CN105949213B - 一种天然产物三棱内酯SsnB及其关键中间体的合成方法 - Google Patents

一种天然产物三棱内酯SsnB及其关键中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种天然产物三棱内酯SsnB及其三个关键中间体的合成方法。本发明中合成天然产物三棱内酯SsnB的方法，合成路线简单，后处理简便，且产率都较高；所用试剂都是廉价易得，反应温度时间都比较短；能够很好的缓解对SsnB的需求，能够克服现有技术的不足。

Description

一种天然产物三棱内酯SsnB及其关键中间体的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种天然产物SsnB全合成的方法。
背景技术
黑三棱系黑三棱科植物黑三棱的块茎,其去皮干燥块茎为中药三棱,味辛、苦,性平,具有祛疲通经、破血消症、行气消积等功效。以质坚、体重、干燥、去净外皮、表面黄白色者为佳品。治症瘾积聚、气血凝滞、心腹疼痛、胁下胀疼、经闭、产后疲血腹痛、跌打损伤、疮肿坚硬。用于治疗肿瘤、心血管疾病以及子宫肌瘤、子宫内膜异位症等妇科疾病。现代药理学研究表明,三棱及其活性成分具有抗肿瘤、保肝、抑制血管形成及雌激素拮抗、镇痛抗炎、杀精等多种药理学效应(张军武等,吉林农业大学学报,2012,9)。三棱已报道的化学成分包括黄酮类、皂苷类、苯丙素类、有机酸类以及挥发油等(孔丽娟等,中草药,2011,42(3),440-442)。梁侨丽等在三棱中发现了一种新型的氧杂蒽类的黑三棱内酯B(Sparstolonin),并且具有抗动脉粥样硬化的作用,深入的分子生物学研究表明,黑三棱内酯B是TLR2和TLR4选择性的拮抗剂,具有很强的抗炎效果,有望发展成为一种针对炎症疾病的新型药物(Qiao li,Liang等，Jounal of Biological Chemistry,286(30),26470-26479)。目前黑三棱内酯的获取途径为通过植物提取分离,但由于其在植物中的天然含量低,提取分离难度大,成本高,很难满足药物研究和药用的需求。通过化学方法合成黑三棱内酯可以克服这一缺点。
目前,SsnB的合成方法主要有下述一种方法：孙健，董理进等以肉桂酸类化合物为原料,经傅克反应、氧化反应等步骤合成出黑三棱内酯(申请号201310405476.9，申请公布号CN 103483348A)然而,以上合成方法起始原料不易得，收率均较低,工业化生产难度较大。
发明内容
为克服上述现有技术中存在的缺陷和不足之处,本发明的目的在于提供一种新的简便、高效的天然产物SsnB全合成的方法。
本发明的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，包括如下步骤：
1)以酸酐、硝酸和糠酸甲酯为原料，在-10℃到-5℃低温下反应，反应结束后经后处理得固体产物；将所得固体产物与N,N-二异丙基乙胺在溶剂中反应，此反应在室温下进行，反应结束后经后处理得化合物Ⅰ，即5-硝基糠酸甲酯；
2)将步骤1)所得的化合物Ⅰ与碱性化合物、对甲氧基苯酚在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅱ，即5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-羧酸甲酯；所述的反应温度为75-90℃；
3)将步骤2)所得的化合物Ⅱ与还原剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅲ，即(5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-基)甲醇；
4)将步骤3)所得的化合物Ⅲ与丁炔二酸二甲酯在溶剂中回流反应，反应结束后，冷却后加入对甲苯磺酸继续反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅳ，即3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸二甲酯；所述的回流反应的温度为105-115℃；加入对甲苯磺酸后的反应温度为室温；
5)将步骤4)所得的化合物Ⅳ在醇/碱体系中加热回流反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅴ，即3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸；反应温度为75-90℃；
6)将步骤5)所得的化合物Ⅴ与酸酐回流反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅵ，即3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸酐；回流反应温度为135-145℃；
7)将步骤6)所得的化合物Ⅵ与无水路易斯酸在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅶ，即2-羟基-7-甲氧基-9-呫吨酮-1-羧酸；反应温度为75-90℃；
8)将步骤7)所得的化合物Ⅶ与碱性化合物和甲基化试剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅷ,即2，7-二甲氧基-9-呫吨酮-1-羧酸甲酯；反应温度为85-95℃；
9)将步骤8)所得的化合物Ⅷ与还原剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅸ，即9-羟基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯；
10)在催化剂作用下，将步骤9)所得的化合物Ⅸ与氰基化试剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅹ，即9-氰基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯；反应温度为-5到0℃；
11)在催化剂作用下，将步骤10)所得的化合物Ⅹ与吡啶、次亚磷酸钠在醋酸水溶液中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅺ，即4，10-二甲氧基-3H-吡喃酮[3,4,5-kl]呫吨-3-酮；反应温度为室温；
12)将步骤11)所得的化合物Ⅺ与脱甲基试剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得SsnB，即终产物4，10-二羟基-3H-吡喃酮[3,4,5-kl]呫吨-3-酮，反应温度为室温。
所述的步骤1)中酸酐为乙酸酐，硝酸为发烟硝酸，室温反应的溶剂为二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，发烟硝酸与糠酸甲酯的摩尔比为4.4：1，低温反应的温度为-5℃，低温反应和室温反应的时间均为2小时；后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
所述的步骤2)中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂为二甲亚砜、二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，对甲氧基苯酚、碱性化合物和化合物Ⅰ的摩尔比为19：19：16，反应温度为85℃，反应时间为1小时；后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
所述的步骤3)中溶剂为无水四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，还原剂为氢化铝锂或硼氢化钠，化合物Ⅱ与还原剂的摩尔比为1：1，还原剂在室温下加入，反应时间为30分钟，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
所述的步骤4)中溶剂为甲苯、二甲苯或苯，化合物Ⅲ、丁炔二酸二甲酯与对甲苯磺酸的摩尔比为1：2：2，回流反应温度为110℃；回流反应时间为3小时，加入对甲苯磺酸后反应时间为30分钟，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
所述的步骤5)中碱为氢氧化钠或氢氧化钾，醇溶液为甲醇或乙醇，反应温度为80℃，反应时间为2小时，后处理方法为抽滤及干燥。
所述的步骤6)中酸酐为乙酸酐，回流反应温度为140℃，回流反应的时间为2小时，后处理方法为抽滤及干燥。
所述的步骤7)中溶剂为硝基苯或苯，无水路易斯酸为无水三氯化铝、三氯化铁或氯化锌，化合物Ⅵ与无水路易斯酸的摩尔比为1：2.4，反应温度为80℃，反应时间为3小时，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
所述的步骤8)中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或重氮甲烷，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，化合物Ⅶ、碱性化合物与甲基化试剂的摩尔比为1：1.2：1.5，反应温度为90℃，反应时间为10小时，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
所述的步骤9)中还原试剂为硼氢化钠，溶剂为甲醇或乙醇，反应时间为30分钟，化合物Ⅷ与硼氢化钠的摩尔比为1：4.1，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
所述的步骤10)中氰基化试剂为三甲基氰硅烷，催化剂为碘化锌，溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈，反应温度为0℃，反应时间为1小时，所述的碘化锌、三甲基氰硅烷和化合物Ⅸ的摩尔比为1：20：10，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
所述的步骤11)中催化剂为雷尼镍催化剂，冰醋酸和水形成的冰醋酸水溶液的体积百分数为55％，室温反应时间为1小时，所述的吡啶、次亚磷酸钠与化合物Ⅹ的摩尔比为1.5：2：1，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
所述的步骤12)中脱甲基化试剂为三溴化硼，溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈，所述的化合物Ⅺ与三溴化硼的摩尔比为1：2，室温反应时间为1小时，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
本发明的天然产物三棱内酯SsnB中间体，所述的中间体为化合物Ⅷ，即2，7-二甲氧基-9-呫吨酮-1-羧酸甲酯，其结构式如下：
本发明的天然产物三棱内酯SsnB中间体，所述的中间体为化合物Ⅸ，即9-羟基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯，其结构式如下：
本发明的天然产物三棱内酯SsnB中间体，所述的中间体为化合物Ⅹ，即9-氰基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯，其结构式如下：
本发明的反应路线如下：
本发明提供了一种天然产物三棱内酯SsnB及其三个关键中间体的合成方法。本发明中合成天然产物三棱内酯SsnB的方法，合成路线简单，后处理简便，且产率都较高；所用试剂都是廉价易得，反应温度时间都比较短；能够很好的缓解对SsnB的需求，能够克服现有技术的不足。
具体实施方式
实施例1
本实施例的天然产物三棱内酯SsnB及关键中间体的合成方法，包括如下步骤：
(1)42ml(0.88mol)发烟硝酸在-5℃下慢慢加入100ml乙酸酐中。21.3ml(0.2mol)糠酸甲酯溶解在35ml乙酸酐中，在-5℃条件下逐滴慢慢加入(时间不少于30分钟)发烟硝酸/乙酸酐体系中。在-5℃下反应2小时，TLC检测反应完毕。然后用冰水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，再用水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体(42g,收率92％)。黄色固体用二氯甲烷溶解，在-5℃下逐滴加入32ml(0.18mol)N,N-二异丙基乙胺。加毕，室温反应2小时，根据TLC检测反应完全。反应液倒入18ml浓盐酸和125g冰水体系中，用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至弱酸性，水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得灰色固体，灰色固体用甲醇重结晶得浅黄色固体5-硝基糠酸甲酯28g(收率90％)。
(2)将对甲氧基苯酚24g(0.19mol)，碳酸钾26g(0.19mol),DMSO(500ml)依次加入一升的圆底烧瓶中，室温搅拌20分钟。将5-硝基糠酸甲酯28g(0.16mol)溶解在100mlDMSO中加入上述体系内，升温到85℃反应1小时，根据TLC和LC-MS判断反应完毕。将反应液冷却至室温，然后加入冰水中搅拌，乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干得38.5g(收率95％)黄色油状液体5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-羧酸甲酯。
(3)38.5g(0.155mol)5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-羧酸甲酯溶解在500ml无水THF中，室温下分批缓慢加入氢化铝锂5.9g(0.155mol),加完后反应30分钟，根据TLC和LC-MS判断反应完毕。反应液冷却至室温，加入冰水中，有大量白色胶状物生成，用硅藻土抽滤除去白色胶状物，并用乙酸乙酯冲洗硅藻土三次，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机层水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色油状液体(5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-基)甲醇31.4g(收率92％)。
(4)将(5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-基)甲醇31.4g(0.14mol)与丁炔二酸二甲酯40g(0.28mol)分别溶于300ml甲苯溶剂，再倒入1升双口瓶中，在Ar氛中搅拌回流，反应温度为110℃。丁炔二酸二甲酯可根据反应情况多次补加至(5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-基)甲醇反应完全。根据TLC检测反应，3小时反应完毕。待反应液冷却至室温后直接加入对甲苯磺酸48g(0.28mol)，室温搅拌，TLC检测反应，30分钟后反应完毕。加水，用乙酸乙酯萃取，有机层水洗干燥，旋干得油状液体3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸二甲酯40g(收率85％)。
(5)将3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸二甲酯20g(0.06mol)加入到400ml质量分数为30％的乙醇/氢氧化钠体系中，加热回流两小时，反应温度为80℃。根据TLC和LC-MS判断反应完毕。配置1mol/L的盐酸水溶液，慢慢加入上述反应液中，至反应液呈酸性，有大量浅黄色固体析出，抽滤干燥得16g(收率88％)浅黄色固体3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸。
(6)将16g(0.05mol)3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸与160ml乙酸酐混合，加热回流，反应温度为140℃。根据TLC检测反应，2小时后反应完全。反应完毕后，待反应液冷却至室温后，使用油泵在70℃条件下减压蒸馏除去多余的溶剂，冷却至室温用超声波清洗器震荡，很快有固体析出，抽滤，真空干燥，得浅黄色固体3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸酐12.8g(收率85％).
(7)将3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸酐12.8g(0.045mol溶于500ml硝基苯中，倒入1升三颈瓶中，再将无水三氯化铝14.7g(0.11mol)溶于100ml硝基苯溶剂中，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到反应瓶中，加毕，升温到80℃反应(反应需无水)。根据TLC检测反应，3小时后反应完全。待溶液冷却至室温后，在0-5℃条件下加入2mol/L盐酸溶液，反应液中产生大量白色胶状物，硅藻土过滤并用DMF反复冲洗硅藻土至硅藻土洗成白色，乙酸乙酯萃取,合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋干并真空干燥得黄色固体2-羟基-7-甲氧基-9-呫吨酮-1-羧酸10.6g(收率83％)。
(8)将2-羟基-7-甲氧基-9-呫吨酮-1-羧酸10.6g(0.037mol),碳酸钾6.1g(0.044mol),DMF180ml加入500ml三颈瓶中，搅拌10分钟后加入碘甲烷7.9g(0.055mol),升温到90℃反应10小时，根据TLC检测反应已完毕。反应液冷却到室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体2，7-二甲氧基-9-呫吨酮-1-羧酸甲酯10.7g(收率92％)。
2，7-二甲氧基-9-呫吨酮-1-羧酸甲酯即关键中间体化合物Ⅷ：
核磁数据1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.81(d 1H),7.75(d,1H),7.64(d,1H),7.51(s,1H),7.48(d,1H),3.88(s,3H),3.87(s,6H)；13C NMR(70MHz,DMSO-d6)175.4,167.1,156.2,152.3,150.5,149.9,125.7,121.1,121.0,120.9,120.1,120.2,118.1,105.9,57.3,56.2,52.8
LC/MS:m/z315[M+H]+。
(9)将2，7-二甲氧基-9-呫吨酮-1-羧酸甲酯10.7g(0.034mol)溶于250ml甲醇中，分批慢慢加入还原试剂硼氢化钠5.3g(0.14mol),反应有大量气泡冒出.根据TLC检测反应，30分钟内反应完全，加入冰水淬灭未反应的硼氢化钠，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体9-羟基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯9.2g(收率86％)。
9-羟基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯即关键中间体化合物Ⅸ：
核磁数据1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.24(d,1H),7.16(d,1H),7.09(d,1H),7.07(s,1H),6.93(d,1H),6.06(d,1H),5.76(d,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.76(s,3H)；3C NMR(70MHz,DMSO-d6)167.2,155.3,152.2,144.6,144.0,123.8,123.2,121.6,118.7,117.2,116.3,113.0,113.4,60.0,56.9,55.9,52.6
LC/MS:m/z317[M+H]+,339[M+Na]+。
(10)取一500ml三颈瓶，称取催化剂碘化锌0.9g(0.003mol),三甲基氰硅烷6g(0.06mol),二氯甲烷150ml(已干燥)，全程氮气保护，冷却至0℃搅拌。9-羟基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯9.2g(0.03mol)溶于200ml干燥二氯甲烷，在0℃下通过恒压低液漏斗缓慢滴加到上述体系中，反应液颜色变红，但又瞬间消失。45分钟滴加完毕，反应液呈酒红色。加毕后保持0℃反应1小时，根据TLC和LC-MS判断反应完毕。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液300ml,不断搅拌，颜色变浅，二氯甲烷萃取,合并有机层，水洗两次，无水硫酸钠干燥，真空旋干多余溶剂，得灰色产物9-氰基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯8.8g(收率91％)。
9-氰基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯即关键中间体化合物Ⅹ：
核磁数据1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.39(d,1H),7.27(d,1H),7.22(d,1H),7.20(s,1H),7.02(d,1H),5.74(s,1H),3.93(s,3H),3.83(s,3H),3.78(s,3H)；3C NMR(70MHz,DMSO-d6)166.0,156.1,153.1,145.4,144.9,122.1,120.3,119.2,118.2,117.2,116.0,115.0,113.9,113.4,57.1,56.1,53.2,28.1。
LC/MS:326[M+H]+,348[M+Na]+。
(11)在250ml三口瓶上分别装置温度计和搅拌器，通入氮气保护体系，加入66ml冰醋酸，54ml水，形成55％醋酸水溶液，再加入3.3ml吡啶(0.04mol，3.2g)，4.75g次亚磷酸钠(0.054mol)，9-氰基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯(0.027mol，8.8g)，雷尼镍催化剂1g，搅拌，室温反应1小时，根据TLC和LC-MS判断反应完毕。滤除催化剂粉末后加入100ml水，所得水溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥后减压脱除大部分溶剂，得到浅黄色固体产物4，10-二甲氧基-3H-吡喃酮[3,4,5-kl]呫吨-3-酮5.2g(收率65％)。
(12)将4，10-二甲氧基-3H-吡喃酮[3,4,5-kl]呫吨-3-酮5.2g(0.017mol)溶于180ml二氯甲烷溶剂中，冰盐浴使温度降到-5℃，氮气保护，通过恒压低液漏斗将三溴化硼(1.0M in CH2Cl2,0.034mol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加到上述体系中，反应液变成深红色，撤去冰盐浴，室温反应1小时，根据TLC和LC-MS判断反应完毕。向反应液中加入冰水淬灭三溴化硼，加入二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗干燥，减压脱除大部分溶剂，得到浅黄色固体产物4，10-二羟基-3H-吡喃酮[3,4,5-kl]呫吨-3-酮4.2g(收率90％)。
终产物SsnB核磁数据1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.34(s,1H),9.50(s,1H),7.92(s,1H),7.43(d,1H),7.06(d,1H),7.03(d,1H),6.98(d,1H),6.80(d d,1H)；NMR(70MHz,DMSO-d6)164.0,155.1,153.8,142.8,140.6,134.9,123.5,119.8,114.6,118.3,118.2,117.2,109.6,107.7,104.7。
LC/MS:m/z269[M+H]+,291[M+Na]+。

Claims (16)

1.一种天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以酸酐、硝酸和糠酸甲酯为原料，在-10℃到-5℃低温下反应，反应结束后经后处理得固体产物；将所得固体产物与N,N-二异丙基乙胺在溶剂中反应，此反应在室温下进行，反应结束后经后处理得化合物Ⅰ，即5-硝基糠酸甲酯；
2)将步骤1)所得的化合物Ⅰ与碱性化合物、对甲氧基苯酚在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅱ，即5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-羧酸甲酯；所述的反应温度为75-90℃；
3)将步骤2)所得的化合物Ⅱ与还原剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅲ，即(5-(4-甲氧基苯氧基)呋喃-2-基)甲醇；
4)将步骤3)所得的化合物Ⅲ与丁炔二酸二甲酯在溶剂中回流反应，反应结束后，冷却后加入对甲苯磺酸继续反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅳ，即3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸二甲酯；所述的回流反应的温度为105-115℃；加入对甲苯磺酸后的反应温度为室温；
5)将步骤4)所得的化合物Ⅳ在醇/碱体系中加热回流反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅴ，即3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸；反应温度为75-90℃；
6)将步骤5)所得的化合物Ⅴ与酸酐回流反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅵ，即3-羟基-6-(对甲氧基苯氧基)邻苯二甲酸酐；回流反应温度为135-145℃；
7)将步骤6)所得的化合物Ⅵ与无水路易斯酸在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅶ，即2-羟基-7-甲氧基-9-呫吨酮-1-羧酸；反应温度为75-90℃；
8)将步骤7)所得的化合物Ⅶ与碱性化合物和甲基化试剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅷ,即2，7-二甲氧基-9-呫吨酮-1-羧酸甲酯；反应温度为85-95℃；
9)将步骤8)所得的化合物Ⅷ与还原剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅸ，即9-羟基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯；
10)在催化剂作用下，将步骤9)所得的化合物Ⅸ与氰基化试剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅹ，即9-氰基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯；反应温度为-5到0℃；
11)在催化剂作用下，将步骤10)所得的化合物Ⅹ与吡啶、次亚磷酸钠在醋酸水溶液中反应，反应结束后经后处理得化合物Ⅺ，即4，10-二甲氧基-3H-吡喃酮[3,4,5-kl]呫吨-3-酮；反应温度为室温；
12)将步骤11)所得的化合物Ⅺ与脱甲基试剂在溶剂中反应，反应结束后经后处理得SsnB，即终产物4，10-二羟基-3H-吡喃酮[3,4,5-kl]呫吨-3-酮，反应温度为室温。
2.根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤1)中酸酐为乙酸酐，硝酸为发烟硝酸，室温反应的溶剂为二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，发烟硝酸与糠酸甲酯的摩尔比为4.4：1，低温反应的温度为-5℃，低温反应和室温反应的时间均为2小时；后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
3.根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤2)中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂为二甲亚砜、二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，对甲氧基苯酚、碱性化合物和化合物Ⅰ的摩尔比为19：19：16，反应温度为85℃，反应时间为1小时；后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
4.根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤3)中溶剂为无水四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，还原剂为氢化铝锂或硼氢化钠，化合物Ⅱ与还原剂的摩尔比为1：1，还原剂在室温下加入，反应时间为30分钟，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
5.根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤4)中溶剂为甲苯、二甲苯或苯，化合物Ⅲ、丁炔二酸二甲酯与对甲苯磺酸的摩尔比为1：2：2，回流反应温度为110℃；回流反应时间为3小时，加入对甲苯磺酸后反应时间为30分钟，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
6.根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤5)中碱为氢氧化钠或氢氧化钾，醇溶液为甲醇或乙醇，反应温度为80℃，反应时间为2小时，后处理方法为抽滤及干燥。
7.根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤6)中酸酐为乙酸酐，回流反应温度为140℃，回流反应的时间为2小时，后处理方法为抽滤及干燥。
8.根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤7)中溶剂为硝基苯或苯，无水路易斯酸为无水三氯化铝、三氯化铁或氯化锌，化合物Ⅵ与无水路易斯酸的摩尔比为1：2.4，反应温度为80℃，反应时间为3小时，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
9.根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤8)中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或重氮甲烷，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，化合物Ⅶ、碱性化合物与甲基化试剂的摩尔比为1：1.2：1.5，反应温度为90℃，反应时间为10小时，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
10.根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤9)中还原试剂为硼氢化钠，溶剂为甲醇或乙醇，反应时间为30分钟，化合物Ⅷ与硼氢化钠的摩尔比为1：4.1，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
11.根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤10)中氰基化试剂为三甲基氰硅烷，催化剂为碘化锌，溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈，反应温度为0℃，反应时间为1小时，所述的碘化锌、三甲基氰硅烷和化合物Ⅸ的摩尔比为1：20：10，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
12.根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤11)中催化剂为雷尼镍催化剂，冰醋酸和水形成的冰醋酸水溶液的体积百分数为55％，室温反应时间为1小时，所述的吡啶、次亚磷酸钠与化合物Ⅹ的摩尔比为1.5：2：1，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
13.根据权利要求1所述的天然产物三棱内酯SsnB的合成方法，其特征在于，所述的步骤12)中脱甲基化试剂为三溴化硼，溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈，所述的化合物Ⅺ与三溴化硼的摩尔比为1：2，室温反应时间为1小时，后处理方法为萃取、洗涤及干燥。
14.一种天然产物三棱内酯SsnB中间体，其特征在于，所述的中间体为化合物Ⅷ，即2，7-二甲氧基-9-呫吨酮-1-羧酸甲酯，其结构式如下：
15.一种天然产物三棱内酯SsnB中间体，其特征在于，所述的中间体为化合物Ⅸ，即9-羟基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯，其结构式如下：
16.一种天然产物三棱内酯SsnB中间体，其特征在于，所述的中间体为化合物Ⅹ，即9-氰基-2,7-二甲氧基-9H-呫吨-1-羧酸甲酯，其结构式如下：
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