CN112313219A - 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的2-氨基-吡啶或2-氨基-嘧啶衍生物 - Google Patents

作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的2-氨基-吡啶或2-氨基-嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R‑基团R1至R23、A、Q、U、V、W、X、Y、Z、n、p和q如本文中所定义，涉及包含这样的化合物和盐的药物组合物，并涉及使用这样的化合物、盐和组合物治疗对象中的异常细胞生长（包括癌症）的方法。

Description

作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的2-氨基-吡啶或2-氨 基-嘧啶衍生物
发明背景。
发明领域
本发明涉及式(I)-(XII)的化合物及其药学上可接受的盐，涉及包含这样的化合物和盐的药物组合物，和涉及其用途。本发明的化合物、盐和组合物可用于治疗对象中的异常细胞生长，例如癌症。
有关技术的描述
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和有关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是在调节细胞分裂和增殖中执行基本功能的重要细胞酶。CDK催化单元被称为细胞周期蛋白的调节亚基激活。已经鉴定出至少十六种哺乳动物细胞周期蛋白(Johnson DG, Walker CL. Cyclins andCell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312)。细胞周期蛋白/CDK heterodynes的额外功能包括转录调节、DNA修复、分化和细胞凋亡(Morgan DO. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors.Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291)。
已经证明CDK抑制剂可用于治疗癌症。CDK的活性增加或短暂异常激活已被证明会导致人类肿瘤的发展，并且人类肿瘤发展通常与CDK蛋白本身或其调节剂的改变有关(Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinicalimplications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560；Karp JE,Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320；Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins,cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108)。
CDK4和CDK6是在G1-S检验点处的细胞周期进展的重要调节剂，其由D-型细胞周期蛋白和INK4内源性CDK抑制剂诸如p16INK4a (CDKN2A)控制。据报道，细胞周期蛋白D-CDK4/6-INK4-视网膜母细胞瘤(Rb)通路的调节异常与内分泌疗法抗性的发展有关。
已经在黑素瘤和其它肿瘤的亚组中描述了CDK4和CDK6的突变(Zuo L, 等人,Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familialmelanoma. Nature Genet. (1996) 12, 97-99；Ortega S, 等人. Cyclin D-dependentkinases, INK4 inhibitors and cancer. Biochim. Biophys. Acta (2002) 1602:73-87；Smalley KSM等人. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin-dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52)。CDK和细胞周期蛋白的调节亚基的扩增，以及内源性INK4 CDK抑制剂的突变、基因缺失或转录沉默也已被报道为可激活该途径的机制(Smalley KSM (2008))。
已在文献中综述了CDK抑制剂的开发。例如，参见Sánchez-Martínez等人. Cyclindependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs, Bioorg. Med. Chem.Lett. (2015) 25: 3420-3435（和其中引用的参考文献）。CDK4/6抑制剂与内分泌疗法的联合应用已经在治疗激素受体(HR)-阳性的、人表皮生长因子2 (HER2)-阴性的晚期或转移性乳腺癌中表现出显著的效力，并且CDK4/6抑制剂（包括帕博西尼、瑞博西尼和玻玛西尼）已经被批准在第一线或第二线场合中与内分泌疗法联用。
但是，使用CDK4/6抑制剂的治疗可能产生不良作用，例如胃肠道和/或血液学毒性，并且随着时间的流逝可能会产生获得性抗性。新出现的数据提示，细胞周期蛋白D3-CDK6可能与所观察到的血液学毒性有关(Malumbres等人, Mammalian Cells Cyclewithout the D-type Cyclin-Dependent Kinases Cdk4 and Cdk6, (2004) Cell 118(4):493-504；Sicinska等人. Essential Role for Cyclin D3 in Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Driven Expansion of Neutrophil Granulocytes (2006), Mol.Cell Biol 26(21): 8052-8060；Cooper等人. A unique function for cyclin D3 inearly B cell development, (2006), Nat. Immunol. 5(7):489-497)。CDK4已被鉴定为许多乳腺癌中的单独的致癌驱动因子。因此，由于与双重CDK4/6抑制剂相比潜在的更高和/或连续的给药剂量，CDK4选择性抑制剂可能提供改善的安全性谱或增强的总体效力。
因此，仍然需要用于癌症治疗的改良疗法。据信本发明的化合物、组合物和方法具有一个或多个优点，例如更大的效力；减少副作用的潜力；减少药物-药物相互作用的潜力；能够产生改善的给药时间表的潜力；或克服抗性机制的潜力，等。
发明简述
本发明部分地提供了式(I)-(XII)的化合物及其药学上可接受的盐。这样的化合物可以抑制CDK (包括CDK4和/或CDK6)的活性，从而影响生物学功能。在某些实施方案中，本发明提供了对CDK4选择性的化合物。还提供了药物组合物和药物，其包含单独的或与额外抗癌治疗剂组合的本发明的化合物或盐。
本发明还部分地提供了制备本发明的化合物、药学上可接受的盐和组合物的方法，以及单独地或与额外抗癌治疗剂组合地使用前述物质的方法。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure 484005DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中：
A是N或CH；
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
U是NR2或CR3；
当U是NR2时，V是N或CR4；和
当U是CR3时，V是NR5；
X是CR6或N；
Y是CR7或N；
Z是CR8或N；
R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、C(O)Ra、C(O)NRb 2、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代，每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代，Ra是C1-C2烷基，且每个Rb独立地是H或C1-C2烷基；和
R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；或者
R2可以与R4一起，或R3可以与R5一起，形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
Q是NR11或O；或
Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19取代；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NR22R23、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C3烷基和C1-C3氟代烷基任选地进一步被OH、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地进一步被F、OH、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其中所述环任选地被F、OH、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代；
R24是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R25、SO2NR26R27、COR28、COOR28或CONR29R30；
R25是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R26和R27独立地是H或CH3；
R28是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R29和R30独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是1、2或3；且
q是0、1、2或3；
其中p和q的总和是1-4的整数。
在另一个方面，本发明提供了式(II)的化合物：
Figure 479774DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
U是NR2或CR3；
当U是NR2时，V是N或CR4；和
当U是CR3时，V是NR5；
X是CR6或N；
Y是CR7或N；
Z是CR8或N；
R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；
R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
Q是NR11或O；或
Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；
n是0、1、2、3或4；
p是1、2或3；且
q是0、1、2或3；
其中p和q的总和是1-4的整数。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含根据本文描述的任何式的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了治疗方法和用途，其包括施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供了在有此需要的对象中治疗异常细胞生长、特别是癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可以作为单一药剂施用，或者可以与其它抗癌治疗剂（包括适用于特定癌症形式的护理标准药剂）联合施用。
在另一个方面，本发明提供了在有此需要的对象中治疗异常细胞生长、特别是癌症的方法，所述方法包括与一定量的额外抗癌治疗剂组合地给所述对象施用一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，所述量一起有效地治疗所述异常细胞生长。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗对象中的异常细胞生长、特别是癌症的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗对象中的异常细胞生长、特别是癌症的用途。
在另一个方面，本发明提供了用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长、特别是癌症的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了用于用作药物、特别是用于治疗异常细胞生长诸如癌症的药物的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗对象中的异常细胞生长，诸如癌症。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗对象中的由CDK4介导的障碍的方法，所述方法包括以有效地治疗所述障碍、特别是癌症的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含根据本文描述的任何式的本发明的化合物和第二种药学活性剂。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗癌症的根据本文描述的任何式的本发明的化合物，其中所述治疗包括施用第二种药学活性剂。
以下描述的本发明化合物的每个方面和实施方案可以与本文描述的本发明化合物的一个或多个其它实施方案组合，所述其它实施方案与它所组合的实施方案不矛盾。
此外，以下描述本发明的每个实施方案在其范围内预见到本发明的化合物的药学上可接受的盐。因此，短语“或其药学上可接受的盐”隐含在本文描述的所有化合物的描述中，除非明确地做出相反指示。
发明详述
通过参考下列本发明的优选实施方案及本文包括的实施例的详细描述，可以更容易地理解本发明。应当理解，本文所用的术语仅仅为了描述具体实施方案的目的而提供，且不意图进行限制。进一步应当理解，除非本文明确地定义，否则本文使用的术语应赋予其在相关领域已知的传统含义。
除非另外指出，否则本文中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。例如，“一个”取代基包括一个或多个取代基。术语“约”是指当本领域普通技术人员考虑时具有落入可接受的均值误差标准内的值。
可以在没有本文未明确公开的任何要素存在下适当地实践本文描述的发明。因此，例如，在本文中的每种情况下，术语“包含”、“基本上由……组成”和”由……组成”中的任一个可以被其它两个术语中的任一个替换。
“烷基”表示饱和的单价脂族烃基，包括具有指定数目的碳原子的直链和支链基团。烷基取代基通常含有1-12个碳原子(“C1-C12烷基”)，经常1-8个碳原子(“C1-C8烷基”)，或更经常1-6个碳原子(“C1-C6烷基”)、1-5个碳原子(“C1-C5烷基”)、1-4个碳原子(“C1-C4烷基”)或1-2个碳原子(“C1-C2烷基”)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
本文描述为任选地取代的烷基可以被一个或多个取代基取代，如由权利要求进一步定义的，除非另外指出，否则所述取代基独立地选择。在这样的取代具有化学意义的程度上，取代基的总数可以等于烷基基团上的氢原子的总数。任选地取代的烷基通常含有1-6个任选的取代基，有时1-5个任选的取代基、1-4个任选的取代基或优选1-3个任选的取代基。
适用于烷基的任选的取代基包括、但不限于C3-C8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-12元杂芳基、卤素、=O (氧代)、=S (硫羰)、=N-CN、=N-ORx、=NRx、-CN、-C(O)Rx、-CO2Rx、-C(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORx、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-ORx、-OC(O)Rx和-OC(O)NRxRy；其中每个Rx和Ry独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基，或Rx和Ry可以与它们所连接的N原子一起形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基，每个任选地含有1、2或3个选自O、N和S(O)q的额外杂原子，其中q是0-2；每个Rx和Ry任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、=O、=S、=N-CN、=N-OR'、=NR'、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'2、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'2、-NO2、-NR'2、-NR'C(O)R'、-NR'C(O)NR'2、-NR'C(O)OR'、-NR'SO2R'、-NR'SO2NR'2、-OR'、-OC(O)R'和-OC(O)NR'2，其中每个R' 独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基；且其中每个所述C3-C8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-12元杂芳基如本文进一步定义的任选地被取代。
在烷基上的典型取代基包括卤素、-OH、C1-C4烷氧基、-O-C6-C12芳基、-CN、=O、-COORx、-OC(O)Rx、-C(O)NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxRy、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基和3-12元杂环基；其中每个Rx和Ry独立地是H或C1-C4烷基，或Rx和Ry可以与它们所连接的N一起形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基环，每个任选地含有1、2或3个选自O、N和S(O)q的额外杂原子，其中q是0-2；其中每个所述C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基和3-12元杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2。
在某些情况下，被取代的烷基通过参考取代基来具体命名。例如，“卤代烷基”表示具有指定数目的碳原子的烷基，其被一个或多个卤素取代基取代，直到可用价数。通常，卤代烷基含有1-6个碳原子、1-5个碳原子、1-4个碳原子或1-2个碳原子和1、2、3、4或5个卤素原子(即，“C1-C5卤代烷基”、“C1-C4卤代烷基”或“C1-C2卤代烷基”)。
更具体地，氟代的烷基可以具体地被称作“氟代烷基”基团(例如，C1-C5、C1-C4或C1-C2氟代烷基)，其通常被1、2、3、4或5个氟原子取代。因而，C1-C4氟代烷基包括三氟甲基(-CF3)、二氟甲基(-CF2H)、氟甲基(-CFH2)、二氟乙基(-CH2CF2H)等。这样的基团可以被如在本文中进一步描述的适用于烷基的基团进一步取代。
在本发明的某些实施方案中，烷基和氟代烷基任选地被一个或多个任选的取代基取代，且优选地被1-3个任选的取代基取代，所述取代基独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR’2，其中每个R’独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基。
类似地，“烷氧基烷基”表示具有指定数目的碳原子的烷基，其被一个或多个烷氧基取代基取代。烷氧基烷基通常在烷基部分中含有1-4个碳原子且被1、2或3个C1-C4烷氧基取代基取代。这样的基团有时在本文中描述为C1-C4烷氧基-C1-C4烷基。
“氨基烷基”表示具有指定数目的碳原子的烷基，其被一个或多个被取代的或未被取代的氨基基团取代，而这样的基团在本文中进一步定义。氨基烷基通常在烷基部分中含有1-6个碳原子且被1、2或3个氨基取代基取代。因而，C1-C6氨基烷基包括，例如，氨基甲基(-CH2NH2)、N,N-二甲基氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)2)、3-(N-环丙基氨基)-丙基(-CH2CH2CH2NH-cPr)和N-吡咯烷基乙基(-CH2CH2-N-吡咯烷基)。
“羟基烷基”表示具有指定数目的碳原子的烷基，其被一个或多个羟基取代基取代，且通常含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子和1、2或3个羟基(即，“C1-C6羟基烷基”)。因而，C1-C6羟基烷基包括羟基甲基(-CH2OH)和2-羟基乙基(-CH2CH2OH)。
“烯基”表示如本文中定义的烷基，其由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成。通常，烯基具有2-20个碳原子(“C2-C20烯基”)，优选地2-12个碳原子(“C2-C12烯基”)，更优选地2-8个碳原子(“C2-C8烯基”)，或2-6个碳原子(“C2-C6烯基”)，或2-4个碳原子(“C2-C4烯基”)。代表性的例子包括、但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基是未被取代的或被本文描述为适用于烷基的相同基团取代。
“炔基”表示如本文中定义的烷基，其由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成。炔基具有2-20个碳原子(“C2-C20炔基”)，优选地2-12个碳原子(“C2-C12炔基”)，更优选地2-8个碳原子(“C2-C8炔基”)，或2-6个碳原子(“C2-C6炔基”)，或2-4个碳原子(“C2-C4炔基”)。代表性的例子包括、但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-、或3-丁炔基等。炔基是未被取代的或被本文描述为适用于烷基的相同基团取代。
本文中使用的“亚烷基”表示具有指定数目的碳原子的二价烃基，其可以将两个其它基团连接在一起。有时它表示基团-(CH2)t-，其中t是1-8，和优选地t是1-6，t是1-4或t是1-2。这样的基团可以被称作C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基、C1-C4亚烷基等。在指定的情况下，亚烷基也可以被其它基团取代，并且可以包括一个或多个不饱和度(即，亚烯基或亚炔基基团)或环。亚烷基的开放价不必位于链的相对的末端。因此，支链亚烷基诸如-CH(Me)-、-CH2CH(Me)-和-C(Me)2- 也被包括在术语“亚烷基”的范围内，环状基团诸如环丙烷-1,1-二基和不饱和基团诸如亚乙烯基(-CH=CH-)或亚丙烯基(-CH2-CH=CH-)也是如此。在亚烷基被描述为任选地被取代的情况下，取代基包括通常存在于如本文所述的烷基上的那些。
“亚杂烷基”表示如上所述的亚烷基，其中亚烷基链的一个或多个不相邻碳原子被-N(R)-、-O-或-S(O)x-替换，其中R是H或适用于仲氨基基团的取代基且x是0-2。例如，基团-O-(CH2)1-3-是‘C2-C4’-亚杂烷基，其中对应的亚烷基的碳原子之一被O替换。
“烷氧基”表示单价-O-烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子。烷氧基通常含有1-8个碳原子(“C1-C8烷氧基”)，或1-6个碳原子(“C1-C6烷氧基”)，或1-4个碳原子(“C1-C4烷氧基”)。例如，C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁基氧基(即，-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3)等。烷氧基是未被取代的或在烷基部分上被本文描述为适用于烷基的相同基团取代。具体地，烷氧基可以任选地被一个或多个卤素原子和特别是一个或多个氟原子取代，直到在烷基部分上存在的氢原子的总数。这样的基团被称作具有指定数目的碳原子且被一个或多个卤素取代基取代的“卤代烷氧基”(或者，在氟代的情况下，更具体地称作“氟代烷氧基”)基团，通常这样的基团含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子和有时1-2个碳原子和1、2或3个卤素原子(即，“C1-C6卤代烷氧基”、“C1-C4卤代烷氧基”或“C1-C2卤代烷氧基”)。更具体地，氟代的烷氧基可以具体地被称作“氟代烷氧基”基团，例如，C1-C6、C1-C4或C1-C2氟代烷氧基，其通常被1、2或3个氟原子取代。因而，C1-C4氟代烷氧基包括三氟甲基氧基(-OCF3)、二氟甲基氧基(-OCF2H)、氟甲基氧基(-OCFH2)、二氟乙基氧基(-OCH2CF2H)等。
类似地，“硫基烷氧基”表示单价-S-烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子且任选地在烷基部分上被本文描述为适用于烷基的相同基团取代。例如，C1-C4硫基烷氧基包括-SCH3和-SCH2CH3。
“环烷基”表示含有指定数目的碳原子的非芳族饱和碳环环系，其可以是通过环烷基环的碳原子连接至基础分子的单环、螺环、桥连或稠合二环或多环环系。通常，本发明的环烷基含有3-12个碳原子(“C3-C12环烷基”)，优选3-8个碳原子(“C3-C8环烷基”)。部分不饱和的碳环可以被称作“环烯基”环。环烷基和环烯基环的代表性例子包括，例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚三烯、金刚烷等。环烷基是未被取代的或被本文描述为适用于烷基的相同基团取代，例外是，环烷基环也可以被具有指定数目的碳原子的烷基取代，所述烷基可以进一步任选地如本文中所述被取代。
环烷基和环烯基环的示例性例子包括、但不限于以下的：
Figure 259511DEST_PATH_IMAGE003
。
“环烷基烷基”用于描述环烷基环，通常C3-C8环烷基，其通过亚烷基连接基(通常为C1-C4亚烷基)连接至基础分子。环烷基烷基有时用碳环和连接基中的碳原子的总数来描述，且通常含有4-12个碳原子(“C4-C12环烷基烷基”)。因此，环丙基甲基是C4-环烷基烷基，并且环己基乙基是C8-环烷基烷基。环烷基烷基是未被取代的，或在环烷基和/或亚烷基部分上被本文描述为适用于烷基的相同基团取代。
术语“杂环基”或“杂环的”可以互换地用于表示含有指定数目的环原子的非芳族饱和环系，其包括至少一个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中环S原子任选地被一个或两个氧代基团取代(即，S(O)x，其中x是0、1或2)且其中杂环通过环原子（其可以是C或N）连接至基础分子。在明确指出的情况下，这样的杂环可以是部分不饱和的。杂环包括与一个或多个其它杂环或碳环形成的螺环、桥连环或稠合环，其中在不饱和度或芳香性具有化学意义的程度上，这样的螺环、桥连环或稠合环本身可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，前提条件是，与基础分子的连接点是环系统的杂环部分的原子。优选地，杂环含有1-4个选自N、O和S(O)q的杂原子作为环成员，且更优选1-2个环杂原子，前提条件是，这样的杂环不含有两个邻近的氧原子。
杂环基是未被取代的或被合适的取代基（例如本文描述为适用于烷基的相同基团）取代，例外是，杂环基环也可以被具有指定数目的碳原子的烷基取代，所述烷基可以进一步任选地如本文中所述被取代。这样的取代基可以存在于与基础分子连接的杂环上，或与其连接的螺环、桥连环或稠合环上。另外，环N原子任选地被适用于胺的基团（例如，烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基等）取代。
根据本文中的定义，杂环通常包括3-12元杂环基、3-10元杂环基、3-8元杂环基和更优选3-6元杂环基。
饱和杂环的示例性例子包括、但不限于：
Figure 530087DEST_PATH_IMAGE004
Figure 344459DEST_PATH_IMAGE005
。
部分不饱和杂环的示例性例子包括、但不限于：
Figure 166921DEST_PATH_IMAGE006
。
桥连、稠合和螺杂环的示例性例子包括、但不限于：
Figure 433955DEST_PATH_IMAGE007
。
在某些实施方案中，杂环基团含有3-12个环成员，包括碳和非碳杂原子，且经常3-8或3-6个环成员。在某些优选的实施方案中，包含3-12元杂环的取代基选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基和硫代吗啉基环，在这样的取代具有化学意义的程度上，其各自如关于特定取代基所述任选地被取代。
在本发明的某些实施方案中，环烷基和杂环基任选地被一个或多个任选的取代基取代，且优选地被1-3个任选的取代基取代，所述取代基独立地是F、OH、CN、NR’2 (其中每个R’独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基)、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。
应当理解，除了氧代基团连接到N或S以形成硝基或磺酰基之外，或者在某些杂芳族环诸如三嗪、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑等的情况下，通常依次连接不超过两个N、O或S原子。
术语“杂环基烷基”可用于描述指定尺寸的杂环基团，其通过指定长度的亚烷基连接基连接至基础分子。通常，这样的基团含有通过C1-C4亚烷基连接基与基础分子连接的任选地被取代的3-12元杂环。在如此指出的情况下，这样的基团在亚烷基部分上任选地被本文描述为适用于烷基的相同基团取代，并且在杂环部分上任选地被描述为适用于杂环的基团取代。
“芳基”或“芳族”表示具有公知的芳香性特征的任选地被取代的单环或稠合二环或多环环系，其中至少一个环含有完全共轭的π-电子系统。通常，芳基含有6-20个碳原子(“C6-C20芳基”)作为环成员，优选6-14个碳原子(“C6-C14芳基”)或更优选6-12个碳原子(“C6-C12芳基”)。稠合芳基可以包括与另一个芳基或杂芳基环稠合或与饱和的或部分不饱和的碳环或杂环稠合的芳基环(例如，苯基环)，前提条件是，在这样的稠合环系统上与基础分子的连接点是环系统的芳族部分的原子。芳基的例子包括、但不限于苯基、联苯、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基和四氢萘基。芳基是未被取代的或如在本文中进一步描述的被取代。
类似地，“杂芳基”或“杂芳族”表示具有公知的芳香性特征的单环或稠合二环或多环环系，其含有指定数目的环原子并且包括至少一个选自N、O和S的杂原子作为芳环中的环成员。杂原子的包含允许5-元环以及6-元环的芳香性。通常，杂芳基含有5-20个环原子(“5-20元杂芳基”)，优选5-14个环原子(“5-14元杂芳基”)，和更优选5-12个环原子(“5-12元杂芳基”)。杂芳基环通过杂芳环的环原子连接至基础分子，从而保持芳香性。因此，6-元杂芳基环可以通过环C原子连接至基础分子，而5-元杂芳基环可以通过环C或N原子连接至基础分子。杂芳基也可以与另一个芳基或杂芳基环稠合，或与饱和的或部分不饱和的碳环或杂环稠合，前提条件是，在这样的稠合环系统上与基础分子的连接点是环系统的杂芳族部分的原子。未被取代的杂芳基的例子经常包括、但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、三嗪、萘啶和咔唑。在常见的优选实施方案中，5-或6-元杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环。杂芳基是未被取代的或如在本文中进一步描述的被取代。
本文描述为任选地被取代的芳基和杂芳基基团可以被一个或多个取代基取代，除非另外指出，否则所述取代基独立选择。在这样的取代具有化学意义的程度上且在芳基和杂芳基环的情况下保持芳香性的程度上，取代基的总数可以等于在芳基、杂芳基或杂环基基团上的氢原子的总数。任选地被取代的芳基或杂芳基通常含有1-5个任选的取代基，有时1-4个任选的取代基，优选1-3个任选的取代基，或更优选1-2个任选的取代基。
适用于与芳基和杂芳基环一起使用的任选的取代基包括、但不限于：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-12元杂芳基；和卤素、=O、-CN、-C(O)Rx、-CO2Rx、-C(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORx、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-ORx、-OC(O)Rx和-OC(O)NRxRy；其中每个Rx和Ry独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基，或Rx和Ry可以与它们所连接的N原子一起形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基，每个任选地含有1、2或3个选自O、N和S(O)z的额外杂原子，其中z是0-2；每个Rx和Ry任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、=O、=S、=N-CN、=N-OR'、=NR'、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'2、SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'2、-NO2、-NR'2、-NR'C(O)R'、-NR'C(O)NR'2、-NR'C(O)OR'、-NR'SO2R'、-NR'SO2NR'2、-OR'、-OC(O)R'和-OC(O)NR'2，其中每个R' 独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基；且每个所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-12元杂芳基如本文进一步定义任选地被取代。
在典型的实施方案中，在芳基、杂芳基和杂环基环上的任选取代包括一个或多个取代基，且优选1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C8烷基、-OH、C1-C8烷氧基、-CN、=O、-C(O)Rx、-COORx、-OC(O)Rx、-C(O)NRxRy、-NRxC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORy -NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-12元杂环基)、-O-(C6-C12芳基)和-O-(5-12元杂芳基)；其中每个Rx和Ry独立地是H或C1-C4烷基，或Rx和Ry可以与它们所连接的N一起形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基环，每个任选地含有1、2或3个选自O、N和S(O)q的额外杂原子，其中q是0-2；且其中每个被描述为任选取代基或作为Rx或Ry的部分的所述C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-12元杂环基)、-O-(C6-C12芳基)和-O-(5-12元杂芳基)任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2和N-吡咯烷基。
单环杂芳基的例子包括、但不限于：
Figure 304959DEST_PATH_IMAGE008
稠合杂芳基的示例性例子包括、但不限于：
Figure 973838DEST_PATH_IMAGE009
Figure 967201DEST_PATH_IMAGE010
“芳基烷基”基团表示如本文所述的芳基，其通过亚烷基或类似的连接基连接至基础分子。芳基烷基由环和连接基中的碳原子的总数来描述。因而，苄基是C7-芳基烷基，且苯乙基是C8-芳基烷基。通常，芳基烷基含有7-16个碳原子(“C7-C16芳基烷基”)，其中所述芳基部分含有6-12个碳原子且亚烷基部分含有1-4个碳原子。这样的基团也可以表示为-C1-C4亚烷基-C6-C12芳基。
“杂芳基烷基”表示如上所述的杂芳基，其通过亚烷基连接基连接至基础分子，并且与“芳基烷基”的不同之处在于芳族基团的至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子。在本文中有时根据组合的环和连接基(不包括取代基)中的非氢原子(即，C、N、S和O原子)的总数来描述杂芳基烷基。因此，例如，吡啶基甲基可以被称作“C7”-杂芳基烷基。通常，未被取代的杂芳基烷基含有6-20个非氢原子(包括C、N、S和O原子)，其中所述杂芳基部分通常含有5-12个原子且亚烷基部分通常含有1-4个碳原子。这样的基团也可以表示为-C1-C4亚烷基-5-12元杂芳基。
类似地，“芳基烷氧基”和“杂芳基烷氧基”表示通过亚杂烷基连接基(即，-O-亚烷基-)连接至基础分子的芳基和杂芳基，其中根据组合的环和连接基中的非氢原子(即C、N、S和O原子)的总数来描述所述基团。因而，-O-CH2-苯基和-O-CH2-吡啶基将分别被称为C8-芳基烷氧基和C8-杂芳基烷氧基。
在芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷基或杂芳基烷氧基被描述为任选地被取代的情况下，取代基可以是在该基团的二价连接基部分上或芳基或杂芳基部分上。任选地存在于亚烷基或亚杂烷基部分上的取代基通常与上面关于烷基或烷氧基所述的那些相同，而任选地存在于芳基或杂芳基部分上的取代基通常与上面关于芳基或杂芳基所述的那些相同。
“羟基”表示OH基团。
“酰氧基”表示单价基团-OC(O)烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子(通常C1-C8，优选C1-C6或C1-C4)，其任选地被适用于烷基的基团取代。因而，C1-C4酰氧基包括-OC(O)C1-C4烷基取代基，例如，-OC(O)CH3。
“酰基”表示单价基团-C(O)烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子(通常C1-C8，优选C1-C6或C1-C4)并且可以任选地被适用于烷基的基团取代，例如被F、OH或烷氧基取代。因此，任选地被取代的-C(O)C1-C4烷基包括未被取代的酰基，诸如-C(O)CH3 (即，乙酰基)和-C(O)CH2CH3 (即，丙酰基)，以及被取代的酰基，诸如-C(O)CF3 (三氟乙酰基)、-C(O)CH2OH(羟基乙酰基)、-C(O)CH2OCH3 (甲氧基乙酰基)、-C(O)CF2H(二氟乙酰基)等。
“酰基氨基”表示单价基团-NHC(O)烷基或-NRC(O)烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子(通常C1-C8，优选C1-C6或C1-C4)并且任选地被适用于烷基的基团取代。因而，C1-C4酰基氨基包括-NHC(O)C1-C4烷基取代基，例如，-NHC(O)CH3。
“芳氧基”或“杂芳氧基”表示任选地被取代的O-芳基或O-杂芳基，在每种情况下其中芳基和杂芳基如本文进一步定义。
“芳基氨基”或“杂芳基氨基”表示任选地被取代的-NH-芳基、-NR-芳基、-NH-杂芳基或-NR-杂芳基，在每种情况下其中芳基和杂芳基如本文进一步定义且R代表适用于胺的取代基，例如，烷基、酰基、氨甲酰基或磺酰基等。
“氰基”表示-C≡N基团。
“未被取代的氨基”表示基团-NH2。在氨基被描述为被取代或任选地被取代的情况下，该术语包括-NRxRy形式的基团，其中Rx和Ry各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、酰基、硫代酰基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，在每种情况下具有指定数目的原子并且如本文所述任选地被取代。例如，“烷基氨基”表示基团-NRxRy，其中Rx和Ry中的一个是烷基基团且另一个是H，并且“二烷基氨基”表示-NRxRy，其中Rx和Ry都是烷基基团，其中烷基基团具有指定数目的碳原子(例如，-NH-C1-C4烷基或-N(C1-C4烷基)2)。通常，胺上的烷基取代基含有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，或更优选1-4个碳原子。该术语还包括这样的形式，其中Rx和Ry与它们所连接的N原子一起形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基环，其各自本身可以如本文关于杂环基或杂芳基环所述任选地被取代，并且其可含有1-3个选自N、O和S(O)x (其中x为0-2)的额外杂原子作为环成员，前提条件是，这样的环不含两个邻近的氧原子。
“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘(F、Cl、Br、I)。优选地，卤素表示氟或氯(F或Cl)。
“任选的”或“任选地”意指随后所描述的事件或情况可以但不必须发生，且该描述包括事件或情况发生的例子以及事件或情况不发生的例子。
术语“任选地被取代的”和“被取代的或未被取代的”可以互换地用于指示，所描述的特定基团可能没有非氢取代基(即，未被取代的)，或该基团可能具有一个或多个非氢取代基(即，被取代的)。如果没有另外指出，可能存在的取代基的总数等于在所述基团的未取代形式上存在的H原子的数目。在任选的取代基通过双键连接的情况下（诸如氧代（=O）取代基），该基团占用两个可用的化合价，因此包括的其它取代基的总数减少2。
经常地，任选地被取代的基团被1个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自任选取代基的列表。在某些实施方案中，任选地被取代的基团被1、2、3个或超过3个取代基取代，所述取代基独立地选自任选取代基的列表。例如，被描述为任选地被Rx取代的烷基是指所述烷基任选地被1个或多个Rx取代基取代，所述取代基独立地选自为烷基提供的Rx取代基的列表。在认为必要时，可以修改本文中任选地被取代的基团的描述，以阐明该基团任选地被1个或多个指定的取代基取代。在任选的取代基选自备选列表的情况下，所选择的基团独立地进行选择并且可以相同或不同。
在整个公开内容中，应该理解，任选的取代基的数目和性质将限于这样的取代具有化学意义的程度。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure 800159DEST_PATH_IMAGE011
或其药学上可接受的盐，其中：
A是N或CH；
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
U是NR2或CR3；
当U是NR2时，V是N或CR4；和
当U是CR3时，V是NR5；
X是CR6或N；
Y是CR7或N；
Z是CR8或N；
R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、C(O)Ra、C(O)NRb 2、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代，每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代，Ra是C1-C2烷基，且每个Rb独立地是H或C1-C2烷基；和
R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；或者
R2可以与R4一起，或R3可以与R5一起，形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
Q是NR11或O；或
Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19取代；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NR22R23、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C3烷基和C1-C3氟代烷基任选地进一步被OH、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地进一步被F、OH、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其中所述环任选地被F、OH、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代；
R24是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R25、SO2NR26R27、COR28、COOR28或CONR29R30；
R25是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R26和R27独立地是H或CH3；
R28是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R29和R30独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是1、2或3；且
q是0、1、2或3；
其中p和q的总和是1-4的整数。
在另一个方面，本发明提供了式(II)的化合物：
Figure 537171DEST_PATH_IMAGE012
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
U是NR2或CR3；
当U是NR2时，V是N或CR4；和
当U是CR3时，V是NR5；
X是CR6或N；
Y是CR7或N；
Z是CR8或N；
R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；
R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
Q是NR11或O；或
Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；
n是0、1、2、3或4；
p是1、2或3；且
q是0、1、2或3；
其中p和q的总和是1-4的整数。
在另一个方面，本发明提供了式(III)的化合物：
Figure 60556DEST_PATH_IMAGE013
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
U是NR2或CR3；
当U是NR2时，V是N或CR4；和
当U是CR3时，V是NR5；
X是CR6或N；
Y是CR7或N；
Z是CR8或N；
R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；
R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
Q是NR11或O；或
Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；
n是0、1、2、3或4；
p是1、2或3；且
q是0、1、2或3；
其中p和q的总和是1-4的整数。
在另一个方面，本发明提供了式(IV)的化合物：
Figure 162505DEST_PATH_IMAGE014
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
U是NR2或CR3；
当U是NR2时，V是N或CR4；和
当U是CR3时，V是NR5；
X是CR6或N；
Y是CR7或N；
Z是CR8或N；
R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；和
R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；或者
R2可以与R4一起，或R3可以与R5一起，形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
Q是NR11或O；或
Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；
R24是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R25、SO2NR26R27、COR28、COOR28或CONR29R30；
R25是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R26和R27独立地是H或CH3；
R28是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R29和R30独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是1、2或3；且
q是0、1、2或3；
其中p和q的总和是1-4的整数。
在另一个方面，本发明提供了式(V)的化合物：
Figure 482759DEST_PATH_IMAGE015
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
U是NR2或CR3；
当U是NR2时，V是N或CR4；和
当U是CR3时，V是NR5；
X是CR6或N；
Y是CR7或N；
Z是CR8或N；
R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；和
R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；或者
R2可以与R4一起，或R3可以与R5一起，形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
Q是NR11或O；或
Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；
R24是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R25、SO2NR26R27、COR28、COOR28或CONR29R30；
R25是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R26和R27独立地是H或CH3；
R28是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R29和R30独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是1、2或3；且
q是0、1、2或3；
其中p和q的总和是1-4的整数。
在式(IV)和式(V)的常见实施方案中，R2与R4一起，或R3与R5一起，形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代。
在某些实施方案中，式(I)至(V)的化合物具有在以下之一中所示的绝对立体化学：式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)；(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)；(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)；(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)；和(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)，或前述之一的药学上可接受的盐：
Figure 757882DEST_PATH_IMAGE016
其中在式(I-A)至(I-D)中的A是N或CH；在式(II-A)至(II-D)中的A被N替换；在式(III-A)至(III-D)中的A被CH替换；在式(IV-A)至(IV-D)中的A被N替换；并且在式(V-A)至(V-D)中的A被CH替换。
本文关于式(I)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物。
本文关于式(II)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物。
本文关于式(III)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物。
本文关于式(IV)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物。
本文关于式(V)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物。
在式(I)的化合物中，A是N或CH。在某些实施方案中，A是N。在其它实施方案中，A是CH。
在式(I)的化合物中，R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R1是F或Cl。在某些这样的实施方案中，R1是F。在某些这样的实施方案中，R1是Cl。
在式(I)的化合物中，U是NR2或CR3；当U是NR2时，V是N或CR4；和当U是CR3时，V是NR5。在某些实施方案中，U是NR2且V是N或CR4。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是CR4。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是N。在某些实施方案中，U是CR3且V是NR5。
在式(I)的化合物中，X是CR6或N。在某些实施方案中，X是CR6。在某些实施方案中，X是N。
在式(I)的化合物中，Y是CR7或N。在某些实施方案中，Y是CR7。在某些实施方案中，Y是N。
在式(I)的化合物中，Z是CR8或N。在某些实施方案中，Z是CR8。在某些实施方案中，Z是N。
在式(I)的常见实施方案中，X是CR6，Y是CR7且Z是CR8。在式(I)的其它实施方案中，X、Y和Z中的至少一个是N。
在式(I)的某些实施方案中，R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在某些这样的实施方案中，R2和R3是H、C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代。在其它这样的实施方案中，R2和R3是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在式(I)的某些实施方案中，R2是C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代。在式(I)的某些实施方案中，R3是C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代。
在式(I)的某些实施方案中，R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、C(O)Ra、C(O)NRb 2、C3-C8环烷基或3-6元杂环基；其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代，每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代，Ra是C1-C2烷基，且每个Rb独立地是H或C1-C2烷基。
在某些这样的实施方案中，R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R4是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R20是OH。在其它这样的实施方案中，R20是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在其它这样的实施方案中，R4是C(O)Ra或C(O)NRb 2，其中Ra是C1-C2烷基，且每个Rb独立地是H或C1-C2烷基。在其它这样的实施方案中，R4是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在式(I)的某些实施方案中，R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。
在式(I)的其它实施方案中，R2可以与R4一起，或R3可以与R5一起，形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代。
在式(I)的某些实施方案中，R2与R4一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，所述5-7元杂环含有O作为额外杂原子。在某些这样的实施方案中，所述5-7元杂环含有NR24作为额外杂原子。
在式(I)的某些实施方案中，R3与R5一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，所述5-7元杂环含有O作为额外杂原子。在某些这样的实施方案中，所述5-7元杂环含有NR24作为额外杂原子。
在式(I)的化合物中，R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3。在某些实施方案中，R6是F或Cl。在某些这样的实施方案中，R6是F。在某些这样的实施方案中，R6是Cl。在某些实施方案中，R6是H。在其它实施方案中，R6是CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3。
在式(I)的化合物中，R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R7是H。在某些这样的实施方案中，R8是H。在某些这样的实施方案中，R7和R8是H。
在式(I)的化合物中，R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2。在式(I)的优选实施方案中，R9是OH。
在式(I)的化合物中，每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，n是0且R10不存在。在其它实施方案中，n是1或2且R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基。在某些实施方案中，n是1或2且R10独立地是F或CH3。
在式(I)的某些实施方案中，Q是NR11或O。在某些实施方案中，Q是O。在某些实施方案中，Q是O，p是2且q是1。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(I)的其它实施方案中，Q是NR11。在某些实施方案中，Q是NR11，p是2且q是1。在某些这样的实施方案中，R11是SO2R14。在其它这样的实施方案中，R11是COR17。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(I)的某些实施方案中，Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(I)的化合物中，R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19取代。
在某些实施方案中，R11是SO2R14。在其它实施方案中，R11是COR17。在其它实施方案中，R11是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19取代。在某些这样的实施方案中，R11是被SO2R14或COR17取代的C1-C4烷基。在某些这样的实施方案中，R11是被R20取代的C1-C4烷基。
在式(I)的化合物中，R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R14是C1-C4烷基。在某些这样的实施方案中，R14是C1-C2烷基。在某些实施方案中，R14是C1-C4氟代烷基。在某些这样的实施方案中，R14是C1-C2氟代烷基。在特定实施方案中，R14是CH3或C2H5。
在式(I)的化合物中，每个R15和R16独立地是H或CH3。
在式(I)的化合物中，R17是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。在某些实施方案中，R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R17是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在式(I)的化合物中，每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。
在式(I)的化合物中，每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NR22R23、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在某些实施方案中，每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23。在某些这样的实施方案中，R20是OH。在某些这样的实施方案中，R20是OH、C1-C2烷氧基或NR22R23。在某些这样的实施方案中，R20是OH，在某些实施方案中，R20是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在式(I)的化合物中，每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。在某些实施方案中，每个R21独立地是F、OH或C1-C4烷基。
在式(I)的某些实施方案中，每个R22和R23独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C3烷基和C1-C3氟代烷基任选地进一步被OH、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地进一步被F、OH、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代。
在某些这样的实施方案中，每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基。在某些这样的实施方案中，每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基。
在式(I)的某些实施方案中，R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其中所述环任选地被F、OH、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代。在某些这样的实施方案中，R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F、OH或C1-C2烷基取代。
在式(I)的化合物中，R24是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R25、SO2NR26R27、COR28、COOR28或CONR29R30。在某些实施方案中，R24是H或C1-C4烷基。在某些实施方案中，R24是H或C1-C2烷基。
在式(I)的化合物中，R25是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R25是C1-C2烷基。
在式(I)的化合物中，每个R26和R27独立地是H或CH3。
在式(I)的化合物中，R28是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。在某些实施方案中，R28是任选地被OH或C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，R28是C1-C2烷基。
在式(I)的化合物中，每个R29和R30独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。在某些实施方案中，每个R29和R30独立地是H或C1-C4烷基，其中每个所述C1-C4烷基任选地被OH或C1-C2烷氧基取代。在某些实施方案中，每个R29和R30独立地是H或C1-C2烷基。
在式(I)的化合物中，m是0、1或2。在某些实施方案中，m是2。
在式(I)的化合物中，n是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，n是0且R10不存在。在某些实施方案中，n是1或2。
在式(I)的化合物中，p是1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，p是2。在其它实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。
在式(I)的化合物中，q是0、1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，q是1。在其它实施方案中，q是0。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。
在某些实施方案中，p是2且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是0。在其它实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。
在某些实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：A是N；R1是Cl；U是NR2且V是CR4；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：A是N；R1是Cl；U是CR3且V是NR5；R3是C1-C5烷基；或R3是i-C3H7；R5是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是N；R1是Cl；U是NR2；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；V是CR4；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是N；R1是Cl；U是NR2；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；V是CR4；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是N；R1是Cl；U是NR2；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；V是CR4；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是CH；R1是Cl；U是NR2；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；V是CR4；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：A是CH；R1是Cl；U是CR3且V是NR5；R3是C1-C5烷基；或R3是i-C3H7；R5是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
本文关于式(I)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(II)-(XII)的化合物。
在式(II)的化合物中，R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R1是F或Cl。在某些实施方案中，R1是F。在某些实施方案中，R1是Cl。
在式(II)的化合物中，X是CR6或N。在某些实施方案中，X是CR6。在某些实施方案中，X是N。
在式(II)的化合物中，Y是CR7或N。在某些实施方案中，Y是CR7。在某些实施方案中，Y是N。
在式(II)的化合物中，Z是CR8或N。在某些实施方案中，Z是CR8。在某些实施方案中，Z是N。
在式(II)的常见实施方案中，X是CR6，Y是CR7且Z是CR8。在式(II)的其它实施方案中，X、Y和Z中的至少一个是N。
在式(II)的化合物中，U是NR2或CR3；当U是NR2时，V是N或CR4；且当U是CR3时，V是NR5。在某些实施方案中，U是NR2且V是N或CR4。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是CR4。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是N。在其它实施方案中，U是CR3且V是NR5。
在式(II)的某些实施方案中，U是NR2且R2是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在式(II)的化合物中，R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在某些这样的实施方案中，R2是C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R2是任选地被R20取代的C1-C5烷基。在某些这样的实施方案中，R20是OH。在特定实施方案中，R2是CH3、C2H5、n-C3H7、i-C3H7、n-C4H9、s-C4H9、i-C4H9、t-C4H9、CHF2或CH2CHF2 (即，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、二氟甲基或二氟乙基)，每个任选地被R20取代。在具体实施方案中，R2是异丙基或叔丁基。在具体实施方案中，R2是异丙基(i-C3H7)。在某些实施方案中，R2是任选地被R20取代的C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基，其中R20是OH。
在其它实施方案中，R2是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，R2是任选地被R21取代的3-6元杂环基。在特定实施方案中，R2是氧杂环丁烷-3-基或氮杂环丁烷-3-基，每个任选地被R21取代。在具体实施方案中，R2是氧杂环丁烷-3-基。在其它实施方案中，R2是C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，R21是F、OH或C1-C4烷基。
在前述的某些实施方案中，其中U是NR2，V是N。在前述的其它实施方案中，其中U是NR2，V是CR4。
在式(II)的其它实施方案中，U是CR3且R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在某些这样的实施方案中，R3是C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R3是任选地被R20取代的C1-C5烷基。在某些这样的实施方案中，R20是OH或NR22R23。在某些这样的实施方案中，R20是OH。在某些这样的实施方案中，R3是CH3、C2H5、n-C3H7、i-C3H7、n-C4H9、s-C4H9、i-C4H9、t-C4H9、CHF2或CH2CHF2，每个任选地被R20取代。在具体实施方案中，R3是i-C3H7或t-C4H9 (即，异丙基或叔丁基)。在具体实施方案中，R2是异丙基。
在其它实施方案中，R3是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，R3是任选地被R21取代的3-6元杂环基。在特定实施方案中，R3是任选地被R21取代的氧杂环丁烷-3-基或氮杂环丁烷3-基。在某些这样的实施方案中，R21是F、OH或C1-C4烷基。在具体实施方案中，R3是氧杂环丁烷-3-基。在其它实施方案中，R3是C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，R21是F、OH或C1-C4烷基。
在前述实施方案中，其中U是CR3，V是NR5。
在式(II)的某些实施方案中，当U是NR2时，V是CR4。
在式(II)的化合物中，R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R4是H。在其它实施方案中，R4是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基。在某些这样的实施方案中，R20是OH、OCH3、NH2、NHCH3或NH(CH3)2。在某些这样的实施方案中，R20是OH或NH2。在某些这样的实施方案中，R20是OH。在某些实施方案中，R4是任选地被R20取代的C1-C2烷基，其中R20是OH或NH2。在具体实施方案中，R4任选地被R20取代(即，R4-R20)是H、CH3、C2H5、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2OH或CH2NH2 (即，甲基、乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基或氨基甲基)。在某些实施方案中，被R20取代的R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2。在其它这样的实施方案中，R4是任选地被R20取代的C1-C4氟代烷基。在其它实施方案中，R4是C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代。
在式(II)的某些实施方案中，当U是CR3时，V是NR5。
在式(II)的化合物中，R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R5是H。在其它实施方案中，R5是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R5是任选地被R20取代的C1-C4烷基。在其它这样的实施方案中，R5是任选地被R20取代的C1-C4氟代烷基。在具体实施方案中，R5是C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基。在具体实施方案中，R5是CH3、C2H5、CHF2或CH2CHF2 (即，甲基、乙基、二氟甲基或二氟乙基)。
在式(II)的化合物中，R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3。在某些实施方案中，R6是H。在其它实施方案中，R6是F。在其它实施方案中，R6是Cl。在其它实施方案中，R6是CN。在其它实施方案中，R6是CH3、CH2F、CHF2或CF3。
在式(II)的化合物中，R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代。
在式(II)的某些实施方案中，R7是H。在其它实施方案中，R7是F或Cl。在其它实施方案中，R7是C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R7是CH3，其任选地被R20取代。在某些实施方案中，R7是CH3。
在式(II)的某些实施方案中，R8是H。在其它实施方案中，R8是F或Cl。在其它实施方案中，R8是C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R8是CH3，其任选地被R20取代。在某些实施方案中，R8是CH3。
在某些实施方案中，R7和R8是H。
在式(II)的化合物中，R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2。在某些优选的实施方案中，R9是OH。在其它实施方案中，R9是NH2、NHCH3或N(CH3)2。在其它实施方案中，R9是H。
在式(II)的化合物中，每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，n是0且R10不存在。在其它实施方案中，n是1、2、3或4且每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在其它实施方案中，n是1或2且R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基。在某些实施方案中，n是1或2且R10独立地是F或CH3。
在式(II)的化合物中，Q是NR11或O；或Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代。
在式(II)的某些实施方案中，Q是NR11。在某些实施方案中，Q是NR11，p是2且q是1。在某些这样的实施方案中，R11是SO2R14。在其它这样的实施方案中，R11是COR17。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(II)的化合物中，R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19。在某些实施方案中，R11是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R11是H。在其它实施方案中，R11是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R11是C1-C4烷基。在其它实施方案中，R11是C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R11是SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19。在某些实施方案中，R11是SO2R14或SO2NR15R16。在某些实施方案中，R11是SO2R14。在其它实施方案中，R11是SO2NR15R16。在某些实施方案中，R11是COR17、COOR17或CONR18R19。在某些实施方案中，R11是COR17。在某些实施方案中，R11是COOR17。在其它实施方案中，R11是CONR18R19。
在式(II)的其它实施方案中，Q是O。在某些实施方案中，Q是O，p是2且q是1。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(II)的其它实施方案中，Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代。在某些这样的实施方案中，R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代。在其它这样的实施方案中，R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代。在某些这样的实施方案中，R12和R13一起形成4-元任选地被取代的杂环。在其它这样的实施方案中，R12和R13一起形成5-元任选地被取代的杂环。在其它这样的实施方案中，R12和R13一起形成6-元任选地被取代的杂环。在每种情况下，所述4-6元杂环含有NR11或O作为环成员且任选地进一步被R10取代，其中R10和R11中的每个如本文进一步定义。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在前述实施方案中，每个R10独立地选自如本文中定义的基团。
在式(II)的化合物中，R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R14是C1-C4烷基。在某些实施方案中，R14是C1-C4氟代烷基。在具体实施方案中，R14是CH3或C2H5(即，甲基或乙基)。
在式(II)的化合物中，每个R15和R16独立地是H或CH3。
在式(II)的化合物中，R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R17是任选地被R20取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，R17是任选地被R20取代的C1-C4氟代烷基。在具体实施方案中，R17是CH3或C2H5。
在式(II)的化合物中，每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，每个R18和R19独立地是H或任选地被R20取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，每个R18和R19独立地是H或任选地被R20取代的C1-C4氟代烷基。在具体实施方案中，每个R18和R19独立地是H、CH3或C2H5。
在式(II)的化合物中，每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23。在某些实施方案中，R20是OH。在某些这样的实施方案中，R20是OH、C1-C2烷氧基或NR22R23。在其它实施方案中，R20是C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基。在其它实施方案中，R20是CN。在其它实施方案中，R20是NR22R23。
在式(II)的化合物中，每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。在某些实施方案中，R21是F。在某些实施方案中，R21是OH。在某些实施方案中，每个R21独立地是F、OH或C1-C4烷基。在其它实施方案中，R21是CN。在其它实施方案中，R21是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。
在式(II)的化合物中，每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代。
在某些实施方案中，每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基。在具体实施方案中，每个R22和R23独立地是H或CH3。在其它实施方案中，R22和R23与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代。
在式(II)的化合物中，n是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，n是0且R10不存在。在其它实施方案中，n是1、2、3或4且R10如本文中定义。在某些实施方案中，n是1或2。
在式(II)的化合物中，p是1、2或3；且q是0、1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。
在某些实施方案中，p是2且q是1。在其它实施方案中，p是2且q是2。在某些实施方案中，p是1且q是0。在其它实施方案中，p是1且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是2。在其它实施方案中，p是1且q是3。在某些实施方案中，p是2。在其它实施方案中，p是1。在某些实施方案中，q是1。在其它实施方案中，q是0。
在某些实施方案中，本发明提供了式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；U是NR2且V是CR4；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；Z是CR8；R7和R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；U是CR3且V是NR5；R3是C1-C5烷基；或R3是i-C3H7；R5是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代；R20是OH；X是CR6；R6是F；Y是CR7；Z是CR8；R7和R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；U是NR2；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；V是CR4；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；U是NR2；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；V是CR4；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在式(III)的化合物中，R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R1是F或Cl。在某些实施方案中，R1是F。在某些实施方案中，R1是Cl。
在式(III)的化合物中，X是CR6或N。在某些实施方案中，X是CR6。在某些实施方案中，X是N，
在式(III)的化合物中，Y是CR7或N。在某些实施方案中，Y是CR7。在某些实施方案中，Y是N。
在式(III)的化合物中，Z是CR8或N。在某些实施方案中，Z是CR8。在某些实施方案中，Z是N。
在式(III)的常见实施方案中，X是CR6，Y是CR7且Z是CR8。在式(III)的其它实施方案中，X、Y和Z中的至少一个是N。
在式(III)的化合物中，U是NR2或CR3；当U是NR2时，V是N或CR4；且当U是CR3时，V是NR5。在某些实施方案中，U是NR2且V是N或CR4。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是CR4。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是N。在其它实施方案中，U是CR3且V是NR5。
在式(III)的某些实施方案中，U是NR2且R2是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在式(III)的化合物中，R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在某些这样的实施方案中，R2是C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R2是任选地被R20取代的C1-C5烷基。在某些这样的实施方案中，R20是OH。在特定实施方案中，R2是CH3、C2H5、n-C3H7、i-C3H7、n-C4H9、s-C4H9、i-C4H9、t-C4H9、CHF2或CH2CHF2 (即，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、二氟甲基或二氟乙基)，每个任选地被R20取代。在具体实施方案中，R2是异丙基或叔丁基。在具体实施方案中，R2是异丙基。在某些实施方案中，R2是任选地被R20取代的C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基，其中R20是OH。
在其它实施方案中，R2是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，R2是任选地被R21取代的3-6元杂环基。在特定实施方案中，R2是氧杂环丁烷-3-基或氮杂环丁烷-3-基，每个任选地被R21取代。在具体实施方案中，R2是氧杂环丁烷-3-基。在其它实施方案中，R2是C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，R21是F、OH或C1-C4烷基。
在某些这样的实施方案中，R3是C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R3是任选地被R20取代的C1-C5烷基。在某些这样的实施方案中，R20是OH或NR22R23。在某些这样的实施方案中，R20是OH。在某些这样的实施方案中，R3是CH3、C2H5、n-C3H7、i-C3H7、n-C4H9、s-C4H9、i-C4H9、t-C4H9、CHF2或CH2CHF2，每个任选地被R20取代。在具体实施方案中，R3是i-C3H7或t-C4H9 (即，异丙基或叔丁基)。在具体实施方案中，R2是异丙基。
在其它实施方案中，R3是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，R3是任选地被R21取代的3-6元杂环基。在特定实施方案中，R3是任选地被R21取代的氧杂环丁烷-3-基或氮杂环丁烷3-基。在某些这样的实施方案中，R21是F、OH或C1-C4烷基。在具体实施方案中，R3是氧杂环丁烷-3-基。在其它实施方案中，R3是C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，R21是F、OH或C1-C4烷基。
在前述实施方案中，其中U是CR3，V是NR5。
在式(III)的某些实施方案中，当U是NR2时，V是CR4。
在式(III)的化合物中，R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R4是H。在其它实施方案中，R4是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基。在某些这样的实施方案中，R20是OH、OCH3、NH2、NHCH3或NH(CH3)2。在某些这样的实施方案中，R20是OH或NH2。在某些这样的实施方案中，R20是OH。在某些实施方案中，R4是任选地被R20取代的C1-C2烷基，其中R20是OH或NH2。在具体实施方案中，R4-R20是H、CH3、C2H5、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2OH或CH2NH2 (即，甲基、乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基或氨基甲基)。在某些实施方案中，被R20取代的R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2。在其它这样的实施方案中，R4是任选地被R20取代的C1-C4氟代烷基。在其它实施方案中，R4是C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代。
在式(III)的某些实施方案中，当U是CR3时，V是NR5。
在式(III)的化合物中，R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R5是H。在其它实施方案中，R5是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R5是任选地被R20取代的C1-C4烷基。在其它这样的实施方案中，R5是任选地被R20取代的C1-C4氟代烷基。在具体实施方案中，R5是C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基。在具体实施方案中，R5是CH3、C2H5、CHF2或CH2CHF2 (即，甲基、乙基、二氟甲基或二氟乙基)。
在式(III)的化合物中，R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3。在某些实施方案中，R6是H。在其它实施方案中，R6是F。在其它实施方案中，R6是Cl。在其它实施方案中，R6是CN。在其它实施方案中，R6是CH3、CH2F、CHF2或CF3。
在式(III)的化合物中，R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代。
在式(III)的某些实施方案中，R7是H。在其它实施方案中，R7是F或Cl。在其它实施方案中，R7是C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R7是CH3，其任选地被R20取代。在某些实施方案中，R7是CH3。
在式(III)的某些实施方案中，R8是H。在其它实施方案中，R8是F或Cl。在其它实施方案中，R8是C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R8是CH3，其任选地被R20取代。在某些实施方案中，R8是CH3。
在某些实施方案中，R7和R8是H。
在式(III)的化合物中，R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2。在某些优选的实施方案中，R9是OH。在其它实施方案中，R9是NH2、NHCH3或N(CH3)2。在其它实施方案中，R9是H。
在式(III)的化合物中，每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，n是0且R10不存在。在其它实施方案中，n是1、2、3或4且每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在其它实施方案中，n是1或2且R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基。在某些实施方案中，n是1或2且R10独立地是F或CH3。
在式(III)的化合物中，Q是NR11或O；或Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代。
在式(III)的某些实施方案中，Q是NR11。在某些实施方案中，Q是NR11，p是2且q是1。在某些这样的实施方案中，R11是SO2R14。在其它这样的实施方案中，R11是COR17。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(III)的化合物中，R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19。在某些实施方案中，R11是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R11是H。在其它实施方案中，R11是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R11是C1-C4烷基。在其它实施方案中，R11是C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R11是SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19。在某些实施方案中，R11是SO2R14或SO2NR15R16。在某些实施方案中，R11是SO2R14。在其它实施方案中，R11是SO2NR15R16。在某些实施方案中，R11是COR17、COOR17或CONR18R19。在某些实施方案中，R11是COR17。在某些实施方案中，R11是COOR17。在其它实施方案中，R11是CONR18R19。
在式(III)的其它实施方案中，Q是O。在某些实施方案中，Q是O，p是2且q是1。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(III)的其它实施方案中，Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。在某些这样的实施方案中，R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代。在其它这样的实施方案中，R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代。在某些这样的实施方案中，R12和R13一起形成4-元任选地被取代的杂环。在其它这样的实施方案中，R12和R13一起形成5-元任选地被取代的杂环。在其它这样的实施方案中，R12和R13一起形成6-元任选地被取代的杂环。在每种情况下，所述4-6元杂环含有NR11或O作为环成员且任选地进一步被R10取代，其中R10和R11中的每个如本文进一步定义。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在前述实施方案中，每个R10独立地选自如本文中定义的基团。
在式(III)的化合物中，R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R14是C1-C4烷基。在某些实施方案中，R14是C1-C4氟代烷基。在具体实施方案中，R14是CH3或C2H5(即，甲基或乙基)。
在式(III)的化合物中，每个R15和R16独立地是H或CH3。
在式(III)的化合物中，R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R17是任选地被R20取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，R17是任选地被R20取代的C1-C4氟代烷基。在具体实施方案中，R17是CH3或C2H5。
在式(III)的化合物中，每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，每个R18和R19独立地是H或任选地被R20取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，每个R18和R19独立地是H或任选地被R20取代的C1-C4氟代烷基。在具体实施方案中，每个R18和R19独立地是H、CH3或C2H5。
在式(III)的化合物中，每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23。在某些实施方案中，R20是OH。在某些这样的实施方案中，R20是OH、C1-C2烷氧基或NR22R23。在其它实施方案中，R20是C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基。在其它实施方案中，R20是CN。在其它实施方案中，R20是NR22R23。
在式(III)的化合物中，每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。在某些实施方案中，R21是F。在某些实施方案中，R21是OH。在某些实施方案中，每个R21独立地是F、OH或C1-C4烷基。在其它实施方案中，R21是CN。在其它实施方案中，R21是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。
在式(III)的化合物中，每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代。
在某些实施方案中，每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基。在具体实施方案中，每个R22和R23独立地是H或CH3。在其它实施方案中，R22和R23与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代。
在式(III)的化合物中，n是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，n是0且R10不存在。在其它实施方案中，n是1、2、3或4且R10如本文中定义。在某些实施方案中，n是1或2。
在式(III)的化合物中，p是1、2或3；且q是0、1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。
在某些实施方案中，p是2且q是1。在其它实施方案中，p是2且q是2。在某些实施方案中，p是1且q是0。在其它实施方案中，p是1且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是2。在其它实施方案中，p是1且q是3。在某些实施方案中，p是2。在其它实施方案中，p是1。在某些实施方案中，q是1。在其它实施方案中，q是0。
在某些实施方案中，本发明提供了式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；U是NR2且V是CR4；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；Z是CR8；R7和R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；U是CR3且V是NR5；R3是C1-C5烷基；或R3是i-C3H7；R5是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代；R20是OH；X是CR6；R6是F；Y是CR7；Z是CR8；R7和R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；U是NR2；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；V是CR4；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；U是NR2；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；V是CR4；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；U是NR2且V是CR4；R2是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R2是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R4是H或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；或R4是H、CH3、C2H5、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2OH或CH2NH2；X是CR6；R6是H或F；Y是CR7；Z是CR8；R7和R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在；Q是NR11；R11是SO2R14；且R14是C1-C4烷基；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；U是CR3且V是NR5；R3是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R3是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R5是H或C1-C4烷基；或R5是H或CH3；X是CR6；R6是H或F；Y是CR7；Z是CR8；R7和R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在；Q是NR11；R11是SO2R14；且R14是C1-C4烷基；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；U是NR2且V是N；R2是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R2是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；X是CR6；R6是H或F；Y是CR7；Z是CR8；R7和R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在；Q是NR11；R11是SO2R14；且R14是C1-C4烷基；p是2；且q是1。
在式(IV)的化合物中，R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R1是F或Cl。在某些实施方案中，R1是F。在某些实施方案中，R1是Cl。
在式(IV)的化合物中，U是NR2或CR3；当U是NR2时，V是N或CR4；和当U是CR3时，V是NR5。在某些实施方案中，U是NR2且V是N或CR4。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是N。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是CR4。在某些实施方案中，U是CR3且V是NR5。
在式(IV)的化合物中，X是CR6或N。在某些实施方案中，X是CR6。在某些实施方案中，X是N。
在式(IV)的化合物中，Y是CR7或N。在某些实施方案中，Y是CR7。在某些实施方案中，Y是N。
在式(IV)的化合物中，Z是CR8或N。在某些实施方案中，Z是CR8。在某些实施方案中，Z是N。
在式(IV)的常见实施方案中，X是CR6，Y是CR7且Z是CR8。在式(IV)的其它实施方案中，X、Y和Z中的至少一个是N。
在式(IV)的某些实施方案中，R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在某些这样的实施方案中，R2和R3是H、C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代。在其它这样的实施方案中，R2和R3是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。在某些实施方案中，R2是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH。在某些实施方案中，R3是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH。
在式(IV)的某些实施方案中，R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH。
在式(IV)的某些实施方案中，R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R5是任选地被R20取代的C1-C4烷基。在某些这样的实施方案中，R20是OH。
在式(IV)的某些实施方案中，R2可以与R4一起，或R3可以与R5一起，形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代。应该理解，通过C3-C5亚烷基或C3-C5亚杂烷基连接基与它们所连接的原子组合地，R2与R4一起，或R3与R5一起，所述连接基如本文进一步定义任选地被取代。
在式(IV)的某些实施方案中，R2与R4一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，所述5-7元杂环含有O作为额外杂原子。在某些这样的实施方案中，所述5-7元杂环含有NR24作为额外杂原子。
在某些实施方案中，R2与R4一起形成不含有额外杂原子的5-元环(即，吡咯烷)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R2与R4一起形成不含有额外杂原子的6-元环(即，哌啶)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R2与R4一起形成含有NR24的6-元环(即，哌嗪)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R2与R4一起形成含有O或S的6-元环(即，吗啉或硫代吗啉)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R2与R4一起形成可以不含有额外杂原子(即，高哌啶)或可以含有NR24 (即，高哌嗪)的7-元环，在每种情况下任选地被R21取代。
在式(IV)的其它实施方案中，R3与R5一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，所述5-7元杂环含有O作为额外杂原子。在某些这样的实施方案中，所述5-7元杂环含有NR24作为额外杂原子。
在某些实施方案中，R3与R5一起形成不含有额外杂原子的5-元环(即，吡咯烷)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R3与R5一起形成不含有额外杂原子的6-元环(即，哌啶)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R3与R5一起形成含有NR24的6-元环(即，哌嗪)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R3与R5一起形成含有O或S(O)m的6-元环(即，吗啉或硫代吗啉)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R3与R5一起形成可以不含有额外杂原子(即，高哌啶)或可以含有NR24 (即，高哌嗪)的7-元环，在每种情况下任选地被R21取代。
在式(IV)的化合物中，R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3。在某些实施方案中，R6是F或Cl。在某些这样的实施方案中，R6是F。在某些这样的实施方案中，R6是Cl。在某些实施方案中，R6是H。在其它实施方案中，R6是CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3。
在式(IV)的化合物中，R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R7是H。在某些这样的实施方案中，R8是H。在某些这样的实施方案中，R7和R8是H。
在式(IV)的化合物中，R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2。在式(IV)的优选实施方案中，R9是OH。
在式(IV)的化合物中，每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，n是0且R10不存在。在其它实施方案中，n是1或2且R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基。在某些实施方案中，n是1或2且R10独立地是F或CH3。
在式(IV)的某些实施方案中，Q是NR11或O。在某些实施方案中，Q是O。在某些实施方案中，Q是O，p是2且q是1。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(IV)的其它实施方案中，Q是NR11。在某些实施方案中，Q是NR11，p是2且q是1。在某些这样的实施方案中，R11是SO2R14。在其它这样的实施方案中，R11是COR17。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(VI)的某些实施方案中，Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(IV)的化合物中，R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19。在某些实施方案中，R11是SO2R14。在其它实施方案中，R11是COR17。
在式(IV)的化合物中，R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R14是C1-C4烷基。在某些这样的实施方案中，R14是C1-C2烷基。在某些实施方案中，R14是C1-C4氟代烷基。在某些这样的实施方案中，R14是C1-C2氟代烷基。在特定实施方案中，R14是CH3或C2H5。
在式(IV)的化合物中，每个R15和R16独立地是H或CH3。
在式(IV)的化合物中，R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R17是C1-C4烷基，其中每个所述C1-C4烷基任选地被R20取代。
在式(IV)的化合物中，每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。
在式(IV)的化合物中，每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23。
在式(IV)的化合物中，每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。在某些实施方案中，每个R21独立地是F、OH或C1-C4烷基。
在式(IV)的某些实施方案中，每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基。在式(IV)的其它实施方案中，R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其中所述环任选地被F或OH取代。
在式(IV)的化合物中，R24是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R25、SO2NR26R27、COR28、COOR28或CONR29R30。在某些实施方案中，R24是H或C1-C4烷基。在某些实施方案中，R24是H或C1-C2烷基。
在式(IV)的化合物中，R25是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R25是C1-C2烷基。
在式(IV)的化合物中，每个R26和R27独立地是H或CH3。
在式(IV)的化合物中，R28是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。在某些实施方案中，R28是任选地被OH或C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，R28是C1-C2烷基。
在式(IV)的化合物中，每个R29和R30独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。在某些实施方案中，每个R29和R30独立地是H或C1-C4烷基，其中每个所述C1-C4烷基任选地被OH或C1-C2烷氧基取代。在某些实施方案中，每个R29和R30独立地是H或C1-C2烷基。
在式(IV)的化合物中，m是0、1或2。在某些实施方案中，m是2。
在式(IV)的化合物中，n是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，n是0且R10不存在。在某些实施方案中，n是1或2。
在式(IV)的化合物中，p是1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，p是2。在其它实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。
在式(IV)的化合物中，q是0、1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，q是1。在其它实施方案中，q是0。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。
在某些实施方案中，p是2且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是0。在其它实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。
在某些实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；U是NR2且V是CR4；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；U是CR3且V是NR5；R3是C1-C5烷基；或R3是i-C3H7；R5是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代；R20是OH；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；U是NR2；R2是C1-C5烷基；V是CR4；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；U是NR2；R2是C1-C5烷基；V是CR4；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；U是NR2；V是CR4；R2与R4一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；每个R21独立地是F、OH或C1-C4烷基；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；U是CR3；V是NR5；R3与R5一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；每个R21独立地是F、OH或C1-C4烷基；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在式(V)的化合物中，R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R1是F或Cl。在某些实施方案中，R1是F。在某些实施方案中，R1是Cl。
在式(V)的化合物中，U是NR2或CR3；当U是NR2时，V是N或CR4；和当U是CR3时，V是NR5。在某些实施方案中，U是NR2且V是N或CR4。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是N。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是CR4。在某些实施方案中，U是CR3且V是NR5。
在式(V)的化合物中，X是CR6或N。在某些实施方案中，X是CR6。在某些实施方案中，X是N。
在式(V)的化合物中，Y是CR7或N。在某些实施方案中，Y是CR7。在某些实施方案中，Y是N。
在式(V)的化合物中，Z是CR8或N。在某些实施方案中，Z是CR8。在某些实施方案中，Z是N。
在式(V)的常见实施方案中，X是CR6，Y是CR7且Z是CR8。在式(V)的其它实施方案中，X、Y和Z中的至少一个是N。
在式(V)的某些实施方案中，R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在某些这样的实施方案中，R2和R3是H、C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代。在其它这样的实施方案中，R2和R3是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。在某些实施方案中，R2是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH。在某些实施方案中，R3是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH。
在式(V)的某些实施方案中，R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH。
在式(V)的某些实施方案中，R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R5是任选地被R20取代的C1-C4烷基。在某些这样的实施方案中，R20是OH。
在式(V)的某些实施方案中，R2可以与R4一起，或R3可以与R5一起，形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代。应该理解，通过C3-C5亚烷基或C3-C5亚杂烷基连接基与它们所连接的原子组合地，R2与R4一起，或R3与R5一起，所述连接基如本文进一步定义任选地被取代。
在式(V)的某些实施方案中，R2与R4一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，所述5-7元杂环含有O作为额外杂原子。在某些这样的实施方案中，所述5-7元杂环含有NR24作为额外杂原子。
在某些实施方案中，R2与R4一起形成不含有额外杂原子的5-元环(即，吡咯烷)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R2与R4一起形成不含有额外杂原子的6-元环(即，哌啶)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R2与R4一起形成含有NR24的6-元环(即，哌嗪)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R2与R4一起形成含有O或S的6-元环(即，吗啉或硫代吗啉)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R2与R4一起形成可以不含有额外杂原子(即，高哌啶)或可以含有NR24 (即，高哌嗪)的7-元环，在每种情况下任选地被R21取代。
在式(V)的其它实施方案中，R3与R5一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，所述5-7元杂环含有O作为额外杂原子。在某些这样的实施方案中，所述5-7元杂环含有NR24作为额外杂原子。
在某些实施方案中，R3与R5一起形成不含有额外杂原子的5-元环(即，吡咯烷)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R3与R5一起形成不含有额外杂原子的6-元环(即，哌啶)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R3与R5一起形成含有NR24的6-元环(即，哌嗪)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R3与R5一起形成含有O或S(O)m的6-元环(即，吗啉或硫代吗啉)，其任选地被R21取代。在其它实施方案中，R3与R5一起形成可以不含有额外杂原子(即，高哌啶)或可以含有NR24 (即，高哌嗪)的7-元环，在每种情况下任选地被R21取代。
在式(V)的化合物中，R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3。在某些实施方案中，R6是F或Cl。在某些这样的实施方案中，R6是F。在某些这样的实施方案中，R6是Cl。在某些实施方案中，R6是H。在其它实施方案中，R6是CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3。
在式(V)的化合物中，R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R7是H。在某些这样的实施方案中，R8是H。在某些这样的实施方案中，R7和R8是H。
在式(V)的化合物中，R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2。在式(V)的优选实施方案中，R9是OH。
在式(V)的化合物中，每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，n是0且R10不存在。在其它实施方案中，n是1或2且R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基。在某些实施方案中，n是1或2且R10独立地是F或CH3。
在式(V)的某些实施方案中，Q是NR11或O。在某些实施方案中，Q是O。在某些实施方案中，Q是O，p是2且q是1。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(V)的其它实施方案中，Q是NR11。在某些实施方案中，Q是NR11，p是2且q是1。在某些这样的实施方案中，R11是SO2R14。在其它这样的实施方案中，R11是COR17。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(V)的某些实施方案中，Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代。在某些这样的实施方案中，n是0且R10不存在。
在式(V)的化合物中，R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19。在某些实施方案中，R11是SO2R14。在其它实施方案中，R11是COR17。
在式(V)的化合物中，R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R14是C1-C4烷基。在某些这样的实施方案中，R14是C1-C2烷基。在某些实施方案中，R14是C1-C4氟代烷基。在某些这样的实施方案中，R14是C1-C2氟代烷基。在特定实施方案中，R14是CH3或C2H5。
在式(V)的化合物中，每个R15和R16独立地是H或CH3。
在式(V)的化合物中，R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些实施方案中，R17是C1-C4烷基，其中每个所述C1-C4烷基任选地被R20取代。
在式(V)的化合物中，每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。
在式(V)的化合物中，每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23。
在式(V)的化合物中，每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。在某些实施方案中，每个R21独立地是F、OH或C1-C4烷基。
在式(V)的某些实施方案中，每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基。在式(V)的其它实施方案中，R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其中所述环任选地被F或OH取代。
在式(V)的化合物中，R24是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R25、SO2NR26R27、COR28、COOR28或CONR29R30。在某些实施方案中，R24是H或C1-C4烷基。在某些实施方案中，R24是H或C1-C2烷基。
在式(V)的化合物中，R25是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R25是C1-C2烷基。
在式(V)的化合物中，每个R26和R27独立地是H或CH3。
在式(V)的化合物中，R28是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。在某些实施方案中，R28是任选地被OH或C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，R28是C1-C2烷基。
在式(V)的化合物中，每个R29和R30独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代。在某些实施方案中，每个R29和R30独立地是H或C1-C4烷基，其中每个所述C1-C4烷基任选地被OH或C1-C2烷氧基取代。在某些实施方案中，每个R29和R30独立地是H或C1-C2烷基。
在式(V)的化合物中，m是0、1或2。在某些实施方案中，m是2。
在式(V)的化合物中，n是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，n是0且R10不存在。在某些实施方案中，n是1或2。
在式(V)的化合物中，p是1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，p是2。在其它实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。
在式(V)的化合物中，q是0、1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，q是1。在其它实施方案中，q是0。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。
在某些实施方案中，p是2且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是0。在其它实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。
在某些实施方案中，本发明提供了式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；U是NR2且V是CR4；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；U是CR3且V是NR5；R3是C1-C5烷基；或R3是i-C3H7；R5是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代；R20是OH；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；U是NR2；R2是C1-C5烷基；V是CR4；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；U是NR2；R2是C1-C5烷基；V是CR4；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；U是NR2；V是CR4；R2与R4一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；每个R21独立地是F、OH或C1-C4烷基；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；U是CR3；V是NR5；R3与R5一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；每个R21独立地是F、OH或C1-C4烷基；X是CR6；R6是F；Y是CR7；R7是H；Z是CR8；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；U是NR2且V是CR4；R2是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R2是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R4是H或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；或R4是H、CH3、C2H5、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2OH或CH2NH2；或R2与R4一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；X是CR6；R6是H或F；Y是CR7；Z是CR8；R7和R8是H；R9是OH；Q是NR11；R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；U是CR3且V是NR5；R3是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R3是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R5是H或C1-C4烷基；或R5是H或CH3；或R3与R5一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；X是CR6；R6是H或F；Y是CR7；Z是CR8；R7和R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在；Q是NR11；R11是SO2R14；且R14是C1-C4烷基；p是2；且q是1。
在式(II)和(IV)的化合物中，R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。
在式(II)和(IV)的某些实施方案中，R1是H。在其它实施方案中，R1是F或Cl。在其它实施方案中，R1是Cl。在其它实施方案中，R1是C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R1是CH3，其任选地被R20取代。在特定实施方案中，R1是CH3。
在式(II)和(IV)的化合物中，包含U、V、X、Y和Z的环系是稠合的联芳环系。
在式(II)和(IV)的化合物中，U是NR2或CR3。在某些实施方案中，U是NR2。在其它实施方案中，U是CR3。
在式(II)和(IV)的化合物中，当U是NR2时，V是N或CR4；且当U是CR3时，V是NR5。在某些这样的实施方案中，V是CR4。在其它这样的实施方案中，V是N。在其它这样的实施方案中，V是NR5。
在式(II)和(IV)的化合物中，X是CR6或N。在某些实施方案中，X是CR6。在其它实施方案中，X是N。
在式(II)和(IV)的化合物中，Y是CR7或N。在某些实施方案中，Y是CR7。在其它实施方案中，Y是N。
在式(II)和(IV)的化合物中，Z是CR8或N。在某些实施方案中，Z是CR8。在其它实施方案中，Z是N。
在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是CR6，Y是CR7且Z是CR8。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是CR4。在其它这样的实施方案中，U是NR2且V是N。在其它这样的实施方案中，U是CR3且V是NR5。
在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是N，Y是CR7，且Z是CR8。
在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是CR6，Y是N，且Z是CR8。
在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是CR6，Y是CR7，且Z是N。
在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是N，Y是N，且Z是CR8。
在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是CR6，Y是N，且Z是N。
在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是N，Y是CR7，且Z是N。
在式(II)和(IV)的其它实施方案中，X、Y和Z中的至少一个是N。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是CR4。在其它这样的实施方案中，U是NR2且V是N。在其它这样的实施方案中，U是CR3且V是NR5。
在式(II)和(IV)的其它实施方案中，X、Y和Z中的两个是N。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是CR4。在其它这样的实施方案中，U是NR2且V是N。在其它这样的实施方案中，U是CR3且V是NR5。
在式(III)和(V)的化合物中，R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。
在式(III)和(V)的某些实施方案中，R1是H。在其它实施方案中，R1是F或Cl。在其它实施方案中，R1是Cl。在其它实施方案中，R1是C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R1是CH3，其任选地被R20取代。在特定实施方案中，R1是CH3。
在式(III)和(V)的化合物中，包含U、V、X、Y和Z的环系是稠合的联芳环系。
在式(III)和(V)的化合物中，U是NR2或CR3。在某些实施方案中，U是NR2。在其它实施方案中，U是CR3。
在式(III)和(V)的化合物中，当U是NR2时，V是N或CR4；且当U是CR3时，V是NR5。在某些这样的实施方案中，V是CR4。在其它这样的实施方案中，V是N。在其它这样的实施方案中，V是NR5。
在式(III)和(V)的化合物中，X是CR6或N。在某些实施方案中，X是CR6。在其它实施方案中，X是N。
在式(III)和(V)的化合物中，Y是CR7或N。在某些实施方案中，Y是CR7。在其它实施方案中，Y是N。
在式(III)和(V)的化合物中，Z是CR8或N。在某些实施方案中，Z是CR8。在其它实施方案中，Z是N。
在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是CR6，Y是CR7且Z是CR8。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是CR4。在其它这样的实施方案中，U是NR2且V是N。在其它这样的实施方案中，U是CR3且V是NR5。
在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是N，Y是CR7，且Z是CR8。
在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是CR6，Y是N，且Z是CR8。
在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是CR6，Y是CR7，且Z是N。
在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是N，Y是N，且Z是CR8。
在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是CR6，Y是N，且Z是N。
在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是N，Y是CR7，且Z是N。
在式(III)和(V)的其它实施方案中，X、Y和Z中的至少一个是N。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是CR4。在其它这样的实施方案中，U是NR2且V是N。在其它这样的实施方案中，U是CR3且V是NR5。
在式(III)和(V)的其它实施方案中，X、Y和Z中的两个是N。在某些这样的实施方案中，U是NR2且V是CR4。在其它这样的实施方案中，U是NR2且V是N。在其它这样的实施方案中，U是CR3且V是NR5。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的每一个的特定实施方案中，包含U、V、X、Y和Z的稠合联芳环系选自：
Figure 401353DEST_PATH_IMAGE017
Figure 611886DEST_PATH_IMAGE018
其中*代表与嘧啶环或吡啶环的连接点，且R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是如本文进一步定义。
在另一个方面，本发明提供了式(VI)的化合物：
Figure 340807DEST_PATH_IMAGE019
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R4、R6至R23、Q、n、p和q如关于式(II)所定义；或者
R1、R2、R4、R6至R30、Q、m、n、p和q如关于式(IV)所定义。
在特定实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R4、R6至R23和n如关于式(II)所定义。
在其它实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R4、R6至R30、m和n如关于式(IV)所定义。
在某些实施方案中，式(VI)的化合物具有如式(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)中的一个所示的绝对立体化学：
Figure 419622DEST_PATH_IMAGE020
或其药学上可接受的盐。
本文关于式(II)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(VI)的化合物。
本文关于式(IV)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(VI)的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；R3是C1-C5烷基；或R3是i-C3H7；R5是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代；R20是OH；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；R2是C1-C5烷基；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；Q是O；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；R2是C1-C5烷基；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；R2是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R2是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R4是H或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；或R4是H、CH3、C2H5、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2OH或CH2NH2；R6是H或F；R7和R8是H；R9是OH；Q是NR11；R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；R2是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R2是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R4是H或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；或R4是H、CH3、C2H5、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2OH或CH2NH2；或R2与R4一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；R6是H或F；R7和R8是H；R9是OH；Q是NR11；R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在另一个方面，本发明提供了式(VII)的化合物：
Figure 425641DEST_PATH_IMAGE021
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R5至R23、Q、n、p和q如关于式(II)所定义；或者
R1、R3、R5至R30、Q、m、n、p和q如关于式(IV)所定义。
在特定实施方案中，本发明提供了式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R4、R6至R23和n如关于式(II)所定义。
在其它实施方案中，本发明提供了式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R4、R6至R30、m和n如关于式(IV)所定义。
在某些实施方案中，式(VII)的化合物具有如式(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)中的一个所示的绝对立体化学：
Figure 197287DEST_PATH_IMAGE022
或其药学上可接受的盐。
本文关于式(II)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(VII)的化合物。
本文关于式(IV)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(VII)的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；R3是C1-C5烷基；或R3是i-C3H7；R5是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代；R20是OH；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；R3是C1-C5烷基；R5是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；Q是O；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；R3是C1-C5烷基；R5是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；Q是NR11，其中R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；R3是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R3是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R5是H或C1-C4烷基；或R5是H或CH3；R6是H或F；R7和R8是H；R9是OH；Q是NR11；R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；R3是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R3是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R5是H或C1-C4烷基；或R5是H或CH3；或R3与R5一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；R6是H或F；R7和R8是H；R9是OH；Q是NR11；R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在另一个方面，本发明提供了式(VIII)的化合物：
Figure 147926DEST_PATH_IMAGE023
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R6至R23、Q、n、p和q如关于式(II)所定义；或者
R1、R2、R6至R30、Q、m、n、p和q如关于式(IV)所定义。
在特定实施方案中，本发明提供了式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R4、R6至R23和n如关于式(II)所定义。
在其它实施方案中，本发明提供了式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R4、R6至R30、m和n如关于式(IV)所定义。
在某些实施方案中，式(VIII)的化合物具有如式(VIII-A)、(VIII-B)、(VIII-C)或(VIII-D)中的一个所示的绝对立体化学：
Figure 30431DEST_PATH_IMAGE024
Figure 461544DEST_PATH_IMAGE025
或其药学上可接受的盐。
本文关于式(II)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(VIII)的化合物。
本文关于式(IV)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(VIII)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(VIII)、(VIII-A)、(VIII-B)、(VIII-C)或(VIII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；R2是任选地被R20取代的C1-C5烷基，其中R20是OH；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11；R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(VIII)、(VIII-A)、(VIII-B)、(VIII-C)或(VIII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；R2是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R2是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R6是H或F；R7和R8是H；R9是OH；Q是O；或Q是NR11；R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在；p是2；且q是1。
在式(I)至(VIII)的特定实施方案中，包含Q的环选自：
Figure 404092DEST_PATH_IMAGE026
其中*代表与2-氨基取代基的连接点。
在式(I)至(VIII)的特定实施方案中，包含Q的环选自：
Figure 842027DEST_PATH_IMAGE027
Figure 138010DEST_PATH_IMAGE028
其中*代表与2-氨基取代基的连接点。
在式(I)至(VIII)的特定实施方案中，包含Q的环选自：
Figure 610579DEST_PATH_IMAGE029
。
其中*代表与2-氨基取代基的连接点。
在式(I)至(VIII)的具体实施方案中，包含Q的环选自：
Figure 724029DEST_PATH_IMAGE030
其中*代表与2-氨基取代基的连接点。
在另一个方面，本发明提供了式(IX)的化合物：
Figure 524626DEST_PATH_IMAGE031
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R4、R6至R11、R14至R23和n如关于式(II)所定义；或者
R1、R2、R4、R6至R11、R14至R30、m和n如关于式(IV)所定义。
在某些实施方案中，本发明提供了式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、R6至R11、R14至R23和n如关于式(II)所定义。
在式(IX)的实施方案中，其中取代基如关于式(II)所定义，本发明提供了式(IX)的化合物：
Figure 748934DEST_PATH_IMAGE032
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
R2是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；和
n是0、1、2、3或4。
在其它实施方案中，本发明提供了式(IX’)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、R6至R11、R14至R23和n如关于式(IV)所定义。
在式(IX)的实施方案中，其中取代基如关于式(IV)所定义，本发明提供了式(IX’)的化合物：
Figure 810431DEST_PATH_IMAGE033
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
R2是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；和
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；或者
R2可以与R4一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或者
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；
R24是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R25、SO2NR26R27、COR28、COOR28或CONR29R30；
R25是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R26和R27独立地是H或CH3；
R28是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R29和R30独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
m是0、1或2；且
n是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，式(IX)或(IX’)的化合物具有如式(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)或式(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)中的一个所示的绝对立体化学
Figure 94782DEST_PATH_IMAGE034
或其药学上可接受的盐。
本文关于式(II)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物。
本文关于式(IX)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；n是0且R10不存在。
在某些实施方案中，本发明提供了式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；R2是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R2是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R4是H或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；或R4是H、CH3、C2H5、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2OH或CH2NH2；R6是H或F；R7和R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在；R11是SO2R14；且R14是C1-C4烷基。
在具体实施方案中，本发明提供了式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；R2是C1-C5烷基；R4是H或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代；R6是F；R7和R8是H；R9是OH；R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；且R20是OH。
本文关于式(IV)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(IX’)、(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物。
本文关于式(IX’)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了式(IX’)、(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；R2是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R2是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R4是H或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；或R4是H、CH3、C2H5、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2OH或CH2NH2；或R2与R4一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；R6是H或F；R7和R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在；R11是SO2R14；且R14是C1-C4烷基。
在具体实施方案中，本发明提供了式(IX’)、(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；R2是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R4是H、CH3、C2H5、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2OH或CH2NH2；或R2与R4一起形成任选地被R21取代的5-元杂环；每个R21独立地是F、OH、NH2、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；R6是F；R7和R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在；R11是SO2R14；且R14是CH3。
在具体实施方案中，本发明提供了式(IX’)、(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；R2是C1-C5烷基；R4是H或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代；R6是F；R7和R8是H；R9是OH；R11是SO2R14；R14是C1-C4烷基；且R20是OH。
在另一个方面，本发明提供了式(X)的化合物：
Figure 382675DEST_PATH_IMAGE035
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
R2是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；和
n是0、1、2、3或4。
在另一个方面，本发明提供了式(XI)的化合物：
Figure 410673DEST_PATH_IMAGE036
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
R2是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；或者
R2可以与R4一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；
R24是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R25、SO2NR26R27、COR28、COOR28或CONR29R30；
R25是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R26和R27独立地是H或CH3；
R28是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R29和R30独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
m是0、1或2；且
n是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，式(X)或(XI)的化合物具有如式(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)或(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)中的一个所示的绝对立体化学：
Figure 592256DEST_PATH_IMAGE037
或其药学上可接受的盐。
本文关于式(II)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物。
本文关于式(X)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在。
在某些实施方案中，本发明提供了式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；R2是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R2是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R4是H或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；或R4是H、CH3、C2H5、CH2OH、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)2或CH2CH2OH；R6是H或F；R7是H；R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在。
本文关于式(IV)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物。
本文关于式(XI)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是Cl；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是Cl；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；R6是F；R7是H；R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在。
在某些实施方案中，本发明提供了式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R1是F或Cl；R2是C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基或3-6元杂环基；或R2是CH3、i-C3H7、i-C4H9、s-C4H9、t-C4H9、CH2F、CHF2、CH2CHF2或氧杂环丁烷-3-基；R4是H或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；或R4是H、CH3、C2H5、CH2OH、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)2或CH2CH2OH；R6是H或F；R7是H；R8是H；R9是OH；n是0且R10不存在。
在另一个方面，本发明提供了式(XII)的化合物：
Figure 454033DEST_PATH_IMAGE038
或其药学上可接受的盐，其中：
A是N或CH；
R1是H、F或Cl；
R2是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、C(O)Ra、C(O)NRb 2、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代，每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代，Ra是C1-C2烷基，且每个Rb独立地是H或C1-C2烷基；
R6是H或F；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基；
Q是O；或
Q是NR11；
R11是SO2R14或COR17；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
R17是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NR22R23、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C3烷基和C1-C3氟代烷基任选地进一步被OH、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地进一步被F、OH、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其中所述环任选地被F、OH、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代。
在某些实施方案中，式(XII)的化合物具有如式(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)中的一个所示的绝对立体化学：
Figure 353856DEST_PATH_IMAGE039
或其药学上可接受的盐。
本文关于式(I)-(XI)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的化合物。
本文关于式(XII)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的化合物。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，A是N。在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，A是CH。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，R1是Cl。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，R2是C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R2是C1-C5烷基。在具体实施方案中，R2是异丙基。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，R2是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代。
在某些这样的实施方案中，R20是OH。在某些实施方案中，R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是OH。在具体实施方案中，R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2。
在其它这样的实施方案中，R20是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。在某些这样的实施方案中，R4是任选地被R20取代的C1-C4烷基，其中R20是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，R4是C(O)Ra、C(O)NRb 2，Ra是C1-C2烷基，且每个Rb独立地是H或C1-C2烷基。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，R4是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，R6是F。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，R7和R8独立地是H或F。在某些这样的实施方案中，R7和R8是H。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，Q是O。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，Q是NR11。在某些这样的实施方案中，R11是SO2R14。在某些这样的实施方案中，R14是C1-C4烷基。在某些这样的实施方案中，R11是COR17。在某些这样的实施方案中，R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代。在某些这样的实施方案中，R17是C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代。
在某些实施方案中，本发明提供了式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：A是N；R1是Cl；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；R6是F；R7是H；R8是H；且q是O。
在某些实施方案中，本发明提供了式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：A是N；R1是Cl；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；R6是F；R7是H；R8是H；Q是NR11；R11是SO2R14；且R14是C1-C4烷基。
在某些实施方案中，本发明提供了式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：A是CH；R1是Cl；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；R6是F；R7是H；R8是H；且q是O。
在某些实施方案中，本发明提供了式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：A是CH；R1是Cl；R2是C1-C5烷基；或R2是i-C3H7；R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代，其中R20是OH；或R4是CH(OH)CH3或C(OH)(CH3)2；R6是F；R7是H；R8是H；Q是NR11；R11是SO2R14；且R14是C1-C4烷基。
在另一个方面，本发明提供了选自以下的化合物：
(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-({4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
4-(1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺；
(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-({5-乙基-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-({5-氯-4-[1-(丙烷-2-基)-1H-苯并三唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-({4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-甲基嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-({4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-({4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-(丙烷-2-基)嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(羟基甲基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-({4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-{[4-(1-叔丁基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-({5-氟-4-[2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)哌啶-3-醇；
1-[(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-基]乙酮；
(3R,4R)-4-{[4-(1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3S,4S)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-甲基哌啶-3-醇；
(3S,4S)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
1,5-脱水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)氨基]-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇；
1,5-脱水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)氨基]-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇；
(2S)-1-[(3R,4R)-4-{[4-(1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氯嘧啶-2-基]氨基}-3-羟基哌啶-1-基]-2-羟基丙烷-1-酮；
(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；
(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；和
1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇；
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了化合物，其选自在本文提供的实施例中举例说明的化合物，包括A1-A94、B1-B2、C1-C2、D1-D6、E1、F1-F33、G1和H1-H11（包括端点）或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇。
在另一个方面，本发明提供了(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇。
在另一个方面，本发明提供了1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇的药学上可接受的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药作为活性成分与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在其它实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种额外的抗癌治疗剂。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种额外的抗癌治疗剂。在某些这样的实施方案中，所述组合提供累加的、大于累加的或协同的抗癌作用。
术语“累加的”用于指，两种化合物、组分或靶向剂的组合的结果不大于单独的每种化合物、组分或靶向剂的总和。
术语“协同作用”或“协同”用于指，两种化合物、组分或靶向剂的组合的结果大于单独的每种化合物、组分或靶向剂的总和。所治疗的疾病、病症或障碍的这种改善是“协同”效应。“协同量”是产生协同效应的两种化合物、组分或靶向剂的组合的量，“协同”如本文所定义。
确定一种或两种组分之间的协同相互作用，通过给需要治疗的患者施用在不同剂量范围和/或剂量比内的组分，可以最终测量所述效应的最佳范围和所述效应的每种组分的绝对剂量范围。但是，在体外模型或体内模型中对协同作用的观察可预测在人类和其它物种中的作用，并且如本文所述，存在体外模型或体内模型以测量协同效应。此类研究的结果还可用于预测有效剂量和血浆浓度比率范围以及在人类和其它物种中所需的绝对剂量和血浆浓度，例如通过应用药代动力学和/或药效动力学方法。
除非另外指出，否则本文对本发明化合物的所有提及包括提及其盐、溶剂合物、水合物和络合物，以及其盐的溶剂合物、水合物和络合物，包括它们的多晶型物、立体异构体和同位素标记的形式。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在，例如本文提供的式之一的化合物的酸加成盐和碱加成盐。本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示那样的盐：其保留母体化合物的生物有效性和性质。除非另外指出，否则本文中使用的短语“药学上可接受的盐”包括可以存在于本文公开的式的化合物中的酸性或碱性基团的盐。
例如，碱性性质的本发明的化合物能够与各种无机和有机酸形成多种盐。虽然这样的盐对于向动物施用必须是药学上可接受的，但在实践中经常需要在最初将本发明的化合物从反应混合物中分离为药学上不可接受的盐，并然后将后者通过用碱性试剂处理简单地转化回游离碱化合物，并随后将后者游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。通过在水性溶剂介质中或在合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中用基本当量的所选无机酸或有机酸处理碱化合物，可以制备本发明的碱化合物的酸加成盐。蒸发溶剂后，得到所需的固体盐。通过向溶液中加入适当的无机酸或有机酸，也可以从游离碱在有机溶剂中的溶液中沉淀出所需的酸盐。
可用于制备这样的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐(即含有药理学上可接受的阴离子的盐)的那些，例如下述盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐（gentisinate）、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。
盐的例子包括、但不限于，乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(诸如氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐和甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1,4-二酸盐、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、磷酸二氢盐、依地酸盐、edislyate、依托酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、庚酸盐、己炔-1,6-二酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲烷-磺酸盐、甲基硫酸盐、磷酸单氢盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙烷磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐和戊酸盐。
合适的盐的示例性例子包括衍生自氨基酸诸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺和环胺诸如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
除了上述酸之外，包括碱性基团如氨基基团的本发明的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。
可替换地，酸性性质的有用的化合物可以能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，且特别是钠盐和钾盐。这些盐都是通过常规技术制备。用作试剂以制备本发明的药学上可接受的碱盐的化学碱是与本文中的酸性化合物形成无毒碱盐的那些。这些盐可以通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机碱诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。通过用含有期望的药理学上可接受的阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，且然后优选在减压下将所得溶液蒸发至干燥，也可以制备这些盐。可替换地，它们也可以如下制备：将酸性化合物的低级烷醇溶液和期望的碱金属烷醇盐混合在一起，且然后以与前面相同的方式将所得溶液蒸发至干燥。在任一种情况下，优选采用化学计量的量的试剂以确保反应的完全性和所需最终产物的最大产率。
可以用作试剂以制备酸性性质的本发明化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这样的化合物形成无毒碱盐的那些。这样的无毒碱盐包括、但不限于，衍生自这样的药理学上可接受的阳离子诸如碱金属阳离子（例如，钾和钠）和碱土金属阳离子（例如，钙和镁）的那些，铵或水溶性胺加成盐诸如N-甲基还原葡糖胺-(葡甲胺)，和低级烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其它碱盐。
也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐以及相互转化盐和游离碱形式的方法是本领域技术人员已知的。
根据本领域技术人员已知的方法可以制备本发明的盐。通过将化合物和视情况所需的酸或碱的溶液混合在一起，可以容易地制备本发明的化合物的药学上可接受的盐。盐可以从溶液中沉淀并可以通过过滤收集或可以通过溶剂的蒸发来回收。该盐中的离子化程度可以在完全离子化到几乎未离子化之间变化。
本领域技术人员将理解，通过用化学计量过量的适当酸处理，可以将具有碱性官能团的游离碱形式的本发明的化合物转化为酸加成盐。通过通常在水性溶剂存在下和在约0℃至100℃的温度用化学计量过量的合适碱(诸如碳酸钾或氢氧化钠)处理，可以将本发明的化合物的酸加成盐再转化成相应的游离碱。可以通过常规方式分离游离碱形式，例如用有机溶剂萃取。此外，通过利用盐的差别溶解度、酸的挥发性或酸性，或通过用适当负载的离子交换树脂处理，可以互换本发明的化合物的酸加成盐。例如，互换可能受以下因素影响：本发明的化合物的盐与略微化学计量过量的酸反应，所述酸的pK低于起始盐的酸组分。该转化通常在约0℃至用作该程序介质的溶剂的沸点之间的温度进行。用碱加成盐可能进行类似的交换，通常通过游离碱形式的居间中间性进行。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在。当溶剂或水紧密结合时，络合物将具有明确的化学计量学，与湿度无关。但是，当溶剂或水弱结合时（如在通道溶剂合物和吸湿性化合物中），水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这样的情况下，非化学计量学将是常态。术语‘溶剂合物’在本文中用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子（例如，乙醇）的分子络合物。当溶剂是水时，采用术语’水合物’。根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括水合物和溶剂合物，其中结晶的溶剂可以被同位素地取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
在本发明范围内还包括络合物，诸如笼形包合物、药物-宿主包合络合物，其中，与上述溶剂合物相反，药物和宿主以化学计量的或非化学计量的量存在。还包括含有可为化学计量的或非化学计量的量的两种或更多种有机和/或无机组分的药物的络合物。所得络合物可以是离子化的、部分离子化的或非离子化的。关于这样的络合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (1975年8月)，其公开内容通过引用整体并入本文。
本发明还涉及本文提供的式的化合物的前药。因此，本身可以几乎没有或完全没有药理活性的本发明化合物的某些衍生物在向患者施用时可以转化成本发明的化合物，例如，通过水解裂解。这类衍生物称作为‘前药’。关于前药的应用的进一步信息，可以参见‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, 第14卷, ACS Symposium Series (T Higuchi和W Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (EB Roche编, American Pharmaceutical Association)，其公开内容通过引用整体并入本文。
例如，可以如下生产根据本发明的前药：用本领域技术人员已知作为‘前基团(pro-moieties)’的某些基团替换在本发明的化合物中存在的适当官能团，如例如在HBundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中所述，其公开内容通过引用整体并入本文。
根据本发明的前药的一些非限制性例子包括：
(i)在化合物含有羧酸官能团(-COOH)、其酯的情况下，例如，用(C1-C8)烷基替换氢；
(ii)在化合物含有醇官能团(-OH)、其醚的情况下，例如，用(C1-C6)烷酰氧基甲基或用磷酸酯醚基替换氢；和
(iii)在化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)、其酰胺的情况下，例如，用适当代谢不稳定的基团诸如酰胺、氨基甲酸酯、脲、膦酸酯、磺酸酯等替换一个或两个氢。
可以在前述参考文献中找到根据前述实施例的替代基团的其它例子和其它前药类型的例子。
最后，某些本发明的化合物本身可以充当其它本发明的化合物的前药。
在本发明范围内还包括本文描述的式的化合物的代谢物，即在施用药物后在体内形成的化合物。
本文提供的式的化合物可具有不对称碳原子。在本文中可使用实线
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、实心楔形
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或点状楔形
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来描绘本发明的化合物的碳-碳键。实线用于描绘与不对称碳原子的键的用途意味着表示，包括在该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如具体的对映异构体、外消旋混合物等)。实心或点状楔形用于描绘与不对称碳原子的键的用途意味着表示，仅意图包括所示的立体异构体。本发明的化合物可以含有多于一个的不对称碳原子。在那些化合物中，实线用于描绘与不对称碳原子的键的用途意味着表示，意图包括所有可能的立体异构体和附着的立体中心。例如，除非另外说明，否则本发明的化合物意图可以作为对映异构体和非对映异构体或作为外消旋体及其混合物存在。实线用于描绘本发明的化合物中与一个或多个不对称碳原子的键的用途以及实心或点状楔形用于描绘相同化合物中与其它不对称碳原子的键的用途意味着表示，存在非对映异构体的混合物。
具有手性中心的本发明的化合物可以作为立体异构体诸如外消旋体、对映异构体或非对映异构体存在。
本文的式的化合物的立体异构体可以包括本发明的化合物(包括表现出超过一种类型的异构现象的化合物)的顺式和反式异构体、光学异构体诸如(R)和(S)对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体、构象异构体和互变异构体；及其混合物(诸如外消旋体和非对映异构体对)。
还包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子是光学活性的，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋的，例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一类是上文所述的外消旋化合物(真外消旋体)，其中产生一种均质形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映异构体。第二类是外消旋混合物或聚集物(conglomerate)，其中两种形式的晶体以等摩尔量产生，各自包含单一对映异构体。
本发明的化合物可以表现出互变异构现象和结构异构现象。例如，所述化合物可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式以及酮和烯胺形式，和几何异构体及其混合物。所有这样的互变异构形式都被包括在本发明的化合物的范围内。互变异构体作为在溶液中的互变异构集合的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。即使可以描述一种互变异构体，但本发明包括所提供的式的化合物的所有互变异构体。
此外，本发明的一些化合物可以形成阻转异构体(例如，取代的联芳)。阻转异构体是构象立体异构体，其在围绕分子中单个键的旋转被阻止或大大减慢（这是由于与分子的其它部分的空间相互作用和在单键的两端处的取代基是不对称的的结果）时发生。阻转异构体的互变是足够慢的以允许在预定条件下分开和分离。通过形成手性轴的一个或多个键的自由旋转的空间位阻，可以确定对热外消旋化的能垒。
在本发明的化合物含有烯基或亚烯基的情况下，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，例如，色谱法和分步结晶，可以分离顺式/反式异构体。
用于制备/分离各对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯的前体手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)或超临界流体色谱法(SFC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
可替换地，外消旋体（或外消旋的前体）可以与合适的光学活性化合物例如醇反应，或在化合物含有酸性或碱性基团的情况下与酸或碱诸如酒石酸或1-苯基乙胺反应。得到的非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分步结晶分离，并且非对映异构体之一或两者通过本领域技术人员众所周知的方式转化成对应的纯的对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱法(通常HPLC)，在不对称树脂上使用由烃、通常庚烷或己烷组成的流动相以对映异构体富集形式获得，所述流动相含有0-50%、通常2-20%的异丙醇和0-5%的烷基胺，通常0.1%的二乙胺。浓缩洗脱液，得到富集的混合物。
通过本领域技术人员已知的常规技术可以分离立体异构体的聚集物；参见，例如，E L Eliel的"Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley, New York, 1994)，其公开内容通过引用整体并入本文。
本文所述化合物的对映异构体纯度可以以对映异构体过量(ee)的方式描述，其指示样品以比另一种对映异构体更大的量含有一种对映异构体的程度。外消旋混合物具有0％的ee，而单一的完全纯的对映异构体具有100％的ee。类似地，非对映异构体纯度可以以非对映异构体过量(de)的方式描述。
本发明还包括同位素标记的化合物，除了以下事实之外，其与提供的式之一中所述的那些相同：一个或多个原子被其原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替换。
通常可以如下制备同位素标记的本发明的化合物：通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于本文描述的那些的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替否则会采用的未标记的试剂。
可掺入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如，但不限于，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素标记的本发明的化合物，例如，其中掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的那些，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。因为它们的容易制备和可检测性，氚化的（即，3H）和碳-14（即，14C）同位素是特别优选的。进一步地，用较重同位素(诸如氘，即，2H)替代可以获得由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并且因此可以在某些情况下是优选的。通常可以如下制备同位素标记的本发明的化合物：执行下面方案和/或实施例和制备中公开的程序，通过用同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂。
意图用于药物用途的本发明的化合物可以作为结晶或无定形产物或其混合物施用。它们可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法，以例如固体栓、粉末或薄膜的形式获得。可以使用微波或射频干燥。
治疗方法和用途
本发明进一步提供了治疗方法和用途，其包括单独地或与其它治疗剂或姑息剂组合地施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长的方法，所述方法包括与一定量的额外治疗剂(例如，抗癌治疗剂)组合地给所述对象施用一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，所述量一起有效地治疗所述异常细胞生长。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗对象中的异常细胞生长的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗对象中的异常细胞生长的用途。
在另一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了用于用作药物、特别是用于治疗异常细胞生长的药物的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗对象中的异常细胞生长。
在本文提供的方法的常见实施方案中，所述异常细胞生长是癌症。本发明的化合物可以作为单一药剂施用，或可以与其它抗癌治疗剂、特别是与适用于特定癌症的护理标准药剂联合施用。
在某些实施方案中，提供的方法产生下述效应中的一种或多种：(1)抑制癌细胞增殖；(2)抑制癌细胞侵袭力；(3)诱导癌细胞的细胞凋亡；(4)抑制癌细胞转移；或(5)抑制血管生成。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗对象中的由CDK4介导的障碍的方法，所述方法包括以有效地治疗所述障碍、特别是癌症的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文描述的化合物、组合物、方法和用途的优选方面和实施方案中，本发明的化合物对CDK4的选择性高于CDK6。在常见实施方案中，对CDK6的结合亲和力是对CDK4的结合亲和力的至少10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40倍、50倍、60倍、75倍、100倍或大于100倍。
考虑到CDK6在血液学毒性（诸如嗜中性粒细胞减少症或白细胞减少症）中的潜在作用，CDK4选择性抑制剂可以提供提高的安全性谱、改进的定量施用计划（例如，通过减少对剂量减小或定量施用休止的需要）和/或增强的总效力，这归因于与当前的双重CDK4/6抑制剂相比更高定量施用的潜力、连续定量施用方案的应用和/或延长的总治疗时间。在本领域中描述了用于评估嗜中性粒细胞减少症的动物模型。例如，参见Fine等人. A SpecificStimulator of Granulocyte Colony-Stimulating Factor Accelerates Recover fromCyclophophamide-Induced Neutropenia in the Mouse (1997) Blood, 90(2):795-802;Hu等人, Mechanistic Investigation of Bone Marrow Suppression Associated withPalbociclib and its Differentiation from Cytotoxic Chemotherapies (2016),Clin. Cancer Res. 22(8):2000-2008。
也可能优选的是，获得超过其它CDK（诸如CDK1、CDK2或CDK9）的对CDK4的选择性。
本发明的化合物包括本文描述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的癌细胞增殖的方法，所述方法包括以有效地抑制细胞增殖的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的癌细胞侵袭力的方法，所述方法包括以有效地抑制细胞侵袭力的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种在对象中诱导癌细胞的细胞凋亡的方法，所述方法包括以有效地诱导细胞凋亡的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的癌细胞转移的方法，所述方法包括以有效地抑制细胞转移的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的血管生成的方法，所述方法包括以有效地抑制血管生成的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文提供的方法的常见实施方案中，所述异常细胞生长是癌症。在某些这样的实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌(包括NSCLC、SCLC、鳞状细胞癌或腺癌)、食管癌、头颈癌、结直肠癌、肾癌(包括RCC)、肝癌(包括HCC)、胰腺癌、胃(即，胃的)癌症和甲状腺癌。在本文提供的方法的其它实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。
在其它实施方案中，所述癌症是乳腺癌，包括、例如，ER-阳性的/HR-阳性的、HER2-阴性的乳腺癌；ER-阳性的/HR-阳性的、HER2-阳性的乳腺癌；三重阴性的乳腺癌(TNBC)；或炎症性的乳腺癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是内分泌抗性的乳腺癌，曲妥珠单抗或培妥珠单抗抗性的乳腺癌，或表现出对CDK4/CDK6抑制的原发性或获得性抗性的乳腺癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是晚期或转移性乳腺癌。
在某些实施方案中，本发明的化合物作为第一线疗法施用。在其它实施方案中，本发明的化合物作为第二(或之后的)线疗法施用。在某些实施方案中，本发明的化合物作为在用内分泌治疗剂和/或CDK4/CDK6抑制剂治疗后的第二(或之后的)线疗法施用。在某些实施方案中，本发明的化合物作为在用内分泌治疗剂（例如，芳香酶抑制剂、SERM或SERD）治疗后的第二(或之后的)线疗法施用。在某些实施方案中，本发明的化合物作为在用CDK4/CDK6抑制剂治疗后的第二(或之后的)线疗法施用。在某些实施方案中，本发明的化合物作为在用一种或多种化疗方案（例如包括紫杉烷或铂试剂）治疗后的第二(或之后的)线疗法施用。在某些实施方案中，本发明的化合物作为在用HER2靶向剂（例如，曲妥珠单抗）治疗后的第二(或之后的)线疗法施用。
本文中使用的药物、化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是这样的量：其足以影响疾病、其并发症和在疾病发展过程中呈现的中间病理学表型的任何一种或多种有益的或期望的（包括生物化学、组织学和/或行为）症状。对于治疗用途，“治疗有效量”表示所施用的化合物的量，其在一定程度上减轻正在治疗的障碍的一种或多种症状。关于癌症的治疗，治疗有效量表示具有以下效果的量：（1）减小肿瘤的大小，（2）抑制（也就是说，在某种程度上减慢，优选停止）肿瘤转移，（3）在某种程度上抑制（也就是说，在某种程度上减慢，优选停止）肿瘤生长或肿瘤侵袭力，（4）在某种程度上缓解（或者，优选地，消除）与癌症有关的一种或多种征象或症状，（5）减小治疗所述疾病所需的其它药物的剂量，和/或（6）增强另一种药物的作用，和/或（7）延迟患者中疾病的进展。
可以在一次或多次施用中施用有效剂量。为了本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量是足以直接地或间接地完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床上下文中所理解的，可以或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物结合地达到药物、化合物或药物组合物的有效剂量。
当应用于诊断出具有或被怀疑患有癌症的对象时，“肿瘤”表示任何大小的恶性或潜在恶性的赘生物或组织块，并且包括原发性肿瘤和继发性赘生物。实体瘤是组织的异常生长或团块，通常不含有囊肿或液体区域。实体瘤的例子是肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病（血液的癌症）通常不会形成实体瘤(National Cancer Institute, Dictionary of CancerTerms)。
“肿瘤负荷”或“肿瘤负载”表示分布在全身的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷表示整个身体（包括淋巴结和骨髓）中癌细胞的总数或肿瘤的总大小。通过本领域已知的多种方法，例如，使用卡尺，或当在体内时使用成像技术，例如，超声、骨扫描、计算机体层摄影术(CT)或磁共振成像(MRI)扫描，可以确定肿瘤负荷。
术语“肿瘤大小”表示肿瘤的总大小，其可以测量为肿瘤的长度和宽度。通过本领域已知的多种方法，例如，通过在从对象取出后测量肿瘤的尺寸（例如，使用卡尺），或当在体内时使用成像技术（例如，骨扫描、超声、CR或MRI扫描），可以确定肿瘤大小。
本文中使用的“对象”表示人或动物对象。在某些优选的实施方案中，所述对象是人。
本文中使用的术语“治疗”癌症是指，向患有癌症或被诊断出患有癌症的对象施用本发明的化合物，以实现至少一种积极的治疗效果，例如减少的癌细胞数量，减小的肿瘤大小，癌细胞向周围器官的浸润速率降低，或肿瘤转移或肿瘤生长速率降低，逆转这样的术语所适用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种症状，减轻这样的术语所适用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种症状，抑制这样的术语所适用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种症状的进展，或预防这样的术语所适用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种症状。除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗”表示刚在上文中定义为“治疗”的治疗行为。术语“治疗”还包括对象的辅助和新辅助治疗。
为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括、但不限于以下的一种或多种：减少（或破坏）赘生性或癌性细胞的增殖；抑制转移性或赘生性细胞；收缩或缩小肿瘤的大小；癌症的减轻；减少由癌症引起的症状；提高患有癌症的那些的生活质量；减小治疗癌症所需的其它药物的剂量；延缓癌症的发展；治愈癌症；克服癌症的一种或多种抗性机制；和/或延长癌症患者的生存期。可以以几种方式测量癌症的积极治疗效果(参见，例如，W. A.Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50增刊1:1S-10S(2009)。例如，关于肿瘤生长抑制（T/C），根据美国国家癌症研究所（NCI）标准，小于或等于42%的T/C是抗肿瘤活性的最低水平。<10%的T/C被认为是高抗肿瘤活性水平，其中T/C (%)=治疗的中位肿瘤体积/对照的中位肿瘤体积x 100。
在某些实施方案中，通过参考以下任一项来定义由本发明的化合物实现的治疗：部分应答（PR），完全应答（CR），总体应答（OR），无进展存活（PFS），无疾病存活（DFS）和总体存活（OS）。PFS，也称为“达到肿瘤进展的时间”，指示在治疗期间和治疗后癌症不生长的时间长度，并且包括患者已经经历CR或PR的时间量以及患者已经经历稳定疾病(SD)的时间量。DFS表示在治疗期间和治疗后患者保持没有疾病的时间长度。OS表示与原初或未治疗的对象或患者相比预期寿命的延长。在某些实施方案中，对本发明的组合的应答是PR、CR、PFS、DFS、OR或OS中的任一种，其使用实体瘤中的应答评价标准(Response EvaluationCriteria in Solid Tumors，RECIST) 1.1应答标准进行评估。
有效治疗癌症患者的本发明化合物的治疗方案可以根据多种因素，诸如患者的疾病状态、年龄和重量，和所述疗法在对象中引起抗癌应答的能力而变化。尽管本发明的任何方面的一个实施方案可能不会有效地在每位对象中实现积极的治疗效果，但是它将在统计上显著数目的对象中做到，如通过本领域已知的任何统计检验所确定的，诸如Student氏t-检验、chi2-检验、根据Mann和Whitney的U-检验、Kruskal-Wallis检验(H-检验)、Jonckheere-Terpstrat-检验和Wilcon on-检验。
术语“治疗方案”、“定量施用计划”和“定量施用方案”可互换使用以表示单独的或与另一种治疗剂组合的本发明的每种化合物的剂量和施用时机。
“改善”是指与不施用所述组合相比，在用本文所述的组合治疗后一种或多种症状的减轻或改善。“改善”还包括症状的持续时间的缩短或减少。
除非另有说明，否则本文中使用的“异常细胞生长”表示不依赖正常调节机制(例如，接触抑制的丧失)的细胞生长。异常细胞生长可以是良性的(非癌性的)或恶性的(癌性的)。
异常细胞生长包括以下的异常生长：(1)显示出增加的CDK4和/或CDK6表达的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)通过异常的CDK4和/或CDK6活化而增殖的肿瘤；和(3)对内分泌疗法、CDK4/6抑制或HER2拮抗剂具有抗性的肿瘤。
本文中使用的术语“额外的抗癌治疗剂”是指除了本发明的化合物之外的任何一种或多种治疗剂，其用于或可用于治疗癌症。在某些实施方案中，这样的额外抗癌治疗剂包括源自以下类别的化合物：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗血管生成剂、拓扑异构酶I和II抑制剂、植物生物碱、激素剂和拮抗剂、生长因子抑制剂、辐射、信号转导抑制剂诸如蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂、细胞周期抑制剂、生物应答修饰剂、酶抑制剂、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、细胞毒素、免疫肿瘤剂等。
在某些实施方案中，所述额外的抗癌剂是内分泌剂，诸如芳香酶抑制剂、SERD或SERM。在某些这样的实施方案中，可以与护理标准药剂诸如他莫昔芬、依西美坦、来曲唑、氟维司群或阿那曲唑联合施用本发明的化合物。
在其它实施方案中，可以与化学治疗剂诸如多西他赛、紫杉醇、紫杉醇蛋白-结合的颗粒、顺铂、卡铂、奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨联合施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，所述额外的抗癌剂是抗血管生成剂，包括例如VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、促血管生成素抑制剂、PKCβ抑制剂、COX-2 (环加氧酶II)抑制剂、整联蛋白(α-v/β-3)、MMP-2 (基质金属蛋白酶2)抑制剂和MMP-9 (基质金属蛋白酶9)抑制剂。优选的抗血管生成剂包括舒尼替尼(Sutent™)、贝伐珠单抗(阿瓦斯丁™)、阿昔替尼(AG 13736)、SU 14813 (Pfizer)和AG 13958 (Pfizer)。额外的抗血管生成剂包括伐拉尼布(CGP 79787)、索拉非尼(多吉美™)、培加尼布八钠(Macugen™)、凡他尼布(Zactima™)、PF-0337210 (Pfizer)、SU 14843 (Pfizer)、AZD 2171 (AstraZeneca)、雷珠单抗(Lucentis™)、新伐司他™(AE 941)、四硫钼酸盐(Coprexa™)、AMG 706 (Amgen)、VEGF Trap (AVE 0005)、CEP 7055 (Sanofi-Aventis)、XL 880 (Exelixis)、替拉替尼(BAY57-9352)和CP-868,596 (Pfizer)。其它抗血管生成剂包括恩扎妥林(LY 317615)、米哚妥林(CGP 41251)、哌立福新(KRX 0401)、替普瑞酮(Selbex™)和UCN 01 (Kyowa Hakko)。抗血管生成剂的其它例子包括塞来考昔(西乐葆™)、帕瑞考昔(Dynastat™)、地拉考昔(SC59046)、芦米考昔(Preige™)、伐地考昔(Bextra™)、罗非昔布(Vioxx™)、艾拉莫德(Careram™)、IP 751 (Invedus)、SC-58125 (Pharmacia)和依托考昔(Arcoxia™)。再其它抗血管生成剂包括依昔舒林(Aptosyn™)、双水杨酯(Amigesic™)、二氟尼柳(Dolobid™)、布洛芬(Motrin™)、酮洛芬(Orudis™)、萘丁美酮(Relafen™)、吡罗昔康(Feldene™)、萘普生(Aleve™、Naprosyn™)、双氯芬酸(Voltaren™)、吲哚美辛(Indocin™)、舒林酸(Clinoril™)、托美丁(托来汀™)、依托度酸(Lodine™)、酮咯酸(Toradol™)和奥沙普秦(Daypro™)。再其它抗血管生成剂包括ABT 510 (Abbott)、阿雷司他(TMI 005)、AZD 8955(AstraZeneca)、英环奈德(Metastat™)和PCK 3145 (Procyon)。再其它抗血管生成剂包括阿维A (Neotigason™)、普利肽新(aplidine™)、cilengtide (EMD 121974)、考布他汀A4(CA4P)、芬维A胺(4 HPR)、卤夫酮(Tempostatin™)、Panzem™(2-甲氧基雌二醇)、PF-03446962 (Pfizer)、瑞马司他(BMS 275291)、卡妥索单抗(Removab™)、来那度胺(Revlimid™)、角鲨胺(EVIZON™)、沙利度胺(Thalomid™)、Ukrain™(NSC 631570)、Vitaxin™(MEDI 522)和唑来膦酸(择泰™)。
在其它实施方案中，所述额外的抗癌剂是信号转导抑制剂(例如，抑制调节性分子借此在细胞内传达控制细胞生长、分化和存活的基本过程的方式)。信号转导抑制剂包括小分子、抗体和反义分子。信号转导抑制剂包括例如激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)和细胞周期抑制剂。更具体地，信号转导抑制剂包括，例如，法呢基蛋白转移酶抑制剂、EGF抑制剂、ErbB-1 (EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制剂、MEK、c-Kit抑制剂、FLT-3抑制剂、K-Ras抑制剂、PI3激酶抑制剂、JAK抑制剂、STAT抑制剂、Raf激酶抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、P70S6激酶抑制剂、WNT途径的抑制剂和多靶向激酶抑制剂。
可以与本文所述的本发明的化合物和药物组合物结合使用的抗癌剂的其它例子包括帕博西尼(Ibrance®)、瑞博西尼(Kisqali®)、玻玛西尼(Verzenio®)、BMS 214662(Bristol-Myers Squibb)、洛那法尼(Sarasar™)、吡利曲索(AG 2037)、马妥珠单抗(EMD7200)、尼妥珠单抗(TheraCIM h-R3™)、帕木单抗(Vectibix™)、凡他尼布(Zactima™)、帕唑帕尼(SB 786034)、ALT 110 (Alteris Therapeutics)、BIBW 2992 (BoehringerIngelheim)和Cervene™(TP 38)。其它例子包括吉非替尼(易瑞沙®)、西妥昔单抗(爱必妥®)、厄洛替尼(特罗凯®)、曲妥珠单抗(赫赛汀®)、ado-trastuzumab emtansine(Kadcyla®)、培妥珠单抗(Perjeta®)、奥希替尼(Tagrisso®)、阿特朱单抗(TecentriqTM)、舒尼替尼(Sutent®)、依鲁替尼(Imbruvica®)、伊马替尼(格列卫®)、克唑替尼(Xalkor®)、lorlatinib (Lorbrena®)、dacomitinib (Vizimpro®)、波舒替尼(Bosulif®)、glasdegib (DaurismoTM)、卡纽替尼(CI 1033)、拉帕替尼(Tycerb™)、培利替尼(EKB 569)、米替福新(Miltefosin™)、BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb)、Lapuleucel-T(Neuvenge™)、NeuVax™(E75癌症疫苗)、Osidem™(IDM 1)、莫立替尼(TAK-165)、CP-724,714 (Pfizer)、帕木单抗(Vectibix™)、ARRY 142886 (Array Biopharm)、依维莫司(Certican™)、唑罗莫司(Endeavor™)、坦罗莫司(Torisel™)、AP 23573 (ARIAD)和VX680 (Vertex)、XL 647 (Exelixis)、索拉非尼(多吉美™)、LE-AON (GeorgetownUniversity)和GI-4000 (Globelmmune)。其它信号转导抑制剂包括ABT 751 (Abbott)、阿伏西地(flavopiridol)、BMS 387032 (Bristol Myers)、EM 1421 (Erimos)、吲地磺胺(E7070)、塞利西利(CYC 200)、BIO 112 (Onc Bio)、BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb)和AG 024322 (Pfizer)或PD-1或PD-L1拮抗剂，例如，派姆单抗(Keytruda®)、纳武单抗(OpdivoTM)或阿维鲁单抗(Bavencio®)、abraxane。
在其它实施方案中，所述额外的抗癌剂是所谓的经典的抗肿瘤剂。经典的抗肿瘤剂包括、但不限于：激素调节剂诸如激素、抗-激素剂、雄激素激动剂、雄激素拮抗剂和抗雌激素治疗剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂、沉默剂或基因活化剂、核糖核酸酶、蛋白体模仿物（proteosomics）、拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱衍生物、拓扑异构酶II抑制剂、烷化剂、抗代谢药、聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)抑制剂(例如，他拉唑帕尼(Talzenna®)、奥拉帕尼、芦卡帕尼、尼拉帕尼、依尼帕利布、维利帕尼)、微管蛋白抑制剂、抗生素、植物衍生的纺锤体抑制剂、铂-配位的化合物、基因治疗剂、反义寡核苷酸、血管靶向试剂(VTA)和他汀类药物。在与本发明的化合物、任选地与一种或多种其它药剂的联合疗法中使用的经典抗肿瘤剂的例子包括、但不限于：糖皮质激素诸如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松和孕激素类诸如甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮(梅格施)、米非司酮(RU-486)、选择性的雌激素受体调节剂(SERM；诸如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、阿非昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、非培米芬、奥美昔芬、奥培米芬、替米利芬、托瑞米芬、曲洛司坦和CHF 4227 (Cheisi)、选择性的雌激素-受体下调节剂(SERD’s；诸如氟维司群)、依西美坦(阿诺新)、阿那曲唑(瑞宁得)、阿他美坦、法倔唑、来曲唑(弗隆)、福美坦；促性腺素释放激素(GnRH；通常也被称作促黄体素释放素[LHRH])激动剂诸如布舍瑞林(Suprefact)、戈舍瑞林(诺雷德)、亮丙瑞林(Lupron)和曲普瑞林(Trelstar)、阿巴瑞克(Plenaxis)、环丙特龙、氟他胺(Eulexin)、甲地孕酮、尼鲁米特(Nilandron)和奥沙特隆、度他雄胺、依立雄胺、非那雄胺、Serenoa repens、PHL 00801、阿巴瑞克、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺；抗雄激素剂，诸如恩杂鲁胺(Xtandi®)、乙酸阿比特龙、比卡鲁胺(康士得)；和它们的组合。与本发明的化合物联合使用的经典抗肿瘤剂的其它例子包括、但不限于：PARP抑制剂，诸如他拉唑帕尼、olapariv、芦卡帕尼、尼拉帕尼、依尼帕利布、维利帕尼；环庚酰苯胺(suberolanilide)氧肟酸(SAHA、Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)、缩肽(FR901228或FK228)、G2M-777、MS-275、丁酸新戊酰基氧基甲酯和PXD-101；Onconase (豹蛙酶)、PS-341(MLN-341)、万珂(硼替佐米)、9-氨基喜树碱、贝洛替康、BN-80915 (Roche)、喜树碱、二氟替康、艾特咔林、依沙替康(Daiichi)、吉马替康、10-羟喜树碱、盐酸伊立替康(Camptosar)、勒托替康、Orathecin (卢比替康、Supergen)、SN-38、托泊替康、喜树碱、10-羟喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、SN-38、艾特咔林、托泊替康、阿柔比星、阿霉素、氨萘非特、氨柔比星、安那霉素、柔红霉素、多柔比星、依沙芦星、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、加柔比星、羟基脲、奈莫柔比星、诺肖林(米托蒽醌)、吡柔比星、匹克生琼、丙卡巴肼、蝴蝶霉素、索布佐生、他氟泊苷、戊柔比星、右雷佐生(右丙亚胺)、氮芥N-氧化物、环磷酰胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、阿帕齐醌、溴他利星、苯达莫司汀、白消安、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡膦酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀、马磷酰胺、氮芥、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、丝裂霉素C、米托蒽醌、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派和铂配合的烷基化化合物诸如顺铂、卡铂、依他铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、链佐星、satrplatin和它们的组合。
在其它实施方案中，所述额外的抗癌剂是所谓的二氢叶酸还原酶抑制剂(诸如甲氨蝶呤和NeuTrexin (葡萄糖醛酸三甲曲沙))、嘌呤拮抗剂(诸如6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、氯法拉滨(Clolar)、氟达拉滨、奈拉滨和雷替曲塞)、嘧啶拮抗剂(诸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、力比泰(premetrexed disodium、LY231514、MTA)、卡培他滨(希罗达™)、胞嘧啶阿糖胞苷、健择™(吉西他滨、Eli Lilly)、替加氟(UFT Orzel或Uforal且包括替加氟、吉莫斯特和otostat的TS-1组合)、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷(包括ocfosfate、磷酸盐硬脂酸盐、持续释放和脂质体形式)、依诺他滨、5-阿扎胞苷(Vidaza)、地西他滨和乙炔基胞苷)和其它抗代谢药诸如依氟鸟氨酸、羟基脲、亚叶酸、诺拉曲塞(Thymitaq)、triapine、三甲曲沙、N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸、AG-014699 (Pfizer Inc.)、ABT-472 (AbbottLaboratories)、INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals)、KU-0687 (KuDOSPharmaceuticals)和GPI 18180 (Guilford Pharm Inc)和它们的组合。
经典的抗肿瘤细胞毒性剂的其它例子包括、但不限于：Abraxane (AbraxisBioScience, Inc.)、巴他布林(Amgen)、EPO 906 (Novartis)、长春氟宁(Bristol- MyersSquibb Company)、放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C、新制癌菌素(净司他丁)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨(诺维本)、多西他赛(泰索帝)、奥他赛、紫杉醇(包括Taxoprexin，一种DHA/紫杉醇缀合物)、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂(Eloxatin)、沙铂、Camptosar、卡培他滨(希罗达)、奥沙利铂(Eloxatin)、泰索帝阿利维A酸、坎磷酰胺(Telcyta™)、DMXAA(Antisoma)、伊班膦酸、L-天门冬酰胺酶、培门冬酶(Oncaspar™)、乙法昔罗(Efaproxyn™-辐射疗法)、贝沙罗汀(Targretin™)、替米利芬(DPPE–增强细胞毒素的效力)、Theratope™(Biomira)、维A酸(Vesanoid™)、替拉扎明(Trizaone™)、莫特沙芬钆(Xcytrin™) Cotara™(mAb)和NBI-3001 (Protox Therapeutics)、聚谷氨酸盐-紫杉醇(Xyotax™)和它们的组合。经典的抗肿瘤剂的其它例子包括、但不限于：Advexin (ING 201)、TNFerade (GeneVec，响应于放射疗法而表达TNFα的化合物)、RB94 (Baylor College of Medicine)、Genasense(奥利美生、Genta)、考布他汀A4P (CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、阿托伐他汀(Lipitor，Pfizer Inc.)、普伐他汀(Pravachol、Bristol-Myers Squibb)、洛伐他汀(Mevacor，Merck Inc.)、辛伐他汀(Zocor，Merck Inc.)、氟伐他汀(Lescol，Novartis)、西立伐他汀(Baycol，Bayer)、罗舒伐他汀(Crestor，AstraZeneca)、洛伐他汀、烟碱酸(Advicor，Kos Pharmaceuticals)、Caduet、Lipitor、托塞曲匹和它们的组合。
在某些实施方案中，所述额外的抗癌剂是表现遗传的调节剂，例如EZH2、SMARCA4、PBRM1、ARID1A、ARID2、ARID1B、DNMT3A、TET2、MLL1/2/3、NSD1/2、SETD2、BRD4、DOT1L、HKMTsanti、PRMT1-9、LSD1、UTX、IDH1/2或BCL6的抑制剂。
在其它实施方案中，所述额外的抗癌剂是免疫调节剂，诸如CTLA-4、PD-1或PD-L1(例如，派姆单抗、纳武单抗或阿维鲁单抗)、LAG-3、TIM-3、TIGIT、4-1BB、OX40、GITR、CD40的抑制剂或CAR-T-细胞疗法。
本文中使用的“癌症”表示由异常细胞生长造成的任何恶性的和/或侵袭性的生长或肿瘤。癌症包括以形成它们的细胞的类型命名的实体瘤，血液、骨髓或淋巴系统的癌症。实体瘤的例子包括肉瘤和癌。血液癌症包括、但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。癌症还包括起源于体内特定部位的原发性癌症、已经从其开始的地方扩散到身体的其它部位的转移性癌症、缓解后从原始的原发性癌症的复发、以及第二原发性癌症(这是在具有与新的原发性癌症不同类型的先前癌症病史的人中的新的原发性癌症)。
在本文提供的方法的某些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌(包括NSCLC)、食管癌、头颈癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。
剂型和方案
通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法，可以实现本发明的化合物的施用。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。
可以调节剂量方案以提供最适的期望应答。例如，可施用单次大剂量递送，可随时间施用几个分份剂量，或可根据治疗形势的急迫性所指示而按比例降低或提高所述剂量。为了易于施用和剂量一致，以剂量单位形式配制肠胃外组合物是特别有利的。本文中使用的剂量单位形式表示适合作为用于要治疗的哺乳动物对象的单位剂量的物理上离散的单元；每个单位含有与所需药用载体组合的经计算会产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格决定于且直接取决于：(a)化学治疗剂的独特特征和要实现的特定治疗或预防效果，和(b)配制这样的活性化合物以治疗个体的敏感性的技术上的固有限制。
因而，基于本文中提供的公开内容，技术人员会明白，根据治疗领域中众所周知的方法调节剂量和定量施用方案。也就是说，可以容易地确立最大可耐受剂量，且也可以确定给患者提供可检测的治疗益处的有效量，正如同可以确定施用每种药剂以给患者提供可检测的治疗益处的临时要求。因此，尽管在本文中举例说明了某些剂量和施用方案，这些实施例决不限制在实践本发明中可以提供给患者的剂量和施用方案。
应当指出，剂量值可以随要减轻的病症的类型和严重程度而变化，且可以包括单剂量或多剂量。进一步应当理解，对于任何特定对象，应当根据个体需要以及管理或监督所述组合物的施用的人士的专业判断随时间调整具体剂量方案，并且本文所述的剂量范围仅仅是示例性的，且无意限制要求保护的组合物的范围或实践。例如，可以基于药代动力学或药效动力学参数来调节剂量，所述参数可以包括临床效应诸如毒性效应和/或实验室值。因而，本发明包括由技术人员确定的患者内剂量增加。确定化疗剂的施用的适当剂量和方案是在相关领域中公知的，并且一旦提供本文公开的教导，就会被技术人员理解为涵盖在内。
施用的本发明的化合物的量将取决于所治疗的对象、障碍或病症的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医师的判断。但是，有效剂量是在约0.001至约100 mg /千克体重/天的范围内，优选约1至约35 mg/kg/天，呈单剂量或分份剂量。对于70 kg的人，这相当于约0.05至约7 g/天，优选约0.1至约2.5 g/天。在某些情况下，在上述范围的下限之下的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其它情况下，可能采用再更大的剂量而不引起任何有害的副作用，前提条件是，这样的更大的剂量首先分成数个用于在一天中施用的小剂量。
制剂和施用途径
本文中使用的“药学上可接受的载体”表示不会对生物体造成明显刺激并且不会消除所施用的化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
药学上可接受的载体可以包含任何常规的药用载体或赋形剂。载体和/或赋形剂的选择在很大程度上取决于以下因素，例如特定施用模式、载体或赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质。
合适的药用载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂(诸如水合物和溶剂合物)。如果需要的话，药物组合物可以含有另外的成分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服施用，含有各种赋形剂（如柠檬酸）的片剂可以与各种崩解剂（如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐）以及与粘合剂（如蔗糖、明胶和阿拉伯胶）一起使用。赋形剂的例子非限制性地包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。另外，润滑剂诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石经常可用于压片目的。也可以在软和硬填充的明胶胶囊中使用类似类型的固体组合物。因此，材料的非限制性例子包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当水性悬浮液或酏剂期望用于口服施用时，其中的活性化合物可以与以下物质组合：各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，和如果需要的话，乳化剂或助悬剂，以及稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合。
药物组合物可以例如呈适合口服施用的形式（作为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放制剂、溶液、混悬液）、适合胃肠外注射的形式（作为无菌溶液、混悬液或乳剂）、适合局部施用的形式（作为软膏剂或乳膏剂）或适合直肠施用的形式（作为栓剂）。
示例性的胃肠外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液（例如，丙二醇水溶液或右旋糖水溶液）中的溶液或混悬液。如果需要的话，可以适当地缓冲这样的剂型。
药物组合物可以是适用于精确剂量的单次施用的单位剂型。
适用于递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员而言是容易明白的。这样的组合物及其制备方法可以参见例如‘Remington’sPharmaceutical Sciences’, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)，其公开内容通过引用整体并入本文。
可以口服施用本发明的化合物。口服施用可以包括吞咽，从而化合物进入胃肠道；或可以采用含服或舌下施用，由此使化合物自嘴直接进入血流。
适用于口服施用的制剂包括固体制剂诸如片剂、含有微粒、液体或粉末的胶囊剂、锭剂(包括填充液体的锭剂)、咀嚼剂、多微粒和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、膜剂(包括粘膜粘着性膜剂)、ovules、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。这样的制剂可用作软或硬胶囊剂中的填充剂，并且通常包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可以通过将固体（例如得自囊剂）重构来制备。
本发明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解剂型使用，例如在Liang和Chen(2001)的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986中描述的那些，其公开内容通过引用整体并入本文。
对于片剂剂型，取决于剂量，药物可以占所述剂型的1重量%至80重量%，更典型地占所述剂型的5重量%至60重量%。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂占所述剂型的1重量%至25重量%，优选5重量%至20重量%。
通常使用粘合剂给片剂制剂赋予粘合性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然的和合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可任选地包括表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80，以及助流剂，例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂的量通常为片剂的0.2重量%至5重量%，且助流剂的量通常为片剂的0.2重量%至1重量%。
片剂通常还含有润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常以片剂的0.25重量%至10重量%、优选0.5重量%至3重量%的量存在。
其它常规成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和掩味剂。
示例性片剂含有最多约80重量%的药物，约10重量%至约90重量%的粘合剂，约0重量%至约85重量%的稀释剂，约2重量%至约10重量%的崩解剂，和约0.25重量%至约10重量%的润滑剂。
片剂掺合物可以直接或通过辊压缩以形成片剂。可替换地，可以将片剂掺合物或掺合物的一部分湿法、干法或熔融造粒、熔融凝固或挤出，然后制片。最终制剂可以包括一个或多个层，并可包衣或不包衣；或包封。
H.Lieberman和L.Lachman在“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中详细讨论了片剂的配制，其公开内容通过引用整体并入本文。
用于口服施用的固体制剂可以配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。
合适的调释制剂描述于美国专利号6,106,864中。其它合适的释放技术（例如高能量分散体和渗透性和包衣颗粒）的细节可以参见Verma等人，Pharmaceutical TechnologyOn-line，25(2), 1-14 (2001)。在WO 00/35298中描述了使用口香糖来实现控释。这些参考文献的公开内容通过引用整体并入本文。
本发明的化合物还可以直接施用进血流、肌肉或内脏器官。胃肠外施用的适宜手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。胃肠外施用的合适装置包括针(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。
胃肠外制剂通常是可以含有赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选调至3-9的pH)的水溶液，但是，对于一些应用，它们可以更适当地配制为无菌的非水性溶液或配制为要与合适的媒介物（诸如无菌的、无热原的水）结合使用的干燥形式。
使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术，可以容易地完成胃肠外制剂在无菌条件下的制备，例如，通过冻干法。
通过使用适当的制剂技术，诸如增溶剂的掺入，可以增加用于制备胃肠外溶液的本发明的化合物的溶解度。
可以将用于胃肠外施用的制剂配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。因此，本发明的化合物可以配制成固体、半固体或触变液体以用于作为植入的贮库施用，所述贮库提供活性化合物的调释。这样的制剂的例子包括药物涂覆的支架和PGLA微球。
本发明的化合物还可以局部施用于皮肤或粘膜，也就是说，真皮地或透皮地施用。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂、扑粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入穿透促进剂；参见，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci, 88 (10), 955-958(1999年10月)。其它局部施用方式包括通过电穿孔、离子透入法、超声透入疗法、超声促渗和显微针或无针(例如Powderject™，Bioject™等)注射进行的递送。这些参考文献的公开内容通过引用整体并入本文。
用于局部施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。
本发明的化合物还可以鼻内施用或通过吸入施用，通常以干粉形式(单独，作为混合物，例如，与乳糖的干掺合物，或作为混合组分颗粒，例如与磷脂诸如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器施用，或者作为气雾剂喷雾从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷散器施用，其中用或不用合适的抛射剂，诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾剂、雾化器或喷散器含有本发明的化合物的溶液或混悬液，其包含例如乙醇、含水乙醇或合适的替代试剂（用于活性物的分散、增溶或延长释放）、作为溶剂的抛射剂和任选的表面活性剂诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。
在用于干粉或混悬液制剂之前，将药物产品微粉化至适于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒、高压匀浆化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡罩和药筒可配制成含有本发明的化合物、合适的粉末基质（诸如乳糖或淀粉）和性能修饰剂（诸如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁）的粉末混合物。乳糖可以是无水的或一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电流体动力学产生细雾的雾化器的合适溶液制剂每次致动可含有1 μg至20 mg本发明的化合物，并且致动体积可在1 μL至100 μL之间变化。典型的制剂包括本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以将合适的矫味剂（诸如薄荷醇和左薄荷脑）或甜味剂（诸如糖精或糖精钠）加入到意图用于吸入/鼻内施用的本发明的那些制剂中。
用于吸入/鼻内施用的制剂可以使用例如聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)(PGLA)配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。
在干粉吸入器和气雾剂的情况下，借助于递送计量的量的阀确定剂量单位。通常将根据本发明的单元设置成施用含有所需量的本发明的化合物的计量剂量或“喷气”。总日剂量可以以单剂量施用，或者更通常地，以在一天中的分份剂量施用。
本发明的化合物可以直肠或阴道施用，例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式施用。可可脂是传统的栓剂基质，但可以在适当时使用各种替代物。
用于直肠/阴道施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。
本发明的化合物还可以直接施用于眼睛或耳朵，通常以在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化混悬液或溶液的滴的形式施用。适于眼和耳施用的其它制剂包括软膏剂、可生物降解的(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解的(例如硅酮)植入物、糯米纸囊剂、透镜和微粒或囊状系统，诸如类脂质体或脂质体。聚合物诸如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维质聚合物（例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素）或杂多糖聚合物（例如，结冷胶(gelan gum)）可以与防腐剂诸如苯扎氯铵一起掺入。这样的制剂还可以通过离子透入法递送。
用于眼/耳施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向或程序化的释放。
其它技术
本发明的化合物可以与可溶性大分子实体（诸如环糊精及其合适的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物）组合，以便改进其溶解度、溶出速率、味道掩蔽性、生物利用度和/或稳定性以用于用在前述施用模式中的任一种中。
例如，发现药物-环糊精络合物通常可用于大多数剂型和施用途径。可以使用包合和非包合络合物。作为与药物直接络合的替代方案，环糊精可以用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其例子可以在PCT公开号WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到，其公开内容通过引用整体并入本文。
所施用的活性化合物的量将取决于受治疗的对象、障碍或病症的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医师的判断。但是，有效剂量通常在约0.001至约100 mg /千克体重/天的范围内，且经常约0.01至约35 mg/kg/天，呈单剂量或分份剂量。对于70 kg的人，这将达到约0.07 mg/天至约7000 mg/天，更常见地，约10 mg/天至约1000 mg/天。有时，所述剂量是约10、20、30、40、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、750、800、900或1000 mg/天。有时，所述剂量是约10 mg/天至约1000 mg/天、约10 mg/天至约750 mg/天、约10 mg/天至约600 mg/天、约10 mg/天至约300 mg/天、约10 mg/天至约150 mg/天、约20 mg/天至约750 mg/天、约20 mg/天至约600 mg/天、约20 mg/天至约300 mg/天、约20 mg/天至约150mg/天、约50 mg/天至约750 mg/天、约50 mg/天至约600 mg/天、约50 mg/天至约300 mg/天、约50 mg/天至约150 mg/天、约75 mg/天至约750 mg/天、约75 mg/天至约600 mg/天、约75 mg/天至约300 mg/天、或约75 mg/天至约150 mg/天。
在某些情况下，在上述范围的下限之下的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其它情况下，可能使用再更大的剂量而不引起任何有害的副作用，其中这样的更大的剂量通常分成数个用于在一天中施用的更小剂量。
1) 部件构成的试剂盒
由于可能需要施用活性化合物的组合，例如，为了治疗特定疾病或病症的目的，在本发明的范围内包括：两种或更多种药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的化合物)可以方便地以适合于组合物的共同施用的试剂盒形式组合。因此，本发明的试剂盒包括两种或更多种单独的药物组合物(其中至少一种含有本发明的化合物)，和用于分别保留所述组合物的装置，诸如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这样的试剂盒的一个例子是用于包装片剂、胶囊剂等的熟悉的泡罩包。
本发明的试剂盒特别适用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，适用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物，或适用于将单独的组合物相互滴定。为了有助于顺应性，该试剂盒通常包括施用指导并且可以提供有记忆辅助器。
联合疗法
本文中使用的术语“联合疗法”表示将本发明的化合物与至少一种额外的药物或药物成分(例如，抗癌剂)一起依次或同时施用。
如上面所指出的，可以与一种或多种额外的抗癌剂联合使用本发明的化合物。通过与其它获批准的或实验性的癌症疗法（例如，辐射、外科手术、化学治疗剂、靶向疗法、抑制肿瘤中失调的其它信号传递途径的药剂和其它免疫增强剂如PD-1或PD-L1拮抗剂等）组合，可以增强本发明的化合物在某些肿瘤中的效力。
当使用联合疗法时，可以与本发明的化合物依次或同时施用一种或多种额外的抗癌剂。在一个实施方案中，在施用本发明的化合物之前，将额外的抗癌剂施用于哺乳动物（例如，人）。在另一个实施方案中，在施用本发明的化合物之后，将额外的抗癌剂施用于哺乳动物。在另一个实施方案中，在施用本发明的化合物的同时将额外的抗癌剂施用于哺乳动物（例如，人）。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物(包括人)中的异常细胞生长的药物组合物，其包含与一种或多种(优选一至三种)额外的抗癌治疗剂组合的一定量的如上定义的本发明的化合物（包括所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物和多晶型物）。
合成方法
根据本文提供的示例性程序和方案以及本领域技术人员已知的其改进，制备本发明的化合物。方案1显示了制备具有不同饱和杂环基或环烷基基团(包含Q)和杂芳族环(包含U、V、X、Y和Z)的嘧啶化合物6的一般路线。应该理解，步骤的顺序可以颠倒。
一般方案1：
Figure 47956DEST_PATH_IMAGE043
如在方案1中举例说明的，在有合适的催化剂(诸如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2)和合适的碱(诸如Na2CO3或K2CO3)存在下在合适的溶剂系统(诸如二氧杂环己烷:水或DME:水)中将取代的二氯嘧啶1与芳基或杂芳基硼酸酯2进行Suzuki偶联条件以得到芳基-或杂芳基-取代的氯嘧啶4。可替换地，在合适的溶剂(诸如DMSO或二氧杂环己烷)中用双(频哪醇合)二硼、合适的催化剂(诸如Pd(OAc)2或Pd(dppf)Cl2)、配体(诸如PCy3)和碱(诸如KOAc或NaOAc)处理溴代化合物以后，可以将芳基或杂芳基溴3用在Suzuki交叉偶联中。将得到的杂联芳中间体4在合适的溶剂(例如，DMSO)中在有合适的碱(诸如DIPEA)存在下在亲核氯化物置换条件下用伯杂环基胺或环烷基胺5处理，得到氨基-取代的嘧啶化合物6。当中间体4与伯杂环基胺反应时，在5和6中的Q代表适当地取代的氨基(例如，NR11)、适当地保护的氨基(例如，氨甲酰基、四氢吡喃基或三烷基甲硅烷基保护的胺)或氧。当中间体4与伯环烷基胺反应时，在5和6中的Q代表任选地被取代的碳。
可替换地，在合适的溶剂(诸如THF、二氧杂环己烷或2-甲基-2-丁醇)中在有合适的胺5、合适的催化剂(例如，Pd2(dba)3、氯-2-(二甲基氨基甲基)-二茂铁-1-基-(二降冰片基膦)-钯或Pd(OAc)2、BINAP和合适的碱(例如，Cs2CO3)存在下可以对杂联芳中间体4进行Buchwald-Hartwig偶联条件，得到化合物6。
应该理解，使用本领域技术人员已知的合适保护基，可以掩蔽在中间体1-5和倒数第二位的化合物6中的任何位置存在的反应性官能团。例如，这样的化合物可以含有用保护基(诸如叔丁基氨基甲酸酯或四氢吡喃)掩蔽的胺或羟基基团，所述保护基可以通过本领域已知的条件(诸如TFA或HCl)在合适的溶剂中除去。在某些实施方案中，在化合物6中的Q可以代表受保护的氨基，其在标准条件下除去以提供游离的仲胺，我们进一步使其与适当的反应试剂(例如，磺酰卤、酰卤、烷基卤等)反应以安装R11取代基。
类似的反应可以用于制备对应的吡啶衍生物，如在本文实施例中举例说明的那样。
一般合成方法：
缩写：
在所有实施例中使用以下缩写：“Ac”是指乙酰基，“AcO”或“OAc”是指乙酰氧基，“ACN”是指乙腈，“aq”是指水性的，“atm”是指大气压，“BOC”、“Boc”或“boc”是指N-叔-丁氧基羰基，“Bn”是指苄基，“Bu”是指丁基，“nBu”是指正丁基，“tBu”是指叔丁基，“DBU”是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，“Cbz”是指苄氧基羰基，“DCM”(CH2Cl2)是指二氯甲烷，“de”是指非对映异构体过量，“DEA”是指二乙胺，“DIPEA”是指二异丙基乙基胺，“DMA”是指N,N-二甲基乙酰胺，“DME”是指1,2-二甲氧基乙烷，“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺，“DMSO”是指二甲基亚砜，“EDTA”是指乙二胺四乙酸，“ee”是指对映体过量，“Et”是指乙基，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“EtOH”是指乙醇，“HOAc”或“AcOH”是指乙酸，“i-Pr”或“iPr”是指异丙基，“IPA”是指异丙醇，“LAH”是指氢化铝锂，“LHMDS”是指六甲基二硅基氨基锂(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)，“mCPBA”是指间氯过氧-苯甲酸，“Me”是指甲基，“MeOH”是指甲醇，“MS”是指质谱法，“MTBE”是指甲基叔丁基醚，“NCS”是指N-氯琥珀酰亚胺，“Ph”是指苯基，“TBHP”是指叔丁基过氧化氢，“TFA”是指三氟乙酸，“THF”是指四氢呋喃，“SFC”是指超临界流体色谱法，“TLC”是指薄层色谱法，“Rf”是指保留级分，“~”是指大约，“rt”是指保留时间，“h”是指小时，“min”是指分钟，“equiv”是指当量，“sat.”是指饱和的。
方案I：
Figure 417758DEST_PATH_IMAGE044
如在方案I中举例说明的，可以在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷或DMSO)中在有合适的催化剂系统(诸如PdCl2(dppf)或Pd(OAc)2 + PCy3)和合适的碱(诸如KOAc)存在下将化合物诸如I (购买或合成)用B2Pin2硼基化，以提供化合物诸如II。化合物诸如II可以原位产生和反应。可替换地，可以在后续反应之前将化合物诸如II分离以提供对应的硼酸或BPin酯。化合物诸如II可以在标准Suzuki交叉偶联条件下在有合适的催化剂(诸如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2)和合适的碱(诸如K2CO3或Na2CO3)存在下在适当的溶剂(诸如DMSO或1,4-二氧杂环己烷)中经历用芳基氯诸如III的芳基化，以提供化合物诸如IV。在标准亲核芳族取代条件(SNAr)下在有合适的碱(诸如DIPEA)存在下在适当的溶剂(诸如DMSO)中，化合物诸如IV可以与胺诸如V偶联以提供化合物诸如VI。可替换地，在标准Buchwald-Hartwig偶联条件下在有合适的催化剂系统(诸如Pd(OAc)2 + rac-BINAP或氯-2-(二甲基氨基甲基)-二茂铁-1-基-(二降冰片基膦)钯络合物)和合适的碱(诸如Cs2CO3)存在下在适当的溶剂(诸如THF或1,4-二氧杂环己烷)中，化合物诸如IV可以与胺诸如V偶联以提供化合物诸如VI。在某些情况下，化合物诸如VI可以含有保护基，所述保护基可以使用本领域已知的条件在合成顺序中通过额外步骤除去(Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley-Interscience Publication, 1981或Protecting groups,10 Georg ThiemeVerlag, 1994)。通过标准技术，诸如柱色谱法、结晶或反相SFC或HPLC，可以纯化在每个步骤的化合物。如果必要的话，可以在本领域已知的标准方法诸如手性SFC或HPLC下进行VI的对映异构体的分离，以得到单一对映异构体。变量Q、U、V、X、Z、R1和R7和R9如本文在实施方案、方案、实施例和权利要求中所定义。
方案II：
Figure 183720DEST_PATH_IMAGE045
如在方案II中所示，在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中在标准Suzuki交叉偶联条件下用合适的催化剂系统(诸如Pd(t-Bu3P)2)与合适的碱(诸如K2CO3)，化合物诸如VII(如在方案I中制备)可以偶联至芳基氯诸如VIII，以提供化合物诸如IX。化合物诸如IX可以用合适的氧化剂(诸如臭氧)氧化以提供化合物诸如X。在标准SNAr条件下在有合适的碱(诸如Na2CO3)存在下在适当的溶剂(诸如THF)中，化合物诸如X可以偶联至胺诸如XI，以提供化合物诸如XII。通过标准技术，诸如柱色谱法、结晶或反相SFC或HPLC，可以纯化在每个步骤的化合物。变量R1和R4如本文在实施方案、方案、实施例和权利要求中所定义。
方案III：
Figure 980774DEST_PATH_IMAGE046
如在方案III中所示，在有合适的催化剂(诸如Pd2Cl2(dppf))和合适的碱(诸如KOAc)存在下在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中，芳基溴诸如化合物XIII可以用B2Pin2转化成硼酸酯诸如化合物XIV。化合物诸如XIV可以原位产生和使用或分离以提供对应的硼酸酯。在标准Suzuki交叉偶联条件下用合适的催化剂(诸如PdCl2(PPh3)2)和合适的碱(诸如Na2CO3)在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中，化合物诸如XIV可以与芳基氯诸如化合物III偶联以提供化合物诸如XV。在有过量的i-PrNH2存在下在适当的溶剂(诸如DMSO)中，化合物诸如XV可以转化成化合物诸如XVI。在有合适的还原剂(诸如Na2S2O4)存在下在适当的溶剂(诸如EtOH)中，化合物诸如XVI可以用醛诸如XVII环化以提供化合物诸如XVIII。在标准Buchwald-Hartwig条件下在有合适的催化剂系统(诸如Pd(OAc)2 + rac-BINAP)和合适的碱(诸如Cs2CO3)存在下在适当的溶剂系统(诸如1,4-二氧杂环己烷或THF)中，化合物诸如XVIII可以与胺诸如XIX偶联以提供化合物诸如XX。通过标准技术，诸如柱色谱法、结晶或反相SFC或HPLC，可以纯化在每个步骤的化合物。变量Q、R1、R4、R6和R7如本文在实施方案、方案、实施例和权利要求中所定义。
方案IV：
Figure 589610DEST_PATH_IMAGE047
如在方案IV中所示，在标准Suzuki交叉偶联条件下用合适的催化剂(诸如PdCl2(PPh3)2)和合适的碱(诸如Na2CO3)在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中，化合物诸如XXI (如在方案I中制备)可以与芳基氯诸如化合物XXII偶联以提供化合物诸如XXIII。在标准Buchwald-Hartwig偶联条件下用合适的钯催化剂系统(诸如Bretphos-Pd-G3或Pd2(dba)3+ rac-BINAP)与合适的碱(诸如t-BuONa、Cs2CO3或膦腈P2-Et)在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷或PhMe)中，化合物诸如XXIII可以与胺诸如XIX偶联以提供化合物诸如XXIV。在某些情况下，化合物诸如XXIV可以含有保护基，所述保护基可以使用本领域已知的条件在合成顺序中通过额外步骤除去(Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981或Protecting groups,10 Georg Thieme Verlag,1994)。通过标准技术，诸如柱色谱法、结晶或反相SFC或HPLC，可以纯化在每个步骤的化合物。变量Q、Z、R2、R4和R6如本文实施方案、方案、实施例和权利要求中所定义。
方案V：
Figure 638469DEST_PATH_IMAGE048
如在方案V中所示，在标准SNAr条件下用合适的碱(诸如DIPEA)在适当的溶剂(诸如DMSO)中，胺诸如XI可以与芳基氟诸如XXV偶联以提供化合物诸如XXVI。在标准Suzuki交叉偶联条件下用合适的催化剂(诸如PdCl2(PPh3)2)与合适的碱(诸如Na2CO3)在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中，化合物诸如XXVI可以与化合物诸如XXVII (如在方案I中制备)偶联以提供化合物诸如XXVIII。通过标准技术，诸如柱色谱法、结晶或反相SFC或HPLC，可以纯化在每个步骤的化合物。
方案VI：
Figure 649150DEST_PATH_IMAGE049
如在方案VI中所示，在本领域众所周知的各种条件下，化合物诸如XXIX (如在方案I或方案IV中制备)可以转化成化合物诸如XXX，所述条件包括：
i. 在有合适的碱(诸如NEt3)存在下在适当的溶剂(诸如DCM)中用氯甲酸酯形成氨基甲酸酯，以提供化合物诸如XXX，其中R11 = CO2R17。
ii. 在有醛存在下在标准还原胺化条件下用合适的还原剂(诸如NaBH3CN)在合适的溶剂(诸如MeOH)中形成叔胺，或在适当的溶剂(诸如EtOAc)中用合适的碱(诸如NaHCO3)用烷基卤烷基化，以提供化合物诸如XXX，其中R11 = C1-C2烷基。
iii. 在有合适的碱(诸如NaHCO3)存在下在适当的溶剂(诸如EtOAc)中用磺酰氯形成磺酰胺，以提供化合物诸如XXX，其中R11 = SO2R14
iv. 如下形成酰胺：在有合适的碱(诸如TEA)存在下在适当的溶剂(诸如DCM)中用酸酐酰化，或在有合适的偶联剂(诸如HATU或EDCI)和合适的碱(诸如DIPEA)存在下在适当的溶剂(诸如DCM或DMF)中用羧酸酰化，以提供化合物诸如XXX，其中R11 = COR17
在某些情况下，化合物诸如XXX可以含有保护基，所述保护基可以使用本领域已知的条件在合成顺序中通过额外步骤除去(Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley-Interscience Publication, 1981或Protecting groups,10 Georg ThiemeVerlag, 1994)。通过标准技术，诸如柱色谱法、结晶或反相SFC或HPLC，可以纯化在每个步骤的化合物。如果必要的话，在本领域已知的标准方法诸如手性SFC或HPLC下可以完成XXX的对映异构体的分离，以得到单一对映异构体。
变量U、V、W、X、Z、R1、R7、R11、R14和R17如本文在实施方案、方案、实施例和权利要求中所定义。
方案VII：
Figure 617106DEST_PATH_IMAGE050
如在方案VII中所示，在适当的溶剂(诸如CHCl3或DCM)中化合物诸如XXXI (如在方案I中制备)可以用合适的氧化剂(诸如MnO2、SO3·pyr或TEMPO/NaClO)氧化以提供化合物诸如XXXII。在标准SNAr条件下在有合适的碱(诸如DIPEA)存在下在适当的溶剂(诸如DMSO)中，化合物诸如XXXII可以与胺诸如XI偶联以提供化合物诸如XXXIII。通过标准技术，诸如柱色谱法、结晶或反相SFC或HPLC，可以纯化在每个步骤的化合物。
方案VIII
Figure 588604DEST_PATH_IMAGE051
如在方案VIII中所示，通过在适当的溶剂(诸如MeOH)中用合适的氧化剂(诸如MnO2)氧化，随后在适当的溶剂(诸如MeCN)中在有胺存在下用合适的还原剂(诸如NaBH3CN)进行还原胺化，化合物诸如XXXIV (如在方案I中制备)可以转化成化合物诸如XXXV。可替换地，通过在有合适的碱(诸如TEA)存在下在适当的溶剂(诸如DCM)中用甲磺酰氯处理，可以活化化合物诸如XXXIV。随后在有NaI和合适的碱(诸如DIPEA)存在下在适当的溶剂(诸如MeCN)中用胺置换甲磺酸酯，可以提供化合物诸如XXXV。通过标准技术，诸如柱色谱法、结晶或反相SFC或HPLC，可以纯化在每个步骤的化合物。变量Q、R22和R23如本文在实施方案、方案、实施例和权利要求中所定义。
方案IX：
Figure 300208DEST_PATH_IMAGE052
如在方案IX中所示，可以在适当的溶剂(诸如THF)中用格氏试剂(诸如MeMgBr)处理酮诸如XXXII (如在方案VII中制备)以提供化合物诸如XXXVI。在标准SNAr条件下在有合适的碱(诸如DIPEA)存在下在适当的溶剂(诸如DMSO)中，化合物诸如XXXVI可以与胺诸如XI偶联以提供化合物诸如XXXVII。通过标准技术，诸如柱色谱法、结晶或反相SFC或HPLC，可以纯化在每个步骤的化合物。
中间体的制备
根据方案1制备(1S)-1-(6-溴-1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙烷-1-醇(Int-01)。
方案1：
Figure 165396DEST_PATH_IMAGE053
步骤1：5-溴-N-叔丁基-3-氟-2-硝基苯胺(1b)的合成
向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a) (5.0 g, 21.0 mmol)在DMSO (40.0 mL)中的溶液中加入2-甲基丙烷-2-胺(1.54 g, 21.0 mmol)和Cs2CO3 (13.7 g, 42 mmol)。将反应物在40℃搅拌3 h。TLC分析(石油醚)表明起始原料的消耗。将反应物用H2O (20 mL)稀释，并用EtOAc (3x20 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, SiO2, 0-10%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为红色油的5-溴-N-叔丁基-3-氟-2-硝基苯胺(1b) (5.5 g, 90%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 -7.01 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 1.9, 11.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
步骤2：(1S)-1-(6-溴-1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙烷-1-醇(Int-01)的合成
向5-溴-N-叔丁基-3-氟-2-硝基苯胺(1b) (1.5 g, 5.2 mmol)和(2S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙醛(1.94 g, 10.3 mmol)在EtOH (30.0 mL)和DMSO (7.5 mL)中的溶液中加入Na2S2O4 (4.5 g, 25.8 mmol)。将反应物在80℃搅拌16 h。TLC分析(EtOAc)表明起始原料的消耗。加入EtOAc (10 mL)和H2O (5 mL)并分离各层。将水层用EtOAc (3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 12 g SiO2, 0-20%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色油的(1S)-1-(6-溴-1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙烷-1-醇(Int-01) (400 mg, 18%收率)。(C19H30BrFN2OSi)的m/z (ESI), 431.1 (M+H)+。
根据方案2制备6-溴-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-02)。
方案2：
Figure 304253DEST_PATH_IMAGE054
步骤1：5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(2b)的合成
将5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a) (25.0 g, 105 mmol)和异丙胺(8.95 mL, 105mmol)在DMSO (525 mL)中的溶液在环境温度搅拌4 d，此后将混合物浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(SiO2, 0-30%EtOAc/庚烷类)纯化以提供作为红色/橙色固体的5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(2b) (20.3 g, 70%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07- 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 2.0, 11.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 6.4, 13.9 Hz,1H), 1.26 - 1.13 (m, 6H)。(C9H10BrFN2O2)的m/z (ESI+)，278.1 (M+H)+。
步骤2：6-溴-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-02)的合成
向5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(2b) (1.0 g, 3.2 mmol)和2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丙醛(655 mg, 3.2 mmol)在EtOH (8.0 mL)和DMSO (2.0mL)中的溶液中加入Na2S2O4 (2.82 g, 16.2 mmol)。将悬浮液在90℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物用H2O (200 mL)稀释，并用EtOAc (2x200 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(150 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(Biotage, 40 g SiO2, 1/10 EtOAc/石油醚)纯化以提供作为白色固体的6-溴-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-02) (1.2 g, 86%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5, 9.7 Hz, 1H), 5.62 (td, J = 7.0, 14.0 Hz,1H), 1.85 (s, 6H), 1.71 - 1.60 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.21 - 0.17 (m, 6H)。
根据方案3制备6-溴-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑(Int-03)。
方案3：
Figure 763048DEST_PATH_IMAGE055
步骤1：N-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氧杂环丁烷-3-胺(3a)的合成
向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1.5 g, 6.3 mmol) (1a)在DMSO (15.0 mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-胺(507 mg, 6.93 mmol)和Cs2CO3 (2.46 g, 7.56 mmol)。将反应物在25℃搅拌2 h。TLC分析(1/4 EtOAc/石油醚)表明起始原料的消耗。将反应物用盐水(10 mL)稀释，并用EtOAc (2x10 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, SiO2, 0-30%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色固体的N-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氧杂环丁烷-3-胺(3a) (1.0 g, 55%收率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.8, 10.8 Hz, 1H),6.69 (s, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 2H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H)。
步骤2：6-溴-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑(Int-03)的合成
向N-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氧杂环丁烷-3-胺(3a) (500 mg, 1.72 mmol)在EtOH(16.0 mL)和H2O (4.0 mL)中的溶液中加入乙醛(2.0 mL, 8.6 mmol)和Na2S2O4 (1.5 g,8.6 mmol)。将反应物密封并在微波辐射下在80℃搅拌10 h。LCMS分析表明起始原料的消耗。将溶液冷却并在EtOAc (40 mL)和H2O (20 mL)之间分配。将合并的层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(SiO2, 0-100%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色固体的6-溴-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑(Int-03) (100 mg, 20%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.34 (br d, J = 10.0 Hz, 1H),5.66 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.11 (br t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.03 - 4.88 (m,2H), 2.55 (s, 3H)。(C11H10BrFN2O)的m/z (ESI+)，284.9 (M+H)。
根据用于合成(1S)-1-(6-溴-1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙烷-1-醇(Int-01)、6-溴-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-02)和6-溴-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑(Int-03)的方法合成下表中的中间体。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下，合成下述中间体。
Figure 12764DEST_PATH_IMAGE056
Figure 998037DEST_PATH_IMAGE057
Figure 307796DEST_PATH_IMAGE058
Figure 253886DEST_PATH_IMAGE059
根据方案4制备[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(Int-19)。
方案4：
Figure 307293DEST_PATH_IMAGE060
将在EtOH/H2O (4:1, 50 mL)中的5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(2b) (994mg g, 3.59 mmol)、Na2S2O4 (3.12 g, 17.9 mmol)和乙醇醛二聚体(517 mg, 4.30 mmol)的混合物在80℃搅拌21 h。将混合物浓缩并在H2O (100 mL)和EtOAc (100 mL)之间分配。分离各层并将水相用EtOAc (3x100 mL)萃取。将合并的有机相用水(50 mL)和盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(SiO2, 40-100%EtOAc/庚烷类)纯化以提供作为白色蜡状固体的[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(Int-19) (790 mg, 77%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 1.5 Hz,1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.95 (七重峰,J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；(C11H12BrFN2O)的m/z (APCI+)，286.8 (M+H)+。
根据方案5制备6-溴-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-20)。
方案5：
Figure 147073DEST_PATH_IMAGE061
将[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(Int-19) (590 mg, 2.05mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(1.21 g, 1.3 mL, 14.4 mmol)和p-TSA酸一水合物(35.4 mg,0.205 mmol)在THF (21 mL)中的溶液在回流温度搅拌4 h。将混合物浓缩并通过快速色谱法(SiO2, 20-50%EtOAc/庚烷类)纯化以提供作为粘稠黄色油的6-溴-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-20) (710 mg, 93%收率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz,1H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.56 -3.49 (m,1H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.55 - 1.45 (m,4H)；(C16H20BrFN2O2)的m/z (APCI+), 370.9 (M+H)+。
根据方案6制备6-溴-4-氟-2-(甲氧基甲基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-21)。
方案6：
Figure 503099DEST_PATH_IMAGE062
向[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(Int-19) (134 mg, 0.467mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4.67 mL)中的溶液中加入KOtPn (25%在甲苯中, 0.265 mL,0.560 mmol)。在0℃向得到的深色反应混合物中加入MeI (66.2 mg, 0.029 mL, 0.467mmol)。15 min以后，LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。加入H2O (5mL)并将混合物用DCM (3x10 mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(12 g SiO2, 0-100%EtOAc/庚烷类)纯化以提供(Int-21) (85 mg, 60%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 9.54,1.47 Hz, 1H) 4.91 (dt, J = 13.94, 6.97 Hz, 1H) 4.75 (s, 2H) 3.38 (s, 3H) 1.63(d, J = 6.97 Hz, 6H)。
根据方案7制备6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-22)。
方案7：
Figure 795540DEST_PATH_IMAGE063
步骤1:5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(7a)的合成
向5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(2b) (25.0 g, 90.2 mmol)在MeOH (300mL)中的溶液中加入饱和NH4Cl水溶液(150 mL)和Fe (25.2 g, 451 mmol)。将反应悬浮液加热至60℃并在该温度搅拌3 h。LCMS分析表明起始原料的消耗。将反应悬浮液过滤并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩。将残余物溶解于EtOAc (200 mL)中并过滤。将滤液用H2O(200 mL)洗涤。将合并的水性洗液用EtOAc (2x200 mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(7a) (21.0 g, 94%收率)。 (C9H12BrFN2)的m/z (ESI+), 246.7 (M+H)+。
步骤2:6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-22)的合成
将5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(7a) (3.86 g, 15.6 mmol)在HC(OEt)3(100 mL)中的溶液在150℃搅拌15 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将溶液冷却至室温，并浓缩以提供作为黑色油的6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-22) (4.02 g, >99%收率)，将其不经进一步纯化地使用。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；(C10H10BrFN2)的m/z (ESI+), 258.7 (M+H)+。
根据方案8制备6-溴-1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑(Int-23)。
方案8：
Figure 652637DEST_PATH_IMAGE064
6-溴-1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑(Int-23)的合成
将4-溴-N 2-叔丁基苯-1,2-二胺(8a) (1.3 g, 5.35 mmol)和原乙酸三乙酯(8.7 g,53.5 mmol)的混合物在148℃搅拌1 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将溶液冷却至室温，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(20 g SiO2, 20%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色油的6-溴-1-叔丁基-2-甲基-1H-苯并咪唑(Int-23) (1.23 g,95%收率)。 (C12H15BrN2)的m/z (ESI+), 268.7 (M+H)+。
根据方案9制备6-溴-5-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-24)。
方案9：
Figure 346924DEST_PATH_IMAGE065
步骤1:5-溴-4-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(9b)的合成
向1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(9a) (1.0 g, 4.2 mmol)在THF (10 mL)中的混悬液中加入K2CO3 (581, 4.2 mmol)和i-PrNH2 (248 mg, 4.2 mmol)。将混合物在环境温度搅拌16h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应溶液用H2O (30 mL)稀释，并用EtOAc (3x20 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 10%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色固体的5-溴-4-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(9b) (900 mg, 77%收率)。(C9H10BrFN2O2)的m/z (ESI+), 276.7 (M+H)+。
步骤2:5-溴-4-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(9c)的合成
向5-溴-4-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(9b) (1.9 g, 6.9 mmol)在MeOH (30 mL)中的溶液中加入饱和NH4Cl水溶液(15 mL)和Fe0 (1.9 g, 34.3 mmol)。将反应悬浮液在60℃搅拌16 h过夜。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应悬浮液过滤并将滤饼用EtOH (50 mL)洗涤。将合并的滤液用H2O (100 mL)稀释，并用EtOAc (2x80mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(40 gSiO2, 1:2 EtOAc/石油醚)纯化以提供作为棕色胶质的5-溴-4-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(9c) (900 mg, 53%收率)。(C9H12BrFN2)的m/z (ESI+), 246.7 (M+H)+。
步骤3:6-溴-5-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-24)的合成
将5-溴-4-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(9c) (800 mg, 3.24 mmol)和原乙酸三乙酯(5.3 g, 32.4 mmol)的混合物在148℃搅拌1 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物的形成。将溶液冷却至室温，并浓缩。将残余物与100 mg规模的平行反应批合并和通过快速色谱法(20 g SiO2, 100%EtOAc)纯化以提供6-溴-5-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-24) (500 mg, 51%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (d, J =6.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.74 (spt, J = 6.9 Hz, 1H), 2.55 (s,3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；(C11H12BrFN2)的m/z (ESI+), 270.9 (M+H)+。
根据用于合成6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-22)、6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-23)和6-溴-5-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-24)的方法合成下表中的中间体。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下，合成下述中间体。
Figure 873851DEST_PATH_IMAGE066
根据方案10制备{[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯(Int-29).
方案10：
Figure 919168DEST_PATH_IMAGE067
向5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(7a) (300 mg, 1.2 mmol)和甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(421 mg, 2.43 mmol)在EtOH (4.0 mL)和DMSO (1.0 mL)中的溶液中加入Na2S2O4 (1.1 g, 6.1 mmol)。将悬浮液在80℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(Biotage,20 g SiO2, 25%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色油的{[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯(Int-29) (400 mg, 82%收率)。(C17H23BrFN3O2)的m/z (ESI+), 401.6 (M+H)+。
根据用于合成{[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯(Int-29)的方法合成下表中的中间体。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下，合成下述中间体。
Figure 314377DEST_PATH_IMAGE068
根据方案11制备6-溴-4-氟-N-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺(Int-32)。
方案11：
Figure 738536DEST_PATH_IMAGE069
步骤1:6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(11a)的合成
向5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(7a) (1.0 g, 4.05 mmol)和2-氧代乙酸乙酯(1.65 g, 8.09 mmol)在EtOH (20.0 mL)和DMSO (5.0 mL)中的溶液中加入Na2S2O4(3.5 g, 20.2 mmol)。将悬浮液在80℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物用H2O (15 mL)稀释，并用EtOAc (15 mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 25%EtOAc/庚烷类)纯化以提供作为固体的6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(11a)(500 mg, 38%收率)。 (C13H14BrFN2O2)的m/z (ESI+), 328.7 (M+H)+。
步骤2:6-溴-4-氟-N-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺(Int-32)的合成
将6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(11a) (200 mg, 0.608mmol)、DIPEA (236 mg, 1.82 mmol)和MeNH2 (22.6 mg, 0.729 mmol)在DMA (8.0 mL)中的混合物在80℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物用EtOAc (15 mL)稀释，并用H2O (15 mL)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的物质与使用48 mg 6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯的平行反应批的产物合并，以提供6-溴-4-氟-N-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺(Int-32) (200 mg, 83%收率)。 (C12H13BrFN3O)的m/z (ESI+), 313.7 (M+H)+。
根据方案12制备6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺(Int-33)。
方案12：
Figure 826578DEST_PATH_IMAGE070
将6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(11a) (200 mg, 0.608mmol)溶解在氨的MeOH溶液(7.0 N, 15 mL)中并在85-90℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物冷却至室温，并浓缩以提供作为固体的(Int-33) (190 mg, >99%收率)。 (C11H11BrFN3O)的m/z (ESI+), 299.7 (M+H)+。
根据方案13制备{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(Int-34)。
方案13：
Figure 93611DEST_PATH_IMAGE071
步骤1：(4-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯胺基}-2-甲基-4-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(13a)的合成
在0℃在N2气氛下向5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(7a) (1.1 g, 4.5mmol)在吡啶(10.0 mL)中的搅拌溶液中加入3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸(967mg, 4.5 mmol)和EDCI (1.7 g, 8.9 mmol)。将混合物在25℃搅拌4 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将溶液用H2O (20 mL)稀释，并用EtOAc (3x20 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 0-50%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为白色固体的1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙烷-2-胺(13a) (1.6 g, 81%收率)。(C19H29BrFN3O3)的m/z (ESI+), 446.1 (M+H)+。
步骤2:1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙烷-2-胺(13b)的合成
该反应以三个平行批进行。向固体1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙烷-2-胺(13a) (600 mg, 1.8 mmol)中加入HCl溶液(4.0 M在1,4-二氧杂环己烷中, 10.0 mL)。在微波辐射下将混合物在130℃搅拌15 min。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将三个反应批合并，并浓缩至干燥。将残余物溶解于H2O(10 mL)中并将混合物用NH4OH碱化至pH ~9。将混合物用EtOAc (3x15 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙烷-2-胺(13b) (1.2 g, >99%收率)。 (C14H19BrFN3)的m/z (ESI+), 329.9 (M+H)+。
步骤3：{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(Int-34)的合成
在0℃向1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙烷-2-胺(13b)(1.2 g, 3.7 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入DIPEA (473 mg, 3.7 mmol)和Boc2O(958 mg, 4.4 mmol)。将溶液在25℃搅拌18 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物用H2O (15 mL)稀释并分离各层。将水层用DCM (3x15 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO,20 g SiO2, 0-51%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为棕色固体的{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(Int-34) (1.6 g, >99%收率)。 (C19H27BrFN3O2)的m/z (ESI+), 430.0 (M+H)+。
根据用于合成{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(Int-34)的方法合成下表中的中间体。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下，合成下述中间体。
Figure 292511DEST_PATH_IMAGE072
根据方案14制备6-溴-4-氟-2-(氧杂环丁烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-36)。
方案14：
Figure 571177DEST_PATH_IMAGE073
步骤1：N-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯基}氧杂环丁烷-2-甲酰胺(14a)的合成
向5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(7a) (1.0 g, 4.05 mmol)在DMF (10.0mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-2-甲酸(413 mg, 4.05 mmol)。然后加入DIPEA (1.6 g,12.1 mmol)和HATU (2.3 g, 6.1 mmol)并将混合物搅拌16 h。TLC分析(25%EtOAc/石油醚)表明起始原料的消耗。在真空中除去溶剂。将残余物用饱和Na2CO3水溶液(100 mL)稀释。将溶液用EtOAc (2x100 mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供N-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯基}氧杂环丁烷-2-甲酰胺(14a) (1.5 g, 100%收率)，将其直接用于下一步。
步骤2：乙酸3-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-羟丙酯(14b)的合成
将N-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯基}氧杂环丁烷-2-甲酰胺(14a) (1.5 g,4.5 mmol)在AcOH (20 mL)中的棕色溶液在110℃搅拌1.5 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和产物物料的形成。将混合物浓缩至干燥以提供乙酸3-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-羟丙酯(14b) (1.5 g, 62%收率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。 (C15H18BrFN2O3)的m/z (ESI+), 374.9 (M+H)+。
步骤3:1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-1,3-二醇(14c)的合成
向乙酸3-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-羟丙酯(14b) (1.5 g,2.8 mmol)在MeOH (30 mL)中的棕色溶液中加入K2CO3。将混合物在室温搅拌2 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和产物物料的形成。将反应混合物过滤并将滤液浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(Biotage, 40 g SiO2, 0-30%MeOH/EtOAc)纯化以提供作为淡棕色固体的1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-1,3-二醇(14c) (660 mg, 44%收率, 2步骤)。 (C13H16BrFN2O2)的m/z (ESI+), 332.9 (M+H)+。
步骤4:6-溴-4-氟-2-(氧杂环丁烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-36)的合成
在0℃向1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-1,3-二醇(14c)(600 mg, 1.81 mmol)和TEA (275 mg, 2.72 mmol)在DCM (5.0 mL)和THF (5.0 mL)中的溶液中逐滴加入MsCl (208 mg, 7.25 mmol)在DCM中的溶液。2 h以后，一次性加入固体t-BuOK (813 mg, 7.25 mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2 h。TLC分析(EtOAc)表明起始原料的消耗。将反应物浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(Biotage, EtOAc, Rf~0.5)纯化以提供作为棕色胶质的6-溴-4-氟-2-(氧杂环丁烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-36) (300 mg, 53%收率)。
根据方案15制备6-溴-4-氟-2-(氧杂环丁烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-37)。
方案15：
Figure 830120DEST_PATH_IMAGE074
步骤1：(2-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯胺基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(15a)的合成
在0℃向5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(7a) (504 mg, 2.4 mmol)、N-(叔-丁氧基羰基)甘氨酸(393 mg, 2.2 mmol)和HATU (1.2 g, 3.1 mmol)在THF (10.0 mL)中的溶液中加入DIPEA (0.72 mL, 4.1 mmol)。将混合物在0℃搅拌30 min并然后在室温搅拌18 h。LCMS分析表明起始原料的完全消耗。将反应混合物用水淬灭并然后用EtOAc (3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 12 g SiO2, 0-100%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为泡沫状固体的(2-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯胺基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(15a) (810 mg,98%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 7.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H),6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 6.6, 13.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.13 (d, J =6.2 Hz, 6H)；(C16H23BrFN3O3)的m/z (APCI+), 404.0, 406.1 (M+H)+。
步骤2：{[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(Int-37)的合成
将(2-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯胺基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(15a)(809 mg, 2.0 mmol)在AcOH (4.0 mL)中的溶液在90℃搅拌3.5 h。LCMS分析表明一些剩余的起始原料。将反应物在100℃搅拌另外2.5 h。将反应混合物浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 12 g SiO2, 0-100%EtOAc/庚烷类)纯化以提供作为白色固体的{[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(Int-37) (547 mg, 70%收率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.28(dd, J = 1.3, 10.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.78 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H),1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H)；(C16H21BrFN3O2)的m/z (APCI+), 388.0 (M+H)+。
根据方案16制备{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(Int-38)：
方案16：
Figure 584450DEST_PATH_IMAGE075
步骤1：(1-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯胺基}-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(16a)的合成
向5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(7a) (900 mg, 3.2 mmol)在DMF (8.0mL)中的溶液中加入N-(叔-丁氧基羰基)丙氨酸、DIPEA (1.26 g, 9.7 mmol)和HATU (1.85g, 4.9 mmol)。将混合物在环境温度搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2,30-50%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为白色固体的(1-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯胺基}-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(16a) (1.14 g, 84%收率)。
步骤2：{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(Int-38)的合成
将(1-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯胺基}-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(16a) (4.4 g, 10.5 mmol)在AcOH (20 mL)中的混合物在120℃搅拌2 h。将溶液用EtOAc(50 mL)稀释，并用H2O (50 mL)萃取。向水溶液中加入THF (100 mL)和Boc2O (1.09 g, 5.0mmol)。将混合物在室温搅拌16 h。TLC分析表明中间体的消耗。将溶液用H2O (30 mL)稀释，并用EtOAc (30 mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 25%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为树胶状固体的{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(Int-38) (1.1 g, 26%收率)。(C17H23BrFN3O2)的m/z (ESI+), 401.7 (M+H)+。
根据用于合成{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(Int-38)的方法合成下表中的中间体。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下，合成下述中间体。
Figure 196828DEST_PATH_IMAGE076
根据方案17制备(1R)-1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(Int-40)。
方案17：
Figure 720213DEST_PATH_IMAGE077
将5-溴-3-氟-N1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(7a) (5.74 g, 23.2 mmol)和(2R)-2-羟基丙酸(17.4 g, 193 mmol)的混合物在82℃搅拌44 h。将深色的粘稠混合物小心地加入DCM (100 mL)和饱和NaHCO3 (250 mL)的搅拌混合物中(气体产生)。将两相混合物在环境温度搅拌直到气体产生停止。分离各层并将水相用DCM (2x100 mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(SiO2, 20-80%MTBE/庚烷类)纯化。将含有产物的级分通过首先浓缩至最小体积进一步纯化。将得到的残余物溶解在小体积的MTBE中，然后用等体积的庚烷类稀释。将溶液声处理，造成沉淀。将得到的悬浮液浓缩直到仅剩余少量溶剂。将上清液倾析出。将固体用10%MTBE/庚烷类、然后用庚烷类冲洗并然后在真空下干燥以提供作为黄褐色固体的(1R)-1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(Int-40) (4.97 g, 71%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H),5.17 - 5.00 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 9H)；(C12H14BrFN2O)的m/z (APCI+) 300.8 (M+H)+。
根据用于合成(1R)-1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(Int-40)的方法合成下表中的中间体。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下，合成下述中间体。
Figure 150057DEST_PATH_IMAGE078
根据方案18制备1-[6-溴-1-(1,1-二氟丙烷-2-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(Int-43)
方案18
Figure 126103DEST_PATH_IMAGE079
步骤1：N-{4-溴-2-[(1,1-二氟丙烷-2-基)氨基]-6-氟苯基}-2-羟基丙酰胺(18b)的合成
将5-溴-N 1-(1,1-二氟丙烷-2-基)-3-氟苯-1,2-二胺(18a) (如在方案7中制备, 1.0g, 3.5 mmol)和2-羟基丙酸(10.0 mL)的混合物在85℃搅拌16 h。LCMS指示起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。加入H2O (15 mL)和EtOAc (15 mL)并将混合物冷却至0℃。将混合物用50%的NaOH水溶液调至pH ~7。分离各层。将水层用EtOAc (2x20 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(20 g SiO2, 0-50%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为深色油的N-{4-溴-2-[(1,1-二氟丙烷-2-基)氨基]-6-氟苯基}-2-羟基丙酰胺(18b) (1.0 g, 84%收率)。(C12H14BrF3N2O2)的m/z (ESI), 356.6 (M+H)+。
步骤2:1-[6-溴-1-(1,1-二氟丙烷-2-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-(Int-43)的合成
将N-{4-溴-2-[(1,1-二氟丙烷-2-基)氨基]-6-氟苯基}-2-羟基丙酰胺(18b) (1.0 g,3.0 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10 mL)中的溶液在微波辐射下在130℃搅拌15 min。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将溶液浓缩至干燥。将残余物溶解于H2O (3 mL)中并然后用NH4OH水溶液(1 mL)碱化至pH ~8 m。将溶液用EtOAc (3x5 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO,20 g SiO2, 1:1 EtOAc/石油醚)纯化以提供作为深色油的(Int-43) (400 mg, 42%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5, 9.5 Hz,1H), 6.31 - 5.98 (m, 1H), 5.14 (br dd, J = 6.8, 10.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.58 (m,1H), 1.83 - 1.70 (m, 6H)；(C12H12BrF3N2O)的m/z (ESI), 338.7 (M+H)+。
根据方案19制备6-溴-2-(二氟甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-44)。
方案19：
Figure 542172DEST_PATH_IMAGE080
将5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(7a)和二氟乙酸酐(1.47 mL, 11.8 mmol)在AcOH (4.6 mL)中的混合物在90℃搅拌3 h。将溶剂真空除去。将残余物溶解于DCM (30mL)中。将混合物用1.0 N的NaOH水溶液调至pH ~8-9并分离各层。将有机层用盐水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 12 g SiO2, 0-50%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为白色固体的6-溴-2-(二氟甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-44) (523 mg, 72%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.28 (m, 2H), 5.04 - 4.84 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz,6H)；(C11H10BrF3N2)的m/z (APCI+), 309.1 (M+H)+。
根据方案20制备6-溴-1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑(Int-45)。
方案20：
Figure 185643DEST_PATH_IMAGE081
步骤1：N-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N'-叔丁基甲脒(20b)的合成
在0℃将4-溴-2,6-二氟苯胺(20a) (5.00 g, 24.0 mmol)、三乙胺(4.86 g, 6.7 mL,48.1 mmol)和N-叔丁基甲酰胺(2.92 g, 3.2 mL, 28.8 mmol)在PhMe (50 mL)中的溶液用POCl3 (5.53 g, 3.36 mL, 36.1 mmol)处理(维持内部温度低于20℃)。将混合物在环境温度搅拌15 h并然后用Na2CO3水溶液(80 mL)淬灭。收集有机层。将水层用EtOAc (3x30 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物悬浮于EtOAc (5 mL)和石油醚(40 mL)中，制浆10 min并通过过滤收集以提供作为黄色固体的N-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N'-叔丁基甲脒(20b) (4.50 g, 64%收率)。 (C11H13BrF2N2)的m/z(ESI+), 292.6 (M+H)+。
步骤2:6-溴-1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑(Int-45)的合成
向N-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N'-叔丁基甲脒(20b) (4.50 g, 15.5 mmol)在DMF (40mL)中的溶液中加入KOtBu (2.60 g, 23.2 mmol)并将混合物在80℃搅拌14 h。加入H2O(100 mL)并将混合物用EtOAc (3x50 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物在两个阶段中纯化：首先通过快速色谱法(SiO2, 20%EtOAc/石油醚)，然后通过在Phenomenex Synergi Max-RP柱(250 x 80 mm, 10 μm颗粒尺寸, 25℃的柱温度)上的制备型HPLC，将该柱以80 mL/min的流速用35-65%MeCN/H2O (+0.225%甲酸)洗脱，以提供作为灰色固体的6-溴-1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑(Int-45)(1.5 g, 36%收率)。(C11H12BrFN2)的m/z (ESI+), 270.9 (M+H)+。
根据用于合成6-溴-1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑(Int-45)的方法合成下表中的中间体。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下，合成下述中间体。
Figure 520810DEST_PATH_IMAGE082
根据方案21制备3-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Int-47)。
方案21：
Figure 249731DEST_PATH_IMAGE083
向6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑(21a) (271 mg, 1.18 mmol)和3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(670 mg, 2.37 mmol)在DMF (5.9 mL)中的溶液中加入K2CO3 (491 mg, 3.55mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16 h。将反应混合物冷却至室温并加载到SiO2上。将粗制物质通过快速色谱法(SiO2, 0-100%EtOAc/庚烷)纯化以提供位置异构体的混合物。随后将这些化合物通过Waters SFC 200 Glacier/Two ZymorSPHER HADP柱(150 x 21.1 mmI.D., 5 μm颗粒尺寸)上的制备型SFC分离，将该柱以80 mL/min的流速用10-35%MeOH/CO2(100巴，35℃)洗脱，以提供作为固体的3-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Int-47) (106 mg, 23%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.48 -4.37 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 5.1, 10.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)；(C16H19BrFN3O2)的m/z (APCI+), 384.0 (M+H)+。
根据方案22制备6-溴-2,4-二甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-48)。
方案22：
Figure 203912DEST_PATH_IMAGE084
向6-溴-2,4-二甲基-1H-苯并咪唑(22a) (250 mg, 1.11 mmol)在无水DMF (8.0 mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(189 mg, 1.11 mmol)和NaH (60%的在矿物油中的分散体, 222mg, 5.55 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物用H2O (3 mL)淬灭并然后在真空下浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 70%EtOAc/石油醚)纯化以提供6-溴-2,4-二甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-48) (260 mg, 88%收率)。(C12H15BrN2)的m/z (ESI+), 268.8(M+H)+。
根据用于合成6-溴-2,4-二甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-48)的方法合成下表中的中间体。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下，合成下述中间体。
Figure 701889DEST_PATH_IMAGE085
根据方案23制备[1-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-50)。
方案23：
Figure 207957DEST_PATH_IMAGE086
向6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑(23a) (500 mg, 2.18 mmol)在无水THF (15.0mL)中的溶液中加入固体t-BuOK (294 mg, 2.62 mmol)。将混合物在环境温度搅拌10 min，随后加入甲磺酸1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙烷-2-基酯(888 mg, 3.51 mmol)。将混合物在60℃在Ar气氛下搅拌17 h。LCMS分析表明~50%的起始原料的消耗。将反应物冷却至室温并加入另外的t-BuOK (122 mg, 1.09 mmol)，随后加入另外的甲磺酸1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙烷-2-基酯(730 mg, 1.46 mmol)。将混合物在60℃搅拌18 h。LCMS分析表明~65%转化率。将混合物用H2O (30 mL)稀释，并用DCM (3x15 mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制混合物通过快速色谱法(20 g SiO2, 10-65%EtOAc/石油醚)纯化。将含有期望产物的级分收集并通过YMC-Actus Triart C18柱(150x40 mm, 5 μm颗粒尺寸)上的制备型HPLC重纯化，将该柱以25 mL/min的流速用33-73%MeCN/H2O (0.05%NH4OH)洗脱以提供[1-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-50)(112 mg, 16%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.21 (td, J = 16.1, 14.5, 6.9 Hz,2H), 4.06 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 12H)；(C16H21BrFN3O2)的m/z (ESI+), 387.8 (M+H)+。
根据方案24制备[1-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-49)。
方案24：
Figure 299541DEST_PATH_IMAGE087
在N2气氛下将6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-22) (500 mg, 1.94mmol)在THF (20.0 mL)中的溶液用干冰/丙酮浴冷却至-65℃。逐滴加入LDA溶液(2.0 M的在THF中的溶液，1.94 mL, 3.89 mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌1 h随后加入环丙基甲基酮(327 mg, 3.89 mmol)。在-65℃保持1 h以后，LCMS分析表明起始原料的消耗和向期望的产物物料的转化。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10 mL)淬灭。分离各相。将水相用EtOAc (3x15 mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(ISCO, 1:3 EtOAc/石油醚)纯化以提供作为白色固体的[1-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)丙烷-2-基]氨基甲酸酯(Int-51) (420 mg, 63%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.5, 9.7 Hz, 1H), 5.46- 5.22 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (dd, J = 6.1, 6.8 Hz, 6H),1.41 - 1.30 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.64 - 0.53 (m, 2H), 0.52 - 0.44(m, 1H)；(C15H18BrFN2O)的m/z (ESI+), 340.7 (M+H)+。
根据方案24制备(4R)-7-溴-9-氟-4-甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑(Int-50)。
方案25：
Figure 182046DEST_PATH_IMAGE088
步骤1：(5R)-4-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-甲基吗啉-3-酮(25a)的合成
向(5R)-5-甲基吗啉-3-酮(500 mg, 4.34 mmol)在DMF (10.0 mL)中的溶液中加入NaH(60%的在矿物油中的分散体, 208 mg, 5.21 mmol)。将反应悬浮液在环境温度搅拌30 min并然后加入5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a) (1.03 mg, 4.34 mmol)。将反应悬浮液搅拌1h。LCMS分析表明起始原料的消耗。加入H2O (2 mL)并将反应悬浮液浓缩至干燥。将残余物溶解于EtOAc (80 mL)并用H2O (60 mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 1:3 EtOAc/石油醚)纯化以提供作为浅黄色固体的(5R)-4-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-甲基吗啉-3-酮(25a) (760 mg, 53%收率)。(C11H10BrFN2O4)的m/z (ESI+), 334.3 (M+H)+。
步骤2：(5R)-4-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-甲基吗啉-3-酮(25b)的合成
向(5R)-4-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-甲基吗啉-3-酮(25a) (760 mg, 2.28 mmol)在EtOH (16.0 mL)和H2O (4.0 mL)中的溶液中加入Fe0 (637 mg, 11.4 mmol)和NH4Cl(610 mg, 11.4 mmol)。将反应悬浮液在N2气氛下在80℃搅拌4 h。LCMS分析指示起始原料的完全消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物过滤并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(SiO2, 1:3 EtOAc/石油醚纯化以提供作为浅棕色胶质的(5R)-4-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-甲基吗啉-3-酮(25b) (420 mg, 61%收率)。(C11H12BrFN2O2)的m/z (ESI+),303.1 (M+H)+。
步骤3：(4R)-7-溴-9-氟-4-甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑(Int-52)的合成
将(5R)-4-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)-5-甲基吗啉-3-酮(25b) (420 mg, 1.39 mmol)在AcOH (6.0 mL)中的溶液在110℃搅拌2 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物溶解于EtOAc (50 mL)，并用饱和NaHCO3水溶液(30 mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为淡黄色固体的(4R)-7-溴-9-氟-4-甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑(Int-52) (360 mg, 91%收率)。 (C11H10BrFN2O)的m/z (ESI+), 286.6 (M+H)+。
根据用于合成(4R)-7-溴-9-氟-4-甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑(Int-52)的方法合成下表中的中间体。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下，合成下述中间体。
Figure 534530DEST_PATH_IMAGE089
根据方案26制备7-溴-9-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑(Int-57)。
方案26：
Figure 477079DEST_PATH_IMAGE090
步骤1:2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)-2-甲基丙烷-1-醇(26a)的合成
向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a) (8.0 g, 33.6 mmol)在DMF (30 mL)中的黄色溶液中加入K2CO3 (9.3 g, 67.2 mmol)和2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(3.0 g, 33.6 mmol)。将混合物在80℃搅拌1 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物冷却至室温，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 80 g SiO2, 15%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色固体的2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)-2-甲基丙烷-1-醇(26a) (7.0g, 68%收率)。 (C10H12BrFN2O3)的m/z (ESI+), 307.0 (M+H)+。
步骤2:2-(2-氨基-5-溴-3-氟苯胺基)-2-甲基丙烷-1-醇(26b)的合成
向2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)-2-甲基丙烷-1-醇(26a) (7.0 g, 22.8 mmol)在EtOH (50 mL)中的溶液中加入饱和NH4Cl水溶液(10 mL)和Fe0 (6.36 mg, 114 mmol)并将混合物在80℃搅拌1 h。TLC分析表明起始原料的消耗。将混合物过滤并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 80 g SiO2, 30%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黑色油的2-(2-氨基-5-溴-3-氟苯胺基)-2-甲基丙烷-1-醇(26b) (5.4 g, 86%收率)。(C10H14BrFN2O)的m/z(ESI+), 277.0, 279.0 (M+H)+。
步骤3:2-[6-溴-2-(氯甲基)-4-氟-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙烷-1-醇(26c)的合成
将2-(2-氨基-5-溴-3-氟苯胺基)-2-甲基丙烷-1-醇(26b) (1.8 g, 6.5 mmol)和2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(1.5 g, 9.7 mmol)在AcOH (10.0 mL)中的黄色溶液在55℃搅拌8min。LCMS分析表明起始原料的消耗和产物物料的形成。冷却至室温后，将反应混合物与在更小规模(5x100 mg)进行的平行反应合并。将合并的反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化以调至pH ~7-8，并用EtOAc (3x20 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 40 g SiO2, 30%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为浅黄色固体的2-[6-溴-2-(氯甲基)-4-氟-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙烷-1-醇(26c) (2.0 g, 72%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.36 (dd, J = 1.3, 9.8 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.87(d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.78 (s, 6H)。 (C12H13BrClFN2O)的m/z (ESI+), 336.9 (M+H)+。
步骤4:7-溴-9-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑(Int-57)的合成
在0℃向2-[6-溴-2-(氯甲基)-4-氟-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙烷-1-醇(26c)在THF (5.0 mL)中的溶液中加入t-BuOK (251 mg, 2.23 mmol)。将溶液在0℃搅拌30 min。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物用H2O (10 mL)稀释，并用EtOAc (3x10 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 30%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色固体的7-溴-9-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑(Int-57)(420 mg, 94%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 1.5, 9.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.67 (s, 6H)；(C12H12BrFN2O)的m/z (ESI+), 298.7 (M+H)+。
根据方案27制备7-溴-9-氟-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑(Int-58)。
方案27：
Figure 790379DEST_PATH_IMAGE091
向2-[6-溴-2-(氯甲基)-4-氟-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙烷-1-醇(26c) (500 mg,1.49 mmol)和DIPEA (578 mg, 4.47 mmol)在MeCN (5.0 mL)中的溶液中逐滴加入MsCl(256 mg, 2.23 mmol)。加入以后，将得到的溶液温热至室温并搅拌1 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。向所述溶液加入DIPEA (963 mg, 7.45 mmol)和盐酸甲胺(201 mg, 2.98 mmol)。将得到的溶液在60℃搅拌14 h。LCMS分析表明甲磺酸酯中间体的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 30%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色胶质的7-溴-9-氟-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑(Int-58) (200 mg, 43%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.4, 9.6 Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.67 (s, 6H)；(C13H15BrFN3)的m/z (ESI+),314.0 (M+H)+。
根据方案28制备7-溴-9-氟-1,4-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑(Int-59)。
方案28：
Figure 210996DEST_PATH_IMAGE092
步骤1:2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)丙烷-1-醇(28a)的合成
向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a) (4.0 g, 16.8 mmol)在DMF (40.0 mL)中的溶液中加入K2CO3 (4.65 g, 33.6 mmol)和2-氨基丙烷-1-醇(1.26 g, 16.9 mmol)。将混合物在80℃搅拌1 h。TLC分析(3:1石油醚/EtOAc)表明起始原料的消耗。冷却至室温以后，将反应混合物用H2O (150 mL)稀释，并用EtOAc (2x150 mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为黄色油的2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)丙烷-1-醇(28a) (4.7 g,93%收率)。 (C9H10BrFN2O3)的m/z (ESI+), 294.6 (M+H)+。
步骤2:2-[6-溴-2-(1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氟-1H-苯并咪唑-1-基]丙烷-1-醇(28b)的合成
向2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)丙烷-1-醇(28a) (1.3 g, 3.3 mmol)和2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙醛(1.0 g, 5.3 mmol)在EtOH (10.0 mL)和DMSO (3.0 mL)中的黄色溶液中加入Na2S2O4 (2.9 g, 16.4 mmol)。将悬浮液在80℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物浓缩以除去EtOH。将溶液用EtOAc(100 mL)稀释，并用H2O (50 mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 25%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为白色固体的2-[6-溴-2-(1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氟-1H-苯并咪唑-1-基]丙烷-1-醇(28b)(1.0 g, 71%收率)。 (C18H28BrFN2O2Si)的m/z (ESI+), 432.8 (M+H)+。
步骤3:2-[6-溴-4-氟-2-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙烷-1-醇(28c)的合成
在环境温度向2-[6-溴-2-(1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氟-1H-苯并咪唑-1-基]丙烷-1-醇(28b) (1.0 g, 2.32 mmol)在THF (5.0 mL)中的溶液中加入TBAF(1.2 g, 4.64 mmol)。1 h以后，TLC分析(100%EtOAc)表明起始原料的消耗。将反应溶液用EtOAc (100 mL)稀释，并用H2O (2x50 mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 80%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为白色固体的2-[6-溴-4-氟-2-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙烷-1-醇(28c) (400 mg, 54%收率)。 (C12H14BrFN2O2)的m/z (ESI+), 316.7 (M+H)+。
步骤4:7-溴-9-氟-1,4-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑(Int-59)的合成
将2-[6-溴-4-氟-2-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙烷-1-醇(28c) (400 mg,1.26 mmol)和TsOH (434 mg, 2.52 mmol)在PhMe (5.0 mL)中的溶液在120℃搅拌16 h。向所述溶液加入饱和NaHCO3水溶液(20 mL)。将混合物用EtOAc (2x100 mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 80-90%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色油的7-溴-9-氟-1,4-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑(Int-59) (300 mg, 80%收率, 非对映异构体混合物)。(C12H12BrFN2O)的m/z (ESI+), 298.7 (M+H)+。
根据方案29制备6-溴-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并三唑(Int-60)。
方案29：
Figure 683566DEST_PATH_IMAGE093
在0℃向4-溴-N 2-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(29a) (3.00 g, 13.1 mmol)在氢溴酸(2.0 M在H2O中, 30 mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(1.36 g, 19.6 mmol)在H2O (15 mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌30 min，然后将其经历2 h的时段温热至环境温度。将反应混合物倒入饱和Na2CO3水溶液(150 mL)，并用EtOAc (2x150 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(SiO2, 0-30%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为棕色油的6-溴-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并三唑(Int-60) (2.50 g,80%收率)。(C9H10BrN3)的m/z (ESI+), 239.6 (M+H)+。
根据方案30制备2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-醇(Int-61)。
方案30：
Figure 406803DEST_PATH_IMAGE094
在-78℃向5-溴-2-甲基-2H-吲唑(30a) (300 mg, 1.42 mmol)在THF (10.0 mL)中的搅拌溶液中加入LDA (2.0 M的在THF中的溶液，2.13 mL, 4.26 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10 min并然后冷却至-78℃。在-78℃将丙酮(124 mg, 2.14 mmol)加入反应混合物。然后将反应物温热至环境温度并搅拌18 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)淬灭并分离各层。将水层用EtOAc (3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 0-100%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为无色油的2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-醇(Int-61) (120 mg, 31%收率)。(C11H13BrN2O)的m/z (ESI+),270.9 (M+H)+。
根据方案31制备5-溴-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2H-吲唑(Int-62)。
方案31：
Figure 332033DEST_PATH_IMAGE095
在0℃向2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-醇(Int-61)在DCM (10 mL)中的搅拌溶液中加入TFA (847 mg, 7.43 mmol)和Et3SiH (846 mg, 7.43 mmol)。将混合物在25℃搅拌36 h。LCMS分析表明起始原料的消耗。将反应物用H2O淬灭，用饱和NaHCO3水溶液调至pH~8，并用DCM (3x10 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 4 g SiO2, 0-100%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色油的5-溴-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2H-吲唑(Int-62) (140 mg, 74%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.40 (td, J = 7.2, 14.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz,6H)；(C11H13BrN2)的m/z (ESI+), 252.8 (M+H)+。
根据方案32制备9-溴-7-氟-1,1-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑(Int-61)。
方案32：
Figure 556341DEST_PATH_IMAGE096
步骤1:2-(5-溴-7-氟-2H-吲唑-2-基)乙烷-1-醇(32b)的合成
在N2气氛下向5-溴-7-氟-1H-吲唑(32a) (2.5 g, 11.6 mmol)在MeOH (10.0 mL)中的溶液中加入NaOMe (1.26 g, 23.3 mmol)和2-溴乙烷-1-醇(2.0 g, 11.6 mmol)。将得到的溶液在85℃搅拌16 h。将反应混合物冷却至室温。TLC分析(1:1 EtOAc/石油醚)表明起始原料的部分消耗。将反应混合物浓缩至干燥并通过快速色谱法(ISCO, 80 g SiO2, 0-100%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为白色固体的2-(5-溴-7-氟-2H-吲唑-2-基)乙烷-1-醇(32b)(950 mg, 32%收率)。 (C9H8BrFN2O)的m/z (ESI+), 260.8 (M+H)+。
步骤2:2-[5-溴-7-氟-2-(2-羟基乙基)-2H-吲唑-3-基]丙烷-2-醇(32c)的合成
将2-(5-溴-7-氟-2H-吲唑-2-基)乙烷-1-醇(32b) (550 mg, 2.12 mmol)在THF (10.0mL)中的溶液用N2净化并然后在-78℃加入LDA溶液(2.0 M的在THF中的溶液，2.34 mL,4.67 mmol)。将溶液在-10℃搅拌30 min并然后冷却回-78℃。向所述溶液加入丙酮(247mg, 4.25 mmol)。将得到的溶液在室温搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的完全消耗和期望的产物物料的形成。将反应物用H2O (30 mL)淬灭，并用EtOAc (50 mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 50-70%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为无色油的2-[5-溴-7-氟-2-(2-羟基乙基)-2H-吲唑-3-基]丙烷-2-醇(32c) (490 mg, 73%收率)。
步骤3:9-溴-7-氟-1,1-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑(Int-63)的合成
在0℃向2-[5-溴-7-氟-2-(2-羟基乙基)-2H-吲唑-3-基]丙烷-2-醇(32c) (490 mg,0.61 mmol)在PhMe (10.0 mL)中的溶液中加入p-TSA (210 mg, 1.22 mmol)。将混合物在120℃搅拌16 h。LCMS分析指示起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 50%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色油的9-溴-7-氟-1,1-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑(Int-63)(100 mg, 55%收率)。(C12H12BrFN2O)的m/z (ESI+), 298.6 (M+H)+。
根据方案33制备[2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-64)。
方案33：
Figure 883417DEST_PATH_IMAGE097
步骤1:5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑(33a)的合成
向5-溴-7-氟-1H-吲唑(32a) (550 mg, 2.12 mmol)在EtOAc (30.0 mL)中的溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.97 g, 13.3 mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌5 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应溶液用H2O (20 mL)稀释，并用EtOAc (100 mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(ISCO, 40 g SiO2, 20-25%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为淡黄色固体的5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑(33a) (1.6 g, 68%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.3, 11.0 Hz, 1H), 4.20 (s,3H)；(C8H6BrFN2)的m/z (ESI+), 230.9 (M+H)+。
步骤2：N-[2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(33b)的合成
在-78℃向5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑(33a) (1.0 g, 4.4 mmol)在PhMe (10 mL)中的溶液中加入LDA溶液(2.0 M的在THF中的溶液，2.6 mL, 5.24 mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1 h。然后在-78℃将2-甲基-N-(丙烷-2-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(704 mg, 4.4mmol)加入反应混合物。将反应混合物温热至室温并搅拌24 h。LCMS分析表明起始原料的完全消耗和期望的产物物料的形成。将反应物通过加入饱和NH4Cl水溶液(10 mL)淬灭，并用EtOAc (2x30 mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 30-40%MeOH/EtOAc)纯化以提供作为黄色胶质的N-[2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(33b) (420 mg, 25%收率)。(C15H21BrFN3OS)的m/z (ESI+), 392.0 (M+H)+。
步骤3:2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-胺(33c)的合成
在室温向N-[2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(33b) (420 mg, 1.08 mmol)在MeOH (5.0 mL)中的黄色溶液中加入浓HCl (1.0 mL)。将反应混合物搅拌2 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM (10 mL)中并加入TEA (2 mL)。将混合物搅拌20min。将反应溶液用DCM (2x20 mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为黄色固体的2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-胺(33c) (300 mg, 97%收率)。(C11H13BrFN3)的m/z (ESI+), 268.9 (M+H)+。
步骤4：[2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-64)的合成
向2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-胺(33c) (300 mg, 0.75 mmol)在THF (3.0 mL)中的黄色溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(3.0 mL)和Boc2O (659 mg, 3.0mmol)。将混合物在室温搅拌16 h。将反应溶液用H2O (10 mL)稀释，并用EtOAc (2x30 mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(ISCO, 20g SiO2, EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色油的(Int-64) (240 mg, 82%收率)。(C16H21BrFN3O2)的m/z (ESI+), 387.6 (M+H)+。
根据方案34制备5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2H-吲唑(Int-65)。
方案34：
Figure 43134DEST_PATH_IMAGE098
步骤1:5-溴-7-氟-3-碘-2-甲基-2H-吲唑(34a)的合成
向5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑(33a) (500 mg, 2.18 mmol)在DCM (10.0 mL)中的溶液中加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(1.13 g, 2.62 mmol)和吡啶(259 mg, 3.27 mmol)。将混合物在30℃搅拌30分钟并然后加入I2 (556 mg, 2.62 mmol)。将混合物在30℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物用EtOAc (50 mL)稀释并然后过滤。将滤液浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 40 g SiO2, 30-40%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为淡黄色固体的5-溴-7-氟-3-碘-2-甲基-2H-吲唑(34a)(700 mg, 90%收率)。(C8H5BrFIN2)的m/z (ESI+), 354.8 (M+H)+。
步骤2:5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2H-吲唑(34b)的合成
将5-溴-7-氟-3-碘-2-甲基-2H-吲唑(34a) (400 mg, 1.13 mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(189 mg, 1.13 mmol)、K2CO3 (467 mg, 3.38 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (82.5 mg, 0.113mmol)在1,4-二氧杂环己烷(6.0 mL)和H2O (1.0 mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌3h。反应悬浮液变成黑色。LCMS分析表明起始原料的完全消耗和期望的产物物料的形成。将悬浮液用EtOAc (50 mL)稀释并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 30%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色油的5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2H-吲唑(34b) (270 mg, 89%收率)。 (C11H10BrFN2)的m/z (ESI+), 268.9(M+H)+。
步骤3:5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2H-吲唑(Int-65)的合成
将5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2H-吲唑(34b) (270 mg, 1.0 mmol)和Rh(PPh3)3Cl (92.8 mg, 0.1 mmol)在MeOH (10.0 mL)和THF (10.0 mL)中的溶液用H2鼓泡并然后在H2下在50 psi的压强下在50℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物通过快速色谱法(ISCO, 1:1 EtOAc/石油醚)纯化以提供作为淡棕色胶质的5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2H-吲唑(Int-65) (300 mg, >99%收率)。(C11H10BrFN2)的m/z (ESI+), 270.8 (M+H)+。
根据方案35制备6-溴-1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Int-66)。
方案35：
Figure 455661DEST_PATH_IMAGE099
步骤1:5-溴-N 3-(丙烷-2-基)吡啶-2,3-二胺(35b)的合成
在0℃向5-溴吡啶-2,3-二胺(35a) (2.51 g, 13.4 mmol)和丙酮(1.2 mL, 16 mmol)在i-PrOAc (20 mL)中的溶液中加入TFA (2.25 mL, 29.3 mmol)和NaBH(OAc)3 (4.25 g,20 mmol)。将混合物在室温搅拌2 h。加入EtOAc (50 mL)以淬灭反应。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(40 mL)和盐水(30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(40 g SiO2, 0-65%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为棕色胶质的5-溴-N 3-(丙烷-2-基)吡啶-2,3-二胺(35b) (2.7 g, 89%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.55 (td, J =6.1, 12.3 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；(C8H12BrN3)的m/z (APCI), 230.1,232.2 (M+H)+。
步骤2:6-溴-1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Int-66)的合成
将5-溴-N 3-(丙烷-2-基)吡啶-2,3-二胺(35b) (1.5 g, 6.52 mmol)和Ac2O (30.8mL, 32.6 mmol)在AcOH (12.5 mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将溶剂通过蒸发除去。将残余物溶解于DCM (50 mL)并用NaOH水溶液(1.0 N)调至pH ~8-9。将有机层收集，用盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(24 g SiO2, 10%MeOH/EtOAc)纯化以提供作为浅棕色固体的6-溴-1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Int-66) (866 mg, 52%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 - 8.32 (m, 2H), 4.76(td, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；(C9H10BrN3)的m/z (APCI), 254.2, 256.1 (M+H)+。
根据方案36制备5-氯-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Int-67)。
方案36：
Figure 218081DEST_PATH_IMAGE100
向K2CO3 (4.1 g, 29.8 mmol)在DMSO (6.0 mL)中的浆中加入5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(36a) (1.0 g, 5.7 mmol)和2-溴丙烷(2.8 mL, 29.8 mmol)。将混合物在室温搅拌20 h并在60℃搅拌另外1 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成(~4:1的位置异构体混合物)。将混合物在H2O (25 mL)和EtOAc (25 mL)之间分配。将水层用EtOAc (3x25 mL)萃取。将合并的有机层用H2O (2x25 mL)和盐水(25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在SiO2上直接浓缩。将粗制物质通过快速色谱法(SiO2, 80-100%EtOAc/庚烷类)纯化以提供作为第一洗脱的位置异构体的5-氯-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Int-67) (950 mg, 76%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；(C10H12ClN3)的m/z (APCI), 209.9 (M+H)+。
根据方案37制备6-溴-1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Int-68)。
方案37：
Figure 275030DEST_PATH_IMAGE101
步骤1：N-叔丁基-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(37b)的合成
在0℃向2,6-二氯-3-硝基吡啶(37a)在PhMe (30 mL)中的溶液中加入2-甲基丙烷-2-胺(3.8 g, 51.8 mmol)。将黄色溶液在室温搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2,100%石油醚)纯化以提供作为黄色固体的N-叔丁基-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(37b) (4.7 g,79%收率)。(C9H12ClN3O2)的m/z (ESI), 229.9 (M+H)+。
步骤2：N 2-叔丁基-6-氯吡啶-2,3-二胺(37c)的合成
向N-叔丁基-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(37b) (4.7 g, 20.5 mmol)在EtOH (200 mL)中的溶液中加入饱和NH4Cl水溶液(60 mL)和Fe0 (5.7 g, 102 mmol)。将混合物在60℃搅拌3h。LCMS分析指示起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物过滤并浓缩以除去EtOH。将混合物用H2O (100 mL)稀释，并用EtOAc (200 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为黑色油的N 2-叔丁基-6-氯吡啶-2,3-二胺(37c) (3.9g, 95%收率)，将其不经进一步纯化地使用。(C9H14ClN3)的m/z (ESI), 199.9 (M+H)+。
步骤3:3-叔丁基-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Int-68)的合成
向N 2-叔丁基-6-氯吡啶-2,3-二胺(37c) (3.0 g, 15.0 mmol)和CH(OEt)3 (4.5 g,30.0 mmol)在PhMe (40.0 mL)中的黑色混合物中加入p-TSA一水合物(286 mg, 1.5mmol)。将混合物在110℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(60 mL)洗涤。将水层用EtOAc (2x100 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为黑色固体的3-叔丁基-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Int-68)，将其不经进一步纯化地使用。(C10H12ClN3)的m/z (ESI), 209.8 (M+H)+。
根据方案38制备(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69)。
方案38：
Figure 730282DEST_PATH_IMAGE102
步骤1：(3R,4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(38b)的合成
在0℃向(3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(38a) (13.0 g, 60.1 mmol)在DCM (100 mL)和饱和Na2CO3 (100 mL)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苄酯(24.1 mL, 72.1mmol, 50%在PhMe中)。将混合物搅拌4 h，然后收集有机相。将水相用DCM (2x100 mL)萃取。将合并的有机相用H2O (2x100 mL)和盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(SiO2, 0-60%EtOAc/己烷类)纯化以提供作为浅黄色油的(3R,4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(38b) (18.0 g, 85%收率)。(C18H26N2O5)的m/z (ESI+), 251.3 (M+H-Boc)+。
步骤2：[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(38c)的合成
将(3R,4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(38b) (18.0 g,51.4 mmol)和HCl的EtOH溶液(1.25 M在EtOH中, 123 mL, 154 mmol)的溶液在环境温度搅拌6 h并然后浓缩。将残余物用EtOAc (100 mL)稀释。加入饱和NaHCO3水溶液(100 mL)并将混合物冷却至0℃。逐滴加入甲磺酰氯(6.5 mL, 83.9 mmol)并将混合物在该温度搅拌4 h。分离各层并将水层用EtOAc (2x100 mL)萃取。将合并的有机相用H2O (2x100 mL)和盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物与戊烷一起研磨以提供作为白色固体的[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(38c) (12.0 g, 71%收率)。(C14H20N2O5S)的m/z (ESI+), 329.4 (M+H)+。
步骤3：(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69)的合成
将[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(38c) (12.0 g, 36.5mmol)在DCM:MeOH (5:4, 180 mL)中的溶液在有15%Pd/C (0.583 g, 5.48 mmol)存在下在氢气球下在环境温度搅拌16 h。将反应混合物穿过硅藻土过滤，并用甲醇(100 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供作为白色固体的(Int-69) (6.41 g, 90%收率)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.83 (ddd, J = 11.6, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 3.73 (ddt, J = 12.3,4.8, 2.5 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 5H), 2.58(dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H)、(ddt, J = 13.1, 5.0, 2.7 Hz, 1H) 1.66 - 1.54 (m,1H)；(C6H14N2O3S)的m/z (APCI+), 195.0 (M+H)+；[α]D -19º(c 0.1, MeOH)。
根据方案39制备(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(2S)-2-羟基-3-苯基丙酸盐(Int-70)。
方案39：
Figure 630105DEST_PATH_IMAGE103
步骤1:1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(39b)的合成
向3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(39a) (150 g, 819 mmol)中加入HCl溶液(4.0 N在MeOH中, 500 mL)并将混合物在室温搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗。将反应物浓缩至干燥以提供1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(39b) (97.9 g, >99%收率)，将其不经进一步纯化地使用。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.96 (tdd, J = 1.7, 3.9, 10.5 Hz, 1H), 5.80- 5.61 (m, 1H), 3.65 (br s, 2H), 3.31 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.28 (m,2H)。
步骤2:1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶(39c)的合成
向1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(39b) (97.9 g, 818 mmol)在DCM (1.0 L)中的浆中加入TEA (248 g, 2.5 mol)。将混合物冷却至0-5℃并然后用甲烷磺酰氯(112 g, 982 mmol)缓慢地逐滴处理，维持反应温度<20℃。加入以后，将混合物在室温搅拌另外16 h。将反应物通过缓慢加入H2O (1 L)进行淬灭。分离各相。将水层用DCM (1.5 L)萃取。将合并的有机层接连地用饱和NH4Cl水溶液(500 mL)、饱和NaHCO3水溶液(500 mL)、饱和NH4Cl水溶液(500 mL)和盐水(500 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的黄色固体与DCM/石油醚(1:15,500 mL)一起研磨。将固体通过过滤进行收集并在真空下干燥以提供作为浅黄色固体的1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶(39c) (116 g, 88%收率)，将其不经进一步纯化地使用。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (dtd, J =1.7, 4.0, 8.1 Hz, 1H), 5.71 (dtd, J =1.2, 3.4, 8.5 Hz, 1H), 3.76 (quin, J = 2.8 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H),2.81 (s, 3H), 2.26 (tt, J = 2.9, 5.7 Hz, 2H)
步骤3:3-(甲磺酰基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(39d)的合成
向1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶(39c) (116 g, 720 mmol)在DCM (1.5 L)中的溶液中逐份加入m-CPBA (175 g, 863 mmol)。将混合物在环境温度搅拌48 h。TLC分析指示起始原料的消耗。将异质混合物过滤以除去固体。将滤液用饱和Na2CO3水溶液(1.0 L)碱化，并用饱和Na2SO3水溶液(1.5 L)洗涤。将水层用DCM (2x1.5 L)萃取。将合并的有机层用盐水(1.5 L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为浅黄色固体的3-(甲磺酰基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(39d) (120 g, 94%收率)，将其不经进一步纯化地使用。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (ddd, J = 1.0, 3.6, 14.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 14.3Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 2.0, 3.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.09 (ddd, J=4.7, 8.4, 12.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H)。
步骤4：(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(2S)-2-羟基-3-苯基丙酸盐(Int-70)的合成
向3-(甲磺酰基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(39d) (10.0 g, 56 mmol)在MeCN(100 mL)中的溶液中加入LiBr (1.96 g, 22.6 mmol)和NH4OH (14.1 g, 113 mmol)。将混合物在环境温度搅拌48 h。TLC分析(1:1石油醚/EtOAc)指示剩余的起始原料。将反应混合物温热至40℃并在该温度搅拌36 h。TLC分析(1:1石油醚/EtOAc)指示起始原料的消耗。将反应物浓缩至干燥以提供rac-(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(11 g, 粗制物)。将含有rac-(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(11 g)的粗制混合物溶解于MeOH(120 mL)中并将混合物温热至回流直到溶液变清。将混合物冷却至室温并加入(2S)-2-羟基-3-苯基丙酸(9.41 g, 56.6 mmol)在MeOH (30 mL)中的溶液。溶液变混浊，随后广泛沉淀。将混合物回流搅拌10 min并然后将其缓慢地冷却至室温。将溶液在室温搅拌16 h。将沉淀物通过过滤进行收集。将固体溶解于MeOH (30 mL)中并回流搅拌10 min。将溶液缓慢地冷却至室温。将得到的沉淀物通过过滤进行收集以提供作为白色固体的(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(2S)-2-羟基-3-苯基丙酸盐(Int-70) (5.0 g, 25%收率)。用Chiralpak AS-3柱(4.6x150 mm, 3µm颗粒尺寸, 35℃)通过手性SFC为对应的N-CBz保护的衍生物确定对映体过量(97%ee)，将该柱以2.5 mL/min的流速用5-40%EtOH/CO2 (+0.05%二乙胺)洗脱。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.13 (m, 5H), 4.14 (dd, J = 3.5,8.2 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 2.1, 5.0, 11.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.60(dt, J = 5.1, 10.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 3.4, 13.8 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J =4.5, 9.8, 12.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 5H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.18 - 2.02(m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 1H)。
实施例的制备
实施例1 (方案A-1)：(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案A-1：
Figure 196215DEST_PATH_IMAGE104
步骤1:4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(A-1)的合成
将6-溴-4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-46) (90 g, 331.95 mmol)、双(频哪醇合)二硼(126 g, 498 mmol)、AcOK (80 g, 815.15 mmol)、三环己基膦(14 g,49.8 mmol)和Pd(OAc)2 (7.45 g, 33.2 mmol)在DMSO (1.0 L)中的悬浮液用N2鼓泡并然后在100℃搅拌16 h。TLC分析(1:1石油醚/EtOAc)表明起始原料的完全消耗。将黑色悬浮液倒入H2O (3.0 L)中，并用EtOAc (2x3 L)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(Biotage, 1.0 kg, 0-40%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色固体的4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(A-1) (77 g, 73%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69(s, 1H), 7.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.65(d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 12H)；(C17H24BFN2O2)的m/z (ESI+), 319.2 (M+H)+。
步骤2:6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(A-2)的合成
将4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(A-1) (300 mg, 0.943 mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(259 mg, 0.16 mL,1.41 mmol)和K2CO3 (260 mg, 1.89 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(9 mL)和H2O (3 mL)中的混合物用N2鼓泡5 min。加入Pd(PPh3)4 (54.5 mg, 0.047 mmol)并将混合物用N2鼓泡另外10 min。将混合物在90℃搅拌16 h，然后冷却至环境温度，用H2O (15 mL)稀释，并用EtOAc(3x10 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。向该粗制混合物中加入来自以100 mg规模以类似方式进行的反应的第二份粗制混合物。将残余物通过快速色谱法(SiO2, 100%EtOAc)纯化以提供6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(A-2) (420 mg, 98%收率)。(C15H13N4FCl2)的m/z (ESI+),338.9 (M+H)+。
步骤3：(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A1)的合成
向6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(A-2) (210mg, 0.619 mmol)在DMSO (5 mL)中的黄色悬浮液中加入DIPEA (240 mg, 0.331 mL, 1.86mmol)和(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69) (241 mg, 1.24 mmol)。将混合物在120℃搅拌16 h并然后用H2O (20 mL)稀释，并用EtOAc (3x20 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物用Agela Durashell C18柱(150x25 mm, 5 μm颗粒尺寸；柱温度25℃)通过制备型HPLC纯化，将该柱以25 mL/min的流速用34-54%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)洗脱以提供作为黄色固体的(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A1) (54.7 mg, 19%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H),8.02 - 7.79 (m, 1H), 7.54 - 7.27 (m, 2H), 5.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.86 -4.71 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.60 (br d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.53 - 3.45(m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 4H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.07 (s, 1H), 1.62 - 1.46(m, 7H)；(C21H26ClFN6O3S)的m/z (ESI+), 497.3 (M+H)+。
根据用于合成(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A1)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。如果必要的话，在本领域已知的标准方法（诸如手性SFC或HPLC）下完成对映异构体的分离，以得到单一对映异构体。
Figure 107670DEST_PATH_IMAGE105
Figure 733824DEST_PATH_IMAGE106
Figure 120943DEST_PATH_IMAGE107
Figure 100531DEST_PATH_IMAGE108
Figure 256706DEST_PATH_IMAGE109
Figure 53761DEST_PATH_IMAGE110
Figure 662597DEST_PATH_IMAGE111
Figure 711455DEST_PATH_IMAGE112
Figure 722137DEST_PATH_IMAGE113
Figure 690093DEST_PATH_IMAGE114
Figure 661591DEST_PATH_IMAGE115
Figure 107616DEST_PATH_IMAGE116
实施例A37 (方案A-2)：(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)哌啶-3-醇的制备
方案A-2：
Figure 238383DEST_PATH_IMAGE117
将(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(A-3) (如在实施例A1中制备，1.25 g, 2.49 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液用TFA (10 mL)处理并然后在环境温度搅拌1 h。将混合物浓缩并将粗残余物溶解于DCM (10 mL)中。用NH4OH将pH调至~7-8。将产物用水(20 mL)萃取。将水相用DCM (3x15 mL)洗涤。白色固体形成在水层中，将其通过过滤进行收集以提供作为白色固体的(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)哌啶-3-醇(实施例A37) (880 mg, 88%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m,1H), 5.69 - 5.62 (m, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.08 -3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H),2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H),1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；(C20H24F2N6O)的m/z (ESI+), 403.1 (M+H)+。
实施例A38 (方案A-3)：(3R,4R)-4-[(4-{1-[(2R)-1-氨基丙烷-2-基]-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}-5-氯嘧啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案A-3：
Figure 377240DEST_PATH_IMAGE118
在0℃向{(2R)-2-[6-(5-氯-2-{[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(A-4) (如在实施例A1中制备，130 mg, 0.212 mmol)在MeOH (2.5 mL)中的溶液中逐滴加入HCl溶液(4.0 M在1,4-二氧杂环己烷中, 2.5 mL)。加入以后，将反应溶液在室温搅拌2 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物浓缩至干燥。将残余物通过DuraShell柱(150x25 mm, 5 μm颗粒尺寸)上的制备型HPLC纯化，将该柱用7-37%MeCN/H2O (+0.05%HCl)以30 mL/min的流速洗脱以提供作为黄色固体的(3R,4R)-4-[(4-{1-[(2R)-1-氨基丙烷-2-基]-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}-5-氯嘧啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A38) (39.5 mg, 34%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.06- 7.97 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 5.06 - 4.79 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m,1H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.85 (s,3H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m,1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 1H)；(C21H27ClFN7O3S)的m/z (ESI+), 512.2 (M+H)+。
根据用于合成(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A37) (方案A-2)和(3R,4R)-4-[(4-{1-[(2R)-1-氨基丙烷-2-基]-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}-5-氯嘧啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A38) (方案A-3)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。如果必要的话，在本领域已知的标准方法（诸如手性SFC或HPLC）下完成对映异构体的分离，以得到单一对映异构体。
Figure 836034DEST_PATH_IMAGE119
Figure 85750DEST_PATH_IMAGE120
Figure 71024DEST_PATH_IMAGE121
Figure 256148DEST_PATH_IMAGE122
Figure 326873DEST_PATH_IMAGE123
Figure 380279DEST_PATH_IMAGE124
Figure 95426DEST_PATH_IMAGE125
Figure 576085DEST_PATH_IMAGE126
实施例A60 (方案A-4)：1,5-脱水-3-[(4-{1-叔丁基-4-氟-2-[(1R)-1-羟基乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}-5-氯嘧啶-2-基)氨基]-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇的制备
方案A-4
Figure 868527DEST_PATH_IMAGE127
在0℃向1,5-脱水-3-[(4-{1-叔丁基-2-[(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-4-氟-1H-苯并咪唑-6-基}-5-氯嘧啶-2-基)氨基]-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(A-5) (如在实施例A1中制备，70.0 mg, 0.121 mmol)在MeOH (1.0 mL)中的溶液中逐滴加入HCl (4.0 N在1,4-二氧杂环己烷中, 3.0 mL)。将溶液在30℃搅拌4 h。TLC分析表明起始原料的消耗。将溶液用NH4OH碱化至pH ~9并然后浓缩至干燥。将残余物通过在Boston Uni C-18柱(40x150 mm, 5 μm颗粒尺寸)上的制备型HPLC纯化，将该柱用13-53%MeCN/H2O (+0.05%HCl)以60 mL/min的流速洗脱。将所述物质通过在DuraShell柱(150x25 mm, 5 μm颗粒尺寸)上的制备型HPLC重纯化，将该柱用27-47%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的1,5-脱水-3-[(4-{1-叔丁基-4-氟-2-[(1R)-1-羟基乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}-5-氯嘧啶-2-基)氨基]-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例A60)(4.2 mg, 8%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H),7.54 - 7.32 (m, 1H), 5.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.95 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 3H), 3.50 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.03 (brt, J = 10.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 (s, 9H), 1.67(d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 1H)；一个质子被溶剂峰遮蔽；(C22H27ClFN5O3)的m/z (ESI+), 464.1 (M+H)+。
根据用于合成1,5-脱水-3-[(4-{1-叔丁基-4-氟-2-[(1R)-1-羟基乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}-5-氯嘧啶-2-基)氨基]-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例A60) (方案A-4)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。
Figure 600990DEST_PATH_IMAGE128
Figure 295277DEST_PATH_IMAGE129
Figure 946838DEST_PATH_IMAGE130
实施例A67 (方案A-5)：1,5-脱水-3-({5-氯-4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇的制备
方案A-5
Figure 992154DEST_PATH_IMAGE131
在室温向1,5-脱水-3-({5-氯-4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(A-6) (如在实施例A1中制备，200 mg, 0.33 mmol)在THF (10.0 mL)中的黄色溶液中加入TBAF (174 mg, 0.67mmol)。将混合物搅拌2 h，在此时LCMS分析指示起始原料的完全消耗和期望的产物物料的形成。将反应物浓缩。将残余物溶解于EtOAc (50 mL)中，用H2O (2x50 mL)和盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过在DuraShell柱(150x25 mm, 5 μm颗粒尺寸)上的制备型HPLC纯化，将该柱用26-46%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的1,5-脱水-3-({5-氯-4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例A67)(34.2 mg, 21%收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H),7.56 - 7.34 (m, 2H), 6.41 (tt, J = 55.9, 4.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.04 (td,J = 14.0, 4.2 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.55 -3.46 (m, 1H), 3.03 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 1H), 1.68 (d, J =1.8 Hz, 6H), 1.56 - 1.42 (m, 1H)；一个质子被溶剂峰遮蔽；(C21H23ClF3N5O3)的m/z(ESI+), 486.0 (M+H)+。
根据用于合成1,5-脱水-3-({5-氯-4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例A67)(方案A-5)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。
Figure 239292DEST_PATH_IMAGE132
实施例A69 (方案A-6)：(3R,4R)-4-({5-氯-4-[2-(二氟甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案A-6：
Figure 788085DEST_PATH_IMAGE133
向6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2-(二氟甲基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(A-7) (如在实施例A1中制备，49.6 mg, 0.132 mmol)在THF (1.32 mL)中的溶液中加入(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69) (38.5 mg, 0.198 mmol)、Cs2CO3 (129 mg, 0.397mmol)、Pd(OAc)2 (6 mg, 0.0264 mmol)和rac-BINAP (17 mg, 0.0264 mmol)。将混合物用N2鼓泡10 min并然后在80℃在微波辐射下搅拌105 min。LCMS分析指示起始原料的完全消耗和期望的产物物料的形成。将反应物用MeOH稀释并然后通过过滤盘(0.2 μm)过滤。将所述物质通过在Nacalai Cosmosil 3-羟基苯基结合的柱(150x20 mm)上的制备型SFC纯化，将该柱用12-23%MeOH/CO2以85 mL/min的流速洗脱以提供作为固体的(3R,4R)-4-({5-氯-4-[2-(二氟甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A69) (33.1 mg, 47%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ =8.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.23 (m, 3H), 5.14 - 5.02 (m,1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.55 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.86 (s, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m,1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.63-1.59 (m, 1H)；(C21H24ClF3N6O3S)的m/z (APCI),533.0 (M+H)+。
实施例A70 (方案A-7)：(3R,4R)-4-({5-乙基-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案A-7：
Figure 876127DEST_PATH_IMAGE134
将6-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(A-8) (如在实施例A1中制备，80.0 mg, 0.240 mmol)在2-甲基-2-丁醇(6 mL)中的溶液用Cs2CO3(157 mg, 0.481 mmol)和(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69) (60.7 mg,0.312 mmol)处理并用N2鼓泡。加入氯-2-(二甲基氨基甲基)-二茂铁-1-基-(二降冰片基膦)钯(SK-CC02-A) (14.6 mg, 0.024 mmol)并将混合物再次用N2鼓泡。将反应混合物在120℃搅拌16 h。将粗制混合物与以30 mg规模以类似方式进行的第二反应合并和浓缩。将残余物在水(30 mL)和EtOAc (30 mL)之间分配。将水相用EtOAc (30 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物在两个阶段中纯化：首先通过制备型TLC (SiO2, 10:1 DCM/MeOH, Rf=0.5)并然后通过使用Xbridge柱(150x30mm, 10 μm颗粒尺寸, 柱温度25℃)的制备型HPLC，将该柱用15-55%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的(3R,4R)-4-({5-乙基-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A70) (25.4mg, 22%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12 (brd, J = 11.5 Hz, 1H), 6.99 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.3 Hz, 1H),4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m,1H), 2.89 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.61 (s, 3H),2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.54 -1.45 (m, J = 10.0 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；(C23H31FN6O3S)的m/z (ESI+),491.1 (M+H)+。
根据用于合成(3R,4R)-4-({5-氯-4-[2-(二氟甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A70) (方案A-6)和(3R,4R)-4-({5-乙基-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A65) (方案A-7)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。
Figure 18527DEST_PATH_IMAGE135
Figure 951848DEST_PATH_IMAGE136
Figure 620726DEST_PATH_IMAGE137
Figure 755036DEST_PATH_IMAGE138
Figure 243786DEST_PATH_IMAGE139
Figure 246377DEST_PATH_IMAGE140
实施例A87 (方案A-8)：(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(羟基甲基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案A-8
Figure 645128DEST_PATH_IMAGE141
在0℃向(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(A-9) (如在实施例A69中制备, 88 mg, 0.15 mmol)在MeOH (3.0 mL)中的溶液中加入HCl溶液(4.0 N在1,4-二氧杂环己烷中, 0.55 mL, 2.2 mmol)。2.5 h以后，LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过在Princeton HA-morpholine柱(150x21.1 mm, 5 μm颗粒尺寸, 柱温度在35℃)上的制备型SFC纯化，将该柱用22-50%MeOH/CO2以60 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(羟基甲基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A87) (15 mg, 20%收率)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 5.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.0 Hz,1H), 5.02 (七重峰, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m,1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 4H), 2.71 -2.60 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 7H)；(C21H26ClFN6O4S)的m/z (ESI+),512.8 (M+H)+。
实施例A88 (方案A-9)：(3R,4R)-4-({4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案A-9：
Figure 809393DEST_PATH_IMAGE142
将3-[6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(A-10) (如在实施例A1中制备，75.0 mg, 0.170 mmol)、(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69) (50.1 mg, 0.258 mmol)、Pd(OAc)2 (7.73 mg, 0.034mmol)、rac-BINAP (21.4 mg, 0.034 mmol)和Cs2CO3 (168 mg, 0.516 mmol)在THF (1.7mL)中的溶液在微波辐射下在80℃搅拌30 min。将混合物通过快速色谱法(SiO2, 0-100%EtOAc/庚烷类)纯化。将含有产物的级分浓缩，溶解于DCM (5 mL)中，并用HCl (4.0 M在1,4-二氧杂环己烷中, 1.0 mL)处理。将混合物在环境温度搅拌4 h。将溶液浓缩并将粗残余物通过在Phenomenex Gemini NX C18柱(150x21.2 mm, 5 μm颗粒尺寸)上的制备型HPLC纯化，将该柱用20-100%MeCN/H2O (+10 mM NH4OAc)以40 mL/min的流速洗脱以提供作为固体的(3R,4R)-4-({4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A88) (76 mg, 89%收率)。1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.47 - 8.29 (m, 1H), 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.15(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27 - 3.87 (m, 4H), 3.79 (s, 1H), 3.71 -3.54 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 5H), 2.68 (t, J = 10.3 Hz, 1H),2.56 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 1H)；(C21H25F2N7O3S)的m/z (APCI+), 494.2 (M+H)+。
实施例A89 (方案A-10)：(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案A-10：
Figure 51019DEST_PATH_IMAGE143
步骤1:6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑(A-11)的合成
将6-溴-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑(Int-03) (63.0 mg,0.220 mmol)、B2Pin2 (84.2 mg, 0.331 mmol)、KOAc (65.1 mg, 0.663 mmol)和PdCl2(dppf) (18.0 mg, 0.022 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.1 mL)中的混合物用N2鼓泡10min，并然后在微波中在90℃加热1 h。将混合物冷却至环境温度并加入PdCl2(PPh3)2 (7.71mg, 0.011 mmol)、Na2CO3水溶液(2.0 M, 0.33 mL, 0.659 mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(60.5mg, 37.8 uL, 0.330 mmol)。将混合物用氮气鼓泡10 min并然后在微波中在110℃加热70min。将混合物在水(2 mL)和EtOAc (2 mL)之间分配。将水相用EtOAc (3x2 mL)萃取。将合并的有机相浓缩以提供6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑(A-11)，将其不经进一步纯化地使用。(C15H11Cl2FN4O)的m/z (APCI+), 352.8 (M+H)+。
步骤2：(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A89)的合成
将粗制的6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑(A-11)溶解在THF (1.8 mL)中。加入(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69)(64.4 mg, 0.331 mmol)、Pd(OAc)2 (9.9 mg, 0.044 mmol)、rac-BINAP (27.5 mg, 0.044mmol)和Cs2CO3 (216 mg, 0.663 mmol)，并将混合物用N2鼓泡10 min。将混合物在微波辐射下在90℃搅拌1.5 h。将混合物冷却至环境温度，用DMSO稀释并通过0.2微米过滤盘过滤。将粗制物质用Princeton HA-morpholine柱(150x21.1 mm, 5 μm柱颗粒尺寸, 柱温度35℃)通过制备型SFC纯化，将该柱用15-50%MeOH/CO2 (+10 mM NH3)以80 g/min的流速洗脱。将所述物质用Diacel DC pak SFC-B (150x21.1 mm, 5 μm颗粒尺寸, 柱温度35℃)通过制备型SFC重纯化，将该柱用18-45%MeOH/CO2以80 g/min的流速洗脱以提供作为白色固体的(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A89) (15.9 mg, 经2步14%收率)。1H NMR (600 MHz,DMSO-d 6 ,75℃) δ 8.40 (s, 1H), 8.35 (b s, 1H), 7.49 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.16 (td, J = 7.6, 2.7 Hz, 2H),5.09 - 5.04 (m, 2H), 5.01 (b s, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m,2H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 4H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.58 (s,3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H)；(C21H24ClFN6O4S)的m/z (APCI+),510.8 (M+H)+。
实施例A90 (方案A-11)：(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(羟基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案A-11
Figure 591722DEST_PATH_IMAGE144
向小瓶中加入6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑(A-12) (根据实施例A89制备，121 mg, 0.25 mmol)、(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69) (73.6 mg, 0.38 mmol)、Pd(OAc)2 (11.3mg, 0.051 mmol)、rac-BINAP (31.4 mg, 0.051 mmol)、Cs2CO3 (247 mg, 0.76 mmol)和THF (2.5 mL)。将混合物在微波辐射下在80℃搅拌30 min。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物在SiO2上浓缩并通过快速色谱法(ISCO, 12 g SiO2,0-100%EtOAc/庚烷类)纯化。将含有产物的级分浓缩。将残余物溶解于MeOH (5 mL)中并用HCl (4.0 N在1,4-二氧杂环己烷中, 1.0 mL)处理，并将混合物在环境温度搅拌16 h过夜。LCMS分析表明起始原料的部分消耗。加入HCl的另外等分试样(4.0 N在1,4-二氧杂环己烷中, 1.0 mL)。将混合物搅拌6 h，在此时LCMS分析指示起始原料的消耗。将混合物浓缩并用Princeton HA-morpholine柱(150x21.1 mm, 5 μm颗粒尺寸, 柱温度35℃)通过制备型SFC纯化，将该柱用14-50%MeOH/CO2在80 g/min洗脱以提供作为胶质的(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(羟基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A90) (17 mg, 12%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46(s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 5.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.49(q, J = 9.1 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81(s, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 4H),2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H)；(C20H21ClF4N6O4S)的m/z(ESI+), 522.9 (M+H)+。
实施例A91 (方案A-12)：(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案A-12
Figure 844979DEST_PATH_IMAGE145
将2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)-6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(A-13) (如在实施例A89中制备，294 mg, 0.590 mmol)、(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69) (149 mg, 0.767 mmol)和DIPEA(0.55 mL, 2.95 mmol)在DMSO (2.8 mL)中的混合物在90℃搅拌18 h。将得到的溶液冷却至环境温度并在水(30 mL)和EtOAc (30 mL)之间分配。分离各层并将水相用EtOAc (5x 30mL)萃取。将合并的有机相用水(3x20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的黄色泡沫溶解在THF中，冷却至0℃，并用TBAF (1.0 M的在THF中的溶液，1.2 mL, 1.2 mmol)处理。将得到的溶液温热至环境温度并搅拌2.5 h，然后浓缩。将残余物用ZymorSpher HADP柱(150 x 21.2mm, 5 μm颗粒尺寸, 40℃柱温度)通过制备型SFC纯化，将该柱用18%MeOH/CO2以90 mL/min的流速洗脱以提供作为固体的(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A91) (137 mg, 43%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ 8.39 (s, 1H),7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.8, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.80 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H),3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.93 - 2.85(m, 4H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.63 (d, J =7.0 Hz, 7H)；(C23H30ClFN6O4S)的m/z (APCI+), 540.8 (M+H)+。
实施例A92 (方案A-13): (3R,4R)-4-({5-氯-4-[1-(1,1-二氟丙烷-2-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇
方案A-13
Figure 445725DEST_PATH_IMAGE146
向小瓶中加入2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(1,1-二氟丙烷-2-基)-4-氟-1H-苯并咪唑(A-14) (根据实施例A89制备，81 mg, 0.16mmol)、(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69) (46.7 mg, 0.24 mmol)、Pd(OAc)2 (7.2 mg, 0.032 mmol)、rac-BINAP (20.0 mg, 0.032 mmol)、Cs2CO3 (157 mg,0.48 mmol)和THF (1.6 mL)。将混合物在微波中在80℃搅拌30 min。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物在SiO2上浓缩并通过快速色谱法(ISCO, 12g SiO2, 0-100%EtOAc/庚烷类)纯化。将含有产物的级分浓缩并溶解于MeOH (5.0 mL)中。将混合物用HCl (4.0 N在1,4-二氧杂环己烷中, 2.0 mL)处理并在环境温度搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物浓缩至干燥并然后用ChiralPak AS-H柱(100x4.6 mm, 3 μm颗粒尺寸)通过手性SFC纯化，将该柱用5-60%MeOH/CO2以4.0 mL/min的流速洗脱以提供作为第一洗脱级分的(3R,4R)-4-({5-氯-4-[1-(1,1-二氟丙烷-2-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A92) (7.4 mg, 8%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz,1H), 6.52 (td, J = 55.3, 3.7 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.26(m, 1H), 4.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m,1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.75 -2.66 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 - 1.54 (m,1H)；(C21H24ClF3N6O4S)的m/z (ESI+), 522.9 (M+H)+；[α]D 22 = -26.5°(c=0.1 M, MeOH)。
实施例A93 (方案A-14)：(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案A-14：
Figure 909067DEST_PATH_IMAGE147
步骤1:5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(A-16)的合成
该转化在四个平行批中进行。在20-25℃(冰浴冷却)向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(A-15) (100 g, 420.2 mmol)在MeCN (2 L)中的溶液中加入i-PrNH2 (27.5 g, 441.2 mmol)以提供黄色反应溶液。将得到的混合物在35℃搅拌60 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物浓缩至干燥。将来自四个平行反应的粗残余物合并，并通过快速色谱法(SiO2, 0-2%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色固体的5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(A-16) (350 g, 75%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.09 -7.00 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 1.20 (d,J = 6.3 Hz, 6H)；(C9H10BrFN2O2)的m/z (ESI+), 247.0 (M+H)+；19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ -116.9。
步骤2:5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(A-17)的合成
在35℃向AcOH (2 L)和t-AmylOH (2 L)的搅拌混合物中加入5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(A-16) (200 g, 721 mmol)。在25-35℃(冰浴冷却)分份加入Fe0 (282g, 5.05 mol)。将得到的混合物在35℃搅拌16 h以提供灰白色浆。TLC分析(1:9 EtOAc/石油醚, Rf = 0.8, UV254)表明起始原料的消耗。将混合物用EtOAc (2 L)和H2O (2 L)稀释。通过缓慢加入固体Na2CO3将混合物中和。将浆过滤并将混合物分离。将水层用EtOAc (3x1L)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(2x1 L)和盐水(2x1 L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物与用150 g 5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(A-16)以相同方式进行的平行反应合并。将混合物通过快速色谱法(SiO2, 0-25%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为棕色油的5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(A-17) (230 g, 74%收率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.55 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 6.38 - 6.34 (m,1H), 4.93 - 4.41 (m, 3H), 3.55 (七重峰, J = 6.2 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz,6H)；19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ -132.8；(C9H10BrFN2O2)的m/z (ESI+), 247.0 (M+H)+。
步骤3：(1R)-1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(Int-40)的合成
将5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(A-17) (200.0 g, 809.4 mmol)和(2R)-2-羟基丙酸(605.1 g, 6.72 mol)的混合物从25℃加热至85℃并然后在85℃搅拌16 h。TLC分析(1:1 EtOAc/石油醚), Rf = 0.5, UV254)表明起始原料的消耗。将反应混合物冷却至25℃并用EtOAc (1 L)和H2O (1 L)稀释。将混合物用NaOH水溶液(50%, ~300 mL)碱化至pH~8-9，通过用冰浴冷却维持内部温度低于30℃。将混合物分离并将水层用EtOAc (2x1 L)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。向残余物中加入MTBE (400 mL)和石油醚(200 mL)。形成沉淀物。将得到的浆在25℃搅拌1 h。将浆过滤并将滤饼用石油醚(2 x 80mL)洗涤。将滤饼在真空中干燥以提供作为淡黄色固体的(1R)-1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(Int-40) (150 g, 62%收率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 5.74(d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 9H)。
步骤4：(1R)-1-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(A-18)的合成
将(1R)-1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(Int-40)(150.0 g, 498.1 mmol)、B2Pin2 (164.4 g, 647.5 mmol)、PdCl2(dppf) (18.2 g, 24.9mmol)和KOAc (146.6 g, 1.49 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.2 L)中的搅拌混合物从25℃加热至90℃。将反应混合物在N2下在90℃搅拌3 h。TLC分析(1:1 EtOAc/石油醚, Rf =0.46, UV254)指示起始原料的消耗。将反应混合物冷却至25℃并用H2O (800 mL)淬灭。将混合物在真空中浓缩以除去1,4-二氧杂环己烷。将残余物过滤并将滤饼用EtOAc洗涤(2x100 mL)。将滤液用EtOAc (2x800 mL, 400 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2, 1:5 EtOAc/石油醚- 100%EtOAc)纯化以提供作为淡黄色固体的(1R)-1-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(A-18) (160 g, 92%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.17 (quin, J = 6.4Hz, 1H), 4.95 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.70 - 1.63(m, 9H), 1.36 (s, 12H)；(C18H26BFN2O3)的m/z (ESI+), 348.9 (M+H)+。
步骤5：(1R)-1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(A-19)的合成
该转化在2个平行批中完成。将(1R)-1-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(A-18) (80 g, 230 mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(54.7 g, 299 mmol)、Pd(PPh3)4 (26.5 g, 22.9 mmol)和K2CO3 (63.5 g,459 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(600 mL)和H2O (250 mL)中的搅拌混合物用N2鼓泡。将混合物在N2下在90℃搅拌3 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物冷却至室温，并用H2O (500 mL)稀释。将2个平行反应合并，并浓缩以除去1,4-二氧杂环己烷。将残余物过滤并将滤饼用EtOAc (2x150 mL)洗涤。将混合物分离。将有机层用盐水(2 L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2, 1:5 EtOAc/石油醚→100%EtOAc)纯化。将含有产物的级分浓缩至~400 mL，产生沉淀。将固体通过过滤进行收集。将滤饼用石油醚(200 mL)洗涤并在真空中干燥以提供作为白色固体的(1R)-1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(A-19) (70g, 39%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.59 (dd, J = 1.3, 11.3 Hz, 1H), 5.19 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (sept, J =6.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.71 (d, J =7.0 Hz, 6H)；(C16H15Cl2FN4O)的m/z (ESI+), 368.8 (M+H)+。
步骤6：(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A93)的合成
该转化在2个平行批中完成。向(1R)-1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(A-19) (50 g, 135 mmol)和(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69)在DMSO (350 mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA (85.7 g, 664mmol)。将反应混合物在60℃搅拌56 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将2个平行反应合并，并通过硅藻土垫过滤。将滤液倒入搅拌的饱和NaHCO3水溶液(2L)中。将混合物用DCM (3x2 L)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶解于EtOAc (2 L)中。加入巯基硅胶(Accela, 20 g, 0.7-1.4 mmol/g)并将混合物在30℃搅拌1 h。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2, 1:10 EtOAc/石油醚→100%EtOAc)纯化。将产物溶解于EtOH (200 mL)和H2O (800 mL)中并然后浓缩以除去EtOH。将水溶液通过冻干进行干燥。将固体在高真空下在50℃干燥48 h以提供作为白色固体的(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例A93) (95 g, 67%收率)。1H NMR(400 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 11.8, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H),5.23 (七重峰, J = 6.9 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H),3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 2.94 - 2.86(m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 10H)；(C22H28ClFN6O4S)的m/z (ESI+), 526.8 (M+H)+；[α]D 22 = -11.4 (c=0.1, MeOH)
实施例A94 (方案A-15)：1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇的制备
方案A-15：
Figure 128827DEST_PATH_IMAGE148
步骤1:5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(A-16)的合成
该反应在3个平行批中完成。在15-30℃向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(A-15) (166 g,697 mmol)在THF (1.7 L)中的搅拌溶液中加入i-PrNH2 (41.2 g, 697 mmol)和Cs2CO3(455 g, 1.40 mol)。加入后，检测到放热。将反应混合物在30℃搅拌6 h。TLC分析(100%石油醚, UV254, Rf = 0.35)表明起始原料的消耗。将三个反应批合并。将合并的混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2, 0-2%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色固体的5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(A-16) (420 g, 72%收率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz,1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H)；19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6)δ -116.9；(C9H10BrFN2O2)的m/z (ESI+), 276.1 (M+H)+。
步骤2:5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(A-17)的合成
该反应在2个平行批中完成。在15℃向5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(A-16)(210 g, 758 mmol)在MeOH (1.8 L)中的搅拌溶液中加入在H2O (0.9 L)中的NH4Cl (81.1g, 1.52 mol)和Fe0粉末(212 g, 3.79 mol)。将得到的混合物加热至68℃(内部温度)并在相同温度搅拌8 h。TLC分析(10%EtOAc/石油醚, UV254, Rf = 0.8)表明起始原料的消耗。将2个反应批冷却至室温和合并。将2个反应混合物合并和过滤。将滤饼用MeOH (3x500 mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩，以除去大部分MeOH。将得到的水性混合物用EtOAc (3x1 L)萃取。将合并的有机层用盐水(2x800 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为紫色固体的5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(A-17) (350 g, 88%收率)，将其不经进一步纯化地使用。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.55 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 6.38 -6.34 (m, 1H), 4.93 - 4.41 (m, 3H), 3.55 (七重峰, J = 6.2 Hz, 1H), 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 6H)；19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ -132.8；(C9H12BrFN2)的m/z (ESI+),246.6 (M+H)+。
步骤3：(1R)-1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(Int-20)的合成
在15℃向2 L 3颈圆底烧瓶中加入(2R)-2-羟基丙酸(951 g, 9.71 mol)并将化合物加热至85℃(内部温度)。向在85℃搅拌的溶液中逐份加入5-溴-3-氟-N 1-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(A-17) (300 g, 1.21 mol)。将得到的混合物在85℃(内部温度)搅拌40 h以提供紫色反应溶液。TLC分析(1:2 EtOAc/石油醚, UV254, Rf = 0.8)表明起始原料的消耗。将反应混合物冷却至室温，并用THF (1.5 L)稀释。在冰水浴冷却下在10-15℃将混合物用饱和LiOH水溶液调至pH ~8。将混合物用MTBE (3x1.5 L)萃取。将合并的有机层用盐水(2x800mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩以提供作为棕色固体的(1R)-1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(A-18) (330 g, 90%收率)，将其不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.27 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.00 (m,2H), 1.63 - 1.49 (m, 9H)；19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -126.3；(C12H14BrFN2O)的m/z(ESI+), 302.6 (M+H)+。
步骤4:1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-酮(A-20)的合成
在室温向化合物(1R)-1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(Int-20) (365 g, 1.21 mol)在CHCl3 (3 L)中的搅拌溶液中加入活化的MnO2 (738 g,8.48 mol)。将反应混合物加热至58℃(内部温度)并在相同温度搅拌16 h。TLC分析(1:2EtOAc/石油醚, UV254, Rf = 0.3)表明起始原料的消耗。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤饼用EtOAc(3x500 mL)洗涤并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2, 0-30%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色固体的1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-酮(A-20) (362 g, 99%收率)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 5.82 (七重峰, J = 7.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；19F NMR (377 MHz,DMSO-d 6) δ -124.1；(C12H12BrFN2O)的m/z (ESI+), 300.6 (M+H)+。
步骤5:2-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-21)的合成
该反应在2个平行批中完成。将1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-酮(A-20) (165 g, 552 mmol)在THF (1.7 L)中的溶液脱气并用N2净化3次。将搅拌溶液用冰-盐水浴冷却冷却至0-5℃(内部温度)并逐滴加入MeMgBr溶液(3.0 M在Et2O中,221 mL)。在加入过程中，紫色溶液变成灰色浆。将得到的混合物在冰-盐水浴冷却下在0-5℃搅拌3 h。TLC分析(20%EtOAc/石油醚, UV254, Rf = 0.8)表明起始原料的消耗。将反应混合物在冰-盐水浴冷却下在0-5℃用饱和NH4Cl水溶液(400 mL)缓慢地淬灭，并然后在室温搅拌1 h。将2个反应批合并，并用EtOAc (1 L)稀释。将有机层分离。将水层用EtOAc (2x1L)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(SiO2, 0-50%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色固体的2-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-21) (316 g, 91%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (七重峰, J = 7.0 Hz, 1H),2.87 (s, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ -126.3；(C13H16BrFN2O)的m/z (ESI+), 314.7 (M+H)+。
步骤6:2-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-22)的合成
给3 L 3颈圆底烧瓶装入2-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-21) (300 g, 952 mmol)、B2Pin2 (290 g, 1.14 mol)、Pd(dppf)Cl2 (34.8 g, 47.6mmol)、KOAc (280 g, 2.86 mol)和1,4-二氧杂环己烷(2 L)。将反应混合物脱气并用N2净化3次。将反应混合物加热至90℃(内部温度)并在该温度搅拌3 h以提供橙色浆。TLC分析(1:2 EtOAc/石油醚, UV254, Rf = 0.4)表明起始原料的消耗。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液用EtOAc (2 L)稀释，并用盐水(2x1 L)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2, 10-50%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为浅黄色固体的2-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-22) (210 g, 61%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.77 (s, 1H), 7.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.41 (七重峰, J = 6.9 Hz, 1H),3.10 (s, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 12H)；19F NMR(377 MHz, DMSO-d 6) δ -129.5；(C13H16FN2O)的m/z (ESI+), 362.9 (M+H)+。
步骤7:2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-23)的合成
该反应在2个平行批中完成。向化合物2-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-22) (100 g, 276mmol)和Na2CO3 (87. 8 g, 828 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1 L)和H2O (300 mL)中的混合物中加入2,4,5-三氯嘧啶(67.2 g, 359 mmol)。将混合物脱气并用N2净化3次。加入Pd(PPh3)4 (31.9 g, 27.6 mmol)并将混合物脱气并用N2净化3次。将反应混合物放入在100℃预热的油浴中并在90℃(内部温度)搅拌24 h。LCMS表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物冷却至室温。将2个反应混合物合并。将合并的混合物过滤并在真空下浓缩以除去1,4-二氧杂环己烷。将残余物用EtOAc (1 L)稀释并收集有机层。将水层用EtOAc(3x1 L)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(SiO2,0-50%EtOAc在1:5石油醚/DCM中)纯化。将含有产物的级分在真空下浓缩至~200 mL，伴随沉淀出白色固体。将悬浮液过滤并将滤饼用石油醚(2x300 mL)洗涤。将滤饼收集并在真空下干燥以提供2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-23) (112 g)。将滤液浓缩并将残余物通过快速色谱法(SiO2, 0-50%EtOAc在1:5石油醚/DCM中)重纯化。将含有产物的级分在真空下浓缩至~50 mL，沉淀出额外的产物。将悬浮液过滤并将滤饼用石油醚(2x100 mL)洗涤。将滤饼收集并在真空下干燥以提供另外批的2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-23)(41 g)。将产物批合并以提供作为白色固体的2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-23) (153 g, 71%收率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 1.3Hz, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；19F NMR(377 MHz, CDCl3) δ -128.2；(C17H17Cl2FN4O)的m/z (ESI+), 383.0 (M+H)+。
步骤8:1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例A94)的合成
给2 L 3颈圆底烧瓶装入2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-23) (112 g, 292 mmol)、3-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-D-苏 式-戊糖醇盐酸盐(51.6 g, 336 mmol)和MeCN (1.1 L)。在室温加入DIPEA (132 g, 1.02mol, 178 mL)。将反应混合物加热至80℃(内部温度)并在相同温度搅拌40 h以提供棕色溶液。LCMS分析表明剩余的起始原料。在80℃(内部温度)加入额外的3-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇盐酸盐(6.73 g, 43.8 mmol)并将反应物在80℃(内部温度)搅拌另外10 h。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物溶解于1:1 EtOAc/H2O (1.5L)中。一些固体沉淀出来。加入EtOH (100 mL)。将有机层收集并将水层用EtOAc (2x500mL)萃取。将合并的有机层用H2O (2x300 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。向滤液中加入巯基硅胶(Accela, 8 g, 0.7-1.4 mmol/g)。将得到的混合物在室温搅拌1 h，并然后通过硅藻土垫过滤。以相同方式重复用巯基硅胶处理，并将滤液浓缩至干燥。将粗残余物在室温在MeCN (500 mL)中制浆16 h。将悬浮液过滤并将滤饼用MeCN (2x100 mL)洗涤。将滤饼再次在室温用MeCN (300 mL)制浆6 h。将混合物过滤并将滤饼用MeCN (2x100 mL)洗涤。将滤饼收集并在真空下干燥，并然后在干燥箱中干燥(45℃保持20 h, 50℃保持64 h)以提供作为白色固体的1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例A94) (90 g, 66%收率)。1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (d, J =11.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.80 (七重峰, J = 7.0 Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H),3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.70 (s, 6H),1.67 - 1.52 (m, 7H)；19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -127.2；(C22H27ClFN5O3)的m/z (ESI+), 464.2 (M+H)+；[α]D 22 = -12.6 (c=0.2, MeOH)。
对方案A-16的2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-23)的替代制备
Figure 626805DEST_PATH_IMAGE149
步骤1:1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-酮(A-19)的合成
向(1S)-1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(A-19) (3.86 g, 10.5 mmol)在DMSO (130 mL)中的溶液中加入Et3N (10.6 g, 105mmol)。加入三氧化硫吡啶络合物(10 g, 62.7 mmol)并将混合物在环境温度搅拌。4 h以后，LCMS分析表明~10%残余起始原料。加入额外的三氧化硫吡啶络合物(4.7 g)。1 h以后，LCMS分析表明起始原料的消耗。将混合物在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc (3x)萃取。将合并的有机层用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 80 g SiO2, 10-40%EtAOc/庚烷)纯化以提供作为白色固体的1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-酮(A-24) (3.1 g, 80%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 5.77 (七重峰, J = 7.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.61(d, J = 7.0 Hz, 6H)；(C16H13Cl2FN4O)的m/z (APCI), 366.8 (M+H)+。
步骤2:2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-23)的合成
在N2气氛下将1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-酮(A-24) (3.1 g, 8.7 mmol)在THF (87 mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴加入甲基溴化镁溶液(3.0 M在Et2O中, 4.0 mL, 12 mmol)。将混合物在0℃搅拌30 min。LCMS分析指示起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并在EtOAc和H2O之间分配。将水层用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 80 g SiO2, 20-60%EtOAc/庚烷)纯化以提供作为白色固体的2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烷-2-醇(A-23) (3.11 g, 93%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.06(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 2H),1.67 (s, 6H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；(C17H17Cl2FN4O)的m/z (APCI), 382.8 (M+H)+。
实施例B1 (方案B)：4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-{[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}嘧啶-5-甲腈的制备
方案B：
Figure 132872DEST_PATH_IMAGE150
步骤1:4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-甲腈(B-1)的合成
向4-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-甲腈(150 mg, 0.808 mmol)、4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(A-1) (257mg, 0.808 mmol)和K2CO3 (335 mg, 2.42 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15.0 mL)和H2O(2.1 mL)中的混合物中加入Pd(t-Bu3P)2 (41.3 mg, 0.0808 mmol)。将反应物用N2鼓泡并然后在80℃搅拌1 h。LCMS分析指示起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物与用85.7 mg 4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(A-1)以相同方式进行的第二反应合并。将混合物用EtOAc (20 mL)稀释，并用H2O (5 mL)洗涤。将水层用EtOAc (3x10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(Biotage, SiO2, 1:1石油醚/EtOAc)纯化以提供作为黄色固体的4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-甲腈(B-1) (280 mg, 76%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s,1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H),2.67 - 2.64 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；(C17H16FN5S)的m/z (ESI), 342.0 (M+H)+。
步骤2:4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-(甲烷亚磺酰基)嘧啶-5-甲腈(B-2)的合成
在10℃向4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-甲腈(B-1) (200 mg, 0.586 mmol)在THF (9.0 mL)和H2O (4.5 mL)中的溶液中加入臭氧(540 mg, 0.879 mmol)。将得到的混合物在相同温度搅拌1.5 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物与用80 mg 4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-甲腈(B-1)以相同方式进行的平行反应批合并。将合并的溶液用EtOAc (20 mL)稀释，并用盐水(10 mL)洗涤。将水层用EtOAc(4x10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为灰白色固体的4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-(甲烷亚磺酰基)嘧啶-5-甲腈(B-2) (250 mg, 85%收率)，将其不经进一步纯化地使用。(C17H16FN5OS)的m/z(ESI), 358.3 (M+H)+。
步骤3:4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-{[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}嘧啶-5-甲腈(实施例B1)的合成
向4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-(甲烷亚磺酰基)嘧啶-5-甲腈(B-2) (120 mg, 0.336 mmol)和(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69)在THF (15.0 mL)中的混合物中加入Na2CO3 (71.2 mg, 0.672 mmol)。将得到的混合物在65℃搅拌12 h。LCMS分析指示起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物用EtOAc(30 mL)稀释，并用H2O (10 mL)洗涤。将水层用EtOAc (2x20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 10:1DCM/MeOH, Rf = 0.55)纯化。将所述物质用YMC-Actus Triart C18柱(150x30 mm, 5 μm颗粒尺寸)通过制备型HPLC进一步纯化，将该柱用8-48%MeCN/H2O (+0.225%甲酸)洗脱以提供作为白色固体的4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-{[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}嘧啶-5-甲腈(实施例B1) (50 mg, 31%收率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 - 8.74 (m, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 1H), 8.21 - 8.11(m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H),4.05 -3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 4H),2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 7H)；(C23H27FN6O3S)的m/z (ESI), 488.1 (M+H)+。
根据用于合成4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-{[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}嘧啶-5-甲腈(实施例B1)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。
Figure 349090DEST_PATH_IMAGE151
实施例C1 (方案C-1)：(3R,4R)-4-({4-[5-氯-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案C-1：
Figure 106962DEST_PATH_IMAGE152
步骤1:2-氯-4-(2-氯-5-氟-4-硝基苯基)-5-氟嘧啶(C-2)的合成
向1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(C-1) (0.5 g, 1.97 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10.0mL)中的溶液中加入KOAc (579 mg, 5.9 mmol)和B2Pin2 (749 mg, 2.95 mmol)。将混合物用N2鼓泡并然后加入PdCl2(dppf)。将混合物在微波辐射下在70℃搅拌30 min。LCMS分析指示起始原料的消耗和向硼酸酯的转化。向混合物中加入2,4-二氯-5-氟嘧啶、Na2CO3水溶液(2.0 M, 2.95 mL)和PdCl2(dppf) (80 mg, 0.1 mmol)。将混合物在微波辐射下在50℃搅拌2 h。LCMS分析指示硼酸酯的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物与用100 mg 1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(C-1)以相同方式进行的平行反应批合并。将合并的混合物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在SiO2上浓缩。将粗制物质通过快速色谱法(ISCO, 40 g SiO2, 0-30%EtOAc/庚烷类)纯化以提供作为灰白色固体的2-氯-4-(2-氯-5-氟-4-硝基苯基)-5-氟嘧啶(C-2) (120 mg, 20%收率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) 9.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J =11.0 Hz, 1H)；(C10H3Cl2F2N3O2)的m/z (ESI), 304.7 (M+H)+。
步骤2:5-氯-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(C-3)的合成
将2-氯-4-(2-氯-5-氟-4-硝基苯基)-5-氟嘧啶(C-2) (55 mg, 0.018 mmol)和i-PrNH2 (0.016 mL, 0.018 mmol)在DMSO (1 mL)中的混合物在微波辐射下在50℃搅拌1.5h。LCMS分析指示起始原料的消耗。冷却至室温后，将混合物用EtOH (0.5 mL)稀释并用乙醛(39.6 mg, 0.05 mL, 0.899 mmol)和Na2S2O4 (156 mg, 0.899 mmol)处理。将混合物在80℃搅拌16 h过夜。LCMS分析指示期望的产物物料的形成。将混合物浓缩以除去EtOH。将在DMSO中的剩余溶液逐滴加入饱和NaHCO3水溶液中。将得到的黄色固体通过过滤进行收集并用H2O洗涤。将固体溶解于DCM/MeOH中并浓缩以提供5-氯-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(C-3) (28 mg, 46%收率)，将其不经进一步纯化地使用。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.79(spt, J = 6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。(C10H3Cl2F2N3O2)的m/z (ESI), 304.7 (M+H)+。
步骤3：(3R,4R)-4-({4-[5-氯-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例C1)的合成
向5-氯-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(C-3) (28mg, 0.083 mmol)在THF (1.0 mL)中的溶液中加入(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69) (24.1 mg, 0.124 mmol)和Cs2CO3 (81 mg, 0.25 mmol)。将混合物用N2鼓泡并然后加入Pd(OAc)2 (3.71 mg, 0.0165 mmol)和rac-BINAP (10 mg, 0.0165 mmol)。将混合物加热至80℃过夜。LCMS分析指示起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物用HA-morpholine柱(150x21.1 mm, 5 μm颗粒尺寸, 35℃柱温度)通过制备型SFC纯化，将该柱用10-50%MeOH/CO2以80 g/min的流速洗脱。将所述物质用Nacalai Cosmosil3-羟基苯基柱(150x20 mm, 5 μm颗粒尺寸. 35℃柱温度)通过制备型SFC重纯化，将该柱用12-50%MeOH/CO2以80 g/min的流速洗脱以提供作为固体的(3R,4R)-4-({4-[5-氯-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例C1) (16 mg, 38%收率)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6, 75℃) δ 8.35 - 8.33 (m,1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.0Hz, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 4H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 7H)；四个质子被残余溶剂峰遮蔽；(C21H26ClFN6O3S)的m/z (ESI), 496.9 (M+H)+。
实施例C2 (方案C-2)：1,5-脱水-3-({4-[2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-氯嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇的制备
方案C-2：
Figure 459446DEST_PATH_IMAGE153
将(C-4) (如在实施例C1中制备, 155.0 mg, 0.22 mmol)、3-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(49.8 mg, 0.324 mmol)和DIPEA (126 mg, 0.173 mmol, 0.973mmol)在DMSO (2 mL)中的溶液加热至80℃保持16 h过夜。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物直接加载到SiO2上并通过快速色谱法(ISCO, 12 g SiO2,0-100%EtOAc/庚烷类)纯化。将含有产物的级分浓缩，溶解于DCM (5 mL)中，并用HCl溶液(4.0 N在1,4-二氧杂环己烷中, 1.0 mL)处理。15 min以后，LCMS分析表明向期望产物的转化。将反应物浓缩至干燥。将残余物用ChiralPak IC柱(21x250 mm柱, 10 μm颗粒尺寸, 35℃柱温度)通过制备型SFC纯化，将该柱用60%MeOH/CO2 (+10 mM NH3)以82 mL/min的流速洗脱以提供作为固体的1,5-脱水-3-({4-[2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-氯嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例C2) (72 mg,72%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45(d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.58 (m, 2H), 4.39 -4.29 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 5H), 3.66 - 3.52 (m, 2H),3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 7H)；(C22H26ClFN6O2)的m/z (ESI), 461.1 (M+H)+。
实施例D1 (方案D-1)：(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案D-1：
Figure 136415DEST_PATH_IMAGE154
步骤1：(1S)-1-[6-(2,5-二氯吡啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(D-2)的合成：
向(1S)-1-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(D-1) (如在实施例A1中制备，650 mg, 1.87 mmol)在H2O (2.0 mL)和1,4-二氧杂环己烷(7.0 mL)中的溶液中加入2,5-二氯-4-碘吡啶(562 mg,2.05 mmol)、Na2CO3 (396 mg, 3.73 mmol)和Pd(PPh3)4 (216 mg, 0.187 mmol)。将反应混合物在N2气氛下在90℃搅拌。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 40 g SiO2, 2:1石油醚/EtOAc)纯化以提供作为浅黄色固体的(1S)-1-[6-(2,5-二氯吡啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(D-2) (490 mg, 71%收率)。 (C17H16Cl2FN3O)的m/z (ESI+),368.0 (M+H)+。
步骤2：(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例D1)的合成：
将(1S)-1-[6-(2,5-二氯吡啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(D-2) (390 mg, 1.06 mmol)、(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69)(411 mg, 2.12 mmol)、Cs2CO3 (1.04 g, 3.18 mmol)和Brettphos-Pd-G3 (96 mg, 0.106mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4.0 mL)和DMF (2.0 mL)中的异质混合物用N2鼓泡3 min并然后在110℃搅拌4 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物过滤并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 40 g SiO2, 0-15%MeOH/EtOAc)纯化并然后用Xtimate C18柱(250x80 mm, 10 μm颗粒尺寸)通过制备型HPLC重纯化，将该柱用30-50%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱。HPLC分析发现对应体纯度的一些下降（some erosion）(93%ee)。将所述物质用Diacel Chiralpak AD-H柱(250x30 mm, 5 μm颗粒尺寸)通过手性制备型SFC重纯化，将该柱用45%IPA/CO2 (+0.1%NH3)以50 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例D1) (40.1mg, 7%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ 7.99 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H),7.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m,1H), 3.65 -3.45 m, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.05 2.00(m, 1H), 1.59 - 1.4 (m, 10H)；(C23H29ClFN5O4S)的m/z (ESI+), 525.8 (M+H)+。
实施例D2 (方案D-2)：1,5-脱水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇的制备
方案D-2：
Figure 574349DEST_PATH_IMAGE155
将(1S)-1-[6-(2,5-二氯吡啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(D-3) (如在实施例D1中制备, 680 mg, 1.85 mmol)、3-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(324 mg, 2.77 mmol)、BINAP (92 mg, 0.148 mmol)、t-BuONa (532 mg,5.54 mmol)和Pd2(dba)3 (84.6 mg, 0.092 mmol)在PhMe (15.0 mL)中的悬浮液用N2鼓泡3min并然后在110℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 40 g SiO2, 0-20%MeOH/EtOAc)纯化。将所述物质用Xtimate C18柱(250x80 mm, 10 μm颗粒尺寸)通过制备型HPLC重纯化，将该柱用30-50%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的1,5-脱水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例D2) (67 mg, 8%收率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.5,1.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.74 (d, J = 6.5 Hz,1H), 5.24 - 5.01 (m, 3H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 9.5, 10.8 Hz,1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 9H), 1.44 - 1.33 (m, 1H)；2个氢被残余溶剂峰遮蔽；(C22H26ClFN4O3)的m/z (ESI+), 449.1 (M+H)+。
根据用于合成1,5-脱水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例D2)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。
Figure 135912DEST_PATH_IMAGE156
实施例D4 (方案D-3)：(3R,4R)-4-({5-氯-4-[2-甲基-3-(丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案D-3：
Figure 342902DEST_PATH_IMAGE157
向(D-4) (如在实施例D1中制备，78 mg, 0.24 mmol)、(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69) (41 mg, 0.27 mmol)、Pd(OAc)2 (3.4 mg, 0.015 mmol)和rac-BINAP(9.45 mg, 0.73 mmol)的溶液中加入膦腈碱P2-Et以提供亮橙色反应溶液。将混合物用N2鼓泡并然后在110℃搅拌16 h过夜。LCMS分析指示起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物浓缩至干燥。将残余物用ZymorSPHER HADP柱(150x21.1 mm, 5 μm颗粒尺寸, 35℃柱温度)通过制备型SFC纯化，将该柱用12-50%MeOH/CO2以80 g/min的流速洗脱。将所述物质用Phenomenex Gemini-NX C18柱(150x21 mm, 5 μm颗粒尺寸)通过制备型HPLC重新纯化，将该柱用15-70%MeCN/H2O (+10 nM NH4OAc)以40 mL/min的流速洗脱以提供作为固体的(3R,4R)-4-({5-氯-4-[2-甲基-3-(丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例D4) (20 mg, 21%收率)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.82 (七重峰, J = 6.7Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 2.95- 2.87 (m, 4H), 2.72 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.15 - 2.10(m, 1H), 1.67 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 6H), 1.48 - 1.40 (m, 1H)；(C21H27ClN6O3S)的m/z (APCI+), 478.9 (M+H)+。
根据用于合成(3R,4R)-4-({5-氯-4-[2-甲基-3-(丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例D4)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。
Figure 456352DEST_PATH_IMAGE158
实施例D6 (方案D-4)：(3R,4R)-4-{[4-(1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氯吡啶-2-基]氨基}哌啶-3-醇的制备
方案D-4：
Figure 256949DEST_PATH_IMAGE159
向(3R,4R)-4-{[4-(1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氯吡啶-2-基]氨基}-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(D-5) (如在实施例D1中制备，3.4 g, 5.9 mmol)在DCM (20.0 mL)中的溶液中加入HCl溶液(1.0 M在EtOAc中，50 mL)。18 h以后，LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物浓缩至干燥。将固体溶解于H2O (50 mL)中，并用EtOAc(50 mL)洗涤。将水层冻干以提供作为黄色固体的(3R,4R)-4-{[4-(1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氯吡啶-2-基]氨基}哌啶-3-醇盐酸盐(实施例D6) (2.7 g, 99%收率)。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.35 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.02 - 3.92 (m,2H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.17 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J =12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 10H)；(C21H25ClFN5O)的m/z (ESI+), 418.2 (M+H)+。
实施例E1 (方案E-1)：(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案E-1：
Figure 481256DEST_PATH_IMAGE160
步骤1：(1S)-1-[6-(2,5-二氯吡啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(E-1)的合成：
将5-氯-2-氟-4-碘吡啶(200 mg, 0.78 mmol)、(3S,4S)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69) (181 mg, 0.93 mmol)和DIPEA (301 mg, 0.415 mL, 2.33 mmol)在DMSO(3.9 mL)中的溶液在100℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物直接加载到SiO2上并通过快速色谱法(ISCO, 12 g SiO2, 0-100%EtOAc/庚烷类)纯化以提供作为胶质的(3S,4S)-4-[(5-氯-4-碘吡啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(E-1) (147 mg, 44%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.08(s, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.67- 3.58 (m, 2H), 3.44 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 12.2,2.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 1H)；(C11H15ClIN3O3S)的m/z (ESI+), 431.8 (M+H)+。
步骤2：(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例E1)的合成：
向(3S,4S)-4-[(5-氯-4-碘吡啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(E-1) (147mg, 0.341 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4.7 mL)中的溶液中加入4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(A-1) (108 mg,0.341 mmol)、Na2CO3水溶液(2.0 M, 0.51 mL)、PdCl2(PPh3)2 (12 mg, 0.017 mmol)和H2O(0.4 mL)。将混合物在95℃搅拌5 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物穿过硅藻土过滤并浓缩。将所述物质用DCPak SFC-B柱(150x21.2 mm, 5 μm颗粒尺寸, 柱温度35℃)通过制备型SFC纯化，将该柱用25-35%MeOH/CO2以62 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(实施例E1) (66mg, 39%收率)。1H NMR (700 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.29 (br. s, 1H),4.83 - 4.76 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.41(m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 4H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.14 - 2.09(m, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 - 1.39 (m, 1H)；(C22H27ClFN5O3S)的m/z(APCI), 495.9 (M+H)+。
实施例F1 (方案F-1)：(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯的制备
方案F-1：
Figure 808333DEST_PATH_IMAGE161
在0℃向(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)哌啶-3-醇(实施例A37) (如在方案A-1中制备，50 mg, 0.12 mmol)和TEA(18.9 mg, 0.186 mmol)在DCM (3.0 mL)中的溶液中逐滴加入氯甲酸甲酯(11.7 mg,0.124 mmol)。将反应物在室温搅拌30 min。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将溶液浓缩。将残余物在H2O (20 mL)和EtOAc (20 mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物与用50 mg (3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)哌啶-3-醇(实施例A37)以相同方式进行的平行反应所得到的第二批合并。将混合物用DuraShell柱(150x25 mm, 5 μm颗粒尺寸)通过制备型HPLC纯化，将该柱用22-72%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯(实施例F1) (48 mg, 42%收率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 12.2Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m,1H), 4.08 - 3.75 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.01 - 2.67 (m,2H), 2.63 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.45 -1.30(m, 1H)；(C22H26F2N6O3)的m/z (ESI), 461.4 (M+H)+。
根据用于合成(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯(实施例F1)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。如果必要的话，在本领域已知的标准方法（诸如手性SFC或HPLC）下完成对映异构体的分离，以得到单一对映异构体。
Figure 92683DEST_PATH_IMAGE162
实施例F4 (方案F-2)：(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-甲基哌啶-3-醇的制备
方案F-2：
Figure 114997DEST_PATH_IMAGE163
向(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)哌啶-3-醇(实施例A37) (如在方案A-1中制备，50 mg, 0.12 mmol)在MeOH (3mL)中的溶液中加入低聚甲醛(100 mg, 1.11 mmol)和NaBH3CN (100 mg, 1.59 mmol)。将得到的溶液在室温搅拌30 min。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将溶液过滤并将滤液与用50 mg (3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-甲基哌啶-3-醇(实施例A37)以相同方式进行的平行反应批合并，并浓缩。将残余物用Agela Durashell C18柱(150x20 mm, 5 μm颗粒尺寸)通过制备型HPLC纯化，将该柱用0-38%MeCN/H2O (0.225%甲酸)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-甲基哌啶-3-醇甲酸盐(实施例F4) (60.2 mg, 58%收率)。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.22 - 4.57 (m, 2H), 3.65 - 3.52(m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.24 (s,3H), 2.08 - 1.85 (m, 3H), 1.64 - 1.42 (m, 7H)；(C21H26F2N6O)的m/z (ESI), 417.1(M+H)+。
根据用于合成(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-甲基哌啶-3-醇(实施例F4)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。
Figure 142996DEST_PATH_IMAGE164
实施例F8 (方案F-3)：(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(乙磺酰基)哌啶-3-醇的制备
方案F-3：
Figure 324579DEST_PATH_IMAGE165
将(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)哌啶-3-醇(F-1) (如在方案A-1中制备，70 mg, 0.152 mmol)和NaHCO3(204 mg, 2.43 mmol)在EtOAc (1.0 mL)和H2O (1.0 mL)中的混合物冷却至0℃。经历10min的时段将乙磺酰氯(20.8 mg, 0.162 mmol)在EtOAc (1.0 mL)中的溶液逐滴加入。将反应物在0℃搅拌16 h。LMCS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物层分离。将水层用EtOAc (3x10 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物用DuraShell柱(150x25 mm, 5 μm颗粒尺寸)通过制备型HPLC纯化，将该柱用28-48%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(乙磺酰基)哌啶-3-醇(实施例F8) (7 mg, 8%收率)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (br.s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70 - 7.55 (br. m, 1H), 5.81 - 5.72 (m, 1H), 5.30 -5.25 (m, 2H), 5.22 - 5.17 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H),3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.83 - 2.77(m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.39 - 1.27(m, 3H)；(C22H26ClFN6O4S)的m/z (ESI), 525.3 (M+H)+。
根据用于合成(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(乙磺酰基)哌啶-3-醇(实施例F8)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。如果必要的话，在本领域已知的标准方法（诸如手性SFC或HPLC）下完成对映异构体的分离，以得到单一对映异构体。
Figure 655197DEST_PATH_IMAGE166
Figure 555020DEST_PATH_IMAGE167
Figure 121130DEST_PATH_IMAGE168
实施例F16 (方案F-4)：1-[(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-基]乙烷-1-酮的制备
方案F-4：
Figure 157220DEST_PATH_IMAGE169
向(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)哌啶-3-醇三氟乙酸盐(实施例A37) (300 mg, 0.581 mmol)和三乙胺(226 mg,0.31 mL, 2.24 mmol)在DCM (5 mL)中的搅拌溶液中加入Ac2O (152 mg, 0.14 mL, 1.49mmol)。将混合物在环境温度搅拌2 h，然后用水(10 mL)稀释，并用DCM (3x10 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物用AgelaDurashell C18柱(150x25 mm, 5 μm颗粒尺寸, 25℃柱温度)通过制备型HPLC纯化，将该柱用15-55%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的1-[(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-基]乙烷-1-酮(实施例F16) (22.0 mg, 9%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.43 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.13(m, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 3.18- 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 3H), 2.33 (br s, 1H), 2.01 (br d, J = 4.3 Hz,4H), 1.59 (br d, J = 6.5 Hz, 7H), 1.36 (br d, J = 14.1 Hz, 1H)；(C22H26F2N6O2)的m/z (ESI+), 445.4 (M+H)+。
实施例F17 (方案F-5)：1-[(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-基]-2-羟基乙烷-1-酮的制备
方案F-5：
Figure 658739DEST_PATH_IMAGE170
向在DMF (4.0 mL)中的(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)哌啶-3-醇三氟乙酸盐(实施例A37) (50 mg, 0.12 mmol)和羟乙酸(9.45 mg, 0.124 mmol)中加入DIPEA (48.2 mg, 0.373 mmol)和HATU (70.9 mg,0.186 mmol)。将混合物在环境温度搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物用H2O (20 mL)和饱和NaHCO3水溶液(20 mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc (20 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物用DuraShell柱(150x25 mm, 5 μm颗粒尺寸)通过制备型HPLC纯化，将该柱用12-52%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的1-[(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-基]-2-羟基乙烷-1-酮(实施例F17) (8 mg, 14%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (t, J =4.0 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.62 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m,1H), 5.15 (dd, J = 4.8, 9.3 Hz, 1H), 4.83 (七重峰, J = 6.9 Hz, 1H), 4.56 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.33 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 4.04 -3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.40 (m, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.09 -1.97 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.48 - 1.33 (m, 1H)；(C22H26F2N6O3)的m/z(ESI+), 461.3 (M+H)+。
根据用于合成1-[(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-基]-2-羟基乙烷-1-酮(实施例F17)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。
Figure 780279DEST_PATH_IMAGE171
Figure 150080DEST_PATH_IMAGE172
实施例F23 (方案F-6)：1-[(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-基]-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮的制备
方案F-6：
Figure 181621DEST_PATH_IMAGE173
向(F-2) (如在实施例F17中制备，160 mg, 0.279)在DCM (10.0 mL)和TFA (10.0 mL)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌1 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应溶液浓缩至干燥。将残余物溶解于MeOH (5 mL)中并用NH3•H2O处理以调至pH ~7-8。将溶液浓缩。将残余物用DuraShell柱(150x25 mm, 5 μm颗粒尺寸)通过制备型HPLC纯化，将该柱用22-42%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的1-[(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-基]-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮(实施例F23) (35.2 mg, 27%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H),7.61 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 1H), 5.10 (br d, J = 4.5 Hz,1H), 4.82 (td, J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.65 (m, 3H), 3.60 - 3.38 (m,2H), 3.26 - 2.98 (m, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.27 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.02(br s, 1H), 1.59 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.45 - 1.29 (m, 1H)；(C23H29F2N7O2)的m/z(ESI+), 474.5 (M+H)+。
根据用于合成1-[(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-基]-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮(实施例F23)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。如果必要的话，在本领域已知的标准方法（诸如手性SFC或HPLC）下完成对映异构体的分离，以得到单一对映异构体。
Figure 978676DEST_PATH_IMAGE174
Figure 587512DEST_PATH_IMAGE175
Figure 495425DEST_PATH_IMAGE176
Figure 381473DEST_PATH_IMAGE177
实施例F33 (方案F-7)：2-[(3R,4R)-4-{[4-(3-叔丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-氯吡啶-2-基]氨基}-3-羟基哌啶-1-基]-N-甲基乙酰胺的制备
方案F-7：
Figure 349429DEST_PATH_IMAGE178
向(3R,4R)-4-{[4-(3-叔丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-氯吡啶-2-基]氨基}哌啶-3-醇(如在实施例D3中制备，100 mg, 0.249 mmol)在EtOH (6.0 mL)中的溶液中加入2-溴-N-甲基乙酰胺(56.7 mg, 0.374 mmol)和饱和NaHCO3水溶液(3.0 mL)。将混合物在70℃搅拌16 h。TLC分析(1:3 MeOH/EtOAc)指示起始原料的消耗。将混合物用H2O (10 mL)稀释，并用EtOAc (20 mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物用DuraShell柱(150x25 mm, 5 μm颗粒尺寸)通过制备型HPLC纯化，将该柱用21-41%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的2-[(3R,4R)-4-{[4-(3-叔丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-氯吡啶-2-基]氨基}-3-羟基哌啶-1-基]-N-甲基乙酰胺(实施例F33) (45.5 mg, 39%收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 2H),2.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.68 (br d, J = 11.1 Hz, 1H),2.62 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.80 (s,9H), 1.50 - 1.39 (m, 1H)；(C23H30ClN7O2)的m/z (ESI+), 472.2 (M+H)+。
实施例G1 (方案G-1): 1-[6-(5-氯-2-{[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-酮
方案G-1：
Figure 445561DEST_PATH_IMAGE179
步骤1:1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-酮(G-2)的合成
向1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-醇(G-1) (如在实施例A1中制备，500 mg, 1.35 mmol)在CHCl3 (10 mL)中的溶液中加入MnO2(824 mg, 9.48 mmol)。将混合物在50℃搅拌6 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(Biotage, SiO2, 25%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为白色固体的1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-酮(G-2) (480 mg, 97%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.73 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.3, 10.9 Hz, 1H),6.06 - 5.92 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 6H)；(C16H13Cl2FN4O)的m/z (ESI+), 367.0 (M+H)+。
步骤2:1-[6-(5-氯-2-{[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-酮(实施例G1)的合成
向1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-酮(G-2) (100 mg, 0.272 mmol)在DMSO (5.0 mL)中的溶液中加入DIPEA (106 mg, 0.817mmol)和(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(Int-69)。将混合物在70℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物用H2O (30 mL)稀释，并用EtOAc (2x30 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 50%EtOAc/石油醚, Rf = 0.4)纯化以提供作为白色固体的1-[6-(5-氯-2-{[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙烷-1-酮(实施例G1) (58.2 mg, 41%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.47 (s, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.67 - 7.41 (m, 2H), 5.86 - 5.72 (m,1H), 5.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.53- 3.44 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.66 - 2.60(m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 - 1.45 (m, 1H)；(C22H26ClFN6O4S)的m/z (ESI+), 525.2 (M+H)+。
实施例H1 (方案H-1)：1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(氯甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇的制备
方案H-1：
Figure 32531DEST_PATH_IMAGE180
步骤1:5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(A-16)的合成
向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(A-15) (35.0 g, 147 mmol)在THF (700 mL)中的溶液中加入i-PrNH2 (8.7 g, 147 mmol)和Cs2CO3 (57.5 g, 176 mmol)。将混合物在室温搅拌16h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物用H2O (300 mL)稀释，并用EtOAc (3x300 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为红色固体的5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(A-16) (40.0 g, 98%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 1.9, 11.1Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.88 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H)；(C9H10BrFN2O2)的m/z (ESI+), 276.7 (M+H)+。
步骤2：[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(H-1)的合成
向5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(A-16) (40.0 g, 144 mmol)在EtOH/H2O(4:1, 700 mL)中的溶液中加入1,4-二氧杂环己烷-2,5-二醇(20.8 g, 173 mmol)和Na2S2O4 (126 g, 722 mmol)。将混合物在80℃回流搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物用H2O (100 mL)稀释，并用EtOAc (3x300 mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(SiO2, 0-100%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为白色固体的[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(H-1) (19.0 g, 46%收率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.5, 10.0 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 5.8Hz, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz,6H)；(C11H12BrFN2O)的m/z (ESI+), 286.8 (M+H)+。
步骤3:6-溴-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-20)的合成
向[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(H-1) (19.0 g, 66.2 mmol)在THF (250 mL)中的溶液中加入p-TSA (1.7 g, 6.62 mmol)和DHP (22.3 g, 265 mmol)。将混合物在90℃搅拌4 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物用H2O (100 mL)稀释，并用EtOAc (3x150 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2, 0-100%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为淡黄色固体的6-溴-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(Int-20) (18.0 g, 73%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.31 (dd, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 2H),3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.57 (d, J =6.8 Hz, 6H), 1.53 - 1.46 (m, 4H)；(C16H20BrFN2O2)的m/z (ESI+), 372.6 (M+H)+。
步骤4:4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(H-2)的合成
在N2下向6-溴-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(H-2) (8.0 g, 21.6 mmol)、B2Pin2 (6.6 g, 25.9 mmol)和KOAc (6.3 g, 64.6 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(160 mL)中的悬浮液中加入PdCl2(dppf) (0.788 g, 1.08 mmol)。将混合物在N2下在80℃搅拌16 h。LCMS分析指示起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将混合物冷却至室温, 穿过硅藻土过滤，并浓缩至干燥。将残余物溶解于H2O (150 mL)中，并用EtOAc (3x150 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(360 g SiO2, 0-100%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为黄色溶液的4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(H-2) (9.4 g, 73%收率)。(C22H32BFN2O4)的m/z (ESI+), 419.1 (M+H)+。
步骤5:6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(H-3)的合成
将4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(H-2) (6.0 g, 14.3 mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(3.95 g, 21.5 mmol)和K2CO3 (3.96 g, 28.7 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(90 mL)和H2O(30 mL)中的混合物用N2脱气5 min。加入Pd(PPh3)4 (829 mg, 0.717 mmol)并将混合物脱气另外10 min。将反应物在N2下在90℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物冷却至室温，用H2O (30 mL)稀释，并用EtOAc (3x100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(40 gSiO2, 0-60%EtOAc/石油醚)纯化以提供作为白色固体的6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(H-3) (7.4 g, 99%收率)。 (C22H32BFN2O4)的m/z (ESI+), 461.0 (M+H)+。
步骤6:1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(H-4)的合成
向6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑(H-3) (2.3 g, 19.8 mmol)在DMSO (150 mL)中的溶液中加入DIPEA(10.6 g, 82.4 mmol)和3-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(7.2 g, 16.5mmol)。将混合物在120℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应溶液用H2O (200 mL)稀释，并用EtOAc (3x200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(360 g SiO2, 0-10%MeOH/DCM)纯化以提供作为黄色固体的1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(H-4) (4.8 g, 56%收率)。 (C25H31ClFN5O4)的m/z (ESI+), 520.1 (M+H)+。
步骤7:1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(羟基甲基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(H-5)的合成
在0℃向1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(H-4) (4.7 g,9.2 mmol)在MeOH (40.0 mL)中的溶液中逐滴加入HCl溶液(4 N在1,4-二氧杂环己烷中,10.0 mL)。将溶液在20℃搅拌1 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(80 g SiO2, 1:10 MeOH/DCM)纯化以提供作为黄色油的1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(羟基甲基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(H-5) (3.2 g, 80%收率)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.77 - 1.78 (m, 1H) 1.80 (dd, J = 6.90, 2.89 Hz, 5H)2.06 - 2.16 (m, 1H) 3.18 - 3.27 (m, 1H) 3.44 - 3.54 (m, 1H) 3.65 (s, 1H) 3.99(br dd, J=11.29, 5.02 Hz, 3 H) 5.07 (s, 2H) 5.21 (s, 2H) 7.92 (d, J = 11.04Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.49 (s, 1H)；(C20H23ClFN5O3)的m/z (ESI+), 436.2 (M+H)+。
步骤8:1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(氯甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(H-6)的合成
向1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(羟基甲基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(H-5) (800 mg, 1.8 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入TEA (557 mg, 5.5 mmol)。将混合物冷却至0℃并用甲磺酰氯(328 mg,2.2 mmol)逐滴处理。将混合物在环境温度搅拌3 h。LCMS分析表明起始原料的消耗。将反应物用H2O洗涤。将水层用DCM (3x10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(氯甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(H-6) (800 mg, 96%收率)，将其不经进一步纯化地使用。(C20H22Cl2FN5O2)的m/z (ESI+), 454.1 (M+H)+。
步骤9:1,5-脱水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)氨基]-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例H1)的合成
向1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(氯甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(H-6) (100 mg, 0.22 mmol)在MeCN (2.0mL)中的溶液中加入3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(19.2 mg, 0.22 mmol)、NaI (33.0 mg, 0.22mmol)和DIPEA (142 mg, 1.1 mmol)。将混合物在N2气氛下在25℃搅拌3 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应溶液用H2O (5 mL)洗涤。将水层用DCM(3x5 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物用YMC Triart柱(30x150 mm, 7µm颗粒尺寸)通过制备型HPLC纯化，将该柱用30-50%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的1,5-脱水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)氨基]-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例H1) (23.5 mg, 21%收率)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H),5.16 (app p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 5H), 3.61 (dt, J = 4.8, 9.4 Hz,1H), 3.48 (dt, J = 2.2, 11.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.24 - 3.19 (m,1H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.67- 1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)；(C24H30ClFN6O3)的m/z (ESI+), 505.2 (M+H)+。
根据用于合成1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(氯甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例H1)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。
Figure 163298DEST_PATH_IMAGE181
Figure 302155DEST_PATH_IMAGE182
Figure 495370DEST_PATH_IMAGE183
实施例H8 (方案H-2): 1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-2-{[(丙烷-2-基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇
方案H-2：
Figure 10665DEST_PATH_IMAGE184
步骤1:1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(二羟基甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(H-7)的合成
将(3R,4R)-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(羟基甲基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇(H-5) (900mg, 2.1 mmol)和MnO2 (2.7 g, 31mmol)在MeOH (20.0 mL)中的混合物在60℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗。将反应物过滤并将滤饼用MeOH (20 mL)洗涤。将滤液浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO2, 1:10 MeOH/DCM)纯化以提供作为无色油的1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(二羟基甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(H-7) (162 mg, 26%收率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.69 (t, J =5.77 Hz, 7H) 2.00 - 2.23 (m, 1H) 3.18 - 3.26 (m, 1H) 3.50 (br d, J = 2.26 Hz,1H) 3.63 (td, J = 9.29, 5.02 Hz, 1H) 3.98 (br. dd, J = 11.29, 4.52 Hz, 3H)5.44 - 5.53 (m, 1H) 5.88 (s, 1H) 7.53 (br d, J = 11.54 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H)8.37 (s, 1H)；(C20H23ClFN5O4)的m/z (ESI+), 452.2 (M+H)+。
步骤2:1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-2-{[(丙烷-2-基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例H8)的合成
向1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(二羟基甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(H-7) (50mg, 0.11 mmol)和i-PrNH2(12.7 mg, 0.215 mmol)在MeOH (5.0 mL)中的溶液中加入AcOH (6.4 mg, 0.107 mmol)。在环境温度搅拌2 h以后，加入NaBH3CN (13.5, 0.215 mmol)并将混合物搅拌16 h过夜。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物倒入Na2CO3水溶液(1.0M, 5 mL)，并用DCM (3x5 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物用Xtimate C18柱(250x80 mm, 10 μm颗粒尺寸)通过制备型HPLC纯化，将该柱用35-55%MeCN/H2O (+0.05%NH4OH)以25 mL/min的流速洗脱以提供作为白色固体的1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-2-{[(丙烷-2-基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例H8) (10.9 mg, 21%收率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) 7.51 (d, J = 11.8 Hz,1H) 5.05 - 5.17 (m, 1H) 4.15 (s, 2H) 3.90 - 4.03 (m, 3H) 3.64 (m, 1H) 3.50(m, 1H) 3.13 - 3.26 (m, 1H) 2.85 -2.95 (m, 1H) 2.15 (m, 1H) 1.71 (d, J = 7.0Hz, 6H) 1.66 (m, 1H) 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；(C23H30ClFN6O2)的m/z (ESI+),477.1 (M+H)+。
根据用于合成1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-2-{[(丙烷-2-基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(实施例H8)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。
Figure 995939DEST_PATH_IMAGE185
生物学测定和数据
CDK4/细胞周期蛋白D1迁移率变动测定
CDK4/细胞周期蛋白D1测定的目的是通过使用基于荧光的微流体迁移率变动测定来评价在有小分子抑制剂存在下的抑制(%抑制、Kiapp和Ki值)。CDK4/细胞周期蛋白D1催化从ATP产生ADP，伴有磷酰基向底物肽5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:1)的转移。迁移率变动测定在激酶反应后电泳分离荧光标记的肽(底物和磷酸化的产物)。通过LabChip EZ Reader测量底物和产物并使用这些值的比率来产生底物到产物的％转化率。典型的反应溶液含有在pH7.5的40mM HEPES缓冲液中的2%DMSO (±抑制剂)、10 mMMgCl2、1 mM DTT、3.5 mM ATP、0.005%TW-20、3 μM 5-FAM-Dyrktide、3 nM (活性位点)活化的CDK4/细胞周期蛋白D1。
在反应混合物中将酶和抑制剂在22℃预温育18分钟以后，通过加入ATP (50 μL最终的反应体积)开始活化的CDK4/细胞周期蛋白D1 (2007 E1/2008 +PO4)的抑制剂Ki确定。在195分钟以后通过加入50 μL 30 mM EDTA停止反应。由拟合至Morrison方程式(酶浓度作为变量)的分数速度(fractional velocity)随抑制剂浓度变化的图进行Ki确定。
CDK6/细胞周期蛋白D3迁移率变动测定
CDK6/细胞周期蛋白D3测定的目的是通过使用基于荧光的微流体迁移率变动测定来评价在有小分子抑制剂存在下的抑制(%抑制、Kiapp和Ki值)。CDK6/细胞周期蛋白D3催化从ATP产生ADP，伴有磷酰基向底物肽5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:1)的转移。迁移率变动测定在激酶反应后电泳分离荧光标记的肽(底物和磷酸化的产物)。通过LabChip EZ Reader测量底物和产物并使用这些值的比率来产生底物到产物的％转化率。典型的反应溶液含有在pH7.5的40mM HEPES缓冲液中的2%DMSO (±抑制剂)、2%甘油、10mM MgCl2、1 mM DTT、3.5 mM ATP、0.005%吐温20 (TW-20)、3 μM 5-FAM-Dyrktide、4 nM(活性位点)活化的CDK6/细胞周期蛋白D3。
在反应混合物中将酶和抑制剂在22℃预温育18分钟以后，通过加入ATP (50 μL最终的反应体积)开始活化的CDK6/细胞周期蛋白D3 (LJIC-2009G1/2010 +PO4)的抑制剂Ki确定。在95分钟以后通过加入50 μL 30 mM EDTA停止反应。由拟合至Morrison方程式(酶浓度作为变量)的分数速度(fractional velocity)随抑制剂浓度变化的图进行Ki确定。
关于CDK4和CDK6迁移率变动测定，也参见Morrison, J. F. (1969) Kinetics ofthe reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-bindinginhibitors, Biochimica et biophysica acta185, 269-286；和Murphy, D. J. (2004)Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors: anin silico study of experimental error and assay design, Analytical biochemistry327, 61-67。
磷酸-丝氨酸795 Rb ELISA测定
将JEKO-1或MV4-11细胞分别以15,000或20,000个细胞/孔接种在100 μL生长培养基中并在37℃在5%CO2下温育过夜。次日，将化合物在DMSO中从10 mM最高剂量连续稀释以得到11-点3倍稀释曲线。在中间将化合物以1:200稀释到生长培养基中，然后在细胞上以1:5稀释至在细胞上在0.1%DMSO中的终浓度10 μM至0.1 nM。将JEKO-1和MV4-11细胞在37℃在5％CO2下处理过夜。将细胞在冰上在100 μL/孔CST裂解缓冲液中裂解，并转移至预包被和封闭的抗-磷酸-Ser795 Rb ELISA平板，在4℃温育过夜。将平板洗涤以除去残余的未结合的细胞蛋白，并在37℃加入总Rb检测抗体保持90分钟。洗涤以除去未结合的总Rb抗体后，使HRP标记的抗体在37℃结合30分钟。洗涤以除去未结合的HRP抗体后，加入Glo SubstrateReagent并避光温育5-10分钟。以发光模式读出平板并计算IC50值。
生物活性
本发明的代表性化合物的生物活性数据提供在表6中。使用量热测定提供CDK4和CDK6体外Ki (nM)数据。使用在JEKO-1和MV4-11细胞中的磷酸-Rb S795 ELISA测定，为CDK4和CDK6提供基于CDK4和CDK6细胞的IC50 (nM)数据。
Figure 181064DEST_PATH_IMAGE186
Figure 986209DEST_PATH_IMAGE187
Figure 39615DEST_PATH_IMAGE188
Figure 879395DEST_PATH_IMAGE189
在说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用整体并入本文。本领域普通技术人员会明白，可以对其做出某些变化和改进，而不偏离所附权利要求书的精神或范围。
序列表
<110> PFIZER INC.
Chen, Ping
Cho-Schultz, Sujin
Deal, Judy
Gallego, Gary M
Jalaie, Mehran
Kania, Robert
Nair, Sajiv K
Ninkovic, Sacha
Orr, Suvi T
Palmer, Cynthia L
<120> 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
<130> PC72436-03
<160> 1
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 5'FAM 标记的谷氨酰胺
<400> 1
Arg Arg Arg Phe Arg Pro Ala Ser Pro Leu Arg Gly Pro Pro Lys
1 5 10 15

Claims (23)

1.式(I)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐，其中：
A是N或CH；
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
U是NR2或CR3；
当U是NR2时，V是N或CR4；和
当U是CR3时，V是NR5；
X是CR6或N；
Y是CR7或N；
Z是CR8或N；
R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、C(O)Ra、C(O)NRb 2、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代，每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代，Ra是C1-C2烷基，且每个Rb独立地是H或C1-C2烷基；和
R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；或者
R2可以与R4一起，或R3可以与R5一起，形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
Q是NR11或O；或
Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19取代；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NR22R23、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C3烷基和C1-C3氟代烷基任选地进一步被OH、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地进一步被F、OH、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其中所述环任选地被F、OH、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基取代；
R24是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R25、SO2NR26R27、COR28、COOR28或CONR29R30；
R25是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R26和R27独立地是H或CH3；
R28是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R29和R30独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是1、2或3；且
q是0、1、2或3；
其中p和q的总和是1-4的整数。
2.式(II)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
U是NR2或CR3；
当U是NR2时，V是N或CR4；和
当U是CR3时，V是NR5；
X是CR6或N；
Y是CR7或N；
Z是CR8或N；
R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；
R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
Q是NR11或O；或
Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；
n是0、1、2、3或4；
p是1、2或3；且
q是0、1、2或3；
其中p和q的总和是1-4的整数。
3.式(III)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
U是NR2或CR3；
当U是NR2时，V是N或CR4；和
当U是CR3时，V是NR5；
X是CR6或N；
Y是CR7或N；
Z是CR8或N；
R2和R3是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；
R5是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
Q是NR11或O；或
Q是CR12R13，其中R12和R13与它们所连接的C原子一起形成含有NR11或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R10取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；
n是0、1、2、3或4；
p是1、2或3；且
q是0、1、2或3；
其中p和q的总和是1-4的整数。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CR6，Y是CR7且Z是CR8。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是NR2且V是CR4。
6.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是CR3且V是NR5。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是O。
8.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是NR11。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是OH。
10.式(IX)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
R2是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
R11是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R14、SO2NR15R16、COR17、COOR17或CONR18R19；
R14是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R15和R16独立地是H或CH3；
R17是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R18和R19独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；和
n是0、1、2、3或4。
11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是SO2R14且R14是C1-C4烷基。
12.式(XI)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
R2是H、C1-C5烷基、C1-C5氟代烷基、C3-C8环烷基或3-6元杂环基，其中每个所述C1-C5烷基和C1-C5氟代烷基任选地被R20取代，且每个所述C3-C8环烷基和3-6元杂环基任选地被R21取代；
R4是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地被R20取代；或者
R2可以与R4一起形成5-7元杂环，其任选地含有选自NR24、O和S(O)m的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被R21取代；
R6是H、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R7和R8独立地是H、F、Cl、CN、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2氟代烷氧基，其中每个所述C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2氟代烷氧基任选地被R20取代；
R9是H、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；
每个R10独立地是F、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基，其中每个所述C1-C2烷基和C1-C2氟代烷基任选地被R20取代；
每个R20独立地是OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN或NR22R23；
每个R21独立地是F、OH、CN、NR22R23、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷氧基，其中每个所述C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基任选地进一步被OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R22和R23独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2氟代烷基；或
R22和R23可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环，其任选地被F或OH取代；
R24是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、SO2R25、SO2NR26R27、COR28、COOR28或CONR29R30；
R25是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R26和R27独立地是H或CH3；
R28是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
每个R29和R30独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基，其中每个所述C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基任选地被OH、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代；
m是0、1或2；且
n是0、1、2、3或4。
13.权利要求10、11或12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是Cl。
14.权利要求10-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-C5烷基，其中所述C1-C5烷基任选地被R20取代。
15.权利要求10-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被R20取代。
16.权利要求10-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是F，R7是H，且R8是H。
17.权利要求10-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是OH。
18. (3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R)-1-羟基乙基]-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)氨基]-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇或其药学上可接受的盐。
19. 1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇或其药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
21.一种用于在有此需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
22.用于在有此需要的对象中治疗癌症的权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
23.用于治疗癌症的权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括施用第二种药学活性剂。
CN201980042382.5A 2018-04-26 2019-04-22 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的2-氨基-吡啶或2-氨基-嘧啶衍生物 Active CN112313219B (zh)

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PCT/IB2019/053314 WO2019207463A1 (en) 2018-04-26 2019-04-22 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors

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