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１６．３；実測値４１７．２；Ｒｔ ＝ ３．６４０分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（２－シクロブチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１８２）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－シクロブチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（７．３ｍｇ、１７．５３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（３．２０ｍｇ、８７．６３μｍｏｌ、３．９９μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。２時間後、得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（溶離液：２－７分、１５－３０％、ＣＨ３ＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μＭ）によって精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（２－シクロブチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１８２、３．３ｍｇ、１０．４３μｍｏｌ、収率５９．５１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１６．２；実測値３１７．２；Ｒｔ ＝ ０．９５３分。
実施例３５０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－シクロペンチル－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１９０）の合成
Figure 2023536589001173
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－シクロペンチル－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
２－シクロペンチル－５－メチル－ピペリジン（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５３．０３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６０４．８８ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、８３３．１６μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（６８１．８６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分、１０－５０％、ＭｅＯＨ、３０ｍｌ／分）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－シクロペンチル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１７６．１ｍｇ、３９６．１２μｍｏｌ、収率３３．１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．６５ （ｍ， ７Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， １０．８６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１１３．２；実測値１１４．２；Ｒｔ ＝ １．５２４分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－シクロペンチル－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１９０）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロペンチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１７１．６０ｍｇ、３８５．９９μｍｏｌ）の溶液を１００℃で１２時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分、１０－５０％、ＭｅＣＮ＋ＮＨ３）で精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロペンチル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６．７ｍｇ、４８．４８μｍｏｌ、収率１２．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ （ｍ， ８Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．４；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ １．０７０分。
実施例３５１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６００）の合成
Figure 2023536589001174
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２６２．８３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．０５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４３２．５２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８００ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｄ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ９．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３１．４；実測値５３２．２；Ｒｔ ＝ １．５２７分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６００）の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（５４８．８６ｍｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、６８６．０８μＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物（７００ｍｇ）を得、それを逆相ＨＰＬＣ（６０－６０－９０％、０－１－５分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）、標的質量４３１、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２７０ｍｇ、６２５．９８μｍｏｌ、収率４１．５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．４２ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３１．４；実測値４３２．２；Ｒｔ ＝ ２．５０３分。
実施例３５２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（６－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７１１、化合物７６８、化合物７６９、化合物７６６、及び化合物７６７）の合成
Figure 2023536589001175
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５２．６７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８４５．９６ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４９９．５２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率８６．０４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８６．２；実測値４８７．２；Ｒｔ ＝ １．２５２分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７１１）の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（３７４．６４ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ、４６８．３０μＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物（５５０ｍｇ）を得、それを逆相ＨＰＬＣ（３０－３０－６５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ３、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、標的質量３８６、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２５ｍｇ、６４．６９μｍｏｌ、収率６．３０％）を単一のジアステレオマーとして、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６０ｍｇ、１５５．２４μｍｏｌ、収率１５．１１％）をジアステレオマーの混合物として得た。全ての量の生成物（８５ｍｇ）をキラル分割に付した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， ７Ｈ）， １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ １．７８８分。
ステップ３：キラル分離（化合物７６８、化合物７６９、化合物７６６、及び化合物７６７）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８５ｍｇ、２１９．９３μｍｏｌ）をキラル分割に付して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６．４ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ、収率７．５３％）（保持時間＝４７．３０５分）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１３．６ｍｇ、３５．１９μｍｏｌ、収率１６．００％）（保持時間＝２１．２４）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４．６ｍｇ、１１．９０μｍｏｌ、収率５．４１％）（保持時間＝２０．４７７）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５．７ｍｇ、４０．６２μｍｏｌ、収率１８．４７％）（保持時間＝３４．６００）を得た。分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）での化合物７６７に対する保持時間４７．３０分、化合物７６６に対する保持時間２０．４８分、化合物７６９に対する保持時間２１．２４分、及び化合物７６８に対する保持時間３４．６０分。
化合物７６７：保持時間：４７．３０分間
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８４ － ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．９８ （ｍ， １．５Ｈ）， １．９９ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．１９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．２５ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．７５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８０ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．４２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７１ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．１８ － １０．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ １．８３５分。
化合物７６６：保持時間：２０．４８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ － ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － １．９８ （ｍ， １．５Ｈ）， １．９９ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．２１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．２３ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．７１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７９ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．８２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．５３ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， １０．１９ － １０．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ １．８３７分。
化合物７６９：保持時間：２１．２４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８３ － ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．７３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８７ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．３８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７４ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．２０ － １０．３５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ ２．０６６分。
化合物７６８：保持時間：３４．６０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．７３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８６ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．４２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７４ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．１９ － １０．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ ２．０７８分。
Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０２５）の合成
Figure 2023536589001176
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
３－クロロ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジン（０．３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５８．０３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（６４９．６５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後（反応混合物のＬＣＭＳによって決定した）、混合物をＨＰＬＣ（４２％、０．５－６．５分、水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分（４２％、０．５－６．５分、水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；標的質量４８７；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－クロロ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２９０ｍｇ、５９４．２９μｍｏｌ、収率４１．７４％）を、異なる純度を有する２つの画分として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８７．２；実測値４８８．２；Ｒｔ ＝ ３．２３６分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０２５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－クロロ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（９９ｍｇ、２０２．８８μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を１００℃で４８時間撹拌し、反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（２０－３０％、０．５－６．５分、水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；標的質量３８７；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－クロロ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２１ｍｇ、５４．１４μｍｏｌ、収率２６．６９％）を、対応するシス異性体の３％の不純物と共に得た。
化合物１０２５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８７．２；実測値３８８．２；Ｒｔ ＝ １．８９８分。
実施例３５３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５５５）の合成
Figure 2023536589001177
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（５５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、ＨＢｒ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５５９．７０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．９２ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１．４４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を２５℃で少量に分けて添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで真空でおよそ５ｍｌに濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ、移動相：０－５分、２５－８０％、水－メタノール（ＮＨ３ ０．１％）、流量：３０ｍｌ／分）に付して、Ｂｏｃ保護アミド７５ｍｇ（ＬＣＭＳにより純度９１％）（第１の画分）、６８ｍｇ（ＬＣＭＳにより純度９５．６６％）（第２の画分）、及び７０ｍｇ（ＬＣＭＳにより純度９３．８６％）（第３の画分）の３つの画分を得た。Ｂｏｃ保護アミドの第２の画分（６８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた混合物を９５℃で１２時間撹拌し、次いで冷却させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ、移動相：２０－４０％、１－６分、水－メタノール（ＮＨ３ ０．１％）、流量：３０ｍｌ／分）に付して、２５ｍｇの生成物（ＬＣＭＳにより純度９３．６９％）を得、それを再び逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ、移動相：１５－４５％、１－６分、水－アセトニトリル、流量：３０ｍｌ／分）によって再精製して、化合物５５５であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８ｍｇ、４６．５８μｍｏｌ、収率２．４６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ９．５７ － １０．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．２４ － １０．７０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．４；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ １．９４８分。
実施例３５４．ｒａｃ Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６４３）、
ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９７６）、及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９３８）の合成
Figure 2023536589001178
 ステップ１：ｒａｃ Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６４３）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）ピペリジン（２５０ｍｇ、９８６．７４μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９１．３７ｍｇ、９８６．７４μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９９８．４８ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４１２．７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって２５℃で少量に分けて添加した。得られた反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１５．７５ｇ、６０．０４ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、純度１３．９％）を一度に添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ、移動相：０－５分、２０－７０％、水－メタノール（ＮＨ３ ０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール（ＮＨ３０．１％））によって精製して、化合物６４３であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４３ｍｇ、３３２．１６μｍｏｌ、収率３３．６６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５１ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３０．２；実測値４３１．２；Ｒｔ ＝ １．８２７分。
ステップ２：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９７６）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９３８）の合成
鏡像異性体を以下の条件で分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、流量：９０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２１５ｎｍ、保持時間（化合物９３８）＝６．５３分；保持時間（化合物６４３）＝１０．１４分
化合物６４３を以下の条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１０ｍＬ／分；カラム温度：２０℃；波長：２０５ｎｍ、保持時間（異性体Ａ）＝３６．２２分；保持時間（異性体Ｂ）＝３８．６１分でシス不純物からさらに精製して、化合物９７６（４７．７８ｍｇ、１１０．９８μｍｏｌ、収率４１．９９％）（ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍｌ／分）＝２１．５２２分）をオレンジ色の固体として、及び化合物９３８（４７．８２ｍｇ、１１１．０８μｍｏｌ、収率４２．０２％）（ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍｌ／分）＝１３．７８０分）を黄色の固体として得た。
化合物９７６：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３０．２；実測値４３１．４；Ｒｔ ＝ １．７６５分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍｌ／分）＝２１．５２２２分。
化合物９３８：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．５１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３０．２；実測値４３１．４；Ｒｔ ＝ １．７５０分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍｌ／分）＝１３．７８０２分。
実施例３５５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６６２）の合成
Figure 2023536589001179
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５５．３９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３６５．３６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、５０３．２５μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（５０３．３８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；４０－５５％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（９７ｍｇ、１８２．４６μｍｏｌ、収率１５．１６％）を得た。
次のステップの前に２つの画分を合わせた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３１．２；実測値５３２．２；Ｒｔ ＝ ２．８６０分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６６２）の合成
水（１．００ｇ、５５．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（９７ｍｇ、１８２．４６μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を９５℃で３６時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；０－５分、５－５５％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－スルファモイルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２７ｍｇ、６２．５７μｍｏｌ、収率３４．２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３１．２；実測値４３２．２；Ｒｔ ＝ １．６４５分。
実施例３５６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６６８）の合成
Figure 2023536589001180
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＮ－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド（３７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４０７．１１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４１８．５２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、５７６．４８μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（５７６．６３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；４０－７０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１４０ｍｇ、２５６．５７μｍｏｌ、収率１８．６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４５．３；実測値５４６．２；Ｒｔ ＝ ３．０１０分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６６８）の合成
水（１．００ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１４０ｍｇ、２５６．５７μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を９５℃で１８時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；０－５分、１０－６０％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（メチルスルファモイル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８５ｍｇ、１９０．７８μｍｏｌ、収率７４．３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．２；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ １．２６７分。
実施例３５７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６８５）の合成
Figure 2023536589001181
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３１６．３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（２５０．００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４８．１３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１１９．２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１６４．２７μＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に激しく撹拌しながら混合した。反応混合物を水で処理し、必要とされる生成物を５０ｍｌのＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．４５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値５１０．２；実測値５１１．０；Ｒｔ ＝ １．３４０分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６８５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２００．００ｍｇ、３９１．６９μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら９０℃で６４時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、４ｍｌのメタノール中に再溶解させ、ＨＰＬＣに供した。
ＨＰＬＣデータ：２－１０分、１０－６０％、水／Ｒ１（ローディングポンプ４ｍｌ、Ｒ１）、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートル
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０５１ｇ、１２４．２４μｍｏｌ、収率３１．７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ９．５６ （ｍ， １Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ １．５４３分。
実施例３５８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８７１）の合成
Figure 2023536589001182
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２８７．６７ｍｇ、９７４．２１μｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２２３．３３ｍｇ、９７４．２１μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３７７．７３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５０９．０７μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（４４４．５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８０ｍｇ、１５７．９４μｍｏｌ、収率１６．２１％）を得た。
ＨＰＬＣ条件：（４８％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル）；標的質量５０６；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．３；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ ３．５２１分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８７１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８０ｍｇ、１５７．９４μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）／ジオキサン（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、還流状態で一晩撹拌した。アリコートにより、出発物質の完全な消費が示され、減圧下での溶媒の蒸発及びＨＰＬＣでの精製（５－４０％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量３８２；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））により、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３１ｍｇ、７６．２８μｍｏｌ、収率４８．３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０８ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ２．２９４分。
実施例３５９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９３９）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９４０）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９０４）の合成
Figure 2023536589001183
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ１）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ２）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ４）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ３）の合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２８７．６７ｍｇ、９７４．２１μｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２０５．８０ｍｇ、９７４．２１μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３７７．７３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５０９．０７μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（４４４．５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｐ１（１０ｍｇ、２０．４７μｍｏｌ、収率２．１０％）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３０ｍｇ、６１．４１μｍｏｌ、収率６．３０％）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｐ３（１００ｍｇ、２０４．７０μｍｏｌ、収率２１．０１％）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｐ４（４０ｍｇ、８１．８８μｍｏｌ、収率８．４０％）を得た。
ＨＰＬＣ条件：（４８％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル）；標的質量５０６；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））
Ｐ１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．３；実測値４８９．４；Ｒｔ ＝ ３．５８０分。
Ｐ２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．３；実測値４８９．０；Ｒｔ ＝ ３．３５０分。
Ｐ３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．３；実測値４８９．２；Ｒｔ ＝ ２．９０６分。
Ｐ４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．３；実測値４８９．４；Ｒｔ ＝ ３．３７９分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９４０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｐ１（１０ｍｇ、２０．４７μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、還流状態で一晩撹拌した。アリコートにより、出発物質の完全な消費が示され、減圧下での溶媒の蒸発及びＨＰＬＣでの精製（３２－３６％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量３８８；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））により、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５ｍｇ、１２．８７μｍｏｌ、収率６２．８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８７ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５１ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．０；Ｒｔ ＝ ２．１２８分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９０４）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｐ２（３０ｍｇ、６１．４１μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、還流状態で一晩撹拌した。アリコートにより、出発物質の完全な消費が示され、減圧下での溶媒の蒸発及びＨＰＬＣでの精製（３２－３６％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量３８８；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））により、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１１ｍｇ、２２．５２μｍｏｌ、収率３６．６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， １０．５１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．４１９分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９３９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ３）（１００ｍｇ、２０４．７０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、還流状態で一晩撹拌した。アリコートにより、出発物質の完全な消費が示され、減圧下での溶媒の蒸発及びＨＰＬＣでの精製（３２－３６％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量３８８；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））により、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５４ｍｇ、１３９．０３μｍｏｌ、収率６７．９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．０９０分。
実施例３６０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－４－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７９３）の合成
Figure 2023536589001184
 ＨＡＴＵ（８７７．８１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピペリジン（１．１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（６１９．７４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．１２ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ）の撹拌した混合物に０．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１９．２５ｇ、７３．３９ｍｍｏｌ、２４．０６ｍＬ、純度１３．９％）を一度に添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：１回目のＨＰＬＣに対しては３５－６０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）、及び２回目のＨＰＬＣに対しては３５－５０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）によって２回精製して、化合物７９３であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－４－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６１ｍｇ、１４９．３４μｍｏｌ、収率７．１２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７５ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）， １２．７１ － １２．８５ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ １．７１９分。
実施例３６１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９６９）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９４１）の合成
Figure 2023536589001185
 ステップ１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド
ＨＡＴＵ（４５６．６１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３７０．７３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８８３．７７ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）の撹拌した混合物に０．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１０．５０ｇ、４０．０３ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、純度１３．９％）を一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：２５－５５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２２７ｍｇ、６６２．９８μｍｏｌ、収率６０．７３％）を淡黄色のゴムとして得、それを分取キラルＨＰＬＣに直接付した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．４；実測値３４３．２；Ｒｔ ＝ １．３２９分。
ステップ２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９６９）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９４１）の合成
ラセミＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２２７ｍｇ、６６２．９８μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩС－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍＬ／分）に付して、粗製の第１の画分（Ｒ．Ｔ．＝２７．７３２分、６０ｍｇ）、及び化合物９４１（第２の画分）であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５４．８ｍｇ、１６０．０５μｍｏｌ、収率２４．１４％）（Ｒ．Ｔ．＝３９．１６０分）を得た。粗製の第１の画分（６０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ ８０－１０－１０；流量：１２ｍＬ／分）によって再精製して、化合物９６９であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４２．７ｍｇ、１２４．７１μｍｏｌ、収率１８．８１％）（Ｒ．Ｔ．＝２５．８４６分）を得た。
化合物９４１：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．２８ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）， １２．７５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．４；実測値３４３．４；Ｒｔ ＝ １．３８８分。
化合物９６９：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４ － ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， １０．３０ － １０．５１ （ｍ， １Ｈ）， １２．７５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．４；実測値３４３．４；Ｒｔ ＝ １．３７９分。
実施例３６２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６５８）の合成
Figure 2023536589001186
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（７８７．８３ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び６－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－３－アミン（１９４．３２ｍｇ、７３５．５３μｍｏｌ、２ＨＣｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（４２４．９２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＣＮ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１１ｇ、２３４．７７μｍｏｌ、収率２３．１１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ ２．２６５分。
ステップ２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６５８）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１１ｇ、２３４．７７μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（５－アミノ－２－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３．９ｍｇ、１０．５９μｍｏｌ、収率４．５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．２；実測値３７０．４；Ｒｔ ＝ １．１４８分。
実施例３６３．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７０１）の合成
Figure 2023536589001187
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＨＡＴＵ（４．５０ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３．６６ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（２．５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）（中間体６ＬＬ）、及びＴＥＡ（６．５３ｇ、６４．５６ｍｍｏｌ、９．００ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２０℃で３２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解させ、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、真空で蒸発させ、０から１００パーセントのＡＣＮ－クロロホルム勾配で溶出しながらシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．５ｇの生成物をシス不純物と共に得た。個々のトランス異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０×３０、２０ｍｋｍ）、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、７５－２５、８０ｍｌ／分、メイクアップ流量－３０ｍｌ／分）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（１．９４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、収率３４．４３％）を得た。Ｂｏｃ脱保護生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ；移動相として３５－５５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率１９．７５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２３．２；実測値５２４．２；Ｒｔ ＝ １．２８８分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ２．１９９分。
ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、８０－２０、３．０ｍＬ／分）＝２．８５９分（Ｂｏｃ中間体に対して）（９９＋ｅｅ）
ステップ２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７０１）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（１．９４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ；移動相として３５－６０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分、次いで別のカラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ １００－５Ｔ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相として３０－６０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＦＡ、流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、０．８ｇの生成物を溶媒と共に得た。それを１５ｍＬの脱水エタノール中に溶解させ、真空で蒸発させ、４５℃で２４時間真空で乾燥させて、化合物７０１であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率３１．８７％）を得た。［α］２１Ｄ＝＋１３５．０°（ｃ＝０．１ｇ／１００ｍＬのＥｔＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｔ， ６Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ ２．０８２分。
実施例３６４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７８８）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７８０）の合成
Figure 2023536589001188
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３２７．６７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（０．２４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（５０６．３１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３３６．８６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、４６４．００μＬ）を添加し、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させて、生成物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．７ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９３．５；実測値４９４．２；Ｒｔ ＝ １．２１４分。
ステップ２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
水（１０ｍＬ）を、室温のジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．４５ｇを分取（３０－６５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０８２ｇ、２０８．４２μｍｏｌ、収率１４．７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９３．２；実測値３９４．２；Ｒｔ ＝ ２．０８２分。
ステップ３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７８８）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７８０）への分離
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０８２ｇ、２０８．４２μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５；流量：１２ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物７８８であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０１５９ｇ、４０．４１μｍｏｌ、収率１９．３９％）、及び化合物７８０であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０１８９ｇ、４８．０４μｍｏｌ、収率２３．０５％）を得た。
化合物７８８：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ － ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４１ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）， １３．３０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９３．２；実測値３９４．０；Ｒｔ ＝ １．８９８分。
化合物７８０：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ － ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４１ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）， １３．３０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９３．２；実測値３９４．０；Ｒｔ ＝ １．８９８分。
実施例３６５．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７１）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７６２、化合物７６２）、及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ＥＮ－ＴＧ－４７４３、化合物７６３）の合成
Figure 2023536589001189
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（２６６．６８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、３５９．４１μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－キノリン－２－オン（０．２ｇ、８２５．３７μｍｏｌ）及び２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２４３．７２ｍｇ、８２５．３７μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（３４５．２１ｍｇ、９０７．９１μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２１ｇ、４０４．１６μｍｏｌ、収率４８．９７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１９．２；実測値５２０．４；Ｒｔ ＝ ２．７４８分。
ステップ２：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］－アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２１ｇ、４０４．１６μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２１．９ｍｇ、２９０．６０μｍｏｌ、収率７１．９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ （ｍ， １Ｈ）， １１．７０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１９．２；実測値４２０．２；Ｒｔ ＝ １．６７０分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７６２、化合物７６２）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ＥＮ－ＴＧ－４７４３、化合物７６３）の合成
ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２１．９ｍｇ、２９０．６０μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ）カラム及び移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍを使用してキラル分離して、化合物７６２（化合物７６２）であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４２．１ｍｇ、収率３４．５４％）及び化合物７６３（化合物７６３）であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５２．２９ｍｇ、収率４２．９０％）を得た。保持時間（Ａである）＝６０．０１分；保持時間（Ｂである）＝６６．６６分、保持時間（Ｃである）＝８９．８１
化合物７６２（化合物７６２）：ＲＴ（ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．５ｍＬ／分）＝２８．０５７分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．３５ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）， １１．５８ － １１．８２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１９．２；実測値４２０．２；Ｒｔ ＝ ０．９９１分。
化合物７６３（化合物７６３）：ＲＴ（ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．５ｍＬ／分）＝２０．８０４分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ － ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．３６ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）， １１．７０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１９．２；実測値４２０．２；Ｒｔ ＝ ０．９８８分。
実施例３６６．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８２５、化合物８２５）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル（ｐｙｒｉｄｓｙｌ））－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８１９、化合物８１９）の合成
Figure 2023536589001190
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（２６６．６８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、３５９．４１μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する６－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－キノリン－２－オン（０．２ｇ、８２５．３７μｍｏｌ）及び２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２５５．３０ｍｇ、８２５．３７μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（３４５．２１ｍｇ、９０７．９１μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２ｇ、３７４．８０μｍｏｌ、収率４５．４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３３．２；実測値５３４．４；Ｒｔ ＝ ２．９２１分。
ステップ２：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２ｇ、３７４．８０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（９７．２ｍｇ、２２４．２２μｍｏｌ、収率５９．８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３３．２；実測値４３４．２；Ｒｔ ＝ １．８８２分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８２５、化合物８２５）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８１９、化合物８１９）の合成
ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（９７．２ｍｇ、２２４．２２μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩС－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）カラム及び移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分を使用してキラル分離して、化合物８２５（化合物８２５）であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３２．７６ｍｇ、収率３３．７０％）及び化合物８１９（化合物８１９）であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２８．３９ｍｇ、収率２９．２１％）を得た。
化合物８２５（化合物８２５）：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝３０．１２０分。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ － ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．２４ － １０．７０ （ｍ， １Ｈ）， １１．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３３．２；実測値４３４．２；Ｒｔ ＝ １．９１０分。
化合物８１９（化合物８１９）：ＲＴ（ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１２．２８０分。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３３．２；実測値４３４．２；Ｒｔ ＝ １．９０５分。
実施例３６７．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７５６）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７８４）の合成
Figure 2023536589001191
 ステップ１：ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（５２２．２９ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、７０３．９０μＬ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び２－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（３０７．５９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（６７６．０９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ）に供して、ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（４３０．２ｍｇ、８９３．３０μｍｏｌ、収率５５．２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ ２．３０６分。
ステップ２：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（４３０．２ｍｇ、８９３．３０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＣＮ）に供して、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８４．６ｍｇ、４８３．９２μｍｏｌ、収率５４．１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ １．２０９分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７５６）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７８４）の合成
ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８４．６ｍｇ、４８３．９２μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩС－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）カラム及び移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分を使用してキラル分離して、化合物７５６であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７２．５５ｍｇ、収率３９．３０％）及び化合物７８４であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７１．９４ｍｇ、収率３８．９７％）を得た。
化合物７５６：ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２４．５６４分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６６ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８３．４；Ｒｔ ＝ １．２１１分。
化合物７８４：ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝３４．０５１分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６９ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８３．４；Ｒｔ ＝ １．２１７分。
実施例３６８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（１’，５－ジメチル－［２，４’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６１４）の合成
Figure 2023536589001192
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－１’，５－ジメチル－［２，４’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＨＡＴＵ（４９０．９５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３８１．２８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピペリジン（２９８．２４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２５℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として５０－８０％、０－５分、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２０６ｍｇ、４３４．９６μｍｏｌ、収率３３．６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８５ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ９．３６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７３．２；実測値４７４．２；Ｒｔ ＝ ２．０４６分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（１’，５－ジメチル－［２，４’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６１４）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１．１３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、純度１４％）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２０６．００ｍｇ、４３４．９６μｍｏｌ）の溶液に室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として３０－８０％、１－６分、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、化合物６１４であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１４ｍｇ、３０５．２３μｍｏｌ、収率７０．１７％）を得た。
化合物６１４：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９１ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， １０．１６ － １０．３８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７３．２；実測値３７４．２；Ｒｔ ＝ １．０６４分。
実施例３６９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８７０）の合成
Figure 2023536589001193
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－エチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
７－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（０．２ｇ、８６０．８８μｍｏｌ）、ＴＥＡ（８７１．１２ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）、及び２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２６６．２８ｍｇ、８６０．８８μｍｏｌ）をＤＭＦ（８．５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（４９１．００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、次いで合わせた有機相をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（５５－６５％、２－１０分；水－ＭｅＯＨ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０９６ｇ、１８３．３４μｍｏｌ、収率２１．３０％）をピンク色の固体として得た。反応は成功した。所望のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０９６ｇ、１８３．３４μｍｏｌ、収率２１．３０％）がピンク色の固体として単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２３．２；実測値５２４．２；Ｒｔ ＝ １．３７７分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８７０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０９６ｇ、１８３．３４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次いで１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（３５－５５％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ－２－１０分、流量：３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ；カラムＳｕｎ Ｆｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｍｋ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２ｇ、４７．２２μｍｏｌ、収率２５．７６％）を白色の固体として得た。
化合物８７０：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ － ６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．３８ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．２；Ｒｔ ＝ １．００４分。
実施例３７０．１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ，５－ジメチル－［２，３’－ビピペリジン］－１’－カルボキサミド（化合物８１４）の合成
Figure 2023536589001194
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（メチルカルバモイル）－３－ピペリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
Ｎ－メチル－３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキサミド（０．７５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（８０２．９５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．３８ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（５０ｍｌ）にとり、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（メチルカルバモイル）－３－ピペリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１．１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率７８．３０％）を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１６．２；実測値５１７．２；Ｒｔ ＝ １．１４７分。
ステップ２：１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ，５－ジメチル－［２，３’－ビピペリジン］－１’－カルボキサミド（化合物８１４）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（メチルカルバモイル）－３－ピペリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１．１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ：２０－２０－６５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）、標的質量３２０、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、３－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－１－カルボキサミド（１７２ｍｇ、４１２．９５μｍｏｌ、収率１９．３９％）及び（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－３－ピペリジル］－Ｎ，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキサミド（１１１ｍｇ、２６６．５０μｍｏｌ、収率１２．５２％）を得た。
化合物８１４：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７８ － ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ － ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ９．４７ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１６．２；実測値４１７．２；Ｒｔ ＝ １．４２７分。
実施例３７１．ｒａｃ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－アセチル－３－ピペリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物７５７）の合成
Figure 2023536589001195
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－アセチル－３－ピペリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
１－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１－ピペリジル］エタノン（０．７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（７９２．５７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．３６ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（５０ｍｌ）にとり、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－アセチル－３－ピペリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１．２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率８９．１３％）を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ９．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．８６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０１．２；実測値５０２．２；Ｒｔ ＝ １．２８６分。
ステップ２：ｒａｃ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－アセチル－３－ピペリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物７５７）の合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－アセチル－３－ピペリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１．２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（４ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ：２５－５０％、０．５－７．５分、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）、標的質量４０２）によって精製して、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－アセチル－３－ピペリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１４６ｍｇ、３６３．６４μｍｏｌ、収率１５．２０％）及び２－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－アセチル－５－メチル－２－ピペリジル］－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１０６ｍｇ、２６４．０１μｍｏｌ、収率１１．０４％）の２つを得た。水素化生成物の構造は、２Ｄ－ＮＭＲによってトランス－であることが証明された。最終的な化合物の構造もまた２Ｄ－ＮＭＲによって証明した。
化合物７５７：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８９ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５３ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．２６ － １０．３５ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３７２．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ ｍ／ｚ：計算値４０１．２；実測値４０２．２；Ｒｔ ＝ １．５１７分。
Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（１’，５－ジメチル－［２，３’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８３２）の合成
Figure 2023536589001196
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－メチル－３－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
１－メチル－３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピペリジン（０．７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（７６７．６９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．５８ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（５０ｍｌ）にとり、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－メチル－３－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．９５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率７７．１６％）を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ９．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．８７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７３．２；実測値３７４．２；Ｒｔ ＝ １．０８０分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（１’，５－ジメチル－［２，３’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８３２）の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－メチル－３－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．９５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（５ｇ、１３７．１３ｍｍｏｌ、６．２５ｍＬ）の溶液を２５℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ：４５－４５－６５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）及び２回目：２０－２０－３０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）、標的質量３７３．４９、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－メチル－３－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２４ｍｇ、６４．２６μｍｏｌ、収率３．２０％）を得た。
化合物８３２：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７３ － ０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ － ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５３ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．２３ － １０．３５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７３．２；実測値３７４．２；Ｒｔ ＝ ０．７０３分。
実施例３７３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－［２，３’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７４４）の合成
Figure 2023536589001197
 ステップ１：ｒａｃ－ベンジル３－（（２Ｒ，５Ｓ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のベンジル５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（９３９．１６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．６１ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（３００ｍｌ）にとり、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物（１１ｇ）を得た。粗生成物を勾配クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３－ＭＴＢＥ）によって精製して、ベンジル５－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率５３．１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９０ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５９１．２；実測値５９２．２；Ｒｔ ＝ １．６０６分。
ステップ２：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のベンジル５－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素、タイプ４８７、乾燥（０．５ｇ、４６９．８４μｍｏｌ、純度１０％）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で、４０℃で７２時間撹拌した。変換をＬＣＭＳによって制御した。触媒を濾去し、溶媒を除去して、粗生成物であるシス異性体及びトランス異性体の混合物を得た（水素化中に二重結合の移動が観察された）。粗生成物をＨＰＬＣ：５０－５０－８０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ３、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）、標的質量４５９、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、３つの画分を得た。各画分を精製して、２つの生成物：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１７０ｍｇ、３６９．９０μｍｏｌ、収率２１．８９％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８０ｍｇ、１７４．０７μｍｏｌ、収率１０．３０％）を得た。主要な画分の構造は、２Ｄ－ＮＭＲによってトランス－であることが証明された。この画分を次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ １．６２０分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－［２，３’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７４４）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８０ｍｇ、１７４．０７μｍｏｌ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ：０－５分、３０－８０％、水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ（ＮＨ３０．１％））、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１ｍｇ、３０．６０μｍｏｌ、収率１７．５８％）、及びシス異性体の不純物２９ｍｇを含む他の画分を得た。
化合物７４４：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９１ － ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ － ２．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．１８ － １０．４２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５９．２；実測値３６０．２；Ｒｔ ＝ ０．８８７分。
実施例３７４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８８７及び化合物９００）の合成
Figure 2023536589001198
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（６５６．５２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、８８４．８０μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸（０．６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び５－（４－（５－メチルピペリジン－２－イル）フェニル）チアゾール（５２５．００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（８４９．８５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ－水）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマート（１１９．４ｍｇ、２２２．９０μｍｏｌ、収率１０．９７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３５．２；実測値５３６．２；Ｒｔ ＝ ３．５３２分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマート（１１９．４ｍｇ、２２２．９０μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（４６．５ｍｇ、１０６．７６μｍｏｌ、収率４７．９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ ２．２２１分。
ステップ３：キラル分離（化合物８８７及び化合物９００）
Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（４６．５ｍｇ、１０６．７６ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ Ａｒｔ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍＬ／分；２１５ｎｍ、カラム温度：２０℃；保持時間（異性体Ａ）＝１７．６９分；保持時間（異性体Ｂ）＝１８．７０分；保持時間（異性体С）＝２３，６５分；保持時間（異性体Ｄ）＝３３，１０分）によって鏡像異性体へと分割した。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．５ｍｌ／分）での化合物８８７に対する保持時間４８．４３分、及び化合物９００に対する保持時間２５．４１分。
化合物８８７：保持時間：４８．４３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ ０．８５８分。
化合物９００：保持時間：２５．４１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ ０．８６７分。
実施例３７５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０６９）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０４９）の合成
Figure 2023536589001199
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
５－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（４８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５２８．２４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０５．０８ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗沈殿物をＨＰＬＣ（２－１０分、６０－６５％、メタノール３０ｍｌ／分、ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール、標的質量５４５、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（６９．２ｍｇ、１２６．８３μｍｏｌ、収率７．０９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４５．２；実測値５４６．２；Ｒｔ ＝ １．４０３分。
ステップ２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（５６．８ｍｇ、１０４．１１μｍｏｌ）の溶液を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４４ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．２；実測値４４６．０；Ｒｔ ＝ ２．３３０分。
ステップ３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０６９）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０４９）の分割
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）によって分離して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５．７ｍｇ、３５．２４μｍｏｌ、収率３５．６８％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２．７３ｍｇ、２８．５８μｍｏｌ、収率２８．９３％）を得た。
分取：化合物１０６９に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）＝３１．４１４；化合物１０４９に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）＝３７．１３３
分析：化合物１０４９に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝２４．２６５；分析：化合物１０６９に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝２０．８１３
化合物１０４９。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０９ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６９ － ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ － １０．７５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．２；実測値４４６．０；Ｒｔ ＝ ２．３３０分。
化合物１０６９。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０９ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６９ － ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ － １０．７５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．２；実測値４４６．０；Ｒｔ ＝ ２．３３０分。
実施例３７６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０３２）の合成
Figure 2023536589001200
 ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン（２００ｍｇ、７９３．０７μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２４５．９０ｍｇ、８３２．７３μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４０１．２６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、５５２．６９μＬ）の撹拌した混合物に、ＴＡＴＵ（２８０．９７ｍｇ、８７２．３８μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（４０－４０－７５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ １００－５Ｔ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１３３ｍｇ、２９１．３２μｍｏｌ、収率３６．７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５６．２；実測値４５７．２；Ｒｔ ＝ ２．７４１分。
水（５００．００ｍｇ、２７．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１３３ｍｇ、２９１．３２μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、それをＨＰＬＣ（３０－７５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６９ｍｇ、１９３．５９μｍｏｌ、収率６６．４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ ２．１６１分。
実施例３７７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７１６）の合成
Figure 2023536589001201
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５０８．３７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７４ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（９８１．９０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（０．４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４５℃にて真空で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（２－１０分、１０－６０％、水／メタノール（ローディングポンプ４ｍｌ、メタノール）、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１４７ｇ、２８８．４５μｍｏｌ、収率１６．７５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０９．２；実測値５１０．２；Ｒｔ ＝ １．３５分。
ステップ２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７１６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１４７ｇ、２８８．４５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次いで１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５５℃にて真空で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（２－１０分、５０－６０％、メタノール／Ｈ２Ｏ ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、メタノール）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０４ｇ、９７．６８μｍｏｌ、収率３３．８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．２；Ｒｔ ＝ １．７４５分。
実施例３７８．２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２８１及び化合物２９６）の合成
Figure 2023536589001202
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ－［４－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキシル］アセトアミド（０．５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（６１９．４０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７９７．５７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１．０６ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。１２時間後、水（４０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（溶離液：３０－３０－６５％、０－１－５分、水－アセトニトリル；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、アセトニトリル；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２２０ｍｇ、４２６．６５μｍｏｌ、収率２０．３４％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１５．４；実測値５１６．４；Ｒｔ ＝ ３．２２９分。
ステップ２：ｒａｃ－（２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２２０．００ｍｇ、４２６．６５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４．００ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を真空で蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ精製（溶離液：０－５分、３０－４０％、水－メタノール（０．１％ＮＨ３）；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：５ｍＬ／分、メタノール（０．１％ＮＨ３）；カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、ｒａｃ－（２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（７３ｍｇ、１７５．６８μｍｏｌ、収率４１．１８％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．３；実測値４１６．４；Ｒｔ ＝ ２．１２０分。
ステップ３：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２８１及び化合物２９６）のキラル分離
ｒａｃ－（２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（７３ｍｇ、１７５．６８μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；流量：１２ｍＬ／分）に供して、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２８１、２１ｍｇ）及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２９６、３９ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物２８１：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８１ － ０．９８ （ｍ， ５Ｈ）， １．０２ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ － １．９２ （ｍ， ９Ｈ）， ２．００ － ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．２５ － １０．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．３；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ ３．３２６分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２３．０８分（カラム：ＯＪ－Ｈ；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；流量：０．６ｍＬ／分）。
化合物２９６：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８１ － ０．９８ （ｍ， ５Ｈ）， １．０２ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ － １．９２ （ｍ， ９Ｈ）， ２．００ － ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．２５ － １０．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．３；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ ３．３７５分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １１．８９分（カラム：ＯＪ－Ｈ；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；流量：０．６ｍＬ／分）。
実施例３７９．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８６１）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９５９）、及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９７２）の合成
Figure 2023536589001203
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９４．９５ｍｇ、９９８．８６μｍｏｌ）及びｒａｃ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．３ｇ、９９８．８６μｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（４１７．７８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２０２．１５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２７８．４４μＬ）を添加し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、生成物であるｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．４２ｇ、７２７．１３μｍｏｌ、収率７２．８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５７７．２；実測値５７８．２；Ｒｔ ＝ １．４６９分。
ステップ２：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８６１）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）を、室温の水（１０ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．４２ｇ、７２７．１３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．３ｇを分取（７０－７０－９０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分、標的質量）によって精製して、生成物であるｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．１４８ｇ、３０９．９５μｍｏｌ、収率４２．６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８９ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４２ － １０．７７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．２；実測値４７８．４；Ｒｔ ＝ ２．８２５分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９５９）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９７２）の合成
ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．１１５５ｇ、２４１．８８μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ Ａｒｔ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としての化合物９５９であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０５４６１ｇ、１１４．３７μｍｏｌ、収率４７．２８％）及び化合物９７２であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４３．８６ｍｇ、９１．８５μｍｏｌ、収率３７．９７％）を得た。
化合物９５９：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１３．７６２分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．５９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．２；実測値４７８．２；Ｒｔ ＝ ２．８８４分。
化合物９７２：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２１．２６５分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．２；実測値４７８．２；Ｒｔ ＝ ２．８３３分。
実施例３８０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７４３、化合物８２４及び化合物８２６）の合成
Figure 2023536589001204
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（７６５．９４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール（３７４．７５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（７０８．２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２７５．４ｍｇ、５５２．３５μｍｏｌ、収率３２．６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９８．２；実測値４９９．２；Ｒｔ ＝ ２．９３３分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７４３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２７５．４０ｍｇ、５５２．３５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ（４５－６０％）＋ＮＨ３）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４８．６ｍｇ、３７２．９２μｍｏｌ、収率６７．５１％）を得た。
化合物７４３：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．９７ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３６ － ３．４０ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， １０．５０ （ｂｓ ｓ， １Ｈ）， １３．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ １．７７９分。
ステップ３：キラル分離（化合物８２４及び化合物８２６）
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４８．６０ｇ、３７２．９２ｍｍｏｌ）を、条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分；ｍ（化合物）＝０．１２ｇ、５回注入を行った、２０ｍｇ／１注入、Ｖ（画分）＝３Ｌ、４．５時間、Ｒｔ（化合物８２６）＝２４．５７分及びＲｔ（化合物８２４）＝３３．６８分でのキラルクロマトグラフィーによって分離して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３７．７４ｍｇ、９４．７１μｍｏｌ、収率２．５４ｅ－２％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３８．７５ｍｇ、９７．２４μｍｏｌ、収率２．６１ｅ－２％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＢ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）での化合物８２４に対する保持時間２９．２７分、及び化合物８２６に対する保持時間２１．００分。
化合物８２４：保持時間：２９．２７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．９７ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３５ － ３．３９ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４３ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， １０．３８ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）， １２．９１ － １３．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ １．７６２分。
化合物８２６：保持時間：２１．００分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．９７ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３５ － ３．４１ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４３ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）， １２．９１ － １３．３２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ １．７５２分。
実施例３８１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９５５及び化合物９６７）の合成
Figure 2023536589001205
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－エチル－５－（２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３４９．４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール（０．２５、１．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４３７．９６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、５９０．２４μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（５１５．４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（６０％、０．５－６．５分、水－ＭｅＯＨ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）；標的質量５１２；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））によって精製して、ラセミ生成物を得た。キラルＨＰＬＣ後（Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（３２ｍｇ、６２．４２μｍｏｌ、収率５．５３％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（３４ｍｇ、６６．３３μｍｏｌ、収率５．８７％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＢ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍｌ／分）でのＥ１に対する保持時間２７．６５分、及びＥ２に対する保持時間２４．０９分。
Ｅ１：保持時間：２７．６５分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１２．２；実測値５１３．２；Ｒｔ ＝ ３．１４２分。
Ｅ２：保持時間：２４．０９分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１２．２；実測値５１３．２；Ｒｔ ＝ ３．２０２分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９５５及び化合物９６７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（３２ｍｇ、６２．４２μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（３２ｍｇ、６２．４２μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌し、反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（２２％、０．５－６．５分、水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；標的質量４１２；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５ｍｇ、３６．３６μｍｏｌ、収率５８．２５％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５ｍｇ、３６．３６μｍｏｌ、収率５８．２５％）を得た。
化合物９５５：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｑ， ２Ｈ）， ２．９２ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， １３．０３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ １．０１８分。
化合物９６７：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８０ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｑ， ２Ｈ）， ２．９１ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， １２．８８ － １３．４１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ １．４４２分。
実施例３８２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８１５、化合物１０８５、及び化合物１０８６）の合成
Figure 2023536589001206
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４０１．３２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール（３００．７９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５２６．９４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、７１０．１６μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（６２０．１１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（４０－９０％、０．５－６．５分、水－ＭｅＯＨ；流量３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）；標的質量４９８；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８０ｍｇ、１６０．４５μｍｏｌ、収率１１．８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９８．２；実測値４９９．２；Ｒｔ ＝ ２．８５７分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８１５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８０ｍｇ、１６０．４５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌し、反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（１８％、０．５－６．５分、水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；標的質量３９８；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４０ｍｇ、１００．３８μｍｏｌ、収率６２．５６％）を得た。
化合物８１５：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．９６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３４ － ３．３９ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４４ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）， １３．２９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ １．７２２分。
ステップ３：キラル分離（化合物１０８５及び化合物１０８６）
ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）で精製することにより、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８ｍｇ、２０．０８μｍｏｌ、収率２５．０２％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８ｍｇ、２０．０８μｍｏｌ、収率２５．０２％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１０８５に対する保持時間６５．８０分、及び化合物１０８６に対する保持時間４３．６２分。
化合物１０８５：保持時間：６５．８０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ － ５．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）， １３．２９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ ０．８０３分。
化合物１０８６：保持時間：４３．６２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５２ （ｍ， １Ｈ）， １３．２９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ ０．８０３分。
実施例３８３．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０５５及び化合物１０７５）の合成
Figure 2023536589001207
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－エチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４１９．２８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５６６．９４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６１３．１４ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、８２６．３４μＬ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（３７－３９－５６－７０％、０．５－４．５－４．６－８分、水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；標的質量５１２；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（３３ｍｇ、６４．３７μｍｏｌ、収率４．７５％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ｔｅｒｔ－ブチルチエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（１９０ｍｇ、３３４．０８μｍｏｌ、収率２４．６５％）を得た。第２の生成物の構造を２Ｄ－ＮＭＲ分光法によって承認した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（３３ｍｇ、６４．３７μｍｏｌ、収率４．７５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１２．２；実測値５１３．２；Ｒｔ ＝ ３．２２１分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０５５及び化合物１０７５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（４１．１３ｍｇ、８０．２３μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、還流状態で一晩撹拌した。アリコートにより、出発物質の完全な消費が示され、減圧下での溶媒の蒸発及びキラルＨＰＬＣでの精製（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１４ｍｌ／分）により、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（９ｍｇ、２１．８２μｍｏｌ、収率２７．２０％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７ｍｇ、１６．９７μｍｏｌ、収率２１．１５％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１０５５に対する保持時間３３．５２分、及び化合物１０７５に対する保持時間５０．９４分。
化合物１０５５：保持時間：３３．５２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．９８ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．３５ － ３．３９ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４４ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ － ５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）， １３．２９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ０．８３８分。
化合物１０７５：保持時間：５０．９４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．９８ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．３６ － ３．３９ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４８ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ － ５．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４４ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）， １３．３０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１２．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ０．８３７分。
実施例３８４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０７１及び化合物１０５０）の合成
Figure 2023536589001208
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＨＡＴＵ（１．１０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン（５３０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５８９．７９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．６０ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ）の撹拌した混合物に０．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：３５－５０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）に付して、４３０ｍｇの粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：３５－４０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２００ｍｇ、５８４．１２μｍｏｌ、収率２２．２３％）を淡黄色のゴムとして得、それを分取キラルＨＰＬＣに直接付した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．２；実測値３４３．２；Ｒｔ ＝ １．０２０分。
ステップ２：キラル分離（化合物１０７１及び化合物１０５０）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２００ｍｇ、５８４．１２μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ；流量：７０－１５－１５、１２ｍｌ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ）に付して、化合物１０５０であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３８ｍｇ、１１０．９８μｍｏｌ、収率１９．００％）（ＲＴ＝３７．０７分）、及び化合物１０７１であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１３．８ｍｇ、４０．３０μｍｏｌ、収率６．９０％）（ＲＴ＝４８．１分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）での化合物１０７１に対する保持時間４６．８０分、及び化合物１０５０に対する保持時間３７．４５分。
化合物１０７１：保持時間：４６．８０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７５ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１０ － ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．３６ － １０．４９ （ｍ， １Ｈ）， １２．６０ － １２．７２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．２；実測値３４３．２；Ｒｔ ＝ １．８５４分。
化合物１０５０：保持時間：３７．４５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７２ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， １Ｈ）， １．５２ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１０ － ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．３６ － １０．４６ （ｍ， １Ｈ）， １２．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．２；実測値３４３．２；Ｒｔ ＝ １．８５９分。
実施例３８５．２－（２－（１’Ｈ－［１，３’－ビピラゾール］－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７１５、化合物７８９、及び化合物７８２）の合成
Figure 2023536589001209
 ステップ１：２－（２－（１’Ｈ－［１，３’－ビピラゾール］－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７１５）の合成
ＨＡＴＵ（７１８．２１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］ピペリジン（９００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５０７．０６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．７４ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ、２．３９ｍＬ）の撹拌した混合物に０．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１５．７５ｇ、６０．０４ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、純度１３．９％）を一度に添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）、１回目のＨＰＬＣに対しては移動相：３０－３０－８０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ３、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）及び２回目のＨＰＬＣに対しては３０－３０－６０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ３、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）によって２回精製して、化合物７１５であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１２ｍｇ、２７４．２０μｍｏｌ、収率１５．９７％）を白色の固体として得た。
化合物７１５：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ （ｄ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， １２．７７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ １．７５３分。
ステップ２：キラル分離（化合物７８９及び化合物７８２）
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８９．８ｍｇ、２１９．８５μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍｌ／分、２４℃、波長：２０５ｎｍ、２１０ｎｍを使用してキラル分離して、化合物７８２であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２６．６４ｍｇ、６５．２２μｍｏｌ、収率２９．６７％）（ＲＴ＝１４．５分）を黄色のゴムとして、及び化合物７８９であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［１－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラゾール－３－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ＲＴ＝２２．２分）をベージュ色の固体として得た。
分析条件（カラム：ＯＪ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）での化合物７８９に対する保持時間２８．２８分、及び化合物７８２に対する保持時間１６．９８分。
化合物７８９：保持時間：２８．２８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．８９ （ｍ， ０．４Ｈ），３．３３ － ３．３８ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４３ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．２４ （ｍ， ０．４Ｈ）， ５．５７ － ５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６４ － ５．６８ （ｍ， ０．６Ｈ）， ６．３３ － ６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， １２．７７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ １．７２２分。
化合物７８２：保持時間：１６．９８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．８９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３３ － ３．３８ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４２ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６３ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ － ６．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， １２．７７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ １．７２３分。
実施例３８６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６４０）の合成
Figure 2023536589001210
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－（４－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び４－メチル－２－フェニル－ピペリジン（２３７．４２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２５．２２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、７０７．８４μＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で５分間撹拌した。５分後、ＨＡＴＵ（５６６．５６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－（４－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８０．５ｍｇ、１７７．８８μｍｏｌ、収率１３．１３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．３；実測値４５３．４；Ｒｔ ＝ ３．２０９分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６４０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－（４－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（３８．９ｍｇ、８５．９６μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体残渣をＨＰＬＣ精製（溶離液：６０－８５％Ｈ２Ｏ－ＣＨ３ＣＮ；カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、２０×１００ｍｍ、５ｕｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６４０，１３．７ｍｇ、３８．８７μｍｏｌ、収率４５．２２％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．４；Ｒｔ ＝ ２．２５１分。
実施例３８７．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９２３）の合成
Figure 2023536589001211
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ｒａｃ－６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３６１．１１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１８．７２ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、８５２．２４μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（６９７．４７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗沈殿物をＨＰＬＣ（２－１０分、２０－４５％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８０．８ｍｇ、１５４．６１μｍｏｌ、収率１２．６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ １．１７８分。
ステップ２：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９２３）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８０．８ｍｇ、１５４．６１μｍｏｌ）の溶液を１００℃で１１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた沈殿物をＨＰＬＣ（３５－５５％、ＭｅＣＮ／Ｈ２０－２－１０分、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＣＮ）によって精製して、ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４４．１ｍｇ、１０４．３８μｍｏｌ、収率６７．５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４７ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ ０．８７０分。
実施例３８８．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９１６）の合成
Figure 2023536589001212
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ｒａｃ－６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－２－オン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３７８．２６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１８．７２ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、８５２．２４μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（６９７．４７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗沈殿物をＨＰＬＣ（４０－１００％、２－１０分；水－アセトニトリル３０ｍＬ／分；ローディングポンプアセトニトリル４ｍＬ／分、標的質量５３６、カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、ｒａｃ－ｒｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（６２．９ｍｇ、１１７．２１μｍｏｌ、収率９．５９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３６．２；実測値５３７．２；Ｒｔ ＝ ０．９９３分。
ステップ２：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９１６）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（６２．９ｍｇ、１１７．２１μｍｏｌ）の溶液を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた沈殿物をＨＰＬＣ（３５－５５％、ＭｅＣＮ－Ｗａｔｅｒ ２－１０分、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＣＮ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２４ｍｇ、５４．９８μｍｏｌ、収率４６．９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ ０．９０８分。
実施例３８９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９９７及び化合物９８１）の合成
Figure 2023536589001213
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＨＡＴＵ（２５３．６３ｍｇ、６６７．０５μｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１５０ｍｇ、６０６．４１μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０５．９３ｍｇ、６９７．３７μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２４５．４５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、３３８．０８μＬ）の撹拌した混合物に０．５時間の期間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１０．５０ｇ、４０．０３ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ、純度１３．９％）を一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：４０－７０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）によって精製して、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１３１ｍｇ、３０８．５９μｍｏｌ、収率５０．８９％）を淡黄色のゴムとして得、それを分取キラルＨＰＬＣに直接付した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ １．７１９分。
ステップ２：キラル分離（化合物９９７及び化合物９８１）
ラセミ２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１３１ｍｇ、３０８．５９μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０；流量：９ｍｌ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ）に付して、化合物９８１である２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（５７ｍｇ、１３４．２７μｍｏｌ、収率４３．５１％）（ＲＴ＝２２．６０１分）、及び粗製の第２の画分（ＲＴ＝３５．２６７分）を得、この画分を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍｌ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ）によって再精製して、化合物９９７である２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（５１ｍｇ、１２０．１４μｍｏｌ、収率３８．９３％）（ＲＴ＝４５．２３０分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物９９７に対する保持時間３０．４０分、及び化合物９８１に対する保持時間１８．３６分。
化合物９９７：保持時間：３０．４０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．３９ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ １．５５０分。
化合物９８１：保持時間：１８．３６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．３９ － １０．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ １．５５２分。
実施例３９０．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９５３）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９６１）の合成
Figure 2023536589001214
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（１３３．３４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１７９．７１μＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１２１．８６ｍｇ、４１２．６９μｍｏｌ）及び６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソキノリン－１－オール（０．１ｇ、４１２．６９μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（１７２．６１ｍｇ、４５３．９５μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＣＮ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８３．７ｍｇ、１６１．０９μｍｏｌ、収率３９．０３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１９．２；実測値５２０．４；Ｒｔ ＝ １．０６２分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８３．７ｍｇ、１６１．０９μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６０．８ｍｇ、１４４．９４μｍｏｌ、収率８９．９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１９．２；実測値４２０．２；Ｒｔ ＝ ０．７４７分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９５３）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９６１）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６０．８ｍｇ、１４４．９４μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ２５０×２０ｍｍカラム、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量３０ｍＬ／分（Ｒｔ１＝９９，９５分及びＲｔ２＝１０４，３分）を使用してキラル分離して、化合物９５３であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１０．５５ｍｇ、収率１７．３５％）及び化合物９６１であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８．０２ｍｇ、収率２９．６４％）を得た。
化合物９５３：ＲＴ（ＯＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１８．３２５分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ － ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．２４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１９．２；実測値４２０．２；Ｒｔ ＝ ０．７２９分。
化合物９６１：ＲＴ（ＯＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２２．９８３分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．２２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１９．２；実測値４２０．２；Ｒｔ ＝ ０．７３０分
実施例３９１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル－２－ｄ）－２－オキソアセトアミド塩酸塩（化合物１００９）の合成
Figure 2023536589001215
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル－２－ｄ）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸（１６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－２－ｄ（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３７μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を水（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０／０から０／１０）によって、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル－２－ｄ）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマート）へと、白色の固体として精製した（１７０ｍｇ、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） １１．０５ （ｓ， ０．６Ｈ）， １０．９８ （ｓ， ０．４Ｈ）， ９．０７ （ｓ， ０．６Ｈ）， ９．０３ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．９３ （ａｐｐ ｄ， ０．６Ｈ）， ７．８９ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．４４－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １３．８ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １３．４ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ２．２６－１．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６－１．８０ （ｍ， １Ｈ） １．７４－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－１．４１ （ｍ， ９Ｈ）， １．０７－０．９９ （ｍ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３７６ ＭＨｚ） δ －１１６．４， －１１６．５．
ＬＲＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ （Ｃ２５Ｈ３０ＤＦＮ４Ｏ４Ｈ）： 理論値４７２．２， 実験値４７２．５．
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル－２－ｄ）－２－オキソアセトアミド塩酸塩（化合物１００９）の合成
－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル－２－ｄ）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマート（２０ｍｇ、４２μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（１１ｍＬ、４．０モル濃度、０．４２ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ ４Ｍを添加した。得られた反応混合物を、全ての出発物質が消費されるまで周囲温度で撹拌した（３時間）。揮発性物質を真空下で濃縮し、固体残渣をエーテル中でトリチュレーションした。固体を濾過し、エーテルですすいだ（この操作を１回繰り返した）。濾過後、Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル－２－ｄ）－２－オキソアセトアミド塩酸塩（化合物１００９）を白色の固体として得た（１５ｍｇ、８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） １１．１０ （ｓ， ０．６Ｈ）， １１．０４ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．３０ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．７５－７．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ３．２６－３．２０ （ａｐｐ ｄ， ０．６Ｈ）， ２．７８０－２．７３ （ａｐｐ ｄ， ０．４Ｈ）， ２．２４－２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２－１．８２ （ｍ， ２Ｈ） １．７４－１．６０（ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．０６－０．９８ （ａｐｐ ｔ， ３Ｈ）．
ＬＲＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ （Ｃ２０Ｈ２２ＤＦＮ４Ｏ２Ｈ）： 理論値３７２．２， 実験値３７２．４．
実施例３９２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３５６）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３５７）の合成
Figure 2023536589001216
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（２７３．５５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、３６８．６７μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２５ｇ、８４６．６２μｍｏｌ）及びＮ－メチル－３－（２－ピペリジル）アニリン（１６１．１０ｍｇ、８４６．６２μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（３５４．１０ｍｇ、９３１．２８μｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０、８５－１００％、Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；ローディングポンプ４．０ｍＬ、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）；Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１５ｇ、３２０．８２μｍｏｌ、収率３７．８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４３ （ｍ， １１Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ９．３７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ２．９９８分
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離を、ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム；移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５；流量１２ｍＬ／分を使用して実施して、異性体２であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（４６．５ｍｇ；収率３１．０％；ＲＴ＝）及び異性体１であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（５２．０ｍｇ、収率３４．６７％）を得た。
異性体１：
ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２．０ｍＬ／分）＝７．２１８分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ４．５１２分。
異性体２：
ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２．０ｍＬ／分）＝４．６６５分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６８．２；Ｒｔ ＝ ４．５１２分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３５６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（４６．５ｍｇ、９９．４５μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０分、０－７０％、ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ；流量３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ；ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４ｍｇ、３８．１０μｍｏｌ、収率３８．３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４０ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．５７ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．６１ － ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ － ３．０４ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．５６ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３７ － ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ － ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．４；Ｒｔ ＝ １．９６８分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３５７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（５２ｍｇ、１１１．２２μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０分、０－７０％、ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ；流量３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ；ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２２．２ｍｇ、６０．４２μｍｏｌ、収率５４．３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．４；Ｒｔ ＝ １．９６７分。
実施例３９３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－シクロペンチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６１、化合物３３６、化合物３４０）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－シクロペンチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５２．９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び２－シクロペンチルピペリジン（１５５．７１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（３８６．２９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３０８．４１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、４２４．８１μＬ）を添加した。透明な溶液を周囲温度で５時間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣（１ｇ）をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相として６０－６０－９０％、０－１－５分、水－メタノール）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－シクロペンチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２６４ｍｇ、６１３．１８μｍｏｌ、収率６０．３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．６５ （ｍ， １２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ９．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．８８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３０．５；実測値４３１．２；Ｒｔ ＝ ３．５３３分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－シクロペンチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６１）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１．５１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ、純度１４％）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－シクロペンチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２５０ｍｇ、５８０．６７μｍｏｌ）の溶液に室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、０．２５ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として５０－６０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール）に供して、化合物６１であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－（２－シクロペンチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（９８ｍｇ、２９６．５９μｍｏｌ、収率５１．０８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， １０．２６ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ： 計算値３３０．５；実測値３３１．２；Ｒｔ ＝ ２．７０６分。
ステップ３：キラル分離
キラルカラムでの精製をＣＯ２－ＭｅＯＨ、９０－１０、２ｍＬ／分のシステムにおいて行った。注入数：１、注入体積：１ｍｋｌ。１８３．１ｍｇのラセミ体から、７１．８４ｍｇ及び６０ｍｇの個々の鏡像異性体が得られた。
Ｅ１：保持時間： ３．５８分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．２３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．６１ （ｍ， １２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ： 計算値４３０．２；実測値４３１．２；Ｒｔ ＝ ５．７４６分。
保持時間： ４．２２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．６２ （ｍ， １２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ： 計算値４３０．２；実測値４３１．２；Ｒｔ ＝ ５．７５７分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－シクロペンチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物３３６、化合物３４０）の合成
ジオキサン／ＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ）－２－シクロペンチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０７１８４ｇ、１６６．８６μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ）－２－シクロペンチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０６ｇ、１３９．３６μｍｏｌ）の溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、移動相として水－ＭｅＣＮ＋ＨＣｌ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－シクロペンチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３２９ｇ、８９．６７μｍｏｌ、収率５３．７４％、ＨＣｌ）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－シクロペンチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３２９、８９．６７μｍｏｌ、収率６４．３５％、ＨＣｌ）を得た。
化合物３３６：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， １１Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， １０．９３ （ｍ， １Ｈ）， １３．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ： 計算値３３０．２；実測値３３１．２；Ｒｔ ＝ ２．２８１分。
化合物３４０：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｍ， １１Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， １０．９２ （ｍ， １Ｈ）， １３．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ： 計算値３３０．２；実測値３３１．２；Ｒｔ ＝ ２．４２４分。
実施例３９４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３９０）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３８４）の合成
Figure 2023536589001218
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（２６２．６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３５３．９２μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２ｇ、６７７．３０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－３－（２－ピペリジル）アニリン（１３８．３８ｍｇ、６７７．３０μｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（２８３．２８ｍｇ、７４５．０３μｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０分、３５－６０％、Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ；ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１ｇ、２０７．６５μｍｏｌ、収率３０．６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８２．２；Ｒｔ ＝ ３．２３５分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離を、ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム；移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５；流量１２ｍＬ／分を使用して実施して、異性体１であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２９．４ｍｇ、収率２９．４０％；ＲＴ＝３９．７３１分）及び異性体２であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２９．５ｍｇ、収率２９．５０％；ＲＴ＝３０．３４１分）を得た。
異性体１：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝３３．４９分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８２．２；Ｒｔ ＝ ４．７３３分。
異性体２：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２５．１６分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ ４．７４２分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３９０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（２９．４ｍｇ、６１．０５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０分、０－６０％、Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；Ｔｒｉａｒｔ １００×２０、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６．１ｍｇ、４２．２１μｍｏｌ、収率６９．１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３７ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．５６ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．８３ － ２．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９９ － ３．０６ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．６１ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ － ６．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ １．９００分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３８４）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（２９．５ｍｇ、６１．２６μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０分、０－６０％、Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；Ｔｒｉａｒｔ １００×２０、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６．２ｍｇ、４２．４７μｍｏｌ、収率６９．３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３５ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９８ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ５．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５ － ６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ ２．２２５分。
実施例３９５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４４９）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４５０）の合成
Figure 2023536589001219
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（７６５．９４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－３－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリン（３４５．９５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（７０８．２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、３５－１００％、ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ；流量３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ；Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２９ｇ、６０２．１８μｍｏｌ、収率３５．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ９．４１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８２．２；Ｒｔ ＝ １．２９７分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離を、ＩＢ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム、移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５；流量１２ｍＬ／分を使用して実施して、異性体１であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート）１０１．５９ｍｇ、収率３５．０３％；ＲＴ＝１５．６９６分）及び異性体２であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１１１．８７ｍｇ、収率３８．５８％；ＲＴ＝３３．８６１分）を得た。
異性体１：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１７．２２分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８２．２；Ｒｔ ＝ ２．９６４分。
異性体２：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝４２．７９分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ ２．９６１分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４５０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（１１１．８７ｍｇ、２３２．３０μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０分、３５－１００％、ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ；流量３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ；Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６１．６ｍｇ、１６１．４８μｍｏｌ、収率６９．５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ １．８６６分
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４４９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（１０１．５９ｍｇ、２１０．９５μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０分、３５－１００％、ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ；流量３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ；Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５５．３ｍｇ、１４４．９７μｍｏｌ、収率６８．７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４３ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．２；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ １．８３１分。
実施例３９６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３８７）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３８６）の合成
Figure 2023536589001220
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（２０７．９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２８０．１９μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．１９ｇ、６４３．４３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－３－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリン（１４０．４９ｍｇ、６４３．４３μｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（２６９．１２ｍｇ、７０７．７８μｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、３５－６０％、Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ；Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（６７ｍｇ、１３５．１９μｍｏｌ、収率２１．０１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ９．４３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９５．２；実測値４９６．２；Ｒｔ ＝ １．３９８分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離を、ＹＭＣ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム、移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－２５－２５；流量１２ｍＬ／分を使用して実施して、異性体１であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（６７．０ｇ、２９．５５％；ＲＴ＝１４．５１７分）及び異性体２であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２０．１ｍｇ、収率３０．０％；ＲＴ＝１９．９９１分）を得た。
異性体１：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍＬ／分）＝１５．７６分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９５．２；実測値４９６．４；Ｒｔ ＝ １．３１５分。
異性体２：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍＬ／分）＝２５．５０分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９５．２；実測値４９６．４；Ｒｔ ＝ １．３１６分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３８６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（１９．８ｍｇ、３９．９５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、４５－６０％、Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ－ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ；Ｔｒｉａｒｔ １００×２０ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７．５ｍｇ、１８．９６μｍｏｌ、収率４７．４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．７９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８３ － ２．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２４ － ３．２７ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ － ６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ １．８３８分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３８７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（２０．１ｍｇ、４０．５６μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、４５－６０％、Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ－ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ；Ｔｒｉａｒｔ １００×２０ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７ｍｇ、１７．７０μｍｏｌ、収率４３．６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．７９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８３ － ２．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２４ － ３．２７ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ － ６．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ １．８３７分。
実施例３９７．化合物１４８、化合物１５２、化合物１７５の合成
Figure 2023536589001221
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２００ｍｇ、６０９．５７μｍｏｌ）及び２－シクロヘキシル－５－メチル－ピペリジン（１６５．９４ｍｇ、６０９．５７μｍｏｌ、ＨＣｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（２３１．７８ｍｇ、６０９．５７μｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３７０．０９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、５０９．７７μＬ）を添加した。透明な溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣（１ｇ）をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相として６０－６０－１００％、０－１－６分、水－メタノール）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８８ｍｇ、１９１．８９μｍｏｌ、収率３１．４８％）及び３０ｍｇのＢｏｃ脱保護生成物（ジアステレオマー混合物として）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５６ （ｍ， １６Ｈ）， １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５８．２；実測値４５９．４；Ｒｔ ＝ ４．３０６分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ジアステレオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ－Ｈ（Ｉ、２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、８０－２０、５０ｍＬ／分）によって分離して、シス鏡像異性体であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（異性体３）（１３．３ｍｇ、２９．００μｍｏｌ、収率３０．２３％）、ならびに２つの個々のトランス鏡像異性体であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（異性体２）（１５．１ｍｇ、３２．９３μｍｏｌ、収率６８．６４％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（異性体１）（１９．４ｍｇ、４２．３０μｍｏｌ、収率８８．１８％）の混合物を得た。
化合物１：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５８．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ ６．１５７分。
ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、３．０ｍＬ／分）＝７．０１８分。
化合物２：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５８．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ ６．１５７分。
ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、３．０ｍＬ／分）＝９．５０７分。
化合物３：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５８．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ ６．１９１分。
ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、３．０ｍＬ／分）＝５．６９０分及び６．４６３分（混合物）。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４８）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１１０．１７ｍｇ、４２３．０３μｍｏｌ、１０４．９２μＬ、純度１４％）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（１９．４０ｍｇ、４２．３０μｍｏｌ）の溶液に室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１５ｍｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として５０－７５％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール）に供して、化合物１４８であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（９ｍｇ、２５．１１μｍｏｌ、収率５９．３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， ８Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ １．１６６分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１５２）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（８５．７５ｍｇ、３２９．２７μｍｏｌ、８１．６７μＬ、純度１４％）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（１５．１０ｍｇ、３２．９３μｍｏｌ）の溶液に室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１５ｍｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として５０－７５％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール）に供して、化合物１５２であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８ｍｇ、２２．３２μｍｏｌ、収率６７．７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｍ， ９Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ １．１５４分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１７５）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（７５．５３ｍｇ、２９０．０２μｍｏｌ、７１．９３μＬ、純度１４％）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体３（１３．３ｍｇ、２９．００μｍｏｌ）の溶液に室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１５ｍｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として５０－７５％、０－５分、０．１％ＮＨ３－メタノール）に供して、化合物１７５であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－シクロヘキシル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６．５ｍｇ、１８．１３μｍｏｌ、収率６２．５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｍ， ９Ｈ）， １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ３．０９０分。
実施例３９８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０８１）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４６１）の合成
Figure 2023536589001222
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（７６５．９４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］アニリン（３２２．２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（７０８．２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ＋ＮＨ３；カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５ｍｋｍ）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１７４ｍｇ、３７２．１５μｍｏｌ、収率２１．９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄ， ９Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ９．４１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６８．２；Ｒｔ ＝ １．０１８分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートのキラル分割
キラル分離を、ＩＢ（２５０×２０、５ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム；移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、８０－１０－１０；流量１５ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋＬを使用して実施して、２つの異性体：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマート、異性体１（１７４．０ｍｇ、収率３２．０６％；ＲＴ（ＩＢ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．１５ｍＬ／分）＝８．９３分））及びｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマート、異性体２（１７４．０ｍｇ、収率３５．００％；ＲＴ（ＩＢ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．１５ｍＬ／分）＝１４．９６分）を得た。
異性体１：ＲＴ（ＩＢ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．１５ｍＬ／分）＝８．９３分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ４．２１１分。
異性体２：ＲＴ（ＩＢ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．１５ｍＬ／分）＝１４．９６分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ４．１９６分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４６１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（５５．７８ｍｇ、１１９．３０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍＬ；ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートルカラム）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（９．８ｍｇ、２６．６７μｍｏｌ、収率２２．３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ － ５．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５４ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ － ６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．３６ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．５２４分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０８１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（６０．９ｍｇ、１３０．２５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍＬ；ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートルカラム）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４．８ｍｇ、４０．２８μｍｏｌ、収率３０．９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９１ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ － ５．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５４ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ － ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．３６ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．９２８分。
実施例３９９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４９９）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５０６）の合成
Figure 2023536589001223
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１５６．８ｍｇ、３３５．３６μｍｏｌ）の予冷溶液に、ピリジン（６６．３２ｍｇ、８３８．４０μｍｏｌ、６７．８１μＬ）を添加した。その後、メタンスルホニルクロリド（４２．２６ｍｇ、３６８．８９μｍｏｌ、２８．５５μＬ）を０℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３；ローディングポンプ４ｍＬ；ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートルカラム）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（７４．６ｍｇ、１３６．７２μｍｏｌ、収率４０．７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ９．５２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４５．２；実測値５４６．２；Ｒｔ ＝ ３．３６２分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離を、ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム；移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０；流量１２ｍＬ／分を使用して実施して、２つの異性体：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（異性体１：ＲＴ（ＩＣカラム；ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝１９．１４分；１４．７８ｍｇ、収率３３．２２％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（異性体１：ＲＴ（ＩＣカラム；ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝１１．４８分；２３．９８ｍｇ、収率３２．１４％）を得た。
異性体１：ＲＴ（ＩＣカラム；ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝１９．１４分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４５．２；実測値５４６．２；Ｒｔ ＝ １．２７０分。
異性体２：ＲＴ（ＩＣカラム；ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝１１．４８分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４５．２；実測値５４６．２；Ｒｔ ＝ １．２７０分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４９９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（１４．７８ｍｇ、４５．４１μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、２５－７０％、ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ；ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１３．６ｍｇ、３０．５３μｍｏｌ、収率６７．２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．７４ （ｍ， ０Ｈ）， ２．９３ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ９．６６ － ９．７６ （ｍ， １Ｈ）， １０．３８ － １０．５０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．３；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ ２．４７９分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５０６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（２３．９８ｍｇ、４３．９５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、２５－７０％、ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ；ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２ｍｇ、２６．９３μｍｏｌ、収率６１．２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．７３ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．９３ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ － ３．２０ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４７ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ９．６１ － ９．７９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．５０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．３；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ ２．４６７分。
実施例４００．２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物５２７）及び２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物５２３）の合成
Figure 2023536589001224
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１５５ｍｇ、３３１．５１μｍｏｌ）の予冷溶液に、ピリジン（６５．５６ｍｇ、８２８．７７μｍｏｌ、６７．０３μＬ）を添加した。その後、塩化アセチル（２８．６２ｍｇ、３６４．６６μｍｏｌ、２２．１９μＬ）を０℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（移動相として２－１０分、５０－７０％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；流量３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ；ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍカラム）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（７６ｍｇ、１４９．１４μｍｏｌ、収率４４．９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０９．２；実測値５１０．２；Ｒｔ ＝ ２．７８４分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離を、ＩＣ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）カラム；移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０；流量１１ｍＬ／分を使用して実施して、２つの異性体：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（ＲＴ（ＩＣカラム、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝１０．０７分；２２．３３ｍｇ、収率３５．６７％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（ＲＴ（ＩＣカラム、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝３８．８８分；５３．２０ｍｇ、収率２９．３８％）を得た。
異性体１：ＲＴ（ＩＣカラム、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝１０．０７分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０９．２；実測値５１０．２；Ｒｔ ＝ ２．８４３分。
異性体２：ＲＴ（ＩＣカラム、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝３８．８８分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０９．２；実測値５１０．２；Ｒｔ ＝ ２．８３９分。
ステップ３：２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物５２７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（２２．３３ｍｇ、４３．８２μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０分、４０－６０％、溶媒混合物として水／ＭｅＯＨ；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ；カラムとしてＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートル）に供して、純粋な２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１４．２ｍｇ、３４．６８μｍｏｌ、収率７９．１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － ２．０４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１０ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ９．８８ － ９．９６ （ｍ， １Ｈ）， １０．３６ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．４；Ｒｔ ＝ １．８９４分。
ステップ４：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物５２３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（２７．１１ｍｇ、５３．２０μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（２－１０分、４０－６０％、溶媒混合物として水／ＭｅＯＨ；ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ；カラムとしてＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートル）に供して、純粋な２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１７．５ｍｇ、４２．７４μｍｏｌ、収率８０．３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９２ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０８ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ９．８８ － ９．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．３９ － １０．５０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．２；Ｒｔ ＝ １．９０分。
実施例４０１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物３９７、化合物３９６）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（３００ｍｇ、８９５．８０μｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２６４．５２ｍｇ、８９５．８０μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９０６．４６ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）の混合物を２５℃で０．２５時間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（３４０．６１ｍｇ、８９５．８０μｍｏｌ）を０．５時間にわたって少量に分けて添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空で５ｍｌに濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相４０－８０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）に付し、これにより１９０ｍｇのアミドラセミ体を得、次いでそれを分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５５－４５、流量：３５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２１５ｎｍ）に付して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ１（４９ｍｇ、１０４．５８μｍｏｌ、収率１１．６７％）（ＲＴ＝５．４７分）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ２（６７ｍｇ、１４３．００μｍｏｌ、収率１５．９６％）（ＲＴ＝２３．２１分）を淡黄色のゴムとして得、それを次のステップで直接使用した。分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、５０－５０、２ｍｌ／分）でのＥ１に対する保持時間８．４０分、及びＥ２に対する保持時間３．７２分。
Ｅ１：保持時間：８．４０分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．５；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ４．９３２分。
Ｅ２：保持時間：３．７２分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．５；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ４．９２４分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物３９７及び化合物３９６）
水（２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ１（４９ｍｇ、１０４．５８μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ２（６７ｍｇ、１４３．００μｍｏｌ）の溶液を９５℃で１８時間撹拌し、次いで冷却させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相３０－３０－８０％、０－１－６分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）に付して、化合物３９７であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２５．７ｍｇ、６９．７６μｍｏｌ、収率６６．７０％）及び化合物３９６であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３３．５ｍｇ、９０．９３μｍｏｌ、収率６３．５９％）を白色の固体として得た。
化合物３９７：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ９．２６ － ９．３８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．５１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．４；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ ２．０１３分。
化合物３９６：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ９．０８ － ９．４９ （ｍ， １Ｈ）， １０．３２ － １０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．４；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ １．９３２分。
実施例４０２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７１３）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７３５）の合成
Figure 2023536589001226
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５０３．２２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７２ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（９７１．９５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（０．３６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４５℃にて真空で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（２－１０分、６０－８０％、メタノール／Ｈ２Ｏ ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、メタノール）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０９５ｇ、１９４．４６μｍｏｌ、収率１１．４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．２；実測値４８９．２；Ｒｔ ＝ ３．１９４分
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
キラル分離を、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分を使用して実施して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０３７ｇ、７５．７４μｍｏｌ、収率３８．９５％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０３３ｇ、６７．５５μｍｏｌ、収率３４．７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：計算値４８８．２；実測値４８９．２；Ｒｔ ＝ ３．１９４分
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７３５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０３６ｇ、７３．６９μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次いで１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５５℃にて真空で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（６分、５－９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２３ｇ、５９．２２μｍｏｌ、収率８０．３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５６ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ １．８２０分
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７１３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０３３ｇ、６７．５５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次いで１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５５℃にて真空で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（６分、５－９５％、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２２ｇ、５６．６４μｍｏｌ、収率８３．８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５６ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ １．８２０分
実施例４０３．２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物４０８、化合物４０４）の合成
Figure 2023536589001227
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＨＡＴＵ（３５３．２２ｍｇ、９２８．９６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２７４．３１ｍｇ、９２８．９６μｍｏｌ）、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（２５０ｍｇ、９２８．９６μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５６４．０１ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、７７６．８８μＬ）の懸濁液に室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を周囲温度で１０８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、１ｇの粗生成物を得た。それをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として４０－７２％、０－５分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（６５ｍｇ、１３１．９６μｍｏｌ、収率１４．２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９２．２；実測値４９３．２；Ｒｔ ＝ ２．７２４分。
ステップ２：キラル分離
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としてのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｅ１）（３９ｍｇ、７９．１８μｍｏｌ、収率７０．９１％）（保持時間＝１２．９５分）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｅ２）（３５ｍｇ、７１．０６μｍｏｌ、収率６３．６４％）（保持時間＝１６．５７分）を得た。
Ｅ１：保持時間：１２．９５分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９２．５；実測値４９３．２；Ｒｔ ＝ ３．８５１分。
Ｅ２：保持時間：１６．５７分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９２．５；実測値４９３．２；Ｒｔ ＝ ３．８５０分。
ステップ３：２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物４０４及び化合物４０８）の合成
ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（２０６．２０ｍｇ、７９１．７７μｍｏｌ、１９６．３８μＬ、純度１４％）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ１（３９ｍｇ、７９．１８μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ２（３５ｍｇ、７１．０６μｍｏｌ）の溶液に室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相として３０－７０％、０－５分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド化合物４０４（１７ｍｇ、４３．３２μｍｏｌ、収率５４．７１％）を固体物質として、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド、化合物４０８（１５ｍｇ、３８．２２μｍｏｌ、収率５３．７９％）を得た。
化合物４０４：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．５９ （ｍ， １Ｈ）， １２．２８ － １２．４４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．４；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ １．５２３分。
化合物４０８：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．５９ （ｍ， １Ｈ）， １２．３３ － １２．４７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．４；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ １．８５７分。
実施例４０４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７７）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７８）の合成
Figure 2023536589001228
 第１のステップは、化合物である化合物３７３の合成に関して記載されるように実施した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２０２８ｇ、３９９．５４μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、８０－２０；流量：５０ｍＬ／分）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０７６８３ｇ、１５１．３７μｍｏｌ、収率３７．８８％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（７４．８０ｍｇ、１４７．３７μｍｏｌ、収率３６．８８％）を淡黄色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．３；実測値５０８．４；Ｒｔ ＝ ３．９５１分。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．３；実測値５０８．６；Ｒｔ ＝ ３．９５１分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０７６８３ｇ、１５１．３７μｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中に溶解させた。得られた反応混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（溶離液：２－１０分、３０－５５％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７７、０．０３１ｇ、７６．０８μｍｏｌ、収率５０．２６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．０；Ｒｔ ＝ １．６３４分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（７４．８０ｍｇ、１４７．３７μｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中に溶解させた。得られた反応混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（溶離液：２－１０分、３０－５５％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７８、０．０４２ｇ、１０３．０８μｍｏｌ、収率６９．９５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．０；Ｒｔ ＝ １．６３４分。
実施例４０５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５０４）及びＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（化合物５０３）の合成
Figure 2023536589001229
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４６１．５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９３．２８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３３６．６５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、４５３．７０μＬ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で、２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物のＨＰＬＣにより、１３％の所望の生成物が示される。反応混合物をＬＣＭＳに付して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０７７ｇ、１５１．６９μｍｏｌ、収率１１．６５％）を得た。
ＨＰＬＣデータ：２－１０分、０－７０％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２；実測値５０９．２；Ｒｔ ＝ １．１０７分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０７７ｇ、１４７．１４μｍｏｌ）をキラル分離（試料情報：ＩＣ Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分；注入体積：９００．０００μｌ）に付して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０２２ｇ、４３．３４μｍｏｌ、収率２９．４６％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０２１ｇ、４１．３７μｍｏｌ、収率２８．１２％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート：
ＲＴ（ＩＣ、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．５ｍＬ／分）＝１１．３９１分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２；実測値５０８．２；Ｒｔ ＝ ４．５５６分。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート：
ＲＴ（ＩＣ、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．５ｍＬ／分）＝３６．７３５分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２；実測値５０８．２；Ｒｔ ＝ ４．５６１分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５０４）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０２２ｇ、４３．３４μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン中のＨＣｌの溶液（１０％）中に溶解させ、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗物質をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣデータ：２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；注入体積４０００．０００）に付して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．００３ｇ、７．３６μｍｏｌ、収率１６．９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０６ － １．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － ２．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ － ２．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６９ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．２８ （ｍ， ０．３Ｈ）， ４．４０ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ － ４．９７ （ｍ， ０．７Ｈ）， ５．６３ － ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ － ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ９．０２ － ９．２６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ １．７４分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５０３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０２１ｇ、４１．３７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン中のＨＣｌの溶液（１０％）中に溶解させ、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣデータ：２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートル）に付して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．００２ｇ、４．９１μｍｏｌ、収率１１．８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ － ２．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７５ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６６ － ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ － ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ９．０２ － ９．２１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ １．７３８分。
実施例４０６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５０５）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５０２）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５８３）の合成
Figure 2023536589001230
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
６－（５－メチル－２－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４２５．９１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１２．９５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９３２．０７ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）の混合物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で、２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣ（２－１０分、４０－６０％、水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＣＮ＋ＮＨ３）、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートル）に付して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１３７ｇ、２６２．６５μｍｏｌ、収率１８．２１％）を２つの画分：９１ｍｇ（ＬＣＭＳにより９３％）及び４８ｍｇ（ＬＣＭＳにより９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ３．０５７分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１３７ｇ、２６２．６５μｍｏｌ）をキラル分離（ＩＢ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍｌ／分）に付して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０５ｇ、９５．８６μｍｏｌ、収率３６．５０％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０４７ｇ、９０．１１μｍｏｌ、収率３４．３１％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート：
ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）＝１７．３００分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２１．２；実測値５２２．２；Ｒｔ ＝ ４．９９０分。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート：
ＲＴ（ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）＝１５．４３７分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２１．２；実測値；Ｒｔ ＝ ４．９８９分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５０５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０５ｇ、９２．９８μｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、９５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３６ｇ、８５．４１μｍｏｌ、収率９１．８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．７６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８２ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．２４ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４１ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．４；Ｒｔ ＝ １．８７２分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５０２、化合物５０２、化合物５０２＿３）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５８３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０４７ｇ、８９．２１μｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。冷却させた後、反応混合物を真空で濃縮して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３２ｇ、７５．９２μｍｏｌ、収率８５．１１％）をシス不純物と共に得、それを以下の条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０／２０ｍｍ／５ｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２１０ｎｍ、３０８ｎｍ）、保持時間（異性体Ａ）＝７０．０２分；保持時間（異性体Ｂ）＝７７．９１分で精製して、２０ｍｇのＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３２ｇ、７５．９２μｍｏｌ、収率８５．１１％）（化合物５０２）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．００１５ｇ、３．５６μｍｏｌ、収率３．９９％）、化合物５８３を得た。
化合物５０２：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．７５ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８３ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．２２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４２ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４１ － １０．５２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．４；Ｒｔ ＝ １．８６８分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ １．７８２分。
化合物５８３：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７０ － ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ １．２３分。
実施例４０７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８６４）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８７６）の合成
Figure 2023536589001231
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
Ｎ－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（０．５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（７１９．１７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．４６ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ、３．３９ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に一緒に混合した。ＨＡＴＵ（１．３９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（５０－７５％ＭｅＯＨ－２－１０分、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ；カラムＳｕｎ Ｆｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１８４ｇ、３８１．２９μｍｏｌ、収率１５．６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．２；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ ０．９９１分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１８４ｇ、３８１．２９μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；９回注入、２０ｍｇ／注入、１１時間）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（０．０５２７３ｇ、１０９．２７μｍｏｌ、収率２８．６６％；保持時間＝２８．３５）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（０．０６７９１ｇ、１４０．７２μｍｏｌ、収率３６．９１％；保持時間＝５４．８１３）を得た。
第１の異性体：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２８．３８６分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．２；実測値４８４．２；Ｒｔ ＝ ２．００９分。
第２の異性体：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝５６．６１５分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．２；実測値４８４．２；Ｒｔ ＝ ２．００２分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８６４）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（０．０５２７３ｇ、１０９．２７μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（３５－５５％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ３－２－１０分、流量：３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；標的質量３８２）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２８１ｇ、７３．４７μｍｏｌ、収率６７．２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８ － ６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．３２ － １０．６５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８４．２；Ｒｔ ＝ ０．６８４分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド、化合物８７６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（０．０６７９１ｇ、１４０．７２μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（３５－５５％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ３－２－１０分、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；標的質量３８２）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３６８ｇ、９６．２２μｍｏｌ、収率６８．３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９４ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８４．２；Ｒｔ ＝ ０．６８１分。
実施例４０８．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８６５）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８７８）の合成
Figure 2023536589001232
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
Ｎ－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（０．４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（６０２．６７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．９７ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に一緒に混合した。ＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（５０－７５％ＭｅＯＨ、２－１０分、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ；カラムＳｕｎ Ｆｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１３５１ｇ、２７２．０５μｍｏｌ、収率１３．９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９６．２；実測値４９７．２；Ｒｔ ＝ １．０２３分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１３５１ｇ、２７２．０５μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；７回注入、２０ｍｇ／注入、７．５時間）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（０．０４６２３ｇ、９３．０９μｍｏｌ、収率３４．２２％；保持時間＝２８．４８）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（０．０４７９ｇ、９６．４６μｍｏｌ、収率３５．４６％；保持時間＝５１．３６）を得た。
第１の異性体：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２７．８６１分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９６．２；実測値４９７．２；Ｒｔ ＝ ２．１７８分。
第２の異性体：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝５２．６７２分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９６．２；実測値４９７．２；Ｒｔ ＝ ２．１７３分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８６５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、異性体１（０．０４６２３ｇ、９３．０９μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（３５－５５％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ３ ２－１０分、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２５１ｇ、６３．３１μｍｏｌ、収率６８．００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７ － ６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９８．２；Ｒｔ ＝ ０．７１９分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８７８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、異性体２（０．０４７９ｇ、９６．４６μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（３５－５５％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋ＮＨ３ ２－１０分、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２４８ｇ、６２．５５μｍｏｌ、収率６４．８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７ － ６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９８．２；Ｒｔ ＝ ０．７２３分。
実施例４０９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物４７２、化合物４５８）の合成
Figure 2023536589001233
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（５２５．２２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、７０７．８４μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２８６．１６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（５６６．５６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（カラム：Ｔｒｉａｒｔ １００×２０、５ｍｋｌ；溶離液混合物としてＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３７０ｍｇ、７５７．３８μｍｏｌ、収率５５．９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．２；実測値４８９．２；Ｒｔ ＝ ４．０７８分。
ステップ２：キラル分離
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３７０ｍｇ、７５７．３８μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０；流量５０ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用して分離して、Ｅ１であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１４２．２９ｍｇ、２９１．２６μｍｏｌ、収率３８．４６％）（ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２ｍｌ／分）＝５．９３分）をベージュ色の固体として、及びＥ２であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１１１．９３ｍｇ、２２９．１２μｍｏｌ、収率３０．２５％）（ＲＴ（ＩＣ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２ｍｌ／分）＝４．８３分）をベージュ色の固体として得た。
Ｅ１：保持時間：５．９３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．２；実測値４８９．２；Ｒｔ ＝ ５．９３８分。
Ｅ２：保持時間：４．８３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．２；実測値４８９．２；Ｒｔ ＝ ５．９３９分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物４７２及び化合物４５８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ２（１１１．９３ｍｇ、２２９．１２μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ１（１４２．２９ｍｇ、２９１．２６μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（カラム：Ｔｒｉａｒｔ １００×２０、５ｍｋｌ；溶離液混合物としてＭｅＣＮ＋ＮＨ３）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド、化合物４５８（６７．１ｍｇ、１７２．７６μｍｏｌ、収率７５．４０％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド、化合物４７２（８７．２ｍｇ、２２４．５１μｍｏｌ、収率７７．０８％）を得た。
化合物４７２：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．８７５分。
化合物４５８：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．８８２分。
実施例４１０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物４７８、化合物４８７）の合成
Figure 2023536589001234
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（４５９．５６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、６１９．３６μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン（２３２．９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（４２４．９２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（カラム：Ｔｒｉａｒｔ １００×２０、５ｍｋｌ；溶離液混合物としてＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２１ｇ、４１４．６０μｍｏｌ、収率４０．８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ ４．１９６分。
ステップ２：キラル分離
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（５７ｍｇ、１４９．０４μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０、５ｍｋｍカラム；移動相としてＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量３０ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用して分離して、Ｅ１であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（６６．１１ｍｇ、１３０．５２μｍｏｌ、収率３１．４８％）（ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２ｍｌ／分）＝９．０２分）を黄色の固体として、及びＥ２であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（７０．１３ｍｇ、１３８．４６μｍｏｌ、収率３３．４０％）（ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２ｍｌ／分）＝５．７５分）を黄色の固体として得た。
Ｅ１：保持時間：９．０２分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ ６．１１８分。
Ｅ２：保持時間：５．７５分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ ６．１１８分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物４８７及び化合物４７８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ１（６６．１１ｍｇ、１３０．５２μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ２（７０．１３ｍｇ、１３８．４６μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（カラム：Ｔｒｉａｒｔ １００×２０、５ｍｋｌ；溶離液混合物としてＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド、化合物４８７（３４．９ｍｇ、８５．８８μｍｏｌ、収率６５．８０％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド、化合物４７８（４４．３ｍｇ、１０９．０１μｍｏｌ、収率７８．７３％）を得た。
化合物４８７：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ２．１７０分。
化合物４７８：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ２．１６９分。
実施例４１１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物４２３、化合物４３６、化合物４３１、及び化合物４３４）の合成
Figure 2023536589001235
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサノール（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（７４８．２７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２．５６ｇ、２５．３４ｍｍｏｌ、３．５３ｍＬ）の混合物を２５℃で０．２５時間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（９６３．５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって少量に分けて添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空で５ｍｌに濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ、移動相２０－６５％、０－５分、水－ＭｅＯＨ＋ＦＡ、流量：３０ｍｌ／分）に付し、これによりｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２６０ｍｇ、５４７．８４μｍｏｌ、収率２１．６２％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２４０ｍｇ、５０５．７０μｍｏｌ、収率１９．９６％）を淡黄色のゴムとして得、それを分取キラルＨＰＬＣに直接付した。
Ｄ１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．２；実測値４７５．２；Ｒｔ ＝ ２．９５３分。
Ｄ２：ＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．２；実測値４７５．２；Ｒｔ ＝ ３．１００分。
ステップ２：キラル分離
ラセミｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２４０ｍｇ、５０５．７０μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、流量：１１ｍＬ／分；カラム温度：２１℃；波長：２０５ｎｍ）に付して、微量の溶媒を含有する粗製ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１２１ｍｇ、２５４．９６μｍｏｌ、収率５０．４２％）、Ｅ２（Ｒ．Ｔ．＝１４．７６６分）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１１９ｍｇ、２５０．７４μｍｏｌ、収率４９．５８％）、Ｅ１（Ｒ．Ｔ．＝２４．９３３分）を得、それを次のステップで直接使用した。
ラセミｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２６０ｍｇ、５４７．８４μｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＢ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、流量１２ｍｌ／分）に付して、微量の溶媒を含有する粗製ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１１７ｍｇ、２４６．５３μｍｏｌ、収率４５．００％）、Ｅ４（Ｒ．Ｔ．＝１４．５３１分）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ３（１１４ｍｇ、２４０．２１μｍｏｌ、収率４３．８５％）（Ｒ．Ｔ．＝２９．０７０分）を得、それを次のステップで直接使用した。
Ｅ１：保持時間：２４．９３分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．５；実測値４７５．２；Ｒｔ ＝ ４．８５６分。
Ｅ２：保持時間：１４．７６分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．５；実測値４７５．２；Ｒｔ ＝ ４．８５４分。
Ｅ３：保持時間：２９．０７分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．５；実測値４７５．２；Ｒｔ ＝ ４．６２１分。
Ｅ４：保持時間：１４．５３分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．５；実測値４７５．２；Ｒｔ ＝ ４．６２２分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物４２３、化合物４３６及び化合物４３１、化合物４３４）の合成
水（２ｍＬ）及び１．４－ジオキサン（２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ２（１２１ｍｇ、２５４．９６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ１（１１９ｍｇ、２５０．７４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ４（１１７．００ｍｇ、２４６．５３μｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ３（１１４ｍｇ、２４０．２１μｍｏｌ）の溶液を９５℃で１２時間撹拌し、次いで冷却させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相４０－４０－６５％、０－１－５分、０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）に付して、化合物４３６であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４８ｍｇ、１２８．１８μｍｏｌ、収率５０．２７％）、化合物４２３であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４７．８ｍｇ、１２７．６５μｍｏｌ、収率５０．９１％）、化合物４３４であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５７．７ｍｇ、１５４．０８μｍｏｌ、収率６２．５０％）、及び化合物４３１であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５２．５ｍｇ、１４０．２０μｍｏｌ、収率５８．３６％）を白色の固体として得た。
化合物４２３：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９２ － ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ － １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５３ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．２４ － １０．３８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．４；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ ２．２１７分。
化合物４３６：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９０ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ － １．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５６ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．２４ － １０．３３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．４；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ ２．１２５分。
化合物４３１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７２ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．６３ － ２．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０１ － ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．２５ － １０．３３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．４；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．９４１分。
化合物４３４：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － ２．００ （ｍ， ７Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．２３ － １０．３１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．４；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ ２．１０５分。
実施例４１２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６８２及び化合物６５９）の合成
Figure 2023536589001236
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（３９３．９１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、５３０．８８μＬ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（２３１．３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（４２４．９２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．３２ｇ、６３３．６９μｍｏｌ、収率６２．３７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０４．２；実測値５０５．２；Ｒｔ ＝ ３．５６９分。
ステップ２：キラル分離
鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相としてヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、８０－１５－１５、１２ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体としてのＥ１であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１１６．９ｍｇ、２３１．４９μｍｏｌ、収率３６．５３％）及びＥ２であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１０９．４ｍｇ、２１６．６４μｍｏｌ、収率３４．１９％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）でのＥ１に対する保持時間２０．４０分、及びＥ２に対する保持時間２９．３８分。
Ｅ１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０４．２；実測値５０５．２；Ｒｔ ＝ １．２２７分。
Ｅ２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０４．２；実測値５０５．２；Ｒｔ ＝ １．２２４分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマート（化合物６５９及び化合物６８２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ２（１０９．４ｍｇ、２１６．６４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ１（１１６．９ｍｇ、２３１．４９μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ（４５－６０％）＋ＮＨ３）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６８．６ｍｇ、１６９．４４μｍｏｌ、収率７８．２１％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４８．８ｍｇ、１２０．５３μｍｏｌ、収率５２．０７％）を得た。
化合物６５９：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０４．２；実測値４０５．２；Ｒｔ ＝ ２．５２５分。
化合物６８２：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０４．２；実測値４０５．２；Ｒｔ ＝ ２．４９４分。
実施例４１３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６８９、化合物７０３）の合成
Figure 2023536589001237
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン（０．９ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１．１５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１３時間撹拌した。完了すると、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｍｋｌ；溶離液混合物としてＭｅＯＨ）に付して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．３２ｇ、５７６．５９μｍｏｌ、収率１７．７９％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５４．２；実測値５５５．２；Ｒｔ ＝ １．４４５分。
ステップ２：キラル分離
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．３２ｇ、５７６．５９μｍｏｌ）をキラル分離（ＩＡ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍｌ／分）に付して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１２ｇ、２１６．２２μｍｏｌ、収率３７．５０％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１ｇ、１８０．１８μｍｏｌ、収率３１．２５％）を得た。分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）でのＥ１に対する保持時間２０．７８分、及びＥ２に対する保持時間１５．０１分。
Ｅ１：保持時間：２０．７８分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５４．２；実測値５５５．２；Ｒｔ ＝ ５．６５６分。
Ｅ２：保持時間：１５．０１分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５４．２；実測値５５５．２；Ｒｔ ＝ ６．１９１分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７０３及び化合物６８９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１１ｇ、１９８．２０μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１ｇ、１８０．１８μｍｏｌ）を水（０．７ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）の混合物に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却させた後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｍｋｌ；溶離液混合物として水－ＭｅＯＨ）に付して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３７ｇ、８１．３４μｍｏｌ、収率４１．０４％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０４ｇ、８７．９４μｍｏｌ、収率４８．８０％）を白色の固体として得た。
化合物６８９：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．２；実測値４５５．２；Ｒｔ ＝ ２．５０１分。
化合物７０３：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．２；実測値４５５．２；Ｒｔ ＝ ２．４８１分。
実施例４１４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８０６）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８０２）の合成
Figure 2023536589001238
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ１）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ２）の合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２８７．６７ｍｇ、９７４．２１μｍｏｌ）、［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］メタノール（０．２ｇ、９７４．２１μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３７７．７３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５０９．０７μＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（４４４．５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣによって精製して、ラセミ生成物を得、それをキラルＨＰＬＣに供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３０ｍｇ、６２．１７μｍｏｌ、収率６．３８％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３９ｍｇ、８０．８２μｍｏｌ、収率８．３０％）を得た。
ＨＰＬＣ条件：（３２－３６％、０．９－６分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量４８２；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））
キラル分取ＨＰＬＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；流量：１２ｍｌ／分、２４℃、波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ、保持時間（異性体１（ＳＲ））＝１９．９、保持時間（異性体２（ＲＳ））＝３３．２８
Ｐ１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．６；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ ５．０４５分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、１２ｍｌ／分）＝１１．３４４２分。
Ｐ２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．６；実測値４８３．２；Ｒｔ ＝ ５．０４３分。
ＲＴ（ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、１２ｍｌ／分）＝１９．８２５２分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８０６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３０ｍｇ、６２．１７μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）／ジオキサン（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、還流状態で一晩撹拌した。アリコートにより、出発物質の完全な消費が示され、減圧下での溶媒の蒸発及びＨＰＬＣでの精製（５－５０％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量３８２；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））により、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２０ｍｇ、５２．２９μｍｏｌ、収率８４．１２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．４；Ｒｔ ＝ １．５４１分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８０２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３８ｍｇ、７８．７４μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）／ジオキサン（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、還流状態で一晩撹拌した。アリコートにより、出発物質の完全な消費が示され、減圧下での溶媒の蒸発及びＨＰＬＣでの精製（５－４０％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；標的質量３８２；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））により、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１０ｍｇ、２６．１５μｍｏｌ、収率３３．２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ － ５．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４１ － １０．５２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．４；Ｒｔ ＝ １．７５２分。
実施例４１５．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４５）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２６０）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２９０）の合成
Figure 2023536589001239
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（６２１．８７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－ピペリジン（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（８８０．８２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（８５２．４０ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：７０－７０－１００％、０－１－６分、水－メタノール；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、メタノール；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．２５ｇ、４８５．７２μｍｏｌ、収率２３．０６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１４．４；実測値５１５．４；Ｒｔ ＝ ４．９９２分。
ステップ２：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４５）の合成
ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（７０．８４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、８８．５５μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１ｇ、１９４．２９μｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：０－５分、６５－８５％、水－メタノール（０．１％ＮＨ３）；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、メタノール（０．１％ＮＨ３）；カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４５、４２ｍｇ、１０１．３１μｍｏｌ、収率５２．１４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８２ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．２６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．４；実測値４１５．４；Ｒｔ ＝ ３．７７９分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートのキラル分離
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（９０ｍｇ、１７４．８６μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；カラム：ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ；流量：１２ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３４ｍｇ、６６．０６μｍｏｌ、収率３７．７８％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２６ｍｇ、５０．５２μｍｏｌ、収率２８．８９％）を白色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１４．４；実測値５１５．４；Ｒｔ ＝ ７．２９２分。キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ７．７６分（溶離液：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；カラム：ＩＣ；流量：２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１４．４；実測値５１５．２；Ｒｔ ＝ ７．３６８分；キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ６．３９分（溶離液：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；カラム：ＩＣ；流量：２ｍＬ／分）。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２６０）の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２６ｍｇ、５０．５２μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１８．４２ｍｇ、５０５．１５μｍｏｌ、２３．０２μＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：０－５分、６５－１００％、水－メタノール（０．１％ＮＨ３）；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、メタノール；カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２６０、１５ｍｇ、３６．１８μｍｏｌ、収率７１．６２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．６５ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ － ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８２ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．２１ － １０．３２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．４；実測値４１５．４；Ｒｔ ＝ ３．２７５分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２９０）の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３４ｍｇ、６６．０６μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２４．０９ｍｇ、６６０．５８μｍｏｌ、３０．１１μＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液：０－５分、６５－１００％、水－メタノール（０．１％ＮＨ３）；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、メタノール；カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２９０、１５ｍｇ、３６．１８μｍｏｌ、収率５４．７７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．６５ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ － ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８２ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．２１ － １０．３２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．４；実測値４１５．４；Ｒｔ ＝ ３．９２６分。
実施例４１６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１５８）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１６８）の合成
Figure 2023536589001240
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，５－ジメチルピペリジン（０．０８ｇ、７０６．７１μｍｏｌ）及び２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０８．６９ｍｇ、７０６．７１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２８．３４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３０７．７４μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した。５分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２８２．１５ｍｇ、７４２．０５μｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ精製（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５ｕｍ；溶離液：４０－６０％、ＣＨ３ＣＮ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（５３．９ｍｇ、１３８．０４μｍｏｌ、収率１９．５３％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１６．６ｍｇ、４２．５１μｍｏｌ、収率６．０２％）を淡黄色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９０．３；実測値３９１．２；Ｒｔ ＝ ３．３４０分。
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９０．３；実測値３９１．２；Ｒｔ ＝ ３．３８９分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１５８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（５３．９ｍｇ、１３８．０４μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ精製に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１５８、１８．５ｍｇ、６３．７１μｍｏｌ、収率４６．１６％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ９．０１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９０．２；実測値２９１．４；Ｒｔ ＝ ２．００８分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１６８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１６ｍｇ、４０．９８μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ精製（溶離液：２－１０分、５０－７０％、水－ＣＨ３ＣＮ（添加剤としてギ酸）；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、ＣＨ３ＣＮ；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供し、凍結乾燥させて、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１６８、３．５ｍｇ、１２．０５μｍｏｌ、収率２９．４２％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９０．２；実測値２９１．２；Ｒｔ ＝ ２．２４０分。
実施例４１７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３８０）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３９９）の合成
Figure 2023536589001241
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，４Ｓ）－２－フェニルピペリジン－４－カルボニトリル（２２６．２７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２５．２２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、７０７．８４μＬ）を添加した。得られた反応混合物を５分間撹拌した。５分後、ＨＡＴＵ（４２４．９２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１１ｇ、２３７．３１μｍｏｌ、収率２３．３６％）を淡黄色の固体として得た。得られた純粋な生成物をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＩＢ（２５０×２０、５ｕｍ）；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：１２ｍＬ／分）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３６．１ｍｇ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３６．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．２；実測値４６４．４；Ｒｔ ＝ ３．３８９分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ３６．６２分（カラム：ＩＢ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６３．２；実測値４６４．４；Ｒｔ ＝ ３．３９０分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２３．３６分（カラム：ＩＢ；溶離液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量：０．６ｍＬ／分）。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３９９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３６．８ｍｇ、７９．３９μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解させた。得られた反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３９９、１６．９ｍｇ、４６．５０μｍｏｌ、収率５８．５８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．８２ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， １０．３４ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６３．２；実測値３６４．２；Ｒｔ ＝ ２．２３５分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３８０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３６．１ｍｇ、７７．８８μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。完了すると、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－シアノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物３８０、１８．８ｍｇ、５１．７３μｍｏｌ、収率６６．４２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．８２ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８３ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．３２ － １０．６３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６３．２；実測値３６４．２；Ｒｔ ＝ ２．２６２分。
実施例４１８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５６６）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５６７）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５６８）、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５５９）の合成
Figure 2023536589001242
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロヘキサノール（５５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（８２３．０９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．８２ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ、３．８９ｍＬ）の混合物を２５℃で０．２５時間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって少量に分けて添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空で５ｍｌに濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ、移動相：５０－５０－８０％、０－１－６分、水－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に付し、これにより生成物の２つの画分：２５９ｍｇ（第１の画分）及び３３７ｍｇ（第２の画分）を無色のゴムとして得た。次いで、ＨＰＬＣ後の第１の画分（２５９ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍｌ／分）に付して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８９ｍｇ、１８７．５３μｍｏｌ、収率６．７３％）（Ｒ．Ｔ．＝３０．０３９分）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（７０ｍｇ、１４７．５０μｍｏｌ、収率５．２９％）（Ｒ．Ｔ．＝３４．３８８分）を、微量の溶媒を含有する無色のゴムとして得た。ＨＰＬＣ後の第２の画分（３３７ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍｌ／分）に付して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１１９ｍｇ、２５０．７４μｍｏｌ、収率９．００％）（Ｒ．Ｔ．＝３８．４９６分）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８３ｍｇ、１７４．８９μｍｏｌ、収率６．２７％）（Ｒ．Ｔ．＝４７．５４０分）を、微量の溶媒を含有する無色のゴムとして得た。全ての生成物を次のステップで直接使用した。
第１の画分：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１５．５５９分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．２；実測値４７５．２；Ｒｔ ＝ ４．５５８分。
第２の画分：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１７．９２８分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．２；実測値４７５．２；Ｒｔ ＝ ４．５５８分。
第３の画分：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２０．００８分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．２；実測値４７５．２；Ｒｔ ＝ ４．８９６分。
第４の画分：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２３．３４１分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７４．２；実測値４７５．２；Ｒｔ ＝ ４．８９４分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５５９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８９ｍｇ、１８７．５３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた溶液を９５℃で１２時間撹拌し、次いで冷却させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ、移動相：３０－４５％、１－６分、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量：３０ｍｌ／分）に付して、化合物５５９であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５１．７ｍｇ、１３８．０６μｍｏｌ、収率７３．６２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．５７ － ０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ － ０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ － １．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．９６ （ｍ， ６Ｈ）， １．９９ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．２３ － １０．３２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．５８８分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５６８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（７０ｍｇ、１４７．５０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた溶液を９５℃で１２時間撹拌し、次いで冷却させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ、移動相：３５－６０％、１－６分、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量：３０ｍｌ／分）に付して、化合物５６８であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３３ｍｇ、８８．１２μｍｏｌ、収率５９．７５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．５４ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．９９ （ｍ， ６Ｈ）， １．９９ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ － １０．３５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．７１７分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５６７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１１９ｍｇ、２５０．７４μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた溶液を９５℃で１２時間撹拌し、次いで冷却させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ、移動相：４０－６０％、１－６分、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量：３０ｍｌ／分）に付して、化合物５６７であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５９ｍｇ、１５７．５５μｍｏｌ、収率６２．８３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．５４ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ － １．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５ － １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．２０ － １０．３８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．９２９分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５６６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（８３ｍｇ、１７４．８９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた溶液を９５℃で１２時間撹拌し、次いで冷却させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ、移動相：４０－６０％、１－６分、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量：３０ｍｌ／分）に付して、化合物５６６であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５２ｍｇ、１３８．８６μｍｏｌ、収率７９．４０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．５２ － ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．１６ － １０．３６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．９４０分。
実施例４１９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５４５）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５３８）の合成
Figure 2023536589001243
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（５２５．２２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、７０７．８４μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（２７９．４３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（５６６．５６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣに供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．３４ｇ、７０３．１２μｍｏｌ、収率５１．９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８３．３；実測値４８４．４；Ｒｔ ＝ ３．６９６分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ１）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（３３０．０ｍｇ、６８２．４４μｍｏｌ）を、ＩＣ（１００×２０、５ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量１０ｍＬ／分）を使用してキラル分離して、Ｐ１であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（７９．２６ｍｇ、収率２４．０２％）及びＰ２であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１１９．８９ｍｇ、収率３６．３３％）を得た。
Ｐ１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８３．６；実測値４８４．６；Ｒｔ ＝ ５．１３９分。
ＲＴ（ＩＣ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝５６．１１６２分。
Ｐ２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８３．６；実測値４８４．６；Ｒｔ ＝ ５．１４０分。
ＲＴ（ＩＣ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝１４．６９４２分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５４５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１１９．８９ｍｇ、２４７．９３μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣに供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピエリジル（ｐｉｅｒｉｄｙｌ）］－２－オキソ－アセトアミド（６７．７ｍｇ、１７６．５６μｍｏｌ、収率７１．２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０６ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．２；Ｒｔ ＝ １．９２９分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５３８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（７９．２６ｍｇ、１６３．９１μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣに供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４３．７ｍｇ、１１３．９７μｍｏｌ、収率６９．５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － ２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０２ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．２；Ｒｔ ＝ １．９３３ ｍ
実施例４２０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７７７）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７８６）の合成
Figure 2023536589001244
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．６５ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ、３．６５ｍＬ）及び２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（７７２．８８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２６ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．４９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、水相をＥＡ（３回）で抽出し、次いで合わせた有機相をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（４５－６０％、２－１０分；水－アセトニトリル；３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル、カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）によって精製した。反応は成功した。所望の生成物である（ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．２３ｇ、４５４．０８μｍｏｌ、収率１７．３５％））が褐色の固体として単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ １．４７１分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートへのキラル分割
キラル分離を、（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２５８ｎｍ、２９０ｎｍ）を使用して実施して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０９７ｇ、１９１．５０μｍｏｌ、収率４２．１７％）（保持時間は１１．１６２分である）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０８９ｇ、１７５．７１μｍｏｌ、収率３８．７０％）（保持時間は１５．２７１分である）を得た。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７７７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０８９ｇ、１７５．７１μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次いで１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。
粗生成物をＨＰＬＣ（１０－６５％、２－１０分；水／ＭｅＣＮ＋ＴＦＡ；３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）によって精製した。所望の生成物である（Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０４ｇ、９８．４２μｍｏｌ、収率５６．０２％））を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０７ （ｄ， ３Ｈ）， １．９６ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ３．０１ （ｍ， ０Ｈ）， ３．３８ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ － ５．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ２．７４０分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７８６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０９７ｇ、１９１．５０μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次いで１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。
粗生成物をＨＰＬＣ（１０－６５％、２－１０分；水／ＭｅＣＮ＋ＴＦＡ；３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）によって精製した。所望の生成物である（Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０４６ｇ、１１３．１９μｍｏｌ、収率５９．１１％））を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０７ （ｄ， ３Ｈ）， １．９６ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ３．０１ （ｍ， ０Ｈ）， ３．３８ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ － ５．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ２．７４０分。
実施例４２１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６８１）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６６０）の合成
Figure 2023536589001245
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２－［２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセタート（０．８８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１０６．５９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、５０．０４μＬ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨで再蒸発させた。その後、固体をＤＭＦ中に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）カルバマート（５９５．０２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（６０－８５％、２－７分、水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分；アセトニトリル）；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（９２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率６６．２０％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．９１ － ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ９．４７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２１．２；実測値５２２．２；Ｒｔ ＝ ４．１４０分。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートへの分離
キラル分割１回目：シス１不純物及びＰ２（シス２不純物から分離されなかった）からのＰ１の分離、ＩＣ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、１２ｍｌ／分、２回目：シス２不純物からのＰ２の分離、ＡＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＥｔＯＨ、８０－２０、１２ｍｌ／分、Ｐ１のＲＴ＝３１．４５４分（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍｌ／分）、Ｐ２のＲＴ＝４４．８６８分（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍｌ／分）。
ステップ３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６８１）の合成
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２７１．３６ｍｇ、５２０．４１μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（９４．８７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１１８．５９μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を８時間撹拌したまま置いた。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（５０％、０．５－６分、水－アセトニトリル＋ＮＨ３；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分；アセトニトリル）；カラムＴｉａｒｔ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５２．５ｍｇ、３６１．９６μｍｏｌ、収率６９．５５％）を灰白色の固体として得た。旋光能：＋１３６．１５°（Ｃ＝０．２ｇ／１００ｍＬ；２１℃）。ＲＴ＝３６．１０９分（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍｌ／分）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５５ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ ２．６７９分。
ステップ４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６６０）の合成
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（２９７．５９ｍｇ、５７０．７１μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１０４．０４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１３０．０５μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を８時間撹拌したまま置いた。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（５０％、０．５－６分、水－アセトニトリル＋ＮＨ３；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分；アセトニトリル）；カラムＴｉａｒｔ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１７６．９ｍｇ、４１９．８７μｍｏｌ、収率７３．５７％）を灰白色の固体として得た。
旋光能：－１３９．９５°（Ｃ＝０．２ｇ／１００ｍＬ；２１℃）
ＲＴ＝３０．５２２分（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍｌ／分）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５５ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ ２．６７９分。
実施例４２２．ｒａｃ Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７５８）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１００２）、及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０００）の合成
Figure 2023536589001246
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（イソキノリン－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソキノリン（０．３２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１．４３ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ）を添加し、続いて２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４１７．５３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（８０６．４４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０３．２；実測値５０４．４；Ｒｔ ＝ １．１３７分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７５８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１４２ｇ、２８１．９７μｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中に溶解させ、１００℃で一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２６４ｇ、６５．４３μｍｏｌ、収率２３．２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ － ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ９．２４ － ９．３１ （ｍ， １Ｈ）， １０．５６ － １０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０３．２；実測値４０５．２；Ｒｔ ＝ ０．８３４分。
ステップ３：ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート及びｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（イソキノリン－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．１４ｇ、２７８．００μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）カラム及び移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２２０ｎｍ、２５８ｎｍ）、異性体Ｂであるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（５５．７４ｍｇ、１１０．６９μｍｏｌ、収率３９．８１％；保持時間＝３８．７９分）及び異性体Ａであるｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（イソキノリン－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマート（０．０６２２２ｇ、１２３．５５μｍｏｌ、収率４４．４４％；保持時間＝２８．３８分）を得た。
異性体Ｂ：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝３４．１１１分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０３．２；実測値５０５．２；Ｒｔ ＝ ２．３６０分。
異性体Ａ：ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝２６．０６６分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０３．２；実測値５０４．２；Ｒｔ ＝ ２．３５８分。
ステップ４：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０００）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０６２２２ｇ、１２３．５５μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解させ、１００℃で一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０１０８ｇ、２６．７７μｍｏｌ、収率２１．６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０３．２；実測値４０５．２；Ｒｔ ＝ ０．７７４分。
ステップ５：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１００２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（５５．７４ｍｇ、１１０．６８μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解させ、１００℃で一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０１１５ｇ、２８．５０μｍｏｌ、収率２５．７５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０３．２；実測値４０５．２；Ｒｔ ＝ ０．７７５分。
実施例４２３．ｒｅｌ－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（化合物９１９）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９２９）の合成
Figure 2023536589001247
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
６－（５－メチル－２－ピペリジル）イソキノリン（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（２．２４ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ、３．０８ｍＬ）を添加し、続いて２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（６８３．３７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１．２６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１３ｇ、２５１．１５μｍｏｌ、収率１１．３７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１７．２；実測値５１８．２；Ｒｔ ＝ ０．９７１分。
ステップ２：ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート及びｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１３ｇ、２５１．１５μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２１０ｎｍ、２２５ｎｍ、２５４ｎｍ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０４ｇ、７７．２８μｍｏｌ、収率３０．７７％；保持時間＝２２．４６分；異性体Ａ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０４９７ｇ、９６．０２μｍｏｌ、収率３８．２３％；保持時間＝２６．３１分、異性体Ｂ）を得た。
異性体Ａ：ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝１９．６２２分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１７．２；実測値５１９．２；Ｒｔ ＝ １．１６７分。
異性体Ｂ：ＲＴ（ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝２７．３５８分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１７．２；実測値５１９．２；Ｒｔ ＝ １．１６６分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（化合物９１９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０４ｇ、７７．２８μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）及びジオキサン（１ｍＬ）中に溶解させ、１００℃で一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、ｒｅｌ－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０２１４ｇ、５１．２６μｍｏｌ、収率６６．３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２；実測値４１８．２；Ｒｔ ＝ １．５２８分。
ステップ４：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９２９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０４９７ｇ、９６．０２μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）及びジオキサン（１ｍＬ）中に溶解させ、１００℃で一晩撹拌した。翌日、それを真空で蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－イソキノリル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２４９ｇ、５９．６４μｍｏｌ、収率６２．１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２；実測値４１８．２；Ｒｔ ＝ １．５０２分。
実施例４２４．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７０７）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６８７）の合成
Figure 2023536589001248
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（５４７．１０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、７３７．３３μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び２－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（３２２．２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（７０８．２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（３２９．８ｍｇ、７０５．３７μｍｏｌ、収率４１．６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ２．０８７分。
ステップ２：ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ１）及びｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（３２９．８ｍｇ、７０５．３７μｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）カラム及び移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量１２ｍＬ／分を使用してキラル分離して、ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１１９．４ｍｇ、収率３６．２０％；Ｐ１）をベージュ色の固体として、及びｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１１０．７７ｍｇ、収率３３．５９％；Ｐ２）もまたベージュ色の固体として得た。
Ｐ１：ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝６０．３５７分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６８．２；Ｒｔ ＝ ２．１５１分。
Ｐ２：ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝４８．０６６分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６８．２；Ｒｔ ＝ ２．１６８分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７０７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］－アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１１９．１４ｍｇ、２５４．８１μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＣＮ＋ＮＨ３）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７４．４ｍｇ、２０２．４８μｍｏｌ、収率７９．４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ １．０７１分。
ステップ４：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６８７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］－アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１１０．７７ｍｇ、２３６．９１μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＣＮ＋ＮＨ３）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５８．１ｍｇ、１５８．１２μｍｏｌ、収率６６．７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６９．４；Ｒｔ ＝ １．０７３分。
実施例４２５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５９１及び化合物５８１）の合成
Figure 2023536589001249
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－（オキサモイルアミノ）－２－ピリジル］カルバマート（５１１．１６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（９９０．５９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］イソインドリン－１－オン（０．４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４５℃にて真空で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（９０％、水－ＭｅＯＨ、２－１０分、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）、カラム：ＴＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２８ｇ、５５１．６４μｍｏｌ、収率３１．７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２；実測値５０８．２；Ｒｔ ＝ １．２５４分。
ステップ２：キラル分離
キラル分離を、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩС－Ｉ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量：１０ｍＬ／分を使用して実施して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０６８ｇ、１３３．９７μｍｏｌ、収率２４．２９％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０８９ｇ、１７５．３４μｍｏｌ、収率３１．７９％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）でのＥ１に対する保持時間４６．８３分、及びＥ２に対する保持時間２２．８０分。
Ｅ１：保持時間：４６．８３分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２；実測値５０８．２；Ｒｔ ＝ ２．８５１分。
Ｅ２：保持時間：２２．８０分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２；実測値５０８．２；Ｒｔ ＝ ２．８５６分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５８１及び化合物５９１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０６８ｇ、１３３．９７μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０８９ｇ、１７５．３４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次いで１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５５℃にて真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（０－６０％、ＭｅＣＮ－水、２－１０分、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ １００×１９ｍｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３ｇ、７３．６３μｍｏｌ、収率５４．９６％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３４ｇ、８３．４４μｍｏｌ、収率４７．５９％）を得た。
化合物５８１：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４１ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ １．６６９分。
化合物５９１：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ ０．９２１分。
実施例４２６．４－（１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニルアセタート（化合物１０８７及び化合物５９７）の合成
Figure 2023536589001250
 ステップ１：ｒａｃ－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニルアセタートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－（オキサモイルアミノ）－２－ピリジル］カルバマート（４４６．５６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５４ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（８６５．４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセタート（０．３５４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。１０ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、有機相をブラインで３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４５℃にて真空で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（５５－８０％、水／ＭｅＯＨ、２－１０分、（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０）によって精製して、［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセタート（０．１７７ｇ、３４６．６６μｍｏｌ、収率２２．８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１０．２；実測値５１１．２；Ｒｔ ＝ １．２３８分。
ステップ２：キラル分離。キラル分離を、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分を使用して実施して、［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセタート（０．０４８ｇ、９４．０１μｍｏｌ、収率２７．１２％）及び［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセタート（０．０４７ｇ、９２．０５μｍｏｌ、収率２６．５５％）を得た。
分析条件（カラム：ＯＪ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）でのＥ１に対する保持時間１４．４６分、及びＥ２に対する保持時間３２．４６分。
Ｅ１：保持時間：１４．４６分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１０．２；実測値５１１．２；Ｒｔ ＝ ３．４８６分。
Ｅ２：保持時間：３２．４６分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１０．２；実測値５１１．２；Ｒｔ ＝ ３．４８８分。
ステップ３：４－（１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェニルアセタート（化合物１０８７及び化合物５９７）の合成
［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセタート（０．０４８ｇ、９４．０１μｍｏｌ）及び［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセタート（０．０４７ｇ、９２．０５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次いで１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５５℃にて真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣ：５０－６０％、ＭｅＣＮ－水、２－１０分、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ １００×１９ｍｍ）によって精製して、粗生成物：［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセタート（０．００９ｇ、粗製）及び［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］アセタート（０．０１４ｇ、３４．１１μｍｏｌ、収率３７．０５％）を得た。
化合物１０８７：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．４２ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ １．１０４分。
化合物５９７：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．４２ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ２．３２３分。
実施例４２７．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８１６）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８２０）の合成
Figure 2023536589001251
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］チアゾール（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３４２．８５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３００．１２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、４０４．４８μＬ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（５２９．７７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を逆相ＨＰＬＣに付して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２ｇ、３７３．３７μｍｏｌ、収率３２．１６％）を得た。
ＨＰＬＣデータ：２－１０分、６０－９０％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ）、カラム：ＨＩＬＩＣ、５マイクロ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３５．２；実測値５３６．２；Ｒｔ ＝ １．４１５分。
ステップ２：ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ１）及びｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ２）の合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２ｇ、３７３．３７μｍｏｌ）をキラル分離に付して、Ｐ１であるｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０８５ｇ、１５８．６８μｍｏｌ、収率４２．５０％）及びＰ２であるｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．０７２ｇ、１３４．４１μｍｏｌ、収率３６．００％）を得た。
分離データ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５；流量：２８ｍｌ／分、２４℃、波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ、保持時間Ｐ１＝１３．２４；保持時間Ｐ２＝１７．６７
Ｐ１：ＲＴ（ＯＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１２．２３１分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３５．２；実測値５３６．２；Ｒｔ ＝ ５．６２３分。
Ｐ２：ＲＴ（ＯＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝９．６２１分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３５．２；実測値５３６．２；Ｒｔ ＝ ５．６２１分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８２０）の合成：
ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、Ｐ１（０．０８５ｇ、１５８．６８μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、混合物を８０℃で１７時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３３ｇ、７５．７７μｍｏｌ、収率４７．７５％）を得た。
ＨＰＬＣデータ：５０－７５％ＭｅＯＨ、２－１０分、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ、カラムＳｕｎ Ｆｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍ
１Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ １．０５２分。
ステップ４：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８１６）の合成
ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、Ｐ２（０．０７２ｇ、１３４．４１μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン及び水の混合物中に溶解させ、混合物を８０℃で１７時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３１ｇ、７１．１８μｍｏｌ、収率５２．９５％）を得た。
ＨＰＬＣデータ：５０－７５％ＭｅＯＨ、２－１０分、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ、カラムＳｕｎ Ｆｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍ
１Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ １．０５２分。
実施例４２８．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８２２）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８１３）の合成
Figure 2023536589001252
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ｒａｃ－２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］チアゾール（０．２５ｇ、９６７．５６μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９９．２８ｍｇ、９６７．５６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４１．４８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２５０．１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３３７．０６μＬ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）中に混合し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了すると、反応混合物を逆相ＨＰＬＣに付して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２ｇ、３６３．８５μｍｏｌ、収率３７．６０％）を得た。
ＨＰＬＣデータ；６０－９５％（ＭｅＣＮ）－２－１０分、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＣＮ、カラムＳｕｎ Ｆｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．２；実測値５５０．２；Ｒｔ ＝ １．５０２分。
ステップ２：ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ１）及びｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（Ｐ２）の合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２ｇ、３６３．８５μｍｏｌ）をキラル分離に付して、ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、Ｐ１（０．０６７ｇ、１２１．８９μｍｏｌ、収率３３．５０％）及びｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、Ｐ２（０．０７７ｇ、１４０．０８μｍｏｌ、収率３８．５０％）を得た。
分取分離：試料情報：ＩＣ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１０ｍＬ／分
Ｐ１：ＲＴ（ＩＣ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝３４．８６１分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４９．２；実測値５５０．４；Ｒｔ ＝ １．４０３分。
Ｐ２：ＲＴ（ＩＣ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝１６．３１８分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４９．２；実測値５５０．４；Ｒｔ ＝ １．４０５分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８２２）の合成
ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、Ｐ１（０．０６７ｇ、１２１．８９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３３５ｇ、７４．５２μｍｏｌ、収率６１．１３％）を得た。
ＨＰＬＣデータ：５０－７５％ＭｅＯＨ、２－１０分、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ、カラムＳｕｎ Ｆｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍ
１Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．５９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．４；Ｒｔ ＝ ２．４９３分。
ステップ４：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８１３）の合成
ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート、Ｐ２（０．０７７ｇ、１４０．０８μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）８０℃及び水（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０３６４ｇ、８０．９７μｍｏｌ、収率５７．８０％）を得た。
ＨＰＬＣデータ：５０－７５％ＭｅＯＨ、２－１０分、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ、カラムＳｕｎ Ｆｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍ
１Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４９．２；実測値４５０．４；Ｒｔ ＝ 分。
実施例４２９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１００５）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９８２）の合成
Figure 2023536589001253
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（６２５．０９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３）、５－メチル－２－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５９．４１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１７５．４９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２４１．７２μＬ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に混合し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに供した。
ＨＰＬＣデータ：２－１０分、２０－４５％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（９０ｍｇ、粗製）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（３６７ｍｇ、７８４．９３μｍｏｌ、収率４９．７９％）を得た（主としてシス）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ３．０３１分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１００５）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９８２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（９０ｍｇ、１９２．４９μｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解させ、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに供した。
ＨＰＬＣデータ：２－１０分、１０－５０％、ＭｅＣＮ＋ＴＦＡ、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチル－２－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１７．３ｍｇ、４７．０８μｍｏｌ、収率２４．４６％）を得た。
化合物１００５：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， １０．３２ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．７３０分。
化合物９８２：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．６７ － ０．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ － １．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７ － ６．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．７５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．８４６分。
実施例４３０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０７４及び化合物１０４５）の合成
Figure 2023536589001254
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３６０．５６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３７０．６７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、５１０．５６μＬ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に混合し、次いでＨＡＴＵ（６９６．４０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗沈殿物をＨＰＬＣ（４５－９０％、２－１０分；水－ＭｅＯＨ、３０ｍｌ／分；ローディングポンプＭｅＯＨ、４ｍｌ／分、標的質量５１１、カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１０２．８ｍｇ、１９６．５７μｍｏｌ、収率１６．１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ １．３７２分。
ステップ２：キラル分離
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１２ｍｌ／分）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ１（３３．０６ｍｇ、６３．２２μｍｏｌ、収率３１．５５％）（ＲＴ＝１５．１７分）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ２（３８．７８ｍｇ、７４．１５μｍｏｌ、収率３７．７２％）（ＲＴ＝２１．８９分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）でのＥ１に対する保持時間１５．０８分、及びＥ２に対する保持時間２３．１６分。
Ｅ１：保持時間：１５．０８分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ ３．８２０分。
Ｅ２：保持時間：２３．１６分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ ３．８１８分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０７４及び化合物１０４５）の合成
水（２ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ１（３３．０６ｍｇ、６３．２２μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート、Ｅ２（３８．７８ｍｇ、７４．１５μｍｏｌ）の溶液を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた沈殿物をＨＰＬＣ（２－１０分、５５－６５％、ＭｅＯＨ、３０ｍｌ／分、ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ、標的質量４２２、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９．４ｍｇ、４５．８８μｍｏｌ、収率７２．５７％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２２．７ｍｇ、５３．６８μｍｏｌ、収率７２．３９％）を得た。
化合物１０７４：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ １．１２７分。
化合物１０４５：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ １．１２７分。
実施例４３１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５９３）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６０８）の合成
Figure 2023536589001255
 ステップ１．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（５２５．２２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、７０７．８４μＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び２－メチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジン（１９３．３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（４２４．９２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＣＮ）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２４ｇ、５１３．３０μｍｏｌ、収率５０．５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６８．２；Ｒｔ ＝ １．８４５分。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
鏡像異性体を以下の条件で分離した－カラム：キラルＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２５６ｎｍ、２９０ｎｍ）、保持時間（異性体シス）＝２１．５３；保持時間（異性体トランス）＝２３．０３分；保持時間（異性体シス）＝３１．７５分；保持時間（異性体トランス）＝３９．９３分
分析データ：機器：逆相及び勾配：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、２ｍｌ／分、カラム：ＩＣ、トランス異性体１に対する保持時間＝１１．６０分；トランス異性体２に対する保持時間＝２３．９８分；
ステップ３Ａ．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５９３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１０３．２２ｍｇ、２２０．７６μｍｏｌ、異性体２）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ（５０－６０％））に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４８．６ｍｇ、１３２．２７μｍｏｌ、収率５９．９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．４；Ｒｔ ＝ １．０３５分。
ステップ３Ｂ．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６０８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８８．４５ｍｇ、１８９．１７μｍｏｌ、異性体１）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ（５０－６０％））に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０．６ｍｇ、１３７．７１μｍｏｌ、収率７２．７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．４；Ｒｔ ＝ １．０３５分。
実施例４３２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６０９及び化合物５９２）の合成
Figure 2023536589001256
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
ＤＩＰＥＡ（５２５．２２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、７０７．８４μＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジン（１７９．０７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（４２４．９２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（カラム：Ｔｒｉａｒｔ １００×２０×５ｍｍ、溶離液混合物として水－ＭｅＯＨ）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．２４ｇ、５２９．１８μｍｏｌ、収率５２．０９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ １．８８９分。
ステップ２：キラル分離
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマート（２４０．００ｍｇ、５２９．１８μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＩＤ－Ｈ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：１２ｍＬ／分）に供して、２つの個々の鏡像異性体としてのＥ１であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（７１．４５ｍｇ、１５７．５４μｍｏｌ、収率２９．７７％）及びＥ２であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８２ｍｇ、１８０．８０μｍｏｌ、収率３４．１７％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）でのＥ１に対する保持時間２１．２５分、及びＥ２に対する保持時間５５．１０分。
Ｅ１：保持時間：３８．９１分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ １．８４９分。
Ｅ２：保持時間：５５．１０分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ １．８４２分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６０９及び化合物５９２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（７１．４５ｍｇ、１５７．５４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８２ｍｇ、１８０．８０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（カラム：Ｔｒｉａｒｔ １００×２０×５ｍｍ、溶離液混合物として水－ＭｅＣＮ）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４４．１ｍｇ、１２４．７８μｍｏｌ、収率７９．２１％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４３．８ｍｇ、１２３．９３μｍｏｌ、収率６８．５５％）を得た。
化合物６０９：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４４ － １０．６５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５３．２；実測値３５４．２；Ｒｔ ＝ ０．５９０分。
化合物５９２：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４８ － １０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５３．２；実測値３５４．２；Ｒｔ ＝ ０．５９１分。
実施例４３３．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９４４）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９７３）の合成
Figure 2023536589001257
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－ピペリジル］－２－メチル－ピリジン（０．４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５７４．２３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８９４．４４ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８０６．６２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）にとり、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率７８．６４％）を得た。
この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０３．２；実測値５０４．２；Ｒｔ ＝ ０．９５０分。
ステップ２：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（０．７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１０ｇ、２７４．２７ｍｍｏｌ、１２．５０ｍＬ）の溶液を２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ：１５－６５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール）、標的質量４０３．４４、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．３４ｇ、８４２．７８μｍｏｌ、収率６０．６３％）を得た。
この化合物をＨＮＭＲなしにキラル分割に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０３．２；実測値４０４．２；Ｒｔ ＝ １．２０３分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９４４）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９７３）の合成
ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．３４ｇ、８４２．７８μｍｏｌ）をキラル分離して（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍＬ／分）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、１２３．９４μｍｏｌ、収率２９．４１％）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６５ｍｇ、１６１．１２μｍｏｌ、収率３８．２４％）を得た。
化合物９４４：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍＬ／分）＝１０．４３０分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０２ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０３．２；実測値４０５．４；Ｒｔ ＝ １．１４４分。
化合物９７３：ＲＴ（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．１５ｍＬ／分）＝１３．５８９分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０３ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ － １０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０３．２；実測値４０５．４；Ｒｔ ＝ １．１４５分。
実施例４３４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３５７及び化合物１１４８）の合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－エチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成。５－［（２Ｓ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（０．４２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６９ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ）、及び２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５１７．０２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（９５３．３２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、次いで合わせた有機相をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（２－１０分、５５－７０％ＭｅＯＨ、３０ｍｌ／分、ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ、標的質量５４２、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製した。所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０７１ｇ、１３０．８６ｕｍｏｌ、収率７．８３％）が淡黄色の固体として単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４２．２；実測値５４３．２；Ｒｔ ＝ １．３６５分。
ステップ５：キラル分離
Figure 2023536589001259
 キラル分離を、（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２５８ｎｍ、２９０ｎｍ）を使用して実施して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０１８ｇ、３３．１８ｕｍｏｌ、収率２５．３５％）（ＲＴは１２．４４５分である）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０２ｇ、３６．８６ｕｍｏｌ、収率２８．１７％）（ＲＴは１３．８６５分である）を得た。
分析条件（カラム：ＩＢ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）でのＥ１に対する保持時間１５．３７分、及びＥ２に対する保持時間１８．４０分。
Ｅ１：
保持時間：１５．３７分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４２．２；実測値５４３．２；Ｒｔ ＝ １．３０６分。
Ｅ２：
保持時間：１８．４０分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４２．２；実測値５４３．２；Ｒｔ ＝ １．３０７分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１４８及び化合物１３５７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０１８ｇ、３３．１８ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（０．０２ｇ、３６．８６ｕｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次いで１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（２－１０分、４５－６０％、ＭｅＯＨ、３０ｍｌ／分、ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ、標的質量４４２、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製した。所望の生成物であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．００９ｇ、２０．３４ｕｍｏｌ、収率６１．３１％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０１ｇ、２２．６０ｕｍｏｌ、収率６１．３１％）を淡黄色の固体として得た。
化合物１３５７：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４２．２；実測値４４３．２；Ｒｔ ＝ ０．９８６分。
化合物１１４８：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４２．２；実測値４４３．２；Ｒｔ ＝ ０．９８７分。
実施例４３５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３５０及び化合物１１９１）の合成
Figure 2023536589001260
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１．０９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び７－フルオロ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール（０．８６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（７４６．０７ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、生成物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１．４２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率７５．４４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１０．２；実測値５１１．２；Ｒｔ ＝ １．２８４分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
水（１０ｍＬ）を、室温のジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１．４２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．９ｇを分取（３５－７５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．４００ｇ、９７４．５５ｕｍｏｌ、収率３５．０４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ２．３４０分。
ステップ３：キラル分離（化合物１３５０及び化合物１１９１）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．４００ｇ、９７４．５５ｕｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｕｍ）、溶離液：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１０．４０ｍｇ、２６８．９８ｕｍｏｌ、収率２７．６０％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．１０６１ｇ、２５８．５０ｕｍｏｌ、収率２６．５３％）を得た。
分析条件（カラム：ＯＤ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１３５０に対する保持時間１７．０８分、及び化合物１１９１に対する保持時間８．００分。
化合物１３５０：
保持時間：１７．０８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）， １３．６０ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ２．４８６分。
化合物１１９１：
保持時間：８．００分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．５９ （ｍ， １Ｈ）， １３．６０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ２．４８２分。
実施例４３６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３９２及び化合物１１２０）の合成
Figure 2023536589001261
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４０１．３２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール（３００．７９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５２６．９４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、７１０．１６ｕＬ）を穏やかな加熱下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（６２０．１１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を激しい撹拌及び時折の加熱下で少量に分けて添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（４０－９０％、０．５－６．５分、水－ＭｅＯＨ；流量３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）；標的質量４９８；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｌ））によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８０ｍｇ、１６０．４５ｕｍｏｌ、収率１１．８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９８．２；実測値４９９．２；Ｒｔ ＝ ２．８５７分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８０ｍｇ、１６０．４５ｕｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌し、反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（１８％、０．５－６．５分、水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；標的質量３９８；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４０ｍｇ、１００．３８ｕｍｏｌ、収率６２．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．３７ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．９６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．３４ － ３．３９ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．４４ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）， １３．２９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ １．７２２分。
ステップ３：キラル分離（化合物１３９２及び化合物１１２０）
ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）で精製することにより、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８ｍｇ、２０．０８ｕｍｏｌ、収率２５．０２％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８ｍｇ、２０．０８ｕｍｏｌ、収率２５．０２％）を得た。分析条件（カラム：ＩＡ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１３９２に対する保持時間６５．８０分、及び化合物１１２０に対する保持時間４３．６２分。
化合物１３９２：
保持時間：６５．８０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ － ５．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）， １３．２９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ ０．８０３分。
化合物１１２０：
保持時間：４３．６２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５２ （ｍ， １Ｈ）， １３．２９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ ０．８０３分。
実施例４３７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１０３）の合成
Figure 2023536589001262
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
１－メチル－４－［５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２－ピリジル］ピペラジン（４０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（６０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から２０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８０ｍｇ、収率８２．４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ： 計算値６６６．３， 実測値６６６．３．
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（８０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｃｉａｌ Ｃ１８、２５ｇ、４０－６０μｍ、１２０Å；ＭｅＣＮを０から４５％としたＭｅＣＮ／水（０．５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）、２５ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３５ｍｇ、収率６２．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４６６．２， 実測値４６６．２．
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１０３）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３０ｍｇ、６４．４ｕｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝５０／５０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって精製して、化合物１１０３（ピーク２、保持時間＝５．２６９分）を得た。
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２１ｍｇ、相対化学がトランスである単一の既知鏡像異性体、ピーク２、保持時間＝５．２６９分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４４ － ７．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３６ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．４６ － ３．５７ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．４０ － ２．４９ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０２ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７２ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ： 計算値４６６．２， 実測値４６６．２．ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで１００％；１００％ｅｅ．
実施例４３８．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（２－（イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３３６及び化合物１２０５）の合成
Figure 2023536589001263
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（２－（イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ナトリウム２－［（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセタート（２２５．９２ｍｇ、４６４．４８ｕｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２９．５９ｍｇ、６０３．８３ｕｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。６－（５－メチル－２－ピペリジル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、４６４．４８ｕｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（２０－４０ ０．５－６．５分、水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ５ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－（２－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（５６．７ｍｇ、１３５．４９ｕｍｏｌ、収率２９．１７％）の２つの画分：第１－１７ｍｇ（ＬＣＭＳにより９１．４１％）、第２－３９．７ｍｇ（ＬＣＭＳにより１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．９７３分。
ステップ２：キラル分離（化合物１３３６及び化合物１２０５）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（２－（イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（５６．７ｍｇ、１３５．４９ｕｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５．２１ｍｇ、３６．３４ｕｍｏｌ、収率２６．８３％）（ＲＴ＝２１．１３分）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６．１５ｍｇ、３８．５９ｕｍｏｌ、収率２８．４８％）（ＲＴ＝１０．２３分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＢ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１３３６に対する保持時間１２．９８分、及び化合物１２０５に対する保持時間３０．６５分。
化合物１３３６：
保持時間：１２．９８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．６５４分。
化合物１２０５：
保持時間：３０．６５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．６６３分。
実施例４３９．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４００）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１５３）の合成
Figure 2023536589001264
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
炭酸ナトリウム（８１２ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ、３２１μＬ）を、ジオキサン（１５．０ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）中の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２－ベンゾチアゾール（１．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．４５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を排気し、次いでＡｒを充填し直した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１２５ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を不活性雰囲気中で、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（４０．０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をシリカゲルのショートパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．２４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、収率９８．２％）を褐色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３１．１７；実測値３３１．２；Ｒｔ ＝ １．５２９．
ステップ２：５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，２－ベンゾチアゾールの合成
トリフルオロ酢酸（４．２９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、２．９０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．２４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（４０．０ｍＬ）で希釈し、濾去した。濾液を固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ約１０に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，２－ベンゾチアゾール（５４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３１．１１；実測値２３１．０；Ｒｔ ＝ ０．７００．
ステップ３：５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，２－ベンゾチアゾールの合成
メタノール（３０．０ｍＬ）中の５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，２－ベンゾチアゾール（５４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１２４μＬ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０．０ｍＬ）とＤＣＭ（４０．０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，２－ベンゾチアゾール（４６０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率８４．５％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３３．１３；実測値２３３．２；Ｒｔ ＝ ０．７８５．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－シクロプロピル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）中の５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，２－ベンゾチアゾール（２３０ｍｇ、９９０μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－シクロプロピル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３１８ｍｇ、９９０μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、３４５μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（４１４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（０－５分、４０－６５％、水－ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－シクロプロピル－２－ピリジル］カルバマート（７４．０ｍｇ、１３８μｍｏｌ、収率１３．９％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３６．２６；実測値５３６；Ｒｔ ＝ ３．８９８．
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
水（１．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を、ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－シクロプロピル－２－ピリジル］カルバマート（７４．０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（０－５分、４０－９０％、水－メタノール、＋０．１体積％の２５％ＮＨ３水溶液、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４４．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、収率７３．１％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ ２．４１３．
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４４．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（システム：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：１２ｍＬ／分、２４℃、波長：２０５ｎｍ、２１５ｎｍ）に供して、化合物１４００であるＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６．９ｍｇ、３８．８μｍｏｌ、収率７６．８％；保持時間＝１１．１１２分（分析）、１３．９分（分取））及び化合物１１５３であるＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２３．０ｍｇ、粗製；保持時間＝１９．５３６分（分析）、２３．５分（分取））を白色の固体として得た。
（化合物１４００）：
Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３ － １０．４３ （ｍ， １Ｈ）， ９．１２ － ９．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４８ － ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ １．０４１．
（化合物１１５３）：
Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５２ － １０．４４ （ｍ， １Ｈ）， ９．１２ － ９．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４９ － ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ １．０６０．
実施例４４０．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２２２）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２０１）の合成
Figure 2023536589001265
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－シクロプロピル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３７１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；２４ｇのＡｇｅｌａ Ｆｌａｓｈシリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から５０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１５０ｍｇ、収率４６．６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値７３３．３， 実測値７３３．４．
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＴＦＡ（７．２５ｍＬ、９４．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを７．８分で３６％から６６％、Ｂを１００％で２．０分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によってさらに精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６４ｍｇ、収率６１．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３３．２， 実測値５３３．２．
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２２２）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２０１）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ精製（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ内径、５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝６５／３５；流量：７０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）に送り、化合物１２２２（ピーク１、保持時間＝５．１６６分）及び化合物１２０１（ピーク２、保持時間＝５．９５１分）を得た。
化合物１２２２：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２３．１ｍｇ、相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体、ピーク１、保持時間＝５．１６６分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．７７ － ８．１５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３４ － ７．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２１ － ７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４２ － ５．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６８ － ３．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６７ － ４．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６ － ３．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．８４ － ２．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７７ － ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６１ － ２．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ － ２．４１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７８ － ２．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．３８ － １．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８１ － １．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．４１ － ０．７０ （ｍ， ２ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３３．１， 実測値５３３．２；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで１００％；１００．０％ｅｅ．
化合物１２０１：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２２．４ｍｇ、相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体、ピーク２、保持時間＝５．９５１分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ － ８．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．３８ － ５．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２ － ４．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ － ３．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８６ － ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ － ２．４０ （ｍ， ８ Ｈ）， １．８２ － ２．０９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５６ － １．７６ （ｍ， １ Ｈ）， １．３７ － １．５５ （ｍ， １ Ｈ）， １．０７ － １．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．８３ － １．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．４６ － ０．７２ （ｍ， ２ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３３．１， 実測値５３３．２；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで９８．８２％；１００％ｅｅ．
実施例４４１．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２５８）の合成
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
５－（（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール（７０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、［２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－シクロプロピル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］オキシナトリウム（８９．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から６８％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１１０ｍｇ、収率７７．０％）を黄色の固体として得た。
ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１１０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及び４ＭのＭｅＯＨ／ＨＣｌ（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物にＮＨ３－Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ－Ｈ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを７．８分で３５％から６５％、Ｂを１００％で２．５分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４０ｍｇ、収率５０．４％）を白色の固体として得た。
ステップ１１：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２５８）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４０ｍｇ、７７．０μｍｏｌ）を、ＳＦＣ機器（Ｔｈａｒ ８００Ｑ；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝６０／４０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２５ｍｇ、相対化学がトランスである単一の既知鏡像異性体、ピーク２、保持時間＝５．２１１分、白色の固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．７３ － ８．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１８ － ７．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４６ － ５．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．００ － ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５３ － ３．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９３ － ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， １．８７ － ２．４０ （ｍ， ８ Ｈ）， １．５７ － １．７６ （ｍ， １ Ｈ）， １．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８４ － １．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．４９ － ０．６９ （ｍ， ２ Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ： 計算値５２０．２，実測値５２０．２；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで１００％；１００％ｅｅ．
実施例４４２．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１６９）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１１９）の合成
Figure 2023536589001267
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－シクロプロピル－２－ピリジル］カルバマートの合成
Figure 2023536589001268
 ２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（１５０ｍｇ、７１５．２６ｕｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２６．３６ｍｇ、８５８．３１ｕｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に室温で混合し、得られた混合物を５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（３２６．３６ｍｇ、８５８．３１ｕｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（５０－１００％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル＋ＦＡ；流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ；４ｍＬ／分、アセトニトリル）；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ）に供した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－シクロプロピル－２－ピリジル］カルバマート（２８７．９ｍｇ、５６１．１８ｕｍｏｌ、収率７８．４６％）を褐色がかったゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１３．２；実測値５１３．２；Ｒｔ ＝ ３．８８３分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Figure 2023536589001269
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－シクロプロピル－２－ピリジル］カルバマート（２８７．９ｍｇ、５６１．１８ｕｍｏｌ）を水（２ｍＬ）／ジオキサン（２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、９０℃で一晩加熱した。得られた混合物を蒸発乾固して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．２２ｇ、５３２．８０ｕｍｏｌ、収率９４．９４％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１３．２；実測値４１３．４；Ｒｔ ＝ ３．１２４分。
ステップ３：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１６９）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１１９）の合成
ジアステレオマーの混合物を２回の実行でのキラルクロマトグラフィー：１回目の実行（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍＬ／分）及び２回目の実行（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍＬ／分）によって分離して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５１．７２ｍｇ、１２５．２６ｕｍｏｌ、収率２１．５５％）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４４．２５ｍｇ、１０７．１７ｕｍｏｌ、収率１８．４４％）を得た。
分取：
１回目の実行：
化合物１１６９に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍＬ／分）＝１８．７９２分；（そのシス不純物と一緒に）
化合物１１１９に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍＬ／分）＝２５．１１９分。
分取：
２回目の実行：
化合物１１６９に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍＬ／分）＝４１．４４８分；（そのシス不純物と一緒に）
化合物１１６９：
収量：５１．７２ｍｇ（２１．５５％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝１７．４６６分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．４０ － ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ － ５．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１３．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ２．５３５分。
化合物１１１９：
収量：４４．２５ｍｇ（１８．４４％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝２２．６９１分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．４０ － ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ － ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１３．２；実測値４１３．２；Ｒｔ ＝ ２．５５３分。
実施例４４３．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３０７）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２０７）の合成
Figure 2023536589001270
 ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－シクロプロピル－２－ピリジル］カルバマート（１．５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＨＰＬＣ（２－１０分；２０－５５％アセトニトリル、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、ラセミ混合物を得た。得られた混合物をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍＬ／分）によって精製した。カラム上でのラセミ化が観察された。Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６０．２８ｍｇ、１２７．８４ｕｍｏｌ、収率４．８７％）の異なる比率のジアステレオマーを有する２つの画分（１２％／８８％－１６．２３ｍｇ及び６５％／３５％－４４．０５ｍｇ）を得た。
化合物１３０７：
収量：１６．２３ｍｇ（２６．９２％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１１．５７６分（１２％）、１６．２４９分（８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．３７ － ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ － ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， ３Ｈ）， １．５５ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ － ６．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．７２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７２．２；実測値４７２．２；Ｒｔ ＝ ２．７９５分。
化合物１２０７：
収量：４４．０５ｍｇ（７３．０７％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１１．５７６分（６５％）、１６．２４９分（３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．５３ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， ３Ｈ）， １．６８ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８５ － １１．１９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７２．２；実測値４７２．２；Ｒｔ ＝ ２．８０３分。
実施例４４４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１４３）の合成
Figure 2023536589001271
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（７００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、パラジウム；トリフェニルホスファン（３６０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を９５℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から２０％としたＤＣＭ／ＭｅＯＨ、流量：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、収率８８．２％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０重量％Ｐｄ（５０重量％含水））、及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、収率９０．５％）を黒色の油として得た。
ステップ３：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、それをＮａ２ＣＯ３固体及びＭｅＯＨと混合し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）でトリチュレーションした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（７００ｍｇ、収率９１．３％）を黄色の油として得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
混合物２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１３０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（１０５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から２０％としたＤＣＭ／ＭｅＯＨ、流量：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１５０ｍｇ、収率６５．５％）を黄色の油として得た。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１５０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、それを分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ－Ｈ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを７．８分で２８％から５８％、Ｂを１００％で２．５分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１００ｍｇ、収率９２．３％）を白色の固体として得た。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１４３）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、９６．０μｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（機器：Ｔｈａｒ ８００Ｑ；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝５５／４５；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３０ｍｇ、相対化学がトランスである単一の既知鏡像異性体、ピーク２、保持時間＝５．１５５分、白色の固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８８ － ８．２９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２０ － ７．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４４ － ５．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７０ － ４．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６ － ３．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１２ － ２．６２ （ｍ， ９ Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．４１ － １．５６ （ｍ， １ Ｈ）， １．０４ － １．３７ （ｍ， ６ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２１．３，実測値５２１．３；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで９９．１１％， ２５４ｎｍで１００％；１００％ｅｅ．
実施例４４５．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３７０）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２４１）の合成
Figure 2023536589001272
 ステップ７：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－シクロプロピル－２－ピリジル］カルバマートの合成
Figure 2023536589001273
 ５－［（２Ｓ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（０．２ｇ、６６９．２８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＴＥＡ（３３８．６２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、４６６．４２ｕＬ）、及びＨＡＴＵ（３０５．３７ｍｇ、８０３．１３ｕｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に室温で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－シクロプロピル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２１９．７０ｍｇ、６６９．２８ｕｍｏｌ、Ｌｉ）をそれに添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－シクロプロピル－２－ピリジル］カルバマート（６７０ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６６．２；実測値５６６．２；Ｒｔ ＝ １．３７３分。
ステップ８：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－シクロプロピル－２－ピリジル］カルバマート（６７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた沈殿物をＨＰＬＣ（２－１０分、３０－５５％メタノール＋ＮＨ３、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、メタノール）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３３．８ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ ０．９２３分。
ステップ９：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３７０）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２４１）の合成
Figure 2023536589001274
 ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３３．８ｍｇ、７２．６０ｕｍｏｌ）をキラル分離して（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、１２ｍＬ／分）、化合物１２４１であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８．７５ｍｇ、１８．７９ｕｍｏｌ、収率２５．８９％）及び化合物１３７０であるｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２．９ｍｇ、２７．７１ｕｍｏｌ、収率３８．１７％）を得た。
分取：
化合物１２４１に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、１２ｍＬ／分）＝５８．１８３分。
化合物１３７０に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、１２ｍＬ／分）＝４６．６３３分。
化合物１２４１：
収量：８．７５ｍｇ（２５．８９％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝１８．２３４分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ９．３６ （ｍ， １Ｈ）， １０．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ ０．９３８分。
化合物１３７０：
収量：１２．９ｍｇ（３８．１７％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍＬ／分）＝１５．３１４分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ９．３６ （ｍ， １Ｈ）， １０．３９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ ０．９２９分。
実施例４４６．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２６４）の合成
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001276
 ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（４．０７ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（３．２ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３．７２ｇ、３５．１４ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ）をジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（４７８．３０ｍｇ、５８５．７０ｕｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、７０℃で１６時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、収率９９．７１％）を褐色の油として得、それを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４３．２；Ｒｔ ＝ １．０５０分。
ステップ４：２－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリンの合成
ＴＦＡ（１９．９８ｇ、１７５．２０ｍｍｏｌ、１３．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。砕氷（１５ｇ）を残渣に加え、ｐＨを水酸化ナトリウムの１０％水溶液で１０に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、２－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（２．３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、収率８１．２５％）を褐色の油として得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４３．２；実測値２４３．２；Ｒｔ ＝ ０．２１９分。
ステップ５：２－メチル－６－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（７１８．０７ｍｇ、１８．９８ｍｍｏｌ、６７１．０９ｕＬ）を、０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（２．３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた油をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＣＮ）に供して、２－メチル－６－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率１７．２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４５．２；実測値２４５．２；Ｒｔ ＝ ０． ３２２分。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
Figure 2023536589001277
 ＤＩＰＥＡ（１８０．７４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２４３．５９ｕＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－シクロプロピル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（１８２．９３ｍｇ、５５９．３９ｕｍｏｌ、Ｌｉ＋）及び２－メチル－６－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（１３６．７ｍｇ、５５９．３９ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（２３３．９７ｍｇ、６１５．３３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をＡｒ下で、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１０６．４ｍｇ、１９４．２７μｍｏｌ、収率３４．７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４８．２；実測値５４８．４；Ｒｔ ＝ ２．２２９分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２６４）の合成
Figure 2023536589001278
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１０６．４ｍｇ、１９４．２７μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物として水－ＭｅＣＮ＋ＮＨ３）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１０．３ｍｇ、２３．０１μｍｏｌ、収率１１．８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．４１ － ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ － １．０１ （ｍ， ５Ｈ）， １．２２ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － ２．３１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５４ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ － ５．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１ － ７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４１ － １０．４７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４８．２；実測値４４８．４；Ｒｔ ＝ １．３７２分。
実施例４４７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３１１）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３０８）の合成
Figure 2023536589001279
 ステップ１：Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－１－メチル－ピロリジン－３－カルボキサミドの合成
１－メチルピロリジン－３－カルボン酸（１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－フルオロ－アニリン（１．４７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチル－ピリジン－１－イウム；ヨージド（２．４ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１２ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から２０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－１－メチル－ピロリジン－３－カルボキサミド（１．８ｇ、収率７７．２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８４．０， 実測値３０２．９ （Ｍ＋Ｈ２Ｏ）．
ステップ２：５－ブロモ－２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－１－メチル－ピロリジン－３－カルボキサミド（１．８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（１．４６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．９３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から１００％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを７．８分で３１％から６１％、Ｂを１００％で２分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によってさらに精製して、５－ブロモ－２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（３５０ｍｇ、収率２１．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９９．０， 実測値２９９．０．
ステップ３：２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
５－ブロモ－２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（３３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（８０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（８ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から５％としたＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（２４０ｍｇ、収率６２．８％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ： 計算値３４５．２， 実測値３４５．２．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（２００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（４７ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、３回真空下で脱気してＮ２でパージし、次いでマイクロ波下で、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から１０％としたＤＣＭ／ＭｅＯＨ、流量＝３０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、収率８３．２％）を黄色の固体として得た。
ステップ５：５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝６に調整し、次いでＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｃｉａｌ Ｃ１８、４０ｇ、４０－６０μｍ、１２０Å；ＭｅＣＮを０－５０％としたＭｅＣＮ／水（０．０５体積％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）、２５ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって精製して、５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（７０ｍｇ、収率４５．９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１６．２， 実測値３１６．２．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（９０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（７０．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から２０％としたＤＣＭ／ＭｅＯＨ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１３０ｍｇ、収率８３．７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値７０７．４， 実測値７０７．４．
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１３０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２８重量％のＮＨ３－Ｈ２ＯでｐＨ＝８に調整し、次いで混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを９．５分で２７％から５７％、Ｂを１００％で２分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６０ｍｇ、収率６４．４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２， 実測値５０７．３；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで９６．２４％；２５４ｎｍで１００％．
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、０．０９８７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝７０／３０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下で濃縮し、次いで一晩凍結乾燥させて、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４５ｍｇ、収率９０．０％、ピーク２、保持時間：３．４１５分、２つのジアステレオ異性体の混合物、白色の固体、２．１ｍｇが生じた）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．５９ （ｍ， １０Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ － １．２９ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２， 実測値５０７．３；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで１００％．
ステップ９：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３１１）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３０８）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４０ｍｇ、０．０７９０ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０ｍｍ×１０ｍｍ×１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝７０／３０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離して、化合物１３１１及び化合物１３０８を得た。
化合物１３１１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１７．２ｍｇ、相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体、ピーク１、保持時間：６．２６９分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．７２ （ｍ， １０Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ － １．３１ （ｍ， ６ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２， 実測値５０７．３；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで９８．３４％， ２５４ｎｍで９９．４３％；９６．９％ｅｅ．
化合物１３０８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１６．８ｍｇ、相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体、ピーク２、保持時間：７．１７９分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．６４ （ｍ， １０Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２， 実測値５０７．３；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで９７．８７％， ２５４ｎｍで９７．７９％；９３．２％ｅｅ．
実施例４４８．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３８２）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１３１）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３７３）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２２７）、及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１０９８）の合成
ステップ１：（１，３－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）トリフルオロメタンスルホネートの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，３－ジメチルピペリジン－４－オン（１．５ｇ、０．０１１８ｍｏｌ）の混合物を密閉し、３回真空下で脱気してＮ２でパージし、次いで１Ｍのリチウム；ビス（トリメチルシリル）アザニド／ＴＨＦ（１７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰｈＮＴｆ２（６．３ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から８０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、（１，３－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）トリフルオロメタンスルホネート（２ｇ、収率６５．４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ５．８３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．２１ － ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０６ － ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．３６ － ２．４８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ： 計算値２６０．０， 実測値２６０．０．
ステップ２：１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジンの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（１，３－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）トリフルオロメタンスルホネート（２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．４３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（６５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＫ（２．２９ｇ、０．０２３３ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、３回真空下で脱気してＮ２でパージし、次いでＮ２下で、９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から２０％としたＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（１ｇ、収率５４．７％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３８．２， 実測値２３８．１．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管中、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）にとった。封管をマイクロ波で、９０℃で１時間加熱した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から１００％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、粗製）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４２．２， 実測値４４２．２．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）、重量％）を添加した。得られた混合物を密閉し、３回真空下で脱気してＨ２でパージし、次いでＨ２（バルーン中）下で、２０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４２．２， 実測値４４４．３．
ステップ５：２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾールの合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物減圧下で濃縮して、２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（１５０ｍｇ、収率７７．５％）を黄色の油として得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［［２－［（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（１５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１７０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．４ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から２０％としたＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［［２－［（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（２００ｍｇ、収率６８．９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値７３５．４， 実測値７３５．４．
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３８２）の合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［［２－［（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－エチル－２－ピリジル］カルバマート（２００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを９．５分で３５％から６５％、Ｂを１００％で１分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、収率３４．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８８ － ８．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３６ － ７．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４３ － ５．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６７ － ４．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．７２ － ３．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．８２ － ２．６３ （ｍ， １５ Ｈ）， １．２０ － １．５２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８４ － ０．９７ （ｍ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３５．３， 実測値５３５．３；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで１００％．
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１３１）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３７３）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２２７）、及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１０９８）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（５Ｓ）－２－［２－（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：Ｔｈａｒ８００Ｑ；カラム：ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝７５／２５；流量：７０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃、蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって精製して、２つの生成物を得た。
ピーク１をキラルＳＦＣ（機器：ＡＣＳＳＨ－ＣＯ；カラム：ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＣ ２５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：超臨界ヘキサン／ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝７０／３０；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によってさらに精製して、化合物１１３１及び化合物１３７３を得た。
化合物１１３１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（ピーク１、保持時間＝４．０２８分、単一の未決定鏡像異性体、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４１ － ８．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ － ８．１１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３５ － ７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４４ － ５．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３９ － ４．２０ （ｍ， ７ Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１３ － ２．６１ （ｍ， １４ Ｈ）， １．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ５ Ｈ）， １．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３５．３， 実測値５３５．３；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで９６．５１％， ２５４ｎｍで９６．００％；９６．７％ｅｅ．
化合物１３７３：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（ピーク２、保持時間＝４．１６９分、単一の未決定鏡像異性体、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４１ － ８．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ － ８．１１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３５ － ７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４４ － ５．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３９ － ４．２０ （ｍ， ７ Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１３ － ２．６１ （ｍ， １４ Ｈ）， １．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ５ Ｈ）， １．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５３５．３， 実測値５３５．３；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで９６．７５％， ２５４ｎｍで９６．８９％；７４．６％ｅｅ．
ピーク２をキラルＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝５０／５０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によってさらに精製して、化合物１２２７及び化合物１０９８を得た。
化合物１２２７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（ピーク３、保持時間＝４．６４８分、単一の未決定鏡像異性体、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９０ － ８．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２９ － ７．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．８４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．６７ － ４．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７ － ３．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７２ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８０ － ２．６１ （ｍ， １２ Ｈ）， １．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０７ － １．３５ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．９２ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３５．３， 実測値５３５．３；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで９７．７５％， ２５４ｎｍで１００％；９８．８％ｅｅ．
化合物１０９８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（ピーク４、保持時間＝４．６８９分、単一の未決定鏡像異性体、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８６ － ８．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３２ － ７．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４５ － ５．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６９ － ４．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７ － ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９５ － ３．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８８ － ２．５９ （ｍ， １４ Ｈ）， １．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２２ － １．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３５．３， 実測値５３５．３；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで９６．２７％， ２５４ｎｍで１００％；１００％ｅｅ．
実施例４４９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１８７）の合成
Figure 2023536589001281
 ステップ１：（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－３－イル）トリフルオロメタンスルホネートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オン（１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、３回真空下で脱気してＮ２でパージし、次いで１ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰｈＮＴｆ２（３．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃを０から６０％とした石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝６０ｍＬ／分、Ｉ２）によって精製して、（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－３－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．６ｇ、収率８２．１％）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ５．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７２．０， 実測値２７２．０．
ステップ２：（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－３－イル）ボロン酸の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－３－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．８６ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（４３０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＫ（１．７５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、３回真空下で脱気してＮ２でパージした。次いで混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた水層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（１００ｍＬ）で溶解させた。次いで、溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－３－イル）ボロン酸（２ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１６８．１， 実測値１６８．１．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－３－イル）ボロン酸（１．５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０６９２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波で、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から２０％としたＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、流量＝６０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、収率９０．７％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５４．２， 実測値４５４．２．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％Ｐｄ（５０％含水）、重量％）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を水素（バルーン中）下で、２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ＦＡ（体積％）を含むＨ２Ｏ；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：Ｂを９．５分で４５％から７５％、Ｂを１００％で２分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、収率４９．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５６．３， 実測値４５６．２．
ステップ５：２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及び４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（１１０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２， 実測値３５６．１．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（１１０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１２０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨを０から４０％としたＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２００ｍｇ、収率９５．４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値７４７．４， 実測値７４７．５．
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１８７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［３－エチル－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、及びＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝９に調整し、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを９．５分で２２％から５２％、Ｂを１００％で１分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３９．４ｍｇ、収率２６．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０１ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ５Ｈ）， ２．１７ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４７．３， 実測値５４７．３；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで９９．１１％；９６．８％ｅｅ．
実施例４５０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［ｒａｃ－（３ａＳ，７ａＳ）－５－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１６７）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［ｒａｃ－（３ａＲ，７ａＲ）－５－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２８７）の合成
Figure 2023536589001282
 Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（５－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（５０ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ）；移動相：超臨界ヘキサン－ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３、ＭｅＯＨ、体積％）＝６０／４０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下で濃縮し、次いで一晩凍結乾燥させて、化合物１１６７及び化合物１２８７を得た。
化合物１１６７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［ｒａｃ－（３ａＳ，７ａＳ）－５－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（１１ｍｇ、単一の未決定鏡像異性体、ピーク２、保持時間：１．３３７分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９３ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４８ － ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ － ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．２３ － １．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０５．３， 実測値５０５．４；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで９８．６９％， ２５４ｎｍで９９．２３％；１００％ｅｅ．
化合物１２８７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［ｒａｃ－（３ａＲ，７ａＲ）－５－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（１３．２ｍｇ、単一の未決定鏡像異性体、ピーク３、保持時間：２．４２７分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９２ － ８．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４３ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ － ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．７５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１７ － ２．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ － １．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０５．３， 実測値５０５．３；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで９９．０５％；９８．６％ｅｅ．
実施例４５１．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０４３）の合成
Figure 2023536589001283
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルインダゾール－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－シクロプロピル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．３２ｇ、９９６μｍｏｌ）を、ＤＭＦＡ（４．００ｍＬ）中の２－メチル－６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾール（２２８ｍｇ、９９６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０４ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、６９４μＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（４５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２５℃で１７時間継続した。得られた混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０－５分、４０－９０％、水－ＭｅＯＨ；流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルインダゾール－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１６４ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３３．３２；実測値５３３．２；Ｒｔ ＝ ３．４６０．
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルインダゾール－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルインダゾール－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．１２ｇ、２２５μｍｏｌ）を水（２．００ｍＬ）及びジオキサン（２．００ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌させた。得られた混合物をＨＰＬＣ（０－５分、３０－８０％、水－メタノール、＋０．１体積％の２５％ＮＨ３水溶液、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルインダゾール－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０４ｇ、９０．２μｍｏｌ、収率４０．０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３３．２６；実測値４３３．４；Ｒｔ ＝ ２．４４３．
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルインダゾール－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０４ｇ、９０．２μｍｏｌ）をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ａｓ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍＬ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（０．０１７８６ｇ、４１．２９μｍｏｌ、収率４．４７％）を得た。
分取：
ｅｎｔ－化合物１４０３に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ａｓ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍＬ／分）＝１０．６２３
化合物１４０３に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ａｓ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍＬ／分）＝１５．５８０．
分析：化合物１４０３に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ａｓ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝９．４９５．
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．３５ － ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１４ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７ － ５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３３．２６；実測値４３３．２；Ｒｔ ＝ ０．９５５．
分析：ｅｎｔ－化合物１４０３に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ａｓ－Ｈ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１３．３２０．
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．３９ － ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２０ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ － ５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３３．２６；実測値４３３．２；Ｒｔ ＝ ０．９５５．
実施例４５２．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１５６）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ｅｎｔ－化合物１１５６）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ジメチルホルムアミド（２．５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－［５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾール－２－イル］エタンアミン（２００ｍｇ、５０５μｍｏｌ、３ＨＣｌ塩）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－シクロプロピル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（１７４ｍｇ、５３１μｍｏｌ、Ｌｉ＋塩）、及びトリエチルアミン（２５６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、３５２μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（２１１ｍｇ、５５６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（０－５分、５０－１００％、水－ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１７９ｍｇ、３０３μｍｏｌ、収率６０．１％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５８８．３９；実測値５８８．０；Ｒｔ ＝ ２．３６０．
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
水（１．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を、ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（１７９ｍｇ、３０４μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を９５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（０－１－６分、４０－４０－８５％、水－メタノール、＋０．１体積％の２５％ＮＨ３水溶液、３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１０１ｍｇ、２０６μｍｏｌ、収率６７．９％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．３３；実測値４８８．２；Ｒｔ ＝ １．７７３．
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１０１ｍｇ、２０６μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ２５０×２０、５ｕｍ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１０ｍＬ／分、１０ｍｇ／注入、１０回注入、Ｖ＝４Ｌ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３８．０ｍｇ、７７．６μｍｏｌ、収率７５．３％）、化合物１１５６（保持時間＝１３．４９０分（分析）、１６．０２３分（分取））及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３４．０ｍｇ、６９．４μｍｏｌ、収率６７．３％）、ｅｎｔ－化合物１１５６（保持時間＝２５．４２２分（分析）、２９．２２３分（分取））を白色の固体として得た。
（化合物１１５６）：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．３７ － ０．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７８ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， ２Ｈ）， ５．１６ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７ － ５．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９０．３３；実測値４９０．２；Ｒｔ ＝ １．６４０．
（ｅｎｔ－化合物１１５６）：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．３７ － ０．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， ２Ｈ）， ５．１３ － ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ － ５．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， １０．４１ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９０．３３；実測値４９０．２；Ｒｔ ＝ １．６４１．
実施例４５３．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２４９）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ｅｎｔ－化合物１２４９）の合成
Figure 2023536589001285
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
ジメチルホルムアミド（２．５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－［５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾール－１－イル］エタンアミン（２００ｍｇ、５０５μｍｏｌ、３ＨＣｌ塩）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－シクロプロピル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセタート（１７４ｍｇ、５３１μｍｏｌ、Ｌｉ＋）、及びトリエチルアミン（２５６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、３５２μＬ）の撹拌した混合物に、ＨＡＴＵ（２１１ｍｇ、５５６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（０－５分、５０－５０－８０％、水－メタノール、＋０．１体積％の２５％ＮＨ３水溶液、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２２０ｍｇ、３７３μｍｏｌ、収率７３．８％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５９０．３９；実測値５９０．２；Ｒｔ ＝ ２．５８６．
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
水（１．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を、ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２２０ｍｇ、３７３μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を９５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（０－５分、５０－９０％、水－メタノール、＋０．１体積％の２５％ＮＨ３水溶液、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２６ｍｇ、２５７μｍｏｌ、収率６８．９％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９０．３３；実測値４９０．２；Ｒｔ ＝ ２．０３３．
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２４９）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（ｅｎｔ－化合物１２４９）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２６ｍｇ、２５７μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ２５０×２０、５－Ｉ ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、１２ｍＬ／分、０．３６Ｌ（１５ｍｇ）／注入、８回注入）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４８．０ｍｇ、９８．０μｍｏｌ、収率７６．２％）、化合物１２４９（保持時間＝１２．８２８分（分析）、１６．１８分（分取））及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２９．０ｍｇ、５９．２μｍｏｌ、収率４６．０％）、ｅｎｔ－化合物１２４９（保持時間＝１８．２０１分（分析）、２２．２８分（分取））を白色の固体として得た。
化合物１２４９：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．３７ － ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ － ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４４ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．３３；実測値４８８．２；Ｒｔ ＝ １．８０１．
ｅｎｔ－化合物１２４９：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］インダゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．３８ － ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ － ５．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４４ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．３３；実測値４８８．２；Ｒｔ ＝ １．８１２．
実施例４５４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾチオフェン－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１４２）の合成
Figure 2023536589001286
 ステップ１：メチル２－（５－ブロモベンゾチオフェン－３－イル）アセタートの合成
２－（５－ブロモベンゾチオフェン－３－イル）酢酸（０．５０ｇ、１．８４ｍｍｏｌを脱水メタノール（２０．０ｍＬ）中に溶解させ、硫酸（１．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１２時間加熱した。得られた混合物を真空で濃縮した。残渣を水で処理し、濾過した。沈殿物をＥＡ（５０．０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、メチル２－（５－ブロモベンゾチオフェン－３－イル）アセタート（０．６０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：メチル２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾチオフェン－３－イル］アセタートの合成
ＤＭＥ（２５．０ｍＬ）中のメチル２－（５－ブロモベンゾチオフェン－３－イル）アセタート（０．３９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３２６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸カリウム（２６６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１６９μＬ）を添加した。得られた懸濁液を排気してアルゴンを充填し直した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９９．１ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３中に溶解させ、シリカパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、メチル２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾチオフェン－３－イル］アセタート（１７０ｍｇ、５１２μｍｏｌ、収率３７．８％）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３３．１５；実測値－；Ｒｔ ＝ ４．０４６．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）ベンゾチオフェン－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートの合成
水（１００ｍＬ）及びジオキサン（２５０ｍＬ）中のメチル２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾチオフェン－３－イル］アセタート（１９．３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１１．８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸ナトリウム（７．３７ｇ、６９．５ｍｍｏｌ、２．９１ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を排気し、次いでアルゴンを充填し直した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．２７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ３中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）ベンゾチオフェン－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１５．４ｇ、粗製）を褐色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値－；Ｒｔ ＝ ４．５５７．
ステップ４：２－［５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンゾチオフェン－３－イル］酢酸の合成
ジオキサン（１５０ｍＬ）及び塩化水素、２０％（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）ベンゾチオフェン－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１５．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液を２１℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、２－［５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンゾチオフェン－３－イル］酢酸（１２．７ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を褐色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８８．１０；実測値２８８．２；Ｒｔ ＝ ２．１３３．
ステップ５：２－［５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル）ベンゾチオフェン－３－イル］酢酸の合成
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２－［５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンゾチオフェン－３－イル］酢酸（１２．５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８１ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌したまま置いた。得られた混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３～４に酸性化した。ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）及び水（５０．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（パール状）（１．９１ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、８９９μＬ）を添加し、続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．２２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、５．４９ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌したまま置いた。得られた混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／水で分配した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水をｐＨ＝１に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２－［５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル）ベンゾチオフェン－３－イル］酢酸（９．１５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、収率９８．２％）をベージュ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９０．２；実測値２９０．２；Ｒｔ ＝ ４．０８７．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ベンゾチオフェン－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
２－［５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル）ベンゾチオフェン－３－イル］酢酸（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７７９ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ）を脱水ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中に室温で混合した。得られた混合物を１５分間撹拌した。ジメチルアミン（４１９ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、５４０μＬ、ＨＣｌ塩）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ベンゾチオフェン－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．３０ｇ、粗製）を褐色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２６；実測値－；Ｒｔ ＝ ４．３５２．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾチオフェン－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ベンゾチオフェン－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）水素化アルミニウム（３．０５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ、純度７０％）を不活性雰囲気中で添加した。室温で１２時間撹拌した後、得られた混合物を１ＮのＮａＯＨで反応停止処理し、ＭＴＢＥ（２×２５．０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、真空で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾチオフェン－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１０ｇ、粗製）を褐色がかったゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０３．２９；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ ３．０８９．
ステップ８：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［５－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゾチオフェン－３－イル］エタンアミンの合成
ＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾチオフェン－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．２１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（４．００ｇ、１１０ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［５－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゾチオフェン－３－イル］エタンアミン（０．９０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、７９，２％）をベージュ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０３．２３；実測値３０３．２；Ｒｔ ＝ １．１２９．
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾチオフェン－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマートの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［５－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンゾチオフェン－３－イル］エタンアミン（０．４５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ塩）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６０７ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、８３５μＬ）を脱水ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中に室温で混合した。得られた混合物を１５分間撹拌した。２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をそれに添加し、撹拌を室温で一晩継続した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５－６．５分、６３％、水－アセトニトリル＋ＮＨ３、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ；アセトニトリル）、カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８、１００×２０、５マイクロメートル）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾチオフェン－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１５９ｍｇ、２７４μｍｏｌ、収率２２．９％）をベージュ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５８０．３４；実測値５８０．４；Ｒｔ ＝ ３．０５９．
ステップ１０：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾチオフェン－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１４１）の合成
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾチオフェン－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバマート（１５９ｍｇ、２７４μｍｏｌ）を水（２．００ｍＬ）／ジオキサン（２．００ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。得られた混合物を真空で濃縮乾固した。残渣をＨＰＬＣ（１回目の実行：４５－７０％、０．５－６．５分、水－アセトニトリル＋ＮＨ３；流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；カラムｘｂｒｉｄｇｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ）；２回目の実行：１０－４０％、０．５－６．５分、水－ＡＣＮ＋ＦＡ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、アセトニトリル）；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ（Ｒ））に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾチオフェン－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６１．４ｍｇ、１２８μｍｏｌ、収率４６．７％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２７ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４６ － １０．５９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．２８；実測値４８０．４；Ｒｔ ＝ ２．１７１．
スキームＤ．式４の化合物の合成
式４の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ８は、Ｈであり、Ｒ７は、－Ｍｅである。
一般的手順４
Figure 2023536589001287
ステップ１：化合物１（１．０当量）、対応するボロン酸（１．２５当量）、炭酸ナトリウム（３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（０．０４当量）、水（１ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を８ｍｌバイアルに入れ、グローブボックス中でＡｒを充填した。反応混合物を７５℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（４ｍＬ）をバイアル中に添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を濃縮して、粗化合物２を得、それを追加の精製なしに次のステップで使用した。
ステップ２：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の粗化合物２の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、得られた混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた。有機層をＮａＯＨの水溶液で２回洗浄し、減圧下で濃縮して、粗化合物３を得、それを精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：ＮａＢＨ４（１．１当量）を、メタノール（４ｍＬ）中の粗化合物３（１当量）の溶液に一度に添加した。反応混合物を一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、水で２回洗浄した。有機層を真空で濃縮して、粗アミンＡ１を得、それを精製することなく次のステップで使用した。
例示的なカップリング手順１：アミンＡ１（約１当量）、２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸トリエチルアンモニウム塩（約１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）をＤＭＳＯ中で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによる所望の生成物の存在の確認後、反応混合物をＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００、５ｍｋｍカラム、移動相としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ、流量１５ｍｌ／分、ランタイム５分）に付して、純粋な式４の化合物を得た。
例示的なカップリング手順２：２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（約１当量）、ＨＡＴＵ（約１．１当量）、及びトリエチルアミン（約３当量）を脱水ＤＭＦ中に２１℃で混合し、得られた混合物を１２時間撹拌した。アミンＡ１（約１当量）をそれに添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（例えば、（０－５分、２０－７０％、水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、（ローディングポンプ４ｍｌ／分、メタノール（ＮＨ３０．１％））に対する流量３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、Ｓ－５ｕｍ）に供して、式４の化合物を得た。
上記の手順、出発物質の変化に従って、ライブラリーを生成した。試薬のモル濃度比及び反応条件は、系列の各反応において同じに保った。最終的な生成物の収率ならびにＬＣ－ＭＳ及びＮＭＲの説明を以下のページに提示する。全てのボロン酸及びピナコラートは、Ｅｎａｍｉｎｅの商用の在庫品である。
実施例４５５．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１３１）の合成
Figure 2023536589001288
 一般的手順１によって調製した。収量：１２．８ｍｇ、９．１８％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ ３．３８１分。
実施例４５６．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２８）の合成
Figure 2023536589001289
 一般的手順１によって調製した。収量：６．１ｍｇ、４．３８％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９７．２；実測値３９８．２；Ｒｔ ＝ ２．７７０分。
実施例４５７．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジメチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１８）の合成
Figure 2023536589001290
 一般的手順１によって調製した。収量：５．２ｍｇ、３．７７％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．２；実測値３９５．４；Ｒｔ ＝ ３．５１８分。
実施例４５８．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２６３）の合成
Figure 2023536589001291
 一般的手順１によって調製した。収量：８．３ｍｇ、５．８９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１７ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ ３．１２３分。
実施例４５９．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３３８）の合成
Figure 2023536589001292
 一般的手順１によって調製した。収量：１．７ｍｇ、１．１６％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．３０８分
実施例４６０．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２５５）の合成
Figure 2023536589001293
 一般的手順１によって調製した。収量：１７．７ｍｇ、１１．１８％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８６ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０７ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， １１．１７ － １１．３６ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ １．２８１分。
実施例４６１．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２７１）の合成
Figure 2023536589001294
 一般的手順１によって調製した。収量：１３．３ｍｇ、８．７９％。１Ｈ Ｒ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．３５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３２．２；実測値４３３．２；Ｒｔ ＝ ３．２１８分。
実施例４６２．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（オキサン－４－イルオキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２６９）の合成
Figure 2023536589001295
 一般的手順によって調製した。収量：８．１ｍｇ、４．９６％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ － １１．３５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ ３．０５７分。
実施例４６３．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（オキソラン－３－イルオキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２６４）の合成
Figure 2023536589001296
 一般的手順１によって調製した。収量：５．４ｍｇ、３．４１％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９５ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．２８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ ２．９２１分。
実施例４６４．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２７６）の合成
Figure 2023536589001297
 一般的手順１によって調製した。収量：１４．９ｍｇ、１１．０５％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８０ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８５．３；実測値３８６．２；Ｒｔ ＝ ２．７３８分。
実施例４６５．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２５０）の合成
Figure 2023536589001298
 一般的手順１によって調製した。収量：１０．３ｍｇ、６．５３％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５０．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ １．２９９分。
実施例４６６．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（シクロプロピルメチル）フェニル］－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２７３）の合成
Figure 2023536589001299
 一般的手順１によって調製した。収量：１２．４ｍｇ、８．４２％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．１４ － ０．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４１ － ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ － ０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．４；Ｒｔ ＝ ３．７３８分。
実施例４６７．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－シアノフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２４６）の合成
Figure 2023536589001300
 一般的手順１によって調製した。収量：８．０ｍｇ、５．３４％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８７ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１８ － １１．３２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９１．２；実測値３９２．２；Ｒｔ ＝ １．０１７分。
実施例４６８．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３３７）の合成
Figure 2023536589001301
 一般的手順１によって調製した。収量：１４．７ｍｇ、８．９６％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１７ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．２；実測値４６９．２；Ｒｔ ＝ ３．３８８分。
実施例４６９．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２５６）の合成
Figure 2023536589001302
 一般的手順１によって調製した。収量：１０．８ｍｇ、７．２％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３２．２；実測値４３３．２；Ｒｔ ＝ ３．０３７分。
実施例４７０．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－シアノ－３－シクロプロピルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２４４）の合成
Figure 2023536589001303
 一般的手順１によって調製した。収量：２．９ｍｇ、１．９３％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７５ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ － １．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．２３ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１２ － １１．３５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３１．２；実測値４３２．２；Ｒｔ ＝ １．３０６分。
実施例４７１．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－｛４－［（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル］フェニル｝－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２３８）の合成
Figure 2023536589001304
 一般的手順１によって調製した。収量：２６．６ｍｇ、１７．０２％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ － ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１２ － １１．２８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４６．２；実測値４４７．２；Ｒｔ ＝ ０．８０９分。
実施例４７２．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－｛４－［（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２５２）の合成
Figure 2023536589001305
 一般的手順１によって調製した。収量：２２．２ｍｇ、１４．１７％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ － ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１２ － １１．２８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４７．２；実測値４４８．２；Ｒｔ ＝ １．００８分。
実施例４７３．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２４３）の合成
Figure 2023536589001306
 一般的手順１によって調製した。収量：１３．４ｍｇ、８．７９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９３ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．３；実測値４３７．１；Ｒｔ ＝ １．３３６分。
実施例４７４．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３２７）の合成
Figure 2023536589001307
 一般的手順１によって調製した。収量：７．０ｍｇ、４．７８％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ １．３１１分。
実施例４７５．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２４７）の合成
Figure 2023536589001308
 一般的手順１によって調製した。収量：９．８ｍｇ、７．２８％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．２；実測値３８５．２；Ｒｔ ＝ １．２３５分。
実施例４７６．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２６８）の合成
Figure 2023536589001309
 一般的手順１によって調製した。収量：７．６ｍｇ、５．２１％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１９ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１６．２；実測値４１７．２；Ｒｔ ＝ ３．０９６分。
実施例４７７．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－シクロブチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２６１）の合成
Figure 2023536589001310
 一般的手順１によって調製した。収量：１．８ｍｇ、１．２２％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ １．３８６分。
実施例４７８．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２７９）の合成
Figure 2023536589001311
 一般的手順１によって調製した。収量：１９．６ｇ、１２．４３％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１７ － １１．３８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５０．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ ３．４７７分。
実施例４７９．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２７７）の合成
Figure 2023536589001312
 一般的手順１によって調製した。収量：４．８ｍｇ、３．７３％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ９．０１ （ｍ， １Ｈ）， １１．０２ － １１．４０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ３．４６６分。
実施例４８０．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２４１）の合成
Figure 2023536589001313
 一般的手順１によって調製した。収量：１０．０ｍｇ、７．０３％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．１；Ｒｔ ＝ １．２４８分。
実施例４８１．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４０５）の合成
Figure 2023536589001314
 一般的手順１によって調製した。収量：８．８ｍｇ、６．０％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０５ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ － １１．３８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ ３．１７９分。
実施例４８２．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－シアノフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２３９）の合成
Figure 2023536589001315
 一般的手順１によって調製した。収量：１４．５ｍｇ、１０．５８％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８３ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９１．２；実測値３９２．２；Ｒｔ ＝ １．１６９分。
実施例４８３．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ジオキサインダン－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２７０）の合成
Figure 2023536589001316
 一般的手順１によって調製した。収量：２．４ｍｇ、１．６７％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．０；Ｒｔ ＝ １．１８１分。
実施例４８４．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２６５）の合成
Figure 2023536589001317
 一般的手順１によって調製した。収量：１１．７ｍｇ、７．６９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０８ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ３．３７３分。
実施例４８５．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３４１）の合成
Figure 2023536589001318
 一般的手順１によって調製した。収量：１０．２ｍｇ、６．９０％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ ３．１２２分。
実施例４８６．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２０９）の合成
Figure 2023536589001319
 一般的手順１によって調製した。収量：１８．３ｍｇ、１３．１９％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．１９ （ｍ， １Ｈ） ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ０．７８２分。
実施例４８７．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノピリジン－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２２４）の合成
Figure 2023536589001320
 一般的手順１によって調製した。収量：６．７ｍｇ、５．０１％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ） ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．１；Ｒｔ ＝ ０．７４２分。
実施例４８８．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２１８）の合成
Figure 2023536589001321
 一般的手順１によって調製した。収量：２０．８ｍｇ、１３．３１％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．２９ （ｓ， １Ｈ） ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４６．２；実測値４４７．２；Ｒｔ ＝ １．２３４分
実施例４８９．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２０７）の合成
Figure 2023536589001322
 一般的手順１によって調製した。収量：１０．９ｍｇ、７．１３％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ （ｍ， １Ｈ） ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ ０．８６６分。
実施例４９０．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２２２）の合成
Figure 2023536589001323
 一般的手順１によって調製した。収量：２．２ｍｇ、１．５２％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２７ （ｓ， １Ｈ） ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ １．２１９分。
実施例４９１．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－｛４－［（モルホリン－４－イル）メチル］フェニル｝ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２１３）の合成
Figure 2023536589001324
 一般的手順１によって調製した。収量：２０．４ｍｇ、１２．５２％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６５．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ ０．８５４分。
実施例４９２．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１７３）の合成
Figure 2023536589001325
 一般的手順１によって調製した。収量：１２．８ｍｇ、８．８１％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ １．３５９分。
実施例４９３．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５３）の合成
Figure 2023536589001326
 一般的手順１によって調製した。収量：１５．１ｍｇ、９．３７％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６０．２；実測値４６１．２；Ｒｔ ＝ １．１６０分。
実施例４９４．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－メチル－４－（オキソラン－３－イルオキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１７１）の合成
Figure 2023536589001327
 一般的手順１によって調製した。収量：２１．６ｍｇ、１２．２３％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １１．１９ （ｍ， １Ｈ） ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．３；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ １．１７５分。
実施例４９５．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５１）の合成
Figure 2023536589001328
 一般的手順１によって調製した。収量：２２．４ｍｇ、１５．１５％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ １．２６３分。
実施例４９６．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルキノリン－６－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１６７）の合成
Figure 2023536589001329
 一般的手順１によって調製した。収量：１８．２ｍｇ、１２．０５％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １１．３０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３１．２；実測値４３２．２；Ｒｔ ＝ ０．８５９分。
実施例４９７．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１６２）の合成
Figure 2023536589001330
 一般的手順１によって調製した。収量：８．６ｍｇ、６．１７％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ １．１８９分。
実施例４９８．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジメチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１８０）の合成
Figure 2023536589001331
 一般的手順１によって調製した。収量：１３．１ｍｇ、９．４９％。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．２；実測値３９５．２；Ｒｔ ＝ １．２７４分。
実施例４９９．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１７９）の合成
Figure 2023536589001332
 一般的手順１によって調製した。収量：２５．４ｍｇ、１７．４９％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１５．４；Ｒｔ ＝ １．３１９分。
実施例５００．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４１６）の合成
Figure 2023536589001333
 一般的手順１によって調製した。収量：３．４ｍｇ、２．３５％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ － ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ９．０２ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ － １１．４５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．０；Ｒｔ ＝ １．２０９分。
実施例５０１．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２０６）の合成
Figure 2023536589001334
 一般的手順１によって調製した。収量：２．５ｍｇ、１．６４％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．３１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ １．３７７分。
実施例５０２．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２８０）の合成
Figure 2023536589001335
 一般的手順１によって調製した。収量：４．９ｍｇ、３．３７％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９２ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １０．７３ － １１．５２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．１９９分。
実施例５０３．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－シクロブチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４０６）の合成
Figure 2023536589001336
 一般的手順１によって調製した。収量：２７．１ｍｇ、１５．５％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ １．４２０分。
実施例５０４．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２５１）の合成
Figure 2023536589001337
 一般的手順１によって調製した。収量：３．４ｍｇ、２．２７％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１６ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．０；Ｒｔ ＝ １．３６６分。
実施例５０５．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－メトキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２２８）の合成
Figure 2023536589001338
 一般的手順１によって調製した。収量：２．１ｍｇ、１．５１％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ １．１９５分。
実施例５０６．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジメトキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４２８）の合成
Figure 2023536589001339
 一般的手順１によって調製した。収量：１４．７ｍｇ、７．２％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９１ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．５２ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．６８ － ３．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９７ － ４．０７ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．０８ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ － ６．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１８ － １１．４２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２６．２；実測値４２７．０；Ｒｔ ＝ ３．０２４分。
実施例５０７．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２２５）の合成
Figure 2023536589001340
 一般的手順１によって調製した。収量：１．３ｍｇ、０．９４％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９７．２；実測値３９８．２；Ｒｔ ＝ １．０８８分。
実施例５０８．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－カルバモイルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２２０）の合成
Figure 2023536589001341
 一般的手順１によって調製した。収量：１６．７ｍｇ、１１．６５％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．２７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．２；Ｒｔ ＝ ０．９４４分。
実施例５０９．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－メトキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２１４）の合成
Figure 2023536589001342
 一般的手順１によって調製した。収量：１９．１ｍｇ、１３．７６％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２７ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ １．１７７分。
実施例５１０．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２０８）の合成
Figure 2023536589001343
 一般的手順１によって調製した。収量：２４．１ｍｇ、１６．６１％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．２５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ １．１８１分。
実施例５１１．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２３０）の合成
Figure 2023536589001344
 一般的手順１によって調製した。収量：１２．４ｍｇ、８．３１％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ７Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， １１．２５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２６．２；実測値４２７．２；Ｒｔ ＝ １．１４２分。
実施例５１２．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１７４）の合成
Figure 2023536589001345
 一般的手順１によって調製した。収量：５．７ｍｇ、４．０６％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．２；実測値４０１．２；Ｒｔ ＝ １．２５０分。
実施例５１３．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－カルバモイルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２５）の合成
Figure 2023536589001346
 一般的手順によって調製した。収量：２．９ｍｇ、２．０２％
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．４；Ｒｔ ＝ ２．４５５分。
実施例５１４．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（オキサン－４－イルオキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２６９）の合成
Figure 2023536589001347
 一般的手順によって調製した。収量：８．１ｍｇ、４．９６％
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ － １１．３５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ ３．０５７分。
実施例５１５．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２４８）の合成
Figure 2023536589001348
 一般的手順によって調製した。収量：７．３ｍｇ、５．４１％
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８４ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２０ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８５．３；実測値３８６．１；Ｒｔ ＝ １．０３１分。
実施例５１６．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（キノリン－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２５７）の合成
Figure 2023536589001349
 一般的手順によって調製した。収量：６．６ｍｇ、４．５２％
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８２ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ － ５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ － １１．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１７．２；実測値４１８．０；Ｒｔ ＝ １．０４５分。
実施例５１７．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２３４）の合成
Figure 2023536589001350
 一般的手順によって調製した。収量：６．７ｍｇ、４．７１％
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８７ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．１；Ｒｔ ＝ ０．８００分。
実施例５１８．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル｝ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２７２）の合成
Figure 2023536589001351
 一般的手順によって調製した。収量：５．２ｍｇ、３．６５％
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ９．１５ － ９．２３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ ２．０１６分。
実施例５１９．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２８２）の合成
Figure 2023536589001352
 一般的手順によって調製した。収量：７．３ｍｇ、５．１１％
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．４；Ｒｔ ＝ ２．９２５分。
実施例５２０．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－｛１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル｝ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１７８）の合成
Figure 2023536589001353
 一般的手順によって調製した。収量：１４．１ｍｇ、９．５６％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２４ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．０；Ｒｔ ＝ １．００３分。
実施例５２１．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（８－メチルキノリン－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２１５）の合成
Figure 2023536589001354
 一般的手順によって調製した。収量：３．８ｍｇ、２．５２％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２９ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３１．２；実測値４３２．２；Ｒｔ ＝ １．１３７分。
実施例５２２．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２２６）の合成
Figure 2023536589001355
 一般的手順によって調製した。収量：２０．５ｍｇ、１３．５１％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ９．０３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２９ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３３．２；実測値４３４．２；Ｒｔ ＝ １．０３１分。
実施例５２３．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２２１）の合成
Figure 2023536589001356
 一般的手順によって調製した。収量：１９．２ｍｇ、１２．６０％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １１．３３ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３５．２；実測値４３６．２；Ｒｔ ＝ １．１７３分。
実施例５２４．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５７）の合成
Figure 2023536589001357
 一般的手順によって調製した。収量：１５．５ｍｇ、９．６２％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６０．３；実測値４６１．２；Ｒｔ ＝ １．１２９分。
実施例５２５．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４０３）の合成
Figure 2023536589001358
 一般的手順によって調製した。収量：２．２ｍｇ、１．４５％
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ １．２４７分。
実施例５２６．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（１－ヒドロキシシクロブチル）フェニル］－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２５９）の合成
Figure 2023536589001359
 一般的手順によって調製した。収量：１１．３ｍｇ、７．５４％
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７４ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋３Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ １．２０１分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１６．２；実測値４１７．４；Ｒｔ ＝ ３．１０８分。
実施例５２７．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－シアノ－４－メトキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２３７）の合成
Figure 2023536589001360
 一般的手順によって調製した。収量：８．５ｍｇ、５．７６％
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．４９ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．８６ － ３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ － ４．００ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．９８ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１８ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ２．９６１分。
実施例５２８．ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２２３）の合成
Figure 2023536589001361
 一般的手順によって調製した。収量：１５．４ｍｇ、９．４５％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６５．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ １．１９３分。
実施例５２９．ｒａｃ－ｒａｃ－５－｛２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド｝ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１４）の合成
Figure 2023536589001362
 一般的手順によって調製した。収量：１６ｍｇ、１０．７％
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３０．２；実測値４３１．２；Ｒｔ ＝ ３．３５６分。
実施例５３０．２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１２６）の合成
Figure 2023536589001363
 ステップ１：２－メトキシ－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４８９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＨＡＴＵ（８５６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ精製（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを９．５分で１８％から４８％、Ｂを１００％で２．０分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、２－メトキシ－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４０ｍｇ、収率３１．９％）を白色の乾燥粉末として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ： 計算値５５１．２；実測値５５１．３．
ステップ２：２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１２６）の合成
２－メトキシ－５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－８０Ｑ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ ２５０×３０ｍｍ内径、５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝４０／６０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離して、化合物１１２６を得た。
化合物１１２６：２－メトキシ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６０ｍｇ、収率６６．７％、ピーク２、保持時間＝２．６００分、相対化学がトランスである単一の既知鏡像異性体、白色の乾燥粉末）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３５ － ８．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ － ５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ （ｄ，Ｊ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ，Ｊ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ － ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － ２．４３ （ｍ， １０Ｈ）， １．８７ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｄ，Ｊ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５１．２， 実測値５５１．２；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで９８．１３％， ２５４ｎｍで９９．２２％；９９．７％ｅｅ．
実施例５３１．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２５５）の合成
Figure 2023536589001364
 ステップ１：５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５０．０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ－Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを９．５分で２６％から５６％、Ｂを１００％で２分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率５０．６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２１．２， 実測値５２１．２．
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２５５）の合成
５－［［２－［（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７６８ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝５０／５０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって精製して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１ｍｇ、相対化学がトランスである単一の既知鏡像異性体、ピーク２、保持時間：６．９２９分、白色の固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３２ － ９．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．９８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２１．２， 実測値５２１．３；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで１００％， ２５４ｎｍで１００％；１００％ｅｅ， ９９．５％ｄｅ．
実施例５３２．２－メトキシ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１２７７）の合成
Figure 2023536589001365
 １－メチル－４－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジン（１１５ｍｇ、４２０．６１μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１００．６０ｍｇ、４２０．６１μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４２５．６１ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、５８６．２４μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に一緒に混合した。ＨＡＴＵ（２３９．８９ｍｇ、６３０．９１μｍｏｌ）をそれに添加し、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（２－１０分、５０－７０％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ）、カラム：ｓｕｎ ｆｉｒｅ ｃ１８）に付して、２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６４ｍｇ、１２９．４０μｍｏｌ、収率３０．７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ － ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ － ２．８３ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．０４ － ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ － ３．２７ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４０ － ３．４９ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．９１ － ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ － ４．０４ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．０８ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， １０．９４ － １１．１２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９４．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ ２．２４６分。
実施例５３３．５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１３４１）の合成
Figure 2023536589001366
 ２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（７１．５４ｍｇ、２９９．１１μｍｏｌ）及び２－［２－クロロ－４－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（０．０７ｇ、２４９．２６μｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に混合した。反応物の懸濁液を２０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（１１３．７３ｍｇ、２９９．１１μｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（７５．６７ｍｇ、７４７．７７μｍｏｌ、１０４．２２μＬ）を添加し、周囲温度で１３時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．３ｇを分取（３０－９０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、生成物である２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－クロロ－４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０１７９ｇ、３５．６６μｍｏｌ、収率１４．３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １１．０９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０２．２；実測値５０３．２；Ｒｔ ＝ ２．５８９分。
実施例５３４．５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１３５２）の合成
Figure 2023536589001367
 Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］エタンアミン（２００ｍｇ、７６２．２３μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１８２．３１ｍｇ、７６２．２３μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３８５．６５ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、５３１．２０μＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に混合し、ＨＡＴＵ（３４７．７９ｍｇ、９１４．６７ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに付し、精製して（２－１０分、４０－６５％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）、２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３６．４ｍｇ、７５．２８μｍｏｌ、収率９．８８％）及び２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２４．７ｍｇ、２５７．８８μｍｏｌ、収率３３．８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５５ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， １０．９６ － １１．１４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８３．２；実測値４８４．２；Ｒｔ ＝ ２．１９１分。
実施例５３５．２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２６０）及び２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２７８）の合成
Figure 2023536589001368
 ステップ１：２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023536589001369
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－６－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－５－［ｒａｃ－（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ（体積％）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂを９．５分で２８％から５８％、Ｂを１００％で２分間保持；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）によって精製して、２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１０ｍｇ、収率１２．３％）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで８９．１７％， ２５４ｎｍで９３．２０％．
ステップ２：２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２６０）及び２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２７８）の合成
２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ、ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ－ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、体積％）＝５０／５０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下で濃縮し、次いで一晩凍結乾燥させて、化合物１２６０及び化合物１２７８を得た。
化合物１２６０：２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３０．５ｍｇ、単一の未決定鏡像異性体、ピーク１、保持時間：３．８５４分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５７ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１９ － ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝１１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３７．２， 実測値５３７．２；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで９９．３６％， ２５４ｎｍで１００％；９８．６％ｅｅ．
化合物１２７８：２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３１．５ｍｇ、単一の未決定鏡像異性体、ピーク２、保持時間：７．１０８分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５８ － ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ － ５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１７ － ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３７．２， 実測値５３７．２；ＨＰＬＣ： ２２０ｎｍで９８．９０％， ２５４ｎｍで１００％；９８．７％ｅｅ．
スキームＥ－式５の化合物の合成
式５の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一般的手順５
Figure 2023536589001370
分離ステップは任意選択的であり、詳細な手順に記載される通り、ある特定の実例ではシス／トランスジアステレオマーを分離するため、ある特定の実例では別々の鏡像異性体を分離するために使用されることに留意されたい。ある特定の事例では、出発ピペリジンは、規定のシスまたはトランス配置にあり、それらの事例では、キラル分離ステップは、図示される４つの鏡像異性体のうちの２つのみをもたらす。
一般的ライブラリー手順
ＤＩＰＥＡ（１．５当量＋１．０当量（塩形態の反応体を使用した場合））を、ＭｅＣＮ（０．７ｍＬ）中のピリジン反応体（１．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソアセタート（１．０当量）を滴加した。次いで、混合物をさらに３０分間撹拌し、ピペリジン反応体（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間、次いで１００℃で１６時間撹拌した。その後、得られた混合物を室温まで冷却させ、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を添加した。懸濁液を、透明な溶液が観察されるまで撹拌し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＤＭＴ（ジメルカプトトリアジン）（５０．０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に再溶解させた。得られた溶液をＨＰＬＣ（ＤＡＤ及び質量検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム；Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００Ａ、５ｍｋｍ、１９×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Ａ、１０ｍｋｍ、１９×１００ｍｍ；移動相としてＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ、ランタイム５分）に供して、式５の生成物を得た。
実施例５３６．２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２）、２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物３）、２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物５）
Figure 2023536589001371
 ２－（５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１）を一般的ライブラリー手順によって調製した。収量：１１．３ｍｇ（１１．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ０．６Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １０．８８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．２；実測値３３８．２；Ｒｔ ＝ ３．１５７分。
キラル分離条件：機器：分取Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００（ＤＡＤ）；逆相及び勾配：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍＬ／分カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ；注入体積：６００ｍＬ
３つの生成物が観察された：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（６．３５ｍｇ、１８．８２μｍｏｌ、収率１２．１２％）（化合物２；ベージュ色の固体）、２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（３．５４ｍｇ、１０．４９μｍｏｌ、収率６．７６％）（灰色の固体）、２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１０．１６ｍｇ、３０．１１μｍｏｌ、収率１９．３９％）（ベージュ色の固体）。
２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、化合物３（ジアステレオマーの混合物として得た）：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ９．２７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．１８；実測値３３９．０３；Ｒｔ ＝ ４．８０８分。
ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝１０．２９５分。
２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、化合物５（１０．１６ｍｇ、３０．１１μｍｏｌ、収率１９．３９％）：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ９．２９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．１８；実測値３３９．０３；Ｒｔ ＝ ４．７４３分。
ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）＝２８．２３０分。
２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、化合物２：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ９．３３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．１８；実測値３３９．０３；Ｒｔ ＝ ４．７４０分。
ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０
実施例５３７．Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド及びＮ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４及び化合物６）のキラル分離
Figure 2023536589001372
 Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３４．６ｍｇ、１０２．５４μｍｏｌ）（一般的手順により調製した）をキラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２２５ｎｍ）に供して、Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２．４２ｍｇ、化合物４）及びＮ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド、化合物６を得た。
Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ）－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４）
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．９１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．２；実測値３３８．０；Ｒｔ ＝ ４．５４３分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ３．８６４分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ－Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量：２．０ｍＬ／分）。
Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４， ５００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．９１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．２；実測値３３８．０；Ｒｔ ＝ ４．５４２分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ５．８９４分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ－Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量：２．０ｍＬ／分）
スキームＦ－式６の化合物の合成
式６の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一般的手順６
Figure 2023536589001373
ステップ１：６Ｂの合成
６Ａ（１．０当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、揮発性物質を真空で除去した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、６Ｂを得た。
ステップ１Ａ：３．１Ｄの合成
溶媒（５ｍＬ）中の６Ａ（１．０当量）の撹拌した溶液に、塩基（２．５当量）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで脱気した。リガンド（０．０５当量）及びＰｄ触媒（０．０５当量）を添加した。反応混合物を７０…１００℃で１４…３６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視した）、得られた混合物を室温まで冷却させ、ＳｉＯ２の薄層に通して濾過し、溶媒（２ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を精製に供して、６Ｄを得た。
Figure 2023536589001374
ステップ２：６Ｃの合成
６Ｂ（１．０当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２当量）の溶液を滴加した（激しいガスの発生！）。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去して、化合物及び使用方法を得た。
ステップ２Ａ：６Ｆの合成
６Ｄ（１．０当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、揮発性物質を真空で除去した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、６Ｆを得た。
ステップ３：６Ｅの合成
溶媒（５ｍＬ）中の６Ｃ（１．０当量）の撹拌した溶液に、塩基（２．５当量）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで脱気した。リガンド（０．０５当量）及びＰｄ触媒（０．０５当量）を添加した。反応混合物を７０…１００℃で１４…３６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視した）、得られた混合物を室温まで冷却させ、ＳｉＯ２の薄層に通して濾過し、溶媒（２ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を精製に供して、６Ｅを得た。
Figure 2023536589001375
ステップ３Ａ：６Ｈの合成
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の溶液ベンジル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（１．１当量）を、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の６Ｆ（１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２．５当量）の撹拌した溶液に０℃で滴加した。反応混合物を２５℃に温め、１２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空で蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ精製に供して、６Ｉを得た。
ステップ４：６Ｆの合成
６Ｅ（１．０当量）を溶媒（２…１０ｍＬ）中に溶解させ、酸（５０．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１…４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、６Ｆを得た。
Figure 2023536589001376
ステップ４Ａ：６Ｉの合成
６Ｈの溶液（１．０当量）を、ＭｅＯＨ中のアンモニア溶液（２０．０当量）と混合し、４５℃で１２時間加熱した。次いで、揮発性物質を真空で除去して、６Ｉを得た。
ステップ５：６Ｇの合成
６Ｆ（１．０当量）、オキサミン酸（１．０当量）、及びＴＥＡ（２．５当量＋各酸当量当たり１．０当量（アミン塩を使用した場合））またはＤＩＰＥＡ（２．５当量＋各酸当量当たり１．０当量（アミン塩を使用した場合））をＤＭＦまたはＤＭＳ＋ＳＯ中に一緒に混合した。ＨＡＴＵ（１．５当量）をそれに添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、６Ｇを得た。
ステップ５Ａ：６Ｇの合成
６Ｉ（１．０当量）、Ｒ３Ｉ（１．０当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３をＡｒ雰囲気下でジオキサン（６ｍＬ）中に一緒に混合した。反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却させ、濾去した。濾液をＨＰＬＣに供して、６Ｇを得た。
実施例５３８．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２０９）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３７１）、及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１１６）の合成
ステップ１：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２０９）の合成
Figure 2023536589001377
 一般的手順スキームＦ、ステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件：４５－６０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール）；ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ
収量：０．４ｇ（３３．６３％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９８ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｄ， ０．５Ｈ）， ３．０７ － ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｄ， ０．５Ｈ）， ３．３７ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６５．２；実測値４６５．２；Ｒｔ ＝ １．９３７分。
ステップ２：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３７１）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１１６）の合成
Figure 2023536589001378
 一般的手順スキームＦ、ステップ６によって調製した。
キラル分離条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、１２ｍＬ／分、注入体積：２００．０００μｌ；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２６４ｎｍ）、化合物１３７１に対する保持時間＝８８．９０分、及び化合物１１１６に対する保持時間＝６２．１２分
化合物１３７１：
収量：１４０．０ｍｇ（３５．０％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５ｍｋｍ）、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．８ｍＬ／分）＝４８．１４分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９９ － １．３４ （ｍ， ７Ｈ）， １．６５ － ２．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３５ － ２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｄ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， １０．４９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ ０．８３０分。
化合物１１１６：
収量：１９０．０ｍｇ（４７．５％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５ｍｋｍ）、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、０．８ｍＬ／分）＝３２．５３分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９９ － １．３４ （ｍ， ７Ｈ）， １．６７ － ２．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３５ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｄ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， １０．４９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ ０．８２６分。
実施例５３９．Ｎ－［６－アミノ－５－（オキセタン－３－イル）－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３５６）の合成
Figure 2023536589001379
 ２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）を、ジオキサン（２．００ｍＬ）中の５－ヨード－３－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、３６２μｍｏｌ）、Ｃｕ（１１．５ｍｇ、１８１μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．９０ｍｇ、３６．２μｍｏｌ、１．２３μＬ）、及び炭酸セシウム（２３６ｍｇ、７２４μｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌させた。得られた混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５－６．５分、２０－０％、水－ＡＣＮ、＋０．１体積％の２５％ＮＨ３水溶液、３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供した。得られた材料（４４．３ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（１回目の実行－Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２１、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍＬ／分、３８．７１７分で主ピーク；２回目の実行－Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ＩＩ（２５０×２１、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍＬ／分）に供して、化合物１３５６（２回の実行後、２０．７ｍｇ、９９＋ｅｅ）を得た。
分析：化合物１３５６に対するＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０，６ｍＬ／分）－３９．８０３分。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ） ０．９２ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８７ － ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ － ５．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ － ７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０２ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３９ － ９．４１ （ｍ， １Ｈ）， １０．６１ － １０．６７ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．１９；実測値４５２．０；Ｒｔ ＝ ０．８２４．
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０３ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ － １０．６７ （ｄ， １Ｈ）．
実施例５４０．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１０５）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１９３）、及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３２８）の合成
Figure 2023536589001380
 ステップ１：１－メチル－４－（４－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェニル）ピペラジンの合成
一般的手順６、ステップ１Ａによって調製した。
収量：４．０ｇ（７４．３３％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７２．２；実測値２７２．２；Ｒｔ ＝ ０．６０８分。
ステップ２：ｒａｃ－１－メチル－４－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジンの合成
一般的手順６、ステップ２Ａによって調製した。
収量：３．７ｇ（９１．８２％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７４．４；実測値３７４．４；Ｒｔ ＝ ０．４６４分。
ステップ３：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマートの合成
一般的手順６、ステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件：４０－９０％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ
収量：２６０．０ｍｇ（４３．９１％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５２．４；実測値５５２．４；Ｒｔ ＝ ２．７７０分。
ステップ４：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１０５）の合成
一般的手順６、ステップ６によって調製した。
ＨＰＬＣ条件：３０－５０％、０－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ
収量：１５４．０ｍｇ（７２．３９％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５１．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ １．３２０分。
ステップ５：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１９３）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３２８）の合成
一般的手順６、ステップ７によって調製した。
キラル分離条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、１０ｍｋｍ）；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０、流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２１５ｎｍ、保持時間（化合物１１９３）＝１２．６５分；保持時間（化合物１３２８）＝１６．１２分
化合物１１９３：
収量：４９．１４ｍｇ（３４．９０％）。
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１．０ｍＬ／分）＝２６．３３６分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５２．２；Ｒｔ ＝ １．６１９分。
化合物１３２８：
収量：４５．０７ｍｇ（３２．０１％）。
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１．０ｍＬ／分）＝３４．５２２分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５２．２；Ｒｔ ＝ １．６１９分。
実施例５４１．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３６０）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０９７）の合成
Figure 2023536589001381
 ステップ１：１－エチル－４－［４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェニル］ピペラジンの合成
一般的手順６、ステップ１Ａ（方法Ｃ）によって調製した。
収量：０．６５ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８６．２；実測値２８６．２；Ｒｔ ＝ ０．６１７分。
ステップ２：ｒａｃ－１－エチル－４－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジンの合成
一般的手順６、ステップ２Ａによって調製した。
収量：０．３９ｇ（９５．６２％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８８．２；実測値２８８．２；Ｒｔ ＝ ０．６０６分。
ステップ３：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－エチルピペラジン－１－－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
一般的手順６、ステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件：２－１０分、４０－１００％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ、ＭｅＣＮカラム；ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル
収量：０．１８ｇ（１８．２５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ ０．７８１分。
ステップ４：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３６０）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０９７）の合成
一般的手順スキームＦ、ステップ６によって調製した。
キラル分離条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ；５ｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２０℃；波長：２０５ｎｍ、保持時間（異性体Ａ）＝１１．３７分；保持時間（異性体Ｂ）＝１９．３０分
化合物１３６０：
収量：４２．０ｍｇ（２３．３３％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：０．６ｍＬ／分）＝１２．７４分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．１４ － １．２７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ － ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ － ３．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６１ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．４；実測値４７９．４；Ｒｔ ＝ ２．０４２分。
化合物１０９７：
収量：４２．０ｍｇ（２３．３３％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ；５ｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、流量：０．６ｍＬ／分）＝８．９４分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９９ － １．０３ （ｍ， ６Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ － ３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３７ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．３８ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．４；実測値４７９．４；Ｒｔ ＝ ２．０３５分。
実施例５４２．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２０８）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２３４）の合成
ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＦ、ステップ３（方法Ｃ）によって調製した。
収量：０．７ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０２．２；Ｒｔ ＝ １．０５４分。
ステップ２：ｒａｃ－１－イソプロピル－４－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペラジンの合成
一般的手順スキームＦ、ステップ４（方法Ａ）によって調製した。
収量：０．５８ｇ（８８．８８％、２ＨＣｌ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０２．２；実測値３０２．２；Ｒｔ ＝ ０．６７１分。
ステップ３：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
一般的手順スキームＦ、ステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件：２－１０分、５０－１００％、メタノール／水；流量３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ
収量：０．１７８ｇ（１８．７８％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９３．２；実測値４９３．２；Ｒｔ ＝ ０．８５４分。
ステップ４：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２０８）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２３４）の合成
一般的手順スキームＦ、ステップ６によって調製した。
キラル分離条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量１２ｍＬ／分；保持時間＝１０．５８２分、及び保持時間＝１６．３７０分。
化合物１２０８：
収量：７２．８ｍｇ（４０．９０％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝７．５８４分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ９Ｈ）， １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９３．２；実測値４９３．２；Ｒｔ ＝ １．８１５分。
化合物１２３４：
収量：６１．９ｍｇ（３４．７８％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝９．７０３分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ９Ｈ）， １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９３．２；実測値４９３．２；Ｒｔ ＝ １．８１４分。
実施例５４３．ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２６９）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２４３）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＦ、ステップ３（方法Ｂ）によって調製した。
ＨＰＬＣ条件：６０－８８％、０－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール）；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ
収量：４２．０ｍｇ（６．７４％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４２．４；実測値４４２．４；Ｒｔ ＝ ２．５９２分。
ステップ２：ｒａｃ－２－メチル－９－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカンの合成
一般的手順スキームＦ、ステップ４（方法Ａ）によって調製した。
収量：４３．０ｍｇ（９９．３７％、３ＨＣｌ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．４；実測値３４２．４；Ｒｔ ＝ １．４６６分。
ステップ３：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
一般的手順スキームＦ、ステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件：６０－１００％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール）；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ
収量：１４．０ｍｇ（２０．８７％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３３．２；実測値５３３．２；Ｒｔ ＝ ２．２２８分。
ステップ４：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２６９）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２４３）の合成
一般的手順スキームＦ、ステップ６によって調製した。
キラル分離条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量１２ｍＬ／分；注入体積：２００．０００μｌ；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ、２６４ｎｍ）、保持時間（化合物１２６９）＝１６．６５５分及び保持時間（化合物１２４３）＝２１．２５６分
化合物１２６９：
収量：３．８ｍｇ（３８．００％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１６．６５５分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９９ － １．１１ （ｍ， ６Ｈ）， １．２２ － １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ － １．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８１ － ２．１５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３９ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３９－ ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ － ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．４９ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３３．２；実測値５３３．２；Ｒｔ ＝ ０．７５２分。
化合物１２４３：
収量：２．８ｍｇ（２８．００％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝２１．２５６分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９９ － １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， １．２２ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ － １．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８２ － ２．１６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ３．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３９ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ － ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．４９ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３３．２；実測値５３３．２；Ｒｔ ＝ ０．７５８分。
実施例５４４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（４－｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン－１－イル）フェニル］－５－メチルピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド（化合物１２３２）の合成：
Figure 2023536589001384
 収量：１３．７０ｍｇ；２６．３０％。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９４ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ － １．１８ （ｍ， ５Ｈ）， １．２３ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１４ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．４３ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．６２ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ４．０１ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．０２ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．３９ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２１．４；実測値５２１．４；Ｒｔ ＝ ２．０５０分。
実施例５４５．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－｛４－［（ピロリジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド（化合物１２７６）の合成
Figure 2023536589001385
 収量：２２．７０ｍｇ；２１．３０％。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．７４ （ｍ， ７Ｈ）， １．７５ － ２．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６２ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．００ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３４．４；実測値５３４．４；Ｒｔ ＝ １．６７７分。
実施例５４６．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３２９）、ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１５０）、及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３３９）の合成
ステップ１：ｒａｃ－２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナンの合成
ＬｉＡｌＨ４（３７４．０８ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に縣濁させ、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシラート（１．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシラート（１．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を１時間還流させ、次いで室温まで冷却させた。水（１０ｍＬ）を、予冷反応混合物に注意深く滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークをＴＨＦ（３×４０ｍＬ）ですすぎ、濾液を真空で濃縮して、粗製２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（１．２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、収率１２８．４３％）を得た。得られた材料を精製することなく次のステップで使用した。
収量：１．２ｇ（粗製）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ２：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＦ、ステップ３（方法Ｅ）によって調製した。
収量：０．１ｇ（４８．１２％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１６．４；実測値４１６．４；Ｒｔ ＝ １．０６４分。
ステップ３：ｒａｃ－２－メチル－８－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナンの合成
一般的手順スキームＦ、ステップ４（方法Ｂ）によって調製した。
収量：０．１２ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１６．２；実測値３１６．２；Ｒｔ ＝ ０．７００分。
ステップ４：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３２９）の合成
一般的手順スキームＦ、ステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件：４０－５０％、２－１０分；水／ＭｅＣＮ；流量３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＣＮ；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｕｍ
収量：２８．０ｍｇ（１４．５３％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７１ － ０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － １．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９ － ２．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３２ － ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ － ３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ － ４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０５ － ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．４；実測値５０７．４；Ｒｔ ＝ ２．２１７分。
ステップ５：ｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１５０）及びｒｅｌ－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３３９）の合成
一般的手順スキームＦ、ステップ６によって調製した。
キラル分離条件：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；流量＝１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ；保持時間（異性体Ａ）＝６３．７１分、保持時間（異性体Ｂ）＝８５．１５分。
化合物１３３９：
収量：１２．２１ｍｇ（４８．８４％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；０．６ｍＬ／分）＝７５．３４５分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， １Ｈ）， １．６８ （ｄ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｄ， ３Ｈ）， ２．６９ － ３．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１９ （ｄ， ３Ｈ）， ３．３８ － ４．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３０ （ｄ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， １０．４８ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ ０．８８６分。
化合物１１５０：
収量：１１．１８ｍｇ（４４．７２％）
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；０．６ｍＬ／分）＝５９．８８３分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９９ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．２７ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ － ３．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１３ － ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ － ３．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０２ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０８．４；実測値５０８．４；Ｒｔ ＝ ０．８８３分。
実施例５４７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（２－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２９０）の合成
Figure 2023536589001387
 ステップ１：１－（３－ブロモフェノキシ）プロパン－２－オンの合成
３－ブロモフェノール（６．６ｇ、３８．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１．１３ｇ、６４．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）中に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。１－クロロプロパン－２－オン（５．２９ｇ、５７．２２ｍｍｏｌ、４．５６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２９．２；実測値２３０．２；Ｒｔ ＝ １．２５３分。
ステップ２：１－（３－ブロモフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミンの合成
Ｎ－メチルメタンアミン（４．９２ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ、６．３５ｍＬ）及び酢酸（２．６２ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェノキシ）プロパン－２－オン（５ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌してから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．７４ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）をそれに添加した。その後、撹拌を１６時間継続した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）とＤＣＭ（８０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離させ、固体Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂ ｆｌａｓｈ；４０ｇのＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３－ＭｅＣＮ、０から１００％、流量＝４０ｍＬ／分、ＣＶ＝１５）によって精製して、１－（３－ブロモフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－２－アミン（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率１７．７５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５８．２；実測値２５９．２；Ｒｔ ＝ ０．８７７分。
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパン－２－アミンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－２－アミン（８７２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８５７．７６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（６６３．００ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、４２２．２９μＬ）の混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直した。この操作を２回繰り返し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２４７．１６ｍｇ、３３７．７８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で、９０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却させ、濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で濃縮して、粗製Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］プロパン－２－アミンを褐色の油として得、それをステップで直接使用した。
ステップ４：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］プロパン－２－アミン（１．５６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．７６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．０８ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、４２７．３５μＬ）をジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物中に混合し、得られた混合物を３回排気してアルゴンを充填し直した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２０８．４３ｍｇ、２５５．２３μｍｏｌ）を先の混合物に添加し、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－［２－（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．６３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率８５．１１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．３１３分。
ステップ５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）フェノキシ）プロパン－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［３－［２－（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．６３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（６ｍＬ）をそれに添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０ｍｌの水中１２ｇ）を残渣に添加し、得られた混合物をＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェノキシ］プロパン－２－アミン（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率８３．７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７４．２；実測値２７５．２；Ｒｔ ＝ ０．５９０分。
ステップ６：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェノキシ）プロパン－２－アミンの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［３－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］フェノキシ］プロパン－２－アミン（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（４１３．６２ｍｇ、１０．９３ｍｍｏｌ、３８５．１２μＬ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。水（１０ｍｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を真空で濃縮した。残渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］プロパン－２－アミン（１．０３ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７６．２；実測値２７７．２；Ｒｔ ＝ ０．６７２分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－（２－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２９０）の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］プロパン－２－アミン（３２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２４８．２４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６００．３７ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、８２６．９５μＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に一緒に混合し、ＨＡＴＵ（５４１．４３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに付し、精製して（２－１０分、３０－６０％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（１５．７ｍｇ、３３．５８μｍｏｌ、収率２．８３％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（３２．７ｍｇ、６９．９３μｍｏｌ、収率５．８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０３ （ｍ， ６Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３６ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ － ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６８．２；Ｒｔ ＝ ２．１５６分。
実施例５４８．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２７４）の合成
Figure 2023536589001388
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
４－ブロモピリジン－２－アミン（２．８３ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、それを１６時間還流させた。次いで、それを蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５．６ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、収率９０．１８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ０．９５０分。
ステップ２：７－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５．６ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン／ＨＣｌ（１４．７３ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌し、それを濾過した。固体を乾燥させて、７－ブロモ－２－（４－ピペリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４．９ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、収率９４．２４％、２ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８０．２；実測値２８１．２；Ｒｔ ＝ ０．３３９分。
ステップ３：７－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
ホルムアルデヒド、３７ｗ／ｗ％水溶液、７～８％ＭｅＯＨで安定化（８３３．３８ｍｇ、２７．７６ｍｍｏｌ、７６９．５１μＬ）及び酢酸ナトリウム（２．２８ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（７７．８８ｍＬ）中の７－ブロモ－２－（４－ピペリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４．９ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌してから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７４ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）をそれに添加した。その後、撹拌を１６時間継続した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離させ、固体Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、７－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ、収率９７．９８％）が残った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９４．２；実測値２９５．２；Ｒｔ ＝ ０．２５６分。
ステップ４：２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
７－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２．６７ｇ、２７．１９ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３．４５ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（５５５．１８ｍｇ、６７９．８３μｍｏｌ）を一度に添加した。混合物をＡｒでさらに脱気し、９０℃で１６時間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４．６ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、収率９９．１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４１．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ ０．２０９分。
ステップ５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６．９８ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４．６ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４．２９ｇ、４０．４４ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ）をジオキサン（５８．９５ｍＬ）及び水（１９．６５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（５５０．４０ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、７０℃で１６時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、収率９０．３５％）を褐色の油として得、それを精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ０．９２８分。
ステップ６：（Ｓ）－７－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン／ＨＣｌ（１０．９６ｍｍｏｌ、５ｍＬ）をそれに添加した。次いで、それを室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３．８ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、収率８１．３９％、２ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１０．２；実測値３１１．２；Ｒｔ ＝ ０．５８１分。
ステップ７：７－（（５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３．８ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７５０．０３ｍｇ、１９．８２ｍｍｏｌ、６９８．３５μＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水２０ｍＬ及び５０ｍｌのＥｔＯＡｃで反応停止処理した。合わせた有機相をブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．５ｇ、８．００ｍｍｏｌ、収率８０．７２％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１２．２；実測値３１３．２；Ｒｔ ＝ ０．２５５分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２７４）の合成
ＤＩＰＥＡ（３０８．９０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、４１６．３０μＬ）を、ＤＭＦ（１９．５８ｍＬ）中のそれぞれ対応する２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２ｇ、９５６．０２μｍｏｌ）及び２－（１－メチル－４－ピペリジル）－７－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２９８．７１ｍｇ、９５６．０２μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（３９９．８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２０×１００、５ｍｋｍカラム及び溶離液混合物としてＭｅＣＮ＋ＦＡ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（２１．９ｍｇ、３９．８４μｍｏｌ、収率４．１７％、ＨＣＯＯＨ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ － ２．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１９ － ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０３．２；実測値５０４．２；Ｒｔ ＝ １．３３６分。
実施例５４９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１７８）の合成
Figure 2023536589001389
 ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ベンジル（３Ｒ）－３－（メチルスルホニルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１．２６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（無水）９９％（８５３．７８ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、３７２．８３μＬ）をＭｅＣＮ（１９．６３ｍＬ）中に一緒に混合し、８１℃で３６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ヘキサン中０％から１００％のＭＴＢＥ）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｒ）－１－ベンジルオキシカルボニルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２５ｇ、４９１．５０μｍｏｌ、収率１５．９１％）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ １．８１４分。
ステップ２：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（３－（（Ｒ）－ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｒ）－１－ベンジルオキシカルボニルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２５ｇ、４９１．５０μｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％）（０．０７５ｇ、４９１．５０μｍｏｌ）により、Ｈ２（１気圧）下で、２０℃で１２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２１ｇ、粗製）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．２４１分。
ステップ３：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（３－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２１ｇ、５６０．７２μｍｏｌ）、ホルムアルデヒド、３７ｗ／ｗ％水溶液、７～８％ＭｅＯＨで安定化（２５．２５ｍｇ、８４１．０９μｍｏｌ、２３．３２μＬ）、及び酢酸（６７．３５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６４．２０μＬ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、１時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０５．７１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を氷＋水で冷却しながら少量ずつ添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＮａ２ＣＯ３（水溶液）中に溶解させ、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２１ｇ、５４０．４８μｍｏｌ、収率９６．３９％）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ０．９５４分。
ステップ４：（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２１ｇ、５４０．４８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びジオキサン／ＨＣｌ（７ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた透明な溶液を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン（０．２ｇ、粗製、２ＨＣｌ）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８８．２；実測値２８９．２；Ｒｔ ＝ ０．６０１分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１７８）の合成
（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン（０．２ｇ、５５３．４８μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、ＴＥＡ（３９２．０５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、５４０．０１μＬ）、及び２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１１５．７９ｍｇ、５５３．４８μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（２３１．５０ｍｇ、６０８．８３μｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（２－１０分、６０－８５％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）に付した。Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（０．０９９ｇ、２０６．４２μｍｏｌ、収率３７．２９％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７１ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５１ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．４７ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．７８ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ － ４．０５ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．０３ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ － ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ ０．７５４分。
実施例５５０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３４８）の合成
ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001391
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ベンジル４－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（無水）９９％（８５３．７５ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、３７２．８２μＬ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に一緒に混合し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ヘキサン中０％から１００％のＭＴＢＥ）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）メトキシ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．７５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率４６．４６％）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ １．８６３分。
ステップ２：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）メトキシ］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．７５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％）（０．１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）により、Ｈ２（１気圧）下で、２０℃で１２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４－ピペリジルメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．６１ｇ、粗製）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ １．２６９分。
ステップ３：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（４－ピペリジルメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．６１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド、３７ｗ／ｗ％水溶液、７～８％ＭｅＯＨで安定化（７０．７１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、６５．２９μＬ）、及び酢酸（１８８．５６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１７９．７５μＬ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、１時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９５．９８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を氷＋水で冷却しながら少量ずつ添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＮａ２ＣＯ３（水溶液）中に溶解させ、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［（１－メチル－４－ピペリジル）メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率６４．８７％）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．２；Ｒｔ ＝ ０．９６７分。
ステップ４：１－メチル－４－（（３－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［（１－メチル－４－ピペリジル）メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びジオキサン（ＨＣｌ）（７ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた透明な溶液を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。１－メチル－４－［［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］メチル］ピペリジン（０．３ｇ、７９９．２０μｍｏｌ、収率７８．４７％、２ＨＣｌ）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０２．２；実測値３０３．２；Ｒｔ ＝ ０．６３１分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３４８）の合成
１－メチル－４－［［３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］メチル］ピペリジン（０．３ｇ、７９９．２０μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、ＴＥＡ（５６６．１０ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ、７７９．７５μＬ）、及び２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１６７．１９ｍｇ、７９９．２０μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（３３４．２７ｍｇ、８７９．１２μｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（２－１０分、６０－８０％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）に付した。Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［（１－メチル－４－ピペリジル）メトキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（０．１５３ｇ、３０９．９４μｍｏｌ、収率３８．７８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ － １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．８０ （ｍ， ２．３Ｈ）， ３．２１ － ３．２５ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４３ － ３．４８ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．７６ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ － ４．０６ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．０８ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ － ６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， １０．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９３．２；実測値４９４．２；Ｒｔ ＝ ０．７７３分。
実施例５５１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１７９）の合成
ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（０．９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ベンジル（３Ｓ）－３－（メチルスルホニルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１．２６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（無水）９９％（８５３．７８ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、３７２．８３μＬ）をＭｅＣＮ（１９．９２ｍＬ）中に一緒に混合し、８１℃で３６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ヘキサン中０％から１００％のＭＴＢＥ）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｓ）－１－ベンジルオキシカルボニルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２５ｇ、４９１．５０μｍｏｌ、収率１５．９１％）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ １．８１４分。
ステップ２：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（３－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｓ）－１－ベンジルオキシカルボニルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２５ｇ、４９１．５０μｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％）（０．０７５ｇ、４９１．５０μｍｏｌ）により、Ｈ２（１気圧）下で、２０℃で１２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２１ｇ、粗製）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．２４９分。
ステップ３：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２１ｇ、５６０．７２μｍｏｌ）、ホルムアルデヒド、３７ｗ／ｗ％水溶液、７～８％ＭｅＯＨで安定化（２５．２５ｍｇ、８４１．０９μｍｏｌ、２３．３２μＬ）、及び酢酸（６７．３５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６４．２０μＬ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、１時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０５．７１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を氷＋水で冷却しながら少量ずつ添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＮａ２ＣＯ３（水溶液）中に溶解させ、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２１ｇ、５４０．４８μｍｏｌ、収率９６．３９％）を淡黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ０．９５６分。
ステップ４：（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２１ｇ、５４０．４８μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びジオキサン（ＨＣｌ）（７ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた透明な溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン（０．１８ｇ、４９８．１３μｍｏｌ、収率９２．１６％、２ＨＣｌ）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８８．２；実測値２８９．２；Ｒｔ ＝ ０．６０４分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１７９）の合成
（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］ピペリジン（０．１８ｇ、４９８．１３μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、ＴＥＡ（３５２．８４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、４８６．０１μＬ）、及び２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１０４．２１ｍｇ、４９８．１３μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（２０８．３５ｍｇ、５４７．９５μｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（２－１０分、６０－８５％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ、ＭｅＯＨ）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）に付した。Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－［［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（０．０７８ｇ、１６２．６３μｍｏｌ、収率３２．６５％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７５ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．７７ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．２０ － ３．２６ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４２ － ３．５０ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．７６ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ４．０５ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．０７ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ － ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ ２．２１７分。
スキームＧ－式７の化合物の合成
式７の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一般的手順７
Figure 2023536589001393
ステップ１：７Ｂの合成
７Ａ（１．０当量）をＤＣＭ（２８０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２当量）の溶液を滴加した（激しいガスの発生！）。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物を得、それをＦＣＣ（ＣＨＣｌ３－ＭｅＣＮ、１００％－０％から０％－１００％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（７Ｂ）を得た。
ステップ２：７Ｃの合成
溶媒（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（７Ｂ；１．０当量）及びそれぞれ対応するアミン（１．０当量）の撹拌した溶液に、塩基（２．５当量）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで脱気した。リガンド（０．０５当量）及びＰｄ触媒（０．０５当量）を添加した。反応混合物を６５…１００℃で１５…４８時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視した）、得られた混合物を室温まで冷却させ、ＳｉＯ２の薄層に通して濾過し、溶媒（２ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を精製に供して、７Ｃを得た。
Figure 2023536589001394
ステップ３：７Ｄの合成
７Ｃを溶媒（２…１０ｍＬ）中に溶解させ、酸（５０．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１…４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、７Ｄを得た。
Figure 2023536589001395
ステップ４：７の合成
７Ｄ（１．０当量）、オキサミン酸（１．０当量）、及びＴＥＡ（２．５当量＋各酸当量当たり１．０当量（アミン塩を使用した場合））をＤＭＦ中に一緒に混合した。ＨＡＴＵ（１．５当量）をそれに添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、７を得た。
ステップ４Ａ：７Ｅの合成
７Ｄ（１．０当量）及びＴＥＡ（１．２当量）をＴＨＦ中に溶解させ、０℃まで冷却し、続いて２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセタート（１．１当量）を滴加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物（７Ｅ）をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４Ｂ：７Ｅの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７Ｅ（１．０当量）の溶液に、アンモニア（５０．０当量）を２０℃で１０分間吹き込んだ。混合物を２時間撹拌し、真空で蒸発させ、ＭＴＢＥ－ＭｅＣＮでトリチュレーションした。沈殿物を濾過し、乾燥させて、７Ｆを得た。
ステップ４Ｃ：７の合成
７Ｆ（１．０当量）、Ｒ３Ｉ（１．０当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３をＡｒ雰囲気下でジオキサン（６ｍＬ）中に一緒に混合した。反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却させ、濾去した。濾液をＨＰＬＣに供して、７を得た。
実施例５５２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（９－メチル－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４０１）の合成
Figure 2023536589001396
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
一般的手順７によって調製した。
収量：１４ｇ（８７．３４％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５４．０；実測値２５４．０；Ｒｔ ＝ １．５３９分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（９－メチル－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
一般的手順７によって調製した。
収量：１０５．０ｍｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４２．４；実測値４４２．４；Ｒｔ ＝ １．１５９分。
ステップ３：９－メチル－２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカンの合成
一般的手順スキーム７によって調製した。
収量：９６．０ｍｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ ０．７５４分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（９－メチル－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－イル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４０１）の合成
一般的手順スキームＧ、ステップ４によって調製した。
収量：１０．５ｍｇ（７．０１％）。
ＨＰＬＣ条件：２－１０分、４０－６５％、水－ＭｅＯＨ－０．１％ＮＨ４ＯＨ；３０ｍＬ／分；ローディングポンプＭｅＯＨ－０．１％ＮＨ４ＯＨ、４ｍＬ／分；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｍｋｍ
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．８８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．７４ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８９ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．２２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．５０ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４２ － １０．５１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３３．４；実測値５３３．４；Ｒｔ ＝ １．９６１分。
実施例５５３．ｒｅｌ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［（４ａＲ，８ａＳ）－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１１１）及びｒｅｌ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［（４ａＳ，８ａＲ）－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１３２）の合成
Figure 2023536589001397
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成。一般的手順スキームＧ、ステップ１によって調製した。収量：１４ｇ（８７．３４％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５４．０；実測値２５４．０；Ｒｔ ＝ １．５３９分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［（４ａＳ，８ａＲ）－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル］フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＧ、ステップ２（方法Ｂ）によって調製した。
収量：０．８ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２８．４；実測値４２８．４；Ｒｔ ＝ １．２６８分。
ステップ３：（４ａＳ，８ａＲ）－１－メチル－６－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］－２，３，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１，６－ナフチリジンの合成
一般的手順スキームＧ、ステップ３（方法Ａ）によって調製した。
収量：０．７ｇ（８５．６４％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２８．４；実測値３２８．４；Ｒｔ ＝ ０．６６６分。
ステップ４：２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［（４ａＳ，８ａＲ）－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミドの合成。一般的手順７、ステップ４によって調製した。
収量：３４０．０ｍｇ（４０．９１％）
ＨＰＬＣ条件：４０－４０－９０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、メタノール）；ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１９．２；実測値５１９．２；Ｒｔ ＝ ２．４５２分。
ステップ５：ｒｅｌ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［（４ａＲ，８ａＳ）－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１１１）及びｒｅｌ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［（４ａＳ，８ａＲ）－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１３２）の合成
一般的手順７、ステップ５によって調製した。
化合物１１３２：収量：１０３ｍｇ（６０．５９％）。
化合物１１１１：収量：９４ｍｇ（５５．２９％）。
キラル分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、流量：１２ｍＬ／分；ｍ＝０．２５ｇ、注入３７、６．７５ｍｇ／注入、Ｖ＝１１．１ｌ、１５．４時間。
化合物１１１１：
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１６．３５分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ － １．７３ （ｍ， ７Ｈ）， １．８０ － ２．３３ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３７ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ３．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３８ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１８．０；実測値５１８．０；Ｒｔ ＝ ２．２１４分。
化合物１１３２：
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍＬ／分）＝１９．６９分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．７３ （ｍ， ８Ｈ）， １．８０ － ２．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３７ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ － ３．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３７ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１９．４；実測値５１９．４；Ｒｔ ＝ ２．２１６分。
ｒｅｌ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［（４ａＲ，８ａＳ）－７－メチル－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２０４）及びｒｅｌ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－［（４ａＳ，８ａＲ）－７－メチル－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１４４）の合成
Figure 2023536589001398
 一般的手順スキームＧ、ステップ５によって調製した。
化合物１２０４：収量：４９．０ｍｇ（４６．６５％）。
化合物１１４４：収量：３９．０ｍｇ（３７．１５％）。
ＨＰＬＣ条件：１５－１５－６５％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分、アセトニトリル）；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５ｕｍ、１３０Ａ
キラル分離条件：カラム：キラルＡＲＴ ＹＭＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ
化合物１２０４：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９４ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．７８ （ｍ， ７Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － ２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ － ３．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３６ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）．
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝２６．１９分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１９．２；実測値５１９．２；Ｒｔ ＝ １．７０４分。
化合物１１４４：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ － １．７５ （ｍ， ７Ｈ）， １．８１ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － ２．２２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３３ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ３．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３８ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．３９ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＲＴ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×４．６、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）＝２０．３１分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１９．２；実測値５１９．２；Ｒｔ ＝ １．７０３分。
実施例５５４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１１２）の合成
Figure 2023536589001399
 ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＧ、ステップ２によって調製した。収量：９４．０ｍｇ（９．５５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８８．２；Ｒｔ ＝ １．０７５分。
ステップ３：１－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－４－アミンの合成
一般的手順スキームＧ、ステップ３（方法Ｂ）によって調製した。収量：１５０．０ｍｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８８．２；実測値２８８．２；Ｒｔ ＝ ０．５８３分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１１２）の合成
一般的手順スキームＧ、ステップ４によって調製した。収量：４２．５ｍｇ（３５．５６％）
ＨＰＬＣ条件：２－１０分、３０－４５％、水－ＭｅＯＨ－０．１％ＮＨ４ＯＨ、３０ｍＬ／分；ローディングポンプＭｅＯＨ－０．１％ＮＨ４ＯＨ、４ｍＬ／分；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｍｋｍ
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７１ － ０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ － １．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．２７ － １．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ － １．９９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ４．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３７ － ５．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５４ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．２７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４７９．２；Ｒｔ ＝ ０．８４１分。
スキームＨ－式８の化合物の合成
式８の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一般的手順８
スキームＨ
ステップ１Ａ：８－Ｃの合成
リン酸（４当量）及び五酸化リン（４当量）を一緒に混合した。反応物の懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次いで８ａ－Ａ（１当量）、続いて８ａ－Ｂ（１．２当量）をＡｒ下で添加した。溶液を１１０℃で１８時間撹拌し、次いでそれを水でトリチュレーションし、ｐＨ＝１０に塩基性化し（ＮａＯＨ、１０％水溶液）、ＤＣＭで２回抽出し、乾燥させ、真空で蒸発させて、８－Ｃを得た。
ステップ１Ｂ：８－Ｃの合成
ＤＭＳＯ中の８ｂ－Ａ（１当量）の撹拌した溶液に、８ｂ－Ｂ（１当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＭＴＢＥを真空で蒸発させて、８－Ｃを得た。
ステップ１Ｃ：８－Ｃの合成
１，２－ジクロロエタン中の８ｃ－Ａ（１当量）の撹拌した溶液に、８ｃ－Ｂ（２当量）を添加し、２５℃で２時間撹拌させ、ナトリウム（トリスアセトキシ）水素化ホウ素（２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を蒸発させ、水で反応停止処理し、Ｋ２ＣＯ３によってｐＨ＝１０に中和した。水相をＣＨＣｌ３で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、８－Ｃを得た（アミン塩を使用した場合、各酸当量当たりＴＥＡ１．５当量をそれぞれ対応するアミンの溶液に添加した）。
ステップ２：８－Ｄの合成
８－Ｃ（１当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．１当量）、及びＫＯＡｃ（２当量）をジオキサン中に混合した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（０．０５当量）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、９０℃で１４時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾過ケークをジオキサンで２回洗浄した。溶媒を蒸発させて、８－Ｄを得た。
ステップ３：８－Ｆの合成
８－Ｄ（１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．２当量）、炭酸ナトリウム（３当量）をジオキサン－水の混合物（３：１）中に一緒に混合した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直した。この操作を２回繰り返し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（８１９．８６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で、９０℃で一晩撹拌し、次いで冷却させ、真空で濃縮した。残渣をＭＴＢＥで希釈し、０．５時間撹拌した。残渣のほとんどが溶解した後、無水硫酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥ（５×５０ｍｌ）でさらに洗浄し、廃棄した。濾液を真空で濃縮して、８－Ｆを得た。
ステップ４：８－Ｇの合成
ＴＦＡ（１５当量）中の８－Ｆ（１当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。冷水を残渣に添加し、得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ層を捨て、水層をｐＨ１１に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、８－Ｇを得た。
ステップ５：８－Ｈの合成
８－Ｇ（１当量）をＭｅＯＨ中に溶解させ、得られた溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を、先の溶液に少量ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、得られた混合物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、得られた混合物をＤＣＭで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、８－Ｈを得た。
ステップ６Ａ：式８の合成
８－Ｈ（１当量）、オキサミン酸（１当量）、及びＴＥＡ（２．５当量＋各酸当量当たり１．０当量（アミン塩を使用した場合））をＤＭＦ中に一緒に混合した。ＨＡＴＵ（１．５当量）をそれに添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、式８を得た。
ステップ６Ｂ：式８の合成
ＤＩＰＥＡ（２．５当量＋各酸当量当たり１．０当量（アミン塩を使用した場合））を、ＤＭＦ中のそれぞれ対応するアミンまたはその塩（８－Ｈ）（１当量）及びオキサミン酸（１当量）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いてＤＭＦ中のＨＡＴＵ（１．１当量）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた濾液をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００、５ｍｋｍカラム及び移動相としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨ）に供して、純粋な生成物である（式８）を得た。
実施例５５５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２８０）の合成
Figure 2023536589001401
 ステップ１：２－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ１Ａによって調製した。収量：８．３ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２１．２；実測値３２２．２；Ｒｔ ＝ １．０６８分。
ステップ２：２，２－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エタンアミンの合成
２－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（８．３ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．８７ｇ、３１．０１ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（５．０７ｇ、５１．６８ｍｍｏｌ、３．２３ｍＬ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に一緒に混合した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、ＸＰｈｏｓ（２．４６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥ）によって精製して、２，２－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］エタンアミン（８．８ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ、収率９２．４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．２；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ １．０７６分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（２－（ジメチルアミノ）－１，１－ジフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：２．２２ｇ（８８．７７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．２；実測値４３８．２；Ｒｔ ＝ １．２９９分。
ステップ４：（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エタンアミンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：１．１４ｇ（６６．５９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．２；実測値３３８．２；Ｒｔ ＝ ０．５８６分。
ステップ５：２，２－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エタンアミンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：１．０４ｇ（９０．６９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．２；実測値３４０．２；Ｒｔ ＝ ０．７７１分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２８０）の合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：１３３ｍｇ（５６．７２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、４０－１００％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０７ （ｔ， ３Ｈ）， １．１１ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ － ５．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， １０．５４ － １０．５９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３０．２；実測値５３１．２；Ｒｔ ＝ ２．１６２分。
実施例５５６．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３８０）の合成
Figure 2023536589001402
 ステップ１：Ｎ－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－エチルプロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ１Ｃによって調製した。収量：１．２ｇ（９２．７４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１３．２；実測値３１４．２；Ｒｔ ＝ １．０１６分。
ステップ２：Ｎ－エチル－Ｎ－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）プロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ２によって調製した。収量：１．３ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６０．２；実測値３６１．２；Ｒｔ ＝ １．１９２分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：０．６５ｇ（４１．９４％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．３４０分。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－エチル－Ｎ－（（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）プロパン－２－アミンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン／ＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［２－［［エチル（イソプロピル）アミノ］メチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６５０．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を２５℃で１６時間撹拌させた。完了すると、反応混合物を蒸発させ、粗生成物を水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＮａＨＣＯ３によってｐＨ＝８に中和した。水相をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。所望の生成物であるＮ－エチル－Ｎ－［［５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］メチル］プロパン－２－アミン（０．４９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率９８．２９％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２；実測値３３０．２；Ｒｔ ＝ ０．４８３分。
ステップ５：Ｎ－エチル－Ｎ－（（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）プロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：０．４９ｇ（９９．３９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３１．２；実測値３３２．２；Ｒｔ ＝ ０．７７７分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３８０）の合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ｂによって調製した。収量：４８ｍｇ（３０．４４％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、６０－８０％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０６ （ｍ， １０Ｈ）， １．１１ － １．１３ （ｔ， ３Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５６ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２７ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ － ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ １．９９９分。
実施例５５７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２００）の合成
Figure 2023536589001403
 ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２００）の合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ｂによって調製した。収量：１８．９ｍｇ（１２．３７％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；２－１０分、５０－７５％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ － １．０６ （ｔ， ３Ｈ）， １．１２ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．００ － ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．７５ （ｄ， １Ｈ）， ９．２５ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５００．２；実測値５０１．２；Ｒｔ ＝ ２．７９３分。
実施例５５８．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３０３）の合成
Figure 2023536589001404
 ステップ１：Ｎ－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－メチルプロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ１Ｃによって調製した。収量：１．２ｇ（９７．０９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９９．２；実測値３００．２；Ｒｔ ＝ ０．７８９分。
ステップ２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）プロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ２によって調製した。収量：１．３ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４６．２；実測値３４７．２；Ｒｔ ＝ ０．９１７分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：０．６ｇ（３８．４６％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．２９２分。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）プロパン－２－アミンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン／ＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［２－［［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（６００．００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を２５℃で１６時間撹拌させた。完了すると、反応混合物を蒸発させ、粗生成物を水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＮａＨＣＯ３によってｐＨ＝８に中和した。水相をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。所望の生成物であるＮ－メチル－Ｎ－［［５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］メチル］プロパン－２－アミン（０．４５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率９８．８０％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１５．２；実測値３１６．２；Ｒｔ ＝ ０．３９５分。
ステップ５：Ｎ－メチル－Ｎ－（（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）プロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：０．４５ｇ（９９．３７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１７．２；実測値３１８．２；Ｒｔ ＝ ０．７４４分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３０３）の合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ｂによって調製した。収量：６２ｍｇ（３８．７０％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、５０－８０％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ － １．１４ （ｍ， １２Ｈ）， １．３２ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２８ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５２ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０８．２；実測値５０９．２；Ｒｔ ＝ １．９１５分。
実施例５５９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（モルホリノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０９２）の合成
Figure 2023536589001405
 ステップ１：４－（（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）モルホリンの合成
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５－クロロ－２－（クロロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（５ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．００ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（６．３４ｇ、４５．８５ｍｍｏｌ、２．７７ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、４－［（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）メチル］モルホリン（６ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ、収率９７．３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６８．２；実測値２６９．２；Ｒｔ ＝ ０．９１８分。
ステップ２：４－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）モルホリンの合成
酢酸カリウム（４．３８ｇ、４４．６５ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中の４－［（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）メチル］モルホリン（６ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６．２４ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（２．１３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下で、９０℃で１８時間撹拌した。次いで、それを冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、０から１００パーセントのＣＨＣｌ３－ＭｅＣＮ勾配で溶出しながらシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］メチル］モルホリン（８ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ、収率９９．４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６０．２；実測値３６１．２；Ｒｔ ＝ １．１２８分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（モルホリノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
一般的手順８によって調製した。収量：１２ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．２９９分。
ステップ４：（Ｓ）－４－（（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）モルホリンの合成
一般的手順スキーム８によって調製した。収量：５ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２；実測値３３０．２；Ｒｔ ＝ ０．７７４分。
ステップ５：４－（（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）モルホリンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：４ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３１．２；実測値３３２．２；Ｒｔ ＝ ０．７９８分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（モルホリノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０９２）の合成
一般的手順スキーム８によって調製した。収量：９０ｍｇ（３１．２０％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分、３５－３５－６０％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０６ （ｔ， ３Ｈ）， １．１１ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ ２．１０２分。
実施例５６０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１５２）の合成
Figure 2023536589001406
 ステップ１：Ｎ－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ１Ｃによって調製した。収量：０．８ｇ（５９．１８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２７．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ １．１２２分。
ステップ２：Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）プロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ２によって調製した。収量：１．１ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．１９６分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Ｎ－イソプロピル－Ｎ－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］メチル］プロパン－２－アミン（１．１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．１２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中に混合した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いで水（１０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（９３４．３３ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ、３６９．０１μＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１１９．９８ｍｇ、１４６．９２μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、９０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、真空で蒸発させ、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、粗生成物を得、それをＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：１）のシステムにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２つの画分：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［２－［（ジイソプロピルアミノ）メチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．９５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率７２．８７％）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［２－（ヒドロキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０．１ｇ、２７７．４２μｍｏｌ、収率９．４４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６０．２；実測値３６１．２；Ｒｔ ＝ １．４２３分。
ステップ４：（Ｓ）－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メタノールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［２－（ヒドロキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（０，１ｇ、２７７．４２μｍｏｌ）をジオキサン／ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に溶解させ、得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発乾固し、残渣を水（２０ｍｌ）によって希釈し、得られた水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。次いで、ＮａＨＣＯ３をアルカリ性反応物に添加し、この水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、純粋な［５－［（３Ｓ）－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］メタノール（０．０４ｇ、１５３．６４μｍｏｌ、収率５５．３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６０．２；実測値２６１．２；Ｒｔ ＝ ０．５１４分。
ステップ５：（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メタノールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：４０ｍｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６２．２；実測値２６３．２；Ｒｔ ＝ ０．８１３分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１５２）の合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ｂによって調製した。収量：２８．８ｍｇ（４１．６５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、２５－７５％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
次いで、生成物であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－（ヒドロキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２８８ｇ、６３．５０μｍｏｌ、収率４１．６５％）をキラルクロマトグラフィーによって精製して、より純粋な生成物であるＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－（ヒドロキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１３．８１ｍｇ、３０．４５μｍｏｌ、収率１９．９７％）を第２のロット（化合物１１５２）として得た。
キラルクロマトグラフィーの条件：
Ｃｈｉｒａｉｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、１０ｍｌ／分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７５ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － Ｆ１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ ２．１５４分。
実施例５６１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１４５）の合成
Figure 2023536589001407
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：２００ｍｇ（５０．４５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、４０－４０－７５％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ １．２５４分。
実施例５６２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１８６）の合成
Figure 2023536589001408
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：１９９ｍｇ（５０．８０％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分、２０－２０－４５％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － ２．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３０ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ４．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５８ － ５．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ － ８．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５３ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８９．２；実測値４９０．２；Ｒｔ ＝ ２．８７９分。
実施例５６３．２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０９３）の合成
Figure 2023536589001409
 ステップ１：１－（４－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成
塩化アセチル（９３１．６８ｍｇ、１１．８７ｍｍｏｌ、７２２．２３ｕＬ）を、０℃のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の５－クロロ－２－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．５ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５０ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）の撹拌した溶液に滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、１－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ピペリジル］エタノン（２．８ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、収率９６．０３％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９４．２；実測値２９５．２；Ｒｔ ＝ １．３５７分。
ステップ２：１－（４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）中の１－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ピペリジル］エタノン（２．３ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．１８ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．５３ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、９７５．３９ｕＬ）の混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直した。この操作を２回繰り返し、次いでトリス（１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（３５７．２２ｍｇ、３９０．１０ｕｍｏｌ）及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（７４３．８７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルム／酢酸エチル勾配（０－１００％酢酸エチル）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－１－ピペリジル］エタノン（２．３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、収率７６．３１％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ １．３４７分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
一般的手順スキーム８によって調製した。収量：２．２ｇ（８１．１０％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５５．２；実測値４５６．２；Ｒｔ ＝ １．５４６分。
ステップ４：（Ｓ）－１－（４－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成
一般的手順８によって調製した。収量：１．２ｇ（６９．９１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５５．２；実測値３５６．２；Ｒｔ ＝ ０．７３０分。
ステップ５：１－（４－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：０．７ｇ（５８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５７．２；実測値３５８．２；Ｒｔ ＝ ０．７５０分。
ステップ６：２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０９３）の合成
一般的手順８によって調製した。収量：４８ｍｇ（８．０２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、３０－３０－５０％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３４．２；実測値５３５．２；Ｒｔ ＝ ２．６９９分。
実施例５６４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２１４）の合成
Figure 2023536589001410
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：２６７ｍｇ（５７．１０％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、２０－７０％、水－ＭｅＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ － ２．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７９ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２７ － ５．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ － ８．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １０．５２ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８９．２；実測値４９０．２；Ｒｔ ＝ ２．４５５分。
実施例５６５．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１７６及び化合物１３３２）の合成
Figure 2023536589001411
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（２－メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：０．７ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３４．２；実測値５３５．２；Ｒｔ ＝ ２．６２４分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ジオキサン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（０．７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で６４時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５ｕｍ、１３０ Ａ；移動相として４５－４５－８０％、０－１－６分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１５８ｍｇ、３２０．０８ｕｍｏｌ、収率２７．１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９３．２；実測値４９４．２；Ｒｔ ＝ ２．４５２分。
ステップ３：キラル分離（化合物１１７６及び化合物１３３２）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（１５８ｍｇ、３２０．０８μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６０ｍｇ、１２１．５５ｕｍｏｌ、収率７５．９５％）（ＲＴ＝２４．２２）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５７ｍｇ、１１５．４７ｕｍｏｌ、収率７２．１５％）（ＲＴ＝３８．０３）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物１１７６に対する保持時間１８．９１分、及び化合物１３３２に対する保持時間２９．２６分。
化合物１１７６：
保持時間：１８．９１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．３６ － ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．５２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．７２ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ － ４．０７ （ｍ， ０．４Ｈ）， ５．２５ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ － ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４６ － １０．６６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９３．２；実測値４９４．２；Ｒｔ ＝ ２．６０９分
化合物１３３２：
保持時間：２９．２６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．３８ － ０．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．５３ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．７１ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ － ４．０６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ５．２５ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ － ５．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４６ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９３．２；実測値４９４．２；Ｒｔ ＝ ２．６０５分。
実施例５６６．２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－Ｎ－（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）アセトアミド（化合物１３５４）の合成
Figure 2023536589001412
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：２６８ｍｇの粗生成物。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；２－１０分、５０－８０％、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５９２．２；実測値５９３．２；Ｒｔ ＝ １．０２９分。
ステップ２：２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－Ｎ－（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）アセトアミド（化合物１３５４）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（７３ｍｇ、８７．４４ｕｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及びジオキサン（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、１００℃で１２時間撹拌しながら加熱した。粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＨＰＬＣ（システム２－１０分、３０－５５％、ＭｅＣＮ＋ＮＨ３、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分）、カラムＳｕｎ Ｆｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ）に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９．８ｍｇ、４０．１９ｕｍｏｌ、収率４５．９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．３８ － ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７５ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２６ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ － ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４３ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９２．２；実測値４９３．２；Ｒｔ ＝ １．６５１分。
実施例５６７．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１０４）の合成
Figure 2023536589001413
 一般的手順８、ステップ６Ａによって調製した。収量：８８．４ｍｇ（２０．１５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、３０－７０％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
化合物１１０４：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８９．２；実測値４９０．２；Ｒｔ ＝ ２．４６９分。
実施例５６８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１８１）の合成
Figure 2023536589001414
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：５３ｍｇ（１２．６３％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、５０－１００％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３２．２；実測値５３３．２；Ｒｔ ＝ ２．１１４分。
実施例５６９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１５８）の合成
ステップ１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001415
 一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：３ｇ（４５．５６％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてヘキサン／ＭＴＢＥを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２；実測値３３０．２；Ｒｔ ＝ １．６３５分。
ステップ２：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001416
 一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：２ｇ（９５．７７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２９．２；実測値２３０．２；Ｒｔ ＝ ０．７８３分。
ステップ３：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001417
 一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：２ｇ（９９．１３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３１．２；実測値２３２．２；Ｒｔ ＝ ０．７９５分。
ステップ４：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001418
 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４９３．１５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、５１８．５６μＬ）を、２５℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（０．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（８００ｍｇ、粗製）を褐色のゴムとして得、それは放置すると結晶化して、褐色の固体をもたらした。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３２．２；実測値３３３．２；Ｒｔ ＝ ３．９９５分。
ステップ５：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001419
 ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５６３．６８ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び炭素テトラブロミド（７７８．０５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２２７．５０μＬ）の撹拌した溶液に一度に添加した（わずかな発熱反応！）。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで水（１５ｍｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（７５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率９３．２５％）を褐色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１２．２；Ｒｔ ＝ ４．７３４分。
ステップ６：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001420
 １－メチルピペラジン（８５２．２２ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ、９４３．７７μＬ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で一度に添加した。得られた混合物を７０℃で８時間撹拌し、次いで冷却させ、真空で濃縮した。残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１に塩基性化し、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（７５０ｍｇ、粗製）を褐色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３０．２；実測値４３１．２；Ｒｔ ＝ ３．６３８分。
ステップ７：２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001421
 ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（３１．５０ｇ、１２０．０９ｍｍｏｌ、３９．３８ｍＬ、純度１３．９％）を、ＭｅＯＨ（２５．０１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（７７５．２５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発乾固して、粗製２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（９００ｍｇ、粗製、３ＨＣｌ）を褐色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３０．２；実測値３３１．２；Ｒｔ ＝ ０．５４４分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１５８）の合成
Figure 2023536589001422
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：８３ｍｇ（１８．０１％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分、３０－３０－６５％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｔ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２；実測値５０８．２；Ｒｔ ＝ １．９９８分。
実施例５７０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（オキセタン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２６６）の合成
Figure 2023536589001423
 ステップ１：５－ブロモ－２－（オキセタン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ１Ｂによって調製した。収量：２．７ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７０．２；実測値２７１．２；Ｒｔ ＝ １．１５４分。
ステップ２：２－（オキセタン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ２によって調製した。収量：１．６ｇ（５０．４７％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてシクロヘキサン／ＭＴＢＥを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１７．２；実測値３１８．２；Ｒｔ ＝ １．５０７分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（オキセタン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：１．２ｇ（６１．５５％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてヘキサン／ＭＴＢＥを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ １．５３４分。
ステップ４：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：０．３３ｇ（８９．０７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８６．２；実測値２８７．２；Ｒｔ ＝ ０．８５３分。
ステップ５：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（オキセタン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：０．２１ｇ（６３．１９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８８．２；実測値２８９．２；Ｒｔ ＝ ０．９０４分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（オキセタン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２６６）の合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：１０１ｍｇ（２９．７９％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、２５－２５－５０％、水－ＭｅＣＮ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６５．２；実測値４６６．２；Ｒｔ ＝ ２．６０４分。
実施例５７１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（２－モルホリノエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３８７）の合成
Figure 2023536589001424
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：２１１ｍｇ（４２．２７％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、３５－３５－７０％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ ２．１４０分。
実施例５７２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１１４）の合成
Figure 2023536589001425
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：１０９ｍｇ（３３．２５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分、３０－３０－４５％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， １Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３８．２；実測値５３９．２；Ｒｔ ＝ ２．１９１分。
実施例５７３．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３３１及び化合物１２１８）の合成
Figure 2023536589001426
 ステップ１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバマートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：２２３ｇ（３３．２９％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－２－５分、５０－５０－８５％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値６０６．２；実測値６０７．２；Ｒｔ ＝ ２．８３５分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバマート（２２３ｍｇ、３６７．５２ｕｍｏｌ）の溶液を６５℃で４８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５ｕｍ；３５－６５％、０－５分、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分、流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８４ｍｇ、１６５．７９ｕｍｏｌ、収率４５．１１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ １．８６９分。
ステップ３：キラル分離（化合物１３３１及び化合物１２１８）
Figure 2023536589001427
 ラセミＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（８４ｍｇ、１６５．７９μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍｌ／分、次いで最初のものに対しては別のカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×３０、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、１２ｍｌ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３１ｍｇ、６１．１８ｕｍｏｌ、収率７３．８１％）（ＲＴ＝２７．２７）及びＮ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２７ｍｇ、５３．２９ｕｍｏｌ、収率６４．２９％）（ＲＴ＝１５．４５）を得た。
分析条件（カラム：ＡＳ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍｌ／分）での化合物１３３１に対する保持時間２１．４６分、及び化合物１２１８に対する保持時間１３．４９分。
化合物１３３１：
保持時間：２１．４６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．３６ － ０．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ － ５．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ １．８１２分。
化合物１２１８：
保持時間：１３．４９分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．３８ － ０．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ － ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４５ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ １．８０６分。
実施例５７４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２９６）の合成
Figure 2023536589001428
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：１００ｍｇ（４０．０２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、３０－５５％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ － ２．８０ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．８１ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．２８ （ｍ， ２．７Ｈ）， ３．４３ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４５ － １０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ ２．１７３分。
実施例５７５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３７７）の合成
Figure 2023536589001429
 ステップ１：５－クロロ－２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３．６ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．８４ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５．５９ｇ、５５．２７ｍｍｏｌ、７．７０ｍＬ）の混合物を６０℃で７２時間撹拌し、次いで冷却させ、真空で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１に塩基性化した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗製５－クロロ－２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（３ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、収率８５．６７％）を褐色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１６．２；実測値３１７．２；Ｒｔ ＝ ２．０１５分。
ステップ２：２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（３ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．８６ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）の混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直した。この操作を２回繰り返し、次いでトリス（１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（４３３．５８ｍｇ、４７３．４９ｕｍｏｌ）及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（９０２．８９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０－１００％酢酸エチル）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－ピペリジル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（１．５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率３８．７９％）をベージュ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ ０．９８９分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：０．９ｇ（５１．２９％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてヘキサン／ＭＴＢＥを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．２；実測値４７８．２；Ｒｔ ＝ １．１２０分。
ステップ４：（Ｓ）－２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：０．６７ｇ（９Ｆ９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７７．２；実測値３７８．２；Ｒｔ ＝ ０．７０７分。
ステップ５：２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：０．５５ｇ（８１．６５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７９．２；実測値３８０．２；Ｒｔ ＝ ０．７４４分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３７７）の合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：１０９ｍｇ（２９．７２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、３０－３０－５０％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．９４ （ｍ， ５Ｈ）， １．９６ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｔｔ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５０ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５６．２；実測値５５７．２；Ｒｔ ＝ ２．４２６分。
実施例５７６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３３５）の合成
ステップ１：５－クロロ－２－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
五酸化リン（Ｖ）（５０ｇ、３５２．２５ｍｍｏｌ）を、リン酸（６０ｇ、６１２．２７ｍｍｏｌ、３５．２９ｍＬ）に撹拌しながら少量ずつ添加した。得られた混合物を、透明な溶液が形成するまで８０～９０℃で撹拌し、次いでピペリジン－４－カルボン酸（１５ｇ、１１６．１４ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－クロロ－ベンゼンチオール（１８．５４ｇ、１１６．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で一度に添加し、得られた混合物をアルゴン下で、１６０℃で１５時間撹拌し、次いで冷却させ、水（５００ｍｌ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ビーカーに移し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１５７．５０ｇ、６００．４４ｍｍｏｌ、１５０ｍＬ、純度１３．９％）を生成物の脱水ジクロロメタン溶液にゆっくりと添加した。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させて、５－クロロ－２－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２２ｇ、６７．５５ｍｍｏｌ、収率５８．１６％、２ＨＣｌ）を緑色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５２．２；実測値２５３．２；Ｒｔ ＝ ０．９６３分。
ステップ１：５－クロロ－２－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
アセトアルデヒド（９７３．８８ｍｇ、２２．１１ｍｍｏｌ、７９０．２３ｕＬ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）及び酢酸ナトリウム（無水）（２．５２ｇ、３０．７０ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ）の撹拌した混合物に２５℃で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５４ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより、出発物質の存在のみが示された。さらなるアセトアルデヒド（１．０８ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水（４０ｍｌ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０～１１に塩基性化した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、５－クロロ－２－（１－エチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、収率６９．５９％）を淡黄色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８０．２；実測値２８１．２；Ｒｔ ＝ ２．３８１分。
ステップ２：２－（１－エチルピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－（１－エチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３９ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．６８ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ）の混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直した。この操作を２回繰り返し、次いでトリス（１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（３９１．３１ｍｇ、４２７．３３ｕｍｏｌ）及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（８１４．８６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、真空で濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ勾配（０－１００％ＭｅＯＨ）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（１－エチル－４－ピペリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（１．２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率３７．７１％）を淡褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．２；実測値３７３．２；Ｒｔ ＝ １．１８１分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：１．４ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４１．２；実測値４４２．２；Ｒｔ ＝ ２．４８１分。
ステップ４：（Ｓ）－２－（１－エチルピペリジン－４－イル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：２５０ｍｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４１．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ ０．５６７分。
ステップ５：２－（１－エチルピペリジン－４－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：１３０ｍｇ（５１．６９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ ０．６１０分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３３５）の合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：１３ｍｇ（６．６０％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、３０－８０％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － ２．０９ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２８ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ３．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４６ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ８．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５２ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ １．８７９分。
実施例５７７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２６８）の合成
ステップ１：５－クロロ－２－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001431
 オキセタン－３－オン（１．３３ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）及び酢酸ナトリウム（無水）（２．５２ｇ、３０．７０ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ）の撹拌した混合物に２５℃で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５４ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次いで真空で濃縮乾固した。残渣を水（４０ｍｌ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０～１１に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、５－クロロ－２－［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（３．５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、収率９２．２８％）を緑色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０８．２；実測値３０９．２；Ｒｔ ＝ １．７７６分。
ステップ２：２－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（３．５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．１７ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．２２ｇ、２２．６７ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）の混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直した。この操作を２回繰り返し、次いでトリス（１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（５１８．９０ｍｇ、５６６．６６ｕｍｏｌ）及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（１．０８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、反応混合物を９５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルム／ＭｅＣＮ勾配（０－１００％ＭｅＣＮ）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、収率５７．３０％）を緑色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．２；実測値４０１．２；Ｒｔ ＝ １．１１３分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：２．７ｇ（８８．５２％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてＣＨＣｌ３／ＭｅＣＮ勾配（０－１００％ＭｅＣＮ）を用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６９．２；実測値４７０．２；Ｒｔ ＝ １．２３３分。
ステップ４：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：９００ｍｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６９．２；実測値３７０．２；Ｒｔ ＝ ０．４８４分。
ステップ５：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：６５０ｍｇ（７１．８３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７１．２；実測値３７２．２；Ｒｔ ＝ ０．６２５分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２６８）の合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：１１７ｍｇ（３１．６９％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分、２０－２０－４５％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ －２．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７６ － ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．５４ （ｄｔ， ４Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５２ － １０．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４８．２；実測値５４９．２；Ｒｔ ＝ ２．２０１分。
実施例５７８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３３３）の合成
Figure 2023536589001432
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：６３．４ｍｇ（１１．９５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、４０－４０－６５％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － ２．３１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６０ － ２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３９ － ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２７ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ８．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５２ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ ２．３５９分。
実施例５７９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２２４）の合成
Figure 2023536589001433
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：９６ｍｇ（４２．２６％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、２０－４５％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０９ － ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２ － ４．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２８ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５２ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６２．２；実測値５６３．２；Ｒｔ ＝ １．９２６分。
実施例５８０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１１０、化合物１２５６、及び化合物１１３６）の合成
Figure 2023536589001434
 ステップ１：４－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１－メチルピペリジン－２－オンの合成
Figure 2023536589001435
 一般的手順スキームＨ、ステップ１Ａによって調製した。収量：３．１ｇ（３５．２５％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥ（１０－１００％ＭＴＢＥの勾配）を用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８０．２；実測値２８１．２；Ｒｔ ＝ １．１１８分。
ステップ２：１－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペリジン－２－オンの合成
Figure 2023536589001436
 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０３．３１ｍｇ、３３１．２３ｕｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（６３１．６１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中の４－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－メチル－ピペリジン－２－オン（３．１ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．６４ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、酢酸カリウム（２．１７ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、真空で蒸発させ、水（２００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させることで５ｇの粗生成物が残り、この５ｇを、ＣＨＣｌ３／ＭｅＣＮ勾配（ＭｅＣＮ１０－１００％）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－メチル－４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］ピペリジン－２－オン（３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、収率７２．９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．２；実測値３７３．２；Ｒｔ ＝ １．２９９分。
ステップ３：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001437
 一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：３ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４１．２；実測値４４２．２；Ｒｔ ＝ ４．０１７分。
ステップ４：１－メチル－４－（５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペリジン－２－オンの合成
Figure 2023536589001438
 一般的手順８、ステップ４によって調製した。収量：１．１ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４１．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ ０．８６０分。
ステップ５：１－メチル－４－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペリジン－２－オンの合成
Figure 2023536589001439
 一般的手順８、ステップ５によって調製した。収量：０．７ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ ０．７０６分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：４８ｍｇ（１５．４２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、３０－３０－７５％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
化合物１１１０：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９ － ２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４０ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２７ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５３ － １０．５９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３４．２；実測値５３５．２；Ｒｔ ＝ ２．６３２分。
ステップ７：キラル分離（化合物１２５６及び化合物１１３６）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－２－オキソ－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０６８ｇ、１２７．１８μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ（２５０－２０ｍｍ－５ｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、流量：１５ｍＬ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－２－オキソ－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２６０３ｇ、４８．６８μｍｏｌ、収率３８．２８％）及びＮ－（６－アミノ－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０５７７５ｇ、１２４．６０ｕｍｏｌ、収率５０．２２％）を得た。
分析条件（カラム：ＯＪ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）での化合物１２５６に対する保持時間３１．５０分、及び化合物１１３６に対する保持時間３８．３７分。
化合物１２５６：
保持時間：３１．５０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８ － ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５０ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３４．２；実測値５３５．２；Ｒｔ ＝ ２．６２４分。
化合物１１３６：
保持時間：３８．３７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３４．２；実測値５３５．２；Ｒｔ ＝ ２．６２７分。
実施例５８１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１７４）の合成
ステップ１：５－クロロ－２－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001440
 ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（５ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－フルオロエチルメタンスルホネート（２．２９ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６．２１ｇ、６１．４１ｍｍｏｌ、８．５６ｍＬ）の混合物を５０℃で２４時間撹拌した。アリコートのＬＣＭＳにより、６１％の変換が示された。２－フルオロエチルメタンスルホネート（２．１８ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．６６ｇ、４６．０６ｍｍｏｌ、６．４２ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを６０℃で７２時間撹拌し、次いで冷却させ、真空で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１に塩基性化した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、５－クロロ－２－［１－（２－フルオロエチル）－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（３．３ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、収率７１．９４％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９８．２；実測値２９９．２；Ｒｔ ＝ １．８１２分。
ステップ２：２－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001441
 ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－［１－（２－フルオロエチル）－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（３．３ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．０８ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．１７ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）の混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直した。この操作を２回繰り返し、次いでトリス（１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（５０５．６６ｍｇ、５５２．２０ｕｍｏｌ）及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（１．０５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、真空で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ勾配（０－１００％ＭｅＯＨ）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［１－（２－フルオロエチル）－４－ピペリジル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．８ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、収率６４．９５％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９０．２；実測値３９１．２；Ｒｔ ＝ １．０１１分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001442
 一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：２ｇ（６０．６６％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてＣＨＣｌ３／ＭｅＣＮを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ １．２４８分。
ステップ４：（Ｓ）－２－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001443
 一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：７６０ｍｇ（４８．５８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５９．２；実測値３６０．２；Ｒｔ ＝ ０．５７４分。
ステップ５：２－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001444
 一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：６２０ｍｇ（８１．１２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６１．２；実測値３６２．２；Ｒｔ ＝ ０．７２４分。
Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１７４）の合成
Figure 2023536589001445
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：７０．６ｍｇ（３０．７９％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分、５０－５０－６０％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ － ２．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２８ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．５８ （ｄｔ， ２ Ｈ）， ５．２７ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５３ － １０．５８ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５２．２；実測値５５３．２；Ｒｔ ＝ ２．２１２分。
実施例５８２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３０４）の合成
ステップ１：５－クロロ－２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001446
 ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３．６ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．８４ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５．５９ｇ、５５．２７ｍｍｏｌ、７．７０ｍＬ）の混合物を６０℃で７２時間撹拌し、次いで冷却させ、真空で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１に塩基性化した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗製５－クロロ－２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（３ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、収率８５．６７％）を褐色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１６．２；実測値３１７．２；Ｒｔ ＝ ２．０１５分。
ステップ２：２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001447
 ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（３ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．８６ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）の混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直した。この操作を２回繰り返し、次いでトリス（１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（４３３．５８ｍｇ、４７３．４９ｕｍｏｌ）及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（９０２．８９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０－１００％酢酸エチル）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－ピペリジル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（１．５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率３８．７９％）をベージュ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０８．２；実測値４０９．２；Ｒｔ ＝ ０．９８９分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001448
 一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：０．９ｇ（５１．２９％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてヘキサン／ＭＴＢＥを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．２；実測値４７８．２；Ｒｔ ＝ １．１２０分。
ステップ４：（Ｓ）－２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001449
 一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：０．６７ｇ（９４．１９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７７．２；実測値３７８．２；Ｒｔ ＝ ０．７０７分。
ステップ５：２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001450
 一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：０．５５ｇ（８１．６５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７９．２；実測値３８０．２；Ｒｔ ＝ ０．７４４分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３０４）の合成
Figure 2023536589001451
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：２６ｍｇ（１１．５３％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、３０－５５％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ － ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ － ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ － ３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０４ － ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５３ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５７０．２；実測値５７１．２；Ｒｔ ＝ ２．１０４分。
実施例５８３．ｒａｃ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エタンアミンの合成
ステップ１：２－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
Figure 2023536589001452
 一般的手順スキームＪ、ステップ１Ａによって調製した。収量：１ｇ（１１．１８％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８５．２；実測値２８６．２；Ｒｔ ＝ ０．８２４分。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エタンアミンの合成
Figure 2023536589001453
 一般的手順スキームＪ、ステップ２によって調製した。収量：１．１ｇの粗生成物
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３２．２；実測値３３３．２；Ｒｔ ＝ １．００４分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001454
 一般的手順スキームＪ、ステップ３によって調製した。収量：１．５ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０１．２；実測値４０２．２；Ｒｔ ＝ １．０６４分。
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エタンアミンの合成
Figure 2023536589001455
 一般的手順スキームＪ、ステップ４によって調製した。収量：１．３ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０１．２；実測値３０２．２；Ｒｔ ＝ ０．６４１分。
ステップ５：ｒａｃ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エタンアミンの合成
Figure 2023536589001456
 一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：１．２ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０３．２；実測値３０４．２；Ｒｔ ＝ ０．４８６分。
実施例５８４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０９５）の合成
Figure 2023536589001457
 一般的手順８によって調製した。収量：３３ｍｇ（２１．４２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分、３０－３０－６５％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
化合物１０９５：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７６ － ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５１ － １０．５６ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ １．９４４分。
実施例５８５．２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－メチル－５－（オキセタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３０９）の合成
Figure 2023536589001458
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ｂによって調製した。収量：９ｍｇ（５．３１％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；２－１０分、５０－１００％ＭｅＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［６－メチル－５－（オキセタン－３－イル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミドをキラルＨＰＬＣ：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１２ｍｌ／分）によって精製して、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［６－メチル－５－（オキセタン－３－イル）－３－ピリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．００９ｇ、１６．４３μｍｏｌ、収率５．３１％）を得た。
分析条件（カラム：ＯＤ－Ｈ、移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１３０９に対する保持時間１７．７８分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ － ３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ － ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， １０．８４ － １１．２９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４７．２；実測値５４８．２；Ｒｔ ＝ ２．３１３分。
実施例５８６．Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１３７）の合成
Figure 2023536589001459
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：４７ｍｇ（２７．８４％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、１０－１０－６０％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － ２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１７ － ２．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３１ － ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．７９ － １１．１４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０５．２；実測値５０６．２；Ｒｔ ＝ １．８７３分。
実施例５８７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３８９）の合成
ステップ１：５－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001460
 一般的手順スキームＨ、ステップ１Ａによって調製した。収量：８ｇ（９６．９６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４９．２；実測値２５０．２；Ｒｔ ＝ １．５３９分。
ステップ２：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001461
 酢酸カリウム（６．２９ｇ、６４．０７ｍｍｏｌ、４．０１ｍＬ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（８．００ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８．９５ｇ、３５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．４７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（３．０５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下で、９０℃で１８時間撹拌した。次いで、それを冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、０から１００パーセントのクロロホルム－ＭＴＢＥ勾配で溶出しながらシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－（２－メチルピラゾール－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（６．７ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ、収率６１．２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４１．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ １．６００分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001462
 一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：１２ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ １．６５４分。
ステップ４：（Ｓ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001463
 一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：８ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１０．２；実測値３１１．２；Ｒｔ ＝ ０．９８３分。
ステップ５：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001464
 一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：８ｇ（９９．３５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１２．２；実測値３１３．２；Ｒｔ ＝ ０．９６７分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３８９）の合成
Figure 2023536589001465
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：２８ｍｇ（４．３４％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、１０－１０－６５％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０４ － １．１９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３１ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．６６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０３．２；実測値５０４．２；Ｒｔ ＝ ２．８６７分。
実施例５８８．Ｎ－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１０２）の合成
Figure 2023536589001466
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：１１３ｍｇ（３９．３２％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、６０－９０％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ － ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ － ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， １１．１４ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２６．２；実測値５２７．２；Ｒｔ ＝ ３．１７３分。
実施例５８９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（２－モルホリノエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２４８）の合成
Figure 2023536589001467
 ステップ１：４－（２－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エチル）モルホリンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ１Ａによって調製した。収量：３．５ｇ（３９．５２％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてＣＨＣｌ３／ＭｅＣＮを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８２．２；実測値２８３．２；Ｒｔ ＝ ０．９１６分。
ステップ２：４－（２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エチル）モルホリンの合成
酢酸カリウム（２．４３ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－［２－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）エチル］モルホリン（３．５ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．４６ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６６．６８ｍｇ、６１８．８４ｕｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１．１８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下で、９０℃で１８時間撹拌した。次いで、それを冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、０から１００パーセントのクロロホルム－ＭｅＣＮ勾配で溶出しながらシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物４－［２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］エチル］モルホリン（２．１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、収率４５．３３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ ０．８８９分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（２－モルホリノエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：３．５ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４３．２；実測値４４４．２；Ｒｔ ＝ １．０８０分。
ステップ４：（Ｓ）－４－（２－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エチル）モルホリンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：３．５ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ ０．５０１分。
ステップ５：４－（２－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エチル）モルホリンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：２ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４５．２；実測値３４６．２；Ｒｔ ＝ ０．５５１分。
Figure 2023536589001468
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：９２ｍｇ（３９．４８％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、１５－６５％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．４６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７３ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ － ４．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２８ － ５．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４６ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３６．２；実測値５３７．２；Ｒｔ ＝ ２．１１６分。
実施例５９０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２４４）の合成
Figure 2023536589001469
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：４２．６ｍｇ（１７．９６％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、１０－１０－６０％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１８ － ５．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２１．２；実測値５２２．２；Ｒｔ ＝ ２．３３３分。
実施例５９１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２８３）の合成
Figure 2023536589001470
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：８３ｍｇ（２６．６１％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分、２０－２０－６０％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２７ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ － ４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２６ － ５．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４４ － １０．７１ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３２．２；実測値５３３．２；Ｒｔ ＝ ２．００２分。
実施例５９２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３２５）の合成
Figure 2023536589001471
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：５４．９ｍｇ（１７．２０％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；２－１０分、１０－５０％、ＭｅＣＮ＋ＦＡ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３９ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２４ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４９ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．２；実測値４８１．２；Ｒｔ ＝ １．７８２分。
実施例５９３．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１５１）の合成
Figure 2023536589001472
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ１Ｂによって調製した。収量：１．５ｇ（１４．７４％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてヘキサン／ＭＴＢＥを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２４．２；実測値３２５．２；Ｒｔ ＝ １．５９１分。
ステップ２：２－（アゼチジン－３－イル）－５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート（２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（１０．６７ｇ、２９２．５５ｍｍｏｌ、１３．３３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥでさらに洗浄した。次いで真空で乾燥させて、２－（アゼチジン－３－イル）－５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール（２ｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２４．２；実測値２２５．２；Ｒｔ ＝ ０．５７０分。
ステップ３：５－クロロ－２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＯＨ（２４．０６ｍＬ）中の２－（アゼチジン－３－イル）－５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール（３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の撹拌した溶液に、ホルムアルデヒド、３７ｗ／ｗ％水溶液、７～８％ＭｅＯＨで安定化（１．４０ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ、純度３７％）及び酢酸ナトリウム（無水）（２．３６ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４４ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＤＣＭを真空で蒸発させて、５－クロロ－２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．３ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、収率８３．８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３８．２；実測値２３９．２；Ｒｔ ＝ １．６０８分。
ステップ４：２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
５－クロロ－２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．３ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６９ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．８９ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）をジオキサン（４０ｍＬ）中に混合した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４１．１１ｍｇ、４８１．７０μｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、９０℃で１４時間撹拌し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率１８．８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３０．２；実測値３３１．２；Ｒｔ ＝ ０．９４２分。
ステップ５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：０．８ｇの粗生成物
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９９．２；実測値４００．２；Ｒｔ ＝ １．２３２分。
ステップ６：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：０．５ｇ（８３．４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９９．２；実測値３００．２；Ｒｔ ＝ ０．４９７分。
ステップ７：２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：０．３５ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０１．２；実測値３０２．２；Ｒｔ ＝ ０．５５６分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１５１）の合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：２９ｍｇ（１２．６８％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、１０－１０－５０％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＣＮ）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２４ － ５．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５０ － １０．６５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９２．２；実測値４９３．２；Ｒｔ ＝ ２．２４０分。
実施例５９４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２３１）の合成
Figure 2023536589001473
 ステップ１：５－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001474
 一般的手順スキームＨ、ステップ１Ａによって調製した。収量：１．３ｇ（８１．７８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５３．２；実測値２５４．２；Ｒｔ ＝ １．２５８分。
ステップ２：２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001475
 ５－クロロ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール（１．３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７０３．７１ｍｇ、７６８．４８μｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２９３．０８ｍｇ、６１４．７８μｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）中に混合した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返した。酢酸カリウム（１．０１ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、６４０．５１μＬ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で、１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、シリカの薄いパッドに通して濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。得られた粗製２－テトラヒドロピラン－４－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（１．７２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、収率９７．２４％）を精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４５．２；実測値３４６．２；Ｒｔ ＝ １．６０７分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001476
 一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：１．１４ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ １．５４０分。
ステップ４：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001477
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．１４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１０ｍＬの水中に溶解させ、水溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。ＮａＨＣＯ３をアルカリ性反応物に添加し、この溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）によって抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－２－テトラヒドロピラン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール（０．０７ｇ、２２２．６２μｍｏｌ、収率８．１１％）を得、それを次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１４．２；実測値３１５．２；Ｒｔ ＝ ０．９６９分。
ステップ５：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001478
 一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：５０ｍｇ（６７．８１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１６．２；実測値３１７．２；Ｒｔ ＝ ０．８９５分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２３１）の合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ｂによって調製した。収量：２０．９５ｍｇ（７．２６％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、５０－５０－６５％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２６ － ５．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２；実測値５０８．２；Ｒｔ ＝ ２．９９６分。
実施例５９５．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１２５）の合成
ステップ１：５－クロロ－２－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001479
 一般的手順スキームＨ、ステップ１Ａによって調製した。収量：６．８ｇ（７７．５２％）。
ＣＣ条件：粗生成物を、溶離液混合物としてＭＴＢＥ／ＭｅＯＨを用いてシリカゲルによって精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８０．２；実測値２８１．２；Ｒｔ ＝ ０．８５９分。
ステップ２：５－クロロ－２－（１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001480
 ホルムアルデヒド、３７ｗ／ｗ％水溶液、７～８％ＭｅＯＨで安定化（５７７．４７ｍｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、５３３．２１μＬ）及び酢酸（１．１５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の５－クロロ－２－（２，２－ジメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．７ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌してから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）をそれに添加した。その後、撹拌を１６時間継続した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）とＤＣＭ（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離させ、固体Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、５－クロロ－２－（１，２，２－トリメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、収率９５．２４％）が残った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９４．２；実測値２９５．２；Ｒｔ ＝ １．０１９分。
ステップ３：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001481
 ５－クロロ－２－（１，２，２－トリメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６７ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．８０ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）をジオキサン（５０ｍＬ）中に一緒に混合した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、ＸＰｈｏｓ（８７３．１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４１９．２８ｍｇ、４５７．８７μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ）によって精製して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（１，２，２－トリメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（１．９６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、収率５５．４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ １．１０１分。
ステップ４：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023536589001482
 一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：２．５ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５５．２；実測値４５６．２；Ｒｔ ＝ １．３５７分。
ステップ５：５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001483
 一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：１．６ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５５．２；実測値３５６．２；Ｒｔ ＝ ０．７１６分。
ステップ６：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001484
 一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：１．２ｇ（７４．５８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５７．２；実測値３５８．２；Ｒｔ ＝ ０．７１５分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１２５）の合成
Figure 2023536589001485
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：９４ｍｇ（２４．６５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分、５０－５０－９０％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８８ － １．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．００ － １．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ － １．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｔ， １Ｈ）， １．６７ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４３ － １０．６６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４８．２；実測値５４９．２；Ｒｔ ＝ ２．０３４分。
実施例５９６．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２５２）の合成
Figure 2023536589001486
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：９３ｍｇ（４９．７９％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分、４５－９０％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．１３ （ｍ， ９Ｈ）， １．３１ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３１ － ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｑ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４３ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５０ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３４．２；実測値５３５．２；Ｒｔ ＝ １．９６７分。
実施例５９７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３４０）の合成
Figure 2023536589001487
 一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：８３ｍｇ（２８．７５％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、５０－５０－９０％、水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．１０ （ｍ， １１Ｈ）， １．１１ － １．１５ （ｍ， ８Ｈ）， １．２８ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５１ － １０．６３ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５７６．２；実測値５７７．２；Ｒｔ ＝ ２．１５６分。
実施例５９８．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（４－メチルモルホリン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２７５）の合成
Figure 2023536589001488
 ステップ１：２－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチルモルホリンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ１Ａによって調製した。収量：１１．５ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６８．２；実測値２６９．２；Ｒｔ ＝ ０．９６６分。
ステップ２：４－メチル－２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリンの合成
２－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－メチル－モルホリン（１１．５ｇ、４２．７９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．９５ｇ、４７．０７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（８．４０ｇ、８５．５８ｍｍｏｌ、５．３５ｍＬ）をジオキサン（１５０ｍＬ）中に混合した。得られた混合物を排気し、次いでアルゴンを充填し直し、この操作を３回繰り返し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（３．２６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で、９５℃で１８時間撹拌し、次いで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を勾配クロマトグラフィー（ＭＴＢＥ－ＭｅＯＨ）によって精製して、４－メチル－２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］モルホリン（１１ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ、収率７１．３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６０．２；実測値３６１．２；Ｒｔ ＝ １．０１２分。
ステップ３：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（４－メチルモルホリン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラートの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ３によって調製した。収量：３ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．２３２分。
ステップ４：４－メチル－２－（５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ４によって調製した。収量：１．３ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２；実測値３３０．２；Ｒｔ ＝ ０．６７３分。
ステップ５：４－メチル－２－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリンの合成
一般的手順スキームＨ、ステップ５によって調製した。収量：０．９ｇの粗生成物。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３１．２；実測値３３２．２；Ｒｔ ＝ ０．６９５分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（４－メチルモルホリン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２７５）の合成
一般的手順スキームＨ、ステップ６Ａによって調製した。収量：３５ｍｇ（８．８８％）。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分、１０－１０－６０％、水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．５２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．７５ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ４．１０ （ｍ， １．４Ｈ）， ４．８６ － ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ － ５．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ １．５３６分。
実施例５９９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（４－メチルモルホリン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１３４及び化合物１２０３）の合成
Figure 2023536589001489
 ラセミＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（４－メチルモルホリン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７４ｍｇ、１４１．５８μｍｏｌ）をキラル分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩС ５０×２０、５－ＩＩＩ、移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、流量：１０ｍＬ／分）、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（１６ｍｇ、３０．６１μｍｏｌ、収率４３．２４％）（ＲＴ＝３０．２４分）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（１９ｍｇ、３６．３５μｍｏｌ、収率５１．３５％）（ＲＴ＝４１．３５分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相としてＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍＬ／分）での化合物１１３４に対する保持時間２２．２７分、及び化合物１２０２に対する保持時間２９．８２分。
化合物１１３４：保持時間：２２．２７分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．３９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ － ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ － ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．７０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ １．９４９分。
化合物１２０２：保持時間：２９．８２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．３９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ － ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ － ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．７０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ １．９５１分。
実施例６００．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２６２）の合成
Figure 2023536589001490
 ステップ１：３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンの合成
ＰＰＡ（５ｍＬ）中の２－アミノ－４－クロロ－ベンゼンチオール（１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ブタン酸（１．３ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の撹拌溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止処理し、ＮａＯＨによって中和してｐＨ＝８とした。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。所望の生成物である３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（１．２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、収率７５．１９％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５４．２；実測値２５５．２；Ｒｔ ＝ ０．９０９分。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－１－アミンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（０．６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．４ｇ、４３６．８２μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（０．４ｇ、８３９．１０μｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、アルゴンを用いて５０℃で０．５時間脱気した。酢酸カリウム（０．５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、３１８．４７μＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、水相をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を１０％のＨＣｌ（２×４０ｍｌ）で抽出した。水相をＮａＨＣＯ３によって中和してｐＨ＝８とし、ＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させた。所望の生成物であるＮ，Ｎ－ジメチル－３－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－１－アミン（０．８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率９８．１０％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４６．２；実測値３４７．２；Ｒｔ ＝ ０．９４０分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物０．４ｇ。
ＣＣ条件：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶出混合物としてシリカゲルによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．０３３分。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－１－アミンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン／ＨＣｌ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［２－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４００．００ｍｇ、９６２．４９μｍｏｌ）の撹拌溶液を２５℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を蒸発させ、粗生成物を水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＮａＨＣＯ３によって中和してｐＨ＝８とした。水相をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。所望の生成物であるＮ，Ｎ－ジメチル－３－［５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－１－アミン（０．３ｇ、９５０．９５μｍｏｌ、収率９８．８０％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１５．２；実測値３１６．２；Ｒｔ ＝ ０．６７１分。
ステップ５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－１－アミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１７．２；実測値３１８．２；Ｒｔ ＝ ０．７５４分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２６２）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ｂによって調製した。収量：２７ｍｇ（５．６２％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ３０－３０－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．１７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２１ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４９ － １０．６３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０８．２；実測値５０９．２；Ｒｔ ＝ ２．０５４分。
実施例６０１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３８８）の合成
Figure 2023536589001491
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：３２ｍｇ（６．７５％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ４５－４５－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ － ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４９ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ ２．１１４分。
実施例６０２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２６１）の合成
ステップ１：５－クロロ－２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ａによって調製した。収量：５．５ｇ（９１．９６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８０．２；実測値２８１．２；Ｒｔ ＝ １．０２５分。
ステップ２：５－クロロ－２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の５－クロロ－２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（５．５ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、７～８％のＭｅＯＨで安定化された３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（１．１８ｇ、３９．１７ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）及び酢酸（２．３５ｇ、３９．１７ｍｍｏｌ、２．２４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、そこにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４６ｇ、３９．１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、撹拌を１６時間継続した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液（４０ｍｌ）とＤＣＭ（６０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、固体のＫ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、５－クロロ－２－［（２Ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（５．８ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９４．２；実測値２９５．２；Ｒｔ ＝ １．０２０分。
ステップ３：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
５－クロロ－２－［（２Ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（５．８ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．７４ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３．８６ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ、２．４６ｍＬ）をジオキサン（８０ｍＬ）中で一緒に混合した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、ＸＰｈｏｓ（１．８８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９００．６８ｍｇ、９８３．５８μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ）によって精製して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［（２Ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（４．９５ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ、収率６５．１３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ １．０６０分。
ステップ４：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物３．７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５５．２；実測値４５６．２；Ｒｔ ＝ ３．４１７分。
ステップ５：５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物１．２７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５５．２；実測値３５６．２；Ｒｔ ＝ ０．６９６分。
ステップ６：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：０．９３ｇ（７２．８２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５７．２；実測値３５８．２；Ｒｔ ＝ ０．７６２分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２６１）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：４２ｍｇ（１２．７７％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分 ５０－５０－９０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドをキラルＨＰＬＣ：（カラム：キラルｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０．流量：１２ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（４２ｍｇ、７８．５５μｍｏｌ、収率１２．７７％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物１２６１の保持時間：３１．０３分。
保持時間：３１．０３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｔ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１４ （ｍ， ９Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｑ， ２Ｈ）， １．６５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４８ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４８．２；実測値５４９．２；Ｒｔ ＝ ２．１７６分。
実施例６０３．Ｎ－（５－エチル－６－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１００）の合成
Figure 2023536589001493
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：５１ｍｇ（１６．１７％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－６分 ５０－８５％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
化合物１１００：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ － １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ － ２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， １０．９１ － １１．０８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１９．２；実測値５２０．２；Ｒｔ ＝ ２．２６３分。
実施例６０４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）オキセタン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１６５）の合成
Figure 2023536589001494
 ステップ１：２－（３－（アジドメチル）オキセタン－３－イル）－５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ｂによって調製した。収量：粗生成物１１ｇ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８０．２；実測値２８１．２；Ｒｔ ＝ ３．５７８分。
ステップ２：（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル）メタンアミンの合成
２－［３－（アジドメチル）オキセタン－３－イル］－５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール（１１ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）の粗ＭＴＢＥ溶液（約５０ｍＬ）をメタノール（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム（１２．５８ｇ、２３５．１０ｍｍｏｌ、８．２２ｍＬ）を添加した。この混合物に対して、２５℃で撹拌しながら亜鉛粉末（７．６９ｇ、１１７．５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌してから濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、５％の硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、得られた硫酸水素アミン水溶液を１０％の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化してｐＨ１１とし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、粗［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル］メタンアミン（１．２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、収率１２．０２％）を淡黄色のゴムとした得た。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５４．２；実測値２５５．２；Ｒｔ ＝ １．９８５分。
ステップ３：１－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンの合成
ＭｅＯＨ（３０．４９ｍＬ）中の［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル］メタンアミン（１．１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７～８％のＭｅＯＨで安定化された３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（９４６．１６ｍｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、８７３．６４μＬ、純度３７％）及び酢酸（５１８．６３ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ、４９４．４１μＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４２．７３ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した（発泡した！）。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、粗１－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（１．３ｇ、粗製）を淡黄色のゴムとして得た。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８２．２；実測値２８３．２；Ｒｔ ＝ １．５３０分。
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル）メタンアミンの合成
１－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（１．４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（９７１．７２ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ、６１８．９３μＬ）をジオキサン（３５ｍＬ）中に含む混合物を排気してアルゴンを再充填した。この操作を２回繰り返した後、トリス（１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（２２６．６７ｍｇ、２４７．５３μｍｏｌ）及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（４７２．０２ｍｇ、９９０．１４μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）中の硫酸水素ナトリウム溶液（１．１９ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）で抽出した（２回繰り返した）。合わせた水層を１０％の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化してｐＨ１０とし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で戻し抽出した。両方のＤＣＭ抽出液を蒸発させても所望の産物は見られなかった。水性媒体中でボロン酸エステルが加水分化され、ボロン酸として水相中に残存したようであった。合わせた水層（約１００ｍＬ）にはＮ，Ｎ－ジメチル－１－［３－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］オキセタン－３－イル］メタンアミン（１．８５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、収率１００．００％）（理論生成物量、ボロン酸形態である可能性が最も高い）が含まれていた。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ ２．５８６分。
ステップ５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）オキセタン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物１．３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４３．２；実測値４４４．２；Ｒｔ ＝ １．２７９分。
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル）メタンアミンの合成
Figure 2023536589001495
 一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物４５０ｍｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ ０．６２４分。
ステップ７：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル）メタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：３３０ｍｇ（７２．９１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４５．２；実測値３４６．２；Ｒｔ ＝ ０．５７４分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）オキセタン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１６５）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：４７ｍｇ（２３．２７％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ３０－３０－６０％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３３ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２８ － ５．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １０．３７ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３６．２；実測値５３７．２；Ｒｔ ＝ １．９８３分。
実施例６０５．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１３９）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１７２）の合成
Figure 2023536589001496
 ステップ１：ｒａｃ－（６Ｒ，９Ｒ）－９－（３－ブロモフェニル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンの合成
３－ブロモベンズアルデヒド（２．８０ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、１．７７ｍＬ）及び２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）プロパン－１－アミン（２．２ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８．６５ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、６．９７ｍＬ）を添加した。得られた混合物をディーン・スタークトラップ中で一晩還流した。反応混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水６０ｍＬ中１０ｇ）で塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してから真空で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮａＨＳＯ４水溶液で抽出した（２５ｍＬ中２．５ｇ、２回）。合わせた水層をＣＨＣｌ３（２×４５ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水３０ｍＬ中１０ｇ）で塩基性化した。得られた混合物をＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してから真空で濃縮して、ｒａｃ－（６Ｒ，９Ｒ）－９－（３－ブロモフェニル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、収率５２．８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１２．０；実測値３１２．０；Ｒｔ ＝ ０．８０４分。
ステップ２：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オンの合成
ｒａｃ－（６Ｒ，９Ｒ）－９－（３－ブロモフェニル）－６－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水層をＫ２ＣＯ３で中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してからs真空で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（１．５６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率７２．８４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６８．０；実測値２６８．０；Ｒｔ ＝ ０．６６８分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－４－オン（１．５６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８８５．３０ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４６ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）の溶液を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液をＮａＨＳＯ４水溶液（４５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してから真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含有率を０から５０％とする勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率１７．５５％）及びｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率５２．９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１６ （ｄ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１４．２；実測値３１４．２；Ｒｔ ＝ １．５３６分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷浴中で０℃に冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１７５．３６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１６３．２８μＬ）を添加し、得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を真空で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してから真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７２．０；実測値２７２．０；Ｒｔ ＝ １．４１６分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、鉱油中の水素化ナトリウム６０％分散液（油中分散液）（３５５．４５ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１．３２ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、５７７．５１μＬ）を一度に添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してから真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２６ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２８．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ １．６６７分。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８７１．４２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６ｍＬ）中で混合し、そこに酢酸カリウム（８０１．８８ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ、５１０．７５μＬ）を添加した。得られた混合物を３回排気して、アルゴンを再充填し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（１３３．４５ｍｇ、１６３．４１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣に水（３５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してから真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７９ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７７．２；実測値３７７．２；Ｒｔ ＝ ４．５２３分。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解し、そこに３５％の過酸化水素（６０３．５６ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、５４８．６９μＬ、純度３５％）を注意深く添加した。添加完了後、得られた混合物を１時間撹拌し、水酸化ナトリウム（パール状）の水溶液（２６４．９６ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１２４．３９μＬ）を添加した。添加完了後、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をクエン酸で酸性化し、得られた混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してから真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５１ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２２．２；実測値２２２．２；Ｒｔ ＝ １．３６２分。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（５．４９ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ、ＨＢｒ）、及び炭酸セシウム（７．６７ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で一緒に混合し、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してから真空で濃縮した。残渣（１．１０９ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に再溶解し、そこにカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．３８ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）を添加した後、２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン；ＨＢｒ（２．１９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。一定分量をＬＣＭＳによって分析したところ、出発物質が５％残存していた。１．１ｇの２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（ＨＢｒ）及び１．２ｇのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを反応混合物に添加し、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してから減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率５６．７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９３．２；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ １．０１５分。
ステップ９：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］エタンアミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－４－メトキシ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液（水４５ｍＬ中１０ｇ）に注ぎ入れ、得られた混合物をＤＣＭ（２×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してから真空で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］エタンアミン（８５１ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９３．２；実測値２９３．２；Ｒｔ ＝ ０．４７４分。
ステップ１０：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１３９）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１７２）の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－２－ピペリジル］フェノキシ］エタンアミン（３３４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３８．９５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５７７．９０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、７９６．０１μＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で一緒に混合し、そこにＨＡＴＵ（５２１．１６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに供し、精製（２－１０分；０－２５％ 水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；カラム ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｕｍ）して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（１０１．７ｍｇ、２１０．３０μｍｏｌ、収率１８．４１％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－４－メトキシ－５－メチル－１－ピペリジル］アセトアミド（５４ｍｇ、１１１．６６μｍｏｌ、収率９．７８％）を得た。
化合物１１３９： 収量：１０１．７ ｍｇ （１８．４１％） ｎＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８５．２；実測値４８５．２；Ｒｔ ＝ １．８０６分。
化合物１１７２： 収量：５４．０ ｍｇ （９．７８％） ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８５．２；実測値４８５．２；Ｒｔ ＝ １．８１３分。
実施例６０６．Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１２３）の合成
Figure 2023536589001497
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：４７．５ｍｇ（１３．６３％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ３０－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．３２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３４ － ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２４ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， １０．８１ － １１．１０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．２；実測値４７８．２；Ｒｔ ＝ ２．２０９分。
実施例６０７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１８３，化合物１３９７、及び化合物１１２９）の合成
Figure 2023536589001498
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：９４ｍｇ（２４．６５％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分 ５０－５０－９０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４８．２；実測値５４９．２；Ｒｔ ＝ １．８６０分。
ステップ２：キラル分離（化合物１１８３、化合物１３９７、及び化合物１１２９）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（０．０７９ｇ、１４７．７４μｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０流量：１２ｍＬ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（ｒｅｌ－（Ｓ）－１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（０．０３６４ｇ、６８．０７μｍｏｌ、収率９２．１５％）（ＲＴ＝４５．３７）及びＮ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（ｒｅｌ－（Ｒ）－１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（０．０３８９ｇ、７２．７５μｍｏｌ、収率９８．４８％）（ＲＴ＝３４．７７）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０、０．６ｍｌ／分）での化合物１１８３の保持時間：４６．４１分、化合物１１２９の保持時間：３５．１４分。
３０ｍｇの化合物１１８３をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ７０－１５－１５；流量：１２ｍＬ／分）によってさらに精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（Ｓ）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（１９ｍｇ、３５．５３μｍｏｌ、収率４８．１０％）（ＲＴ＝１７．５６）を得た。
分析条件（カラム：ＯＤ－Ｈ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）での化合物１３９７の保持時間：１３．６９分。
化合物１１８３： １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９８ － １．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．０６ － １．１６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５１ － １０．６３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４８．２；実測値５４９．２；Ｒｔ ＝ ０．７５５分。
化合物１３９７： １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９８ － １．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．０６ － １．１６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５１ － １０．６３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４８．２；実測値５４９．２；Ｒｔ ＝ ２．４２６分。
化合物１１２９： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ － １．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ － １．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４８ － １０．６６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４８．２；実測値５４９．２；Ｒｔ ＝ ２．２５７分。
実施例６０８．Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２１５及び化合物１１１３）の合成
Figure 2023536589001499
 ステップ１：Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１，２，２－トリメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：８１ｍｇ（３６．１８％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－６分 ６０－７５％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＣＮ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３３．２；実測値５３４．２；Ｒｔ ＝ １．８８１分。
ステップ２：キラル分離（化合物１２１５及び化合物１１１３）
ラセミＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１，２，２－トリメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（０．０８１ｇ、１５１．７６μｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩＩ（２５０－２０ｍｍ－５ｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０流量：１２ｍＬ／分）に供して、Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［（４Ｒ）－１，２，２－トリメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（０．０３１ｇ、５８．０８μｍｏｌ、収率３８．２７％）及びＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［（４Ｓ）－１，２，２－トリメチル－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（０．０５７７５ｇ、１２４．６０ｕｍｏｌ、収率５０．２２％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＡ、移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物１２１５の保持時間：６１．７５分、化合物１１１３の保持時間：２７．０５分。
化合物１２１５：保持時間：６１．７５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， １０．７２ － １１．１３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３３．２；実測値５３４．２；Ｒｔ ＝ ２．１０６分。
化合物１１１３：保持時間：２７．０５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．６９ － １１．１９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３３．２；実測値５３４．２；Ｒｔ ＝ ２．１０８分。
実施例６０９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１９８）の合成
Figure 2023536589001500
 ステップ１：（Ｒ）－１－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミンの合成
ＰＰＡ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ブタン酸（１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－クロロ－ベンゼンチオール（１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で２４時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＮａＯＨによって中和してｐＨ＝８とした。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：５，ｖ：ｖ）を溶出液（Ｒｔ＝０．２）として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、（２Ｒ）－１－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－２－アミン（０．７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率４３．８６％）を得た。所望の生成物である（２Ｒ）－１－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－２－アミン（０．７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率４３．８６％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５４．２；実測値２５５．２；Ｒｔ ＝ ０．９３４分。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－２－アミンの合成
ジオキサン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－２－アミン（０．７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５ｇ、５４６．０３μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、アルゴンを用いて５０℃で０．５時間脱気した。酢酸カリウム（０．５５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、３５０．３２μＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、水相をＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１０％のＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水相をＮａＨＣＯ３によって中和してｐＨ＝８とし、ＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させた。所望の生成物である（２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－アミン（０．４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率４２．０４％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４６．２；実測値３４７．２；Ｒｔ ＝ １．１８２分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物０．４８ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．１５１分。
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－２－アミンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン／ＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－［ｒａｃ－（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．４８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を２５℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を蒸発させ、粗生成物を水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＮａＨＣＯ３によって中和してｐＨ＝８とした。水相をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。所望の生成物であるｒａｃ－（２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［５－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－アミン（０．３６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率９８．８０％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１５．２；実測値３１６．２；Ｒｔ ＝ ０．４７８分。
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．３６ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１７．２；実測値３１８．２；Ｒｔ ＝ ０．６９７分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１９８）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ｂによって調製した。収量：２４ｍｇ（８．３２％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分３５－６０％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．３４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８１ － ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２７ － ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９９ － １１．１５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０８．２；実測値５０９．２；Ｒｔ ＝ １．８５４分。
実施例６１０．５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１３１７）の合成
Figure 2023536589001501
 ステップ６：５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１３１７）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ｂによって調製した。収量：２２ｍｇ（６．６０％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分４０－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
シス不純物からキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０．流量：１０ｍＬ／分）によって生成物を精製した（ＲＴ＝５４．０３分）。
化合物１３１７：保持時間：３９．９８分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３８．２；実測値５３９．２；Ｒｔ ＝ ２．２１５分。
実施例６１１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１７１）の合成
Figure 2023536589001502
 ステップ１：５－クロロ－２－（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ａによって調製した。収量：３ｇ（４１．３８％）。
ＣＣ条件：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（勾配１０－１００％ＭｅＯＨ）を溶出混合物としてシリカゲルによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８０．２；実測値２８１．２；Ｒｔ ＝ １．５２９分。
ステップ２：２－（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ジオキサン（６０．００ｍＬ）中の５－クロロ－２－（１，４－ジメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（４ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．７０ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６５２．１８ｍｇ、７１２．２１μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１．３６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、酢酸カリウム（２．８０ｇ、２８．４９ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を、不活性雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌した後、冷却し、真空で蒸発させ、水（１２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて、２－（１，４－ジメチル－４－ピペリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、収率１６．９７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７２．２；実測値３７３．２；Ｒｔ ＝ ３．１１９分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物１．３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４１．２；実測値４４２．２；Ｒｔ ＝ １．２８９分。
ステップ４：（Ｓ）－２－（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４１．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ ０．７２４分。
ステップ５：２－（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．５５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ １．７７２分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１７１）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：３１．４ｍｇ（１３．４５％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－６分３５－７０％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３２ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４９ － １０．６８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３４．２；実測値５３５．２；Ｒｔ ＝ ２．４３０分。
実施例６１２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２４２）の合成
Figure 2023536589001503
 ステップ１：テトラヒドロフラン－３－カルボニルクロリドの合成
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸（３ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１．８９ｍｇ、２５．８４ｕｍｏｌ、２．００ｕＬ）を添加した後、塩化オキサリル（９．８４ｇ、７７．５１ｍｍｏｌ、６．７４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＤＣＭを真空で蒸発させて、テトラヒドロフラン－３－カルボニルクロリド（３．２ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ、収率９２．０４％）を得た。これを次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９（ｍ， １Ｈ）。
ステップ２：５－ブロモ－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
をＮＭＰ（１５ｍＬ）中のテトラヒドロフラン－３－カルボニルクロリド（３．１６ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、、２－アミノ－４－ブロモ－ベンゼンチオール（４ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳで分析したところ、変換が完全に生じたことが示された。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＭＴＢＥを真空で蒸発させて、粗５－ブロモ－２－テトラヒドロフラン－３－イル－１，３－ベンゾチアゾール（４．５ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ、収率８０．８０％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８４．２；実測値２８５．２；Ｒｔ ＝ １．４０８分。
ステップ３：２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：４．８ｇ（９１．５１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３１．２；実測値３３２．２；Ｒｔ ＝ １．５６６分。
ステップ４：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：０．５ｇ（８．６１％）。
ＣＣ条件：ヘキサン／ＭＴＢＥを溶出混合物としてシリカゲルによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．２；実測値４０１．２；Ｒｔ ＝ １．５６２分。
ステップ５：５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：３５０ｍｇ（９３．３３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３００．２；実測値３０１．２；Ｒｔ ＝ ０．７７４分。
ステップ６：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：０．２５ｇ（７０．９５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０２．２；実測値３０３．２；Ｒｔ ＝ ０．７８７分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２４２）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：１２７ｍｇ（３８．９１％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ５０－１００％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４９ － １０．７１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９３．２；実測値４９４．２；Ｒｔ ＝ ２．６４０分。
実施例６１３．Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３１５）の合成
ステップ１：５－クロロ－２－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（化合物１３１５）の合成
Figure 2023536589001504
 一般的手順スキームＨのステップ１Ａによって調製した。収量：３．７５ｇ（４０．８０％）。
ＣＣ条件：ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨを溶出混合物としてシリカゲルによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０８．２；実測値３０９．２；Ｒｔ ＝ １．０６３分。
ステップ２：５－クロロ－２－（１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001505
 ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５－クロロ－２－（２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３．５５ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエンスルホン酸メチル（２．３５ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ）及び炭酸カリウム（３．１８ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭＴＢＥ（６０ｍｌ）に懸濁し、濾過してから真空で濃縮して、５－クロロ－２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３．８９ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２２．２；実測値３２３．２；Ｒｔ ＝ １．０７１分。
ステップ３：２－（１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001506
 ５－クロロ－２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３．８９ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．５２ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．３６ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ）をジオキサン（６０ｍＬ）中で一緒に混合した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、ＸＰｈｏｓ（１．１５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５１．６０ｍｇ、６０２．３６μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、収率６０．０９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１４．２；実測値４１５．２；Ｒｔ ＝ １．１４４分。
ステップ４：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2023536589001507
 一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物３．６ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８３．２；実測値４８４．２；Ｒｔ ＝ １．３９８分。
ステップ５：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001508
 一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物１．２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．２；Ｒｔ ＝ ０．７５３分。
ステップ６：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001509
 一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．９２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８５．２；実測値３８６．２；Ｒｔ ＝ ０．７９６分。
Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３１５）の合成
Figure 2023536589001510
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：３３．７ｍｇ（１４．３０％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ７０－７０－８５％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， １０．９０ － １１．０３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６１．２；実測値５６２．２；Ｒｔ ＝ ２．４６５分。
実施例６１４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（３－（ジメチルアミノ）オキセタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３９９）の合成
Figure 2023536589001511
 ステップ１：（（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムの合成
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５－クロロ－２－（クロロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．９ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスファン（４．０１ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を冷ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）でトリチュレーションした。沈殿した褐色の固体を濾過し、乾燥させ、（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）メチル－トリフェニル－ホスホニウム（５．１６ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、収率８０．７８％、Ｃｌ－）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．２；実測値４８１．２；Ｒｔ ＝ １．３５８分。
ステップ２：３－（（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルオキセタン－３－アミンの合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）メチル－トリフェニル－ホスホニウム（４．１６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、Ｃｌ－）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９９１．１５ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で２．５時間撹拌後、そこにオキセタン－３－オン（６８６．４４ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ、６１０．７１μＬ）を添加し、得られた混合物をさらに２．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中のジメチルアミン１７％溶液（９．１９ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ、純度１７％）を添加し、得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、固体残渣を５％のＮａＨＳＯ４水溶液（２×６０ｍＬ）で完全に抽出した。不溶性のトリフェニルホスフィンオキシドを濾去し、濾液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化してｐＨ＝約１０～１１とした。得られた混濁溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を固体のＫ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－［（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－オキセタン－３－アミン（２．６ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８２．２；実測値２８３．２；Ｒｔ ＝ ０．９６２分。
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）オキセタン－３－アミンの合成
３－［（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－オキセタン－３－アミン（２．６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．８０ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．８０ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒に混合した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２０．９６ｍｇ、４５９．７１μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（８７６．６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で抽出した。得られたＭＴＢＥ溶液を水（５０ｍＬ）中の硫酸水素ナトリウム（３．３１ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ）溶液で抽出した。水層を分離し、濾紙に通して濾過して濁りを除去した。得られた透明な溶液をそのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．１７２分。
ステップ４：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（３－（ジメチルアミノ）オキセタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物３．７３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４３．２；実測値４４４．２；Ｒｔ ＝ １．２６４分。
ステップ５：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）オキセタン－３－アミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ ０．６３６分。
ステップ６：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）オキセタン－３－アミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．５７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４５．２；実測値３４６．２；Ｒｔ ＝ ０．５７５分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（３－（ジメチルアミノ）オキセタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３９９）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：５３．９ｍｇ（３０．４４％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分 １０－１０－４５％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．３５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４０ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ － ５．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４８ － １０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３６．２；実測値５３７．２；Ｒｔ ＝ ２．１４７分。
実施例６１５．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（４－メチルモルホリン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２４５）の合成
Figure 2023536589001512
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン－４－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ｂによって調製した。収量：２．２ｇ（１４．１４％）。
ＣＣ条件：ヘキサン／ＭＴＢＥ（勾配１０－１００％ＭＴＢＥ）を溶出混合物としてシリカゲルによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５４．２；実測値３５５．２；Ｒｔ ＝ １．５８２分。
ステップ２：３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（０．２ｇ、５６３．６２μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８００．００ｍｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で７時間撹拌した後、蒸発させ、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に添加した。得られた沈殿物を濾去し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）モルホリン（０．１ｇ、３４３．４１μｍｏｌ、収率６０．９３％、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５４．２；実測値２５５．２；Ｒｔ ＝ ０．７４６分。
ステップ３：３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチルモルホリンの合成
３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）モルホリン（１．３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をＭｅＯＨ（２９．００ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（無水）（４３９．４７ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、２８７．６１μＬ）、７～８％のＭｅＯＨで安定化された３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（２６８．１３ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ、２４７．５８μＬ）を添加し、そこにＡｃＯＨ（５３６．１９ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ、５１１．１４μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６１．０８ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で７時間撹拌した後、真空で蒸発させた。残渣を１００ｍＬのＮａＯＨ（１０％）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．６ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ、収率８３．１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６８．２；実測値２６９．２；Ｒｔ ＝ ２．０９６分。
ステップ４：４－メチル－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリンの合成
ジオキサン（２９．３５ｍＬ）中の３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－メチル－モルホリン（１．４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３８．５０ｍｇ、２６０．４５μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（４９６．６５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、酢酸カリウム（１．５３ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ、９７６．８５μＬ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した後、冷却し、真空で蒸発させ、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて１．８ｇの粗生成物を得た。その１．８ｇを、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－メチル－３－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］モルホリン（１．１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率５８．６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６０．２；実測値３６１．２；Ｒｔ ＝ ２．６０８分。
ステップ５：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（４－メチルモルホリン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物１．４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ ３．７８２分。
ステップ６：４－メチル－３－（５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリンの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２；実測値３３０．２；Ｒｔ ＝ ０．６３５分。
ステップ７：４－メチル－３－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：０．６ｇ（８５．１９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３１．２；実測値３３２．２；Ｒｔ ＝ ０．８２８分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（４－メチルモルホリン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２４５）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：５７．４ｍｇ（１８．２０％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－６分 ４０－９０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ － ４．０８ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２６ － ５．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４２ － １０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ ２．５３２分。
実施例６１６．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２５０）の合成
Figure 2023536589001513
 ステップ１：Ｎ－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－エチルエタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ｃによって調製した。収量：粗生成物４．１ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９９．２；実測値３００．２；Ｒｔ ＝ ０．７８５分。
ステップ２：Ｎ－エチル－Ｎ－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）エタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：粗生成物４．２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４６．２；実測値３４７．２；Ｒｔ ＝ １．０３０分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：１．２ｇ（３６．０７％）。
ＣＣ条件：ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨを溶出混合物としてシリカゲルによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．２６４分。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－エチル－Ｎ－（（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）エタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．６７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１５．２；実測値３１６．２；Ｒｔ ＝ ０．２２５分。
ステップ５：Ｎ－エチル－Ｎ－（（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）エタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：０．６２ｇ（９１．９５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１７．２；実測値３１８．２；Ｒｔ ＝ ０．６９７分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２５０）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：２０．８ｍｇ（１１．９１％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；２－１０分 ４０－５５％ 水－ＭｅＣＮ＋ＦＡ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９９ － １．０５ （ｍ， ９Ｈ）， １．０５ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７５ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．５９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０８．２；実測値５０９．２；Ｒｔ ＝ ２．１５１分。
実施例６１７．２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３００）の合成
Figure 2023536589001514
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：５８ｍｇ（２０．８５％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ４０－９０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， １１．２４ － １１．４９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５９．２；実測値５６０．２；Ｒｔ ＝ ３．１３７分。
実施例６１８．５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－（トリフルオロメトキシ）ニコチンアミド（化合物１３３７）の合成
Figure 2023536589001515
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：７８ｍｇ（３１．６５％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ３０－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．８７ （ｍ， ２．３Ｈ）， ２．９８ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．３７ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４５ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１６ － １１．５９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値６０４．２；実測値６０５．２；Ｒｔ ＝ ２．８８８分。
実施例６１９．２－メチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１３２６）の合成
Figure 2023536589001516
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：１０３ｍｇ（４７．２７％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 １５－５０％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ － ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５７ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， １０．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３４．２；実測値５３５．２；Ｒｔ ＝ ２．３７５分。
実施例６２０．２－メトキシ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１１０８）の合成
Figure 2023536589001517
 一般的手順８のステップ６Ａによって調製した。収量：６４．１ｍｇ（２７．１６％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ６５－６５－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０ － １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．５５ （ｍ， １．７Ｈ）， ３．９０ － ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ － ４．０５ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．２２ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９０ － １１．１９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値６０６．２；実測値６０７．２；Ｒｔ ＝ ２．４５３分。
実施例６２１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１，４－ジメチル－５－オキソピペラジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２３１）の合成
Figure 2023536589001518
 ステップ１：５－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１－メチルピペラジン－２－オンの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ａによって調製した。収量：粗生成物９．５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８１．２；実測値２８２．２；Ｒｔ ＝ ０．８８５分。
ステップ２：５－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，４－ジメチルピペラジン－２－オンの合成
５－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－メチル－ピペラジン－２－オン（８．５ｇ、３０．１７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３．４３ｇ、４２．２３ｍｍｏｌ、３．１６ｍＬ）、及び酢酸（３．６２ｇ、６０．３３ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ）をＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中に含む混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に対して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．７９ｇ、６０．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２０℃で１８時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣を塩基性化（Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液）してｐＨ＝９とし、ＤＣＭ（２×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、５－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１，４－ジメチル－ピペラジン－２－オン（９ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９５．２；実測値２９６．２；Ｒｔ ＝ １．０９８分。
ステップ３：１，４－ジメチル－５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペラジン－２－オンの合成
ジオキサン（４８．０９ｍＬ）中の５－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１，４－ジメチル－ピペラジン－２－オン（９．３ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８．７８ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（６．１７ｇ、６２．８８ｍｍｏｌ、３．９３ｍＬ）を添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．４４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（３．００ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、９０℃で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、０から１００パーセントのＣＨＣｌ３－ＭｅＣＮ勾配で溶出を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、生成物１，４－ジメチル－５－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］ピペラジン－２－オン（８．８ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、収率７２．２７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８７．２；実測値３８８．２；Ｒｔ ＝ １．２１３分。
ステップ４：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（１，４－ジメチル－５－オキソピペラジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物１７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５６．２；実測値４５７．２；Ｒｔ ＝ １．３７１分。
ステップ５：１，４－ジメチル－５－（５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペラジン－２－オンの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ ０．６４６分。
ステップ６：１，４－ジメチル－５－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペラジン－２－オンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ０．７４６分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１，４－ジメチル－５－オキソピペラジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２３１）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：８１ｍｇ（２６．４１％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ３０－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．０２ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．８２ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．８６ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．２８ （ｍ， １．７Ｈ）， ３．４４ － ３．５３ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．７１ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ － ４．０７ （ｍ， ０．３Ｈ）， ４．３２ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４９．２；実測値５５０．２；Ｒｔ ＝ ２．３３２分。
実施例６２２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（２－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１９５）の合成
Figure 2023536589001519
 ステップ１：５－ブロモ－２－（２－クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
トルエン（１５ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－ベンゼンチオール（１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１７０．９４ｕＬ）の溶液に、３－クロロプロパノイルクロリド（６８４．３４ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、５１４．５４μＬ）を１５分間にわたって滴下した。その間に灰白色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で１３時間撹拌した。次いで、この混合物を水でトリチュレーションし、中和（ＮａＨＣＯ３、５％水溶液）してｐＨ７とし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、真空で蒸発させて、生成物５－ブロモ－２－（２－クロロエチル）－１，３－ベンゾチアゾール（１．３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率９５．９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７６．２；実測値３７７．２；Ｒｔ ＝ １．５０５分。
ステップ２：Ｎ－（２－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エチル）－Ｎ－メチルオキセタン－３－アミンの合成
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（２－クロロエチル）－１，３－ベンゾチアゾール（４．９ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルオキセタン－３－アミン（２．５８ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、顆粒状炭酸カリウム（６．１２ｇ、４４．２９ｍｍｏｌ、２．６７ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を４０℃で５日間撹拌した後、真空で蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて、Ｎ－［２－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－メチル－オキセタン－３－アミン（６ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２７．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．７８１分。
ステップ３：Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エチル）オキセタン－３－アミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：粗生成物１６ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．００６分。
ステップ４：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（２－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物２２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４３．２；実測値４４４．２；Ｒｔ ＝ １．０８３分。
ステップ５：（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エチル）オキセタン－３－アミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物５．５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ ０．６４０分。
ステップ６：Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エチル）オキセタン－３－アミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４５．２；実測値３４６．２；Ｒｔ ＝ ０．７０７分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（２－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１９５）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：５．７ｍｇ（１．８３％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－６分 ３５－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．０２ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．５０ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．５７ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ４．０７ （ｍ， ０．３Ｈ）， ４．４０ （ｔ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｔ， ２Ｈ）， ５．２６ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３６．２；実測値５３７．２；Ｒｔ ＝ ２．１６４分。
実施例６２３．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１９２）の合成
ステップ１：５－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001520
 一般的手順スキームＨのステップ１Ｂによって調製した。収量：１３ｇ（９５．５４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４９．２；実測値２５０．２；Ｒｔ ＝ ３．１６５分。
ステップ２：２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001521
 ５－クロロ－２－（１－メチルイミダゾール－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（５ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．５９ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３．９３ｇ、４０．０５ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に含む混合物を排気してアルゴンを再充填した。この操作を２回繰り返した後、トリス（１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（９１６．７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（１．９１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２－（１－メチルイミダゾール－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（７ｇ、粗製）を紫色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４１．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ １．５６７分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2023536589001522
 一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：１．６ｇ（５３．２０％）。
ＣＣ条件：ヘキサン／ＭＴＢＥ（勾配０－１００％ＭＴＢＥ）を溶出混合物としてシリカゲルによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ １．５１０分。
ステップ４：（Ｓ）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001523
 一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：１．１ｇ（９０．９２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１０．２；実測値３１１．２；Ｒｔ ＝ ０．９１６分。
ステップ５：２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001524
 一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：０．９ｇ（８１．２９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１２．２；実測値３１３．２；Ｒｔ ＝ ０．８０６分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１９２）の合成
Figure 2023536589001525
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：９３ｍｇ（３８．４６％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 １０－１０－６０％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３０ － ５．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ － ８．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５４ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０３．２；実測値５０４．２；Ｒｔ ＝ ２．４０８分。
実施例６２４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３２４）の合成
Figure 2023536589001526
 ステップ１：２－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンの合成
ＰＰＡ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－４－クロロ－ベンゼンチオール（１．５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－クロロ－ベンゼンチオール（１．５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止処理し、ＮａＯＨによって中和してｐＨ＝８とした。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。所望の生成物である２－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（１．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、収率６２．６６％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５４．２；実測値２５５．２；Ｒｔ ＝ ０．６７２分。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－１－アミンの合成
ジオキサン中の２－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（１．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（３０ｍＬ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１．１２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、アルゴンを用いて５０℃で０．５時間脱気した。酢酸カリウム（１．２ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、７６４．３３μＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、水相をＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１０％のＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水相をＮａＨＣＯ３によって中和してｐＨ＝８とし、ＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させた。所望の生成物であるＮ，Ｎ－ジメチル－２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－１－アミン（１．４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率６８．６７％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４６．２；実測値３４７．２；Ｒｔ ＝ １．１２１分。
ステップ３：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物０．７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．２３８分。
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－１－アミンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン／ＨＣｌ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７００．００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を蒸発させ、粗生成物を水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＮａＨＣＯ３によって中和してｐＨ＝８とした。水相をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。所望の生成物であるＮ，Ｎ－ジメチル－２－［５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－１－アミン（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率９４．１０％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１５．２；実測値３１６．２；Ｒｔ ＝ ０．６６６分。
ステップ５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－１－アミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１７．２；実測値３１８．２；Ｒｔ ＝ ０．４７１分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３２４）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ｂによって調製した。収量：１７ｍｇ（１０．６１％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ４０－９０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．３２ － １０．６９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０８．２；実測値５０９．２；Ｒｔ ＝ １．５６３分。
実施例６２５．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１２４）の合成
Figure 2023536589001527
 ステップ１：５－クロロ－２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の５－クロロ－２－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３．５ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）及び３，３，３－トリフルオロプロピルメタンスルホネート（３．７３ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．８３ｇ、２７．６９ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で７２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（３０ｍＬ）とＭＴＢＥ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、５－クロロ－２－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（５．５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４８．２；実測値３４９．２；Ｒｔ ＝ １．０５５分。
ステップ２：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
５－クロロ－２－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（６．３３ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．５３ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３．５６ｇ、３６．２７ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ）をジオキサン（１００ｍＬ）中で一緒に混合した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８３０．２４ｍｇ、９０６．６６μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１．７３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨＣｌ３／ＭｅＣＮ）によって精製して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（１．７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率２１．２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４０．２；実測値４４１．２；Ｒｔ ＝ １．１９２分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物１．９７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０９．２；実測値５１０．２；Ｒｔ ＝ １．２２５分。
ステップ４：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物１．１６ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．２；Ｒｔ ＝ ０．７４６分。
ステップ５：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物８３０ｍｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ０．６４０分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１２４）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：４１ｍｇ（２６．６６％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－６分 ５０－９０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２４ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．３９ － １０．６３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値６０２．２；実測値６０３．２；Ｒｔ ＝ ２．３４７分。
実施例６２６．２－メトキシ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１２３６）の合成
Figure 2023536589001528
 ステップ１：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸の合成
ＤＣＭ（１０２．４０ｍＬ）及びＴＥＡ（８．７０ｇ、８５．９９ｍｍｏｌ、１１．９９ｍＬ）中の２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（６．１１ｇ、３４．４０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の懸濁液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．８８ｇ、３６．１２ｍｍｏｌ、８．２９ｍＬ）を滴下した。得られた反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、１０％のＮａＨＳＯ４水溶液（８０ｍＬ）を添加し、撹拌を５分間継続した。次いで、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（８．８ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ４Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（１９０ｍｇ、７８７．４６μｍｏｌ）、２－アミノ－４－ブロモ－ベンゼンチオール（１６０．７１ｍｇ、７８７．４６μｍｏｌ）、四塩化炭素（７９５．００ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、及びＴＥＡ（３９８．４１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、５４８．７８μＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５１６．３５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物は、発熱反応によって短時間で約５０～６０℃に温まった。次いで、この混合物を２０℃で１８時間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）でトリチュレーションした。得られた軽量の沈殿物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４．６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、収率３１．５３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．２；Ｒｔ ＝ １．５８１分。
ステップ３：５－ブロモ－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４．６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１２．８１ｇ、１１２．３８ｍｍｏｌ、８．６６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール（５ｇ、粗生成物、ＴＦＡ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０９．２；実測値３１０．２；Ｒｔ ＝ ０．８３０分。
ステップ４：５－ブロモ－２－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール（５ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）の溶液に、７～８％のＭｅＯＨで安定化された３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（７１１．２１ｍｇ、２３．６８ｍｍｏｌ、６５６．７０μＬ）及び酢酸ナトリウム（１．９４ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、そこにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４９ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、撹拌を１６時間継続した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１５％のＫ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、固体のＫ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（３．８ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、収率９９．２７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２３．２；実測値３２４．２；Ｒｔ ＝ １．０７９分。
ステップ５：２－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：１．５ｇ（３４．４６％）。
ＣＣ条件：ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨを溶出混合物としてシリカゲルによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７０．２；実測値３７１．２；Ｒｔ ＝ ２．９９７分。
ステップ６：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物１．２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３９．２；実測値４４０．２；Ｒｔ ＝ １．１６６分。
ステップ７：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物７００ｍｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．２；実測値３４０．２；Ｒｔ ＝ ０．７７４分。
ステップ８：２－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：６００ｍｇ（７２．９１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４１．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ ０．７７０分。
ステップ９：２－メトキシ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１２３６）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：４２ｍｇ（１６．９９％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ４０－８５％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ － ４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２５ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９８ － １１．１６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６２．２；実測値５６３．２；Ｒｔ ＝ ２．４８７分。
実施例６２７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３１６及び化合物１１８８）の合成
Figure 2023536589001529
 ステップ１：１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ａによって調製した。収量：２．５ｇ（８９．４５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８５．２；実測値２８６．２；Ｒｔ ＝ ０．７５９分。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：２．９ｇ（９９．５７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３２．２；実測値３３３．２；Ｒｔ ＝ １．１２３分。
ステップ３：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（１－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０１．２；実測値４０２．２；Ｒｔ ＝ １．１９８分。
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０１．２；実測値３０２．２；Ｒｔ ＝ ０．５６０分。
ステップ５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０３．２；実測値３０４．２；Ｒｔ ＝ ０．５０９分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：８１ｍｇ（２９．６７％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 １５－１５－６５％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９４．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ ２．０９９分。
ステップ７：キラル分離（化合物１３１６及び化合物１１８８）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［１－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８１ｍｇ、１６３．７５ｕｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５．流量：１０ｍＬ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［（１Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２２．３ｍｇ、４５．０８μｍｏｌ、収率５５．０６％）（ＲＴ＝７５．０９分）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［（１Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２５ｍｇ、５０．５４μｍｏｌ、収率６１．７３％）（ＲＴ＝９１．１９分）を得た。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１３１６の保持時間：５８．２４分、化合物１１８８の保持時間：７２．９６分
化合物１３１６：保持時間：５８．２４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ － １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ － ５．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５０ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９４．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ ２．１０２分。
化合物１１８８：保持時間：７２．９６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ － １．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．３６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３９ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ － ５．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４９ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９４．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ ２．１０９分。
実施例６２８．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（２－（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３４５）の合成
ステップ１：３－（ジメチルアミノ）ブタン酸の合成
ＨＣｌ（１５％）（５ｍＬ）中のエチル３－（ジメチルアミノ）ブタノエート（０．５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を９０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮した。所望の生成物である３－（ジメチルアミノ）ブタン酸（０．４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率７５．９９％、ＨＣｌ）が単離された。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．２５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９１ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ２：１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミンの合成
ＰＰＡ（５ｍＬ）中の３－（ジメチルアミノ）ブタン酸（０．４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及び２－アミノ－４－ブロモ－ベンゼンチオール（０．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＮａＯＨによって中和してｐＨ＝８とした。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。所望の生成物である１－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－２－アミン（０．６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率８４．０３％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９９．２；実測値３００．２；Ｒｔ ＝ ０．９３８分。
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：０．３ｇ（５６．６４％）。
ＣＣ条件：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶出混合物としてシリカゲルによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６４．２；実測値２６５．２；Ｒｔ ＝ ０．５３６分。
ステップ４：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（２－（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：０．３ｇ（６３．５６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ ０．９９２分。
ステップ５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－２－アミンの合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びジオキサン／ＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－［２－［２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、７２１．８６μｍｏｌ）の撹拌溶液を２５℃で４時間撹拌した。完了すると、反応混合物を蒸発させ、粗生成物を水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＮａＨＣＯ３によって中和してｐＨ＝８とした。水相をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。所望の生成物であるＮ，Ｎ－ジメチル－１－［５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－アミン（０．２２ｇ、６９７．３６μｍｏｌ、収率９６．６１％）が単離された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１５．２；実測値３１６．２；Ｒｔ ＝ ０．６５５分。
ステップ６：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．２２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１７．２；実測値３１８．２；Ｒｔ ＝ ０．４４５分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（２－（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３４５）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ｂによって調製した。収量：３８ｍｇ（１０．７８％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ３５－５０％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．１４ （ｍ， ９Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２８ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４１ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０８．２；実測値５０９．２；Ｒｔ ＝ ２．１６６分。
実施例６２９．５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１２１９）の合成
ステップ１：５－クロロ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001531
 一般的手順スキームＨのステップ１Ａによって調製した。収量：８ｇ（９０．６３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９２．２；実測値２９３．２；Ｒｔ ＝ ０．８４８分。
ステップ２：２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001532
 ５－クロロ－２－（１－シクロプロピル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（４ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．８２ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．６８ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ）をジオキサン（７０ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６２５．４３ｍｇ、６８３．００ｕｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した後、冷却してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（１－シクロプロピル－４－ピペリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、収率４５．７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．２；実測値３８５．２；Ｒｔ ＝ １．０２６分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2023536589001533
 一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：０．６ｇ（２９．９０％）。
ＣＣ条件：ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出混合物としてシリカゲルによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ １．３７２分。
ステップ４：（Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001534
 一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５３．２；実測値３５４．２；Ｒｔ ＝ ０．７１９分。
ステップ５：２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001535
 一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．２８ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５５．２；実測値３５６．２；Ｒｔ ＝ ０．７５１分。
ステップ６：５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１２１９）の合成
Figure 2023536589001536
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：３０ｍｇ（１３．２１％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５５分 ４０－９０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－（１－シクロプロピル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍｌ／分）によって精製して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－（１－シクロプロピル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、５２．０２μｍｏｌ、収率１３．２１％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＢ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１２１９の保持時間：１５．８５分。
化合物１２１９：保持時間：１５．８５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．２６ － ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８ － ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２６ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９２ － １１．１９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５７６．２；実測値５７７．２；Ｒｔ ＝ ２．６３０分。
実施例６３０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（ピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２３８）の合成
Figure 2023536589001537
 ステップ１：５－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ａによって調製した。収量：１．３ｇ（２８．０４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４６．２；実測値２４７．２；Ｒｔ ＝ １．２２８分。
ステップ２：２－（ピリジン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
５－クロロ－２－（２－ピリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（１．２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（９５４．６９ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ、６０８．０８μＬ）をジオキサン（１９．８２ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２２．７０ｍｇ、２４３．２０μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した後、冷却してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨＣｌ３－ＭｅＣＮ ０から１００％、流量＝７０ｍＬ／分、ｃｖ＝８．８）によって精製して、２－（２－ピリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．４５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率２７．３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３８．２；実測値３３９．２；Ｒｔ ＝ １．５９６分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（ピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物０．４７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ １．６６０分。
ステップ４：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：０．３５ｇ（９８．７２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０７．２；実測値３０８．２；Ｒｔ ＝ ０．８３６分。
ステップ５：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（ピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．３５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０９．２；実測値３１０．２；Ｒｔ ＝ ０．９８６分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（ピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２３８）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ｂによって調製した。収量：１７．５ｍｇ（７．４９％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；２－１０分 ０－１００％ ＭｅＣＮ＋ＦＡ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ － １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１３ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５００．２；実測値５０１．２；Ｒｔ ＝ ２．５５３分。
実施例６３１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１０１）の合成
Figure 2023536589001538
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブチル）カルバメートの合成
一般的手順８のステップ１Ｂによって調製した。収量：５ｇ（５３．２４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．２；Ｒｔ ＝ １．４０２分。
ステップ２：３－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタンアミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロブチル］カルバメート（５ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（２４．００ｇ、６５８．２６ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥでさらに洗浄した。次いで、真空で乾燥させ、３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロブタンアミン（４ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ、収率９５．９３％、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８４．２；実測値２８５．２；Ｒｔ ＝ ０．９３１分。
ステップ３：３－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタンアミンの合成
ＭｅＯＨ（７１．００ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロブタンアミン（４ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の撹拌溶液に、７～８％のＭｅＯＨで安定化された３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（２．５４ｇ、３１．２８ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ，純度３７％）及び酢酸ナトリウム（無水）（２．５７ｇ、３１．２８ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５７ｇ、２５．０３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭを真空で蒸発させて、３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－シクロブタンアミン（３．９ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１１．２；実測値３１２．２；Ｒｔ ＝ ０．８２９分。
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：粗生成物４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ １．０２９分。
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２７．２；実測値４２８．２；Ｒｔ ＝ １．０５７分。
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２７．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．６３５分。
ステップ７：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：８０ｍｇ（２．６５％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ４５－４５－８５％ 水－ＭｅＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２；実測値３３０．２；Ｒｔ ＝ １．３２４分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１０１）の合成
一般的手順８のステップ６Ａによって調製した。収量：５ｍｇ（１．６１％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ６０－６０－７０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ － ５．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ ２．２０６分。
実施例６３２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２８２）の合成
Figure 2023536589001539
 ステップ１：５－ブロモ－２－（１－メチルピロリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ａによって調製した。収量：２．８ｇ（９７．３４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９７．２；実測値２９８．２；Ｒｔ ＝ ０．９５８分。
ステップ２：２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：粗生成物３．２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ １．００５分。
ステップ３：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１３．２；実測値４１４．２；Ｒｔ ＝ １．１４３分。
ステップ４：５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（１－メチルピロリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：１．２ｇ（３１．６７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１３．２；実測値３１４．２；Ｒｔ ＝ ０．６２４分。
ステップ５：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（１－メチルピロリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：０．８５ｇ（７０．３８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１５．２；実測値３１６．２；Ｒｔ ＝ ０．６６４分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２８２）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：１４０ｍｇ（３４．８７％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ４０－９０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
この物質をキラル分離（カラム：キラルＡＲＴセルロース－ＳＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５．流量：１２ｍＬ／分）に供した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０８ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ １．６２９分。
実施例６３３．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３３０）の合成
Figure 2023536589001540
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：３０ｍｇ（８．３１％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ６０－６０－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－（１－シクロプロピル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドをキラルＨＰＬＣ：（カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０．流量：１２ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－（１－シクロプロピル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２２ｍｇ、４０．２４μｍｏｌ、収率３．５８％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物１３３０の保持時間：３０．２７分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．３０ － ０．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ） ２．３０ － ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ － ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５２ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４６．２；実測値５４７．２；Ｒｔ ＝ １．９７４分。
実施例６３４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１９４）の合成
Figure 2023536589001541
 ステップ１：５－クロロ－２－（ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ａによって調製した。収量：０．２５ｇ（５．３９％）。
ＣＣ条件：ヘキサン／ＩＰＡを溶出混合物としてシリカゲルによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４６．２；実測値２４７．２；Ｒｔ ＝ １．１８２分。
ステップ２：２－（ピリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
５－クロロ－２－（４－ピリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３３９．６６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２３８．６７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１５２．０２μＬ）をジオキサン（２０．２７ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５．６７ｍｇ、６０．８０μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した後、冷却してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１００×１９ｍｍ、５マイクロメートル；２－１０分 ５０－１００％ ＭｅＣＮ ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ ＭｅｃＮ））によって精製して、［２－（４－ピリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ボロン酸（０．０６ｇ、２３４．２９μｍｏｌ、収率１９．２７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３８．２；実測値３３９．２；Ｒｔ ＝ １．３４１分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物９６ｍｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ １．３２３分。
ステップ４：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物７５ｍｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０７．２；実測値３０８．２；Ｒｔ ＝ ０．７５５分。
ステップ５：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物６９ｍｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０９．２；実測値３１０．２；Ｒｔ ＝ ０．７７０分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１９４）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ｂによって調製した。収量：１０ｍｇ（１５．２８％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；２－１０分 ５０－７５％ ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ － １．０５ （ｔ， ３Ｈ）， １．１２ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ － ８．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ － ８．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５００．２；実測値５０１．２；Ｒｔ ＝ ２．６６３分。
実施例６３５．５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１１６４）の合成
Figure 2023536589001542
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：６５ｍｇ（３９．５４％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ４０－４０－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ － ２．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２９ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２９ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０２ － １１．１０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６４．２；実測値５６５．２；Ｒｔ ＝ ２．６４３分。
実施例６３６．５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１１６２）の合成
Figure 2023536589001543
 ステップ１：１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ｃによって調製した。収量：３．７ｇ（８２．５８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７１．２；実測値２７２．２；Ｒｔ ＝ ０．８０１分。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：１２．９１ｇ（７０．０７％）。
ＣＣ条件：ＤＣＭ／ＭｅＣＮ（勾配）を溶出混合物としてシリカゲルによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１８．２；実測値３１９．２；Ｒｔ ＝ ０．７５８分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物３．５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８７．２；実測値３８８．２；Ｒｔ ＝ １．１９２分。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物３．０４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８７．２；実測値２８８．２；Ｒｔ ＝ ０．６０２分。
ステップ５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物２．５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８９．２；実測値２９０．２；Ｒｔ ＝ ０．６８６分。
ステップ６：５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１１６２）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ｂによって調製した。収量：６８．４ｍｇ（３８．７７％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；２－１０分 ２５－３０％ 水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ －１．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４９ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ４．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２９ － ５．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１０．２；実測値５１１．２；Ｒｔ ＝ ２．１６８分。
実施例６３７．２－メトキシ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１２８８）の合成
Figure 2023536589001544
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：２６．７ｍｇ（２３．８５％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ５０－５０－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４８ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， １１．０２ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５０．２；実測値５５１．２；Ｒｔ ＝ ２．０９９分。
実施例６３８．Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３０１）の合成
Figure 2023536589001545
 一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：８６ｍｇ（４７．５６％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 １５－６５％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．４０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４１．２；実測値５４２．２；Ｒｔ ＝ ２．８７２分。
実施例６３９．ｒａｃ－２－（２－メトキシエチル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ステップ１：５－ブロモ－２－（２－メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001546
 ２－アミノ－４－ブロモ－ベンゼンチオール（５．５ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ、１７０．９４ｕＬ）、３－メトキシプロパンニトリル（３．４４ｇ、４０．４２ｍｍｏｌ、３．６７ｍＬ）、酢酸銅（ＩＩ）（４８９．４９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．７３ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ、３．７６ｍＬ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を７０℃（油浴温度）で１３時間撹拌した。反応（ＬＣＭＳによって監視した）終了後、混合物を室温に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応停止処理し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を真空で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－２－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．７５ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、収率３７．４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７２．２；実測値２７３．２；Ｒｔ ＝ １．３６９分。
ステップ２：２－（２－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001547
 一般的手順スキームＪのステップ２によって調製した。収量：粗生成物３．２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１９．２；実測値３２０．２；Ｒｔ ＝ １．５６２分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（２－メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2023536589001548
 一般的手順スキームＪのステップ３によって調製した。収量：粗生成物３．２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ １．５７７分。
ステップ４：２－（２－メトキシエチル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001549
 一般的手順スキームＪのステップ４によって調製した。収量：粗生成物３．２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８８．２；実測値２８９．２；Ｒｔ ＝ ０．７６４分。
ステップ５：ｒａｃ－２－（２－メトキシエチル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001550
 一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９０．２；実測値２９１．２；Ｒｔ ＝ ０．８７７分。
実施例６４０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（３－（ジメチルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１４０４）の合成
Figure 2023536589001551
 ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（２２．８９ｍＬ）中の５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（３ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．９７ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ、９１０．８２μＬ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．７０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、１．７９ｍＬ）を室温で少量ずつ添加した。ガスの発生が止んだ時点で１０％のＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、収率８８．６７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｄ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ２：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アミノ－４－メルカプトフェニル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．１ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（４．６７ｇ、９３．２４ｍｍｏｌ、４．５５ｍＬ）を室温、Ａｒ雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を一晩還流状態で撹拌した。注記：冷却器の上部にラバーセプタムを被せ、アルゴンを充填した風船を、針を介して接続して圧力を均衡させた。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。注記：ＬＣＭＳプロセス中はスルフィドが酸化されてジスルフィドになり得るため、ＬＣＭＳでは生成物がスルフィドまたはジスルフィドとして観測され得る。次いで、得られた混合物を冷却し、蒸発させ、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アミノ－４－スルファニル－フェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、収率９９．７７％）を褐色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２２．２；実測値３２３．２；Ｒｔ ＝ ４．１３４分。
ステップ３：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ｂによって調製した。収量：粗生成物２．５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５６．２；実測値４５７．２；Ｒｔ ＝ ４．９０９分。
ステップ４：３－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－（３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（パール状）（４３７．９９ｍｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、２０５．６３μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、得られた混合物を蒸発乾固し、水に溶解し、酸性化してｐＨ＝１とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。３－［５－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１．９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、収率７８．４１％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， １２．５７ （ｂｄｓ， １Ｈ）。
ステップ５：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（５０ｍＬ）中の３－［５－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１．７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４２７．５６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、５８８．９３μＬ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．０６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、８３０．４０μＬ）及びベンジルアルコール（４９８．４７ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、４７７．００μＬ）を添加し、得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、Ｋ２ＣＯ３／ＤＣＭ混合水溶液に溶解し、水をＤＣＭで戻し抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、粗製）を濃い黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４７．２；実測値５４８．２；Ｒｔ ＝ ４．７７０分。
ステップ６：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（３－（ジメチルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及び７～８％のＭｅＯＨで安定化された３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（３２８．９３ｍｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、３０３．７２μＬ）の三つ口丸底フラスコ中の溶液に、パラジウム（１０％炭素担持、４８７型，乾燥）（３８．８６ｍｇ、３６５．１６μｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを排気し、水素（３６８．０４ｍｇ、１８２．５８ｍｍｏｌ）を再充填し、混合物を７２時間撹拌した。薄いシリカゲルパッドに通す濾過を行い、その後に真空での濃縮及び乾燥を行って残渣を得た。これをＣＣ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；８０ｇ ＳｉＯ２，クロロホルム／ＭｅＣＮ（ＭｅＣＮ０から１００％）、さらにＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ０から２０％）、流量＝６０ｍＬ／分、Ｒｖ＝２９－３３ＣＶ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［３－（ジメチルアミノ）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３４ｇ、７６９．８８μｍｏｌ、収率２１．０８％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４１．２；実測値４４２．２；Ｒｔ ＝ １．５６８分。
ステップ７：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミンの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［３－（ジメチルアミノ）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１１３．２２μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（２０．６４ｍｇ、５６６．０９μｍｏｌ、２５．８０μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を６時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、追加精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４１．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ １．２２５分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（３－（ジメチルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１４０４）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：１４．４ｍｇ（２４．６２％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０．５－６．５分 ３０－５５％ 水－ＭｅＣＮ＋ＮＨ３、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３２．２；実測値５３３．２；Ｒｔ ＝ ２．２４０分。
実施例６４１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３４７）の合成
Figure 2023536589001552
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロピル）メチル）カルバメートの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ｂによって調製した。収量：５．２ｇ（９２．２９％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．２；Ｒｔ ＝ １．６４８分。
ステップ２：（１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロピル）メタンアミンの合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロプロピル］メチル］カルバメート（２．７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２２．２０ｇ、１９４．７０ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を２５℃で一度に添加した。得られた溶液を２５℃で０．５時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣を氷冷水（５０ｍｌ）で希釈し、１０％の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化してｐＨ１１とした。得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗［１－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロプロピル］メタンアミン（１．９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、収率９５．２５％）を赤色のゴムとして得た。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．２；Ｒｔ ＝ ０．８６２分。
ステップ３：１－（１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンの合成
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の［１－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロプロピル］メタンアミン（１．９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７～８％のＭｅＯＨで安定化された３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（１．６ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ，純度３７％）及び酢酸（８０５．７９ｍｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、７６８．１５μＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４３．２３ｍｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した（発泡した！）。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、粗１－［１－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロプロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（１．９ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、収率９０．９９％）を淡褐色のゴムとして得た。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１１．２；実測値３１２．２；Ｒｔ ＝ ２．１９６分。
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロピル）メタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：粗生成物２．１９ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ３．０９６分。
ステップ５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物３．９ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２７．２；実測値４２８．２；Ｒｔ ＝ １．３１５分。
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロピル）メタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．８５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２７．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．６１６分。
ステップ７：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロピル）メタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：０．６７ｇ（７８．３４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２；実測値３３０．２；Ｒｔ ＝ ０．６８５分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３４７）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：６２ｍｇ（３５．６７％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ５０－１００％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０９ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ １．９２４分。
実施例６４２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－メチル－６－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３９５及び化合物１１７３）の合成
Figure 2023536589001553
 ステップ１：５－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
五酸化リン（Ｖ）（９．２０ｇ、６４．８２ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ）をリン酸（７．８２ｇ、７９．８０ｍｍｏｌ、４．６０ｍＬ）に添加し、得られた混合物を８０℃で０．２５時間撹拌した。次いで、１－メチルピペリジン－４－カルボン酸（２．０２ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及び２－アミノ－４－ブロモ－ベンゼンチオール（２．３ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６０℃で１３時間撹拌した。混合物を冷却し、氷冷水（１５０ｍｌ）で希釈した。溶液をＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、ＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、５－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、収率９９．７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１１．２；実測値３１２．２；Ｒｔ ＝ ０．７７４分。
ステップ２：２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
５－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．８６ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．２１ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）をジオキサン（７０ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＊ＤＣＭ（４５９．１７ｍｇ、５６２．２７μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１３時間撹拌した後、冷却し、濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。得られた２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール溶液（３．９ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、収率９６．７９％）を次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ０．９６２分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
ジオキサン（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（３．９ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．７６ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（２．３１ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ、９１１．２５μＬ）を添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（４４４．４４ｍｇ、５４４．２３μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した。反応液をデカントし、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で希釈した。得られた混濁溶液を油性残渣からデカントした。ＭＴＢＥを真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２７．２；実測値４２８．２；Ｒｔ ＝ １．２２６分。
ステップ４：５－（６－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１３．３３ｇ、１１６．９３ｍｍｏｌ、９．０１ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＦＡを真空で蒸発させた。残渣を水（１５０ｍｌ）で希釈した。得られた混濁溶液を油性残渣からデカントした後、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭを真空で蒸発させて、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－（２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、収率７８．３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２７．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．６５８分。
ステップ５：５－（６－メチルピペリジン－２－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－（２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３４６．５５ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ、３２２．６７μＬ）を少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空で蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭを蒸発させて、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－（６－メチル－２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、収率７６．２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２；実測値３３０．２；Ｒｔ ＝ ０．６８２分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－メチル－６－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－メチル－４－［５－（６－メチル－２－ピペリジル）ベンゾチオフェン－２－イル］ピペリジン（５００．００ｍｇ、７４７．３２μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１８７．６１ｍｇ、８９６．７８μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３７８．１１ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、５２０．８１μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３１２．５７ｍｇ、８２２．０５μｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（ＳＹＳＴＥＭ ４０－７０％ ０－５分 Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分ＭｅＯＨ）標的質量５２１ カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５ｕｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［２－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）ベンゾチオフェン－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（９４ｍｇ、１８０．８７μｍｏｌ、収率２４．２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１９．２；実測値５２０．２；Ｒｔ ＝ １．８１６分。
ステップ７：キラル分離（化合物１１７３及び化合物１３９５）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［２－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）ベンゾチオフェン－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（９４ｍｇ、１８０．８７μｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０．流量：１０ｍＬ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）ベンゾチオフェン－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９ｍｇ、３６．５６μｍｏｌ、収率８０．８５％）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ、６Ｒ）－２－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）ベンゾチオフェン－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１０ｍｇ、１９．２４μｍｏｌ、収率４２．５５％）を得た。
分析条件（カラム：ＯＤ－Ｈ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１１７３の保持時間：１０．０９分、化合物１３９５の保持時間：１１．３６分。
化合物１１７３：
保持時間：１０．０９分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６８ － ０．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ － ５．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ８．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ １．７０６分。
化合物１３９５：
保持時間：１１．３６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ － １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ － ２．３６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ － ５．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．７８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．１１ （ｍ， ０．５Ｈ）， １０．１０ － １０．５２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ １．６４５分。
実施例６４３．２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２９８）の合成
Figure 2023536589001554
 ステップ１：２－（１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ａによって調製した。収量：３．５ｇ（９２．４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０９．２；実測値３１０．２；Ｒｔ ＝ ０．９６１分。
ステップ２：２－（１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：粗生成物４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ １．０２５分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物８ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２５．２；実測値４２６．２；Ｒｔ ＝ １．２５４分。
ステップ４：（Ｓ）－２－（１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物６ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２５．２；実測値３２６．２；Ｒｔ ＝ ０．６８３分。
ステップ５：２－（１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２７．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．７０９分。
ステップ６：２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２９８）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：７１ｍｇ（３７．３６％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分 ５０－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
シス不純物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）によって除去した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１８．２；実測値５１９．２；Ｒｔ ＝ ２．１０９分。
実施例６４４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３６６）の合成
Figure 2023536589001555
 ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ｂによって調製した。収量：粗生成物１．５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ １．６９２分。
ステップ２：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－６－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２．３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃でジオキサン／ＨＣｌ（６．９ｍＬ）をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、生成物のＨＣｌ塩を２０ｍｌの水に溶解し、１０％のＮａ２ＣＯ３（２０ｍｌ）を添加し、ＤＣＭで抽出（２０ｍｌで２回）した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。所望の生成物である５－ブロモ－２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール（１．９ｇ、粗製）を黄色の状態として単離した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９５．２；実測値２９６．２；Ｒｔ ＝ ０．８２０分。
ステップ３：５－ブロモ－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール（１．９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２８９．８９ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ、２６７．６７μＬ）及び酢酸（７７３．０３ｍｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、７３６．９２μＬ）を添加し、３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０６．７１ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を２５℃でそれぞれ添加した。得られた反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＤＣＭ／水（１００ｍｌ／５０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗生成物を黄色の状態として得た。所望の生成物である５－ブロモ－２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール（１．７ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、収率８５．４２％）を黄色の状態として単離した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０９．２；実測値３１０．２；Ｒｔ ＝ ０．９５１分。
ステップ４：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：粗生成物１．６ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ １．０８１分。
ステップ５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物１．７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２５．２；実測値４２６．２；Ｒｔ ＝ １．１９１分。
ステップ６：５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．４３４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２５．２；実測値３２６．２；Ｒｔ ＝ ０．６３３分。
ステップ７：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：０．１８７ｇ（４２．８２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２７．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．７０７分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３６６）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ｂによって調製した。収量：４９ｍｇ（２８．６５％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ４０－９０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．７９ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．０６ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．２７ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．３８ － ３．５２ （ｍ， ０．７Ｈ）， ４．０１ － ４．０６ （ｍ， ０．３Ｈ）， ５．２４ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４８ － １０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１８．２；実測値５１９．２；Ｒｔ ＝ ２．１４６分。
実施例６４５．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（４－メトキシ－１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１１８）の合成
Figure 2023536589001556
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（７９．８２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（油中分散液）（８７２．５４ｍｇ、２０．８７ｍｍｏｌ、純度５５％）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。ヨードメタン（３．１０ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ）を滴下して添加し、得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ入れ、生成物をＭＴＢＥ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ、収率９６．３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔ－Ｂｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２６．２；実測値３２７．２；Ｒｔ ＝ １．６０８分。
ステップ２：５－クロロ－２－（４－メトキシピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４０．００ｇ、１．１０ｍｏｌ、５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で希釈した。固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄してから減圧下で乾燥させて、５－クロロ－２－（４－メトキシ－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３．３ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、収率５６．５４％、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８２．２；実測値２８３．２；Ｒｔ ＝ １．００３分。
ステップ３：５－クロロ－２－（４－メトキシ－１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－（４－メトキシ－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の撹拌溶液に、７～８％のＭｅＯＨで安定化された３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（１．１４ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、純度３７％）及び酢酸ナトリウム（無水）（１．５４ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０８．６１ｍｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残渣を水（７０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭを真空で蒸発させて、５－クロロ－２－（４－メトキシ－１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、収率７５．２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９６．２；実測値２９７．２；Ｒｔ ＝ ２．１３９分。
ステップ４：２－（４－メトキシ－１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
５－クロロ－２－（４－メトキシ－１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．３９ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、８８４．５２μＬ）をジオキサン（３０ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２３．９４ｍｇ、３５３．７６μｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（３３７．２９ｍｇ、７０７．５１μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍｌ）で抽出した（３回繰り返した）。合わせた水層を１０％の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化してｐＨ１０として、２－（４－メトキシ－１－メチル－４－ピペリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾールの水溶液（２．６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、収率９４．６３％）を得た。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ １．０６７分。
ステップ５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（４－メトキシ－１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物１．９ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５７．２；実測値４５８．２；Ｒｔ ＝ １．４０３分。
ステップ６：（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．７６ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５７．２；実測値３５８．２；Ｒｔ ＝ ０．７１９分。
ステップ７：２－（４－メトキシ－１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５９．２；実測値３６０．２；Ｒｔ ＝ ０．７５４分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（４－メトキシ－１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１１８）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：５６ｍｇ（２４．３７％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ４５－７５％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
化合物１１１８：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５２ － １０．６３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５０．２；実測値５５１．２；Ｒｔ ＝ １．７２６分。
実施例６４６．５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１１０９）の合成
Figure 2023536589001557
 一般的手順８のステップ６Ａによって調製した。収量：１９７ｍｇ（２１．４３％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ５０－８０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
これを、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１２ｍｌ／分）を使用してさらに精製して、化合物１１０９ ２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９７ｍｇ、３５７．７５μｍｏｌ、収率２１．４３％）（ＲＴ＝１６．７９０分）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０８ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．３６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５８ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１９ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ８．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３８ － ８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９６ － １１．１５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５０．２；実測値５５１．２；Ｒｔ ＝ ２．４３９分。
実施例６４７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１６０）の合成
Figure 2023536589001558
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ｂによって調製した。収量：粗生成物０．８ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔ－Ｂｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１４．２；実測値３１５．２；Ｒｔ ＝ １．７２１分。
ステップ２：５－クロロ－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１．６０ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌した後、蒸発させ、ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）に添加し、得られた沈殿物を濾去し、ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）で洗浄してから乾燥させて、５－クロロ－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率７５．４５％、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７０．２；実測値２７１．２；Ｒｔ ＝ １．４８３分。
ステップ３：５－クロロ－２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＯＨ（２１．０２ｍＬ）中の５－クロロ－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及び酢酸ナトリウム（無水）（１４６．８６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、９６．１２μＬ）の溶液に、７～８％のＭｅＯＨで安定化された３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（１４６．６２ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１３５．３９μＬ）及び酢酸（２９３．２０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、２７９．５０μＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、そこにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０４．５５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、撹拌を６時間継続した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％のＫ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）とＤＣＭ（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、固体のＫ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、５－クロロ－２－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．５ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）。
ステップ４：２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－クロロ－２－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５７９．６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８０．３９ｍｇ、８７．７９μｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（１６７．４０ｍｇ、３５１．１５μｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、酢酸カリウム（１７２．３１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１０９．７５μＬ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、９０℃で１５時間撹拌した後、冷却し、減圧下で蒸発させ、水（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて０．６ｇの粗生成物を得た。その０．６ｇを、ＭｅＣＮ勾配（１０－１００％ＭｅＣＮ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．１６ｇ、４２５．２０μｍｏｌ、収率２４．２２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７６．２；実測値３７７．２；Ｒｔ ＝ １．１８１分。
ステップ５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物０．３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４５．２；実測値４４６．２；Ｒｔ ＝ ３．０２３分。
ステップ６：（Ｓ）－２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４５．２；実測値３４６．２；Ｒｔ ＝ １．３７９分。
ステップ７：２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．１２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４７．２；実測値３４８．２；Ｒｔ ＝ １．８０２分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１６０）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：６．４ｍｇ（２．７４％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ６０－６０－８５％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．３６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３８ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．６３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３８．２；実測値５３９．２；Ｒｔ ＝ ２．３５７分。
実施例６４８．５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）オキセタン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１１５５）の合成
Figure 2023536589001559
 ステップ１：２－（３－（アジドメチル）オキセタン－３－イル）－５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ｂによって調製した。収量：粗生成物１１ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８０．２；実測値２８１．２；Ｒｔ ＝ ３．５７８分。
ステップ２：（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル）メタンアミンの合成
２－［３－（アジドメチル）オキセタン－３－イル］－５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール（１１ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）の粗ＭＴＢＥ溶液（約５０ｍｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム（１２．５８ｇ、２３５．１０ｍｍｏｌ、８．２２ｍＬ）を添加した。この混合物に、２５℃で撹拌しながら亜鉛粉末（７．６９ｇ、１１７．５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌してから濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（２×２５ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で希釈し、５％の硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で抽出した。次いで、得られた硫酸水素アミン水溶液を１０％の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化してｐＨ１１とし、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、粗［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル］メタンアミン（１．２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、収率１２．０２％）を淡黄色のゴムとした得た。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５４．２；実測値２５５．２；Ｒｔ ＝ １．９８５分。
ステップ３：１－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンの合成
ＭｅＯＨ（３０．４９ｍＬ）中の［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル］メタンアミン（１．１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７～８％のＭｅＯＨで安定化された３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（９４６．１６ｍｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、８７３．６４μＬ、純度３７％）及び酢酸（５１８．６３ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ、４９４．４１μＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４２．７３ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した（発泡した！）。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（１．３ｇ、粗製）を淡黄色のゴムとして得た。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８２．２；実測値２８３．２；Ｒｔ ＝ １．５３０分。
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル）メタンアミンの合成
ジオキサン（３５ｍＬ）中の１－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（１．４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（９７１．７２ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ、６１８．９３μＬ）の混合物を排気してアルゴンを再充填した。この操作を２回繰り返した後、トリス（１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（２２６．６７ｍｇ、２４７．５３μｍｏｌ）及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（４７２．０２ｍｇ、９９０．１４μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）中の硫酸水素ナトリウムの溶液（１．１９ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）で抽出した（２回繰り返した）。合わせた水層を１０％の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化してｐＨ１０とし、ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で戻し抽出した。両方のＤＣＭ抽出液を蒸発させても所望の産物は見られなかった。水性媒体中でボロン酸エステルが加水分化され、ボロン酸として水相中に残存したようであった。合わせた水層（約１００ｍｌ）にはＮ，Ｎ－ジメチル－１－［３－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］オキセタン－３－イル］メタンアミン（１．８５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、収率１００．００％）（理論生成物量、ボロン酸形態である可能性が最も高い）が含まれていた。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ ２．５８６分。
ステップ５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）オキセタン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物１．３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４３．２；実測値４４４．２；Ｒｔ ＝ １．２７９分。
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル）メタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．４５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ ０．６２４分。
ステップ７：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）オキセタン－３－イル）メタンアミンの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：０．３３ｇ（７２．９１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４５．２；実測値３４６．２；Ｒｔ ＝ ０．５７４分。
ステップ８：５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）オキセタン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－２－メトキシニコチンアミド（化合物１１５５）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：２７．３ｍｇ（１１．１％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分 ２０－６０％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７０ － ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ － ４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， １０．９７ － １１．２０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６６．２；実測値５６７．２；Ｒｔ ＝ ２．６２５分。
実施例６４９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１４７）の合成
Figure 2023536589001560
 ステップ１：２－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）－５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ａによって調製した。収量：２．３ｇ（８９．７３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０９．２；実測値３１０．２；Ｒｔ ＝ ０．８１５分。
ステップ２：５－ブロモ－２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＯＨ（６０．０７ｍＬ）中の２－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）－５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール（２．３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７～８％のＭｅＯＨで安定化された３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（７８３．９０ｍｇ、２６．１１ｍｍｏｌ、７２３．８２μＬ）及び酢酸（８９３．３３ｍｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、８５１．６０μＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９３４．８３ｍｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した（発泡した！）。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、粗５－ブロモ－２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、収率６２．３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２３．２；実測値３２４．２；Ｒｔ ＝ ０．８４０分。
ステップ３：２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：粗生成物１ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７０．２；実測値３７１．２；Ｒｔ ＝ ０．８８６分。
ステップ４：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物１．４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３９．２；実測値４４０．２；Ｒｔ ＝ １．３６６分。
ステップ５：５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物１ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．２；実測値３４０．２；Ｒｔ ＝ ０．６９７分。
ステップ６：２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４１．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ ０．６５８分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１４７）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：１２．７ｍｇ（６．２６％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ６０－６０－８５％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１７ － ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４９ － １０．６３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３２．２；実測値５３３．２；Ｒｔ ＝ ２．０７５分。
実施例６５０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２１２）の合成
Figure 2023536589001561
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ｂによって調製した。収量：粗生成物１．３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔ－Ｂｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５３．２；実測値３５４．２；Ｒｔ ＝ １．７５６分。
ステップ２：２－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）－５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（１．３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を蒸発させ、水に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３を添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）－５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール（９３０ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０９．２；実測値３１０．２；Ｒｔ ＝ １．０２１分。
ステップ３：５－ブロモ－２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
２－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）－５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール（９３０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸（３６１．２２ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、３４４．３４μＬ）、２－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）－５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール（９３０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８３．５０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を順次に添加した。反応物を２５℃で１２時間混合した。反応混合物を蒸発させた。水を添加し、この混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（９５０ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２３．２；実測値３２４．２；Ｒｔ ＝ ０．８３５分。
ステップ４：２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：粗生成物１．８ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７０．２；実測値３７１．２；Ｒｔ ＝ １．０４１分。
ステップ５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物０．９４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３９．２；実測値４４０．２；Ｒｔ ＝ １．２８８分。
ステップ６：（Ｓ）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．８ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．２；実測値３４０．２；Ｒｔ ＝ ０．７６８分。
ステップ７：２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：０．６５ｇ（７８．３４％）。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２１２）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ｂによって調製した。収量：１９．７ｍｇ（１９．４３％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；２－１０分 ４０－５０％ ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．７８ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．２７ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３２．２；実測値５３３．２；Ｒｔ ＝ ０．９９０分。
実施例６５１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３３８）の合成
Figure 2023536589001562
 ステップ１：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
（３ａＲ，６ａＳ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（２．５０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－４－ブロモ－ベンゼンチオール（２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（８．７４ｇ、５６．８４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４．９６ｇ、４９．００ｍｍｏｌ、６．８３ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６．１７ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物は、発熱反応によって短時間、約５０～６０℃に温まった。次いで、この混合物を２０℃で１８時間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＭＴＢＥ（１００ｍｌ）でトリチュレーションした。得られた軽量の沈殿物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＭＴＢＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１．５５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率３７．３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔ－Ｂｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ １．７３７分。
ステップ２：５－ブロモ－２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＤＣＭ（７．１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１．５５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．１７ｇ、３６．６１ｍｍｏｌ、２．８２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－［（３ａＲ，６ａＳ）－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］－１，３－ベンゾチアゾール（１．２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率７５．１３％、ＴＦＡ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２４．２；実測値３２５．２；Ｒｔ ＝ ０．９９９分。
ステップ３：５－ブロモ－２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＯＨ（１９．４０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－［（３ａＲ，６ａＳ）－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］－１，３－ベンゾチアゾール（１．２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、７～８％のＭｅＯＨで安定化された３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（２２２．９３ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ、２０５．８５μＬ）及び酢酸ナトリウム（６０９．０７ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ、３９８．６０μＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、そこにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６６．５８ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、撹拌を１６時間継続した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１５％のＫ２ＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、固体のＫ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－メチル－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］－１，３－ベンゾチアゾール（１．２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、収率９５．８４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．２；実測値３３８．２；Ｒｔ ＝ ０．９１８分。
ステップ４：（２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ボロン酸の合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：粗生成物０．５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０２．２；実測値３０３．２；Ｒｔ ＝ ０．６１８分。
ステップ５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物１３３８）の合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物０．７ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ １．１５２分。
ステップ６：５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．５ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５３．２；実測値３５４．２；Ｒｔ ＝ ０．６０３分。
ステップ７：２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：粗生成物０．３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５５．２；実測値３５６．２；Ｒｔ ＝ ０．７１０分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３３８）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ｂによって調製した。収量：７．４ｍｇ（２．６１％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ５０－１００％ 水－ＭｅＣＮ＋ＦＡ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４９ － １０．５９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４６．２；実測値５４７．２；Ｒｔ ＝ ２．２５０分。
実施例６５２．２－メトキシ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１３５９）の合成
Figure 2023536589001563
 ステップ１：５－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ１Ａによって調製した。収量：４．３ｇ（９３．９９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１１．２；実測値３１２．２；Ｒｔ ＝ ０．９９０分。
ステップ２：２－（１－メチルピペリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ２によって調製した。収量：粗生成物４．９ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ０．９６５分。
ステップ３：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－（１－メチルピペリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＨのステップ３によって調製した。収量：粗生成物５．８ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２７．２；実測値４２８．２；Ｒｔ ＝ １．１５０分。
ステップ４：５－（（Ｓ）－５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－２－（１－メチルピペリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ４によって調製した。収量：粗生成物３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２７．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．６５６分。
ステップ５：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（１－メチルピペリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
一般的手順スキームＨのステップ５によって調製した。収量：１．８ｇ（５９．６３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２；実測値３３０．２；Ｒｔ ＝ ０．４９１分。
ステップ６：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－（１－メチル－３－ピペリジル）－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（１．５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９９３．５３ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ（装置（移動相，カラム）：ＳＹＳＴＥＭ ５５－９５％ ０－５分 Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分ＭｅＣＮ）標的質量４２９ カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ５ｕｍ １３０Ａ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－３－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率５０．６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ ３．３９０分。
ステップ７：キラル分離
ラセミｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－３－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０，１２ｍｌ／分）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［（３Ｓ）－１－メチル－３－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３８４ｍｇ、８９３．８２μｍｏｌ、収率７７．５８％）を得た。
分析条件（カラム：ＡＤ－Ｈ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０，０．８ｍｌ／分）でのこの異性体の保持時間：１１．８３分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２９．２；実測値４３０．２；Ｒｔ ＝ １．０９９分。
ステップ８：５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－２－（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（３２５．８９ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ、４０７．３７μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［（３Ｓ）－１－メチル－３－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３８４ｍｇ、８９３．８２μｍｏｌ）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２－［（３Ｓ）－１－メチル－３－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール（３９２ｍｇ、８９３．１７μｍｏｌ、収率９９．９３％、３ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２；実測値３３０．２；Ｒｔ ＝ ０．７２９分。
ステップ９：２－メトキシ－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１３５９）の合成
一般的手順スキームＨのステップ６Ａによって調製した。収量：７７ｍｇ（６２．６２％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ４０－４０－９０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０４ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５５０．２；実測値５５１．２；Ｒｔ ＝ ２．５５０分。
スキームＩ－式９の化合物の合成
式９の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一般的手順９
スキームＩ
Figure 2023536589001564
 ステップ１：９－Ａの合成
８－ＨはスキームＨに記載した。
８－Ｈ（１当量）及びＴＥＡ（１．１当量）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した後、Ａｒ雰囲気下で２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（１．１当量）を滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌してから真空で蒸発させて、９－Ａを得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２：９－Ｂの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９－Ａ（１当量）の溶液に、アンモニア（１当量）を０℃で１０分間通気した。次いで、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させて、９－Ｂを得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ３Ａ：式９の合成
９－Ｂ（１当量）、Ｒ３Ｂｒ（１．１当量）、Ｃｕ（１当量）、ＣｕＩ（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．５当量）をアルゴン雰囲気下、ジオキサン中で混合した後、バイアル中、９５℃で一晩、２４時間撹拌した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物（式９）を得た。
実施例６５３．Ｎ－（６－アミノ－５－（オキセタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３３４）の合成
Figure 2023536589001565
 一般的手順スキーム９のステップ３Ａによって調製した。収量：６７．６ｍｇ（３０．４６％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－６分 １５－３５％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
ｒａｃ－化合物１３３４：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ － １．０５ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ － ４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ － ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ － ５．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ － ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １０．６１ － １０．６７ （ｄ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４８．２；実測値５４９．２；Ｒｔ ＝ １．８３４分。
Ｎ－［６－アミノ－５－（オキセタン－３－イル）－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドをキラルＨＰＬＣ：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１３ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ－［６－アミノ－５－（オキセタン－３－イル）－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５２ｍｇ、９４．７７μｍｏｌ、収率２２．３３％）（ＲＴ＝１１．４３分）を得た。
分析条件（カラム：ＡＳ－Ｈ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１３３４の保持時間：１０．４８分。
化合物１３３４：
保持時間：１０．４８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ － ４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ － ５．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６０ － １０．６７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４８．２；実測値５４９．２；Ｒｔ ＝ １．８０６分。
実施例６５４．Ｎ－（６－アミノ－５－（オキセタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３７９）の合成
Figure 2023536589001566
 一般的手順スキーム９のステップ３Ａによって調製した。収量：１５．９ｍｇ（７．２５％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 １０－１０－６５％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．８２ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．８３ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．２８ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４１ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５４ － １０．７７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４８．２；実測値５４９．２；Ｒｔ ＝ ２．１１０分。
実施例６５５．Ｎ－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２０３）の合成
Figure 2023536589001567
 一般的手順スキーム９のステップ３Ａによって調製した。収量：５５ｍｇ（４２．１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － ２．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ３．００ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２７ － ５．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．７０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ ２．４５１分。
最初のロットは、下記の条件を使用してキラルＨＰＬＣで精製した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ （２５０ ×２０ ｍｍ 、５ｍｋｍ）；移動相 ： ＭｅＯＨ－ＩＰＡ ５０－５０流量： １１ｍＬ／分、ＲＴ ＝ ４５．７７６分。
化合物１２０３：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ４．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３０ － ５．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５９ － １０．５６ （ｄ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２；実測値５２３．２；Ｒｔ ＝ １．８５２分。
スキームＪ－式１０の化合物の合成
式１０の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一般的手順１０
スキームＪ
ステップ１Ａ：１０－Ｃの合成
リン酸（４当量）及び五酸化リン（４当量）を一緒に混合した。反応懸濁液を室温で１０分間撹拌した後、１０ａ－Ａ（１当量）、次いで１０ａ－Ｂ（１．２当量）をＡｒ雰囲気下で添加した。溶液を１１０℃で１８時間撹拌した後、水でのトリチュレーションに供し、塩基性化（ＮａＯＨ、１０％水溶液）してｐＨ＝１０とし、ＤＣＭで２回抽出し、乾燥し、真空で蒸発させて、１０－Ｃを得た。
ステップ１Ｂ：１０－Ｃの合成
ＤＭＳＯ中の１０ｂ－Ａ（１当量）の撹拌溶液に、、４．１ｂ－Ｂ（１当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＭＴＢＥを真空で蒸発させて、１０－Ｃを得た。
ステップ１Ｃ：１０－Ｃの合成
１，２－ジクロロエタン中の１０ｃ－Ａ（１当量）の撹拌溶液に、１０ｃ－Ｂ（２当量）を添加し、２５℃で２時間撹拌し、ナトリウム（トリスアセトキシ）水素化ホウ素（２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を蒸発させ、水で反応停止処理し、Ｋ２ＣＯ３によって中和してｐＨ＝１０とした。水相をＣＨＣｌ３で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、１０－Ｃを得た。（アミン塩を使用する場合は、各酸当量当たり１．５当量のＴＥＡを、それぞれのアミンの溶液に添加した）。
ステップ２：１０－Ｄの合成
１０－Ｃ（１当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．１当量）、及びＫＯＡｃ（２当量）をジオキサン中で混合した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（０．０５当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した後、冷却し、濾過した。濾過ケークをジオキサンで２回洗浄した。溶媒を蒸発させて１０－Ｄを得た。
ステップ３：１０－Ｆの合成
１０－Ｄ（１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．２当量）、炭酸ナトリウム（３当量）をジオキサン－水混合物（３：１）中で一緒に混合した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填した。この操作を２回繰り返した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（８１９．８６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した後、冷却し、真空で濃縮した。残渣をＭＴＢＥで希釈し、０．５時間撹拌した。残渣のほとんどが溶解した後、無水硫酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥ（５×５０ｍｌ）でさらに洗浄し、廃棄した。濾液を真空で濃縮して、１０－Ｆを得た。
ステップ４：１０－Ｇの合成
ＴＦＡ（１５当量）中の１０－Ｆ（１当量）の溶液を室温で１時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣に冷水を添加し、得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ層を廃棄し、水層を塩基性化してｐＨ１１とした。得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して１０－Ｇを得た。
ステップ５：１０－Ｈの合成
１０－Ｇ（１当量）をＭｅＯＨに溶解し、得られた溶液を氷浴中で０℃に冷却した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を少量ずつ添加した。添加完了後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、得られた混合物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、得られた混合物をＤＣＭで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、１０－Ｈを得た。
ステップ６Ａ：式１０の合成
１０－Ｈ（１当量）、オキサミド酸（１当量）、及びＴＥＡ（２．５当量＋各酸当量当たり１．０当量（アミン塩を使用する場合））をＤＭＦ中で一緒に混合した。そこにＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、式１０を得た。
ステップ６Ｂ：式１０の合成
ＤＩＰＥＡ（２．５当量＋各酸当量当たり１．０当量（アミン塩を使用する場合））を、ＤＭＦ中のそれぞれのアミンまたはその塩（１０－Ｈ）（１当量）及びオキサミド酸（１当量）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ（１．１当量）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた濾液をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ ５ｍｋｍカラム、移動相：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ）に供して、純粋な生成物（式１０）を得た。
実施例６５６．ｒａｃ－２－（２－メトキシエチル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
ステップ１：５－ブロモ－２－（２－メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001569
 ２－アミノ－４－ブロモ－ベンゼンチオール（５．５ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ、１７０．９４ｕＬ）、３－メトキシプロパンニトリル（３．４４ｇ、４０．４２ｍｍｏｌ、３．６７ｍＬ）、酢酸銅（ＩＩ）（４８９．４９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．７３ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ、３．７６ｍＬ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を７０℃（油浴温度）で１３時間撹拌した。反応（ＬＣＭＳによって監視した）終了後、混合物を室温に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応停止処理し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を真空で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－２－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．７５ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、収率３７．４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７２．２；実測値２７３．２；Ｒｔ ＝ １．３６９分。
ステップ２：２－（２－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001570
 一般的手順スキームＪのステップ２によって調製した。収量：粗生成物３．２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１９．２；実測値３２０．２；Ｒｔ ＝ １．５６２分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（２－メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2023536589001571
 一般的手順スキームＪのステップ３によって調製した。収量：粗生成物３．２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ １．５７７分。
ステップ４：２－（２－メトキシエチル）－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001572
 一般的手順スキームＪのステップ４によって調製した。収量：粗生成物３．２ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８８．２；実測値２８９．２；Ｒｔ ＝ ０．７６４分。
ステップ５：ｒａｃ－２－（２－メトキシエチル）－５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023536589001573
 一般的手順スキームＪのステップ５によって調製した。収量：粗生成物３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９０．２；実測値２９１．２；Ｒｔ ＝ ０．８７７分。
実施例６５７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２７９及びｅｎｔ－化合物１２７９）の合成
Figure 2023536589001574
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
一般的手順スキームＪのステップ６Ａによって調製した。収量：５７ｍｇ（９．６７％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ３０－５５％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．２；実測値４８１．２；Ｒｔ ＝ １．８２８分。
ステップ２：キラル分離（化合物１２７９及びｅｎｔ－化合物１２７９）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（５７ｍｇ、１１８．６０ｕｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、５０－５０、１０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８．７ｍｇ、３８．９１ｕｍｏｌ、収率６５．６１％）（ＲＴ＝３３．４７分）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２０ｍｇ、４１．６１ｕｍｏｌ、収率７０．１８％）（ＲＴ＝５７．９６分）を得た。
分析条件（カラム：ＯＪ－Ｈ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）でのｅｎｔ－化合物１２７９の保持時間：１５．７１分、化合物１２７９の保持時間：３７．５２分。
ｅｎｔ－化合物１２７９：
保持時間：１５．７１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．３７ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６８ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．２；実測値４８１．２；Ｒｔ ＝ １．８１８分。
化合物１２７９：
保持時間：３７．５２分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － ２．３２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．２；実測値４８１．２；Ｒｔ ＝ １．８１８分。
実施例６５８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２１１及びｅｎｔ－化合物１２１１）の合成
Figure 2023536589001575
 ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
一般的手順スキームＪのステップ６Ｂによって調製した。収量：２６．５ｍｇ（１２．８２％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；２－１０分 ０－１００％ ＭｅＣＮ＋ＦＡ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ ２．７６５分。
ステップ７：キラル分離（化合物１２１１及びｅｎｔ－化合物１２１１）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－（メトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５３ｍｇ、１１６．８５ｕｍｏｌ）をキラル分離（カラム：ＣｈｉｒａＩ ＡＲＴ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０；流量：１２ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－（メトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１７．８ｍｇ、３９．２５ｕｍｏｌ、収率３３．５８％）（ＲＴ＝１３．１１分）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－（メトキシメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８ｍｇ、３９．６９ｕｍｏｌ、収率３３．９６％）（ＲＴ＝１７．５４分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）でのｅｎｔ－化合物１２１１の保持時間：１７．９５分、化合物１２１１の保持時間：２４．５１分。
ｅｎｔ－化合物１２１１：
保持時間：１７．９５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １０．５８ － １０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４ － ５．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５ － ４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ ２．５４０分。
化合物１２１１：
保持時間：２４．５１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １０．５９ － １０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ － ５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８６ － ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ ２．５４９分。
実施例６５９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１０６、化合物１１２２、及びｅｎｔ－化合物１１２２）の合成
Figure 2023536589001576
 ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１０６）の合成
一般的手順１０のステップ６Ａによって調製した。収量：２７ｍｇ（９．９７％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；２－８分 ５０－７５％ 水－ＭｅＣＮ＋ＮＨ３、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７１ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ ２．００７分。
ステップ７：キラル分離（化合物１１２２及びｅｎｔ－化合物１１２２）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６０ｍｇ、１２８．５９ｕｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、６０－２０－２０；流量：１２ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８．９ｍｇ、４０．５１ｕｍｏｌ、収率３１．５０％）（ＲＴ＝１１．７８分）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８．６ｍｇ、３９．８６ｕｍｏｌ、収率３１．００％）（ＲＴ＝１８．７３分）を得た。
分析条件（カラム：ＡＳ－Ｈ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）でのｅｎｔ－化合物１１２２の保持時間：１１．７３分、化合物１１２２の保持時間：８．７４分。
ｅｎｔ－化合物１１２２：
保持時間：１１．７３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １０．５７ － １０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４ － ５．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ １．４５８分。
化合物１１２２：
保持時間：８．７４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １０．５７ － １０．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ － ５．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５ － ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２８ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６６．２；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ １．４６０分。
実施例６６０．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１９６及び化合物１１３３）の合成
Figure 2023536589001577
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
一般的手順スキームＪのステップ６Ａによって調製した。収量：２６４ｍｇ（４８．３５％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－５分 ３５－３５－６５％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９４．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ １．９５５分。
ステップ２：キラル分離（化合物１１９６及び化合物１１３３）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（２６４ｍｇ、５３３．７１ｕｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｐａｋ ＩＣ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６０ｍｇ、１２１．３０ｕｍｏｌ、収率４５．４５％）（ＲＴ＝３４．８４分）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５３ｍｇ、１０７．１５ｕｍｏｌ、収率４０．１５％）（ＲＴ＝２４．５４分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物１１９６の保持時間：３４．８４分、化合物１１３３の保持時間：１２．９０分。
化合物１１９６：
保持時間：３４．８４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９４．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ １．７４５分。
化合物１１３３：
保持時間：１２．９０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， １０．５１ － １０．６６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９４．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ １．７３０分。
実施例６６１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－エチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１８４）の合成
Figure 2023536589001578
 一般的手順スキームＪのステップ６Ｂによって調製した。収量：４９ｍｇ（１４．５８％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－６分 ４０－６５％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３７．２；実測値４３８．２；Ｒｔ ＝ ２．１６８分。
実施例６６２．５－（２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１３５５、化合物１１２８、及び化合物１２５４）の合成
ステップ６：５－（２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物１３５５）の合成
一般的手順スキームＪのステップ６Ａによって調製した。収量：２０ｍｇ（６．１４％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 １５－４０％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
化合物１３５５：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６７ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ － ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９４．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ １．９１４分。
ステップ７：キラル分離（化合物１１２８及び化合物１２５４）
ラセミ５－（２－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（２３５ｍｇ、４７５．１２ｕｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ－ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５，１２ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（９０ｍｇ、１８１．９６ｕｍｏｌ、収率７６．６０％）（ＲＴ＝２９．７８分）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（８６ｍｇ、１７３．８８ｕｍｏｌ、収率７３．１９％）（ＲＴ＝１４．４４分）を得た。
分析条件（カラム：ＯＪ－Ｈ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）での化合物１１２８の保持時間：２２．９３分、化合物１２５４の保持時間：１１．３４分。
化合物１１２８：
保持時間：２２．９３分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９４．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ ２．３４０分。
化合物１２５４
保持時間：１１．３４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．２８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９４．２；実測値４９５．２；Ｒｔ ＝ ２．３７０分。
実施例６６３．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１３７５及び化合物１３８６）の合成
Figure 2023536589001580
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
一般的手順スキームＪのステップ６Ａによって調製した。収量：２０７ｍｇ（６２．４１％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ５－５５％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８２．２；Ｒｔ ＝ ２．９２３分。
ステップ２：キラル分離（化合物１３７５及び化合物１３８６）
ラセミＮ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（２－（２－（２－メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（１７０ｍｇ、３５２．９８ｕｍｏｌ）をキラル分離（カラム：キラルＡＲＴ ＹＭＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）、ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、１０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［２－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５３ｍｇ、１１０．０５μｍｏｌ、収率６２．３５％）（ＲＴ＝１４．５７分）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［２－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５５ｍｇ、１１４．２０μｍｏｌ、収率６４．７１％）（ＲＴ＝１８．８１分）を得た。分析条件（カラム：ＩＣ、移動相：ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５０、０．６ｍｌ／分）での化合物１３７５の保持時間：１６．５０分、化合物１３８６の保持時間：２２．４９分。
化合物１３７５：
保持時間：１６．５０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ － ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２５ － ５．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５１ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８２．２；Ｒｔ ＝ ２．６４２分。
化合物１３８６：
保持時間：２２．４９分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ － ４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２４ － ５．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５０ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８２．２；Ｒｔ ＝ ２．６５８分。
実施例６６４．Ｎ－（６－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１１１７）の合成
Figure 2023536589001581
 一般的手順スキームＪのステップ３Ａによって調製した。収量：３１ｍｇ（１３．１８％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル；０－５分 ２５－４５％ 水－ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＣＮ）。
化合物１１１７：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ － ６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３４ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， １０．８１ － １０．９６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６０．２；実測値５６１．２；Ｒｔ ＝ ２．５４７分。
実施例６６５．Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２３７）の合成
Figure 2023536589001582
 ステップ１：２－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＪのステップ１Ｂによって調製した。収量：１．５ｇ（２０．４６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９９．２；実測値３００．２；Ｒｔ ＝ ０．９５６分。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＪのステップ２によって調製した。収量：粗生成物１．７４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４６．２；実測値３４７．２；Ｒｔ ＝ ０．９４５分。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＪのステップ３によって調製した。収量：粗生成物３ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１５．２；実測値４１６．２；Ｒｔ ＝ １．０４１分。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＪのステップ４によって調製した。収量：粗生成物０．４４ｇ。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１５．２；実測値３１６．２；Ｒｔ ＝ ０．５２４分。
ステップ５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（５－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－２－アミンの合成
一般的手順スキームＪのステップ５によって調製した。収量：０．３６ｇ（８１．３０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１７．２；実測値３１８．２；Ｒｔ ＝ ０．５３５分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１２３７）の合成
一般的手順スキームＪのステップ６Ａによって調製した。収量：５４．７ｍｇ（３４．１４％）。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５マイクロメートル；０－１－６分 ５０－５０－９０％ 水－ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．００ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６Ｈ）， １．６２ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４３ － １０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０８．２；実測値５０９．２；Ｒｔ ＝ １．６４５分。
スキームＫ－式１１の化合物の合成
式１１の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一般的手順１１
スキームＫ
Figure 2023536589001583
 ステップ１：１１Ｂの合成
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１１Ａ（１．０当量）の－７８℃に冷却した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．３当量；ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．０８Ｍ）をアルゴン雰囲気下で滴下した。得られた溶液を－７８℃で１．５時間撹拌した後、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．０５当量）を添加した。反応混合物を徐々に２５℃に温め（冷却浴から出さずに行った！）、１２時間撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（７００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出液を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム（２５０ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／ＭＴＢＥ混合物で希釈し（４／１、５００ｍｌ、８回繰り返した）、３０分間撹拌した。得られた混濁溶液を油性残渣からデカントし、短いシリカゲルパッド（１５０ｍＬの乾燥シリカゲル）に通して濾過してから真空で蒸発させて、１１Ｂを得た。
ステップ２：１１Ｃの合成
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物に、１１Ｂ（１．０当量）、（６－フルオロ－３－ピリジル）ボロン酸（１．３８当量）、及び炭酸ナトリウム（３．０５当量）を添加した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（０．０５当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、８５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをジオキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、１１Ｃを得た。
ステップ３：１１Ｄの合成
トリフルオロ酢酸（５０．０ｍＬ）中の１１Ｃ（１．０当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した後、真空で濃縮した。砕いた氷（１０ｇ）を残渣に添加し、得られた混合物を１０％の炭酸カリウム水溶液で塩基性化してｐＨ１０とし、ジクロロメタン（２×１００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１１Ｄを得た。
ステップ４：１１Ｅの合成
メタノール（５０ｍＬ）中の１１Ｄ（１．０当量）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．１４当量）を－１０℃で一度に添加した。得られた混合物を－１０℃で３０分間撹拌し、２５℃に温め、１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１１Ｅを得た。
ステップ５：１１Ｆの合成
ＤＭＳＯ（２２．０ｍＬ）中の１１Ｅ（１．０当量）、２－［（６－アミノ－５－メチル／エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１．２５当量）、及びトリエチルアミン（６．０当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１．１５当量）を２５℃で３０分間にわたって少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＬＣＭＳで分析し、反応混合物を次のステップに直接使用した。
ステップ６：式９の合成
方法Ａ：
１１Ｆ（１．０当量）を含む上記ステップ由来の反応混合物に、それぞれのアミン（２．５当量）を添加した。得られた混合物を密封バイアル中、１１５℃で４０～６１時間（ＬＣＭＳ管理）撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣに供して、式９を得た。
方法Ｂ：
１１Ｅ（１．０当量）の撹拌混合物に、それぞれのアミン（２．５当量）及びトリエチルアミン（２．０当量）を添加した。得られた混合物を密封バイアル中、１１５℃で６０時間撹拌した後、冷却し、冷水（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を０．５時間静置した。得られた沈殿物を濾過し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣を脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（６０．０当量）を一度に添加した。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後、真空で蒸発乾固した。残渣を逆相ＨＰＬＣに供して、式９を得た。
実施例６６６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－［メチル－（１－メチル－４－ピペリジル）アミノ］－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２２５）の合成
Figure 2023536589001584
 一般的手順スキームＫのステップ６（方法Ａ）によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ５ ｕｍ １３０ Ａ；移動相： ３０ － ３０ － ７５％ ０ － １ － ６分 Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；流量： ３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）
収量：１０６．０ ｍｇ （２８．７０％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９２ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ － ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ － ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８１．２；Ｒｔ ＝ １．５５２分。
実施例６６７．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２８９）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２６３）の合成
ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－フルオロ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Figure 2023536589001585
 一般的手順スキームＫのステップ５によって調製した。
収量：１．７９ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８６．２；Ｒｔ ＝ ２．２２７分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
Figure 2023536589001586
 一般的手順スキームＫのステップ６（方法Ａ）によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５ ｕｍ；移動相： ３０ － ３０ － ４５％ ０ － ２ － ５分 Ｈ２Ｏ／アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）
収量：２８５ ｍｇ （６０．２７％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．４；実測値４８０．４；Ｒｔ ＝ １．７８２分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２８９）及びＮ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２６３）の合成
Figure 2023536589001587
 一般的手順スキームＫのステップ７によって調製した。
キラル分離条件： Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ， ２５０×２０ ｍｍ、５ ｍｋｍ， ＭｅＯＨ、１００ ％、１８ ｍＬ／分、注入体積： ２００．０００ μｌ；カラム 温度： ２５ ℃；波長： ２０５ ｎｍ， ２６４ ｎｍ）， 保持時間 （異性体Ａ） ＝ ２１．７９９分；保持時間 （異性体Ｂ） ＝ ５７．６２５分
化合物１２８９：
収量：４６．０ ｍｇ （３６．８０％）
ＲＴ （Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ， ２５０×２０ ｍｍ、５ ｍｋｍ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ ｍＬ／分） ＝ ４８．５４８分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８１．２；Ｒｔ ＝ １．８０４分。
化合物１２６３：
収量：５２．０ ｍｇ （４１．６０％）
ＲＴ （Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ， ２５０×２０ ｍｍ、５ ｍｋｍ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ ｍＬ／分） ＝ ８１．７２３分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｔ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．２；実測値４８０．４；Ｒｔ ＝ １．８１０分。
実施例６６８．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－［（１－メチル－４－ピペリジル）アミノ］－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３０６）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－（６－フルオロ－３－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＫのステップ２によって調製した。
収量：３．０ｇ（４４．３０％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９３．２；実測値２９３．２；Ｒｔ ＝ １．５００分。
ステップ２：２－フルオロ－５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］ピリジンの合成
一般的手順スキームＫのステップ３によって調製した。
収量：１．９ｇ（９６．３２％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９３．２；実測値１９３．２；Ｒｔ ＝ ０．６３４分。
ステップ３：２－フルオロ－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］ピリジンの合成
一般的手順スキームＫのステップ４によって調製した。
収量：１．８ｇ（９３．７５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９５．２；実測値１９５．２；Ｒｔ ＝ ０．５４４分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－フルオロ－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
一般的手順スキームＫのステップ５によって調製した。
収量：１．７９ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８６．２；Ｒｔ ＝ ２．２２７分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－［（１－メチル－４－ピペリジル）アミノ］－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３０６）の合成
一般的手順スキームＫのステップ６（方法Ａ）によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ ｍｍ、５ ｕｍ；移動相： ５ － ９５％ ０ － ５分 Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）
収量：８３．０ ｍｇ （２６．６８％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８０．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ １．４８８分。
スキームＬ－式１２の化合物の合成
式１１の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一般的手順１２
スキームＬ
Figure 2023536589001589
 ステップ１：１２Ｂの一般的手順
２－ニトロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１．０当量）及び１２Ａ（１．０当量、またはその塩）をｉ－ＰｒＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した後、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（Ｂｕ３Ｐ、３．０当量）を添加した。反応混合物を還流状態で２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１２Ｂを得た。
ステップ１Ａ：１２Ｆの一般的手順
５－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．０当量）及び１２Ａ（１．０当量）をｉ－ＰｒＯＨ（４００．０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した後、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（３．０当量）を添加した。反応混合物をさらに１６時間還流した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１２Ｆを得た。
ステップ１Ｂ：１２Ｈの一般的手順
５－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．０当量）及び１２Ｇ（１．０当量）をｉ－ＰｒＯＨ（８０．０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（３．０当量）を添加した。反応混合物をさらに１６時間還流した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１２Ｈを得た。
ステップ１Ｃ：１２Ｊの一般的手順
ＭｅＣＮ（約４５．０ｍＬ）中の１２Ｂ（１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（無水、９９％）（３．０当量）及びヨードメタン（１．７当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（４０．０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＤＣＭで抽出して１２Ｊを得た。
ステップ２：１２Ｃの一般的手順
１２Ｂ（１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．０１当量）、炭酸ナトリウム（３．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（０．０５当量）を１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の混合物中、不活性雰囲気下、８５℃で１５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１２Ｃを得た。得られた物質を、追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２Ａ：１２Ｂの一般的手順
１２Ｆ（１．０当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．１当量）、及び酢酸カリウム（２．０当量）を１．４－ジオキサン（約２０．０ｍＬ）中で一緒に混合した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＤＣＭ（９９３．０１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空で除去して、１２Ｂを得た。
ステップ２Ｂ：１２Ｉの一般的手順
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）の混合物に１２Ｈ（１．０当量）を溶解した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して、１２Ｉを得た。得られた物質を、追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２Ｃ：式１２の一般的手順
水（約１５．０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（約５０．０ｍＬ）中の１２Ｊ（１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（５Ｓ）－５－メチル－２－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１当量）の溶液に炭酸ナトリウム（２．０当量）を添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、９０℃で１５時間撹拌した。反応が完了したら、水（約５０．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、１２Ｃを得た。得られた物質を、追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ３：１２Ｄの一般的手順
方法Ａ：
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）の混合物に１２Ｃ（１．０当量）を溶解した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して、１２Ｄを得た。得られた物質を、追加精製せずに次のステップに使用した。
方法Ｂ：
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の混合物に１２Ｃ（１．０当量）を溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して、１２Ｄを得た。得られた物質を、追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ３Ｂ：１２Ｆの一般的手順
ＤＣＭ（約２５．０ｍＬ）中の１２Ｉ（１．０当量）、酢酸（１．０当量）、及び１０～１５％のメタノールで安定化された３７％のホルムアルデヒド水溶液（ＡＣＳ、３６．５～３８．０％）（１．０当量）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去した。残渣をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、１２Ｆを得た。
ステップ４：１２Ｅの一般的手順
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の１２Ｄ（１．０当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液）で酸性化してｐＨ５とし、揮発性物質を真空で除去して、１２Ｅを得た。得られた物質を、追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ５：式１２の一般的手順
１２Ｅ（１．０当量）、ＤＭＳＯ（約６．０ｍＬ）中の対応する酸（１．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（１０．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．４当量）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了すると、反応混合物を逆相ＨＰＬＣに供して、式１２を得た。
実施例６６９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３２１）の合成
Figure 2023536589001590
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモインダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＬのステップ１Ｂによって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン－ＥＴＯＡＣ ０から１００％、流量 ＝ ７０ ｍＬ／分、ｃｖ＝１０．４
収量：４．２ ｇ （８４．６８％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．０；実測値３８２．０；Ｒｔ ＝ １．４０２分。
ステップ２：５－ブロモ－２－（４－ピペリジル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ２Ｂによって調製した。
収量：０．４２ｇ（３８．０１％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８０．０；実測値２８０．０；Ｒｔ ＝ ０．８９５分。
ステップ３：５－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ３Ｂによって調製した。
収量：０．４２ｇ（８８．８８％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９４．０；実測値２９４．０；Ｒｔ ＝ ０．８８０分。
ステップ４：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ２Ａによって調製した。
収量：０．４５ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ ０．９１６分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＬのステップ２によって調製した。
収量：０．３８ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ １．０４８分。
ステップ６：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ３（方法Ａ）によって調製した。
収量：０．２５ｇ（８７．０１％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１１．２；実測値３１１．２；Ｒｔ ＝ ０．８８１分。
ステップ７：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ４によって調製した。
収量：０．２２ｇ（粗製）
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３２１）の合成
一般的手順スキームＬのステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： ２ － １５分 ４０ － ６０％ メタノール＋ＮＨ３、流量３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ ｍｍ、５マイクロメートル， ２ － １０分 ０ － ３０％ アセトニトリル＋ＦＡ流量３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 アセトニトリル）、カラム Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ
収量：０．００６ ｇ （１．６９％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．８５ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － ２．１３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．７８ （ｍ， ０Ｈ）， ２．８７ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．６９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０４．２；実測値５０４．２；Ｒｔ ＝ １．９７６分。
実施例６７０．２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１１５）の合成
Figure 2023536589001591
 ステップ１：５－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ１Ａによって調製した。
収量：２０ｇ（７８．１９％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９５．０；実測値２９５．０；Ｒｔ ＝ ０．７８５分。
ステップ２：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ１によって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；３３０ ｇ ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ － ＭｅＯＨ ０から１００％、流量 ＝１００ ｍＬ／分、ｃｖ ＝ ９．４
収量：９．０ｇ（７７．５９％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ ０．７９９分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＬのステップ２によって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ ｇ ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ － ＭｅＯＨ ０から１００％、流量 ＝ ７０ ｍＬ／分、ｃｖ ＝ １５．３
収量：６．０ｇ（５５．４１％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１１．５；Ｒｔ ＝ １．０１９分。
ステップ４：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ３（方法Ｂ）によって調製した。
収量：１．２ｇ（７９．３５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１１．２；実測値３１１．２；Ｒｔ ＝ ０．７６９分。
ステップ５：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ４によって調製した。
収量：３．２ｇ（７９．４８％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１３．２；実測値３１３．２；Ｒｔ ＝ ０．６６４分。
ステップ６：２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１１５）の合成
一般的手順スキームＬのステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： ２ － １０分 ３０ － １００％ メタノール流量３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）、カラム Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ
収量：０．０８８ ｇ （３５．５２％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．０１ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － ２．３３ （ｍ， １１Ｈ）， ２．８０ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ － ４．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３８ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１ － ８．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １０．９４ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３４．２；実測値５３４．２；Ｒｔ ＝ １．８２０分。
実施例６７１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１０９１）の合成
Figure 2023536589001592
 ステップ１：２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順１２によって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ ｇ ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ－ＭｅＯＨ ０から１００％、流量 ＝ ７０ ｍＬ／分、ｃｖ ＝ １３．９
収量：２．６ ｇ（３１．４５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２８．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．９０４分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順１２によって調製した。
収量：２．０ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９７．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ １．１８９分。
ステップ３：２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－５－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順１２によって調製した。
収量：１．５５ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９７．２；実測値２９７．２；Ｒｔ ＝ ０．６６８分。
ステップ４：５－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾールの合成
一般的手順１２によって調製した。
収量：１．５ｇ（粗生成物、２ＨＣｌ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９９．２；実測値２９９．２；Ｒｔ ＝ ０．６８０分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１０９１）の合成
一般的手順１２によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： ２ － １０分 ４０ － １００％ メタノール＋ＮＨ３流量３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）、カラム Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ
収量：０．０５７ｇ、（１４．４１％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．００ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９０．２；実測値４９０．４；Ｒｔ ＝ ２．１９８分。
実施例６７２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３９８）の合成
Figure 2023536589001593
 ステップ１：２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ１によって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ ｇ ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ － ＭｅＯＨ ０から１００％、流量 ＝ ７０ ｍＬ／分、ｃｖ ＝ １３．７
収量：３．６ ｇ （４３．５５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２８．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．８９７分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＬのステップ２によって調製した。
収量：３．５ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９７．２；実測値３９７．４；Ｒｔ ＝ １．０１０分。
ステップ３：２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－５－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ３（方法Ａ）によって調製した。
収量：２．０ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９７．２；実測値２９７．１；Ｒｔ ＝ ０．３８０分。
ステップ４：５－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ４によって調製した。
収量：１．９ｇ（粗生成物、２ＨＣｌ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９９．２；実測値２９９．０；Ｒｔ ＝ ０．６７５分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１３９８）の合成
一般的手順スキームＬのステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： ２－１０分 ５０－７０％ メタノール＋ＮＨ３流量３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）、カラム：ｓｕｎ ｆｉｒｅ Ｃ１８
収量：０．０６ｇ（１５．１７％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９０．２；実測値４９０．４；Ｒｔ ＝ １．７０８分。
実施例６７３．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２３９）の合成
Figure 2023536589001594
 ステップ１：２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ１によって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ ｇ ＳｉＯ２ 、ＭＴＢＥ－ＭｅＯＨ ０から１００％、流量 ＝ ７０ ｍＬ／分、ｃｖ ＝ ８．１
収量：３．０ ｇ （３７．９１％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１４．２；実測値３１４．２；Ｒｔ ＝ ０．８９８分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）インダゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＬのステップ２によって調製した。
収量：０．７ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．０；実測値３８３．０；Ｒｔ ＝ １．１７９分。
ステップ３：２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ３（方法Ａ）によって調製した。
収量：０．６ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８３．２；実測値２８３．５；Ｒｔ ＝ ０．３７１分。
ステップ４：２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ４によって調製した。
収量：０．６ｇ（７９．０３％、２ＨＣｌ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８５．２；実測値２８５．２；Ｒｔ ＝ ０．６６０分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２３９）の合成
一般的手順スキームＬのステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： ２－１０分 ５０－６０％ メタノール＋ＮＨ３流量３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）、カラム Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ
収量：０．０４７ ｇ （５．８９％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２１ － ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．２；実測値４７７．４；Ｒｔ ＝ ２．１８４分。
実施例６７４．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２７０）の合成
Figure 2023536589001595
 ステップ１：２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ１によって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ ｇ ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ － ＭｅＯＨ ０から１００％、流量 ＝ ７０ ｍＬ／分、ｃｖ ＝ ６
収量：３ｇ（３４．８０％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ ０．９２６分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］インダゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＬのステップ２によって調製した。
収量：０．７ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．４；実測値４１１．４；Ｒｔ ＝ ０．８７０分。
ステップ３：２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］－５－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ３（方法Ａ）によって調製した。
収量：０．４５ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１１．２；実測値３１１．２；Ｒｔ ＝ ０．６６０分。
ステップ４：５－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ４によって調製した。
収量：０．５ｇ（粗生成物、２ＨＣｌ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１３．２；実測値３１３．２；Ｒｔ ＝ ０．６８７分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２７０）の合成
一般的手順スキームＬのステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： ２ － １０分 ５０ － １００％ メタノール＋ＮＨ３流量３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）、カラム：ｓｕｎ ｆｉｒｅ Ｃ１８
収量：０．０１８ｇ（２．７５％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．９５ （ｍ， ６Ｈ）， １．９８ － ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ － ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４４ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０４．２；実測値５０４．４；Ｒｔ ＝ ２．０９２分。
実施例６７５．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチル－３－ピペリジル］インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２７１）の合成
Figure 2023536589001596
 ステップ１：２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチル－３－ピペリジル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ１によって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ ｇ ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ－ＭｅＯＨ ０から１００％、流量 ＝ ７０ ｍＬ／分、ｃｖ＝６
収量：３．１ｇ（３５．９６％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ １．１３２分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチル－３－ピペリジル］インダゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＬのステップ２によって調製した。
収量：１．２ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ １．０６２分。
ステップ３：２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチル－３－ピペリジル］－５－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ３（方法Ａ）によって調製した。
収量：０．７ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１１．２；実測値３１１．２；Ｒｔ ＝ ０．９３７分。
ステップ４：５－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチル－３－ピペリジル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ４によって調製した。
収量：０．５ｇ（粗生成物、２ＨＣｌ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１３．２；実測値３１３．２；Ｒｔ ＝ ０．３４５分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチル－３－ピペリジル］インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２７１）の合成
一般的手順スキームＬのステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： ２ － １０分 ５０ － ６５％ メタノール＋ＮＨ３流量３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）、カラム：ｓｕｎ ｆｉｒｅ Ｃ１８
収量：０．０６ｇ（１４．７５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０５．２；実測値５０５．２；Ｒｔ ＝ １．７０７分。
実施例６７６．２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１４１）の合成
Figure 2023536589001597
 ステップ１：２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ１によって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ ｇ ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ － ＭｅＯＨ ０から１００％、流量 ＝ ７０ ｍＬ／分、ｃｖ ＝ １３．７
収量：３．６ｇ（４３．５５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２８．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．８９７分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＬのステップ２によって調製した。
収量：３．５ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９７．２；実測値３９７．４；Ｒｔ ＝ １．０１０分。
ステップ３：２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－５－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ３（方法Ａ）によって調製した。
収量：２．０ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９７．２；実測値２９７．１；Ｒｔ ＝ ０．３８０分。
ステップ４：５－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ４によって調製した。
収量：１．９ｇ（粗生成物、２ＨＣｌ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９９．２；実測値２９９．０；Ｒｔ ＝ ０．６７５分。
ステップ５：２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１４１）の合成
一般的手順スキームＬのステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： ２ － １０分 ４５ － ６０％ メタノール＋ＮＨ３流量３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）、カラム：ｓｕｎ ｆｉｒｅ Ｃ１８
収量：０．０２ｇ（９．５３％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９６ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ － ３．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４７ － ４．００ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１４ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ － ８．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １０．９４ － １１．１３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２０．４；Ｒｔ ＝ ２．４０７分。
実施例６７７．２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１３１８）の合成
Figure 2023536589001598
 ステップ１：２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ１によって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ ｇ ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ－ＭｅＯＨ ０から１００％、流量 ＝ ７０ ｍＬ／分、ｃｖ ＝ １３．９
収量：２．６ ｇ （３１．４５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２８．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．９０４分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＬのステップ２によって調製した。
収量：２．０ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９７．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ １．１８９分。
ステップ３：２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－５－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ３（方法Ａ）によって調製した。
収量：１．５５ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９７．２；実測値２９７．２；Ｒｔ ＝ ０．６６８分。
ステップ４：５－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ４によって調製した。
収量：１．５ｇ（粗生成物、２ＨＣｌ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９９．２；実測値２９９．２；Ｒｔ ＝ ０．６８０分。
ステップ５：２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１３１８）の合成
一般的手順スキームＬのステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： ２ － １０分 ５０ － ６５％ メタノール＋ＮＨ３流量３０．０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８
収量：０．０１７ ｇ （８．１０％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９９ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４６ － ４．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ － ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．９３ － １１．１０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２０．２；Ｒｔ ＝ ２．３９３分。
実施例６７８．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１４０）の合成
Figure 2023536589001599
 ステップ１：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ１によって調製した。
収量：２．８ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．２；実測値３８４．２；Ｒｔ ＝ １．１３３分
ステップ２：２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ１Ｃによって調製した。
収量：３．０ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９８．１；Ｒｔ ＝ １．１５２分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＬのステップ２Ｃによって調製した。
収量：３．５ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６７．２；Ｒｔ ＝ １．２３２分。
ステップ４：２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）－５－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ３（方法Ａ）によって調製した。
収量：１．１ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ０．７２５分。
ステップ５：２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）－５－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＬのステップ４によって調製した。
収量：１．３ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６９．２；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ ０．７５６分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１４０）の合成
一般的手順スキームＬのステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ ５ｕｍ；移動相： ３５ － ３５ － ６０％ ０ － １ － ６分 Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 ＭｅＣＮ）
収量：７８．２ ｍｇ （２５．７４％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．８６ － １．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０ － １．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．１３ － １．１６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － ２．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１１ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６１．２；実測値５６１．１；Ｒｔ ＝ ２．１９３分。
スキームＭ－式１３の化合物の合成
式１１の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載される通りである。
一般的手順１３
スキームＭ
Figure 2023536589001600
 ステップ１：１３Ｂの一般的手順
２－ニトロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１．０当量）及び１３Ａ（１．０当量、またはその塩）をｉ－ＰｒＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した後、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（Ｂｕ３Ｐ、３．０当量）を添加した。反応混合物を還流状態で２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３Ｂを得た。
ステップ１Ａ：１３Ｆの一般的手順
５－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．０当量）及び１３Ａ（１．０当量）をｉ－ＰｒＯＨ（４００．０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した後、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（３．０当量）を添加した。反応混合物をさらに１６時間還流した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３Ｆを得た。
ステップ１Ｂ：１３Ｈの一般的手順
５－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．０当量）及び１３Ｇ（１．０当量）をｉ－ＰｒＯＨ（８０．０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（３．０当量）を添加した。反応混合物をさらに１６時間還流した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３Ｈを得た。
ステップ１Ｃ：１３Ｊの一般的手順
ＭｅＣＮ（約４５．０ｍＬ）中の１３Ｂ（１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（無水、９９％）（３．０当量）及びヨードメタン（１．７当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（４０．０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＤＣＭで抽出して１３Ｊを得た。
ステップ２：１３Ｃの一般的手順
１３Ｂ（１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．０１当量）、炭酸ナトリウム（３．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（０．０５当量）を１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の混合物中、不活性雰囲気下、８５℃で１５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１３Ｃを得た。得られた物質を、追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２Ａ：１３Ｂの一般的手順
１３Ｆ（１．０当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．１当量）、及び酢酸カリウム（２．０当量）を１．４－ジオキサン（約２０．０ｍＬ）中で一緒に混合した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＤＣＭ（９９３．０１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空で除去して、１３Ｂを得た。
ステップ２Ｂ：１３Ｉの一般的手順
１３Ｈ（１．０当量）を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して、１３Ｉを得た。得られた物質を、追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２Ｃ：１３Ｃの一般的手順
水（約１５．０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（約５０．０ｍＬ）中の１３Ｊ（１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（５Ｓ）－５－メチル－２－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１当量）の溶液に、炭酸ナトリウム（２．０当量）を添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、９０℃で１５時間撹拌した。反応が完了したら、水（約５０．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してから真空で濃縮して、１３Ｃを得た。得られた物質を、追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ３：１３Ｄの一般的手順
方法Ａ：
１３Ｃ（１．０当量）を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して、１３Ｄを得た。得られた物質を、追加精製せずに次のステップに使用した。
方法Ｂ：
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の混合物に１３Ｃ（１．０当量）を溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して、１３Ｄを得た。得られた物質を、追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ３Ｂ：１３Ｆの一般的手順
ＤＣＭ（約２５．０ｍＬ）中の１３Ｉ（１．０当量）、酢酸（１．０当量）、及び１０～１５％のメタノールで安定化された３７％のホルムアルデヒド水溶液（ＡＣＳ、３６．５～３８．０％）（１．０当量）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて、１３Ｆを得た。
ステップ４：１３Ｅの一般的手順
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の１３Ｄ（１．０当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液）で酸性化してｐＨ５とし、揮発性物質を真空で除去して、１３Ｅを得た。得られた物質を、追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ５：式１３の一般的手順
ＤＭＳＯ（約６．０ｍＬ）中の１３Ｅ（１．０当量）、対応する酸（１．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（１０．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．４当量）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣに供して、式Ｅを得た。
実施例６７９．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２９５）の合成
ステップ１：６－ブロモ－２－（２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＭのステップ１Ａによって調製した。
収量：３．６ｇ（８２．０８％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３６．２；実測値３３６．２；Ｒｔ ＝ １．０６１分。
ステップ２：６－ブロモ－２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＭのステップ１Ｃによって調製した。
収量：２．７ｇ（７２．０％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５０．２；Ｒｔ ＝ １．０１５分。
ステップ３：２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＭのステップ２Ａによって調製した。
収量：１．８ｇ（５８．７７％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９８．０；Ｒｔ ＝ １．１１８分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）インダゾール－６－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＭのステップ２によって調製した。
収量：２．０ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６７．２；実測値４６７．４；Ｒｔ ＝ １．２７６分。
ステップ５：２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）－６－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＭのステップ３（方法Ａ）によって調製した。
収量：０．９ｇ（５７．２９％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ０．７２７分。
ステップ６：２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）－６－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＭのステップ４によって調製した。
収量：０．８ｇ（９３．６０％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６９．２；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ ０．７６７分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジル）インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２９５）の合成
一般的手順スキームＭのステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ ５ ｕｍ；移動相： ５０ － １００％ ０ － ５分Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量： ３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 ＭｅＣＮ）
収量：７９．９ｍｇ（３５．０７％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １．０２ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － １．１７ （ｍ， １５Ｈ）， １．３１ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ － １０．７１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５６０．２；実測値５６０．２；Ｒｔ ＝ ２．１６６分。
実施例６８０．２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２９９）の合成
ステップ１：６－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＭのステップ１Ａによって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；３３０ ｇ ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ － ＭｅＯＨ ０から１００％、流量 ＝ １００ ｍＬ／分、ｃｖ ＝ １０
収量：３８．０ｇ（７４．２８％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９６．２；実測値２９６．２；Ｒｔ ＝ ０．８０８分。
ステップ２：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順スキームＭのステップ２Ａによって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ ｇ ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ － ＭｅＯＨ ０から１００％、流量 ＝ ７０ ｍＬ／分、ｃｖ ＝ ７
収量：２１．０ ｇ （４７．６４％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．２；実測値３４２．０；Ｒｔ ＝ １．０４５分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾール－６－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順スキームＭのステップ２によって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；１２０ ｇ ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ － ＭｅＯＨ ０から１００％、流量 ＝ ７０ ｍＬ／分、ｃｖ ＝ １１
収量：９．０ ｇ （７４．８１％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１１．４；Ｒｔ ＝ １．１６５分。
ステップ４：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＭのステップ３（方法Ｂ）によって調製した。
収量：６．０ｇ（７１．４０％、２ＨＣｌ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１１．２；実測値３１１．２；Ｒｔ ＝ ０．５７８分。
ステップ５：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾールの合成
一般的手順スキームＭのステップ４によって調製した。
収量：４．９ｇ（粗製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１３．２；実測値３１３．２；Ｒｔ ＝ ０．５４３分。
ステップ６：２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２９９）の合成
一般的手順スキームＭのステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： ２ － １０分 ５０ － １００ ％ 水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３流量３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ メタノール）、カラム：ｓｕｎ ｆｉｒｅ Ｃ１８
収量：０．２２ ｇ （４４．４０％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．７３ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ － ３．５１ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．９１ － ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ － ４．０５ （ｍ， ０．３Ｈ）， ４．３８ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， １０．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３４．２；実測値５３４．２；Ｒｔ ＝ ２．４５４分。
実施例６８１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２７２）の合成
Figure 2023536589001602
 ステップ１：６－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）イソインドリン－１－オン
メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（５ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペリジン－４－アミン（１．８５ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６９．３５ｍＬ）に溶解し、そこにＤＩＰＥＡ（４．２０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、５．６６ｍＬ）を添加した。この混合物を２４時間還流した。次いで、この混合物を蒸発させ、ＣＣ（ＳｉＯ２、ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨを溶出混合物として使用した）によって精製して、６－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）イソインドリン－１－オン（１．３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率２５．９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０９．２；実測値３１１．０；Ｒｔ ＝ ０．８４５分。
ステップ２：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン
６－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）イソインドリン－１－オン（１．３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（８２５．２６ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ、５２５．６４μＬ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．０７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７１．６７ｍｇ、２１０．２２μｍｏｌ）を一度に添加した。混合物をＡｒでさらに脱気し、９０℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、濾過してから真空で溶媒を除去して、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（１．５０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率１００．００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５６．２；実測値３５７．２；Ｒｔ ＝ ０．８６９分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２９．６０ｍＬ）及び水（９．８７ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．４５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（１．５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．３４ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、５２８．７３μＬ）を添加した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７１．９２ｍｇ、２１０．５２μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した後、冷却し、濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率８８．１８％）を褐色の油として得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２５．２；実測値４２６．４；Ｒｔ ＝ １．１４６分。
ステップ４：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］イソインドリン－１－オン
ＴＦＡ（６．３５ｇ、５５．６９ｍｍｏｌ、４．２９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した後、真空で蒸発させた。砕いた氷（１５ｇ）を残渣に添加し、１０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］イソインドリン－１－オン（１．１８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率９７．６６％）を褐色の油として得た。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２５．２；実測値３２６．０；Ｒｔ ＝ ０．５９６分。
ステップ５：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］イソインドリン－１－オンの合成
ＭｅＯＨ（１９．７４ｍＬ）中の２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－［（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］イソインドリン－１－オン（１．１８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２７４．３５ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ、２５５．４４μＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮した後、２０ｍＬの水及び５０ｍｌのＥｔＯＡｃで反応停止処理した。合わせた有機相を２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］イソインドリン－１－オン（１．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率９２．６５％）を得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２７．２；実測値３２８．２；Ｒｔ ＝ ０．６５６分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１２７２）の合成
ＤＭＦ（１９．５８ｍＬ）中のそれぞれの２－［（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２ｇ、９５６．０２μｍｏｌ）及び２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］イソインドリン－１－オン（３１３．０６ｍｇ、９５６．０２μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０８．９０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、４１６．３０μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（３９９．８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ２０×１００ ５ｍｋｍカラム、溶出混合物：水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（５４．９ｍｇ、１０５．８５μｍｏｌ、収率１１．０７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ － １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ － ５．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．５３ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１８．６；実測値５１７．２；Ｒｔ ＝ １．９３５分。
実施例６８２．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１０９６）の合成
Figure 2023536589001603
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモインダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順１３のステップ１Ｂによって調製した。
ＦＣＣ条件： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ １２０ ｇ ＳｉＯ２、ＨＥＸ － ＥｔＯＡｃ ０から１００％、流量 ＝ ７０ｍＬ／分、ｃｖ ＝ １７．１
収量：２．９８ｇ（６０．０８％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８０．０；Ｒｔ ＝ １．５４０分。
ステップ２：６－ブロモ－２－（４－ピペリジル）インダゾールの合成
一般的手順１３のステップ２Ｂによって調製した。
収量：０．５７ｇ（７７．３７％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８２．２；実測値２８２．２；Ｒｔ ＝ ０．７７０分。
ステップ３：６－ブロモ－２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾールの合成
一般的手順１３のステップ３Ｂによって調製した。
収量：０．２７ｇ（４５．１１％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９４．２；実測値２９４．０；Ｒｔ ＝ ０．８６６分。
ステップ４：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの合成
一般的手順１３のステップ２Ａによって調製した。
収量：０．３５ｇ（８４．３５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４２．２；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ ０．９４７分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－６－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾール－６－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
一般的手順１３のステップ２によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： ２ － １０分 ２０ － １００％ 水 － メタノール ＋ ＦＡ；流量３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 メタノール）、カラム Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ
収量：０．０７ｇ（１６．６２％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１１．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ０．９１０分。
ステップ６：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル］インダゾールの合成
一般的手順１３のステップ３（方法Ａ）によって調製した。
収量：０．０５ｇ（９４．４６％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１１．２；実測値３１１．２；Ｒｔ ＝ ０．５４２分。
ステップ７：２－（１－メチル－４－ピペリジル）－６－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］インダゾールの合成
一般的手順１３のステップ４によって調製した。
収量：０．０４１ｇ（８１．４７％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１３．２；実測値３１３．２；Ｒｔ ＝ ０．６１３分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１０９６）の合成
一般的手順１３のステップ５によって調製した。
ＨＰＬＣ条件： ２－１０分 ４０－１００％ 水－メタノール＋ＮＨ３ ３０ｍｌ／分 （ローディングポンプ４ ｍｌ メタノール）、カラム：ｓｕｎ ｆｉｒｅ ｃ１８
収量：８．２ ｍｇ（２１．９２％）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ０．７４ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － １．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０４．２；実測値５０４．２；Ｒｔ ＝ １．６６７分。
さらなる実施例
実施例６８３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（化合物９）の合成
Figure 2023536589001604
 ステップ１：２，２，２－トリフルオロエチル２－［（６－ブロモ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセテートの合成
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メチル－ピリジン－３－アミン（５ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７１ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ、３．７３ｍＬ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（５．０９ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌後、得られた混合物を濾過し、蒸発乾固して、２，２，２－トリフルオロエチル２－［（６－ブロモ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセテート（９ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ、収率９８．７１％）をベージュ色の固体として得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｑ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， １１．２８ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４１．０；実測値３４２．２；Ｒｔ ＝ １．２７７分。
ステップ２：Ｎ－（６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－チオフェン－２－イルピペリジン－１－イル）アセトアミドの合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル２－［（６－ブロモ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセテート（３ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）及び２－（２－チエニル）ピペリジン（１．４７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４１ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ、４．６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を加熱して１８時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ；１２０ｇ ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル（酢酸エチル１０から３５％）、流量＝８５ｍＬ／分、Ｒｖ＝６ＣＶ）に供した。Ｎ－（６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－チオフェン－２－イルピペリジン－１－イル）アセトアミド（１．５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率４１．７５％）を淡黄色のゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ９．３２ （ｄ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．０；実測値４０８．０；Ｒｔ ＝ １．４２６分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－（チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（化合物９）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］アセトアミド（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２８６．９０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７９７．９７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、キサントホス（３５．４３ｍｇ、６１．２３μｍｏｌ）及びキサントホスＰｄＧ３（８７．１０ｍｇ、９１．８４μｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で添加した。混合物を１００℃で４２時間加熱した。最終的な混合物を濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．９５ｇ、粗製）を得た。得られた固体をＨＣｌ（ジオキサン２ｍｌ中４．０Ｍ溶液）に溶解し、１時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｓｕｎ ＦｉｒｅＣ１８ １９×１００ ５ｍｋｍカラム；２５－７０％ Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ、１０分、流量：３０ｍＬ／分、ローディングポンプ４ｍｌ／分ＭｅＣＮ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］アセトアミド（０．００７ｇ、２０．３２μｍｏｌ、収率１．６６％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．１；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ０．９８２分。
実施例６８４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物２４）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物２２）の合成
Figure 2023536589001605
 ステップ１～３は化合物９のものと同じである。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物２４）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物２２）の合成
ＩＢ（２５０×２０、５ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、流量１５ｍｌ／分を使用してキラル分離を実施して、化合物２４－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］アセトアミド（８．８４ｍｇ、収率３２．７４％；ＲＴ＝５４．０９８分）及び化合物２２－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－（２－チエニル）－１－ピペリジル］アセトアミド（９．３５ｍｇ、収率３４．６３％；ＲＴ＝５１．５２８分）を得た。
化合物２２： ＲＴ （ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、０．６ ｍｌ／分） ＝ ５０．９３７分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ９．０１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．１；実測値３４５．０；Ｒｔ ＝ ３．７１１分。
化合物２４： ＲＴ （ＩＢ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、０．６ ｍｌ／分） ＝ ４６．４２０分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ９．００ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．１；実測値３４５．０；Ｒｔ ＝ ３．７０７分。
実施例６８５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４１５）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４１７）の合成
Figure 2023536589001606
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（０．７４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（パール状）（１１３．２６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、５３．１８μＬ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨと共に再蒸発させた。その後、固体をＤＭＦに溶解し、ＴＡＴＵ（１．０９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）カルバメート（６３２．２６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄して、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（４０－６０％ ０．５－５分；水（ｈｃｌ）－アセトニトリル３０ｍＬ／分；ローディングポンプ４ｍＬ／分；カラム ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）に供した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．２９６４ｇ、６５４．９６μｍｏｌ、収率２３．１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５３．２；Ｒｔ ＝ １．４２７分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメートのキラル分割
ＩＡ（２５０×２０、５ｍｋｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ７０－１５－１５；流量１２ｍＬ／分を使用してキラル分割を実施して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（１４７．１ｍｇ、３２５．０５μｍｏｌ、収率４９．６３％）（ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝９．７６９２分）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（１２３．９９ｍｇ、２７３．９８μｍｏｌ、収率４１．８３％）（ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝１６．８５６２分を得た。ＲＴ（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）＝９．７６９２分。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ ５．６８８分
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４１５）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（１４７．１ｍｇ、３２５．０５μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（５９．２６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、７４．０７μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ、３０－５０％ＭｅＣＮ、３０ｍＬ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４０．８４ｍｇ、１１５．８８μｍｏｌ、収率３５．６５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６５ － ０．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ － ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ － ７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， １０．３８ － １０．６３ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．２；Ｒｔ ＝ ２．５７７分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４１７）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（１２３．９９ｍｇ、２７３．９８μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４９．９５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、６２．４４μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ、３０－５０％ＭｅＣＮ、３０ｍＬ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４８．４ｍｇ、１３７．３３μｍｏｌ、収率５０．１２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６４ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５６ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ５．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， １０．３９ － １０．６５ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．２；Ｒｔ ＝ ２．５６９分。
実施例６８６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１１２）の合成
Figure 2023536589001607
 ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（１４１．７３ｍｇ、２３４．８９μｍｏｌ）（実施例６８５に記載のように調製した）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４００．００ｍｇ、１０．９７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を６時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（２－７分、４０－９０分、Ｒ１ ３０ｍＬ／分；Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９×５ｕｍ；ローディングポンプ：５ｍＬ／分 Ｒ１）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１７．７ｍｇ、５０．２２μｍｏｌ、収率２１．３８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ） ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５２．２；実測値３５３．２；Ｒｔ ＝ ２．７３７分．
実施例６８７．５－（２－（２－シクロペンチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物２４０）の合成
Figure 2023536589001608
 ステップ１：２，２，２－トリフルオロエチル２－（２－シクロペンチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセテートの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－シクロペンチル－５－メチル－ピペリジン（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６０４．８８ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、８３３．１６μＬ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（１．１４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。得られた混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾去した。濾液を蒸発させて、２，２，２－トリフルオロエチル２－（２－シクロペンチル－５－メチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセテート（２ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．２５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３０７．３；実測値３０８．２；Ｒｔ ＝ １．５４８分。
ステップ２：リチウム２－（２－シクロペンチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセテートの合成
水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル２－（２－シクロペンチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセテート（１．９１ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９８％）（２６１．１８ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１７２．９７μＬ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固して、［２－（２－シクロペンチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］オキシリチウム（１．３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率９０．３３％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．２５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値２２５．３；実測値２２６．２；Ｒｔ ＝ １．１２１分。
ステップ３：５－（２－（２－シクロペンチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
［２－（２－シクロペンチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］オキシリチウム（０．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でＨＡＴＵ（９０４．４６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、５－アミノピリジン－３－カルボキサミド（２９６．５６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣ（カラム ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、移動相：水－ＭｅＣＮ）に供して、５－［［２－（２－シクロペンチル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１９４ｇ、５６３．２９μｍｏｌ、収率２６．０５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．７８ （ｍ， １２Ｈ）， ２．７５ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０２ － １１．１２ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３４４．４；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ３．１４６分。
実施例６８８．Ｎ－メチル－４－（５－メチル－１－（２－（（５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピペリジン－２－イル）ベンズアミド（化合物９２）の合成
Figure 2023536589001609
 ステップ１：メチル４－（５－メチルピリジン－２－イル）ベンゾエートの合成
２－ブロモ－５－メチル－ピリジン（１．８２ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）及び（４－メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（２ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。そこに炭酸セシウム（８．２３ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（５８３．７３ｍｇ、５０５．１５μｍｏｌ）を添加し、反応フラスコを迅速に排気してアルゴンを再充填した。得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌した。その後、この混合物を冷却し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーに供して、メチル４－（５－メチル－２－ピリジル）ベンゾエート（０．３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率１３．０７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， ２Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２７．２；実測値２２８．２；Ｒｔ ＝ １．２５５分。
ステップ２：４－（５－メチルピリジン－２－イル）安息香酸の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル４－（５－メチル－２－ピリジル）ベンゾエート（０．３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（パール状）（１０５．６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、４９．５８μＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で１２時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。水層を収集し、硫酸水素ナトリウム（３１６．９８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）で酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、４－（５－メチル－２－ピリジル）安息香酸（０．２８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率９９．４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１３．２；実測値２１４．２；Ｒｔ ＝ ０．８８１分。
ステップ３：Ｎ－メチル－４－（５－メチルピリジン－２－イル）ベンズアミドの合成
４－（５－メチル－２－ピリジル）安息香酸（０．２８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、メタンアミン（１７７．３２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１９７．２４μＬ、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（５４９．２２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４６５．０６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、６４０．５８μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーに供して、Ｎ－メチル－４－（５－メチル－２－ピリジル）ベンズアミド（０．２ｇ、８８３．８９μｍｏｌ、収率６７．３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２６．２；実測値２２７．２；Ｒｔ ＝ ０．７８３分。
ステップ４：Ｎ－メチル－４－（５－メチルピペリジン－２－イル）ベンズアミドの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ－メチル－４－（５－メチル－２－ピリジル）ベンズアミド（０．２ｇ、８８３．８９μｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％炭素担持、４８７型，乾燥）（１．８８ｍｇ、１７．６８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を圧力５０ａｔｍ、５０℃で７２時間水素化した。出発物質の消費（Ｈ－ＮＭＲで管理した）後、得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を蒸発乾固した。残渣をＨＰＬＣ（カラム ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ，溶出混合物：水－ＭｅＣＮ＋ＮＨ３）に供して、Ｎ－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンズアミド（０．０１２ｇ、５１．６５μｍｏｌ、収率５．８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３２．３；実測値２３３．２；Ｒｔ ＝ １．５５６分。
ステップ５：Ｎ－メチル－４－（５－メチル－１－（２－（（５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピペリジン－２－イル）ベンズアミド（化合物９２）の合成
［２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］オキシリチウム（９．６１ｍｇ、５１．６５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９．６４ｍｇ、５１．６５μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を２０℃で２０分間撹拌した後、Ｎ－メチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンズアミド（０．０１２ｇ、５１．６５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（カラム ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ，溶出混合物：水－ＭｅＣＮ）に供して、Ｎ－メチル－４－［５－メチル－１－［２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－２－ピペリジル］ベンズアミド（０．００５ｇ、１２．６８μｍｏｌ、収率２４．５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ９．５７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．５；実測値３９５．２；Ｒｔ ＝ ２．４９６分。
実施例６８９．Ｎ－メチル－３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１－［２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－２－ピペリジル］ベンズアミド（化合物４８）の合成
Figure 2023536589001610
 ステップ１：メチル３－（５－メチル－２－ピリジル）ベンゾエートの合成
ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メチル－ピリジン（２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）及び（３－メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（２．３０ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（９．４７ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで脱気した。パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（６７１．７５ｍｇ、５８１．３２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－（５－メチル－２－ピリジル）ベンゾエート（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、収率３７．８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｔ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ２：３－（５－メチル－２－ピリジル）安息香酸の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル３－（５－メチル－２－ピリジル）ベンゾエート（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（３５２．００ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水層を硫酸水素ナトリウム（１．０６ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）で酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してから減圧下で濃縮して、３－（５－メチル－２－ピリジル）安息香酸（０．９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率９５．９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｔ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， １３．０５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（５－メチル－２－ピリジル）ベンズアミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（５－メチル－２－ピリジル）安息香酸（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、メタンアミン（ＨＣｌ塩、６３３．２８ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．９６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．６６ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－メチル－３－（５－メチル－２－ピリジル）ベンズアミド（１．０５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、収率９８．９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．５２ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２６．１；実測値２２７．２；Ｒｔ ＝ ０．８５２分。
ステップ４：Ｎ－メチル－３－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンズアミドの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ－メチル－３－（５－メチル－２－ピリジル）ベンズアミド（１．０５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ａｔｍのＨ２圧力下、５０℃で、パラジウム（１０％炭素担持、４８７型，乾燥）（４９３．８３ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）で５２時間水素化した。完了すると、反応混合物を濾過した。残渣をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（溶出液：水－アセトニトリル、０－１０％、０．５－６分；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、アセトニトリル；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－メチル－３－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンズアミド（２１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３２．２；実測値２３３．２；Ｒｔ ＝ １．６６８分。
ステップ５：Ｎ－メチル－３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１－［２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－２－ピペリジル］ベンズアミド（化合物４８）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］オキシリチウム（１０４．１３ｍｇ、５５９．５７μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１２．７７ｍｇ、５５９．５７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチル－３－（５－メチル－２－ピペリジル）ベンズアミド（０．１３ｇ、５５９．５７μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ精製（溶出液：水－アセトニトリル、２０－２５％、０．５－６分；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、アセトニトリル；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）に供して、Ｎ－メチル－３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１－［２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－２－ピペリジル］ベンズアミド（化合物４８、４０．１０ｍｇ、１０１．６６μｍｏｌ、収率１８．１７％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １０．９２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．２；実測値３９５．２；Ｒｔ ＝ １．０１３分。
実施例６９０．Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物３８３、化合物３９１）の合成
ステップ１：２，２，２－トリフルオロエチル２－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセテートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５２９．０５ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、７２８．７１μＬ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（９９６．０１ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下した。得られた混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾去した。濾液を蒸発させて、２，２，２－トリフルオロエチル２－［２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（１．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、収率６６．４７％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４４ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４５．２；実測値３４６．２；Ｒｔ ＝ １．３５４分
ステップ２：２－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ酢酸の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル２－［２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（１．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９８％）（１４５．８３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、９６．５７μＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固して、２－［２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（０．８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率８５．１９％、Ｌｉ＋）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５５ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６３．２；実測値２６４．２；Ｒｔ ＝ ０．８８５分。
ステップ３：３，４－ジメチル－５－ニトロピリジン－２－アミンの合成
３－ブロモ－４－メチル－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（５ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ、ＨＢｒ）及びメチルボロン酸（４．７８ｇ、７９．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した。そこに炭酸セシウム（３３．８４ｇ、１０３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７９８．８６μｍｏｌ）を添加し、反応フラスコを迅速に排気してアルゴンを再充填した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。その後、この混合物を冷却し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、３，４－ジメチル－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（２ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、収率７４．８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｂｄｓ， ２Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１６７．２；実測値１６８．２；Ｒｔ ＝ ０．８８１分。
ステップ４：３，４－ジメチルピリジン－２，５－ジアミンの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３，４－ジメチル－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％炭素担持、４８７型，乾燥）（６３６．６２ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を圧力５０ａｔｍ、２０℃で１２時間水素化した。得られた混合物を濾過して、蒸発させて、３，４－ジメチルピリジン－２，５－ジアミン（０．７ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、収率８５．３０％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｂｄｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｂｄｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１３７．２；実測値１３８．２；Ｒｔ ＝ 分．
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
２－［２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（０．４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、Ｌｉ＋）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でＨＡＴＵ（５６２．８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、３，４－ジメチルピリジン－２，５－ジアミン（２０３．０６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣ（カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０、５マイクロメートル，溶出混合物：水／ＡＣＮ＋ＮＨ３）に供して、Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチル－３－ピリジル）－２－［２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０５７ｇ、１４９．０４μｍｏｌ、収率１０．０７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．５；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ０．８１１分。
ステップ６：キラル分離（化合物３８３及び化合物３９１）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ２５０×３０、５ｍｋｍカラム；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５；流量３０ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用してＮ－（６－アミノ－４，５－ジメチル－３－ピリジル）－２－［２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５７ｍｇ、１４９．０４μｍｏｌ）を分離して、化合物３８３：Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２１ｍｇ、５４．９１μｍｏｌ、収率３６．８４％）（ＲＴ（ＯＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）＝１４．０５分）を黄色の固体として、化合物３９１：Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２２ｍｇ、５７．５２μｍｏｌ、収率３８．６０％）（ＲＴ（ＯＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）＝８．２９分）を黄色の固体として得た。
化合物３８３：保持時間：１４．０５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， １Ｈ）， １．８７ － ２．０４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１１ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ９．１６ － ９．４５ （ｍ， １Ｈ）， ９．４８ － １０．１４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．４；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ １．９７４分。
化合物３９１：保持時間：８．２９分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － ２．０４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０８ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ９．１６ － ９．３８ （ｍ， １Ｈ）， ９．５１ － １０．１４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．４；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ １．９８０分。
実施例６９１．２－メトキシ－５－（２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド）ニコチンアミド（化合物１３８、化合物１９９、及び化合物２０２）の合成
Figure 2023536589001612
 ステップ１：２－メトキシ－５－（２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド）ニコチンアミド（化合物１３８）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれの２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）酢酸（０．１ｇ、４２８．７０μｍｏｌ）及び５－アミノ－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（７１．６６ｍｇ、４２８．７０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３８．５２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６．６８μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１７９．３１ｍｇ、４７１．５７μｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣに供すことで、純粋な２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１７．４ｍｇ、３０７．００μｍｏｌ、収率７１．６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．４；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ３．０３０分。
ステップ２：キラル分離（化合物１９９及び化合物２０２）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０；流量２ｍＬ／分を使用して２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４６．２ｍｇ、１２０．８１μｍｏｌ）を分離して、化合物１９９：２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－フェニル－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２ｍｇ、５７．５３μｍｏｌ、収率４７．６２％）（ＲＴ＝７．０２分）をベージュ色の固体として、化合物２０２：２－メトキシ－５－［［２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－フェニル－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４．１５ｍｇ、６３．１５μｍｏｌ、収率５２．２７％）（ＲＴ＝７．７１分）をベージュ色の固体として得た。
化合物１９９：保持時間：７．０２分
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ３．３５９分。
化合物２０２：保持時間：７．７１分
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ３．３６０分。
実施例６９２．Ｎ－（５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド（化合物１３６）及びＮ－（５－ホルミルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド（化合物１４７）の合成
Figure 2023536589001613
 ステップ１：Ｎ－（５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド（化合物１３６）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれの２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）酢酸（０．１ｇ、４２８．７０μｍｏｌ）及び（５－アミノ－３－ピリジル）メタノール（５３．２２ｍｇ、４２８．７０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３８．５２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６．６８μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１７９．３１ｍｇ、４７１．５７μｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣに供して、純粋なＮ－［５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセトアミド（０．１ｇ、２９４．６５μｍｏｌ、収率６８．７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．４；実測値３４０．２；Ｒｔ ＝ ２．４９０分。
ステップ２：Ｎ－（５－ホルミルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド（化合物１４７）の合成
Ｎ－［５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］－２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセトアミド（８４．４ｍｇ、２４８．６８μｍｏｌ）及び２－ヨードキシ安息香酸（９０．５３ｍｇ、３２３．２９μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、還流状態で３時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、濾紙に通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。固体残渣を、水－ＭｅＯＨを移動相として使用してＨＰＬＣで精製して、Ｎ－（５－ホルミル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセトアミド（１４．６ｍｇ、４３．２８μｍｏｌ、収率１７．４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， ９．０１ （ｍ， １Ｈ）， ９．７６ （ｍ， １Ｈ）， １０．１０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．４；実測値３３８．２；Ｒｔ ＝ ３．２８４分。
実施例６９３．Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド（化合物１３９，化合物１８９、及び化合物１８８）の合成
Figure 2023536589001614
 ステップ１：Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド（化合物１３９）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれの５，６－ジメチルピリジン－３－アミン（５２．３７ｍｇ、４２８．７０μｍｏｌ）及び２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）酢酸（０．１ｇ、４２８．７０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３８．５２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６．６８μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１７９．３１ｍｇ、４７１．５７μｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ ５ｍｋｍカラム、移動相：４０－６０％ＭｅＣＮ）に供して、純粋なＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセトアミド（９９．６ｍｇ、２９５．１９μｍｏｌ、収率６８．８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ （ｐｐｍ） １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， １０．９７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．４；実測値３３８．２；Ｒｔ ＝ ２．５１０分。
ステップ２：キラル分離（化合物１８９及び化合物１８８）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量１２ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用してＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセトアミド（５２．９３ｍｇ、１５６．８７μｍｏｌ）を分離して、化合物１８９：Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｒ）－２－フェニル－１－ピペリジル］アセトアミド（２６．８４ｍｇ、７９．５５μｍｏｌ、収率５０．７１％）（ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）＝２４．４８分）をベージュ色の固体として、化合物１８８：Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［（２Ｓ）－２－フェニル－１－ピペリジル］アセトアミド（２６．０９ｍｇ、７７．３２μｍｏｌ、収率４９．２９％）（ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）＝１０．６９分）をベージュ色の固体として得た。
化合物１８９：保持時間：２４．４８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， １０．９４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．２；実測値３３８．２；Ｒｔ ＝ ３．８０２分。
化合物１８８：保持時間：１０．６９分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， １０．９３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３７．２；実測値３３８．２；Ｒｔ ＝ ３．８０８分。
実施例６９４．Ｎ－ヒドロキシ－５－（２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド）ニコチンアミド（化合物３７８）の合成
Figure 2023536589001615
 ステップ１：メチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ニコチネートの合成
一部の５－メトキシカルボニルピリジン－３－カルボン酸（４．２３ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）を脱水ｔｅｒｔ－ブタノール（９８．２５ｇ、１．３３ｍｏｌ、１２５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（９９％）（３．５４ｇ、３５．０３ｍｍｏｌ、４．８８ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（８．５２ｇ、３５．０３ｍｍｏｌ）で順次に処理した。混合物を８時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。層を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して、メチル５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン－３－カルボキシレート（８ｇ、粗製）を得た。これを追加精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， １２．０６ （ｂｄｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５２．２；実測値２５３．２；Ｒｔ ＝ １．２１６分。
ステップ２：５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ニコチン酸の合成
メチル５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン－３－カルボキシレート（８ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２８ｍＬ）及び水（３２ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（パール状）（１．９０ｇ、４７．５７ｍｍｏｌ、８９３．２５μＬ）を一度に添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られるスラリーのｐＨが３になるまで残渣を１ＮのＨＣｌで処理した。残渣を収集し、水で洗浄して、乾燥した。この粗生成物をＣＣ（ＳｉＯ２、勾配ＡＣＮ／ＣＨＣｌ３）に供して、５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（１．１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、収率１４．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｂｄｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３８．２；実測値２３９．２；Ｒｔ ＝ ０．９６４分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（ベンゾイルオキシ）カルバモイル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成
５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（０．２ｇ、８３９．４９μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン（２００．９９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＥＤＣ（３２１．８６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２４．７８ｍｇ、９２３．４４μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３３６．３５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、４５３．３０μＬ）を一度に添加した。混合物を室温で８時間撹拌し、ＬＣＭＳによって管理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（ベンジルオキシカルバモイル）－３－ピリジル］カルバメート（０．３ｇ、粗製）を得た。これを追加精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｂｄｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ １．２２１分。
ステップ４：５－アミノ－Ｎ－（ベンゾイルオキシ）ニコチンアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（ベンジルオキシカルバモイル）－３－ピリジル］カルバメート（０．３ｇ、８７３．６８μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（３１８．５５ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、３９８．１９μＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮して、５－アミノ－Ｎ－ベンジルオキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．３ｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を得た。これを追加精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４３．２；実測値２４４．２；Ｒｔ ＝ ０．７８０分。
ステップ５：Ｎ－（ベンゾイルオキシ）－５－（２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド）ニコチンアミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ－ベンジルオキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（０．３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）酢酸（２５０．１７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３２５．５８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、４４８．４５μＬ）、及びＨＡＴＵ（６１１．６９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物をＨＰＬＣ（３０－５５％ ２－７分；水－ＭｅｃＮ；３０ｍｌ／分；カラム ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）に供して、Ｎ－ベンジルオキシ－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４．４ｍｇ、５３．２２μｍｏｌ、収率４．９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５８．４；実測値４５９．２；Ｒｔ ＝ １．３４９分。
ステップ６：Ｎ－ヒドロキシ－５－（２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド）ニコチンアミド（化合物３７８）の合成
Ｎ－ベンジルオキシ－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４．４ｍｇ、５３．２２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、パラジウム（５％炭素担持、ペースト、５Ｒ４３７）（１．１３ｍｇ、１０．６４μｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下に置き、水素を充填した風船を取り付けた。混合物をＬＣＭＳによって管理した。混合物を濾過し、溶液をＨＰＬＣ（１０－５０％ ０．５－６．５分；水－ＭｅＣＮ；３０ｍｌ／分；カラム ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）に供して、Ｎ－［５－（ヒドロキシカルバモイル）－３－ピリジル］－２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセトアミド（４．１ｍｇ、１１．１３μｍｏｌ、収率２０．９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．２；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ ２．５２３分。
実施例６９５．Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物３６８、化合物３６７）の合成
Figure 2023536589001616
 ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－酢酸（０．４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、Ｌｉ＋）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でＨＡＴＵ（５９８．２５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、３，４－ジメチルピリジン－２，５－ジアミン（２１５．８４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）（上記のように調製した）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣ（２－１０分 ４５－６０％水＋ＮＨ３／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３（ローディングポンプ４ｍｌ ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）；カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ ５マイクロメートル）に供して、Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチル－３－ピリジル）－２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（０．１９ｇ、５１８．４８μｍｏｌ、収率３２．９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ １．０８２分。
ステップ２：キラル分離（化合物３６８、化合物３６８、及び化合物３６７）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－ＩＩ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０；流量１１ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用してＮ－（６－アミノ－４，５－ジメチル－３－ピリジル）－２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１９０ｍｇ、５１８．４８μｍｏｌ）を分離して、化合物３６８及び化合物３６８：Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８３ｍｇ、２２６．４９μｍｏｌ、収率４３．６８％）（ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）＝１２．０９分）を黄色の固体として、化合物３６７：Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６８．４９ｍｇ、１８６．９０μｍｏｌ、収率３６．０５％）（ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）＝１５．４４分）を黄色の固体として得た。試料を下記の条件で再精製した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ；移動相：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５、１３ｍＬ／分；４５ｍｇの純粋な化合物３６８。
化合物３６８：保持時間：１２．０９分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － ２．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１２ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ９．４７ － １０．１９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ２．５５０分。
化合物３６７：保持時間：１５．４４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９５ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － ２．１２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１２ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ９．３９ － １０．２９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ２．５４４分。
実施例６９６．Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（２－メチル－６－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物４２５、化合物４３９）の合成
Figure 2023536589001617
 ステップ１：ナトリウムｒａｃ－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセテートの合成
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（０．９２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（パール状）（１５４．９０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、７２．７２μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を蒸発乾固し、ナトリウム塩（［２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］オキシナトリウム（０．９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率９４．９４％）として次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４７．２；実測値２４８．２；Ｒｔ ＝ １．１８１分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチルピリジン－３－イル）－２－（２－メチル－６－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミドの合成
［２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］オキシナトリウム（０．４５、１．６７ｍｍｏｌ）、ＴＡＴＵ（６４５．８８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１６９．１１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２３２．９３μＬ）を脱水ＤＭＦ（８ｍＬ）中、２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。そこに３，４－ジメチルピリジン－２，５－ジアミン（２２９．２６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）（上記のように調製した）を添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（０．５－６．５分；水－ＭｅＯＨ（＋ＮＨ３）；３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分 Ｒ１；カラムＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｔ ２０×１００ｍｍ）に供した。Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２２．３ｍｇ、３３３．７４μｍｏｌ、収率１９．９７％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ０．９５４分。
ステップ３：キラル分離（化合物４２５及び化合物４３９）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量１２ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用してＮ－（６－アミノ－４，５－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１２０ｍｇ、３２７．４６μｍｏｌ）を分離して、化合物４２５：Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５２．５７ｍｇ、１４３．４６μｍｏｌ、収率４３．８１％）（ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）＝３１．６８分）を白色の固体として、化合物４３９：Ｎ－（６－アミノ－４，５－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０．３９ｍｇ、１３７．５１μｍｏｌ、収率４１．９９％）（ＲＴ（ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）＝１３．１７分）を白色の固体として得た。
化合物４２５
保持時間：３１．６８分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６７ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － ２．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９９ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ９．５４ － １０．２１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ３．９８０分。
化合物４３９：保持時間：１３．１７分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６２ － ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ － ２．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９４ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ９．４９ － １０．２７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ３．９７１分。
実施例６９７．５－（２－（２－メチル－６－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物２７８、化合物２７４）の合成
Figure 2023536589001618
 ステップ１：ｒａｃ－２，２，２－トリフルオロエチル２－（（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセテートの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－ピペリジン（０．２３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下、０℃でＴＥＡ（１５９．３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２１９．４８μＬ）を添加した後、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（２７４．９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を水で反応停止処理し、ＤＣＭを乾燥し、蒸発させて、２，２，２－トリフルオロエチル２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（０．４３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率９９．５０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｄ， ３Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｄ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．２；実測値３３０．２；Ｒｔ ＝ １．５３２分。
ステップ２：ｒａｃ－２－（（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソ酢酸の合成
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（０．４３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（６５．７５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、４３．５４μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を蒸発乾固し、水に溶解し、ＤＣＭで３回洗浄した。水を酸性化してｐＨ＝１とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率８０．５２％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４７．２；実測値２４８．２；Ｒｔ ＝ １．０２８分。
ステップ３：５－（２－（２－メチル－６－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＴＡＴＵ（３７２．４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２１２．７８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２９３．０９μＬ）を脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。そこに５－アミノピリジン－３－カルボキサミド（１４４．１９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（２－７分 ２５－５０％ＭｅＣＮ、３０ｍｌ／分 Ｓｕｎｆｉｒｅ ｃ１８ ５μＭ）に供した。５－［［２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６６．２ｍｇ、４５３．５９μｍｏｌ、収率４３．１４％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ），
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ １．２３３分。
ステップ４：キラル分離（化合物２７８及び化合物２７４）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量２ｍＬ／分を使用して５－［［２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６６．２ｍｇ、４５３．５９μｍｏｌ）を分離して、化合物２７８：５－［［２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４７．８７ｍｇ、１３０．６４μｍｏｌ、収率２８．８０％）（ＲＴ＝４．５４分）をベージュ色の固体として、化合物２７４：５－［［２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５１．４７ｍｇ、１４０．３６μｍｏｌ、収率３０．９４％）（ＲＴ＝３．５９分）をベージュ色の固体として得た。
化合物２７８：保持時間：４．５４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６４ － ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５６ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２５ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ３．０４６分。
化合物２７４：保持時間：３．５９分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６６ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２５ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６６．２；実測値３６７．２；Ｒｔ ＝ ３．０４８分。
実施例６９８．ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド，ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、及びｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５４、化合物１６３、及び化合物１８１）の合成；５－［［２－［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４３５及び化合物４３３）へのキラル分離；－［［２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８２及び化合物４８３）へのキラル分離
Figure 2023536589001619
 ステップ１：２，２，２－トリフルオロエチル２－（２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセテートの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，３－ジメチル－６－フェニル－ピペリジン（０．５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６７．２８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３６８．１５μＬ）の撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（５０３．１９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。得られた反応混合物を室温に温め、同じ温度で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２，２，２－トリフルオロエチル２－（２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセテート（０．８ｇ、粗製）を得た。粗生成物を、いずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．０；Ｒｔ ＝ １．５７１分。
ステップ２：［２－（２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］オキシリチウムの合成
水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル２－（２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセテート（０．８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（９８％）（９７．７８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で２４時間撹拌した。２４時間後、反応混合物を蒸発乾固して、［２－（２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］オキシリチウム（０．５ｇ、粗製）を得た。これを、いずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６１．１；実測値２６２．２；Ｒｔ ＝ １．１０９分。
ステップ３：ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、及びｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５４、化合物１６３、及び化合物１８１）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［２－（２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］オキシリチウム（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７１１．３８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。１０分後、５－アミノピリジン－３－カルボキサミド（２５６．５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（移動相：０．５－６．５分；水－アセトニトリル、流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、アセトニトリル；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５４、２７．７ｍｇ）、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１６３、２４．３０ｍｇ）、及びｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１８１、３５．２ｍｇ）を黄色の固体として得た。
化合物１５４：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， １０．９８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ １．１９９分。
化合物１６３：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．３０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ １．２２２分。
化合物１８１：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２９ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ １．２１５分。
ステップ４：５－［［２－［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドのキラル分離
ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１５４）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－Ｉ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５流量：１２ｍＬ／分）に供して、（化合物４３５）及び（化合物４３３）を黄色の固体として得た。
化合物４３５： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ３．０３９分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １８．２２分（カラム：ＩＡ；移動相： ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、６０－２０－２０；流量： ０．６ ｍＬ／分）。
化合物４３３： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ３．０３０分
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １７．００分（カラム：ＩＡ；移動相： ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、６０－２０－２０；流量： ０．６ ｍＬ／分）。
ステップ５：５－［［２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４８２及び化合物４８３）のキラル分離
ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－２，３－ジメチル－６－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１８１）をキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ、２５０×３０ｍｍ、２０ｕｍ；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量：９０ｍＬ／分）に供して、（化合物４８２）及び（化合物４８３）を黄色の固体として得た。
化合物４８２： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ４．８１５分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２．６１分 （カラム：ＯＪ－Ｈ；移動相： ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量： ２．０ ｍＬ／分）。
化合物４８３： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ４．８１７分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ４．１３分（カラム：ＯＪ－Ｈ；移動相： ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量： ２．０ ｍＬ／分）。
実施例６９９．Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２５４）及びＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２５８）の合成
Figure 2023536589001620
 ステップ１：２，２，２－トリフルオロエチル２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセテートの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（５ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８９ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ、３．９８ｍＬ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（５．４３ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。得られた混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾去した。濾液を蒸発させて、２，２，２－トリフルオロエチル２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセテート（９ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ、収率９５．８０％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２９．１；実測値３３０．１；Ｒｔ ＝ １．４９６分。
ステップ２：２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－酢酸の合成
２，２，２－トリフルオロエチル２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセテート（９ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（６５４．５０ｍｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固して、２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－酢酸（５ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ、収率７１．９６％、Ｌｉ＋）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： 酸［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４７．１．１；実測値２４８．２；Ｒｔ ＝ １．１３３分。
ステップ３：Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれの２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－酢酸（０．２ｇ、８０８．７７μｍｏｌ）及び５，６－ジメチルピリジン－３－アミン（９８．８１ｍｇ、８０８．７７μｍｏｌ）を溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６１．３２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３５２．１８μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（３３８．２７ｍｇ、８８９．６５μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ ５ｍｋｍカラム、移動相：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ）に供して、純粋なＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７０ｍｇ、１９９．１８μｍｏｌ、収率２４．６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．４；Ｒｔ ＝ ２．７０２分。
ステップ４：Ｎ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２５４）及びＮ－（５，６－ジメチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２５８）の合成
キラル分離条件： 逆相及び勾配： ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５， １２ ｍｌ／分 カラム：ＯＪ－Ｈ （２５０×２０、５ ｍｋｍ）；化合物２５４の保持時間：１５．７７分、化合物２５８の保持時間：１０．１８分
化合物２５４： ＲＴ （ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ ｍＬ／分） ＝ １５．７７８分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， １０．８５ － １１．０１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．２；Ｒｔ ＝ ４．０８９分。
化合物２５８： ＲＴ （ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ ｍＬ／分） ＝ １０．１８４分。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， １０．８４ － １１．００ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．２；Ｒｔ ＝ ４．０８１分。
実施例７００．２－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２００）及び２－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１９６）の合成
Figure 2023536589001621
 ステップ１：２－メチル－５－［［２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
５－アミノ－２－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド（２１３．９５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－酢酸（３５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９１．９７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５７．５４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２１７．００μＬ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温中で１６時間撹拌した。このＤＭＳＯ溶液をＨＰＬＣ（２－１０分 ３５－６０％ 水－ＭｅＣＮ＋ＮＨ３（ローディングポンプ４ｍｌＭｅＣＮ＋ＮＨ３）；カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ ５マイクロメートル）に供して、２－メチル－５－［［２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３０２ｍｇ、７９３．８２μｍｏｌ、収率５６．０９％）を得た。ＨＰＬＣ後に、最終生成物を含む３つの画分を得た。画分１及び画分２を次のステップでキラル分離に供した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ３．０６４分。
ステップ２：２－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２００）及び２－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１９６）の合成
２－メチル－５－［［２－（５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４２．３ｍｇ、３７４．０４μｍｏｌ）をキラル分離（試料情報：ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）に供して、化合物２００－２－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４６．９ｍｇ、１２３．２８μｍｏｌ、収率３２．９６％）及び化合物１９６－２－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３５．７ｍｇ、１４２．３０μｍｏｌ、収率２５．０９％）を得た。
化合物１９６： ＲＴ （ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ ｍＬ／分） ＝ ２９．９分。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， １１．１０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ４．３３２分。
化合物２００： ＲＴ （ＡＤ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ ｍＬ／分） ＝ １２．８分。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， １１．１０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ４．３３０分。
実施例７０１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５４８、化合物５７５）の合成
Figure 2023536589001622
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成
２－［５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、９３１．０２μｍｏｌ、Ｌｉ＋）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でＨＡＴＵ（３８９．４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）カルバメート（２０７．８７ｍｇ、９３１．０２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｍｋｌ；溶出混合物：水－ＭｅＣＮ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．１５５５ｇ、２９８．７３μｍｏｌ、収率３２．０９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ ４．２６１分。
ステップ２：キラル分離
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ２００×２０、５ｍｋｍカラム；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；流量１５ｍＬ／分；注入体積：３００ｍｋｌを使用してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（２１７．２ｍｇ、４１７．２６μｍｏｌ）を分離して、Ｅ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（５２．９４ｍｇ、１０１．７０μｍｏｌ、収率２４．３７％）（ＲＴ＝２１．６２分）及びＥ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（６１．８８ｍｇ、１１８．８８μｍｏｌ、収率２８．４９％）（ＲＴ＝２５．７４分）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ－３、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０，０．１５５ｍｌ／分）でのＥ１の保持時間：１５．７５分、Ｅ２の保持時間：１９．８０分。
Ｅ１：保持時間：１５．７５分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ １．３０１分。
Ｅ２：保持時間：１９．８０分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ １．３０２分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５４８及び化合物５７５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（６１．８８ｍｇ、１１８．８８μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．０５２９４ｇ、１０１．７０μｍｏｌ）を水（３ｍＬ）及びジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｍｋｌ；溶出混合物：水－ＭｅＣＮ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２２ｇ、５２．３３μｍｏｌ、収率４４．０２％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２５５ｇ、６０．６５μｍｏｌ、収率５９．６４％）を得た。
化合物５４８： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．３０ － １０．６１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ ２．７２８分。
化合物５７５： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．５５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ ２．６４７分。
実施例７０２．５－（２－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物５１１、化合物５０８）の合成
Figure 2023536589001623
 ステップ１：５－（２－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
２－［５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、９３１．０２μｍｏｌ、Ｌｉ＋）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でＨＡＴＵ（３８９．４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、５－アミノピリジン－３－カルボキサミド（１２７．６８ｍｇ、９３１．０２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｍｋｌ；溶出混合物：水－ＭｅＣＮ）に供して、５－［［２－［５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１１４５．ｇ，２６３．５８μｍｏｌ、収率２８．３１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ３．４９２分。
ステップ２：キラル分離（化合物５１１及び化合物５０８）
ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量１２ｍＬ／分；注入体積：３００ｍｋｌを使用して５－［［２－［５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１４．５ｍｇ、２６３．５８μｍｏｌ）を分離して、化合物５１１：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０．０３ｍｇ、１１５．１７μｍｏｌ、収率４３．６９％）（ＲＴ＝２２．８２分）及び化合物５０８：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５８．４ｍｇ、１３４．４３μｍｏｌ、収率５１％）（ＲＴ＝３８．０４分）を得た。分析条件（カラム：ＩＣ－３、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）での化合物５１１の保持時間：１６．７０分、化合物５０８の保持時間：２７．３４分。
化合物５１１：保持時間：１６．７０分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．３６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ２．９２７分。
化合物５０８：保持時間：２７．３４分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ － １１．４０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ２．９２９分。
実施例７０３．５－（２－（２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物３０７、化合物２９３）の合成
Figure 2023536589001624
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－メチル－５－オキソペンチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．６４ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１５％溶液）を室温に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－フルオロ－２－メチル－ベンゼン（５ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ、３．３６ｍＬ）の溶液に－７８℃で滴下した。得られた混合物を室温に温めた後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバメート（５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、収率５８．４５％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２３．２；実測値２２４．２；Ｒｔ ＝ １．５５６分
ステップ２：２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバメート（５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４４．０７ｇ、３８６．５２ｍｍｏｌ、２９．７８ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１時間撹拌した。そこに５０％のＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを１１～１２とした。得られた混合物をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５８４．９２ｍｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、５４６．６５μＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌してから蒸発させた。残渣に５０％のＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固して、２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（１．４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、収率４３．６８％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， １Ｈ）， ４．１７ （ｂｄｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０７．２；実測値２０８．２；Ｒｔ ＝ ０．９５０分。
ステップ３：２，２，２－トリフルオロエチル２－（２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセテートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８８．１７ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、６７２．４０μＬ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（９１９．０４ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。得られた混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾去した。濾液を蒸発させて、２，２，２－トリフルオロエチル２－［２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（１．７ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率９７．５２％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｄ， ３Ｈ）， １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６１．２；実測値３６２．２；Ｒｔ ＝ １．６４５分
ステップ４：リチウム２－（２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセテートの合成
水（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル２－［２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（１．７ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９８％）（１９７．４３ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１３０．７５μＬ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固して、［２－［２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］オキシリチウム（１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率７４．５２％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８５．２；実測値２８６．２；Ｒｔ ＝ 分．
ステップ５：５－（２－（２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
［２－［２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］オキシリチウム（０．３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でＨＡＴＵ（３９９．９１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、５－アミノピリジン－３－カルボキサミド（１４４．２４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ ５ｍｋｍカラム、溶出混合物：ＭｅＣＮ－水）に供して、５－［［２－［２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１３５４ｇ、３３９．８３μｍｏｌ、収率３２．３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ ３．０９１分
ステップ６：キラル分離（化合物３０７及び化合物２９３）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－Ｉ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－５－２５；流量１０ｍＬ／分；注入体積：９００ｍｋｌを使用して５－（２－（２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（１３５．４ｍｇ、３３９．８３μｍｏｌ）を分離して、化合物３０７：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４１ｍｇ、１０２．９０μｍｏｌ、収率３０．２８％）（ＲＴ（ＩＣ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５，０．１５５ｍｌ／分）＝９．６７分）を黄色の固体として、化合物２９３：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６０．８ｍｇ、１４３．９１μｍｏｌ、収率３５．８７％）（ＲＴ（ＩＣ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５，０．１５５ｍｌ／分）＝１５．２６分）を黄色の固体として得た。
化合物３０７：保持時間：９．６７分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ９．００ （ｍ， １Ｈ）， １１．１６ － １１．３２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ ３．２７４分。
化合物２９３：保持時間：１５．２６分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．３５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ ３．２６４分。
実施例７０４．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２２７及び化合物２１９）の合成
Figure 2023536589001625
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－（ｍ－トリル）－５－オキソ－ペンチル］カルバメートの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－メチル－２－（ｍ－トリル）ピペリジン（１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５３４．５６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、７３６．３１μＬ）の撹拌溶液に、、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（１．０１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。得られた反応混合物を室温に温め、同じ温度で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２，２，２－トリフルオロエチル２－［５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（１．６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、収率８８．２１％）を得た。粗生成物をいずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４３．２；実測値３４４．２；Ｒｔ ＝ １．５９０分。
ステップ２：［２－［５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］オキシリチウムの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル２－［５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（１．６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（９８％）（１９５．５５ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮して、［２－［５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］オキシリチウム（０．９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率７２．２７％）を得た。粗生成物をいずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６１．１；実測値２６２．２；Ｒｔ ＝ １．１１０分。
ステップ３：５－［［２－［５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［２－［５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］オキシリチウム（０．３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４２６．８３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。１０分後、５－アミノピリジン－３－カルボキサミド（１５３．９５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた反応混合物を逆相ＨＰＬＣ精製（溶出液：水－アセトニトリル、２８％、０．５－６．５分；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｕｍ）に供して、５－［［２－［５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０８４４ｇ、２２１．８５μｍｏｌ、収率１９．７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ３．３７５分。
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２２７及び化合物２１９）のキラル分離
５－［［２－［５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０８４ｇ、２２０．８０μｍｏｌ）をキラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ＩＩ，２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ，溶出液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５、流量：１２ｍＬ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２２７、３３ｍｇ）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ｍ－トリル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２１９、３１ｍｇ）を黄色の固体として得た。
化合物２２７： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．４；Ｒｔ ＝ ３．２３２分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２４．７７分（カラム：ＩＡ；溶出液： ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量： ０．６ ｍＬ／分）。
化合物２１９： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ３．２４８分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ３１．９５分（カラム：ＩＡ；溶出液： ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、７０－１５－１５；流量： ０．６ ｍＬ／分）。
実施例７０５．５－（２－（５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物５０９、化合物５１０）の合成
Figure 2023536589001626
 ステップ１：５－（２－（５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
２－［５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、９３１．０２μｍｏｌ、Ｌｉ＋）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でＨＡＴＵ（３５４．００ｍｇ、９３１．０２μｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、５－アミノピリジン－３－カルボキサミド（１２７．６８ｍｇ、９３１．０２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｍｋｌ；溶出混合物：水－ＭｅＣＮ）に供して、５－［［２－［５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１６６ｇ、３８２．１３μｍｏｌ、収率４１．０４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ３．３０８分。
ステップ２：キラル分離（化合物５０９及び化合物５１０）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－Ｉ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量１２ｍＬ／分；注入体積：４００ｍｋｌを使用して５－［［２－［５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６６ｍｇ、３８２．１３μｍｏｌ）を分離して、化合物５０９：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６０．４１ｍｇ、１３９．０６μｍｏｌ、収率３６．３９％）（ＲＴ＝２２．６８分）及び化合物５１０：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５４．８７ｍｇ、１６６μｍｏｌ、収率３３．０５％）（ＲＴ＝１５．６３分）を得た。分析条件（カラム：ＩＣ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０、０．６ｍｌ／分）での化合物５０９の保持時間：２３．０８分、化合物５１０の保持時間：１５．７１分。
化合物５０９：保持時間：２３．０８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０６ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ － １１．３２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ３．３６３分。
化合物５１０：保持時間：１５．７１分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０７ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１７ － １１．３７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ３．３６７分。
実施例７０６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５０７、化合物４９６）の合成
Figure 2023536589001627
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成
２－［５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（０．３ｇ、９３１．０２μｍｏｌ、Ｌｉ＋）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でＨＡＴＵ（３８９．４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）カルバメート（２０７．８７ｍｇ、９３１．０２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ、５ｍｋｌ；溶出混合物：水－ＭｅＣＮ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（３２３．９０ｍｇ、６２２．２４μｍｏｌ、収率６６．８３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ ４．２４５分。
ステップ２：キラル分離
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０×２０、５ｍｋｍカラム；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；流量１２ｍＬ／分；注入体積：２００ｍｋｌを使用してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（３２３．９ｍｇ、６２０．５１μｍｏｌ）を分離して、Ｅ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（１３２．８６ｍｇ、２５５．２３μｍｏｌ、収率４１．１３％）（ＲＴ＝３９．７６分）及びＥ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（１０７．１８ｍｇ、２０５．９０μｍｏｌ、収率３３．１８％）（ＲＴ＝３２．１８分）を得た。分析条件（カラム：ＩＣ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、０．６ｍｌ／分）でのＥ１の保持時間：２５．７９分、Ｅ２の保持時間：２３．６０分。
Ｅ１：保持時間：２５．７９分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ ６．１２５分。
Ｅ２：保持時間：２３．６０分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２０．２；実測値５２１．２；Ｒｔ ＝ ６．１９９分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５０７及び化合物４９６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．１０７ｇ、２０５．５５μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．１３２ｇ、２５３．５８μｍｏｌ）をジオキサン／ＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｔｒｉａｒｔ ２０×１００ｍｍ、５ｍｋｌ；溶出混合物：水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０５８２ｇ、１３８．４３μｍｏｌ、収率６７．３４％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０１５６ｇ、３７．１１μｍｏｌ、収率１４．６３％）を得た。
化合物５０７： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ １．０６３分。
化合物４９６： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２０．２；実測値４２１．２；Ｒｔ ＝ １．０７２分。
実施例７０７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６０６）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５９６）の合成
Figure 2023536589001628
 ステップ１：メチル２－［２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテートの合成
ＤＣＭ中の２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６６．６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、３６７．２７μＬ）の溶液に、メチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（２９５．９０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌後、得られた混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、濾過後に蒸発乾固して、メチル２－［２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（０．７５ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １，９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．９１ （一重線２つ， ３Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１３．１；実測値３１４．２；Ｒｔ ＝ １．４５３分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（１２．５０ｍＬ）中のメチル２－［２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（０．７５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシナトリウム（１０５．１７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、４９．３８μＬ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨと共に再蒸発させた。その後、固体をＤＭＦに溶解し、ＨＡＴＵ（９０８．９１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）カルバメート（５３３．７１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（５５－８０％ ２－７分 水－アセトニトリル；流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、アセトニトリル）；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ）に供した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（６５４．６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率５４．２３％）の画分を２つ得た：３８５．７ｍｇ（ＬＣＭＳで１００％、ほぼ単一のジアステレオマー）及び２６８．９ｍｇ（ＬＣＭＳで１００％、３：１＝トランス／シス）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｍ， １０Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １，９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．９１ （一重線２つ， ３Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０４．２；実測値５０５．４；Ｒｔ ＝ ３．３１２分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（Ｐ１）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（Ｐ２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（３８５．７ｍｇ、７６３．７９μｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５；流量：１４ｍＬ／分；カラム温度：２０℃；波長：２０５ｎｍ）に供して、ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１０６．４４ｍｇ、収率２７．６０％；Ｐ１）及びｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１３１．２９ｍｇ、収率３４．０４％；Ｐ２）を得た。
Ｐ２： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０４．９；実測値５０５．２；Ｒｔ ＝ ６．１５８分。
ＲＴ （ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５， １４ ｍｌ／分） ＝ ２９．０７分
Ｐ１： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ＢＯＣ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０４．９；実測値４４９．２；Ｒｔ ＝ ６．１６３分。
ＲＴ （ＩＡ－３、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５， １４ ｍｌ／分） ＝ ２５．６１分
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６０６）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１０６．４４ｍｇ、２１０．７８μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（３８．４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、４８．０３μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（４０－１００％ ２－７分 水－ＭｅＯＨ－ＮＨ３；流量：３０ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）；カラム：ｙｍｃ－ａｃｔｕｓ ｔｒｉａｔ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｌ））に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４３．６ｍｇ、１０７．６９μｍｏｌ、収率５１．０９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．３８ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０４．１；実測値４０５．２；Ｒｔ ＝ ２．６６３分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物５９６）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１３１．２９ｍｇ、２５９．９９μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４７．４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５９．２５μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（４０－１００％ ２－７分 水－ＭｅＯＨ－ＮＨ３；流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分、ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）；カラム：ｙｍｃ－ａｃｔｕｓ ｔｒｉａｔ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｌ））に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５５．７ｍｇ、１３７．５８μｍｏｌ、収率５２．９２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Н］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０４．１；実測値４０５．２；Ｒｔ ＝ ２．６５４分。
実施例７０８．２－アミノ－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２６）の合成
Figure 2023536589001629
 ステップ１：２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボニルクロリドの合成
２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸（５．００ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２９．３７ｇ、２４６．８５ｍｍｏｌ）と混合した。ＤＭＦを３滴添加し、得られた混合物を激しく撹拌しながら９０℃で１２時間撹拌した。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去して、２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボニルクロリド（５ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ、収率９１．６５％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１９．９；実測値２２１．０；Ｒｔ ＝ ０．４３１分。
ステップ２：２－アミノ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボニルクロリド（５ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液にアンモニア（３８５．３１ｍｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）を１０分間通気し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。一定分量をＬＣＭＳによって分析したところ、所望の生成物が６３％存在した。反応混合物を蒸発乾固した。飽和アンモニア水溶液を５０ｍｌ添加した。得られた混合物を２０℃でさらに１２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄してから乾燥させて、２－アミノ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボキサミド（２．２５ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８２．０；実測値１８３．０；Ｒｔ ＝ ０．６４３分。
ステップ３：２，５－ジアミノピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の２－アミノ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボキサミド（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎｏｂｌｙｓｔ Ｐ８０７８ １％Ｐｔ，２％Ｖ炭素担持（５４．９０μｍｏｌ）を触媒として使用して圧力１ａｔｍで１２時間水素化した。得られた混合物を濾過し、濾液を過剰の酢酸と共に蒸発させて、酢酸塩の形態で粗生成物（１．５ｇ）を得た。この物質０．４ｇを６ＮのＨＣｌに再溶解させ、蒸発乾固して、２，５－ジアミノピリジン－３－カルボキサミド（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率２４．２８％、２ＨＣｌ）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１５２．１；実測値１５３．２；Ｒｔ ＝ ０．１６９分。
ステップ４：２－アミノ－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（ＥＮ－ＴＧ－３０８２）の合成
［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］オキシリチウム（３１８．８２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でＨＡＴＵ（５５７．４８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３７．１９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、４６４．４４μＬ）と混合した。得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、２，５－ジアミノピリジン－３－カルボキサミド（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣ（１６＿水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；移動相：２０－５５％ 水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ ５ｍｋｍカラム、流量１２ｍｌ／分）に供して、２－アミノ－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０５７９ｇ、１５７．５９μｍｏｌ、収率１１．８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， １０．６８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．２；Ｒｔ ＝ ２．５９６分。
実施例７０９．Ｎ－（４－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド（化合物１８４）の合成
Figure 2023536589001630
 ステップ１：５－メチルピリジン－３，４－ジアミンの合成
３－メチル－５－ニトロ－ピリジン－４－アミン（０．５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（０．７２ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ、９１．６０μＬ）、及び５ｍｌのＨＣｌをエタノール（２５ｍＬ）中で混合し、２時間還流した。エタノールを蒸留した。得られた懸濁液を水で希釈し、２ＮのＮａＯＨを添加することによってｐＨを１３に調整した。酢酸エチルでの抽出を行い、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、５－メチルピリジン－３，４－ジアミン（９０ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１２３．３；実測値１２４．２；Ｒｔ ＝ ０．２２５分。
ステップ２：Ｎ－（４－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミドの合成
５－メチルピリジン－３，４－ジアミン（９０ｍｇ、３６５．３９μｍｏｌ）、２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）酢酸（４５．００ｍｇ、１９２．９２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３８．９３ｍｇ、３６５．３９μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３６．９７ｍｇ、３６５．３９μｍｏｌ、５０．９３μＬ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で混合した。このＤＭＳＯ溶液を、必要化合物を単離せずにＨＰＬＣ（カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル、移動相：ＭｅＣＮ＋ＦＡ）に供して、純粋なＮ－（４－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセトアミド（１５．２ｍｇ、４４．９２μｍｏｌ、収率１２．２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３８．４；実測値３３９．２；Ｒｔ ＝ ２．５２７分。
Ｎ－（２－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（２－フェニルピペリジン－１－イル）アセトアミド（化合物１６０）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－メチルピリジン－２，３－ジアミン（１５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）酢酸（２８４．１１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５０９．４２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１．２３ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、０－５分 ３０－７５％ 水－メタノール（ＮＨ３０．１％）を使用して逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍｌ．Ｄ．Ｓ－５ｕｍ）によって直接的に精製して、Ｎ－（２－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセトアミド（１５６ｍｇ、４６０．９９μｍｏｌ、収率３７．８５％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．１０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３８．４；実測値３３９．２；Ｒｔ ＝ ２．５３０分。
実施例７１０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４１０）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４１９）の合成
Figure 2023536589001631
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
［２－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］オキシナトリウム（０．４５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＴＡＴＵ（５４４．７２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）（上記のように調製した）、及びトリエチルアミン（１４２．６２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１９６．４５μＬ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。そこにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）カルバメート（３１４．６８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（５０－７５％ ２－７分；水－アセトニトリル３０ｍｌ／分；ローディングポンプ：アセトニトリル４ｍｌ／分；カラム ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）に供した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．４４ｇ、８７５．５３μｍｏｌ、収率６２．１２％）を淡黄色のゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０７ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．３３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０２．２；実測値５０３．２；Ｒｔ ＝ １．３４１分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
キラル分割 ＩＣ＿ＩＩ （２５０×２０、５ ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０， １２ ｍｌ／分
異性体１－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（８３．８３ｍｇ、１６６．８１μｍｏｌ、収率２０．５５％）のＲＴ：１８．４９３（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）。
異性体２－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（８３．８３ｍｇ、１６６．８１μｍｏｌ、収率２０．５５％）のＲＴ：１４．３４６分（ＩＣ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）。
異性体１：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０２．２；実測値５０３．２；Ｒｔ ＝ ５．８０６分。
異性体 ２：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０２．２；実測値５０３．２；Ｒｔ ＝ ５．８０６分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４１９）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（８３．８３ｍｇ、１６６．８１μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（３０．４１ｍｇ、８３４．０４μｍｏｌ、３８．０１μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を８時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ、３４－５０％ＭｅＣＮ、３０ｍｌ／分）に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２４．３２ｍｇ、６０．４３μｍｏｌ、収率３６．２３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．０；Ｒｔ ＝ ２．７４０分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物４１０）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（８７．０１ｍｇ、１７３．１４μｍｏｌ）を溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（３１．５６ｍｇ、８６５．６８μｍｏｌ、３９．４５μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を８時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（５０－１００％ ０．５－６分；水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ３０ｍｌ／分；ローディングポンプＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ４ｍｌ／分；カラムｘｂｒｉｄｇｅ ２０×１００ｍｍ；次いでＣ１８、Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ、３４－５０％ＭｅＣＮ、３０ｍｌ／分）に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３３．３４ｍｇ、８２．８５μｍｏｌ、収率４７．８５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．６５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０２．２；実測値４０３．０；Ｒｔ ＝ ２．７５３分。
実施例７１１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２８３）の合成、及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２８４）の合成
Figure 2023536589001632
 ステップ１：メチル２－［２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテートの合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６５．３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３６５．５４μＬ）の溶液に、メチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（２９２．０８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌後、得られた混合物を濾過し、蒸発乾固して、メチル２－［２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（０．９ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．７８９ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９５．２；実測値２９６．２；Ｒｔ ＝ １．４４３分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（１２．５０ｍＬ）中のメチル２－［２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（０．９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシナトリウム（１２１．７１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、５７．１４μＬ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨと共に再蒸発させた。次いで、固体をＤＭＦに溶解し、ＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）カルバメート（６７９．４１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（５０－７５％ ２－７分；水－アセトニトリル；３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分；アセトニトリル；カラム ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）に供した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（４９５．２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率３３．４２％）の画分を２つ得た：１３１ｍｇ（ＬＣＭＳで８０．６６％、単一のジアステレオマー）及び３６４．２ｍｇ（ＬＣＭＳで９４．２１％、ジアステレオマーの約４：１混合物）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８５ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ － ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ９．４１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８６．２；実測値４８７．２；Ｒｔ ＝ ３．５２３分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
ラセミ体を下記の条件で分離した：カラム：ＩＣ－ＩＩ （２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相： ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量： １４ ｍｌ／分． ２４℃， 波長： ２０５ｎｍ， ２１５ｎｍ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１３３．５５ｍｇ、２７４．２４μｍｏｌ、収率３６．６７％）のＲＴ＝２７．９分、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．１４ｇ、２８７．４８μｍｏｌ、収率３８．４４％）のＲＴ＝２０．６分
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２８３）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１３３．５５ｍｇ、２７４．２４μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４９．９９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、６２．４９μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（５０－１００％ ２－７分 水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分；ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）；カラムＹＭＣ－ａｃｔｕｓ ｔｒｉａｔ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ）に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５６．８ｍｇ、１４６．８２μｍｏｌ、収率５３．５４％）を白色の固体（２つの画分中）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９４ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ ２．５２８分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物２８４）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１４０．００ｍｇ、２８７．４８μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（５２．４１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、６５．５１μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（４０－６５％ ２－７分 水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分；アセトニトリル）；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ）に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４０．７ｍｇ、１０５．２０μｍｏｌ、収率３６．５９％）を白色の固体（２つの画分中）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ １．６１５分。
実施例７１２．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５８）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５９）の合成
Figure 2023536589001633
 ステップ１：メチル２－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテートの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン（０．６３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３９．５８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、４６７．７４μＬ）の溶液に、メチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（３７６．８６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌後、得られた混合物を濾過し、蒸発乾固して、メチル２－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（０．８８ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１１．２；実測値３１２．０；Ｒｔ ＝ １．４２６分。
ステップ２：［２－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］オキシナトリウムの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（０．８８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２４．３６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、５８．３９μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を蒸発乾固して、［２－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］オキシナトリウム（０．９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率９９．７２％）を得た。これをナトリウム塩として次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９７．１；実測値２９８．２；Ｒｔ ＝ １．５３７分。
ステップ３：５－［［２－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
［２－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］オキシナトリウム（０．４５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＴＡＴＵ（５４４．７２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１４２．６２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１９６．４５μＬ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２１℃で混合し、得られた混合物を１時間撹拌した。そこに５－アミノピリジン－３－カルボキサミド（１９３．２９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（３０－６５％ ２－７分；水－ＭｅＯＨ（＋ＮＨ３）；３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分；アセトニトリル；カラム ｘｂｒｉｄｇｅ １９×１００ｍｍ）に供した。５－［［２－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５６．２ｍｇ、３７５．１０μｍｏｌ、収率２６．６１％）を黄色のゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｍ， １Ｈ）， ９．８７ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１６．２；実測値４１７．２；Ｒｔ ＝ １．１３６分。
ステップ４：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５８）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５９）の合成
キラル分割： ＩＡ （２５０×２０、５ ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５， １２ ｍｌ／分
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６２．７６ｍｇ、１５０．７１μｍｏｌ、収率４０．１８％）のＲＴ：２４．９４８２分（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）
５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６５．８９ｍｇ、１５８．２３μｍｏｌ、収率４２．１８％）のＲＴ：３３．４８２２分（ＩＡ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、０．６ｍｌ／分）
化合物３５８： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１６．２；実測値４１７．２；Ｒｔ ＝ ３．１３４分。
化合物３５９： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１６．２；実測値４１７．２；Ｒｔ ＝ ３．１３５分。
実施例７１３．４－アミノ－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１９）の合成
Figure 2023536589001634
 ステップ１：４－ヒドロキシ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸の合成
硫酸（５０ｍＬ）中の４－ヒドロキシピリジン－３－カルボン酸（６ｇ、４３．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硝酸（１８．３６ｇ、２９１．３７ｍｍｏｌ、１２ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌した。２４時間後、反応混合物を冷却し、砕いた氷（５００ｇ）に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、４－ヒドロキシ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸（４．９０ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ、収率６１．７１％）を白色の固体として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｈ］－ ｍ／ｚ： 計算値１８４．０；実測値１８３．０；Ｒｔ ＝ ０．５０８分。
ステップ２：４－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボニルクロリドの合成
クロロホルム（１００ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸（４．９０ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１９４．５４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２０６．０８μＬ）の撹拌懸濁液に、塩化チオニル（３１．６６ｇ、２６６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。次いで、得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物４－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボニルクロリド（５．８０ｇ、２６．２４ｍｍｏｌ、収率９８．６１％）を淡黄色の油として得た。これを次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ３：４－アミノ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボニルクロリド（５．８０ｇ、２６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に気体アンモニアを０℃で通気した。反応混合物の色が無色から黄色に急速に変化した。冷却浴を除去し、アンモニアを２５℃でさらに１時間通気した。沈殿した固体を濾過し、アセトニトリル（２×２０ｍＬ）及び水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、４－アミノ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボキサミド（３．８０ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ、収率７９．５０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８２．０；実測値１８３．０；Ｒｔ ＝ ０．４９９分。
ステップ４：４，５－ジアミノピリジン－３－カルボキサミドの合成
メタノール（２０ｍＬ）中の４－アミノ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下、２５℃で、パラジウム（１０％炭素担持）（２００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）で１２時間水素化した。１２時間後、触媒を濾過し、濾過ケークをメタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、４，５－ジアミノピリジン－３－カルボキサミド（３５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率８３．７９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）。
ステップ５：４－アミノ－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１９）の合成
４，５－ジアミノピリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）酢酸（３０６．６１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５４９．７８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む混合物を撹拌しながら、この混合物に対して、トリエチルアミン（１．３３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶出液：２５－７０％、水－メタノール（０．１％ＮＨ３）；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、４－アミノ－５－［［２－オキソ－２－（２－フェニル－１－ピペリジル）アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１１９，２６ｍｇ、７０．７７μｍｏｌ、収率５．３８％）を灰白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．４；Ｒｔ ＝ ２．１９８分。
実施例７１４．５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アセトアミド－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７４５）の合成
Figure 2023536589001635
 ステップ１：５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
（２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－フェニル－ピペリジン－４－アミン（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３０８．２２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（６７１．０１ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、９２４．２６μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。激しく撹拌しながら、そこにＨＡＴＵ（６１６．３４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣに供して、５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１８９６ｇ、４１４．４１μｍｏｌ、収率２８．１２％）を得た。
ＨＰＬＣ条件： ２４％ ０．５－６．５分 水－アセトニトリル；流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ ｍｌ／分 アセトニトリル）；標的質量 ４５７；カラム ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ ｍｍ ５ ｕｍ （Ｌ）
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ９Ｈ）， ８．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １１．２８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５７．２；実測値４５８．２；Ｒｔ ＝ １．２６３分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１８９６ｇ、４１４．４１μｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（１０％炭素担持、４８７型，乾燥）（２．２１ｍｇ、２０．７２μｍｏｌ）を触媒として使用して圧力１ａｔｍで２４時間水素化した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１２ｇ、３２６．６２μｍｏｌ、収率７８．８２％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６７．２；実測値３６８．０；Ｒｔ ＝ ０．７４６分。
ステップ３：５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アセトアミド－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７４５）
５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１２ｇ、３２６．６２μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中でアセチルアセテート（６６．６９ｍｇ、６５３．２４μｍｏｌ、６１．７５μＬ）と混合し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣに供して、５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アセトアミド－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３３．３０ｍｇ、８１．３３μｍｏｌ、収率２４．９０％）を得た。
ＨＰＬＣ条件： ０－１０％ ０．５－６．５分 水－アセトニトリル；流量３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ ｍｌ／分 アセトニトリル）；標的質量 ４０９；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ ５ ｕｍ （Ｌ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＴＦＡ） δ ３．０２ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ６．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４７ － ８．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １０．２６ － １０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．６２ － １０．８８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．４；Ｒｔ ＝ １．４１１分。
実施例７１５．２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アセトアミド－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物８３１）の合成
Figure 2023536589001636
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
（２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－フェニル－ピペリジン－４－アミン（３９２．５４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４３５．１４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７６１．８１ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を、穏やかに加熱しながらＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながら時折加熱しつつＨＡＴＵ（６７２．３７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．５ｇ、９１９．７０μｍｏｌ、収率６２．４１％）を得た。
ＨＰＬＣ条件： （２－４ ５８－６２％ ０．５－６．５分 水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３；流量３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ ｍｌ／分 ＭｅＯＨ）；標的質量 ５４３；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ ５ ｕｍ （Ｌ））。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４３．３；実測値５４４．０；Ｒｔ ＝ ２．１８３分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（８０．００ｍｇ、１４７．１５μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した後、Ｐｄ／Ｃ（１．７９ｍｇ、１４．７２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。反応が完了した後、固体を濾去し、有機溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、１３２．２９μｍｏｌ、収率８９．９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５３．３；実測値４５４．２；Ｒｔ ＝ ０．９８２分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アセトアミド－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（３０ｍｇ、６６．１５μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した後、無水酢酸（８．１０ｍｇ、７９．３８μｍｏｌ、７．５０μＬ）を添加した。反応が完了した後、有機溶媒を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アセトアミド－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０９．２；実測値４１０．４；Ｒｔ ＝ １．４１１分。
ステップ４：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アセトアミド－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物８３１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アセトアミド－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、６０．５４μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）／ジオキサン（２ｍＬ）混合物に溶解し、還流状態で撹拌した。一定分量の分析から、出発物質の完全消費を明らかにする。減圧下で溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣ（１０－６０％ ０．５－７．５分 水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分ＭｅＣＮ）標的質量３９６カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ）での精製を行うことで、２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－アセトアミド－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１０ｍｇ、２５．２９μｍｏｌ、収率４１．７７％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４３ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ － ２．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２６ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．２６ － １０．５６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．２；実測値３９６．４；Ｒｔ ＝ １．２８６分。
実施例７１６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９７５）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９０６）の合成
Figure 2023536589001637
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ジメチルアミノ）－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）／４０％ジメチルアミン水溶液（８１８．６８ｍｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）混合物に溶解し、水素雰囲気下、オートクレーブ中で水素化した。反応が完了した後、固体を濾去し、有機溶媒を蒸発乾固して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（ジメチルアミノ）－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率１０８．５４％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
注記：ジアステレオマーの混合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０４．３；実測値３０５．２；Ｒｔ ＝ ０．９８６分。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン－４－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ジメチルアミノ）－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解した後、ＨＣｌ（１０Ｍ、１．９７ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応が完了した後、得られた固体を濾過し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄してから風乾させることで、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン－４－アミン（０．４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率７３．２１％、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ９．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １１．４３ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［４－（ジメチルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４２６．０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン－４－アミン（０．４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５５９．４１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、７５３．９３μＬ）を、穏やかに加熱しながらＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながら時折加熱しつつＨＡＴＵ（６５８．３３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ ２４％０．５－６．５分 水－アセトニトリル＋ＮＨ３；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル）；標的質量４８１；カラムＸＢｒｉｄｇｅ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［４－（ジメチルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．５５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率７９．１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．３；実測値４８２．２；Ｒｔ ＝ １．９５２分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９７５）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９０６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［４－（ジメチルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合物に溶解し、還流状態で一晩撹拌した。一定分量の分析から、出発物質の完全消費を明らかにする。減圧下で溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣ（５－４０％ ０．５－６．５分 水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル）；標的質量３８２；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））での精製を行うことで、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１４０ｍｇ、３６７．００μｍｏｌ、収率３５．３５％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（９０ｍｇ、２３５．９３μｍｏｌ、収率２２．７２％）が得られる。
２Ｄ ＮＭＲによって相対立体配置を決定した。
化合物９７５： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５４ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１１ － ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ － ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ９．９３ － １０．５０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．３；実測値３８２．４；Ｒｔ ＝ ０．８４６分。
化合物９０６： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｄ， ６Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５４ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８１．３；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ １．０６１分。
実施例７１７．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０３９）の合成
Figure 2023536589001638
 ステップ１Ａ．２，２，２－トリフルオロエチル２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテートの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（３．００ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）（中間体４Ａ）及びＴＥＡ（１．８８ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（３．２５ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌後、得られた混合物を濾過し、蒸発乾固して、２，２，２－トリフルオロエチル２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（５．７２ｇ、粗製）を黄色のゴムとして得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， ０．３Ｈ， 回転異性）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄｄ， ０．７Ｈ）， ４．０９ （ｄ， ０．３Ｈ）， ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ０．７Ｈ）， ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４７．１；実測値３４８．２；Ｒｔ ＝ ３．７５６分。
ステップ２Ａ．２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸の合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（３．８１ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９８％）（５９８．４５ｍｇ、１４．２６ｍｍｏｌ、３９６．３３μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を蒸発乾固し、水に溶解し、水を酸性化してｐＨ＝１とし、ＤＣＭで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（２．５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、収率８５．９１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ３．３０ （二重線２つ， １Ｈ， 回転異性）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６５．１；実測値２６６．２；Ｒｔ ＝ １．２１２分。
ステップ１ ２－ベンジルオキシ－５－ブロモ－ピリジンの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン（１．６７ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（１．２０ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、７．５１ｍＬ）を－７８℃で滴下して添加してから１分後、クロロトリメチルシラン（２．１４ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、２時間保持してから、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。溶媒を除去し、粗油を真空（１０１－１０３℃／１ミリバール）で蒸留して、６－（トリフルオロメトキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（トリメチルシリル）ピリジン－３－アミン（２．９３ｇ、粗製）を得た。ＴＨＦ（５６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．９５ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ）の溶液に、ブチルリチウム（１．１８ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ、７．３８ｍＬ）を０℃で滴下した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－（トリフルオロメトキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（トリメチルシリル）ピリジン－３－アミン（２．８３ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液を－７８ ０℃で滴下し、この温度で反応混合物を１時間撹拌した。次いで、硫酸を入れた乾燥用容器を通じて溶液にＣＯ２を１５分間通気した。－７８℃で３０分間保持した後、溶液を室温に温めた。溶媒を蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ／メタノール）によって精製して、５－アミノ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボン酸（０．１ｇ、４５０．２０μｍｏｌ、収率５．１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ５．２０ － ５．３０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２２．０；実測値２２３．０；Ｒｔ ＝ ０．６４１分。
ステップ２．５－アミノ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
５－アミノ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボン酸（９０ｍｇ、４０５．１８μｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（１１６．８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０５．００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２８２．３７μＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合した後、ＨＡＴＵ（２３１．０９ｍｇ、６０７．７８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をＨＰＬＣ（３５－５５％（メタノール）－２－１０分流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、５－アミノ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（１８．９ｍｇ、８５．４７μｍｏｌ、収率２１．０９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ５．１９ （ｄ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｄ， １Ｈ）， ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．６３ （ｍ， ５）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２１．０；実測値２２２．０；Ｒｔ ＝ ０．７２７分。
ステップ３．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（化合物１０３９）の合成
５－アミノ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５４ｇ、６９６．４０μｍｏｌ）、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（１８４．７４ｍｇ、６９６．４０μｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０４．６９ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、９７０．６５μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した後、ＨＡＴＵ（３９７．１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた混合物を、メタノール（１０ｍｌ）中ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（５０ｍｇ）と共に撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＨＰＬＣ（２－１０分 ５０－１００％メタノール／Ｈ２Ｏ）によって精製して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（１０４．８０ｍｇ、２２３．７４μｍｏｌ、収率３２．１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ － １１．６０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．０；実測値４６９．０；Ｒｔ ＝ ３．２８９分。
実施例７１８．ｒａｃ５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（化合物８１８）の合成
Figure 2023536589001639
 ５－アミノ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（１８．９ｍｇ、８５．４７μｍｏｌ）（上記のように調製した）、ｒａｃ２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（２２．６７ｍｇ、８５．４７μｍｏｌ）（エナンチオピュアな物質を得るための上記の手順と同様の様式で調製した）、トリエチルアミン（４３．２４ｍｇ、４２７．３４μｍｏｌ、５９．５６μＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合した後、ＨＡＴＵ（４８．７５ｍｇ、１２８．２０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた混合物を、メタノール（１０ｍｌ）中ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（５０ｍｇ）と共に撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＨＰＬＣ（２－１０分 ５０－１００％メタノール／Ｈ２Ｏ）によって精製して、ｒａｃ５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（１４．１ｍｇ、３０．１０μｍｏｌ、収率３５．２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ － １１．６０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４６８．０；実測値４６９．０；Ｒｔ ＝ ３．２８９分。
実施例７１９．Ｎ－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６２２）の合成
Figure 2023536589001640
 Ｒａｃ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（３００．００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）（エナンチオピュアな物質を得るための上記のものと同様の様式で調製した）、５－クロロ－６－メチル－ピリジン－３－アミン（１６１．２５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．１４ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で一緒に混合した。この混合物にＨＡＴＵ（６４４．９９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（２－１０分 ５０－６０％水／ＭｅＯＨ（ローディングポンプ４ｍｌＭｅＯＨ）カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ ５マイクロメートル）によって精製して、Ｎ－（５－クロロ－６－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．１９８５ｇ、５０９．１７μｍｏｌ、収率４５．０２％）を得た。
化合物６２２： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．６８ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８９．２；実測値３９０．２；Ｒｔ ＝ １．５０４分。
実施例７２０．Ｎ－（６－アミノ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８６７）の合成
Figure 2023536589001641
 ２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５９０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４９７．８６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、銅（７０．９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２．５２ｍｇ、２２３．２４μｍｏｌ、７．５６μＬ）、（Ｓ，Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（３１．７５ｍｇ、２２３．２４μｍｏｌ、３５．２０μＬ）、及び炭酸カリウム（６１７．０５ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、２６９．４５μＬ）をトルエン（１２ｍＬ）中で一緒に混合した。反応混合物にアルゴン流を２分間通気した後、この反応混合物を密封フラスコ中、１０５℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び５％のＮＨ３水溶液（１５ｍｌ）で希釈した。得られた二相混合物をｆｌｏｒｉｓｉｌパッドに通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（１回目の実行：５０－７０％ ０－５分 Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；２回目の実行：５０－６０％ ０－６分 Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－［６－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９０ｍｇ、４６７．５２μｍｏｌ、収率２０．９４％）を得た。化合物８６７： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７２ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０ － ６．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， １０．６４ － １０．９１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ ２．９６６分。
実施例７２１．Ｎ－（６－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８７２）の合成
Figure 2023536589001642
 ステップ１：５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（４．５ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）及びアンモニア（３３８．２９ｍｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）溶液の溶液を室温で１４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３．５ｇ、粗製）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．９６ （ｂｄｓ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０７．２；実測値２０８．２；Ｒｔ ＝ ０．９８５分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３．５ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（油中分散液）（７４３．５０ｍｇ、１８．５９ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を０．５時間（ガスの発生が止むまで）撹拌し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．０６ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ、４．２７ｍＬ）の溶液を滴下した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）で反応停止処理し、水で３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］カルバメート（６．８ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０７．２；実測値３０８．２；Ｒｔ ＝ １．２２２分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］カルバメート（０．６５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に含む三つ口丸底フラスコ中の溶液に対して、Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを減圧下に置き、水素分子（４．２６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を再充填し、混合物を一晩撹拌した。薄いシリカゲルパッドに通す濾過を行い、その後に真空での濃縮及び乾燥を行い、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］カルバメート（０．５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率８５．２４％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ５．７８ （ｂｄｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７７．２；実測値２７８．２；Ｒｔ ＝ １．０９１分。
ステップ４：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］カルバメート（２５２．９１ｍｇ、９１２．２４μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８４．６２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２５４．３０μＬ）、及びＨＡＴＵ（３４６．８６ｍｇ、９１２．２４μｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２１℃で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。そこに２－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（０．２４２ｇ、９１２．２４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２１℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（５０－７５％ ２－７分 水－ＭｅＣＮ 流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分ａｃｎ；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））に供した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］カルバメート（２５６．７ｍｇ、４８９．４１μｍｏｌ、収率５３．６５％）を灰白色の固体（シス不純物が存在する）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ５．７８ （ｂｄｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２４．２；実測値５２５．２；Ｒｔ ＝ ４．０１８分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８７２）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］カルバメート（０．２５６７ｇ、４８９．４１μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８９．２２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１１１．５３μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（４０－６５％ ２－７分 水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分ＭｅＣＮ）；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｌ））に供した。Ｎ－［６－アミノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１１４．２ｍｇ、２６９．０９μｍｏｌ、収率５４．９８％）を、３つの画分中に含まれるベージュ色の固体として得た。第１：２９．５ｍｇ（ＬＣＭＳで１００％、単一のジアステレオマー）、第２：７０．４ｍｇ（ＬＣＭＳで８４．０６％、シスが１５．９４％）、第３：１４．３ｍｇ（ＬＣＭＳで５９．５１％、シスが４０．４９％）。
化合物８７２： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ － ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， １０．７０ － １０．９３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ３．５０３分。
Ｎ－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９７９）の合成
Figure 2023536589001643
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－イル）カルバメートの合成
３－メトキシ－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（２．００ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（３．８７ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、４．０７ｍＬ）、及びＤＭＡＰ（７２．２３ｍｇ、５９１．２３μｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で１６時間還流した。冷却後、反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メトキシ－５－ニトロ－２－ピリジル）カルバメート（１．２ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６９．２；実測値２７０．２；Ｒｔ ＝ １．１２８分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メトキシ－５－ニトロ－２－ピリジル）カルバメート（２５０．００ｍｇ、９２８．４９μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した後、塩化アンモニウム（６９５．３３ｍｇ、１３．００ｍｍｏｌ、４５４．４６μＬ）及び亜鉛（４２５．００ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、５９．５２μＬ）を一度に添加した。反応混合物を２３℃で４８時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ及び水の混合物に溶解した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メトキシ－２－ピリジル）カルバメート（０．１８ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３９．２；実測値２４０．２；Ｒｔ ＝ ０．９０６分。
ステップ３：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メトキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メトキシ－２－ピリジル）カルバメート（０．１８ｇ、７５２．２９μｍｏｌ）、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（１９９．５７ｍｇ、７５２．２９μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９７．２３ｍｇ、７５２．２９μｍｏｌ、１３１．０３μＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２８６．０４ｍｇ、７５２．２９μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メトキシ－２－ピリジル］カルバメート（０．３ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８６．２；実測値４８７．２；Ｒｔ ＝ １．３３１分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９７９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メトキシ－２－ピリジル］カルバメート（０．３ｇ、６１６．６１μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）の混合物に溶解し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（２－１０分 ０－１００％ＭｅＯＨ／水＋ＦＡ，３０ｍｌ／分（ローディングポンプ ４ｍｌＭｅＯＨ）；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メトキシ－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０５６ｇ、１４４．９２μｍｏｌ、収率２３．５０％）を得た。
化合物９７９： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．４７ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．７０ － ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６ － ４．０４ （ｍ， ０．４Ｈ）， ５．１３ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ － １０．６４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．２；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ ２．２８２分。
実施例７２２．２－（ジフルオロメトキシ）－５－（２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物８８９）の合成
Figure 2023536589001644
 ステップ１：メチル２－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロニコチネートの合成
無水ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル２－ヒドロキシ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボキシレート（５ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－酢酸（２２．４７ｇ、１２６．１８ｍｍｏｌ、１３．０６ｍＬ）及び硫酸ナトリウム（１１．９５ｇ、５０．４７ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ，純度６０％）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、室温で１２０時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって反応停止処理し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＣＣ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ；１２０ｇ ＳｉＯ２，クロロホルム／ＭｅＣＮ（ＭｅＣＮ０から５％）、流量＝８５ｍＬ／分、Ｒｖ＝２－２．５ＣＶ）によって精製して、メチル２－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボキシレート（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、収率１５．９７％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｔ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４８．２；実測値２４９．２；Ｒｔ ＝ １．２４９分。
ステップ２：メチル５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチネートの合成
三つ口丸底フラスコ中、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル２－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボキシレート（０．９１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％炭素担持）（９１．００ｍｇ、８５５．１０μｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを排気して水素分子（７．３９ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を再充填し、混合物を一晩撹拌した。薄いシリカゲルパッドに通す濾過を行い、メタノール溶液を得た。これを蒸発させずに次のステップに使用した。質量は、収率が８０％であるものとして計算した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１８．２；実測値２１９．２；Ｒｔ ＝ ０．７８０分。
ステップ３：５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチンアミドの合成
メチル５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキシレート（０．６４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニア（４９．９６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を通気した。１６時間後、反応混合物を蒸発乾固して、５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（７００ｍｇ、粗製）をベージュ色の固体として得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ５．３５ （ｂｄｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０３．２；実測値２０４．２；Ｒｔ ＝ ０．６４４分。
ステップ４：２－（ジフルオロメトキシ）－５－（２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物８８９）の合成
５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（１１４．８７ｍｇ、５６５．４４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１５．００ｍｇ、５６５．４４μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５７．２２ｍｇ、５６５．４４μｍｏｌ、７８．８１μＬ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。そこに２－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（０．１５ｇ、５６５．４４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（３５－６０％ ０．５－６分 水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分；ＭｅＣＮ）；カラム ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））に供した。３つの画分を得た：１つ目－１３．４ｍｇ（トランス９４．６８％、シス５．３２％）、２つ目－３７．３ｍｇ（トランス９０．８４％；シス９．１６％）、３つ目－１３．５ｍｇ（トランス６８．５７％、シス３１．４３％）をベージュ色の固体として得た。
化合物８８９： １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， １１．２３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５０．２；実測値４５１．２；Ｒｔ ＝ ３．１７２分。
実施例７２３．Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０５７）の合成
Figure 2023536589001645
 ステップ１：５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（ジフェニルメチレン）－６－メトキシピリジン－３－アミンの合成
５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－ピリジン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（８３７．５３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、７７５．４９μＬ）、キサントホス（７２９．２６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９２．３６ｍｇ、２１０．０６μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４．１１ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中に含む混合物を、混合物にアルゴンを数分間通気することによって脱気した。反応混合物をＡｒ雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してから濃縮して、Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１．６５ｇ、粗製）を得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｔ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １０Ｈ）， ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３８．２；実測値３３９．２；Ｒｔ ＝ １．５４９分。
ステップ２：５－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－３－アミンの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のＮ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１．６５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸水溶液（３６％ｗ／ｗ）（８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。次いで、この混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を収集し、廃棄した。水層を固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化してｐＨ＝約１０～１１とし、ＤＣＭ（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、５－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－ピリジン－３－アミン（０．６４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率７５．３６％）を赤色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ３．５２ （ｂｄｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１７４．２；実測値１７５．２；Ｒｔ ＝ ０．７４４分。
ステップ３：Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０５７）の合成
５－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－ピリジン－３－アミン（０．０５ｇ、２８７．１１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０９．１７ｍｇ、２８７．１１μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２９．０５ｍｇ、２８７．１１μｍｏｌ、４０．０２μＬ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で混合し、得られた混合物を１５分間撹拌した。そこに２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－酢酸（７６．１７ｍｇ、２８７．１１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（１回目の実行：４５－７０％ ０．５－６．５分 水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分；ＭｅＣＮ）；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ）、２回目の実行：５０－１００％ ０．５－６．５分 水－ＭｅＯＨ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ ４ｍｌ／分ＭｅＯＨ）；カラム ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））に供した。Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６３．５ｍｇ、１５０．６８μｍｏｌ、収率５２．４８％）を黄色のゴムとして得た。
化合物１０５７： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２１．２；実測値４２２．２；Ｒｔ ＝ ３．９６２分。
実施例７２４．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９８９）の合成
Figure 2023536589001646
 ステップ１．３－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成
トルエン（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の３－ブロモピリジン－２－アミン（５０ｇ、２８９．００ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（３２．２７ｇ、３７５．７０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８．１０ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（無水）（１８４．０３ｇ、８６７．００ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．２４ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にＡｒで２分間パージし、この混合物を９０℃で１６時間加熱した後、減圧下で濃縮して乾燥させた。得られた粘性塊を水で希釈し、ＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して乾燥させた。３－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５９ｇ、粗製）を褐色の油として得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値１３４，１；実測値１３５．２；Ｒｔ ＝ ０．６０９分。
ステップ２．５－ブロモ－３－シクロプロピル－ピリジン－２－アミンの合成
脱水ＤＣＭ中の３－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５９ｇ、２８５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５０．８７ｇ、２８５．８１ｍｍｏｌ、２４．２２ｍＬ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水（１×）で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×）で再抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１×）で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得た。これをＣＣ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ；８００ｇ ＳｉＯ２，クロロホルム／アセトニトリル（アセトニトリル０から４０％）、流量＝１５０ｍＬ／分、Ｒｖ＝５－６ＣＶ）によって精製して、５－ブロモ－３－シクロプロピル－ピリジン－２－アミン（３０．４ｇ、１４２．６７ｍｍｏｌ、収率４９．９２％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１２．１；実測値２１３．２；Ｒｔ ＝ ０．８３４分。
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル６－［５－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－ピリジル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチル２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（１．９１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）（上記のように調製した）の溶液にアンモニア（９３．６６ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を室温で通気した。１時間後、得られた混合物を蒸発乾固し、ベンゼンと共に再蒸発させた。２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１．３５ｇ、粗製）を白色の半固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ ａｎｄ ５．５１ （ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｓ ｒｏｔａｍｅｒｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６４．１；実測値２６５．２；Ｒｔ ＝ ２．３６９分。
ステップ４．Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９８９）の合成
２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．１ｇ、３７８．３７μｍｏｌ）、５－ブロモ－３－シクロプロピル－ピリジン－２－アミン（１２０．９３ｍｇ、５６７．５５μｍｏｌ）、銅（１２．０２ｍｇ、１８９．１８μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．２１ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ、１．２８μＬ）、（Ｓ，Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（５．３８ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ、５．９７μＬ）、及び炭酸カリウム（１０４．５９ｍｇ、７５６．７３μｍｏｌ、４５．６７μＬ）をトルエン（１２ｍＬ）中で一緒に混合した。反応混合物にアルゴン流を２分間通気した後、この混合物を密封フラスコ中、１０５℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び５％のＮＨ３水溶液（１５ｍｌ）で希釈し、得られた二相混合物をｆｌｏｒｉｓｉｌパッドに通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（３５－６０％ ０．５－６．５分 水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル）；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２．７ｍｇ、６．８１μｍｏｌ、収率１．８０％）を黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ２．４１分。
実施例７２５．Ｎ－（６－アミノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０２６）の合成
Figure 2023536589001647
 ステップ１：５－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミンの合成
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（３ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．５０ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＭｅＣＮを減圧下で蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させて、５－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（４ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ、収率８９．３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．７５ （ｂｄｓ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３９．２；実測値２４０．２；Ｒｔ ＝ １．１９２分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０２６）の合成
５－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（０．２ｇ、８３６．７６μｍｏｌ）、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２２１．１５ｍｇ、８３６．７６μｍｏｌ）（上記のように調製した）、ヨウ化銅（Ｉ）（３１．８７ｍｇ、１６７．３５μｍｏｌ、５．６７μＬ）、炭酸カリウム（無水、９９％）（２３１．３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１０１．００μＬ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２３．８０ｍｇ、１６７．３５μｍｏｌ）、銅（２．６６ｍｇ、４１．８４μｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物を、還流冷却器及びガラス栓を付けた１００ｍｌの一つ口丸底フラスコ中で排気してアルゴンを再充填した。次いで、還流冷却器を付けた状態で反応混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で３６時間撹拌した。次いで、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（５０－６５％ ０－６分 Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分ＭｅＯＨ）標的質量４２３ カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－［６－アミノ－５－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１９ｍｇ、４４．９８μｍｏｌ、収率５．３８％）を得た。
化合物１０２６： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ ２．９２５分。
実施例７２６．Ｎ－（６－アミノ－５－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９９３）の合成
Figure 2023536589001648
 ステップ１：５－ブロモ－３－イソプロピルピリジン－２－アミンの合成
脱水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３－イソプロピルピリジン－２－アミン（１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．３７ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、６５３．４２μＬ）を一度に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗５－ブロモ－３－イソプロピル－ピリジン－２－アミン（１．４４ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．２６ （ｄ， ６Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｂｄｓ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１５．２；実測値２１６．２；Ｒｔ ＝ ０．９０２分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物９９３）の合成
２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．１ｇ、３７８．３７μｍｏｌ）、５－ブロモ－３－イソプロピル－ピリジン－２－アミン（８１．３８ｍｇ、３７８．３７μｍｏｌ）、銅（１２．０２ｍｇ、１８９．１８μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．２１ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ、１．２８μＬ）、（Ｓ，Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（５．３８ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ、５．９７μＬ）、及び炭酸カリウム（１０４．５９ｍｇ、７５６．７３μｍｏｌ、４５．６７μＬ）をトルエン（１２ｍＬ）中で一緒に混合した。反応混合物にアルゴン流を２分間通気した後、この反応混合物を密封フラスコ中、１０５℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び５％のＮＨ３水溶液（１５ｍｌ）で希釈した。得られた二相混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（４０－７０ ０．５－６．５分 水－ＭｅＣＮ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分；ＭｅＣＮ）；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－イソプロピル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（７．４ｍｇ、１８．５７μｍｏｌ、収率４．９１％）を黄色のゴムとして得た。２つの画分を得た。第１：１．７ｍｇ（ＬＣＭＳで９３．８１％）、第２：５．７ｍｇ（トランス９６．８％；シス３．２％）。
化合物９９３： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．７４ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．８４ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．２２ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．４４ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， １０．３９ － １化合物 ０．６９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９８．２；実測値３９９．２；Ｒｔ ＝ ２．６３５分。
実施例７２７．Ｎ－（５－エチル－６－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７７９）の合成
Figure 2023536589001649
 ステップ１：ジエチル２－（３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－イル）マロネートの合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（油中分散液）（５．８１ｇ、１４５．３０ｍｍｏｌ、純度６０％）の懸濁液に、プロパン二酸ジエチル（２０．２４ｇ、１２６．３５ｍｍｏｌ、１９．０９ｍＬ）を滴下した。Ｈ２の発生が止んだ後、３－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（１５ｇ、６３．１７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつ添加した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。次いで、この混合物を、水（８００ｍＬ）中の硫酸水素ナトリウム一水和物（２１．８１ｇ、１５７．９４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、水（２×１５０ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を冷（－５～０℃）ヘキサン（１５０ｍｌ）で希釈した。沈殿したオレンジ色の固体を濾過によって収集し、乾燥させて、ジエチル２－（３－ブロモ－５－ニトロ－２－ピリジル）プロパンジオエート（２１．８ｇ、６０．３６ｍｍｏｌ、収率９５．５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．３０ （ｔ， ６Ｈ）， ４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６１．２；実測値３６２．２；Ｒｔ ＝ １．３７３分。
ステップ２：３－ブロモ－２－メチル－５－ニトロピリジンの合成
ジエチル２－（３－ブロモ－５－ニトロ－２－ピリジル）プロパンジオエート（２１．８ｇ、６０．３６ｍｍｏｌ）を硫酸（１０％）（２１４．００ｇ、２１８．１９ｍｍｏｌ、２００ｍＬ、純度１０％）に懸濁し、得られた混合物を１１０℃で５時間撹拌した。次いで、この混合物を冷却し、ＤＣＭ（３×６０ｍｌ）で希釈した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－２－メチル－５－ニトロ－ピリジン（１２．５ｇ、５７．６０ｍｍｏｌ、収率９５．４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１７．２；実測値２１８．２；Ｒｔ ＝ １．１８８分。
ステップ３：２－メチル－５－ニトロ－３－ビニルピリジンの合成
ジオキサン（８０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチル－５－ニトロ－ピリジン（６ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（５．１８ｇ、３８．７１ｍｍｏｌ、Ｋ＋）の溶液に、炭酸ナトリウム（７．３３ｇ、６９．１２ｍｍｏｌ、２．９０ｍＬ）を添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（９０３．１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、９０℃で２４時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン／ＭＴＢＥの５０：５０混合物（１００ｍｌ）で抽出した。得られた溶液を短いシリカゲルパッドに通して濾過し、減圧下で蒸発させて、２－メチル－５－ニトロ－３－ビニル－ピリジン（３．２ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ、収率７０．５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．６１ （ｄ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１６４．２；実測値１６５．２；Ｒｔ ＝ １．１３２分。
ステップ４：５－エチル－６－メチルピリジン－３－アミンの合成
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２－メチル－５－ニトロ－３－ビニル－ピリジン（３．２ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％炭素担持）（４００ｍｇ、３７５．８７μｍｏｌ、純度１０％）を添加した。反応フラスコ排気して取り付けた風船から水素（７８５．８８ｍｇ、３８９．８６ｍｍｏｌ）を再充填した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、５－エチル－６－メチル－ピリジン－３－アミン（２．６ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ、収率９７．９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１５ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１３６．２；実測値１３７．２；Ｒｔ ＝ ０．５６８分。
ステップ５：ベンジル２－（（５－エチル－６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセテートの合成
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の５－エチル－６－メチル－ピリジン－３－アミン（２．６ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．９６ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、３．９９ｍＬ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のベンジル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（４．１７ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃に温め、４時間撹拌した後、真空で蒸発させた。残渣を水（６０ｍｌ）で希釈し、０．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（２×３０ｍｌ）及びヘキサン（３０ｍｌ）で順次に洗浄してから風乾させて、ベンジル２－［（５－エチル－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセテート（５．０６ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ、収率８８．８４％）を淡褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１５ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．９４ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９８．２；実測値２９９．２；Ｒｔ ＝ １．００２分。
ステップ６：２－（（５－エチル－６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のベンジル２－［（５－エチル－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセテート（５．０６ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）及びパラジウム（１０％炭素担持）（０．６ｇ、５６３．８０μｍｏｌ、純度１０％）の混合物を水素雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（３．４３ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ、４．７３ｍＬ）を添加し、撹拌を５分間継続した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で蒸発乾固して、２－［（５－エチル－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５．０６ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ、収率９６．４２％、Ｅｔ３Ｎ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１３ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０８．２；実測値２０９．２；Ｒｔ ＝ ０．６３６分。
ステップ７：Ｎ－（５－エチル－６－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７７９）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［（５－エチル－６－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１２８ｍｇ、４１３．７０μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（８０ｍｇ、４１３．９５μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６２．７９ｍｇ、６２０．５５μｍｏｌ、８６．４９μＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１７３．０３ｍｇ、４５５．０７μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５ｕｍ ５０－９０％ ０－５分；Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３）、流量：３０ｍｌ／分）に供し、その後にキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃）に供して、Ｎ－（５－エチル－６－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（９６ｍｇ、２５０．３５μｍｏｌ、収率６０．５２％）を得た。
化合物７７９： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ － １．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １０．８３ － １１．０３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．２；Ｒｔ ＝ １．０８８分。
実施例７２８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５５６及び化合物５７７）の合成
Figure 2023536589001650
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの合成
２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５－メチル－ピペリジン（０．３５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）（中間体３Ｃの合成に記載のように調製した）及び２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３９７．２１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で混合した。反応懸濁液を２０℃に冷却し、そこにＨＡＴＵ（５１１．４７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（１３６．１２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１８７．４９μＬ）を添加し、周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．５ｇ、９３０．２９μｍｏｌ、収率６９．１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．２６ （ｄ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．２０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５３７．２；実測値５３８．２；Ｒｔ ＝ １．４４３分。
ステップ２：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．５ｇ、９３０．２９μｍｏｌ）及び１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２５８．７６ｍｇ、９３０．２９μｍｏｌ）を水（２ｍＬ）中で一緒に混合した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１９７．２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、７７．９５μＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加物（３７．９９ｍｇ、４６．５１μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１８時間撹拌してから冷却し、真空で蒸発させ、水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［５－（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．６３ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）， １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ９．０４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０８．２；実測値５０９．２；Ｒｔ ＝ １．０５４分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物５５６及び化合物５７７）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［５－（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．６３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（２．４０ｇ、６５．８２ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌してから真空で蒸発させ、得られた粗生成物０．３６ｇを、分取（５０－１００％ ０－９．５分 水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、生成物Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０１５９ｇ、３７．４５μｍｏｌ、収率３．６２％）及び生成物Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－［５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－チエニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．００４５ｇ、１０．６０μｍｏｌ、収率１．０２％）を得た。
化合物５５６： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７５ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ － ５．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４３ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）， １２．９５ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ０．８７３分。
化合物５７７： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｄ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ８．８８ （ｔ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， １２．９６ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ２．０９２分。
実施例７２９．２－（１’－アセチル－５－メチル－［２，４’－ビピペリジン］－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７３７）、Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－［２，４’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７０８）、及び１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ，５－ジメチル－［２，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキサミド（化合物７８１）の合成
Figure 2023536589001651
 ステップ１：ｒａｃ－ベンジル４－（（２Ｒ，５Ｓ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２．６３ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、ベンジル４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６．９１ｇ、５３．４３ｍｍｏｌ、９．３１ｍＬ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（３．３９ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加した。透明な溶液を２５℃で３２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、真空で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ－クロロホルムのＭＴＢＥ含有率を０から１００パーセントとする勾配で溶出を行った）によって精製して、ベンジル４－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、収率６２．６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ９．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．８９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５９１．２；実測値５９２．２；Ｒｔ ＝ １．３９０分。
ステップ２：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－［２，４’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中のベンジル４－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％炭素担持）（６２９．５０ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気下（１ｂａｒ）に置き、４５℃で激しく撹拌した。４８時間後、濾過によって触媒を除去し、濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（２．５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、収率９１．９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ９．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．２；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ １．０１４分。
ステップ３：２－（１’－アセチル－５－メチル－［２，４’－ビピペリジン］－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７３７）の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、酢酸（６５．３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、６２．２２μＬ）、及びＤＩＰＥＡ（８４３．６４ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（４１３．６７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。透明な溶液を２５℃で３２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ ＴｒｉａｒｔＣ１８ １００×２０ｍｍｌ．Ｄ．Ｓ－５ｕｍ；２５－６５％ ０－５分 水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－アセチル－４－ピペリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（２６ｍｇ、５１．８３μｍｏｌ、収率４．７６％）及び化合物７３７ ２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１－アセチル－４－ピペリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（２２２ｍｇ、５５２．９３μｍｏｌ、収率５０．８２％）を得た。
化合物７３７： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．２８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０１．２；実測値４０２．２；Ｒｔ ＝ １．２１５分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－［２，４’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７０８）の合成
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．３５ｇ、７６１．５６μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１．９８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ、純度１４％）を室温で注意深く添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：４０－６０％ ０－５分 ０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ）に供して、化合物７０８ Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６２ｍｇ、１７２．４８μｍｏｌ、収率２２．６５％）を得た。
化合物７０８： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．２７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５９．２；実測値３６０．２；Ｒｔ ＝ ０．９９７分。
ステップ５：１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ，５－ジメチル－［２，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキサミド（化合物７８１）の合成
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４０．６１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１８９．５０μＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１４０．６１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１８９．５０μＬ）を少量ずつ添加した。透明な溶液を２５℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍｌ．Ｄ．Ｓ－５ｕｍ；移動相：０－５分３０－５０％ 水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分、次いで別のカラム：Ｃ１８ 移動相：水－ＡＣＮ５－９５％ ３０ｍｌ／分）によって精製して、化合物７８１ ４－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－１－カルボキサミド（３８ｍｇ、９１．２３μｍｏｌ、収率８．３９％）を得た。
化合物７８１： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７４ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ － ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ － １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ４．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５５ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ － ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．２４ － １０．３６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１６．２；実測値４１７．２；Ｒｔ ＝ １．６５８分。
実施例７３０．ｒａｃ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（アセトアミドメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０３６）の合成
Figure 2023536589001652
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－シアノフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（７１５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物，９８＋％（７４１．８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、４０１．００μＬ）及び酢酸カリウム（２４．７６ｍｇ、２５２．２７μｍｏｌ、１５．７７μＬ）を添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。そこにＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１７．０８ｍｇ、２０．１８μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（９．６２ｍｇ、２０．１８μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に再溶解した。この溶液を短いシリカゲルパッドに通して濾過し、真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－シアノフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（８８７ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： １．０５ （ｄ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．６５ （ｍ， Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３００．２；実測値３０１．８；Ｒｔ ＝ １．６１９分。
ステップ２：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（アミノメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のラネーニッケル（１４９．８０μｍｏｌ）の懸濁液に、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－シアノフェニル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、オートクレーブ中、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾去し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（アミノメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４７．０；実測値２４７．０；Ｒｔ ＝ １．５７３分。
ステップ３：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（アミノメチル）フェニル］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、－３０℃に冷却した後、トリエチルアミン（４９８．５９ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、６８６．７７μＬ）及びＴＦＡＡ（８２７．９１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、５５５．６５μＬ）を滴下した。さらに１５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で反応を停止し、有機層を１０％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機溶媒を乾燥し、減圧下で蒸発させて、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率８３．６３％）が得られる。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３００．２；実測値３０１．２；Ｒｔ ＝ １．６０２分。
ステップ４：ｒａｃ－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］メチル］アセトアミドの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（３．１３ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ）を添加し、さらに１２時間撹拌した。反応が完了した後、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、混合物をトルエン（１００ｍＬ）と共に再蒸発させて、粗ｒａｃ－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］メチル］アセトアミド（１．３ｇ、粗生成物、ＴＦＡ）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３００．２；実測値３０１．０；Ｒｔ ＝ ０．７９５分。
ステップ５：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２８７．６７ｍｇ、９７４．２１μｍｏｌ）、ｒａｃ－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］メチル］アセトアミド（２９２．５７ｍｇ、９７４．２１μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３７７．７３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５０９．０７μＬ）を、穏やかに加熱しながらＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながら時折加熱しつつＨＡＴＵ（４４４．５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣによって精製してラセミ生成物を得た。これをキラルＨＰＬＣに供して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、１０３．８８μｍｏｌ、収率１０．６６％）を得た。
ＨＰＬＣ条件： （４２％ ０．５－６．５分 水－アセトニトリル；流量３０ ｍＬ／分 （ローディングポンプ４ ｍＬ／分 アセトニトリル）；標的質量 ５７７；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ ｍｍ ５ ｕｍ （Ｒ））
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５７７．２；実測値５７８．２；Ｒｔ ＝ ３．４１７分。
ステップ６：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（アミノメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［４－［［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］－フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、１０３．８８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）混合物に溶解した後、炭酸カリウム（無水、９９％）（７１．７８ｍｇ、５１９．４０μｍｏｌ、３１．３５μＬ）を添加した。７２時間撹拌後、有機溶媒を蒸発乾固し、粗残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）と水（１ｍＬ）との間で分配した。水層を廃棄した。有機層を２つに分割し、これらを２つの標的の合成に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８１．２；実測値４８２．４；Ｒｔ ＝ ０．８９４分。
ステップ７：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（アセトアミドメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
ＤＣＭ中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（アミノメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（２５ｍｇ、５１．９１μｍｏｌ）の、上記のように得られた溶液を０℃に冷却し、無水酢酸（５．３０ｍｇ、５１．９１μｍｏｌ、４．９１μＬ）を一度に添加した。反応が完了した後、有機溶媒を蒸発乾固し、粗残渣を精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２３．２；実測値５２４．４；Ｒｔ ＝ ０．６７４分。
ステップ８：ｒａｃ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（アセトアミドメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０３６）の合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（アセトアミドメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（２５ｍｇ、４７．７４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、粗ＲＭをＨＰＬＣ（１２－１４％ ０．５－６．５分 水－アセトニトリル＋ＮＨ３；流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分アセトニトリル）；標的質量４２３；カラムＸＢｒｉｄｇｅ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））に供して、ｒａｃ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（アセトアミドメチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（７ｍｇ、１６．５３μｍｏｌ、収率３４．６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２３．２；実測値４２４．４；Ｒｔ ＝ １．６３４分。
実施例７３１．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９７７）の合成
Figure 2023536589001653
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（３－チエニル）ペンチル］カルバメートの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－ブロモチオフェン（５ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ、２．９１ｍＬ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（８．５４ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ、１２．３３ｍＬ、純度２３％）をＡｒ雰囲気下、－７８℃で添加した。１時間後、得られた混合物を、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．４５ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下した。その後、この混合物を室温に温めた。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、水をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（３－チエニル）ペンチル］カルバメート（６．５５ｇ、粗製）を淡黄色の油として得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２：５－メチル－２－（３－チエニル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－５－オキソ－５－（３－チエニル）ペンチル］カルバメート（６．５５ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（７．５３ｇ、６６．０７ｍｍｏｌ、５．０９ｍＬ）に溶解し、得られた反応混合物を１時間撹拌した。１時間後、ｐＨ＝１３～１４となるまで５０％のＮａＯＨ水溶液を反応混合物に添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（８３３．１９ｍｇ、２２．０２ｍｍｏｌ、７７８．６９μＬ）を少量ずつ添加した。得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下、２１℃で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物をｐＨが１～３となるまで１～２ＭのＨＣｌで酸性化し、３０分間撹拌した。次いで、ｐＨ＝１３～１４となるまで５０％のＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ；２２０ｇ ＳｉＯ２，クロロホルム／アセトニトリル（アセトニトリル１０から１００％）、次いでアセトニトリル／メタノール（メタノール０から２５％）流量＝８５ｍＬ／分、Ｒｖ＝１４ＣＶ）によって精製して、５－メチル－２－（３－チエニル）ピペリジン（０．１５ｇ、８２７．３７μｍｏｌ、収率３．７６％）を淡黄色の油として得た。粗生成物をいずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８１．２；実測値１８２．０；Ｒｔ ＝ ０．６３７分。
ステップ３：メチル２－［５－メチル－２－（３－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテートの合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５－メチル－２－（３－チエニル）ピペリジン（０．１５ｇ、８２７．３７μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００．４７ｍｇ、９９２．８４μｍｏｌ、１３８．３８μＬ）の溶液に、メチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（１１１．４９ｍｇ、９１０．１１μｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌後、得られた混合物を濾過し、蒸発乾固して、メチル２－［５－メチル－２－（３－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（２００ｍｇ、粗製）を褐色がかった油として得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６７．２；実測値２６８．２；Ｒｔ ＝ １．３０５分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメートの合成
メチル２－［５－メチル－２－（３－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（２００ｍｇ、７４８．１０μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（パール状）（２９．９２ｍｇ、７４８．１０μｍｏｌ、１４．０５μＬ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨと共に再蒸発させた。その後、固体をＤＭＦに溶解し、ＨＡＴＵ（２８４．４５ｍｇ、７４８．１０μｍｏｌ）を添加した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）カルバメート（１６７．０３ｍｇ、７４８．１０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（４５－７０％ ０．５－６．５分 水－アセトニトリル；流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分アセトニトリル）；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（９１．８ｍｇ、２００．１９μｍｏｌ、収率２６．７６％）を灰白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５８．２；実測値４５９．２；Ｒｔ ＝ ３．５１７分。
ステップ５：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９７７）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（９１．８ｍｇ、２００．１９μｍｏｌ）を溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（３６．４９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、４５．６２μＬ）を２１℃で添加した。得られた混合物を２１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（０－３０％ ０．５－６．５分 水－アセトニトリル；流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍＬ／分水）；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３－チエニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１７．２ｍｇ、４７．９８μｍｏｌ、収率２３．９７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， １０．７５ － １１．０３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５８．２；実測値３５９．２；Ｒｔ ＝ ２．１８７分。
実施例７３２．２－エチル－５－（２－（５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７４７）の合成
Figure 2023536589001654
 ステップ１：メチル５－アミノ－２－エチルニコチネートの合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－アミノ－２－エチル－ピリジン－３－カルボン酸（１．０５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、、塩化チオニル（８２６．８９ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ、５０４．２０μＬ）を２０℃で滴下した。混合物を７０℃で１６時間還流した。混合物を冷却し、真空で濃縮して、メチル５－アミノ－２－エチル－ピリジン－３－カルボキシレート（１．２５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、収率９１．３１％、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１６ （ｔ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８０．２；実測値１８１．２；Ｒｔ ＝ ０．４６５分。
ステップ２：５－アミノ－２－エチルニコチンアミドの合成
メチル５－アミノ－２－エチル－ピリジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を水酸化アンモニウム，２８％ＮＨ３（５．４０ｇ、１５４．０７ｍｍｏｌ、６ｍＬ）に溶解し、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分 ０－６０％ａｃｎ／Ｈ２Ｏ ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ ４ｍｌＭｅＣＮ）カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロ）に供した。５－アミノ－２－エチル－ピリジン－３－カルボキサミド（２２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率２６．２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．１２ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１６５．２；実測値１６６．２；Ｒｔ ＝ ０．１４１分。
ステップ３：２－エチル－５－（２－（５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物７４７）の合成
５－アミノ－２－エチル－ピリジン－３－カルボキサミド（２２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］オキシリチウム（３３７．２４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５７．０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３３６．９１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、４６４．０６μＬ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で混合し、１時間撹拌した。ＤＭＳＯ中溶液をＨＰＬＣ（２－１０分 ４５－６０％ 水／ＭｅＣＮ（ローディングポンプ ４ｍｌＭｅＣＮ）カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ ５マイクロメートル）に供した。２－エチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３０３．３ｍｇ、７６８．８９μｍｏｌ、収率５７．７３％）。
化合物７４７： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄｔ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄｄ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ － １１．２５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９４．２；実測値３９５．２；Ｒｔ ＝ １．０８８分。
実施例７３３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７１２及び化合物７３４）の合成
Figure 2023536589001655
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
水（１５ｍＬ）及びジオキサン（４５ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（２．２９ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４．６０ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（５９１．１９ｍｇ、７２３．９４μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１４時間撹拌した後、冷却し、濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、収率８９．３１％）を褐色の油として得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｄ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０９．２；実測値２１０．２；Ｒｔ ＝ １．６２６分。
ステップ２：６－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ＴＦＡ（２２．１２ｇ、１９３．９６ｍｍｏｌ、１４．９４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した後、真空で蒸発させた。砕いた氷（１５ｇ）を残渣に添加し、１０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、６－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン（２．５ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ、収率９２．４１％）を褐色の油として得た。これを次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０９．２；実測値２１０．２；Ｒｔ ＝ ０．８３２分。
ステップ３：２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジンの合成
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の６－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７２３．２６ｍｇ、１９．１２ｍｍｏｌ、６７５．９４μＬ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した後、真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させた。得られた油をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ ５ｍｋｍカラム、溶出混合物：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＨＣｌ）に供して、２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．８５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率３５．９０％、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， １Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５３ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１１．２；実測値２１２．２；Ｒｔ ＝ １．４４７分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれの２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．２９５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及び２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５１．６６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６１５．６６ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、８２９．７３μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（４９８．１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ２０×１００ ５ｍｋｍカラム、溶出混合物：Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．３２ｇ、６５５．０３μｍｏｌ、収率５５．００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ９．０３ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．２；実測値４８９．２；Ｒｔ ＝ ３．６７３分。
ステップ５：キラル分離
鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ（２５０×２０、５ｍｋｍ）、移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、５５－４５，１５ｍｌ／分）によって分離して、２つの個々の鏡像異性体Ｅ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（５０．８２ｍｇ、１０４．０３μｍｏｌ、収率１５．８８％）及び鏡像異性体Ｅ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（３２．０１ｍｇ、６５．５２μｍｏｌ、収率１０％）を得た。
分析条件（カラム：ＩＣ、移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０，２ｍｌ／分）でのＥ１の保持時間：５．９０分、Ｅ２の保持時間：４．６０分。
Ｅ１： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．２；実測値４８９．２；Ｒｔ ＝ １．４７８分。
Ｅ２： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８８．２；実測値４８９．２；Ｒｔ ＝ １．４７９分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７１２及び化合物７３４）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（３２．０１ｍｇ、６５．５２μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（５０．８２ｍｇ、１０４．０３μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物に溶解した。次いで、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ２０×１００ ５ｍｋｍカラム、溶出混合物：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ（１００－５０％）＋ＦＡ）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１０．７ｍｇ、２７．５５μｍｏｌ、収率４２．０４％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２４．７ｍｇ、６３．５９μｍｏｌ、収率６１．１３％）を得た。
化合物７１２： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．３０８分。
化合物７３４： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８８．２；実測値３８９．２；Ｒｔ ＝ ２．３１９分。
実施例７３４．５－（２－（５－メチル－２－（２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物３２９、化合物３７６、化合物３４５、化合物３７７）の合成
Figure 2023536589001656
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物に対して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）、（２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ボロン酸（２．７８ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４．１４ｇ、３９．０９ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（４２５．３３ｍｇ、５２１．２３μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７５℃で１２時間撹拌した後、冷却し、濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率２５．６２％）を淡黄色のゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， １．４８ （ｄ， ３Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， １Ｈ）， ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２９．２；実測値２３０．２；Ｒｔ ＝ １．７９８分。
ステップ２：５－（２－（５－メチル－２－（２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物３２９、化合物３７６及び化合物３４５、化合物３７７）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－メチル－２－（２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピペリジン（２００ｍｇ、８６４．５６μｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２６８．３１ｍｇ、８６４．５６μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８７．４８ｍｇ、８６４．５６μｍｏｌ、１２０．５０μＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（３２８．７３ｍｇ、８６４．５６μｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、真空で濃縮して約５ｍｌとし、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相４５－７５％ ０－５分 ０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ、流量：３０ｍｌ／分）に供して１００ｍｇのラセミアミドを淡黄色のゴムとして得た。次いで、これをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、４０－３０－３０流量：１０ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ，２３６ｎｍ）に供して、最初の２つの鏡像異性体（それぞれｒｔ＝１４．６７分及び１６．５６６分）を混合物として、さらに、２つの粗鏡像異性体（それぞれＲ．Ｔ．３６．１０５分及び６８．１９９分）を得た。次いで、最初の２つの鏡像異性体（それぞれＲ．Ｔ．＝１４．６７分及び１６．５６６分）の混合物をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２４℃；波長：２０５ｎｍ，２３６ｎｍ）によって再精製して、化合物３２９ ５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６．８ｍｇ、３９．７７μｍｏｌ、収率４．６０％）（Ｒ．Ｔ．＝２５．２５８分）を白色の固体として、化合物３４５ ５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７．６ｍｇ、４１．６６μｍｏｌ、収率４．８２％）（Ｒ．Ｔ．＝３１．４５２分）を白色の固体として得た。３つ目の粗鏡像異性体（Ｒ．Ｔ．３６．１０５（ＬＣＭＳで純度８７％））を逆相ＨＰＬＣ（カラムＣ１８、移動相Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ、３５－６０％ＭｅＣＮ、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、化合物３７６ ５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４．５ｍｇ、３４．３２μｍｏｌ、収率３．９７％）を得た。第４の鏡像異性体（Ｒ．Ｔ．＝６８．１９９分）を追加精製せずに化合物３７７ ５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７．１ｍｇ、４０．４８μｍｏｌ、収率４．６８％）として供した。分析条件（カラム：ＯＪ－Ｈ、移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０，２ｍｌ／分）での化合物３２９の保持時間：３．６６分、化合物３７６の保持時間：５．６８分、化合物３４５の保持時間：４．０９分、化合物３７７の保持時間：８．９０分。
化合物３２９：保持時間：３．６６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ ３．１４３分。
化合物３７６：保持時間：５．６８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ － １．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０７ － １１．２９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ ３．１８４分。
化合物３４５：保持時間：４．０９分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， １１．１７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ ３．１３９分。
化合物３７７：保持時間：８．９０分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２３．２；Ｒｔ ＝ ３．１８４分。
実施例７３５．２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２０、化合物１７、及び化合物１８）の合成
Figure 2023536589001657
 ステップ１：５－エチル－２－フェニル－ピリジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－エチル－ピリジン（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（６５５．３６ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．２５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させて油性残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（４９％水－アセトニトリル；０．５－６．５分；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、アセトニトリル；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、生成物５－エチル－２－フェニル－ピリジン（０．５６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率５６．８６％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．２２ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｑ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８３．１；実測値１８４．２；Ｒｔ ＝ ２．６４５分。
ステップ２：５－エチル－２－フェニル－ピペリジンの合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－エチル－２－フェニル－ピリジン（０．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００ａｔｍのＨ２圧下、５０℃で、５％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素担持（１６．８４ｍｇ、１３６．４３μｍｏｌ）で１８時間水素化した。完了すると、反応混合物を濾過し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、５－エチル－２－フェニル－ピペリジン（０．３８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率７３．５７％）を得た。この粗生成物をいずれの追加精製もせずに次のステップに使用した。
ステップ３：２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド、及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２０、化合物１７、及び化合物１８）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－エチル－２－フェニル－ピペリジン（０．３８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３８５．７６ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を同じ温度で５分間撹拌した。５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセテート（５２６．３２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温に温め、同じ温度で一晩撹拌した。完了すると、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空で蒸発させた。得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶出液：４４％水－アセトニトリル、０．５－６．５分；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、アセトニトリル；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）及びキラルカラムクロマトグラフィー（カラム：ＩＡ，２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ，溶出液：ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、８０－１０－１０、流量：１２ｍＬ／分）によって精製して、生成物２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物２０）（２ｍｇ、５．６９μｍｏｌ、収率２．８３ｅ－１％）、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１７）（２４ｍｇ、６８．２９μｍｏｌ、収率３．４０％）、及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物１８）（２８ｍｇ、７９．６７μｍｏｌ、収率３．９７％）を黄色の固体として得た。
化合物１８： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ３Ｈ），２．７６ （ｍ， ０．４Ｈ） ３．２６ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １０．８６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．０；Ｒｔ ＝ ４．９４６分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２４．８７分（カラム：ＩＡ；移動相： ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、８０－１０－１０；流量： ０．８ ｍＬ／分）。
化合物１７： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １０．８６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．０；Ｒｔ ＝ ４．９９６分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ３２．６１分 （カラム：ＩＡ；移動相： ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、８０－１０－１０；流量： ０．８ ｍＬ／分）。
化合物２０： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５１．２；実測値３５２．０；Ｒｔ ＝ ５．０２７分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １７．９６分（カラム：ＩＡ；移動相： ヘキサン－ＭｅＯＨ－ＩＰＡ、８０－１０－１０；流量： ０．８ ｍＬ／分）。
実施例７３６．５－（２－（５－エチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物５４７、化合物５７６、及び化合物５６５）の合成
Figure 2023536589001658
 ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－エチルピペリジン－２－カルボン酸の合成
５－エチルピペリジン－２－カルボン酸（５ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解し、そこに水酸化ナトリウム（パール状）（４．１３ｇ、１０３．２７ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、この混合物に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．４５ｇ、３８．７３ｍｍｏｌ、８．８９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍｌ）で洗浄した後、ＮａＨＳＯ４で酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－エチル－ピペリジン－２－カルボン酸（４．０３ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ、収率６０．６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， １２．５５ （ｂｄｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１５７．２；実測値１５８．２；Ｒｔ ＝ １．２８９分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－エチル－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（４３．６０ｍｇ、３８．８６μｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・グリム（８５．３９ｍｇ、３８８．６１μｍｏｌ）、及びｄｔｂｂｐｙ（１５６．４５ｍｇ、５８２．９２μｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で一緒に混合した。この混合物に、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－エチル－ピペリジン－２－カルボン酸（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（６６５．６２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、及びヨードベンゼン（７９２．８０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、４３３．２２μＬ）を添加し、得られた混合物をアルゴンでパージすることによって１５分間脱気した。バイアルを密封し、パラフィルムを被せ、青色ＬＥＤ光反応器に入れた。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣に水（５０ｍｌ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（２－１０分 ５０－７０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ ＭｅＯＨ），カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－エチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２８２２ｇ、９７５．０８μｍｏｌ、収率２５．０９％）及びｔｅｒｔ－ブチル５－エチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１２．２０ｍｇ、３８７．６８μｍｏｌ、収率９．９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８９ （ｔ， ３Ｈ）， １．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８９．２；実測値１９０．２；Ｒｔ ＝ １．５５０分。
ステップ３：５－エチル－２－フェニルピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－エチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４６４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そこにジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（５８４．５６ｍｇ、１６．０３ｍｍｏｌ、７３０．７０μＬ）を添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した後、蒸発乾固して、５－エチル－２－フェニル－ピペリジン（０．３３７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率９３．１１％、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９０ （ｄ， ３Ｈ）， １．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８９．２；実測値１９０．２；Ｒｔ ＝ ０．７７５分。
ステップ４：５－（２－（５－エチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
５－エチル－２－フェニル－ピペリジン（０．３３７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３６６．６５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（１．５１ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で一緒に混合し、そこにＨＡＴＵ（８５１．３９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（２－１０分 ５０－７０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ ＭｅＯＨ），カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５マイクロメートル）によって精製して、５－［［２－（５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２３４４ｇ、６１６．１３μｍｏｌ、収率４１．２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， １１．３８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ １．１２９分。
ステップ５：キラル分離（化合物５４７、化合物５７６、及び化合物５６５）
５－［［２－（５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２３４４ｇ、６１６．１３μｍｏｌ）をキラル分離（シス／トランス分離：Ｃ１８，１９×１００，Ｈ２Ｏ－ＡＣＮ、７０－３０、３０ｍｌ／分、注入回数１０、２３ｍｇ／注入，保持時間＝１５．１６６；トランス異性体分離：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ ＩＩ（２５０×２０ｍｍ，５ｍｋｍ）ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１３ｍｌ／分、注入回数２、２０ｍｇ／注入、保持時間＝２０．２４７）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０２６０６ｇ、６８．５０μｍｏｌ、収率１１．１２％）を得た。
５－［［２－（５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２３４４ｇ、６１６．１３μｍｏｌ）をキラル分離（シス／トランス分離：Ｃ１８，１９×１００，Ｈ２Ｏ－ＡＣＮ、７０－３０、３０ｍｌ／分、注入回数１０、２３ｍｇ／注入、保持時間＝１５．１６６；トランス異性体分離：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ ＩＩ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１３ｍｌ／分、注入回数２、２０ｍｇ／注入、保持時間＝３４．３８１）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０２９８１ｇ、７８．３６μｍｏｌ、収率１２．７２％）を得た。
５－［［２－（５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．２３４４ｇ、６１６．１３μｍｏｌ）をキラル分離（Ｃ１８，１９×１００，Ｈ２Ｏ－ＡＣＮ、７０－３０、３０ｍｌ／分、注入回数１０、２３ｍｇ／注入、保持時間＝１８．８６０）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（９７．３５ｍｇ、２５５．８９μｍｏｌ、収率４１．５３％）を得た。
化合物５４７：保持時間：３４．３８分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７４ － ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．０６ － １１．３８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ １．０７７分。
化合物５７６：保持時間：２０．２５分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７１ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０１ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ １．０７３分。
化合物５６５：保持時間：１８．８６分
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７１ － ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９９ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．２；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ２．８６０分。
実施例７３７．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５７１）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５５３）の合成
Figure 2023536589001659
 ステップ１：１－（５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エタノンの合成
クロロホルム（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－アニリン（１０ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷浴で冷却しながら無水酢酸（１０．０１ｇ、９８．０２ｍｍｏｌ、９．２７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、酢酸カリウム（５．２９ｇ、５３．９１ｍｍｏｌ、３．３７ｍＬ）、クロロホルム（３０ｍＬ）中１８－クラウン－６（２５．９１ｇ、９８．０２ｍｍｏｌ、２１．９６ｍＬ）溶液、及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．６１ｇ、１０２．９２ｍｍｏｌ、１２．２４ｍＬ）を添加し、混合物を７５℃で１６時間加熱した。次いで、濃い褐色の混合物を冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ２：１－［６－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－イル］エタノンの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）エタノン（２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．６８ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ）を添加した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１７ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８４．６４ｍｇ、３８９．０２μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＡｒ雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して、蒸発させた。得られた粗沈殿物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ、流量：８５ｍｌ／分）によって精製して、１－［６－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－イル］エタノン（１．２９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、収率５４．５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４０ （ｓ， １２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
水（１５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、７６８．０１μＬ）の溶液に、ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．４６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、１－［６－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－イル］エタノン（１．２９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５５．１８ｍｇ、２１２．０８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｒ雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＨＰＬＣ（２－１０分 １０－５０％ＭｅＣＮ、３０ｍｌ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３１．２；実測値３３２．２；Ｒｔ ＝ １．３１２分。
ステップ４：６－フルオロ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。溶液に（５０ｍｌ）炭酸カリウム飽和水溶液を添加した後、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、６－フルオロ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．４５ｇ、粗製）を得た。得られた生成物を、追加の後処理をせずに次のステップに使用した。
ステップ５：６－フルオロ－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾールの合成
メタノール（１５ｍＬ）中の６－フルオロ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．４５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７０．７９ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１５９．６１μＬ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、６－フルオロ－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（７５３ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３３．２；実測値２３４．０；Ｒｔ ＝ ０．８０２分。
ステップ６：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
６－フルオロ－５－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（４５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４７３．８０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、トリエチルアミン（９７５．９７ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合した後、ＨＡＴＵ（１．１０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分 ３０－１００％メタノール／Ｈ２Ｏ、３０ｍｌ／分）によって精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２７．３ｍｇ、２９９．９３μｍｏｌ、収率１５．５５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ １．０８１分。
ステップ７：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５７１）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５５３）の合成
ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＢ ２５０×２０，５Ｂ ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５、１５ｍｌ／分 ０，１１３ｌ）によって分離することで、化合物５７１－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４９．４ｍｇ、１１６．３９μｍｏｌ、収率３８．８１％）（ＲＴ＝９．９８８）及び化合物５５３－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４６．７１ｍｇ、１１０．０５μｍｏｌ、収率３６．６９％）（ＲＴ＝１４．５４３）を得た。
化合物５７１： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９３ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．７０ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １２．９５ － １３．２２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ２．１６８分。
化合物５５３： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２８ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ － ８．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．８１ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １２．９１ － １３．２０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ２．１６８分。
実施例７３８．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５５及び化合物３５４）の合成
Figure 2023536589001660
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．８ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）ボロン酸（１．８７ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３．５０ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）の撹拌懸濁液を、アルゴンで１０分間パージした。１０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍｇ、５５０．１９μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１３時間撹拌した。１３時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、収率８４．８３％）を黄色の油として得た。粗生成物を、いかなる追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３２１．２；実測値２６６．０ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．５２８分
ステップ２：６－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２１．２９ｇ、１８６．６９ｍｍｏｌ、１４．３８ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を２０ｍＬの氷冷水に溶解し、１０％のＮａＯＨ溶液をｐＨ＝１０となるまで滴下した。得られた懸濁液をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥してから減圧下で濃縮して、６－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、収率７２．６２％）を黄色のゴムとして得た。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２１．２；実測値２２２．２；Ｒｔ ＝ ０．８２８分。
ステップ３：２－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
メタノール（３０ｍＬ）中の６－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５１２．９４ｍｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率５２．８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２３．２；実測値２２４．１；Ｒｔ ＝ ０．８７３分。
ステップ４：２－フルオロ－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノールの合成
ＨＢｒ（１．４８ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、９９２．２６μＬ）中の２－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。得られた反応混合物を真空で蒸発させた。得られた粗生成物をＨＰＬＣ精製に供して、２－フルオロ－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（０．２６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率６９．３６％）を褐色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０９．２；実測値２１０．４；Ｒｔ ＝ １．７６６分。
ステップ５：ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（０．２６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２５９．８８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、及びＤＩＰＥＡ（５６２．０４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、７５７．４６μＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５１９．６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を２５℃で撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１５ｇ、３７４．６２μｍｏｌ、収率３０．１５％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．２；実測値４０１．２；Ｒｔ ＝ ２．５９３分。
ステップ６：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５５及び化合物３５４）のキラル分離
ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－Ｉ（２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７５－１５－１５；流量：１２ｍＬ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５５、５４．５ｍｇ）及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５４、５４．６ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
化合物３５５：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９９ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， ９．７７ － ９．８３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１７ － １１．２８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．２；実測値４０１．４；Ｒｔ ＝ ２．５９６分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １２．１４分（カラム： ＩＡ；移動相： ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量： ０．６ ｍＬ／分）。
化合物３５４：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９８ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， １１．１６ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．２；実測値４０１．４；Ｒｔ ＝ ２．６０５分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １６．３７分（カラム： ＩＡ；移動相： ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量： ０．６ ｍＬ／分）。
実施例７３９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１２）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１５）の合成
Figure 2023536589001661
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（４５０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８５０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、及びジオキサン（２０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。混合物を３回脱気して窒素を再充填した後、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム，石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から４０％）、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、収率８０．３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３８ － ２．５４ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， １．８４ － １．９７ （ｍ， １ Ｈ）， １．１２ （ｂｒ ｓ， ９ Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ －６７．６３。
ステップ２：５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（４８０ｍｇ、収率９６．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４３．１， 実測値２４３．１。
ステップ３：５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（４８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３５０ｍｇ、収率７２．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４５．１， 実測値２４５．１。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１５０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及び５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（２５０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５２２．２， 実測値５２２．３。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）に溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ３２２ポンプ，Ｇｉｌｓｏｎ １５６ＵＶ検出器；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０４％の水酸化アンモニウム（体積％）＋１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：９．５分かけてＢの含有率を２９％から５９％とした後、Ｂの含有率を２分間１００％に保つ；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０ｏＣ；波長：２２０ｎｍ，２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、収率２４．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２， 実測値４２２．２。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１２）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１５）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：Ｔｈａｒ８０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ，体積％）＝５５／４５；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８ｏＣ；ノズル圧力：１００ｂａｒ；ノズル温度：６０ｏＣ；蒸発器温度：２０ｏＣ；トリマー温度：２５ｏＣ；波長：２２０ｎｍ）によって分離することで、化合物１０１２（ピーク２，保持時間：２．０８１分）及び化合物１０１５（ピーク３，保持時間：３．８１６分）を得た。
化合物１０１２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２９ｍｇ， 相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体，ピーク２，保持時間＝２．０８１分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．３６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．１８ － ３．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．６８ － １．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．３１ － １．４２ （ｍ， １ Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －６６．２５；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２；実測値４２２．１；ＨＰＬＣ： ２５４ ｎｍで１００％；１００％ｅｅ。
化合物１０１５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２９ｍｇ, 相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体，ピーク３，保持時間＝３．８１６分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９９ － ８．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１０ － ３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．６６ － １．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．３１ － １．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －６６．２５；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２２．２， 実測値４２２．１；ＨＰＬＣ： ２５４ ｎｍで１００％；１００％ｅｅ。
実施例７４０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－エチル－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１６）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－エチル－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１３）の合成
Figure 2023536589001662
 ステップ１：２－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－エチル－ピリジン（４．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（６３２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．６ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム，石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から５５％），４０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、２－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５．２ｇ、収率８６．５％）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３４．２， 実測値２３４．１。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－エチル－３－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、２－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム，石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から１５％），３５ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－エチル－３－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、収率９１．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０３．２， 実測値３０３．２。
ステップ３：２－エチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジンの合成
ＴＦＡ（３．３ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（６－エチル－３－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させた。砕いた氷（１０ｇ）を残渣に添加し、１０重量％のＮａＯＨ水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－エチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（５３０ｍｇ、収率９９．０％）を黄色の固体として得た。これを追加精製せずに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０３．１， 実測値２０３．２。
ステップ４：２－エチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－エチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（５３０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１４９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－エチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（４４０ｍｇ、収率８２．２％）を黄色の油として得た。これを追加精製せずに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ － １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０５．２， 実測値２０５．２。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－エチル－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及び２－エチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（８３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応による変換が完全でないことがＬＣＭＳで明らかになった。ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ×３ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム，石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から８５％）、２５ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－エチル－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（７０ｍｇ、収率４２．９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８２．３， 実測値３８２．３ （Ｂｏｃ切断質量）。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（６－エチル－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（６－エチル－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ×２ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ０から７％），２５ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（６－エチル－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４０ｍｇ、収率７２．１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２， 実測値３８２．２；ラセミ。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－エチル－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１６）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－エチル－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１３）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（６－エチル－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ，体積％）＝５５／４５；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離して、化合物１０１６及び化合物１０１３を得た。
化合物１０１６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－エチル－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３０．９ｍｇ、相対立体化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体，ピーク２，保持時間＝２．８０２分、白色の乾燥粉末）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．２４ （ｍ， ６Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２， 実測値３８２．２；ＨＰＬＣ： １００％＠２５４ｎｍ；１００％ｅｅ；９８．２％ｄｅ。
化合物１０１３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（６－エチル－３－ピリジル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３０．８ｍｇ、相対立体化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体，ピーク４，保持時間＝３．８９６分、白色の乾燥粉末）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．８８ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．２， 実測値３８２．２；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで９８．９７％；１００％ｅｅ；１００％ｄｅ。
実施例７４１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１８）及び（化合物１０１１）の合成
Figure 2023536589001663
 ステップ１：［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸の合成
５－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＫ（１．０３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（２００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波の下で、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（１．５ｇ、粗製）を黒色の油として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（８００ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（２００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物をマイクロ波の下で、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム，石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から１３％）、流量：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、収率３３．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０３， ２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４５ － ６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４２， ２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４２， ９．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３２ － ２．５３ （ｍ， １ Ｈ）， １．９６ － ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， １ Ｈ）， １．６５ （ｓ， １ Ｈ）， １．０６ － １．２４ （ｍ， ９ Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５３ Ｈｚ， ３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ －１１５．０５６ ｐｐｍ。
ステップ３：２－（ジフルオロメチル）－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物をＮａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝８～９に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（ジフルオロメチル）－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（３００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２７．２， 実測値２２７．２。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及び２－（ジフルオロメチル）－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム，石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から５０％）、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１１０ｍｇ、収率６４．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０４．２， 実測値５０４．２。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（３ｍＬ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ３－Ｈ２ＯでｐＨ＝７～８に調整し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｃｉａｌ Ｃ１８，２５ｇ、４０－６０μｍ，１２０Å；ＭｅＣＮ／水（０．５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）（ＭｅＣＮ０から４５％），２５ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５０ｍｇ、収率４８．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０４．３， 実測値４０４．２。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１８）及び（化合物１０１１）の合成
Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ，Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ，体積％）＝５０／５０；流量：６０ｍＬ／分；カラム温度：３８ｏＣ；ノズル圧力：１００ｂａｒ；ノズル温度：６０ｏＣ；蒸発器温度：２０ｏＣ；トリマー温度：２５ｏＣ；波長：２２０ｎｍ）によって精製して、化合物１０１８及び化合物１０１１を得た。
化合物１０１８：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２０ｍｇ，相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体，ピーク３，保持時間＝２．４３４分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ － ８．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６８ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．３６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．１９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．０１ － ２．０９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．６４ － １．７８ （ｍ， １ Ｈ）， １．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －１１５．０８６ ｐｐｍ；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０４．３， 実測値４０４．３；ＨＰＬＣ １００％＠２５４ｎｍ；１００％ｅｅ；９８．３％ｄｅ。
化合物１０１１：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２０ｍｇ，相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体，ピーク４，保持時間＝２．８９０分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７０ － ７．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．３６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．６７ － １．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝８．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －１１５．０８５ ｐｐｍ；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０４．３， 実測値４０４．３；ＨＰＬＣ： ２５４ｎｍで１００％；９９．８％ｅｅ；９９．６％ｄｅ。
実施例７４２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１７）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１４）の合成
Figure 2023536589001664
 ステップ１：［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］ボロン酸の合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（２ｇ、０．０２０ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．８ｍＬ、０．０４１ｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］ボロン酸（２．５ｇ、粗製）を白色の固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］ボロン酸（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（１７５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラムＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ０から１０％）、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、収率４１．５％）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．２７ － ２．４８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７９ － ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９ Ｈ）， １．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
ステップ３：１－メチル－４－［５－（３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペラジンの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－メチル－４－［５－（３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペラジン（４００ｍｇ、収率７８．２％）を灰白色の固体として得た。
ステップ４：１－メチル－４－［５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－ピリジル］ピペラジンの合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１－メチル－４－［５－（３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペラジン（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＮａＢＨ４（１２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、水（３０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－メチル－４－［５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－ピリジル］ピペラジン（３００ｍｇ、収率７４．５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４４ － ３．５７ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．０５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．３６ － ２．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７３ － １．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５３ － １．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１５ － １．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート）の合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－［５－（５－メチル－２－ピペリジル）－２－ピリジル］ピペラジン（５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム，ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から６０％）、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、収率４９．７％）を淡黄色の油として得た。
ステップ６：Ｎ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメートの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１６０μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１７）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１０１４）の合成
Ｎ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（４０ｍｇ）をキラルＳＦＣ１（機器：Ｂｅｒｇｅｒ，Ｍｕｌｔｉｇｒ ＡＭ－ＩＩ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．２０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ，体積％）＝６０／４０；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８ｏＣ；ノズル圧力：１００ｂａｒ；ノズル温度：６０ｏＣ；蒸発器温度：２０ｏＣ；トリマー温度：２５ｏＣ；波長：２２０ｎｍ）によって精製して、化合物１０１７（１つのジアステレオ異性体が混ざった状態，ピーク２，保持時間＝５．９１０分）及び化合物１０１４（ピーク３，保持時間＝６．３５７分）を得た。
化合物１０１４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２９ｍｇ，相対化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体，ピーク３，保持時間＝６．３５７分、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ４） δ ｐｐｍ １０．１９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．９４ － ８．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ － ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３４ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．３６ － ３．６１ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．３４ － ２．４６ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， ５ Ｈ）， １．７２ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２， 実測値４５２．３；ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで９９．５０％；９７．９％ｅｅ。
化合物１０１７：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１つのジアステレオ異性体が混ざった状態，ピーク２，保持時間＝５．９１０分）をキラルＳＦＣ２（機器：ＳＦＣ－８０Ｑ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ，体積％）＝５５／４５；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）でさらに分離することで、化合物１０１７：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３０ｍｇ、相対立体化学がトランスである単一の未決定鏡像異性体，ピーク２，保持時間＝３．８３２分、白色の固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．９２ － ８．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３４ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．３４ － ３．６３ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．３５ － ２．４５ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０１ － ２．１３ （ｍ， ５ Ｈ）， １．７１ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５２．２， 実測値４５２．３；ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで１００％；１００．０％ｅｅ。
実施例７４３．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５５２）の合成
Figure 2023536589001665
 ステップ１：２－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの合成
４－ブロモ－２－イソプロピル－フェノール（１０ｇ、４６．４９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２．６ｇ、４９．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８．２５ｇ、１８５．９７ｍｍｏｌ、１１．６３ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（１．５４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中で混合し、不活性雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーに供して、２－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（７．５ｇ、２８．６１ｍｍｏｌ、収率６１．５４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６２．２；実測値２６３．２；Ｒｔ ＝ １．３３３分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
２－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（３ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．１６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．６４ｇ、３４．３３ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（３７８．４３ｍｇ、４５７．７５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（９ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７５℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに供して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率２１．０９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）， １．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ３：２－イソプロピル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、９０５．１２μｍｏｌ）をＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を０，５時間撹拌し、真空で濃縮して、２－イソプロピル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（０．２ｇ、粗生成物、ＴＦＡ）を得た。これを精製せずに次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３１．２；実測値２３２．２；Ｒｔ ＝ ０．９８８分。
ステップ４：２－イソプロピル－４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノールの合成
粗２－イソプロピル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（０．２ｇ、５８０．８１μｍｏｌ、ＴＦＡ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（２６．３７ｍｇ、６９６．９７μｍｏｌ、２４．６４μＬ）を一度に添加した。反応混合物の反応の完了がＬＣＭＳで確認された時点で、過剰のＨＣｌジオキサン溶液を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－イソプロピル－４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（０．１８ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３３．２；実測値２３４．２；Ｒｔ ＝ ０．７９１分。
ステップ５：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５５２）の合成
粗２－イソプロピル－４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（０．１８ｇ、６６７．１４μｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１６７．４５ｍｇ、８００．５７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０４．４０ｍｇ、８００．５７μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７４２．００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で混合し、２５℃で１５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨＰＬＣに供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１６６ｇ、３９１．０６μｍｏｌ、収率５８．６２％）を得た。
ＨＰＬＣデータ： ２－１０分 ４０－６０％ 水＋ＮＨ３／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ （ローディングポンプ４ ｍｌ ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）カラム： ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ ５マイクロメートル 注入体積 １５００．０００
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ － １．１６ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， １０．９９ － １１．４４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４２４．２；実測値４２５．２；Ｒｔ ＝ ２．６６２分。
実施例７４４．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３３５及び化合物３２６）の合成
Figure 2023536589001666
 ステップ１：２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの合成
１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジメチル－フェノール（１８．７ｇ、９３．０１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２８．３４ｇ、１１１．６１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２７．３８ｇ、２７９．０２ｍｍｏｌ、１７．４４ｍＬ）撹拌溶液をアルゴンで１０分間パージした。１０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶出液：ＣＨＣｌ３：アセトニトリル）によって精製して、２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１０．４ｇ、４１．９１ｍｍｏｌ、収率４５．０７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｈ］－ ｍ／ｚ： 計算値２４８．２；実測値２４７．２；Ｒｔ ＝ １．４７５分
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．１１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．０３ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、４０５．２１μＬ）の撹拌溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３１．５５ｍｇ、１６１．２１μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７５℃で４０時間撹拌した。４０時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１７．２；実測値３１８．２；Ｒｔ ＝ １．５９４分。
ステップ３：２，６－ジメチル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ、粗製）をトリフルオロ酢酸（４．４４ｇ、３８．９４ｍｍｏｌ、３ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して濃い褐色の油を得た。得られた粗生成物をＮａＯＨ水溶液で処理した後、ＮａＨＳＯ４で中和してｐＨ＝４～５とした。得られた懸濁液をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、２，６－ジメチル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（０．５ｇ、粗製）を得た。粗生成物を、いずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０３．２；実測値２０４．２；Ｒｔ ＝ ０．６８０分。
ステップ４：２，６－ジメチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノールの合成
２，６－ジメチル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（０．５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８７．０５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、２，６－ジメチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（０．４ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１９．２；実測値２２０．２；Ｒｔ ＝ ０．７８０分。
ステップ５：５－［［２－［２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２，６－ジメチル－４－（５－メチル－２－ピペリジル）フェノール（０．４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２８３．３１ｍｇ、９１２．８８μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ塩）、及びＨＡＴＵ（４１６．８５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２０．３９ｍｇ、９３１．４８μｍｏｌ、１６２．２４μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（溶出液：２－１０分、０－８５％，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ、ＭｅＯＨ；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ，５ｕｍ）によって精製して、５－［［２－［２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、１４６．１８μｍｏｌ、収率８．０１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ２．９１３分。
ステップ６：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３３５及び化合物３２６）のキラル分離
５－［［２－［２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、１４６．１８μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０；流量：４０ｍＬ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３３５，１８．７ｍｇ）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３２６、１９．７ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。
化合物３３５：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ４．３９９分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ５．２９分（カラム： ＩＣ；移動相： ＣＯ２ － ＭｅＯＨ、６０ － ４０；流量： ０．６ ｍＬ／分）。
化合物３２６：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ ４．３９８分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ６．２８分（カラム： ＩＣ；移動相： ＣＯ２ － ＭｅＯＨ、６０ － ４０；流量： ０．６ ｍＬ／分）。
実施例７４５．ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２１２）、ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５７０）、及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５６９）の合成
Figure 2023536589001667
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（３．５３ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（５．５２ｇ、５２．１２ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ）を１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５６７．１０ｍｇ、６９４．９８μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した後、冷却し、濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、及び残渣を、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（０－７０％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ、収率５９．８３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０７．８；実測値２５２．０；Ｒｔ ＝ １．８２９分。
ステップ２：６－（４－クロロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２２．５６ｇ、１９７．８７ｍｍｏｌ、１５．２４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した後、砕いた氷（２０ｇ）を添加し、水酸化ナトリウム（パール状）（１０．４０ｇ、２５９．９０ｍｍｏｌ、４．８８ｍＬ）の水（５０ｍｌ）中溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混濁溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて、６－（４－クロロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．１ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ、収率９７．２６％）を黄色のゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ １．０ （ｄ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０７．０；実測値２０８．０；Ｒｔ ＝ ０．８９分。
ステップ３：２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
メタノール（２０ｍＬ）中の６－（４－クロロフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（２．１ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７６４．９８ｍｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、７１４．９４μＬ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて、２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（１．９ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、収率８９．６１％）を無色の油として得た。これを次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．８０ （ｄ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｔ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０９．２；実測値２１０．２；Ｒｔ ＝ ０．８６１分。
ステップ４：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２１２）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（上記のステップから得た粗製）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３６９．９６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３）、及びＨＡＴＵ（４９８．６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．２１ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ＴｒｉａｒｔＣ１８ １００×２０ｍｍ５ｕｍ，移動相：３５－７５％ １－６分 ０．１％ＮＨ３－メタノール）に供して、化合物２１２ ５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７３ｍｇ、４３１．５７μｍｏｌ、収率３６．２０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．２；実測値４０１．２；Ｒｔ ＝ ３．１８９分
ステップ５：ｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５７０）及びｒｅｌ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５６９）の合成
５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３７４．２０μｍｏｌ）をキラル分離（システム：カラム：ＩＡ－Ｉ（２５０×２０、５ｍｋｍ），移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量：１３ｍｌ／分。２４ｏＣ，波長：２０５ｎｍ，２１５ｎｍ）
Ｒｔ１＝１４．０３－シス不純物
Ｒｔ２＝２０．５－化合物５６９
Ｒｔ３＝２７．１－化合物５７０）
に供して、化合物５７０－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５９．６９ｍｇ、１４８．９１μｍｏｌ、収率３９．７９％）（ＲＴ（ＩＡ，ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５，０．６ｍｌ／分）＝３０．６９３分）をベージュ色の固体として、化合物５６９－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６５．５３ｍｇ、１６３．４７μｍｏｌ、収率４３．６９％）（ＲＴ（ＩＡ，ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５，０．６ｍｌ／分）＝２３．４０５分）をベージュ色の固体として得た。
化合物５６９： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．４０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．２；実測値４０１．２；Ｒｔ ＝ ２．８４５分
化合物５７０： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４００．２；実測値４０１．２；Ｒｔ ＝ ２．８４５分
実施例７４６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（４－イソブチリル－２－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８５４及び化合物８５３）の合成
Figure 2023536589001668
 ステップ１：１－（２－クロロピリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１－オールの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－クロロピリジン－４－カルバルデヒド（１３．６ｇ、９６．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロ（イソプロピル）マグネシウム（１０４．５０ｇ、１３５．２７ｍｍｏｌ、１１０ｍＬ、ＬｉＣｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。得られた溶液を同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＭＴＢＥで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（勾配 クロロホルム－アセトニトリル、流量：６５ｍｌ／分）によって精製して、１－（２－クロロ－４－ピリジル）－２－メチル－プロパン－１－オール（４．６ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ、収率２５．７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７０ （ｄ， ６Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８５．２；実測値１８６．２；Ｒｔ ＝ ０．９９１分。
ステップ２：６－（４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）の混合物中の６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（６．６２ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロ－４－ピリジル）－２－メチル－プロパン－１－オール（４．５ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（７．７１ｇ、７２．７２ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．１９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（勾配 ヘキサン：ＣＨＣｌ３）によって精製して、６－［４－（１－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－２－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（１．８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、収率２５．０６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９４ （ｄ， ６Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， １０．２２ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９６．２；実測値２９７．２；Ｒｔ ＝ ０．８５２分。
ステップ３：６－（４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
６－［４－（１－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－２－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（９００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。出発物質をＨ２（３．０４ｍｍｏｌ）圧力下、４０ａｔｍ、２０℃で１６時間、Ｐｔ／Ｃ（２００ｍｇ）で水素化した。次いで、Ｅｖｏｎｉｋ Ｐｔ／Ｃ触媒を２００ｍｇ添加し、同じ圧力の下で反応混合物を２０℃でさらに２４時間水素化した。次いで、Ｅｖｏｎｉｋ Ｐｔ／Ｃ触媒を２５０ｍｇ添加し、同じ圧力の下で反応混合物を２０℃でさらに２４時間水素化した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、６－［４－（１－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（１．２ｇ、粗生成物、ＣＨ３ＣＯＯＨ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０２．２；実測値３０３．２；Ｒｔ ＝ ０．８７１分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
６－［４－（１－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、ＣＨ３ＣＯＯＨ）及びＴＥＡ（１．５１ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中で混合し、氷水浴で冷却し、５ｍｌのＤＣＭのＢｏｃ２Ｏ（１．１９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）を滴下した後、一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８０ （ｄ， ６Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０２．２；実測値３０３．２；Ｒｔ ＝ １．３８９分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－イソブチリル－２－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（１．０７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄した後、蒸発乾固させた。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチルプロパノイル）－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３００．２；実測値３０１．２；Ｒｔ ＝ １．２４９分。
ステップ６：６－（４－イソブチリルピペリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチルプロパノイル）－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）に溶解し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させた。粗生成物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、必要な生成物をＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、６－［４－（２－メチルプロパノイル）－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（２００ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３００．２；実測値３０１．２；Ｒｔ ＝ ０．８０９分。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（４－イソブチリル－２－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの合成
６－［４－（２－メチルプロパノイル）－２－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（２００ｍｇ、６６５．７９μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１９６．６０ｍｇ、６６５．７９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０３．７８ｍｇ、７９８．９５μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１３４．７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１８５．６０μＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で混合し、２０℃で一晩撹拌した。ＤＭＳＯ中溶液をＨＰＬＣ（５０－７５％ Ｒ１－２－１０分 流量：３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分 ＭｅＯＨ カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５ｍｋｍ）に供した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［４－（２－メチルプロパノイル）－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（１０９ｍｇ、１８８．６９μｍｏｌ、収率２８．３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５７７．２；実測値５７８．２；Ｒｔ ＝ ２．９３５分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（４－イソブチリル－２－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物８５４及び化合物８５３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［４－（２－メチルプロパノイル）－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（１０９ｍｇ、１８８．６９μｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、１００℃で一晩（１２時間）撹拌した。溶液をＨＰＬＣ（２－１０分 １０－４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌＭｅＣＮ）カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５マイクロ）に供した。Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ）－４－（２－メチルプロパノイル）－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２５．８ｍｇ、５４．０３μｍｏｌ、収率２８．６３％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－メチルプロパノイル）－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２５．５ｍｇ、５３．４０μｍｏｌ、収率２８．３０％）を得た。
化合物８５４： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９１ － ０．９８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７１ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ９．９８ － １０．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．３７ － １０．５８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．２；実測値４７８．２；Ｒｔ ＝ １．７８３分。
化合物８５３： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８８ － １．００ （ｍ， ６Ｈ）， １．６９ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ９．９５ － １０．５１ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７７．２；実測値４７８．２；Ｒｔ ＝ １．７７５分。
実施例７４７．Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－テトラリン－６－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８０）の合成
Figure 2023536589001669
 ステップ１：５－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）ピリジンの合成
２－ブロモ－５－メチルピリジン（３ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）及びナフタレン－２－イルボロン酸（３．６０ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた混合物を５分間撹拌した後、炭酸セシウム（１４．２１ｇ、４３．６０ｍｍｏｌ）及びエトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）（８７．２０μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応フラスコを迅速に排気してアルゴンを再充填した。得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌した。その後、この混合物を冷却し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーに供して、５－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）ピリジン（０．７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率１８．３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．３８８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１９．１；実測値２２０．２；Ｒｔ ＝ １．２１７分。
ステップ２：５－メチル－２－テトラリン－６－イル－ピペリジンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－メチル－２－（２－ナフチル）ピリジン（０．７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％炭素担持，４８７型，乾燥）（３３．９７ｍｇ、３１９．２３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を圧力５０ａｔｍ、８０℃で１２時間水素化した。出発物質の消費（ＨＮＭＲ管理）後、得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を蒸発乾固して、５－メチル－２－テトラリン－６－イル－ピペリジン（０．３５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率４７．８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２９．１；実測値２３０．２；Ｒｔ ＝ １．０１分。
ステップ３：Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－テトラリン－６－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物８０）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－メチル－２－テトラリン－６－イル－ピペリジン（３５０．００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（１９５．５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）（ヘキサン中２．５Ｍ）を－７８℃で滴下した。得られた混合物を５分間撹拌した後、２，２，２－トリフルオロエチル２－［（５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセテート（４００．０９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温め、そのままの温度で１２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（０．６ｇ）水溶液を添加した。得られた混合物を蒸発乾固させた。残渣（１ｇ）をＨＰＬＣ（５８％ ０．５－６．５分；移動相：水－アセトニトリル；流量３０ｍＬ／分；（ローディングポンプ４ｍＬ／分アセトニトリル）；標的質量３９１；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－テトラリン－６－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．０２７ｇ、６８．９６μｍｏｌ、収率４．５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， １１．０３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９１．２；実測値３９２．４；Ｒｔ ＝ ３．６８分。
実施例７４８．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０７）の合成
Figure 2023536589001670
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９ｇ、２６．０６ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（７．１７ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８．２９ｇ、７８．１９ｍｍｏｌ、３．２８ｍＬ）を１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（８５０．６５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した後、冷却し、濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／ＭＴＢＥ勾配（０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、収率５９．６７％）を淡褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ９Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， １Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値２８９．３；実測値２９０．２；Ｒｔ ＝ １．３８９分。
ステップ２：２－メチル－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリミジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１２ｇ、１０５．２４ｍｍｏｌ、８．１１ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した後、砕いた氷（２０ｇ）を添加し、水（５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（パール状）（６．６３ｇ、１６５．８８ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ）の溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混濁溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて、２－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリミジン（０．９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、収率８６．０１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値１８９．２；実測値１９０．２；Ｒｔ ＝ ０．６８２分。
ステップ３：２－メチル－５－（５－メチルピペリジン－２－イル）ピリミジンの合成
メタノール（１５ｍＬ）中の２－メチル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリミジン（０．９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０７．９５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１００．８８μＬ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、２－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリミジン（０．８２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、収率９０．１５％）を黄色の固体として得た。これを次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値１９１．２；実測値１９２．２；Ｒｔ ＝ ０．６３４分。
ステップ４：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０７）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－メチル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリミジン（２２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３３９．６４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４８１．０７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、真空で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１５．０９ｇ、５７．５１ｍｍｏｌ、１８．８６ｍＬ、純度１３．９％）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した後、真空で再度蒸発させた。３０－４０％ ０－５分 ０．１％ＮＨ３－メタノールを１回目のＨＰＬＣの移動相として、３０－３５％ ０－６分 ０．１％ＮＨ３－ＭｅＣＮを２回目のＨＰＬＣの移動相として使用して残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴｒｉａｒｔＣ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）によって精製して、化合物１０７ Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２０ｍｇ、５４．２８μｍｏｌ、収率４．７２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３６８．４；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ １．９９２分。
実施例７４９．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０９）の合成
Figure 2023536589001671
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（ピリミジン－５－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－イルボロン酸（３．２７ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６．４５ｇ、６０．８１ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）を１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（８２７．０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７５℃で１２時間撹拌した後、冷却し、濾過した。濾過ケークを１，４－ジオキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ／ＭＴＢＥ勾配（０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－ピリミジン－５－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ、収率５９．１３％）を淡褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値２７５．３；実測値２７６．２；Ｒｔ ＝ １．３７１分。
ステップ２：５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリミジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－ピリミジン－５－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１４．０８ｇ、１２３．４８ｍｍｏｌ、９．５１ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した後、砕いた氷（２０ｇ）を添加し、水（５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（パール状）（７．４１ｇ、１８５．２２ｍｍｏｌ、３．４８ｍＬ）の溶液でｐＨを１０に調整した。得られた混濁溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリミジン（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、収率９２．４３％）を黄色の油として得た。これを次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値１７５．２；実測値１７６．２；Ｒｔ ＝ ０．５５５分。
ステップ３：５－（５－メチルピペリジン－２－イル）ピリミジンの合成
メタノール（１５ｍＬ）中の５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリミジン（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２９．５３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１２１．０６μＬ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて、５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリミジン（０．８ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率７９．０９％）を黄色の固体として得た。これを次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値１７７．２；実測値１７８．２；Ｒｔ ＝ ０．５７３分。
ステップ４：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物１０９）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリミジン（０．２５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４５８．１５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５８９．９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１．４３ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、真空で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１８．５０ｇ、７０．５２ｍｍｏｌ、２３．１２ｍＬ、純度１３．９％）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した後、真空で再度蒸発させた。残渣を、３０－３０－５０％ ０－１－５分 ０．１％ＮＨ３－メタノールを移動相として使用して逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴｒｉａｒｔＣ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）によって精製して、化合物１０９ Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピリミジン－５－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８０ｍｇ、２２５．７３μｍｏｌ、収率１６．００％）を淡黄色の泡沫として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３５４．４；実測値３５５．２；Ｒｔ ＝ １．８３０分。
実施例７５０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７２）の合成
Figure 2023536589001672
 ステップ１：２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］プロパン－２－オールの合成
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ｎ－ペンタン中の名目濃度１．５Ｍ）（１．６５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２．５２ｍＬ、純度１４．７％）をアルゴン雰囲気下、－８０℃で滴下した。得られた溶液を同じ温度で４０分間撹拌した。次いで、この溶液に、アセトン（２７４．２１ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、３４６．６６μＬ）を滴下した。得られた反応混合物を室温に温め、２０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）で反応停止処理した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］プロパン－２－オール（２９０ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ０．８５ （ｄ， ３Ｈ）， １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｔ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ＮＨは観測されない。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３３．２；実測値２３４．２；Ｒｔ ＝ ０．８４３分。
ステップ２：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物６７２）の合成
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］プロパン－２－オール（２９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２５１．５１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、３４６．４４μＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（５１９．８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ ＴｒｉａｒｔＣ１８ １００×２０ｍｍｌ．Ｄ．Ｓ－５ｕｍ；０－５分 ２０－７０％ 水－ＭｅＯＨ（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２００ｍｇ、４８７．２０μｍｏｌ、収率３９．２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， ８Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．３；実測値４１１．２；Ｒｔ ＝ １．４７５分。
実施例７５１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９５６）の合成
Figure 2023536589001673
 ステップ１：１－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］エタノールの合成
（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、冷却後にブチルリチウム（２．５Ｍ，７８６．８９μＬ）を添加し、１０分間撹拌した。少し間をおいて、アセトアルデヒド（１７３．３２ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を徐々に０℃に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を蒸発させて、粗１－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］エタノール（０．５ｇ、粗製）が得られる。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１９．２；実測値２２０．２；Ｒｔ ＝ ０．７０１分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４１９．２４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、１－［４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェニル］エタノール（３１１．３９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１８５．７６μＬ）、及びＤＩＰＥＡ（５５０．４７ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、７４１．８８μＬ）を、穏やかに加熱しながらＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながら時折加熱しつつＨＡＴＵ（６４７．８１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（３４－４０％ ０．５－５．５分 水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル）；標的質量４９６；カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（９０ｍｇ、１８１．２３μｍｏｌ、収率１２．７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９６．３；実測値４９７．２；Ｒｔ ＝ ３．１３０分。
ステップ３：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物９５６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（８０ｍｇ、１３６．９３μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌し、反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（１９％ ０．５－６．５分 水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル）；標的質量３９６；カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３５ｍｇ、８８．２８μｍｏｌ、収率６４．４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９７ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ － ５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．３；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ １．９９７分。
実施例７５２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物４７８）の合成
Figure 2023536589001674
 ステップ１：３，４，５－トリフルオロベンゾイルクロリドの合成
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の塩化チオニル（５０．６７ｇ、４２５．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，４，５－トリフルオロ安息香酸（２５ｇ、１４１．９７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を６８℃で１５時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過物を乾燥し、真空で蒸発させて、３，４，５－トリフルオロベンゾイルクロリド（２２．１ｇ、１１３．６０ｍｍｏｌ、収率８０．０２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．７９ （ｓ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９４．２；実測値１９５．２；Ｒｔ ＝ １．２０５分。
ステップ２：（５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド，９８％（７．７６ｇ、４２．２９ｍｍｏｌ、２７ｍＬ）をＡｒ雰囲気下、－７８℃で滴下した。得られた混合物を１時間撹拌した。内部温度を－７０℃未満に維持しながら３，４，５－トリフルオロベンゾイルクロリド（４．１１ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）をｔ－ｂｏｃ－ラクタムに滴下した。溶液を室温に温め、水（２０ｍＬ）中の重硫酸ナトリウム（１０．１６ｇ、８４．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。水層を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．２ｇ、粗製）を黄色の油として得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７１．２；実測値２７２．２；Ｒｔ ＝ １．６１７分。
ステップ３：（Ｓ）－３－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．２ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）を塩化水素（４０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３ＣＯＯＨ（３０ｍＬ）を少量ずつ添加した。添加完了後、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１ＮのＨＣｌ（１５０ｍｌ）とＤＣＭ（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、廃棄した。水層を１０％のＮａＨＣＯ３で塩基性化してｐＨ＝約９とし、ＤＣＭ（２×６０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ溶液を分離し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で蒸発させて、（３Ｓ）－３－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（４．２ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ、収率６７．２９％）を得た。
ステップ４：（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジンの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（４．２ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４０ｇ、３６．９７ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した後、真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン（４．１ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、収率９６．７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）， １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２９．２；実測値２３０．２；Ｒｔ ＝ ０．６１８分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５．２８ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）及び５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン（４．１ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で混合した。反応懸濁液を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（８．８４ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＥＡ（５．４３ｇ、５３．６６ｍｍｏｌ、７．４８ｍＬ）を添加し、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水（３００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから真空で蒸発さて８．２ｇの粗生成物を得た。その８．２ｇを、ヘキサン／ＭＴＢＥ勾配（１０－１００％ＭＴＢＥ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（５．５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、収率６０．７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１２ （ｄ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ １．４７７分。
ステップ６：キラル分離
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（１０．５ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）（シス異性体を約１０％含む）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＡＤ－ＨＩＩＩ（２５０×３０ｍｍ，２０ｕｍ），溶出液：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、６０－４０，９０ｍｌ／分メイクアップ流量－３０ｍｌ／分）に供して、純粋な生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（６．１ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、収率５８．１０％）を白色の固体として得た。
保持時間：５．５９分
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０９ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ９．３２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ １．３５４分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物４７８）の合成
ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（６．１ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水（５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を９５℃で１５時間撹拌した後、真空で蒸発させて４．７５ｇの粗生成物を得た。その４．７５ｇを、ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ勾配（１０－１００％ ＭｅＯＨ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な生成物を４．３ｇ得た。これをＭｅＯＨで希釈し、回転蒸発器中、３０℃で蒸発させた後、オイルポンプ（０．５ｍｍＨｇ）を使用して３５℃で１２時間乾燥させて、純粋な生成物５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２３．４ｇ、６０．８７ｍｍｏｌ、収率６６．２９％）化合物４７８を白色の固体として得た。ａ２１Ｄ＝＋１０３．２（ＥｔＯＨ，０．２５Ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９６ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４２ － １０．６０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．２；Ｒｔ ＝ １．７５２分。
実施例７５３．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３２）の合成
Figure 2023536589001675
 ステップ１：１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾールの合成
ジオキサン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－ベンズイミダゾール（４ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．７８ｇ、２２．７４ｍｍｏｌ）を溶液に、酢酸カリウム（３．７２ｇ、３７．９０ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ）を得た。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、ＰｄＣｌ２ＤＰＰＦ＊ＣＨ２Ｃｌ２（７７３．８５ｍｇ、９４７．６１μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、１００℃で４８時間撹拌した。次いで、この混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（８０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（６．４９ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１８ （ｍ， １２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｃ６Ｈ１２］＋ ｍ／ｚ： 計算値１７６．１；実測値１７７．２；Ｒｔ ＝ ０．４８１分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（６．４９ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６．１８ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．４６ｇ、４６．７７ｍｍｏｌ、２．８２ｍＬ）を添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、ＰｄＣｌ２ＤＰＰＦ＊ＣＨ２Ｃｌ２（６３６．５１ｍｇ、７７９．４３μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、６０℃で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：３３０ｇ；２２－３８％クロロホルム－ＭｅＣＮ；流量：９０ｍｌ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ、収率８３．９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１３．２；実測値３１４．２；Ｒｔ ＝ ０．９８６分。
ステップ３：１－メチル－４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンズイミダゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２２．３８ｇ、１９６．２４ｍｍｏｌ、１５．１２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この溶液を、水（１５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウムの溶液（１０．４７ｇ、２６１．６５ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物をＤＣＭ（４×３０ｍｌ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を減圧下で除去することで、１－メチル－４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンズイミダゾール（２．１ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、収率７５．２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１３．１；実測値２１４．２；Ｒｔ ＝ ０．８１８分。
ステップ４：１－メチル－４－（２－ピペリジル）ベンズイミダゾールの合成
１－メチル－４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンズイミダゾール（２．１ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７４４．９７ｍｇ、１９．６９ｍｍｏｌ、６９６．２３μＬ）を２０分間にわたって少量ずつ添加した。添加完了後、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、４Ｍのジオキサン／ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、１－メチル－４－（２－ピペリジル）ベンズイミダゾール（２．１８ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、収率７６．８２％、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１５．１；実測値２１６．１；Ｒｔ ＝ ０．７４８分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０５．７４ｍｇ、６９６．７２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９１．４１ｍｇ、７６６．３９μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３５２．５１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、４８５．５５μＬ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中で一緒に混合し、１－メチル－４－（２－ピペリジル）ベンズイミダゾール（１５０ｍｇ、６９６．７２μｍｏｌ、２ＨＣｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、この混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３×１０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（１７０ｍｇ、３４５．１３μｍｏｌ、収率４９．５４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９２．２；実測値４９４．２；Ｒｔ ＝ １．０４８分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１３２）の合成
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［２－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（１７０ｍｇ、３４５．１３μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１．５２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、純度１０％）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ ＴｒｉａｒｔＣ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ；０－５分 ２０－７０％ 水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２６ｍｇ、６６．２５μｍｏｌ、収率１９．２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， １０．７０ （ｄ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．２；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ １．７６６分。
実施例７５４．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４２）の合成
Figure 2023536589001676
 ステップ１：４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ベンズイミダゾールの合成
クロロホルム（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（３ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジヒドロピラン（３．８４ｇ、４５．６８ｍｍｏｌ、４．１５ｍＬ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１４４．８１ｍｇ、７６１．３０μｍｏｌ、１１６．７８μＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間撹拌した。次いで、この混合物を室温に冷却し、激しく撹拌しながら過剰の固体ＮａＨＣＯ３を添加した後、１ｍｌの水を添加した。ＣＯ２の発生が止んだ時点で、混合物をシリカのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を冷ヘキサン（３０ｍｌ）でトリチュレーションした。得られた固体を濾過し、乾燥して、４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ベンズイミダゾール（３．７６ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、収率８７．８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８０．０；実測値２８１．２；Ｒｔ ＝ １．１２７分。
ステップ２：１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾールの合成
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ベンズイミダゾール（３．７６ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．０８ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）を溶液に、酢酸カリウム（２．６３ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）を得た。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、ＰｄＣｌ２ＤＰＰＦ＊ＣＨ２Ｃｌ２（４３６．８６ｍｇ、５３４．９５μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、１００℃で４８時間撹拌した。次いで、この混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（６．０９ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ＴＨＰ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４４．２；実測値２４７．２；Ｒｔ ＝ ０．８２７分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルベンズイミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（５．７４ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．９８ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．１９ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）を添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、ＰｄＣｌ２ＤＰＰＦ＊ＣＨ２Ｃｌ２（３７６．７１ｍｇ、４６１．３０μｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、６０℃で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：２２０ｇ；０－２０％クロロホルム－ＭｅＣＮ；流量：８５ｍｌ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルベンズイミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、収率７６．８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．２；Ｒｔ ＝ １．２０５分。
ステップ４：１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンズイミダゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルベンズイミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１５．１６ｇ、１３２．９９ｍｍｏｌ、１０．２５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この溶液を、水（１５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウムの氷冷溶液（７．０９ｇ、１７７．３２ｍｍｏｌ、３．３３ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物をＤＣＭ（４×３０ｍｌ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水後、溶媒を減圧下で除去して、１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンズイミダゾール（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、収率７９．６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８３．２；実測値２８４．２；Ｒｔ ＝ ０．９０６分。
ステップ５：４－（２－ピペリジル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ベンズイミダゾール）の合成
１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ベンズイミダゾール（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５３４．０４ｍｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、４９９．１１μＬ）を２０分間にわたって少量ずつ添加した。添加完了後、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、４Ｍのジオキサン／ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、４－（２－ピペリジル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ベンズイミダゾール（２．３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、収率９０．９５％、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８５．２；実測値２８６．２；Ｒｔ ＝ ０．８８３分。
ステップ６：４－（２－ピペリジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾールの合成
メタノール（３０ｍＬ）中の４－（２－ピペリジル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ベンズイミダゾール（２．３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（３．０３ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、３ｍＬ、純度１０％）を添加した。得られた溶液を６０℃で１５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）でトリチュレーションした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、４－（２－ピペリジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（１．６ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、収率９０．９１％、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．８５ （ｍ， ６Ｈ）， （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ９．５６ （ｍ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０１．１；実測値２０２．２；Ｒｔ ＝ ０．６２３分。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２６９．２４ｍｇ、９１１．７８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８１．３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４６１．３２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、６３５．４２μＬ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で一緒に混合し、４－（２－ピペリジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（２５０ｍｇ、９１１．７８μｍｏｌ、２ＨＣｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴｒｉａｒｔＣ１８ １００×２０ｍｍ、５ｕｍ；４０－４０－９０％ ０－１－６分 ０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１２８ｍｇ、２６７．４８μｍｏｌ、収率２９．３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７８．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ ２．８２４分。
ステップ８：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４２）の合成
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１２８ｍｇ、２６７．４８μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１．４６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、純度１０％）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ ＴｒｉａｒｔＣ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ；０－５分 ２０－４５％ 水－アセトニトリル（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（５１ｍｇ、１３４．７７μｍｏｌ、収率５０．３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， １０．５４ （ｍ， １Ｈ）， １２．３８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋２Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７８．２；実測値３８０．２；Ｒｔ ＝ ０．７３４分。
実施例７５５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－（２－オキソインドリン－４－イル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１６）の合成
Figure 2023536589001677
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－オキソインドリン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（５．９６ｇ、２３．００ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（７．３１ｇ、６８．９９ｍｍｏｌ、２．８９ｍＬ）の懸濁液を３回脱気してＡｒを再充填した。この溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（９３９．００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気してＡｒを再充填し、６５℃で１２時間撹拌した。沈殿物を濾去し、ジオキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を１５０ｍｌの水に取り込み、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗生成物（９ｇ）を得た。粗生成物を勾配クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－オキソインドリン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、収率５８．０９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．００ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１４．２；実測値２１５．２；Ｒｔ ＝ １．３３０分。
ステップ２：４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）インドリン－２－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－オキソインドリン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．５２ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を２５℃で２時間（ガスの発生が止むまで）撹拌した。１０％のＮａＯＨ溶液で溶液のｐＨを８に調整し、この溶液をＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）インドリン－２－オン（２．５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、収率８７．３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．３７ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１４．２；実測値２１５．２；Ｒｔ ＝ ０．５１３分。
ステップ３：４－（２－ピペリジル）インドリン－２－オンの合成
メタノール（５０ｍＬ）中の４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）インドリン－２－オン（２．５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４４１．４３ｍｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、４１２．５５μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）に取り込みＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、４－（２－ピペリジル）インドリン－２－オン（１．９ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、収率７５．２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１６．２；実測値２１７．２；Ｒｔ ＝ ０．５９９分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－（２－オキソインドリン－４－イル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（２－ピペリジル）インドリン－２－オン（０．３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４０９．６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５２７．４２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（７０１．８０ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ、９６６．６７μＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、水（４０ｍｌ）に取り込み、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－（２－オキソインドリン－４－イル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．６ｇ、粗製）を得た。この化合物を精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， １１．００ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９３．２；実測値３９４．２；Ｒｔ ＝ １．１９１分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－（２－オキソインドリン－４－イル）－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物１１６）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－（２－オキソインドリン－４－イル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空で蒸発させて粗生成物（０．８ｇ）を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（４０－４０－８０％ ０－１－６分 ０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール）標的質量３９３カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－（２－オキソインドリン－４－イル）－１－ピペリジル］アセトアミド（１１５ｍｇ、２９２．３０μｍｏｌ、収率２４．０４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４） δ １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９３．２；実測値３９４．２；Ｒｔ ＝ １．９９５分。
実施例７５６．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７１４）の合成
Figure 2023536589001678
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソインドリン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．８０ｇ、２５．４７ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（６ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（４．９１ｇ、４６．３１ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ）を添加した。反応フラスコを３回排気してアルゴンを再充填した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（９４５．５２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発させて粗生成物（２１ｇ）を得た。これを勾配カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン－ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソインドリン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．２ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ、収率６８．３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２８．２；実測値２２９．２；Ｒｔ ＝ １．３７６分
ステップ２：４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）インドリン－２－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（２－オキソインドリン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（６．９４ｇ、６０．９０ｍｍｏｌ、４．６９ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させた。残渣をクロロホルムで希釈し、蒸発乾固して、４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）インドリン－２－オン（１．１ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２８．１；実測値２２９．２；Ｒｔ ＝ ０．６８３分。
ステップ３：４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］インドリン－２－オンの合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）インドリン－２－オン（１．１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の予冷（０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２１８．７５ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、２０４．４４μＬ）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、５ｍｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、溶媒を蒸発させて粗固体を得た。この生成物をＴＨＦ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥して、４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］インドリン－２－オン（２．１ｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を得た。
生成物はＮａＣｌを約１７％含む。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ９．５８ （ｍ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３０．１；実測値２３１．２；Ｒｔ ＝ ０．６１１分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメートの合成
をＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］インドリン－２－オン（３３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３６５．２９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８７６．２３ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５１７．４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（２６０ｍｇ、５１２．２３μｍｏｌ、収率４１．４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２；実測値５０８．２；Ｒｔ ＝ １．２４２分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物７１４）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（２６０ｍｇ、５１２．２３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１８６．７７ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、２３３．４６μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて粗生成物（２５０ｍｇ）を得た。これを逆相ＨＰＬＣ（０－５分 １５－６５％ 水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール（ＮＨ３０．１％）），標的質量４０７．４８ カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍｌ．Ｄ．Ｓ－５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（２－オキソインドリン－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（４４ｍｇ、１０７．９８μｍｏｌ、収率２１．０８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４３ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０７．２；実測値４０８．２；Ｒｔ ＝ １．８１６分。
実施例７５７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２９）の合成
Figure 2023536589001679
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９．５ｇ、２８．６７ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（７．１３ｇ、２７．３１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８．６８ｇ、８１．９３ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ）の懸濁液を３回脱気してＡｒを再充填した。この溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１．１２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気してＡｒを再充填し、６０℃で１２時間撹拌した。沈殿物を濾去し、ジオキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を１５０ｍｌの水に取り込み、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物（９ｇ）を得た。粗生成物を勾配クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、収率４０．５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１６．２；実測値２１７．２；Ｒｔ ＝ １．５４０分。
ステップ２：４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１２．６１ｇ、１１０．６１ｍｍｏｌ、８．５２ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を２５℃で２時間（ガスの発生が止むまで）撹拌した。溶液のｐＨを１０％のＮａＯＨ溶液で８に調整し、ＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．３ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、収率９６．１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１６．２；実測値２１７．２；Ｒｔ ＝ ０．７２７分。
ステップ３：４－（２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（２．３ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４０２．２９ｍｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、３７５．９７μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）に取り込み、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、４－（２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（１．７５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、収率７５．３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ＮＨは観測されていない。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１８．１；実測値２１９．０；Ｒｔ ＝ ０．８７７分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（２－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール（０．４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５４１．０３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６９６．６６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（９２７．００ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、水（４０ｍｌ）に取り込み、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．９ｇ、粗製）を得た。この化合物を精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ９．０７ （ｍ， １Ｈ）， ９．４４ （ｍ， １Ｈ）， １１．０２ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９５．２；実測値４９６．２；Ｒｔ ＝ １．３１６分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２９）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空で蒸発させて粗生成物（０．８ｇ）を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（４０／６０％ ０－４分 ０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール）標的質量３９５ カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３１１ｍｇ、７８６．３９μｍｏｌ、収率４３．３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４） δ １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ９．４０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．１；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ ２．３２５分。
実施例７５８．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４０）の合成
Figure 2023536589001680
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９．５ｇ、２８．６７ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（６．９５ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８．９４ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ、３．５３ｍＬ）の懸濁液を３回脱気してＡｒを再充填した。この溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（９１８．２９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気してＡｒを再充填し、６５℃で１２時間撹拌した。沈殿物を濾去し、ジオキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を１５０ｍｌの水に取り込み、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物（９ｇ）を得た。粗生成物を勾配クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ、収率４１．４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２００．１；実測値２０１．２；Ｒｔ ＝ １．４８２分。
ステップ２：４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾオキサゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１４．８０ｇ、１２９．８０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を２５℃で２時間（ガスの発生が止むまで）撹拌した。溶液のｐＨを１０％のＮａＯＨ溶液で８に調整し、ＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（２．０５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、収率８７．８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ３：４－（２－ピペリジル）－１，３－ベンゾオキサゾールの合成
ＭｅＯＨ中の４－（２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（２．０５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８７．３３ｍｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、３６１．９９μＬ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）に取り込みＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、４－（２－ピペリジル）－１，３－ベンゾオキサゾール（１．４５ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ＮＨは観測されていない。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０２．１；実測値２０３．２；Ｒｔ ＝ ０．６６６分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（２－ピペリジル）－１，３－ベンゾオキサゾール（０．４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（５８４．０１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７５１．９９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、水（４０ｍｌ）に取り込み、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．８ｇ、粗製）を得た。この化合物を精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， １１．０２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７９．２；実測値４８０．２；Ｒｔ ＝ １．２１分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１４０）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空で蒸発させて粗生成物（０．８ｇ）を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（０－５分 ３０－８０％ 水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール（ＮＨ３０．１％））カラム：ＹＭＣ－ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍｌ．Ｄ．Ｓ－５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２５０ｍｇ、６５８．９２μｍｏｌ、収率３９．５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９７．２；実測値；Ｒｔ ＝ ０．９３９分。
実施例７５９．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１５０）の合成
Figure 2023536589001681
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．０４ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）及び２－（５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５ｇ、２１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（６．７３ｇ、６３．５２ｍｍｏｌ、２．６６ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８６４．５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１４時間撹拌した。１４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル６－（５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．７０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、２６．２９％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０５．３；実測値２５０．２ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．９５４分。
ステップ２：６－（５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｇ、１７５．４１ｍｍｏｌ、１３．５１ｍＬ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。３時間後、２０％のＮａＯＨ水溶液（１５ｇ）を滴下した。得られた懸濁液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物６－（５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．２ｇ、粗製）を無色の油として得た。粗生成物をいずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０５．２；実測値２０６．２；Ｒｔ ＝ １．０１８分。
ステップ３：２－（５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル）－５－メチル－ピペリジンの合成
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の６－（５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２１．０９ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル）－５－メチル－ピペリジン（０．９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率７４．２７％）を淡黄色の油として得た。粗生成物をいずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０７．３；実測値２０８．２；Ｒｔ ＝ １．０５８分
ステップ４：２－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－ピペリジンの合成
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２－（５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル）－５－メチル－ピペリジン（０．９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下、２５℃で、パラジウム（１０％炭素担持，４８７型，乾燥）（０．１ｇ、９３９．６７μｍｏｌ）で７２時間水素化した。７２時間後、反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させて、２－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－ピペリジン（０．６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率６６．０２％）を黄色の油として得た。粗生成物をいずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０９．３；実測値２１０．２；Ｒｔ ＝ １．０１６分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４２３．１１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５９９．３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５７９．９７ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ、７９８．８６μＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。４時間後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（溶出液：５０－１００％，０－６分、水－アセトニトリル；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、アセトニトリル；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．１９ｇ、３９０．４３μｍｏｌ、収率２７．２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８６．４；実測値４８７．４；Ｒｔ ＝ ４．６７３分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１５０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．１４ｇ、２８７．６８μｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（１０４．８９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１３１．１２μＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（溶出液：０－１－６分、６５－６５－７０％，水－０．１％ＮＨ３－メタノール；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１５０、２５ｍｇ、６４．６８μｍｏｌ、収率２２．４８％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８７ （ｍ， ８Ｈ）， １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ９．０６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８６．３；実測値３８７．２；Ｒｔ ＝ ３．４７６分。
実施例７６０．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１－ピペリジル］アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－（２－ｓｅｃ－ブチル－１－ピペリジル）アセトアミド（化合物２１７及び化合物２３２）の合成
Figure 2023536589001682
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
３－ヨード－１－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン（２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。温度を－７０℃未満に保ちながら、シリンジを介してｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ペンタン中１８％）（５．７０ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ、８．４４ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を－７０℃で１時間撹拌した。１時間後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の塩化亜鉛（無水）（１．１４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温に温め、同じ温度で１時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブチル６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．５３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ジエチルエーテルのほとんどが蒸発するまで５０℃に加熱した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で希釈し、２つの等しい分量に分けた。第１の分量には、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６２．３４ｍｇ、７６．３３μｍｏｌ）を添加し、第２の分量には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０），９９．８％（金属ベース），Ｐｄ９％以上（８８．２１ｍｇ、７６．３３μｍｏｌ）を添加した。得られた両方の混合物を６０℃で１５時間撹拌した。ＧＣＭＳ及びＮＭＲから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の場合の方が、変換が進むことが示された。反応（第１の分量）混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（４ｍＬ）で反応停止処理し、５分間撹拌した。５分後、有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率９０．８２％）を褐色の油として得た。
ＧＣＭＳ： ｍ／ｚ： 計算値３１７．２；実測値３１７．２；Ｒｔ ＝ ８．３１６分。
ステップ２：２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１３．２０ｇ、１１５．８０ｍｍｏｌ、８．９２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ、９３５．９０μＬ）を１０分間にわたって少量ずつ添加した。得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）とＭＴＢＥ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＫ２ＣＯ３で塩基性化してｐＨ＝１０とし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、真空で蒸発させて、２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピペリジン（２００ｍｇ、９１２．２２μｍｏｌ、収率２７．５７％）を黄色の油として得た。粗生成物をいずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１９．２；実測値２２０．２；Ｒｔ ＝ ０．９５７分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメートの合成
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９６．３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９８．８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１８４．６１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２５４．２９μＬ）の撹拌溶液に、２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピペリジン（２００ｍｇ、９１２．２２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。１５時間後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（３９０ｍｇ、７８５．４７μｍｏｌ、収率８６．１１％）を褐色のゴムとして得た。粗生成物をいずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９６．３；実測値４９７．２；Ｒｔ ＝ １．３８８分。
ステップ４：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１－ピペリジル］アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－（２－ｓｅｃ－ブチル－１－ピペリジル）アセトアミド（化合物２１７及び化合物２３２）の合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（３９０ｍｇ、７８５．４６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（２．８６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、３．５８ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。４時間後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ精製（溶出液：０－５０－７５％，０－１－６分、０．１％ＮＨ３－メタノール；流量３０ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）に供して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（化合物２１７、１１１ｍｇ、２８０．０２μｍｏｌ、収率３５．６５％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－２－（２－ｓｅｃ－ブチル－１－ピペリジル）アセトアミド（化合物２３２、５２ｍｇ、１６３．３１μｍｏｌ、収率２０．７９％）を白色の固体として得た。
化合物２１７ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， １０．３３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ２．６５４分。
化合物２３２ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．８０ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｔ， ３Ｈ）， １．２６ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ － １．７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．９５ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ９．６５ － １０．４５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１８．２；実測値３１９．２；Ｒｔ ＝ ２．４６３分。
実施例７６１．Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１５６及び化合物１５９）の合成
Figure 2023536589001683
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）－６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（３．７４ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３．６８ｇ、３４．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７８．０７ｍｇ、４６３．３２μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、６５℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を冷却し、濾過した。濾過ケークを１．４－ジオキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶出液：ヘキサン中ＭＴＢＥ０－１００％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）－６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、収率６５．９９％）を淡褐色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．２；実測値３３８．２ （ｔ－Ｂｕ切断生成物の質量）；Ｒｔ ＝ １．５９１分。
ステップ２：４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－６－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）－６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１１．６２ｇ、１０１．９１ｍｍｏｌ、７．８５ｍＬ）に溶解した。得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。１時間後、砕いた氷（２０ｇ）を添加し、水（３５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（パール状）（４．５９ｇ、１１４．６５ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）の溶液でｐＨを１０に調整した。得られた懸濁液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－６－オン（０．３５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率７１．４５％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９２．２；実測値１９３．２；Ｒｔ ＝ ０．３２５分。
ステップ３：４－（５－メチル－２－ピペリジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－６－オンの合成
メタノール（１０ｍＬ）中の４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－６－オン（０．３５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３４４．３４ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１時間後、冷却浴を撤去し、反応混合物を２５℃に温めた。反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、濾過した。濾液を真空で蒸発させて、４－（５－メチル－２－ピペリジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－６－オン（０．２７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率７６．３４％）を淡黄色のゴムとして得た。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９４．２；実測値１９５．２；Ｒｔ ＝ ０．５８１分。
ステップ４：４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピペリジン－２－オンの合成
メタノール（２０ｍＬ）中の４－（５－メチル－２－ピペリジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－６－オン（０．２７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下、２５℃で、パラジウム，１０％炭素担持（０．５ｇ）で１２時間水素化した。完了すると、反応混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピペリジン－２－オン（０．２３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率８４．３１％）を淡黄色のゴムとして得た。これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９６．２；実測値１９７．４；Ｒｔ ＝ ０．６２８分。
ステップ５：Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１５６及び化合物１５９）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピペリジン－２－オン（２３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３４６．０１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４４５．５３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．１９ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶出液：３０－６５％，０－６分、水－メタノール；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、２つの画分を得た。
ＨＰＬＣ後の第１の画分（３４ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（２．１０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、純度１３．９％）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶出液：５－３５％，０－５分、０．１％ＮＨ３－アセトニトリル；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１５９、２０ｍｇ、５３．５５μｍｏｌ、収率４．５７％）を白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ後の第２の画分（９４ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、オキサン中４．０Ｍの塩化水素（２．１０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、純度１３．９％）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶出液：５－４０％，０－５分、０．１％ＮＨ３－アセトニトリル；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－オキソ－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１５６，５９ｍｇ、１５７．９９μｍｏｌ、収率１３．４８％）を白色の固体として得た。
化合物１５６： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， １０．３８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７３．２；実測値３７４．２；Ｒｔ ＝ ２．０９１分。
化合物１５９： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．３２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７３．２；実測値３７４．２；Ｒｔ ＝ １．９１８分。
実施例７６２．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（５－オキソピロリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物２１０）の合成
Figure 2023536589001684
 ステップ１：エチル３－（５－メチルピリジン－２－イル）アクリレートの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散液（油中分散液）（１．７３ｇ、４３．３４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（１０．１８ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、９．０１ｍＬ）を滴下した。周囲温度で１時間撹拌後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－メチルピリジン－２－カルバルデヒド（５ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、エチル３－（５－メチル－２－ピリジル）プロパ－２－エノエート（７．７ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ、収率９７．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．３１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９１．２；実測値１９２．２；Ｒｔ ＝ １．０８３分。
ステップ２：エチル３－（５－メチルピリジン－２－イル）－４－ニトロブタノエートの合成
ＴＨＦ（７７ｍＬ）中のエチル３－（５－メチル－２－ピリジル）プロパ－２－エノエート（７．７ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（７．３７ｇ、１２０．８０ｍｍｏｌ、６．５３ｍＬ）、及びＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（２．１１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ）の溶液を１２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた物質をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、エチル３－（５－メチル－２－ピリジル）－４－ニトロ－ブタノエート（１０ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ、収率９８．４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１６ （ｔ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５２．２；実測値２５３．２；Ｒｔ ＝ １．１７２分。
ステップ３：４－（５－メチルピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オンの合成
エチル３－（５－メチル－２－ピリジル）－４－ニトロ－ブタノエート（９．５ｇ、３７．６６ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム５％炭素担持（４６４．８２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中で混合した。混合物をオートクレーブ中、Ｈ２雰囲気（５０ａｔｍ）下、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２，ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ０から９５％、流量＝６０ｍＬ／分、Ｒｔ＝１６分）によって精製して、４－（５－メチル－２－ピリジル）ピロリジン－２－オン（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率７．５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１７６．２；実測値１７７．２；Ｒｔ ＝ ０．４７７分。
ステップ４：４－（５－メチルピペリジン－２－イル）ピロリジン－２－オンの合成
４－（５－メチル－２－ピリジル）ピロリジン－２－オン（０．４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びパラジウム（１０％炭素担持，４８７型，乾燥）（２４．１６ｍｇ、２２７．００μｍｏｌ）ＪＭ触媒（Ａ４０２０２８－１０）をメタノール（４ｍＬ）中で混合した。混合物をオートクレーブ中、Ｈ２雰囲気（５０ａｔｍ）下、７０℃で１００時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピロリジン－２－オン（４５０ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．７０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｂｄｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８２．２；実測値１８３．２；Ｒｔ ＝ ０．２６１分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－メチル－２－（５－オキソピロリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成
４－（５－メチル－２－ピペリジル）ピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（３２４．０３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５５５．１９ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、７６４．７２μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した後、ＨＡＴＵ（６２５．８５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分 １０－５０％ ＭｅＯＨ、３０ｍｌ／分）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（５－オキソピロリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（７７．１ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５９．５；実測値４６０．２；Ｒｔ ＝ １．０６５分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（５－オキソピロリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物２１０）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－メチル－２－（５－オキソピロリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（７７．１ｍｇ、１６７．７８μｍｏｌ）の溶液を１００℃で１２時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分 １０－５０％ 水－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［５－メチル－２－（５－オキソピロリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１８．２ｍｇ、５０．６４μｍｏｌ、収率３０．１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ９．５０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３５９．４；実測値３６０．２；Ｒｔ ＝ ０．７９０分。
実施例７６３．ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（化合物１７７）の合成
Figure 2023536589001685
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
アセトニトリル（１４０ｍＬ）中の５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－２－オン（７．７ｇ、４６．０７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２８１．４３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、４．８９ｍＬ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１．０６ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ、１１．６３ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１．１８ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ、収率９０．８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６７．２；実測値２１２．０；Ｒｔ ＝ １．２７７分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－オキソ－５－フェニル－２－（トリフルオロメチル）ペンチル］カルバメートの合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１．１８ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（９．１０ｇ、５０．２０ｍｍｏｌ）（６２．７５ｍｌ、ＴＨＦ中０．８Ｍ溶液）を不活性雰囲気下、－７８℃で添加した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した後、室温に温め、１２時間撹拌した。反応物をＭＴＢＥ（５００ｍｌ）で希釈し、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で徐々に反応停止した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水性画分をＭＴＢＥで２回戻し抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮して粗物質を得た。これをカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２，ヘキサン／ＭＴＢＥ（ＭＴＢＥ０から１５％）、流量＝８０ｍＬ／分、ＲＣ９ＣＶ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－オキソ－５－フェニル－２－（トリフルオロメチル）ペンチル］カルバメート（５．５ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ、収率３８．０７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４５．３；実測値２４６．２；Ｒｔ ＝ １，５０２分。
ステップ３：６－フェニル－３－（トリフルオロメチル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ＴＦＡ（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－オキソ－５－フェニル－２－（トリフルオロメチル）ペンチル］カルバメート（５．５ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。この溶液（５０ｍｌ）に硫酸ナトリウム飽和水溶液を添加した後、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、６－フェニル－３－（トリフルオロメチル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３．５ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ、収率９６．７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： δ １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２Ｈ）
ステップ４：２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）ピペリジンの合成
メタノール（７０ｍＬ）中の６－フェニル－３－（トリフルオロメチル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（３．５ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ、３０．８１ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン（３．３ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ、収率９３．４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）。
ＧＣＭＳ ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２９．２；実測値２２９．１；Ｒｔ ＝ ６．２９５分
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメートの合成
２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン（２００ｍｇ、８７２．４４μｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２５７．６３ｍｇ、８７２．４４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４１．４１ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、６０８．０１μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した後、ＨＡＴＵ（４９７．５９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＨＰＬＣ（２－１０分 １０－５０％Ｒ１、３０ｍｌ／分）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（９４．６ｍｇ、１８６．７７μｍｏｌ、収率２１．４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０６．２；実測値５０７．２；Ｒｔ ＝ １，４３６分。
ステップ６：ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（化合物１７７）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－オキソ－２－［２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（９４．６ｍｇ、１８６．７７μｍｏｌ）の溶液を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発乾固させた。粗物質をＨＰＬＣ（３０－４０％ 水－アセトニトリル，１０分、流量３０ｍｌ／分）で精製して、ｒａｃ－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（５４．２ｍｇ、１３３．３７μｍｏｌ、収率７１．４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０６．２；実測値４０７．０；Ｒｔ ＝ １．００１分。
実施例７６４．１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－６－フェニルピペリジン－３－カルボキサミド（化合物３１５、化合物３２８）の合成
Figure 2023536589001686
 ステップ１：エチル２－シアノ－５－オキソ－５－フェニルペンタノエートの合成
ＫＯＨ（９．９８ｇ、１７７．９２ｍｍｏｌ、４．８９ｍＬ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に添加した。均質化後、エチル２－シアノアセテート（８０．５０ｇ、７１１．６６ｍｍｏｌ、７５．９４ｍＬ）を添加し、５分後、３－クロロ－１－フェニル－プロパン－１－オン（２０ｇ、１１８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣（６０ｇ）をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－シアノアセテートと生成物との混合物を得た。エチル２－シアノアセテートを真空で蒸留することによって除去することで、エチル２－シアノ－５－オキソ－５－フェニル－ペンタノエート（１８ｇ、７３．３９ｍｍｏｌ、収率６１．８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．３２ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値２４５．２；実測値２４６．２；Ｒｔ ＝ １．３０６分。
ステップ２：エチル６－フェニルピペリジン－３－カルボキシレートの合成
エチル２－シアノ－５－オキソ－５－フェニル－ペンタノエート（２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、水中のラネーニッケル（３００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を高圧力容器中、５０ａｔｍのＨ２圧力下、７０℃で４８時間加熱した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥させて、エチル６－フェニルピペリジン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値２３３．２；実測値２３４．２；Ｒｔ ＝ ０．９４７分。
ステップ３：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル６－フェニルピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル６－フェニルピペリジン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１．６３ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、２．２４ｍＬ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５４ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－エチル６－フェニルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１．９ｇ、粗製）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．２５ （ｔ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３３．４；実測値２３４．２；Ｒｔ ＝ ０．８４６分。
ステップ４：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－フェニルピペリジン－３－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＯ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－エチル６－フェニルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１．９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（６３９．４４ｍｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、３１３．４５μＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣（水溶液）を重硫酸ナトリウムで酸性化して弱酸性ｐＨとした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－フェニル－ピペリジン－３－カルボン酸（１ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０５．４；実測値２０６．２；Ｒｔ ＝ １．３８４分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル５－カルバモイル－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－フェニル－ピペリジン－３－カルボン酸（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（６９０．２９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物にアンモニアを３０分間通気した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた。残渣を水（４０ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル５－カルバモイル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ９．５５ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０４．２；実測値２０５．２；Ｒｔ ＝ １．３３３分。
ステップ６：６－フェニルピペリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－カルバモイル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８３８．５０ｍｇ、２３．００ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、６－フェニルピペリジン－３－カルボキサミド（０．５ｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値２０４．２；実測値２０５．２；Ｒｔ ＝ ０．６１９分。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（５－カルバモイル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６－フェニルピペリジン－３－カルボキサミド（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（６１３．３３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（８６８．７２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８４０．７０ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍｌ）及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（５－カルバモイル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値４８１．５；実測値４８２．２；Ｒｔ ＝ １．１３８分。
ステップ８：１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－６－フェニルピペリジン－３－カルボキサミド（化合物３１５及び化合物３２８）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－（５－カルバモイル－２－フェニル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（３７８．５８ｍｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、４７３．２３μＬ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０－３０－４０％ ０－１－６分 ０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール）標的質量３８１カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）によって精製して、（３Ｒ，６Ｒ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－６－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド（７８ｍｇ、２０４．５０μｍｏｌ、収率１９．６９％）及び（３Ｒ，６Ｓ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－６－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド（２１ｍｇ、５５．０６μｍｏｌ、収率５．３０％）を得た。
化合物３１５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ９．４７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３８１．４；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ １．７５１分。
化合物３２８： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値３８１．４；実測値３８２．２；Ｒｔ ＝ １．６７８分。
実施例７６５．１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－メチル－６－フェニルピペリジン－３－カルボキサミド（化合物２４９、化合物２５３）の合成
Figure 2023536589001687
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（メチルカルバモイル）－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－フェニル－ピペリジン－３－カルボン酸（上記のように調製した）（３ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（２．０７ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物にメチルアミンを３０分間通気した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた。残渣を水（１５０ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル５－（メチルカルバモイル）－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１８．２；実測値２１９．２；Ｒｔ ＝ １．３６０分。
ステップ２：Ｎ－メチル－６－フェニルピペリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（メチルカルバモイル）－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８０１．５７ｍｇ、２１．９８ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、Ｎ－メチル－６－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド（０．５ｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値２１８．２；実測値２１９．２；Ｒｔ ＝ ０．６５６分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－５－（２－（５－（メチルカルバモイル）－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－メチル－６－フェニル－ピペリジン－３－カルボキサミド（０．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（６７６．３６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（８７０．９１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２３１．７７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３１９．２５μＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍｌ）及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－（メチルカルバモイル）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．８ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値４９５．５；実測値４９６．２；Ｒｔ ＝ １．１８３分。
ステップ４：１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－メチル－６－フェニルピペリジン－３－カルボキサミド（化合物２４９及び化合物２５３）の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－［５－（メチルカルバモイル）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（５８．８６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、７３．５７μＬ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０－３０－５０％ ０－１－６分 ０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール））に供して、２つの画分を得た：第１：１００ｍｇ（ＬＣＭＳで１００％）；（２Ｄ－ＮＭＲ：シス異性体）及び第２：７１ｍｇ（ＬＣＭＳで９８．５％）；（２Ｄ－ＮＭＲ：トランス異性体）。
化合物２４９： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．４；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ １．９１６分。
化合物２５３： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９５．４；実測値３９６．２；Ｒｔ ＝ １．９１６分。
実施例７６６．ｒａｃ－５－（２－オキソ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－フェニル－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド）ニコチンアミド（化合物６６９）の合成
Figure 2023536589001688
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－フェニル－ピペリジン－３－カルボン酸（１３．５ｇ、４４．２１ｍｍｏｌ）（上記のように調製した）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（９．３２ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．０４ｇ、６１．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（６．２６ｇ、６１．８９ｍｍｏｌ、８．６３ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭを蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル５－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、粗製）を得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４８．２；実測値２４９．２；Ｒｔ ＝ １．３６６分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－５－プロピオロイルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ中、０．５Ｍのエチニルマグネシウムブロミド（９．２７ｇ、７１．７５ｍｍｏｌ、１４３ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を－３０℃で滴下した。反応混合物を徐々に室温に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を、（予め調製した）ＮａＨＳＯ４溶液（水１７０ｍｌ中１７．２ｇ）を激しく撹拌した溶液に添加し、２５℃で４時間撹拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（２×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－５－プロパ－２－イノイル－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、収率７７．８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］ ｍ／ｚ： 計算値２１３．２；実測値２１４．２；Ｒｔ ＝ １．５０７分。
xxxxx
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（ジエチルアミノ）アクリロイル）－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－５－プロパ－２－イノイル－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）に、エタノール（１００ｍＬ）中のジエチルアミン（１．２３ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。エタノールを真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル５－［（Ｅ）－３－（ジエチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］ ｍ／ｚ： 計算値２８６．２；実測値２８７．２；Ｒｔ ＝ １．５２０分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［（Ｅ）－３－（ジエチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中５５％のヒドラジン水和物溶液（３５％ヒドラジン）（５１８．０５ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、５０２．９７μＬ、純度５０％）を添加し、得られた混合物を７８℃で２４時間撹拌した。エタノールを蒸発させた。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］ ｍ／ｚ： 計算値２２７．２；実測値２２８．２；Ｒｔ ＝ １．４０６分。
ステップ５：２－フェニル－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジンの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（７７９．５１ｍｇ、２１．３８ｍｍｏｌ、９７４．３９μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、２－フェニル－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン（７００ｍｇ、粗生成物、２ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， １０．０３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］ ｍ／ｚ： 計算値２２７．２；実測値２２８．２；Ｒｔ ＝ ０．８６０分。
ステップ６：ｒａｃ－５－（２－オキソ－２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－フェニル－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド）ニコチンアミド（化合物６６９）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－フェニル－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン（３００ｍｇ、９９９．２５μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２０９．００ｍｇ、６７３．４４μｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、及びトリエチルアミン（７０７．８０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、９７４．９３μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１７．９４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（２０－７０％ ０－５分 水／ＭｅＯＨ＋ＦＡ、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール）標的質量４１９カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ １００×１９ｍｍ ５ｕ）によって精製して、５－［［２－オキソ－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－フェニル－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（９７ｍｇ、２３１．８１μｍｏｌ、収率２３．２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．４；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ ２．０５２分。
実施例７６７．５－（２－（５－（ヒドロキシメチル）－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物２６６、化合物２８５）の合成
Figure 2023536589001689
 ステップ１：（６－フェニルピペリジン－３－イル）メタノールの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル６－フェニルピペリジン－３－カルボキシレート（２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）（上記のように調製した）の予冷（－１０℃）撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３２５．３６ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ中２０％の水溶液で反応停止処理した。得られた沈殿物を濾過し、残渣を熱ＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、（６－フェニル－３－ピペリジル）メタノール（１．７ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９１．２；実測値１９２．２；Ｒｔ ＝ ０．７２４分。
ステップ２：５－（２－（５－（ヒドロキシメチル）－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物２６６及び化合物２８５）の合成
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の（６－フェニル－３－ピペリジル）メタノール（０．４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５１３．６６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＨＡＴＵ（８７４．６９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０６ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０－５分 ０－４０％ 水－メタノール（ＮＨ３０．１％）、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール（ＮＨ３０．１％））に供して、３つの画分を得た：第１：９７ｍｇ（ＬＣＭＳで９６％）－（２Ｄ分析：シス異性体）、第２：６８ｍｇ（ＬＣＭＳで９６％）－（２Ｄ分析：トランス異性体）、３つ目：４０ｍｇ（ジアステレオマーの混合物）を得た。
化合物２６６： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．４；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ２．５６９分。
化合物２８５： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８２．４；実測値３８３．２；Ｒｔ ＝ ２．５２５分。
実施例７６８．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５０、化合物３５１、化合物４０１、及び化合物４０２）の合成
Figure 2023536589001690
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、２６．０６ｍｍｏｌ）、（６－メトキシ－３－ピリジル）ボロン酸（３．９９ｇ、２６．０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８．２９ｇ、７８．１９ｍｍｏｌ、３．２８ｍＬ）撹拌懸濁液を、アルゴンで１０分間パージした。１０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９５６．９９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中ＭＴＢＥ０－１００％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．６０ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ、収率４５．３８％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０４．２；実測値３０５．２；Ｒｔ ＝ １．５２８分
ステップ２：２－メトキシ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジンの合成
トリフルオロ酢酸（１１．９９ｇ、１０５．１３ｍｍｏｌ、８．１０ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル６－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．６０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）に添加し、得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して淡黄色の液体残渣を得た。得られた残渣を２０ｍＬの氷冷水に溶解し、ｐＨ＝９～１０となるまで１０％のＮａＯＨ溶液を滴下した。得られた懸濁液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－メトキシ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（１．３０ｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。粗生成物をいずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０４．２；実測値２０５．２；Ｒｔ ＝ ０．７２８分。
ステップ３：２－メトキシ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジンの合成
メタノール（１５ｍＬ）中の２－メトキシ－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（１．３０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３２５．１５ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して淡黄色の液体残渣を得た。得られた残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物２－メトキシ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（１．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、収率８４．６１％）を黄色の液体として得た。粗生成物をいずれの追加精製もせずに次のステップ反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０６．２；実測値２０７．２；Ｒｔ ＝ ０．６６８分。
ステップ４：５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンの合成
２－メトキシ－５－（５－メチル－２－ピペリジル）ピリジン（０．３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を６Ｎの塩酸水溶液（１０ｍＬ）中の溶液を９５℃で４８時間撹拌した。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させて、５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（３２０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率９６．２０％、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。粗生成物を次のステップ反応に直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９２．２；実測値１９３．２；Ｒｔ ＝ ０．５９１分。
ステップ５：５－［［２－［５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－（５－メチル－２－ピペリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４０７．０７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ塩）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８４７．６１ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５９８．４８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を２５℃で少量ずつ添加した。得られた反応混合物を２５℃で７２時間撹拌した。７２時間後、試料をＬＣＭＳ分析に供した。ＬＣＭＳによって所望の生成物質量の約２０％が観測された。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを逆相ＨＰＬＣ（溶出液：０－５分、１０－２５％ 水－メタノール＋ギ酸；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ，５ｕｍ；流量：３０ｍＬ／分；ローディングポンプ：４ｍＬ／分、メタノール）によって精製して、生成物５－［［２－［５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２０ｍｇ、３１２．９９μｍｏｌ、収率２３．８６％）を黄色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．２；Ｒｔ ＝ ２．０３５分。
ステップ６：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド及び５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５０、化合物３５１、化合物４０１、及び化合物４０２）のキラル分離
５－［［２－［５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２０ｍｇ、３１２．９９μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－ＩＩＩ（２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、６０－２０－２０；流量：１４ｍＬ／分）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４０２，５．６ｍｇ、１４．６１μｍｏｌ、収率４．６７％）、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４０１、５．６ｍｇ、１４．６１μｍｏｌ、収率４．６７％）、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５１、４４ｍｇ、１１４．７６μｍｏｌ、収率３６．６７％）、及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３５０、６２ｍｇ、１６１．７１μｍｏｌ、収率５１．６７％）を灰白色の固体として得た。
化合物３５０： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．００ － １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．１２ － １１．２６ （ｍ， １Ｈ）， １１．６０ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．０；Ｒｔ ＝ ３．３４０分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ２０．４５分（カラム： ＡＤ－Ｈ；移動相： ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量： ０．６ ｍＬ／分）。
化合物３５１： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９７ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １１．６０ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．０；Ｒｔ ＝ ３．３３８分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １５．４５分（カラム： ＡＤ－Ｈ；移動相： ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量： ０．６ ｍＬ／分）。
化合物４０１： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７５ － ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ － ５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０７ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １１．６２ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．０；Ｒｔ ＝ ３．３１１分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ １２．５７分（カラム： ＡＤ－Ｈ；移動相： ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量： ０．６ ｍＬ／分）。
化合物４０２：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．７３ － ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．１９ （ｍ， ０．６Ｈ）， ２．２５ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．５８ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．４２ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ － ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．９１ （ｍ， １Ｈ）， １１．２０ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １１．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８３．２；実測値３８４．０；Ｒｔ ＝ ３．３１３分。
キラルＨＰＬＣ： Ｒｔ ＝ ９．９６分（カラム： ＡＤ－Ｈ；移動相： ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５；流量： ０．６ ｍＬ／分）。
実施例７６９．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５１７）の合成
Figure 2023536589001691
 ステップ１：３－ブロモシクロペンタ－２－エン－１－オンの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（６．４２ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（３．２６ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ）を０℃で添加した。同じ温度で反応混合物を４５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のシクロペンタン－１，３－ジオン（２ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４８ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ、３．４１ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。ＤＣＭを蒸発させて粗生成物を得た。これを、ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィー（２回）によって精製した。ヘキサンを蒸発させて、３－ブロモシクロペンタ－２－エン－１－オン（０．５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率１５．２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）。
ＧＣＭＳ（ＥＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１６１．０；実測値１６０．０；Ｒｔ ＝ ４．３２１分。
ステップ２：３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オンの合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－ブロモシクロペンタ－２－エン－１－オン（０．５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２６．８１ｍｇ、１５５．２８μｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（９１４．３９ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ、５８２．４１μＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水（４０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。収集した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。ＤＣＭを蒸発させて、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（０．８ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０８．１；実測値２０９．２；Ｒｔ ＝ ０．２６９分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－オキソシクロペンテン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（７ｇ、３３．６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１１．６２ｇ、３３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１０．７０ｇ、１００．９３ｍｍｏｌ、４．２３ｍＬ）の溶液を添加した。得られた混合物を排気してアルゴンを再充填し、この操作を３回繰り返した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を勾配クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－オキソシクロペンテン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、収率２６．７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ），．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２１．２；実測値２２２．２；Ｒｔ ＝ １．２５８分。
ステップ４：３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロペンタ－２－エン－１－オールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（３－オキソシクロペンテン－１－イル）－３、４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（７．８１ｇ、６８．５０ｍｍｏｌ、５．２８ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させた。残渣をＤＭＥ（４０ｍＬ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で反応停止処理した。溶媒を蒸発させた。残渣を１０％のＮａＯＨ溶液で洗浄し、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭを蒸発させて、３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロペンタ－２－エン－１－オール（０．８５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８１．２；実測値１８２．２；Ｒｔ ＝ ０．６９８分。
ステップ５：３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロペンタノールの合成
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロペンタ－２－エン－１－オール（０．８５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム（１０％炭素担持，４８７型，乾燥）（０．６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを排気して水素を再充填した。反応混合物を水素雰囲気下、５４℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＳｉＯ２に通して濾過した。メタノールを蒸発させて、３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロペンタノール（０．４５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率５２．３６％）を得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８１ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８３．２；実測値１８４．２；Ｒｔ ＝ ０．５２４分。
ステップ６：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５１７）の合成
３－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］シクロペンタノール（０．３５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５９２．６２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、Ｅｔ３Ｎ）、及びトリエチルアミン（１．３５ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（７９８．６７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳで分析したところ、生成物が４５％存在した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０－１０－６０％ ０－１－５分 ０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール）標的質量３７４カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６６ｍｇ、１７６．２７μｍｏｌ、収率９．２３％）をＣ－ＯＨ周りのジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７４．２；実測値３７５．２；Ｒｔ ＝ １．８４６分。
実施例７７０．５－［［２－オキソ－２－［２－フェニル－５－（トリフルオロメトキシ）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４１１）の合成
Figure 2023536589001692
 ステップ１：６－フェニルピペリジン－３－オールの合成
６－フェニルピリジン－３－オール（８．００ｇ、４６．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、パラジウム（１０％炭素担持，４８７型，乾燥）（２．４９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、純度１０％）を添加した。反応混合物を高圧力容器中、１００ｂａｒのＨ２圧力下、５０℃で１２０時間加熱した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させて、６－フェニルピペリジン－３－オール（８．１ｇ、４５．７０ｍｍｏｌ、収率９７．８０％）を得た。
この化合物を精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１７７．２；実測値１７８．２；Ｒｔ ＝ ０．６５６分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６－フェニルピペリジン－３－オール（８．１ｇ、４５．７０ｍｍｏｌ）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．４７ｇ、４７．９９ｍｍｏｌ、１１．０１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、蒸発させ、水（３０ｍｌ）に取り込み、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて粗生成物を得た。これを勾配クロマトグラフィー（ヘキサン－ＭＴＢＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、収率１５．７８％）及びＧＣＭＳでの純度が８７％の画分（４ｇ）を得た。
純粋な画分の構造は、２Ｄ ＮＭＲを使用してトランスであることが明らかになった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２７．２；実測値２２８．０；Ｒｔ ＝ １．３４２分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－５－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
撹拌子を入れ、アルミニウムホイルを被せた反応フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（１．５３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４６０．８２ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、及び１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１．０５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で添加した。次いで、水浴を使用して内部温度を３０℃未満に保ちながらＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、２－フルオロ－ピリジン（５７７．５９ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、５１１．１４μＬ）、及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（８４５．９１ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、９４５．１６μＬ）を順次に滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物をシリカプラグに通して濾過し、濾液（８０ｍｌ）をブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、粗ｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－５－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、粗製）を得た。
この化合物を精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４５．２；実測値２４６．２；Ｒｔ ＝ １．４４６分。
ステップ４：２－フェニル－５－（トリフルオロメトキシ）ピペリジンの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－５－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（６．４０ｇ、１７５．５３ｍｍｏｌ、８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空で蒸発させて、２－フェニル－５－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン（０．７ｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を得た。この化合物を精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４５．２；実測値２４６．０；Ｒｔ ＝ ０．８９７分。
ステップ５：５－［［２－オキソ－２－［２－フェニル－５－（トリフルオロメトキシ）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４１１）の合成
２－フェニル－５－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン（０．７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４９０．７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（１．０１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８３５．６９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ：２０－４５％ ０－５分 水－アセトニトリル＋０．１％ＦＡ 流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル＋０．１％ＦＡ），標的質量４３６．３９ カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ）に供して、５－［［２－オキソ－２－［２－フェニル－５－（トリフルオロメトキシ）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０ｍｇ、２２．９２μｍｏｌ、収率１．１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．７２ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ４．１５ （ｍ， ０．６Ｈ）， ４．５４ － ４．５９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．６１ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５６ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， １１．２３ － １１．４２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３６．２；実測値４３７．２；Ｒｔ ＝ ３．１０８分。
実施例７７１．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメトキシ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３７９）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメトキシ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４００）の合成
Figure 2023536589001693
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（ジフルオロメトキシ）－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）（上記のように調製した）及びヨウ化銅（Ｉ）（８２．４０ｍｇ、４３２．６５μｍｏｌ、１４．６６μＬ）をＡＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で４５℃に加熱した。この溶液に、２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－酢酸（７７０．５０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、４４７．９７μＬ）をＡＣＮ（３ｍｌ）中の溶液を１０分間にわたって滴下した。得られた混合物を４５℃で１．５時間撹拌し、ＡＣＮ（３ｍｌ）中の２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－酢酸（７７０．５０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、４４７．９７μＬ）の溶液を１０分間にわたって滴下した。得られた混合物を４５℃で１２時間撹拌し、真空で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（７５ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル５－（ジフルオロメトキシ）－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、粗製）を得た。この化合物を精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２７．２；実測値２２８．２；Ｒｔ ＝ ０．８４７分。
ステップ２：５－（ジフルオロメトキシ）－２－フェニル－ピペリジンの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（ジフルオロメトキシ）－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、真空で蒸発させて、５－（ジフルオロメトキシ）－２－フェニル－ピペリジン（０．５ｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を得た。この化合物を精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （２， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２７．１；実測値２２８．２；Ｒｔ ＝ ０．７４０分。
ステップ３：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメトキシ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３７９）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメトキシ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４００）の合成
５－（ジフルオロメトキシ）－２－フェニル－ピペリジン（０．５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４６５．７０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（９５９．２９ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７９３．０１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ：０－５分 １５－４０％ 水－アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ），標的質量４１８．４０ カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ）に供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメトキシ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３４ｍｇ、８１．２６μｍｏｌ、収率５．３６％）を得た。
化合物３７９：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．６２ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ － ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， １１．１５ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ ２．８１１分。
化合物４００： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４１ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．５６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８１ － ２．８６ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．９８ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．２９ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１８．２；実測値４１９．２；Ｒｔ ＝ ３．０１５分。
実施例７７２．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３４９）の合成
Figure 2023536589001694
 ステップ１：（３Ｓ，６Ｒ）－６－フェニルピペリジン－３－オールの合成
これまでの実施例から得られたｂｏｃ保護アミンの構造はトランスであることが明らかになった。
ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（６．４０ｇ、１７５．５３ｍｍｏｌ、８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（５００．００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３時間撹拌し、真空で蒸発させて、（３Ｓ，６Ｒ）－６－フェニルピペリジン－３－オール（０．３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率７７．８７％、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４６ （ｍ， １Ｈ）， ９．８５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１７７．１；実測値１７８．２；Ｒｔ ＝ ０．６６２分。
ステップ２：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３４９）の合成
（３Ｓ，６Ｒ）－６－フェニルピペリジン－３－オール（２９０．２８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（４０２．２７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（８２８．６４ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６８５．０１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ：２０－２０－６５％ ０－１－６分 ０．２％ＴＦＡ－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール）標的質量３６８カラム：ＹＭＣ ＴｒｉａｒｔＣ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、６７８．６４μｍｏｌ、収率４１．４４％）を得た。
ｂｏｃ保護アミンの構造はトランスであることが明らかになった。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４４ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， １１．０１ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６８．２；実測値３６９．２；Ｒｔ ＝ ２．３７５分。
実施例７７３．５－［［２－オキソ－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－フェニル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３４２）及び５－［［２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－フェニル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３１８）の合成
Figure 2023536589001695
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（２５．００ｍＬ）中の５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－オン（５ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３３．７２ｍｇ、２７６．０１μｍｏｌ）の還流溶液に、ＤＣＭ（２５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１５．０６ｇ、６９．００ｍｍｏｌ、１５．８４ｍＬ）の溶液を徐々に（５時間にわたって）添加した。一定分量の分析から、所望の生成物への変換率は約５０％である。１当量のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１５．０６ｇ、６９．００ｍｍｏｌ、１５．８４ｍＬ）を同様の様式で、追加で添加した。反応が完了した後、有機溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．２ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－オキソ－５－フェニル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ペンチル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）に溶解し、Ａｒ雰囲気下で－７８℃に冷却した。ブロモ（フェニル）マグネシウム（６４４．６２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温に温めた。３０分後、過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応物を反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－オキソ－５－フェニル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ペンチル］カルバメート（０．８ｇ、粗製）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．８３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９５ （ｓ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５９．２；実測値２６０．２；Ｒｔ ＝ １．４０６分。
ステップ３：６－フェニル－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－オキソ－５－フェニル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ペンチル］カルバメート（３ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（２．８６ｇ、２５．０４ｍｍｏｌ、１．９３ｍＬ）を添加した。反応の完了（ＨＮＭＲによって結論付けた）後、５０％のＫＯＨ水溶液（４．６８ｇ、８３．４８ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ）で反応混合物を中和した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、６－フェニル－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率６４．５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ４：２－フェニル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジンの合成
６－フェニル－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）６－フェニル－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、２５℃に冷却した。得られた混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（４０７．７３ｍｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、３８１．０５μＬ）を分割して添加し、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１０％のＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ２とし、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１０％のＮａＯＨ水溶液で塩基性化してｐＨ１０とし、ＤＣＭ３０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させて、純粋な２－フェニル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、収率７６．２９％）がシス異性体とトランス異性体との混合物（２０：８０）として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）。
ステップ５：５－［［２－オキソ－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－フェニル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３４２）及び５－［［２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－フェニル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３１８）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のそれぞれの２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（０．２ｇ、８１４．２７μｍｏｌ、ＨＣｌ）及び２－フェニル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン（１９８．０８ｍｇ、８１４．２７μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６８．３３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、４９６．４１μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３４０．５７ｍｇ、８９５．６９μｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ ５ｍｋｍカラム，移動相：Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ）に供して、純粋なトランス５－［［２－オキソ－２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－フェニル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．１８ｇ、４１４．３５μｍｏｌ、収率５０．８９％）ジアステレオマー及びシス５－［［２－オキソ－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－フェニル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３０．２ｍｇ、６９．５２μｍｏｌ、収率８．５４％）ジアステレオマーを得た。
化合物３４２： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ３．２６２分。
化合物３１８： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．２９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３４．２；実測値４３５．２；Ｒｔ ＝ ３．２１７分。
実施例７７４．ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４１３）及びｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４０７）の合成
Figure 2023536589001696
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ベンジルオキシシクロブタンカルボニル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）の予冷（－７８℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３５．４５ｍｍｏｌ、３３．５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。３－ベンジルオキシシクロブタンカルボニルクロリド（３．７９ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。反応混合物を室温に温め、そのままの温度で４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ４（１０ｇ；１０％溶液）で反応停止処理し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭを蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ベンジルオキシシクロブタンカルボニル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｍ， ９Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４０１．２；実測値３０２．２；Ｒｔ ＝ １．４４７分。
ステップ２：３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロブタノールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ベンジルオキシシクロブタンカルボニル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、塩化水素水溶液（１．８２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、２５ｍＬ、純度１０％）を少量ずつ添加した。添加完了後、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、廃棄した。水層を１０％のＮａＯＨで塩基性化してｐＨ＝約１０とし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）シクロブタノール（３００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率３６．０１％）を得た。粗生成物を追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．４０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５７．２；実測値２５８．２；Ｒｔ ＝ ０．８０３分。
ステップ３：３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロブタノールの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）シクロブタノール（０．４５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０１．７９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、９５．１３μＬ）を２５℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、真空で蒸発させた。残渣を塩化水素ジオキサン溶液で処理した。次いで、ジオキサンを蒸発させた。沈殿物をＴＨＦで洗浄し、真空で乾燥させることで、３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロブタノール（３００ｍｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ０．９０ （ｄ， ３Ｈ）， １．００ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － ２．００ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ － ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ９．００ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値１６９．２；実測値１７０．２；Ｒｔ ＝ ０．６４５分。
ステップ４：ｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４１３）及びｒａｃ－５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４０７）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロブタノール（０．３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３５８．１８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（１．４８ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６０９．９２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（１０－１０－４０％ ０－１－６分 ０．１％ＮＨ３－メタノール、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール）標的質量３６０ カラム：ＹＭＣ ＴｒｉａｒｔＣ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）に供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２ｍｇ、３３．３０μｍｏｌ、収率２．２８％）及び５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２７７．４６μｍｏｌ、収率１９．０３％）を得た。５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２ｍｇ、３３．３０μｍｏｌ、収率２．２８％）
化合物４１３：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ０．８９ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ － ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ － ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６０．２；実測値３６１．２；Ｒｔ ＝ ２．１８０分。
化合物４０７：
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ０．９０ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ － ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， １１．００ － １１．１７ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ： 計算値３６０．２；実測値３６１．２；Ｒｔ ＝ ２．３３６分。
実施例７７５．５－（２－（５－メチルオクタヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物５１５、化合物５３６）の合成
Figure 2023536589001697
 ステップ１：５－メチルデカヒドロイソキノリンの合成
５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（０．５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をＭｅＯＨに溶解し、高圧下で４８時間水素化した。反応が完了した後、触媒を濾去し、有機溶媒を蒸発させて、５－メチル－１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－デカヒドロイソキノリン（０．３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率５８．０９％、ＨＣｌ）が得られる。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１５３．２；実測値１５４．２；Ｒｔ ＝ ０．７２３分。
ステップ２：５－（２－（５－メチルオクタヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物５１５及び化合物５３６）の合成
５－メチル－１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－デカヒドロイソキノリン（０．３５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３８５．８５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、ＴＥＡ）、及びＤＩＰＥＡ（７１５．２７ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、９６３．９８μＬ）を、穏やかに加熱しながらＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながら時折加熱しつつＨＡＴＵ（８４１．７３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（２１％ ０．５－６．５分；水－ＭｅＣＮ；３０ｍｌ／分；ローディングポンプ４ｍｌ／分ＭｅＣＮ；標的質量３４４；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）によって精製し、再精製（１１－１８％ ０．５－５分；水－ＭｅＣＮ＋ＮＨ３ ３０ｍｌ／分；ローディングポンプＭｅＣＮ４ｍｌ／分；標的質量３４４ カラムＴｒｉａｒｔ １９×１００ｍｍ）することで、５－［［２－［（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）－５－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５ｍｇ、１４．５２μｍｏｌ、収率７．８７ｅ－１％）を４つの画分中に得た。アミンコアの構造は明らかにならなかったが、相対立体配置は１Ｄ Ｈ－ＮＭＲによって割り当てた。
化合物５１５： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８３ － ０．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．３２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．５８ － ２．６６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．６６ － ２．７４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．０２ － ３．０８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ２．６４２分。
化合物５３６： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７９ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ － １．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ２．４４５分。
実施例７７６．５－（２－（２，５－ジメチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物５２１）の合成
Figure 2023536589001698
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
５－メチル－２－フェニル－ピペリジン（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、ｂｏｃ２Ｏ（１．２５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ）を滴下した。１時間後、溶媒を蒸発させ、ＣＣ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ；４０ｇＳｉＯ２；クロロホルム／ＭｅＣＮ（ＭｅＣＮ０から１０％）、流量＝４０ｍｌ／分、Ｒｖ＝３－８ｃｖ．）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、収率７０．０１％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， １Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１７５．４；実測値１７６．２；Ｒｔ ＝ １．６１７分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチル－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ａｒ雰囲気下で－４０℃に冷却した。－３５ｏＣ未満に温度を保ちながらブチルリチウム（２．５Ｍ，６９７．２１μＬ）を滴下し、同じ温度でさらに３０分間撹拌した。中間の一定分量（重水素化メタノールＣＤ３ＯＤで反応停止処理した）の分析から、リチウム化生成物への変換率は約８０％である。反応混合物を－７８ｏＣに冷却し、ヨードメタン（６１８．５０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、２７１．２７μＬ）を一度に添加し、反応混合物を室温に温めた後、さらに２時間撹拌した。反応混合物を過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３３ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１８９．４；実測値１９０．２；Ｒｔ ＝ １．７５８分。
ステップ３：２，５－ジメチル－２－フェニルピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した後、ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌ（３７７．９５ｍｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、４７２．４４μＬ）の溶液を添加した。反応が完了した後、有機溶媒を蒸発させ、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）と共に再蒸発させて、２，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン（０．２ｇ、８８５．９１μｍｏｌ、収率８５．４６％，ＨＣｌ）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ５Ｈ）。
ステップ４：５－（２－（２，５－ジメチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミド（化合物５２１）の合成
２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（１８５．３０ｍｇ、８８５．９１μｍｏｌ、ＴＥＡ）、２，５－ジメチル－２－フェニル－ピペリジン（０．２ｇ、８８５．９１μｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３４３．４８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、４６２．９２μＬ）を、穏やかに加熱しながらＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながら時折加熱しつつＨＡＴＵ（４０４．２２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（２３％ ０．５－６．５分 水－ＭｅＣＮ；流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ｍｌ／分ＭｅＣＮ）；標的質量３８０；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｌ））によって精製して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－２－フェニル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（２７ｍｇ、７０．９７μｍｏｌ、収率８．０１％）を得た。アミンコアの構造は２Ｄ－ＮＭＲ分光法によって確認した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．１１ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， １Ｈ）， １０．９７ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８０．４；実測値３８１．２；Ｒｔ ＝ ２．６１９分。
実施例７７７．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６１０）の合成
Figure 2023536589001699
 ステップ１：２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの合成
４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－フェノール（１５ｇ、６５．４７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１７．７９ｇ、７０．０５ｍｍｏｌ）、脱水酢酸カリウム（２５．７０ｇ、２６１．８８ｍｍｏｌ、１６．３７ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２．７１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で３つ口丸底フラスコに入れ、８０℃で１５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１２ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ、収率６６．３７％）を得た。
クロマトグラフィーデータ：ＲｅｄｉＳｅｐカラム：３３０ｇ、溶媒量：１８．７ＣＶ、流量：１００ｍｌ／分
溶媒Ａ：ＣＨＣｌ３；溶媒Ｂ：アセトニトリル
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１９ （ｓ， １２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）， ６．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（６．８ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６．８０ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７．８３ｇ、７３．８７ｍｍｏｌ、３．０９ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（８１４．２１ｍｇ、９８４．８７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、８５℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８９．２；実測値２９０．２；Ｒｔ ＝ １．５３２分。
ステップ３：２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発器（浴槽温度４５℃）で濃縮して粗アゾメチンを得た。これを次のステップに直接使用した。上記のステップから得られた粗物質をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム（２１６．１１ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、２０１．９７μＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ／ジオキサン溶液で酸性化した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノールを得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４７．２；実測値２４８．２；Ｒｔ ＝ ０．７８３分。
ステップ４：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６１０）の合成
２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（５００．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３７．１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、ＴＥＡ）、及びＤＩＰＥＡ（７４２．００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した後、ＨＡＴＵ（５０９．５４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、ＨＰＬＣに供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０７ｇ、１５９．６３μｍｏｌ、収率１５．４９％）を得た。
ＨＰＬＣデータ： ２－１０分 ５０－６０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ３０ ｍｌ／分 （ローディングポンプ４ ｍｌ ＭｅＣＮ） カラム： ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ ｍｍ， ５マイクロ；試料情報： ２－１０分 ５０－６０％ 水／ＭｅＣＮ＋ＮＨ３ （ローディングポンプ４ ｍｌ ＭｅＣＮ＋ＮＨ３） カラム： ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ ５マイクロメートル
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．３６ （ｍ， １０Ｈ）， １．６３ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， １１．０２ － １１．３２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４３８．２；実測値４３９．２；Ｒｔ ＝ ３．０８７分。
実施例７７８．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－エチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６４２）の合成
Figure 2023536589001700
 ステップ１：４－ブロモ－２－エチル－フェノールの合成
２－エチルフェノール（１４ｇ、１１４．６０ｍｍｏｌ、１３．７３ｍＬ）及び硫酸（２２４．８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、混合物を－２５℃に冷却した。－２５℃で撹拌しながらＮＢＳ（２１．２１ｇ、１１９．１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この温度で反応混合物を１時間撹拌した後、室温に温め、２時間保持した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、ＮａＨＳＯ３溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮して、４－ブロモ－２－エチル－フェノール（１８ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｑ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ２：２－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールの合成
４－ブロモ－２－エチル－フェノール（１８ｇ、８０．５７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２２．５１ｇ、８８．６３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１．６３ｇ、３２２．２９ｍｍｏｌ、２０．１５ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（３．３３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中で混合し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、２－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１０ｇ、４０．３０ｍｍｏｌ、収率５０．０２％）を得た。クロマトグラフィーデータ：ＲｅｄｉＳｅｐカラム：３３０ｇ、溶媒量：２５．０ＣＶ、流量：１００ｍｌ／分、溶媒Ａ：ＣＨＣｌ３，溶媒Ｂ：アセトニトリル。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１０ （ｔ， ３Ｈ）， １．１４ （ｓ， １２Ｈ）， ２．４９ （ｑ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２４７．２；実測値２４８．２；Ｒｔ ＝ １．４４７分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－エチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
２－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（２．５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．７８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．２０ｇ、３０．２３ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（３３３．１９ｍｇ、４０３．０２μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物に添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、小さなシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－エチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６１．２；実測値２６２．２；Ｒｔ ＝ １．５８５分。
ステップ４：２－エチル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－エチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に溶解し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２－エチル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（１．３６ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１７．２；実測値２１８．４；Ｒｔ ＝ ０．９１９分。
ステップ５：２－エチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノールの合成
粗２－エチル－４－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）フェノール（１．３６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１８６．９２μＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＨＣｌ－ジオキサン溶液で酸性化した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、２－エチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（１．３ｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１９．２；実測値２２０．２；Ｒｔ ＝ ０．９０１分。
ステップ６：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－エチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６４２）の合成
２－エチル－４－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］フェノール（０．２ｇ、２６５．８５μｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（７８．３６ｍｇ、３１９．０２μｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７４２．００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に添加した後、ＨＡＴＵ（１４１．５２ｍｇ、３７２．１９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１５時間撹拌した。反応の完了（ＬＣＭＳ管理）後、反応混合物をＨＰＬＣに供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－エチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０２１ｇ、５１．１６μｍｏｌ、収率１９．２４％）を２つの画分中に得た：画分＿１（８ｍｇ、ＬＣＭＳで１００％）及び画分（１４ｍｇ、ＬＣＭＳで９８％）。
ＨＰＬＣデータ：
試料情報： ２－１０分 ６０－８５ ％ 水／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ （ローディングポンプ４ ｍｌ ＭｅＯＨ＋ＮＨ３） カラム： ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ ｍｍ ５マイクロメートル
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１０．２；実測値４１１．４；Ｒｔ ＝ ２．４２５分。
実施例７７９．２－（２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６１３及び化合物６３６）の合成
Figure 2023536589001701
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレートの合成
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０４ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ）の撹拌混合物に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．９７ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）を周囲温度で添加してからＤＭＡＰ（１００．１０ｍｇ、８１９．３５μｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＳＯ４（水溶液）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－カルボキシレート（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率３５．４６％）を得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．２９ （ｓ， １２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－１－カルボキシレート（１．８７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．０６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、４５５．１９μＬ）をジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中で一緒に混合した。フラスコを３回排気してアルゴンを再充填し、そこにジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）＊ＤＣＭ（２２１．７５ｍｇ、２７１．６３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、有機相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）インダゾール－１－カルボキシレート（２．２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、収率９７．９３％）を得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３１３．２；実測値３１４．２；Ｒｔ ＝ １．４６４分。
ステップ３：６－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－６－イル）インダゾール－１－カルボキシレート（３．４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）及びＴＦＡ（１２ｍＬ）の混合物に溶解した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を２０％のＮａＯＨ水溶液で中和し、得られた溶液をＤＣＭで希釈し、有機相を分離し、水層を追加のＤＣＭで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、６－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．１５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率６５．５８％）を得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１３．２；実測値２１４．２；Ｒｔ ＝ ０．８７８分。
ステップ４：ｒａｃ－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
６－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．１５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、氷水で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、２６．９６ｍｍｏｌ、９５３．２４μＬ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温に加熱し、１２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加し、ＭｅＯＨを蒸発させ、水層をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で、４５℃で蒸発させて、ｒａｃ－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．３６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率３１．０１％）を得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８０ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１５．２；実測値２１６．２；Ｒｔ ＝ １．０３５分。
ステップ５：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－（オキサモイルアミノ）－２－ピリジル］カルバメート（４９２．１２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．６９ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（９５３．６９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。６－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール（０．３６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、３時間撹拌した。１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で、４５℃で濃縮して粗生成物を得た。これをＨＰＬＣ（４０－６０％水／ＭｅＯＨ、２－１０分、（ローディングポンプ４ｍｌ ＭｅＯＨ），カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．０７ｇ、１４２．１１μｍｏｌ、収率８．５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９２．２；実測値４９３．２；Ｒｔ ＝ １．１２０分。
ステップ６：キラル分離
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ ５０－２５－２５ 流量：２０ｍＬ／分を使用してキラル分離を実施して、第１の鏡像異性体をシス異性体及びトランス異性体の混合物として、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（０．０２ｇ、４０．６０μｍｏｌ、収率２８．５７％）を純粋な鏡像異性体として得た。
シス異性体及びトランス異性体の混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）；移動相：ヘキサン－ＥｔＯＨ９０－１０ 流量：１４ｍＬ／分を使用して分離することで、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（０．０１４ｇ、２８．４２μｍｏｌ、収率２０．００％）を純粋な鏡像異性体（トランス）として得た。
分析条件（カラム：ＯＤ－Ｈ，移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ５０－２５－２５，０．６ｍｌ／分）でのＥ１の保持時間：２９．０９分、Ｅ２の保持時間：１５．６０分。
Ｅ１： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９２．２；実測値４９３．２；Ｒｔ ＝ ４．９３０分。
Ｅ２： ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４９２．２；実測値４９３．２；Ｒｔ ＝ ４．９４１分。
ステップ７：２－（２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６１３及び化合物６３６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．０１４ｇ、２８．４２μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．０２ｇ、４０．６０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に溶解した後、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で、５５℃で濃縮して粗生成物を得た。これをＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ／ＭｅＣＮ，５－９５％ＭｅＣＮ，６分、カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ－ｐｌｕｓＣ１８ ４．６×１００ｍｍ，３．５ｍｋｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．００１ｇ、２．５５μｍｏｌ、収率８．９７％）及びＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（０．００１ｇ、２．５５μｍｏｌ、収率６．２８％）を得た。
化合物６１３： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５６ （ｍ， １Ｈ）， １３．０２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．２；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ ３．６２３分。
化合物６３６： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５６ （ｍ， １Ｈ）， １３．０２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９２．２；実測値３９３．２；Ｒｔ ＝ ３．５９９分。
実施例７８０．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－シアノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６６４）の合成
Figure 2023536589001702
 ステップ１：２－ブロモベンゾイルクロリドの合成
２－ブロモ安息香酸（５ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（４．７４ｇ、３７．３１ｍｍｏｌ、３．２４ｍＬ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁した。そこにＤＭＦ（１．８２ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ、１．９３ｍＬ）を３回に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ガスの発生が止んだ時点で、得られた透明な溶液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（１５０ｍｌ）に再溶解し、濾過し、真空で蒸発させて、２－ブロモベンゾイルクロリド（５ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ、収率９１．６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）。
ＧＣＭＳ： ｍ／ｚ： 計算値２１７．０；実測値２１４．０；Ｒｔ ＝ ７．５２分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ブロモベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の予冷溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．２０ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。添加完了後、この溶液を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、２－ブロモベンゾイルクロリド（２ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、冷却浴を撤去した。得られた混合物を徐々に２０℃に温め、この温度で１時間撹拌した。次いで、この混合物を１５％のＮａＨＳＯ４水溶液（５０ｍｌ）で反応停止処理し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を２０％のＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ブロモベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率９６．９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８５ （ｄ， ３Ｈ）， １．４７ （ｍ， ８Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３９．１；実測値３４０．２；Ｒｔ ＝ １．５１９分。
ステップ３：６－（２－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ブロモベンゾイル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２６ｍＬ）に溶解し、塩酸水溶液（３６％ｗ／ｗ）（２０．９３ｇ、５７４．１０ｍｍｏｌ、２６．１７ｍＬ）を少量ずつ添加した（多数の泡が生成する）。添加完了後、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）とＤＣＭ（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、廃棄した。水層を１０％のＮａＯＨで塩基性化してｐＨを１０とし、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ溶液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、６－（２－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、収率５３．８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５１．０；実測値２５２．２；Ｒｔ ＝ ０．８１２分。
ステップ４：２－（２－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６－（２－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（１．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３６０．１０ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ、３３６．５４μＬ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を１０時間撹拌後、真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させた。得られた油を供して、２－（２－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率６６．１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８０ （ｄ， ３Ｈ）， １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５３．０；実測値２５４．０；Ｒｔ ＝ ０．８００分。
ステップ５：５－［［２－［２－（２－ブロモフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれの２－（２－ブロモフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２４６．８８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６１０．２０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、８２２．３７μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（４９３．６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ ５ｍｋｍカラム、溶出混合物：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）に供して、純粋な５－［［２－［２－（２－ブロモフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．４ｇ、８９８．２５μｍｏｌ、収率７６．１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋３Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４４４．１；実測値４４７．０；Ｒｔ ＝ １．２６１分。
ステップ６：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－シアノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物６６４）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－［［２－［２－（２－ブロモフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、８９．８３μｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（２１．１０ｍｇ、１７９．６５μｍｏｌ、１１．４０μＬ）の懸濁液を３回脱気してＡｒを再充填した。この溶液に、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０．３８ｍｇ、８．９８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、Ａｒを再充填し、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ ５ｍｋｍカラム，溶出混合物：Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ）に供して、純粋な５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－シアノフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（３．５ｍｇ、８．９４μｍｏｌ、収率９．９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９１．４；実測値３９２．４；Ｒｔ ＝ ２．２８６分。
実施例７８１．５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５５８）の合成
Figure 2023536589001703
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（２－メトキシフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバメートの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びマグネシウム（６４９．７５ｍｇ、２６．７３ｍｍｏｌ、３７３．４２μＬ）の混合物に、１－ブロモ－２－メトキシ－ベンゼン（５ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ、３．３３ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加した。そこにヨウ素（６７．８５ｍｇ、２６７．３３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱して１時間還流した。得られた混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．７０ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下した。得られた混合物を室温に温めた後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（２－メトキシフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバメート（７ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ、収率８１．４７％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２２１．２；実測値２２２．２；Ｒｔ ＝ １．３６４分。
ステップ２：２－（２－メトキシフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（２－メトキシフェニル）－２－メチル－５－オキソ－ペンチル］カルバメート（７ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２４．８３ｇ、２１７．７９ｍｍｏｌ、１６．７８ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１時間撹拌した。そこに５０％のＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを１１～１２とした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×４０ｌ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾燥固した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（８２３．９６ｍｇ、２１．７８ｍｍｏｌ、７７０．０５μＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌し、蒸発させた。残渣に５０％のＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固して、２－（２－メトキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン（３ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、収率６７．１０％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１０ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ） ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０５．２；実測値２０６．２；Ｒｔ ＝ ０．７６２分。
ステップ３：５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５５８）の合成
２－（２－メトキシフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．２ｇ、９７４．２１μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中でＨＡＴＵ（４０７．４６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３９．２８ｍｇ、９７４．２１μｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣに供して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０８７４ｇ、２２０．４６μｍｏｌ、収率２２．６３％）を得た。
ＨＰＬＣ条件： ２３％ ０．５－６．５分 水－アセトニトリル；流量： ３０ ｍｌ／分；（ローディングポンプ４ ｍｌ／分 アセトニトリル）；標的質量 ３９６；カラム： Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ （Ｌ）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．２０ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．５５ － ３．５９ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．６０ － ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３７ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １０．７０ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ ２．６０８分。
実施例７８２．５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５９５）の合成
Figure 2023536589001704
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－フルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
（２－フルオロフェニル）ボロン酸（１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．７１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６．９９ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ジオキサン（３０ｍＬ）中で混合した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０），９９．８％（金属ベース），Ｐｄ９％以上（２４７．７６ｍｇ、２１４．４１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－フルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３５．０；実測値２３６．０；Ｒｔ ＝ １．３５９分。
ステップ２：２－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－フルオロフェニル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（９．７８ｇ、８５．８０ｍｍｏｌ、６．６１ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１時間撹拌した。そこに５０％のＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを１１～１２とした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×４０ｌ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３２４．６２ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ、３０３．３８μＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌し、蒸発させた。残渣に５０％のＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固して、２－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（１ｇ、粗製）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９３．２；実測値１９４．０；Ｒｔ ＝ ０．６９８分。
ステップ３：５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５９５）の合成
２－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－ピペリジン（０．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２５４．１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びトリエチルアミン（２６１．８０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３６０．６０μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。激しく撹拌しながら、そこにＨＡＴＵ（４３２．８４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣに供して、５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０７０９ｇ、１８４．４４μｍｏｌ、収率１７．８２％）を得た。
ＨＰＬＣ条件：
２３％ ０．５－６．５分 水－アセトニトリル；流量３０ ｍｌ／分 （ローディングポンプ４ ｍｌ／分；アセトニトリル）；標的質量 ３８４；カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ （Ｒ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８９ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．２４ （ｍ， １．７Ｈ）， ３．１９ － ３．２９ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．５７ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ － ９．００ （ｍ， ２Ｈ）， １０．７１ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８４．２；実測値３８５．２；Ｒｔ ＝ ２．５８８分。
実施例７８３．５－［［２－［（４Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）－４－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５４１）、５－［［２－［（４Ｓ，４ａＲ，８ａＳ）－４－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５４３）、及び５－［［２－［（４Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）－４－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５４２）の合成
Figure 2023536589001705
 ステップ１：４－メチル－１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－デカヒドロイソキノリンの合成
４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、高圧下で１８時間水素化した。反応が完了した後、触媒を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させて、４－メチル－１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－デカヒドロイソキノリン（１．１ｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８９ （ｄ， ３Ｈ）， １．６５ （ｍ， １１Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ９．０３ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１５３．２；実測値１５４．２；Ｒｔ ＝ ０．６７４分。
ステップ２：５－［［２－［（４Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）－４－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５４１）、５－［［２－［（４Ｓ，４ａＲ，８ａＳ）－４－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５４３）、及び５－［［２－［（４Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）－４－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５４２）の合成
４－メチル－１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－デカヒドロイソキノリン（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２２０．４９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５２１．０７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、穏やかに加熱しながらＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながら時折加熱しつつＤＩＰＥＡ（４０８．７３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、５５０．８５μＬ）を少量ずつ添加した。反応が完了した後、混合物をＨＰＬＣ（０．５－６．５分；水－アセトニトリル；３０ｍｌ／分；ローディングポンプ ４ｍｌ／分アセトニトリル；標的質量３４４；カラム ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）によって精製して、５－［［２－［（４Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）－４－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、１４５．１８μｍｏｌ、収率１３．７７％）を４つの画分中に得た。
化合物５４１： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７６ － ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ２．９３８分。
化合物５４３： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７７ － ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．３６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ２．９０１分。
化合物５４２： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７４ － ０．９９ （ｍ， ６Ｈ）， １．１１ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｔ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４４．２；実測値３４５．２；Ｒｔ ＝ ３．０１４分。
実施例７８４．２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－アセトアミドシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物５６２）の合成、２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－アセトアミドシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物５６４）の合成、及び２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アセトアミドシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物５６３）の合成
Figure 2023536589001706
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－メチル－２－ピリジル）シクロブチル］カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－メチル－２－ピリジル）シクロブチル］カルバメートの合成
テフロン（登録商標）コートされた磁気撹拌子を入れたガラスバイアルに、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（２３２．４３ｍｇ、８６６．０１μｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２・ＤＭＥ（１９０．２８ｍｇ、８６６．０１μｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。バイアルにキャップを付け、得られた懸濁液を、ニッケル及びリガンドが完全に可溶化するまでヒートガンで手短に加熱して淡緑色の溶液を得た。溶媒を真空で除去して、配位子ニッケル錯体（淡い常緑色）のファインコーティングを得た。乾燥したら、２－ブロモ－５－メチル－ピリジン（２．９８ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）（液体アリールブロミドを溶媒と共に添加した）、カリウム；［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－トリフルオロ－ボラヌイド（４．８ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（４８５．７９ｍｇ、４３３．０１μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８．４６ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）を順次に添加した。バイアルにキャップを付け、４回パージして排気した。不活性雰囲気下でジオキサン（８０ｍＬ）を導入した。すべての試薬が入ったバイアルをパラフィルムでさらに密封し、２つの２６Ｗ蛍光電球から約４ｃｍ離して５時間撹拌した。次いで、粗反応混合物を約２ｃｍ×２ｃｍの円柱状ｃｅｌｉｔｅプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０－２０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ，２２０ｇ ＳｉＯ２，石油エーテル／ＭｔＢＥ（ＭｔＢＥ１０から５０％），流量＝１００ｍＬ／分，Ｒｖ＝１１ＣＶ）によって精製した。ジアステレオマーをＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ，５ｍｋｍ）；移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ，９０－１０．流量：４０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２１５ｎｍ．保持時間（シス）＝６．８４分；保持時間（トランス）＝８．８９分）で分離した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－メチル－２－ピリジル）シクロブチル］カルバメート（４１４．６４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率９．１３％）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－メチル－２－ピリジル）シクロブチル］カルバメート（６２２．９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率１３．７１％）を白色の固体として得た。
シス： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６２．２；実測値２６３．２；Ｒｔ ＝ ３．４９１分。
トランス： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６２．２；実測値２６３．２；Ｒｔ ＝ ３．４８２分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロブチル］カルバメートの合成
三つ口丸底フラスコ中、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－メチル－２－ピリジル）シクロブチル］カルバメート（６２２．９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ，５％Ｃ担持，５Ｒ３９型（０．０５ｇ）を添加した。反応フラスコを排気して水素分子（２３９．３１ｍｇ、１１８．７２ｍｍｏｌ）を再充填し、混合物を一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＨＮＭＲによって監視した。薄いシリカゲルパッドに通す濾過を行い、その後に真空での濃縮及び乾燥を行い、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロブチル］カルバメート（０．５４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率８４．７４％）を黄色の油（ジアステレオマーの混合物）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６８．２；実測値２６９．４；Ｒｔ ＝ １．９９５分。
ステップ３：メチル２－［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテートの合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－メチル－２－ピペリジル）シクロブチル］カルバメート（０．５４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４４．３１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、３３６．５１μＬ）の溶液に、メチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（２７１．１３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌後、得られた混合物を濾過し、蒸発乾固して、メチル２－［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（０．６４ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２９８．２；実測値２９９．０；Ｒｔ ＝ １．２５６分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル２－［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセテート（０．６４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（パール状）（７９．４４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３７．３０μＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨと共に再蒸発させた。次いで、固体をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（６８６．５７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－３－メチル－２－ピリジル）カルバメート（４０３．１５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（４０－６５％ ２－７分；水－アセトニトリル３０ｍｌ／分；ローディングポンプ：アセトニトリル；４ｍｌ／分；カラムＳｕｎＦｉｒｅ １９×１００ｍｍ）に供した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（４９０．７ｍｇ、８９９．２６μｍｏｌ、収率４９．８０％）をジアステレオマーの混合物（白色の固体）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．００ （ｄ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ），１．８５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４５．３；実測値５４６．４；Ｒｔ ＝ ３．７１８分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメートのキラル分離
精製を２回連続して実施した：１回目のＳＦＣ。Ｐ２及びＰ４の混合物からＰ１を分離して得た。Ｐ３はこのステップで失われた。ＩＣ（２５０×２０，５ｍｋｍ）、ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０－３０、４０ｍｌ／分；流量＝１５ｍｌ／分；２回目のＨＰＬＣ。Ｐ４からＰ２を分離した。ＩＡ－ＩＩ（２５０×２０，５ｍｋｍ）、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、５０－２５－２５，１２ｍｌ／分
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１３８．８６ｍｇ、２５４．４８μｍｏｌ、収率２８．３０％）のＲＴ＝１２．８５４分（ＩＣ，ＣＯ２－ＭｅＯＨ，７０－３０，２．０ｍｌ／分）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４５．３；実測値５４６．２；Ｒｔ ＝ ５．６４６分。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（９７．０２ｍｇ、１７７．８０μｍｏｌ、収率１９．７７％）のＲＴ＝３２．７７３分（ＩＡ，ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ，５０－２５－２５，０．６ｍｌ／分）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４５．３；実測値５４６．２；Ｒｔ ＝ ５．６３１分。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（２５．３６ｍｇ、４６．４８μｍｏｌ、収率５．１７％）のＲＴ＝９．２０１分（ＩＡ，ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ，５０－２５－２５，０．６ｍｌ／分）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４５．３；実測値５４６．２；Ｒｔ ５．６９６ ＝ 分．
２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－アセトアミドシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物５６２）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１３８．８６ｍｇ、２５４．４８μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４６．３９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、５７．９９μＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（２５７．５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３５４．６９μＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、ＨＰＬＣ（５－３０ ２－７分 水－アセトニトリル；流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ ４ｍｌ／分；アセトニトリル）；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｌ））に供して、２－［（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－アセトアミドシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（６３．６ｍｇ、１６４．１４μｍｏｌ、収率６４．５０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８８ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － ２．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５４ － ５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， １０．２０ － １０．３６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８７．２；実測値３８８．４；Ｒｔ ＝ １．３３４分。
２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－アセトアミドシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物５６４）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（９７．０２ｍｇ、１７７．８０μｍｏｌ）を溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（３２．４１ｍｇ、８８９．００μｍｏｌ、４０．５２μＬ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１７９．９２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２４７．８２μＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、ＨＰＬＣ（５－３０ ２－７分 水－アセトニトリル；流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ ４ｍｌ／分；アセトニトリル）；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｌ））に供して、２－［（２Ｒ，５Ｒ）－２－（３－アセトアミドシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（４２．６ｍｇ、１０９．９４μｍｏｌ、収率６１．８３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８８ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － １．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５５ － ５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， １０．２４ － １０．３８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８７．２；実測値３８８．４；Ｒｔ ＝ １．３３９分。
２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アセトアミドシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（化合物５６３）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（２５．３６ｍｇ、４６．４８μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（８．４７ｍｇ、２３２．３８μｍｏｌ、１０．５９μＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（４７．０３ｍｇ、４６４．７５μｍｏｌ、６４．７８μＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、ＨＰＬＣ（５－３０ ２－７分 水－アセトニトリル；流量：３０ｍｌ／分；（ローディングポンプ ４ｍｌ／分；アセトニトリル）；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｌ））に供して、２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（３－アセトアミドシクロブチル）－５－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－オキソ－アセトアミド（１０ｍｇ、２５．８１μｍｏｌ、収率５５．５３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ０．８０ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， １０．２８ － １０．４９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８７．２；実測値３８８．４；Ｒｔ ＝ １．６２１分。
実施例７８５．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７７３）の合成
Figure 2023536589001707
 ステップ１：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（３．５ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．３８ｇ、３３．４４ｍｍｏｌ、４．６６ｍＬ）を添加した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．６５ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、３．８４ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１３時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水（１５０ｍｌ）に取り込み、ＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を水及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．８８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０９．４；実測値２１０．２；Ｒｔ ＝ １．４９４分。
ステップ２：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－（６－（（メチルスルホニル）オキシ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．３５ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ、３．２４ｍＬ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（１．２５ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、８４４．５９μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出液をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルスルホニルオキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．６ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２８７．４；実測値２８８．２；Ｒｔ ＝ １．６５８分。
ステップ３：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－アジドスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルスルホニルオキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．５１ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ、８１６．１０μＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、粗ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－アジドスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、収率７７．２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３４．４；実測値２３５．２；Ｒｔ ＝ １．５１０分。
ステップ４：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アジドスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジンの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アジドスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１．９６ｇ、５３．８２ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アジドスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－ピペリジン（０．８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率５４．８９％，ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３４．４；実測値２３５．２；Ｒｔ ＝ １．０８５分。
ステップ５：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アジドスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメート）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アジドスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－ピペリジン（０．８０．ｇ，２．９５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（８７２．３５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２．０９ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ、２．８８ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アジドスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１．５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１１．４；実測値５１２．２；Ｒｔ ＝ ０．８４９分。
ステップ６：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アジドスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１．５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びパラジウム（１０％炭素担持，４８７型，乾燥）（３１２．０１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下、２５℃で１５時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）に取り込み、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．８５ （ｍ， １８Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４８５．４；実測値４８６．２；Ｒｔ ＝ １．０８４分。
ステップ７：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（２－（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物７７３）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（０．６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４５０．４９ｍｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、５６３．１１μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０－６５％ ０－５分 Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ０．１％ＮＨ４ＯＨ，流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ ４ｍｌ／分ＭｅＯＨ）カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（２８ｍｇ、７２．６３μｍｏｌ、収率５．８８％）をジアステレオマーの混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８５ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．２６ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．６７ － ３．７３ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．９０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， １０．１８ － １０．４４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３８５．４；実測値３８６．２；Ｒｔ ＝ １．２１１分。
実施例７８６．６－（１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（化合物８１２）の合成
Figure 2023536589001708
 ステップ１：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－シアノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（２－メチルスルホニルオキシスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（７５６．１７ｍｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を水（７０ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、粗ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－シアノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率８１．１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２１８．４；実測値２１９．２；Ｒｔ ＝ １．６０６分。
ステップ２：ｒａｃ－（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－カルバモイルスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－シアノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（無水，９９％）（７８１．１９ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ、３４１．１３μＬ）の撹拌溶液に、３５％の過酸化水素（２．９７ｇ、８７．３２ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ）を６０℃で滴下した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－カルバモイルスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３６．４；実測値２３７．２；Ｒｔ ＝ １．４０７分。
ステップ３：ｒａｃ－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミドの合成
をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－カルバモイルスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１．０８ｇ、２９．７２ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（０．７ｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３６．４；実測値２３７．２；Ｒｔ ＝ ０．５４５分。
ステップ４：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（６－カルバモイルスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの合成
をＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（０．７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（８７４．５６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２．１０ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ、２．８９ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－カルバモイルスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ９．４５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５１３．４；実測値５１４．２；Ｒｔ ＝ １．２４４分。
ステップ５：６－（１－（２－（（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－５－メチルピペリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（化合物８１２）の合成
をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［２－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－カルバモイルスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（７０９．８７ｍｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、８８７．３４μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１５－１５－４０％ ０－１－６分 Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨ，流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ ４ｍｌ／分ＭｅＯＨ）標的質量４１３．５２カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ）によって精製して、６－［（２Ｒ，５Ｓ）－１－［２－［（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、９６．７３μｍｏｌ、収率４．９７％）を得た。さらに２つの画分をＨＰＬＣで収集した：第１：５８ｍｇ（ＬＣＭＳで９５％）；第２：３６ｍｇ（ＬＣＭＳで９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８６ － ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， １０．２４ － １０．４３ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１３．４；実測値４１４．２；Ｒｔ ＝ １．７４６分。
実施例７８７．Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６９２）の合成
Figure 2023536589001709
 ステップ１：スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニルクロリドの合成
スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を含む塩化チオニル（８．４９ｇ、７１．３４ｍｍｏｌ）を１２時間還流状態で撹拌した。次いで、反応混合物を真空で蒸発させて、スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニルクロリド（０．９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収率７９．５３％）を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）。
ＧＣＭＳ： 計算値１５８．４；実測値１５８．２；Ｒｔ ＝ ４．３８４分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の予冷溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．０９ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。添加完了後、この溶液を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニルクロリド（０．９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、冷却浴を撤去した。得られた混合物を徐々に２５℃に温め、この温度で１時間撹拌した。次いで、この混合物を１５％のＮａＨＳＯ４水溶液（５０ｍｌ）で反応停止処理し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を２０％のＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、収率８４．０７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， ６Ｈ）， １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２３５．４；実測値２３６．２；Ｒｔ ＝ １．５７０分。
ステップ３：６－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１６ｍＬ）に溶解し、塩酸水溶液（３６％ｗ／ｗ）（１２．８７ｇ、３５２．９７ｍｍｏｌ、１６．０９ｍＬ）を少量ずつ添加した（多数の泡が生成する）。添加完了後、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）とＤＣＭ（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、廃棄した。水層を１０％のＮａＯＨで塩基性化してｐＨを１０とし、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ溶液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、３－メチル－６－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率２１．９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｄ， ３Ｈ）， １．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９１．４；実測値１９２．２；Ｒｔ ＝ ０．８７２分。
ステップ４：６－（５－メチルピペリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミンの合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－メチル－６－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７９．１０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、７３．９３μＬ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を１５時間撹拌した後、真空で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させた。得られた油を供して、５－メチル－２－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル－ピペリジン（０．１６ｇ、８２７．６１μｍｏｌ、収率７９．１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７５ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値１９３．４；実測値１９４．２；Ｒｔ ＝ ０．８２７分。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（２－（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のそれぞれの５－メチル－２－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル－ピペリジン（０．１６ｇ、８２７．６１μｍｏｌ）及び２－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２４４．３９ｍｇ、８２７．６１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２０．８９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、４３２．４６μＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（３４６．１５ｍｇ、９１０．３７μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ２０×１００ ５ｍｋｍカラム、溶出混合物：Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ）に供して、純粋なｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－（５－メチル－２－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．２２ｇ、４６７．４９μｍｏｌ、収率５６．４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４７０．４；実測値４７１．２；Ｒｔ ＝ ４．１２７分。
ステップ６：Ｎ－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－２－（５－メチル－２－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド（化合物６９２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メチル－５－［［２－（５－メチル－２－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル－１－ピペリジル）－２－オキソ－アセチル］アミノ］－２－ピリジル］カルバメート（０．２２ｇ、４６７．４９μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に溶解した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ２０×１００ ５ｍｋｍカラム，溶出混合物：Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ（４５－６０％）＋ＦＡ）に供して、純粋なＮ－（６－アミノ－５－メチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（１０１．７ｍｇ、２７４．５０μｍｏｌ、収率５８．７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．９０ （ｄ， ３Ｈ）， １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， １３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， １０．２９ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３７０．４；実測値３７１．２；Ｒｔ ＝ ２．８９０分。
実施例７８８．５－［［２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５６１）の合成
Figure 2023536589001710
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－６’－（メチルアミノ）－５，６－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－１（４Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）、［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］ボロン酸（４．２０ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及び炭酸ナトリウム（６．４５ｇ、６０．８１ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）をジオキサン（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中で一緒に混合した。混合物を３回排気してアルゴンを再充填し、そこに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ＤＣＭ付加物（１．６６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．９８ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、収率６４．７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．１７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｄ， ３Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， ３Ｈ）， ４．６１ （ｂｄｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０３．２；実測値３０４．２；Ｒｔ ＝ １．０７１分。
ステップ２：Ｎ，６－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－６’－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．９８ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、そこにＴＦＡ（１６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３（３５ｇ）の溶液に注意深く注ぎ入れ、得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ－メチル－５－（２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２．１ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、収率７８．７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， ３Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０３．２；実測値２０４．２；Ｒｔ ＝ ０．５５７分。
ステップ３：Ｎ－メチル－５－（６－メチルピペリジン－２－イル）ピリジン－２－アミンの合成
Ｎ－メチル－５－（２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２．１ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣に水（３０ｍｌ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ－メチル－５－（６－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（２．０７ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ、収率９７．７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０８ （ｄ， ３Ｈ）， １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２０５．２；実測値２０６．２；Ｒｔ ＝ ０．２６５分。
ステップ４：５－［［２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物５６１）の合成
Ｎ－メチル－５－（６－メチル－２－ピペリジル）ピリジン－２－アミン（０．２５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（２９９．１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（１．２３ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で一緒に混合し、そこにＨＡＴＵ（６９４．５３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（２－１０分 ４０－６０％ 水／ＭｅＣＮ（ローディングポンプ ４ｍｌＭｅＣＮ）カラム：ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ ５マイクロメートル）によって精製して、５－［［２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（０．０１１４ｇ、２８．７６μｍｏｌ、収率２．３６％）及びＮ－（５－カルバモイル－３－ピリジル）－Ｎ’－メチル－Ｎ’－［５－（６－メチル－２－ピペリジル）－２－ピリジル］オキサミド（２３．６０ｍｇ、５９．５３μｍｏｌ、収率４．８９％）を得た。
化合物５６１：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．３１ － １．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ － ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ － ６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ － ８．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １０．４２ － １１．３１ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３９６．２；実測値３９７．２；Ｒｔ ＝ １．２４８分。
実施例７８９．５－（２－（５－メチル－２－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物７５５）の合成
Figure 2023536589001711
 ステップ１：メチル１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートの合成
メチル４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解した。そこにクロロメチルベンゼン（１．４８ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（１６６．３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、４５．３３μＬ）、及び炭酸カリウム（２．３０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で希釈した。不溶性固体を濾去し、残渣を真空で濃縮して、メチル１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール－５－カルボキシレート（２．９５ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、収率９８．３３％）を位置異性体の混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７０．２；実測値２７１．２；Ｒｔ ＝ １．１５０分。
ステップ２：１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール－５－カルボキシレート（２．９５ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（６５４．７２ｍｇ、１６．３７ｍｍｏｌ、３０７．３８μＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で５時間撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水（４０ｍｌ）で希釈した。得られた混濁溶液を脱脂綿パッドに通して濾過した。水（１０ｍｌ）に溶解した硫酸水素ナトリウム一水和物（２．３４ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）で濾液を酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール－５－カルボン酸（２．３１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、収率８２．５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， １２．１８ （ｂｄｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２５６．２；実測値２５７．２；Ｒｔ ＝ １．１０６分。
ステップ３：１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニルクロリドの合成
１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール－５－カルボン酸（２．３１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１６．４０ｇ、１３７．８５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を７４℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をベンゼン（１５ｍｌ）と共に３回蒸発させて、１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール－５－カルボニルクロリド（３．１ｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２７４．２；実測値２７５．２；Ｒｔ ＝ １．１００分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ベンジル－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニル）－５－メチル－２－オキソピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、アルゴン流下で－７０℃に冷却した。そこにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ／エチルベンゼン中２０％））（１６．１３ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ、１８．１２ｍＬ、純度２０％）を滴下した。得られた溶液をこの温度で４０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール－５－カルボニルクロリド（１．５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液を滴下した。次いで、冷却浴を撤去し、得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。その後、この混合物を５％のＮａＨＳＯ４水溶液でｐＨ＝約２～３に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（４０ｍｌ）及びブライン（４０ｍｌ）で順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール－５－カルボニル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １．０２ （ｄ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４５１．２；実測値４５２．２；Ｒｔ ＝ １．７３２分。
ステップ５：１－ベンジル－５－（５－メチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インダゾールの合成
酢酸（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール－５－カルボニル）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸水溶液（３６％ｗ／ｗ）（１１．８０ｇ、１１６．５１ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ、純度３６％）を添加し、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水（６０ｍｌ）に溶解した。いくらかの不溶性タールを脱脂綿パッドに通して濾去した。濾液をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機層を廃棄した。次いで、水層を固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化してｐＨ＝約１０とし、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、１－ベンジル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール（７６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、収率５０．７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｄ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０７．２；実測値３０８．２；Ｒｔ ＝ １．０１６分。
ステップ６：１－ベンジル－５－（５－メチルピペリジン－２－イル）－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インダゾールの合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１－ベンジル－５－（３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリジン－６－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール（７６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１８７．０５ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１７４．８１μＬ）を１５分間にわたって少量ずつ添加した。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍｌ）とＤＣＭ（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて、１－ベンジル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール（７５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、収率９８．０４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８３ （ｄ， ３Ｈ）， １．００ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３０９．２；実測値３１０．２；Ｒｔ ＝ ０．８９５分。
ステップ７：５－（２－（２－（１－ベンジル－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドの合成
１－ベンジル－５－（５－メチル－２－ピペリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール（７５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５９５．３０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＴＥＡ（７３５．７６ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一緒に混合した。得られた混合物を、透明な溶液が形成されるまで、短時間６０～７０℃に加熱した。５～１０℃に冷却後、ＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。得られた溶液を２０℃で１５時間撹拌した。次いで、この溶液を水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ，５ｕｍ；６０－６０－８０％ ０－１－６分 ０．１％ＮＨ３－ＭｅＯＨ，流量：３０ｍｌ／分）に供して、５－［［２－［２－（１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４４３ｍｇ、８８４．９５μｍｏｌ、収率３６．５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄ， ３Ｈ）， １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， １１．１１ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５００．２；実測値５０１．２；Ｒｔ ＝ ２．３７１分。
ステップ８：５－（２－（５－メチル－２－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物７５５）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－［［２－［２－（１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロインダゾール－５－イル）－５－メチル－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（４４３ｍｇ、８８４．９５μｍｏｌ）を溶液に、パラジウム、５％炭素担持、ｎｏｂｌｙｓｔ ｐ１０９０（４００ｍｇ、１８７．９３μｍｏｌ、純度５％）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気（風船圧）下、４０℃で６日間撹拌し、１０ｂａｒで４８時間撹拌した。次いで、触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ；１５－６５％ ０－５分 水－ＭｅＯＨ，流量３０ｍｌ／分）によって精製して、５－［［２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－２－［（５Ｒ）－５－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロインダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６ｍｇ、３６．４９μｍｏｌ、収率４．１２％）及び５－［［２－［５－メチル－２－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセチル］アミノ］ピペリジン－３－カルボキサミド（４９ｍｇ、１１７．６４μｍｏｌ、収率１３．２９％）を得た。
化合物７５５：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１６．２；実測値４１７．２；Ｒｔ ＝ １．７４７分。
実施例７９０．５－［［２－オキソ－２－［２－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２６２）の合成
Figure 2023536589001712
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（３５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、３０．３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を３回脱気して窒素でパージした。混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム，石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から１００％）、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ０から２０％），流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値２７７．２， 実測値２７７．１．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、Ｐｄ１０％ｗｔ、水５０％ｗｔ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を３回脱気して水素でパージした。混合物を水素（風船中、約１５ｐｓｉ）雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。これを追加精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップ３：４－（２－ピペリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、４－（２－ピペリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５０ｍｇ、粗生成物、ＴＦＡ）を黄色の油として得た。これを追加精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップ４：エチル２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセテートの合成
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５－アミノピリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８００μＬ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（３００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１，２５４ｎｍ）によって精製して、エチル２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセテート（７０ｍｇ、収率２０．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ 計算値２３８．１， 実測値２３８．２。
ステップ５：２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－アセテート（６０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過して黄色の固体を得た。これを４ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過して、２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（５０ｍｇ、収率８０．５％、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
ステップ６：５－［［２－オキソ－２－［２－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物２６２）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［（５－カルバモイル－３－ピリジル）アミノ］－２－オキソ－酢酸（３８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ＵＶ検出器；カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｎａＣ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂの含有率を８．５分かけて０％から２５％とし、Ｂの含有率を１００％として１分間保持する；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０ｏＣ；波長：２２０ｎｍ，２５４ｎｍ）によって精製して、５－［［２－オキソ－２－［２－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド（６．８ｍｇ、収率１３．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．９３ － ９．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．７９ － ８．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６ － ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４３ － ６．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．６６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．４５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９４ － ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ 計算値３７０．１， 実測値３７０．３；ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで１００％；ラセミ。
実施例７９１．Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２４０）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の混合物を密封し、３回真空で脱気してＮ２でパージした後、１ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（４２．０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰｈＮＴｆ２（１３．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム，石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から１％），流量＝６０ｍＬ／分，Ｉ２）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７．３ｇ、収率９０．２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３４６．１， 実測値２９０．０（Ｂｏｃ及びｔ－Ｂｕの切断質量）。
ステップ２：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾールの合成
５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール（５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３．５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（５０ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で６０時間撹拌した。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム，石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から１０％），流量：３０ｍＬ／分，２５４ｎｍ）によって精製して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（４．５ｇ、収率７３．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値２６２．１， 実測値２６１．７。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（４．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７．１４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５．９４ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１．４４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物を８５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム，石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から１０％），流量：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、収率７３．８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３１．１， 実測値３３１．２。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－６－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０ｍＬ、０．１３０ｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（５．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（４２０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から１５％）、流量：３０ｍＬ／分，２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、収率９４．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値３３３．２， 実測値３３３．１。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（３．４７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、ＣＢｒ４（４．４２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から２０％）、流量：３０ｍＬ／分，２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、収率４８．５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．０６ － ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７０ － １．８４ （ｍ， １ Ｈ）， １．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値４１３．１， 実測値４１３．０。
ステップ６：ベンジル４－［５－［（５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－２－（２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）及びベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３７５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波の下で、９５℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から３０％）、流量＝３０ｍＬ／分，２５４ｎｍ）によって精製して、ベンジル４－［５－［（５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、収率８５．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５４８．３， 実測値５４８．３．
ステップ７：ベンジル４－［５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル４－［５－［（５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及び４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、ベンジル４－［５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を白色の固体として得た。
ステップ８：ベンジル４－［５－［（５Ｓ）－１－［２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のベンジル４－［５－［（５Ｓ）－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（２３０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）を添加することによって反応停止処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から７０％）、流量＝３０ｍＬ／分，２５４ｎｍ）によって精製して、ベンジル４－［５－［（５Ｓ）－１－［２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、収率６９．２％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４３ － ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０ － ２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．３６ － １．４１ （ｍ， １８Ｈ）， １．２９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ９：ベンジル４－［５－［（５Ｓ）－１－［２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔ－ＢｕＯＨ（６ｍＬ）中のベンジル４－［５－［（５Ｓ）－１－［２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、水５０％、重量％）の混合物をＨ２（風船中）雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ０から７０％）、流量＝３０ｍＬ／分，２５４ｎｍ）によって精製して、ベンジル４－［５－［（５Ｓ）－１－［２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値８４１．４， 実測値８４１．４。
ステップ１０：Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（化合物１２４０）の合成
ベンジル４－［５－［（５Ｓ）－１－［２－［［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－エチル－３－ピリジル］アミノ］－２－オキソ－アセチル］－５－メチル－２－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ３２２ポンプ，Ｇｉｌｓｏｎ１５６ ＵＶ検出器；カラム：Ｗｅｌｃｈ ＸｔｉｍａｔｅＣ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相Ａ：０．２２５％（体積％）のＦＡを含むＨ２Ｏ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ含有率を９．５分かけて１０％から４０％とし、Ｂ含有率を２分間１００％とする；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０ｏＣ；波長：２２０ｎｍ，２５４ｎｍ）によって精製して白色の固体を得た。この固体を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ３２２ポンプ，Ｇｉｌｓｏｎ１５６ＵＶ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３ｕｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３（体積％）を含むＨ２Ｏ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ含有率を７．８分かけて２２％から５７％とし、Ｂ含有率を１分間１００％とする；流量：２５ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ，２５４ｎｍ）によってさらに精製して、Ｎ－（６－アミノ－５－エチル－３－ピリジル）－２－［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［２－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（８ｍｇ、収率９．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．８７ － ２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．２５ － １．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： 計算値５０７．２， 実測値５０７．３；ＨＰＬＣ： ９９．１８％＠２５４ｎｍ，２５４ｎｍで１００％；８２．４％ｄｅ。
実施例７９２．ＰＲＭＴ５協同性アッセイ
固定濃度のＣ末端５’－ＴＡＭＲＡ標識化ペプチドのＰｒｍｔ５からの用量依存的な置換を測定することによって、補因子であるＳＡＭまたはＭＴＡの非存在下及び存在下でのＰＲＭＴ５阻害剤の効力及び協同性を平衡状態で評価した。この評価では、蛍光異方性をシグナルとして利用した。こうした試験では、下記の２つのペプチドを利用した。
Ｍｅ０：Ａｃ－ＳＧＲＧＫＧＧＫＧＬＧＫＧＧＡＫＲＨＲＫＶ－Ｋ（５－ＴＡＭＲＡ）－ＮＨ２．
Ｍｅ２：Ａｃ－ＳＧＲ（Ｓｙｍ Ｍｅ２）ＧＫＧＧＫＧＬＧＫＧＧＡＫＲＨＲＫＶ－Ｋ（５－ＴＡＭＲＡ）－ＮＨ２
ペプチドＭｅ０は、補因子の非存在下での化合物の親和性、及び補因子としてのＭＴＡの存在下での化合物の親和性を決定するために使用した。ペプチドＭｅ２は、補因子としてのＳＡＭの存在下での化合物の親和性を決定するために使用した。
試験化合物及び参照化合物：
・試験化合物をストック濃度である１０ｍＭで開始してＤＭＳＯに溶解する
・参照化合物１：ＥＰＺ０１５６６６（ＧＳＫ３２３５０２５）（ＳｅｌｌｅｃｋＣｈｅｍ、カタログ番号Ｓ７７４８－５ｍｇｓ、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）
・参照化合物２：（Ｓ）－２－（シクロブチルアミノ）－Ｎ－（３－（８，９－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］イソキノリン－７（６Ｈ）－イル）－２－ヒドロキシプロピル）イソニコチンアミド（ＰＲＭＴ５阻害剤、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）
アッセイ条件：
・試験化合物濃度及び参照化合物濃度：１２５μＭからの３倍段階希釈系列
・各アッセイプレートは、上記２つの参照化合物を含む
・各ウェル中のＤＭＳＯ濃度：１．２５％ＤＭＳＯ
・下記の３つのアッセイ条件で化合物のＩＣ５０を決定した：
１．５０μＭの補因子ＳＡＭ＋２５ｎＭのＭｅ２＋１００ｎＭのＰＲＭＴ５
２．５０μＭの補因子ＭＴＡ＋２５ｎＭのＭｅ０＋２５ｎＭのＰＲＭＴ５
３．補因子なし＋２５ｎＭのＭｅ０＋１００ｎＭのＰＲＭＴ５
Figure 2023536589001714
 補因子溶液の調製
・ＳＡＭを蒸留脱イオン水に溶解して３２ｍＭの溶液を調製した。この溶液を－２０℃で保管し、凍結解凍サイクルを１回経た後には廃棄した。
・ＭＴＡを蒸留脱イオン水に溶解して２．５ｍＭのストック溶液を調製した。必要に応じて３７℃で穏やかに１分間加熱して完全に可溶化させた。この溶液を－２０℃で保管し、複数回の凍結解凍サイクルにわたって使用した。
Figure 2023536589001715
Figure 2023536589001716
 試薬の調製：
アッセイプレート中での化合物の希釈系列の調製：
・ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの化合物９μＬを調製した。
・表２に詳述されるように、最高ワーキング濃度を１２５μＭとして１０点の３倍希釈系列を調製した。
・４つのアッセイ条件用として化合物プレートのコピーを４つ用意した。
Figure 2023536589001717
 ・ソースプレート１の化合物濃度は１０ｍＭである。
・インタープレート１の化合物濃度は１．５３４ｍＭであり、この濃度は、１０ｍＭの化合物１．２μＬを６．５７６μＬのＤＭＳＯへと移すことによって調製する。
・インタープレート２の化合物濃度は０．０１９０５ｍＭであり、この濃度は０．１ｍＭの化合物１５ｎＬを７．８５８μＬのＤＭＳＯに移すことによって調製する。
・表３に示されるアッセイプレートにおいて、縦列１、１２、１３、及び２４には１８７．５ｎＬのＤＭＳＯを分注して対照反応用とし、縦列３～２２には化合物の希釈系列を１８７．５ｎＬ分注した。
Figure 2023536589001718
 ・アッセイ緩衝液を新たに調製した：３０ｍＭのビシン ｐＨ８、０．００３％のＴｗｅｅｎ２０、１．５ｍＭのＤＴＴ、及び１５０ｍＭのＮａＣｌ
・４つのアッセイ試料の調製：
○ＰＲＭＴ５は氷上で解凍し、Ｍｅ２、Ｍｅ０、ＳＡＭ、及びＭＴＡは室温で解凍した。ペプチドストックは希釈してｄｄＨ２Ｏ中７μＭとした。
○ＳＡＭ Ｍｅ２アッセイ試料：
－３×ＳＡＭ（補因子）：アッセイ緩衝液中１５０μＭのＳＡＭ（Ｃａｙｍａｎ）を調製した。
－１．５×ＰＲＭＴ５／Ｍｅ２（最大対照）：アッセイ緩衝液中１５０ｎＭのＰＲＭＴ５及び３７．５ｎＭのＭｅ２を調製した。
－１．５×Ｍｅ２（最小対照）：アッセイ緩衝液中３７．５ｎＭのＭｅ２を調製した。
○Ａｐｏ－Ｍｅ０アッセイ試料：
－３×補因子なし：アッセイ緩衝液のみを調製した。
－１．５×ＰＲＭＴ５／Ｍｅ０（最大対照）：アッセイ緩衝液中１５０ｎＭのＰＲＭＴ５及び３７．５ｎＭのＭｅ２を調製した。
－１．５×Ｍｅ０（最小対照）：アッセイ緩衝液中３７．５ｎＭのＭｅ２を調製した。
○ＭＴＡ－Ｍｅ０アッセイ試料：
－３×ＭＴＡ（補因子）：アッセイ緩衝液中１５０μＭのＭＴＡを調製した。
－１．５×ＰＲＭＴ５／Ｍｅ０（最大対照）：アッセイ緩衝液中３７．５ｎＭのＰＲＭＴ５及び３７．５ｎＭのＭｅ０を調製した。
－１．５×Ｍｅ０（最小対照）：アッセイ緩衝液中３７．５ｎＭのＭｅ０を調製した。
アッセイ手順：
・上記の試薬を調製した。
・１６チャネル電動ピペットによって、すべての縦列のウェルに５μＬの３×補因子溶液を分注した。
・化合物を含むアッセイプレートを１０００ｒｐｍで６０秒間スピンダウンした。
・１６チャネル電動ピペットによって１０μＬの最小対照（ペプチド）溶液をウェル（縦列１及び１３）に分注した。
・１６チャネル電動ピペットによって１０μＬの酵素（１．５×酵素／ペプチド）溶液をウェル（縦列２～１２及び１４～２４）に分注した。
・化合物を含むアッセイプレートを１０００ｒｐｍで６０秒間スピンダウンし、２３℃で３０分間インキュベートした。
・他の３つのアッセイ条件についても手順を繰り返し、すべてのプレートを３０分間インキュベートした。
・アッセイプレートの読み取りをＥｎｖｉｓｉｏｎ機器で行った。
データ分析
・蛍光偏光を正規化して阻害％を計算する。
Figure 2023536589001719
 式中：
阻害％は、所与の阻害剤濃度での阻害パーセントである。
ｉは、所与の阻害剤濃度での蛍光異方性である。
Ｐは、ペプチド単独によって得られる異方性シグナルであり、最小シグナルに該当する。
Ｐｒｍｔ５＿Ｐは、ＤＭＳＯの存在下でＰｒｍｔ５とペプチドとの複合体によって得られる異方性シグナルであり、最大蛍光異方性シグナルに該当する。
・阻害％データは４パラメーターロジスティックモデルでのフィッティングに供した。最小及び最大は、それぞれ０％及び１００％に固定した。ＩＣ５０値が報告される。
・Ｋｉは、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｓｏｆ式を使用してＩＣ５０から計算できる：
Figure 2023536589001720
 ・ＳＡＭの存在下で実施したアッセイについては、ＳＡＭの存在下でのＰＲＭＴ５へのＭｅ２ペプチドの結合親和性は５０ｎＭと決定した。ペプチド濃度は２５ｎＭであり、したがって、ＩＣ５０＝Ｋｉ×１．５である。
・ＭＴＡの存在下で実施したアッセイについては、ＭＴＡの存在下でのＰＲＭＴ５へのＭｅ０ペプチドの結合親和性は２ｎＭと決定した。ペプチド濃度は２５ｎＭであり、したがって、ＩＣ５０＝Ｋｉ×１３．５である。
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）設定：
・ミラー（バーコード６８２）
・フィルター（バーコード２４５）
・フィルター（バーコード２４６）
・フィルター（バーコード１３２）
この実施例のデータは、表１の縦列４～６に示される。
実施例７９３．細胞アッセイ－ＳＤＭＡ細胞内ウエスタンプロトコール
ＨＡＰ１ ＭＴＡＰ－同質遺伝子細胞株ペアをＨｏｒｉｚｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＨＺＧＨＣ００４８９４ｃ００５）から入手し、加湿した１０％ＣＯ２雰囲気の組織培養インキュベーター内でＤＭＥＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ １１９６５）＋ １０％ＦＢＳ（Ｇｅｍｉｎｉ １００－５００）において維持した。ＳＡＭ協同性ＰＲＭＴ５阻害剤であるＧＳＫ３３２６５９５をＳｅｌｌｅｃｋＣｈｅｍから入手し、１０ｍＭのＤＭＳＯストックとして維持した。試験化合物はすべて、１０ｍＭのＤＭＳＯストックとして維持する。
０日目に、ＭＴＡＰインタクト細胞またはＭＴＡＰ欠失細胞を３８４ウェルプレートに播種し、加湿した５％ＣＯ２雰囲気の組織培養インキュベーター内で１６～２４時間インキュベートする。１日目に、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサー（ｎ＝４）を使用して試験化合物を規定濃度でウェルに分注し、ＤＭＳＯの体積を調整して最高クラス体積に合わせる。各プレートには、規定濃度のＧＳＫ３３２２６５９５をプレート対照として添加したウェルを含める。加湿した５％ＣＯ２雰囲気の組織培養インキュベーター内で化合物を細胞と共に２４時間インキュベートする。
２日目に、化合物で処理した細胞を最終濃度４％のホルムアルデヒドで固定化する。次いで、１×ＰＢＳ＋０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００で細胞を洗浄／透過処理した後、５％ ヤギ血清／１×ＴＢＳでブロッキングする。次いで、この固定化細胞を一次ＳＤＭＡ抗体カクテル（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ １３２２２）と共に４℃で一晩インキュベートする。
３日目に、１×ＰＢＳ＋０．１％ ＴｒｉｔｏｎＸ－１００で細胞を洗浄した後、ＤＲＡＱ５（ＬｉＣｏｒ９２６－３２２１１及びＶＷＲ１０７６１－５０８）を併せて含むＮＩＲ蛍光二次抗体カクテルと共に室温で１時間インキュベートする。１×ＰＢＳ＋０．１％ ＴｒｉｔｏｎＸ－１００で細胞を洗浄した後、ｄｄＨ２０で再び洗浄する。次いで、ＮＩＲ蛍光撮像装置（ＬｉＣｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ）を使用してプレートを画像化する。
データ解析については、ＳＤＭＡシグナルをＤＲＡＱ５シグナルに対して正規化する。１μＭのＧＳＫ３３２６５９５で処理したウェルから得られるシグナルによってアッセイバックグラウンドを決定し、各ウェルから差し引く。ＭＴＡＰインタクト細胞株及びＭＴＡＰ欠失細胞株について独立して、ＤＭＳＯ対照ウェルに対する％としてデータをプロットし、最大効果を０として４パラメーターロジスティック（４－ＰＬ）ヒル式にフィッティングさせる。フィッティングは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用するか、またはカスタムデータ解析プロトコールの一部としてのＤｏｔｍａｔｉｃｓ Ｓｔｕｄｉｅｓ ５．４のデフォルトのＩＣ５０フィッティング手順を使用して実施した。
この実験で得られたデータは表１の縦列７～９に示される。
実施例７９４．生存アッセイプロトコール
ＨＡＰ１ ＭＴＡＰ－同質遺伝子細胞株ペアをＨｏｒｉｚｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＨＺＧＨＣ００４８９４ｃ００５）から入手し、加湿した５％または１０％ＣＯ２雰囲気の組織培養インキュベーター内でＤＭＥＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ １１９６５）＋ １０％ＦＢＳ（Ｇｅｍｉｎｉ １００－５００）において維持した。試験化合物はすべて、１０ｍＭのＤＭＳＯストックとして維持する。
０日目に、ＭＴＡＰインタクト細胞及びＭＴＡＰ欠失細胞を９６ウェルプレートに播種し、加湿した５％または１０％ＣＯ２雰囲気の組織培養インキュベーター内で１６～２４時間インキュベートする。１日目に、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサーを使用して試験化合物を規定濃度でウェルに分注し（ｎ＝３）、ＤＭＳＯの体積を調整して最高クラス体積（０．２％）に合わせる。加湿した５％または１０％ＣＯ２雰囲気の組織培養インキュベーター内で化合物処理プレートを７日間インキュベートする。
７日目に、組織培養インキュベーターからプレートを取り出し、室温になじませる。次いで、１／２体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞生存アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を各ウェルに添加する。または各ウェルから培地を除去し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ２．０細胞生存アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ９２４１）の１×ＰＢＳでの１：３希釈液を添加する。添加から１０分後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーによって発光シグナルを検出する。ＭＴＡＰインタクト細胞株及びＭＴＡＰ欠失細胞株について独立して、ＤＭＳＯ対照ウェルに対する％としてデータをプロットし、最大効果を０として４パラメーターロジスティック（４－ＰＬ）ヒル式にフィッティングさせる。フィッティングは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用するか、またはカスタムデータ解析プロトコールの一部としてのＤｏｔｍａｔｉｃｓ Ｓｔｕｄｉｅｓ ５．４のデフォルトのＩＣ５０フィッティング手順を使用して実施した。
この実験で得られたデータは、表１の縦列１０に示される。
実施例７９５．併用生存アッセイプロトコール
ＭＴＡＰ欠失ＳＷ１５７３親細胞株において、ＭＴＡＰ遺伝子発現を再構成するか、または空の対照ベクターを導入することによってＳＷ１５７３ ＭＴＡＰ－同質遺伝子細胞株ペアを生成させた。加湿した５％ＣＯ２雰囲気の組織培養インキュベーター内でＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳにおいて細胞株を維持した。試験化合物はすべて、１０ｍＭのＤＭＳＯストックとして維持する。
０日目に、ＭＴＡＰインタクト細胞及びＭＴＡＰ欠失細胞を３８４ウェルプレートに播種し、加湿した５％ＣＯ２雰囲気の組織培養インキュベーター内で１６～２４時間インキュベートする。１日目に、試験化合物を規定濃度でウェルに分注し（ｎ＝２）、ＤＭＳＯの体積を調整して最高クラス体積に合わせる。加湿した５％ＣＯ２雰囲気の組織培養インキュベーター内で化合物処理プレートを７日間インキュベートする。
７日目に、組織培養インキュベーターからプレートを取り出し、室温になじませる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を添加することによって相対生存率を評価し、各化合物について、ＤＭＳＯ対照に対する％として各細胞株のデータをプロットする。このプロットでは、４パラメーターフィッティング非線形回帰モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いる。Ｃｏｍｂｅｎｅｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０２１）によってＨＳＡモデルに従って相乗作用を決定する。
ＰＲＭＴ５阻害剤及びＭＡＴ２Ａ阻害剤は、ＭＴＡＰ欠失腫瘍における有望な臨床的組み合わせとなる
Ｍａｒｊｏｎ ｅｔ ａｌ（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１６）及びＫａｌｅｖ ｅｔ ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０２１）は、ＭＴＡＰ欠失腫瘍における治療標的としてＭＡＴ２Ａを同定している。ＭＴＡＰヌル細胞においてＰＲＭＴ５を選択的に標的とする阻害剤とＭＡＴ２Ａ阻害剤とを併用することが合理的な治療方針となるかどうかを本発明者らは評価した。ＭＴＡＰヌルＳＷ１５７３癌細胞株での７日間の生存アッセイにおいてＡＧ－２７０（ＭＡＴ２Ａ阻害剤）と、代表的なＭＴＡＰヌル選択的ＰＲＭＴ５阻害剤とを併用することは、細胞生存能の低下を増強することを示す（図２）。
この併用効果は、ＨＳＡモデルによれば相乗的であり、このモデルでは、単一化合物による最高応答を上回る過剰度が相乗作用スコアによって定量化される（図３）。
ＰＲＭＴ５阻害剤及びＭＡＰＫ阻害剤またはＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤は、ＭＴＡＰ欠失ＫＲＡＳ変異腫瘍における有望な臨床的組み合わせとなる
ＭＴＡＰ欠失は、ＫＲＡＳ遺伝子（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）の変異と併発し得る。ＫＲＡＳまたはＭＡＰＫ経路の他のメンバー（例えば、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２）を標的とする治療は存在する。こうした阻害剤と、ＭＴＡＰヌル細胞においてＰＲＭＴ５を選択的に標的とする阻害剤とを併用することが治療方針となるかどうかを本発明者らは評価した。
ＭＴＡＰヌルＳＷ１５７３がん細胞株での７日間の生存アッセイにおいてＡＭＧ－５１０（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤）と、代表的なＭＴＡＰヌル選択的ＰＲＭＴ５阻害剤とを併用することは、細胞生存能の低下を増強することを示す（図４）。
ＭＴＡＰヌルＳＷ１５７３癌細胞株での７日間の生存アッセイにおいてＭＡＰＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤（ウリキセルチニブ及びＳＣＨ７７２９８４が例である）と、代表的なＭＴＡＰヌル選択的ＰＲＭＴ５阻害剤とを併用することは、細胞生存能の低下を増強することを示す（図５）。
ＭＴＡＰヌルＳＷ１５７３癌細胞株での７日間の生存アッセイにおいてＭＥＫ阻害剤（トラメチニブが例である）と、代表的ＭＴＡＰヌル選択的ＰＲＭＴ５阻害剤とを併用することは、細胞生存能の低下を増強することを示す（図６）。
他の実施形態
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、別様に示されるか、それ以外で文脈から明らかでない限り、複数を意味し得る。群の１つ以上のメンバーの間に「または」を含む請求項または説明は、別様に示されるか、それ以外で文脈から明らかでない限り、そうした群メンバーのうちの１つ、複数、またはすべてが所与の生成物またはプロセスに存在する、そこで用いられる、またはその他の様式でそれと関連する場合に満たされるものと見なされる。本発明は、群のメンバーのうちの正確に１つが所与の生成物またはプロセスに存在する、そこで用いられる、またはその他の様式でそれと関連する実施形態を含む。本発明は、群メンバーのうちの複数またはすべてが所与の生成物またはプロセスに存在する、そこで用いられる、またはその他の様式でそれと関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上に由来する１つ以上の限定、要素、条項、及び説明用語が別の請求項に導入される変形、組み合わせ、及び並べ替えをすべて包含する。例えば、別の請求項に依存する請求項はいずれも、同じ基礎請求項に依存する任意の他の請求項に見られる１つ以上の限定を含むように改変することができる。要素がリストとして（例えば、マーカッシュ群形式で）示される場合、要素の各下位群も開示され、群から任意の要素（複数可）を除去することができる。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素及び／または特徴を含むと言及される場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、そのような要素及び／または特徴からなるか、または本質的になると理解されたい。本明細書では、単純化を目的として、そうした実施形態はこうした言葉で具体的には示されてはない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は非限定的であり、追加の要素またはステップを含むことを許容することを意図するものであることにも留意されたい。範囲が与えられる場合、端点が含まれる。さらに、別段の指定がない限りまたは別様に文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、別に文脈上明確に示されない限り、本発明の記載の異なる実施形態においてそうした記載範囲の下限の単位の１０分の１に及ぶまで、そうした範囲内の任意の特定値または下位範囲を想定し得るものである。
本出願は、さまざまな交付済み特許、公開特許出願、学術論文、及び他の刊行物に言及しており、それらはすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合は本明細書が優先する。さらに、本発明の特定の実施形態のいずれかが先行技術に属する場合、そうした実施形態は、請求項のうちのいずれか１つまたは複数から明確に除外され得る。そのような実施形態は当業者に知られるものとみなされるため、除外される旨が本明細書に明確に示されていないとしても除外され得る。先行技術の存在と関係しようとしまいと、本発明の特定の実施形態はいずれも、任意の理由で任意の請求項から除外され得る。
当業者なら、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を、通常の実験を行うだけで認識または確認することが可能であろう。本明細書に記載の本発明の実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に示されるものである。この説明に対するさまざまな変更及び改変を、下記の特許請求の範囲に定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく施すことができることを当業者なら理解するであろう。

Claims (114)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中：
    各Ｒ１が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ１、－Ｎ（Ｒａ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ１）Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ１）２から独立して選択され、
    各Ｒ２が、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ２、－Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲａ２）（Ｒａ２）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、－ＳＲａ２、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ２）Ｒａ２、－ＮＲａ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ２）２から独立して選択され、
    各Ｒ３が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３、－ＳＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２から独立して選択され、
    各Ｒ４が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４、－ＳＲａ４、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ４）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ４）２から独立して選択され、
    各Ｒ６が、独立して存在しないか、またはＨ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６、－ＳＲａ６、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ６）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ６）２から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換され、
    各Ｒ７が、独立して存在しないか、またはＨ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ７、－Ｎ（Ｒａ７）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ７、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７、－ＮＲａ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ７、－ＮＲａ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ７、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ７、－ＳＲａ７、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ７）Ｒａ７、－ＮＲａ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ７及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ７）２から独立して選択され、
    各Ｒ８が、Ｈ、－Ｄ、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ８、－Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８、－ＳＲａ８、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ８）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ８）２から独立して選択され、２個のＲ８が、それらが結合している原子（複数可）と共に、一緒になって３～１０員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環（例えば、構造Ｉのピペリジン環と共に架橋、縮合またはスピロ二環式複素環式環を形成し得る環）を形成し得、
    各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７及びＲａ８が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換され（例えば、０、１、２または３個のＲ９で置換され、各Ｒ９が、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、－ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－ＳＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から独立して選択され、各Ｒｂが、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、及びＣ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）から独立して選択される）、
    ｎが、０、１、２または３であり、
    ただし、
    （ｉ）Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は、ハロ、－ＯＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＣＦ３ではなく、
    （ｉｉ）Ｒ１がＯＲａ１である場合、Ｒ２は、－ＯＲａ２ではなく、
    （ｉｉｉ）Ｒ１がＨであり、Ｒ２が－ＣＨ３である場合、複数のＲ８基は共に、一緒に環を形成できず、Ｒ６は、存在しないことはないか、またはＨではなく、チアゾリル、フラニルまたはピロリルではなく、
    （ｉｖ）Ｒ２がＭｅである場合、Ｒ１は、任意に置換されたピペリジンではなく、
    （ｖ）前記化合物が、
    Ａ．５－（２－（５－メチル－２－（ｐ－トリル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドまたはその鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいずれか、
    Ｂ．２－（２－（４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－５－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－２－オキソアセトアミドまたはその鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいずれか、
    Ｃ．２－シアノ－５－（２－（５－メチル－２－フェニルピペリジン－１－イル）－２－オキソアセトアミド）ニコチンアミドまたはその鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいずれか
    ではないことを条件とする、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ６及びＲ７がＨではなく、トランス相対配置にある、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ６及びＲ７がＨではなく、シス相対配置にある、請求項１に記載の化合物。
  4. として表される部分が、
    から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. として表される部分が、
    から選択される、請求項１、２及び４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. として表される部分が、
    から選択される、請求項１、３及び４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式（Ｉａ）
    の化合物である、請求項５に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式（Ｉｂ）
    の化合物である、請求項５に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式（Ｉｃ）
    の化合物である、請求項６に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式（Ｉｄ）
    の化合物である、請求項６に記載の化合物。
  11. 各Ｒ８が、Ｈ、－Ｄ、＝Ｏ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ８、－Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ８、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８、－ＳＲａ８、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ８）Ｒａ８、－ＮＲａ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ８及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ８）２から独立して選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＲａ１、－Ｎ（Ｒａ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）２から選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲａ１及び－Ｎ（Ｒａ１）２から選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲａ１及び－Ｎ（Ｒａ１）２から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 各Ｒａ１が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）及び－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３）から独立して選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２）、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）（例えば、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＮＨＭｅ）及び－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２（例えば、ＮＭｅ２）から選択される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、Ｈ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＨＦ２、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＨ及び－ＮＨ２から選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、Ｈ、－Ｅｔ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３及び－ＯＨから選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、Ｈ及び－ＯＭｅから選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ１がＨである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ１が－ＯＭｅである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、Ｈ、－Ｍｅ、－ＣＨＦ２及び－ＮＨ２から選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、－Ｍｅ及び－ＮＨ２から選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ１が－Ｍｅである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ１が－ＮＨ２である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ２が、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－ＯＲａ２、－Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－ＮＲａ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２から選択される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－ＯＲａ２、－Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲａ２）（Ｒａ２）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２から選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ２が、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－ＯＲａ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲａ２）（Ｒａ２）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２から選択される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲａ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２から選択される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 各Ｒａ２が、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、ハロ（例えば、－Ｃｌ）、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、ＣＨＦ２）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３）、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２）、－ＯＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ２が、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、－ＯＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ２が、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、及びシクロプロピルから選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ２が、シクロプロピル、－Ｍｅ、及び－Ｅｔから選択される、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ１が、Ｈ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨＦ２、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＯＨ及び－ＮＨ２から選択され、Ｒ２が、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択されるが、ただし、Ｒ２が－Ｍｅである場合、Ｒ１はＮＨ２であることを条件とする、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ１が、Ｈ、－ＣＨＦ２、－Ｍｅ及び－ＮＨ２から選択され、Ｒ２が、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２及びシクロプロピルから選択されるが、ただし、Ｒ２が－Ｍｅである場合、Ｒ１はＮＨ２であることを条件とする、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ１が、－ＮＨ２及び－Ｍｅから選択され、Ｒ２が、シクロプロピル、－Ｍｅ、及び－Ｅｔから選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ１が－ＮＨ２であり、Ｒ２が、シクロプロピル、－Ｍｅまたは－Ｅｔから選択される、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ１が、Ｈ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｅｔ及び－ＯＨから選択され、Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ１が、Ｈ及び－ＯＭｅから選択され、Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｒ３が、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２から選択される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ３が、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及び－Ｎ（Ｒａ３）２から選択される、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒａ３が、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から選択される、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ３が、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＮＨＭｅ）及び－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２（例えば、ＮＭｅ２）から選択される、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物。
  47. Ｒ３が、Ｈ、－Ｍｅ及び－ＮＨ２から選択される、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. Ｒ３が、Ｈ及び－Ｍｅから選択される、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｒ３が－Ｍｅである、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  50. Ｒ４が、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２から選択される、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. Ｒ４が、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及び－Ｎ（Ｒａ４）２から選択される、請求項１～５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. 各Ｒａ４が、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. Ｒ４が、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（例えば、－ＮＨＭｅ）及び－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２（例えば、ＮＭｅ２）から選択される、請求項１～５２のいずれか１項に記載の化合物。
  54. Ｒ４がＨである、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物。
  55. 各Ｒ６が、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６、－ＳＲａ６、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ６）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ６）２から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. 各Ｒ６が、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６、－ＳＲａ６、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ６）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ６）２から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、
    各Ｒ１０が、－Ｄ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、－ＯＲｂ１０、－Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０、－ＳＲｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１０）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２から独立して選択され、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換され、
    各Ｒｂ１０が、独立してＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、０または１個の＝Ｏで置換された－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、あるいは０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された３～１０員ヘテロシクリルである、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  57. 各Ｒ６が、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６、－ＳＲａ６、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ６）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ６及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ６）２から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、
    各Ｒ１０が、－Ｄ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、－ＯＲｂ１０、－Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０、－ＳＲｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１０）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２から独立して選択され、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換され（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで）、
    各Ｒｂ１０が、独立してＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、０または１個の＝Ｏで置換された－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、あるいは０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された３～１０員ヘテロシクリルである、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 各Ｒａ６が、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  59. 各Ｒ６が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  60. 各Ｒ６が、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で任意に置換される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  61. 各Ｒ６が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、
    各Ｒ１０が、－Ｄ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、－ＯＲｂ１０、－Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０、－ＳＲｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１０）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２から独立して選択され、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意に置換され（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで）、
    各Ｒｂ１０が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、０または１個の＝Ｏで置換された－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、及び０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  62. 各Ｒ６が、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で０、１、２または３個のＲ１０で置換され、
    各Ｒ１０が、－Ｄ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、－ＯＲｂ１０、－Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０、－ＳＲｂ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１０）Ｒｂ１０、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２から独立して選択され、Ｒ１０の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意に置換され（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで置換され）、
    各Ｒｂ１０が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、０または１個の＝Ｏで置換された－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、及び０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立して選択される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  63. 各Ｒ６が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－イル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、スピロ［３．３］ヘプタニル）、３～１０員単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼパニル、ピペリジニル、ピロロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、モルホリニル）、Ｃ６～Ｃ１０単環式または二環式アリール（例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４テトラヒドロキノリニル、１，２ジヒドロキノリニル、１，２－ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル）、８～１０員二環式ヘテロアリール（例えば、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、１，５－ナフチリジニル、１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル）から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  64. 各Ｒ６が、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ３～Ｃ１０単環式または二環式カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－イル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、スピロ［３．３］ヘプタニル）、３～１０員単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼパニル、ピペリジニル、ピロロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、モルホリニル）、Ｃ６～Ｃ１０単環式または二環式アリール（例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４テトラヒドロキノリニル、１，２ジヒドロキノリニル、１，２－ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル）、８～１０員二環式ヘテロアリール（例えば、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、１，５－ナフチリジニル、１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル）から独立して選択され、各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  65. 各Ｒ６が、８～１０員二環式ヘテロアリール（例えば、インドリル、ベンゾフラニル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、１，５－ナフチリジニル、１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル）であり、二環式ヘテロアリールが、任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）、請求項６３に記載の化合物。
  66. 各Ｒ６が、Ｈ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、ピロリジン－３－イル、１，２－ジヒドロピリジン－４－イル、フェニル、ナフタレン－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－６－イル、クロマン－６－イル、１，５－ナフチリジン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－６－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、インドリン－５－イル、インドリン－４－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］、イソインドリン－５－イル、イソインドリン－６－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、１，２－ジヒドロキノリン－６－イル、１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－５－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、ベンゾフラン－５－イル、ベンゾフラン－６－イル、１Ｈインダゾール－５－イル、１Ｈインダゾール－４－イル、２Ｈ－インダゾール－６－イル、２Ｈ－インダゾール－５－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル、キノリン－６－イル、キノリン－３－イル、イソキノリン－６－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾ－５－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）から独立して選択され、各々が任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  67. 各Ｒ６が、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ｉＢｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、ピロリジン－３－イル、１，２－ジヒドロピリジン－４－イル、フェニル、ナフタレン－２－イル、１，２，３，４テトラヒドロキノリン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－６－イル、クロマン－６－イル、１，５－ナフチリジン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－６－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、インドリン－５－イル、インドリン－４－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］、イソインドリン－５－イル、イソインドリン－６－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、１，２－ジヒドロキノリン－６－イル、１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－５－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、ベンゾフラン－５－イル、ベンゾフラン－６－イル、１Ｈインダゾール－５－イル、１Ｈインダゾール－４－イル、２Ｈ－インダゾール－６－イル、２Ｈ－インダゾール－５－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル、キノリン－６－イル、キノリン－３－イル、イソキノリン－６－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾ－５－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）から独立して選択され、各々が任意に置換される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  68. Ｒ６が、任意に置換されたフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル及びフェニルから選択される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）、請求項１～６７のいずれか１項に記載の化合物。
  69. Ｒ６が、１個のＲ１０で置換されたフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、及びピリミジン－５－イルから選択される、請求項６８に記載の化合物。
  70. Ｒ６が、
    から選択される、請求項６８に記載の化合物。
  71. Ｒ６が、
    である、請求項６８に記載の化合物。
  72. Ｒ６が、任意に置換されたフェニルである（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）、請求項１～６７のいずれか１項に記載の化合物。
  73. Ｒ６が、
    である、請求項７２に記載の化合物。
  74. Ｒ６が、任意に置換された二環式ヘテロアリールから選択される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）、請求項１～６７のいずれか１項に記載の化合物。
  75. Ｒ６が、任意に置換された１Ｈ－インダゾール－５－イル、２Ｈ－インダゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、キノリン－７－イル、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、及びイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルから選択される（例えば、０、１、２または３個のＲ１０で置換される）、請求項７４に記載の化合物。
  76. Ｒ６が、
    である、請求項７５に記載の化合物。
  77. Ｒ６が、
    である、請求項７６に記載の化合物。
  78. 各Ｒ１０が、－Ｄ、＝Ｏ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ、ＣＨ２（ＣＨ３）（ｉＰｒ））、－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）（オキセタン－３－イル））、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３）、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジン－２－オニル、ピペラジニル、ピペラジン－２－オニル、アゼチジニル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、デカヒドロ－２，７－ナフチリジニル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル）、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チオフェニル）、シクロアルキルアルキル（例えば、－ＣＨ２－シクロプロピル）、ヘテロシクリルアルキル（例えば、－ＣＨ２－モルホリニル、－（ＣＨ２）２－ピロリジニル－（ＣＨ２）２－ピロリジニル－ＣＨ２－イミダゾリル、－ＣＨ２－ピラゾリル、－ＣＨ２－１，２，４－トリアゾリル、－ＣＨ２－モルホリニル、－（ＣＨ２）２－モルホリニル）、ヘテロシクリルアルコキシ（例えば、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジニル、－Ｏ－ＣＨ２－ピペリジニル、－Ｏ－ＣＨ２－オキセタニル、－Ｏ－ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、－Ｏ－ＣＨ２－テトラヒドロピラニル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、－ＣＨ２－トリアゾリル、－ＣＨ２－イミダゾリル、－ＣＨ２－ピラゾリル）、－ＯＲｂ１０（例えば、－ＯＨ、－ＯＭｅ、ＯＥｔ、－Ｏ－テトラヒドロフラニル、－Ｏ－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２）、－Ｎ（Ｒｂ１０）２、（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲｂ１０、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨ－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－（Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）、－ＮＲｂ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１０（例えば、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１０）２、（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１０（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１０（例えば、－ＳＯ２Ｍｅ）、－ＮＲｂ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１０（例えば、ＮＨＳＯ２Ｍｅ）及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１０）２（例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ）から独立して選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意に置換され（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで）、
    各Ｒｂ１０が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、０または１個の＝Ｏで置換された－Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２）、Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル、及び０もしくは１個の＝Ｏ、－Ｍｅまたはそれらの組合せで置換された３～１０員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル）から独立して選択される、請求項１～７７のいずれか１項に記載の化合物。
  79. 各Ｒｂ１０が、Ｈ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２）、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－４－イル、Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル、及びピペリジン－４－イルから独立して選択される、請求項１～７８のいずれか１項に記載の化合物。
  80. 各Ｒ１０が、－Ｄ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＭｅ、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＭｅ２）、－ＣＨ２（ＣＨ３）（ｉＰｒ）、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－ＮＭｅ２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チアゾール－２－イル、チアゾール－５－イル、チオフェン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、モルホリン－２－イル、－ＣＨ２－モルホリン－４－イル、－（ＣＨ２）２－モルホリン－４－イル、イミダゾール－２－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－２－オン－４－イル、ピペラジン－４－イル、ピペラジン－４－イル、ピペラジン－２－オン－５－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－３－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、アゼチジン－３－イル、－（ＣＨ２）２－ピロリジン－１－イル－（ＣＨ２）２－ピロリジン－２－イル－ＣＨ２－イミダゾール－１－イル、－ＣＨ２－ピラゾール－１－イル、－ＣＨ２－１，２，４－トリアゾール－１－イル、－ＣＨ２－シクロプロピル、－Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、－Ｏ－テトラヒドロフラン－３－イル、－Ｏ－テトラヒドロピラン－４－イル、－Ｏ－（Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）、－Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン－２－イル、－Ｏ－ＣＨ２－ピペリジン－４－イル、－Ｏ－ＣＨ２－オキセタン－３－イル、－ＮＣＨ３－ＣＨ２－ピペリジン－４－イル、－ＮＨ－オキセタン－３－イル、－ＮＨ－（Ｎ－Ｍｅ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）、デカヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－２－イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル、デカヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル、２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－イル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２ＮＨ２及び－ＳＯ２ＮＨＭｅからなる群から独立して選択され、各－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン－３－イル、オキセタン－３－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－２－オン－４－イル、ピペラジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チオフェン－２－イル、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－モルホリン－４－イル、－（ＣＨ２）２－モルホリン－４－イル、－モルホリン－２－イル、－（ＣＨ２）２－ピロリジン－１－イル、－ＣＨ２－１，２，４－トリアゾール－１－イル－ＣＨ２－イミダゾール－１－イル、イミダゾール－２－イル、－ＣＨ２－ピラゾール－１－イル、－ＯＣＨ２－ピペリジン－４－イル、アゼチジン－３－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、及びデカヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－イル、
    各Ｒ１０が、０、１、２、３、４、もしくは５個の－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｅｔ）、－Ｎ（ｉＰｒ）（Ｍｅ）、－Ｎ（Ｅｔ）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはそれらの組合せで独立して置換され得る、請求項１～７５のいずれか１項に記載の化合物。
  81. Ｒ１０が、任意に置換された３～６員単環式ヘテロシクリルまたは任意に置換された６～１０員二環式ヘテロシクリルである、請求項１～６７のいずれか１項に記載の化合物。
  82. Ｒ１０が、－Ｄ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ＣＨ２－ＯＨ、
    である、請求項８０に記載の化合物。
  83. 各Ｒ７が、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、５員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）、－Ｃ３～Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、－ＯＲａ７（例えば、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２）、－Ｎ（Ｒａ７）２及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ）から独立して選択される、請求項１～８２のいずれか１項に記載の化合物。
  84. 各Ｒａ７が、Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される、請求項１～８２のいずれか１項に記載の化合物。
  85. 各Ｒ７が、Ｈ及びメチルから独立して選択される、請求項１～８４のいずれか１項に記載の化合物。
  86. 各Ｒ７がＨである、請求項１～８４のいずれか１項に記載の化合物。
  87. 各Ｒ７がメチルである、請求項１～８４のいずれか１項に記載の化合物。
  88. 各Ｒ８が、Ｈ、－Ｄ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＦ３）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ）、－Ｎ（Ｒａ８）２（例えば、－ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２）、－ＮＲａ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ８（例えば、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ８）２（例えば、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）及び－ＯＲａ８（例えば、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ）から独立して選択される、請求項１～８７のいずれか１項に記載の化合物。
  89. 各Ｒａ８が、Ｈ、－ＣＦ３及び－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）から独立して選択される、請求項１～８８のいずれか１項に記載の化合物。
  90. 各Ｒ８が、Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ＣＮ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－ＯＣＦ３、ベンジル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＮＭｅ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ及び－ＯＨから独立して選択される、請求項１～８９のいずれか１項に記載の化合物。
  91. 各Ｒ８が、Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｍｅ、－Ｅｔ及び－ＣＮから独立して選択される、請求項１～８９のいずれか１項に記載の化合物。
  92. 各Ｒ８が、Ｈ、－Ｄ、－Ｆ及び－Ｍｅから独立して選択される、請求項１～８９のいずれか１項に記載の化合物。
  93. ｎが０である、請求項１～９２のいずれか１項に記載の化合物。
  94. ｎが１である、請求項１～９２のいずれか１項に記載の化合物。
  95. ｎが２である、請求項１～９２のいずれか１項に記載の化合物。
  96. ｎが３である、請求項１～９２のいずれか１項に記載の化合物。
  97. として表される部分が、
    から選択される、請求項１、１２～９２及び９５～９６のいずれか１項に記載の化合物。
  98. として表される部分が、
    から選択される、請求項９７に記載の化合物。
  99. ｎが２である、請求項９７～９８に記載の化合物。
  100. 各Ｒ６及びＲ７が、Ｈ及び－ＣＨ３から独立して選択される、請求項９７～９８のいずれか１項に記載の化合物。
  101. Ｒ６がＨである、請求項９７～９８のいずれか１項に記載の化合物。
  102. Ｒ６が－ＣＨ３である、請求項９７～９８のいずれか１項に記載の化合物。
  103. Ｒ７がＨである、請求項９７～１０１のいずれか１項に記載の化合物。
  104. Ｒ７が－ＣＨ３である、請求項９７～１０１のいずれか１項に記載の化合物。
  105. 前記化合物が表１から選択される、請求項１～１０４のいずれか１項に記載の化合物。
  106. 請求項１～１０５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  107. 第２治療剤をさらに含む、請求項１０６に記載の医薬組成物。
  108. ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患の治療を必要とする対象のＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患の治療方法であって、治療有効量の請求項１～９９のいずれか１項に記載の化合物または請求項１００に記載の薬学的に許容される組成物を前記対象に投与することによる、前記方法。
  109. 前記化合物または前記組成物が、第２治療剤と組み合わせて投与される、請求項１０８に記載の方法。
  110. ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患の治療を必要とする対象のＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積疾患の治療方法であって、治療有効量の請求項１０７に記載の薬学的に許容される組成物を前記対象に投与することによる、前記方法。
  111. 前記疾患が増殖性疾患である、請求項１０８～１１０のいずれか１項に記載の方法。
  112. 前記疾患が、ＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積癌である、請求項１１１に記載の方法。
  113. 前記癌が、膠芽腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌または食道腺癌）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、肺扁平上皮癌または肺腺癌）、星細胞腫、未分化多形肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、白血病、頭頸部癌、胃腺癌、粘液線維肉腫、胆管肉腫、脳、胃、腎臓、乳房、子宮内膜、尿路、肝臓、軟組織、胸膜及び大腸の癌または肉腫である、請求項１１２に記載の方法。
  114. がんの治療を必要とする対象のがんの治療方法であって、
    ａ）前記対象から得られた試験試料中のＭＴＡＰ及び／またはＭＴＡのレベルを評価するステップであって、前記ＭＴＡレベルが、直接的に（例えば、ＥＬＩＳＡまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって）あるいは間接的に（例えば、ＳＤＭＡ修飾タンパク質ＥＬＩＳＡもしくはＩＨＣによって、またはＲＮＡスプライシングによって）評価され得る、前記ステップ、
    ｂ）前記試験試料を参照と比較するステップであって、前記参照と比較した前記試験試料中のＭＴＡＰ欠損及び／またはＭＴＡ蓄積によって、前記対象の前記がんがＰＲＭＴ５阻害剤による治療的処置に応答することが示される、前記ステップ、ならびに
    ｃ）治療有効量の請求項１～９９のいずれか１項に記載の化合物または請求項１００もしくは１０１に記載の組成物を、ステップｂ）で特定した前記対象に投与するステップ
    を含む、前記方法。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11077101B1 (en) 2018-07-18 2021-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
US20230192679A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Tango Therapeutics, Inc. Crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2023146990A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2023146989A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2023146991A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2023146987A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2024022433A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 北京望实智慧科技有限公司 Prmt5抑制剂
WO2024038004A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Astrazeneca Ab Mta-cooperative prmt5 inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2024037607A1 (zh) * 2022-08-19 2024-02-22 北京望实智慧科技有限公司 Prmt5抑制剂
WO2024037608A1 (zh) * 2022-08-19 2024-02-22 北京望实智慧科技有限公司 Prmt5抑制剂
CN117658980A (zh) * 2022-09-08 2024-03-08 郑州同源康医药有限公司 双环类prmt5抑制剂
WO2024091551A1 (en) * 2022-10-25 2024-05-02 Tango Therapeutics, Inc. Crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69622148T2 (de) 1995-09-28 2002-10-31 Suntory Ltd Osaka Chinazozin derivate und deren verwendung
WO2004096774A1 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acyl isoindoline derivatives and acyl isoquinoline derivatives as anti-viral agents
PT2935222T (pt) 2012-12-21 2018-12-10 Epizyme Inc Inibidores de prmt5 e seus usos
EP3160466A4 (en) 2014-06-25 2017-12-27 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2016038550A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Novartis Ag Inhibition of prmt5 to treat mtap-deficiency-related diseases
US20170280720A1 (en) 2014-09-17 2017-10-05 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP3227446A1 (en) 2014-12-01 2017-10-11 Novartis AG Compositions and methods for diagnosis and treatment of prostate cancer
GB201604020D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2018039972A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
CA3072439A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
US20190083482A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP3700906A1 (en) 2017-10-26 2020-09-02 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CA3083374A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
CN111741964A (zh) 2017-12-05 2020-10-02 安杰斯制药公司 作为prmt5抑制剂的杂环化合物
WO2019110734A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel spirobicyclic analogues
US10278955B1 (en) 2017-12-13 2019-05-07 Macau University Of Science And Technology Methods of treating cancer
AU2018385664B2 (en) 2017-12-13 2022-06-02 Lupin Limited Substituted bicyclic heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
US20190175526A1 (en) 2017-12-13 2019-06-13 Macau University Of Science And Technology Methods for treating cancer
CA3091041A1 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Ichan School Of Medicine At Mount Sinai Protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) degradation / disruption compounds and methods of use
WO2019173804A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc. Inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5), pharmaceutical products thereof, and methods thereof
US11365205B2 (en) 2018-03-22 2022-06-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Imidazolidin-2-one compounds as PRMT5 modulators
US11542275B2 (en) 2018-03-22 2023-01-03 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted imidazolidin-2-one derivatives as PRMT5 inhibitors
WO2019219805A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Ctxone Pty Ltd Combination therapy
BR112020023451A2 (pt) 2018-05-31 2021-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited terapia combinada
US20210386738A1 (en) 2018-11-08 2021-12-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination of prmt5 inhibitors and bcl-2 inhibitors
BR112021012595A2 (pt) * 2018-12-27 2021-09-08 Les Laboratoires Servier Sas Inibidores aza-heterobicíclicos de mat2a e métodos de uso para tratamento de câncer
MX2021009796A (es) 2019-02-13 2021-09-08 Prelude Therapeutics Inc Inhibidores selectivos de la proteina arginina metiltransferasa 5 (prmt5).
CN113330009B (zh) 2019-03-12 2024-02-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环化合物、其制备方法及用途
SG11202110272SA (en) 2019-03-25 2021-10-28 California Inst Of Techn Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2020198601A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 University Of Virginia Patent Foundation Combinatorial drug treatment of cancer
WO2020205660A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Prmt5 inhibitor compounds
JP2022522534A (ja) 2019-04-02 2022-04-19 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｐｒｍｔ５を標的にする化合物
EP3946352A4 (en) 2019-04-05 2022-12-28 Prelude Therapeutics, Incorporated SELECTIVE INHIBITORS OF PROTEIN ARGININE METHYLTRANSFERASE 5
US20220152072A1 (en) 2019-04-05 2022-05-19 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective Inhibitors Of Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5)
WO2020206308A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5
GB201905780D0 (en) 2019-04-25 2019-06-05 La Thangue Nicholas Cancer therapy
WO2021126999A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of biomarkers in identifying patients that will be responsive to treatment with a prmt5 inhibitor
EP4077282A4 (en) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
AU2021206123A1 (en) 2020-01-07 2022-06-23 Pfizer Inc. PRMT5 inhibitor for use in a method of treating psoriasis and other autoimmune conditions
MX2022010011A (es) 2020-02-12 2022-10-18 Amgen Inc Inhibidores de prmt5 novedosos.

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