BR112021007823A2 - combinação de inibidores da prmt5 e inibidores do bcl-2 - Google Patents

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Abstract

COMBINAÇÃO DE INIBIDORES DA PRMT5 E INIBIDORES DO BCL-2. A presente invenção refere-se a uma combinação de um inibidor da proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) e um inibidor do linfoma de células B 2 (BCL-2) e ao uso desta combinação no tratamento do câncer. Em casos específicos da invenção, o inibidor da PRMT5 pode ser um composto de Fórmula (I).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINAÇÃO DE INIBIDORES DA PRMT5 E INIBIDORES DO BCL-2". Campo de Invenção
[0001] A presente invenção refere-se a um método de tratamento de câncer e combinações úteis em tal tratamento. Em particular, a presente invenção refere-se a uma combinação de um inibidor da proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) e um inibidor do linfoma de células B 2 (BCL-2). Antecedentes da Invenção
[0002] O tratamento eficaz de distúrbios hiperproliferativos, incluindo câncer, é um objetivo contínuo no campo da oncologia. Geralmente, o câncer resulta da desregulação dos processos normais que controlam a divisão celular, diferenciação e morte celular apoptótica e é caracterizado pela proliferação de células malignas com potencial de crescimento ilimitado, expansão local e metástase sistêmica. A desregulação de processos normais inclui anormalidades nas vias de transdução de sinal e resposta a fatores que diferem daqueles encontrados em células normais.
[0003] Evidências crescentes sugerem que a proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) está envolvida na tumorigênese. A proteína PRMT5 é superexpressa em vários tipos de câncer, incluindo linfoma, glioma, câncer de mama e de pulmão. A redução da expressão de PRMT5 frequentemente leva a uma diminuição no crescimento celular e na sobrevivência em linhagens celulares cancerígenas. A ligação mecanística mais forte atualmente descrita entre PRMT5 e câncer está no linfoma de células do manto (MCL). Dados recentes sugerem que a inibição de PRMT5 pode ser utilizada como estratégia terapêutica no MCL. Muitos inibidores de PRMT5 foram descobertos nos últimos cinco anos e alguns entraram em ensaios clínicos mais recentemente para o tratamento de tumores sólidos e linfoma não Hodgkin (especificamente MCL).
[0004] O BCL-2 é outra proteína que demonstrou estar associada com o início do tumor, com a progressão do tumor e com a falta de resposta à quimioterapia em muitos tipos de câncer. Foi demonstrado anteriormente que a inibição de BCL-2 dá resultados promissores em doenças malignas hematológicas. Venetoclax, também conhecido como ABT-199, (um inibidor de BCL-2) foi recentemente aprovado pelo FDA para pacientes com leucemia linfocítica crônica (CLL) ou linfoma linfocítico pequeno (SLL), que receberam pelo menos uma terapia anterior.
[0005] Embora tenha havido muitos avanços recentes no tratamento do câncer, permanece uma necessidade na técnica de um tratamento mais eficaz e/ou aprimorado de indivíduos que sofrem os efeitos do câncer. Sumário da Invenção
[0006] A presente invenção fornece uma combinação de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL-2.
[0007] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer em um ser humano com sua necessidade, o método compreendendo a administração ao ser humano de uma combinação como aqui definida, tratando assim o câncer no ser humano.
[0008] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece uma combinação conforme definida nesta invenção para uso no tratamento de câncer.
[0009] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende a combinação aqui definida e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0010] Também é fornecido um kit que compreende um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL-2 conforme definido nesta invenção.
[0011] A presente invenção é vantajosa em vários aspectos. Especificamente, a combinação da presente invenção pode ter um efeito sinérgico quando utilizada para tratar um paciente com câncer. Breve Descrição dos Desenhos
[0012] A Figura 1 mostra um fluxo de trabalho para o ensaio de crescimento celular/morte celular utilizado nos exemplos da presente invenção.
[0013] A Figura 2 mostra titulações utilizadas para diluições em série com ABT-199, 16 pontos da fileira A em combinação com inibidor da PRMT5 (composto A).
[0014] A Figura 3 mostra uma curva que mostra a porcentagem de T = 0 (uma porcentagem do valor T0 (valor no tempo = 0). O valor T0 foi normalizado para 100% e representa o número de células presentes no momento da adição do composto. Os resultados foram corrigidos em segundo plano através da subtração de valores de cavidades não contendo células) contra a concentração (nM) na linhagem celular de linfoma DB tratada com ABT-199 e Composto A como agentes únicos e em combinação.
[0015] A Figura 4 mostra uma curva que mostra a porcentagem de T = 0 contra a concentração (nM) na linhagem celular de linfoma SU- DHL-4 tratada com ABT-199 e Composto A como agentes únicos e em combinação.
[0016] A Figura 5 mostra uma curva que mostra a porcentagem de T = 0 contra a concentração (nM) na linhagem celular de linfoma U- 2932 tratada com ABT-199 e Composto A como agentes únicos e em combinação.
[0017] A Figura 6 mostra uma curva que mostra a porcentagem de T = 0 contra a concentração (nM) na linhagem celular de linfoma WSU-
FSCCL tratada com ABT-199 e Composto A como agentes únicos e em combinação.
[0018] A Figura 7 mostra uma curva que mostra a porcentagem de T = 0 contra a concentração (nM) na linhagem celular de linfoma OCI- LY3 tratada com ABT-199 e Composto A como agentes únicos e em combinação. Descrição das Várias Modalidades Definições
[0019] As definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritos com maiores detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., contracapa, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como aqui descritos. Além disso, os princípios gerais da química orgânica, assim como porções funcionais específicos e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0020] Os compostos aqui descritos podem compreender um ou mais centros assimétricos e, portanto, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos descritos nesta invenção podem estar na forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geométrico, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. Os isômeros podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos daqueles versados na técnica, incluindo cromatografia em fase líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou os isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw- Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A presente invenção abrange adicionalmente os compostos descritos nesta invenção como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[0021] Deve ficar entendido que os compostos da presente invenção podem ser descritos como tautômeros diferentes. Também deve ficar entendido que quando os compostos possuem formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas devem ser incluídas no escopo da presente invenção, e a nomenclatura de qualquer composto aqui descrito não exclui qualquer forma tautomérica.
[0022] A menos que indicado de outra forma, as estruturas aqui representadas também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas, exceto para a substituição de hidrogênio por deutério ou 19 18 trítio, substituição de F por F ou a substituição de um carbono por 13 14 um carbono enriquecido com C ou C estão dentro do escopo da invenção. Esses compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou sondas em ensaios biológicos.
[0023] O termo "alifático", como aqui utilizado, inclui hidrocarbonetos saturados e insaturados, não aromáticos, de cadeia reta (isto é, não ramificada), ramificados, acíclicos e cíclicos (isto é, carbocíclicos). Em algumas modalidades, um grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais grupos funcionais. Como será observado por uma pessoa de habilidade prática na técnica, "alifático" destina-se aqui a incluir porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila.
[0024] Quando uma faixa de valores é listada, a intenção é abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, "alquil C1-6" pretende abranger, aqluila C1; C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 e C5-6.
[0025] O termo "radical", conforme aqui utilizado, refere-se a um ponto de ligação em um grupo particular. Radical inclui radicais divalentes de um grupo particular.
[0026] O termo "alquila", como aqui utilizado, refere-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 20 átomos de carbono ("alquila C1-20"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 10 átomos de carbono ("alquila C1-10"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 9 átomos de carbono ("alquila C1-9"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 8 átomos de carbono ("alquila C1-8"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 7 átomos de carbono ("alquila C1-7"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 6 átomos de carbono ("alquila C1-6"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 5 átomos de carbono ("alquila C1-5"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 4 átomos de carbono ("alquila C1-4"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 3 átomos de carbono ("alquila C1-3"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 1 a 2 átomos de carbono ("alquila C1-2"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui 1 átomo de carbono ("alquila C1"). Em algumas modalidades, um grupo alquila possui de 2 a 6 átomos de carbono ("alquila C2-6"). Exemplos de grupos alquila C1-6 incluem metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), isopropila (C3), n-butila (C4), terc-butila (C4), sec-butila (C4), iso-butila (C4), n-pentila (C5), 3-pentanila (C5), amila (C5), neopentila (C5), 3-metil-2-butanila (C5), amila terciária (C5) e n- hexila (C6). Exemplos adicionais de grupos alquila incluem n-heptila (C7), n-octila (C8) e semelhantes. Em certas modalidades, cada ocorrência de um grupo alquila é independentemente como opção substituída, por exemplo, não substituída (uma "alquila não substituída") ou substituído (uma "alquila substituída") com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo alquila é alquila C1-10 não substituída (por exemplo, -CH3). Em certas modalidades, o grupo alquila é alquila C1-10 substituída.
[0027] O termo "alquenila" como aqui utilizado, refere-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas) e, opcionalmente, uma ou mais ligações triplas (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas) ("alquenila C2-20"). Em certas modalidades, alquenila não compreende ligações triplas. Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenila C2-10"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenila C2-9"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenila C2-8"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenila C2-7"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenila C2-6"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui 2 a 5 átomos de carbono ("alquenila C2-5"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenila C2-4"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenila C2-3"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila possui 2 átomos de carbono ("alquenila C2"). A uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (tais como em 2-butenila) ou terminais (tais como em 1-butenila). Exemplos de grupos alquenila C2-4 incluem etenila (C2), 1-propenila (C3), 2- propenila (C3), 1-butenila (C4), 2-butenila (C4), butadienila (C4), e semelhantes. Exemplos de grupos alquenila C2-6 incluem os grupos alquenila C2-4 anteriormente mencionados, assim como pentenila (C5), pentadienila (C5), hexenila (C6), e semelhantes. Exemplos adicionais de alquenila incluem heptenila (C7), octenila (C8), octatrienila (C8), e semelhantes. Em certas modalidades, cada ocorrência de um grupo alquenila é independentemente como opção substituída, por exemplo, não substituída (uma "alquenila não substituída") ou substituída (uma "alquenila substituída") com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo alquenila é alquenila C2-10 não substituída. Em certas modalidades, o grupo alquenila é alquenila C2-10 substituída.
[0028] O termo "alquinila" como aqui utilizado, refere-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carbono e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas) e, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas) ("alquinila C2-20"). Em certas modalidades, alquinila não compreende ligações duplas. Exemplos de alquinila incluem heptinila (C7), octinila (C8), e semelhantes. Em certas modalidades, cada ocorrência de um grupo alquinila é independentemente como opção substituída, por exemplo, não substituída (uma "alquinila não substituída") ou substituída (uma "alquinila substituída") com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo alquinila é alquinila C2-10 não substituída. Em certas modalidades, o grupo alquinila é alquinila C2-10 substituída.
[0029] Os termos "carbociclila" ou "carbocíclico", como aqui utilizados, referem-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de 3 a 14 átomos de carbono no anel ("carbociclila C3-14") e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Grupos carbociclila C3-6 exemplares incluem, sem limitação, ciclopropila (C3), ciclopropenila (C3), ciclobutila (C4), ciclobutenila (C4), ciclopentila (C5), ciclopentenila (C5), cicloexila (C6), cicloexenil (C6), cicloexadienila (C6), e semelhantes. Como os exemplos anteriores ilustram, o grupo carbociclila pode ser monocíclico ou é um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro-fundido, tal como um sistema bicíclico e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. "Carbociclila" também inclui sistemas de anel em que o anel de carbociclila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila em que o ponto de ligação está no anel de carbociclila e, em tais casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. Em certas modalidades, cada ocorrência de um grupo carbociclila é independentemente como opção substituída, por exemplo, não substituída (uma "carbociclila não substituída") ou substituída (uma "carbociclila substituída") com um ou mais substituintes.
[0030] O termo "heterociclila" ou "heterocíclico" como aqui utilizado, refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 14 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclila de 3 a 14 membros"). Em grupos heterociclila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Um grupo heterociclila pode ser monocíclico ("heterociclila monocíclica") ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro-fundido, tal como um sistema bicíclico ("heterociclila bicíclica") e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Os sistemas de anel de heterociclila bicíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. "Heterociclila" também inclui sistemas de anel em que o anel de heterociclila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila em que o ponto de ligação está no anel de carbociclila ou heterociclila, ou sistemas de anel em que o anel de heterociclila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila, em que o ponto de ligação está no anel de heterociclila e, em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel de heterociclila. Em certas modalidades, cada ocorrência de heterociclila é independentemente como opção substituída, por exemplo, não substituída (uma "heterociclila não substituída") ou substituída (uma "heterociclila substituída") com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila não substituída de 3 a 10 membros. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila substituída de 3 a 10 membros.
[0031] O termo "arila" como aqui utilizado, refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, tendo 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) tendo de 6 a 14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomos fornecidos no sistema de anel aromático ("arila C6-14"). "Arila" também inclui sistemas de anel em que o anel de arila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o radical ou ponto de ligação está no anel de arila e, em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel de arila. Em certas modalidades, cada ocorrência de um grupo arila é independentemente como opção substituído, por exemplo, não substituída (uma "arila não substituída") ou substituída (uma "arila substituída") com um ou mais substituintes.
[0032] Como aqui utilizado, o termo "heteroarila" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico de 5 a 14 membros (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, tendo 6 ou 10 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila de 5 a 14 membros"). Em certas modalidades, heteroarila se refere a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila de 5 a 10 membros"). Em grupos heteroarila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Sistemas de anéis de heteroarila bicíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heteroarila" inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o ponto de ligação está no anel de heteroarila e, em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel de heteroarila. "Heteroarila" também inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila em que o ponto de ligação está no anel de arila ou heteroarila e, em tais casos, o número de membros do anel designa o número de membros do anel no sistema de anel fundido (aril/heteroarila). Grupos heteroarila bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolila, quinolinila, carbazolila e semelhantes), o ponto de ligação pode estar em qualquer um dos anéis, por exemplo, o anel que carrega um heteroátomo (por exemplo, 2-indolila) ou o anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5- indolila).
[0033] Em algumas modalidades, grupos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila, conforme definido nesta invenção, são opcionalmente substituídos, por exemplo, "substituídos" ou "não substituídos". Em geral, como aqui utilizado, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que após substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre transformação espontânea, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. A menos que indicado de outra forma, um grupo "substituído" possui um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura dada é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. O termo "substituído" é contemplado para incluir a substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, incluindo qualquer um dos substituintes aqui descritos que resulta na formação de um composto estável. A presente invenção contempla qualquer uma e todas essas combinações a fim de chegar a um composto estável. Para os propósitos desta invenção, heteroátomos tais como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado como aqui descrito, que satisfaz as valências dos heteroátomos e resulta na formação de uma porção estável.
[0034] Como aqui utilizado, o termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor (flúor, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) ou iodo (iodo, - I).
[0035] Como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo da boa avaliação médica, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e outros animais sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, e são proporcionais a uma relação risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis com detalhe em J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou através do uso de outros métodos utilizados na técnica, tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforossulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e semelhantes. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e N+(C1-4alquila)4. Sais de metal alcalino ou alcalino terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, sais quaternários. Combinações
[0036] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma combinação de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL-2.
[0037] O inibidor da PRMT5 utilizado na combinação da presente invenção pode ser qualquer inibidor da PRMT5 conhecido na técnica. Em uma modalidade específica da invenção, o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula I: Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -------- representa uma ligação simples ou dupla; R1 é hidrogênio, Rz, ou -C(O)Rz, em que Rz é alquila C1-6 opcionalmente substituída; L é -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O- ou -OC(O)N(R)-; cada R é independentemente hidrogênio ou alifático C1-6 opcionalmente substituído; Ar é um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que Ar é substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Ry, conforme a valência permitir; cada Ry é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -CN, -NO2, alifático opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA, -N(RB)2, -SRA, -C(=O)RA, -C(O)ORA, -C(O)SRA, -C(O)N(RB)2, -C(O)N(RB)N(RB)2, -OC(O)RA, -OC(O)N(RB)2, -NRBC(O)RA, -NRBC(O)N(RB)2, -NRBC(O)N(RB)N(RB)2, -NRBC(O)ORA, -SC(O)RA, -C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(O)RA, -OS(O)2RA, -SO2RA, -NRBSO2RA ou -SO2N(RB)2; cada RA é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alifático opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; cada RB é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alifático opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou dois grupos RB são tomados juntamente com seus átomos interve- nientes para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R5, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halo ou alifático opcionalmente substituído; cada RX é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -CN, alifático opcionalmente substituído, -OR' e -N(R")2;
R' é hidrogênio ou alifático opcionalmente substituído; cada R" é independentemente hidrogênio ou alifático opcionalmente substituído, ou dois R" são tomados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico; e n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, conforme a valência permitir.
[0038] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Fórmula Ia
[0039] Em outra modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula lb ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Fórmula Ib
[0040] Em uma modalidade da invenção, L é -N(R)C(O)-. Em uma modalidade da invenção L é -N(R)C(O)- e R é H. Em outra modalidade da invenção n é 0. Em uma modalidade da invenção L é -N(R)C(O)-, n é 0 e R é H.
[0041] Em uma modalidade da invenção, o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula II
Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] Em uma modalidade da invenção, Ry é -NHRB. Em uma modalidade, RB é uma carbociclila opcionalmente substituída.
[0043] Em uma modalidade da invenção, o inibidor da PRMT5 é o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Composto A
[0044] O Composto A e os métodos de preparação do composto A são divulgados na PCT/US2013/077235, pelo menos na página 139 (Composto 188).
[0045] Em uma modalidade, o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula III: Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0046] Em uma modalidade, o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula IV: Fórmula IV ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é CH ou N.
[0047] Em uma modalidade, Ry é -NHRB. Em outra modalidade, RB é heterociclila opcionalmente substituída. Em uma modalidade, Ry é - NHRB e RB é uma heterociclila opcionalmente substituída.
[0048] Em uma modalidade, o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula IX: Fórmula IX ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -C(RXC)2-, -O-, -S-, ou -NRXN-, em que cada ocorrência de RXC é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; RXN é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)RXA, ou um grupo protetor de nitrogênio; RXA é alquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0049] Em uma modalidade, o inibidor da PRMT5 é o Composto B: Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O Composto B e os métodos de preparação do Composto B são divulgados no PCT/US2013/077235, pelo menos na página 141 (Composto 208) e na página 291, parágrafo [00464] até a página 294, parágrafo [00469].
[0050] Os inibidores da PRMT5 são ainda divulgados nos PCT/US2013/077235 e PCT/US2015/043679, que são incorporados nesta invenção por referência. Os inibidores da PRMT do Tipo II exemplares são divulgados na Tabela 1A, Tabela 1B, Tabela 1C, Tabela 1D, Tabela 1E, Tabela 1F e Tabela 1G do PCT/US2013/077235, e os métodos de produção de inibidores da PRMT do Tipo II são descritos pelo menos na página 239, parágrafo
[00359] até página 301, parágrafo [00485] do PCT/US2013/077235. Os compostos genéricos e específicos descritos nestes pedidos de patente são aqui incorporados por referência e podem ser utilizados para tratar o câncer conforme descrito nesta invenção.
[0051] Em uma modalidade da invenção, o inibidor do BCL-2 pode ser qualquer inibidor do BCL-2 adequado conhecido der uma pessoa de habilidade na técnica. Existem muitos inibidores do BCL-2 conhecidos, incluindo vários em ensaios clínicos.
[0052] Em uma modalidade da invenção, o inibidor do BLC-2 é venetoclax (ABT-199), ABT-737, navitoclax (ABT-263), APG-1252, S- 055746, BDA-366, HA14-1, BH3I-1, apogossypol, TW-37, TM12-06 ou obatoclax. Em uma modalidade da invenção, o inibidor do BLC2 é venetoclax, ABT-737, navitoclax, APG1252, obatoclax. Em uma outra modalidade da invenção, o inibidor do BCL-2 é venetoclax. Métodos de Tratamento
[0053] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer em um ser humano com sua necessidade, o método compreendendo a administração ao ser humano de uma combinação como aqui definida, tratando assim o câncer no ser humano.
[0054] Em uma modalidade, o método compreende a administração ao ser humano de uma combinação conforme aqui definida, juntamente com pelo menos um de: um veículo farmaceuticamente aceitável e um diluente farmaceuticamente aceitável, tratando assim o câncer no ser humano.
[0055] Em um outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica que compreende uma combinação conforme definida nesta invenção é fornecida. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente ativa do inibidor da PRMT5 e uma quantidade terapeuticamente ativa do inibidor do BCL-2.
[0056] Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer em um ser humano com sua necessidade, o método compreendendo a administração ao ser humano de uma composição farmacêutica como aqui definida, tratando assim o câncer no ser humano.
[0057] Em uma modalidade o método compreende a administração ao ser humano da composição farmacêutica conforme definido nesta invenção, juntamente com pelo menos um de: um veículo farmaceuticamente aceitável e um diluente farmaceuticamente aceitável, tratando assim o câncer no ser humano.
[0058] Em mais um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma combinação, como definida nesta invenção, para uso em terapia.
[0059] Em mais um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma combinação como aqui definida, para uso no tratamento de câncer.
[0060] Nos aspectos examinados acima, o câncer é um tumor sólido ou um câncer hematológico. Em uma modalidade, o câncer é câncer de pulmão ou linfoma.
[0061] Em uma modalidade, o câncer é selecionado de câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de próstata, gliomas, glioblastoma, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan- Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, câncer de mama inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, câncer de rim, câncer de fígado, melanoma, câncer de pâncreas, sarcoma, osteossarcoma, tumor de células gigantes do osso, câncer de tireóide, leucemia de células T linfoblástica, leucemia mielóide crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, AML, leucemia neutrofílica crônica, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmocitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia de células do manto, mieloma múltiplo, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de hodgkin, linfoma não hodgkin, linfoma de células T linfoblástico, linfoma de
Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer de esôfago, câncer de glândula salivar, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer de boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer testicular.
[0062] Em uma modalidade o câncer é linfoma. Em uma modalidade o câncer é linfoma maligno, linfoma de hodgkin, linfoma não hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) ou linfoma folicular. Em uma modalidade, o câncer é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL).
[0063] Como aqui utilizado, "tratar" em referência a uma condição significa: (1) melhorar ou prevenir a condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva ou é responsável pela condição ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados à condição, ou (4) retardar a progressão da condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição. A terapia profilática também é contemplada com isso. O especialista versado na técnica observará que "prevenção" não é um termo absoluto. Na medicina, "prevenção" é entendida como referindo-se à administração profilática de um fármaco para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de uma condição ou manifestação biológica da mesma, ou para atrasar o início de tal condição ou manifestação biológica da mesma. A terapia profilática é apropriada, por exemplo, quando um indivíduo é considerado de alto risco para desenvolver câncer, tal como quando um indivíduo possui um forte histórico familiar de câncer ou quando um indivíduo foi exposto a um carcinógeno.
[0064] Como aqui utilizado, os termos "câncer" e "tumor" são utilizados de modo trocável e, tanto na forma singular quanto no plural, referem-se a células que sofreram uma transformação maligna que as torna patológicas para o organismo hospedeiro. As células cancerosas primárias podem ser facilmente distinguidas das células não cancerosas por técnicas bem estabelecidas, particularmente o exame histológico. A definição de uma célula cancerosa, como aqui utilizada, inclui não apenas uma célula cancerosa primária, mas qualquer célula derivada de um ancestral de uma célula cancerosa. Isso inclui células cancerosas com metástase e culturas in vitro e linhagens celulares derivadas de células cancerosas. Quando se refere a um tipo de câncer que normalmente se manifesta como um tumor sólido, um tumor "clinicamente detectável" é aquele que é detectável com base na massa tumoral; por exemplo, através de procedimentos tais como varredura por tomografia computadorizada (TC), formação de imagem de ressonância magnética (MRI), raio X, ultrassom ou palpação no exame físico, e/ou que é detectável por causa da expressão de um ou mais antígenos específicos do câncer em uma amostra obtida de um paciente. Os tumores podem ser um câncer hematopoiético (ou hematológico ou relacionado ao sangue), por exemplo, cânceres derivados de células sanguíneas ou células do sistema imunológico, que podem ser referidos como "tumores líquidos". Exemplos específicos de condições clínicas baseadas em tumores hematológicos incluem leucemias tais como leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crônica e leucemia linfocítica aguda; malignidades de células plasmáticas tais como mieloma múltiplo, MGUS e macroglobulinemia de Waldenstrom; linfomas tais como linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin; e semelhantes.
[0065] O câncer pode ser qualquer câncer no qual um número anormal de blastos ou proliferação de células indesejadas está presente ou que é diagnosticado como um câncer hematológico, incluindo malignidades tanto linfóides quanto mielóides. As malignidades mielóides incluem, mas não são limitadas a estas, leucemia mielóide aguda (ou mielocítica ou mielogênica ou mieloblástica) (indiferenciada ou diferenciada), leucemia aguda promielóide (ou promielocítica ou promielogênica ou promieloblástica), leucemia mielomonocítica aguda (ou mielomonoblástica), leucemia monocítica aguda (ou monoblástica), eritroleucemia e leucemia megacariocítica (ou megacarioblástica). Essas leucemias podem ser referidas juntas como leucemia mielóide aguda (ou mielocítica ou mielogênica) (AML). As malignidades mielóides também incluem distúrbios mieloproliferativos (MPD) que incluem, mas não são limitados a estes, leucemia mielóide crônica (ou mielóide) (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), trombocitemia essencial (ou trombocitose) e policitemia vera (PCV). As malignidades mielóides também incluem mielodisplasia (ou síndrome mielodisplásica ou MDS), que pode ser referida como anemia refratária (RA), anemia refratária com excesso de blastos (RAEB) e anemia refratária com excesso de blastos em transformação (RAEBT); assim como mielofibrose (MFS) com ou sem metaplasia mielóide agnogênica.
[0066] Os cânceres hematopoiéticos também incluem doenças malignas linfóides, que podem afetar os gânglios linfáticos, baços, medula óssea, sangue periférico e/ou locais extranodais. Os cânceres linfóides incluem doenças malignas de células B, que incluem, mas não são limitadas a estas, linfomas não Hodgkin de células B (B- NHLs). B-NHLs podem ser indolentes (ou de baixo grau), de grau intermediário (ou agressivo) ou de alto grau (muito agressivo). Os linfomas indolentes de células B incluem linfoma folicular (FL); linfoma linfocítico pequeno (SLL); linfoma de zona marginal (MZL) incluindo
MZL nodal, MZL extranodal, MZL esplênico e MZL esplênico com linfócitos vilosos; linfoma linfoplasmocitário (LPL); e linfoma de tecido linfóide associado à mucosa (MALT ou zona marginal extranodal). B- NHLs de grau intermediário incluem linfoma de células do manto (MCL) com ou sem envolvimento leucêmico, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular de células grandes (ou grau 3 ou grau 3B) e linfoma mediastinal primário (PML). B-NHLs de alto grau incluem linfoma de Burkitt (BL), linfoma tipo Burkitt, linfoma de pequenas células não clivadas (SNCCL) e linfoma linfoblástico. Outros B-NHLs incluem linfoma imunoblástico (ou imunocitoma), linfoma de efusão primária, linfomas associados ao HIV (ou relacionados à AIDS) e distúrbio ou linfoma linfoproliferativo pós-transplante (PTLD). As malignidades de células B também incluem, mas não são limitadas a estas, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), leucemia de células pilosas (HCL), leucemia de linfócitos granulares grandes (LGL), leucemia linfóide aguda (ou linfocítica ou linfoblástica) e doença de Castleman. A NHL também pode incluir linfoma não Hodgkin de células T (T- NHLs), que incluem, mas não são limitados a estes, linfoma não Hodgkin de células T não especificado de outra forma (NOS), linfoma de células T periférico (PTCL), linfoma de células grandes anaplásico (ALCL), distúrbio linfóide angioimunoblástico (AILD), linfoma de células exterminadoras naturais nasais (NK) / células T, linfoma gama/delta, linfoma de células T cutâneo, micose fungóide e síndrome de Sezary.
[0067] Cânceres hematopoiéticos também incluem linfoma de Hodgkin (ou doença), incluindo linfoma de Hodgkin clássico, linfoma de Hodgkin esclerosante nodular, linfoma de Hodgkin de celularidade mista, linfoma de Hodgkin predominante de linfócitos (LP), linfoma de Hodgkin nodular LP e linfoma de Hodgkin com depleção de linfócitos. Os cânceres hematopoiéticos também incluem doenças ou cânceres de células plasmáticas tais como mieloma múltiplo (MM), incluindo MM latente, gamopatia monoclonal de significado indeterminado (ou desconhecido ou pouco claro) (MGUS), plasmocitoma (osso, extramedular), linfoma linfoplasmocitário (LPL), macroglobulinemia de Waldenström, leucemia de células plasmáticas e amiloidose primária (AL). Os cânceres hematopoiéticos também podem incluir outros cânceres de células hematopoiéticas adicionais, incluindo leucócitos polimorfonucleares (ou neutrófilos), basófilos, eosinófilos, células dendríticas, plaquetas, eritrócitos e células exterminadoras naturais. Os tecidos que incluem células hematopoiéticas aqui referidas como "tecidos de células hematopoiéticas" incluem medula óssea; sangue periférico; timo; e tecidos linfóides periféricos, tais como baço, nódulos linfáticos, tecidos linfóides associados com a mucosa (tais como tecidos linfóides associados ao intestino), amígdalas, placas de Peyer e apêndice e tecidos linfóides associados a outra mucosa, por exemplo, os revestimentos brônquicos.
[0068] Em qualquer um dos aspectos examinados acima, o inibidor da PRMT5 e o inibidor do BCL-2 podem ser administrados juntos em uma única composição farmacêutica ou separadamente e, quando administrados separadamente, isso pode ocorrer simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem.
[0069] Adequadamente, as combinações desta invenção são administradas dentro de um "período especificado".
[0070] O termo "período especificado" e suas variações gramaticais, como aqui utilizado, significa o intervalo de tempo entre a administração de um de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 e o outro de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2. A menos que definido de outra forma, o período especificado pode incluir administração simultânea. A não ser que de outra maneira definido, o período especificado refere-se à administração de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 durante um único dia.
[0071] Adequadamente, se os compostos forem administrados dentro de um "período especificado" e não administrados simultaneamente, eles são administrados dentro de cerca de 24 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 24 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 12 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 12 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 11 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 11 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de 10 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 10 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 9 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 9 horas; adequadamente, ambos serão administrados com cerca de 8 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 8 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 7 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 7 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 6 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 6 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 5 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 5 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 4 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 4 horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de 3 horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de 3 horas; adequadamente eles serão administrados dentro de cerca de duas horas um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de duas horas; adequadamente, ambos serão administrados dentro de cerca de uma hora um do outro - neste caso, o período especificado será ao redor de uma hora. Como aqui utilizado, a administração de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 em menos de cerca de 45 minutos de intervalo é considerada administração simultânea.
[0072] Adequadamente, quando a combinação da invenção é administrada por um "período especificado", os compostos serão coadministrados durante um "período de tempo".
[0073] O termo "período de tempo" e variações gramaticais do mesmo, conforme utilizado nesta invenção, significa que ambos os compostos da invenção são administrados durante um número indicado de dias consecutivos. Salvo definição em contrário, o número de dias consecutivos não tem que começar com o início do tratamento ou terminar com o final do tratamento, é apenas necessário que o número de dias consecutivos ocorra em algum ponto durante o curso do tratamento.
[0074] Em relação à administração de "período especificado":
[0075] Adequadamente, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos um dia - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos um dia; adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos 3 dias; adequadamente, durante o curso para o tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 5 dias consecutivos - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos 5 dias; adequadamente, durante o curso para o tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 7 dias consecutivos - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos 7 dias; adequadamente, durante o curso para o tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 14 dias consecutivos - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos 14 dias; adequadamente, durante o curso para o tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 30 dias consecutivos - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos 30 dias.
[0076] Adequadamente, se os compostos não forem administrados durante um "período especificado", eles são administrados sequencialmente. Pelo termo "administração sequencial" e seus derivados gramaticais, tal como aqui utilizado, significa que um de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 é administrado uma vez por dia durante dois ou mais dias consecutivos e o outro de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 é subsequentemente administrado uma vez por dia durante dois ou mais dias consecutivos. Além disso, contempla-se aqui uma folga de medicamentos utilizada entre a administração sequencial de um de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 e o outro de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2. Como aqui utilizado, uma folga de medicamentos é um período de dias após a administração sequencial de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 e antes da administração do outro de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 em que nem o inibidor da PRMT5 nem o inibidor do BCL2 são administrados. Adequadamente, a folga de medicamentos será um período de dias selecionado de: 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias e 14 dias.
[0077] Em relação à administração sequencial:
[0078] Adequadamente, um de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 é administrado durante 1 a 30 dias consecutivos, seguido por uma folga de medicamentos opcional, seguido pela administração do outro do inibidor da PRMT5 e do inibidor do BCL2 durante 1 a 30 dias consecutivos. Adequadamente, um de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 é administrado durante 1 a 21 dias consecutivos, seguido por uma folga de medicamentos opcional, seguido pela administração do outro do inibidor da PRMT5 e do inibidor do BCL2 durante 1 a 21 dias consecutivos. Adequadamente, um de um inibidor da PRMT5 e um inibidor do BCL2 é administrado durante 1 a 14 dias consecutivos, seguido por uma folga de medicamentos de 1 a 14 dias, seguido pela administração do outro do inibidor da PRMT5 e do inibidor do BCL2 durante 1 a 14 dias consecutivos. Adequadamente, um de um inibidor PRMT5 e um inibidor BCL2 é administrado durante 1 a 7 dias consecutivos, seguido por uma folga de medicamentos de 1 a 10 dias, seguido pela administração do outro do inibidor da PRMT5 e do inibidor do BCL2 durante 1 a 7 dias consecutivos.
[0079] Entende-se que uma administração de "período especificado" e uma administração "sequencial" podem ser seguidas por dosagem repetida ou podem ser seguidas por um protocolo de dosagem alternativo, e uma folga de medicamentos pode preceder a dosagem repetida ou protocolo de dosagem alternativa.
[0080] O inibidor do PRMT5 e o inibidor do BCL2 da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada. As vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), intratumoral, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural). Será observado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do receptor da combinação e o câncer a ser tratado. Também será observado que cada um dos agentes administrados pode ser administrado pelas mesmas ou diferentes vias e que o inibidor da PRMT5 e o inibidor do BCL2 podem ser combinados em uma composição/formulação farmacêutica.
[0081] A combinação da presente invenção também pode ser empregada com outros métodos terapêuticos de tratamento de câncer, isto é, a combinação aqui definida pode ser administrada a um indivíduo que já está recebendo tratamento para um câncer. O indivíduo pode estar recebendo, por exemplo, quimioterapia.
[0082] A combinação da presente invenção pode ser administrada por qualquer via adequada.
[0083] Em um aspecto final, a presente invenção fornece um kit que compreende um inibidor da proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) como aqui definido e um inibidor do linfoma de células B 2 (BCL-2) como aqui definido.
[0084] Os seguintes Exemplos não limitativos ilustram a presente invenção. Exemplos
[0085] A atividade do composto A (um inibidor da PRMT5) com o agente terapêutico ABT-199 (um inibidor do BCL-2) foi determinada em várias linhagens celulares. Cultura de Células
[0086] A maioria das linhagens celulares foram obtidas do grupo GSK BioCat, American Type Culture Collection (ATCC) ou do Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellbulturen (DSMZ). Todas as linhagens celulares foram mantidas em meio de crescimento em frascos T75 cm2, incubadas a 37°C com 5% de CO2 e divididas a cada 3 a 4 dias. As condições do meio de crescimento e a informação da linhagem celular são detalhadas na Tabela 1. As células foram contadas utilizando o Vi-Cell Analyzer (Beckman Coulter ViCell) para obter contagens de células viáveis.
Linhagem celular Meio
DB RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
DOHH-2 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
HT RPMI-1640 + 10% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
JVM2* RPMI-1640 + 10% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
NALM-6 RPMI-1640 + 10% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
NALM-6 (B-ALL) RPMI-1640 + 10% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
NU-DUL-1 RPMI-1640 + 15% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
OCI-Ly10 IMDM + 20% FBS
OCI-LY3 IMDM + 20% FBS
RC-K8 RPMI-1640 + 15% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
RIVA RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
RL RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SC1 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SU-DHL-10 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SU-DHL-2 RPMI-1640 + 10% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SU-DHL-4 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SU-DHL-5 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SU-DHL-6 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
SU-DHL-8 RPMI-1640 + 10% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
Toledo RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
U-2932 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
U-2940 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
WSU-DLCL2 RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
WSU-FSCCL RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
WSU-NHL RPMI-1640 + 20% FBS, 1% Glutamax, 1% piruvato de sódio
Z-138 IMDM + soro equino HI 10%
Tabela 1: Condições do meio de crescimento e informações da linhagens celular (FBS: Soro fetal bovino, RPMI-1640: meio Roswell Park Memorial Institute 1640, IMDM: Iscove's Modified Dulbecco's Medium) Materiais
[0087] O Composto A foi fornecido por métodos conhecidos. O ABT-199 comercialmente disponível teve sua qualidade verificada antes do uso.
[0088] FBS inativado por calor Irradiado com gama (cat. #12176C- 1000ML foi adquirido da SAFC Biosciences. Soro equino HI (Gibco, cat: 26050-088), meio base da cultura celular RPMI-1640 (Gibco, cat: A22400-071), IMDM (Gibco, cat: 12440-046), GlutaMAX™-I (100X) (cat. #35050-061) e piruvato de sódio (100 mM) (cat. 11360-070) foram todos adquiridos de Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA.
[0089] O reagente de ensaio de viabilidade celular luminescente CellTiter-Glo™ foi adquirido na Promega Corp., Madison, Wl (cat. # G8462). Ensaio Padrão de Crescimento-morte de 6 dias
[0090] Os ensaios de proliferação celular foram executados em um painel de linhagens celulares de acordo com o fluxo de trabalho mostrado na Figura 1. A densidade de semeadura de células ideal foi determinada para todas as linhagens celulares através do monitoramento da proliferação em uma faixa de densidades de semeadura em formato de 384 cavidades e identificação da densidade de semeadura em que as células cresceram logaritmicamente ao longo de seis dias. 50 ul de células por cavidade foram semeadas em placas de 384 cavidades na densidade de semeadura ideal em meios de cultura suplementados preferidos. Três placas foram preparadas por linhagem celular e incubadas durante a noite a 37 oC em 5% de CO2.
[0091] Nestes estudos, as linhagens celulares de linfoma foram tratadas com inibidor da PRMT5, composto A e inibidor direcionado de BCL-2, agente único ABT-199 ou em combinação utilizando uma relação fixa de 1:1 de cada inibidor ao longo de uma titulação de 20 pontos. Para o composto A, combinação de relação única e fixa de 1:1 com ensaio de proliferação celular ABT-199, as células foram tratadas em duplicata com uma série de diluição dupla de 20 pontos do Composto A, ABT-199 (dose superior ≥ 14 mM) única ou tratamento de combinação e ≤ 0,15% de concentração final de DMSO. As placas foram incubadas durante seis dias nas condições descritas acima. O crescimento celular foi medido utilizando CellTiter-Glo (Promega) e o sinal de luminescência foi detectado com uma leitora de microplaca BioTek Synergy Neo. Uma placa de células não tratadas foi lida no momento da adição do composto/biológico para determinar o valor de T0 representando o número inicial de células. Os dados foram ajustados com uma equação de quatro parâmetros para gerar uma curva de resposta de concentração utilizando o software Assay Client. Análise de Dados
[0092] Os resultados foram corrigidos pelo contexto através da subtração de valores das cavidades sem células, expressos como uma porcentagem do valor T0 (valor no tempo = 0), e representados graficamente contra a concentração de composto. O valor de T0 foi normalizado para 100% e representa o número de células presentes no momento da adição do composto. A resposta celular foi determinada para cada composto utilizando um ajuste de curva de 4 ou 6 parâmetros de viabilidade celular contra a concentração utilizando o software Assay Client. Os valores de IC50 do crescimento (glC50) correspondem à concentração que cruza o ponto médio da janela de crescimento (entre os valores DMSO e T0). Os valores de IC100 do crescimento (glC100) correspondem à concentração na qual 100% de inibição do crescimento é alcançada, com base na janela de crescimento. O valor Ymin-T0, uma medida do crescimento ou morte celular da população líquida, é calculado através da subtração do valor T0 (100%) do valor Ymin (%) que é determinado a partir do ajuste da curva de resposta da concentração. Os valores de EC50 de morte (dEC50) correspondem à concentração na qual 50% da morte celular líquida é observada.
[0093] As curvas individuais foram verificadas quanto à qualidade por três critérios: pontos de dados discrepantes, crescimento celular (duplicação da população ≥ 1,5) e ajuste de curva apropriado. As curvas foram omitidas da análise se não atendessem aos critérios acima. As curvas individuais foram verificadas no QC quanto a pontos de dados discrepantes, crescimento celular (duplicação da população ≥ 1,5) e ajuste de curva apropriado. Pontos de dados discrepantes óbvios foram omitidos apenas conforme necessário para garantir o ajuste adequado da curva. As curvas de resposta de dose total foram omitidas conforme indicado "QC" na tabela de resultados se não atendessem a esses critérios.
[0094] Para o rastreamento de relação fixa, a atividade de combinação foi avaliada pelo múltiplo de modificação em glC50 em comparação com as duas curvas de agente único, mediante a divisão da relação de composto conforme necessário. As combinações que mostram > 3 múltiplos e > 5 múltiplos de modificação do agente único são descritas a seguir: • Múltiplos de modificação ≥ 5 representam uma forte sinergia. • Múltiplos de modificação entre 3,0 e 4,9 são considerados uma sinergia fraca. • Múltiplos de modificação < 3 são considerados de não representar nenhuma sinergia.
[0095] As Figuras 3 a 7 são curvas que comparam a concentração (nM) versus % de T = 0 para ABT-199 único, composto A único e a combinação em cinco das linhagens celulares testadas. Em cada uma das linhagens celulares representadas, a combinação provoca maior morte celular em uma concentração mais baixa, mostrando assim sinergia.
[0096] A combinação mostrou forte sinergia em um subconjunto de linhagens celulares (11/25 linhagens celulares em relação a qualquer agente único). A combinação resultou em glC50 ≥ 3 vezes mais potente em 7/25 linhagens celulares em relação a qualquer agente único, com um aumento ≥ 5 vezes em duas linhagens celulares. Onde a glC50 é o ponto central da "janela de crescimento", a diferença entre o número de células no momento da adição do composto (T0) e o número de células após 6 dias (controle de DMSO). O tratamento de combinação resultou em um deslocamento de ≥ 5 vezes em glC100 em 6 linhagens celulares e em um deslocamento de ≥ 10 vezes em glC100 em 3 linhagens celulares. Onde um valor de glC100 representa a concentração de composto necessária para 100% de inibição do crescimento. A combinação também resultou em um deslocamento ≥ 5 vezes na dEC50 em 6 linhagens celulares e em um deslocamento ≥ 10 vezes na dEC50 em 3 linhagens celulares. Onde dEC50 é a EC50 de morte, isto é, a concentração na qual 50% da morte celular líquida é observada.
[0097] Estes dados indicam que um efeito de combinação profundo na inibição do crescimento pode ser alcançado através da inibição simultânea de PRMT5 e BCL-2. As tabelas 2a a 2j mostram o tratamento de combinação de proporção fixa de seis dias nas linhagens de linfoma. glC50, glC100, dEC50 [nM] para tratamentos isolados e de combinação e múltiplo de mudança sobre agentes únicos (média de n = 2). A Tabela 3 mostra um resumo do múltiplo de mudança do agente mais potente.
DB glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 862 14663 14663 194
ABT-199 2482 14663 14663 449
ABT99/GSK591_1/1 221 2349 3472 -96 múltiplo de mudança da PRMT5i 3,9 6,2 4,2 múltiplo de mudança do BCL-2i 11,2 6,2 4,2 Tabela 2a
DOHH-2 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 41 1474 1937 -100
ABT-199 51 2897 1818 -69
ABT99/GSK591_1/1 21 290 387 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 2,0 5,1 5,0 múltiplo de mudança do BCL-2i 2,5 10,0 4,7 Tabela 2b
SU-DHL-4 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 743 14663 14663 1083
ABT-199 673 12485 13046 316
ABT99/GSK591_1/1 179 3251 3653 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 4,2 4,5 4,0 múltiplo de mudança do BCL-2i 3,8 3,8 3,6
Tabela 2c
WSU-DLCL2 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 1165 14663 14663 2474
ABT-199 6915 14663 14663 3182
ABT99/GSK591_1/1 395 4863 5211 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 3,0 3,0 2,8 múltiplo de mudança do BCL-2i 17,5 3,0 2,8
Tabela 2d
WSU-FSCCL glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 388 14663 14663 224
ABT-199 238 10530 14574 -49
ABT99/GSK591_1/1 91 909 1158 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 4,2 16,1 12,7 múltiplo de mudança do BCL-2i 2,6 11,6 12,6 Tabela 2e
OCI-LY3 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin- (nM) (nM) T0 (%)
COMPOSTO A 1964 14663 14663 488
ABT-199 1466 7157 7508 -76
ABT99/GSK591_1/1 222 776 981 -97 múltiplo de mudança da PRMT5i 8,9 18,9 14,9 múltiplo de mudança do BCL-2i 6,6 9,2 7,7 Tabela 2f
U-2932 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 281 1542 3067 -88
ABT-199 113 1366 3066 -92
ABT99/GSK591_1/1 29 108 181 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 9,8 14,2 16,9 múltiplo de mudança do BCL-2i 3,9 12,6 16,9 Tabela 2g
NU-DUL-1 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 3728 12659 14663 -11
ABT-199 3021 4832 -45
ABT99/GSK591_1/1 429 3981 7293 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 8,7 3,2 múltiplo de mudança do BCL-2i 7,0 1,2 2,0 Tabela 2h
JV-M2* glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%)
COMPOSTO A 139 2211 -14
ABT-199 27 1607 9080 -63
ABT99/GSK591_1/1 9 92 380 -100 múltiplo de mudança da PRMT5i 15,3 24,0 múltiplo de mudança do BCL-2i 3,0 17,4 2,4 Tabela 2i
Z-138 como controle para o Composto A Z-138 glC50 (nM) glC100 dEC50 Ymin-T0 (nM) (nM) (%) COMPOSTO A 38 453 794 -93,1 ABT-199 14 1119 3123 -78 ABT99/GSK591_1/1 9 60 93 -97 múltiplo de mudança da PRMT5i 4,1 7,5 8,6 múltiplo de mudança do BCL-2i 1,6 18,6 33,7 Tabela 2j ABT-199/composto A glC50 (nM) glC100 (nM) dEC50 (nM) OCI-LY3 7 9 8 U-2932 4 13 7 NU-DUL-1 7 DB 4 6 4 SU-DHL-4 4 4 4 WSU-DLCL2 3,0 3,0 WSU-NHL 3,1 DOHH-2 5 5 NALH-6 4 6 WSU-FSCCL 12 13 JVM2 3 17 24 Tabela 3 Diluições em série
[0098] Diluições em série foram executadas para a combinação para verificar a mudança em glC50, glC100 e dEC50 quando os inibidores são utilizados juntos em uma proliferação de células inibidoras da PRMT5. Uma primeira placa de composto foi preparada onde o inibidor da PRMT5, Composto A, foi preparado com uma série de diluição dupla de 20 pontos do composto A da coluna 1 a 20. Uma segunda placa de composto foi preparada utilizando o inibidor do BCL- 2 ABT-199. O ABT-199 foi titulado em uma série de diluição de 2 vezes de 16 pontos da fileira A a Q. Uma terceira placa foi então criada por adicionar igual volume de 12 ul (ABT-199) de cada cavidade na segunda placa para a cavidade correspondente na primeira placa. A terceira placa compreendia fileiras de A a Q, cada fileira compreendendo uma concentração fixa de ABT-199. As colunas 1 a 20 compreendiam concentrações variáveis do composto A da diluição de 20 pontos. As placas foram incubadas durante seis dias nas condições descritas acima. A linhagem celular de linfoma DB foi tratada com a solução em cada uma das cavidades. O crescimento celular foi medido utilizando CellTiter-Glo (Promega) e o sinal de luminescência foi detectado com uma leitora de microplaca BioTek Synergy Neo. Uma placa de células não tratadas foi lida no momento da adição do composto/biológico para determinar o valor de T0 que representa o número inicial de células. Os dados foram ajustados com uma equação de quatro parâmetros para gerar uma curva de resposta de concentração para cada fileira utilizando o software Assay Client. Uma comparação foi feita em cada fileira na terceira placa para determinar, ao manter uma concentração fixa de ABT-199, qual concentração de composto A é necessária para atingir a glC50, glC100 ou dEC50 respectivamente e o múltiplo de mudança em comparação com o tratamento da mesma célula com o composto A isoladamente.
[0099] As Tabelas 4a a c mostram os resultados dos experimentos de diluição em série acima, em que 'múltiplo de mudança' é a diferença entre a quantidade de composto A necessária para atingir glC50, glC100 ou dEC50, respectivamente, em comparação com a quantidade de composto A necessária para atingir glC50, glC100 ou dEC50, respectivamente, quando o composto A é dado como um agente único.
[00100] A concentração de ABT-199 na qual o múltiplo de mudança ≥ 3 foi alcançada em glC50, glC100 e dEC50 foi de 115 nM, 458 nM e 1833 nM, respectivamente.
ABT-199 (nM) composto A Múltiplo de mudança sobre o agente requerido para único de composto A gIC50 (631 nM, o glC50 (nM) mais potente dos dois agentes) 7331 15 43 3666 80 7,8 1833 74 8,5 916 78 8,1 458 119 5,3 229 115 5,5 115 209 3,0 57 247 2,6 29 351 1,8 14 387 1,6 7 449 1,4 4 514 1,2 2 509 1,2 1 445 1,4 Inibidor glC50 da 631 nM 1,0 PRMT5 ABT-199, gIC50 6413 nM NA Tabela 4a
ABT-199 fixo, composto A Múltiplo de mudança sobre o agente (nM) requerido para único de composto A gIC100 (6489 nM, glC100 (nM) o mais potente dos dois agentes)
7331 1707 3,8
3666 1745 3,7
1833 1604 4,0
916 1994 3,3
458 2118 3,1
229 2624 2,5
115 2716 2,4
57 3004 2,2
29 5525 1,2
14 6896 0,9
7 6362 1,0
4 6989 0,9
2 7331 0,9
1 7331 0,9
PRMT5 única 6489 1,0
ABT-199, isolado 7331 NA Tabela 4b
ABT-199 composto A múltiplo de mudança sobre a concentração fixo, (nM) requerido para superior de composto A ou inibidor de ABT- dEC50 (nM) 199 utilizado no ensaio (uma vez que nenhuma dEC50 foi observada com agentes únicos
7331 2295 3,2
3666 2250 3,3
1833 2392 3,1
916 2528 2,6
458 3921 1,7
229 4657 1,4
115 4659 1,4
57 5370 1,2
29 >7331 NA
14 >7331 NA
7 >7331 NA
4 >7331 NA
2 >7331 NA
1 >7331 NA
PRMT5 >7331 NA única
ABT-199, >7331 NA isolado Tabela 4c
[00101] Ficará entendido que a presente invenção foi descrita acima puramente a título de exemplo, e a modificação de detalhes pode ser feita dentro do escopo da invenção.
Cada característica divulgada na descrição e, quando apropriado, as reivindicações e os desenhos podem ser fornecidos independentemente ou em qualquer combinação apropriada.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de um inibidor da proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) e um inibidor do linfoma de células B 2 (BCL-2).
2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula I: Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -------- representa uma ligação simples ou dupla; R1 é hidrogênio, Rz, ou -C(O)Rz, em que Rz é alquila C1-6 opcionalmente substituída; L é -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O- ou -OC(O)N(R)-; cada R é independentemente hidrogênio ou alifático C1-6 opcionalmente substituído; Ar é um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que Ar é substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Ry, conforme a valência permitir; cada Ry é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -CN, -NO2, alifático opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA,
-N(RB)2, -SRA, -C(=O)RA, -C(O)ORA, -C(O)SRA, -C(O)N(RB)2, -C(O)N(RB)N(RB)2, -OC(O)RA, -OC(O)N(RB)2, -NRBC(O)RA, -NRBC(O)N(RB)2, -NRBC(O)N(RB)N(RB)2, -NRBC(O)ORA, -SC(O)RA, -C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(O)RA, -OS(O)2RA, -SO2RA, -NRBSO2RA ou -SO2N(RB)2; cada RA é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alifático opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; cada RB é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alifático opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou dois grupos RB são tomados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R5, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halo ou alifático opcionalmente substituído; cada RX é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -CN, alifático opcionalmente substituído, -OR' e - N(R")2; R' é hidrogênio ou alifático opcionalmente substituído; cada R" é independentemente hidrogênio ou alifático opcionalmente substituído, ou dois R" são tomados juntamente com seus átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico; e n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, conforme a valência permitir.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 2,
caracterizada pelo fato de que o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula II Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Combinação, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o inibidor da PRMT5 é o Composto A Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Combinação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor da PRMT5 é um composto de Fórmula III Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Combinação, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o inibidor da PRMT5 é o Composto B Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o inibidor do BCL-2 é venetoclax (ABT-199), ABT-737, navitoclax (ABT-263), APG-1252, S-055746, BDA-366, HA14-1, BH3I-1, apogossypol, TW- 37, TM12-06 ou obatoclax.
8. Combinação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o inibidor do BCL-2 é venetoclax, ABT- 737, navitoclax, APG-1252, obatoclax.
9. Combinação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o inibidor do BCL-2 é venetoclax.
10. Método de tratamento de câncer em um ser humano com sua necessidade, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao ser humano de uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor da PRMT5 e o inibidor do BCL-2 são administrados ao paciente simultânea ou sequencialmente.
12. Método de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão ou linfoma.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma não Hodgkin.
15. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.
16. Combinação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o inibidor da PRMT5 e o inibidor do
BCL-2 são administrados ao paciente simultânea ou sequencialmente.
17. Combinação de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão ou linfoma.
18. Combinação de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o câncer é linfoma.
19. Combinação de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o câncer é linfoma não Hodgkin, por exemplo, linfoma difuso de grandes células B.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um inibidor da proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) e um inibidor do linfoma de células B 2 (BCL-2) como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
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