MXPA99011812A - Inhibidores de polimerasa de poli(adp-ribosa) (parp), metodos y composiciones farmaceuticas para tratar dano de tejido neural o cardiovascular. - Google Patents

Inhibidores de polimerasa de poli(adp-ribosa) (parp), metodos y composiciones farmaceuticas para tratar dano de tejido neural o cardiovascular.

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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos, composiciones farmaceuticas, y metodos para utilizar los compuestos de la formula (I), o una sal, hidrato, profarmaco, o mezclas de los mismos, farmaceuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=O, O, NR11, o CR8; G es NR11R16, OR9, SR9, o R10; Z es O, S, o NR11; X es NR16, O, S, CR12R13, C=O, un enlace, -CR12=CR13-, -C(Rl2R13)C(Rl4R15)-, o R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R12, R13, R14 o R15 son independientemente: hidrogeno, halogeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 atomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 atomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; R9 es hidrogeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 atomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, ciclcalquenilo de 5 a 7 atomos de carbono, arilo, amino, alcluilamino, carboxilo, o aralquilo; R11 o R16 son independientemente: hidrogeno, halogeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 atomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 atomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo.

Description

INHIBIDORES DE PQLI ERASA DE POLI (ADP-RIBOSA) ("PARP"), MÉTODOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA TRATAR DAÑO DE TEJIDO NEURAL O CARDIOVASCULAR ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo dß la Invención La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima nucleica de polimerasa de poli (5' -difosfo-ribosa de adenosina) ["polimerasa de poli (ADP-ribosa) " o "PARP", que algunas veces también es denominada como "PARS" por sintetasa de poli (ADP-ribosa) ] . De una manera más particular, la invención se refiere al uso de inhibidores de PARP para prevenir y/o tratar el daño del tej ido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis; daño del tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión; desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar embolia vascular; para tratar o prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/o desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico), y envejecimiento de la piel; para prolongar el lapso de vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; o para radiosensibilizar a las células tumorales hipóxicas. 2. Descripción de la Técnica Anterior La polimerasa de poli (ADP-ribosa es una enzima localizada en los núcleos de las células de diferentes órganos, incluyendo células de músculo, corazón y cerebro. La PARP tiene un papel fisiológico en la reparación de las roturas de cadenas en el ADN. Una vez activada por fragmentos de AD? dañados, la PARP cataliza la unión de hasta 100 unidades de ADP-ribosa con una variedad de proteinas nucleares, incluyendo histonas y la PARP misma. Aunque no se ha establecido completamente el rango exacto de funciones de la PARP, se piensa que esta enzima tiene un papel en el mejoramiento de la reparación del AD?. Sin embargo, durante las tensiones celulares mayores, la extensa activación de PARP puede conducir rápidamente a daño o muerte celular por el agotamiento de los almacenes de energía. Se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de ?AD (la fuente de ADP-ribosa) regenerada. Por consiguiente, la ?AD, el sustrato de PARP se agota por la activación masiva de PARP, y en los esfuerzos por volver a sintetizar la ?AD, también se puede agotar la ATP.
Se ha reportado que la activación de PARP tiene un papel clave en la neurotoxicidad tanto inducida por NMDA como por NO, como se muestra por el uso de inhibidores de PARP para prevenir esta toxicidad en los cultivos corticales en proporción a sus potencias como inhibidores de esta enzima (Zhan y colaboradores, "Nitric Oxide Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in Neurotoxicity" , Science, 263 : 687-89 (1994) ) ; y en rebanadas de hipocampo (Wallis y colaboradores, "?europrotection Against ?itric Oxide Injury with Inhibitors of ADP-Ribosylation", NeuroReport, 5 : 3 , 245-48 (1993)). Por consiguiente, se ha conocido el papel potencial de los inhibidores de PARP en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y trauma de la cabeza. Sin embargo, la investigación continúa señalando los mecanismos exactos de su efecto de salud en la isquemia cerebral (Endres y colaboradores, "Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly (ADP-Ribose) Polymerase", ". Cereb. Blood Flow Metabol . , 17 : 1143 -51 (1997)), y en lesión traumática del cerebro (Wallis y colaboradores, "Traumatic ?europrotection with Inhibitors of ?itric Oxide and ADP-Ribosylation, Brain Res . , 710 : 169- 77 (1996). Se ha demostrado que las inyecciones sencillas de inhibidores de PARP han reducido el tamaño de infarto ocasionado por isquemia y reperfusión del corazón o del músculo esquelético en conejos. En estos estudios, una sola inyección del inhibidor de PARP, 3-amino-benzamida (10 miligramos/-kilogramo) , ya sea un minuto antes de la oclusión, o bien un minuto antes de la reperfusión, ocasionó reducciones similares en el tamaño del infarto en el corazón (del 32 al 42 por ciento). Otro inhibidor de PARP, 1, 5-dihidroxiisoquinolina (1 miligramo/kilogramo) , redujo el tamaño del infarto por un grado comparable (del 38 al 48 por ciento) . Thiemermann y colaboradores, "Inhibition of the Activity of Poly (ADP Ribose) Synthetase Reduces Ischemia-Reperfusion Injury in the Heart and Skeletal Muscle", Proc. Nati . Acad. Sci . EUA, 94 : 679-83 (1997). Este descubrimiento ha sugerido que los inhibidores de PARP podrían ser capaces de salvar al corazón o al tejido muscular esquelético previamente isquémico. También se ha demostrado que la activación de PARP proporciona un índice de daño enseguida de las agresiones neurotóxicas con glutamato (por medio del estímulo del receptor de NMDA) , los intermediarios de oxígeno reactivo, ß-proteína amiloide, metilo normal-4-fenil-1, 2, 3 , 6 -tetrahidropiridina (MPTP) y su metabolito activo N-metil-4-fenilpiridina (MPP+) , que participan en las condiciones patológicas, tales como embolia, enfermedad de .Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Zhan y colaboradores, "Poly (ADP-Ribosa) Synthetase Activation: An Early Indicator of Neurotoxic DNA Damage", J. Neurochem. , 65:3, 1411 -14 (1995) . Otros estudios han continuado explorando el papel de la activación de PARP en las células granulares cerebelares in vi tro, y en la neurotoxicidad por MPTP. Cosi y colaboradores, "Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Revisited. A New Role for an Oíd Enzyme : PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents", Ann. N. Y. Acad. Sci . , 825 : 366- 79 (1997) ; y Cosi y colaboradores, "Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against MPTP-induced Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrenaline in C57B1/6 Mice", Brain Res . , 729:264-69 (1996). Se piensa que el daño neural enseguida de embolia y otros procesos neurodegenerativos, resulta de una liberación masiva del glutamato neurotransmisor excitador, que actúa sobre los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y otros receptores subtipo. El glutamato sirve como el neurotransmisor excitador predominante en el sistema nervioso central (SNC) . Las neuronas liberan glutamato en grandes cantidades cuando se privan de oxígeno, como puede ocurrir durante una agresión isquémica del cerebro, tal como una embolia, o un ataque al corazón. Este exceso de liberación de glutamato, a su vez, causa un sobre-estímulo (excitotoxicidad) de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) , AMPA, Kainato y MGR. Cuando se fija el glutamato a estos receptores, se abren los canales de iones de los receptores, permitiendo flujos de iones a través de sus membranas celulares, por ejemplo Ca y Na+ hacia adentro de las células, y K+ hacia afuera de las células. Estos flujos de iones, especialmente el influjo de Ca , ocasionan un sobre-estímulo de las neuronas. Las neuronas sobre-estimuladas secretan más glutamato, creando un ciclo de retroalimentación o efecto de dominó, que finalmente da como resultado daño o muerte celular por la protección de proteasas, lipasas, y radicales libres. La activación excesiva de los receptores de glutamato se ha implicado en diferentes enfermedades y condiciones neurológicas, incluyendo epilepsia, embolia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) , enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico, isquemia y pérdida neuronal enseguida de hipoxia, hipoglucemia, isquemia, trauma, y agresión nerviosa. Los estudios recientes también han anticipado una base glutamatérgica para los desórdenes compulsivos, particularmente la dependencia de drogas. La evidencia incluye los descubrimientos en muchas especies animales, así como en cultivos corticales cerebrales tratados con glutamato o NMDA, de que los antagonistas del receptor de glutamato bloquean el daño neural enseguida de ataque vascular. Dawson y colaboradores, "Protection of the Brain from Ischemia", Cerebrovascular Disease, 319-25 (H. Hunt Batjer ed., 1997) . Los intentos por prevenir la excitotoxicidad mediante el bloqueo de los receptores de NMDA, AMPA, Kainato y MGR han sido difíciles, debido a que cada receptor tiene múltiples sitios en los que se puede fijar el glutamato. Muchas de las composiciones que son efectivas para bloquear los receptores, también son tóxicas para los animales. Como tales, no existe un tratamiento efectivo conocido para las anormalidades por glutamato. A su vez, el estímulo de los receptores de NMDA activa la enzima sintasa de óxido nítrico neuronal (NNOS) , la cual ocasiona la formación de óxido nítrico (NO) , que media más directamente la neurotoxicidad. Se ha presentado protección contra la neurotoxicidad por NMDA enseguida del tratamiento con inhibidores de NOS. Ver Dawson y colaboradores, "Nitric Oxide Mediates Glutamate Neurotoxicity in Primary Cortical Cultures", Proc. Nati . Acad. Sci . EUA, 88 : 6368- 71 (1991); y Dawson y colaboradores, "Mechanisms of Nitric Oxide-mediated Neurotoxicity in Primary Brain Cultures", ". Neurosci . , 13 : 6, 2651 - 61 (1993) . También se puede presentar protección contra la neurotoxicidad por NMDA en cultivos corticales de ratones con alteración dirigida de NNOS. Ver Dawson y colaboradores, "Resistance to Neurotoxicity in Cortical Cultures from Neuronal Nitric Oxide Synthase-Deficient Mice", J. Neurosci . , 16: 8, 2479-87 (1996) . Se sabe que el daño neural enseguida de embolia vascular disminuye notoriamente en los animales tratados con inhibidores de NOS, o en ratones con alteración genética de NNOS. Iadecola, "Bright and Dark Sides of Nitric Oxide in Ischemic Brain Injury", Trends Neurosci . , 20 : 3 , 132 -39 (1997); y Huang y colaboradores, "Effects of Cerebral Ischemia in Mice Deficient in Neuronal Nitric Oxide Synthase", Science, 265: 1883-85 (1994) . Ver también, Beckman y colaboradores, "Pathological Implications of Nitric Oxide, Superoxide and Peroxynitrite Formation", Biochem. Soc. Trans . , 21:330-34 (1993) . Ya sea el NO, o bien el peroxinitrito, pueden ocasionar daño del ADN, que activa la PARP. Se proporciona un apoyo adicional para esto en Szabó y colaboradores, "DNA Strand Beakage, Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase, and Cellular Energy Depletion are Involved in the Cytotoxicity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxynitrite", Proc. Nati . Acad. Sci . EUA, 93:1753-58 (1996). Zhan y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,587,384, expedida el 24 de diciembre de 1996, describe el uso de ciertos inhibidores de PARP, tales como benzamida y 1, 5-dihidroxi-isoquinolina, para prevenir la neurotoxicidad mediada por NMDA, y por consiguiente, tratar la embolia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, y la enfermedad de Huntington. Sin embargo, ahora se ha descubierto que Zhan y colaboradores pueden haber estado en error al clasificar la neurotoxicidad como una neurotoxicidad mediada por NMDA. Mas bien, puede haber sido más apropiado clasificar la neurotoxicidad en vivo presente como neurotoxicidad por glutamato. Ver Zhang y colaboradores, "Nitric Oxide Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in Neurotoxicity" , Science, 263 - 687-89 (1994). Ver también, Cosi y colaboradores, "Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against MPTP-induced Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrenaline in C57B1/6 Mice", Brain Res . , 729 :264 -69 (1996). También se sabe que los inhibidores de PARP afectan la reparación del ADN en general . Cristovao y colaboradores, "Effect of a Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor on DNA Breakage and Cytotoxicity Induced by Hydrogen Peroxide and ?-Radiation" , Terato . , Carcino . , and Muta . , 16:219-27 (1996) , describen el efecto del peróxido de hidrógeno y la radiación-? sobre los rompimientos de las cadenas de ADN en la presencia de, y en ausencia de, 3 -aminobenzamida, un potente inhibidor de PARP. Cristovao y colaboradores observaron una recuperación dependiente de la PARP de los rompimientos de cadenas de ADN en leucocitos tratados con peróxido de hidrógeno . Se ha reportado que los inhibidores de PARP son efectivos para radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas, y son efectivos para impedir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal del ADN después de terapia con radiación, presumiblemente por su capacidad para impedir la reparación del ADN. Ver las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,032,617; 5,215,738; y 5,041,653.
También existe evidencia de que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de desórdenes inflamatorios del intestino. Salzman y colaboradores, "Role of Peroxynitrite and Poly (ADP-Ribose) Synthase Activation Experimental Colitis", Japanese J. Pharm. , 75, Suplemento 1:15 (1997), describen la capacidad de los inhibidores de PARP para prevenir o tratar colitis. Se indujo colitis en ratas mediante administración intraluminal del hapteno ácido trinitrobencensulfónico en etanol al 50 por ciento. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamida, un inhibidor específico de la actividad de PARP. La inhibición de la actividad de PARP redujo la respuesta inflamatoria, y restableció la morfología y el estado energético del colon distal. Ver también, Southan y colaboradores, "Spontaneous Rearrangement of Aminoalkylithioureas into Mercaptoalkylguanidines, a Novel Class of Nitric Oxide Synthase Inhibitors with Selectivity Towards the Inducible Isoform" , Br. J. Pharm. , 117 : 619 -32 (1996) ; y Szabó y colaboradores, "Mercaptoethylguanidine and Guanidine Inhibitors of Nitric Oxide Synthase React with Peroxynitrite and Protect Against Peroxynitrite-induced Oxidative Damage", J. Biol . Chem. , 272 : 9030 -36 (1997). También existe evidencia de que los inhibidores de PARP son útiles para tratar artritis. Szabó y colaboradores, "Protective Effects of an Inhibitor of Poly (ADP-Ribose) -Synthetase in Collagen- Induced Arthritis", Japanese J. Pharm. , 75, Suplemento 1:102 (1997), describen la capacidad de los inhibidores de PARP para prevenir o tratar la artritis inducida por colágeno. Ver también Szabó y colaboradores, "DNA Strand Breakage, Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase, and Cellular Energy Depletion are Involved in the Cytotoxicity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxynitrite" , Proc. Nati . Acad. Sci . EUA, 93 : 1753 -58 (marzo de 1996); Bauer y colaboradores, "Modification of Growth Related Enzymatic Pathways and Apparent Loss of Tumorigenicity of a ras-transformed Bovine Endothelial Cell Line by Treatment with 5-Iodo-6-amino-l,2-benzopyrone (INH2BP)", Intl . J. Oncol . , 8 : 239-52 (1996); y Hughes y colaboradores, "Induction of T Helper Cell Hyporesponsiveness in an Experimental Model of Autoimmunity by Using Nonmitogenic Anti-CD3 Monoclonal Antibody", J". Immuno . , 153:3319-25 (1994). Además, parece que los inhibidores PARP son útiles para el tratamiento de diabetes. Heller y colaboradores, "Inactivation of the Poly (ADP-Ribose) Polymerase Gene Affects Oxygen Radical and Nitric Oxide Toxicity in Islet Cells" , ". Biol . Chem . , 270:19, 11176-80 (mayo de 1995), describen la tendencia de la PARP a agotar el NAD+ celular, e inducir la muerte de las células de los islotes que producen insulina. Heller y colaboradores utilizaron células de ratones con genes de PARP inactivados, y encontraron que estas células mutantes no mostraron agotamiento de NAD+ después de exponerse a radicales que dañaban el ADN. También se encontró que las células mutantes son más resistentes a la toxicidad de NO. Todavía además, se ha demostrado que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de choque endotóxico o choque séptico. Zingarelli y colaboradores, "Protective Effects of Nicotinamide Against Nitric Oxide-Mediated Delayed Vascular Failure in Endotoxic Shock: Potential Involvement of PolyADP Ribosyl Synthetase" , Shock, 5 :258 - 64 (1996) , sugieren que la inhibición del ciclo de reparación del ADN desencadenado por la sintetasa de poli (ADP ribosa) tiene efectos protectores contra la falla vascular en el choque endotóxico. Zingarelli y colaboradores descubrieron que la nicotinamida protege contra la falla vascular mediada por NO demorada en el choque endotóxico. Zingarelli y colaboradores también descubrieron que las acciones de la nicotinamida pueden estar relacionadas con la inhibición de la activación mediada por NO del ciclo de reparación del ADN que consume energía, desencadenado por la sintetasa de poli (ADP ribosa) . Ver también, Cuzzocrea, "Role of Peroxynitrite and Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in the Vascular Failure Induced by Zymosan-activated Plasma", Bri t . J. Pharm. , 122:493-503 (1997). Todavía otro uso conocido para los inhibidores de PARP es el tratamiento de cáncer. Suto y colaboradores, "Dihydroisoquinolinones : The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly (ADP-Ribose) Polymerase", Anticancer Drug Des . , 7:107-17 (1991), dan a conocer procesos para sintetizar un número de diferentes inhibidores de PARP. En adición, Suto y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,177,075, describen varias isoquinolinas utilizadas para mejorar los efectos letales de la radiación ionizante o de las sustancias quimioterapéuticas sobre las células tumorales. Weltin y colaboradores, "Effect of 6 (5H) -Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly (ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol . Res . , 6: 9, 399-403 (1994), describen la inhibición de la actividad de PARP, la proliferación reducida de células tumorales, y un notorio efecto sinérgico cuando las células tumorales se co-tratan con un fármaco alquilante. Todavía otro uso para los inhibidores de PARP es el tratamiento de lesiones nerviosas periféricas, y el síndrome de dolor patológico resultante conocido como dolor neuropático, tal como aquél inducido por lesión por constricción crónica (LCC) del nervio ciático común, y en donde se presenta alteración transináptica del cuerno dorsal de la médula espinal caracterizada por hipercromatosis del citoplasma y del nucleoplasma (denominadas neuronas "oscuras") . Ver Mao y colaboradores, Pain, 72:355-366 (1997). También se han utilizado los inhibidores de PARP para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células, incluyendo el tratamiento de enfermedades tales como envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, degeneración macular relacionada con la edad, senectud inmune, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes; y para alterar la expresión genética de las células senescentes. Ver la Publicación Internacional Número WO 98/27975. Se han descrito grandes números de inhibidores de PARP conocidos en Banasik y colaboradores, "Specific Inhibitors of Poly (ADP-Ribose) Synthetase and Mono (ADP-Ribosyl) -Transferase", ". Biol . Chem. , 267 : 3 , 1569-75 (1992), y en Banasik y colaboradores, "Inhibitors and Activators of ADP-Ribosylation Reactions", Molec. Cell . Biochem . , 138:185-97 (1994) . Sin embargo, el planteamiento de utilizar estos inhibidores de PARP de las maneras descritas anteriormente, ha estado limitado en efecto. Por ejemplo, se han observado efectos secundarios con algunos de los inhibidores de PARP mejor conocidos, como se describe en Milam y colaboradores, "Inhibitors of Poly (Adenosine Diphosphate-Ribose) Synthesis: Effect on Other Metabolic Processes", Science, 223:589-91 (1984). Específicamente, los inhibidores de PARP 3-aminobenzamida y benzamida no solamente inhibieron la acción de PARP, sino que también se demostró que afectan la viabilidad celular, el metabolismo de glucosa, y la síntesis del ADN. Por consiguiente, se concluyó que la utilidad de estos inhibidores de PARP puede ser severamente restringida por la dificultad para encontrar una dosis que inhiba la enzima sin producir efectos metabólicos adicionales. Ahora los inventores han descubierto que los compuestos sustituidos por amino seleccionados, pueden inhibir la actividad de PARP, y pueden tratar o prevenir el daño del tejido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis, y/o pueden aminorar el daño del tejido neural, incluyendo el que sigue a isquemia focal y lesión por reperfusión. En general, la inhibición de la actividad de PARP impide que la célula pierda energía, previniendo una despolarización irreversible de las neuronas, y por lo tanto, proporciona neuroprotección. Aunque no deseamos obligarnos por lo mismo, se piensa que la activación de PARP puede tener un papel común en todavía otros mecanismos excitotóxicos, tal vez todavía no descubiertos, en adición a la producción de radicales libres y NO. Se han dado a conocer ciertos compuestos relacionados para tratamientos médicos y otros usos . Sin embargo, estos compuestos son estructuralmente distinguibles y se dirigen a usos que enfatizan sus características tóxicas. Fernandez y colaboradores, Publicación del TCP Número WO 95/29895, dan a conocer un derivado de isoquinolina que se utiliza como una sustancia contra el cáncer. Desilets y colaboradores, "Desing and Synthesis of Near-Infrared Absorbing Pigments", Can J. Chem. (1995), 73:3, 319-35, dan a conocer el diseño y la síntesis de pigmentos absorbentes casi infrarrojos, tales como verde de aceantreno y sus derivados. Langlois y colaboradores, "Synthesis of Quinazoline-2 , 4-dione and Naphthalimide Derivatives as New S-HT3 Receptor Antagonists", Eur. J. Med. Chem. (1994), 29:12, 925-940, dan a conocer la preparación y la actividad antagonista del receptor de 5-HTo de ciertas quinazolinodionas, benzisoquinolinonas, y -dionas. Simmonds, Patente Británica Número GB1545767 (1975) da a conocer derivados de benzopiranoisoquinolina útiles para una actividad antiinflamatoria y del sistema nervioso central, y también da a conocer un compuesto relacionado útil solamente como un intermediario en la fabricación de estos compuestos distintos. Kardos y colaboradores, Patente Alemana Número D.R.P. 282711, dan a conocer compuestos clorados estructuralmente distintos, pero relacionados. De conformidad con lo anterior, queda una necesidad de una composición que contenga inhibidores de PARP que produzcan efectos más potentes y confiables, particularmente con respecto al tratamiento de daño del tejido resultante de muerte o daño celular debido a necrosis o apoptosis, y menos efectos secundarios.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a novedosos inhibidores de polimerasa de poli (ADP-ribosa) ("PARP"), y a métodos para afectar una actividad neuronal en un animal utilizando los mismos. Como tales, pueden tratar o prevenir el daño al tejido neural resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis, isquemia cerebral, y lesión por reperfusión, o enfermedades neurodegenerativas en un animal; pueden extender la vida y la capacidad proliferativa de las células, y por lo tanto, se pueden utilizar para tratar o prevenir enfermedades asociadas con las mismas; pueden alterar la expresión genética de las células senescentes; y pueden radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas. De preferencia, los compuestos de la invención tratan o previenen el daño al tej ido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis, y/o afectan la actividad neuronal, ya sea mediada o no mediada por la toxicidad por NMDA. Se piensa que estos compuestos interfieren con más que la neurotoxicidad por glutamato y las trayectorias biológicas mediadas por NO. Además, los compuestos de la invención pueden tratar o prevenir otro daño de tejido relacionado con la activación de PARP. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden tratar o prevenir el daño del tejido cardiovascular resultante de isquemia cardíaca o lesión por reperfusión. Por ejemplo, la lesión por reperfusión se presenta a la terminación de los procedimientos de derivación cardíaca, o durante el paro cardíaco cuando el corazón, una vez impedido para recibir sangre, empieza a reperfundir. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para prolongar o incrementar la vida o proliferación de las células, y por lo tanto, para tratar o prevenir enfermedades asociadas con las mismas, e inducidas o exacerbadas por senectud celular, incluyendo envejecimiento de la piel, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, degeneración macular relacionada con la edad, senectud inmune, SIDA y otras enfermedades de senectud inmune, y otras enfermedades asociadas con senectud y envejecimiento celular, así como para alterar la expresión genética de las células senescentes. Estos compuestos también se pueden utilizar para tratar cáncer, y para radiosensibilizar a las células tumorales hipóxicas, para hacer que las células tumorales sean más susceptibles a la terapia con radiación, y para impedir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal del ADN después de la terapia con radiación, presumiblemente por su capacidad para impedir la reparación del ADN. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para prevenir o tratar embolia vascular; para tratar o prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/o desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucren senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) , y envejecimiento de la piel. De preferencia, los compuestos de la invención exhiben una IC^Q para inhibir la PARP in vi tro de aproximadamente 100 µM o más baja, de preferencia de aproximadamente 25 µM o más baja. Específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I : o una sal-, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR11, ó CR8 ; G es NRnR16, OR,, SR,, ó R10; Z es O, S, ó NR^; X es NR16, O, S, CR12R13, C=0, un enlace, -CR12=CR13-, -C (R12R13) C (R,|4R15) -, ó; R1 , R2, R3, R4, Rg, R6, R7, R8, son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; R,, ó R16 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; y con la condición de que, cuando Y es CH ó CCH3 , y hay un doble enlace entre C-|_ y C2 , y R-j_- 7 son H, entonces X no es O. Una modalidad preferida de esta invención es el compuesto de la fórmula I, en donde X es O. Otra modalidad preferida de esta invención es un compuesto de la fórmula II: II o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR1;L, ó CRQ ; G es NR1:LR16, ORg, SRg , ó R1Q; Z es 0, S, ó NR1:L; R-^ , R2 / R3 / R4 / R5 / RQ 1 R71 R-s ' ° ^-10 son/ independientemente : hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; Rg es : hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Otra modalidad preferida de esta invención es un compuesto de la fórmula III III o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR^, ó CRg ; G es NR1:LR16, ORg, SRg , ó R10'' Z es 0, S, ó NR1:L; ^1' ^2' ^3' ^4' ^5' ^6' ^7' ^8' ° ^10 son/ independientemente : hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; Rg es hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; R-J_-J_ ó R-j_g son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alguilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Otra modalidad preferida de esta invención es un compuesto de la fórmula IV: IV o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR1:]_, ó CRg ; G es NR11R16, ORg, SRg, ó R10; Z es O, S, ó NR1:L; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10' R12' ° R13 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; Rg es : hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; R]_]_ ó R-¡_g son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Otra modalidad preferida de esta invención es un compuesto de la fórmula V: V o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR11# ó CRg ; G es R1;LR16, ORg, SRg, ó R1Q; Z es O, S, ó NR11; independientemente : hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; Rg es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; R-J_-J_ ó R16 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Otra modalidad preferida de esta invención es un compuesto de la fórmula VI o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, 0, NR1:L, ó CRg ; Z es O, S, ó ?R1:L; R1 , R2, R3, ^, R5, R6, R7, R8, o R10 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; n ó R16 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Otra modalidad preferida de esta invención es un compuesto de la fórmula VII: o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR1;L, ó CRg ; G es NR^R^, ORg , SRg , ó R10; Z es O, S, ó NR1;L; Ri ' ó R15 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; Rg es : hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; -R-ll ó R-j_g son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Otra modalidad preferida de esta invención es un compuesto de la fórmula VIII: VIII o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR11, ó CRg ; G es NR11R1g, ORg, SRg , ó R1Q ; Z es O, S, ó NRll7- Rl7 R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg , R10, R12 , ó R13 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; Rg es : hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; Rll ° R16 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Los siguientes son los compuestos particularmente preferidos de la presente invención: BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la distribución del área de sección transversal del infarto en niveles representativos a lo largo del eje rostrocaudal, medida desde la línea interaural en los animales no tratados y en los animales tratados con 10 miligramos/kilogramo de 3 , 4-dihidro-5- [4- (1-piperidinil) -butoxi] -1 (2H) -isoquinolinona. La Figura 2 muestra el efecto de la administración intraperitoneal de 3 , 4-dihidro-5- [4- (1-piperidinil) -butoxi) -1 (2H) -isoquinolinona, sobre el volumen del infarto. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención pertenece a compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para utilizarlos, y proceso para fabricarlos, en donde estos compuestos son útiles como inhibidores de polimerasa de poli (ADP-ribosa) (PARP). Como tales, pueden tratar o prevenir el daño del tejido neural resultante de daño o muerte celular por necrosis o apoptosis, isquemia cerebral y lesión por reperfusión o enfermedades neurodegenerativas en un animal; pueden prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células y, por lo tanto, se pueden utilizar para tratar o prevenir enfermedades asociadas con lo mismo; pueden alterar la expresión genética de las células senescentes; y pueden radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas. De preferencia, los compuestos de la invención tratan o previenen el daño del tejido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis, y/o afectan la actividad neuronal, ya sea mediada, o bien no mediada, por toxicidad por NMDA. Se piensa que estos compuestos interfieren con más que la neuroto-xicidad por glutamato y las trayectorias biológicas mediadas por NO. Además, los compuestos de la invención pueden tratar o prevenir otro daño del tejido relacionado con la activación de PARP. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden tratar o prevenir el daño del tejido cardiovascular resultante de isquemia cardíaca o lesión por reperfusión. Por ejemplo, la lesión por reperfusión se presenta a la terminación de los procedimientos de derivación cardíaca, o durante el paro cardíaco cuando el corazón, una vez impedido para recibir sangre, empieza a reperfundir. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para prolongar o incrementar la vida o la proliferación de las células, y por consiguiente, para tratar o prevenir enfermedades asociadas con lo mismo, e inducidas o exacerbadas por la senectud celular, incluyendo envejecimiento de la piel, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, degeneración macular relacionada con la edad, senectud inmune, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, y otras enfermedades asocia-das con senectud celular y envejecimiento, así como para alterar la expresión genética de las células senescentes. Estos compuestos también se pueden utilizar para tratar cáncer, y para radiosensibilizar a las células tumorales hipóxicas, con el fin de hacer que las células tumorales sean más susceptibles a la terapia con radiación, y para impedir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal del ADN después de la terapia con radiación, presumiblemente por su capacidad para impedir la reparación del ADN. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para prevenir o tratar embolia vascular, para tratar o prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/o desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclero-sis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) , y envejecimiento de la piel. De preferencia, los compuestos de la invención actúan como inhibidores de PARP, para tratar o prevenir el daño del tejido resultante de muerte o daño celular debido a necrosis o apoptosis; para tratar o prevenir el daño del tejido neural resultante de isquemia cerebral y lesión por reperfusión o enfermedades neurodegenerativas en un animal; para prolongar e incrementar la vida y capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; y para radiosensibilizar las células tumorales. Lo que los inventores han descubierto ahora es que los inhibidores de PARP seleccionados pueden aminorar el daño al tejido neural y el daño al tejido cardiovascular, incluyendo el que sigue a isquemia focal, infarto al miocardio, y lesión por reperfusión. En general, la inhibición de la actividad de PARP impide que la célula pierda energía, previniendo una despolarización irreversible de las neuronas, y por lo tanto, proporciona neuroprotección. Aunque no deseamos obligarnos por lo mismo, se piensa que la activación de PARP puede tener un papel común en todavía otros mecanismos excitotóxicos, tal vez todavía no descubiertos, en adición a la producción de radicales libres y NO. De preferencia, los compuestos de la invención exhiben una IC50 para inhibir la PARP in vi tro de aproximadamente 100 µM o más baja, más preferiblemente de aproximadamente 25 µM o más baja.
Los inhibidores de PARP preferidos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la fórmula I : o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR11# ó CRg ; G es NR11R16, ORg, SRg , ó R10 ; Z es O, S, ó NR1;L; X es NR-ig O, S, CR12R13 ' c=0, un enlace, ~CR12=CR13~' _C^R12R13^ C^R1 R15^ "' ó; R1# R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg , R10, R12 , R13 , R14 , ó R15 son independientemente : hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; Rg es : hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; R1;L ó Rlg son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; y con la condición de que, cuando Y es CH ó CCH3 , y hay un doble enlace entre C1 y C2, y R-L-R7 son H, entonces X no es O. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en donde R-j_, R2 / 3 / R4/ R5, Rg/ R7 , R , Ri0' R12' R13 , R14, ó R15 es un grupo alifático o carbocíclico sustituido o insustituido; en donde R-j_, R2 , R3 , R4 , R5 , Rg , R7 , Rg , R10, R12 ' R13 ' R14 ' ° R15 es un 9'ruP° heterocíclico; en donde R-¡_, R2, R3, R4, R5, Rg, R?, R8, R10, R12 , R13 , R14 , ó R15 es halógeno, hidroxilo, nitro, 1-piperidina, 1-piperazina, 1-imidazolina, OH, o trifluorometilo; y en donde de R-^, R2 , ó R3 es arilo o aralquilo, cada uno teniendo de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino, oxígeno doblemente enlazado, carboxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o alqueniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en donde uno de R-^ , R , ó R3 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo, o arilo; en donde uno de R R2 , ó R3 es halógeno, hidroxilo, nitro, o trifluorometilo; en donde uno de Ri, R , ó R3 es nitro o trifluorometilo; en donde uno de R4 , R5, Rg, ó R7 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; y en donde uno de. R4 , R5, Rg, ó R7 es arilo o aralquilo, cada uno teniendo de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino, arilo, aralquilo, oxígeno doblemente enlazado, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o alqueniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde uno de R , R5 , Rg, ó R7 es halógeno, hidroxilo, nitro, amino, dimetilamino, o trifluorometilo. Los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos en donde R-¡_, R2 , R3 , R4 , R5, Rg , R7, RQ , ó R-]_Q son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; Rg es : hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; Rj_ . ° R16 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos en donde uno de R-j_, R2 , ó R3 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; en donde uno de R-^, R , ó R es halógeno, hidroxilo, nitro, o trifluorometilo; en donde uno de R-j_, R2 , ó R3 es nitro o trifluorometilo; en donde uno de R4, R5, R , ó R7 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; y en donde uno de R4 , R5 , Rg, ó R7 es arilo, que tiene de l a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o alqueniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos en donde uno de R , R5 , Rg, ó R7 es halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, o trifluorometilo. Los compuestos preferidos de la fórmula III incluyen aquellos en donde: ^1' ^2 ' ^3 ' ^4 ' ^5 ' R6 ' ^7 ' ^8 ' ° ^10 son, independientemente : hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; Rg es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde: ó R-j_ son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, -arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula III incluyen aquellos en donde uno de R,, R2, ó R3 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; en donde uno de R1 , R2, ó R3 es halógeno, hidroxilo, nitro, o trifluorometilo; en donde uno de R.,, R2, ó R3 es nitro o trifluorometilo; en donde uno de R4, Rj, R6, ó R7 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; y en donde uno de R4, Rg, R6, ó R7 es arilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o alqueniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula III incluyen aquellos en donde uno de R4, R5, R6, ó R7 es halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro o trifluorometilo. Los compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen aquellos en donde R1 , R2, R3, R4, R^ R6, R7, R8, R10, R12, ó R13 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; y R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y R ó R16 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen aquellos en donde uno de R^ R2 , ó R3 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; en donde uno de R-j_ , R2 , R3 es halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo; en donde uno de R-j_, R2 , ó R3 es nitro o trifluorometilo; en donde uno de R4, R^ , Rg, ó R7 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; y en donde uno de R4, R5 , Rg , ó R7 es arilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o alqueniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen aquellos en donde uno de R4 , Rp , Rg , ó R7 es halógeno, hidroxilo, nitro, o trifluorometilo. Los compuestos preferidos de la fórmula V incluyen aquellos en donde R-^ , R2 , R3 , R4 , R5 , Rg , R7 , RQ , ó R10 son, independientemente : hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; y Rg es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y R-j_-j_ ó R-]_ son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo.
Otros compuestos preferidos de la fórmula V incluyen aquellos en donde uno de R-j_, R2 , ó Rn es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; en donde uno de R-^ , R2 , ó R3 es halógeno, hidroxilo, nitro, o trifluorometilo; en donde uno de R-j_, R , ó R3 es nitro o trifluorometilo; en donde uno de R4 , R5 , Rg , ó R7 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; y en donde uno de R4, Rr, Rg, ó R7 es arilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o alqueniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula V incluyen aquellos en donde uno de R4 , R5, Rg , ó R7 es halógeno, hidroxilo, nitro, o trifluorometilo. Los compuestos preferidos de la fórmula VI incluyen aquellos en donde R1; R2 , R3 , R4, R5, Rg, R7, Rg , ó R10 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; y Rg es : hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y R^^ R-j_g son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula VI incluyen aquellos en donde uno de R R2 , ó R3 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; en donde uno de R R2 , ó R3 es halógeno, hidroxilo, nitro, o trifluorometilo; en donde uno de Rp R2 , ó R^ es nitro o trifluorometilo; en donde uno de R4, R5 , Rg, ó R7 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; y en donde uno de R4, R5, Rg , ó R7 es arilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o alqueniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula VI incluyen aquellos en donde uno de R4, R5 , Rg , ó R7 es halógeno, hidroxilo, nitro, o trifluorometilo. Los compuestos preferidos de la fórmula VII incluyen aguellos en donde Rp R , R3 , R4, R5, Rg , R7, Rg , R10, R12, R-]_3 , R 4/ ó R15 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, o aralquilo; y Rg es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y ó R-|_g son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula VII incluyen aquellos en donde uno de R R , ó R3 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; en donde uno de Rp R2 , ó R3 es halógeno, hidroxilo, nitro, o trifluorometilo; en donde uno de Rp R2 , ó R es nitro o trifluorometilo; en donde uno de R4, R5 , Rg , ó R7 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, o arilo; y en donde uno de R4 , R^ , R , ó R7 es arilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o alqueniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula VII incluyen aquellos en donde uno de R4, R^ , Rg , ó R7 es halógeno, hidroxilo, nitro, o trifluorometilo. Otra modalidad especialmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, "alquilo" significa una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, la cadena de hidrocarburo de alquilo recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono contiene de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, pero no se limitan a, sustituyentes tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal, y similares, a menos que se indique de otra manera. "Alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo insaturada ramificada o no ramificada que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, la cadena de hidrocarburo de alquenilo recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono contiene de 2 a 6 átomos de carbono que tienen cuando menos un doble enlace, e incluye, pero no se limita a, sustituyentes tales como etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, butenilo terciario, pentenilo normal, hexenilo normal, y similares, a menos que se indique de otra manera . "Alcoxilo" significa el grupo -OR, en donde R es alquilo como se define en la presente. De preferencia, R es una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Ciclo", utilizado en la presente como un prefijo, se refiere a una estructura caracterizada por un anillo cerrado . "Halógeno" significa cuando menos una fracción de flúor, cloro, bromo, o yodo, a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de "amino" incluyen amina (NH2) , así como grupos amino sustituidos que comprenden alquilos de 1 a 6 átomos de carbono. "Ar" significa una fracción de arilo o heteroarilo que está sustituida o insustituida, especialmente un anillo cíclico, o cíclico condensado, e incluye un anillo carbo- ó hetero-cíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, en donde el anillo está insustituido o sustituido en una a cinco posiciones con halógeno, haloalquilo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, amino, tiocarbonilo, éster, tioéster, ciano, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, y sulfonilo; en donde los tamaños de los anillos individuales son de 5 a 8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N, ó S; en donde las alquilaminas aromáticas o terciarias están opcionalmente oxidadas hasta un N-óxido correspondiente. Las fracciones de arilo o heteroarilo particularmente preferidas incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinol-inilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo. "Fenilo" incluye todos los radicales de fenilo isoméricos posibles, opcionalmente monosustituidos o multisustituidos con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en amino, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, carbonilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxilo, alquenoxilo, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, NR2 , en donde 2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada (de 1 a 6 átomos de carbono) , alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada (de 3 a 6 átomos de carbono) , y alquilo de puente (de 1 a 4 átomos de carbono) , en donde el alquilo de puente forma un anillo heterocíclico empezando con el nitrógeno de NRp y terminando con uno de los átomos de carbono de la cadena de alquilo o alquenilo, y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente condensado con un grupo Ar.
Los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto, se pueden producir como mezclas (racémicas y no racémicas) de estereoisómeros, o como enantiómeros o diaestereómeros individuales. Los estereoisómeros individuales se pueden obtener mediante la utilización de un material de partida ópticamente activo, resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o mediante resolución del compuesto de la Fórmula (I) . Se entiende que los estereoisómeros individuales, así como las mezclas (racémicas y no racémicas) de estereoisómeros, están abarcados por el alcance de la presente invención. El estereoisómero S en el átomo 1 de la Fórmula I es el más preferido, debido a su mayor actividad. "Isómeros" son los diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, e incluye los isómeros cíclicos, tales como (iso) indol y otras formas isoméricas de fracciones cíclicas. "Estereoisómeros" son los isómeros que difieren solamente en la manera en que están configurados los átomos en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer uno del otro. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes de espejo uno del otro. "Mezcla racémica" significa una mezcla que contiene partes iguales de los enantiómeros individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes desiguales de los enantiómeros o estereoisómeros individuales . Los compuestos de la invención pueden ser útiles en una forma de base libre, en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, esteres farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables, y en la forma de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Estas formas están todas dentro del alcance de la invención. En la práctica, el uso de estas formas se suma al uso del compuesto neutro . "Sal", "hidrato", "éster" o "solvato" "farmacéuticamente aceptables", se refieren a una sal, hidrato, éster, o solvato de los compuestos de la invención, que poseen la actividad farmacológica deseada, y que no son biológicamente ni de otra manera indeseables. Se pueden utilizar ácidos orgánicos para producir sales, hidratos, esteres o solvatos, tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, bisulfato, sulfamato, sulfato, naftilato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, tosilato y undecanoato. Se pueden utilizar ácidos inorgánicos para producir sales, hidratos, esteres o solvatos, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, y tiocianato. Los ejemplos de las sales, hidratos, esteres, o solvatos básicos adecuados incluyen hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amoníaco, sales de metal alcalino, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, y sales de zinc. También se pueden formar sales, hidratos, esteres o solvatos con bases orgánicas . Las bases orgánicas adecuadas para la formación de sales, hidratos, esteres o solvatos de adición, de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen aquéllas que no son tóxicas y que son suficientemente fuertes para formar tales sales, hidratos, esteres o solvatos. Para propósitos de ilustración, la clase de esas bases orgánicas puede incluir mono-, di-, y tri-alquilaminas, tales como metilamina, dimetilamina, trietilamina y diciclohexilamina; mono-, di-, o tri-hidroxialquilaminas, tales como mono-, di-, y tri-etanolamina; aminoácidos, tales como arginina y lisina; guanidina; N-metilglucosamina; N-metilglucamina; L-glutamina; N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina; N-bencilfenetilamina; (trihidroximetil) aminoetano; y similares.
Ver, por ejemplo, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci . , 66: 1 , 1 -19 (1997) . De conformidad con lo anterior, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con sustancias que incluyen: haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, y haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo. Las sales, hidratos, esteres, o solvatos de adición de ácido de los compuestos básicos se pueden preparar, ya sea mediante la disolución de la base libre de un inhibidor de PARP en una solución acuosa o de alcohol acuoso, o en otro solvente adecuado que contenga el ácido o la base apropiada, y el aislamiento de la sal mediante evaporación de la solución. De una manera alternativa, la base libre del inhibidor de PARP se puede hacer reaccionar con un ácido, así como se hace reaccionar el inhibidor de PARP que tenga un grupo ácido sobre el mismo, con una base, de tal manera que las reacciones estén en un solvente orgánico, en cuyo caso, la sal se separa directamente, o se puede obtener concentrando la solución. "Profármaco farmacéuticamente aceptable" se refiere a un derivado de los compuestos de la invención, que sufre biotransformación antes de exhibir sus efectos farmacológicos. El profármaco se formula con el objetivo de tener una mejor estabilidad química, una mejor aceptación y cumplimiento del paciente, una mejor biodisponibilidad, una duración de acción prolongada, una mejor selectividad de órgano, una mejor formulación (por ejemplo, una mayor hidrosolubilidad) , y/o efectos secundarios reducidos (por ejemplo, toxicidad) . El profármaco se puede preparar fácilmente a partir de los compuestos de la invención, utilizando métodos conocidos en la materia, tales como aquellos descritos por Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Quinta Edición, Volumen 1, páginas 172-178, 949-982 (1995) . Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden transformar en profármacos mediante la conversión de uno o más de los grupos hidroxilo o carboxilo, en esteres. "Metabolito farmacéuticamente aceptable" se refiere a fármacos que han sufrido una transformación metabólica. Después de entrar en el cuerpo, la mayoría de los fármacos son sustratos para reacciones químicas que pueden cambiar sus propiedades físicas y sus efectos biológicos. Estas conversiones metabólicas, que normalmente afectan a la polaridad del compuesto, alteran la manera en que se distribuyen los fármacos en, y son excretados desde, el cuerpo. Sin embargo, en algunos casos, se requiere del metabolismo de un fármaco para un efecto terapéutico. Por ejemplo, los fármacos contra el cáncer de la clase de antimetabolito, se deben convertir a sus formas activas después de que se hayan transportado hacia adentro de una célula de cáncer. Debido a que la mayoría de los fármacos sufren transformación metabólica de alguna clase, las reacciones bioquímicas que tienen un papel en el metabolismo del fármaco pueden ser numerosas y diversas. El sitio principal de metabolismo del fármaco es el hígado, aunque también pueden participar otros tej idos . Una característica de muchas de estas transformaciones, es que los productos metabólicos son más polares que los fármacos parentales, aunque un fármaco polar algunas veces produce un producto menos polar. Las sustancias con altos coeficientes de división de lípido/agua, que pasan fácilmente a través de las membranas, también se difunden de regreso fácilmente desde la orina tubular a través de las células tubulares renales hacia el plasma. Por consiguiente, estas sustancias tienden a tener una baja liberación renal y una larga persistencia en el cuerpo. Si se metaboliza un fármaco hasta un compuesto más polar, uno con un coeficiente de división más bajo, su reabsorción tubular se reducirá mucho. Más aún, los mecanismos secretores específicos para aniones y cationes en los túbulos renales proximales y en las células hepáticas parenquimales operan sobre sustancias altamente polares . Como un ejemplo específico, la fenacetina (acetofenetidina) y la acetanilida, son ambas sustancias analgésicas y antipiréticas ligeras, pero se transforman adentro del cuerpo hasta un metabolito más polar y más efectivo, p-hidroxiacetanilida (acetaminofeno) , que se utiliza ampliamente en la actualidad. Cuando se da una dosis de acetanilida a una persona, los metabolitos sucesivos llegan a un pico y decaen en el plasma en secuencia. Durante la primera hora, la acetanilida es el componente principal del plasma. En la segunda hora, a medida que baja el nivel de acetanilida, la concentración del metabolito acetaminofeno alcanza un pico. Finalmente, después de unas cuantas horas, el componente principal del plasma es un metabolito adicional que es inerte y se puede excretar del cuerpo. Por consiguiente, las concentraciones en plasma de uno o más metabolitos, así como del fármaco mismo, pueden ser farmacológicamente importantes. Las reacciones involucradas en el metabolismo de fármacos con frecuencia se clasifican en dos grupos, como se muestra en la Tabla II. La Fase I es de reacciones de funcionalización, y consisten en general en: (1) reacciones de oxidación y reducción que alteran y crean nuevos grupos funcionales, y (2) reacciones hidrolíticas que disocian los esteres y las amidas para liberar grupos funcionales enmascarados. Estos cambios normalmente son en la dirección de la mayor polaridad. Las reacciones de la Fase II son reacciones de conjugación en donde el fármaco, o con frecuencia un metabolito del fármaco, se acopla con un sustrato endógeno, tal como ácido glucurónico, ácido acético o ácido sulfúrico. TABLA II Reacciones de la Fase I (reacciones de funcionalización) : (1) Oxidación por medio del sistema microsomal hepático P450 Oxidación alifática Hidroxilación aromática N-Desalquilación O-Desalquilación S-Desalquilación Epoxidación Desaminación oxidativa Formación de sulfóxido Desulfuración N-oxidación y N-hidroxilación Deshalogenación (2) Oxidación por medio de mecanismos no microsomales : Oxidación con alcohol y aldehido Oxidación con purina Desaminación oxidativa (oxidasa de monoamina y oxidasa de diamina) . (3) Reducción: Reducción con azo y nitro (4) Hidrólisis: Hidrólisis de éster y amida Hidrólisis de enlace de péptido Hidratación de epóxido Reacciones de la Fase II (reacciones de conjugación) (1) Glucuronidación (2) Acetilación (3) Formación de ácido mercaptúrico (4) Conjugación de sulfato (5) N- , O-, y S-metilación (6) Trans-sulfuración Los compuestos de la presente invención exhiben actividad farmacológica, y por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos exhiben una actividad del sistema nervioso central y del sistema vesicular cardíaco. Se entiende que las formas tautoméricas, cuando es posible, se incluyen en la invención. Por ejemplo, las formas tautoméricas de los siguientes compuestos son de ejemplo: Muchos de los inhibidores de PARP son conocidos, y por lo tanto, se pueden sintetizar mediante métodos conocidos, desde materiales de partida que son conocidos, que pueden estar disponibles comercialmente, o que se pueden preparar mediante métodos utilizados para preparar los compuestos correspondientes en la literatura. Ver, por ejemplo, Suto y colaboradores, "Dihydroisoquinolinones : The Desing and o Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly (ADP-• iribose) Polymerase", Anticancer Drug Des. , 6:107-17 (1991), que da a conocer procesos para sintetizar un número de diferentes inhibidores de PARP. Normalmente, los inhibidores de PARP utilizados en la composición de la invención tendrán una IC50 para inhibir la sintetasa de poli (ADP-ribosa) in vi tro de 100 µM a 0.08 µM, de preferencia de 50 µM a 0.8 µM, más preferiblemente de 30 µM a 0.08 µM, más preferiblemente de 10 µM a 0.8 µM, más preferiblemente de 50 µM a 10 µM, más preferiblemente de 30 µM a 10 µM, más preferiblemente de 50 µM a 10 µM, más preferiblemente de 30 µM a 5 µM, y todavía más preferiblemente de 40 nM a 0.8 µM. Por ejemplo, Suto y colaboradores, citado anteriormente, ha reportado que el inhibidor de PARP, 3,4-dihidro-5 - [4- (1 -piperidinil) butoxi] -1 (2H) -isoquinolinona, inhibe la PARP con IC5Q de 40 nM. Existen múltiples rutas que se pueden emprender para preparar los compuestos de la presente invención. Dos de estas rutas para la preparación de los derivados de xanteno de esta invención se demuestran más adelante en los esquemas 1-3 y 4-7. El anillo de xanteno se puede sustituir genéricamente como se estipula en la fórmula I . Estos derivados de partida de xanteno son conocidos en la literatura química, y son accesibles mediante procesos conocidos por un experto en este campo. La secuencia del proceso estipulada en la presente no presenta una secuencia exacta de las reacciones mediante las que se debe hacer el compuesto; es decir, la secuencia de las reacciones se puede reconfigurar de varias maneras para alcanzar la molécula objetivo. Los 9-aminometilxantenos están disponibles mediante la reducción de la 9-carboxamida, utilizando borohidruro de sodio en dioxano (Esquema 1) . Se pueden emplear otros métodos de reducción, utilizando hidruro de litio y aluminio y otros borohidruros . El solvente también se puede variar: se pueden utilizar DSISO, tetrahidrofurano, éter dietílico, y otro solvente orgánico. La temperatura de la reacción generalmente es de entre 0°C y 200°C.
El 9-isocianometilxanteno se obtiene mediante la condensación del grupo amino del 9-aminometilxanteno obtenido del Esquema 1 con fosgeno en una solución calentada de tolueno (Esquema 2) . También se pueden utilizar otros solventes, tales como 1,4 -dioxano, cloroformo, o p-nitrobenceno . La funcionalidad isociano recién formada sirve como un electrófilo para la reacción de Friedle-Crafts en el siguiente paso. También se pueden aplicar otras funcionalidades, incluyendo N-carbonilimidazol, N-carbonilbenzotriazol, y formato de metilo en este tipo de reacción. En este caso, estas funcionalidades se pueden formar mediante la reacción de los 9-am i nome t i 1 xan t e no s con carbonildiimidazol, carbonildibenzotriazol, y cloroformato de etilo, respectivamente. Esquema 2 En el Esquema 3 , los productos finales de xanteno deseados se pueden obtener mediante una acilación de Friedle-Crafts intramolecular, utilizando ácido como un catalizador. Se pueden utilizar cloruro de zinc, cloruro de aluminio, cloruro de titanio (IV) , ácido clorhídrico, trifluoruro de boro, eterato de dietilo, o ácido acético, pero con frecuencia se prefiere el ácido polifosfórico para este tipo de cicloadición intramolecular . Esquema 3 Un planteamiento alternativo para la preparación de los derivados de xanteno de esta invención se ilustra en los Esquemas 4-7, en donde el sustituyente X en los Esquemas 4-7 puede ser 0, S, ó NH. Los materiales de partida, ortofenildinitrilos 3-sustituidos o ácidos ortofenildicarboxílicos 3 -sustituidos, están fácilmente disponibles, o pueden ser preparados mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. La formación de los grupos ortocarbonilo a partir de los grupos ciano se puede lograr mediante hidrólisis del arilnitrilo con ácidos minerales, tales como ácidos sulfúricos y ácidos clorhídricos (Esquema 4) . La hidrólisis del nitrilo con una solución de hidróxido de sodio, seguida por acidificación, también puede dar el ácido correspondiente . Esquema 4 Una acilación de Friedle-Crafts intramolecular utilizando ácidos de Lewis o ácidos polifosfónicos como catalizadores, puede proporcionar el esqueleto de xanteno (X=0) , acridina (X=NH) , o tioxanteno (X=S) (Esquema 5) . Esta reacción se puede ejecutar de una manera regioselectiva determinada por los grupos de sustitución R. Esquema 5 La esterificación del ácido del Esquema 5 puede ser lograda por aquellos expertos en la técnica, a través del uso de cualquiera de varios métodos convencionales. Uno de estos procedimientos incluye la utilización de diazometano (Esquema 6) . Otro procedimiento similar involucra el uso de alcohol metílico catalizado por ácidos minerales. Esquema 6 En el Esquema 7, el anillo de ftalazina (Y=NHN=) se puede formar mediante la condensación del éster de cetona obtenido del Esquema 6 con hidrazina. La hidrogenación del derivado de ftalazina con un catalizador proporciona la acilhidrazida (Y=NHNH) . De una manera similar, cuando el éster de cetona reacciona con hidroxiamina, el resultado es un derivado de ácido hidroxímico ciclado (Y=NH-0) . También se pueden hacer las lactamas (Y=NH) mediante cicloadición del éster de cetona con acetato de amonio en ácido acético. Se pueden utilizar otras fuentes de un solo amino, incluyendo amoníaco, para reemplazar el acetato de amonio.
Esquema 7 Nu = hidrazina acetato de amonio hidroxiamina Métodos para utilizar los compuestos de la invención Los compuestos de la presente invención pueden tratar o prevenir el daño del tejido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis; pueden aminorar el daño al tejido neural o cardiovascular, incluyendo al que sigue a isquemia focal, infarto al miocardio, y lesión por reperfusión; pueden tratar diferentes enfermedades y condiciones ocasionadas o exacerbadas por la actividad de PARP; pueden prolongar o incrementar la vida o capacidad proliferativa de las células; pueden alterar la expresión genética de las células senescentes; y pueden radiosensibilizar las células. En general, la inhibición de la actividad de PARP impide que las células pierdan energía, previniendo la despolarización irreversible de las neuronas, y por lo tanto, proporciona neuroprotección. Aunque no deseamos obligarnos por una teoría en particular, se piensa que la activación de PARP puede tener un papel común en todavía otros mecanismos excitotóxicos, tal vez todavía no descubiertos, en adición a la producción de radicales libres y NO. Por las razones anteriores, la presente invención se refiere además a un método para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos anteriormente identificados, en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de PARP, para tratar o prevenir el daño al tejido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis, para afectar una actividad neuronal no mediada por toxicidad por NMDA, para afectar un actividad neuronal mediada por toxicidad por NMDA, para tratar daño al -tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos, y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar embolia vascular; para tratar o prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/o desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmune, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico), y envejecimiento de la piel; para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; o para radiosensibilizar a las células tumorales hipóxicas, y en donde: la presente invención también se refiere al tratamiento de enfermedades y condiciones en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos anteriormente identificados . En particular, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o inhibir un desorden neurológico en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos anteriormente identificados. En una modalidad particularmente preferida, el desorden neurológico se selecciona a partir del grupo que consiste en neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática del cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño cerebral, isquemia focal, isquemia global, lesión por reperfusión, enfermedad de desmielinación, y desorden neurológico relacionado con neurodegeneración. Otra modalidad preferida es cuando la lesión por reperfusión es una embolia vascular. Todavía otra modalidad preferida es cuando la neuropatía periférica es ocasionada por síndrome de Guillain-Barre. Todavía otra modalidad preferida es cuando la enfermedad de desmielinación es esclerosis múltiple. Otra modalidad preferida es cuando el desorden neurológico relacionado con neurodegeneración se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica. Todavía otra modalidad preferida es un método para el tratamiento, la prevención, o la inhibición de una enfermedad cardiovascular en un animal, tal como angina de pecho, infarto al miocardio, isquemia cardiovascular, y daño al tejido cardiovascular relacionado con activación de PARP, mediante la administración a este animal de una cantidad efectiva de los compuestos de la presente invención. La presente invención también contempla el uso del compuesto I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII para inhibir la actividad de PARP, para tratar, prevenir, o inhibir el daño del tejido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis, para tratar, prevenir, o inhibir un desorden neurológico en un animal . En una modalidad particularmente preferida, el desorden neurológico se selecciona a partir del grupo que consiste en neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática del cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño cerebral, isquemia focal, isquemia global, lesión por reperfusión, enfermedad de desmielinación, y desorden neurológico relacionado con neurodegeneración. Otra modalidad preferida es cuando la lesión por reperfusión es una embolia vascular. Todavía otra modalidad preferida es cuando la neuropatía periférica es ocasionada por síndrome de Guillain-Barre. Todavía otra modalidad preferida es cuando la enfermedad de desmielinación es esclerosis múltiple. Otra modalidad preferida es cuando el desorden neurológico relacionado con neurodegeneración se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica. La presente invención también contempla el uso del compuesto I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y desórdenes en un animal, descritos en la presente. En una modalidad particular, la enfermedad o el desorden es un desorden neurológico. En una modalidad particularmente preferida, el desorden neurológico se selecciona a partir del grupo que consiste en neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática del cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño cerebral, isquemia focal, isquemia global, lesión por reperfusión, enfermedad de desmielinación, y desorden neurológico relacionado con neurodegeneración. Otra modalidad preferida es cuando la lesión por reperfusión es una embolia vascular. Todavía otra modalidad preferida es cuando la neuropatía periférica es ocasionada por síndrome de Guillain-Barre. Todavía otra modalidad preferida es cuando la enfermedad de desmielinación es esclerosis múltiple. Otra modalidad preferida es cuando el desorden neurológico relacionado con neurodegeneración se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica. El término "prevenir la neurodegeneración" incluye la capacidad para prevenir la neurodegeneración en pacientes recién diagnosticados por tener una enfermedad neurodegenerativa, o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa, y para prevenir una neurodegeneración adicional en pacientes que ya estén sufriendo de, o que tengan síntomas de, una enfermedad neurodegenerativa. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad y/o condición en un animal, particularmente un ser humano, e incluye: (i) impedir que se presente una enfermedad y/o condición en un sujeto que pueda estar predispuesto a la enfermedad y/o condición, pero que todavía no se le haya diagnosticado por tenerla; (ii) inhibir la enfermedad y/o condición, es decir, detener su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad y/o condición, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad y/o condición. Como se utiliza en la presente, el término "daño del tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión" incluyen neurotoxicidad, tal como se ve en embolia vascular e isquemia global y focal. Como se utiliza en la presente, el término "enfermedades neurodegenerativas" incluye enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington. El término "isquemia" se refiere a anemia localizada del tejido debido a obstrucción del influjo de sangre arterial. La isquemia global se presenta bajo condiciones en que el flujo sanguíneo hacia todo el cerebro cesa durante un período de tiempo, tal como puede resultar de paro cardíaco. La isquemia focal se presenta bajo condiciones en las que una porción del cerebro es privada de su suministro sanguíneo normal, tal como puede resultar de obstrucción tromboembolítica de un vaso cerebral, lesión traumática de la cabeza, edema, y tumores cerebrales. El término "enfermedad cardiovascular" se refiere a infarto al miocardio, angina de pecho, isquemia vascular o del miocardio, y condiciones relacionadas que serían conocidas por los expertos en este campo, que involucren disfunción de, o daño del tejido de, el corazón o la vasculatura, y especialmente, pero no limitándose a, daño del tejido relacionado con activación de PARP. El término "radiosensibilizador", como se utiliza en la presente, se define como una molécula, de preferencia una molécula de bajo peso molecular, administrada a los animales en cantidades terapéuticamente efectivas para incrementar la sensibilidad de las células para ser radiosensibilizadas a la radiación electromagnética y/o para promover el tratamiento de enfermedades que se puedan tratar con radiación electromagnética. Las enfermedades que se pueden tratar con radiación electromagnética incluyen enfermedades neoplásticas, tumores benignos y malignos, y células cancerosas. El tratamiento con radiación electromagnética de otras enfermedades no mencionadas en la presente, también es contemplado por la presente invención. Los términos "radiación electromagnética" y "radiación", como se utilizan en la presente, incluyen, pero no se limitan a, radiación que tiene la longitud de onda de 10 a 10 metros. Las modalidades preferidas de la presente invención emplean la radiación _ o p _ "i electromagnética de: radiación gamma (de 10 a 10 metros) , radiación de rayos X (de 10 a 10~9 metros) , luz ultravioleta (de 10 nanómetros a 400 nanómetros) , luz visible (de 400 nanómetros a 700 nanómetros) , radiación infrarroja (de 700 nanómetros a 1.0 milímetros), y radiación de microondas (de 1 milímetro a 30 centímetros) .
Composiciones y Métodos para Afectar la Actividad Neuronal De preferencia, los compuestos de la invención inhiben la actividad de PARP, y por lo tanto, se cree que son útiles para tratar el daño al tejido neural, particularmente el daño resultante de isquemia cerebral y lesión por reperfusión o enfermedades neurodegenerativas en animales. El término "tejido nervioso" se refiere a los diferentes componentes que forman el sistema nervioso, incluyendo, sin limitación, neuronas, células de soporte neural, glia, células de Schwann, vasculatura contenida adentro, y se suministra a, estas estructuras, el sistema nervioso central, el cerebro, el tallo cerebral, la médula espinal, la unión del sistema nervioso central con el sistema nervioso periférico, el sistema nervioso periférico, y las estructuras aliadas. Además, de acuerdo con la invención, una cantidad terapéutica efectiva de los compuestos y composiciones descritos anteriormente, se administran a los animales para afectar una actividad neuronal, particularmente una que no sea mediada por neurotoxicidad por NMDA. Esta actividad neuronal puede consistir en el estímulo de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la prevención de la neurodegeneración, y el tratamiento de un desorden neurológico. De conformidad con lo anterior, la presente invención se refiere además a un método para afectar una actividad neuronal en un animal, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I a este animal . Los ejemplos de los desórdenes neurológicos que se pueden tratar mediante el método de uso de la presente invención incluyen, sin limitación, neuralgia trigeminal; neuralgia glosofaríngea; parálisis de Bell; miastenia gravis; distrofia muscular; esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular progresiva; atrofia muscular heredada bulbar progresiva; síndromes de discos invertebrados herniados, rotos, o colapsados; espondilosis cervical; desórdenes del plexo; síndromes de destrucción de la salida torácica; neuropatías periféricas, tales como aquellas ocasionadas por plomo, dapsona, garrapatas, porfiria, o síndrome de Guillain-Barré; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington, y enfermedad de Parkinson. El término "enfermedades neurodegenerativas" incluye enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington. El término "insulto nervioso" se refiere a cualquier daño al tejido nervioso y a cualquier incapacidad o muerte resultante de lo mismo. La causa del insulto nervioso puede ser metabólica, tóxica, neurotóxica, iatrogénica, térmica o química, e incluye, sin limitación, isquemia, hipoxia, accidente cerebrovascular, trauma, cirugía, presión, efecto de masa, hemorragia, radiación, vasoespasmo, enfermedad neurodegenerativa, infección, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , proceso de mielinación/desmielinación, epilepsia, desorden cognoscitivo, anormalidad por glutamato, y efectos secundarios de lo mismo. El término "neuroprotector" se refiere al efecto de reducir, detener, o aminorar el insulto nervioso, y proteger, resucitar, o revivir el tejido nervioso que ha sufrido un insulto nervioso. El término "prevenir la neurodegeneración" incluye la capacidad para prevenir la neurodegeneración en pacientes diagnosticados por tener una enfermedad neurodegenerativa, o que estén en riesgo de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa. El término también abarca prevenir la neurodegeneración adicional en pacientes que ya estén sufriendo de, o que tengan síntomas de, una enfermedad neurodegenerativa. El término "tratar" se refiere a: (i) prevenir que se presente una enfermedad, desorden o condición en un animal que pueda estar predispuesto a la enfermedad, desorden y/o condición, pero que todavía no se haya diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir la enfermedad, desorden o condición, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, desorden o condición, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad, desorden y/o condición. El método de la presente invención es particularmente útil para el tratamiento de un desorden neurológico seleccionado a partir del grupo que consiste en: neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad; trauma de la cabeza, tal como lesión traumática del cerebro; daño físico a la médula espinal; embolia asociada con daño cerebral, tal como embolia vascular asociada con hipoxia y daño cerebral, isquemia cerebral focal, isquemia cerebral global, y lesión por reperfusión cerebral; enfermedades de desmielinación, tales como esclerosis múltiple; y desórdenes neurológicos relacionados con neurodegeneración, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS) . El término "daño de tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión y enfermedades neurodegenerativas" incluye neurotoxicidad, tal como se ve en la embolia vascular y en la isquemia global y focal. Tratamiento de Otros Desórdenes Relacionados con PARP Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento o la prevención de daño del tej ido resultante de muerte o daño celular debido a necrosis o apoptosis. Los compuestos, composiciones y métodos de la invención también se pueden utilizar para tratar un desorden cardiovascular en un animal, mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula al animal . Como se utiliza en la presente, el término "desórdenes cardiovasculares" se refiere a aquellos desórdenes que pueden ocasionar isquemia, o que son ocasionados por reperfusión del corazón. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de las arterias coronarias, angina de pecho, infarto al miocardio, daño del tejido cardiovascular ocasionado por paro cardíaco, daño del tejido cardiovascular ocasionado por derivación cardíaca, choque cardiogénico, y condiciones relacionadas que sean conocidas por los expertos ordinarios en la materia, o que involucren una disfunción de, o daño a, el corazón o la vasculatura, especialmente, pero no limitándose a, daño del tejido relacionado con activación de PARP. Por ejemplo, se cree que los métodos de la invención son útiles para tratar daño del tejido cardíaco, particularmente daño resultante de isquemia cardíaca, u ocasionado por lesión por reperfusión en animales. Los métodos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares seleccionados a partir del grupo que consiste en: enfermedad de las arterias coronarias, tales como ateroesclerosis; angina de pecho, infarto al miocardio, isquemia del miocardio y paro cardíaco; derivación cardíaca; y choque cardiogénico. Los métodos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de las formas agudas de los desórdenes cardiovasculares anteriores . Además, los métodos de la invención se pueden utilizar para tratar daño del tejido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis, daño del tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar embolia vascular; para tratar o prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/o desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn), distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico), y envejecimiento de la piel; para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; o para radiosensibilizar las células tumorales. Todavía además, los métodos de la invención se pueden utilizar para tratar cáncer, y para radiosensibilizar a las células tumorales. El término "cáncer" se interpreta ampliamente. Los compuestos de la presente invención pueden ser "sustancias contra el cáncer", cuyo término también abarca "sustancias contra el crecimiento de células tumorales" y "sustancias antineoplásticas". Por ejemplo, los métodos de la invención son útiles para el tratamiento de cánceres, y para radiosensibilizar a las células tumorales de los cánceres, tales como los tumores que producen ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de la vejiga, cáncer del cerebro, cáncer del pecho, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneo, cáncer endometrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas y/o no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma que no es de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer del ovario, cáncer del ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. El término "radiosensibilizador", como se utiliza en la presente, se define como una molécula, de preferencia una molécula de bajo peso molecular, administrada a los animales en cantidades terapéuticamente efectivas para incrementar la sensibilidad de las células para ser radiosensibilizadas a la radiación electromagnética y/o para promover el tratamiento de enfermedades que se puedan tratar con radiación electromagnética. Las enfermedades que se pueden tratar con radiación electromagnética incluyen enfermedades neoplásticas, tumores benignos y malignos, y células cancerosas. El tratamiento con radiación electromagnética de otras enfermedades no mencionadas en la presente, también es contemplado por la presente invención. Los términos "radiación electromagnética" y "radiación", como se utilizan en la presente, incluyen, pero no se limitan a, radiación que tiene la longitud de onda de 10 a 10 metros. Las modalidades preferidas de la presente invención emplean la radiación electromagnética de: radiación gamma (de 10 a 10" metros), radiación de rayos X (de 10 — "1 "1 a 10 ~ metros) , luz ultravioleta (de 10 nanómetros a 400 nanómetros) , luz visible (de 400 nanómetros a 700 nanómetros), radiación infrarroja (de 700 nanómetros a 1.0 milímetros), y radiación de microondas (de 1 milímetro a 30 centímetros) . Se sabe que los radiosensibilizadores incrementan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación electromagnética. Se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores en la literatura, incluyendo: los radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2 -nitroimidazol, y compuestos de dióxido de benzotriazina) promueven la reoxigenación del tejido hipóxico, y/o catalizan la generación de radicales de oxígeno dañinos; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN, y de preferencia se incorporan en el ADN de las células de cáncer, y de esta manera promueven el rompimiento inducido por radiación de las moléculas de ADN y/o impiden los mecanismos de reparación normales del ADN; y otros diferentes mecanismos potenciales de acción que se han hipotetizado para los radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades. Muchos protocolos de tratamiento de cáncer actualmente emplean radiosensibilizadores activados por la radiación electromagnética de los rayos-X. Los ejemplos de los radiosensibilizadores activados por rayos-X, incluyen pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09 , RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR) , 5-yododesoxiuridina (IUdR) , bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR) , hidroxiurea, cisplatina, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. La terapia fotodinámica (TFD) de los cánceres emplea luz visible como el activador de radiación de la sustancia sensibilizante. Los ejemplos de los radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematoporfirina, Fotofrina, derivados de benzoporfirina, NPe6, etioporfirina de estaño SnET2 , feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. Los radiosensibilizadores se pueden administrar en conjunto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos diferentes, incluyendo, pero no limitándose a: compuestos que promueven la incorporación de los radiosensibilizadores a las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno hacia las células objetivo, sustancias quimioterapéuticas que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento de cáncer u otra enfermedad. Los ejemplos de las sustancias terapéuticas adicionales que se pueden utilizar en conjunto con los radiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: 5-fluorouracilo, leucovorina, 5 ' -amino-5-desoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de glóbulos rojos, perfluorocarbonos (por ejemplo, Fluosol-DA) , 2,3-DPG, BW12C, bloqueadores del canal de calcio, pentoxifilina, compuestos contra la angiogénesis, hidralazina, y L-BSO. Los ejemplos de las sustancias quimioterapéuticas que se pueden utilizar en conjunto con los radiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: adriamicina, camptotecina, carboplatina, cisplatina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alfa, beta, gamma), interleucina 2, irinotecano, paclitaxel, topotecano, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos . Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para radiosensibilizar células tumorales. El término "tratar" se refiere a: (i) impedir que se presente una enfermedad, desorden o condición en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, desorden y/o condición, pero que todavía no se haya diagnosticado que la tenga. (ii) inhibir la enfermedad, desorden o condición, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, desorden o condi-ción, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad, desorden y/o condición. Composiciones Farmacéuticas de la Invención La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII, y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una modalidad especialmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad especialmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula II; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad especialmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula III; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad especialmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula IV; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Todavía otra modalidad especialmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula V; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Todavía otra modalidad especialmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula VI; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad especialmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula VII; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad especialmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula VIII; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. La descripción anterior relacionada con la utilidad y administración de las modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención, también se aplica a la composición farmacéutica de la presente invención. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier vehículo, diluyente, excipiente, sustancia de suspensión, sustancia lubricante, auxiliar, portador, sistema de suministro, emulsionante, desintegrante, absorbente, conservador, tensoactivo, colorante, saborizante, o edulcorante. Para estos propósitos, la composición de la invención se puede administrar oralmente, parenteralmente, mediante aerosol de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente, intraventricularmente, por medio de un depósito implantado en formulaciones de dosificación que contengan vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, o mediante cualquier otra forma de dosificación conveniente. El término "parenteral11, como se utiliza en la presente, incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal, e intracraneal . Cuando se administra parenteralmente, la composición normalmente estará en una forma de dosificación unitaria inyectable estéril (solución, suspensión o emulsión) , que sea de preferencia isotónica con la sangre del receptor, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de estas formas inyectables estériles son suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Estas suspensiones se pueden formular de conformidad con las técnicas conocidas en la materia, utilizando sustancias de dispersión o humectantes adecuadas, y sustancias de suspensión. Las formas inyectables estériles también pueden ser soluciones o suspensiones inyectables estériles en diluyentes o solventes parenteralmente aceptables, no tóxicos, por ejemplo como soluciones en 1,3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, suero, solución de Ringer, solución de dextrosa, solución isotónica de cloruro de sodio, y solución de Hanks. En adición, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- ó di-glicéridos sintéticos, aceite de maíz, de semilla de algodón, de cacahuate, y de ajonjolí. Los ácidos grasos, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, y ácido oleico y sus derivados de glicérido, incluyendo aceite de olivo y aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas, son útiles en la preparación de inyectables. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener diluyentes o dispersantes de alcohol de cadena larga . El suero estéril es un vehículo preferido, y los compuestos con frecuencia son suficientemente solubles en agua para formarse como una solución para todas las necesidades previsibles. El vehículo puede contener cantidades menores de aditivos, tales como sustancias que mejoren la solubilidad, la isotonicidad, y la estabilidad química, por ejemplo, antioxidantes, reguladores del pH, y conservadores. Las formulaciones adecuadas para administración nasal o bucal (tales como formulaciones de dosificación en polvo auto-propelentes) , pueden comprender de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso/peso, por ejemplo el 1 por ciento en peso/peso del ingrediente activo. Las formulaciones para uso médico humano de la presente invención comprenden un ingrediente activo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Cuando se administra oralmente, la composición normalmente se formulará en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas, cachets, polvo, granulos, perlas, grageas masticables, cápsulas, líquidos, suspensiones o soluciones acuosas, o formas de dosificación similares, utilizando equipo y técnicas convencionales conocidos en este campo. Estas formulaciones normalmente incluyen un vehículo sólido, semisólido, o líquido. Los vehículos de ejemplo incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, aceite mineral, manteca de cacao, aceite de teobroma, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, monolaurato de sorbitán de polioxietileno, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, y similares. La composición de la invención de preferencia se administra como una cápsula o tableta que contenga una sola dosis o una dosis dividida del inhibidor. De preferencia, la composición se administra como una solución, suspensión, o emulsión estéril, en una sola dosis o en una dosis dividida. Las tabletas pueden contener vehículos, tales como lactosa y almidón de maíz, y/o sustancias lubricantes, tales como estearato de magnesio. Las cápsulas pueden contener diluyentes, incluyendo lactosa y almidón de maíz seco. Una tableta se puede hacer comprimiendo o moldeando el ingrediente activo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, sustancia de actividad superficial, o sustancia dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada, una mezcla del ingrediente activo en polvo y un vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar rectalmente en la forma de supositorios. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a la temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal, y por consiguiente, que se funda en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas, y polietilenglicoles. Las composiciones y métodos de la invención también pueden utilizar tecnología de liberación controlada. Por consiguiente, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden incorporar en una matriz polimérica hidrofóbica para su liberación controlada durante un período de días. La composición de la invención se puede moldear entonces en un implante sólido adecuado para proporcionar concentraciones eficaces de los inhibidores de PARP durante un período de tiempo prolongado, sin la necesidad de una redosificación frecuente. Estas películas de liberación controlada son bien conocidas en la técnica. Se prefieren particularmente los sistemas de aplicación transdérmica. Otros ejemplos de polímeros comúnmente empleados para este propósito, que se pueden utilizar en la presente invención, incluyen copolímero de etileno-acetato de vinilo no degradable, o un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico degradable que se puede utilizar externamente o internamente. Ciertos hidrogeles, tales como poli (metacrilato de hidroxietilo) o poli (alcohol vinílico) , que también pueden ser útiles, pero para ciclos de liberación más cortos que los otros sistemas de liberación poliméricos, tales como aquellos mencionados anteriormente. En una modalidad preferida, el vehículo es un polímero sólido biodegradable, o una mezcla de polímeros biodegradables, con características de liberación de tiempo y cinética de liberación apropiadas. La composición de la invención se puede moldear entones en un implante sólido adecuado para proporcionar concentraciones eficaces de los compuestos de la invención durante un período de tiempo prolongado, sin la necesidad de una redosificación frecuente. La composición de la presente invención se puede incorporar en el polímero biodegradable o en la mezcla polimérica de cualquier manera adecuada conocida por un experto ordinario en este campo, y puede formar una matriz homogénea con el polímero biodegradable, o se puede encapsular de alguna manera adentro del polímero, o se puede moldear en un implante sólido. En una modalidad, el polímero biodegradable o la mezcla polimérica se utiliza para formar un "depósito" suave que contenga a la composición farmacéutica de la presente invención, que se puede administrar como un líquido fluible, por ejemplo, mediante inyección, pero que permanezca suficientemente viscosa para mantener a la composición farmacéutica dentro del área localizada alrededor del sitio de inyección. El tiempo de degradación del depósito así formado se puede variar desde unos días hasta unos cuantos años, dependiendo del polímero seleccionado y de su peso molecular. Mediante la utilización de una composición polimérica en forma inyectable, se puede eliminar inclusive la necesidad de hacer una incisión. En cualquier caso, un "depósito" de suministro flexible o fluible, se ajustará a la forma del espacio que ocupe en el cuerpo con un mínimo de trauma a los tejidos circundantes. La composición farmacéutica de la presente invención se utiliza en cantidades que sean terapéuticamente efectivas, y pueden depender del perfil de liberación deseado, de la concentración de la composición farmacéutica requerida para el efecto sensibilizante, y del tiempo en que se tenga que liberar la composición farmacéutica para el tratamiento. Los inhibidores de PARP se utilizan en la composición en cantidades que sean terapéuticamente efectivas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener auxiliares, tales como sustancias conservadoras, estabilizantes, agentes emulsificantes o fluidizantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Para ser efectivos terapéuticamente como objetivos del sistema nervioso central, los compuestos de la presente invención deben penetrar fácilmente en la barrera de la sangre-cerebro cuando se administran periféricamente. Los compuestos que no puedan penetrar en la barrera de sangre-cerebro, se pueden administrar efectivamente mediante una ruta intraventricular u otro sistema de suministro apropiado adecuado para administrarse al cerebro. Las dosis de los compuestos de preferencia incluyen unidades de dosificación farmacéuticas que comprendan una cantidad eficaz del compuesto activo. Una cantidad eficaz significa una cantidad suficiente para inhibir la PARP, y derivar los efectos benéficos de la misma, a través de la administración de una o más de las unidades de dosificación farmacéutica. De preferencia, la dosis es suficiente para prevenir o reducir los efectos de embolia vascular u otras enfermedades neurodegenerativas. Para uso médico, la cantidad requerida del ingrediente activo para lograr un efecto terapéutico variará con el compuesto particular, la vía de administración, el mamífero en tratamiento, y el desorden o enfermedad particular que se esté tratando. Una dosis sistemática adecuada de un compuesto de la presente invención o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo para un mamífero que sufra de, o tenga posibilidades de sufrir de, cualquier condición descrita anteriormente en la presente, está en la escala de aproximadamente 0.1 miligramos/kilogramo a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo del compuesto de ingrediente activo, siendo la dosificación más preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo. Sin embargo, se entiende que un nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso del cuerpo, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco, y la severidad de la enfermedad particular que se esté tratando, y la forma de administración. Se entiende que el médico ordinariamente experto o el veterinario, determinarán fácilmente y prescribirán la cantidad efectiva del compuesto para tratamiento profiláctico o terapéutico de la condición para la que se administre el tratamiento. Al proceder de esta manera, el médico o veterinario podrían emplear un bolo intravenoso seguido por una infusión intravenosa y administraciones repetidas, parenteralmente u oralmente, como lo consideren apropiado. Aunque es posible que un ingrediente activo se administre solo, es preferible presentarlo como una formulación. Cuando se prepara la forma de dosificación que incorpore las composiciones de la invención, los compuestos también se pueden mezclar con excipientes convencionales, tales como aglutinantes, incluyendo gelatina, almidón pregelatinizado, y similares; lubricantes, tales como aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, y similares; diluyentes, tales como lactosa, mañosa, y sacarosa; desintegrantes,- tales como carboximetilcelulosa y glicolato de almidón de sodio; sustancias de suspensión, tales como povidona, poli-alcohol vinílico, y similares; absorbentes, tales como dióxido de silicio; conservadores, tales como metilparabeno, propilparabeno, y benzoato de sodio; tensoactivos, tal como sulfato laurílico de sodio, polisorbato 80, y similares; colorantes, tales como tintes y lacas F.D. & C. ; saborizantes; y edulcorantes. La presente invención se refiere al uso de los compuestos I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad o desorden en un animal descrito en la presente. Ensavo de PARP Un método conveniente para determinar la IC^Q de un compuesto inhibidor de PARP, es un ensayo de PARP que utiliza PARP humana recombinante purificada de Trevigan (Gaithersburg, MD) , como sigue: el ensayo de la enzima PARP se establece sobre hielo en un volumen de 100 microlitros consistentes en Tris-HCl 100 mM (pH de 8.0), MgCl2 1 mM, KCl 28 mM, NaCl 28 mM, 0.1 miligramos/mililitro de ADN de esperma de arenque (activado como un suministro de 1 miligramo/mililitro durante 10 minutos en una solución de peróxido de hidrógeno al 0.15 por ciento), dinucleótido de [3H] nicotinamida-adenina 3.0 micromolar (470 mci/milimol) , 7 microgramos/mililitro de enzima PARP, y diferentes concentraciones de los compuestos a probar. La reacción se inicia mediante la incubación de la mezcla a 25°C. Después de 15 minutos de incubación, la reacción se termina mediante la adición de 500 microlitros de ácido tricloroacético helado al 20 por ciento (peso/volumen) . El precipitado formado se transfiere a un filtro de fibra de vidrio (Packard Unifilter-GF/B) , y se lava tres veces con etanol. Después de que se seca el filtro, se determina la radioactividad mediante conteo de cintilación. Se encontró que los compuestos de esta invención tienen una potente actividad enzimática en la escala de unos cuantos nM hasta 20 M en la IC^Q en este ensayo de inhibición. Se realizaron experimentos de isquemia cerebral focal utilizando ratas Wistar machos pesando de 250 a 300 gramos, que se anestesiaron con halotano al 4 por ciento. Esta anestesia se mantuvo con halotano al 1.0-1.5 por ciento hasta el final de la cirugía. Los animales se colocaron en un medio ambiente cálido para evitar una disminución de la temperatura del cuerpo durante la cirugía. Se hizo una incisión cervical de la línea media anterior. Se expuso la arteria carótida común derecha (ACC) , y se aisló del nervio vago. Se colocó una sutura de seda, y se amarró alrededor de la arteria carótida común en proximidad al corazón. Luego se expuso la arteria carótida externa (ACE) , y se ligó con una sutura de seda. Se hizo una perforación en la arteria carótida común, y se avanzó suavemente un catéter pequeño (PE 10, Ulrich & Co . , St-Gallen, Suiza) hasta el lumen de la arteria carótida interna (ACI) . No se obstruyó la arteria pterigopalatina. El catéter se amarró en su lugar con una sutura de seda. Luego se introdujo una sutura de nylon 4-0 (Braun Medical, Crissier, Suiza) en el lumen del catéter, y se empujó hasta que la punta bloqueó la arteria cerebral anterior. La longitud del catéter avanzada hacia adentro de la arteria carótida interna fue de aproximadamente 19 milímetros desde el origen de la arteria carótida externa. La sutura se mantiene en esta posición mediante oclusión del catéter por calor. Se dejó 1 centímetro del catéter y de la sutura de nylon sobresaliendo, de tal manera que la sutura se pudiera retirar para permitir la reperfusión. Luego se cerró la incisión de la piel con sujetadores de heridas, y los animales se mantuvieron en un medio ambiente cálido durante la recuperación de la anestesia. Dos horas después, se volvieron a anestesiar los animales, se desecharon los sujetadores, y se reabrió la herida. Se cortó el catéter, y se jaló la sutura. Luego se obturó nuevamente el catéter por calor, y se colocaron sujetadores de heridas sobre la herida. Se permitió a los animales sobrevivir durante 24 horas con acceso libre a alimento y agua. Las ratas se sacrificaron con C0 , y se decapitaron. Inmediatamente se removieron los cerebros, se congelaron sobre hielo seco, y se almacenaron a -80 °C. Luego se cortaron los cerebros en secciones de 0.02 milímetros de espesor en un criocorte a -19°C, tomando una de cada 20 secciones. Las secciones se tiñeron con violeta de cresilo de acuerdo con el procedimiento de Nissl . Cada sección se examinó bajo un microscopio de luz, y se determinó el área regional de infarto de acuerdo con la presencia de células con cambios morfológicos. Se probaron diferentes dosis de compuestos en este modelo. Los compuestos se dieron en una sola dosis o en múltiples dosis, intraperitonealmente o intravenosamente, en diferentes tiempos antes o después del establecimiento de isquemia. Se encontró que los compuestos de esta invención tienen, protección en el rango del 20 al 80 por ciento en este ensayo . Los experimentos del modelo de isquemia de corazón/lesión por reperfusión se realizaron utilizando ratas Sprague-Dawley hembras pesando de 300 a 350 gramos, que se anestesiaron con cetamina intraperitoneal en una dosis de 150 miligramos/kilogramo. Las ratas se intubaron endotraquealmente, y se ventilaron con aire ambiental enriquecido con oxígeno utilizando un ventilador de roedores Harvard. Se insertaron catéteres de polietileno en la arteria carótida y en la vena femoral para monitorear la presión sanguínea arterial y la administración de fluido, respectivamente. El pC02 arterial se mantuvo entre 35 y 45 mm Hg ajustando el ritmo respiratorio. Los pechos de las ratas se abrieron mediante esternotomía media, se cortó el pericardio, y se acunaron los corazones con una membrana de látex. Se obtuvieron los datos hemodinámicos en la línea base después de una estabilización de cuando menos 15 minutos desde el final de la operación quirúrgica . La arteria coronaria LAD (izquierda anterior descendente) se ligó durante 40 minutos, y fue seguida por 120 minutos de reperfusión. Después de 120 minutos de reperfusión, se volvió a obstruir la arteria LAD, y se inyectó un bolo de 0.1 mililitros de tinte azul monastral en la aurícula izquierda para determinar la región en riesgo de isquemia. Luego los corazones se pararon con cloruro de potasio. Los corazones se cortaron en cinco rebanadas transversales de 2 a 3 milímetros de espesor, y se pesó cada rebanada. Las secciones se incubaron en una solución al 1 por ciento de cloruro de trifeniltetrazolio para visualizar el miocardio infartado localizado dentro de la región en riesgo. El tamaño del infarto se calculó sumando los valores para cada rebanada ventricular izquierda, y se expresó como una fracción de la región de riesgo del ventrículo izquierdo. Se probaron diferentes dosis de los compuestos en este modelo. Los compuestos se dieron ya sea en una sola dosis o en múltiples dosis, intraperitonealmente o intravenosamente, en diferentes tiempos antes o después del establecimiento de isquemia. Se encontró que los compuestos de esta invención tienen una protección contra isquemia/lesión por reperfusión en el rango del 10 al 40 por ciento en este ensayo. Como un resultado de su inhibición de PARP demostrada, los compuestos de esta invención protegen contra la degeneración inducida por isquemia de las neuronas del hipocampo de rata in vi tro, y por lo tanto, pueden ser útiles en desórdenes que se presenten de isquemia cerebral, tales como embolia choque séptico, o desórdenes degenerativos del sistema nervioso central. También pueden ser útiles en la protección de la médula espinal en seguida de trauma. Como un resultado experimental de isquemia/lesión por reperfusión en ratas, la presente invención se refiere además a un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de ataque cardíaco, paro cardíaco, derivación cardíaca, diabetes, o riesgo de daño, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para la inhibición de PARP en una forma de dosificación unitaria. EJEMPLOS Ei emplo 1 : Preparación de 9-aminometilxanteno A una suspensión agitada de borohidruro de sodio (1.89 gramos, 50 milimoles) y 9-xantencarboxamida (2.25 gramos, 10 milimoles) en dioxano (20 mililitros) , se le agregó ácido acético (3.0 gramos, 50 milimoles) en dioxano (10 mililitros), durante un periodo de 10 minutos a 10 °C; la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío, el exceso de reactivo se descompuso con agua, y la solución se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa de cloroformo se evaporó al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: metanol, 9:1 como eluyente) para dar un sólido blanco (1.6 gramos, 7.6 milimoles) en un rendimiento del 76.2 por ciento. Ejemplo 2: Preparación de 9-metilisocianato de xantenilo A una solución agitada de 9 -aminometilxanteno (2.11 gramos, 10 milimoles) (ver el Ejemplo 1) en 1, -dioxano anhidro (150 mililitros), se le agregó trifosgeno (97.9 miligramos, 0.33 milimoles) a la temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo durante 4 horas, y luego se enfrió a la temperatura ambiente. Se agregaron éter dietílico (200 mililitros) y agua (100 mililitros) a la solución. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mililitros) , agua (2 x 50 mililitros) , y salmuera (200 mililitros) . La capa orgánica recolectada se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió para dar un residuo oleoso (2.38 gramos) sin mayor purificación, para utilizarse en el siguiente paso.
Ei emplo 3 : Preparación de Cl] 1 , llb-dihidrobenzopirano [4,3, 2 -de] isoquinolin-3-ona Se calentó ácido polifosfórico (12 gramos) a 90°C en un vaso de precipitados de 500 mililitros colocado en un baño de aceite. Se agregó el 9-metilisocianato de xantenilo del Ejemplo 2 (2.37 gramos, 10 milimoles) al ácido líquido en porciones con agitación manual a 90 °C. La mezcla se agitó durante 3 minutos, y luego se agregaron 100 gramos adicionales del ácido polifosfórico. Se aplicó agitación vigorosa durante 4 minutos mientras que se mantenía la temperatura a 90°C. La mezcla se dejó enfriar a 60 °C, y se agregaron 40 gramos de hielo triturado, hasta que se hidrolizó completamente el ácido polifosfórico, y se separó un sólido castaño. El sólido se recolectó mediante filtración al vacío, y luego se recristalizó en cloruro de cloroformo para proporcionar el producto deseado (1.5 gramos, 6.33 milimoles) en un rendimiento del 63 por ciento. Ei emplo 4 : Preparación de ácido 3 -fenoxibencen-1 , 2 -dicarboxílico Se prepararon 60 gramos de ácido sulfúrico al 75 por ciento mediante la adición de 45 gramos (24 mililitros) de ácido sulfúrico concentrado con precaución, con agitación y enfriamiento, a 15 mililitros de agua. Esta última se colocó en un matraz de tres cuellos de 0.5 litros, equipado con un embudo • i17 de goteo, un agitador mecánico, y un condensador de reflujo. La solución se calentó en un baño de aceite a aproximadamente 120°C, y se agregó nitrito (22 gramos, 100 milimoles) con agitación durante un período de 0.2 horas. La agitación se continuó durante 1 hora adicional, mientras que se mantenía la temperatura a 120 °C. Luego la temperatura se dejó elevar a 150 °C, y la solución se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua helada. El ácido precipitado se recolectó mediante filtración. El ácido crudo se disolvió en un exceso de una solución de hidróxido de sodio al 10 por ciento, y el material insoluble se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado mientras todavía estaba caliente.
El filtrado se acidificó con ácido sulfúrico diluido. El ácido sólido se recolectó en un embudo Buchner, y se secó al aire. El rendimiento del ácido crudo fue (15 gramos, 78 milimoles) del 78 por ciento. Ejemplo 5: Preparación de ácido 9-oxoxanten-1-carboxílico 12 gramos de ácido polifosfórico se calentaron a 90 °C en un vaso de precipitados de 500 mililitros colocado en un baño de aceite. Se agregó el diácido del Ejemplo 4 (2.58 gramos, 10 milimoles) al ácido líquido en porciones con agitación manual a 100°C. La mezcla se agitó durante 3 minutos, y luego se agregaron 100 gramos más del ácido polifosfórico. Se aplicó una agitación vigorosa durante 4 minutos, mientras que se mantenía la temperatura a 90°C. La mezcla se dejó enfriar a 60 °C, y se agregaron 40 gramos de hielo triturado, hasta que se hidrolizó completamente el ácido polifosfórico, y se separó un aceite amarillo. La mezcla se extrajo con tres porciones de 150 mililitros de cloruro de metileno, y los extractos combinados se lavaron con agua, una solución acuosa de hidróxido de sodio al 5 por ciento, y luego agua, hasta que los lavados fueron neutros. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se removió sobre un evaporador giratorio. La purificación de este residuo sobre una columna de gel de sílice proporcionó el producto deseado como un sólido (1.68 gramos, 7.0 milimoles) en un rendimiento del 70 por ciento. Ei emplo 6 : Preparación de carboxilato de 9-oxoxanten-l-metilo 2.14 gramos de N-metil-N-nitrosotoluen-p-sulfonamida se disolvieron en 30 mililitros de éter y se enfriaron en hielo. Se agregó una solución de 0.4 gramos de hidróxido de potasio en 10 mililitros de etanol al 96 por ciento. Si se forma un precipitado, se agrega más etanol hasta que se disuelva. Después de 5 minutos, la solución de diazometano etérea se destiló de un baño de agua. La solución etérea contuvo de 0.32 a 0.35 gramos de diazometano. El ácido 9-oxoxanten-l-carboxílico del Ejemplo 5 (1.29 gramos, 5 milimoles) se disolvió en metanol absoluto, se enfrió a 0°C, y la solución etérea de diazometano se agregó en una pequeña porción, hasta que cesó el desprendimiento de gas. La solución mostró un color amarillo pálido. El éster deseado se obtuvo mediante remoción del solvente al vacío para dar un aceite transparente (1.36 gramos, 5 milimoles) en un rendimiento del 100 por ciento. Ejemplo 7: Preparación de [1] 1, 2 , 3 , llb-tetrahidrobenzopirano [4, 3, 2 -de] ftalazin-3-ona, y (2H) benzopirano [4, 3 , 2 -de] ftalazin-3 -ona Síntesis de (2H) benzopirano [4, 3,2 -de] ftalazin-3 -ona A una solución del éster del Ejemplo 6 (1.36 gramos, 5 milimoles) en etanol absoluto (10 mililitros) , se le agregó hidrazina anhidra en etanol (1 mililitro) por goteo a la temperatura ambiente. La solución se puso a reflujo durante la noche, y se enfrió a la temperatura ambiente. Se agregó agua helada (100 mililitros), y se separó un sólido gris. El sólido se recolectó mediante filtración al vacío, y se lavó con agua para proporcionar (2H) benzopirano [4, 3 , 2-de] ftalazin-3 -ona . Síntesis de [1] 1,2,3, llb- tetrahidrobenzopirano [4,3,2-de] ftalazin-3-ona El sólido se disolvió en ácido acético glacial (100 mililitros) , y la solución se puso en una bomba de hidrogenación. Se agregó paladio (al 10 por ciento sobre carbón, 500 miligramos) . La bomba se estableció a una presión de 140 kg/cm , y se agitó durante 20 horas. La mezcla del contenido se vertió a través de un papel filtro aflautado para remover el catalizador. El solvente del filtrado se removió al vacío para dar un sólido amarillo, el cual se recristalizó en cloroformo para proporcionar el producto deseado (0.95 gramos, 4.0 milimoles) en un rendimiento del 80 por ciento.
Ejemplo 8: Preparación de [1] 1, 10b-dihidrobenzopirano[4,3 ,2-de] isoindol-l-ona Una mezcla de acetato de amonio (115 miligramos, 1.5 milimoles) ácido acético glacial (1.5 mililitros), y el carboxilato de 9-oxoxanten-l-metilo del Ejemplo 6 (272 miligramos, 1.0 milimoles) se puso a reflujo durante 6 horas.
La solución se colocó en una bomba de hidrogenación, y se agregó ácido acético adicional (10 mililitros) . Se agregó paladio (al 10 por ciento sobre carbón, 100 miligramos) . La bomba se estableció a una presión de 140 kg/cm2, y se agitó durante 20 horas. La mezcla del contenido se vertió a través de un papel filtro acanalado para remover el catalizador. El solvente del filtrado se removió al vacío para dar un sólido, el cual se recristalizó en cloroformo para proporcionar el producto deseado (66 miligramos, 0.3 milimoles) en un rendimiento del 30 por ciento) .
Ejemplo 9: Preparación de f2] 3 , llb-di idroxanteno[1.9-de] [l,2]oxazin-3-ona A una solución del éster del Ejemplo 6 (1.36 gramos, 5 milimoles) en etanol absoluto (10 mililitros) , se le agregó hidrazina anhidra en etanol (1 mililitro) por goteo a la temperatura ambiente. La solución se puso a reflujo durante la noche, y se enfrió a la temperatura ambiente. Se agregó agua helada (100 mililitros) , y se separó un sólido castaño. El sólido se recolectó mediante filtración al vacio, y se lavó con agua. Una solución de este ácido hidroxámico sólido crudo en ácido acético (100 mililitros) se colocó en una bomba de alta presión, se agregaron 5 mililitros de catalizador de níquel de Raney asentado, se sujetó seguramente la tapa, y se introdujo gas de hidrógeno hasta que la presión fue de 70 kg/cm2. El dispositivo de agitación mecánica se estableció en movimiento, y la reacción se dejó proceder durante la noche. La mezcla del contenido se vertió a través de un papel filtro acanalado para remover el catalizador (sin permitir que el catalizador llegue a secarse, debido a que tiene posibilidades de encenderse) . La remoción del solvente del filtrado dio un sólido café, el cual se recristalizó en cloroformo para proporcionar el producto deseado (0.24 gramos, 1.0 milimoles) en un rendimiento del 25 por ciento. Ejemplo 10: Preparación de [1] 1,3 , llb-trihidrobenzopirano [4,3,2-de] isoquinolin-l,3-diona Como el Ejemplo 9, Ejemplo 11: Datos de 1C5Q Aproximados para Compuestos Seleccionados Se determinó la IC50 con respecto a la inhibición de PARP para varios compuestos, mediante un ensayo de PARP, utilizando PARP humana recombinante purificada de Trevigen (Gaithersburg, MD) , como sigue: El ensayo de la enzima PARP se estableció sobre hielo en un volumen de 100 microlitros, consistente en Tris-HCl 10 mM (pH de 8.0), MgCl2 1 mM, KCl 28 mM, NaCl 28 M, 0.1 miligramos/mililitro de ADN de esperma de arenque (activado como un suministro de 1 miligramo/mililitro durante 10 minutos en una solución de peróxido de hidrógeno al 0.15 por ciento), dinucleótido de [3H]dicotinamida-adenina 3.0 micromolar (470 mci/milimol) , 7 microgramos/mililitro de enzima PARP, y diferentes concentraciones de los compuestos a probar. La reacción se inició mediante la incubación de la mezcla a 25 °C. Después de una incubación de 15 minutos, la reacción se terminó mediante la adición de 500 microlitros de ácido tricloroacético al 20 por ciento (peso/volumen) helado. El precipitado formado se transfirió a un filtro de fibra de vidrio (Packard Unifilter-GF/B) , y se lavó tres veces con etanol. Después de que se secó el filtro, se determinó la radioactividad mediante conteo de cintilación. Utilizando el ensayo de PARP descrito anteriormente, se obtuvieron los valores IC50 aproximados para los siguientes compuestos: De una manera similar, se obtuvieron los valores IC50 para los compuestos sustituidos por amino de la invención. Ejemplo 12: Efecto Neuroprotector dß DPQ sobre Isquemia Cerebral Focal en Ratas Se produjo isquemia cerebral focal mediante la cauterización de la ACM (arteria cerebral media) distal derecha, con oclusión temporal bilateral de la arteria carótida común, en ratas Long-Evans machos durante 90 minutos. Todos los procedimientos realizados en los animales fueron aprobados por el Comité Institucional Universitario del Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Pennsylvania. Se utilizaron un total de 42 ratas (pesos: de 230 a 340 gramos) obtenidas de Charles River, en este estudio. Los animales se pusieron en ayunas durante la noche con acceso libre a agua antes del procedimiento quirúrgico. Dos horas antes de la oclusión de la arteria cerebral media, se disolvieron diferentes cantidades (control, n=14; 5 miligramos/kilogramo, n=7 ; 10 miligramos/kilogramo, n=7; 20 miligramos/kilogramo, n=7 ; y 40 miligramos/kilogramo, n=7) del compuesto, 3 , 4-dihidro-5-[4-l-piperidinil) -butoxi]-1(2H) -isoquinolinona ("DPQ") en sulfóxido de dimetilo (DMSO) utilizando un sonicador. Se inyectó intraperitonealmente un volumen de 1.28 mililitros/kilogramo de la solución resultante a 14 ratas. Las ratas se anestesiaron entonces con halotano (4 por ciento para inducción, y del 0.8 por ciento al 1.2 por ciento para el procedimiento quirúrgico) en una mezcla de óxido nitroso al 70 por ciento y oxígeno al 30 por ciento. La temperatura del cuerpo se monitoreó mediante una sonda rectal, y se mantuvo a 37.5 + 0.5°C con una manta de calentamiento regulado por una unidad de control de manta homeotérmica (Harvard Apparatus Limited, Kent, Reino Unido) . Se colocó un catéter (PE-50) en la arteria de la cola, se monitoreó continuamente la presión arterial y se registró en un registrador de polígrafo Grass (Modelo 7D, Grass Instruments, Quincy, Massachusetts) . También se tomaron muestras para el análisis de gas en sangre (pH arterial, PaOz y PaC02) del catéter de la arteria de la cola, y se midieron con un analizador de gas en sangre (ABL 30, Radiómetro, Copenague, Dinamarca). Se obtuvieron muestras de sangre arterial 30 minutos después de la oclusión de la arteria cerebral media. La cabeza del animal se colocó en un marco estereotáxico, y se hizo una incisión parietal derecha entre el canto lateral derecho y el meato auditivo externo. Utilizando una broca dental constantemente enfriada con suero, se preparó un orificio de 3 milímetros de hueco sobre la corteza suministrada por la arteria cerebral media, 4 milímetros lateral a la sutura sagital, y 5 milímetros caudal a la sutura coronal. Se guardaron la dura mater y una capa delgada de hueso interno, teniendo cuidado de colocar la sonda sobre un área del tejido que no tuviera vasos sanguíneos grandes. La sonda de flujo (diámetro de la punta de 1 milímetro, separación de la fibra de 0.25 milímetros) se bajó hasta el fondo del orificio del hueco craneal utilizando un micromanipulador. La sonda se mantuvo estacionaria mediante un sujetador de sonda asegurado al cráneo con cemento dental. El flujo de sangre microvascular en la corteza parietal derecha se monitoreó continuamente con un medidor de flujo Doppler de láser (FloLab, Moor, Devon, Reino Unido, y Periflux 4001, Perimed, Estocolmo, Suecia) . Se produjo isquemia cerebral focal mediante la cauterización de la porción distal de la arteria cerebral media derecha con oclusión temporal bilateral de la arteria carótida común (ACC) , mediante el procedimiento de Chen y colaboradores, "A Model of Focal Ischemic Stroke in the Rat: Reproducible Extensive Cortical Infarction" , Stroke 17:738-43 (1986), y/o Liu y colaboradores, "Polyethylene Glycol-conjugated Superoxide Dismutase and Catalase Reduce Ischemic Brain Injury", Am. ". Physiol . 256-H589-93 (1989), ambos de los cuales se incorporan a la presente como referencia. Específicamente, se aislaron las arterias carótidas comunes bilaterales, y se pasaron con cuidado lazadas hechas del catéter de polietileno (PE-10) alrededor de las arterias carótidas comunes para una oclusión remota posterior. La incisión hecha previamente para colocar la sonda Doppler de láser se extendió para permitir la observación del extremo rostral del arco cigomático en el punto de fusión, utilizando una broca dental, y se cortó la dura mater que estaba sobrepuesta en la arteria carótida común. La arteria cerebral media distal a su cruce con la vena cerebral inferior se levantó con un gancho de acero inoxidable fino unido a un micromanipulador, y enseguida de la oclusión bilateral de la arteria carótida común, se cauterizó la arteria cerebral media con un electrocoagulador. El orificio del hueco se cubrió con un pequeño pedazo de Gelform, y la herida se suturó para mantener la temperatura del cerebro dentro del rango normal o casi normal . Después de 90 minutos de oclusión, se liberaron las lazadas de la carótida, se removió el catéter arterial de la cola, y se suturaron todas las heridas. Se aplicó tópicamente sulfato de gentamicina (10 miligramos/mililitro) a las heridas para prevenir la infección. Se descontinuó el anestésico, y el animal se regresó a su jaula después de despertarse. Se dieron agua y alimento al gusto. Dos horas después de la oclusión de la arteria cerebral media, se dieron a los animales las mismas dosis del inhibidor del PARP que en el tratamiento previo. Veinticuatro horas después de la oclusión de la arteria cerebral media, las ratas se sacrificaron con una inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico (150 miligramos/kilogramo) . El cerebro se removió cuidadosamente del cráneo, y se enfrió en CSF artificial helado durante 5 minutos. Luego se seccionó el cerebro enfriado en el plano coronal a intervalos de 2 milímetros, utilizando una matriz de cerebro de roedor (RBM-4000C, ASI Instruments, Warren, Michigan) . Las rebanadas de cerebro se incubaron en suero regulado con fosfato que contenía cloruro de 2 , 3 , 5-trifeniltetrazolio al 2 por ciento (TTC) a 37°C durante 10 minutos. Se tomaron fotografías a color de la superficie posterior de las rebanadas teñidas, y se utilizaron para determinar el área dañada en cada nivel de sección transversal, utilizando un analizador de imágenes basado en computadora (NIH Image 1.59) . Para evitar artificios debidos a edema, el área dañada se calculó sustrayendo el área del tejido normal en el hemisferio ipsilateral a la embolia, del área del hemisferio contralateral a la embolia, mediante el método de Swanson y colaboradores, "A Semiautomated Method for Measuring Brain Infarct Volume", J. Cereb . Blood Flow Metabol . 10:290-93 (1990) , cuya divulgación se incorpora a la presente como referencia. El volumen total del infarto se calculó sumando el volumen dañado de las rebanadas de cerebro. La cauterización de la porción distal de la arteria cerebral media derecha con la oclusión temporal bilateral de la arteria carótida común, produjo consistentemente un infarto cortical bien reconocido en el territorio de la arteria cerebral media derecha de cada animal de prueba. Hubo una aparente uniformidad en la distribución del área dañada, medida mediante teñido con TTC en cada grupo, como se muestra en la Figura 1. En la Figura 1, se midió la distribución del área de infarto en sección transversal en niveles representativos a lo largo del eje rostrocaudal, desde la línea interaural en los animales no tratados, y en los animales tratados con 10 miligramos/kilogramo de 3 , 4-dihidro-5- [4- (1-piperidinil) -butoxi] -1 (2H) -isoquinolinona. El área de daño se expresó como promedio +. desviación estándar. Se indicaron las diferencias significativas entre el grupo tratado con 10 miligramos y el grupo de control (p<0.02, p<0.01, p<0.001) . Las curvas de 5 miligramos/kilogramo y de 20 miligramos/kilogramo bajaron aproximadamente a la mitad entre el control y las curvas de 10 miligramos/kilogramo, mientras que la curva de 40 miligramos/kilogramo estuvo cerca del control. Se omitieron las curvas de 5, 20 y 40 miligramos/kilogramo para mayor claridad. La inhibición de PARP condujo a una disminución significativa en el volumen dañado en el grupo tratado con 5 miligramos/kilogramo (106.7 +. 23.2 mm , p<0.001), el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo (76.4 ± 16.8 mm , p<0.001), y el grupo tratado con 20 miligramos/kilogramo (110.2 + 42.0 mm , p<0.01), comparándose con el grupo de control (165.2 +. 34.0 mm ) . Los datos se expresan como promedio +, desviación estándar. Se determinó el significado de las diferencias entre los grupos, utilizando un análisis de variación (ANOVA) seguido por la prueba-t del Estudiante para comparaciones individuales. No hubo una diferencia significativa entre el control y el grupo tratado con 40 miligramos/kilogramo. Sin embargo, hubieron diferencias significativas entre el grupo tratado con 5 miligramos/kilogramo y el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo (p<0.02), y entre el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo y el grupo tratado con 40 miligramos/kilogramo (p<0.01), como se muestra en la Figura 2. En la Figura 2, se ilustró gráficamente el efecto de la administración peritoneal de 3 , 4-dihidro-5- [4- (1-piperidinil) -butoxi] -1 (2H) -isoquinolinona sobre el volumen del infarto. Los volúmenes de infarto se expresaron como promedio + desviación estándar. Se indicaron diferencias significativas entre los grupos tratados y el grupo de control (p<0.01, p<0.001) . No está clara la razón por la cual una dosis alta (40 miligramos/kilogramo) del inhibidor de PARP, 3 , 4-dihidro-5- [4- (1-piperidinil) -butoxi] -1 (2H) -isoquinolinona, fue menos neuroprotectora. La curva de respuesta a la dosis en forma de U puede sugerir efectos duales del compuesto. Sin embargo, sobre todo, la administración en vivo del inhibidor condujo a una reducción sustancial en el volumen del infarto en el modelo de isquemia cerebral focal en la rata. Este resultado indicó que la activación de PARP tiene un importante papel en la patogénesis del daño del cerebro en la isquemia cerebral.
Los valores de los gases en sangre arterial (Pa02, PaC02 y pH) estuvieron dentro del rango fisiológico en el control y en los grupos tratados, sin diferencias significativas en estos parámetros entre los cinco grupos, como se muestra más adelante en la Tabla 2. Se tomó una presión sanguínea arterial media (PSAM) de "estado continuo" enseguida de la terminación de la preparación quirúrgica, justo antes de la oclusión; se tomó una presión sanguínea arterial media de "isquemia" como la presión sanguínea arterial media promedio durante la oclusión. Ver la Tabla III siguiente: TABLA III = gn ica vamente i erente e va or e es a o con nuo, p . . = Significativamente diferente del valor de estado continuo, p<0.01. No hubieron diferencias significativas en cualquier parámetro fisiológico, incluyendo la presión sanguínea arterial media (PSAM) , antes de la oclusión de la arteria cerebral media y de la arteria carótida común entre los cinco grupos. Aunque la presión sanguínea arterial media se elevó significativamente enseguida de la oclusión en los cinco grupos, no hubieron diferencias significativas en la presión sanguínea arterial media durante el período de oclusión entre los grupos. Debido a que los valores de flujo sanguíneo obtenidos del Doppler de láser estuvieron en unidades arbitrarias, solamente se reportaron cambios de porcentaje de la línea base (antes de la oclusión) . La oclusión derecha de la arteria cerebral media, y bilateral de la arteria carótida común, produjo una disminución significativa en el flujo sanguíneo relativo en la corteza parietal derecha hasta el 20.8 + 7.7 por ciento de la línea base en el grupo de control (n=5) , 18.7 + 7.4 por ciento en el grupo tratado con 5 miligramos/ kilogramo (n=7) , 21.4 + 7.7 por ciento en el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo (n=7) , y 19.3 + 11.2 por ciento en el grupo tratado con 40 miligramos/kilogramo (n=7) . No hubieron diferencias significativas en la respuesta de flujo sanguíneo a la oclusión entre los cuatro grupos. En adición, el flujo sanguíneo no mostró cambios significativos a través de todo el período de oclusión en ningún grupo. Enseguida de la liberación de las oclusiones carótidas, se observó una buena recuperación del flujo sanguíneo (algunas veces hiperemia) en el territorio derecho de la arteria cerebral media de todos los animales. La reperfusión del tejido isquémico dio como resultado la formación de NO y peroxinitrito, en adición a los radicales libres derivados de oxígeno. Se ha demostrado que todos estos radicales ocasionan rompimientos de las cadenas de ADN, y activan la PARP. Este ejemplo proporcionó una evidencia de que los compuestos relacionados de la presente invención son efectivos para inhibir la actividad de PARP. Ejemplo 13: Ensavo para Determinar los Efectos Neuroprotectores sobre Isquemia Cerebral Focal en Ratas Se realizan experimentos de isquemia cerebral focal utilizando ratas Wistar machos pesando de 250 a 300 gramos, que se anestesian con halotano al 4 por ciento. La anestesia se mantiene con halotano al 1.0-1.5 por ciento hasta el final de la cirugía. Los animales se instalan en un medio ambiente cálido para evitar una disminución en la temperatura del cuerpo durante la cirugía. Se hace una incisión cervical de la línea media anterior. Se expone la arteria carótida común derecha (CCA) , y se aisla del nervio vago. Se coloca una sutura de seda, y se amarra alrededor de la arteria carótida común en proximidad al corazón. Luego se expone la arteria carótida externa (ECA) , y se liga con una sutura de seda. Se hace una perforación en la arteria carótida común, y se avanza suavemente un pequeño catéter (PE 10, Ulrich & Co . , St-Gallen, Suiza) hasta el lumen de la arteria carótida interna (ICA) . No se obstruye la arteria pterigopalatina. El catéter se amarra en su lugar con una sutura de seda. Luego se introduce una sutura de nylon 4-0 (Braun Medical, Crissier, Suiza) en el lumen del catéter, y se empuja hasta que la punta bloquea la arteria cerebral anterior. La longitud del catéter en la arteria carótida interna es de aproximadamente 19 milímetros desde el origen de la arteria carótida externa. La sutura se mantiene en esta posición mediante obstrucción del catéter con calor. Se deja 1 centímetro de catéter y sutura de nylon sobresaliendo, de tal manera que la sutura se pueda retirar para permitir la reperfusión. Luego se cierra la incisión de la piel con sujetadores de heridas . Los animales se mantienen en un medio ambiente cálido durante la recuperación de la anestesia. Dos horas después, los animales se vuelven a anestesiar, se desechan los sujetadores, y se vuelve a abrir la herida. Se corta el catéter, y se jala la sutura hacia afuera. Luego se obtura nuevamente el catéter por calor, y se colocan sujetadores de heridas sobre la herida. Los animales se dejan sobrevivir durante 24 horas con acceso libre a alimento y agua. Luego se sacrifican las ratas con C02 y se decapitan. Inmediatamente se remueven los cerebros, se congelan sobre hielo seco, y se almacenan a -80°C. Luego se cortan los cerebros en secciones de 0.02 milímetros de espesor en un criocorte a -19°C, seleccionando una de cada 20 secciones para un examen adicional . Las secciones seleccionadas se tiñen con violeta de cresilo, de acuerdo con el procedimiento de Nissl . Cada sección teñida se examina bajo un microscopio de luz, y se determina el área regional del infarto de acuerdo con la presencia de células con cambios morfológicos . Se prueban diferentes dosis de los compuestos de la invención en este modelo. Los compuestos se administran ya sea en una sola dosis, o bien en una serie de múltiples dosis, intraperitonealmente o intravenosamente, en diferentes tiempos, tanto antes como después del establecimiento de isquemia. Se encuentra que los compuestos de la invención proporcionan protección de isquemia en el rango de aproximadamente el 20 al 80 por ciento. Ejemplo 14: Efectos de Isquemia de Corazón/Lesión por Reperfusión en Ratas Las ratas Sprague-Dawley hembras, pesando cada una de aproximadamente 300 a 350 gramos, se anestesian con cetamina intraperitoneal, en una dosis de 150 miligramos/kilogramo. Las ratas se intuban endotraquealmente, y se ventilan con aire ambiental enriquecido con oxígeno, utilizando un ventilador de roedores Harvard. Se utilizan catéteres de polietileno insertados en la arteria carótida y en la vena femoral para monitorear la presión sanguínea arterial y la administrar de fluido, respectivamente. El pC02 arterial se mantiene entre 35 y 45 mm Hg, ajustando el ritmo del respirador. Se abren los pechos de las ratas mediante esternotomía media, se corta el pericardio, y se acunan los corazones con una membrana de látex. Se obtienen los datos hemodinámicos en la línea base después de un período de estabilización de cuando menos 15 minutos enseguida del final de la operación quirúrgica. La arteria coronaria LAD (izquierda anterior descendente) se liga durante 40 minutos, y luego se reperfunde durante 120 minutos. Después de una reperfusión de 120 minutos, se vuelve a obstruir la arteria LAD, y se inyecta un bolo de 0.1 mililitros de tinte azul monastral en la aurícula izquierda para determinar la región en riesgo de isquemia. Luego se detienen los corazones con cloruro de potasio, y se cortan en cinco rebanadas transversales de 2 a 3 milímetros de espesor. Cada rebanada se pesa y se incuba en una solución al 1 por ciento de cloruro de trimetiltetrazolio, para visualizar el miocardio infartado localizado dentro de la región de riesgo. El tamaño del infarto se calcula sumando los valores para cada rebanada ventricular izquierda, y se expresa además como una fracción de la región de riesgo del ventrículo izquierdo. En este modelo se prueban diferentes dosis de los compuestos de la invención. Los compuestos se dan ya sea en una sola dosis, o bien en una serie de múltiples dosis, intraperitonealmente o intravenosamente, en diferentes tiempos, tanto antes como después del establecimiento de isquemia. Se encuentra que los compuestos de la invención tienen protección contra isquemia/lesión por reperfusión en el rango del 10 al 40 por ciento. Por consiguiente, protegen contra la degeneración inducida por isquemia de neuronas de hipocampo de rata in vitro. Ejemplo 15: Protección de Isquemia Retinal A un paciente recién diagnosticado con isquemia retinal aguda se le administra inmediatamente de una manera parenteral, ya sea mediante administración intravenosa intermitente o continua, un compuesto de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII, ya sea como una sola dosis, o bien como una serie de dosis divididas del compuesto. Después de este tratamiento inicial, y dependiendo de los síntomas neurológicos que presente el paciente, el paciente spcionalmente puede recibir el mismo compuesto o un compuesto diferente de la invención en la forma de otra dosis parenteral. Los inventores esperan que siga una prevención significativa de daño del tejido neural, y que disminuyan considerablemente los síntomas neurológicos del paciente debido a la administración del compuesto, dejando menos efectos neurológicos residuales después de la embolia. En adición, se espera que se prevenga o se reduzca la re-incidencia de isquemia retinal.
Ejemplo 16: Tratamiento de Isquemia Retinal Un paciente se ha diagnosticado con isquemia retinal aguda. Inmediatamente, un médico o una enfermera administra parenteralmente un compuesto de la Fórmula I, II, 111/ IV, V, VI, VII, u VIII, ya sea como una sola dosis, o bien como una serie de dosis divididas. El paciente también recibe el mismo o un diferente inhibidor de PARP, mediante administración intermitente o continua, por medio de implantación de un sistema de suministro de matriz polimérica biodegradable y biocompatible, que comprende un compuesto de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII, o por medio de una bomba subdural insertada para administrar el compuesto directamente al área de infarto del cerebro. Los inventores esperan que el paciente despierte del coma más rápidamente que si no se administrara el compuesto de la invención. También se espera que el tratamiento reduzca la severidad de los síntomas neurológicos residuales del paciente. En adición, se espera que se reduzca la re-incidencia de isquemia retinal. Ejemplo 17: Protección de Embolia Vascular A un paciente recién diagnosticado con embolia vascular aguda, se le administra de inmediato parenteralmente, ya sea mediante administración intravenosa intermitente o continua, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII, ya sea como una sola dosis, o bien como una serie de dosis divididas del compuesto. Después de este tratamiento inicial, y dependiendo de los síntomas neurológicos que presente el paciente, el paciente opcionalmente puede recibir el mismo o un compuesto diferente de la invención en la forma de otra dosis parenteral. Los inventores esperan que siga una prevención significativa del daño al tejido neural, y que los síntomas neurológicos del paciente disminuyan considerablemente, debido a la administración del compuesto, dejando menos efectos neurológicos residuales después de la embolia. En adición, se espera que se prevenga o se reduzca la re-incidencia de embolia vascular. Ejemplo 18: Tratamiento de Embolia Vascular A un paciente se le han diagnosticado múltiples embolias vasculares agudas y está comatoso. Inmediatamente, un médico o una enfermera administra parenteralmente un compuesto de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII, ya sea como una sola dosis, o bien como una serie de dosis divididas. Debido al estado comatoso del paciente, el paciente también recibe el mismo o un diferente inhibidor de PARP, mediante administración intermitente o continua por medio de implantación de un sistema de suministro de matriz polimérica biodegradable y biocompatible que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII. O por medio de una bomba subdural insertada para administrar el compuesto directamente al área de infarto del cerebro. Los inventores esperan que el paciente se despierte del coma más rápidamente que si no se administrara el compuesto de la invención. También se espera que el tratamiento reduzca la severidad de los síntomas neurológicos residuales del paciente. En adición, se espera que se reduzca la re-incidencia de embolia vascular. Ejemplo 19: Prevención de Lesión por Reperfusión Cardiaca A un paciente se le diagnostica cardiomiopatía amenazante de la vida, y requiere de un trasplante de corazón. Hasta que se encuentra un corazón de donador, el paciente se mantiene con Monitoreo con Oxigenación Corpórea Extra (MOCE) . Luego se localiza un corazón de donador, y el paciente sufre un procedimiento de trasplante quirúrgico, durante el cual, el paciente se coloca con una bomba de corazón-pulmón. El paciente recibe un compuesto de la invención intracardíaco dentro de un período de tiempo especificado antes de volver a dirigir su circulación desde la bomba de corazón-pulmón hasta su nuevo corazón, previniendo de esta manera la lesión por reperfusión cardíaca cuando el nuevo corazón empieza a latir independientemente de la bomba de corazón-pulmón externa. Ejemplo 20: Ensayo de Choque Séptico A grupos de 10 ratones C57/BL machos, pesando de 18 a 20 gramos, se les administró un compuesto de prueba, 1-carboxinaftalen-1-carboxamida, en las dosis de 60, 20, 6 y 2 miligramos/kilogramo, diariamente, mediante inyección intraperitoneal (IP) durante tres días consecutivos. Cada animal fue estimulado primero con lipopolisacárido (LPS, de E. Coli , LD-LQQ de 20 miligramos/animal, intravenosamente) más galactosamina (20 miligramos/animal, intravenosamente). La primera dosis del compuesto de prueba en un vehículo adecuado, se dio 30 minutos después del estímulo, y las segunda y tercera dosis se dieron 24 horas después, en el día 2 y en el día 3, respectivamente, recibiendo solamente los animales sobrevivientes la segunda o tercera dosis del compuesto de prueba. La mortalidad se registró cada doce horas después del estímulo durante el período de prueba de tres días. La 1-carboxinaftalen-1-carboxamida proporcionó una protección contra la mortalidad del choque séptico de aproximadamente el 40 por ciento. Basándose en estos resultados, se espera que otros compuestos de la invención proporcionen una protección contra la mortalidad que exceda a aproximadamente el 35 por ciento. Ejemplo 21: Inhibición de la Actividad de PARP A un paciente se le ha diagnosticado un desorden que requiere la administración de un inhibidor de PARP. Un método o una enfermera administra parenteralmente un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII, ya sea como una sola dosis, o bien como una serie de dosis divididas. El paciente puede recibir el mismo o un diferente inhibidor de PARP mediante administración intermitente o continua por medio de implantación de un sistema de suministro de matriz polimérica biodegradable y biocompatible que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII, o por medio de una bomba subdural insertada para administrar el compuesto directamente a la localización de tratamiento deseada. Se esperaría que el tratamiento alivie el desorden, ya sea en parte o en su totalidad, y que no se desarrollen más incidencias del desorden. Ejemplo 22: Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente una neuropatía periférica ocasionada por lesión física o un estado de enfermedad. Ejemplo 23 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente un síndrome de Guillain-Barre. Ejemplo 24 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente lesión traumática del cerebro. Ejemplo 25 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente un daño físico a la médula espinal. Ejemplo 26 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente embolia asociada con daño cerebral . Ejemplo 27 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente isquemia focal. Ejemplo 28 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente isquemia global. Ejemplo 29 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente lesión por reperfusión. Ejemplo 30 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente una enfermedad de desmielinación. Ejemplo 31 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente esclerosis múltiple. Ejemplo 32 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente un desorden neurológico relacionado con neurodegeneración. Ejemplo 33 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente enfermedad de Alzheimer. Ejemplo 34 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente enfermedad de Parkinson. Ejemplo 35 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente esclerosis lateral amiotrófica. Ejemplo 36 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente una enfermedad cardiovascular. Ejemplo 37 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente angina de pecho. Ejemplo 38 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente infarto al miocardio. Ejemplo 39 Un tratamiento tal como el descrito en el Ejemplo 21, en donde se diagnostica al paciente un daño del tejido cardiovascular relacionado con activación de PARP. Ejemplo 40: Radiosensibilización xn vitro La línea celular de cáncer de próstata humana, PC-3s, se recubrió en placas de 6 cavidades, y se hizo crecer en cultivos de monocapa en RPMI1640 complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento. Las células se mantienen a 37 °C en C02 al 5 por ciento y aire al 95 por ciento. Las células se expusieron a una respuesta a la dosis (0.1 mM a 0.1 µM) de 3 diferentes inhibidores de PARP de la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII, dados a conocer en la presente, antes de la irradiación en un nivel de dosis subletal. Para todos los grupos de tratamiento, las placas de seis cavidades se expusieron a la temperatura ambiente en un irradiador Seifert de 250 kV/15mA con 0.5 mm Cu/1 mm. La viabilidad celular se examinó mediante la exclusión de azul de tripano al 0.4 por ciento. La exclusión del tinte se evaluó visualmente mediante el microscopio, y se calculó "el número de células viables sustrayendo el número de células del número de células viables, y dividiendo entre el número total de células. Se calcularon los índices de proliferación celular por la cantidad de incorporación de H-timidina después de la irradiación. Los inhibidores de PARP muestran radiosensibilización de las células. Ejemplo 41: Radiosensibilización en Vivo Antes de someterse a terapia de radiación para tratar el cáncer, se administra a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto o de una composición farmacéutica de la presente invención. El compuesto o la composición farmacéutica actúa como un radiosensibilizador, y hace que el tumor sea más susceptible a la terapia de radiación. Ejemplo 42: Medición de la Expresión Genética Alterada en células Senescentes de ARNm Las células BJ de fibroblasto humano, en Duplicación de Población (DLP) 94, se recubren en un medio de crecimiento regular, y luego se cambian a un medio bajo en suero para reflejar las condiciones fisiológicas descritas en Linskens, y colaboradores, Nucleic Acids Res. 23:16:3244-3251 (1995) . Se utiliza un medio de DMEM/199 complementado con suero bovino de becerro al 0.5 por ciento. Las células se tratan diariamente durante 13 días con el inhibidor de PARP de la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII como se da a conocer en la presente. Las células de control se tratan con y sin el solvente utilizado para administrar el inhibidor de PARP. Las células de control viejas y jóvenes no tratadas, se tratan para una comparación. Se prepara ARN a partir de las células tratadas y de control, de acuerdo con las técnicas descritas en la publicación del TCP Número 96/13610, y se lleva a cabo un teñido Northern. Se analizan las sondas específicas para los genes relacionados con senescencia, y se comparan las células tratadas y de control. En el análisis de los resultados, el nivel más bajo de expresión genética se establece arbitrariamente en uno, para proporcionar una base para la comparación. Tres genes particularmente relevantes para los cambios relacionados con la edad en la piel, son colágeno, colagenasa y elastina. West, Arch. Der . 130:87-95 (1994). La expresión de elastina de las células tratadas con el inhibidor de PARP de la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII se incrementa de una manera significativa en comparación con las células de control. La expresión de elastina es significativamente más alta en las células jóvenes, comparándose con las células senescentes, y por lo tanto, el tratamiento con el inhibidor de PARP de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII hace que cambien los niveles de expresión de elastina en las células senescentes, hasta niveles similares a aquellos encontrados en células mucho más jóvenes. De una manera similar, se ve un efecto benéfico en la expresión de colagenasa y colágeno con el tratamiento con los inhibidores de PARP de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII. Ejemplo 43: Medición de la Proteina de Expresión Genética Alterada en Células Senescentes Aproximadamente 105 células BJ, en Duplicación de Población de 95-100, se recubren y se hacen crecer en placas de 15 centímetros. El medio de cultivo es DMEM/199 complementado con suero bovino de becerro al 10 por ciento. Las células se tratan diariamente durante 24 horas con los inhibidores de PARP de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII (100 microgramos/1 mililitro del medio) . Las células se lavan con solución regulada con fosfato (SRF) , luego se permeabilizan con paraformaldehído al 4 por ciento durante 5 minutos, luego se lavan con suero regulado con fosfato, y se tratan con metanol frío al 100 por ciento durante 10 minutos. Se remueve el metanol, y las células se lavan con suero regulado con fosfato, y entonces se tratan con suero al 10 por ciento para bloquear la fijación no específica de anticuerpos. Se agrega aproximadamente 1 mililitro de las soluciones de anticuerpos comercialmente disponibles apropiadas (dilución de 1:500. Vector) a las células y la mezcla se incuba durante 1 hora. Las células se enjuagan y se lavan tres veces con suero regulado con fosfato. Se agrega un anticuerpo secundario, IgG de cabra contra ratón (1 mililitro) con un rótulo de biotina, junto con 1 mililitro de una solución que contiene estreptavidina conjugada con fosfatasa alcalina, y 1 mililitro de reactivo NBT (Vector) . Las células se lavan, y se observan colorimétricamente los cambios en la expresión genética. Se monitorean cuatro genes específicos senescencia - colágeno I, colágeno III, colagenasa, y gamma-interferón - en las células senescentes tratadas con el inhibidor de PARP de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII, y los resultados muestran una disminución en la expresión de gamma-interferón, sin un cambio observable en los niveles de expresión de los otros tres genes, demostrando que los inhibidores de PARP de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII pueden alterar la expresión genética específica de la senectud.
Ejemplo 44: Extensión o Incremento de la Capacidad Proliferativa y la Vida de las Células Para demostrar la efectividad del presente método para prolongar la capacidad proliferativa y la vida de las células, las líneas celulares de fibroblasto humano (ya sea W138 en Duplicación de Población (DLP) de 23, o células BJ en una Duplicación de Población de 71) se descongelan y se recubren sobre matraces T75, y se dejan crecer en un medio normal (DMEM/M199 más suero bovino de becerro al 10 por ciento) durante aproximadamente una semana, en cuyo tiempo las células son confluentes, y por consiguiente, los cultivos están listos para subdividirse. En el momento de la subdivisión, se aspira el medio, y las células se enjuagan con suero regulado con fosfato (SRF) y luego se tripsinizan. Las células se cuentan con un contador Coulter y se recubren en una densidad de 10 células por cm en plato de cultivo de tejido de 6 cavidades, en un medio DMEM/199 complementado con suero bovino de becerro al 10 por ciento y cantidades variables (0.10 µM, y 1 mM: a partir de una solución de suministro 100X en un medio DMEM/ M199) de un inhibidor de PARP de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII como se da a conocer en la presente. Este proceso se repite cada 7 días, hasta que parece que las células dejan de dividirse. Las células no tratadas (control) alcanzan la senectud, y dejan de dividirse después de aproximadamente 40 días en cultivo. El tratamiento de las células con 10 µM 3-AB parece tener poco o ningún efecto, en contraste con el tratamiento con 100 µM 3-AB, que parece prolongar la vida de las células, y el tratamiento con 1 mM 3-AB que incrementa dramáticamente la vida y la capacidad proliferativa de las células. Las células tratadas con 1 mM 3-AB todavía se dividen después de 60 días en cultivo. Ejemplo 45: Efectos Neuroprotectores de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII Sobre Lesión por Constricción Crónica (LCC) en Ratas Las ratas Sprague-Dawley machos adultos, de 300 a 350 gramos, se anestesian con 50 miligramos/kilogramo de pentobarbital sódico intraperitoneal. El ligamento del nervio se realiza exponiendo un lado de los nervios ciáticos de la rata, y disectando un segmento de nervio de 5 a 7 milímetros de largo, y cerrando con cuatro ligaduras flojas a 1.0-1.5 milímetros, seguido por implantación de un catéter intratecal, y la inserción de un tubo de polietileno inundado con sulfato de gentamicina (PE-10) en el espacio subaracnoideo a través de una incisión en la cisterna magna. El extremo caudal del catéter se ensarta suavemente en el agrandamiento lumbar, y se asegura el extremo rostral con cemento dental a un tornillo empotrado en el cráneo, y se cierra la herida de la piel con sujetadores de heridas. Se evalúa la hiperalgesia térmica al calor radiante utilizando una prueba de retiro de la pata. La rata se coloca en un cilindro de plástico sobre una placa de vidrio de 3 milímetros de espesor, con una fuente de calor radiante desde un bulbo de proyección colocado directamente debajo de la superficie plantar de la pata trasera de la rata. La latencia de retiro de la pata se define como el tiempo transcurrido desde el establecimiento del estímulo por calor radiante hasta el retiro de la pata trasera de la rata. La hiperalgesia mecánica se evalúa colocando a la rata en una jaula con un fondo hecho de lámina metálica perforada con muchos orificios cuadrados pequeños. La duración del retiro de la pata se registra después de picar la superficie plantar media de la pata trasera de la rata con la punta de un pico de seguridad insertada a través del fondo de la jaula. La mecano-alodinia se evalúa colocando una rata en una jaula similar a la prueba anterior, y aplicando filamentos von Frey en orden ascendente de fuerza de doblez, desde 0.07 hasta 76 gramos, a la superficie plantar media de la pata trasera de la rata. Se aplica un filamento von Frey perpendicular a la piel, y se oprime lentamente hasta que se dobla. Una fuerza umbral de respuesta se define como el primer filamento en la serie que provoca cuando menos un retiro de la pata claro de las cinco aplicaciones. Se observan neuronas oscuras bilateralmente dentro del cuerno dorsal de la médula espinal, particularmente en las láminas I-II, de las ratas, 8 días después del ligamiento del nervio ciático unilateral, comparándose con las ratas falsamente operadas. Se prueban diferentes dosis de diferentes compuestos de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII en este modelo, y muestran que los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII reducen tanto la incidencia de neuronas oscuras, como el comportamiento de dolor neuropático en las ratas LCC. Habiéndose descrito de esta manera la invención, será obvio que la misma se puede variar de muchas maneras. Estas variaciones no deben considerarse como un alejamiento del espíritu y alcance de la invención, y se pretende incluir todas las modificaciones dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones .

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la invención que antecede, se considera como una novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene una IC50 de 25 µM o más baja, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vitro, siendo este compuesto un compuesto de la fórmula I: o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR , ó CR8; G es NR R16, OR,, SR,, ó R10; Z es O, S, ó NR ; X es NR16, O, S, CR12R13, C=0, un enlace, -CR12=CR13-, -C(R12R13) C(R14R15) -, ó; R-, , R2, R. 3' M' R, 5' R 6.' R y. ^8' R 10' R 12' R 13' R H' R 15 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; Rg es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; R-^-p ó Rpg son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; y con la condición de que, cuando Y es CH ó CCH3 , y hay un doble enlace entre Cp y C2 , y Rp-R7 son H, entonces X no es 0. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde este compuesto tiene una IC^Q de 10 µM o más baja, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) ín vi tro. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es : 4. Un compuesto que tiene una IC50 de 25 µM o mas baja, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vi tro, siendo este compuesto un compuesto de la fórmula I: o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NRpp, ó CRg ; G es NRppRpg, ORg, SRg, ó R10; Z es O, S, ó N pp- X es NRlg, O, S, CR12R13 , C=0 , un enlace , -CR12=CR13- , -C (R12R13) C (R14R15) - , ó ; R1 R2 , R 3 ' R -4. ' *s > \5 ' R y R 8 ' R n / Ri1?2 ' ?*1 133 '' ^ 4 ' R 15 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; R ó R16 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; en el entendido de que: (a) cuando X es CH ó CCH3 , y hay un doble enlace entre Cp y C2 , y Rp-R7 son H, entonces X no es O; (b) cuando X es >C=0; e Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2, R5 , y Rg son H; y R4 es -COOH, -NH2, -N02 ó H; entonces R7 es diferente de H; (c) cuando X es >C=0; e Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2; y Rp R2 , R4 , R5, y Rg son H; y R3 es -COOH, -NH2 , ó -Cl, entonces R7 es diferente de H; (d) cuando X es >C=0; e Y es N y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp es metilo y R2, R3, R4, R5, y Rg son H; entonces R7 es diferente de H (e) cuando X es un enlace; e Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2, R3 , R4 , y R5 son H; Rg es -NH2 , -N02, -Cl, -Br, metilo o butilo terciario; entonces R7 es diferente de H; (f) cuando X es un enlace; e Y es N; y Z es 0; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y es -OH; R es metilo u -OH; y R2 , R , R4 , y 5 son H; entonces R7 es diferente de H; (g) cuando X es un enlace; e Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2; y Rp, R3 , R4, R5 , y Rg son H; y R2 es -Cl; entonces R7 es diferente de H; (h) cuando X es un enlace; e Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C ; y Rp, R2, R3 , R4, Rg, y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (i) cuando X es un enlace; e Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2 , R3 , R4 , y R5 son H; y R7 es -COOH ó H; entonces Rg es diferente de H; (j) cuando X es un enlace; e Y es N; y Z es S; y hay un doble enlace entre Cp y C ; y Rp, R2, R3 , R4 , Rr, y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (k) cuando X es -CH2-; e Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2, R3 , R4, R5 , y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (1) cuando X es -CH=CH-; e Y es un enlace; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2 , R3, R4, R5, y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (m) cuando X es -CH2CH2-; Y es -CH2-; y Z es O; y hay un enlace sencillo entre Cp y C2 ; Rp, R2 , R3 , R4, R5 , y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (n) cuando X es -CH CH - ó -CH2CH(CH2CH3) - ; Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2 , R3 , R4, R5 , y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (o) cuando X es 0; Y es >CCH3 ; Z es 0; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2 , R3 R4, R57 y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (p) cuando X es S; e Y es CH2 ; y Z es 0; y hay un enlace sencillo entre Cp y C2 ; y Rp es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, H, o cloro; y R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, H, o cloro; y R2, R3, R4, y Rj son H; entonces R7 es diferente de H. 5. Un compuesto que tiene una IC50 de 25 µM o más baja, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vitro, siendo este compuesto un compuesto de la fórmula I: o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR , ó CR8; G es NRnR16, OR,, SR,, ó R10; Z es O, S, ó NR„; X es O; R1 , R2, R3 ' R4 ' R5 ' R6 ' R7 ' R8 ' R10 ' R12 ' R13 ' R14 ' ° R15 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; Rpp ó Rpg son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; en el entendido de: cuando Y es >CCH3, Z es O; y hay un doble enlace entre C, y C2; y R,, R2, R3, R4, R5, y R6 son H; entonces R7 es diferente de H. Un compuesto de la fórmula II: II o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR„, ó CR8; G es NR R16, OR,, SR,, ó R10; Z es O, S, ó NR ; R, , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, ó R10 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; Rpp ó R U son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. 7. Un compuesto de la fórmula III: III o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, armacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR.,.,, ó CR8; G es NR^R^, OR,, SR,, ó R10; Z es O, S, ó NR,, ; R R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, ó R10 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; R?? ó Rp, son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; en el entendido de que cuando Y es CH2 ; y Z es O; y hay un enlace sencillo entre C, y C2; y R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, H, o cloro; y R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, H, o cloro; y R2, R3, R4, y R5 son H; entonces R7 es diferente de H. 8. Un compuesto de la fórmula IV: IV o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR,,, ó CRg; G es NRnR,6, OR,, SR,, ó R,0; Z es O, S, ó NR,,; R, , R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, R10, R,2, ó R,3 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; Rpp ó R 1( son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; en el entendido de que: cuando Y es N; y Z es 0; y hay un doble enlace entre C, y C2; y R, , R2, R3, R4, R5, y R6 son H; entonces R7 es diferente de H. 9. Un compuesto de la fórmula V: V o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR,,, ó CR8; G es NR R,6, OR,, SR9, ó R,0; Z es O, S, ó NR„; R, , R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, ó R,0 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; Rpp ó Rp( son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; en el entendido de que: (a) cuando Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2, R3 , R5, y Rg son H; y R4 es -COOH; -NH2 ; -N02 ó H; entonces R7 es diferente de H; (b) cuando Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2; y Rp, R2, R4, R5, y Rg son H; y R3 es -COOH, -NH2 , ó -Cl; entonces R7 es diferente de H; (c) cuando Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ,- y Rp es metilo; y R2 , R3 , R4, R5, y Rg son H; entonces R7 es diferente de H. 10. Un compuesto de la fórmula VI: VI o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR??, ó CRg ,- G es NRppRpg, ORg, SRg, ó R10; Z es O, S, ó NRl?; R± , R2 , R3 , R4 , R5 ' R6' R7' R8 ' ° R10 son/ independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; R^ ó R. 16 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alguilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; en el entendido de que: (a) cuando Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2 , R3 , R4 , y Rg son H; Rg es -NH2 , -N02, -Cl, -Br, metilo o butilo terciario; entonces R7 es diferente de H; (b) cuando Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp es -OH; Rg es metilo ó -OH; y R2 , R3 , R4 , y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (c) cuando Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ,- y Rp, R3 , R4, Rg, y Rg son H; y 2 es -Cl; entonces R7 es diferente de H; (d) cuando Y es N; y Z es 0; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2 , R3 , R4 , R , y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (e) cuando Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp , R2 , R3 , R4 , y Rg son H; y R7 es -COOH ó H; entonces Rg es diferente de H; (f) cuando Y es N; y Z es S; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2 , R3 , R , R , y Rg son H; entonces R7 es diferente de H. 11. Un compuesto de la fórmula VII: VII o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR,.,, ó CR8; G es NR,,R,6, OR,, ?R,, ó R,0; Z es O, S, ó NR,,; R, , R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, R,0, R,2, R13, R,4, ó R,5 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, aralquilo; R„ R 16 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; en el entendido de que: (a) cuando Y es -CH2-; y Z es 0; y hay un enlace sencillo entre Cp y C ; Rp, R2 , R3 , R4 , Rg , y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (b) cuando Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y 2'* Y R? i R2 R3^ R4 R5/ Y R6 son H; entonces R7 es diferente de H. 12. Un compuesto de la fórmula VIII: VIII o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR,,, ó CR8; G es NR,,R,6, OR,, SR,, ó R,0; Z es O, S, ó NR,,; R, , R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re, R,0, R,2, ó R,3 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; Rpp ó Rp{ son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; en el entendido de que: cuando Y es un enlace; y Z es O; y hay un doble enlace entre C, y C2; y R, , R2, R3, R4, R5 , y R6 son H; entonces R7 es diferente de H. 13. Una composición farmacéutica, la cual comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I: o una sal, hidrato, profármaso, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR,,, ó CR8; G es NR,,R,6, OR,, SR,, ó R,0; Z es O, S, ó NR,,; X es NR,6, O, S, CR,2R,3, C=0, un enlace, -CR,2=CR,3-, -C(R,2R,3) C(R,4R,5) -, ó; R, , R2, R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R-JO' R12' R13' R14' ° R15 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; Rpp ó Rpg son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; en el entendido de que: (a) cuando X es un enlace; e Y es N; y Z es 0; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2, R3 , R4, y Rg son H; Rg es -NH2, -N02, -Cl, -Br, metilo o butilo terciario; entonces R7 es diferente de H; (b) cuando X es -CH2CH2-; Y es -CH2~; y Z es O; y hay un enlace sencillo entre Cp y C2 ; Rp, R2 , R3 , R4, R , y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (c) cuando X es -CH2CH2- ó -CH2CH (CH2CH3) - ; Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2 , R3 ' R4' R5' y R6 son H; entonces R7 es diferente de H; (d) cuando X es O; Y es >CCH3 ; Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2 , R3 , R4 , Rg , y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (p) cuando X es S; e Y es CH2 ; y Z es O; y hay un enlace sencillo entre Cp y C2 ; y Rp es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, H, o cloro; y Rg es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, H, o cloro; y R2 , R3 , R4, y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 14. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13, caracterizada porque el vehículo es una solución, suspensión, o emulsión estéril, en una sola dosis o en dosis divididas. 15. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13, caracterizada porque el vehículo es una cápsula o tableta que contiene una sola dosis o una dosis dividida del compuesto mencionado. 16. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13 , caracterizada porque el vehículo comprende un polímero biodegradable. 17. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 16, caracterizada porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la fórmula I durante un período de tiempo prolongado. 18. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13, caracterizada porque el vehículo es un implante sólido. 19. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13, para inhibir la actividad de PARP, tratar o prevenir enfermedades o desórdenes, alterar la expresión genética, o radiosensibilizar. 20. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 19, caracterizada porque las enfermedades o desórdenes no son mediados por toxicidad por NMDA. 21. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 19, caracterizada porque las enfermedades o desórdenes se seleccionan a partir del grupo que consiste en daño del tejido resultante de daño ó muerte celular debido a necrosis o apoptosis, daño al tejido o enfermedades mediadas por las neuronas, daño al tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, embolia vascular, desórdenes cardiovasculares, degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmune, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senescencia replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino, distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, agresión nerviosa, lesión del nervio periférico, insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico, y envejecimiento de la piel, enfermedades ó desórdenes relacionados con la vida o capacidad proliferativa de las células, y enfermedades o condiciones de enfermedad inducidas o exacerbadas por senescencia celular. 22. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizada porque el desorden neurológico se selecciona a partir del grupo que consiste en neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática del cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño cerebral, y enfermedades de desmielinación. 23. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 22, caracterizada porque la neuropatía periférica es ocasionada por síndrome de Guillain-Barre . 24. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 22, caracterizada porque la enfermedad de desmielinación es esclerosis múltiple. 25. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizada porque la enfermedad neurodegenerativa se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y esclerosis lateral amiotrófica . 26. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizada porque el cáncer se selecciona a partir del grupo que consiste en tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de la vejiga, cáncer de cerebro, cáncer del pecho, cáncer del cérvix, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneas, cáncer endometrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas y/o no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma que no es de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer del ovario, cáncer del ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma de tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblasticos, cáncer del útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. 27. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizada porque el desorden del intestino es colitis. 28. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizada porque el desorden del intestino es enfermedad de Crohn. 29. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizada porque el desorden cardiovascular se selecciona a partir del grupo que consiste en daño del tejido cardiovascular, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, angina de pecho, y choque cardiogénico. 30. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizada porque el choque séptico es choque endotóxico. 31. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizada porque la enfermedad o condición de enfermedad inducida o exacerbada por senescencia celular, se selecciona a partir del grupo que consiste en envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, degeneración macular relacionada con la edad, senescencia inmune, y SIDA. 32. Una composición farmacéutica, la cual comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene una IC50 de 25 µM o más baja, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vitro, siendo este compuesto un compuesto de la fórmula I : o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR,,, ó CR8; G es NR,,R,6, OR,, SR,, R 10' Z es O, S( NR 11 X es O; R., R? 2,' R 3' R 4' R 5,' R 6' R 7' R 8,' R 10' R 12' R 13' R 14' R 15 son independientemente : hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; R,, ó R,6 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; en el entendido de que: cuando Y es >CCH3 ; Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2 , R3 , R4 , R , y Rg son H; entonces R es diferente de H; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 33. Una composición farmacéutica, la cual comprende?' '(i una cantidad terapéuticamente efectiva de. un compuesto que tiene una ICgQ de 25 µM o más baja, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vi tro, siendo este compuesto un compuesto de la fórmula VI : o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, Í94 farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NR,,, ó CR8; G es NR,,R,6, OR,, SR,, ó R,0; Z es O, S, ó NR„; R, , R2, R3, R4, Rj, R6, R7, R8, Ó R,0 son, independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; R,, ó R16 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y arálquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a Í95 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo; en el entendido de que: (a) cuando Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2 , R3 , R , y Rg son H; Rg es -NH2, -N02 , -Cl, -Br, metilo o butilo terciario; entonces R7 es diferente de H; (b) cuando Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp es -OH; Rg es metilo u -OH; y R2, R3 , R4 , y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (c) cuando Y es N; y Z es 0; y hay un doble enlace entre Cp y C2; y Rp, R3 , R4, R , y Rg son H; y R2 es -Cl; entonces R7 es diferente de H; (d) cuando Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2, R3 , R4, Rg , y Rg son H; entonces R7 es diferente de H; (e) cuando Y es N; y Z es O; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y Rp, R2 , R3 , R4, y Rg son H; y R7 es -COOH ó H; entonces Rg es diferente de H; (f) cuando Y es N; y Z es S; y hay un doble enlace entre Cp y C2 ; y R?, R2, R3, R4, Rg, y Rg son H; entonces R? es diferente de H; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 34. Un método para inhibir la actividad de PARP, tratar o prevenir enfermedades o desórdenes, alterar la expresión genética, o radiosensibilizar, el cual comprende: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I : o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, O, NRpp, ó CRg ,- G es ^l^ld' 0R9' SR9' ó Rp0; Z es O, S, ó NRpp; X es NRpg, O, S, CR12R13, C=0, un enlace, -CRp2=CRp3-, -C (Rp2R13 ) C (Rp4Rpg) - , ó; Rp, R2 ' 3 ' R4 ' 5 ' R6 ' R7 ' 8 ' R10' 12 ' R13 ' 14 ' ° 15 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es: hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; R,, ó R16 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y aralquilo están independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, y arilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenoxilo, y benciloxilo. 35. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto es: 36. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto se administra como una solución, suspensión, o emulsión estéril, en una sola dosis o en dosis divididas. 37. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto se administra como una cápsula o tableta que contiene una sola dosis o una dosis dividida del compuesto mencionado. 38. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto se administra con un polímero biodegradable. 39. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 38, caracterizado porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la fórmula I durante un período de tiempo prolongado. 40. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto se administra con un implante sólido. 41. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 34, caracterizado porque las enfermedades o desórdenes no son mediados por toxicidad por NMDA. 42. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 34, caracterizado porque las enfermedades o desórdenes se seleccionan a partir del grupo que consiste en daño del tej ido resultante de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis, daño al tejido o enfermedades mediadas por las neuronas, daño al tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, embolia vascular, desórdenes cardiovasculares, degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senescencia inmune, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senescencia replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senescencia inmune, desórdenes inflamatorios del intestino, distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, agresión nerviosa, lesión del nervio periférico, insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico, y envejecimiento de la piel, enfermedades o desórdenes relacionados con la vida o capacidad proliferativa de las células, y enfermedades o condiciones de enfermedad inducidas o exacerbadas por senescencia celular. 43. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 42, caracterizado porque el desorden neurológico se selecciona a partir del grupo que consiste en neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática del cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño cerebral, y enfermedades de desmielinación. 4 . El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 43, caracterizado porque la neuropatía periférica es ocasionada por síndrome de Guillain-Barre. 45. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 43, caracterizado porque la enfermedad de desmielinación es esclerosis múltiple. 46. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 42, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y esclerosis lateral amiotrófica. 47. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 42, caracterizado porque el cáncer se selecciona a partir del grupo que consiste en tumores producto-res de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de la vejiga, cáncer de cerebro, cáncer del pecho, cáncer del cérvix, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneas, cáncer endometrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas y/o no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma que no es de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer del ovario, cáncer del ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma de tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer del útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. 48. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 42, caracterizado porque el desorden del intestino es colitis. 49. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 42, caracterizado porque el desorden del intestino es enfermedad de Crohn. 50. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 42, caracterizado porque el desorden cardiovascular se selecciona a partir del grupo que consiste en daño del tejido cardiovascular, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, angina de pecho, y choque cardiogénico . 51. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 42, caracterizado porque el choque séptico es choque endotóxico. 52. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 42, caracterizado porque la enfermedad o condición de enfermedad inducida o exacerbada por senescencia celular, se selecciona a partir del grupo que consiste en envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, degeneración macular relacionada con la edad, senescencia inmune, y SIDA. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas, y métodos para utilizar los compuestos de la fórmula (I) : o una sal, hidrato, profármaco, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: Y es haloalquilo, alquilo-CO-G, COG, un enlace directo, C=0, 0, NR,,, ó CR8; G es NR,,R,6, OR,, SR,, ó R,Q; Z es O, S, ó NR,,; X es NR,6, O, S, CR,2R,3, C=0, un enlace, -CR,2=CR,3-, -C(R,2R,3) C(R,R,5) -, ó R, , 2/ R3, R4 , R5 , ¿/ R , Rg, R10' R12' R13' R14' ° R15 son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, nitro, nitroso, carboxilo, ó aralquilo; R, es hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo; Rpp ó Rpg son independientemente: hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilamino, carboxilo, o aralquilo. * * * * *
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