BR112021007823A2 - combinação de inibidores da prmt5 e inibidores do bcl-2 - Google Patents
combinação de inibidores da prmt5 e inibidores do bcl-2 Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021007823A2 BR112021007823A2 BR112021007823-1A BR112021007823A BR112021007823A2 BR 112021007823 A2 BR112021007823 A2 BR 112021007823A2 BR 112021007823 A BR112021007823 A BR 112021007823A BR 112021007823 A2 BR112021007823 A2 BR 112021007823A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- optionally substituted
- inhibitor
- cancer
- compound
- lymphoma
- Prior art date
Links
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 101150097768 prmt5 gene Proteins 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 229940125897 PRMT5 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 101000924530 Homo sapiens Protein arginine N-methyltransferase 5 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102100034607 Protein arginine N-methyltransferase 5 Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical group C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 claims description 41
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 34
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- -1 HA14-1 Chemical compound 0.000 claims description 14
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N (2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole Chemical compound COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)N\C1=C/C=1NC(C)=CC=1C CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N 0.000 claims description 4
- QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 3-[1-[(3r)-3-[4-[[4-[4-[3-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4-methylsulfonyl-1-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-5-fluorophenyl]piperazin-1-yl]phenyl]sulfamoyl]-2-(trifluoromethylsulfonyl)anilino]-4-phenylsulfanylbutyl]piperidine-4-carbonyl]oxypropylphosphonic acid Chemical compound CC(C)N1C(C)=C(S(C)(=O)=O)C(C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCN(CC2)C=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(C(N[C@H](CCN4CCC(CC4)C(=O)OCCCP(O)(O)=O)CSC=4C=CC=CC=4)=CC=3)S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 0.000 claims description 4
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 4
- 229950006584 obatoclax Drugs 0.000 claims description 4
- 201000001037 lung lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- COHIEJLWRGREHV-YRNVUSSQSA-N 2-[(5e)-5-[(4-bromophenyl)methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbutanoic acid Chemical compound O=C1N(C(C(C)C)C(O)=O)C(=S)S\C1=C\C1=CC=C(Br)C=C1 COHIEJLWRGREHV-YRNVUSSQSA-N 0.000 claims description 2
- PBJKWGWHZVXBGU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-propan-2-yl-2-(1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-yl)naphthalene-1,6,7-triol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=CC2=C(O)C(C=3C(O)=C4C=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 PBJKWGWHZVXBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYOOEVFJWLBLKF-HOTGVXAUSA-N BDA-366 Chemical compound C1=2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NC[C@H](O)CN(CC)CC)=CC=C1NC[C@H]1CO1 JYOOEVFJWLBLKF-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- PQAPVTKIEGUPRN-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-tert-butylphenyl)sulfonylphenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-[(2-propan-2-ylphenyl)methyl]benzamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1CC1=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(C)(C)C)=C(O)C(O)=C1O PQAPVTKIEGUPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 60
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 29
- 230000008859 change Effects 0.000 description 29
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 28
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 24
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 14
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 9
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 101100278318 Dictyostelium discoideum dohh-2 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 3
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033501 Refractory anemia with excess blasts Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 101000985737 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Protein arginine N-methyltransferase HSL7 Proteins 0.000 description 2
- 101000651946 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Protein arginine N-methyltransferase skb1 Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 208000016586 myelodysplastic syndrome with excess blasts Diseases 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025321 B-lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 1
- 201000007815 Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012609 Cowden disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000008770 Multiple Hamartoma Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033755 Neutrophilic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 208000021161 Plasma cell disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036673 Primary amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010822 cell death assay Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000459 effect on growth Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004837 gut-associated lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002871 immunocytoma Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 208000037393 large granular lymphocyte leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000000248 mediastinal malignant lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037524 mixed cellularity Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 208000017426 precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
COMBINAÇÃO DE INIBIDORES DA PRMT5 E INIBIDORES DO BCL-2. A presente invenção refere-se a uma combinação de um inibidor da proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) e um inibidor do linfoma de células B 2 (BCL-2) e ao uso desta combinação no tratamento do câncer. Em casos específicos da invenção, o inibidor da PRMT5 pode ser um composto de Fórmula (I).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINAÇÃO DE INIBIDORES DA PRMT5 E INIBIDORES DO BCL-2". Campo de Invenção
[0001] A presente invenção refere-se a um método de tratamento de câncer e combinações úteis em tal tratamento. Em particular, a presente invenção refere-se a uma combinação de um inibidor da proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) e um inibidor do linfoma de células B 2 (BCL-2). Antecedentes da Invenção
[0002] O tratamento eficaz de distúrbios hiperproliferativos, incluindo câncer, é um objetivo contínuo no campo da oncologia. Geralmente, o câncer resulta da desregulação dos processos normais que controlam a divisão celular, diferenciação e morte celular apoptótica e é caracterizado pela proliferação de células malignas com potencial de crescimento ilimitado, expansão local e metástase sistêmica. A desregulação de processos normais inclui anormalidades nas vias de transdução de sinal e resposta a fatores que diferem daqueles encontrados em células normais.
[0003] Evidências crescentes sugerem que a proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) está envolvida na tumorigênese. A proteína PRMT5 é superexpressa em vários tipos de câncer, incluindo linfoma, glioma, câncer de mama e de pulmão. A redução da expressão de PRMT5 frequentemente leva a uma diminuição no crescimento celular e na sobrevivência em linhagens celulares cancerígenas. A ligação mecanística mais forte atualmente descrita entre PRMT5 e câncer está no linfoma de células do manto (MCL). Dados recentes sugerem que a inibição de PRMT5 pode ser utilizada como estratégia terapêutica no MCL. Muitos inibidores de PRMT5 foram descobertos nos últimos cinco anos e alguns entraram em ensaios clínicos mais recentemente para o tratamento de tumores sólidos e linfoma não Hodgkin (especificamente MCL).
[0004] O BCL-2 é outra proteína que demonstrou estar associada com o início do tumor, com a progressão do tumor e com a falta de resposta à quimioterapia em muitos tipos de câncer. Foi demonstrado anteriormente que a inibição de BCL-2 dá resultados promissores em doenças malignas hematológicas. Venetoclax, também conhecido como ABT-199, (um inibidor de BCL-2) foi recentemente aprovado pelo FDA para pacientes com leucemia linfocítica crônica (CLL) ou linfoma linfocítico pequeno (SLL), que receberam pelo menos uma terapia anterior.
[0005] Embora tenha havido muitos avanços recentes no tratamento do câncer, permanece uma necessidade na técnica de um tratamento mais eficaz e/ou aprimorado de indivíduos que sofrem os efeitos do câncer. Sumário da Invenção
[0006] A presente invenção fornece uma combinação de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL-2.
[0007] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer em um ser humano com sua necessidade, o método compreendendo a administração ao ser humano de uma combinação como aqui definida, tratando assim o câncer no ser humano.
[0008] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece uma combinação conforme definida nesta invenção para uso no tratamento de câncer.
[0009] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende a combinação aqui definida e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0010] Também é fornecido um kit que compreende um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL-2 conforme definido nesta invenção.
[0011] A presente invenção é vantajosa em vários aspectos. Especificamente, a combinação da presente invenção pode ter um efeito sinérgico quando utilizada para tratar um paciente com câncer. Breve Descrição dos Desenhos
[0012] A Figura 1 mostra um fluxo de trabalho para o ensaio de crescimento celular/morte celular utilizado nos exemplos da presente invenção.
[0013] A Figura 2 mostra titulações utilizadas para diluições em série com ABT-199, 16 pontos da fileira A em combinação com inibidor da PRMT5 (composto A).
[0014] A Figura 3 mostra uma curva que mostra a porcentagem de T = 0 (uma porcentagem do valor T0 (valor no tempo = 0). O valor T0 foi normalizado para 100% e representa o número de células presentes no momento da adição do composto. Os resultados foram corrigidos em segundo plano através da subtração de valores de cavidades não contendo células) contra a concentração (nM) na linhagem celular de linfoma DB tratada com ABT-199 e Composto A como agentes únicos e em combinação.
[0015] A Figura 4 mostra uma curva que mostra a porcentagem de T = 0 contra a concentração (nM) na linhagem celular de linfoma SU- DHL-4 tratada com ABT-199 e Composto A como agentes únicos e em combinação.
[0016] A Figura 5 mostra uma curva que mostra a porcentagem de T = 0 contra a concentração (nM) na linhagem celular de linfoma U- 2932 tratada com ABT-199 e Composto A como agentes únicos e em combinação.
[0017] A Figura 6 mostra uma curva que mostra a porcentagem de T = 0 contra a concentração (nM) na linhagem celular de linfoma WSU-
FSCCL tratada com ABT-199 e Composto A como agentes únicos e em combinação.
[0018] A Figura 7 mostra uma curva que mostra a porcentagem de T = 0 contra a concentração (nM) na linhagem celular de linfoma OCI- LY3 tratada com ABT-199 e Composto A como agentes únicos e em combinação. Descrição das Várias Modalidades Definições
[0019] As definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritos com maiores detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., contracapa, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como aqui descritos. Além disso, os princípios gerais da química orgânica, assim como porções funcionais específicos e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0020] Os compostos aqui descritos podem compreender um ou mais centros assimétricos e, portanto, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos descritos nesta invenção podem estar na forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geométrico, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. Os isômeros podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos daqueles versados na técnica, incluindo cromatografia em fase líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou os isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw- Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A presente invenção abrange adicionalmente os compostos descritos nesta invenção como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[0021] Deve ficar entendido que os compostos da presente invenção podem ser descritos como tautômeros diferentes. Também deve ficar entendido que quando os compostos possuem formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas devem ser incluídas no escopo da presente invenção, e a nomenclatura de qualquer composto aqui descrito não exclui qualquer forma tautomérica.
[0022] A menos que indicado de outra forma, as estruturas aqui representadas também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas, exceto para a substituição de hidrogênio por deutério ou 19 18 trítio, substituição de F por F ou a substituição de um carbono por 13 14 um carbono enriquecido com C ou C estão dentro do escopo da invenção. Esses compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou sondas em ensaios biológicos.
[0023] O termo "alifático", como aqui utilizado, inclui hidrocarbonetos saturados e insaturados, não aromáticos, de cadeia reta (isto é, não ramificada), ramificados, acíclicos e cíclicos (isto é, carbocíclicos). Em algumas modalidades, um grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais grupos funcionais. Como será observado por uma pessoa de habilidade prática na técnica, "alifático" destina-se aqui a incluir porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila.
[0024] Quando uma faixa de valores é listada, a intenção é abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, "alquil C1-6" pretende abranger, aqluila C1; C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 e C5-6.
[0025] O termo "radical", conforme aqui utilizado, refere-se a um ponto de ligação em um grupo particular. Radical inclui radicais divalentes de um grupo particular.
[0026] O termo "alquila", como aqui utilizado, refere-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 20 átomos de carbono ("alquila C1-20"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 10 átomos de carbono ("alquila C1-10"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 9 átomos de carbono ("alquila C1-9"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 8 átomos de carbono ("alquila C1-8"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 7 átomos de carbono ("alquila C1-7"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 6 átomos de carbono ("alquila C1-6"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 5 átomos de carbono ("alquila C1-5"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 4 átomos de carbono ("alquila C1-4"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 3 átomos de carbono ("alquila C1-3"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 2 átomos de carbono ("alquila C1-2"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui 1 átomo de carbono ("alquila C1"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 2 a 6 átomos de carbono ("alquila C2-6"). Exemplos de grupos alquila C1-6 incluem metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), isopropila (C3), n-butila (C4), terc-butila (C4), sec-butila (C4), iso-butila (C4), n-pentila (C5), 3-pentanila (C5), amila (C5), neopentila (C5), 3-metil-2-butanila (C5), amila terciária (C5) e n- hexila (C6). Exemplos adicionais de grupos alquila incluem n-heptila (C7), n-octila (C8) e semelhantes. Em certas modalidades, cada ocorrência de um grupo alquila é independentemente como opção substituída, por exemplo, não substituída (uma "alquila não substituída") ou substituído (uma "alquila substituída") com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo alquila é alquila C1-10 não substituída (por exemplo, -CH3). Em certas modalidades, o grupo alquila é alquila C1-10 substituída.
[0027] O termo "alquenila" como aqui utilizado, refere-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas) e, opcionalmente, uma ou mais ligações triplas (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas) ("alquenila C2-20"). Em certas modalidades, alquenila não compreende ligações triplas. Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenila C2-10"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenila C2-9"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenila C2-8"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenila C2-7"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenila C2-6"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui 2 a 5 átomos de carbono ("alquenila C2-5"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenila C2-4"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenila C2-3"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui 2 átomos de carbono ("alquenila C2"). A uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (tais como em 2-butenila) ou terminais (tais como em 1-butenila). Exemplos de grupos alquenila C2-4 incluem etenila (C2), 1-propenila (C3), 2- propenila (C3), 1-butenila (C4), 2-butenila (C4), butadienila (C4), e semelhantes. Exemplos de grupos alquenila C2-6 incluem os grupos alquenila C2-4 anteriormente mencionados, assim como pentenila (C5), pentadienila (C5), hexenila (C6), e semelhantes. Exemplos adicionais de alquenila incluem heptenila (C7), octenila (C8), octatrienila (C8), e semelhantes. Em certas modalidades, cada ocorrência de um grupo alquenila é independentemente como opção substituída, por exemplo, não substituída (uma "alquenila não substituída") ou substituída (uma "alquenila substituída") com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo alquenila é alquenila C2-10 não substituída. Em certas modalidades, o grupo alquenila é alquenila C2-10 substituída.
[0028] O termo "alquinila" como aqui utilizado, refere-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carbono e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas) e, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas) ("alquinila C2-20"). Em certas modalidades, alquinila não compreende ligações duplas. Exemplos de alquinila incluem heptinila (C7), octinila (C8), e semelhantes. Em certas modalidades, cada ocorrência de um grupo alquinila é independentemente como opção substituída, por exemplo, não substituída (uma "alquinila não substituída") ou substituída (uma "alquinila substituída") com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo alquinila é alquinila C2-10 não substituída. Em certas modalidades, o grupo alquinila é alquinila C2-10 substituída.
[0029] Os termos "carbociclila" ou "carbocíclico", como aqui utilizados, referem-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de 3 a 14 átomos de carbono no anel ("carbociclila C3-14") e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Grupos carbociclila C3-6 exemplares incluem, sem limitação, ciclopropila (C3), ciclopropenila (C3), ciclobutila (C4), ciclobutenila (C4), ciclopentila (C5), ciclopentenila (C5), cicloexila (C6), cicloexenil (C6), cicloexadienila (C6), e semelhantes. Como os exemplos anteriores ilustram, o grupo carbociclila pode ser monocíclico ou é um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro-fundido, tal como um sistema bicíclico e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. "Carbociclila" também inclui sistemas de anel em que o anel de carbociclila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila em que o ponto de ligação está no anel de carbociclila e, em tais casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. Em certas modalidades, cada ocorrência de um grupo carbociclila é independentemente como opção substituída, por exemplo, não substituída (uma "carbociclila não substituída") ou substituída (uma "carbociclila substituída") com um ou mais substituintes.
[0030] O termo "heterociclila" ou "heterocíclico" como aqui utilizado, refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 14 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclila de 3 a 14 membros"). Em grupos heterociclila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Um grupo heterociclila pode ser monocíclico ("heterociclila monocíclica") ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro-fundido, tal como um sistema bicíclico ("heterociclila bicíclica") e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Os sistemas de anel de heterociclila bicíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. "Heterociclila" também inclui sistemas de anel em que o anel de heterociclila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila em que o ponto de ligação está no anel de carbociclila ou heterociclila, ou sistemas de anel em que o anel de heterociclila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila, em que o ponto de ligação está no anel de heterociclila e, em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel de heterociclila. Em certas modalidades, cada ocorrência de heterociclila é independentemente como opção substituída, por exemplo, não substituída (uma "heterociclila não substituída") ou substituída (uma "heterociclila substituída") com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila não substituída de 3 a 10 membros. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila substituída de 3 a 10 membros.
[0031] O termo "arila" como aqui utilizado, refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, tendo 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) tendo de 6 a 14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomos fornecidos no sistema de anel aromático ("arila C6-14"). "Arila" também inclui sistemas de anel em que o anel de arila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o radical ou ponto de ligação está no anel de arila e, em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel de arila. Em certas modalidades, cada ocorrência de um grupo arila é independentemente como opção substituído, por exemplo, não substituída (uma "arila não substituída") ou substituída (uma "arila substituída") com um ou mais substituintes.
[0032] Como aqui utilizado, o termo "heteroarila" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico de 5 a 14 membros (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, tendo 6 ou 10 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila de 5 a 14 membros"). Em certas modalidades, heteroarila se refere a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila de 5 a 10 membros"). Em grupos heteroarila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Sistemas de anéis de heteroarila bicíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heteroarila" inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o ponto de ligação está no anel de heteroarila e, em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel de heteroarila. "Heteroarila" também inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila em que o ponto de ligação está no anel de arila ou heteroarila e, em tais casos, o número de membros do anel designa o número de membros do anel no sistema de anel fundido (aril/heteroarila). Grupos heteroarila bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolila, quinolinila, carbazolila e semelhantes), o ponto de ligação pode estar em qualquer um dos anéis, por exemplo, o anel que carrega um heteroátomo (por exemplo, 2-indolila) ou o anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5- indolila).
[0033] Em algumas modalidades, grupos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila, conforme definido nesta invenção, são opcionalmente substituídos, por exemplo, "substituídos" ou "não substituídos". Em geral, como aqui utilizado, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que após substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre transformação espontânea, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. A menos que indicado de outra forma, um grupo "substituído" possui um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura dada é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. O termo "substituído" é contemplado para incluir a substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, incluindo qualquer um dos substituintes aqui descritos que resulta na formação de um composto estável. A presente invenção contempla qualquer uma e todas essas combinações a fim de chegar a um composto estável. Para os propósitos desta invenção, heteroátomos tais como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado como aqui descrito, que satisfaz as valências dos heteroátomos e resulta na formação de uma porção estável.
[0034] Como aqui utilizado, o termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor (flúor, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) ou iodo (iodo, - I).
[0035] Como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo da boa avaliação médica, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e outros animais sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, e são proporcionais a uma relação risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis com detalhe em J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou através do uso de outros métodos utilizados na técnica, tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforossulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e semelhantes. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e N+(C1-4alquila)4. Sais de metal alcalino ou alcalino terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, sais quaternários. Combinações
[0036] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma combinação de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL-2.
[0037] O inibidor da PRMT5 utilizado na combinação da presente invenção pode ser qualquer inibidor da PRMT5 conhecido na técnica. Em uma modalidade específica da invenção, o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula I: Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -------- representa uma ligação simples ou dupla; R1 é hidrogênio, Rz, ou -C(O)Rz, em que Rz é alquila C1-6 opcionalmente substituída; L é -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O- ou -OC(O)N(R)-; cada R é independentemente hidrogênio ou alifático C1-6 opcionalmente substituído; Ar é um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que Ar é substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Ry, conforme a valência permitir; cada Ry é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -CN, -NO2, alifático opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA, -N(RB)2, -SRA, -C(=O)RA, -C(O)ORA, -C(O)SRA, -C(O)N(RB)2, -C(O)N(RB)N(RB)2, -OC(O)RA, -OC(O)N(RB)2, -NRBC(O)RA, -NRBC(O)N(RB)2, -NRBC(O)N(RB)N(RB)2, -NRBC(O)ORA, -SC(O)RA, -C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(O)RA, -OS(O)2RA, -SO2RA, -NRBSO2RA ou -SO2N(RB)2; cada RA é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alifático opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; cada RB é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alifático opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou dois grupos RB são tomados juntamente com seus átomos interve- nientes para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R5, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halo ou alifático opcionalmente substituído; cada RX é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -CN, alifático opcionalmente substituído, -OR' e -N(R")2;
R' é hidrogênio ou alifático opcionalmente substituído; cada R" é independentemente hidrogênio ou alifático opcionalmente substituído, ou dois R" são tomados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico; e n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, conforme a valência permitir.
[0038] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Fórmula Ia
[0039] Em outra modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula lb ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Fórmula Ib
[0040] Em uma modalidade da invenção, L é -N(R)C(O)-. Em uma modalidade da invenção L é -N(R)C(O)- e R é H. Em outra modalidade da invenção n é 0. Em uma modalidade da invenção L é -N(R)C(O)-, n é 0 e R é H.
[0041] Em uma modalidade da invenção, o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula II
Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] Em uma modalidade da invenção, Ry é -NHRB. Em uma modalidade, RB é uma carbociclila opcionalmente substituída.
[0043] Em uma modalidade da invenção, o inibidor da PRMT5 é o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Composto A
[0044] O Composto A e os métodos de preparação do composto A são divulgados na PCT/US2013/077235, pelo menos na página 139 (Composto 188).
[0045] Em uma modalidade, o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula III: Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0046] Em uma modalidade, o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula IV: Fórmula IV ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é CH ou N.
[0047] Em uma modalidade, Ry é -NHRB. Em outra modalidade, RB é heterociclila opcionalmente substituída. Em uma modalidade, Ry é - NHRB e RB é uma heterociclila opcionalmente substituída.
[0048] Em uma modalidade, o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula IX: Fórmula IX ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -C(RXC)2-, -O-, -S-, ou -NRXN-, em que cada ocorrência de RXC é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; RXN é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)RXA, ou um grupo protetor de nitrogênio; RXA é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0049] Em uma modalidade, o inibidor da PRMT5 é o Composto B: Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O Composto B e os métodos de preparação do Composto B são divulgados no PCT/US2013/077235, pelo menos na página 141 (Composto 208) e na página 291, parágrafo [00464] até a página 294, parágrafo [00469].
[0050] Os inibidores da PRMT5 são ainda divulgados nos PCT/US2013/077235 e PCT/US2015/043679, que são incorporados nesta invenção por referência. Os inibidores da PRMT do Tipo II exemplares são divulgados na Tabela 1A, Tabela 1B, Tabela 1C, Tabela 1D, Tabela 1E, Tabela 1F e Tabela 1G do PCT/US2013/077235, e os métodos de produção de inibidores da PRMT do Tipo II são descritos pelo menos na página 239, parágrafo
[00359] até página 301, parágrafo [00485] do PCT/US2013/077235. Os compostos genéricos e específicos descritos nestes pedidos de patente são aqui incorporados por referência e podem ser utilizados para tratar o câncer conforme descrito nesta invenção.
[0051] Em uma modalidade da invenção, o inibidor do BCL-2 pode ser qualquer inibidor do BCL-2 adequado conhecido der uma pessoa de habilidade na técnica. Existem muitos inibidores do BCL-2 conhecidos, incluindo vários em ensaios clínicos.
[0052] Em uma modalidade da invenção, o inibidor do BLC-2 é venetoclax (ABT-199), ABT-737, navitoclax (ABT-263), APG-1252, S- 055746, BDA-366, HA14-1, BH3I-1, apogossypol, TW-37, TM12-06 ou obatoclax. Em uma modalidade da invenção, o inibidor do BLC2 é venetoclax, ABT-737, navitoclax, APG1252, obatoclax. Em uma outra modalidade da invenção, o inibidor do BCL-2 é venetoclax. Métodos de Tratamento
[0053] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer em um ser humano com sua necessidade, o método compreendendo a administração ao ser humano de uma combinação como aqui definida, tratando assim o câncer no ser humano.
[0054] Em uma modalidade, o método compreende a administração ao ser humano de uma combinação conforme aqui definida, juntamente com pelo menos um de: um veículo farmaceuticamente aceitável e um diluente farmaceuticamente aceitável, tratando assim o câncer no ser humano.
[0055] Em um outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica que compreende uma combinação conforme definida nesta invenção é fornecida. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente ativa do inibidor da PRMT5 e uma quantidade terapeuticamente ativa do inibidor do BCL-2.
[0056] Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer em um ser humano com sua necessidade, o método compreendendo a administração ao ser humano de uma composição farmacêutica como aqui definida, tratando assim o câncer no ser humano.
[0057] Em uma modalidade o método compreende a administração ao ser humano da composição farmacêutica conforme definido nesta invenção, juntamente com pelo menos um de: um veículo farmaceuticamente aceitável e um diluente farmaceuticamente aceitável, tratando assim o câncer no ser humano.
[0058] Em mais um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma combinação, como definida nesta invenção, para uso em terapia.
[0059] Em mais um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma combinação como aqui definida, para uso no tratamento de câncer.
[0060] Nos aspectos examinados acima, o câncer é um tumor sólido ou um câncer hematológico. Em uma modalidade, o câncer é câncer de pulmão ou linfoma.
[0061] Em uma modalidade, o câncer é selecionado de câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de próstata, gliomas, glioblastoma, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan- Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, câncer de mama inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, câncer de rim, câncer de fígado, melanoma, câncer de pâncreas, sarcoma, osteossarcoma, tumor de células gigantes do osso, câncer de tireóide, leucemia de células T linfoblástica, leucemia mielóide crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, AML, leucemia neutrofílica crônica, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmocitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia de células do manto, mieloma múltiplo, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de hodgkin, linfoma não hodgkin, linfoma de células T linfoblástico, linfoma de
Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer de esôfago, câncer de glândula salivar, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer de boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer testicular.
[0062] Em uma modalidade o câncer é linfoma. Em uma modalidade o câncer é linfoma maligno, linfoma de hodgkin, linfoma não hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) ou linfoma folicular. Em uma modalidade, o câncer é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL).
[0063] Como aqui utilizado, "tratar" em referência a uma condição significa: (1) melhorar ou prevenir a condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva ou é responsável pela condição ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados à condição, ou (4) retardar a progressão da condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição. A terapia profilática também é contemplada com isso. O especialista versado na técnica observará que "prevenção" não é um termo absoluto. Na medicina, "prevenção" é entendida como referindo-se à administração profilática de um fármaco para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de uma condição ou manifestação biológica da mesma, ou para atrasar o início de tal condição ou manifestação biológica da mesma. A terapia profilática é apropriada, por exemplo, quando um indivíduo é considerado de alto risco para desenvolver câncer, tal como quando um indivíduo possui um forte histórico familiar de câncer ou quando um indivíduo foi exposto a um carcinógeno.
[0064] Como aqui utilizado, os termos "câncer" e "tumor" são utilizados de modo trocável e, tanto na forma singular quanto no plural, referem-se a células que sofreram uma transformação maligna que as torna patológicas para o organismo hospedeiro. As células cancerosas primárias podem ser facilmente distinguidas das células não cancerosas por técnicas bem estabelecidas, particularmente o exame histológico. A definição de uma célula cancerosa, como aqui utilizada, inclui não apenas uma célula cancerosa primária, mas qualquer célula derivada de um ancestral de uma célula cancerosa. Isso inclui células cancerosas com metástase e culturas in vitro e linhagens celulares derivadas de células cancerosas. Quando se refere a um tipo de câncer que normalmente se manifesta como um tumor sólido, um tumor "clinicamente detectável" é aquele que é detectável com base na massa tumoral; por exemplo, através de procedimentos tais como varredura por tomografia computadorizada (TC), formação de imagem de ressonância magnética (MRI), raio X, ultrassom ou palpação no exame físico, e/ou que é detectável por causa da expressão de um ou mais antígenos específicos do câncer em uma amostra obtida de um paciente. Os tumores podem ser um câncer hematopoiético (ou hematológico ou relacionado ao sangue), por exemplo, cânceres derivados de células sanguíneas ou células do sistema imunológico, que podem ser referidos como "tumores líquidos". Exemplos específicos de condições clínicas baseadas em tumores hematológicos incluem leucemias tais como leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crônica e leucemia linfocítica aguda; malignidades de células plasmáticas tais como mieloma múltiplo, MGUS e macroglobulinemia de Waldenstrom; linfomas tais como linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin; e semelhantes.
[0065] O câncer pode ser qualquer câncer no qual um número anormal de blastos ou proliferação de células indesejadas está presente ou que é diagnosticado como um câncer hematológico, incluindo malignidades tanto linfóides quanto mielóides. As malignidades mielóides incluem, mas não são limitadas a estas, leucemia mielóide aguda (ou mielocítica ou mielogênica ou mieloblástica) (indiferenciada ou diferenciada), leucemia aguda promielóide (ou promielocítica ou promielogênica ou promieloblástica), leucemia mielomonocítica aguda (ou mielomonoblástica), leucemia monocítica aguda (ou monoblástica), eritroleucemia e leucemia megacariocítica (ou megacarioblástica). Essas leucemias podem ser referidas juntas como leucemia mielóide aguda (ou mielocítica ou mielogênica) (AML). As malignidades mielóides também incluem distúrbios mieloproliferativos (MPD) que incluem, mas não são limitados a estes, leucemia mielóide crônica (ou mielóide) (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), trombocitemia essencial (ou trombocitose) e policitemia vera (PCV). As malignidades mielóides também incluem mielodisplasia (ou síndrome mielodisplásica ou MDS), que pode ser referida como anemia refratária (RA), anemia refratária com excesso de blastos (RAEB) e anemia refratária com excesso de blastos em transformação (RAEBT); assim como mielofibrose (MFS) com ou sem metaplasia mielóide agnogênica.
[0066] Os cânceres hematopoiéticos também incluem doenças malignas linfóides, que podem afetar os gânglios linfáticos, baços, medula óssea, sangue periférico e/ou locais extranodais. Os cânceres linfóides incluem doenças malignas de células B, que incluem, mas não são limitadas a estas, linfomas não Hodgkin de células B (B- NHLs). B-NHLs podem ser indolentes (ou de baixo grau), de grau intermediário (ou agressivo) ou de alto grau (muito agressivo). Os linfomas indolentes de células B incluem linfoma folicular (FL); linfoma linfocítico pequeno (SLL); linfoma de zona marginal (MZL) incluindo
MZL nodal, MZL extranodal, MZL esplênico e MZL esplênico com linfócitos vilosos; linfoma linfoplasmocitário (LPL); e linfoma de tecido linfóide associado à mucosa (MALT ou zona marginal extranodal). B- NHLs de grau intermediário incluem linfoma de células do manto (MCL) com ou sem envolvimento leucêmico, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular de células grandes (ou grau 3 ou grau 3B) e linfoma mediastinal primário (PML). B-NHLs de alto grau incluem linfoma de Burkitt (BL), linfoma tipo Burkitt, linfoma de pequenas células não clivadas (SNCCL) e linfoma linfoblástico. Outros B-NHLs incluem linfoma imunoblástico (ou imunocitoma), linfoma de efusão primária, linfomas associados ao HIV (ou relacionados à AIDS) e distúrbio ou linfoma linfoproliferativo pós-transplante (PTLD). As malignidades de células B também incluem, mas não são limitadas a estas, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), leucemia de células pilosas (HCL), leucemia de linfócitos granulares grandes (LGL), leucemia linfóide aguda (ou linfocítica ou linfoblástica) e doença de Castleman. A NHL também pode incluir linfoma não Hodgkin de células T (T- NHLs), que incluem, mas não são limitados a estes, linfoma não Hodgkin de células T não especificado de outra forma (NOS), linfoma de células T periférico (PTCL), linfoma de células grandes anaplásico (ALCL), distúrbio linfóide angioimunoblástico (AILD), linfoma de células exterminadoras naturais nasais (NK) / células T, linfoma gama/delta, linfoma de células T cutâneo, micose fungóide e síndrome de Sezary.
[0067] Cânceres hematopoiéticos também incluem linfoma de Hodgkin (ou doença), incluindo linfoma de Hodgkin clássico, linfoma de Hodgkin esclerosante nodular, linfoma de Hodgkin de celularidade mista, linfoma de Hodgkin predominante de linfócitos (LP), linfoma de Hodgkin nodular LP e linfoma de Hodgkin com depleção de linfócitos. Os cânceres hematopoiéticos também incluem doenças ou cânceres de células plasmáticas tais como mieloma múltiplo (MM), incluindo MM latente, gamopatia monoclonal de significado indeterminado (ou desconhecido ou pouco claro) (MGUS), plasmocitoma (osso, extramedular), linfoma linfoplasmocitário (LPL), macroglobulinemia de Waldenström, leucemia de células plasmáticas e amiloidose primária (AL). Os cânceres hematopoiéticos também podem incluir outros cânceres de células hematopoiéticas adicionais, incluindo leucócitos polimorfonucleares (ou neutrófilos), basófilos, eosinófilos, células dendríticas, plaquetas, eritrócitos e células exterminadoras naturais. Os tecidos que incluem células hematopoiéticas aqui referidas como "tecidos de células hematopoiéticas" incluem medula óssea; sangue periférico; timo; e tecidos linfóides periféricos, tais como baço, nódulos linfáticos, tecidos linfóides associados com a mucosa (tais como tecidos linfóides associados ao intestino), amígdalas, placas de Peyer e apêndice e tecidos linfóides associados a outra mucosa, por exemplo, os revestimentos brônquicos.
[0068] Em qualquer um dos aspectos examinados acima, o inibidor da PRMT5 e o inibidor do BCL-2 podem ser administrados juntos em uma única composição farmacêutica ou separadamente e, quando administrados separadamente, isso pode ocorrer simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem.
[0069] Adequadamente, as combinações desta invenção são administradas dentro de um "período especificado".
[0070] O termo "período especificado" e suas variações gramaticais, como aqui utilizado, significa o intervalo de tempo entre a administração de um de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 e o outro de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2. A menos que definido de outra forma, o período especificado pode incluir administração simultânea. A não ser que de outra maneira definido, o período especificado refere-se à administração de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 durante um único dia.
[0071] Adequadamente, se os compostos forem administrados dentro de um "período especificado" e não administrados simultaneamente, eles são administrados dentro de cerca de 24 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 24 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 12 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 12 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 11 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 11 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de 10 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 10 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 9 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 9 horas; adequadamente, ambos serão administrados com cerca de 8 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 8 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 7 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 7 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 6 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 6 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 5 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 5 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 4 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 4 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 3 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 3 horas; adequadamente eles serão administrados dentro de cerca de duas horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de duas horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de uma hora um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de uma hora. Como aqui utilizado, a administração de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 em menos de cerca de 45 minutos de intervalo é considerada administração simultânea.
[0072] Adequadamente, quando a combinação da invenção é administrada por um "período especificado", os compostos serão coadministrados durante um "período de tempo".
[0073] O termo "período de tempo" e variações gramaticais do mesmo, conforme utilizado nesta invenção, significa que ambos os compostos da invenção são administrados durante um número indicado de dias consecutivos. Salvo definição em contrário, o número de dias consecutivos não tem que começar com o início do tratamento ou terminar com o final do tratamento, é apenas necessário que o número de dias consecutivos ocorra em algum ponto durante o curso do tratamento.
[0074] Em relação à administração de "período especificado":
[0075] Adequadamente, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos um dia - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos um dia; adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos 3 dias; adequadamente, durante o curso para o tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 5 dias consecutivos - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos 5 dias; adequadamente, durante o curso para o tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 7 dias consecutivos - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos 7 dias; adequadamente, durante o curso para o tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 14 dias consecutivos - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos 14 dias; adequadamente, durante o curso para o tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 30 dias consecutivos - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos 30 dias.
[0076] Adequadamente, se os compostos não forem administrados durante um "período especificado", eles são administrados sequencialmente. Pelo termo "administração sequencial" e seus derivados gramaticais, tal como aqui utilizado, significa que um de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 é administrado uma vez por dia durante dois ou mais dias consecutivos e o outro de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 é subsequentemente administrado uma vez por dia durante dois ou mais dias consecutivos. Além disso, contempla-se aqui uma folga de medicamentos utilizada entre a administração sequencial de um de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 e o outro de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2. Como aqui utilizado, uma folga de medicamentos é um período de dias após a administração sequencial de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 e antes da administração do outro de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 em que nem o inibidor da PRMT5 nem o inibidor do BCL2 são administrados. Adequadamente, a folga de medicamentos será um período de dias selecionado de: 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias e 14 dias.
[0077] Em relação à administração sequencial:
[0078] Adequadamente, um de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 é administrado durante 1 a 30 dias consecutivos, seguido por uma folga de medicamentos opcional, seguido pela administração do outro do inibidor da PRMT5 e do inibidor do BCL2 durante 1 a 30 dias consecutivos. Adequadamente, um de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 é administrado durante 1 a 21 dias consecutivos, seguido por uma folga de medicamentos opcional, seguido pela administração do outro do inibidor da PRMT5 e do inibidor do BCL2 durante 1 a 21 dias consecutivos. Adequadamente, um de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 é administrado durante 1 a 14 dias consecutivos, seguido por uma folga de medicamentos de 1 a 14 dias, seguido pela administração do outro do inibidor da PRMT5 e do inibidor do BCL2 durante 1 a 14 dias consecutivos. Adequadamente, um de um inibidor PRMT5 e um inibidor BCL2 é administrado durante 1 a 7 dias consecutivos, seguido por uma folga de medicamentos de 1 a 10 dias, seguido pela administração do outro do inibidor da PRMT5 e do inibidor do BCL2 durante 1 a 7 dias consecutivos.
[0079] Entende-se que uma administração de "período especificado" e uma administração "sequencial" podem ser seguidas por dosagem repetida ou podem ser seguidas por um protocolo de dosagem alternativo, e uma folga de medicamentos pode preceder a dosagem repetida ou protocolo de dosagem alternativa.
[0080] O inibidor do PRMT5 e o inibidor do BCL2 da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada. As vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), intratumoral, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural). Será observado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do receptor da combinação e o câncer a ser tratado. Também será observado que cada um dos agentes administrados pode ser administrado pelas mesmas ou diferentes vias e que o inibidor da PRMT5 e o inibidor do BCL2 podem ser combinados em uma composição/formulação farmacêutica.
[0081] A combinação da presente invenção também pode ser empregada com outros métodos terapêuticos de tratamento de câncer, isto é, a combinação aqui definida pode ser administrada a um indivíduo que já está recebendo tratamento para um câncer. O indivíduo pode estar recebendo, por exemplo, quimioterapia.
[0082] A combinação da presente invenção pode ser administrada por qualquer via adequada.
[0083] Em um aspecto final, a presente invenção fornece um kit que compreende um inibidor da proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) como aqui definido e um inibidor do linfoma de células B 2 (BCL-2) como aqui definido.
[0084] Os seguintes Exemplos não limitativos ilustram a presente invenção. Exemplos
[0085] A atividade do composto A (um inibidor da PRMT5) com o agente terapêutico ABT-199 (um inibidor do BCL-2) foi determinada em várias linhagens celulares. Cultura de Células
[0086] A maioria das linhagens celulares foram obtidas do grupo GSK BioCat, American Type Culture Collection (ATCC) ou do Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellbulturen (DSMZ). Todas as linhagens celulares foram mantidas em meio de crescimento em frascos T75 cm2, incubadas a 37°C com 5% de CO2 e divididas a cada 3 a 4 dias. As condições do meio de crescimento e a informação da linhagem celular são detalhadas na Tabela 1. As células foram contadas utilizando o Vi-Cell Analyzer (Beckman Coulter ViCell) para obter contagens de células viáveis.
Linhagem celular Meio
DB RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
DOHH-2 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
HT RPMI-1640 + 10% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
JVM2* RPMI-1640 + 10% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
NALM-6 RPMI-1640 + 10% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
NALM-6 (B-ALL) RPMI-1640 + 10% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
NU-DUL-1 RPMI-1640 + 15% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
OCI-Ly10 IMDM + 20% FBS
OCI-LY3 IMDM + 20% FBS
RC-K8 RPMI-1640 + 15% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
RIVA RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
RL RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SC1 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SU-DHL-10 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SU-DHL-2 RPMI-1640 + 10% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SU-DHL-4 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SU-DHL-5 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SU-DHL-6 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SU-DHL-8 RPMI-1640 + 10% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
Toledo RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
U-2932 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
U-2940 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
WSU-DLCL2 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
WSU-FSCCL RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
WSU-NHL RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
Z-138 IMDM + soro equino HI 10%
Tabela 1: Condições do meio de crescimento e informações da linhagens celular (FBS: Soro fetal bovino, RPMI-1640: meio Roswell Park Memorial Institute 1640, IMDM: Iscove's Modified Dulbecco's Medium) Materiais
[0087] O Composto A foi fornecido por métodos conhecidos. O ABT-199 comercialmente disponível teve sua qualidade verificada antes do uso.
[0088] FBS inativado por calor Irradiado com gama (cat. #12176C- 1000ML foi adquirido da SAFC Biosciences. Soro equino HI (Gibco, cat: 26050-088), meio base da cultura celular RPMI-1640 (Gibco, cat: A22400-071), IMDM (Gibco, cat: 12440-046), GlutaMAX™-I (100X) (cat. #35050-061) e piruvato de sódio (100 mM) (cat. 11360-070) foram todos adquiridos de Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA.
[0089] O reagente de ensaio de viabilidade celular luminescente CellTiter-Glo™ foi adquirido na Promega Corp., Madison, Wl (cat. # G8462). Ensaio Padrão de Crescimento-morte de 6 dias
[0090] Os ensaios de proliferação celular foram executados em um painel de linhagens celulares de acordo com o fluxo de trabalho mostrado na Figura 1. A densidade de semeadura de células ideal foi determinada para todas as linhagens celulares através do monitoramento da proliferação em uma faixa de densidades de semeadura em formato de 384 cavidades e identificação da densidade de semeadura em que as células cresceram logaritmicamente ao longo de seis dias. 50 ul de células por cavidade foram semeadas em placas de 384 cavidades na densidade de semeadura ideal em meios de cultura suplementados preferidos. Três placas foram preparadas por linhagem celular e incubadas durante a noite a 37 oC em 5% de CO2.
[0091] Nestes estudos, as linhagens celulares de linfoma foram tratadas com inibidor da PRMT5, composto A e inibidor direcionado de BCL-2, agente único ABT-199 ou em combinação utilizando uma relação fixa de 1:1 de cada inibidor ao longo de uma titulação de 20 pontos. Para o composto A, combinação de relação única e fixa de 1:1 com ensaio de proliferação celular ABT-199, as células foram tratadas em duplicata com uma série de diluição dupla de 20 pontos do Composto A, ABT-199 (dose superior ≥ 14 mM) única ou tratamento de combinação e ≤ 0,15% de concentração final de DMSO. As placas foram incubadas durante seis dias nas condições descritas acima. O crescimento celular foi medido utilizando CellTiter-Glo (Promega) e o sinal de luminescência foi detectado com uma leitora de microplaca BioTek Synergy Neo. Uma placa de células não tratadas foi lida no momento da adição do composto/biológico para determinar o valor de T0 representando o número inicial de células. Os dados foram ajustados com uma equação de quatro parâmetros para gerar uma curva de resposta de concentração utilizando o software Assay Client. Análise de Dados
[0092] Os resultados foram corrigidos pelo contexto através da subtração de valores das cavidades sem células, expressos como uma porcentagem do valor T0 (valor no tempo = 0), e representados graficamente contra a concentração de composto. O valor de T0 foi normalizado para 100% e representa o número de células presentes no momento da adição do composto. A resposta celular foi determinada para cada composto utilizando um ajuste de curva de 4 ou 6 parâmetros de viabilidade celular contra a concentração utilizando o software Assay Client. Os valores de IC50 do crescimento (glC50) correspondem à concentração que cruza o ponto médio da janela de crescimento (entre os valores DMSO e T0). Os valores de IC100 do crescimento (glC100) correspondem à concentração na qual 100% de inibição do crescimento é alcançada, com base na janela de crescimento. O valor Ymin-T0, uma medida do crescimento ou morte celular da população líquida, é calculado através da subtração do valor T0 (100%) do valor Ymin (%) que é determinado a partir do ajuste da curva de resposta da concentração. Os valores de EC50 de morte (dEC50) correspondem à concentração na qual 50% da morte celular líquida é observada.
[0093] As curvas individuais foram verificadas quanto à qualidade por três critérios: pontos de dados discrepantes, crescimento celular (duplicação da população ≥ 1,5) e ajuste de curva apropriado. As curvas foram omitidas da análise se não atendessem aos critérios acima. As curvas individuais foram verificadas no QC quanto a pontos de dados discrepantes, crescimento celular (duplicação da população ≥ 1,5) e ajuste de curva apropriado. Pontos de dados discrepantes óbvios foram omitidos apenas conforme necessário para garantir o ajuste adequado da curva. As curvas de resposta de dose total foram omitidas conforme indicado "QC" na tabela de resultados se não atendessem a esses critérios.
[0094] Para o rastreamento de relação fixa, a atividade de combinação foi avaliada pelo múltiplo de modificação em glC50 em comparação com as duas curvas de agente único, mediante a divisão da relação de composto conforme necessário. As combinações que mostram > 3 múltiplos e > 5 múltiplos de modificação do agente único são descritas a seguir: • Múltiplos de modificação ≥ 5 representam uma forte sinergia. • Múltiplos de modificação entre 3,0 e 4,9 são considerados uma sinergia fraca. • Múltiplos de modificação < 3 são considerados de não representar nenhuma sinergia.
[0095] As Figuras 3 a 7 são curvas que comparam a concentração (nM) versus % de T = 0 para ABT-199 único, composto A único e a combinação em cinco das linhagens celulares testadas. Em cada uma das linhagens celulares representadas, a combinação provoca maior morte celular em uma concentração mais baixa, mostrando assim sinergia.
[0096] A combinação mostrou forte sinergia em um subconjunto de linhagens celulares (11/25 linhagens celulares em relação a qualquer agente único). A combinação resultou em glC50 ≥ 3 vezes mais potente em 7/25 linhagens celulares em relação a qualquer agente único, com um aumento ≥ 5 vezes em duas linhagens celulares. Onde a glC50 é o ponto central da "janela de crescimento", a diferença entre o número de células no momento da adição do composto (T0) e o número de células após 6 dias (controle de DMSO). O tratamento de combinação resultou em um deslocamento de ≥ 5 vezes em glC100 em 6 linhagens celulares e em um deslocamento de ≥ 10 vezes em glC100 em 3 linhagens celulares. Onde um valor de glC100 representa a concentração de composto necessária para 100% de inibição do crescimento. A combinação também resultou em um deslocamento ≥ 5 vezes na dEC50 em 6 linhagens celulares e em um deslocamento ≥ 10 vezes na dEC50 em 3 linhagens celulares. Onde dEC50 é a EC50 de morte, isto é, a concentração na qual 50% da morte celular líquida é observada.
[0097] Estes dados indicam que um efeito de combinação profundo na inibição do crescimento pode ser alcançado através da inibição simultânea de PRMT5 e BCL-2. As tabelas 2a a 2j mostram o tratamento de combinação de proporção fixa de seis dias nas linhagens de linfoma. glC50, glC100, dEC50 [nM] para tratamentos isolados e de combinação e múltiplo de mudança sobre agentes únicos (média de n = 2). A Tabela 3 mostra um resumo do múltiplo de mudança do agente mais potente.
DB glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 862 14663 14663 194
ABT-199 2482 14663 14663 449
ABT99/GSK591_1/1 221 2349 3472 -96 múltiplo de mudança da PRMT5i 3,9 6,2 4,2 múltiplo de mudança do BCL-2i 11,2 6,2 4,2 Tabela 2a
DOHH-2 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 41 1474 1937 -100
ABT-199 51 2897 1818 -69
ABT99/GSK591_1/1 21 290 387 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 2,0 5,1 5,0 múltiplo de mudança do BCL-2i 2,5 10,0 4,7 Tabela 2b
SU-DHL-4 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 743 14663 14663 1083
ABT-199 673 12485 13046 316
ABT99/GSK591_1/1 179 3251 3653 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 4,2 4,5 4,0 múltiplo de mudança do BCL-2i 3,8 3,8 3,6
Tabela 2c
WSU-DLCL2 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 1165 14663 14663 2474
ABT-199 6915 14663 14663 3182
ABT99/GSK591_1/1 395 4863 5211 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 3,0 3,0 2,8 múltiplo de mudança do BCL-2i 17,5 3,0 2,8
Tabela 2d
WSU-FSCCL glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 388 14663 14663 224
ABT-199 238 10530 14574 -49
ABT99/GSK591_1/1 91 909 1158 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 4,2 16,1 12,7 múltiplo de mudança do BCL-2i 2,6 11,6 12,6 Tabela 2e
OCI-LY3 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin- (nM) (nM) T0 (%)
COMPOSTO A 1964 14663 14663 488
ABT-199 1466 7157 7508 -76
ABT99/GSK591_1/1 222 776 981 -97 múltiplo de mudança da PRMT5i 8,9 18,9 14,9 múltiplo de mudança do BCL-2i 6,6 9,2 7,7 Tabela 2f
U-2932 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 281 1542 3067 -88
ABT-199 113 1366 3066 -92
ABT99/GSK591_1/1 29 108 181 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 9,8 14,2 16,9 múltiplo de mudança do BCL-2i 3,9 12,6 16,9 Tabela 2g
NU-DUL-1 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 3728 12659 14663 -11
ABT-199 3021 4832 -45
ABT99/GSK591_1/1 429 3981 7293 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 8,7 3,2 múltiplo de mudança do BCL-2i 7,0 1,2 2,0 Tabela 2h
JV-M2* glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 139 2211 -14
ABT-199 27 1607 9080 -63
ABT99/GSK591_1/1 9 92 380 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 15,3 24,0 múltiplo de mudança do BCL-2i 3,0 17,4 2,4 Tabela 2i
Z-138 como controle para o Composto A Z-138 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%) COMPOSTO A 38 453 794 -93,1 ABT-199 14 1119 3123 -78 ABT99/GSK591_1/1 9 60 93 -97 múltiplo de mudança da PRMT5i 4,1 7,5 8,6 múltiplo de mudança do BCL-2i 1,6 18,6 33,7 Tabela 2j ABT-199/composto A glC50 (nM) glC100 (nM) dEC50 (nM) OCI-LY3 7 9 8 U-2932 4 13 7 NU-DUL-1 7 DB 4 6 4 SU-DHL-4 4 4 4 WSU-DLCL2 3,0 3,0 WSU-NHL 3,1 DOHH-2 5 5 NALH-6 4 6 WSU-FSCCL 12 13 JVM2 3 17 24 Tabela 3 Diluições em série
[0098] Diluições em série foram executadas para a combinação para verificar a mudança em glC50, glC100 e dEC50 quando os inibidores são utilizados juntos em uma proliferação de células inibidoras da PRMT5. Uma primeira placa de composto foi preparada onde o inibidor da PRMT5, Composto A, foi preparado com uma série de diluição dupla de 20 pontos do composto A da coluna 1 a 20. Uma segunda placa de composto foi preparada utilizando o inibidor do BCL- 2 ABT-199. O ABT-199 foi titulado em uma série de diluição de 2 vezes de 16 pontos da fileira A a Q. Uma terceira placa foi então criada por adicionar igual volume de 12 ul (ABT-199) de cada cavidade na segunda placa para a cavidade correspondente na primeira placa. A terceira placa compreendia fileiras de A a Q, cada fileira compreendendo uma concentração fixa de ABT-199. As colunas 1 a 20 compreendiam concentrações variáveis do composto A da diluição de 20 pontos. As placas foram incubadas durante seis dias nas condições descritas acima. A linhagem celular de linfoma DB foi tratada com a solução em cada uma das cavidades. O crescimento celular foi medido utilizando CellTiter-Glo (Promega) e o sinal de luminescência foi detectado com uma leitora de microplaca BioTek Synergy Neo. Uma placa de células não tratadas foi lida no momento da adição do composto/biológico para determinar o valor de T0 que representa o número inicial de células. Os dados foram ajustados com uma equação de quatro parâmetros para gerar uma curva de resposta de concentração para cada fileira utilizando o software Assay Client. Uma comparação foi feita em cada fileira na terceira placa para determinar, ao manter uma concentração fixa de ABT-199, qual concentração de composto A é necessária para atingir a glC50, glC100 ou dEC50 respectivamente e o múltiplo de mudança em comparação com o tratamento da mesma célula com o composto A isoladamente.
[0099] As Tabelas 4a a c mostram os resultados dos experimentos de diluição em série acima, em que 'múltiplo de mudança' é a diferença entre a quantidade de composto A necessária para atingir glC50, glC100 ou dEC50, respectivamente, em comparação com a quantidade de composto A necessária para atingir glC50, glC100 ou dEC50, respectivamente, quando o composto A é dado como um agente único.
[00100] A concentração de ABT-199 na qual o múltiplo de mudança ≥ 3 foi alcançada em glC50, glC100 e dEC50 foi de 115 nM, 458 nM e 1833 nM, respectivamente.
ABT-199 (nM) composto A Múltiplo de mudança sobre o agente requerido para único de composto A gIC50 (631 nM, o glC50 (nM) mais potente dos dois agentes) 7331 15 43 3666 80 7,8 1833 74 8,5 916 78 8,1 458 119 5,3 229 115 5,5 115 209 3,0 57 247 2,6 29 351 1,8 14 387 1,6 7 449 1,4 4 514 1,2 2 509 1,2 1 445 1,4 Inibidor glC50 da 631 nM 1,0 PRMT5 ABT-199, gIC50 6413 nM NA Tabela 4a
ABT-199 fixo, composto A Múltiplo de mudança sobre o agente (nM) requerido para único de composto A gIC100 (6489 nM, glC100 (nM) o mais potente dos dois agentes)
7331 1707 3,8
3666 1745 3,7
1833 1604 4,0
916 1994 3,3
458 2118 3,1
229 2624 2,5
115 2716 2,4
57 3004 2,2
29 5525 1,2
14 6896 0,9
7 6362 1,0
4 6989 0,9
2 7331 0,9
1 7331 0,9
PRMT5 única 6489 1,0
ABT-199, isolado 7331 NA Tabela 4b
ABT-199 composto A múltiplo de mudança sobre a concentração fixo, (nM) requerido para superior de composto A ou inibidor de ABT- dEC50 (nM) 199 utilizado no ensaio (uma vez que nenhuma dEC50 foi observada com agentes únicos
7331 2295 3,2
3666 2250 3,3
1833 2392 3,1
916 2528 2,6
458 3921 1,7
229 4657 1,4
115 4659 1,4
57 5370 1,2
29 >7331 NA
14 >7331 NA
7 >7331 NA
4 >7331 NA
2 >7331 NA
1 >7331 NA
PRMT5 >7331 NA única
ABT-199, >7331 NA isolado Tabela 4c
[00101] Ficará entendido que a presente invenção foi descrita acima puramente a título de exemplo, e a modificação de detalhes pode ser feita dentro do escopo da invenção.
Cada característica divulgada na descrição e, quando apropriado, as reivindicações e os desenhos podem ser fornecidos independentemente ou em qualquer combinação apropriada.
Claims (21)
1. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de um inibidor da proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) e um inibidor do linfoma de células B 2 (BCL-2).
2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula I: Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -------- representa uma ligação simples ou dupla; R1 é hidrogênio, Rz, ou -C(O)Rz, em que Rz é alquila C1-6 opcionalmente substituída; L é -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O- ou -OC(O)N(R)-; cada R é independentemente hidrogênio ou alifático C1-6 opcionalmente substituído; Ar é um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que Ar é substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Ry, conforme a valência permitir; cada Ry é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -CN, -NO2, alifático opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA,
-N(RB)2, -SRA, -C(=O)RA, -C(O)ORA, -C(O)SRA, -C(O)N(RB)2, -C(O)N(RB)N(RB)2, -OC(O)RA, -OC(O)N(RB)2, -NRBC(O)RA, -NRBC(O)N(RB)2, -NRBC(O)N(RB)N(RB)2, -NRBC(O)ORA, -SC(O)RA, -C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(O)RA, -OS(O)2RA, -SO2RA, -NRBSO2RA ou -SO2N(RB)2; cada RA é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alifático opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; cada RB é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alifático opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou dois grupos RB são tomados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R5, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halo ou alifático opcionalmente substituído; cada RX é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -CN, alifático opcionalmente substituído, -OR' e - N(R")2; R' é hidrogênio ou alifático opcionalmente substituído; cada R" é independentemente hidrogênio ou alifático opcionalmente substituído, ou dois R" são tomados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico; e n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, conforme a valência permitir.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 2,
caracterizada pelo fato de que o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula II Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Combinação, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o inibidor da PRMT5 é o Composto A Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Combinação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula III Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Combinação, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o inibidor da PRMT5 é o Composto B Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o inibidor do BCL-2 é venetoclax (ABT-199), ABT-737, navitoclax (ABT-263), APG-1252, S-055746, BDA-366, HA14-1, BH3I-1, apogossypol, TW- 37, TM12-06 ou obatoclax.
8. Combinação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o inibidor do BCL-2 é venetoclax, ABT- 737, navitoclax, APG-1252, obatoclax.
9. Combinação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o inibidor do BCL-2 é venetoclax.
10. Método de tratamento de câncer em um ser humano com sua necessidade, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao ser humano de uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor da PRMT5 e o inibidor do BCL-2 são administrados ao paciente simultânea ou sequencialmente.
12. Método de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão ou linfoma.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma não Hodgkin.
15. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.
16. Combinação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o inibidor da PRMT5 e o inibidor do
BCL-2 são administrados ao paciente simultânea ou sequencialmente.
17. Combinação de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão ou linfoma.
18. Combinação de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o câncer é linfoma.
19. Combinação de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o câncer é linfoma não Hodgkin, por exemplo, linfoma difuso de grandes células B.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um inibidor da proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) e um inibidor do linfoma de células B 2 (BCL-2) como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862757352P | 2018-11-08 | 2018-11-08 | |
US62/757,352 | 2018-11-08 | ||
PCT/EP2019/080386 WO2020094712A1 (en) | 2018-11-08 | 2019-11-06 | Combination of prmt5 inhibitors and bcl-2 inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112021007823A2 true BR112021007823A2 (pt) | 2021-07-27 |
Family
ID=68470529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112021007823-1A BR112021007823A2 (pt) | 2018-11-08 | 2019-11-06 | combinação de inibidores da prmt5 e inibidores do bcl-2 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210386738A1 (pt) |
EP (1) | EP3876941A1 (pt) |
JP (1) | JP2022506718A (pt) |
CN (1) | CN112912083A (pt) |
BR (1) | BR112021007823A2 (pt) |
CA (1) | CA3118175A1 (pt) |
WO (1) | WO2020094712A1 (pt) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11077101B1 (en) | 2018-07-18 | 2021-08-03 | Tango Therapeutics, Inc. | Compounds and methods of use |
JP7507892B2 (ja) * | 2020-06-02 | 2024-06-28 | 石薬集団中奇制薬技術(石家庄)有限公司 | 3,4-ジヒドロイソキノリン系化合物及びその使用 |
CN116568677A (zh) | 2020-07-31 | 2023-08-08 | 探戈医药股份有限公司 | 可用于治疗mtap缺乏和/或mta累积癌症的哌啶-1-基-n-吡啶-3-基-2-氧代乙酰胺衍生物 |
WO2024049948A1 (en) * | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies using prmt5 inhibitors and bcl-2 family inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9763956B2 (en) * | 2012-06-19 | 2017-09-19 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in subjects having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
US8993555B2 (en) * | 2012-12-21 | 2015-03-31 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
US10653693B2 (en) * | 2014-08-04 | 2020-05-19 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
US20180133212A1 (en) * | 2016-11-03 | 2018-05-17 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer |
CN110536702A (zh) * | 2017-02-03 | 2019-12-03 | 人工智能治疗公司 | 使用hsp90抑制剂治疗癌症的方法 |
-
2019
- 2019-11-06 BR BR112021007823-1A patent/BR112021007823A2/pt unknown
- 2019-11-06 US US17/291,793 patent/US20210386738A1/en not_active Abandoned
- 2019-11-06 WO PCT/EP2019/080386 patent/WO2020094712A1/en unknown
- 2019-11-06 CN CN201980073380.2A patent/CN112912083A/zh active Pending
- 2019-11-06 CA CA3118175A patent/CA3118175A1/en active Pending
- 2019-11-06 JP JP2021524281A patent/JP2022506718A/ja active Pending
- 2019-11-06 EP EP19798632.6A patent/EP3876941A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020094712A1 (en) | 2020-05-14 |
EP3876941A1 (en) | 2021-09-15 |
JP2022506718A (ja) | 2022-01-17 |
US20210386738A1 (en) | 2021-12-16 |
CA3118175A1 (en) | 2020-05-14 |
CN112912083A (zh) | 2021-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BR112021007823A2 (pt) | combinação de inibidores da prmt5 e inibidores do bcl-2 | |
TWI784255B (zh) | 四氫-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受體調節劑及其用途 | |
US9358229B2 (en) | JAK PI3K/mTOR combination therapy | |
JP6840909B2 (ja) | N−(シアノメチル)−4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド塩酸塩 | |
CN106905322B (zh) | 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用 | |
JP7162915B2 (ja) | 置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン系大環状化合物 | |
ZA200203653B (en) | Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds. | |
AU2016281646A1 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
JP2023538090A (ja) | Btk阻害剤としての架橋二環式化合物 | |
CN118201612A (zh) | 用于治疗淋巴瘤的组合疗法的组合物和方法 | |
WO2022262797A1 (en) | Combination of an erk inhibitor and a kras inhibitor and uses thereof | |
CA3232101A1 (en) | Crystalline forms of quinazoline derivatives, preparation, composition and use thereof | |
JP2021525264A (ja) | 3−インダゾリノン化合物、その調製方法、及び医薬におけるその使用 | |
JP2015514703A (ja) | ピリミドジアゼピノンを用いた増殖性疾患の治療 | |
WO2017180723A1 (en) | Ataxia telengiectasia and rad3-related (atr) inhibitors and methods of their use | |
CN109939116B (zh) | Rock2抑制剂在制备药物中的用途 | |
TW202227450A (zh) | 以縮合嘧啶化合物作為有效成分之腦移行性腫瘤治療劑 | |
TW202342032A (zh) | 含有malt1抑制劑作為有效成分的癌治療劑 | |
JP2022510362A (ja) | R-2-(置換スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンとS-2-(置換スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンを非ラセミ比で含む相乗的組成物 | |
JP2024516828A (ja) | がん治療のためのpcna阻害剤及びegfr阻害剤 | |
KR20230159174A (ko) | Cdk를 저해하는 신규 피롤로피리미디논 카복사미드 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물 | |
TW202348603A (zh) | 一種噠嗪類化合物、其藥物組合物及應用 | |
EP4293029A1 (en) | Azaheteroaryl compound, preparation method therefor, and application thereof | |
CN118666846A (zh) | 苯甲羰基吲哚类衍生物及其用途 | |
EP3886848A1 (en) | Pharmaceutical compounds and therapeutic methods |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE. |